CN110300751A - 四取代烯烃化合物及其用于治疗乳腺癌的用途 - Google Patents

四取代烯烃化合物及其用于治疗乳腺癌的用途 Download PDF

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Abstract

本文公开了化合物或其药学上可接受的盐，以及使用所述化合物通过向需要其的个体施用治疗有效量的所述化合物或其药学上可接受的盐来治疗乳腺癌的方法。所述乳腺癌可以是ER阳性乳腺癌和/或所述需要治疗的个体可以表达突变型ER‑α蛋白。

Description

四取代烯烃化合物及其用于治疗乳腺癌的用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年5月26日提交的印度专利申请第201741018583号和2016年11月24日提交的印度专利申请第201641040196号的优先权权益。这两个申请均通过引用并入本文，如同在此完全重写一样。
背景技术
乳腺癌是当今女性最常确诊的恶性肿瘤，在美国/全世界，每年分别确诊近20万/170万新病例。由于约70％的乳腺肿瘤呈雌激素受体α(ERα)阳性，雌激素受体α是这一亚型肿瘤中的关键致癌驱动因子，因此，已经开发了几种类型的治疗剂来拮抗ERα功能，包括：1)选择性雌激素受体下调节物(SERD)，例如氟维司群(fulvestrant)，2)选择性雌激素受体调节剂(SERM)，例如他莫昔芬(tamoxifen)，以及3)降低全身雌激素水平的芳香酶抑制剂。这些治疗剂在临床上已经在很大程度上有效地减少了ERα+乳腺肿瘤的发生和进展。然而，存在与这些不同类型的化合物相关的中靶易患性。例如，已经证明他莫昔芬会激活子宫内膜中的信号传导活性，从而导致临床上子宫内膜癌的风险增加(Fisher等人，(1994)J NatlCancer Inst.4月6日；86(7):527-37；van Leeuwen等人，(1994)Lancet2月19日；343(8895):448-52)。相反，由于氟维司群是纯拮抗剂，因此它可能导致绝经后妇女的骨密度损失，因为ERα活性对于骨构建是至关重要的。除了中靶副作用以外，临床耐药性也开始出现在这些类型的ERα拮抗剂上，突出了开发下一代化合物的需要。
使用对各种内分泌疗法具有抗性的体外和体内模型鉴定了几种耐药性机制。这些包括增加的ERα/HER2“串扰”(Shou等人，(2004)J Natl Cancer Inst.6月16日；96(12):926-35)、ERα辅激活物/辅阻遏物的异常表达(Osborne等人，(2003)J Natl Cancer Inst.3月5日；95(5):353-61)或完全丧失ERα以允许ER非依赖性生长(Osborne CK,Schiff R(2011)Annu Rev Med 62:233-47)。
为了鉴定具有临床意义的耐药性机制，最近还进行了大量的努力，对从患者分离的内分泌治疗剂耐药性转移的遗传学进行了深入表征。几个独立实验室最近发表了在耐药性肿瘤对原发性肿瘤中观察到的大量遗传损伤(Li等人，(2013)Cell Rep.9月26日；4(6):1116-30；Robinson等人，(2013)Nat Genet.12月；45(12):1446-51；Toy等人，(2013)NatGenet.2013年12月；45(12):1439-45)。包括在ESR1(编码ERα蛋白的基因)的配体结合结构域中的高度复发性突变，这些高度复发性突变发现相对于内分泌治疗剂初治肿瘤在约20％的耐药性肿瘤中显著富集(Jeselsohn等人，(2014)Clin Cancer Res.4月1日；20(7):1757-67；Toy等人，(2013)Nat Genet.2013年12月；45(12):1439-45；Robinson等人，(2013)NatGenet.12月；45(12):1446-51；Merenbakh-Lamin等人，(2013)Cancer Res.12月1日；73(23):6856-64；Yu等人，(2014)Science 7月11日；345(6193):216-20；Segal和Dowsett(2014),Clin Cancer Res 4月1日；20(7):1724-6)，表明这些突变可能在功能上驱动临床耐药性。与在治疗剂耐药性肿瘤中观察到的ESR1突变的富集相反，其它与癌症相关的基因中的突变不能显示这样的稳健富集，这强烈地表明ERα突变在促进耐药性中的重要性(Jeselohn等人，(2014)Clin Cancer Res.4月1日；20(7):1757-67)。
ER+乳腺癌患者平均用七种独立的治疗剂进行治疗，包括化疗药和各种抗雌激素治疗剂，例如他莫昔芬、氟维司群和芳香酶抑制剂。最近的基因组分析揭示，在耐药性环境中，ERα途径仍然是肿瘤生长的关键驱动因子，因为ERα中的激活突变已出现。因此，开发能够克服临床环境中的耐药性的更有效的ER定向治疗剂是至关重要的。因此，需要能够有效抑制野生型(WT)和ERα突变型阳性肿瘤的生长的新颖化合物。
大多数抑制性药物与细胞色素(CYP)P450酶的相互作用是可逆的，但在一些情况下，抑制作用会随着时间的推移而增加，并且不会立即可逆。这种效应是由于化学反应性中间体与催化其形成的酶的不可逆共价结合或准不可逆非共价紧密结合。这类抑制性药物相互作用称为时间依赖性抑制(“TDI”)。当抑制模式为TDI时，与抑制性相互作用可逆的情况相比，抑制性相互作用通常会在多次给药后随着时间的推移而增加，并且在停用抑制剂后会持续更长时间。因此，应在添加底物之前通过预孵育药物(一种潜在的抑制剂)在标准体外筛选方案中对TDI进行研究(食品和药物管理局(FDA)指南；参见fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm292362.pdf(FDA指南，In Vitro Metabolism-and Transporter-Mediated Drug-Drug Interaction Studies,Draft Guidance，2017年10月24日。))。研究药物是否抑制CYP酶通常在体外使用人肝组织例如人肝微粒体进行研究，以确定抑制机制(例如可逆或TDI)和抑制效力。出处同上。
引用Grimm等人，(“The conduct of in vitro studies to address time-dependent inhibition of drug-metabolizing enzymes:a perspective of thePharmaceutical Research and Manufacturers of America,”Drug Metab Dispos.37:1355-1370,2009)，FDA最近描述了制药公司应如何评估研究药物的TDI潜力。具体而言，FDA指出，制药公司“应在添加任何底物之前，通过预孵育研究药物(例如至少30分钟)，在标准体外筛选方案中常规研究TDI。初始产物形成的任何显著的时间依赖性和辅因子依赖性(例如，对于CYP，NADPH)损失可能表明TDI。在这些情况下，主办方应进行明确的体外研究，以获得TDI参数(即kinact和KI)。”参见FDA指南，In Vitro Metabolism-and Transporter-Mediated Drug-Drug Interaction Studies Guidance for Industry,Draft Guidance，2017年10月24日，第24页，第854-858行。
患者经常一次使用一种以上药物。未预料到、未认识到或管理不当的药物-药物相互作用(DDI)是与处方药物使用相关的发病率和死亡率的重要原因，并且偶尔会导致批准的药物从市场上撤回。确定研究药物以可逆方式(即可逆抑制)和时间依赖性方式(即TDI)抑制CYP的潜力将允许更好地表征潜在的临床相关性DDI。因此，需要鉴定和开发进一步减轻或消除TDI潜力的研究药物。
发明内容
本文描述了可用于治疗癌症的新颖化合物。实施方案可提供由式I表示的化合物：
其中：
R1是-H或-F；
R2是-CH2CH3、-CH2CF3或环丁基；
R3
i)选自-H、-CH3和-CH2CH2OH，或者
ii)与R4以及R3所连接的N形成5-7元杂环烷基环；
其中当R4不与R3形成所述5-7元杂环烷基环时，R4是-H；
X是N或C；
n是1-2；并且
表示单键或双键；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，R1是-H、-CH3或-F。
式I的实施方案可具有以下立体化学：
其它实施方案可提供由式II表示的化合物：
其中：
R1是-H或-F；
R2是-CH2CH3、-CH2CF3或环丁基；
R3
i)选自-H、-CH3和-CH2CH2OH，或者
ii)与R5以及R3和R5所连接的N形成4-6元杂环烷基环，在所述4-6元环中任选地具有另外的杂原子；
iii)与R4以及R3所连接的N形成5-7元杂环烷基环；
其中当R4不与R3形成所述5-7元杂环烷基环时，R4是-H；
其中当R5不与R3形成所述4-6元杂环烷基环时，R5是-H、-CH3和-CH2CH2OH；
X是N或C；并且
n是1-2；或其药学上可接受的盐。
式II的实施方案可具有以下立体化学：
在式I或式II的其它实施方案中，R1是-F。在其它实施方案中，R1是-H。
在又一些其它实施方案中，R2是-CH2-CF3。在再一些其它实施方案中，R2是-CH2CH3。在式I的其它实施方案中，表示单键。在式I或式II的其它实施方案中，n是1。在又一些其它实施方案中，R3是-CH3。
其它实施方案可提供下列化合物之一：
N,N-二甲基-4-[(2-[4-[(1E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-1-苯基丁-1-烯-2-基]苯氧基]乙基)氨基]丁酰胺；(Z)-N,N-二甲基-4-((2-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁酰胺；(E)-N-甲基-4-(2-(5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯基)吡啶-2-基氧基)乙基氨基)丁-2-烯酰胺；(E)-4-((2-(4-(1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁酰胺；(E)-N-甲基-4-((2-((5-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-1-苯基丁-1-烯-2-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；(E)-N-甲基-5-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)戊-2-烯酰胺；(E)-N-(2-羟基乙基)-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；(Z)-N-甲基-5-((2-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)戊酰胺；(E)-N-甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；(E)-N-甲基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；(E)-4-((2-(4-((E)-2-环丁基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；(Z)-1-(2-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；(E)-1-(吡咯烷-1-基)-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮；(E)-1-(吡咯烷-1-基)-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮；(E)-1-(吡咯烷-1-基)-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮；(E)-1-(吡咯烷-1-基)-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮；(E)-1-吗啉基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮；(E)-1-吗啉基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮；(E)-1-吗啉基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮；(E)-N-(2-甲氧基乙基)-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；(E)-N-甲基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；(E)-N,N-二(2H3)甲基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；(E)-N,N-二(2H3)甲基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；(E)-N,N-二(2H3)甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；(E)-N,N-二(2H3)甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；(E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；(E)-4-((2-((5-((Z)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；(E)-4-((2-((5-((Z)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；(E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-1-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮；(E)-4-((2-((5-((Z)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-1-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮；(E)-4-((2-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；(E)-4-((2-((5-((Z)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；(E)-4-((2-((5-((Z)-2-环丁基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；(E)-4-((2-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯氧基)乙基)氨基)-1-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮；(E)-4-((2-(4-((E)-2-环丁基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯氧基)乙基)氨基)-1-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮；(E)-4-((2-((5-((Z)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-1-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮；(E)-4-((2-((5-((Z)-2-环丁基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-1-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮；(E)-N-甲基-4-((2-(4-(4,4,4-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁酰胺；(E)-N-甲基-4-((2-(4-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁酰胺；(Z)-N-甲基-4-((2-((5-(4,4,4-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁酰胺；(E)-1-(吡咯烷-1-基)-4-((2-(4-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-1-酮；(E)-1-(吡咯烷-1-基)-4-((2-(4-(4,4,4-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-1-酮；(Z)-1-(吡咯烷-1-基)-4-((2-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-1-酮；(E)-N-甲基-4-((2-((6-甲基-5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；(E)-N-甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)嘧啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；(E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；(E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；(E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；(E)-N-甲基-4-((2-((5-((Z)-1-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；(E)-4-((2-(4-(1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁酰胺；(E)-1-(哌啶-1-基)-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮；(Z)-3-(2-((2-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)乙基)吡咯烷-2-酮；(E)-N-甲基-4-((2-((6-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)哒嗪-3-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；(E)-1-(哌啶-1-基)-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮；(E)-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；(E)-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；(E)-4-((2-((5-((Z)-2-(2-氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；(E)-4-((2-((5-((Z)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；(E)-1-(氮杂环丁-1-基)-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮；(E)-N-甲基-4-((3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)丙基)氨基)丁-2-烯酰胺；(Z)-4-((2-((5-(1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁酰胺；(E)-4-((2-(4-((E)-2-环丙基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；(E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-4-羟基-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；(E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-4-甲氧基-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；(E)-4-((2-(4-((E)-4-氯-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；(E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基戊-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；(E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-3-甲基-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；(E)-N-甲基-4-((2-((6-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)哒嗪-3-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；(E)-1-(2-(4-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；(Z)-N-甲基-4-((2-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁酰胺；(E)-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酸；(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酸；(E)-N-甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡嗪-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；(E)-N-甲基-4-((2-((6-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；(Z)-N,N-二甲基-4-((2-(4-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁酰胺；(Z)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-((2-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁酰胺；(E)-N-(2-羟基乙基)-5-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)戊-2-烯酰胺；(E)-N-甲基-4-((2-((5-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；(E)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；(E)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-5-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)戊-2-烯酰胺；(E)-1-吗啉基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮；(E)-N,N-二甲基-4-((2-(4-(4,4,4-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁酰胺；(E)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-((2-(4-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁酰胺；(E)-1-吗啉基-4-((2-(4-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-1-酮；(Z)-1-吗啉基-4-((2-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-1-酮；(E)-3-(2-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)亚乙基)吡咯烷-2-酮；(E)-N-甲基-4-((3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)丙基)氨基)丁-2-烯酰胺；以及(E)-N-(2-羟基乙基)-5-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)戊-2-烯酰胺；或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案提供具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案提供具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案提供具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案提供具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案提供式III的化合物：
其中R1是H或F；
R2是-CH2CH3、-CH2CF3或环丁基；
X是C或N；
并且Y是以下各项中的一个：
在另一个实施方案中，式III中的Y可以是前述段落中的Y选项中的一个，并且另外可以是以下各项中的任何一个：
又一实施方案可提供治疗乳腺癌的方法，其包括向个体施用根据前述段落中任一段落所述的化合物。乳腺癌可为ER阳性乳腺癌。个体可表达突变型ER-α蛋白。一实施方案可提供如上文段落中的化合物用于治疗乳腺癌的用途。在一些实施方案中，乳腺癌是ER阳性乳腺癌。在一些实施方案中，所述个体表达突变型ER-α蛋白。在一些实施方案中，如上文所呈现的化合物或药学上可接受的盐用于制备用以治疗乳腺癌的药剂。
在实施方案中，本文公开的化合物可用于抑制MCF7ER-α(野生型)和MCF7ER-α(Y537S突变型)细胞的细胞培养物生长。已知抑制MCF7ER-α(野生型)细胞的细胞培养物生长的其它化合物(例如他莫昔芬、雷洛昔芬(raloxifene)和氟维司群)目前用于治疗人类患者的乳腺癌。因此，本文公开的化合物可用于治疗人类患者表达ER-α的乳腺癌，并且可用于治疗人类患者表达Y537S突变型ER-α的乳腺癌。
在实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗乳腺癌。在实施方案中，乳腺癌是ER-α+。在实施方案中，乳腺癌表达ER-α突变，其为L536Q(Robinson等人，Nat Genet.2013年12月；45(12))、L536R(Toy等人，Nat Genet.2013年12月；45(12):1439-45)、Y537S(Toy等人，Nat Genet.2013年12月；45(12):1439-45；Robinson等人，Nat Genet.2013年12月；45(12)；Jeselsohn等人，Clin Cancer Res.2014年4月1日；20(7):1757-67)、Y537N(Toy等人，Nat Genet.2013年12月；45(12):1439-45；Jeselsohn等人，Clin Cancer Res.2014年4月1日；20(7):1757-67)、Y537C(Toy等人，Nat Genet.2013年12月；45(12):1439-45；Jeselsohn等人，Clin Cancer Res.2014年4月1日；20(7):1757-67)和D538G(Toy等人，NatGenet.2013年12月；45(12):1439-45；Robinson等人，Nat Genet.2013年12月；45(12)；Jeselsohn等人，Clin Cancer Res.2014年4月1日；20(7):1757-67；Merenbakh-Lamin等人，Cancer Res.2013年12月1日；73(23):6856-64；以及Yu等人，(2014)Science 7月11日；345(6193):216-20)，所有这些文献的全部内容都因其ER-α突变的教导通过引用并入。
图式简单说明
图1显示了临床治疗剂4-羟基他莫昔芬(4-OHT)、雷洛昔芬和氟维司群对野生型MCF7细胞系和荷载突变型ER的MCF7细胞系的体外增殖效果，其中相对于对照细胞系在荷载突变型细胞系中观察到对现有临床化合物的表型耐药性，由此工程化以过表达各种ERα突变型(ERαMUT)的MCF7细胞显示对各种内分泌治疗剂的部分耐药性。
图2显示了作为盐酸盐的口服化合物3在荷载ST941 PDX-Y537S异种移植物的雌性Balb/c裸小鼠中的抗肿瘤和体重效果。
图3显示了作为盐酸盐的口服化合物21在荷载ST941 PDX-Y537S异种移植物的无胸腺雌性裸小鼠中的抗肿瘤和体重效果。
图4显示了作为HCl盐制备的化合物21在荷载ERαWT/WT异种移植物的MCF7肿瘤模型中的抗肿瘤和体重效果。
图5显示了作为HCl盐制备的化合物21在荷载ERαWT/WT异种移植物的ST1799 PDX模型中的抗肿瘤和体重效果。
具体实施方式
本文描述了可用于治疗癌症的新颖化合物。实施方案可提供由式I表示的化合物：
其中：
R1是-H或-F；
R2是-CH2CH3、-CH2CF3或环丁基；
R3
i)选自-H、-CH3和-CH2CH2OH，或者
ii)与R4以及R3所连接的N形成4-7元环；
其中当R4不与R3形成所述5-7元环时，R4是-H；
X是N或C；
n是1-2；并且
表示单键或双键；
或其药学上可接受的盐。
式I的实施方案可具有以下立体化学：
其它实施方案可提供由式II表示的化合物：
其中：
R1是-H或-F；
R2是-CH2CH3、-CH2CF3或环丁基；
R3
i)选自-H、-CH3和-CH2CH2OH，或者
ii)与R5以及R3和R5所连接的N形成4-6元环，在所述4-6元环中任选地具有另外的杂原子；
iii)与R4以及R3所连接的N形成5-7元环；
其中当R4不与R3形成所述5-7元环时，R4是-H；
其中当R5不与R3形成所述4-6元环时，R5是-H、-CH3和-CH2CH2OH；
X是N或C；并且
n是1-2；或其药学上可接受的盐。
式II的实施方案可具有以下立体化学：
在式I或式II的其它实施方案中，R1是-F。在其它实施方案中，R1是-H。
在又一些其它实施方案中，R2是-CH2-CF3。在再一些其它实施方案中，R2是-CH2CH3。在式I的其它实施方案中，表示单键。在式I或式II的其它实施方案中，n是1。在又一些其它实施方案中，R3是-CH3。
其它实施方案可提供下列化合物之一：
N,N-二甲基-4-[(2-[4-[(1E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-1-苯基丁-1-烯-2-基]苯氧基]乙基)氨基]丁酰胺；(Z)-N,N-二甲基-4-((2-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁酰胺；(E)-N-甲基-4-(2-(5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯基)吡啶-2-基氧基)乙基氨基)丁-2-烯酰胺；(E)-4-((2-(4-(1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁酰胺；(E)-N-甲基-4-((2-((5-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-1-苯基丁-1-烯-2-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；(E)-N-甲基-5-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)戊-2-烯酰胺；(E)-N-(2-羟基乙基)-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；(Z)-N-甲基-5-((2-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)戊酰胺；(E)-N-甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；(E)-N-甲基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；(E)-4-((2-(4-((E)-2-环丁基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；(Z)-1-(2-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；(E)-1-(吡咯烷-1-基)-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮；(E)-1-(吡咯烷-1-基)-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮；(E)-1-(吡咯烷-1-基)-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮；(E)-1-(吡咯烷-1-基)-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮；(E)-1-吗啉基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮；(E)-1-吗啉基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮；(E)-1-吗啉基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮；(E)-N-(2-甲氧基乙基)-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；(E)-N-甲基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；(E)-N,N-二(2H3)甲基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；(E)-N,N-二(2H3)甲基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；(E)-N,N-二(2H3)甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；(E)-N,N-二(2H3)甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；(E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；(E)-4-((2-((5-((Z)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；(E)-4-((2-((5-((Z)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；(E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-1-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮；(E)-4-((2-((5-((Z)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-1-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮；(E)-4-((2-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；(E)-4-((2-((5-((Z)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；(E)-4-((2-((5-((Z)-2-环丁基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；(E)-4-((2-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯氧基)乙基)氨基)-1-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮；(E)-4-((2-(4-((E)-2-环丁基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯氧基)乙基)氨基)-1-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮；(E)-4-((2-((5-((Z)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-1-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮；(E)-4-((2-((5-((Z)-2-环丁基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-1-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮；(E)-N-甲基-4-((2-(4-(4,4,4-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁酰胺；(E)-N-甲基-4-((2-(4-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁酰胺；(Z)-N-甲基-4-((2-((5-(4,4,4-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁酰胺；(E)-1-(吡咯烷-1-基)-4-((2-(4-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-1-酮；(E)-1-(吡咯烷-1-基)-4-((2-(4-(4,4,4-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-1-酮；(Z)-1-(吡咯烷-1-基)-4-((2-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-1-酮；(E)-N-甲基-4-((2-((6-甲基-5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；(E)-N-甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)嘧啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；(E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；(E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；(E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；(E)-N-甲基-4-((2-((5-((Z)-1-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；(E)-4-((2-(4-(1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁酰胺；(E)-1-(哌啶-1-基)-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮；(Z)-3-(2-((2-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)乙基)吡咯烷-2-酮；(E)-N-甲基-4-((2-((6-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)哒嗪-3-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；(E)-1-(哌啶-1-基)-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮；(E)-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；(E)-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；(E)-4-((2-((5-((Z)-2-(2-氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；(E)-4-((2-((5-((Z)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；(E)-1-(氮杂环丁-1-基)-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮；(E)-N-甲基-4-((3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)丙基)氨基)丁-2-烯酰胺；(Z)-4-((2-((5-(1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁酰胺；(E)-4-((2-(4-((E)-2-环丙基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；(E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-4-羟基-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；(E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-4-甲氧基-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；(E)-4-((2-(4-((E)-4-氯-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；(E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基戊-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；(E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-3-甲基-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；(E)-N-甲基-4-((2-((6-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)哒嗪-3-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；(E)-1-(2-(4-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；(Z)-N-甲基-4-((2-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁酰胺；(E)-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酸；(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酸；(E)-N-甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡嗪-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；(E)-N-甲基-4-((2-((6-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；(Z)-N,N-二甲基-4-((2-(4-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁酰胺；(Z)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-((2-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁酰胺；(E)-N-(2-羟基乙基)-5-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)戊-2-烯酰胺；(E)-N-甲基-4-((2-((5-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；(E)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；(E)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-5-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)戊-2-烯酰胺；(E)-1-吗啉基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮；(E)-N,N-二甲基-4-((2-(4-(4,4,4-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁酰胺；(E)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-((2-(4-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁酰胺；(E)-1-吗啉基-4-((2-(4-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-1-酮；(Z)-1-吗啉基-4-((2-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-1-酮；(E)-3-(2-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)亚乙基)吡咯烷-2-酮；(E)-N-甲基-4-((3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)丙基)氨基)丁-2-烯酰胺；以及(E)-N-(2-羟基乙基)-5-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)戊-2-烯酰胺；或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案提供具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案提供具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案提供具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案提供具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案提供式III的化合物：
其中R1是-H或-F；
R2是-CH2CH3、-CH2CF3或环丁基；
X是C或N；
并且Y是以下各项中的一个：
在另一个实施方案中，式III中的Y可以是前述段落中的Y选项中的一个，并且另外可以是以下各项中的任何一个：
又一实施方案可提供治疗乳腺癌的方法，其包括向个体施用根据前述段落中任一段落所述的化合物或药学上可接受的盐。乳腺癌可为ER阳性乳腺癌。个体可表达突变型ER-α蛋白。一实施方案可提供如上文段落中的化合物用于治疗乳腺癌的用途。在一些实施方案中，乳腺癌是ER阳性乳腺癌。在一些实施方案中，所述个体表达突变型ER-α蛋白。在一些实施方案中，如上文所呈现的化合物或药学上可接受的盐用于制备用以治疗乳腺癌的药剂。
本文引用的所有出版物和专利文献均通过引用并入本文，如同每个这样的出版物或文献被具体地和单独地指示通过引用并入本文。在本公开的文本和通过引用并入的一个或多个文献的文本不一致的情况下，以本公开为准。对出版物和专利文献的引用并不意味着承认任一者是相关的现有技术，也不构成对其内容或日期的任何承认。本文描述的实施方案已经通过书面描述进行了描述，本领域技术人员将认识到，本文描述的实施方案可以在各种实施方案中实践，并且本文提供的描述和实施例是为了说明而非限制权利要求。
如本文所用，“烷基”、“C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基”或“C1-C6烷基”旨在包括C1、C2、C3、C4、C5或C6直链(线性)饱和脂族烃基以及C3、C4、C5或C6支化饱和脂族烃基。例如，C1-C6烷基旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基。烷基的实例包括具有1至6个碳原子的部分，例如但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基或正己基。
在某些实施方案中，直链或支化烷基具有6个或更少的碳原子(例如，C1-C6直链、C3-C6支化链)，并且在另一实施方案中，直链或支化烷基具有4个或更少的碳原子。
如本文所用，术语“环烷基”是指具有3至7个碳原子的饱和或不饱和的非芳族烃环(例如，C3-C7)。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
除非另有说明，否则术语“杂环烷基”是指具有一个或多个杂原子(例如O、N或S)的饱和或不饱和的非芳族3-8元单环基团或7-10元稠合双环基团(或者，如有说明，具有其它特定成员数的基团)。杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二噁烷基、四氢呋喃基、异二氢吲哚基、二氢吲哚基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑烷基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢吡喃基、吡喃基、吗啉基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基等。
杂环烷基的其它实例包括但不限于吖啶基、吖辛基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋呫基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、亚吲哚基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑5(4H)-酮、噁唑烷基、噁唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基(thiophenyl)、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和氧杂蒽基。
术语“任选地被取代的烷基”是指未取代的烷基或在烃骨架的一个或多个碳上的一个或多个氢原子被指定取代基取代的烷基。此类取代基可以包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酰基、次膦酰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷芳基或者芳族或杂芳族部分。
“芳烷基(arylalkyl)”或“芳烷基(aralkyl)”部分是被芳基取代的烷基(例如苯基甲基(苄基))。“烷芳基”部分是被烷基取代的芳基(例如甲基苯基)。
“烯基”包括与上述烷基的长度和可能的取代类似但含有至少一个双键的不饱和脂族基团。例如，术语“烯基”包括直链烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基)和支化烯基。在某些实施方案中，直链或支化烯基在其骨架中具有6个或更少的碳原子(例如，C2-C6直链、C3-C6支化链)。术语“C2-C6”包括含有2至6个碳原子的烯基。术语“C3-C6”包括含有3至6个碳原子的烯基。
术语“任选地被取代的烯基”是指未取代的烯基或在一个或多个烃骨架碳原子上的一个或多个氢原子被指定取代基取代的烯基。此类取代基可以包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酰基、次膦酰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、杂环基、烷芳基或者芳族或杂芳族部分。
“炔基”包括与上述烷基的长度和可能的取代类似但含有至少一个三键的不饱和脂族基团。例如，“炔基”包括直链炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基)和支化炔基。在某些实施方案中，直链或支化炔基在其骨架中具有6个或更少的碳原子(例如，C2-C6直链、C3-C6支化链)。术语“C2-C6”包括含有2至6个碳原子的炔基。术语“C3-C6”包括含有3至6个碳原子的炔基。
术语“任选地被取代的炔基”是指未取代的炔基或在一个或多个烃骨架碳原子上的一个或多个氢原子被指定取代基取代的炔基。此类取代基可以包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酰基、次膦酰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷芳基或者芳族或杂芳族部分。
其它任选地被取代的部分(例如任选地被取代的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基)包括未取代的部分和具有一个或多个指定取代基的部分。例如，取代的杂环烷基包括被一个或多个烷基取代的那些，例如2,2,6,6-四甲基-哌啶基和2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氢吡啶基。
“芳基”包括具有芳香性的基团，包括具有至少一个芳环并且在环结构中不含任何杂原子的“共轭”或多环体系。实例包括苯基、苄基、1,2,3,4-四氢萘基等。
“杂芳基”是如上文所定义但是在环结构中具有1至4个杂原子的芳基，并且还可以称为“芳基杂环”或“杂芳族化合物”。如本文所用，术语“杂芳基”意欲包括由碳原子以及一个或多个杂原子，例如1个或1至2个或1至3个或1至4个或1至5个或1至6个杂原子，或者例如1、2、3、4、5或6个杂原子组成的稳定的5元、6元或7元单环芳族杂环或者7元、8元、9元、10元、11元或12元双环芳族杂环，所述杂原子独立地选自由氮、氧和硫组成的组。氮原子可以是取代的或未取代的(即N或NR’，其中R’是H或如所定义的其它取代基)。氮和硫杂原子可以任选地被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p＝1或2)。需要注意的是，芳族杂环中的S和O原子的总数不大于1。
杂芳基的实例包括吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶等。
此外，术语“芳基”和“杂芳基”包括多环芳基和杂芳基，例如双环。此类芳基的非限制性实例包括例如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲基二氧基苯基、喹啉、异喹啉、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脱氮嘌呤、吲嗪。
在多环芳环的情况下，仅一个环需要是芳族的(例如2,3-二氢吲哚)，尽管所有环可以是芳族的(例如喹啉)。
环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环可以在一个或多个环位置(例如，形成环的碳或杂原子，例如N)被如上所述的取代基取代，此类取代基例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯、膦酰基、次膦酰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷芳基或者芳族或杂芳族部分。芳基和杂芳基也可以与不是芳族的脂环族环或杂环稠合，从而形成多环体系(例如四氢化萘、亚甲基二氧基苯基)。
当连接至取代基的键显示为跨越连接环中的两个原子的键时(如下面的实例以取代基R所示)，那么这种取代基可以键合至环中的任何原子。
当任何变量(例如，R1)在化合物的任何组成部分或式中出现多于一次时，则其在每次出现时的定义独立于其在所有其它出现时的定义。因此，例如，如果基团显示为被0至2个R1部分取代，则所述基团可以任选地被至多两个R1部分取代，并且每次出现时的R1独立地选自R1的定义。
术语“羟基”包括具有-OH或-O-的基团。
如本文所用，“卤素”是指氟、氯、溴和碘。术语“全卤代”通常指其中所有氢原子被卤素原子替换的部分。术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷基或烷氧基。
“烷氧基烷基”、“烷基氨基烷基”和“硫代烷氧基烷基”包括其中氧、氮或硫原子替换一个或多个烃骨架碳原子的如上所述的烷基。
术语“烷氧基”包括与氧原子共价连接的取代和未取代的烷基、烯基和炔基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。取代的烷氧基的实例包括卤代烷氧基。烷氧基可以被诸如以下基团取代：烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酰基、次膦酰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷芳基或者芳族或杂芳族部分。卤素取代的烷氧基的实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基和三氯甲氧基。
“同分异构”是指具有相同分子式但其原子的键合顺序或其原子在空间中的排列不同的化合物。原子在空间中的排列不同的异构体被称为“立体异构体”。不是彼此镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，并且作为彼此非重叠的镜像的立体异构体被称为“对映异构体”或者有时旋光异构体。含有等量的相反手性的个体对映异构体形式的混合物称为“外消旋混合物”。
键合至四个非相同取代基的碳原子被称为“手性中心”。
“手性异构体”是指具有至少一个手性中心的化合物。具有多于一个手性中心的化合物可以作为单独的非对映异构体或作为非对映异构体的混合物(称为“非对映异构体混合物”)存在。当存在一个手性中心时，立体异构体可以由该手性中心的绝对构型(R或S)来描述。绝对构型是指连接至手性中心的取代基在空间中的排列。所考虑的连接至手性中心的取代基根据Cahn-Ingold-Prelog顺序规则进行排序。(Calm等人，Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385；勘误表511；Cahn等人，Angew.Chem.1966,78,413；Cahn和Ingold,J.Chem.Soc.1951(London),612；Calm等人，Experientia 1956,12,81；Cahn,J.Chem.Educ.1964,41,116)。
在本说明书中，手性中心在结构式中的每次出现，例如在此示出的非限制性实例：
旨在描绘所有可能的立体异构体。相反，用阴影线和楔形绘制的手性中心，例如在此示出的非限制性实例：
旨在描绘如所示的立体异构体(在此为sp3杂化的碳手性中心，R3和R4在纸平面内，R1在纸平面之上，而R2在纸平面的后面)。
“几何异构体”是指其存在归于围绕双键或环烷基连接体(例如1,3-环丁基)的受阻旋转的非对映异构体。这些构型在其名称中由前缀顺式和反式或者Z和E区分，其表示根据Cahn-Ingold-Prelog规则，基团在分子中的双键的相同侧或相对侧。
在本说明书中，在结构式中每次出现如图所示的邻近双键的波浪线：
旨在描绘两种几何异构体。相反，绘制为没有波浪线的这种结构旨在描绘具有如图所示的几何构型的化合物。
“互变异构体”是以平衡形式存在的两种或更多种结构异构体中的一种，并且易于从一种异构体形式转化为另一种异构体形式。这种转化导致氢原子伴随着相邻共轭双键的转变的形式迁移。互变异构体在溶液中作为互变异构体集合的混合物存在。在可能互变异构化的溶液中，将达到互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比率取决于几个因素，包括温度、溶剂和pH。可通过互变异构化相互转化的互变异构体概念被称为互变异构现象。
在本说明书描绘易于互变异构化的化合物但仅描绘一种互变异构体的情况下，应当理解，所有互变异构体都被包括作为所描绘化学品的含义的一部分。应当理解，本文公开的化合物可以被描绘为不同的互变异构体。还应当理解，当化合物具有互变异构形式时，所有互变异构形式都意欲包括在内，并且化合物的命名不排除任何互变异构形式。
在各种可能的互变异构现象中，通常观察到两种。在酮-烯醇互变异构现象中，电子和氢原子同时发生位移。如由葡萄糖所表现出的，环链互变异构现象由于糖链分子中的醛基(-CHO)与同一分子中的一个羟基(-OH)反应得到环状(环形)形式而发生。
常见的互变异构体对是：酮-烯醇、酰胺-腈、内酰胺-内酰亚胺、杂环中的酰胺-亚胺酸互变异构现象(例如，在核碱基例如鸟嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶中)、亚胺-烯胺和烯胺-烯胺。
此外，本文公开的结构和其它化合物包括其所有的阻转异构体(atropicisomer)，应当理解，不是所有的阻转异构体都可以具有相同的活性水平。“阻转异构体”是其中两种异构体的原子在空间上不同地排列的一种立体异构体。阻转异构体的存在归于由大的基团围绕中心键的旋转受阻而引起的旋转受限。此类阻转异构体通常作为混合物存在，然而，由于色谱技术的最新进展，在选择的情况下可以分离两种阻转异构体的混合物。
术语“晶体多晶型物”、“多晶型物”或“晶型”是指其中化合物(或者其盐或溶剂合物)可以不同的晶体堆积排列结晶的晶体结构，所有这些结构具有相同的元素组成。不同的晶型通常具有不同的X射线衍射图案、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解性。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度和其它因素可导致一种晶型占优势。化合物的晶体多晶型物可以通过在不同条件下结晶来制备。应当理解，本文公开的化合物可以结晶形式、晶型混合物或者其脱水物或水合物形式存在。
本文公开的化合物包括化合物本身以及它们的盐和溶剂合物(如果适用)。例如，盐可以在阴离子和芳基或杂芳基取代的苯化合物上的带正电荷的基团(例如氨基)之间形成。合适的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、氨基磺酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、谷氨酸根、葡糖醛酸根、戊二酸根、苹果酸根、马来酸根、琥珀酸根、富马酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、水杨酸根、乳酸根、萘磺酸根和乙酸根(例如三氟乙酸根)。术语“药学上可接受的阴离子”是指适于形成药学上可接受的盐的阴离子。同样，盐也可以在阳离子和芳基或杂芳基取代的苯化合物上的带负电荷的基团(例如羧酸根)之间形成。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵阳离子例如四甲基铵离子。芳基或杂芳基取代的苯化合物还包括那些含有季氮原子的盐。
另外，本文公开的化合物，例如化合物的盐可以水合或未水合(无水)形式或者作为与其它溶剂分子的溶剂合物存在。水合物的非限制性实例包括单水合物、二水合物等。溶剂合物的非限制性实例包括乙醇溶剂合物、丙酮溶剂合物等。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指本文公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱盐而改性。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基例如胺的矿物盐或有机酸酸盐、酸性残基例如羧酸的碱盐或有机盐等。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括但不限于衍生自选自以下的无机酸和有机酸的那些：2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢盐、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙二磺酸、1,2-乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基乙酸、乙醇酰氨苯胂酸(glycollyarsanilic acid)、己基间苯二甲酸(hexylresorcinic acid)、海巴酸(hydrabamic acid)、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、巴莫酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、碱式乙酸(subacetic acid)、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、甲苯磺酸以及通常存在的胺酸，例如甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸等。
药学上可接受的盐的其它实例包括己酸、环戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、粘康酸等。本公开还包括当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替代时形成的盐；或与有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等配位时形成的盐。在盐形式中，应当理解，化合物与盐的阳离子或阴离子的比率可以是1:1，或除1:1以外的任何比率，例如3:1、2:1、1:2或1:3。
应当理解，药学上可接受的盐的所有被指称物包括所述盐的如本文中所定义的溶剂加成形式(溶剂合物)或晶体形式(多晶型物)。
“溶剂合物”是指含有化学计量量或非化学计量量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物倾向于在结晶固体状态中捕集固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂合物。如果溶剂是水，则所形成的溶剂合物是水合物；如果溶剂是醇，则所形成的溶剂合物是醇化物。水合物由一个或多个水分子与一个物质分子的组合形成，其中水作为H2O保持其分子状态。
被命名或描绘的化学品旨在包括存在于本发明化合物中的原子的所有天然存在的同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。作为一般实例并且不具有限制性，1H氢的同位素包括氚和氘，12C碳的同位素包括13C和14C。
应当理解，本文公开的化合物的一些化合物及其异构体、盐、酯和溶剂合物可以表现出比其它化合物更强的体内或体外活性。还应当理解，使用本文公开的化合物以及所述化合物的异构体、盐、酯和溶剂合物，一些癌症可以比其它癌症更有效地得到治疗，并且相比于其它种类的个体，在某些种类的个体中可以更有效地进行治疗。
如本文所用，“治疗”是指向个体施用药物组合物以改善、减少或减轻疾病的症状。如本文所用，“治疗”描述出于对抗疾病、病状或病症的目的对个体的管控和护理，并且包括施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂合物，以减轻疾病、病状或病症的症状或并发症，或者消除所述疾病、病状或病症。术语“治疗”还可以包括体外细胞或动物模型的治疗。
治疗癌症可导致肿瘤尺寸的减小。肿瘤尺寸的减小也可以称为“肿瘤消退”。优选地，在治疗后，肿瘤尺寸相对于其治疗前的尺寸减小5％或更大；更优选地，肿瘤尺寸减小10％或更大；更优选地，减小20％或更大；更优选地，减小30％或更大；更优选地，减小40％或更大；甚至更优选地，减小50％或更大；并且最优选地，减小大于75％或更大。肿瘤尺寸可以通过任何可再现的测量手段来测量。肿瘤尺寸可以被测量为肿瘤的直径。
治疗癌症可导致肿瘤体积的减小。优选地，在治疗后，肿瘤体积相对于其治疗前的尺寸减小5％或更大；更优选地，肿瘤体积减小10％或更大；更优选地，减小20％或更大；更优选地，减小30％或更大；更优选地，减小40％或更大；甚至更优选地，减小50％或更大；并且最优选地，减小大于75％或更大。肿瘤体积可以通过任何可再现的测量手段来测量。
治疗癌症可导致肿瘤数量的减少。优选地，在治疗后，肿瘤数量相对于治疗前的数量减少5％或更多；更优选地，肿瘤数量减少10％或更多；更优选地，减少20％或更多；更优选地，减少30％或更多；更优选地，减少40％或更多；甚至更优选地，减少50％或更多；并且最优选地，减少多于75％。肿瘤数量可以通过任何可再现的测量手段来测量。肿瘤数量可以通过计数肉眼可见或以指定的放大率可见的肿瘤来测量。优选地，指定的放大率为2x、3x、4x、5x、10x或50x。
治疗癌症可导致远离原发性肿瘤部位的其它组织或器官中转移病灶数量的减少。优选地，在治疗后，转移病灶数量相对于治疗前的数量减少5％或更多；更优选地，转移病灶数量减少10％或更多；更优选地，减少20％或更多；更优选地，减少30％或更多；更优选地，减少40％或更多；甚至更优选地，减少50％或更多；并且最优选地，减少多于75％。转移病灶数量可以通过任何可再现的测量手段来测量。转移病灶数量可以通过计数肉眼可见或以指定的放大率可见的转移病灶来测量。优选地，指定的放大率为2x、3x、4x、5x、10x或50x。
如本文所用，“个体”是指任何动物，例如包括啮齿动物(例如，小鼠或大鼠)、狗、灵长类、狐猴或人类的哺乳动物。
治疗癌症可导致与仅接受载体的群体相比，治疗的个体群体的平均存活时间的延长。优选地，平均存活时间延长超过30天；更优选地，超过60天；更优选地，超过90天；最优选地，超过120天。群体的平均存活时间的延长可以通过任何可再现的手段来测量。例如，群体的平均存活时间的延长可以通过计算在用活性化合物开始治疗之后群体的平均存活时间长度来测量。例如，群体的平均存活时间的延长也可以通过计算在用活性化合物治疗的第一轮结束之后群体的平均存活时间长度度来测量。
治疗癌症可导致与未治疗的个体群体相比，治疗的个体群体的平均存活时间的延长。优选地，平均存活时间延长超过30天；更优选地，超过60天；更优选地，超过90天；最优选地，超过120天。群体的平均存活时间的延长可以通过任何可再现的手段来测量。例如，群体的平均存活时间的延长可以通过计算在用活性化合物开始治疗之后群体的平均存活时间长度来测量。例如，群体的平均存活时间的延长也可以通过计算在用活性化合物治疗的第一轮结束之后群体的平均存活时间长度来测量。
治疗癌症可导致与接受非本文公开的化合物或其药学上可接受的盐的单药疗法的群体相比，治疗的个体群体的平均存活时间的延长。优选地，平均存活时间延长超过30天；更优选地，超过60天；更优选地，超过90天；最优选地，超过120天。群体的平均存活时间的延长可以通过任何可再现的手段来测量。例如，群体的平均存活时间的延长可以通过计算在用活性化合物开始治疗之后群体的平均存活时间长度来测量。例如，群体的平均存活时间的延长也可以通过计算在用活性化合物治疗的第一轮结束之后群体的平均存活时间长度来测量。
治疗癌症可导致与仅接受载体的群体相比，治疗的个体群体的死亡率降低。治疗癌症可导致与未治疗的群体相比，治疗的个体群体的死亡率降低。治疗癌症可导致与接受非本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物的单药疗法的群体相比，治疗的个体群体的死亡率降低。优选地，死亡率降低超过2％；更优选地，超过5％；更优选地，超过10％；最优选地，超过25％。治疗的个体群体的死亡率的降低可以通过任何可再现的手段来测量。例如，群体的死亡率的降低可以通过计算在用活性化合物开始治疗之后群体的每单位时间疾病相关死亡的平均数来测量。例如，群体的死亡率的降低也可以通过计算在用活性化合物治疗的第一轮结束之后群体的每单位时间疾病相关死亡的平均数来测量。
治疗癌症可导致肿瘤生长速率的降低。优选地，在治疗后，肿瘤生长速率相对于治疗前的数目降低至少5％；更优选地，肿瘤生长速率降低至少10％；更优选地，降低至少20％；更优选地，降低至少30％；更优选地，降低至少40％；更优选地，降低至少50％；甚至更优选地，降低至少50％；并且最优选地，降低至少75％。肿瘤生长速率可以通过任何可再现的测量手段来测量。肿瘤生长速率可以根据每单位时间肿瘤直径的变化来测量。
治疗癌症可导致例如在试图通过外科手术移除肿瘤之后肿瘤再生长的减少。优选地，在治疗后，肿瘤再生长小于5％；更优选地，肿瘤再生长小于10％；更优选地，小于20％；更优选地，小于30％；更优选地，小于40％；更优选地，小于50％；甚至更优选地，小于50％；并且最优选地，小于75％。肿瘤再生长可以通过任何可再现的测量手段来测量。例如，肿瘤再生长通过测量在之前治疗后肿瘤收缩之后肿瘤直径的增加来测量。肿瘤再生长的减少由在治疗停止后肿瘤不能重新出现来表示。
治疗或预防细胞增殖病症可导致细胞增殖速率的降低。优选地，在治疗后，细胞增殖速率降低至少5％；更优选地，降低至少10％；更优选地，降低至少20％；更优选地，降低至少30％；更优选地，降低至少40％；更优选地，降低至少50％；甚至更优选地，降低至少50％；并且最优选地，降低至少75％。细胞增殖速率可以通过任何可再现的测量手段来测量。例如，细胞增殖速率通过测量每单位时间组织样品中的分裂细胞的数量来测量。
治疗或预防细胞增殖病症可导致增殖细胞的比例降低。优选地，在治疗后，增殖细胞的比例降低至少5％；更优选地，降低至少10％；更优选地，降低至少20％；更优选地，降低至少30％；更优选地，降低至少40％；更优选地，降低至少50％；甚至更优选地，降低至少50％；并且最优选地，降低至少75％。增殖细胞的比例可以通过任何可再现的测量手段来测量。优选地，例如，增殖细胞的比例通过定量组织样品中的分裂细胞的数量相对于非分裂细胞的数量来测量。增殖细胞的比例可以等于有丝分裂指数。
治疗或预防细胞增殖病症可导致细胞增殖的区域或区的尺寸减小。优选地，在治疗后，细胞增殖的区域或区的尺寸相对于其在治疗前的尺寸减小至少5％；更优选地，减小至少10％；更优选地，减小至少20％；更优选地，减小至少30％；更优选地，减小至少40％；更优选地，减小至少50％；甚至更优选地，减小至少50％；并且最优选地，减小至少75％。细胞增殖的区域或区的尺寸可以通过任何可再现的测量手段来测量。细胞增殖的区域或区的尺寸可以被测量为细胞增殖的区域或区的直径或宽度。
治疗或预防细胞增殖病症可导致具有异常外观或形态的细胞的数量或比例的减小。优选地，在治疗后，具有异常形态的细胞的数量相对于其在治疗前减小至少5％；更优选地，减小至少10％；更优选地，减小至少20％；更优选地，减小至少30％；更优选地，减小至少40％；更优选地，减小至少50％；甚至更优选地，减小至少50％；并且最优选地，减小至少75％。异常的细胞外观或形态可以通过任何可再现的测量手段来测量。异常的细胞形态可以通过显微镜检查，例如使用倒置组织培养显微镜来测量。异常的细胞形态可以呈现细胞核多形性的形式。
如本文所用，术语“减轻”意在描述一种方法，通过该方法降低病症的体征或症状的严重程度。重要的是，可以减轻体征或症状而非消除。在优选实施方案中，本文公开的药物组合物的施用导致体征或症状的消除，然而，消除并非必需。预期有效剂量可降低体征或症状的严重程度。例如，如果癌症的严重程度在多个位置中的至少一个位置内降低，则可在多个位置发生的诸如癌症的病症的体征或症状会减轻。
如本文所用，术语“严重程度”意在描述癌症从癌前或良性状态转变为恶性状态的可能性。可选地或另外，严重程度意在例如根据TNM系统(由国际防癌联盟(UICC)和美国癌症联合委员会(AJCC)认可)或通过其它业内公认的方法来描述癌症阶段。癌症阶段是指基于诸如原发性肿瘤的位置、肿瘤尺寸、肿瘤数目和淋巴结受累(癌症扩散至淋巴结)的因素，癌症的程度或严重程度。可选地或另外，严重程度意在通过业内认可的方法来描述肿瘤等级(参见国家癌症研究所，www.cancer.gov)。肿瘤等级是用于根据在显微镜下看起来异常程度以及肿瘤生长和扩散的可能快慢程度对癌细胞进行分类的系统。确定肿瘤等级时会考虑许多因素，包括细胞的结构和生长模式。用于确定肿瘤等级的具体因素随每种类型的癌症而变化。严重程度还描述组织学等级，也称为分化，其是指肿瘤细胞与相同组织类型的正常细胞的相似程度(参见国家癌症研究所，www.cancer.gov)。此外，严重程度还描述细胞核等级，其是指肿瘤细胞中的细胞核的尺寸和形状以及正分裂的肿瘤细胞的百分比(参见国家癌症研究所，www.cancer.gov)。
在本文所述的实施方案的另一方面中，严重程度描述肿瘤分泌生长因子、降解细胞外基质、变得血管化、与毗连组织失去粘附或转移的程度。此外，严重程度还描述原发性肿瘤转移到的部位的数量。最后，严重程度包括治疗不同类型和部位的肿瘤的困难。例如，不能施手术的肿瘤、对多体系统具有更大进入性的那些癌症(血液和免疫肿瘤)，以及最耐受传统治疗的那些癌症被认为是最严重的。在这些情况下，延长个体的预期寿命和/或减少疼痛、降低癌细胞的比例或限制细胞至一个系统、以及改善癌症阶段/肿瘤等级/组织学等级/细胞核等级被认为是减轻癌症的体征或症状。
如本文所用，术语“症状”被定义为疾病、病痛、损伤或身体不适的指示。症状被出现症状的个体感觉或注意到，但不容易被非卫生保健专业人员注意到。
“药物组合物”是含有本文公开的化合物的呈适于施用至个体的形式的制剂。在一个实施方案中，药物组合物为散装或单位剂型。单位剂型是多种形式中的任何一种，包括例如胶囊剂、IV袋、片剂、气雾剂吸入器上的单泵或小瓶。单位剂量的组合物中活性成分(例如所公开的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或异构体的制剂)的量是有效量，并且根据所涉及的特定治疗而变化。本领域技术人员应理解，有时需要根据患者的年龄和状况对剂量进行常规的变化。剂量也取决于施用途径。预期多种途径，包括口服、肺部、直肠、肠胃外、经皮、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、吸入、颊内、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等。用于本文公开的化合物的局部或经皮施用的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。在一个实施方案中，将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体以及需要的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
如本文所用，短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合用于接触人类和动物的组织而无过度的毒性、刺激性、过敏反应或者其它问题或并发症，并且与合理的利益/风险比相称的那些化合物、阴离子、阳离子、材料、组合物、载体和/或剂型。
“药学上可接受的赋形剂”是指可用于制备药物组合物的赋形剂，其通常是安全的、无毒的，并且既不是生物不希望的也不是其它方面不希望有的，并且包括可用于兽医用途以及人类药物用途的赋形剂。如说明书和权利要求中所用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和一种以上此类赋形剂。
本公开还提供包含本文公开的任何化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂或载体的组合的药物组合物。
本文公开的药物组合物被配制成与其预期施用途径相容。施用途径的实例包括肠胃外，例如静脉内、皮内、皮下、口服(例如吸入)、经皮(局部)和经粘膜施用。用于肠胃外、皮内或皮下施用的溶液或悬浮液可包含以下组分：无菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液、非挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂，例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及用于调节张力的试剂，例如氯化钠或葡萄糖。可以用酸或碱例如盐酸或氢氧化钠来调节pH。肠胃外制剂可包封在安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多剂量小瓶中。
本文公开的化合物或药物组合物可以目前用于化学疗法治疗的许多众所周知的方法施用至个体。例如，为了治疗癌症，本文公开的化合物可直接注射至肿瘤中，注射至血流或体腔中，或者口服，或者通过贴剂透皮施用。所选择的剂量应足以构成有效治疗，但不应如此高以致引起不可接受的副作用。疾病状况(例如癌症、初癌等)的状态和患者的健康状况优选在治疗期间和治疗后的合理时间段内密切监测。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指治疗、减轻或预防所识别的疾病或病状或者表现出可检测的治疗或抑制效果的药剂的量。该效果可以通过本领域已知的任何测定方法来检测。用于个体的确切有效量取决于个体的体重、体格和健康状况；病状的性质和程度；以及选择用于施用的治疗或治疗组合。对于给定情况的治疗有效量可以通过常规实验来确定，其在临床医生的技能和判断范围内。在一优选方面中，待治疗的疾病或病状是癌症。在另一方面中，待治疗的疾病或病状是细胞增殖病症。
对于任何化合物，治疗有效量可最初在细胞培养测定法中，例如赘生细胞，或者在动物模型，通常是大鼠、小鼠、兔、狗或猪中进行估计。动物模型也可用于确定适当的浓度范围和施用途径。此类信息然后可用于确定在人类中施用的有用剂量和途径。治疗/预防功效和毒性可以通过标准药物程序在细胞培养物或实验动物中测定，例如ED50(在50％的群体中治疗有效的剂量)和LD50(对50％的群体致死的剂量)。毒性与治疗效果之间的剂量比为治疗指数，并且它可表示为比率LD50/ED50。表现出高治疗指数的药物组合物是优选的。剂量可根据所采用的剂型、患者的敏感性和施用途径而在该范围内变化。
调节剂量和施用以提供足够水平的活性剂或维持所需的效果。可以考虑的因素包括疾病状态的严重程度、个体的一般健康状况、年龄、体重和个体的性别、饮食、施用时间和频率、药物组合、反应敏感性和对疗法的耐受性/应答。长效药物组合物可以根据特定制剂的半衰期和清除率，每3至4天、每周或每两周施用一次。
本文公开的含有活性化合物的药物组合物可以通常已知的方式制造，例如，通过常规的混合、溶解、制粒、制锭、磨细、乳化、包封、包埋或冻干工艺。药物组合物可以常规方式使用一种或多种药学上可接受的载体进行配制，所述载体包括有助于将活性化合物加工成药学上可使用的制剂的赋形剂和/或助剂。当然，适当的制剂取决于所选择的施用途径。
适于可注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(在水溶性的情况下)或分散体和用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF,Parsippany,N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，组合物都必须是无菌的并且应该是流体以达到存在易注射性的程度。它必须在制造和储存条件下稳定并且必须在抵抗例如细菌和真菌等微生物的污染作用的条件下保存。载体可以是溶剂或分散介质，所述溶剂或分散介质含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)和其合适的混合物。例如，通过使用例如卵磷脂的包衣，在分散体的情况下通过保持所需的颗粒尺寸，和通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。防止微生物的作用可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等来实现。在许多情况下，优选在组合物中包含等渗剂，例如糖、多元醇例如甘露糖醇和山梨糖醇、和氯化钠。可通过在组合物中包含延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶来实现可注射组合物的延长吸收。
无菌可注射溶液可通过在适当的溶剂中以所需量掺入活性化合物与根据需要的上文列举的一种成分或成分的组合、之后进行过滤灭菌来制备。通常，通过将活性化合物掺入无菌媒介物中来制备分散体，所述媒介物含有基本的分散介质和上文列举的所需要的其它成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法是真空干燥和冷冻干燥，所述方法从其先前无菌过滤的溶液得到活性成分和任何附加的所需成分的粉末。
口服组合物通常包含惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载体。它们可以被包封在明胶胶囊中或压缩成片剂。为了口服治疗施用，可将活性化合物与赋形剂掺在一起，并以片剂、锭剂或胶囊剂的形式使用。口服组合物也可以使用用作漱口剂的流体载体来制备，其中流体载体中的化合物被口服和漱口并吐出或吞咽。可以包含药学上可相容的粘合剂和/或佐剂材料作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可含有任何下列成分或类似性质的化合物：粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁或Sterotex；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或芳香剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或橙香料。
活性化合物可以用药学上可接受的载体制备，所述载体将保护所述化合物以免从身体快速消除，例如包含植入物和微囊化递送系统的控释制剂。可以使用生物可降解、生物相容的聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酯和聚乳酸。用于制备此类制剂的方法对于本领域技术人员来说是显而易见的。
出于施用方便和剂量均匀，配制剂量单位形式的口服或肠胃外组合物是特别有利的。如本文所用，剂量单位形式是指作为单一剂量适用于待治疗的个体的物理离散单元；每个单元含有预定量的活性化合物，其经计算以与所需的药物载体结合产生期望的治疗效果。本文公开的化合物的剂量单位形式的规格由活性化合物的独特特性和要实现的特定治疗效果决定并直接取决于活性化合物的独特特性和要实现的特定治疗效果。
在治疗应用中，根据本文所述的实施方案使用的药物组合物的剂量根据药剂、受体患者的年龄、体重和临床状况，以及施用疗法的临床医生或执业人员的经验和判断，以及影响所选剂量的其它因素而变化。通常，剂量应足以使肿瘤的生长减慢，并且优选地消退，并且还优选导致癌症完全消退。剂量可在约0.01mg/kg/天至约5000mg/kg/天的范围内。在优选方面中，剂量可在约1mg/kg/天至约1000mg/kg/天的范围内。在一方面中，剂量在约0.1mg/天至约50g/天、约0.1mg/天至约25g/天、约0.1mg/天至约10g/天、约0.1mg/天至约3g/天、或约0.1mg/天至约1g/天的范围内，以单次、分次或连续剂量(所述剂量可针对患者体重(kg)、体表面积(m2)和年龄(岁)来调整)。有效量的药剂提供如临床医生或其他有资格的观察者所指出的客观可识别的改善。例如，可以参照肿瘤的直径来测量患者中肿瘤的消退。肿瘤直径的减小表示消退。消退也由在治疗停止后肿瘤不能重新出现来表示。如本文所用，术语“剂量有效方式”是指在个体或细胞中产生所需生物学效应的活性化合物的量。
药物组合物可与施用说明书一起包括在容器、包装或分配器中。
本文公开的化合物的配制和施用技术可参见Remington:the Science andPractice of Pharmacy，第19版，Mack出版公司，Easton,Pa.(1995)。在一实施方案中，本文所述的化合物及其药学上可接受的盐可以与药学上可接受的载体或稀释剂组合用在药物制剂中。合适的药学上可接受的载体包括惰性固体填料或稀释剂以及无菌水溶液或有机溶液。化合物将以足以提供在本文所述范围内的所需剂量量的量存在于此类药物组合物中。
可以使用本文公开的一种或多种化合物治疗的示例性癌症包括但不限于乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、肉瘤、甲状腺癌、前列腺癌、肺腺癌和肝细胞癌。在实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗乳腺癌。在实施方案中，乳腺癌是ER-α+。
因此，本文公开的化合物也可用于其它适应症和基因型。最近在373例子宫内膜癌中的4例中发现ESR1突变(Y537C/N)(Kandoth等人，Nature2013年5月2日；497(7447):67-73；Robinson等人，Nat Genet.2013年12月；45(12))。由于已经表明ESR1突变Y537C/N显著地驱动对目前上市的SOC治疗剂的耐药性，因此，本文公开的化合物可用于治疗ERαMUT子宫内膜癌。
可以使用本文公开的一种或多种化合物治疗的示例性细胞增殖病症包括但不限于乳腺癌、乳腺的初癌或癌前病状、乳腺的良性生长或病变、以及乳腺的恶性生长或病变、以及除乳腺以外的身体组织和器官中的转移病变。乳腺的细胞增殖病症可包括乳腺的增生、化生和发育异常。
待治疗的乳腺癌可能出现在男性或女性个体中。待治疗的乳腺癌可能出现在绝经前女性个体或绝经后女性个体中。待治疗的乳腺癌可能出现在30岁或30岁以上的个体或者年龄低于30岁的个体中。待治疗的乳腺癌可能出现在50岁或50岁以上的个体或者年龄低于50岁的个体中。待治疗的乳腺癌可能出现在70岁或70岁以上的个体或者年龄低于70岁的个体中。
本文公开的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗或预防乳腺的细胞增殖病症，或者在相对于大多数群体患乳腺癌的风险增加的个体中，用于治疗或预防乳腺癌，或者用于为这些目的识别合适的候选者。相对于大多数群体患乳腺癌的风险增加的个体是具有乳腺癌家族病史或个人病史的女性个体。相对于大多数群体患乳腺癌的风险增加的个体是年龄大于30岁、大于40岁、大于50岁、大于60岁、大于70岁、大于80岁或大于90岁的女性。
待治疗的癌症可包括经测定直径小于或等于约2厘米的肿瘤。待治疗的癌症可包括经测定直径为约2至约5厘米的肿瘤。待治疗的癌症可包括经测定直径大于或等于约3厘米的肿瘤。待治疗的癌症可包括经测定直径大于5厘米的肿瘤。待治疗的癌症可通过微观外观被分类为分化良好、中度分化、分化差或未分化。待治疗的癌症可通过微观外观关于有丝分裂计数(例如细胞分裂的量)或细胞核多形性(例如细胞的改变)来分类。待治疗的癌症可通过微观外观被分类为与坏死区域(例如死亡或变性细胞的区域)相关。待治疗的癌症可被分类为具有异常核型，具有异常染色体数目，或具有一个或多个在外观上异常的染色体。待治疗的癌症可被分类为非整倍体、三倍体、四倍体，或具有改变的倍性。待治疗的癌症可被分类为具有染色体易位，或整个染色体的缺失或复制，或一部分染色体的缺失、复制或扩增的区域。
所述化合物或其药学上可接受的盐可经口服、鼻、经皮、肺、吸入、口腔、舌下、腹膜内、皮下、肌内、静脉内、直肠、胸膜内、鞘内和肠胃外施用。在一个实施方案中，所述化合物口服施用。本领域技术人员会认识到某些施用途径的优点。
可以根据多种因素来选择使用所述化合物的给药方案，所述因素包括患者的类型、种类、年龄、体重、性别和医学状况；待治疗病状的严重程度；施用途径；患者的肾和肝功能；以及所采用的特定化合物或其盐。普通技术的医师或兽医可以容易地确定和开列预防、对抗或阻止病情进展所需的药物的有效量。
实施例
因此提供了本文公开的化合物的实施方案的非限制性实施例。如果化合物的描绘化学结构与其化学名称之间存在任何差异，则以所描绘的化学结构为准。
表1：实施例
一般程序
这里可以使用下面的缩写：
ACN：乙腈
Boc：叔丁氧基羰基
CAN：硝酸铈铵
Conc.：浓缩的
Cs2CO3：碳酸铯
DABCO：1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DCM：二氯甲烷
DHP：二氢吡喃
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺，Hunig’s碱
DMA：二甲基乙酰胺
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
DPEphos：(氧基二-2,1-亚苯基)双(二苯基膦)
EDCI.HCl：N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺盐酸盐
EtOH：乙醇
EtOAc：乙酸乙酯
Et3N：三乙胺
Ex.：实施例
h：小时
HATU：1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HCl：盐酸
HMPA：六甲基磷酰胺
HPLC：高效液相色谱法
H2SO4：硫酸
IPA：异丙醇
K2CO3：碳酸钾
KOH：氢氧化钾
LCMS：液相色谱法-质谱法
MeOH：甲醇
Na2CO3：碳酸钠
NBS：N-溴琥珀酰亚胺
nBuLi：正丁基锂
NH4Cl：氯化铵
NH4OH：氢氧化铵
NMR：核磁共振
on或o.n.：过夜
Pd/C：碳载钯(0)
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
PPTS：对甲苯磺酸吡啶鎓
PTSA：对甲苯磺酸
R.T.或r.t.：室温
TBAF：四丁基氟化铵
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
TLC：薄层色谱法
Pt/C：碳载铂(0)
除非另有说明，否则1H NMR谱在Bruker 300MHz或400MHz NMR上获得。
实施例
方案1：
实施例1：(E)-N,N-二甲基-4-((2-(4-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁酰胺(化合物1)的合成
步骤-1：5-溴-3-氟-1H-吲唑的合成
向500-mL圆底烧瓶中放入5-溴-1H-吲唑(20g,101.51mmol,1.00当量)、氟试剂(selectfluor)(71.6g,2.00当量)、AcOH(30mL)和CH3CN(300mL)。在油浴中于80℃下搅拌所得溶液，直至完成。然后通过加入100mL水猝灭反应。将所得溶液用3×100mL乙酸乙酯萃取，并合并有机层。将残余物施加至硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱。合并收集的流分并真空浓缩，得到作为白色固体的标题化合物(11g,50％)。LCMS：215.1[M+H]+。
步骤-2：5-溴-3-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑的合成
向500-mL圆底烧瓶中放入5-溴-3-氟-1H-吲唑(10g,46.51mmol,1.00当量)和THF(250mL)。随后在0℃下分批加入氢化钠(2.4g，100.00mmol，1.30当量)。将所得溶液在水/冰浴中于0℃下搅拌30分钟。在0℃下，在搅拌下向其中滴加SEMCl(8.5g,1.10当量)。使所得溶液在室温下在搅拌下反应，直至完成。然后通过加入50mL饱和NH4Cl水溶液猝灭反应。将所得溶液用3×50mL乙酸乙酯萃取，并合并有机层，真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:20)洗脱。将固体在烘箱中减压干燥，得到作为褐色油状物的标题化合物(12g,75％)。LCMS：345,347[M+H]+。
步骤-3：3-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吲唑的合成
向用氮气吹扫并保持惰性氮气气氛的250-mL圆底烧瓶中放入5-溴-3-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(8.0g,23.17mmol,1.00当量)、CuI(1.36g,7.14mmol,0.30当量)、三乙胺(12g,118.59mmol,5.00当量)、PdCl2(0.4g,0.10当量)、Xantphos(2.72g,4.70mmol,0.20当量)、乙炔基三甲基硅烷(11.4g,116.07mmol,5.00当量)和2-甲基THF(20mL)。在油浴中于80℃下搅拌所得溶液，直至完成。真空浓缩所得混合物，并将残余物施加至硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱。将固体在烘箱中减压干燥，得到作为褐色油状物的标题化合物(8g,95％)。
步骤-4：5-乙炔基-3-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑的合成
向50-mL圆底烧瓶中放入3-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吲唑(8g,22.06mmol,1.00当量)、碳酸钾(6.1g,44.14mmol,2.00当量)和甲醇(20mL)。在室温下搅拌所得溶液，直至完成。然后通过加入40mL水猝灭反应。将所得溶液用3×20mL乙酸乙酯萃取，并合并有机层，真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:20)洗脱。将固体在烘箱中减压干燥，得到作为褐色油状物的标题化合物(6.0g,94％)。LCMS：291[M+H]+。
步骤-5：3-氟-5-(4,4,4-三氟丁-1-炔-1-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑的合成
向用氮气吹扫并保持惰性氮气气氛的100-mL圆底烧瓶中放入5-乙炔基-3-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(6g,20.66mmol,1.00当量)、1,1,1-三氟-2-碘乙烷(8.69g,41.39mmol,2.00当量)、甲苯(50mL)、Pd2(dba)3CHCl3(1.08g,0.05当量)、DPEPhos(2.22g,0.20当量)和DABCO(4.62g,2.00当量)。在油浴中于80℃下搅拌所得溶液，直至完成。真空浓缩所得混合物。将残余物施加至硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱。将固体在烘箱中减压干燥，得到作为褐色油状物的标题化合物(5g,65％)。LCMS：373[M+H]+。
步骤-6：(E)-(2-(4-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向用氮气吹扫并保持惰性氮气气氛的40-mL小瓶中放入3-氟-5-(4,4,4-三氟丁-1-炔-1-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(1.0g,2.69mmol,1.00当量)、2-甲基THF(20mL)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(680mg,2.68mmol,1.00当量)和Pt(PPh3)4(33mg,0.03mmol,0.01当量)。在90℃下搅拌所得溶液，直至完成。通过LCMS监测反应进程。将溶液冷却至室温，并加入(2-(4-碘苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(976mg,2.69mmol,1.00当量)(方案5，步骤-1)、PdCl2(PPh3)2(95mg,0.14mmol,0.05当量)、Cs2CO3(2.2g,6.73mmol,2.51当量)和水(5mL)。将该混合物用氮气脱气，然后在室温下搅拌，直至完成。向上文反应混合物中加入碘苯(1.23g,6.03mmol,2.25当量)和KOH(1.05g,18.71mmol,6.98当量)。在90℃下搅拌反应混合物，直至完成，然后冷却至室温。将所得溶液用30mL H2O稀释，并用3×30mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，并用无水硫酸钠干燥。将残余物施加至硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(0:100-10:90)洗脱。合并收集的流分并真空浓缩，得到作为黄色油状物的标题化合物(1.0g,54％)。LCMS：708[M+Na]+。
步骤-7：(E)-2-(4-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙-1-胺的合成
向100-mL圆底烧瓶中放入(E)-(2-(4-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(900mg,1.31mmol,1.00当量)和在二噁烷中的饱和盐酸(4M,5mL)。在20℃下搅拌反应，直至完成，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)。将反应在0℃下搅拌10分钟，然后加入饱和氢氧化钠水溶液(10mL)和THF(20mL)。在0℃下搅拌所得溶液，直至完成。通过LCMS监测反应进程。将所得溶液用20mL H2O稀释，然后用3×40mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到作为黄色固体的标题化合物(500mg,84％)。LCMS：456[M+H]+。
步骤-8：((E)-4-(二甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)(2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向50-mL圆底烧瓶中放入(E)-2-(4-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙-1-胺(500mg,1.10mmol,1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、DIEA(284mg,2.20mmol,2.00当量)和(E)-4-溴-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺(148mg,0.77mmol,0.70当量)(制备下文步骤-a示出)。在20℃下搅拌所得溶液，直至完成。通过LCMS监测反应进程。向上述反应溶液中加入(Boc)2O(300mg,1.37mmol,1.50当量)。在20℃下搅拌所得溶液，直至完成，然后真空浓缩溶液。将残余物施加至硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(0:100-100:0)洗脱。合并收集的流分并真空浓缩，得到作为黄色固体的标题化合物(200mg,27％)。LCMS：667[M+H]+。
步骤-9：(E)-(4-(二甲基氨基)-4-氧代丁基)(2-(4-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向50-mL圆底烧瓶中放入((E)-4-(二甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)(2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.30mmol,1.00当量)、乙酸乙酯(10mL)和10％Pd/C(50mg)。向上述溶液中引入H2(g)。在20℃下搅拌所得溶液，直至完成。通过LCMS监测反应进程。完成后滤出固体。真空浓缩所得混合物，得到作为黄色油状物的标题化合物(180mg,90％)。LCMS：669[M+H]+。
步骤-10：(E)-N,N-二甲基-4-((2-(4-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁酰胺的合成
向50-mL圆底烧瓶中放入(E)-(4-(二甲基氨基)-4-氧代丁基)(2-(4-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(160mg,0.24mmol,1.00当量)、DCM(10mL)和三氟乙酸(5mL)。在0℃下搅拌所得溶液，直至完成。通过LCMS监测反应进程。真空浓缩所得混合物。通过制备型HPLC用以下条件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))对粗产物进行纯化：柱：XSelectCSH Prep C18OBD柱，5μm，19*150mm；流动相：水(0.05％TFA)和ACN(在12分钟内，从25.0％ACN至52.0％ACN)；检测器：uv 254/220nm。获得100mL产物，真空浓缩，得到14.4mg标题化合物，总产率为0.5％。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.63(s,1H),7.51-7.43(m,1H),7.31-7.12(m,6H),6.90-6.81(m,2H),6.70-6.61(m,2H),3.98(t,J＝5.3Hz,2H),3.45-3.35(m,2H),3.05(s,3H),2.94-2.88(m,5H),2.68(t,J＝7.2Hz,2H),2.43(t,J＝7.4Hz,2H),1.81(p,J＝7.4Hz,2H)。LCMS：569.6[M+H]+。
步骤-a：(E)-4-溴-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺的合成
向用氮气吹扫并保持惰性氮气气氛的250-mL圆底烧瓶中放入(E)-4-溴丁-2-烯酸(5g,30.31mmol,1.00当量)、DCM(50mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)。随后在0℃下在搅拌下历时30分钟滴加草酰氯(3.8g,29.94mmol,0.99当量)。在20℃下搅拌所得溶液，直至完成。通过LCMS监测反应进程。向上述反应溶液中加入二甲胺盐酸盐(2.5g，30.66mmol，1.02当量)和碳酸钠(9.6g，90.57mmol，3.02当量)。在0℃下搅拌所得溶液，直至完成。然后通过加入100mL水猝灭反应，用3×100mL DCM萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到作为灰白色固体的标题化合物(5.0g,86％)。
方案2：
实施例2：(Z)-N,N-二甲基-4-((2-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁酰胺(化合物2)的合成
步骤-1：5-((Z)-1-(6-(2-((叔丁氧基羰基)((E)-4-(二甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基)乙氧基)吡啶-3-基)-4,4,4-三氟-2-苯基丁-1-烯-1-基)-3-氟-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯的合成
向8-mL小瓶中放入(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺(80mg,0.14mmol,1.00当量)(按照专利申请公开US 2016347717 A1中所述的方法合成)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、碳酸钾(58mg,0.42mmol,2.98当量)和(Boc)2O(61mg,0.28mmol,1.98当量)。在20℃下搅拌所得溶液，直至完成。通过LCMS监测反应进程。将所得溶液用10mL H2O稀释，并用2×10mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，并真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，用乙酸乙酯:石油醚(0:100-20:80)洗脱。合并收集的流分并真空浓缩，得到作为黄色固体的标题化合物(100mg,92％)。LCMS：768.3[M+H]+。
步骤-2：(Z)-5-(1-(6-(2-((叔丁氧基羰基)(4-(二甲基氨基)-4-氧代丁基)氨基)乙氧基)吡啶-3-基)-4,4,4-三氟-2-苯基丁-1-烯-1-基)-3-氟-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯的合成
向50-mL圆底烧瓶中放入5-((Z)-1-(6-(2-((叔丁氧基羰基)((E)-4-(二甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基)乙氧基)吡啶-3-基)-4,4,4-三氟-2-苯基丁-1-烯-1-基)-3-氟-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.13mmol,1.00当量)、乙酸乙酯(10mL)和10％Pd/C(20mg)。向上述溶液中引入H2(g)。在20℃下搅拌所得溶液，直至完成。通过LCMS监测反应进程。完成后滤出固体。真空浓缩所得混合物，得到作为黄色固体的标题化合物(90mg,90％)。LCMS：770[M+H]+。
步骤-3：(Z)-N,N-二甲基-4-((2-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁酰胺的合成
向25-mL圆底烧瓶中放入(Z)-5-(1-(6-(2-((叔丁氧基羰基)(4-(二甲基氨基)-4-氧代丁基)氨基)乙氧基)吡啶-3-基)-4,4,4-三氟-2-苯基丁-1-烯-1-基)-3-氟-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(90mg,0.12mmol,1.00当量)和氯化氢/二噁烷(5mL)。在0℃下搅拌所得溶液，直至完成。通过LCMS监测反应进程。真空浓缩所得混合物。通过制备型HPLC用以下条件对粗产物(5mL)进行纯化：柱：XBridge Shield RP18OBD柱，5μm，19*150mm；流动相：流动相A：水(10MMOL/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；检测器：254/220nm。获得100mL产物，真空浓缩，得到12.1mg标题化合物，总产率为14.9％。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.64-7.63(m,2H),7.47-7.46(m,1H),7.29-7.20(m,7H),6.57-6.54(d,J＝8.1Hz,1H),4.26-4.23(t,J＝5.1Hz,2H),3.46-3.39(m,2H),3.08(s,3H),2.94-2.89(m,5H),2.69-2.64(t,J＝6.9Hz,2H),2.43-2.38(t,J＝7.2Hz,2H),1.80-1.75(t,J＝7.2Hz,2H)ppm。LCMS：570.0[M+H]+。
方案3：
实施例3：(E)-N-甲基-4-(2-(5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯基)吡啶-2-基氧基)乙基氨基)丁-2-烯酰胺(化合物3)的合成
步骤-1：5-溴-3-氟-1H-吲唑的合成
向用氮气吹扫并保持惰性氮气气氛的5-L 3颈圆底烧瓶中放入5-溴-1H-吲唑(200g,1.0204mol,1.00当量)、CH3CN(3.5L)、乙酸(120mL)和氟试剂(544g,1.5367mol,1.51当量)。在80℃下搅拌所得溶液，直至完成。通过LCMS监测反应进程。将所得溶液用8L乙酸乙酯稀释，并用3×4000mL H2O洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(0:100-15:85)洗脱。合并收集的流分并真空浓缩，得到作为黄色固体的标题化合物(72g,33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),8.03-7.90(m,1H),7.59-7.48(m,2H)。LCMS：215[M+H]+。
步骤-2：5-溴-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑的合成
向2-L 3颈圆底烧瓶中放入5-溴-3-氟-1H-吲唑(70g,325.55mmol,1.00当量)、DCM(700mL)和TsOH(5.6g,32.52mmol,0.10当量)。随后，在0℃下在搅拌下滴加DHP(82.4g,979.55mmol,3.01当量)。在0℃下搅拌所得溶液，直至完成。通过LCMS监测反应。将所得混合物用2×500mLH2O洗涤，并将有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(0:100-10:90)洗脱。合并收集的流分并真空浓缩，得到作为黄色油状物的标题化合物(96.3g,99％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝1.8Hz,1H),7.78-7.74(m,1H),7.67-7.63(m,1H),5.88-5.71(m,1H),3.95-3.79(m,1H),3.75-3.71(m,1H),2.31-2.13(m,1H),2.11-1.86(m,2H),1.74-1.70(m,1H),1.58-1.50(m,2H)。LCMS：299[M+H]+。
步骤-3：3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吲唑的合成
向用氮气吹扫并保持惰性氮气气氛的2-L圆底烧瓶中放入5-溴-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(94.3g,315.24mmol,1.00当量)、2-甲基THF(950mL)、TEA(95.6g,944.76mmol,3.00当量)、乙炔基三甲基硅烷(154.5g,1.57mol,4.99当量)、PdCl2(5.6g,31.64mmol,0.10当量)、Xantphos(36.5g,63.08mmol,0.20当量)和CuI(12g,63.01mmol,0.20当量)。在80℃下搅拌所得溶液，直至完成。通过LCMS监测反应进程。将所得溶液用1L2-甲基THF稀释，并用1×1L盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到作为黑色油状物的标题化合物(134g，粗制)。所述粗产物直接用于下一步骤。
步骤-4：5-乙炔基-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑的合成
向2-L圆底烧瓶中放入3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吲唑(131.3g,414.92mmol,1.00当量)、甲醇(950mL)和碳酸钾(114.7g,829.90mmol,2.00当量)。在0℃下搅拌所得溶液，直至完成。通过LCMS监测反应进程。将所得混合物真空浓缩，然后用1L H2O稀释。将溶液用3×1L乙酸乙酯萃取，并合并有机层，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到作为黑色油状物的标题化合物(77g,76％)。LCMS：245[M+H]+。
步骤-5：3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,4-三氟丁-1-炔-1-基)-1H-吲唑的合成
向用氮气吹扫并保持惰性氮气气氛的2-L圆底烧瓶中放入5-乙炔基-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(72g,294.76mmol,1.00当量)、甲苯(900mL)、1,1,1-三氟-2-碘乙烷(186g,885.98mmol,3.01当量)、DABCO(99g,883.93mmol,3.00当量)、DPEPhos(31.8g,59.00mmol,0.20当量)和Pd2(dba)3CHCl3(15.3g,14.78mmol,0.05当量)。在80℃下搅拌所得溶液，直至完成。通过LCMS监测反应进程。将所得溶液用1L H2O稀释，并用2×1L乙酸乙酯萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(0:100-15:85)洗脱。合并收集的流分并真空浓缩，得到作为黄色固体的标题化合物(45g,47％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝1.4Hz,1H),7.81-7.77(m,1H),7.58-7.54(m,1H),5.84-5.80(m,1H),3.94-3.60(m,4H),2.35-2.12(m,1H),2.06-1.89(m,2H),1.86-1.64(m,1H),1.58-1.54(m,2H)。LCMS：327[M+H]+。
步骤-6：(Z)-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,4-三氟-1,2-双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丁-1-烯-1-基)-1H-吲唑的合成
向用氮气吹扫并保持惰性氮气气氛的500-mL圆底烧瓶中放入4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(57g,219.74mmol,2.00当量)、3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,4-三氟丁-1-烯-1-基)-1H-吲唑(36g,110.34mmol,1.00当量)、Pt(PPh3)4(6.84g,0.05当量)和2-甲基THF(450mL)。在90℃下搅拌溶液，直至完成，得到标题化合物(粗制)，其直接用于下一步骤。
步骤-7：((E)-1-(6-(2-((叔丁氧基羰基)((E)-4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基)乙氧基)吡啶-3-基)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-2-基)硼酸的合成
向用氮气吹扫并保持惰性氮气气氛的40-mL小瓶中放入(Z)-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,4-三氟-1,2-双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丁-1-烯-1-基)-1H-吲唑(101.4g,180.6mmol,1.00当量)、(E)-(2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙基)(4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(83.44g,180.6mmol,1.00当量)(方案4，步骤-1-3)、Pd(PPh3)2Cl2(6.38g,8.94mmol,0.05当量)、Cs2CO3(2.0g,119.2mmol,2.00当量)、2-甲基THF(600mL)和水(60mL)。在25℃下搅拌溶液，直至完成。真空浓缩所得混合物。将残余物施加至硅胶柱上，用DCM/甲醇(10:1)洗脱，得到作为黄色固体的标题化合物(59.6g，粗制)。
步骤-8：((E)-4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)(2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向用氮气吹扫并保持惰性氮气气氛的1000-mL圆底烧瓶小瓶中放入((E)-1-(6-(2-((叔丁氧基羰基)((E)-4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基)乙氧基)吡啶-3-基)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-2-基)硼酸(59.6g,75.66mmol,1.00当量)、溴苯(14.30g,90.79mmol,1.20当量)、KOH(8.34g,148.70mmol,2.00当量)、Pd(PPh3)2Cl2(2.59g,3.70mmol,0.05当量)、二噁烷(1000mL)和水(200mL)。在油浴中于80℃下搅拌溶液，直至完成。然后通过加入800mL水猝灭反应。将所得溶液用3×1000mL乙酸乙酯萃取，并合并有机层，真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，用DCM/甲醇(10:1)洗脱，得到作为黄色固体的标题化合物(25.0g，粗制)。
步骤-9：(E)-N-甲基-4-(2-(5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯基)吡啶-2-基氧基)乙基氨基)丁-2-烯酰胺的合成
向500-mL圆底烧瓶中放入((E)-4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)(2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(25g,33.88mmol,1.00当量)、TFA(50mL)和DCM(250mL)。在25℃下搅拌所得溶液，直至完成。真空浓缩所得混合物。通过制备型HPLC用以下条件对粗产物进行纯化：柱：X-bridge Prep phenyl 5μm，19*150mmh Prep C012(T)186003581138241113.01；流动相：相A：具有0.5％NH4HCO3的水，相B：CH3CN.(在60分钟内，将20％CH3CN升高至65％，保持95％CH3CN10分钟，在2分钟内降低至20％CH3CN)；检测器：UV254nm。这产生4.9g(24％)作为黄色固体的(E)-N-甲基-4-(2-(5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯基)吡啶-2-基氧基)乙基氨基)丁-2-烯酰胺。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.6(s,1H),7.92-7.81(m,2H),7.61-7.57(m,2H),7.54(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.23(dd,J＝8.8,1.5Hz,1H),7.14-7.10(m,3H),7.00-6.97(m,2H),6.69-6.66(dd,J＝8.5,0.7Hz,1H),6.64-6.54(m,1H),6.02-5.94(m,1H),4.18(t,J＝5.7Hz,2H),3.50-3.46(t,J＝10.9Hz,2H),3.32(d,J＝6.3Hz,2H),2.79(t,J＝5.7Hz,2H),2.63-2.61(d,J＝4.6Hz,3H)。将所述4.9g固体溶解在80mL CH3CN中，并在0℃下用9.75mLHCl(1N)(1mL12N HCl(aq)溶解在11mL CH3CN中)酸化，并在室温下搅拌30分钟，然后在30℃下蒸发以移除过量的HCl。然后将产物溶解在150mLH2O中，冻干48小时，得到5.2g作为黄色固体的标题化合物，总产率为0.82％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.75(dd,J＝2.5,0.8Hz,1H),7.67(t,J＝1.2Hz,1H),7.54-7.50(m,1H),7.43-7.39(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.34(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.31-7.18(m,5H),6.75-6.64(m,2H),6.33-6.28(m,1H),4.52-4.48(m,2H),3.87(dd,J＝7.0,1.4Hz,2H),3.49-3.39(m,4H),2.82(s,3H)。LCMS：554.69[M+H]+。
方案4：
步骤-a：(E)-4-溴丁-2-烯酰氯的合成
向500-mL圆底烧瓶中放入(E)-4-溴丁-2-烯酸(10g,60.61mmol,1.00当量)、DCM(200mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)。在0℃下滴加草酰氯(7.7g,1.00当量)。在0℃下搅拌所得溶液，直至完成。不分离产物，混合物直接用于下一步骤。
步骤-b：(E)-4-溴-N-甲基丁-2-烯酰胺的合成
向250-mL圆底烧瓶中放入CH3NH2.HCl(1.005g,1.00当量)、碳酸钠(3.18g,30.00mmol,2.00当量)和DCM(100mL)。然后，在0℃下滴加(E)-4-溴丁-2-烯酰氯(15.00mmol,1.00当量)。在水/冰浴中于0℃下搅拌所得溶液，直至完成。然后用2×100mL水洗涤混合物。真空浓缩有机层，得到作为黄色固体的标题化合物(3g,62％)。LCMS：178,180[M+H]+。
步骤-1：(2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向搅拌的2-氟-5-碘吡啶(250g,1.12mmol)在DMF(2.5L)中的溶液中加入氢化钠(67.2g,1.68mol)，并将溶液在0℃下搅拌10分钟。然后加入(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(180.4g,1.12mol)。在室温下搅拌内容物，直至完成。将反应混合物倾倒至冰冷的水上，过滤分离的固体，并减压干燥，得到301g作为灰白色固体的标题化合物。
步骤-2：2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙-1-胺盐酸盐的合成
向100-mL圆底烧瓶中放入2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(5.6g,15.38mmol,1.00当量)和盐酸(4M，二噁烷)(20mL)。在室温下搅拌所得溶液，直至完成，然后真空浓缩，得到作为白色固体的标题化合物(4.0g,87％)。
步骤-3：(E)-2-(5-碘吡啶-2-基氧基)乙基(4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向100-mL圆底烧瓶中放入2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙-1-胺盐酸盐(2g,7.57mmol,1.00当量)、DIEA(1.95g,2.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。随后，在0℃下，在搅拌下滴加(E)-4-溴-N-甲基丁-2-烯酰胺(1.02g,5.31mmol,0.70当量)(方案4，步骤-a-b)。使所得溶液在室温下在搅拌下反应，直至完成。向其中加入(Boc)2O(1.8g,1.20当量)。在室温下搅拌所得溶液，直至完成。将反应混合物用冰冷的水(100mL)稀释，并用3×100mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。粗物质通过硅胶柱柱色谱法，使用在正己烷中的80％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，并用C18柱(MeOH/H2O＝7:3)进一步纯化，得到620mg(20％)作为无色油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.32(dd,J＝2.4,0.7Hz,1H),7.96-7.88(m,1H),6.69(t,J＝9.6Hz,2H),5.93(t,J＝13.1Hz,1H),4.42(d,J＝5.4Hz,2H),4.07(dd,J＝5.4,1.8Hz,2H),3.62(t,J＝5.4Hz,2H),2.78(s,3H),1.44(s,9H)。LCMS：462[M+H]+。
方案5：
步骤-1：(2-(4-碘苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向搅拌的4-碘苯酚(50g,0.227mol)在DMF(750mL)中的溶液中加入Cs2CO3(493g,1.363mol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(71.27g,0.318mol)。在80℃下搅拌溶液，直至完成。然后，将反应混合物倾倒至冰水上，过滤分离的固体，并减压干燥，得到80g(97％)作为灰白色固体的标题化合物。LCMS：264[M-Boc+H]+。
步骤-2：2-(4-碘苯氧基)乙-1-胺盐酸盐的合成
在0℃下，向搅拌的(2-(4-碘苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(25g,68.6mmol)在二噁烷(50mL)中的溶液中加入在二噁烷中的4M HCl(250mL)。在室温下搅拌反应混合物，直至完成。然后，将反应混合物减压浓缩，得到16g(88％)作为粗物质的标题化合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤-3：(E)-2-(4-碘苯氧基)乙基(4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向40-mL小瓶中放入2-(4-碘苯氧基)乙-1-胺盐酸盐(2.26g,7.57mmol,1.00当量)、DIEA(1.9g,14.70mmol,2.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)。然后，在0℃下，向溶液中加入(E)-4-溴-N-甲基丁-2-烯胺(1.08g,6.07mmol,0.80当量)(方案4，步骤-a-b)，然后在室温下搅拌，直至完成。然后加入Boc2O(2.62g,12mmol)，并在室温下搅拌所得混合物，直至完成。通过TLC测定完成后，将反应混合物冷却至0℃，用冰冷的水(100mL)猝灭，并用3×250mL DCM萃取。将合并的有机萃取物用盐水(250mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。粗物质通过柱色谱法，在100-200目二氧化硅上，使用在正己烷中的50-80％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，然后用C18柱(MeOH/H2O＝7:3)进一步纯化，得到690mg(20％)标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97-7.91(m,1H),7.63-7.55(m,2H),6.84-6.76(m,2H),6.52(d,J＝12.9Hz,1H),5.89(d,J＝15.5Hz,1H),4.08-4.02(m,2H),4.01-3.94(m,2H),3.49(d,J＝4.8Hz,2H),2.63(d,J＝4.6Hz,3H),1.37(s,9H)。LCMS：461[M+H]+。
方案6：
实施例4：(E)-4-(2-(4-(1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯基)苯氧基)乙基氨基)-N,N-二甲基丁酰胺(化合物4)的合成
步骤-1：(E)-4-(2-(4-(1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯基)苯氧基)乙基氨基)-N,N-二甲基丁酰胺的合成
向250-mL圆底烧瓶中放入(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺(3g,6.07mmol,1.00当量)(按照专利US 2016347717 A1中所述的方法合成)、甲醇(100mL)和钯/碳(300mg,0.10当量)。向上述中引入H2(g)。在水/冰浴中搅拌所得溶液，直至完成，然后过滤出固体。真空浓缩所得混合物，得到2.07g作为盐酸盐的标题化合物，总产率为69％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.11(d,J＝2.6Hz,1H),8.98(brs,2H),8.07(s,1H),7.61(s,1H),7.53-7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.23-7.19(m,6H),6.81-6.79(m,2H),6.66-6.64(m,2H),4.10(d,J＝5.0Hz,2H),3.32-3.24(d,J＝6.5Hz,2H),2.93(s,5H),2.80(s,3H),2.43-2.40(m,4H),1.85-1.78(m,2H),0.90-0.86(t,J＝7.4Hz,3H)。LCMS：497.4[M+H]+。
实施例5：(E)-N-甲基-4-((2-((5-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-1-苯基丁-1-烯-2-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺(化合物5)的合成
化合物5按照实施例3方案3中所述的方法合成。其前体在步骤7中作为次要产物形成，该前体进行方案中所述的其余步骤，得到作为黄色固体的标题化合物(4.9g,2.69％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.70(s,1H),7.97-7.85(m,2H),7.65-7.49(m,3H),7.23(dd,J＝8.8,1.5Hz,1H),7.21-7.03(m,3H),7.04-6.94(m,2H),6.69(dd,J＝8.5,0.7Hz,1H),6.07-5.94(m,1H),4.19(t,J＝5.7Hz,2H),3.47(t,J＝10.9Hz,2H),3.30(d,J＝6.2Hz,2H),2.80(t,J＝5.7Hz,2H),2.63(d,J＝4.6Hz,3H)。LCMS：554.69[M+H]+。
实施例6：(E)-N-甲基-5-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)戊-2-烯酰胺(化合物6)的合成
化合物6按照方案3中所述的方法，通过作出以下改变来合成：a)步骤-7，用(E)-(2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙基)(5-(甲基氨基)-5-氧代戊-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(制备示于下文步骤-a-g)代替化合物324，用0.1当量Pd(dppf)Cl2代替Pd(PPh3)2Cl2，用二噁烷代替2-甲基THF，使用2.5当量Cs2CO3，并在50℃下搅拌反应，直至完成，未进行纯化，以及b)步骤-8，用0.1当量Pd(dppf)Cl2代替Pd(PPh3)2Cl2，得到58.5mg标题化合物，总产率为0.90％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.70(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),7.64(t,J＝1.2Hz,1H),7.50-7.48(m,1H),7.41-7.16(m,7H),6.68-6.60(m,2H),6.06-6.02(d,J＝15.2Hz,1H),4.46-4.44(m,2H),3.45-3.37(m,4H),3.30-3.15(t,J＝7.6Hz,2H),2.79(s,3H),2.60-2.55(m,2H)。LCMS：568[M+H]+。
步骤-a：3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙醛的合成
向500-mL圆底烧瓶中放入3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-醇(20g,105.07mmol,1.00当量)、DCM(200mL)和Dess-Martin过碘烷(53g,1.00当量)。在25℃下搅拌所得溶液，直至完成。通过布氏漏斗滤出固体，得到作为黄色油状物的标题化合物(20g，粗制)。该物质未经纯化直接用于下一步骤。
步骤-b：(E)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊-2-烯酸乙酯的合成
向500-mL圆底烧瓶中放入2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(24g,107.05mmol,1.00当量)、THF(200mL)和氢化钠(4.24g,176.67mmol,1.00当量)。将所得溶液在水/冰浴中于0℃下搅拌2小时。然后加入3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙醛(20g,106.19mmol,1.00当量)。使所得溶液在25℃下在搅拌下反应，直至完成。然后通过加入100mL水猝灭反应。将所得溶液用2×200mL乙酸乙酯萃取，并合并有机层，真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱，得到作为黄色油状物的标题化合物(10g，36％)。
步骤-c：(E)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊-2-烯酸的合成
向100-mL圆底烧瓶中放入(E)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊-2-烯酸乙酯(1g,3.87mmol,1.00当量)、甲醇(5mL)、LiOH(500mg,20.88mmol,5.00当量)和水(5mL)。在水/冰浴中于0℃下搅拌所得溶液，直至完成。用氯化氢(1M)(3mL)将溶液的pH值调节至7。将所得溶液用3×50mLDCM萃取，并合并有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到作为黄色油状物的标题化合物(0.5g,56％)。LCMS：231[M+H]+。
步骤-d：(E)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-甲基戊-2-烯酰胺的合成
向250-mL圆底烧瓶中放入(E)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊-2-烯酸(3.0g,13.02mmol,1.00当量)、DCM(50mL)、HATU(7.4g,19.46mmol,1.50当量)、TEA(2.6g,25.69mmol,2.00当量)、CH3NH2-THF(13mL)。在室温下搅拌所得溶液，直至完成。然后通过加入水猝灭反应。将所得溶液用3×100mL DCM萃取，并合并有机层，将有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到作为褐色油状物的标题化合物(3.0g,95％)。LCMS：244[M+H]+。
步骤-e：(E)-5-羟基-N-甲基戊-2-烯酰胺的合成
向用氮气吹扫并保持惰性氮气气氛的8-mL圆底烧瓶中放入(E)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-甲基戊-2-烯酰胺(100mg,0.41mmol,1.00当量)、TBAF(215mg,0.82mmol,2.00当量)和THF(2mL)。在室温下搅拌所得溶液，直至完成，得到作为粗物质的标题化合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤，视为100％产率。
步骤-f：(E)-甲磺酸5-(甲基氨基)-5-氧代戊-3-烯-1-基酯的合成
向用氮气吹扫并保持惰性氮气气氛的50-mL圆底烧瓶中放入(E)-5-羟基-N-甲基戊-2-烯酰胺(2.7g,20.90mmol,1.00当量)、TEA(4.14g,40.91mmol,2.00当量)、DCM(20mL)和甲磺酸甲磺酰酯(7.14g,40.99mmol,2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液，直至完成。然后通过加入水猝灭反应。真空浓缩所得混合物。通过快速制备型HPLC，用柱C18，使用在水中的(50％-60％)CH3CN对粗产物(10mL)进行纯化，得到4.0g(92％)作为褐色浆液的标题化合物。LCMS：208[M+H]+。
步骤-g：(E)-(2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙基)(5-(甲基氨基)-5-氧代戊-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向500-mL圆底烧瓶中放入2-(2-氨基乙氧基)-5-碘吡啶盐酸盐(6.5g,19.29mmol,1.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)。随后，在0℃下在搅拌下滴加DIEA(10g,77.38mmol,4.00当量)。在0℃下分份向其中加入(E)-甲磺酸5-(甲基氨基)-5-氧代戊-3-烯-1-基酯(4.0g,19.30mmol,1.00当量)。在油浴中于40℃下搅拌所得溶液，直至完成。向混合物中加入(Boc)2O(8.4g,38.49mmol,2.00当量)。使所得溶液在室温下反应，直至完成。然后通过加入水猝灭反应。将所得溶液用3×100mL乙酸乙酯萃取，并合并有机层，将有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(20:1)洗脱。将固体在烘箱中减压干燥，得到作为黄色浆液的标题化合物(1.5g,16％)。分离的产物仍然不纯净，其未经进一步纯化直接进行下一步骤。LCMS：476[M+H]+。
实施例7：(E)-N-(2-羟基乙基)-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺(化合物7)的合成
化合物7按照方案3中所述的方法，通过作出以下改变来合成：a)步骤-7，用(E)-(4-((2-羟基乙基)氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)(2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(制备示于下文步骤-a-b)代替化合物324，用二噁烷代替2-甲基THF，使用3.0当量Cs2CO3，并在40℃下搅拌，直至完成，b)步骤-8，用3.0当量碳酸钾代替KOH，以及c)步骤-9，用浓HCl(制成0.03M溶液)代替TFA，得到19.5mg标题化合物，总产率为0.13％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.73(m,1H),7.72(m,1H),7.66-7.50(m,1H),7.35-7.31(m,2H),7.26-7.20(m,5H),6.73-6.66(m,2H),6.35-6.31(m,1H),4.49-4.46(m,2H),3.87-3.85(m,2H),3.65-3.63(t,J＝5.7Hz,2H),3.48-3.38(m,6H)。LCMS：584.2[M+H]+。
步骤-a：(E)-4-溴-N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)丁-2-烯酰胺的合成
向3000-mL圆底烧瓶中放入(E)-4-溴丁-2-烯酸(105g,636.42mmol,1.00当量)、DCM(1000mL)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，然后滴加草酰氯(88.7g,698.83mmol,1.10当量)。在0℃下搅拌所得溶液，直至完成，获得对应酰氯。向5000-mL圆底烧瓶中放入(2-氨基乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(111.4g,636.42mmol,1.00当量)、DCM(1000mL)和碳酸钠(203.5g,1.92mol,3.00当量)。然后，在0℃下，在搅拌下，将酰氯溶液滴加至所述溶液中。将所得溶液在室温下搅拌过夜。然后通过加入1000mL水猝灭反应，并用3×1000mL DCM萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到206g作为黄色油状物的标题化合物(粗制)。LCMS：322[M+H]+。
步骤-b：(E)-(4-((2-羟基乙基)氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)(2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向5000-mL圆底烧瓶中放入2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙-1-胺盐酸盐(172g,510mmol,1.0当量)、DIEA(263g,2.03mol,4.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(800mL)，并将溶液冷却至0℃。将(E)-4-溴-N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)丁-2-烯酰胺(206g,640mmol,1.25当量)溶解在200mL DMF中。然后，在0℃下，在搅拌下，将该溶液滴加至烧瓶中。将所得溶液在室温下搅拌过夜。然后加入二碳酸二叔丁酯(222g,1.02mol,2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液，直至完成。将所得溶液用2L乙酸乙酯稀释，然后用3×2000mL H2O洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，得到作为黄色油状物的标题化合物(22g，6％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.33(s,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,1H),6.81-6.75(m,1H),6.62-6.59(m,1H),5.95-5.70(m,1H),4.40(s,2H),4.08(s,2H),3.73(t,J＝5.1Hz,2H),3.59(s,2H),3.49-3.43(m,2H),1.46(s,9H),0.92(s,9H),0.09(s,6H)。LCMS：606[M+H]+。
方案7：
实施例8：(Z)-N-甲基-5-((2-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)戊酰胺(化合物8)的合成
步骤-1：((E)-1-(6-(2-((叔丁氧基羰基)((E)-5-(甲基氨基)-5-氧代戊-3-烯-1-基)氨基)乙氧基)吡啶-3-基)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-2-基)硼酸的合成
向用氮气吹扫并保持惰性氮气气氛的40-mL圆底烧瓶中放入(Z)-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,4-三氟-1,2-双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丁-1-烯-1-基)-1H-吲唑(1.6g,2.76mmol,1.00当量)(方案3，步骤1-6)、(E)-(2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙基)(5-(甲基氨基)-5-氧代戊-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g,2.73mmol,1.00当量)(制备示于实施例6，步骤-a-d)、Pd(dppf)Cl2(190mg,0.26mmol,0.10当量)、Cs2CO3(2.2g,6.75mmol,2.50当量)、二噁烷(10mL)和水(2mL)。在油浴中于50℃下搅拌所得溶液，直至完成。粗物质未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤-2：((E)-5-(甲基氨基)-5-氧代戊-3-烯-1-基)(2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向用氮气吹扫并保持惰性氮气气氛的40-mL圆底烧瓶中放入((E)-1-(6-(2-((叔丁氧基羰基)((E)-5-(甲基氨基)-5-氧代戊-3-烯-1-基)氨基)乙氧基)吡啶-3-基)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-2-基)硼酸(2.0g,2.49mmol,1.00当量)、溴苯(430mg,2.74mmol,1.10当量)、Pd(dppf)Cl2(180mg,0.25mmol,0.10当量)、KOH(980mg,17.47mmol,7.00当量)、二噁烷(10mL)和水(2mL)。在油浴中于80℃下搅拌所得溶液，直至完成。然后通过加入水猝灭反应。将所得溶液用3×50mL乙酸乙酯萃取，并将有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱。将固体在烘箱中减压干燥，得到作为灰白色固体的标题化合物(1.0g,53％)。
步骤-3：(Z)-(5-(甲基氨基)-5-氧代戊基)(2-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向用氮气吹扫并保持惰性氮气气氛的50-mL圆底烧瓶中放入((E)-5-(甲基氨基)-5-氧代戊-3-烯-1-基)(2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,0.67mmol,1.00当量)、Pd/C(200mg)和甲醇(30mL)。在室温下搅拌所得溶液，直至完成。滤出固体，并真空浓缩所得混合物，得到作为褐色固体的标题化合物(0.4g,80％)。
步骤-4：(Z)-N-甲基-5-((2-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)戊酰胺的合成
向40-mL圆底烧瓶中放入(Z)-(5-(甲基氨基)-5-氧代戊基)(2-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,0.53mmol,1.00当量)和三氟乙酸(5mL)。在室温下搅拌所得溶液，直至完成。通过快速制备型HPLC，用柱C18，使用在水(HCl 0.05％)中的(15％-45％)CH3CN对粗产物(10mL)进行纯化，得到78.4mg标题化合物，总产率为1.09％。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.88-7.85(m,2H),7.75(s,1H),7.59-7.55(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.41-7.38(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),7.33-7.27(m,5H),7.201-7.18(d,J＝9.6Hz,1H),4.67-7.64(t,J＝4.8Hz,2H),3.54-3.43(m,4H),3.15-3.10(t,J＝7.2Hz,2H),2.76(s,3H),2.36-2.31(t,J＝6.6Hz,2H),1.79-1.69(m,4H)。LCMS：570[M+H]+。
方案8：
实施例9：(E)-N-甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺(化合物9)的合成
步骤-1：5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑的合成
向5000-mL圆底烧瓶中放入5-溴-1H-吲唑(200g,1.015mol,1.0当量)、DHP(170.6g,2.03mmol,2.00当量)、DCM(3000mL)和PTSA(19.3g,0.10当量)。在室温下搅拌所得溶液，直至完成。然后通过加入饱和NaHCO3(aq)猝灭反应。将所得溶液用3×1000mL DCM萃取，并合并有机层，真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱。合并收集的流分并真空浓缩，得到作为浅褐色油状物的标题化合物(200g,70％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),8.04(s,1H),7.74(d,J＝9.0Hz,1H),7.55(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),5.87(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),3.95-3.65(m,2H),2.50-2.30(m,1H),2.01-1.94(m,1H),1.86-1.41(m,4H)。LCMS：281.0[M+H]+。
步骤-2：1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吲唑的合成
向用氮气吹扫并保持惰性氮气气氛的5000-mL圆底烧瓶中放入5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(200g,711.35mmol,1.00当量)、乙炔基三甲基硅烷(700g,7.15mol,10.00当量)、CuI(40g,210.05mmol,0.30当量)、三乙胺(360g,3.56mol,5.00当量)、PdCl2(13g,0.10当量)、Xantphos(80g,138.25mmol,0.20当量)和2-甲基THF(2000mL)。在油浴中于80℃下搅拌所得溶液，直至完成。然后通过水猝灭反应。将所得溶液用3×2000mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，并真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱。将固体在烘箱中减压干燥，得到作为褐色油状物的标题化合物(100g,47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.94(s,1H),7.74(d,J＝9.0Hz,1H),7.46(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),5.87(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),3.91-3.86(m,1H),3.77-3.71(m,1H),2.43-2.34(m,1H),2.06-1.95(m,1H),1.77-1.41(m,4H),0.24(s,9H)。LCMS：299.0[M+H]+。
步骤-3：5-乙炔基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑的合成
向1000-mL圆底烧瓶中放入1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吲唑(60g,201.04mmol,1.00当量)、碳酸钾(55g,397.95mmol,2.00当量)和甲醇(600mL)。在室温下搅拌所得溶液，直至完成。然后通过加入水(500mL)猝灭反应。将所得溶液用3×500mL乙酸乙酯萃取，并合并有机层，真空浓缩，得到作为褐色油状物的标题化合物(43g,95％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),7.96(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),5.86(dd,J＝9.8,2.4Hz,1H),4.08(s,1H),3.90-3.86(m,1H),3.79-3.71(m,1H),2.43-2.34(m,1H),2.07-1.94(m,1H),1.80-1.40(m,4H)。LCMS：227.0[M+H]+。
步骤-4：1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,4-三氟丁-1-炔-1-基)-1H-吲唑的合成
向用氮气吹扫并保持惰性氮气气氛的1000-mL圆底烧瓶中放入5-乙炔基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(30g,132.58mmol,1.00当量)、1,1,1-三氟-2-碘乙烷(55.5g,264.37mmol,2.00当量)、DPEPhos(14.1g,0.20当量)、DABOC(29.7g,2.00当量)、Pd2(dba)3CHCl3(6.84g,0.05当量)和甲苯(300mL)。在油浴中于80℃下搅拌所得溶液，直至完成。然后通过水(300mL)猝灭反应。将所得溶液用3×300mL乙酸乙酯萃取，并合并有机层，真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱，得到作为黄色固体的标题化合物(30g，73％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(s,1H),7.88(s,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),5.79(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),4.00-3.79(m,1H),3.83-3.79(m,1H),3.47-3.51(m,2H),2.50-2.47(m,1H),2.19-1.96(m,2H),1.92-1.51(m,3H)。LCMS：309.0[M+H]+。
步骤-5：(Z)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,4-三氟-1,2-双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丁-1-烯-1-基)-1H-吲唑的合成
向用氮气吹扫并保持惰性氮气气氛的500-mL圆底烧瓶中放入1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,4-三氟丁-1-炔-1-基)-1H-吲唑(24g,77.85mmol,1.00当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(19.7g,77.58mmol,1.00当量)、Pt(PPh3)4(4.8g,0.05当量)和2-甲基THF(200mL)。在油浴中于90℃下搅拌所得溶液，直至完成。所得溶液未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤-6：((E)-1-(6-(2-((叔丁氧基羰基)((E)-4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基)乙氧基)吡啶-3-基)-4,4,4-三氟-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-2-基)硼酸的合成
向用氮气吹扫并保持惰性氮气气氛的1000-mL圆底烧瓶中放入(Z)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,4-三氟-1,2-双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丁-1-烯-1-基)-1H-吲唑(44g,78.26mmol,1.00当量)、(E)-(2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙基)(4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(36g,78.04mmol,1.00当量)(方案4，步骤-1-3)、Cs2CO3(63g,193.36mmol,2.50当量)、Pd(PPh3)2Cl2(5.5g,7.84mmol,0.10当量)、2-甲基THF(400mL)和水(80mL)。在室温下搅拌所得溶液，直至完成。然后用冰水(500mL)猝灭反应。将所得溶液用3×500mL乙酸乙酯萃取，并合并有机层，真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，用DCM/甲醇(10:1)洗脱，得到作为褐色固体的标题化合物(40g,74％)。
步骤-7：((E)-4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)(2-(4-((E)-4,4,4-三氟-2-苯基-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向用氮气吹扫并保持惰性氮气气氛的1000-mL圆底烧瓶中放入((E)-1-(6-(2-((叔丁氧基羰基)((E)-4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基)乙氧基)吡啶-3-基)-4,4,4-三氟-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-2-基)硼酸(20g,25.99mmol,1.00当量)、溴苯(5.0g,31.85mmol,1.10当量)、Pd(PPh3)Cl2(2.0g,0.10当量)、KOH(4.9g,87.33mmol,3.00当量)、二噁烷(250mL)和水(50mL)。在80℃下搅拌所得溶液，直至完成。真空浓缩反应，并将残余物施加至硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(10:1)洗脱，得到作为灰白色固体的标题化合物(12g，64％)。LCMS：720.0[M+H]+。
步骤-8：(E)-N-甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的合成
向250-mL圆底烧瓶中放入((E)-4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)(2-(4-((E)-4,4,4-三氟-2-苯基-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(20g,27.79mmol,1.00当量)、三氟乙酸(50mL)和DCM(50mL)。在室温下搅拌所得溶液，直至完成，然后真空浓缩。将残余物溶解在20mL CH3CN中，并通过快速制备型HPLC用以下条件(IntelFlash-1)进行纯化：柱：硅胶；流动相：在10分钟内，水(NH4HCO3 10mmol/L)/CH3CN＝35％增加至水(NH4HCO3 10mmol/L)/CH3CN＝45％；检测器：UV254nm。将残余物溶解在20mLCH3CN中。将游离碱产物用氯化氢(1.1当量)转化成HCl盐，冻干48小时，得到5.2094g作为黄色固体的标题化合物，总产率为3.53％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.30(s,1H),7.86(s,1H),7.74(d,J＝2.4Hz,1H),7.67-7.64(d,J＝2.4Hz,1H),7.47-7.43(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.37-7.36(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.34-7.20(m,5H),6.79-6.76(d,J＝8.8Hz,1H),6.72-6.63(m,1H),6.32-6.27(d,J＝16Hz,1H),4.51-4.48(m,2H),3.86-3.84(dd,J＝6.8,1.6Hz,2H),3.44-3.37(m,4H),2.79(s,3H)。LCMS：536.2[M+H]+。
实施例10：(E)-N-甲基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺(化合物10)的合成
化合物10按照方案8中所述的方法，通过作出以下改变来合成：a)步骤-6，用(E)-(2-(4-碘苯氧基)乙基)(4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(方案5，步骤-1-3)代替化合物324，用2-甲基THF:H2O(5:1)代替二噁烷:H2O，并在40℃下搅拌，直至完成，以及b)步骤-7，使用1.0当量溴苯并在40℃下搅拌，直至完成，得到175mg标题化合物，总产率为3.76％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.70-8.65(s,1H),7.96-7.94(s,1H),7.75-7.71(dt,J＝8.8,0.9Hz,1H),7.50-7.46(dd,J＝8.8,1.5Hz,1H),7.22-7.12(m,5H),6.91-6.89(m,2H),6.73-6.67(m,3H),6.32-6.29(m,1H),4.17-4.15(m,2H),3.87-3.85(m,2H),3.41-3.34(m,4H),2.79(s,3H)。LCMS：535.30[M+H]+。
方案9：
实施例11：(E)-4-((2-(4-((E)-2-环丁基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺(化合物11)的合成
步骤-1：(2,2-二溴-1-环丁基乙烯基)苯的合成
向用氮气吹扫并保持惰性氮气气氛的1000-mL圆底烧瓶中放入PPh3(65.5g,249.72mmol,4.00当量)和甲苯(300mL)。随后，在0℃下，在搅拌下滴加CBr4(41g,125.00mmol,2.00当量)在甲苯(100mL)中的溶液。然后，滴加环丁基(苯基)甲酮(10g,62.42mmol,1.00当量)在甲苯(100mL)中的溶液。在油浴中于120℃下搅拌所得溶液，直至完成。然后，将溶液用H2O(400mL)稀释，并用3×400mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，并真空浓缩所得混合物。将残余物施加至硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(0:10)洗脱，得到作为黄色油状物的标题化合物(7.5g，38％)。
步骤-2：2,2'-(2-环丁基-2-苯基乙烯-1,1-二基)双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)的合成
向用氮气吹扫并保持惰性氮气气氛的500-mL圆底烧瓶中放入(2,2-二溴-1-环丁基乙烯基)苯(3g,9.49mmol,1.00当量)、Et2O(200mL)，以及4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.41g,9.49mmol,1.00当量)在乙醚(100mL)中的溶液。然后，将反应冷却至-78℃，并滴加n-BuLi(2.5M己烷溶液，4.2mL)。在液氮浴中于-110℃下搅拌所得溶液，直至完成。然后通过加入甲醇(100mL)猝灭反应。将混合物用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:9)洗脱，得到作为黄色固体的标题化合物(600mg，15％)。
步骤-3：(E)-5-(2-环丁基-2-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑的合成
向用氮气吹扫并保持惰性氮气气氛的40-mL圆底烧瓶中放入2,2'-(2-环丁基-2-苯基乙烯-1,1-二基)双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(410mg,1.00mmol,1.00当量)在THF(30mL)中的溶液、5-碘-1-(环氧乙烷-2-基)-1H-吲唑(328mg,1.00mmol,1.00当量)、Pd2(dba)3(110mg,0.12mmol,0.10当量)、P(t-Bu)3.HBF(60mg,0.21mmol,0.20当量)和KOH(3M)(3.5mL)。在25℃下搅拌所得溶液，直至完成。然后，通过加入50mL水猝灭反应，用2×100mL DCM萃取，并合并有机层。将所得混合物用1×100mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，用乙酸乙酯:石油醚(7:3)洗脱，得到作为黄色固体的标题化合物(320mg，66％)。LCMS：485.5[M+H]+。
步骤-4：(E)-(2-(4-(2-环丁基-2-苯基-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯氧基)乙基)(4-(甲基氨基)-4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向用氮气吹扫并保持惰性氮气气氛的100-mL圆底烧瓶中放入(E)-5-(2-环丁基-2-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(320mg,0.66mmol,1.00当量)、Pd2(dba)3CHCl3(68mg,0.066mmol,0.10当量)、KOH(3M)(3.5mL)、THF(25mL)和(E)-(2-(4-碘苯氧基)乙基)(4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(304mg,0.66mmol,1.00当量)(方案5，步骤-1-3)的溶液。在油浴中于80℃下搅拌所得溶液，直至完成。然后通过加入50mL水猝灭反应，并用2×100mL DCM萃取。合并有机层，然后用1×100mL盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。真空浓缩溶液，并将残余物施加至硅胶柱上，用EA:PE(7:3)洗脱，得到作为黄色固体的标题化合物(180mg,39％)。LCMS：691.4[M+H]+。
步骤-5：(E)-4-((2-(4-((E)-2-环丁基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺的合成
向用氮气吹扫并保持惰性氮气气氛的40-mL圆底烧瓶中放入(E)-(2-(4-(2-环丁基-2-苯基-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯氧基)乙基)(4-(甲基氨基)-4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯(250mg,0.36mmol,1.00当量)、DCM(3mL)和三氟乙酸(30mL)。在水浴中于25℃下搅拌所得溶液，直至完成，然后真空浓缩混合物。通过制备型HPLC用以下条件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))对粗产物(150mg)进行纯化：柱：X-Select CSH Prep C18 OBD柱，19*250mm，5μm；流动相：水(0.05％NH4CO3)和ACN(在10分钟内，30.0％ACN至最高48.0％ACN)；检测器：UV 254/220nm。这产生25.6mg(14％)作为白色固体的(E)-4-[(2-[4-[(E)-2-环丁基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基]苯氧基]乙基)氨基]-N-甲基丁-2-烯酰胺。然后，向50-mL圆底烧瓶中放入(E)-4-((2-(4-((E)-2-环丁基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺(25.6mg,0.05mmol,1.00当量)、乙腈(5mL)、水(10mL)和0.045mL盐酸(1M)。然后，将溶液冻干12小时，得到26.0mg标题化合物，总产率为0.21％。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.34(s,1H),7.74(s,1H),7.62-7.59(d,J＝8.7Hz,1H),7.37-7.34(m,1H),7.25-7.10(m,5H),6.91-6.88(m,2H),6.71-6.64(m,3H),6.31-6.26(m,1H),4.14-4.11(m,2H),3.86-3.84(dd,J＝7.0,1.4Hz,2H),3.40-3.37(m,1H),3.36-3.32(m,2H),2.81(s,3H),1.94-1.83(m,4H),1.75-1.56(m,1H),1.46-1.40(m,1H)。LCMS：507.2[M+H]+。
实施例12：(Z)-1-(2-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(化合物12)的合成
化合物12按照方案3中所述的方法，通过作出以下改变来合成：a)步骤-7，用1-(2-(5-碘吡啶-2-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(制备示于下文步骤-a)代替化合物324，并在50℃下搅拌，以及b)步骤-8，用2-甲基THF(制成0.9M溶液)代替二噁烷和水，得到216.7mg标题化合物，总产率为2.18％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.90-7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.56-7.54(m,1H),7.38-7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.33-7.25(m,5H),7.21-7.19(d,J＝8.9Hz,1H),4.49-4.46(t,J＝5.0Hz,2H),3.68-3.66(m,2H),3.57-3.39(m,4H),2.37-2.30(t,J＝8.0Hz,2H),2.04-1.99(m,2H)。LCMS：525[M+H]+。
步骤-a：1-(2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮的合成
向250-mL圆底烧瓶中放入1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-酮(8.6g,66.59mmol,1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(50mL)和氢化钠(1.1g,45.83mmol,1.20当量)。在水/冰浴中于0℃下搅拌所得溶液，直至完成。然后加入2-氟-5-碘吡啶(5g,22.42mmol,1.00当量)。使所得溶液在25℃下在搅拌下反应，直至完成。将溶液用H2O(100mL)稀释，用3×100mL乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥，并合并有机层。通过快速制备型HPLC用以下条件(IntelFlash-1)对粗产物进行纯化：柱：硅胶；流动相：乙酸乙酯/石油醚(1:9)；检测器：UV 254nm，得到作为浅黄色油状物的标题化合物(5.0g,67％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.34(dd,J＝2.4,0.7Hz,1H),7.94-7.91(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.69-6.67(dd,J＝8.7,0.7Hz,1H),4.46-4.43(m,2H),3.68-3.65(t,J＝5.3Hz,2H),3.60-3.56(m,2H),2.382.34(t,J＝8.1Hz,2H),2.07-2.00(m,2H)。LCMS：333[M+H]+。
方案10：
实施例13：(E)-1-(吡咯烷-1-基)-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物13)的合成
步骤-1：(Z)-(1-(4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)苯基)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-2-基)硼酸的合成
向用氮气吹扫并保持惰性氮气气氛的250-mL圆底烧瓶中放入(Z)-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,4-三氟-1,2-双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丁-1-烯-1-基)-1H-吲唑(6.4g,11.31mmol,1.00当量)(方案3，步骤-1-6)、Cs2CO3(12.6488g,38.82mmol,2.00当量)、(2-(4-碘苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(7.08g,19.44mmol,1.00当量)(方案5，步骤-1)、水(2mL)、Pd(PPh3)Cl2(1.36188g,1.94mmol,0.10当量)和2-甲基-THF(20mL)。在50℃下搅拌所得溶液，直至完成，并且直接用于下一步骤。
步骤-2：(E)-(2-(4-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向用氮气吹扫并保持惰性氮气气氛的250-mL圆底烧瓶中放入(Z)-1-(4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)苯基)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-2-基硼酸(5.15g,8.47mmol,1.00当量)、二噁烷(30mL)、水(5mL)、KOH(3.25g,57.92mmol,3.00当量)、Pd(PPh3)2Cl2(1.36188g,1.94mmol,0.10当量)和溴苯(3.0259g,19.27mmol,1.00当量)。在80℃下搅拌所得溶液，直至完成。然后，将溶液用30mL水稀释，并用3×50mL乙酸乙酯萃取。然后，合并有机层，并用3×50mL盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，用DCM/甲醇(14:1)洗脱，得到作为黄色油状物的标题化合物(2.3g,43％)。
步骤-3：(E)-2-(4-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙-1-胺盐酸盐的合成
向8-mL圆底烧瓶中放入(E)-(2-(4-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(510mg,0.80mmol,1.00当量)、DCM(2mL)和TFA(4mL)。在25℃下搅拌所得溶液，直至完成。真空浓缩所得溶液。通过制备型HPLC用以下条件(1#-Waters 2767-1)对粗产物进行纯化：柱：Sun-Fire Prep C18，5μm，19*100mm；流动相：具有0.5％HCl的水和CH3CN(在20分钟内，12％CH3CN至最高29％CH3CN，在1分钟内，至最高100％CH3CN，在1分钟内，降低至6％CH3CN)；检测器：UV254nm。合并产物流分并真空浓缩，得到作为白色固体的标题化合物(169mg,37％)。
步骤-4：(E)-2-(4-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙-1-胺的替代合成方法
向2-L圆底烧瓶中放入(E)-N,N-二甲基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺盐酸盐(25g,44.12mmol,1.00当量)(按照专利US 2016347717A1中所述的方法合成)、甲醇(750mL)、N,N-二甲基巴比妥酸(17.2g,110.16mmol,2.50当量)和Pd(PPh3)4(12.8g,11.08mmol,0.25当量)。在50℃下搅拌所得溶液，直至完成。通过LCMS监测反应进程。将所得混合物真空浓缩，然后用500mL DCM稀释，并用3×200mL碳酸钠水溶液洗涤。然后用无水硫酸钠干燥混合物。将残余物施加至硅胶柱上，用DCM/甲醇(100:0-90:10)洗脱。合并收集的流分并真空浓缩，得到作为黄色固体的标题化合物(15g,75％)。LCMS：456.1[M+H]+。
步骤-5：((E)-4-氧代-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)(2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向8-mL小瓶中放入(E)-2-(4-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙-1-胺(62mg,0.14mmol,1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(1mL)、DIEA(46mg,0.36mmol,2.62当量)和(E)-4-溴-1-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮(20.4mg,0.09mmol,0.69当量)(方案4，步骤-a-b，用吡咯烷代替甲胺)。在25℃下搅拌所得溶液，直至完成，然后加入Boc2O(51.3mg,0.24mmol,1.73当量)。使所得溶液在25℃下在搅拌下反应，直至完成。通过LCMS监测反应进程。将所得溶液用20mL乙酸乙酯稀释，用3×20mL盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥混合物。将残余物施加至硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(0:100-100:0)洗脱。合并收集的流分并真空浓缩，得到作为黄色固体的标题化合物(15mg,16％)。LCMS：593[M-Boc+H]+。
步骤-6：(E)-1-(吡咯烷-1-基)-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮的合成
向250-mL圆底烧瓶中放入((E)-4-氧代-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)(2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(5g,8.42mmol,1.00当量)和TFA(30mL)。在25℃下搅拌所得溶液，直至完成，然后真空浓缩。通过制备型HPLC用以下条件(1#-Waters 2767-1)对粗产物进行纯化：柱：X-bridge；流动相：相A：具有0.5％NH4HCO3的水，相B：CH3CN。具有0.5％NH4HCO3的水和CH3CN(在60分钟内，25％CH3CN至最高55％CH3CN)；检测器：uv 254nm，得到游离碱产物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.63(s,1H),7.47-7.45(m,1H),7.28(dd,J＝8.8,1.5Hz,1H),7.26-7.15(m,5H),6.87-6.80(m,3H),6.67-6.64(m,2H),6.45-6.41(m,1H),4.00-3.98(m,2H),3.60-3.56(d,J＝5.4Hz,2H),3.49-3.35(m,6H),2.95-2.93(t,J＝5.2Hz,2H),1.99-1.88(m,4H)。
将游离碱产物用1.1当量HCl(1M)转化成HCl盐，得到3.0952g作为黄色固体的标题化合物，总产率为1.73％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.62(d,J＝1.3Hz,1H),7.46-7.44(m,1H),7.28(dd,J＝8.8,1.5Hz,1H),7.26-7.12(m,5H),6.90-6.88(m,2H),6.72-6.69(m,4H),4.17-4.15(m,2H),3.90-3.89(d,J＝5.4Hz,2H),3.61-3.58(t,J＝6.8Hz,2H),3.49-3.34(t,J＝6.9Hz,2H),2.00-1.96(m,2H),1.93-1.88(m,2H)。LCMS：593[M+H]+。
实施例14：(E)-1-(吡咯烷-1-基)-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物14)的合成
化合物14按照方案8中所述的方法，通过作出以下改变来合成：a)步骤-6，用(E)-(2-(4-碘苯氧基)乙基)(4-氧代-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(制备示于下文步骤-a)代替化合物324并且用2-甲基THF:H2O(4:1)代替二噁烷:H2O，使用2.0当量Cs2CO3，并在60℃下搅拌，直至完成，以及b)步骤-7，使用4.0当量KOH和1.2当量溴苯，得到59.9mg标题化合物，总产率为0.47％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.29(s,1H),7.81(s,1H),7.62-7.60(m,J＝8.7,1.0Hz,1H),7.32-7.30(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.22-7.12(m,5H),6.90-6.88(m,2H),6.72-6.70(m,4H),4.18-4.15(m,2H),3.90-3.89(m,2H),3.62-3.58(m,2H),3.49-3.34(m,6H),2.00-1.88(m,4H)。LCMS：575.20[M+H]+。
步骤-a：(E)-(2-(4-碘苯氧基)乙基)(4-氧代-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
标题化合物按照方案5步骤-3中所述的方法，用(E)-4-溴-1-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮代替化合物329来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.58-7.56(m,2H),6.81-6.74(m,3H),6.24-6.17(t,J＝13.3Hz,1H),4.14-4.09(m,4H),3.68-3.65(t,J＝5.2Hz,2H),3.46-3.35(m,4H),1.95-1.84(m,4H),1.48(d,J＝2.2Hz,9H)。LCMS：501.2[M+H]+。
实施例15：(E)-1-(吡咯烷-1-基)-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物15)的合成
化合物15按照方案3中所述的方法，通过对步骤-7作出以下改变来合成：a)用(E)-2-(5-碘吡啶-2-基氧基)乙基(4-氧代-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯基)氨基甲酸叔丁酯(制备示于下文步骤-a)代替化合物324，以及b)在50℃下搅拌，直至完成，得到1.8g标题化合物，总产率为0.61％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.72(dd,J＝2.4,0.7Hz,1H),7.64(t,J＝1.2Hz,1H),7.51-7.49(m,1H),7.38-7.31(m,1H),7.29-7.22(m,1H),7.21-7.17(m,5H),6.71-6.69(m,3H),4.50-4.47(m,2H),3.89-3.88(m,2H),3.61-3.58(t,J＝6.8Hz,2H),3.49-3.29(m,6H),2.00-1.88(m,4H)。LCMS：594.30[M+H]+。
步骤-a：(E)-2-(5-碘吡啶-2-基氧基)乙基(4-氧代-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯基)氨基甲酸叔丁酯的合成
标题化合物按照方案4步骤-3中所述的方法，用(E)-4-溴-1-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮代替化合物329来合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,J＝2.3Hz,1H),8.01-7.97(t,J＝6.8Hz,1H),6.72-6.67(dd,J＝12.6,8.5Hz,1H),6.59-6.51(m,1H),6.22-6.15(m,1H),4.34-4.30(q,J＝5.7Hz,2H),4.06-3.98(dd,J＝7.8,4.5Hz,2H),3.55-3.52(t,J＝5.4Hz,2H),3.40-3.29(m,4H),1.90-1.83(m,2H),1.80-1.73(m,2H),1.37-1.24(d,J＝19.2Hz,9H)。
实施例16：(E)-1-(吡咯烷-1-基)-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物16)的合成
化合物16按照方案8中所述的方法，通过作出以下改变来合成：a)步骤-6，用(E)-(2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙基)(4-氧代-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(制备示于实施例15，步骤-a)代替化合物324并且用2-甲基THF:H2O(5:1)代替二噁烷:H2O，并分离作为频哪醇硼酸酯而非硼酸的最终产物，以及b)步骤-7，使用4:1比率的二噁烷:H2O，得到3.53g标题化合物，总产率为1.53％。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.87(s,1H),8.16(s,1H),8.05-8.02(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.90-7.87(J＝9.0,2.4Hz,1H),7.70-7.67(dd,J＝8.8,1.4Hz,1H),7.38-7.28(m,6H),6.82-6.79(d,J＝2.4Hz,2H),4.75-4.73(t,J＝4.8Hz,2H),4.01(m,2H),3.70-3.66(m,2H),3.61-3.58(m,2H),3.54-3.34(m,4H),2.04-1.91(m,4H)。LCMS：576[M+H]+。
实施例17：(E)-1-吗啉基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物17)的合成
化合物17按照方案3中所述的方法，通过对步骤-7作出以下改变来合成：a)用(E)-(2-(4-碘苯氧基)乙基)(4-吗啉基-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(制备示于下文步骤-a)代替化合物324，以及b)在50℃下搅拌，得到98.4mg标题化合物，总产率为0.57％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.59(s,1H),7.46-7.44(m,1H),7.28-7.27(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),7.25-7.12(m,5H),6.90-6.83(m,3H),6.73-6.65(m,3H),4.17-4.15(m,2H),3.89-3.88(dd,J＝6.7,1.3Hz,2H),3.65-3.63(m,8H),3.42-3.34(m,4H)。LCMS：608.6[M+H]+。
步骤-a：(E)-(2-(4-碘苯氧基)乙基)(4-吗啉基-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
标题化合物按照方案5步骤-3中所述的方法，用(E)-4-溴-1-吗啉基丁-2-烯-1-酮代替化合物329来合成。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.57-7.55(m,2H),6.86-6.78(t,J＝15.3Hz,1H),6.69-6.65(m,2H),6.28-6.19(t,J＝17.7Hz,1H),4.11-4.03(m,4H),3.68-3.58(m,8H),3.49-3.47(d,J＝8.3Hz,2H),1.49-1.45(m,9H)。
实施例18：(E)-1-吗啉基-4-(2-(5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯基)吡啶-2-基氧基)乙基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物18)的合成
化合物18按照方案3中所述的方法，通过对步骤-7作出以下改变来合成：用(E)-(2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙基)(4-吗啉基-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(制备示于下文步骤-a)代替化合物324，得到48.0mg标题化合物，总产率为3.82％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.74(s,1H),9.17(s,2H),7.69-7.64(m,2H),7.57-7.55(m,1H),7.33-7.18(m,7H),6.85-6.81(dd,J＝15.3,1.3Hz,1H),6.64-6.57(m,2H),4.38-4.35(t,J＝5.0Hz,2H),3.56-3.44(m,10H),3.25(d,J＝6.1Hz,2H),2.51-2.50(m,2H)。LCMS：609.63[M+H]+。
步骤-a：(E)-(2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙基)(4-吗啉基-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
标题化合物按照方案4步骤-3中所述的方法，用(E)-4-溴-1-吗啉基丁-2-烯-1-酮代替化合物329来合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(d,J＝2.3Hz,1H),8.01-7.99(d,J＝7.9Hz,1H),6.73-6.68(m,1H),6.60-6.55(dd,J＝15.1,5.9Hz,1H),6.47-6.41(m,1H),4.34-4.32(t,J＝5.3Hz,2H),3.99-3.98(m,2H),3.55-3.34(dt,J＝19.7,5.1Hz,10H),1.37-1.32(d,J＝17.6Hz,9H)。LCMS：518[M+H]+。
实施例19：(E)-1-吗啉基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物19)的合成
化合物19按照方案8中所述的方法，通过作出以下改变来合成：a)步骤-6，用(E)-(2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙基)(4-吗啉基-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(制备示于实施例18步骤-a)代替化合物324，用2-甲基THF:H2O(4:1)代替二噁烷:H2O，使用2.0当量Cs2CO3，并在60℃下搅拌，直至完成，以及b)步骤-7，使用4.0当量KOH和1.2当量溴苯，得到59.9mg标题化合物，总产率为1.16％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.44(d,J＝1.0Hz,1H),7.93(m,J＝1.2Hz,1H),7.79(dd,J＝2.4,0.7Hz,1H),7.72-7.70(m,J＝8.7,0.9Hz,1H),7.61-7.58(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.44-7.42(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.28-7.22(m,5H),6.93-6.87(m,2H),6.72-6.64(m,J＝15.2,6.7Hz,1H),4.57-4.54(m,2H),3.91-3.89(dd,J＝6.7,1.3Hz,2H),3.67-3.62(m,8H),3.48-3.40(m,4H)。LCMS：592.3[M+H]+。
实施例20：(E)-N-(2-甲氧基乙基)-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺(化合物20)的合成
化合物20按照方案3中所述的方法，通过作出以下改变来合成：a)步骤-7，用(E)-(2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙基)(4-((2-甲氧基乙基)氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(制备示于下文步骤-a-b)代替化合物324，以及b)步骤-8，在90℃下搅拌，直至完成，得到32.9mg标题化合物，总产率为3.50％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.70-7.69(m,1H),7.63(s,1H),7.50-7.48(m,1H),7.31-7.29(m,2H),7.24-7.18(m,5H),6.71-6.62(m,2H),6.32-6.28(m,1.2Hz,1H),4.46-4.43(m,2H),3.84-3.82(m,2H),3.48-3.33(m,11H)。LCMS：620[M+Na]+。
步骤-a：(E)-4-溴-N-(2-甲氧基乙基)丁-2-烯酰胺的合成
向250-mL圆底烧瓶中放入(E)-4-溴丁-2-烯酸(10g,60.61mmol,1.00当量)、DCM(200mL,1.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)，然后在0℃下滴加草酰氯(8.45g,66.57mmol,1.10当量)。在25℃下搅拌所得溶液，直至完成。然后，向250-mL圆底烧瓶中放入2-甲氧基乙-1-胺(5.49g,73.09mmol,1.20当量)、碳酸钠(25.86g,243.99mmol,4.00当量)，然后加入上述乙酰氯。在室温下搅拌所得溶液，直至完成。然后，将溶液用300mL水稀释，并用3×300mL DCM萃取。然后，合并有机层，并用300mL盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到作为油状物的标题化合物(12.5g,85％)。
步骤-b：(E)-(2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙基)(4-((2-甲氧基乙基)氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向250-mL圆底烧瓶中放入(E)-4-溴-N-(2-甲氧基乙基)丁-2-烯酰胺(10g,45.03mmol,1.00当量)、2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙-1-胺盐酸盐(12.3g,40.93mmol,0.90当量)、DIEA(17.4g,134.63mmol,3.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)。在室温下搅拌所得溶液，直至完成。然后加入Boc2O(26.8g,134.63mmol,3.00当量)，并在室温下搅拌所得溶液，直至完成。将溶液用250mL水稀释，用3×300mL乙酸乙酯萃取，然后合并有机层，并用300mL盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，用石油醚/乙酸乙酯(1:1)洗脱，得到作为油状物的标题化合物(11.0g,96％)。分离的产物仍然不纯净，其未经进一步纯化直接进行下一步骤。LCMS：506[M+H]+。
实施例21：(E)-N-甲基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺(化合物21)的合成
化合物21的合成以实施例3的步骤-1至步骤-6开始，制得(Z)-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,4-三氟-1,2-双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丁-1-烯-1-基)-1H-吲唑。然后，继之以如下文所述的步骤-7来制备化合物21。
步骤-7：((Z)-1-(4-(2-((叔丁氧基羰基)((E)-4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基)乙氧基)苯基)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-2-基)硼酸的合成
向用氮气吹扫并保持惰性氮气气氛的1000-mL圆底烧瓶中放入(Z)-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,4-三氟-1,2-双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丁-1-烯-1-基)-1H-吲唑(53g,91.94mmol,1.00当量)、2-甲基THF(500mL)、(E)-(2-(4-碘苯氧基)乙基)(4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(42.3g,91.90mmol,1.00当量)、Cs2CO3(90g,276.23mmol,3.00当量)、Pd(PPh3)2Cl2(6.46g,9.20mmol,0.10当量)和水(100mL)。在50℃下搅拌所得溶液，直至完成。通过LCMS监测反应进程。将溶液用500mL H2O稀释，用2×600mL乙酸乙酯萃取，然后合并有机层，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱。合并收集的流分并真空浓缩，得到作为黄色油状物的标题化合物(36g,54％)。
步骤-8：((E)-4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)(2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向用氮气吹扫并保持惰性氮气气氛的1-L圆底烧瓶中放入((Z)-1-(4-(2-((叔丁氧基羰基)((E)-4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基)乙氧基)苯基)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-2-基)硼酸(36g,51.10mmol,1.00当量)、Pd(PPh3)2Cl2(3.5g,4.99mmol,0.10当量)、氢氧化钾(8.4g,149.71mmol,3.00当量)、二噁烷(200mL)、水(40mL)和溴苯(8.4g,53.50mmol,1.00当量)。在80℃下搅拌所得溶液，直至完成。通过LCMS监测反应进程。将所得溶液用200ml H2O稀释，用3×500ml乙酸乙酯萃取，然后合并有机层，用盐水(200ml)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将残余物施加至硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱。合并收集的流分并真空浓缩，得到作为黄色固体的标题化合物(16g,42％)。
步骤-9：(E)-N-甲基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的合成
向250-mL圆底烧瓶中放入((E)-4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)(2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(16g,21.72mmol,1.00当量)和TFA(100mL)。在25℃下搅拌所得溶液，直至完成。通过LCMS监测反应进程。真空浓缩所得溶液，并通过制备型HPLC用以下条件对粗产物进行纯化：柱：X-Bridge Prep OBD C18柱30×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在60分钟内，40％B至55％B；254,220nm，得到4.05g作为黄色固体的作为游离碱的标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.60(s,1H),7.52-7.42(m,1H),7.25-7.11(m,6H),6.83-6.81(m,2H),6.78-6.71(m,1H),6.63-6.61(m,2H),6.05-6.01(m,1H),3.97-3.94(t,J＝5.3Hz,2H),3.41-3.33(m,4H),2.98-2.88(t,J＝5.2Hz,2H),2.76(s,3H)。
然后，将所述固体溶解在100mL CH3CN中，并在0℃下用8.07mLHCl(1N)(1mL 12NHCl(aq)溶解在11mL CH3CN中)酸化，并在室温下搅拌30分钟，然后在30℃下蒸发以移除过量的HCl。然后将产物溶解在150mL H2O中，并冻干48小时，得到4.4g作为黄色固体的标题化合物，总产率为0.96％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.59(s,1H),7.46-7.44(m,1H),7.27(m,1H)7.25-7.12(m,5H),6.91-6.87(m,2H),6.72-6.65(m,3H),6.30-6.26(m,1H),4.16-4.14(t,J＝4.9Hz,2H),3.86-3.84(m,2H),3.42-3.34(m,4H),2.79(s,3H)。LCMS：553[M+H]+。
化合物21也以下列方式合成：按照方案10中所述的方法，省略步骤1-3，改变步骤-5，用(E)-4-溴-N-甲基丁-2-烯酰胺(方案4，步骤-a-b)代替化合物359，得到675mg标题化合物，总产率为21.9％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.61(d,J＝1.5Hz,1H),7.49-7.46(m,1H),7.30-7.28(m,1H),7.24-7.15(m,5H),6.92-6.89(m,2H),6.74-6.67(m,3H),6.31-6.27(m,1H),4.18-4.15(t,J＝4.8Hz,2H),3.88-3.86(m,2H),3.45-3.37(m,4H),2.82(s,3H)。
实施例22：(E)-N,N-二(2H3)甲基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺(化合物22)的合成
化合物22以下列方式合成：按照方案10中所述的方法，省略步骤4，改变步骤-5，用(E)-4-溴-N,N-双(甲基-d3)丁-2-烯酰胺(方案4，步骤-a-b，用双(甲基-d3)胺盐酸盐代替甲胺)代替化合物359，得到96.0mg作为白色固体的标题化合物，总产率为2.08％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.72(s,1H),9.18(s,2H),7.58-7.52(m,2H),7.26-7.14(m,6H),6.87-6.79(m,3H),6.62-6.60(m,2H),6.58-6.53(s,1H),4.14-4.11(t,J＝9.0Hz,2H),3.80-3.74(m,2H),3.51-3.32(m,2H),3.26-3.13(m,2H)。LCMS：610.1[M+H]+。
实施例23：(E)-N,N-二(2H3)甲基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺(化合物23)的合成
化合物23按照方案10中所述的方法，省略步骤4，通过作出以下改变来合成：a)步骤-1，用(Z)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,4-三氟-1,2-双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丁-1-烯-1-基)-1H-吲唑(方案8，步骤-1-5)代替化合物323，以及b)步骤-5，用(E)-4-溴-N,N-双(甲基-d3)丁-2-烯酰胺(方案4，步骤-a-b，用双(甲基-d3)胺盐酸盐代替甲胺)代替化合物359，得到30.0mg作为黄色固体的标题化合物，总产率为0.18％。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.32(s,1H),7.81(s,1H),7.62-7.60(m,1H),7.33-7.30(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),7.22-7.10(m,5H),6.91-6.83(m,3H),6.72-6.62(m,3H),4.17-4.15(m,2H),3.89-3.88(dd,J＝6.6,1.3Hz,2H),3.47-3.34(m,4H)。LCMS：555.51[M+H]+。
实施例24：(E)-N,N-二(2H3)甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺(化合物24)的合成
化合物24按照方案10中所述的方法，省略步骤4，通过作出以下改变来合成：a)步骤-1，用(2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(方案4，步骤-1)代替化合物307，以及b)步骤-5，用(E)-4-溴-N,N-双(甲基-d3)丁-2-烯酰胺(方案4，步骤-a-b，用双(甲基-d3)胺盐酸盐代替甲胺)代替化合物359，得到59.9mg标题化合物，总产率为0.35％。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.77-7.64(m,2H),7.51-7.29(d,J＝9.1Hz,3H),7.24-7.19(d,J＝8.5Hz,5H),6.87-6.61(m,3H),4.50-4.45(dd,J＝3.1,1.7Hz,2H),3.87-3.86(s,2H),3.48-3.46(s,4H)。LCMS：574[M+H]+。
实施例25：(E)-N,N-二(2H3)甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺(化合物25)的合成
化合物25按照方案10中所述的方法，省略步骤4，通过作出以下改变来合成：a)步骤-1，用(Z)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,4-三氟-1,2-双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丁-1-烯-1-基)-1H-吲唑(方案8，步骤-1-5)代替化合物323，并且用(2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(方案4，步骤-1)代替化合物307，以及b)步骤-5，用(E)-4-溴-N,N-双(甲基-d3)丁-2-烯酰胺(方案4，步骤-a-b，用双(甲基-d3)胺盐酸盐代替甲胺)代替化合物359，得到70.5mg标题化合物，总产率为0.83％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,2H),8.14(d,J＝1.0Hz,1H),7.70-7.59(m,3H),7.33-7.16(m,8H),6.84-6.79(m,1H),6.63-6.52(m,2H),4.39-4.36(t,J＝5.0Hz,2H),3.78-3.76(d,J＝6.1Hz,2H),3.54-3.47(m,2H),3.23(s,2H)。LCMS：556[M+H]+。
实施例26：(E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺(化合物26)的合成
化合物26按照方案9中所述的方法，通过作出以下改变来合成：a)步骤-1，用1-苯基丙-1-酮代替化合物349，用DCM代替甲苯，并在室温下搅拌，直至完成，b)步骤-2，用THF(制成0.43M溶液)代替乙醚，在-78℃下加入n-BuLi，使用1.25当量4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，并在加入所有试剂后在室温下搅拌，c)步骤-3，用5-溴-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(方案3，步骤-1-2)代替化合物352，用Pd(dppf)Cl2代替Pd2(dba)3，用4.0当量Cs2CO3代替KOH，用10:1比率的二噁烷:H2O代替THF，并移除P(t-Bu)3.HBF，以及d)步骤-4，用Pd(dppf)Cl2代替Pd2(dba)3·CHCl3并且用二噁烷(制成0.2M溶液)代替THF，得到76.9mg标题化合物，总产率为1.23％。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.51(d,J＝1.3Hz,1H),7.45-7.42(m,1H),7.30-7.27(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.20-7.10(m,5H),6.89-6.87(d,J＝8.8Hz,2H),6.74-6.67(dd,J＝8.7,7.2Hz,3H),6.31-6.27(m,1H),4.17-4.15(m,2H),3.88-3.86(m,2H),3.50-3.49(t,J＝4.9Hz,2H),2.82(s,3H),2.53-2.47(q,J＝7.5Hz,2H),0.98-0.94(t,J＝7.4Hz,3H)。LCMS：499.0[M+H]+。
实施例27：(E)-4-((2-((5-((Z)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺(化合物27)的合成
化合物27按照方案9中所述的方法，通过作出以下改变来合成：a)步骤-1，用1-苯基丙-1-酮代替化合物349，用DCM代替甲苯，并在室温下搅拌，直至完成，b)步骤-2，用THF(制成0.43M溶液)代替乙醚，在-78℃下加入n-BuLi，使用1.25当量4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，并在加入所有试剂后在室温下搅拌，直至完成，c)步骤-3，用5-溴-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(方案3，步骤-1-2)代替化合物352，用Pd(dppf)Cl2代替Pd2(dba)3，用4.0当量Cs2CO3代替KOH，用10:1比率的二噁烷:H2O代替THF，并移除P(t-Bu)3.HBF，d)步骤-4，用(E)-(2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙基)(4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(方案4，步骤-1-3)代替化合物335，用二噁烷(制成0.4M溶液)代替THF，用Pd(PPh3)2Cl2代替Pd2(dba)3·CHCl3，并在60℃下搅拌，以及e)步骤-5，使用2:1比率的TFA:DCM，得到41.2mg标题化合物，总产率为0.28％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.71(dd,J＝2.5,0.7Hz,1H),7.58(m,J＝1.2Hz,1H),7.50-7.47(m,J＝8.7,2.4,0.9Hz,1H),7.41-7.39(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.34-7.31(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.27-7.18(m,5H),6.75-6.67(m,2H),6.32-6.28(m,J＝15.4,1.4Hz,1H),4.50-4.48(m,2H),3.88-3.86(dd,J＝6.9,1.4Hz,2H),3.44-3.41(m,2H),2.82(s,3H),2.56-2.50(m,J＝7.4Hz,2H),1.00-0.96(m,J＝7.4Hz,3H)。LCMS：500.3[M+H]+。
实施例28：(E)-4-((2-((5-((Z)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺(化合物28)的合成
化合物28按照方案9中所述的方法，通过作出以下改变来合成：a)步骤-1，用1-苯基丙-1-酮代替化合物349，用DCM代替甲苯，并在室温下搅拌，直至完成，b)步骤-2，用THF(制成0.43M溶液)代替乙醚，在-78℃下加入n-BuLi，使用1.25当量4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，并在加入所有试剂后在室温下搅拌，c)步骤-3，用Pd(dppf)Cl2代替Pd2(dba)3，用e当量Cs2CO3代替KOH，用二噁烷:H2O(4:1)代替THF，移除P(t-Bu)3.HBF，并在80℃下搅拌，d)步骤-4，用(E)-(2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙基)(4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(方案4，步骤-1-3)代替化合物335，用Pd(dppf)Cl2代替Pd2(dba)3·CHCl3，用4:1比率的二噁烷:H2O代替THF，并在60℃下搅拌，以及e)步骤-5，使用1:1比率的TFA:DCM，得到117.6mg作为灰白色固体的标题化合物，总产率为1.20％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.12(m,1H),7.70-7.66(m,2H),7.57-7.55(m,1H),7.31-7.15(m,7H),6.68-6.61(m,2H),6.29-6.25(m,1H),4.46-4.43(m,2H),3.84-3.82(dd,J＝6.9,1.4Hz,2H),3.40-3.37(m,2H),2.79(s,3H),2.52-2.48(m,2H),0.97-0.93(t,J＝7.4Hz,3H)。LCMS：482.21[M+H]+。
实施例29：(E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-1-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮(化合物29)的合成
化合物29按照方案9中所述的方法，通过作出以下改变来合成：a)步骤-1，用1-苯基丙-1-酮代替化合物349，用DCM代替甲苯，并在室温下搅拌，直至完成，b)步骤-2，用THF(制成0.43M溶液)代替乙醚，在-78℃下加入n-BuLi，使用1.25当量4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，并在加入所有试剂后在室温下搅拌，直至完成，c)步骤-3，用5-溴-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(方案3，步骤-1-2)代替化合物352，用Pd(dppf)Cl2代替Pd2(dba)3，用4.0当量Cs2CO3代替KOH，用10:1比率的二噁烷:H2O代替THF，并移除P(t-Bu)3.HBF，以及d)步骤-4，用(E)-(2-(4-碘苯氧基)乙基)(4-氧代-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(制备示于实施例14，步骤-a)代替化合物335，用Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2代替Pd2(dba)3·CHCl3，用二噁烷(制成0.3M溶液)代替THF，并在60℃下搅拌，得到40mg作为白色固体的标题化合物，总产率为0.22％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.51(t,J＝1.2Hz,1H),7.44-7.42(m,1H),7.23-7.27(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),7.18-7.11(m,5H),6.89-6.87(m,2H),6.74-6.69(m,4H),4.19-4.16(m,2H),3.92-3.91(d,J＝5.1Hz,2H),3.64-3.60(t,J＝6.8Hz,2H),3.51-3.48(m,2H),3.44-3.41(m,2H)2.51-2.49(q,J＝7.4Hz,2H),2.05-1.91(m,4H),0.98-0.94(t,J＝7.4Hz,3H)。LCMS：539.3[M+H]+。
实施例30：(E)-4-((2-((5-((Z)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-1-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮(化合物30)的合成
化合物30按照方案9中所述的方法，通过作出以下改变来合成：a)步骤-1，用1-苯基丙-1-酮代替化合物349，用DCM代替甲苯，并在室温下搅拌，直至完成，b)步骤-2，用THF(制成0.43M溶液)代替乙醚，在-78℃下加入n-BuLi，使用1.25当量4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，并在加入所有试剂后在室温下搅拌，直至完成，c)步骤-3，用5-溴-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(方案3，步骤-1-2)代替化合物352，用Pd(dppf)Cl2代替Pd2(dba)3，用4.0当量Cs2CO3代替KOH，用10:1比率的二噁烷:H2O代替THF，并移除P(t-Bu)3.HBF，以及d)步骤-4，用(E)-(2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙基)(4-氧代-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(制备示于实施例15，步骤-a)代替化合物335，用Pd(dppf)Cl2代替Pd2(dba)3·CHCl3，用二噁烷(制成0.3M溶液)代替THF，并在60℃下搅拌，得到50mg作为黄色固体的标题化合物，总产率为1.38％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.75(d,J＝2.3Hz,1H),7.67-7.60(m,2H),7.50-7.48(m,1H),7.35(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),7.33-7.20(m,5H),7.00-6.98(d,J＝8.9Hz,1H),6.72-6.70(d,J＝2.7Hz,2H),4.58-4.56(t,J＝4.8Hz,2H),3.92-3.91(m,2H),3.63-3.59(t,J＝6.8Hz,2H),3.49-3.46(dd,J＝8.6,5.4Hz,4H),2.53-2.50(q,J＝7.4Hz,2H),2.01-1.89(m,4H),0.98-0.94(t,J＝7.4Hz,3H)。LCMS：540.15[M+H]+。
实施例31：(E)-4-((2-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺(化合物31)的合成
化合物31按照方案9中所述的方法，通过作出以下改变来合成：a)步骤-3，用1.2当量5-溴-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(方案3，步骤-1-2)代替化合物352，并在20℃下搅拌，b)步骤-4，用Pd(dppf)Cl2代替Pd2(dba)3·CHCl3，以及c)步骤-5，移除DCM，得到41.4mg标题化合物，总产率为0.42％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.50(s,1H),7.49-7.39(m,1H),7.30-7.29(m,1H),7.23-7.21(m,2H),7.20-7.15(m,1H),7.14-7.10(m,2H),6.91-6.88(m,2H),6.68-6.65(m,3H),6.31-6.27(m,1H),4.13-4.11(m,2H),3.86-3.85(m,2H),3.56-3.44(m,1H),3.33(t,J＝4.9Hz,2H),2.81(s,3H),1.97-1.92(m,2H),1.90-1.82(m,2H),1.70-1.66(m,1H),1.52-1.32(m,1H)。LCMS：547.2[M+Na]+。
实施例32：(E)-4-((2-((5-((Z)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺(化合物32)的合成
化合物32按照方案9中所述的方法，通过作出以下改变来合成：a)步骤-3，用5-溴-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(方案3，步骤-1-2)代替化合物352，并在20℃下搅拌，直至完成，b)步骤-4，用(E)-(2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙基)(4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(方案4，步骤-1-3)代替化合物335，用0.2当量Pd(dppf)Cl2代替Pd2(dba)3·CHCl3，以及c)使用25:2比率的TFA:DCM，得到39.9mg标题化合物，总产率为0.36％。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.78(s,1H),7.57(s,1H),7.51-7.45(m,2H),7.34-7.27(m,3H),7.23-7.15(m,3H),6.75-6.66(m,2H),6.32-6.26(m,1H),4.49-4.46(m,2H),3.87-3.84(dd,J＝6.9,1.4Hz,2H),3.53(m,1H),3.43-3.40(m,2H),2.81(s,3H),1.96-1.86(m,4H),1.79-1.58(m,1H),1.52-1.35(m,1H)。LCMS：526.3[M+H]+。
实施例33：(E)-4-((2-((5-((Z)-2-环丁基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺(化合物33)的合成
化合物33按照方案9中所述的方法，通过作出以下改变来合成：a)步骤-4，用(E)-(2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙基)(4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(方案4，步骤-1-3)代替化合物335，用0.2当量Pd(dppf)Cl2代替Pd2(dba)3·CHCl3(0.04M溶液)，以及b)步骤-5，使用35:1比率的TFA:DCM，得到44.4mg标题化合物，总产率为1.02％。1HNMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.41(d,J＝1.0Hz,1H),7.83(m,2H),7.69-7.64(m,2H),7.45-7.41(m,1H),7.33-7.28(m,2H),7.24-7.16(m,3H),6.94-6.91(d,J＝8.8Hz,1H),6.70-6.65(m,1H),6.33-6.27(m,1H),4.54-4.50(m,2H),3.87-3.84(m,2H),3.52-3.42(m,3H),2.79(s,3H),1.95-1.85(m,4H),1.79-1.55(m,1H),1.48-1.28(m,1H)。LCMS：508.3[M+H]+。
实施例34：(E)-4-((2-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯氧基)乙基)氨基)-1-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮(化合物34)的合成
化合物34按照方案9中所述的方法，通过作出以下改变来合成：a)步骤-3，用5-溴-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(方案3，步骤-1-2)代替化合物352，并在20℃下搅拌，直至完成，b)步骤-4，用(E)-(2-(4-碘苯氧基)乙基)(4-氧代-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(制备示于实施例14，步骤-a)代替化合物335，用Pd(dppf)Cl2代替Pd2(dba)3·CHCl3(0.05M溶液)，以及c)步骤-5，使用40:3比率的TFA:DCM，得到45.0mg标题化合物，总产率为0.49％。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.47(s,1H),7.42-7.39(m,1H),7.27-7.07(m,6H),6.89-6.86(d,J＝8.6Hz,2H),6.70-6.68(m,4H),4.13-4.10(t,J＝4.9Hz,2H),3.88-3.86(d,J＝4.9Hz,2H),3.61-3.56(t,J＝6.7Hz,2H),3.49-3.45(m,3H),3.39-3.36(m,2H),2.01-1.81(m,8H),1.75-1.50(m,1H),1.48-1.30(m,1H)。LCMS：587.1[M+Na]+。
实施例35：(E)-4-((2-(4-((E)-2-环丁基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯氧基)乙基)氨基)-1-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮(化合物35)的合成
化合物35按照方案9中所述的方法，通过作出以下改变来合成：a)步骤-4，用(E)-(2-(4-碘苯氧基)乙基)(4-氧代-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(制备示于实施例14，步骤-a)代替化合物335，并且用0.2当量Pd(dppf)Cl2代替Pd2(dba)3·CHCl3，得到43.0mg标题化合物，总产率为0.65％。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.36(s,1H),7.73(s,1H),7.61-7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.36-7.33(m,1H),7.24-7.19(m,2H),7.15-7.08(m,3H),6.90-6.87(m,2H),6.70-6.62(m,4H),4.13-4.10(m,2H),3.88-3.86(m,2H),3.61-3.57(m,2H),3.49-3.45(m,3H),3.39-3.36(m,2H),1.98-1.81(m,8H),1.75-1.56(m,1H),1.46-1.32(m,1H)。LCMS：547.25[M+H]+。
实施例36：(E)-4-((2-((5-((Z)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-1-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮(化合物36)的合成
化合物36按照方案9中所述的方法，通过作出以下改变来合成：a)步骤-3，用5-溴-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(方案3，步骤-1-2)代替化合物352，并在20℃下搅拌，直至完成，b)步骤-4，用(E)-(2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙基)(4-氧代-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(制备示于实施例15，步骤-a)代替化合物335，用0.2当量Pd(dppf)Cl2代替Pd2(dba)3·CHCl3，以及c)步骤-5，使用5:1比率的TFA:DCM，得到190.0mg标题化合物，总产率为0.66％。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.73(d,J＝2.3Hz,1H),7.52(s,1H),7.44(d,1H),7.36-7.12(m,7H),6.68-6.60(m,3H),4.45-4.42(m,2H),3.86(d,J＝5.0Hz,2H),3.60-3.56(m,2H),3.49-3.45(m,3H),3.40-3.36(m,2H),2.01-1.86(m,8H),1.72-1.68(m,1H),1.44(d,J＝9.0Hz,1H)。LCMS：566.1[M+H]+。
实施例37：(E)-4-((2-((5-((Z)-2-环丁基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-1-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮(化合物37)的合成
化合物37按照方案9中所述的方法，通过作出以下改变来合成：a)步骤-4，用(E)-(2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙基)(4-氧代-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(制备示于实施例15，步骤-a)代替化合物335，用0.2当量Pd(dppf)Cl2代替Pd2(dba)3·CHCl3，以及c)步骤-5，使用4:1比率的TFA:DCM，得到60.5mg标题化合物，总产率为0.92％。1HNMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.52(m,1H),7.94-7.86(m,2H),7.79-7.70(m,2H),7.50-7.47(m,1H),7.34-7.29(m,2H),7.25-7.18(m,3H),7.06-7.03(d,J＝8.9Hz,1H),6.72-6.70(m,2H),4.58-4.55(m,2H),3.92-3.90(m,2H),3.63-3.59(m,2H),3.52-3.45(m,5H),2.03-1.85(m,8H),1.79-1.55(m,1H),1.50-1.35(m,1H)。LCMS：549.3[M+H]+。
实施例38：(E)-N-甲基-4-((2-(4-(4,4,4-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁酰胺(化合物38)的合成
化合物38按照方案6中所述的方法，通过对步骤-1作出以下改变来合成：用(E)-N-甲基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺(制备示于实施例10)代替化合物336，得到54.3mg标题化合物，总产率为17％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.49(s,1H),7.90(s,1H),7.70-7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.42-7.40(m,1H),7.25-7.14(m,5H),6.93-6.90(m,2H),6.74-6.72(m,2H),4.18-4.16(t,J＝4.9Hz,2H),3.45-3.37(m,4H),3.13-3.09(t,J＝7.3Hz,2H),2.74(s,3H),2.40-2.37(t,J＝6.8Hz,2H),2.05-1.93(p,J＝7.0Hz,2H)。LCMS：537.3[M+H]+。
实施例39：(E)-N-甲基-4-((2-(4-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁酰胺(化合物39)的合成
化合物39按照方案6中所述的方法，通过对步骤1作出以下改变来合成：用(E)-N-甲基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺(制备示于实施例21)代替化合物336，得到49.0mg标题化合物，总产率为23％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.61(m,J＝1.1Hz,1H),7.49-7.46(m,J＝8.8,2.3,0.9Hz,1H),7.30-7.27(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.24-7.15(m,5H),6.92-6.89(m,2H),6.75-6.72(m,2H),4.18-4.15(m,2H),3.44-3.36(m,4H),3.13-3.09(m,2H),2.71(s,3H),2.40-2.37(m,2H),1.99-1.93(m,2H)。LCMS：555.2[M+H]+。
实施例40：(Z)-N-甲基-4-((2-((5-(4,4,4-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁酰胺(化合物40)的合成
化合物40按照方案6中所述的方法，通过对步骤1作出以下改变来合成：用(E)-N-甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺(制备示于实施例9)代替化合物336，得到62.4mg标题化合物，总产率为29％。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.41(d,J＝1.0Hz,1H),7.93(d,J＝1.3Hz,1H),7.80(dd,J＝2.4,0.7Hz,1H),7.72-7.70(m,1H),7.64-7.60(m,1H),7.45-7.41(m,1H),7.28-7.21(m,5H),6.96-6.63(dd,J＝8.8,0.7Hz,1H),4.56-4.53(m,2H),3.49-3.39(m,4H),3.13-3.08(t,J＝7.1Hz,2H),2.70(s,3H),2.40-2.36(t,J＝6.7Hz,2H),2.03-1.89(m,2H)。LCMS：538.2[M+H]+。
实施例41：(E)-1-(吡咯烷-1-基)-4-((2-(4-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-1-酮(化合物41)的合成
化合物41按照方案6中所述的方法，通过对步骤1作出以下改变来合成：用(E)-1-(吡咯烷-1-基)-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮(制备示于实施例13)代替化合物336，得到54.2mg标题化合物，总产率为11.94％。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.60(s,1H),7.47-7.43(m,1H),7.28-7.25(dd,J＝8.8,1.5Hz,1H),7.21-7.12(m,5H),6.90-6.87(m,2H),6.72-6.69(m,2H),4.16-4.13(m,2H),3.45-3.34(m,8H),3.13-3.08(t,J＝7.0Hz,2H),2.54-2.50(t,J＝6.5Hz,2H),1.97-1.90(m,4H),1.86-1.81(m,2H)。LCMS：595[M+H]+。
实施例42：(E)-1-(吡咯烷-1-基)-4-((2-(4-(4,4,4-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-1-酮(化合物42)的合成
实施例42按照方案7中所述的方法，通过作出以下改变来合成：a)步骤-1，用(Z)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,4-三氟-1,2-双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丁-1-烯-1-基)-1H-吲唑(方案8，步骤-1-5)代替化合物323，并且用(E)-(2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙基)(4-氧代-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(制备示于实施例15，步骤-a)代替化合物337，得到108.7mg作为黄色固体的标题化合物，总产率为1.91％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,2H),8.12(d,J＝1.0Hz,1H),7.659s,1H),7.59-7.56(m,1H),7.25-7.11(m,6H),6.84-6.81(m,2H),6.69-6.66(m,2H),4.13-4.10(t,J＝4.8Hz,2H),3.51-3.40(m,2H),3.37-3.32(m,4H),3.27-3.22(m,4H),2.97-2.95(m,2H),2.39-2.34(t,J＝6.9Hz,2H),1.86-1.68(m,6H)。LCMS：577[M+H]+。
实施例43：(Z)-1-(吡咯烷-1-基)-4-((2-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-1-酮(化合物43)的合成
化合物43按照方案7中所述的方法，通过对步骤-1作出以下改变来合成：用(E)-(2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙基)(4-氧代-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(制备示于实施例15，步骤-a)代替化合物337，得到29.6mg作为白色固体的标题化合物，总产率为1.12％。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.77(d,J＝2.3Hz,1H),7.66(s,1H),7.53-7.49(m,2H),7.34-7.22(m,6H),6.86-6.83(m,1H),4.53-4.50(m,2H),3.46-3.34(m,8H),3.13-3.08(t,J＝6.9Hz,2H),2.55-2.51(t,J＝6.5Hz,2H),1.98-1.92(m,4H),1.86-1.84(m,2H)。LCMS：596.3[M+H]+。
实施例44：(E)-N-甲基-4-((2-((6-甲基-5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基(氧基)乙基(氨基)丁-2-烯酰胺(化合物44)的合成
化合物44按照方案3中所述的方法，通过对步骤-7作出以下改变来合成：用(E)-(2-((5-碘-6-甲基吡啶-2-基)氧基)乙基)(4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(制备示于下文步骤-a-d)代替化合物324，得到91.1mg标题化合物，总产率为0.04％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.98-7.96(s,1H),7.69(s,1H),7.55-7.53(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.43-7.40(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.28-7.19(m,5H),7.05-7.03(m,J＝9.0Hz,1H),6.76-6.69(m,J＝15.4,6.8Hz,1H),6.37-6.33(m,1H),4.62(t,J＝4.6Hz,2H),3.93-3.91(dd,J＝6.9,1.3Hz,2H),3.58-3.49(m,4H),2.83-2.81(s,3H),2.37(s,3H)。LCMS：568.1[M+H]+。
步骤-a：2-((5-碘-6-甲基吡啶-2-基)氧基)乙-1-醇的合成
向8-mL圆底烧瓶中放入6-氯-3-碘-2-甲基吡啶(100mg,0.39mmol,1.00当量)、氢氧化钠(31.49mg,0.79mmol,2.00当量)和乙烷-1,2-二醇(244.09mg,3.93mmol,10.00当量)。在110℃下搅拌所得溶液，直至完成。将溶液用30mL水稀释，并用3×50mL乙酸乙酯萃取。然后，合并有机层，并用3×50mL盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，用DCM/甲醇(14:1)洗脱，得到作为白色固体的标题化合物(60mg,54.5％)。LCMS：279.9[M+H]+。
步骤-b：2-(2-((5-碘-6-甲基吡啶-2-基)氧基)乙基)异二氢吲哚-1,3-二酮的合成
向用氮气吹扫并保持惰性氮气气氛的8-mL圆底烧瓶中放入2-((5-碘-6-甲基吡啶-2-基)氧基)乙-1-醇(100mg,0.36mmol,1.00当量)、PPh3(188.0215g,716.85mmol,2.00当量)、THF(20mL)、2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(52mg,0.35mmol,1.00当量)和DIAD(145.08mg,0.72mmol,2.00当量)。在25℃下搅拌所得溶液，直至完成。将所得溶液用H2O(50mL)稀释，用3×50mL乙酸乙酯萃取，并合并有机层，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:99)洗脱。合并收集的流分并真空浓缩，得到作为黄色固体的标题化合物(102mg,70％)。
步骤-c：2-((5-碘-6-甲基吡啶-2-基)氧基)乙-1-胺的合成
向8-mL圆底烧瓶中放入2-(2-((5-碘-6-甲基吡啶-2-基)氧基)乙基)异二氢吲哚-1,3-二酮(100mg,0.24mmol,1.00当量)、THF(1mL)和氢二氮烯水合物(2mL,2.00当量)。在25℃下搅拌所得溶液，直至完成。将所得溶液用乙酸乙酯萃取，并合并有机层，真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:99)洗脱。通过快速制备型HPLC用以下条件(IntelFlash-1)对粗产物进行纯化：柱：硅胶；检测器：UV 254nm，得到作为黄色固体的标题化合物(47mg,70％)。
步骤-d：(E)-(2-((5-碘-6-甲基吡啶-2-基)氧基)乙基)(4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向500-mL圆底烧瓶中放入2-((5-碘-6-甲基吡啶-2-基)氧基)乙-1-胺(5.3g,19.06mmol,1.00当量)、DIEA(7.35g,56.87mmol,3.00当量)、(E)-4-溴-N-甲基丁-2-烯酰胺(2.18g,13.29mmol,0.70当量)(方案4，步骤a-b)。然后，将溶液在25℃下搅拌2小时，然后加入二碳酸二叔丁酯(8.6g,38mmol,2.0当量)。在25℃下搅拌所得溶液，直至完成。将溶液用30mL水稀释，并用3×50mL乙酸乙酯萃取。然后，合并有机层，并用1×60mL盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，用DCM/甲醇(14:1)洗脱，得到作为白色固体的标题化合物(1.8g,20％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00-7.95(dd,J＝13.6,6.6Hz,2H),6.54-6.44(dq,J＝16.1,7.4,6.9Hz,2H),5.91-5.80(dd,J＝15.4,2.3Hz,1H),4.35-4.30(q,J＝8.6,6.6Hz,2H),3.96-3.95(m,2H),3.52-3.49(t,J＝5.6Hz,2H),2.63(d,J＝4.6Hz,3H),2.53(s,3H),1.35-1.32(d,J＝9.5Hz,9H)。
实施例45：(E)-N-甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)嘧啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺(化合物45)的合成
化合物45按照方案3中所述的方法，通过对步骤-7作出以下改变来合成：用(E)-(2-((5-碘嘧啶-2-基)氧基)乙基)(4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(制备示于下文步骤-a-c)代替化合物324，得到20.0mg标题化合物，总产率为6.53％。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.15(s,2H),7.72(s,1H),7.57-7.54(m,1H),7.38-7.36(m,1H),7.32-7.25(m,5H),6.72-6.65(m,6.9Hz,1H),6.30-6.26(m,1H),4.56-4.53(m,2H),3.88-3.86(m,1.4Hz,2H),3.50-3.42(m,4H),2.83-2.81(s,3H)。
步骤-a：(2-((5-碘嘧啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向500-mL圆底烧瓶中放入2-氯-5-碘嘧啶(10g,41.59mmol,1.00当量)、NMP(200mL)、氢氧化钠(3.3g,82.50mmol,2.00当量)和(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(6.7g,41.56mmol,1.00当量)。在100℃下搅拌所得溶液，直至完成。将所得溶液用H2O(100mL)稀释，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，并合并有机层，用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，用乙酸乙酯:石油醚(1:3)洗脱，得到作为褐色固体的标题化合物(7.6g，50％)。
步骤-b：2-((5-碘嘧啶-2-基)氧基)乙-1-胺的合成
向50-mL圆底烧瓶中放入(2-((5-碘嘧啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.4g,6.57mmol,1.00当量)。向上述中加入在二噁烷中的氯化氢(g)(24mL,1.00当量)。在24℃下搅拌所得溶液，直至完成，然后真空浓缩所得混合物，得到作为黄色固体的标题化合物(1.8g,91％)。LCMS：265.8[M+H]+。
步骤-c：(E)-(2-((5-碘嘧啶-2-基)氧基)乙基)(4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向40-mL圆底烧瓶中放入2-((5-碘嘧啶-2-基)氧基)乙-1-胺(1.8g,6.79mmol,1.0当量)、N,N-二甲基甲酰胺(30mL,1.00当量)、DIEA(4.63g,35.82mmol,6.00当量)和(E)-4-溴-N-甲基丁-2-烯酰胺(1.38g,7.75mmol,1.30当量)(方案4，步骤a-b)。在25℃下搅拌所得溶液，直至完成。然后加入二碳酸二叔丁酯(2.6g,11.91mmol,2.00当量)。在25℃下搅拌所得溶液，直至完成。将溶液用200mL水稀释，并用3×200mL乙酸乙酯萃取。然后，合并有机层，并用3×200mL盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，用石油醚/乙酸乙酯(3:2)洗脱，得到作为褐色固体的标题化合物(1.1g,40％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,2H),7.95(d,J＝5.4Hz,1H),6.50(s,1H),5.90-5.86(d,J＝15.8Hz,1H),4.38(s,2H),3.95(s,2H),3.55-3.52(t,J＝5.6Hz,2H),2.63(d,J＝4.7Hz,3H),1.35-1.32(d,J＝14.7Hz,9H)。LCMS：463[M+H]+。
实施例46：(E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺(化合物46)的合成
化合物46按照方案3中所述的方法，通过作出以下改变来合成：a)步骤-7，用(Z)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,4-三氟-1,2-双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丁-1-烯-1-基)-1H-吲唑(方案8，步骤-1-5)代替化合物323，并且用(E)-(2-(4-碘苯氧基)乙基)(4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(方案5，步骤-1-3)代替化合物324，以及b)步骤-8，用2.0当量2-氯-4-氟-1-碘苯代替化合物326，并且使用7.0当量KOH，得到32.7mg作为白色固体的标题化合物，总产率为0.19％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.14(s,1H),7.77(s,1H),7.59-7.56(d,J＝8.6Hz,1H),7.28-7.23(m,2H),7.15-7.12(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.98-6.90(m,3H),6.75-6.64(m,3H),6.29-6.25(d,J＝15.4Hz,1H),4.16-4.14(m,2H),3.86-3.84(m,2H),3.47-3.35(m,4H),2.79(s,3H)。LCMS：587.10[M+H]+,609.10[M+Na]+。
实施例47：(E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺(化合物47)的合成
化合物47按照方案3中所述的方法，通过作出以下改变来合成：a)步骤-7，用(E)-(2-(4-碘苯氧基)乙基)(4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(方案5，步骤-1-3)代替化合物324，以及b)步骤-8，用2.0当量2-氯-4-氟-1-碘苯代替化合物326，并且使用7.0当量KOH，得到50mg作为浅褐色固体的标题化合物，总产率为0.13％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.64(s,1H),7.49-7.46(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.31-7.24(m,2H),7.15-7.12(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.98-6.91(m,3H),6.76-6.64(m,3H),6.28-6.24(d,J＝15.6Hz,1H),4.16-4.14(t,J＝4.9Hz,2H),3.86-3.84(m,2H),3.47-3.34(m,4H),2.79(s,3H)。LCMS：605.10[M+H]+,627.10[M+Na]+。
实施例48：(E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺(化合物48)的合成
化合物48按照方案3中所述的方法，通过作出以下改变来合成：a)步骤-7，用(Z)-5-(1,2-双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丁-1-烯-1-基)-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(制备示于下文步骤-a-b)代替化合物323，并且用(E)-(2-(4-碘苯氧基)乙基)(4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(方案5，步骤-1-3)代替化合物324，以及b)步骤-8，用2-氯-4-氟-1-碘苯代替化合物326，并且使用3.0当量KOH，得到60.6mg作为灰白色固体的标题化合物，总产率为0.72％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.56(t,J＝1.2Hz,1H),7.47-7.44(m,1H),7.34-7.31(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),7.28-7.24(dd,J＝8.5,6.2Hz,1H),7.12-7.09(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.98-6.94(m,3H),6.74-6.69(m,3H),6.33-6.29(m,1H),4.18-4.16(m,2H),3.89-3.87(dd,J＝6.9,1.4Hz,2H),3.43-3.33(t,J＝4.9Hz,2H),2.81(s,3H),2.49-2.45(m,2H),1.00-0.96(t,J＝7.5Hz,3H)。LCMS：551.21[M+H]+。
步骤-a：5-(丁-1-炔-1-基)-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑的合成
向用氮气吹扫并保持惰性氮气气氛的100-mL圆底烧瓶中放入5-溴-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(4g,13.37mmol,1.00当量)(方案3，步骤-1-2)、二噁烷(40mL)、Cs2CO3(8.68g,26.64mmol,2.00当量)、Pd(Pcy3)2Cl2(984mg,0.10当量)、CuI(760mg,3.99mmol,0.30当量)和丁-1-炔-1-基三甲基硅烷(16.84g,133.36mmol,10.00当量)。在油浴中于80℃下搅拌所得溶液，直至完成，然后冷却至室温。通过LCMS监测反应进程。将所得溶液用3×50mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，然后用1×50mL盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，用石油醚/乙酸乙酯(10:1)洗脱，得到作为黄色液体的标题化合物(3.4g,93％)。
步骤-b：(Z)-5-(1,2-双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丁-1-烯-1-基)-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑的合成
向用氮气吹扫并保持惰性氮气气氛的100-mL圆底烧瓶中放入5-(丁-1-炔-1-基)-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(4g,14.69mmol,1.00当量)、2-Me-THF(40mL)、Pt(PPh3)4(912mg,0.05当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(3.72g,14.65mmol,1.00当量)。在油浴中于90℃下搅拌所得溶液，直至完成，然后冷却至室温。通过LCMS监测反应进程。然后，将溶液用3×50mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，用1×50mL盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，用石油醚/乙酸乙酯(10:1)洗脱，得到作为黄色固体的标题化合物(2.0g,27％)。
实施例49：(E)-N-甲基-4-((2-((5-((Z)-1-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺(化合物49)的合成
化合物49按照方案9中所述的方法，通过作出以下改变来合成：a)步骤-3，用5-溴-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(制备示于下文步骤-a)代替化合物352，用Pd(dppf)Cl2代替Pd2(dba)3，用2.0当量Cs2CO3代替KOH，用二噁烷:水(6:1)代替THF(制成0.2M溶液)，并移除P(t-Bu)3,b)步骤-4，用(E)-(2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙基)(4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(方案4，步骤-1-3)代替化合物335，用Pd(PPh3)2Cl2代替Pd2(dba)3·CHCl3，使用1.0当量KOH，用二噁烷:H2O(10:3)代替THF(制成0.5M溶液)，并在60℃下搅拌，以及c)步骤-5，使用5:1比率的TFA:DCM，得到140mg作为灰白色固体的标题化合物，总产率为2.96％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.04(s,1H),7.83-7.70(d,J＝8.7Hz,4H),7.31-7.27(m,5H),7.17(s,1H),6.75-6.70(dd,J＝14.7,7.4Hz,1H),6.39-6.35(d,J＝15.0Hz,1H),4.64(s,2H),3.96-3.92(m,2H),3.52(s,2H),2.85-2.81(d,J＝15.0Hz,6H),2.57-2.51(m,J＝7.5Hz,2H),1.02-0.98(s,J＝7.3Hz,3H)。LCMS：469.3[M+H]+。
步骤-a：5-溴-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑的合成
向8-mL圆底烧瓶中放入5-溴-3-甲基-1H-吲唑(50mg,0.24mmol,1.00当量)、DCM(2mL)、3,4-二氢-2H-吡喃(60.06g,714.01mmol,3.00当量)和4-甲基苯-1-磺酸(4.09mg,0.02mmol,0.10当量)。在25℃下搅拌所得溶液，直至完成。然后，将溶液用30mL水稀释，并用3×50mL乙酸乙酯萃取。然后，合并有机层，用3×50mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，用DCM/甲醇(14:1)洗脱，得到作为白色固体的标题化合物(40mg,16％)。
实施例50：(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺(化合物50)的合成
化合物50按照方案10中所述的方法，省略步骤-1-3，通过作出以下改变来合成：a)步骤-4，用(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺盐酸盐(按照专利US2016347717A1中所述的方法合成)代替化合物357，用乙醇代替甲醇，并在70℃下加热，以及b)步骤-5，用1.0当量(E)-4-溴-N-甲基丁-2-烯酰胺(方案4，步骤-a-b)代替化合物359，得到2.7g作为黄色固体的标题化合物，总产率为56.1％。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.12(s,1H),7.68(s,1H),7.55-7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.26-7.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.16-7.09(m,5H),6.87-6.84(m,2H),6.73-6.64(m,3H),6.30-6.25(d,J＝15.4Hz,1H),4.16-4.12(t,J＝4.9Hz,2H),3.86-3.84(m,2H),3.40-3.37(t,J＝4.9Hz,2H),2.79(s,3H),2.52-2.44(q,J＝7.4Hz,2H),0.96-0.91(t,J＝7.4Hz,3H)。LCMS：481.3[M+H]+。
实施例51：(E)-4-((2-(4-(1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁酰胺(化合物51)的合成
化合物51按照方案6中所述的方法，通过对步骤1作出以下改变来合成：用(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺(制备示于实施例50)代替化合物336，得到50.9mg作为灰白色固体的标题化合物，总产率为31％。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.62(s,1H),7.92-7.84(m,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(dd,J＝8.8,1.5Hz,1H),7.25-7.07(m,4H),6.87(d,J＝8.7Hz,2H),6.70(d,J＝8.7Hz,2H),4.16(t,J＝4.9Hz,2H),3.39(t,J＝4.9Hz,2H),3.11(t,J＝7.3Hz,2H),2.70(s,3H),2.56-2.33(m,4H),2.07-1.87(m,2H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)。LCMS：483.3[M+H]+。
实施例52：(E)-1-(哌啶-1-基)-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物52)的合成
化合物52按照方案10中所述的方法，省略步骤-1-3和步骤-6，通过作出以下改变来合成：a)步骤-4，用76当量KOH代替N,N-二甲基巴比妥酸，用0.2当量Pd(OH)2代替Pd(PPh3)4，并在室温下搅拌，以及b)步骤-5，用0.8当量(E)-4-溴-1-(哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮(方案4，步骤-a-b，在步骤-b中用哌啶代替甲胺)代替化合物359，并且不加入(Boc)2O，得到17.0mg标题化合物，总产率为10.2％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.63(s,1H),7.46(dd,J＝8.78,1.63Hz,1H),7.23-7.36(m,1H),7.12-7.23(m,5H),6.81-6.88(m,2H),6.72-6.81(m,1H),6.57-6.68(m,3H),3.99(t,J＝5.27Hz,2H),3.53-3.61(m,4H),3.43-3.48(m,2H),3.40(d,J＝10.54Hz,2H),3.37(s,2H),2.94(t,J＝5.33Hz,2H),1.63-1.72(m,2H),1.50-1.63(m,4H)。LCMS：606.6[M+H]+。
实施例53：(Z)-3-(2-((2-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)乙基)吡咯烷-2-酮(化合物53)的合成
化合物53按照方案10中所述的方法，省略步骤-4和步骤-6，通过作出以下改变来合成：a)步骤-1，用(2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(方案4，步骤-1)代替化合物307，以及b)步骤-5，用2.0当量2-(2-氧代吡咯烷-3-基)乙醛(制备示于下文步骤-a-c)代替化合物359，并在室温下使其与(Z)-2-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙-1-胺在DCM(0.2M)中反应1小时，然后分批加入2.0当量NaBH4并搅拌，直至完成。HCl盐通过使用在水(HCl 0.05％)中的CH3CN的HPLC纯化而形成，得到10.3mg作为浅褐色固体的标题化合物，总产率为0.32％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.77(d,J＝2.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.59-7.56(m,1H),7.53-7.51(m,1H),7.34(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.32-7.21(m,5H),6.93-6.91(d,J＝8.8Hz,1H),4.56-4.52(m,2H),3.47-3.40(m,4H),3.37-3.34(m,2H),3.24-3.21(t,J＝6.0Hz,2H),2.60(m,1H),2.35(m,1H),1.93-1.80(m,3H)。LCMS：568[M+H]+。
步骤-a：3-(2-硝基乙基)二氢呋喃-2(3H)-酮的合成
向250-mL圆底烧瓶中放入3-亚甲基四氢呋喃-2-酮(5g,50.97mmol,1.00当量)、DBU(1g,6.57mmol,0.13当量)和CH3NO2(100mL)。在25℃下搅拌所得溶液，直至完成。将所得混合物真空浓缩，然后溶解于100mLDCM中，并用2×100mL 3.0M HCl、1×100mL水、1×100mL饱和NaHCO3水溶液和1×100mL盐水洗涤。将溶液用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到作为褐色油状物的标题化合物(5.1g,63％)。产物未经进一步纯化直接进行下一步骤。
步骤-b：3-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-酮的合成
向500-mL圆底烧瓶中放入3-(2-硝基乙基)二氢呋喃-2(3H)-酮(15g,94.26mmol,1.00当量)、Raney Ni(11.89g,2.00当量)、甲醇(200mL)和硫酸镁(10.7g,3.00当量)。在25℃下搅拌所得溶液，直至完成。滤出固体，并真空浓缩溶液，得到作为浅黄色油状物的标题化合物(9.6g,79％)。LCMS：130[M+H]+。
步骤-c：2-(2-氧代吡咯烷-3-基)乙醛的合成
向40-mL圆底烧瓶中放入3-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-酮(130mg,1.01mmol,1.00当量)、Dess-Martin(2.1g,5.00当量)和DCM(5mL)。在室温下搅拌所得溶液，直至完成。过滤反应，并且溶液未经进一步纯化直接用于下一步骤，视为100％产率。
实施例54：(E)-N-甲基-4-((2-((6-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)哒嗪-3-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺(化合物54)的合成
化合物54按照方案10中所述的方法，省略步骤-4，通过作出以下改变来合成：a)步骤-1，用(2-((6-碘哒嗪-3-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(制备示于下文步骤-a)代替化合物307，并且使用3.0当量Cs2CO3，b)步骤-2，用1.1当量碘苯代替溴苯，用Pd(dppf)Cl2代替Pd(PPh3)2Cl2，并且用K2CO3代替KOH，以及c)步骤-5，用1.0当量(E)-4-溴-N-甲基丁-2-烯酰胺代替化合物359，使用4.0当量DIEA和2.0当量(Boc)2O，得到11.5mg作为黄色固体的标题化合物，总产率为0.30％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.63(d,J＝1.2Hz,1H),7.56(d,J＝9.2Hz,1H),7.54(m,1H),7.44-7.41(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.33-7.24(m,6H),6.72-6.65(d,J＝15.8Hz,1H),6.32-6.28(m,1H),4.85-4.66(m,2H),3.88-3.86(dd,J＝7.2,1.2Hz,2H),3.60-3.58(d,J＝10.4Hz,2H),3.55-3.47(m,2H),2.80(s,3H)。LCMS：555[M+H]+。
步骤-a：(2-((6-碘哒嗪-3-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向500-mL 3颈圆底烧瓶中放入3-氯-6-碘哒嗪(10g,41.59mmol,1.00当量)和THF(300mL)。随后在0℃下分批加入氢化钠(2.23g，92.92mmol，1.30当量)。在冰/盐浴中于0℃下搅拌所得溶液，直至完成。向其中加入(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(10.1g,62.66mmol,1.50当量)，并搅拌溶液，直至完成。然后，通过加入水(200mL)猝灭反应，用3×200mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，并真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱。合并流分并真空浓缩，得到作为褐色固体的标题化合物(13g,85.5％)。
实施例55：(E)-1-(哌啶-1-基)-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物55)的合成
化合物55按照方案3中所述的方法，通过作出以下改变来合成：a)步骤-7，用(E)-(2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙基)(4-氧代-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(制备示于下文步骤-a-b)代替化合物324，使用0.1当量Pd(PPh3)2Cl2和6:1比率的2-甲基THF:H2O，并在50℃下搅拌，直至完成，b)步骤-8，使用0.1当量Pd(PPh3)2Cl2和4:1比率的二噁烷:H2O，以及c)步骤-9，使用5:2比率的TFA:DCM，得到88.0mg作为灰白色固体的标题化合物，总产率为1.23％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.72(dd,J＝2.4,0.7Hz,1H),7.65(s,1H),7.53-7.50(m,1H),7.35-7.31(m,2H),7.26-7.20(m,5H),6.89-6.85(m,1H),6.67-6.60(m,2H),4.49-4.47(m,2H),3.88-3.86(dd,J＝6.8,1.4Hz,2H),3.63-3.56(m,4H),3.45-3.40(m,4H),1.72-1.70(m,2H),1.60-1.57(d,J＝5.2Hz,4H)。LCMS：608.3[M+H]+。
步骤-a：(E)-4-溴-1-(哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮的合成
向250-mL 3颈圆底烧瓶中放入(E)-4-溴丁-2-烯酸(5.0g,30.31mmol,1.00当量)、DCM(100mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)，然后在0℃下在搅拌下滴加草酰氯(4.23g,33.33mmol,1.10当量)。然后，在室温下搅拌反应，直至完成，然后在0℃下加入哌啶(2.6g,30.54mmol,1.00当量)、碳酸钠(9.6g,90.57mmol,3.00当量)和DCM(50mL)的混合物。在室温下搅拌所得溶液，直至完成。然后，通过加入水(100mL)猝灭反应，用3×100mL乙酸乙酯萃取，并用100mL盐水洗涤。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到作为褐色油状物的标题化合物(6.0g,85％)。产物未经任何进一步纯化即取用。
步骤-b：(E)-(2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙基)(4-氧代-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向250-mL圆底烧瓶中放入2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙-1-胺盐酸盐(9.7g,28.78mmol,1.00当量)(方案4，步骤-1-2)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，然后在0℃下在搅拌下滴加DIEA(11g,85.11mmol,3.00当量)。向该溶液中滴加(E)-4-溴-1-(哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮(6g,25.85mmol,0.90当量)。然后在室温下搅拌所得溶液，直至完成。然后，向混合物中加入Boc2O(12.5g,57.27mmol,2.00当量)。使所得溶液在室温下在搅拌下反应，直至完成。然后，通过加入水猝灭反应，用3×100mL乙酸乙酯萃取，并用100mL盐水洗涤。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱，得到作为黄色油状物的标题化合物(2.6g，18％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.31(d,J＝2.3Hz,1H),7.81-7.78(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.75-6.71(m,1H),6.60-6.58(d,J＝8.6Hz,1H),6.32-6.23(t,J＝16.6Hz,1H),4.41-4.37(m,2H),4.07-4.04(m,2H),3.60-3.55(dq,J＝11.0,5.7Hz,4H),3.44(s,2H),1.67-1.53(m,6H),1.44(s,9H)。LCMS：516[M+H]+。
实施例56：(E)-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺(化合物56)的合成
化合物56按照方案3中所述的方法，通过作出以下改变来合成：a)步骤-7，用(E)-(4-氨基-4-氧代丁-2-烯-1-基)(2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(制备示于下文步骤-a)代替化合物324，使用1.2当量(Z)-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,4-三氟-1,2-双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丁-1-烯-1-基)-1H-吲唑、0.1当量Pd(PPh3)2Cl2、3.0当量Cs2CO3，并在50℃下搅拌，直至完成，b)步骤-8，使用1.5当量溴苯、0.1当量Pd(PPh3)2Cl2和3.0当量KOH，以及c)步骤-9，使用1:1比率的TFA:DCM，得到172.2mg作为灰白色固体的标题化合物，总产率为2.99％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.72(s,1H),7.66(s,1H),7.53-7.50(m,1H),7.35-7.31(m,2H),7.26-7.19(m,5H),6.75-6.65(m,2H),6.36-6.32(m,1H),4.49-4.46(m,2H),3.87-3.85(dd,J＝6.8,1.4Hz,2H),3.50-3.40(m,4H)。LCMS：540[M+H]+。
步骤-a：(E)-(4-氨基-4-氧代丁-2-烯-1-基)(2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向100-mL圆底烧瓶中放入2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙-1-胺盐酸盐(9.2g,30.61mmol,1.00当量)和DMF(30mL)，然后在0℃下在搅拌下滴加DIEA(21g,162.49mmol,3.00当量)。向该溶液中滴加(E)-4-溴丁-2-烯酰胺(9g,62.76mmol,2.00当量)(方案4，步骤-a-b，在步骤-b中用在THF中的1M NH3代替甲胺)。在室温下搅拌所得溶液，直至完成。然后加入(Boc)2O(1.9g,8.71mmol,2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液，直至完成。然后，通过加入500mL水猝灭反应，用3×100mL乙酸乙酯萃取，并用盐水(100mL)洗涤。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过C18色谱法(甲醇/H2O＝7/3)对粗产物进行纯化，并真空浓缩流分，得到1.0g(52％)作为黄色油状物的标题化合物。LCMS：448[M+H]+。
实施例57：(E)-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺(化合物57)的合成
化合物57按照方案3中所述的方法，通过作出以下改变来合成：a)步骤-7，代之以0.8当量(E)-(4-氨基-4-氧代丁-2-烯-1-基)(2-(4-碘苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(制备示于实施例56，步骤-a，用2-(4-碘苯氧基)乙-1-胺盐酸盐(方案5，步骤-1-2)代替2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙-1-胺盐酸盐)，用0.1当量Pd(PPh3)2Cl2，并在60℃下搅拌，直至完成，b)步骤-8，使用1.5当量溴苯、7.0当量KOH和0.1当量Pd(PPh3)2Cl2，以及c)步骤-9，使用5:1比率的TFA:DCM，得到103.0mg作为白色固体的标题化合物，总产率为0.27％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.61(d,J＝1.3Hz,1H),7.49-7.46(m,1H),7.30-7.27(m,1H),7.24-7.13(m,5H),6.92-6.89(m,2H),6.77-6.70(m,3H),6.38-6.34(dt,J＝15.5,1.4Hz,1H),4.19-4.16(m,2H),3.90-3.88(m,2H),3.44-3.35(m,4H)。LCMS：539.1[M+H]+。
实施例58：(E)-4-((2-((5-((Z)-2-(2-氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺(化合物58)的合成
化合物58按照方案3中所述的方法，通过作出以下改变来合成：a)步骤-7，用(Z)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,4-三氟-1,2-双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丁-1-烯-1-基)-1H-吲唑(方案8，步骤-1-5)代替化合物323，使用2.5当量Cs2CO3、0.1当量Pd(PPh3)2Cl2和10:2比率的2-甲基THF:H2O，并在50℃下搅拌，直至完成，b)步骤-8，用3.0当量2-氯-4-氟-1-碘苯代替溴苯，使用0.1当量Pd(PPh3)2Cl2和7.0当量KOH，以及c)步骤-9，使用1:1比率的TFA:DCM，得到70.9mg作为白色固体的标题化合物，总产率为0.82％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.25(d,J＝1.0Hz,1H),7.86-7.83(m,2H),7.68-7.66(m,1H),7.44-7.35(m,3H),7.21-7.18(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.07-7.03(m,1H),6.73-6.65(m,2H),6.32-6.28(m,1H),4.51-4.48(m,2H),3.87-3.85(dd,J＝6.9,1.4Hz,2H),3.47-3.39(m,4H),2.81(s,3H)。LCMS：588.2[M+H]+。
实施例59：(E)-4-((2-((5-((Z)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺(化合物59)的合成
化合物59按照方案3中所述的方法，通过作出以下改变来合成：a)步骤-7，用(Z)-5-(1,2-双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丁-1-烯-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(按照示于实施例48步骤-a-b的制备方法，用5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑代替5-溴-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑)代替化合物323，使用0.1当量Pd(PPh3)2Cl2、3.0当量Cs2CO3和4:1比率的2-甲基THF:H2O，以及b)步骤-8，用1.5当量2-氯-4-氟-1-碘苯代替溴苯，使用0.1当量Pd(PPh3)2Cl2和3.0当量KOH，得到192.6mg作为灰白色固体的标题化合物，总产率为1.13％。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.77(d,J＝1.0Hz,1H),8.07(s,1H),8.12-7.98(m,2H),7.84-7.81(m,1H),7.71-7.67(m,1H),7.30(m,1H),7.20(m,1H),7.17-7.13(m,2H),6.70(m,1H),6.39(m,1H),4.69-4.66(t,J＝4.8Hz,2H),3.93-3.91(dd,J＝6.9,1.4Hz,2H),3.55-3.52(m,2H),2.79(s,3H),2.65-2.45(m,2H),1.03-0.98(t,J＝7.5Hz,3H)。LCMS：534.1[M+H]+。
实施例60：(E)-1-(氮杂环丁-1-基)-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物60)的合成
化合物60按照方案3中所述的方法，通过作出以下改变来合成：a)步骤-7，用0.7当量(E)-(4-(氮杂环丁-1-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)(2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(制备示于下文步骤-a-b)代替化合物324，使用0.1当量Pd(PPh3)2Cl2和10:2比率的2-甲基THF:H2O，并在60℃下搅拌，直至完成，b)步骤-8，使用0.1当量Pd(PPh3)2Cl2、3.0当量KOH、1.0当量溴苯和3:1比率的二噁烷:H2O，以及c)步骤-9，使用4:1比率的TFA:DCM，得到作为游离碱的标题化合物。然后，用CH3SO3H(1.1当量，1N，在CH3CN中)将游离碱化合物转化成甲磺酸盐，得到142.0mg作为灰白色固体的标题化合物，总产率为1.12％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.70(dd,J＝2.4,0.7Hz,1H),7.69-7.63(m,1H),7.50-7.48(m,1H),7.37-7.30(m,2H),7.29-7.19(m,5H),6.68-6.62(m,2H),6.39-6.35(m,1H),4.46-4.44(m,2H),4.32-4.28(m,2H),4.09-4.05(m,2H),3.86-3.84(dd,J＝6.8,1.5Hz,2H),3.42-3.37(m,4H),2.71(s,3H),2.36-2.32(m,2H)。LCMS：580.3[M+H]+。
步骤-a：(E)-1-(氮杂环丁-1-基)-4-溴丁-2-烯-1-酮的合成
向500-mL圆底烧瓶中放入氮杂环丁烷盐酸盐(20g,0.2162mol,1.00当量)、DCM(200mL)和碳酸钠(68.75g,0.6486mol,3.00当量)，随后在0℃下滴加(E)-4-溴丁-2-烯酰氯(39.135g,0.2162mol,1.00当量)(方案4，步骤-a)。在25℃下搅拌所得溶液，直至完成，然后，将溶液用500mL水稀释，并用3×500mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用500mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到作为黄色油状物的标题化合物(18g,81％)。
步骤-b：(E)-(4-(氮杂环丁-1-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)(2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向20-mL圆底烧瓶中放入2-(5-碘吡啶-2-基氧基)乙胺盐酸盐(1.66098g,6.29mmol,1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、DIEA(1.94g,15.01mmol,3.00当量)，随后分批加入(2E)-1-(氮杂环丁-1-基)-4-溴丁-2-烯-1-酮(1g,4.90mmol,1.00当量)。在25℃下搅拌所得溶液，直至完成。然后加入Boc2O(2.15g,12.4mmol,2当量)，并在25℃下搅拌溶液，直至完成。然后，将溶液用100mL水稀释，并用3×100mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用100mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，用DCM/甲醇(10:1)洗脱，得到作为黄色油状物的标题化合物(460mg,20％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.34(d,J＝2.3Hz,1H),7.83(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.82(m,1H),6.63(d,J＝8.7Hz,1H),5.90(d,J＝16.3Hz,1H),4.42(d,J＝6.9Hz,2H),4.11(m,6H),3.65-3.53(m,2H),2.45-2.25(m,2H),1.46(s,9H)。
实施例61：(E)-N-甲基-4-((3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)丙基)氨基)丁-2-烯酰胺(化合物61)的合成
化合物61按照方案3中所述的方法，通过作出以下改变来合成：a)步骤-7，用(E)-(3-((5-碘吡啶-2-基)氧基)丙基)(4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(制备示于下文步骤-a-c)代替化合物324，使用2.5当量Cs2CO3和0.1当量Pd(PPh3)2Cl2，并在50℃下搅拌，直至完成，b)步骤-8，使用0.1当量Pd(PPh3)2Cl2、7.0当量KOH和1.1当量溴苯，以及c)步骤-9，使用1:1比率的TFA:DCM，得到56.0mg作为白色固体的标题化合物，总产率为1.39％。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.68-7.65(m,2H),7.53-7.49(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.33-7.20(m,7H),6.71-6.56(m,2H),6.29-6.24(d,J＝15.3Hz,1H),4.30-4.26(t,J＝5.8Hz,2H),3.80-3.77(d,J＝6.8Hz,2H),3.45-3.38(t,J＝10.5Hz,2H),3.18-3.09(t,J＝7.4Hz,2H),2.82(s,3H),2.13-2.08(m,2H)。LCMS：590.15[M+Na]+。
步骤-a：(3-((5-碘吡啶-2-基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向250-mL圆底烧瓶中放入2-氟-5-碘吡啶(10g,44.85mmol,1.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)。随后在0℃下在搅拌下分批加入氢化钠(4.48g,186.67mmol,1.50当量)。在冰/盐浴中于0℃下搅拌所得溶液，直至完成。然后加入N-(3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(7.85g,44.80mmol,1.00当量)。在室温下搅拌所得溶液，直至完成。通过LCMS监测反应进程。将所得溶液用300mL水稀释，用3×300mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，并用无水硫酸钠干燥。将残余物施加至硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(0:100-10:90)洗脱。合并收集的流分并真空浓缩，得到作为白色固体的标题化合物(13.8g,81％)。LCMS：379.05[M+H]+。
步骤-b：3-((5-碘吡啶-2-基)氧基)丙-1-胺盐酸盐的合成
向250-mL圆底烧瓶中放入(3-((5-碘吡啶-2-基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(13.8g,36.49mmol,1.00当量)和氯化氢(4M，在二噁烷中，60mL)。在室温下搅拌所得溶液，直至完成。真空浓缩反应混合物，得到作为黄色固体的标题化合物(10g,87％)。该物质未经任何进一步纯化即取用。
步骤-c：(E)-(3-((5-碘吡啶-2-基)氧基)丙基)(4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向500-mL圆底烧瓶中放入3-((5-碘吡啶-2-基)氧基)丙-1-胺盐酸盐(12.6g,40.06mmol,1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(150mL)和DIEA(46.45g,359.41mmol,10.00当量)。随后在0℃下历时30分钟分三份加入(E)-4-溴-N-甲基丁-2-烯酰胺(6.37g,35.78mmol,1.00当量)(方案4，步骤-a-b)。在室温下搅拌所得溶液，直至完成。在搅拌下向其中加入(Boc)2O(15.7g,71.94mmol,2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液，直至完成。通过LCMS监测反应进程。通过加入300mL水/冰猝灭反应，用3×300mL乙酸乙酯萃取，并用100mL盐水洗涤。然后，将混合物用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(0:100-10:90)洗脱。合并收集的流分并真空浓缩，得到作为油状物的标题化合物(1.9g,90％)。LCMS：498.05[M+Na]+。
实施例62：(Z)-4-((2-((5-(1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁酰胺(化合物62)的合成
化合物62按照方案9中所述的方法，通过作出以下改变来合成：a)步骤-1，用1-苯基丙-1-酮代替化合物349，用DCM代替甲苯，并在室温下搅拌，直至完成，b)步骤-2，用THF(制成0.43M溶液)代替乙醚，在-78℃下加入n-BuLi，使用1.25当量4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，并在加入所有试剂后在室温下搅拌，直至完成，c)步骤-3，用Pd(dppf)Cl2代替Pd2(dba)3，用4.0当量Cs2CO3代替KOH，用10:1比率的二噁烷:H2O代替THF，并移除P(t-Bu)3.HBF，以及d)步骤-4，用(E)-(2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙基)(4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(方案4)代替化合物335，用Pd(dppf)Cl2代替Pd2(dba)3·CHCl3，使用3.0当量KOH，并在室温下搅拌，直至完成。在脱保护之前，将化合物在甲醇中与0.1当量Pd/C一起搅拌，并使其经受H2(g)，直至双键还原，得到41.5mg作为黄色固体的标题化合物，总产率为0.38％。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.58(s,1H),7.92(s,1H),7.80-7.70(m,3H),7.52-7.49(d,J＝8.6Hz,1H),7.33-7.21(m,5H),7.10-7.07(d,J＝8.9Hz,1H),4.62-4.58(m,2H),3.55-3.46(t,J＝4.8Hz,2H),3.17-3.09(t,J＝7.0Hz,2H),2.70(s,3H),2.59-2.51(m,2H),2.44-2.39(t,J＝6.7Hz,2H),2.01-1.92(m,2H),1.02-0.97(t,J＝7.4Hz,3H)。LCMS：484.31[M+H]+。
实施例63：(E)-4-((2-(4-((E)-2-环丙基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺(化合物63)的合成
化合物63按照方案3中所述的方法，省略步骤-4和步骤-5，通过作出以下改变来合成：a)步骤-3，用2.0当量乙炔基环丙烷代替乙炔基三甲基硅烷，并且使用0.3当量CuI，b)步骤-6，使用1.0当量4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，c)步骤-7，用(E)-(2-(4-碘苯氧基)乙基)(4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(方案5)代替化合物324，使用0.1当量Pd(PPh3)2Cl2、2.5当量Cs2CO3、5:1比率的2-甲基THF:H2O，并在50℃下搅拌，直至完成，d)步骤-8，使用0.1当量Pd(PPh3)2Cl2、7.0当量KOH和4:1比率的二噁烷:H2O，以及e)步骤-9，使用5:2比率的TFA:DCM，得到13.7mg作为白色固体的标题化合物，总产率为0.15％。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.64(s,1H),7.42(t,J＝1.9Hz,2H),7.17-7.03(m,6H),6.87-6.84(d,J＝8.7Hz,2H),6.70-6.63(m,2H),6.28-6.23(d,J＝15.5Hz,1H),4.13-4.10(m,2H),3.84-3.82(d,J＝6.6Hz,2H),3.38-3.35(dd,J＝11.2,6.2Hz,2H),2.79(s,3H),1.76-1.74(s,1H),0.65-0.60(d,J＝8.4Hz,2H),0.35-0.32(d,J＝5.5Hz,2H)。LCMS：511[M+H]+。
实施例64：(E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-4-羟基-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺(化合物64)的合成
化合物64按照方案3中所述的方法，省略步骤-4和步骤-5，通过作出以下改变来合成：a)步骤-3，用3.0当量2-(丁-3-炔-1-基氧基)四氢-2H-吡喃代替乙炔基三甲基硅烷，使用0.6当量CuI、0.4当量Xantphos和0.2当量PdCl2，b)步骤-6，用3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁-1-炔-1-基)-1H-吲唑代替化合物322，并且使用0.06当量Pt(PPh3)4，c)步骤-7，用0.7当量(E)-(2-(4-碘苯氧基)乙基)(4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(方案5)代替化合物324，使用0.1当量Pd(PPh3)2Cl2和5:1比率的2-甲基THF，d)步骤-8，使用1.3当量溴苯、7.0当量KOH、0.1当量Pd(PPh3)2Cl2，以及e)步骤-9，首先用TFA制成0.4M溶液并在室温下搅拌以移除Boc基团，然后用少量THF稀释，加入饱和LiOH(制成0.08M溶液)，并在0℃下搅拌，直至完成，得到49.0mg作为灰白色固体的标题化合物，总产率为0.66％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.63(t,J＝1.1Hz,1H),7.45-7.40(m,1H),7.35-7.32(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),7.19-7.12(m,5H),6.90-6.88(m,2H),6.73-6.67(m,3H),6.31-6.27(dt,J＝15.3,1.3Hz,1H),4.17-4.15(dd,J＝5.6,4.2Hz,2H),3.88-3.86(dd,J＝6.9,1.4Hz,2H),3.54-3.50(dd,J＝7.9,6.8Hz,2H),3.42-3.40(m,2H),2.82(s,3H),2.76-2.73(t,J＝7.4Hz,2H)。LCMS：515[M+H]+。
实施例65：(E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-4-甲氧基-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺(化合物65)的合成
化合物65按照方案3中所述的方法，省略步骤-4和步骤-5，通过作出以下改变来合成：a)步骤-3，用丁-3-炔-1-醇代替乙炔基三甲基硅烷，使用0.2当量PdCl2、0.4当量Xantphos、5.0当量三乙胺和0.6当量CuI，b)增加额外步骤以形成3-氟-5-(4-甲氧基丁-1-炔-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(制备示于下文步骤-a)，c)步骤-6，使用1.5当量4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷和0.1当量Pt(PPh3)4，d)步骤-7，用(E)-(2-(4-碘苯氧基)乙基)(4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(方案5)代替化合物324，使用0.1当量Pd(PPh3)2Cl2、3.0当量Cs2CO3、5:1比率的2-甲基THF:H2O，并在50℃下搅拌，直至完成，e)步骤-8，使用1.5当量溴苯、0.1当量Pd(PPh3)2Cl2和3.0当量KOH，以及f)步骤-9，使用5:3比率的TFA:DCM，得到181.0mg作为灰白色固体的标题化合物，总产率为1.52％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.67(s,1H),7.43-7.41(m,1H),7.34-7.32(m,1H),7.21-7.10(m,5H),6.89-6.87(m,2H),6.75-6.68(m,3H),6.34-6.30(m,1H),4.18-4.16(m,2H),3.89-3.87(m,2H),3.43-3.40(m,2H),3.35(m,2H),3.22(s,3H),2.83-2.75(s,5H)。LCMS：529.2[M+H]+。
步骤-a：3-氟-5-(4-甲氧基丁-1-炔-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑的合成
向用氮气吹扫并保持惰性氮气气氛的50-mL圆底烧瓶中放入4-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-3-炔-1-醇(1.5g,5.2mmol,1.00当量)和DMF(15mL)，然后缓慢加入NaH(250mg,10.4mmol,2当量)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后缓慢加入碘甲烷(1.11g,7.8mmol,1.5当量)。在0℃下搅拌所得溶液，直至完成。通过冰水(100mL)猝灭反应混合物，用3×100mL乙酸乙酯萃取，并合并有机层。将所得有机层用1×50mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，用石油醚/乙酸乙酯(1:2)洗脱，得到作为黄色液体的标题化合物(1.2g,76％)。LCMS：303.34[M+H]+。
实施例66：(E)-4-((2-(4-((E)-4-氯-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺(化合物66)的合成
化合物66按照方案3中所述的方法，省略步骤-4和步骤-5，通过作出以下改变来合成：a)步骤-3，用4-氯丁-1-炔代替乙炔基三甲基硅烷，使用0.2当量PdCl2、5.0当量三乙胺和0.3当量CuI，b)步骤-6，使用0.1当量Pt(PPh3)4，c)步骤-7，用(E)-(2-(4-碘苯氧基)乙基)(4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(方案5)代替化合物324，使用0.1当量Pd(PPh3)2Cl2，并在60℃下搅拌，直至完成，d)步骤-8，使用1.5当量溴苯、0.2当量Pd(PPh3)2Cl2、7.0当量KOH和5:1比率的二噁烷:H2O，以及e)步骤-9，使用5:1比率的TFA:DCM，得到31.8mg作为灰白色固体的标题化合物，总产率为0.54％。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.69(s,1H),7.46-7.42(m,1H),7.34-7.31(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),7.20-7.17(d,J＝8.7Hz,2H),7.06-7.01(m,3H),7.00-6.94(m,2H),6.93-6.87(m,2H),6.79-6.69(m,1H),6.35-6.30(d,J＝15.3Hz,1H),4.27-4.23(m,2H),3.93-3.91(d,J＝6.9Hz,2H),3.49-3.45(m,4H),3.00-2.95(t,J＝7.1Hz,2H),2.83(s,3H)。LCMS：533[M+H]+。
实施例67：(E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基戊-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺(化合物67)的合成
化合物67按照方案3中所述的方法，省略步骤-4和步骤-5，通过作出以下改变来合成：a)步骤-3，用2.0当量戊-1-炔代替乙炔基三甲基硅烷，使用5.0当量三乙胺和0.3当量CuI，b)步骤-6，使用1.1当量4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，c)步骤-7，用0.5当量(E)-(2-(4-碘苯氧基)乙基)(4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯代替化合物324，使用0.1当量Pd(PPh3)2Cl2、2.5当量Cs2CO3、5:2比率的2-甲基THF:H2O，并在50℃下搅拌，直至完成，d)步骤-8，使用2.0当量溴苯、7.0当量KOH和0.1当量Pd(PPh3)2Cl2，以及e)使用1:1比率的TFA:DCM，得到6.7mg作为白色固体的标题化合物，总产率为0.22％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.22(d,J＝8.6Hz,2H),7.15-7.10(m,4H),7.09-7.01(m,4H),6.98-6.96(m,2H),6.78-6.70(m,1H),6.33-6.29(d,J＝15.2Hz,1H),4.32-4.30(t,J＝4.9Hz,2H),3.93-3.91(d,J＝6.9Hz,2H),3.50-3.48(d,J＝4.8Hz,2H),2.81(s,3H),2.47-2.43(m,2H),1.39-1.33(m,2H),0.83-0.80(t,J＝7.4Hz,3H)。LCMS：535.1[M+Na]+。
实施例68：(E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-3-甲基-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺(化合物68)的合成
化合物68按照方案3中所述的方法，省略步骤-4和步骤-5，通过作出以下改变来合成：a)步骤-3，用3-氟-5-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(制备示于下文步骤-a)代替化合物319，用2.0当量3-甲基丁-1-炔代替乙炔基三甲基硅烷，使用5.0当量三乙胺和0.3当量CuI，b)步骤-6，使用1.5当量4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷和0.1当量Pt(PPh3)4，c)步骤-7，用(E)-(2-(4-碘苯氧基)乙基)(4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(方案5)代替化合物324，使用0.1当量Pd(PPh3)2Cl2、2.5当量Cs2CO3、5:1比率的2-甲基THF:H2O，并在50℃下搅拌，直至完成，d)步骤-8，使用1.5当量溴苯、0.1当量Pd(PPh3)2Cl2和7.0当量KOH，以及e)步骤-9，使用5:1比率的TFA:DCM，得到20.3mg作为灰白色固体的标题化合物，总产率为0.03％。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.32-7.29(m,2H),7.20-7.02(m,10H),6.81-6.71(dt,J＝15.4,6.9Hz,1H),6.36-6.31(dt,J＝15.3,1.4Hz,1H),4.35-4.31(dd,J＝5.7,4.2Hz,2H),3.95-3.91(dd,J＝7.0,1.3Hz,2H),3.53-3.49(t,J＝4.9Hz,2H),3.11-3.06(m,1H),2.83(s,3H),1.00-0.98(d,J＝6.9Hz,6H)。LCMS：513[M+H]+。
步骤-a：3-氟-5-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑的合成
向用氮气吹扫的500-mL圆底烧瓶中放入5-溴-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(10g,33.21mmol,1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(300mL)、NaI(30g,6.00当量)、CuI(950mg,4.99mmol,0.15当量)和(1R,2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(1.43g,10.05mmol,0.30当量)。在120℃下搅拌所得溶液，直至完成。然后通过加入水(200mL)猝灭反应。将所得溶液用3×200mL乙酸乙酯萃取，然后将有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:20)洗脱，得到作为浅黄色油状物的标题化合物(9.8g，78％)。LCMS：347[M+H]+。
实施例69：(E)-N-甲基-4-((2-((6-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)哒嗪-3-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺(化合物69)的合成
化合物69按照方案3中所述的方法，省略步骤-8，通过作出以下改变来合成：a)步骤-7，用(E)-(2-((6-碘哒嗪-3-基)氧基)乙基)(4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(制备示于下文步骤-a-b)代替化合物324，用0.1当量Pd2(dba)3·CHCl3代替Pd(PPh3)2Cl2，使用3.0当量Cs2CO3，加入0.2当量od Davephos，并且使用5:1比率的二噁烷:H2O而非2-甲基THF:H2O，以及b)步骤-9，使用1:1比率的TFA:DCM，得到13.4mg作为褐色固体的标题化合物，总产率为0.54％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.47-8.40(bs,1H),7.87-7.77(m,3H),7.60-7.56(s,2H),6.81-6.74(m,1H),6.41-6.37(d,J＝15.3Hz,1H),4.90(s,2H),4.04-3.98(m,4H),3.64-3.61(s,2H),2.83(s,3H)。LCMS：479.10[M+H]+,501.10[M+Na]+。
步骤-a：2-((6-碘哒嗪-3-基)氧基)乙-1-胺盐酸盐的合成
向500-mL圆底烧瓶中放入(2-((6-碘哒嗪-3-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(10g,27.38mmol,1.00当量)(制备示于实施例54，步骤-a)和氯化氢(4M，在二噁烷中)(100mL)。在室温下搅拌所得溶液，直至完成。然后，真空浓缩混合物，得到作为黄色固体的标题化合物(7.3g,88％)。该物质未经进一步纯化直接进行下一步骤。
步骤-b：(E)-(2-((6-碘哒嗪-3-基)氧基)乙基)(4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向250-mL圆底烧瓶中放入2-((6-碘哒嗪-3-基)氧基)乙-1-胺盐酸盐(7.5g,24.87mmol,1.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)。随后加入DIEA(16g,123.80mmol,5.00当量)，然后在0℃下在搅拌下分份加入(E)-4-溴-N-甲基丁-2-烯酰胺(4.4g,24.72mmol,1.00当量)。然后在室温下搅拌所得溶液，直至完成。然后向混合物中加入(Boc)2O(11g,50.40mmol,2.00当量)。然后在室温下搅拌所得溶液，直至完成。然后，通过加入水(100mL)猝灭反应，并用3×100mL乙酸乙酯萃取，然后合并有机层，用盐水(100mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将残余物施加至硅胶柱上，用乙酸乙酯:石油醚(1:1)洗脱，得到作为褐色固体的标题化合物(2.0g，18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00-7.91(m,2H),7.02-6.96(dd,J＝17.3,9.0Hz,1H),6.53-6.49(m,1H),5.90-5.86(d,J＝15.5Hz,1H),4.52-4.48(q,J＝6.5,5.4Hz,2H),4.04-3.97(m,2H),3.60-3.56(t,J＝5.4Hz,2H),2.66-2.62(d,J＝4.5Hz,3H),1.36-1.33(m,9H)。LCMS：463[M+H]+。
实施例70：(E)-1-(2-(4-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(化合物70)的合成
化合物70按照方案3中所述的方法，通过作出以下改变来合成：a)步骤-7，用0.8当量1-(2-(4-碘苯氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(制备示于下文步骤-a-b)代替化合物324，使用0.1当量Pd(PPh3)2Cl2和5:1比率的2-甲基THF:H2O，并在60℃下搅拌，直至完成，b)步骤-8，使用1.5当量溴苯、0.1当量Pd(PPh3)2Cl2、7.0当量KOH和5:1比率的二噁烷:H2O，以及c)步骤-9，使用5:2比率的TFA:DCM，得到246.0mg作为白色固体的标题化合物，总产率为1.56％。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.60(d,J＝1.2Hz,1H),7.50-7.42(m,1H),7.25-6.97(m,8H),6.83-6.81(m,1H),6.61-6.59(m,1H),4.17(t,J＝5.3Hz,1H),4.00-3.98(t,J＝5.2Hz,1H),3.67-3.49(m,4H),3.44-3.36(d,J＝10.5Hz,2H),2.37-2.29(dt,J＝21.4,8.1Hz,2H),2.02-1.95(m,2H)。LCMS：524.4[M+H]+。
步骤-a：甲磺酸2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基酯的合成
向8-mL圆底烧瓶中放入1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-酮(100mg,0.77mmol,1.00当量)、TEA(156.589mg,1.55mmol,2.00当量)和DCM(3mL)，随后在0℃下加入MsCl(97mg,1.10当量)。在25℃下搅拌所得溶液，并且未经任何进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS：208.1[M+H]+。
步骤-b：1-(2-(4-碘苯氧基)乙基)吡咯烷-2-酮的合成
向40-mL圆底烧瓶中放入甲磺酸2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基酯(1g,4.83mmol,1.00当量)、Cs2CO3(3.14g,9.64mmol,2.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和4-碘苯酚(1.59g,7.23mmol,1.50当量)。在25℃下搅拌所得溶液，直至完成。然后，将溶液用50mL水稀释，然后用3×50mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用50mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，用DCM/甲醇(14:1)洗脱，得到作为白色固体的标题化合物(1.1g,56％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.61-7.52(m,2H),6.80-6.71(m,2H),4.10(t,J＝5.3Hz,2H),3.69-3.54(m,4H),2.37(t,J＝8.1Hz,2H),2.03(qd,J＝8.1,6.8Hz,2H)。LCMS：322.0[M+H]+。
实施例71：(Z)-N-甲基-4-((2-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁酰胺(化合物71)的合成
化合物71按照方案6中所述的方法，通过对步骤-1作出以下改变来合成：用(E)-N-甲基-4-(2-(5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯基)吡啶-2-基氧基)乙基氨基)丁-2-烯酰胺(制备示于实施例3)代替化合物336并且用THF代替MeOH，得到62.0mg作为黄色固体的标题化合物，总产率为29％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.73(s,1H),7.66(d,J＝1.3Hz,1H),7.53-7.50(m,1H),7.35-7.31(m,2H),7.27-7.24(m,4H),7.23-7.20(m,1H),6.68-6.66(m,1H),4.48-4.46(m,2H),3.50-3.35(m,4H),3.15-3.07(t,J＝7.3Hz,2H),2.70(s,3H),2.39-2.35(t,J＝6.7Hz,2H),1.96-1.91(m,2H)。LCMS：556[M+H]+。
实施例72：(E)-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酸(化合物72)的合成
化合物72按照方案3中所述的方法，通过作出以下改变来合成：a)步骤-7，用(E)-4-((叔丁氧基羰基)(2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酸甲酯(制备示于下文步骤-a-b)代替化合物324，用0.1当量Pd(ddpf)Cl2代替Pd(PPh3)2Cl2，使用2.5当量Cs2CO3、5:1比率的二噁烷:H2O，并在50℃下搅拌，直至完成，b)步骤-8，使用0.1当量Pd(ddpf)Cl2代替Pd(PPh3)2Cl2，使用7.0当量KOH和5:1比率的二噁烷:H2O，以及c)步骤-9，仅与TFA一起搅拌，得到110.2mg作为灰白色固体的标题化合物，总产率为0.65％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.78(s,1H),9.43(s,2H),7.68-7.64(m,2H),7.57-7.54(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.30-7.17(m,7H),6.81-6.73(d,J＝15.6,1H),6.62-6.60(d,J＝8.6Hz,1H),6.13-6.09(m,1H),4.38-4.36(t,J＝5.2Hz,2H),3.79(d,J＝6.0Hz,2H),3.51-3.43(m,2H),3.23(s,2H)。LCMS：541[M+H]+。
步骤-a：(E)-4-((叔丁氧基羰基)(2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酸甲酯的合成
向500-mL圆底烧瓶中放入2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙-1-胺盐酸盐(10g,29.67mmol,1.00当量)(方案4，步骤-1-2)和N,N-二甲基甲酰胺(200mL)。随后，在0℃下在搅拌下滴加DIEA(15g,116.06mmol,4.00当量)。向其中滴加(E)-4-溴丁-2-烯酸甲酯(3.7g,20.67mmol,0.70当量)。在室温下搅拌所得溶液，直至完成。向混合物中加入(Boc)2O(13g,59.56mmol,2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液，直至完成。然后，通过加入水(100mL)猝灭反应，用3×200mL乙酸乙酯萃取，然后合并有机层，并真空浓缩。通过快速制备型HPLC，用柱C18，使用在水(NH4HCO3 10mmol/L)中的(20％-95％)CH3CN对粗产物进行纯化，得到作为褐色油状物的标题化合物(4.0g,29％)。LCMS：463[M+H]+。
实施例73：(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酸(化合物73)的合成
化合物73按照方案10中所述的方法，省略步骤-1-3，通过作出以下改变来合成：a)步骤-4，用(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺(按照专利US2016347717A1中所述的方法合成)代替化合物357，b)步骤-5，用1.0当量(E)-4-溴丁-2-烯酸甲酯代替化合物359，使用3.0当量DIEA和2.0当量(Boc)2O，c)增加额外步骤以形成(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)丁-2-烯酸(制备示于下文步骤-a)，以及d)步骤-6，使用10:3比率的TFA:DCM，得到129.0mg作为红色油状物的标题化合物，总产率为15％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.26(s,1H),7.75(s,1H),7.60-7.58(m,1H),7.33-7.30(m,1H),7.19-7.12(m,5H),6.90-6.86(m,3H),6.71-6.69(m,2H),6.24-6.19(m,1H),4.18-4.16(m,2H),3.92-3.90(m,2H),3.44-3.42(m,2H),2.53-2.48(m,2H),0.98-0.94(t,J＝7.4Hz,3H)。LCMS：468.0[M+H]+。
步骤-a：(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)丁-2-烯酸的合成
向40-mL圆底烧瓶中放入(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)丁-2-烯酸甲酯(944mg,1.62mmol,1.00当量)、THF(10mL)、LiOH(112.110mg,4.68mmol,3.00当量)和水(2mL)。将所得溶液在25℃下搅拌3小时。完成后，用6M HCl将溶液的pH调节至6，然后过滤溶液，得到作为黄色油状物的标题化合物(600mg,26％)。LCMS：568.1[M+H]+。
实施例74：(E)-N-甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡嗪-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺(化合物74)的合成
化合物74按照方案3中所述的方法，通过作出以下改变来合成：a)步骤-7，用(E)-(2-((5-碘吡嗪-2-基)氧基)乙基)(4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(制备示于下文步骤-a-e)代替化合物324，使用0.1当量Pd(PPh3)Cl2，用5:1比率的二噁烷:H2O代替2-甲基THF:H2O，并在50℃下搅拌，直至完成，b)步骤-8，使用1.5当量溴苯、0.1当量KOH和0.1当量Pd(PPh3)Cl2，以及c)步骤-9，使用1:1比率的TFA:DCM，得到6.1mg作为黄色固体的标题化合物，总产率为0.23％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.14(s,1H),7.76(s,1H),7.67(s,1H),7.52-7.49(m,1H),7.41-7.38(m,1H),7.27-7.20(m,5H),6.73-6.66(m,1H),6.32-6.28(m,1H),4.52-4.50(m,2H),3.88-3.86(dd,J＝6.9,1.4Hz,2H),3.54-3.42(m,4H),2.81(s,3H)。LCMS：555[M+H]+。
步骤-a：2-((5-碘吡嗪-2-基)氧基)乙-1-醇的合成
向40-mL小瓶中放入2-氯-5-碘吡嗪(5.0g,20.80mmol,1.00当量)、乙烷-1,2-二醇(3.36g,54.13mmol,2.60当量)、氢氧化钠(1.65g,41.25mmol,1.98当量)和NMP(5mL)。在油浴中于100℃下搅拌所得溶液，直至完成。然后通过加入200mL水/冰猝灭反应。通过过滤收集固体，得到作为浅黄色固体的标题化合物(5.1g,92％)。LCMS：267[M+H]+。
步骤-b：甲磺酸2-((5-碘吡嗪-2-基)氧基)乙基酯的合成
向500-mL 3颈圆底烧瓶中放入2-((5-碘吡嗪-2-基)氧基)乙-1-醇(16g,60.14mmol,1.00当量)、TEA(12g,118.59mmol,2.00当量)和DCM(300mL)。随后，在0℃下在搅拌下滴加MsCl(8.3g,1.20当量)。在室温下搅拌所得溶液，直至完成。然后，通过加入水/冰(100mL)猝灭反应，然后用3×200mL乙酸乙酯萃取，并用100mL盐水洗涤。然后合并有机层，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(2:1)洗脱，得到作为浅褐色固体的标题化合物(16g，77％)。LCMS：345[M+H]+。
步骤-c：2-(2-叠氮基乙氧基)-5-碘吡嗪的合成
向500-mL圆底烧瓶中放入甲磺酸2-((5-碘吡嗪-2-基)氧基)乙基酯(20g,58.12mmol,1.00当量)、DMF(300mL)和NaN3(7.5g,115.37mmol,2.00当量)。在油浴中于80℃下搅拌所得溶液，直至完成。然后，通过加入200mL水猝灭反应，用3×100mL乙酸乙酯萃取，并用100mL盐水洗涤。然后合并有机层，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到作为褐色固体的标题化合物(8g,47％)。LCMS：291[M+H]+。
步骤-d：2-((5-碘吡嗪-2-基)氧基)乙-1-胺的合成
向250-mL圆底烧瓶中放入2-(2-叠氮基乙氧基)-5-碘吡嗪(8g,27.49mmol,1.00当量)、PPh3(14.4g,54.90mmol,2.00当量)、THF(80mL)和水(20mL)。在室温下搅拌所得溶液，直至完成，然后通过加入水(100mL)猝灭。然后，用氯化氢将溶液的pH调节至4-5，然后用3×100mL Et2O萃取。分离水层，并使用碳酸氢钠将溶液的pH调节至7-8。将所得溶液用3×100mL乙酸乙酯萃取，并用100mL盐水洗涤。然后合并有机层，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到作为灰白色固体的标题化合物(5.0g,69％)。LCMS：266[M+H]+。
步骤-e：(E)-(2-((5-碘吡嗪-2-基)氧基)乙基)(4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向250-mL圆底烧瓶中放入2-((5-碘吡嗪-2-基)氧基)乙-1-胺(7.0g,26.41mmol,1.00当量)和DMF(100mL)。随后，在0℃下在搅拌下滴加DIEA(14g,108.33mmol,4.00当量)。在0℃下分份向该溶液中加入(E)-4-溴-N-甲基丁-2-烯酰胺(4.7g,26.40mmol,1.00当量)。在室温下搅拌所得溶液，直至完成。然后加入(Boc)2O(11.5g,52.82mmol,2.0当量)。使所得溶液在室温下在搅拌下反应，直至完成。然后，通过加入100mL水猝灭反应，用3×100mL乙酸乙酯萃取，并用100mL盐水洗涤。然后合并有机层，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(10:1)洗脱，得到作为黄色固体的标题化合物(4.0g，33％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.31(d,J＝1.4Hz,1H),8.08-8.02(d,J＝9.0Hz,1H),6.78-6.75(t,J＝12.9Hz,1H),5.87-5.75(dd,J＝30.3,15.3Hz,1H),5.69(d,J＝7.1Hz,1H),4.43(d,J＝5.4Hz,2H),4.05(d,J＝5.8Hz,2H),3.60-3.58(d,J＝9.1Hz,2H),2.90-2.87(d,J＝2.2Hz,3H),1.43(s,9H)。LCMS：463[M+H]+。
实施例75：取代类似物的制备：
具有上述通式的化合物可以通过按照与方案1中所述类似的反应顺序来制备，其中通过在步骤5中使用适当取代的碘化物来代替1,1,1-三氟-2-碘乙烷，或者通过在步骤3中选择适当取代的TMS-乙炔来代替丁-1-炔-1-基三甲基硅烷来引入R2取代基。
R3、R4和R5取代基、“n”的值以及处双键或单键的存在通过在步骤6中使用适当取代的苯基(X＝C)或吡啶基(X＝N)碘化物引入或修饰，例如：
R1取代基可以通过在步骤2中选择适当取代的起始材料来改变，例如：
实施例100-体外抑制ERαWT/MUT活性的化合物
细胞培养
在补充有10％FBS、4mM L-谷氨酰胺和1x非必需氨基酸的达尔伯克改良型伊格尔培养基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)中维持MCF7BUS细胞(Coser等人，(2003)PNAS 100(24):13994-13999)。Lenti-X 293T细胞(Clontech，目录号632180)在补充有10％FBS的达尔伯克改良型伊格尔培养基中常规培养。
定点诱变和细胞系工程
使用QuikChange II XL定点诱变试剂盒(Agilent Technologies，目录号200523)在ERα外显子8内产生Y537S、Y537C、Y537N和D538G突变。使用野生型ESR1cDNA(GeneCopoeia公司，目录号GC-A0322，登记号NM 000125)作为模板，用下列诱变引物(其中加下划线的核苷酸代表位点突变)：Y537S：F-AAG AAC GTG GTG CCC CTC TCT GAC CTG CTG CTG GAG ATG(SEQ ID NO:1)，R-CAT CTC CAG CAG CAG GTC AGA GAG GGG CAC CAC GTT CTT(SEQ IDNO:2)；Y537N：F-AAG AAC GTG GTG CCC CTC AAT GAC CTG CTG CTG GAG ATG(SEQ ID NO:3)，R-CAT CTC CAG CAG CAG GTC ATT GAG GGG CAC CAC GTT CTT(SEQ ID NO:4)；Y537C：F-AAG AAC GTG GTG CCC CTC TGT GAC CTG CTG CTG GAG ATG(SEQ ID NO:5)，R-CAT CTCCAG CAG CAG GTC ACAGAG GGG CAC CAC GTT CTT(SEQ ID NO:6)；D538G：F-AAC GTG GTGCCC CTC TAT GGC CTG CTG CTG GAG ATG CTG(SEQ ID NO:7)，R-CAG CAT CTC CAG CAGCAG GCC ATA GAG GGG CAC CAC GTT(SEQ ID NO:8)。将野生型和突变型ESR1cDNA克隆至指定的慢病毒载体pLenti6.3/V5-Dest(Invitrogen，目录号V533-06)中。为了制备慢病毒，使用TransIT(Mirus，目录号MIR 2700)将DNA(野生型和突变型ESR1)与包装质粒共转染至Lenti-X 293T细胞中。转染后48小时，过滤含病毒的培养基，并在8μg/ml聚凝胺存在下加入MCF7细胞中保持过夜。感染后2天，将细胞置于10μg/ml杀稻瘟素的选择下2周以稳定表达。
体外增殖测定
将MCF7-WT和MCF7-Y537S细胞以1500个细胞/孔接种在黑壁96孔板(测定板，Costar，目录号3904)中。平行地，将细胞也接种在单独的96孔板(8孔/细胞系，对照板)中，在第二天(第0天读数)测量CTG(发光活力测定，Promega，目录号G7572)。在实验结束时，使用第0天读数进行GI50计算。接种后一天，将化合物加入测定板中。简而言之，在DMSO中以200x终浓度制备1:4连续稀释物，总共10个浓度(9个稀释物含有化合物，一个仅为DMSO)。将连续稀释的化合物移液至培养基中，以制备终浓度为10x的化合物-培养基混合物。将10μl化合物-培养基混合物以3个孔/浓度(每个浓度一式三份)加入MCF7-WT和MCF7-Y537S细胞中。在第3天，移除培养基/化合物，并补充以新鲜的如上所述的培养基/化合物。在第6天，测量CTG，并与对照板的第0天读数进行比较以评估GI50。
结果
图1显示ERαY537S/N/C,D538G在MCF7细胞中的异位表达赋予对目前市售的治疗剂他莫昔芬(SERM)、雷洛昔芬(SERM)和氟维司群(SERD)的表型耐药性。最近，几个独立的实验室也发表了类似的观察结果(Jeselsohn等人，(2014)Clin.Cancer Res.4月1日；20(7):1757-67；Toy等人，(2013)NatGenet.2013年12月；45(12):1439-45；Robinson等人，(2013)NatGenet.12月；45(12):1446-51；Merenbakh-Lamin等人，(2013)Cancer Res.12月1日；73(23):6856-64；Yu等人，(2014)Science 7月11日；345(6193):216-20)。已经证实ERαMUT驱动对当前内分泌治疗剂的耐药性，因此，寻求鉴定能够比相应的临床化合物4-羟基他莫昔芬更有效地减少荷载ERαMUT的MCF7细胞增殖的新颖化合物。使用野生型和突变型活力测定作为筛选工具，鉴定了相对于4-羟基他莫昔芬而言对荷载Y537S的MCF7细胞系更有效的化合物。活力测定筛选的结果显示在表2中。这些测定是用表中鉴定的化合物的游离碱和/或盐形式进行的。
表2：活力筛选结果
表2中所示的结果显示为一次或多次试验的平均值，在可能的情况下具有标准偏差。每种化合物的试验次数显示在数值后的括号中。本领域技术人员将会理解，这里报告的实施例和实施方案仅用于说明的目的。将向本领域技术人员建议根据其进行各种修改或改变，并且这些修改或改变包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围内。例如，本领域技术人员将会理解，GI50值可以根据用于补充培养基的胎牛血清(FBS)的批次以及其它因素而变化，这是由于批次之间雌激素浓度的变化。
关于游离碱或盐的使用，如以下实施例中制备的那样测试化合物；化合物3和化合物21的结果显示为游离碱和HCl盐试验的平均值。没有对化合物75-89进行测试。
体内异种移植方法
方法和材料
尽管不希望受理论的束缚，但申请人意识到某些体内异种移植物研究可能有助于鉴定有效化合物。这种研究可以例如使用本文报告的化合物和/或它们的盐来进行。在本文报告的研究中，使用了本文所述的盐酸盐形式。以下报告的WHIM20异种移植物研究尚未用本文报告的化合物进行，但已经用以下列出的某些化合物进行了Y537S阳性ST941 PDx异种移植物研究以及ERα野生型MCF7和ST1799 PDx模型中的研究。
实施例101-Y537S阳性ST941 PDX异种移植物研究
代表ESR1-Y537S突变的人ER+乳腺癌的患者来源的异种移植物(PDX)肿瘤模型，被称为ST941 PDX-Y537S，在免疫受损小鼠中皮下增殖。(参见Wick MJ等人，ST941/C的建立和表征；一种来自内分泌治疗剂获得性耐药患者的ESR1突变型ER+乳腺癌细胞系和异种移植物(Establishment and characterization of ST941/C；an ESR1-mutant ER+breastcancer cell line and xenograft from a patient with acquired resistance toendocrine therapy)，2016年圣安东尼奥乳腺癌研讨会论文集；2016年12月6-10日；SanAntonio,TX.Philadelphia(PA):AACR；Cancer Res2017；77(4Suppl):Abstract nr P3-04-26)。在植入的60天内切除肿瘤并加工成混合的肿瘤碎片。将实体肿瘤组织去除坏死组分，切成70mg碎片，与基质胶混合，并皮下植入6-12周龄雌性无胸腺裸小鼠(Crl:NU(NCr)-Foxn1nu)的右侧胁腹中。碎片的确切数量和基质胶的体积根据个案确定。当平均肿瘤体积达到大约125-250mm3时，将动物随机分组，然后治疗。本研究中使用的所有原发性人类肿瘤在体内经历了大约5-7次传代。
在研究中没有补充雌激素。所有测试化合物每天以3-30mg/kg的剂量口服给药。在施用剂量之前由各个小鼠体重计算施用量。每周测量两次体重(BW)和肿瘤体积(TV)。
基于下式计算肿瘤体积(TV)：
TV＝长度×宽度2×0.5
长度：肿瘤最大直径(mm)
宽度：垂直于长度的直径(mm)
根据下式计算肿瘤生长抑制％(TGI)：
其中第X天是终点测量。
实施例101.1 Y537S阳性ST941 PDx异种移植物研究的结果
化合物3
图2显示了作为盐酸盐制备的化合物3在ST941 PDX-Y537S模型中的抗肿瘤和体重效果，所述模型荷载在免疫受损小鼠中生长的杂合ERαY537S/WT异种移植物。化合物3以剂量依赖性方式抑制异种移植物生长，其中与媒介物对照相比，在第39天，3mg/kg QD、10mg/kg QD和30mg/kg QD显著抑制生长(TGI分别为63％、85％和89％，并且对于所有剂量，p<0.0001)。所有的剂量和方案耐受性良好，没有显著体重减轻。
在研究期间每天一次口服给药化合物3。数据表示平均值±SEM(肿瘤体积)或平均值±SEM(体重)(所有组N＝8)。在第39天，与媒介物对照相比*p<0.0001(双向方差分析，随后Dunnett多重比较事后检验)。
化合物21
图3显示了作为HCl盐制备的化合物21在荷载杂合ERαY537/WT异种移植物的ST941PDX-Y537S模型中的抗肿瘤和体重效果。每天给药的化合物21以剂量依赖性方式抑制异种移植物生长，其中相对于媒介物对照，在第44天，3mg/kg QD、10mg/kg QD和30mg/kg QD治疗显著抑制生长(TGI分别为43％、74％和77％，并且p<0.05)。所有的剂量和方案耐受性良好，没有显著体重减轻。
在研究期间每天一次口服给药化合物21。数据表示平均值±SEM(肿瘤体积)或平均值±SEM(体重)(所有组N＝6)。在第44天，与媒介物对照相比*p<0.05(重复测量t检验，Holm-Sidak法，其中α＝0.05，不假设一致的SD)。
实施例102-MCF7异种移植物研究
ESR1野生型人ER+乳腺癌细胞系MCF7(ATCC)在补充有10％FBS的DMEM培养基中于37℃、5％CO2气氛中培养，并保持在指数生长期。将细胞收集在胰蛋白酶中，并以5×107个细胞/mL的终浓度再悬浮于基质胶和HBSS的1:1混合物中。将0.2mL等份的细胞皮下注射至6-8周龄的雌性Balb/c裸小鼠的第3个乳房脂肪垫中，使得1×107个细胞/小鼠。当平均肿瘤体积达到大约200mm3时，将动物随机分组，然后治疗。在研究期间补充雌激素。
所有化合物每天以1-10mg/kg的剂量口服给药。每项治疗在第0天开始，并且施用方案持续28天。在施用剂量之前由各个小鼠体重计算施用量。每天测量体重(BW)，同时每周测量两次肿瘤体积。基于上式计算肿瘤体积(TV)。
实施例102.1 MCF7异种移植物研究的结果
化合物21
图4显示了作为HCl盐制备的化合物21在荷载ERαWT/WT异种移植物的MCF7肿瘤模型中的抗肿瘤和体重效果。每天给药的化合物21以剂量依赖性方式抑制异种移植物生长，其中相对于媒介物对照，在第28天，1mg/kg QD、3mg/kg QD和10mg/kg QD治疗抑制生长(TGI分别为9.2％、52.4％和69.3％，并且对于3mg/kg和10mg/kg组，p<0.05)。所有的剂量和方案耐受性良好，没有显著体重减轻。
在研究期间每天一次口服给药化合物21。数据表示平均值±SEM(肿瘤体积)或平均值±SEM(体重)(所有组N＝8)。在第28天，与媒介物对照相比*p<0.05(重复测量t检验，Holm-Sidak法，其中α＝0.05，不假设一致的SD)。
实施例103 WHIM20异种移植物研究
代表ESR1-Y537S突变的人ER+乳腺癌的患者来源的异种移植物(PDX)肿瘤模型WHIM20在小鼠中增殖。切除肿瘤并加工成混合的肿瘤碎片，并将碎片重新皮下植入新的受体小鼠中。将实体肿瘤组织去除坏死组分，切成碎片，与基质胶混合，并皮下植入6-8周龄雌性SCID-bg小鼠的右侧胁腹中。碎片的确切数量和基质胶的体积根据个案确定。当平均肿瘤体积达到大约200mm3时，将动物随机分组，然后治疗。本研究中使用的所有原发性人类肿瘤在体内经历了大约4次传代。
在WHIM20研究中没有补充雌激素。化合物每天以指定的剂量口服给药。每项治疗在第0天开始，并且施用方案持续指定的天数。在施用剂量之前由各个小鼠体重计算施用量。每天测量体重，同时每周测量两次肿瘤体积。基于之前描述的公式计算肿瘤体积。
实施例104 ERαWT ST1799 PDX异种移植物研究
代表ESR1-WT人ER+乳腺癌的PDX肿瘤模型，被称为ST1799PDX-WT，在免疫受损小鼠中皮下增殖。(参见Wick MJ等人，ESR1突变型乳腺癌PDX模型的建立和表征(Establishmentand characterization of ESR1-mutant breast cancer PDX models)，第38届CTRC-AACR圣安东尼奥乳腺癌年度研讨会论文集：2015年12月8-12日；San Antonio,TX.Philadelphia(PA):AACR；Cancer Res 2016；76(4Suppl):Abstract nr P3-03-04.)在植入的60天内切除肿瘤并加工成混合的肿瘤碎片。将实体肿瘤组织去除坏死组分，切成70mg碎片，与基质胶混合，并皮下植入6-12周龄雌性无胸腺裸小鼠(Crl:NU(NCr)-Foxn1nu)的右侧胁腹中。碎片的确切数量和基质胶的体积根据个案确定。当平均肿瘤体积达到大约125-250mm3时，将动物随机分组，然后治疗。在研究期间补充雌激素。化合物21每天以1-30mg/kg的剂量口服给药。在施用剂量之前由各个小鼠体重计算施用量。每周测量两次体重(BW)和肿瘤体积(TV)。
实施例104.1 ERαWT ST1799 PDX异种移植物研究的结果
化合物21
图5显示了作为HCl盐制备的化合物21在荷载ERαWT/WT异种移植物的ST1799 PDX模型中的抗肿瘤和体重效果。每天给药的化合物21以剂量依赖性方式抑制异种移植物生长，其中相对于媒介物对照，在第39天，1mg/kg QD、3mg/kg QD、10mg/kg QD和30mg/kg QD治疗显著抑制生长(TGI分别为78.5％、92.3％、93.1％和90.7％，并且p<0.05)。所有的剂量和方案耐受性良好，没有显著体重减轻。
在研究期间每天一次口服给药化合物21。数据表示平均值±SEM(肿瘤体积)或平均值±SEM(体重)(所有组N＝6)。在第39天，与媒介物对照相比*p<0.05(重复测量t检验，Holm-Sidak法，其中α＝0.05，不假设一致的SD)。
实施例105时间依赖性抑制测定
为了证明化合物是(或不是)CYP灭活剂，简化的实验设计通常用于药物开发中的筛选。其中一种方法在单个孵育时间使用多个测试化合物浓度，例如“IC50移位”法。在IC50移位实验中，在测试化合物与酶和辅因子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)一起孵育设定的预孵育时间之前和之后，针对CYP标记物活性来确定IC50(Grimm等人，2009年)。
IC50移位法用于使用肝微粒体(0.1mg/mL)确定化合物是否是人CYP3A4的时间依赖性抑制剂。选择30分钟的预孵育时间点，其中化合物(9个浓度，0-30μmol/L)在37℃下在存在和不存在1mmol/L NADPH下孵育。在预孵育期后，加入5μmol/L咪达唑仑(midazolam)(探针底物)，并在5分钟孵育期后通过高效液相色谱法-质谱法(LC-MS/MS)分析测量羟基咪达唑仑的形成。使用羟基咪达唑仑形成的任何减少(与媒介物对照的峰面积比)来计算三个IC50值(预孵育0分钟、在存在NADPH下预孵育30分钟和在不存在NADPH下预孵育30分钟)。IC50移位<3倍被公认为证明测试化合物不具有TDI风险，而预孵育后IC50移位≥3倍则表明具有CYP3A4TDI风险。测定一式两份进行，并且米非司酮(mifepristone)用作阳性对照。结果示于表3中。在表3中，“是”表示TDI移位大于或等于3。“否”表示TDI移位大于或等于1并且小于3。
表3
作为与上述结果的比较，还对下列化合物进行了TDI测定，所述化合物被报道为PCT国际申请公开第WO/2016/196346号的化合物69：
IC50移位法也用于使用肝微粒体确定PCT国际申请公开第WO/2016/196346号的化合物69是否是人CYP3A4的时间依赖性抑制剂。与上述实验设计类似，选择30分钟的预孵育时间点。上述方法的微小变化是在8个浓度(0-10μmol/L)下测试了PCT国际申请公开第WO/2016/196346号的化合物69。在预孵育期后，加入3μmol/L咪达唑仑，并在2分钟孵育期后测量羟基咪达唑仑的形成。由于在这些实验条件下，羟基咪达唑仑的形成遵循一级动力学(被认为是线性过程)，因此测定设计中的这些变化预计不会影响IC50测定。平行地，IC50移位测定也以15.6μmol/L睾酮(0.05mg/mL肝微粒体，孵育10分钟)作为第二探针底物进行。两种探针底物的测定一式三份进行，并且米非司酮用作阳性对照。
PCT国际申请公开第WO/2016/196346号的化合物69的CYP3A4 TDI移位结果大于3，表明其具有TDI风险。
现在显而易见的是，在本说明书中已经足够详细地描述了新的、改进的和非显而易见的组合物，以便被本领域的普通技术人员所理解。此外，对于本领域技术人员来说显而易见的是，存在实质上不脱离本文公开的实施方案的精神和范围的组合物的特征的修改、变化、替代和等同物。因此，明确意图的是，落入由所附权利要求限定的本发明的精神和范围内的所有这些修改、变化、替代和等同物将被所附权利要求所包含。
序列表
<110> 卫材 R&D 管理有限公司
马克·巴克
郝鸣鸿
玛那芙·寇波
濮阳晓玲
彼得·G·史密斯
王渊
郑国茱
朱平
罗纳·H·米契尔
尼可拉斯·拉森
娜塔莉·里乌
维贾·K·涅维奈蒂
苏珊塔·撒马杰达
苏迪普·普莱加巴蒂
多米尼克·雷诺兹
摩根·奥谢
西旺卡·莎玛拉库
<120> 四取代烯烃化合物及其用于治疗乳腺癌的用途
<130> 0080171-000337
<150> IN201741018583
<151> 2017-05-26
<150> IN201641040196
<151> 2016-11-24
<160> 8
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> ESR Y537S突变正向引物
<400> 1
aagaacgtgg tgcccctctc tgacctgctg ctggagatg 39
<210> 2
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> ESR Y537S突变反向引物
<400> 2
catctccagc agcaggtcag agaggggcac cacgttctt 39
<210> 3
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> ESR Y537N突变正向引物
<400> 3
aagaacgtgg tgcccctcaa tgacctgctg ctggag 36
<210> 4
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> ESR Y537N突变反向引物
<400> 4
catctccagc agcaggtcat tgaggggcac cacgtt 36
<210> 5
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> ESR Y537C突变正向引物
<400> 5
aagaacgtgg tgcccctctg tgacctgctg ctggagatg 39
<210> 6
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> ESR Y537C突变反向引物
<400> 6
catctccagc agcaggtcac agaggggcac cacgttctt 39
<210> 7
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> ESR D538G突变正向引物
<400> 7
aacgtggtgc ccctctatgg cctgctgctg gagatgctg 39
<210> 8
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> ESR D538G突变反向引物
<400> 8
cagcatctcc agcagcaggc catagagggg caccacgtt 39

Claims (31)

1.由式I表示一种化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1是-H、-CH3或-F；
R2是-CH2CH3、-CH2CF3或环丁基；
R3
iii)选自-H、-CH3和-CH2CH2OH，或者
iv)与R4以及R3所连接的N形成5-7元杂环烷基环；
其中当R4不与R3形成所述5-7元杂环烷基环时，R4是-H；
X是N或C；
n是1-2；并且
表示单键或双键。
2.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1是-H或-F。
3.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其具有以下立体化学：
4.由式II表示化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1是-H或-F；
R2是-CH2CH3、-CH2CF3或环丁基；
R3
i)选自-H、-CH3和-CH2CH2OH，或者
ii)与R5以及R3和R5所连接的N形成4-6元杂环烷基环，任选地在所述4-6元杂环烷基环中具有另外的杂原子；或者
iii)与R4以及R3所连接的N形成5-7元杂环烷基环；
其中当R4不与R3形成所述5-7元杂环烷基环时，R4是-H；
其中当R5不与R3形成所述4-6元杂环烷基环时，R5是-H、-CH3和-CH2CH2OH；
X是N或C；并且
n是1-2。
5.根据权利要求4所述的化合物或药学上可接受的盐，其具有以下立体化学：
6.一种式III的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1是H或F；
R2是-CH2CH3、-CH2CF3或环丁基；
X是C或N；
并且Y选自由以下各项组成的组：
7.根据权利要求6所述的化合物或药学上可接受的盐，其中Y选自由以下各项组成的组：
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1是-F。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1是-H。
10.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R2是-CH2-CF3。
11.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R2是-CH2CH3。
12.根据权利要求1或3所述的化合物或药学上可接受的盐，其中表示单键。
13.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中n是1。
14.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R3是-CH3。
15.一种化合物，其选自由以下各项组成的组：
或其药学上可接受的盐。
16.一种化合物，其具有下式：
或其药学上可接受的盐。
17.一种化合物，其具有下式：
或其药学上可接受的盐。
18.一种化合物，其具有下式：
或其药学上可接受的盐。
19.一种化合物，其具有下式：
20.一种化合物，其具有下式：
或其药学上可接受的盐。
21.一种化合物，其具有下式：
22.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
23.一种治疗乳腺癌的方法，其包括向个体施用根据前述权利要求中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或药物组合物。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述乳腺癌是ER阳性乳腺癌。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述个体表达突变型ER-α蛋白。
26.一种治疗乳腺癌的方法，其包括向个体施用根据权利要求18或20所述的化合物或药学上可接受的盐。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述乳腺癌是ER阳性乳腺癌。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述个体表达突变型ER-α蛋白。
29.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或药物组合物在治疗乳腺癌中的用途。
30.根据权利要求29所述的化合物、药学上可接受的盐或药物组合物的用途，其中所述乳腺癌是ER阳性乳腺癌。
31.根据权利要求30所述的化合物、药学上可接受的盐或药物组合物的用途，其中所述个体表达突变型ER-α蛋白。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113874367A (zh) * 2019-06-19 2021-12-31 江苏恒瑞医药股份有限公司 吲唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN114644616A (zh) * 2020-12-18 2022-06-21 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种吲唑类衍生物的药学上可接受的盐、结晶形式及其制备方法
CN114644615A (zh) * 2020-12-18 2022-06-21 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种吲唑类衍生物的结晶形式及其制备方法
WO2022127904A1 (zh) * 2020-12-18 2022-06-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种吲唑类衍生物的药学上可接受的盐、结晶形式及其制备方法
WO2023272410A1 (zh) * 2021-06-27 2023-01-05 北京盛诺基医药科技股份有限公司 一种ERα受体共价结合拮抗剂
WO2023284790A1 (zh) * 2021-07-13 2023-01-19 江苏恒瑞医药股份有限公司 选择性雌激素受体共价拮抗剂与cdk4/6抑制剂联合在制备治疗乳腺癌药物中的用途
CN115960082A (zh) * 2021-10-13 2023-04-14 长春金赛药业有限责任公司 一种四取代的烯烃化合物、其制备方法及其在医药上的应用

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6346368B1 (ja) 2016-11-28 2018-06-20 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 インダゾール誘導体の塩及びその結晶
WO2019225552A1 (en) * 2018-05-22 2019-11-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salts of indazole derivative and crystals thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016196337A1 (en) * 2015-05-29 2016-12-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. Tetrasubstituted alkene compounds and their use

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2483736B (en) * 2010-09-16 2012-08-29 Aragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulators and uses thereof
CN104220426B (zh) * 2012-03-20 2017-03-01 塞拉根制药公司 雌激素受体调节剂及其用途
WO2016097071A1 (en) * 2014-12-18 2016-06-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Estrogen receptor modulators and uses thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016196337A1 (en) * 2015-05-29 2016-12-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. Tetrasubstituted alkene compounds and their use
WO2016196346A1 (en) * 2015-05-29 2016-12-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tetrasubstituted alkene compounds and their use
CN107847498A (zh) * 2015-05-29 2018-03-27 卫材R&D管理有限公司 四取代的烯烃化合物及其用途

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113874367A (zh) * 2019-06-19 2021-12-31 江苏恒瑞医药股份有限公司 吲唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN114644616A (zh) * 2020-12-18 2022-06-21 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种吲唑类衍生物的药学上可接受的盐、结晶形式及其制备方法
CN114644615A (zh) * 2020-12-18 2022-06-21 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种吲唑类衍生物的结晶形式及其制备方法
WO2022127904A1 (zh) * 2020-12-18 2022-06-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种吲唑类衍生物的药学上可接受的盐、结晶形式及其制备方法
CN114644615B (zh) * 2020-12-18 2023-11-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种吲唑类衍生物的结晶形式及其制备方法
CN114644616B (zh) * 2020-12-18 2023-11-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种吲唑类衍生物的药学上可接受的盐、结晶形式及其制备方法
WO2023272410A1 (zh) * 2021-06-27 2023-01-05 北京盛诺基医药科技股份有限公司 一种ERα受体共价结合拮抗剂
WO2023284790A1 (zh) * 2021-07-13 2023-01-19 江苏恒瑞医药股份有限公司 选择性雌激素受体共价拮抗剂与cdk4/6抑制剂联合在制备治疗乳腺癌药物中的用途
CN115960082A (zh) * 2021-10-13 2023-04-14 长春金赛药业有限责任公司 一种四取代的烯烃化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN115960082B (zh) * 2021-10-13 2024-06-07 长春金赛药业有限责任公司 一种四取代的烯烃化合物、其制备方法及其在医药上的应用

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