CN114652687B - 一种去岩藻糖基化的抗Her2抗体冻干粉针剂的制备方法 - Google Patents
一种去岩藻糖基化的抗Her2抗体冻干粉针剂的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种去岩藻糖基化的抗Her2抗体冻干粉针剂的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)将去岩藻糖基化的抗Her2抗体制剂灌装到10ml的西林瓶中，并完成半加塞工作；(2)在0℃条件下，依次经过预冻、升华干燥、解析干燥，得到10ml西林瓶封装的注射用去岩藻糖基化的抗Her2抗体冻干粉针剂。本发明将去岩藻糖基化的抗Her2抗体冻干粉针剂由50ml西林瓶改成10ml西林瓶灌装，减少二次污染量，提高生产效率，降低生产成本。
Description
技术领域
本发明属于冻干粉针剂制备领域，特别涉及一种去岩藻糖基化的抗Her2抗体冻干粉针剂的制备方法。
背景技术
人源化的抗Her2抗体是由悬养于无菌培养基中的哺乳动物细胞(中国仓鼠卵巢细胞CHO)产生的，用亲合色谱法和离子交换法纯化，包括特殊的病毒灭活的去除程序。抗Her2抗体是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体-2(Her2)的细胞外部位，此抗体属IgG1型，含人的框架区，及能与Her-2结合的鼠抗-p185Her2抗体的互补决定区，因此抗Her2抗体在体外及动物实验中均显示可抑制Her2过度表达的肿瘤细胞的增殖。
蛋白质比传统的有机和无机药物更大和更加复杂，为保持蛋白质的生物学活性，制剂必须至少保持蛋白质的氨基酸核心序列的整体构象完整，同时防止蛋白质的多个官能团发生降解。蛋白质的降解途径可能涉及化学不稳定性(即任何涉及蛋白质修饰的过程，通过成键或键断裂，生成新的化学实体)或物理不稳定性(即蛋白质高级结构的改变)。化学不稳定性可产生自脱酰胺化、外消旋化、水解、氧化、β消除或二硫键交换。物理不稳定性可由变性、聚集、沉淀或吸附所导致。三个最常见的蛋白质降解途径为蛋白质聚集、脱酰胺化和氧化。
冷冻干燥(冻干)是指把药品溶液在低温下冻结，然后在真空条件下升华干燥，除去冰晶，待升华结束后再进行解析干燥，除去部分结合水的干燥方法。由于冻干药品呈多孔状、能长时间稳定贮存、并易重新复溶于水而恢复活性，因此冷冻干燥技术广泛应用于制备固体蛋白质药物、口服速溶药物及药物包埋剂脂质体等药品。冻干制剂相比液体制剂能显著的提高蛋白药物的稳定性。
目前，在无菌药品生产过程中，冻干粉针剂是以西林瓶作为内包装。现有的生产抗Her2抗体冻干粉针剂大都使用50ml西林瓶作为包装瓶，规格为440mg/20ml。在治疗转移性乳腺癌时，按照给药量的标准，初次负荷剂量为4mg/kg，维持治疗时每周用量为2mg/kg，70kg的成年人初次负荷剂量为280mg，使用规格为440mg/20ml的抗Her2抗体冻干粉针剂，造成的药品浪费或者药品二次污染量较多。此外，灌装的药粉体积为20ml，药粉体积仅占50ml西林瓶容积的2/5，当瓶子较大而灌装量较少时，会在降低生产效率的同时大大增加生产成本。
若使用10ml西林瓶进行灌装，规格为100mg/5ml，按照70kg的标准成人体重计算，造成的药品浪费或者药品二次污染量较少。使用10ml西林瓶进行灌装，药液量也不会超过容积的1/2，符合药品灌装标准。但是，与50ml西林瓶相比，10ml西林瓶的瓶内表面积较小，冻干难度较高，采用现有的冻干工艺取得的冻干效果不佳。
发明内容
本发明的目的，是提供一种去岩藻糖基化的抗Her2抗体冻干粉针剂的制备方法。本发明的去岩藻糖基化的抗Her2抗体，是利用CRISPR/Cas9技术，针对FUT8基因的外显子区域设计sgRNA，构建载体质粒，进而敲除FUT8基因得到的FUT8基因沉默的抗Her2抗体。具体而言，参见专利2020112446131中敲除FUT8基因的方法。
本发明解决了去岩藻糖基化的抗Her2抗体冻干粉针剂由50ml西林瓶改为10ml西林瓶灌装后，冻干难度较高，现有冻干工艺取得的冻干效果不佳的问题。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种去岩藻糖基化的抗Her2抗体冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将去岩藻糖基化的抗Her2抗体制剂灌装到10ml的西林瓶中；
(2)在0℃条件下，依次经过预冻、升华干燥、解析干燥，得到10ml西林瓶封装的注射用去岩藻糖基化的抗Her2抗体冻干粉针剂。
所述预冻的具体操作过程包括：将温度在15min～25min内由0℃降到-30℃～-40℃，并在-30℃～-40℃条件下保温80min～120min。
优选的，所述预冻的具体操作过程包括：将温度在20min内由0℃降到-30℃～-40℃，并在-30℃～-40℃条件下保温100min。
更优选的，所述预冻的具体操作过程包括：将温度在20min内由0℃降到-35℃，并在-35℃条件下保温100min。
所述升华干燥的具体操作过程包括：将温度在20min～30min内上升到-8℃～-13℃，并在-8℃～-13℃下保温30min～40min，保持真空度10Pa～20Pa；将温度在150min～220min内上升到-3℃～-7℃，并在-3℃～-7℃下在保温800min～1000min，保持真空度5Pa～15Pa；将温度在150min～220min内上升到-2℃～2℃，并在-2℃～2℃下保温300min～500min，保持真空度5Pa～15Pa；将温度在100min～150min内上升到3℃～8℃，并在3℃～8℃下保温150min～220min，保持真空度5Pa～15Pa。
优选的，所述升华干燥的具体操作过程包括：将温度在25min内上升到-8℃～-13℃，并在-8℃～-13℃下保温35min，保持真空度15Pa；将温度在180min内上升到-3℃～-7℃，并在-3℃～-7℃下在保温900min，保持真空度10Pa；将温度在180min内上升到-2℃～2℃，并在-2℃～2℃下保温400min，保持真空度10Pa；将温度在120min内上升到3℃～8℃，并在3℃～8℃下保温180min，保持真空度10Pa。
更优选的，所述升华干燥的具体操作过程包括：将温度在25min内上升到-10℃，并在-10℃下保温35min，保持真空度15Pa；将温度在180min内上升到-5℃，并在-5℃下在保温900min，保持真空度10Pa；将温度在180min内上升到0℃，并在0℃下保温400min，保持真空度10Pa；将温度在120min内上升到5℃，并在5℃下保温180min，保持真空度10Pa。
所述解析干燥的具体操作过程包括：将温度在30min～50min内上升到23℃～28℃，并在23℃～28℃下保温200min～300min，保持真空度5Pa～15Pa；将真空度降5pa，继续保持100min～150min。
优选的，所述解析干燥的具体操作过程包括：将温度在40min内上升到23℃～28℃，并在23℃～28℃下保温240min，保持真空度10Pa；将真空度降5pa，继续保持120min。
更优选的，所述解析干燥的具体操作过程包括：将温度在40min内上升到25℃，并在25℃下保温240min，保持真空度10Pa；将真空度降5pa，继续保持120min。
本发明与现有技术相比，其有益效果为：
(1)本发明的去岩藻糖基化的抗Her2抗体冻干粉针剂由原来50ml西林瓶的包装改为由10ml西林瓶包装，对去岩藻糖基化的抗Her2抗体制剂冻干过程中升华干燥中的温度和时间进行梯度控制，使制得的去岩藻糖基化的抗Her2抗体冻干粉针剂具有良好的复溶性和稳定性。
(2)本发明的去岩藻糖基化的抗Her2抗体冻干粉针剂的冻干过程中，对冷冻干燥曲线优化，提高了生产效率，同时包装材料规格变小，使总生产成本大大降低。
(3)相比于现有的50ml包装的抗Her2抗体冻干粉针剂，本发明的注射用抗Her2抗体冻干粉针剂，其包装体积小、易包装运输，不易破损，临床使用配置方便，不易产生污染。
(4)本发明的去岩藻糖基化的抗Her2抗体冻干粉针剂的制备方法简单，易于工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的技术方案进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干调整和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
去岩藻糖基化的抗Her2抗体制剂采用一水合盐酸组氨酸、组氨酸、聚山梨酯20作为蛋白的制剂辅料，二水合海藻糖(α，α)作为冻干赋形剂，具体见表1。
表1去岩藻糖基化的抗Her2抗体制剂组成
| 组分 | 含量(g/L) |
| 去岩藻糖基化的抗Her2抗体 | 20.0 |
| 一水合盐酸组氨酸 | 0.5 |
| 组氨酸 | 0.3 |
| 聚山梨酯20 | 0.1 |
| 二水合海藻糖(α，α) | 19.0 |
实施例2
(1)将实施例1中的去岩藻糖基化的抗Her2抗体制剂5ml灌装到10ml的西林瓶中，并完成半加塞工作；
(2)在0℃条件下放入冻干机中，将温度在20min内由0℃降到-30℃，并在-30℃条件下保温100min进行预冻；再进行升华干燥，具体步骤为：将温度在25min内上升到-13℃，并在-13℃下保温35min，保持真空度15pa；将温度在180min内上升到-7℃，并在-7℃下在保温900min，保持真空度10pa；将温度在180min内上升到-2℃，并在-2℃下保温400min，保持真空度10pa；将温度在120min内上升到3℃，并在3℃下保温180min，保持真空度10pa。升华干燥的判定终点为关闭中隔阀，前箱真空度在3min内变化应不超过3pa。
(3)将温度在40min内上升到23℃，并在23℃下保温240min，保持真空度10pa。将真空度降5pa，继续保持120min。解析干燥的判定终点为关闭中隔阀，前箱真空度在5min内变化应不超过2pa。完成解析干燥，压塞，出箱，用铝塑组合盖轧盖密封，得到10ml西林瓶装的去岩藻糖基化的抗Her2抗体冻干粉针剂A。
实施例3
(1)将实施例1中的去岩藻糖基化的抗Her2抗体制剂5ml灌装到10ml的西林瓶中，并完成半加塞工作；
(2)在0℃条件下放入冻干机中，将温度在20min内由0℃降到-35℃，并在-35℃条件下保温100min进行预冻；再进行升华干燥，具体步骤为：将温度在25min内上升到-10℃，并在-10℃下保温35min，保持真空度15pa；将温度在180min内上升到-5℃，并在-5℃下在保温900min，保持真空度10pa；将温度在180min内上升到0℃，并在0℃下保温400min，保持真空度10pa；将温度在120min内上升到5℃，并在5℃下保温180min，保持真空度10pa。升华干燥的判定终点为关闭中隔阀，前箱真空度在3min内变化应不超过3pa。
(3)将温度在40min内上升到25℃，并在25℃下保温240min，保持真空度10pa。将真空度降5pa，继续保持120min。解析干燥的判定终点为关闭中隔阀，前箱真空度在5min内变化应不超过2pa。完成解析干燥，压塞，出箱，用铝塑组合盖轧盖密封，得到10ml西林瓶装的去岩藻糖基化的抗Her2抗体冻干粉针剂B。
实施例4
(1)将实施例1中的去岩藻糖基化的抗Her2抗体制剂5ml灌装到10ml的西林瓶中，并完成半加塞工作；
(2)在0℃条件下放入冻干机中，将温度在20min内由0℃降到-40℃，并在-40℃条件下保温100min进行预冻；再进行升华干燥，具体步骤为：将温度在25min内上升到-8℃，并在-8℃下保温35min，保持真空度15pa；将温度在180min内上升到-3℃，并在-3℃下在保温900min，保持真空度10pa；将温度在180min内上升到2℃，并在2℃下保温400min，保持真空度10pa；将温度在120min内上升到8℃，并在8℃下保温180min，保持真空度10pa。升华干燥的判定终点为关闭中隔阀，前箱真空度在3min内变化应不超过3pa。
(3)将温度在40min内上升到28℃，并在28℃下保温240min，保持真空度10pa。将真空度降5pa，继续保持120min。解析干燥的判定终点为关闭中隔阀，前箱真空度在5min内变化应不超过2pa。完成解析干燥，压塞，出箱，用铝塑组合盖轧盖密封，得到10ml西林瓶装的去岩藻糖基化的抗Her2抗体冻干粉针剂C。
实施例5
(1)将实施例1中的去岩藻糖基化的抗Her2抗体制剂5ml灌装到10ml的西林瓶中，并完成半加塞工作；
(2)在0℃条件下放入冻干机中，将温度在20min内由0℃降到-35℃，并在-35℃条件下保温100min进行预冻；再进行升华干燥，具体步骤为：将温度在25min内上升到-10℃，并在-10℃下保温35min，保持真空度15pa；将温度在180min内上升到0℃，并在0℃下保温20h，保持真空度15pa；将温度在120min内上升到5℃，并在5℃下保温180min，保持真空度10pa。升华干燥的判定终点为关闭中隔阀，前箱真空度在3min内变化应不超过3pa。
(3)将温度在40min内上升到25℃，并在25℃下保温240min，保持真空度10pa。将温度上升到26℃，真空度降5pa，继续保持120min。解析干燥的判定终点为关闭中隔阀，前箱真空度在5min内变化应不超过2pa。完成解析干燥，压塞，出箱，用铝塑组合盖轧盖密封，得到10ml西林瓶装的去岩藻糖基化的抗Her2抗体冻干粉针剂D。
实施例6
(1)将实施例1中的去岩藻糖基化的抗Her2抗体制剂5ml灌装到10ml的西林瓶中，并完成半加塞工作；
(2)在0℃条件下放入冻干机中，将温度在60min内由0℃降到-45℃，并在-45℃条件下保温150min进行预冻；再进行升华干燥，具体步骤为：将温度在60min内上升到-25℃，并在-25℃下保温180min，极限真空；将温度在60min内上升到-15℃，并在-15℃下保温36h，保持真空度5pa；将温度在30min内上升到-5℃，并在-5℃下保温120min，保持真空度10pa。
(3)将温度在60min内上升到25℃，并在25℃下保温240min，极限真空。完成解析干燥，压塞，出箱，用铝塑组合盖轧盖密封，得到10ml西林瓶装的去岩藻糖基化的抗Her2抗体冻干粉针剂E。
结果分析：
对实施例2-6得到的去岩藻糖基化的抗Her2抗体冻干粉针剂进行含水量测试和复溶性测试，结果如表2所示。
表2去岩藻糖基化的抗Her2抗体冻干粉针剂检测结果
本发明的去岩藻糖基化的抗Her2抗体冻干粉针剂由50ml西林瓶变更为10ml西林瓶包装后，瓶子的直径减少，在相同装载量的冻干机下，可增加批量，提高生产效率。同时由于包装材料规格变小，瓶子及胶塞、纸盒、纸箱等包装材料使用减少，使总生产成本降低。本发明的去岩藻糖基化的抗Her2抗体冻干粉针剂具有良好的复溶性和稳定性，其包装体积减少，方便包装运输。本发明的去岩藻糖基化的抗Her2抗体冻干粉针剂由50ml西林瓶变更为10ml西林瓶包装后，其临床使用配置方便，不易产生污染。
Claims (9)
1.一种去岩藻糖基化的抗Her2抗体冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将去岩藻糖基化的抗Her2抗体制剂灌装到10ml的西林瓶中；
(2)在0℃条件下，依次经过预冻、升华干燥、解析干燥，得到10ml西林瓶封装的注射用去岩藻糖基化的抗Her2抗体冻干粉针剂；其中，所述升华干燥的具体操作过程包括：将温度在20min～30min内上升到-8℃～-13℃，并在-8℃～-13℃下保温30min～40min，保持真空度10Pa～20Pa；将温度在150min～220min内上升到-3℃～-7℃，并在-3℃～-7℃下在保温800min～1000min，保持真空度5Pa～15Pa；将温度在150min～220min内上升到-2℃～2℃，并在-2℃～2℃下保温300min～500min，保持真空度5Pa～15Pa；将温度在100min～150min内上升到3℃～8℃，并在3℃～8℃下保温150min～220min，保持真空度5Pa～15Pa。
2.根据权利要求1所述的去岩藻糖基化的抗Her2抗体冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述预冻的具体操作过程包括：将温度在15min～25min内由0℃降到-30℃～-40℃，并在-30℃～-40℃条件下保温80min～120min。
3.根据权利要求2所述的去岩藻糖基化的抗Her2抗体冻干粉针剂的制备方法，其特征于，所述预冻的具体操作过程包括：将温度在20min内由0℃降到-30℃～-40℃，并在-30℃～-40℃条件下保温100min。
4.根据权利要求2或3所述的去岩藻糖基化的抗Her2抗体冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述预冻的具体操作过程包括：将温度在20min内由0℃降到-35℃，并在-35℃条件下保温100min。
5.根据权利要求1所述的去岩藻糖基化的抗Her2抗体冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述升华干燥的具体操作过程包括：将温度在25min内上升到-8℃～-13℃，并在-8℃～-13℃下保温35min，保持真空度15Pa；将温度在180min内上升到-3℃～-7℃，并在-3℃～-7℃下在保温900min，保持真空度10Pa；将温度在180min内上升到-2℃～2℃，并在-2℃～2℃下保温400min，保持真空度10Pa；将温度在120min内上升到3℃～8℃，并在3℃～8℃下保温180min，保持真空度10Pa。
6.根据权利要求1或5所述的去岩藻糖基化的抗Her2抗体冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述升华干燥的具体操作过程包括：将温度在25min内上升到-10℃，并在-10℃下保温35min，保持真空度15Pa；将温度在180min内上升到-5℃，并在-5℃下在保温900min，保持真空度10Pa；将温度在180min内上升到0℃，并在0℃下保温400min，保持真空度10Pa；将温度在120min内上升到5℃，并在5℃下保温180min，保持真空度10Pa。
7.根据权利要求1所述的去岩藻糖基化的抗Her2抗体冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述解析干燥的具体操作过程包括：将温度在30min～50min内上升到23℃～28℃，并在23℃～28℃下保温200min～300min，保持真空度5Pa～15Pa；将真空度降5Pa，继续保持100min～150min。
8.根据权利要求1所述的去岩藻糖基化的抗Her2抗体冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述解析干燥的具体操作过程包括：将温度在40min内上升到23℃～28℃，并在23℃～28℃下保温240min，保持真空度10Pa；将真空度降5Pa，继续保持120min。
9.根据权利要求7或8所述的去岩藻糖基化的抗Her2抗体冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述解析干燥的具体操作过程包括：将温度在40min内上升到25℃，并在25℃下保温240min，保持真空度10Pa；将真空度降5Pa，继续保持120min。
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