CN104825403B - 一种冻干b型利钠肽制剂及其制备方法 - Google Patents
一种冻干b型利钠肽制剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种冻干B型利钠肽制剂的制备方法。本发明的制备方法节约能源，工艺容易实现；所制得的制剂产品使用磷酸盐缓冲体系，相比现有技术中的枸橼酸盐/醋酸盐缓冲体系，更接近于中性条件，且本发明的制剂产品为人体生理等渗产品，减少了对人体的刺激性，因此产品更安全更有推广优势。
Description
技术领域
本发明涉及生物制药领域，具体地，涉及一种冻干B型利钠肽制剂及其制备方法。
背景技术
冻干B型利钠肽产品已上市多年，而目前制备该产品的方法专利主要侧重于处方的筛选，如专利CN 102552177A所述。事实上，在该产品的冻干制备过程中，预冻温度及一次升华温度也是影响产品效果的主要因素之一，如果预冻温度过高、一次升华温度过高时，会无法保证B型利钠肽的冻干效果，会出现不能达到共晶点温度、不能形成晶核的问题，从而最终影响产品质量。
此外，以现有技术制备得到的B型利钠肽产品并非人体生理等渗产品，因而产品的安全性难以保证。
因此，本领域亟需开发新的保证冻干效果及产品安全性的B型利钠肽制剂的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种冻干B型利钠肽制剂的制备方法和一种冻干B型利钠肽制剂。
本发明的第一方面提供了一种冻干B型利钠肽制剂的制备方法，所述方法包括步骤：
(a)提供含有B型利钠肽的等渗溶液；
(b)将所述的含有B型利钠肽的等渗溶液的温度降至预冻温度区间T0，并保持一段时间P0，从而形成经预冻的冷冻混合物，其中，所述的T0为-70℃～-40℃，优选地为-50℃～-45℃，P0为0.5～48小时；
(c)将所述经预冻的冷冻混合物升温至第一升华温度区间Ts1,并保持一段时间P1，进行第一次升华，其中Ts1为-45℃～-20℃，优选地为-45℃～-40℃；
(d)将步骤(c)获得的冷冻混合物升温至第二升华温度区间Ts2,并保持一段时间P2，进行第二次升华，其中Ts2为-35℃～-10℃，优选地为-25℃～-15℃；
(e)将上述经升华处理的冷冻混合物升温至干燥温度区间Tg，进行干燥处理，从而制得所述的冻干B型利钠肽制剂，所述冻干B型利钠肽制剂为等渗冻干B型利钠肽制剂。
在另一优选例中，在步骤(d)和(e)之间还包括进行第3至j次升华处理，其中j为≥3的正整数，较佳地j为3、4、5或6。
在另一优选例中，各次升华处理温度区间分别为Tsn，且保持的时间为Pn，其中n为正整数，较佳地n＝1～6。
在另一优选例中，对于各次升华处理，在后进行的升华处理，其升华温度区间高于前次升华处理的升华温度区间，即Tsn≥Tsn-1。
在另一优选例中，Tg≥Max(Tsn)。
在另一优选例中，Tg为10℃～30℃。
在另一优选例中，在步骤(e)中，所述干燥为1次干燥、2次干燥或3次干燥。
在另一优选例中，T0＜Ts1＜Ts2＜Tg。
在另一优选例中，T0＜Ts1＜Ts2＜Ts3＜Tg。
在另一优选例中，第一升华温度TS1比预冻温度T0高5-30℃，即Ts1－T0＝5-30℃。
在另一优选例中，第二升华温度TS2比第一升华温度TS1高5-20℃，即Ts2-Ts1＝5-20℃。
在另一优选例中，Tsn-Tsn-1＝5－20℃。
在另一优选例中，所述的含有B型利钠肽的等渗溶液为每份1ml的溶液。
在另一优选例中，所述的含有B型利钠肽的等渗溶液置于管制瓶或安剖瓶中。
在另一优选例中，所述的含有B型利钠肽的等渗溶液含有0.5-0.75mg/ml的B型利钠肽；
在另一优选例中，所述的含有B型利钠肽的等渗溶液的渗透压为275-300mosm/L。
在另一优选例中，所述冻干B型利钠肽制剂不含有伴侣蛋白，所述伴侣蛋白包括人血白蛋白。
在另一优选例中，使用0.22um的过滤器过滤含有B型利钠肽的等渗溶液。
在另一优选例中，所述的含有B型利钠肽的等渗溶液还含有NaCl、缓冲体系和赋形剂。
在另一优选例中，所述的赋形剂为糖类赋形剂。
在另一优选例中，所述缓冲体系包括磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，或其组合物。
在另一优选例中，所述赋形剂选自：甘露醇、海藻糖、山梨醇、蔗糖、乳糖，或其组合物，优选地为甘露醇和/或海藻糖。
在另一优选例中，所述的含有B型利钠肽的等渗溶液中，各组分的组成以重量份计算分别为：
B型利钠肽1份；
磷酸氢二钠1～5份；
磷酸二氢钠0.1～2份；
氯化钠10～20份；
赋形剂20～50份。
在另一优选例中，所述赋形剂的加入量优选地为30～50份。
在另一优选例中，所述步骤(c)还包括以下步骤：
对干燥后的冷冻混合物进行充氮保护、压塞，从而得到所述冻干B型利钠肽制剂。
在另一优选例中，步骤(c)在无菌环境中进行。
在另一优选例中，所述方法还包括进行第三次升华，并保持一段时间P3，其中，第三升华温度区间Ts3为-10℃～10℃，优选地为0℃～10℃。
在另一优选例中，干燥温度区间Tg包括第一干燥温度区间Tg1和第一干燥温度区间Tg2，其中Tg1为10℃～20℃，优选地为15℃～20℃；Tg2为20℃～30℃，优选地为20℃～26℃。
在另一优选例中，所述方法还包括步骤：
升温达到第一升华温度区间后开启真空泵，当所述真空度达到预定真空度时开始第二次升华及后续步骤，其中，
所述预定真空度为-0.01mPa～0.1mPa，优选地为-0.01mPa～0.06mPa。
在另一优选例中，所述方法还具有以下一个或多个特征：
第一次升华时间为7～10小时；
第二次升华时间为7～8小时；
第三次升华时间为3～4小时；
第一次干燥时间为3～4小时；
第二次干燥时间为8～9小时。
本发明的第二方面，提供了一种冻干B型利钠肽制剂，所述制剂由本发明第一方面所述的方法制成。
在另一优选例中，所述制剂为等渗制剂。
在另一优选例中，当所述制剂被重构成液态制剂时(如通过添加注射用水)，所述液态制剂中NaCl含量为0.9wt％。
在另一优选例中，所述的注射用水不含NaCl。
在另一优选例中，所述冻干B型利钠肽制剂不含有任何伴侣蛋白(即伴侣蛋白的含量为0％)。
在另一优选例中，所述伴侣蛋白包括人血白蛋白。
在另一优选例中，所述的含有B型利钠肽制剂含有NaCl、缓冲体系和赋形剂；其中，
所述缓冲体系包括磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，或其组合物；
所述赋形剂选自：甘露醇、海藻糖、山梨醇、蔗糖、乳糖，或其组合物，优选地为甘露醇和/或海藻糖。
在另一优选例中，所述的B型利钠肽制剂中，含有或由以下各组分的组成(以重量份计)：
B型利钠肽1份；
磷酸氢二钠1～5份；
磷酸二氢钠0.1～2份；
氯化钠10～20份；
赋形剂20～50份。
附图说明
附图1：20份赋形剂(甘露醇)的热分析图谱。
附图2：B-型利钠肽阶梯式冻干流程示意图。其中，运行曲线按预冻-一次升华-二次升华-三次升华-一次干燥-二次干燥-三次干燥的方式进行。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，首次发现在一种新的制备冻干B型利钠肽制剂的方法。该法创造了多次阶梯式的升华和干燥冻干程序，不需要二次降温，且使用磷酸盐缓冲体系，所制得的制剂产品减少了对人体的刺激性，且所制得的制剂产品为等渗产品，而且避免了采用白蛋白等生物制品作为伴侣蛋白，因而具有安全性高、冻干产品外形优异、稳定性高等优点。在此基础上完成了本发明。
冻干B-型利钠肽制剂的制备方法
本发明提供了一种冻干B型利钠肽制剂的制备方法，所述方法包括步骤：
(a)提供含有B型利钠肽的等渗溶液；
(b)将所述的含有B型利钠肽的等渗溶液的温度降至预冻温度区间T0，并保持一段时间P0，从而形成经预冻的冷冻混合物，其中，所述的T0为-70℃～-40℃，优选地为-50℃～-45℃，P0为0.5～48小时；
(c)将所述经预冻的冷冻混合物升温至第一升华温度区间Ts1,并保持一段时间P1，进行第一次升华，其中Ts1为-45℃～-20℃，优选地为-45℃～-40℃；
(d)将步骤(c)获得的冷冻混合物升温至第二升华温度区间Ts2,并保持一段时间P2，进行第二次升华，其中Ts2为-35℃～-10℃，优选地为-25℃～-15℃；
(e)将上述经升华处理的冷冻混合物升温至干燥温度区间Tg，进行干燥处理，从而制得所述的冻干B型利钠肽制剂，所述冻干B型利钠肽制剂为等渗冻干B型利钠肽制剂。
在另一优选例中，在步骤(d)和(e)之间还包括进行第3至j次升华处理，其中j为≥3的正整数，较佳地j为3、4、5或6。
在另一优选例中，各次升华处理温度区间分别为Tsn，且保持的时间为Pn，其中n为正整数，较佳地n＝1～6。
在另一优选例中，对于各次升华处理，在后进行的升华处理，其升华温度区间高于前次升华处理的升华温度区间，即Tsn≥Tsn-1。
在另一优选例中，Tg≥Max(Tsn)。
在另一优选例中，Tg为10℃～30℃。
在另一优选例中，在步骤(e)中，所述干燥为1次干燥、2次干燥或3次干燥。
在另一优选例中，T0＜Ts1＜Ts2＜Tg。
在另一优选例中，T0＜Ts1＜Ts2＜Ts3＜Tg。
在另一优选例中，第一升华温度TS1比预冻温度T0高5-30℃，即Ts1－T0＝5-30℃。
在另一优选例中，第二升华温度TS2比第一升华温度TS1高5-20℃，即Ts2-Ts1＝5-20℃。
在另一优选例中，Tsn-Tsn-1＝5－20℃。
在另一优选例中，所述的含有B型利钠肽的等渗溶液为每份1ml的溶液。
在另一优选例中，所述的含有B型利钠肽的等渗溶液置于管制瓶或安剖瓶中。
在另一优选例中，所述的含有B型利钠肽的等渗溶液含有0.5-0.75mg/ml的B型利钠肽；
在另一优选例中，所述的含有B型利钠肽的等渗溶液的渗透压为275-300mosm/L。
在另一优选例中，所述冻干B型利钠肽制剂不含有伴侣蛋白，所述伴侣蛋白包括人血白蛋白。
在另一优选例中，使用0.22um的过滤器过滤含有B型利钠肽的等渗溶液。
在另一优选例中，所述的含有B型利钠肽的等渗溶液还含有NaCl、缓冲体系和赋形剂；其中，
所述缓冲体系包括磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，或其组合物；
所述赋形剂选自：甘露醇、海藻糖、山梨醇、蔗糖、乳糖，或其组合物，优选地为甘露醇和/或海藻糖。
在另一优选例中，所述的含有B型利钠肽的等渗溶液中，各组分的组成以重量份计算分别为：
B型利钠肽1份；
磷酸氢二钠1～5份；
磷酸二氢钠0.1～2份；
氯化钠10～20份；
赋形剂20～50份。
在另一优选例中，所述赋形剂的加入量优选地为30～50份。
在另一优选例中，所述步骤(c)还包括以下步骤：
对干燥后的冷冻混合物进行充氮保护、压塞，从而得到所述冻干B型利钠肽制剂。
在另一优选例中，步骤(c)在无菌环境中进行。
在另一优选例中，所述方法还包括进行第三次升华，并保持一段时间P3，其中，第三升华温度区间Ts3为-10℃～10℃，优选地为0℃～10℃。
在另一优选例中，干燥温度区间Tg包括第一干燥温度区间Tg1和第一干燥温度区间Tg2，其中Tg1为10℃～20℃，优选地为15℃～20℃；Tg2为20℃～30℃，优选地为20℃～26℃。
在另一优选例中，所述方法还包括步骤：
升温达到第一升华温度区间后开启真空泵，当所述真空度达到预定真空度时开始第二次升华及后续步骤，其中，
所述预定真空度为-0.01mPa～0.1mPa，优选地为-0.01mPa～0.06mPa。
在另一优选例中，所述方法还具有以下一个或多个特征：
第一次升华时间为7～10小时；
第二次升华时间为7～8小时；
第三次升华时间为3～4小时；
第一次干燥时间为3～4小时；
第二次干燥时间为8～9小时。
冻干B型利钠肽制剂
本发明提供了一种冻干B型利钠肽制剂，所述冻干B型利钠肽制剂由本发明第一方面所述的方法制成。
在另一优选例中，所述制剂为等渗制剂。
在另一优选例中，当所述制剂被重构成液态制剂时(如通过添加注射用水)，所述液态制剂中NaCl含量为0.9wt％。
在另一优选例中，所述的注射用水不含NaCl。
在另一优选例中，所述冻干B型利钠肽制剂不含有任何伴侣蛋白(即伴侣蛋白的含量为0％)。
在另一优选例中，所述伴侣蛋白包括人血白蛋白。
在另一优选例中，所述的含有B型利钠肽制剂含有NaCl、缓冲体系和赋形剂；其中，
所述缓冲体系包括磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，或其组合物；
所述赋形剂选自：甘露醇、海藻糖、山梨醇、蔗糖、乳糖，或其组合物，优选地为甘露醇和/或海藻糖。
在另一优选例中，所述的B型利钠肽制剂中，含有或由以下各组分的组成(以重量份计)：
B型利钠肽1份；
磷酸氢二钠1～5份；
磷酸二氢钠0.1～2份；
氯化钠10～20份；
赋形剂20～50份。
本发明的主要优点包括：
(1)本发明的制备方法不需要二次降温，因此更加节约能源，工艺上更容易实现；磷酸盐缓冲体系相比现有技术中的枸橼酸盐/醋酸盐缓冲体系，更接近于中性条件，减少了对人体的刺激性，因此产品更安全更有推广优势。
(2)本发明创造了多次阶梯式的升华和干燥冻干程序，能获得更好的药物活性以及较好的制剂冻干性状，产品复溶性佳。因此，特别适合大规模生产。
(3)以本发明方法制备的B型利钠肽制剂为人体生理等渗制剂，安全性更高，更适合临床使用。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1 冻干B-型利钠肽制剂的制备
(1)溶液的配制
①经过分离纯化后的原液B-型利钠肽，加入一定量的磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氯化钠。
②使用0.22um的过滤器，将原液B-型利钠肽过滤除菌。
③在无菌环境下，加入一定量的甘露醇(最终配制溶液含8mg/ml)，加入少量的注射用水溶解，并摇匀。
(2)溶解灌装
①加入适量的注射用水溶解，并定容，搅拌均匀后，再使用0.22um过滤器将样品过滤。使用灌装机分装成每支1ml样液。
(3)冻干制备
①对冻干机中的冻干盘清洗干净，同时进行灭菌；
②在无菌环境中，将样液放入冻干机中，开启冻干过程，先达到预冻温度-40℃，保持一定的时间后，升温达到一次升华的温度-20℃，同时开启真空泵，抽到要求的真空度，然后二次升华、解析干燥，得到冻干产品。
实施例2-24 冻干B-型利钠肽制剂的制备
按照与实施例1相似的方法进行冻干B-型利钠肽制剂的制备，其中不同的实验条件见列表1。
表1 本发明各实施例不同实验条件对比
表2 各实施例所制备B-型利钠肽制剂理化性能对照表
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (6)
1.一种制备冻干B型利钠肽制剂的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(a)提供含有B型利钠肽的等渗溶液；
(b)将所述的含有B型利钠肽的等渗溶液的温度降至预冻温度区间T0，并保持一段时间P0，从而形成经预冻的冷冻混合物，其中，所述的T0为-70℃，P0为0.5～48小时；
(c)将所述经预冻的冷冻混合物升温至第一升华温度区间Ts1,并保持一段时间P1，进行第一次升华，其中Ts1为-45℃～-40℃；
(d)将步骤(c)获得的冷冻混合物升温至第二升华温度区间Ts2,并保持一段时间P2，进行第二次升华，其中Ts2为-25℃～-15℃；
(e)将上述经升华处理的冷冻混合物升温至干燥温度区间Tg，进行干燥处理，从而制得所述的冻干B型利钠肽制剂，所述冻干B型利钠肽制剂为等渗冻干B型利钠肽制剂，
其中，对于各次升华处理，在后进行的升华处理，其升华温度区间高于前次升华处理的升华温度区间，即Tsn≥Tsn-1；
其中，所述的含有B型利钠肽的等渗溶液中，各组分的组成为，以重量份计：
B型利钠肽 1份；
磷酸氢二钠 1～5份；
磷酸二氢钠 0.1～2份；
氯化钠 10～20份；
赋形剂 20～50份；
所述赋形剂选自：甘露醇、海藻糖、或其组合物
所述方法还包括步骤：
升温达到第一升华温度区间后开启真空泵，当真空度达到预定真空度时开始第二次升华及后续步骤，其中，
所述预定真空度为-0.01mPa；
所述方法不需要二次降温；
其中，第一次升华时间为7～10小时；而第二次升华时间为7～8小时。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，
当所述制剂通过添加注射用水被重构成液态制剂时，所述液态制剂中NaCl含量为0.9wt％。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，干燥温度区间Tg包括第一干燥温度区间Tg1和第二干燥温度区间Tg2，其中Tg1为10℃～20℃；Tg2为20℃～30℃。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，干燥温度区间Tg包括第一干燥温度区间Tg1和第二干燥温度区间Tg2，其中Tg1为15℃～20℃；Tg2为20℃～26℃。
5.如权利要求3或4所述的方法，其特征在于，所述方法还具有以下一个或多个特征：
第一次干燥时间为3～4小时；
第二次干燥时间为8～9小时。
6.一种冻干B型利钠肽制剂，其特征在于，所述制剂由权利要求1～5任一所述的方法制成，并且所述制剂由以下各组分组成，以重量份计：
B型利钠肽 1份；
磷酸氢二钠 1～5份；
磷酸二氢钠 0.1～2份；
氯化钠 10～20份；
赋形剂 20～50份。
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| CN102552177A (zh) * | 2010-12-30 | 2012-07-11 | 成都诺迪康生物制药有限公司 | 重组人脑钠肽的冻干制剂及其制备方法 |
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|---|---|---|---|---|
| EP2234603A1 (en) * | 2007-12-19 | 2010-10-06 | EKR Therapeutics, Inc. | Room temperature stable, lyophilized natriuretic peptide formulations |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| 冷冻干燥技术用于生物制药的研究进展;曹筑荣等;《长江大学学报(自然科学版)》;20100630;第7卷(第2期);第76-78页 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |