CN104825403A - 一种冻干b型利钠肽制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种冻干B型利钠肽制剂的制备方法。本发明的制备方法节约能源,工艺容易实现;所制得的制剂产品使用磷酸盐缓冲体系,相比现有技术中的枸橼酸盐/醋酸盐缓冲体系,更接近于中性条件,且本发明的制剂产品为人体生理等渗产品,减少了对人体的刺激性,因此产品更安全更有推广优势。
Description
技术领域
本发明涉及生物制药领域,具体地,涉及一种冻干B型利钠肽制剂及其制备方法。
背景技术
冻干B型利钠肽产品已上市多年,而目前制备该产品的方法专利主要侧重于处方的筛选,如专利CN 102552177A所述。事实上,在该产品的冻干制备过程中,预冻温度及一次升华温度也是影响产品效果的主要因素之一,如果预冻温度过高、一次升华温度过高时,会无法保证B型利钠肽的冻干效果,会出现不能达到共晶点温度、不能形成晶核的问题,从而最终影响产品质量。
此外,以现有技术制备得到的B型利钠肽产品并非人体生理等渗产品,因而产品的安全性难以保证。
因此,本领域亟需开发新的保证冻干效果及产品安全性的B型利钠肽制剂的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种冻干B型利钠肽制剂的制备方法和一种冻干B型利钠肽制剂。
本发明的第一方面提供了一种冻干B型利钠肽制剂的制备方法,所述方法包括步骤:
(a)提供含有B型利钠肽的等渗溶液;
(b)将所述的含有B型利钠肽的等渗溶液的温度降至预冻温度区间T0,并保持一段时间P0,从而形成经预冻的冷冻混合物,其中,所述的T0为-70℃~-40℃,优选地为-50℃~-45℃,P0为0.5~48小时;
(c)将所述经预冻的冷冻混合物升温至第一升华温度区间Ts1,并保持一段时间P1,进行第一次升华,其中Ts1为-45℃~-20℃,优选地为-45℃~-40℃;
(d)将步骤(c)获得的冷冻混合物升温至第二升华温度区间Ts2,并保持一段时间P2,进行第二次升华,其中Ts2为-35℃~-10℃,优选地为-25℃~-15℃;
(e)将上述经升华处理的冷冻混合物升温至干燥温度区间Tg,进行干燥处理,从而制得所述的冻干B型利钠肽制剂,所述冻干B型利钠肽制剂为等渗冻干B型利钠肽制剂。
在另一优选例中,在步骤(d)和(e)之间还包括进行第3至j次升华处理,其中j为≥3的正整数,较佳地j为3、4、5或6。
在另一优选例中,各次升华处理温度区间分别为Tsn,且保持的时间为Pn,其中n为正整数,较佳地n=1~6。
在另一优选例中,对于各次升华处理,在后进行的升华处理,其升华温度区间高于前次升华处理的升华温度区间,即Tsn≥Tsn-1。
在另一优选例中,Tg≥Max(Tsn)。
在另一优选例中,Tg为10℃~30℃。
在另一优选例中,在步骤(e)中,所述干燥为1次干燥、2次干燥或3次干燥。
在另一优选例中,T0<Ts1<Ts2<Tg。
在另一优选例中,T0<Ts1<Ts2<Ts3<Tg。
在另一优选例中,第一升华温度TS1比预冻温度T0高5-30℃,即Ts1-T0=5-30℃。
在另一优选例中,第二升华温度TS2比第一升华温度TS1高5-20℃,即Ts2-Ts1=5-20℃。
在另一优选例中,Tsn-Tsn-1=5-20℃。
在另一优选例中,所述的含有B型利钠肽的等渗溶液为每份1ml的溶液。
在另一优选例中,所述的含有B型利钠肽的等渗溶液置于管制瓶或安剖瓶中。
在另一优选例中,所述的含有B型利钠肽的等渗溶液含有0.5-0.75mg/ml的B型利钠肽;
在另一优选例中,所述的含有B型利钠肽的等渗溶液的渗透压为275-300mosm/L。
在另一优选例中,所述冻干B型利钠肽制剂不含有伴侣蛋白,所述伴侣蛋白包括人血白蛋白。
在另一优选例中,使用0.22um的过滤器过滤含有B型利钠肽的等渗溶液。
在另一优选例中,所述的含有B型利钠肽的等渗溶液还含有NaCl、缓冲体系和赋形剂。
在另一优选例中,所述的赋形剂为糖类赋形剂。
在另一优选例中,所述缓冲体系包括磷酸氢二钠、磷酸二氢钠,或其组合物。
在另一优选例中,所述赋形剂选自:甘露醇、海藻糖、山梨醇、蔗糖、乳糖,或其组合物,优选地为甘露醇和/或海藻糖。
在另一优选例中,所述的含有B型利钠肽的等渗溶液中,各组分的组成以重量份计算分别为:
B型利钠肽1份;
磷酸氢二钠1~5份;
磷酸二氢钠0.1~2份;
氯化钠10~20份;
赋形剂20~50份。
在另一优选例中,所述赋形剂的加入量优选地为30~50份。
在另一优选例中,所述步骤(c)还包括以下步骤:
对干燥后的冷冻混合物进行充氮保护、压塞,从而得到所述冻干B型利钠肽制剂。
在另一优选例中,步骤(c)在无菌环境中进行。
在另一优选例中,所述方法还包括进行第三次升华,并保持一段时间P3,其中,第三升华温度区间Ts3为-10℃~10℃,优选地为0℃~10℃。
在另一优选例中,干燥温度区间Tg包括第一干燥温度区间Tg1和第一干燥温度区间Tg2,其中Tg1为10℃~20℃,优选地为15℃~20℃;Tg2为20℃~30℃,优选地为20℃~26℃。
在另一优选例中,所述方法还包括步骤:
升温达到第一升华温度区间后开启真空泵,当所述真空度达到预定真空度时开始第二次升华及后续步骤,其中,
所述预定真空度为-0.01mPa~0.1mPa,优选地为-0.01mPa~0.06mPa。
在另一优选例中,所述方法还具有以下一个或多个特征:
第一次升华时间为7~10小时;
第二次升华时间为7~8小时;
第三次升华时间为3~4小时;
第一次干燥时间为3~4小时;
第二次干燥时间为8~9小时。
本发明的第二方面,提供了一种冻干B型利钠肽制剂,所述制剂由本发明第一方面所述的方法制成。
在另一优选例中,所述制剂为等渗制剂。
在另一优选例中,当所述制剂被重构成液态制剂时(如通过添加注射用水),所述液态制剂中NaCl含量为0.9wt%。
在另一优选例中,所述的注射用水不含NaCl。
在另一优选例中,所述冻干B型利钠肽制剂不含有任何伴侣蛋白(即伴侣蛋白的含量为0%)。
在另一优选例中,所述伴侣蛋白包括人血白蛋白。
在另一优选例中,所述的含有B型利钠肽制剂含有NaCl、缓冲体系和赋形剂;其中,
所述缓冲体系包括磷酸氢二钠、磷酸二氢钠,或其组合物;
所述赋形剂选自:甘露醇、海藻糖、山梨醇、蔗糖、乳糖,或其组合物,优选地为甘露醇和/或海藻糖。
在另一优选例中,所述的B型利钠肽制剂中,含有或由以下各组分的组成(以重量份计):
B型利钠肽1份;
磷酸氢二钠1~5份;
磷酸二氢钠0.1~2份;
氯化钠10~20份;
赋形剂20~50份。
附图说明
附图1:20份赋形剂(甘露醇)的热分析图谱。
附图2:B-型利钠肽阶梯式冻干流程示意图。其中,运行曲线按预冻-一次升华-二次升华-三次升华-一次干燥-二次干燥-三次干燥的方式进行。
应理解,在本发明范围内中,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅,在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期广泛而深入的研究,通过大量筛选和测试,首次发现在一种新的制备冻干B型利钠肽制剂的方法。该法创造了多次阶梯式的升华和干燥冻干程序,不需要二次降温,且使用磷酸盐缓冲体系,所制得的制剂产品减少了对人体的刺激性,且所制得的制剂产品为等渗产品,而且避免了采用白蛋白等生物制品作为伴侣蛋白,因而具有安全性高、冻干产品外形优异、稳定性高等优点。在此基础上完成了本发明。
冻干B-型利钠肽制剂的制备方法
本发明提供了一种冻干B型利钠肽制剂的制备方法,所述方法包括步骤:
(a)提供含有B型利钠肽的等渗溶液;
(b)将所述的含有B型利钠肽的等渗溶液的温度降至预冻温度区间T0,并保持一段时间P0,从而形成经预冻的冷冻混合物,其中,所述的T0为-70℃~-40℃,优选地为-50℃~-45℃,P0为0.5~48小时;
(c)将所述经预冻的冷冻混合物升温至第一升华温度区间Ts1,并保持一段时间P1,进行第一次升华,其中Ts1为-45℃~-20℃,优选地为-45℃~-40℃;
(d)将步骤(c)获得的冷冻混合物升温至第二升华温度区间Ts2,并保持一段时间P2,进行第二次升华,其中Ts2为-35℃~-10℃,优选地为-25℃~-15℃;
(e)将上述经升华处理的冷冻混合物升温至干燥温度区间Tg,进行干燥处理,从而制得所述的冻干B型利钠肽制剂,所述冻干B型利钠肽制剂为等渗冻干B型利钠肽制剂。
在另一优选例中,在步骤(d)和(e)之间还包括进行第3至j次升华处理,其中j为≥3的正整数,较佳地j为3、4、5或6。
在另一优选例中,各次升华处理温度区间分别为Tsn,且保持的时间为Pn,其中n为正整数,较佳地n=1~6。
在另一优选例中,对于各次升华处理,在后进行的升华处理,其升华温度区间高于前次升华处理的升华温度区间,即Tsn≥Tsn-1。
在另一优选例中,Tg≥Max(Tsn)。
在另一优选例中,Tg为10℃~30℃。
在另一优选例中,在步骤(e)中,所述干燥为1次干燥、2次干燥或3次干燥。
在另一优选例中,T0<Ts1<Ts2<Tg。
在另一优选例中,T0<Ts1<Ts2<Ts3<Tg。
在另一优选例中,第一升华温度TS1比预冻温度T0高5-30℃,即Ts1-T0=5-30℃。
在另一优选例中,第二升华温度TS2比第一升华温度TS1高5-20℃,即Ts2-Ts1=5-20℃。
在另一优选例中,Tsn-Tsn-1=5-20℃。
在另一优选例中,所述的含有B型利钠肽的等渗溶液为每份1ml的溶液。
在另一优选例中,所述的含有B型利钠肽的等渗溶液置于管制瓶或安剖瓶中。
在另一优选例中,所述的含有B型利钠肽的等渗溶液含有0.5-0.75mg/ml的B型利钠肽;
在另一优选例中,所述的含有B型利钠肽的等渗溶液的渗透压为275-300mosm/L。
在另一优选例中,所述冻干B型利钠肽制剂不含有伴侣蛋白,所述伴侣蛋白包括人血白蛋白。
在另一优选例中,使用0.22um的过滤器过滤含有B型利钠肽的等渗溶液。
在另一优选例中,所述的含有B型利钠肽的等渗溶液还含有NaCl、缓冲体系和赋形剂;其中,
所述缓冲体系包括磷酸氢二钠、磷酸二氢钠,或其组合物;
所述赋形剂选自:甘露醇、海藻糖、山梨醇、蔗糖、乳糖,或其组合物,优选地为甘露醇和/或海藻糖。
在另一优选例中,所述的含有B型利钠肽的等渗溶液中,各组分的组成以重量份计算分别为:
B型利钠肽1份;
磷酸氢二钠1~5份;
磷酸二氢钠0.1~2份;
氯化钠10~20份;
赋形剂20~50份。
在另一优选例中,所述赋形剂的加入量优选地为30~50份。
在另一优选例中,所述步骤(c)还包括以下步骤:
对干燥后的冷冻混合物进行充氮保护、压塞,从而得到所述冻干B型利钠肽制剂。
在另一优选例中,步骤(c)在无菌环境中进行。
在另一优选例中,所述方法还包括进行第三次升华,并保持一段时间P3,其中,第三升华温度区间Ts3为-10℃~10℃,优选地为0℃~10℃。
在另一优选例中,干燥温度区间Tg包括第一干燥温度区间Tg1和第一干燥温度区间Tg2,其中Tg1为10℃~20℃,优选地为15℃~20℃;Tg2为20℃~30℃,优选地为20℃~26℃。
在另一优选例中,所述方法还包括步骤:
升温达到第一升华温度区间后开启真空泵,当所述真空度达到预定真空度时开始第二次升华及后续步骤,其中,
所述预定真空度为-0.01mPa~0.1mPa,优选地为-0.01mPa~0.06mPa。
在另一优选例中,所述方法还具有以下一个或多个特征:
第一次升华时间为7~10小时;
第二次升华时间为7~8小时;
第三次升华时间为3~4小时;
第一次干燥时间为3~4小时;
第二次干燥时间为8~9小时。
冻干B型利钠肽制剂
本发明提供了一种冻干B型利钠肽制剂,所述冻干B型利钠肽制剂由本发明第一方面所述的方法制成。
在另一优选例中,所述制剂为等渗制剂。
在另一优选例中,当所述制剂被重构成液态制剂时(如通过添加注射用水),所述液态制剂中NaCl含量为0.9wt%。
在另一优选例中,所述的注射用水不含NaCl。
在另一优选例中,所述冻干B型利钠肽制剂不含有任何伴侣蛋白(即伴侣蛋白的含量为0%)。
在另一优选例中,所述伴侣蛋白包括人血白蛋白。
在另一优选例中,所述的含有B型利钠肽制剂含有NaCl、缓冲体系和赋形剂;其中,
所述缓冲体系包括磷酸氢二钠、磷酸二氢钠,或其组合物;
所述赋形剂选自:甘露醇、海藻糖、山梨醇、蔗糖、乳糖,或其组合物,优选地为甘露醇和/或海藻糖。
在另一优选例中,所述的B型利钠肽制剂中,含有或由以下各组分的组成(以重量份计):
B型利钠肽1份;
磷酸氢二钠1~5份;
磷酸二氢钠0.1~2份;
氯化钠10~20份;
赋形剂20~50份。
本发明的主要优点包括:
(1)本发明的制备方法不需要二次降温,因此更加节约能源,工艺上更容易实现;磷酸盐缓冲体系相比现有技术中的枸橼酸盐/醋酸盐缓冲体系,更接近于中性条件,减少了对人体的刺激性,因此产品更安全更有推广优势。
(2)本发明创造了多次阶梯式的升华和干燥冻干程序,能获得更好的药物活性以及较好的制剂冻干性状,产品复溶性佳。因此,特别适合大规模生产。
(3)以本发明方法制备的B型利钠肽制剂为人体生理等渗制剂,安全性更高,更适合临床使用。
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1 冻干B-型利钠肽制剂的制备
(1)溶液的配制
①经过分离纯化后的原液B-型利钠肽,加入一定量的磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氯化钠。
②使用0.22um的过滤器,将原液B-型利钠肽过滤除菌。
③在无菌环境下,加入一定量的甘露醇(最终配制溶液含8mg/ml),加入少量的注射用水溶解,并摇匀。
(2)溶解灌装
①加入适量的注射用水溶解,并定容,搅拌均匀后,再使用0.22um过滤器将样品过滤。使用灌装机分装成每支1ml样液。
(3)冻干制备
①对冻干机中的冻干盘清洗干净,同时进行灭菌;
②在无菌环境中,将样液放入冻干机中,开启冻干过程,先达到预冻温度-40℃,保持一定的时间后,升温达到一次升华的温度-20℃,同时开启真空泵,抽到要求的真空度,然后二次升华、解析干燥,得到冻干产品。
实施例2-24 冻干B-型利钠肽制剂的制备
按照与实施例1相似的方法进行冻干B-型利钠肽制剂的制备,其中不同的实验条件见列表1。
表1 本发明各实施例不同实验条件对比
表2 各实施例所制备B-型利钠肽制剂理化性能对照表
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种制备冻干B型利钠肽制剂的方法,其特征在于,所述方法包括步骤:
(a)提供含有B型利钠肽的等渗溶液;
(b)将所述的含有B型利钠肽的等渗溶液的温度降至预冻温度区间T0,并保持一段时间P0,从而形成经预冻的冷冻混合物,其中,所述的T0为-70℃~-40℃,优选地为-50℃~-45℃,P0为0.5~48小时;
(c)将所述经预冻的冷冻混合物升温至第一升华温度区间Ts1,并保持一段时间P1,进行第一次升华,其中Ts1为-45℃~-20℃,优选地为-45℃~-40℃;
(d)将步骤(c)获得的冷冻混合物升温至第二升华温度区间Ts2,并保持一段时间P2,进行第二次升华,其中Ts2为-35℃~-10℃,优选地为-25℃~-15℃;
(e)将上述经升华处理的冷冻混合物升温至干燥温度区间Tg,进行干燥处理,从而制得所述的冻干B型利钠肽制剂,所述冻干B型利钠肽制剂为等渗冻干B型利钠肽制剂。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的含有B型利钠肽的等渗溶液还含有NaCl、缓冲体系和赋形剂;其中,
所述缓冲体系包括磷酸氢二钠、磷酸二氢钠,或其组合物;
所述赋形剂选自:甘露醇、海藻糖、山梨醇、蔗糖、乳糖,或其组合物,优选地为甘露醇和/或海藻糖。
3.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的含有B型利钠肽的等渗溶液中,各组分的组成为(以重量份计):
B型利钠肽 1份;
磷酸氢二钠 1~5份;
磷酸二氢钠 0.1~2份;
氯化钠 10~20份;
赋形剂 20~50份。
4.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤(c)还包括以下步骤:
对干燥后的冷冻混合物进行充氮保护、压塞,从而得到所述冻干B型利钠肽制剂。
5.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述方法还包括进行第三次升华,并保持一段时间P3,其中,第三升华温度区间Ts3为-10℃~10℃,优选地为0℃~10℃。
6.如权利要求1所述的方法,其特征在于,干燥温度区间Tg包括第一干燥温度区间Tg1和第一干燥温度区间Tg2,其中Tg1为10℃~20℃,优选地为15℃~20℃;Tg2为20℃~30℃,优选地为20℃~26℃。
7.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述方法还包括步骤:
升温达到第一升华温度区间后开启真空泵,当所述真空度达到预定真空度时开始第二次升华及后续步骤,其中,
所述预定真空度为-0.01mPa~0.1mPa,优选地为-0.01mPa~0.06mPa。
8.如权利要求1-7任一所述的方法,其特征在于,所述方法还具有以下一个或多个特征:
第一次升华时间为7~10小时;
第二次升华时间为7~8小时;
第三次升华时间为3~4小时;
第一次干燥时间为3~4小时;
第二次干燥时间为8~9小时。
9.一种冻干B型利钠肽制剂,其特征在于,所述制剂由权利要求1~8任一所述的方法制成。
10.如权利要求9所述的冻干B型利钠肽制剂,其特征在于,所述制剂含有或由以下各组分组成(以重量份计):
B型利钠肽 1份;
磷酸氢二钠 1~5份;
磷酸二氢钠 0.1~2份;
氯化钠 10~20份;
赋形剂 20~50份。
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WO2009086166A1 (en) * | 2007-12-19 | 2009-07-09 | Ekr Therapeutics, Inc. | Room temperature stable, lyophilized natriuretic peptide formulations |
CN102552177A (zh) * | 2010-12-30 | 2012-07-11 | 成都诺迪康生物制药有限公司 | 重组人脑钠肽的冻干制剂及其制备方法 |
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- 2015-04-30 CN CN201510219568.7A patent/CN104825403B/zh active Active
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WO2009086166A1 (en) * | 2007-12-19 | 2009-07-09 | Ekr Therapeutics, Inc. | Room temperature stable, lyophilized natriuretic peptide formulations |
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曹筑荣等: "冷冻干燥技术用于生物制药的研究进展", 《长江大学学报(自然科学版)》 * |
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---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
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