CN115089704A - 皮下her2抗体配制剂 - Google Patents

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W·克里斯奇布朗
T·卡恩
J·林
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A·加雷
S·希森
T·巴多维纳奇-克伦涅维奇
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Abstract

本发明涉及皮下HER2抗体配制剂。提供了用于皮下施用的固定剂量HER2抗体配制剂连同它们在治疗癌症中的用途。该配制剂包括帕妥珠单抗的固定剂量皮下配制剂和帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的皮下共配制剂，和它们在治疗癌症中的用途。

Description

皮下HER2抗体配制剂
本申请是申请日为2018年01月16日、中国申请号为201880006320.4、发 明名称为“皮下HER2抗体配制剂”的发明申请的第二分案申请。
对相关申请的交叉援引
此申请要求2017年1月17日提交的临时申请No.62/447,359在35USC§ 119(e)下的优先权，据此通过援引完整收录其完整公开内容。
序列表
本申请含有序列表，已经以ASCII格式电子提交且据此通过援引完整收 录。于2018年1月12日创建的所述ASCII拷贝命名为P34027-WO_SL。txt且大 小为32,675个字节。
生物材料保藏
以下生物材料已经保藏于美国典型培养物保藏中心(American Type CultureCollection,12301Parklawn Drive,Rockville,MD 20852, USA)(ATCC)：
分类名称 保藏日期 保藏编号
细胞#758,A-HER2,NB9644P28 1990年5月24日 CRL 10463
以下生物材料已经保藏于美国典型培养物保藏中心(American Type CultureCollection,10801University Blvd.,Manassas,VA 20110-2209,USA)(ATCC)：
分类名称 保藏日期 保藏编号
鼠/鼠杂交瘤细胞系2C4 1999年4月8日 HB-12697
发明领域
本发明关注用于皮下施用的固定剂量HER2抗体配制剂和它们在治疗癌 症中的用途。特别地，本发明关注固定剂量帕妥珠单抗配制剂，包含帕妥珠 单抗和曲妥珠单抗的皮下配制剂，和它们在治疗癌症中的用途。
发明背景
HER2抗体
HER受体酪氨酸激酶家族的成员是细胞生长，分化和存活的重要介导 物。该受体家族包括四种独特的成员，包括表皮生长因子受体(EGFR，ErbB1， 或HER1)，HER2(ErbB2或p185neu)，HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4或tyro2)。 该受体家族的成员已牵连于多种类型的人恶性肿瘤。
鼠抗HER2抗体4D5的重组人源化型式(huMAb4D5-8，rhuMAb HER2， 曲妥珠单抗或
Figure BDA0003629676610000021
美国专利No.5,821,337)在患有过表达HER2的 转移性乳腺癌，已接受过大量在前抗癌疗法的患者中是有临床活性的 (Baselga等,J.Clin.Oncol.14:737-744(1996))。
曲妥珠单抗在1998年9月25日从食品药品管理局得到上市许可，用于治 疗其肿瘤过表达HER2蛋白的转移性乳腺癌患者。目前，批准曲妥珠单抗在 转移性背景中用作单一药剂或与化疗或激素治疗组合，和作为单一药剂或与 化疗组合作为辅助治疗用于患有早期HER2阳性乳腺癌的患者。基于曲妥珠 单抗的疗法现在是用于患有HER2阳性早期乳腺癌，不具有其使用禁忌证的 患者的推荐治疗(
Figure BDA0003629676610000022
处方信息；NCCN指南，版本2.2011)。曲妥珠 单抗加多西他赛(或帕利他赛)是一线转移性乳腺癌(MBC)治疗背景中的经注 册的标准医护(Slamon等,N Engl J Med.2001；344(11):783-792；Marty等,J ClinOncol.2005；23(19):4265-4274)。
基于HER2表达为疗法选择用HER2抗体曲妥珠单抗治疗的患者。参见例 如，WO99/31140(Paton等)，US2003/0170234A1(Hellmann,S.)和 US2003/0147884(Paton等)；以及WO01/89566,US2002/0064785和 US2003/0134344(Mass等)。亦参见美国专利No.6,573,043，美国专利No. 6,905,830和US2003/0152987，Cohen等，其涉及用于检测HER2过表达和扩增 的免疫组织化学(IHC)和荧光原位杂交(FISH)。如此，对转移性乳腺癌的最佳 管理现在不仅考虑患者的一般状况，医学史，和受体状态，而且还考虑HER2 状态。
帕妥珠单抗(亦称为重组人源化单克隆抗体2C4(rhuMAb 2C4)； Genentech,Inc,South San Francisco)代表称为HER二聚化抑制剂(HDI)的一类 新药剂中的第一种，且发挥抑制HER2与其他HER受体(如EGFR/HER1， HER2，HER3和HER4)形成活性异二聚体或同二聚体的能力的功能。参见例 如，Harari和Yarden,Oncogene 19:6102-14(2000)；Yarden和Sliwkowski,Nat Rev Mol Cell Biol 2:127-37(2001)；Sliwkowski,Nat Struct Biol10:158-9(2003)； Cho等,Nature 421:756-60(2003)；和Malik等,Pro Am Soc Cancer Res44:176-7(2003)。
已显示帕妥珠单抗对肿瘤细胞中HER2-HER3异二聚体形成的阻断抑制 关键的细胞信号传导，其导致降低的肿瘤增殖和存活(Agus等,Cancer Cell 2:127-37(2002))。
帕妥珠单抗已在临床中进行作为单一药剂的试验，即患有晚期癌症的患 者的Ia期试验和患有卵巢癌和乳腺癌以及肺癌和前列腺癌的患者中的II期试 验。在I期研究中，将患有不能治愈的，局部晚期的，复发或转移性实体瘤， 已在标准疗法期间或之后进展的患者用每3周静脉内给药的帕妥珠单抗治 疗。帕妥珠单抗一般耐受较好。20位可评估应答的患者中有3位实现肿瘤消 退。确认了2位患者的部分响应。在21位患者中有6位中观察到持续超过2.5 个月的稳定疾病(Agus等,Pro Am Soc Clin Oncol 22:192(2003))。在2.0-15 mg/kg的剂量，帕妥珠单抗的药动学为线性，且均值清除范围为2.69至3.74 mL/d/kg，均值终末消除半衰期范围为15.3至27.6天。未检测到针对帕妥珠单 抗的抗体(Allison等,Pro Am Soc Clin Oncol 22:197(2003))。
US 2006/0034842描述了用抗ErbB2抗体组合来治疗表达ErbB的癌症的 方法。US2008/0102069描述了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗在治疗HER2阳性转 移性癌症如乳腺癌中的用途。Baselga等,J Clin Oncol,2007ASCO Annual Meeting Proceedings Part I,Col.25,No.18S(June 20Supplement),2007:1004 报告了对患有经预治疗的HER2阳性乳腺癌，在用曲妥珠单抗治疗期间已进 展的患者的治疗，其使用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的组合。Portera等,J Clin Oncol,2007ASCO Annual Meeting Proceedings Part I.Vol.25,No.18S(June 20Supplement),2007:1028评估了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组合疗法在已在基 于曲妥珠单抗的疗法上疾病进展的HER2阳性乳腺癌患者中的功效和安全 性。作者得出结论，需要对该组合治疗的功效的进一步评估来定义该治疗方 案的总体风险和益处。
帕妥珠单抗已在II期研究中与曲妥珠单抗组合在患有HER2阳性转移性 乳腺癌，先前针对转移性疾病接受过曲妥珠单抗的患者中进行评估。一项由 国家癌症研究院(NCI)进行的研究招募了11位患有先前治疗过的HER2阳性 转移性乳腺癌的患者。11位患者中有2位展现出部分响应(PR)(Baselga等,J Clin Oncol 2007ASCO Annual MeetingProceedings；25:18S(June 20 Supplement):1004。
在患有早期HER2阳性乳腺癌的女性中评估帕妥珠单抗和曲妥珠单抗加 化疗(多西他赛)的新组合方案效果的II期新辅助研究的结果(2010年12月8-12 日在CTRC-AACR圣安东尼奥乳腺癌学术会议(SABCS)上呈现)显示，在手术 前的新辅助背景中给予两种HER2抗体加多西他赛将乳腺中完全肿瘤消失的 比率(病理学完全响应率，pCR，45.8个百分数)相比于曲妥珠单抗加多西他赛 (pCR，29.0个百分数)显著改进了超过一半，p＝0.014。
帕妥珠单抗和曲妥珠单抗(CLEOPATRA)II期临床研究的临床评估评价 作为具有局部复发，不可切除，或转移性HER2阳性乳腺癌的患者的一线治 疗，与安慰剂加曲妥珠单抗加多西他赛相比，帕妥珠单抗加曲妥珠单抗加多 西他赛的功效和安全性。当作为HER2阳性转移性乳腺癌的一线治疗使用时， 与安慰剂加曲妥珠单抗加多西他赛相比，帕妥珠单抗加曲妥珠单抗加多西他 赛的组合显著延长无进展存活，心脏毒性效应没有升高(Baselga等,N Eng J Med 2012 366:2,109-119)。
II期临床研究NeoSphere评价帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的新辅助施用在 具有可手术，局部晚期，和炎性乳腺癌的未治疗女性(尚未接受任何在先癌 症疗法的患者)中的功效和安全性。给予帕妥珠单抗和曲妥珠单抗加多西他 赛的患者显示与给予曲妥珠单抗加多西他赛的患者相比显著改善的病理学 完全响应率，而耐受性没有实质性差异(Gianni等,Lancet Oncol 2012 13(1):25-32)。报告了5年随访的结果(Gianni等,Lancet Oncol2016 17(6):791-800)。
涉及HER2抗体的专利公开文本包括：美国专利No.5,677,171；5,720,937； 5,720,954；5,725,856；5,770,195；5,772,997；6,165,464；6,387,371；6,399,063； 6,015,567；6,333,169；4,968,603；5,821,337；6,054,297；6,407,213；6,639,055； 6,719,971；6,800,738；5,648,237；7,018,809；6,267,958；6,695,940；6,821,515； 7,060,268；7,682,609；7,371,376；6,127,526；6,333,398；6,797,814；6,339,142； 6,417,335；6,489,447；7,074,404；7,531,645；7,846,441；7,892,549；6,573,043； 6,905,830；7,129,840；7,344,840；7,468,252；7,674,589；6,949,245；7,485,302； 7,498,030；7,501,122；7,537,931；7,618,631；7,862,817；7,041,292；6,627,196； 7,371,379；6,632,979；7,097,840；7,575,748；6,984,494；7,279,287；7,811,773； 7,993,834；7,435,797；7,850,966；7,485,704；7,807,799；7,560,111；7,879,325； 7,449,184；7,700,299；和US 2010/0016556；US 2005/0244929；US 2001/0014326；US 2003/0202972；US 2006/0099201；US 2010/0158899；US2011/0236383；US 2011/0033460；US 2005/0063972；US 2006/018739；US 2009/0220492；US 2003/0147884；US 2004/0037823；US 2005/0002928；US 2007/0292419；US 2008/0187533；US 2003/0152987；US 2005/0100944；US 2006/0183150；US2008/0050748；US2010/0120053；US 2005/0244417；US 2007/0026001；US 2008/0160026；US 2008/0241146；US 2005/0208043；US 2005/0238640；US 2006/0034842；US 2006/0073143；US 2006/0193854；US 2006/0198843；US 2011/0129464；US 2007/0184055；US 2007/0269429；US2008/0050373；US 2006/0083739；US 2009/0087432；US 2006/0210561；US 2002/0035736；US 2002/0001587；US 2008/0226659；US 2002/0090662；US 2006/0046270；US 2008/0108096；US 007/0166753；US 2008/0112958；US 2009/0239236；US 2004/008204；US2009/0187007；US 2004/0106161；US 2011/0117096；US 2004/048525；US 2004/0258685；US 2009/0148401；US 2011/0117097；US 2006/0034840；US 2011/0064737；US 2005/0276812；US 2008/0171040；US 2009/0202536；US 2006/0013819；US 2006/0018899；US2009/0285837；US 2011/0117097；US 2006/0088523；US 2010/0015157；US 2006/0121044；US 2008/0317753；US2006/0165702；US 2009/0081223；US 2006/0188509；US 2009/0155259；US 2011/0165157；US 2006/0204505；US 2006/0212956；US 2006/0275305；US2007/0009976；US 2007/0020261；US 2007/0037228；US 2010/0112603；US 2006/0067930；US 2007/0224203；US 2008/0038271；US 2008/0050385；2010/0285010；US 2008/0102069；US 2010/0008975；US 2011/0027190；US 2010/0298156；US 2009/0098135；US 2009/0148435；US 2009/0202546；US 2009/0226455；US 2009/0317387；和US 2011/0044977。
酶透明质酸酶
透明质酸酶是遍及动物界找到的一组一般中性或酸性有活性的酶。透明 质酸酶就底物特异性和作用机制而言有变化(WO 2004/078140)。有三大类透 明质酸酶：1.哺乳动物型透明质酸酶(EC 3.2.1.35)，它们是内切-β-N-乙酰基 己糖胺酶，以四糖和六糖作为主要终产物。它们具有水解和转糖苷酶活性二 者，而且能降解透明质酸和硫酸软骨素(CS)，一般是C4-S和C6-S。2.细菌透 明质酸酶(EC 4.2.99.1)降解透明质酸和(不同程度地)CS和DS。它们是内切-β-N-乙酰基己糖胺酶，通过主要产生二糖终产物的β消除反应运转。3.来自水蛭，其它寄生虫，和甲壳类动物的透明质酸酶(EC 3.2.1.36)是内切-β-葡糖 醛酸糖苷酶，经由水解β1-3连接生成四糖和六糖终产物。
哺乳动物透明质酸酶可进一步分成两组：中性有活性的和酸性有活性的 酶。人基因组中有六种透明质酸酶样基因，HYAL1，HYAL2，HYAL3，HYAL4， HYALP1和PH20/SPAM1。HYALP1是假基因，而HYAL3尚未显示拥有针对任 何已知底物的酶活性。HYAL4是软骨素酶且展现较少的针对透明质酸的活 性。HYAL1是原型酸性有活性的酶，而PH20是原型中性有活性的酶。酸性 有活性的透明质酸酶，诸如HYAL1和HYAL2一般在中性pH(即pH 7)缺乏催 化活性。例如，HYAL1在体外超过pH 4.5具有较少的催化活性[Frost I.G.and Stern,R.,"Amicrotiter-based assay for hyaluronidase activity not requiring specializedreagents",Anal.Biochemistry,1997；251:263-269]。HYAL2是酸性有 活性的酶，在体外有很低的比活性。
透明质酸酶样酶还可以通过一般经由糖基磷脂酰肌醇锚锁定至质膜的 那些(诸如人HYAL2和人PH20)[Danilkovitch-Miagkova等,Proc.Natl.Acad. Sci.USA,2003；100(8):4580-4585；Phelps等,Science 1988；240(4860): 1780-1782]和一般可溶的那些(诸如人HYAL1)[Frost,I.G.等,"Purification, cloning,and expression of human plasmahyaluronidase",Biochem.Biophys.Res. Commun.1997；236(1):10-15]来表征。然而，从物种到物种有变异：例如，牛 PH20非常松散地附着于质膜且并不经由磷脂酶敏感性锚锚定[Lalancette等, Biol.Reprod.,2001；65(2):628-36]。牛透明质酸酶的这种独特特征允许使用可 溶性牛睾丸酶透明质酸酶作为提取物用于临床使用(WydaseTM，HyalaseTM)。 其它PH20种类是脂质锚定酶，在不使用洗涤剂或脂肪酶的情况下一般是不溶 的。例如，人PH20经由GPI锚锚定至质膜。生成不会将脂质锚引入多肽的人 PH20 DNA构建物的尝试导致无催化活性的酶或不溶性的酶[Arming等,Eur. J.Biochem.,1997；247(3):810-4]。以可溶的和膜结合的形式二者发现天然发 生的猕猴精子透明质酸酶。虽然64kDa膜结合形式在pH 7.0拥有酶活性，但 是54kDa形式仅仅在pH 4.0是有活性的[Cherr等,Dev.Biol.,1996；10；175(1): 142-53]。如此，可溶性形式的PH20常常在中性条件下缺乏酶活性。
WO2006/091871描述了可以将小量的可溶性透明质酸酶糖蛋白 (sHASEGP)引入配制剂以便于将治疗性药物施用入下皮。通过快速解聚细胞 外空间中的HA，sHASEGP降低间质的粘度，由此提高水力传导率并容许安 全且舒适地将更大体积施用入SC组织。由sHASEGP经由降低的间质粘度诱 导的升高的水力传导率容许更大的分散，潜在提高皮下(SC)施用的治疗性药 物的系统性生物利用度。
当在下皮中注射时，sHASEGP对HA的解聚定位于SC组织中的注射部 位。实验证据显示sHASEGP在间质间隙中局部灭活，在小鼠中半衰期13至20 分钟，在CD-1小鼠中在单个静脉内剂量后在血液中没有可检测的系统性吸 收。在血管隔室中，直至0.5mg/kg的剂量，sHASEGP在小鼠和食蟹猴中分 别展现2.3和5分钟的半衰期。与SC组织中HA底物的不断合成组合，sHASEGP 的快速清除对其它共注射分子导致瞬时且局部有活性的渗透增强，其效果在 施用后24至48小时内是完全可逆的[Bywaters G.L.等,"Reconstitution of thedermal barrier to dye spread after Hyaluronidase injection",Br.Med.J.,1951；2(4741):1178-1183]。
在它对局部流体分散的影响以外，sHASEGP还作为吸收增强剂起作用。 大于16千道尔顿(kDa)的大分子在很大程度上排除在经由扩散经由毛细血管 的吸收之外且大多经由引流淋巴结吸收。因此，为了后续吸收入血管隔室， 皮下施用的大分子(诸如例如治疗性抗体(分子量大约150kDa))必须在达到引 流淋巴系统之前横越间质基质。通过提高局部分散，sHASEGP提高许多大分 子的吸收速率(Ka)。相对于在sHASEGP缺失下的SC施用，这导致升高的峰 血液水平(Cmax)和潜在地升高的生物利用度[Bookbinder L.H.等,"Arecombinant human enzyme for enhanced interstitial transport oftherapeutics",J. Control.Release 2006；114:230-241]。
动物起源的透明质酸酶产品已经在临床上使用超过60年，主要用于提高 其它共施用药物的分散和吸收及用于皮下输液(大体积的流体的SC注射/输 注)[Frost G.I.,"Recombinant human hyaluronidase(rHuPH20):an enabling platform forsubcutaneous drug and fluid administration",Expert Opinion on Drug Delivery,2007；4:427-440]。透明质酸酶的作用机制的详情已经详细描 述于下面的出版物：Duran-Reynolds F.,"A spreading factor in certain snake venoms and its relation totheir mode of action",CR Soc Biol Paris,1938；69-81； Chain E.,"A mucolyticenzyme in testes extracts",Nature 1939；977-978； Weissmann B.,"Thetransglycosylative action of testicular hyaluronidase",J. Biol.Chem.,1955；216:783-94；Tammi,R.,Saamanen,A.M.,Maibach,H.I., Tammi M.,"Degradation ofnewly synthesized high molecular mass hyaluronan in the epidermal and dermalcompartments of human skin in organ culture",J. Invest.Dermatol.1991；97:126-130；Laurent,U.B.G.,Dahl,L.B.,Reed,R.K., "Catabolism of hyaluronan in rabbitskin takes place locally,in lymph nodes and liver",Exp.Physiol.1991；76:695-703；Laurent,T.C.and Fraser,J.R.E., "Degradation of Bioactive Substances:Physiology and Pathophysiology", Henriksen,J.H.(Ed)CRC Press,Boca Raton,Fla.；1991.pp.249-265；Harris,E. N.等,"Endocytic function,glycosaminoglycanspecificity,and antibody sensitivity of the recombinant human 190-kDahyaluronan receptor for endocytosis(HARE)",J.Biol.Chem.2004；279:36201-36209；Frost,G.I., "Recombinant human hyaluronidase(rHuPH20):an enabling platformfor subcutaneous drug and fluid administration",Expert Opinion on DrugDelivery, 2007；4:427-440。在欧盟国家批准的透明质酸酶产品包括
Figure BDA0003629676610000081
"Dessau"和
Figure BDA0003629676610000082
在美国批准的动物起源的透明质酸酶产品包括VitraseTM， HydaseTM，和AmphadaseTM。
Andya等人(WO 97/04801和美国专利No.6,267,958，6,685,940， 6,821,151，7,060,268)已经描述了包含lyoprotectant，缓冲剂和表面活性剂的 稳定的冻干抗体配制剂。WO 2006/044908提供了抗体配制剂，其包括在组氨 酸-乙酸盐缓冲液，pH 5.5至6.5，优选5.8至6.2中配制的单克隆抗体。美国专 利No.8,372,396；9,017,671公开了抗HER2抗体配制剂。美国专利No. 9,345,661描述了皮下抗HER2抗体配制剂和它们的用途。美国专利No. 7,449,184和8,404,234公开了帕妥珠单抗的静脉内固定剂量施用。
发明概述
在一个方面，本发明关注一种制品，其包含装有单个固定剂量的包含分 别地SEQID No.7和8的可变轻链和可变重链氨基酸序列的HER2抗体的单剂 管形瓶，其中该固定剂量是约600mg或约1200mg。优选地，该HER2抗体是 帕妥珠单抗。
在一个实施方案中，该制品包含两个单剂管形瓶，其中第一管形瓶装有 单个固定剂量的约1200mg帕妥珠单抗且第二管形瓶装有单个固定剂量的约600mg帕妥珠单抗。
在第二个实施方案中，该制品包含两个单剂管形瓶，其中第一管形瓶装 有单个固定剂量的约600mg帕妥珠单抗且第二管形瓶装有单个固定剂量的 约600mg曲妥珠单抗。
在第三个实施方案中，该制品包含两个单剂管形瓶，其中第一管形瓶装 有单个固定剂量的约1200mg帕妥珠单抗且第二管形瓶装有单个固定剂量的 600mg曲妥珠单抗。
在所有实施方案中，该单剂管形瓶中至少一个可以在用于皮下施用的液 体配制剂中含有该固定剂量。
在所有实施方案中，该用于皮下施用的液体配制剂可以进一步包含酶透 明质酸酶，诸如重组人透明质酸酶(rHuPH20)。rHuPH20可以是以足以导致 在皮下施用期间相同液体配制剂中含有的帕妥珠单抗或曲妥珠单抗的分散 升高的量存在的。
rHuPH2可以是例如以介于约150U/ml和16,000U/ml之间的浓度，或以介 于约600U/ml和约16,000U/ml之间的浓度，或以介于约1,000U/ml和约2,000 U/ml之间的浓度，例如以约2,000U/ml的浓度或以至少约600U/mL的浓度在 该含有曲妥珠单抗的液体配制剂中存在的。
rHuPH20可以是以介于约600U/ml和约2,000U/ml之间的浓度，诸如以约 600U/mL的浓度，或以约667U/ml的浓度，或以约1,000U/mL的浓度，或以 约2,000U/mL的浓度在该含有帕妥珠单抗的液体配制剂中存在的。
在另一个实施方案中，该制品中存在的该单剂管形瓶进一步装有单个固 定剂量的曲妥珠单抗。
在一个实施方案中，该单个固定剂量的帕妥珠单抗和该单个固定剂量的 曲妥珠单抗是在单一用于皮下施用的液体配制剂中含有的，其中该液体配制 剂可以例如含有单个固定剂量的约600mg帕妥珠单抗和单个固定剂量的约 600mg曲妥珠单抗，或单个固定剂量的约1200mg帕妥珠单抗和单个固定剂 量的约600mg曲妥珠单抗。
包含该固定剂量的帕妥珠单抗和固定剂量的帕妥珠单抗的该液体配制 剂可以进一步包含酶透明质酸酶，诸如重组人透明质酸酶(rHuPH20)，其可 以是以足以导致在皮下施用期间相同液体配制剂中含有的帕妥珠单抗和曲 妥珠单抗的分散升高的量，诸如以至少约600U/mL的浓度，或以介于约600 U/ml和约2,000U/ml之间的浓度，例如以约1,000U/mL的浓度在所述液体配 制剂中存在的。
在一些实施方案中，本文中的制品进一步包含指示使用者将该固定剂量 皮下施用于具有HER2阳性癌症的患者的包装插页。
在一个实施方案中，该包装插页指示使用者将该固定剂量的帕妥珠单抗 和曲妥珠单抗皮下施用于具有HER2阳性癌症的患者。
在另一个实施方案中，该包装插页指示使用者作为两次分开的皮下注射 皮下共施用该固定剂量的帕妥珠单抗和该固定剂量的曲妥珠单抗。
在又一个实施方案中，该包装插页指示使用者作为单次皮下注射施用与 该固定剂量的曲妥珠单抗共混合的该固定剂量的帕妥珠单抗。
在还有另一个实施方案中，该包装插页指示使用者将该固定剂量的帕妥 珠单抗和曲妥珠单抗皮下施用于具有HER2阳性癌症的患者。
该癌症可以是例如乳腺癌，腹膜癌，输卵管癌，肺癌，结肠直肠癌，胆 道癌或膀胱癌，诸如早期乳腺癌(EBC)或转移性乳腺癌(MBC)。
在另一个方面，本发明关注一种制品，其包含装有单个固定剂量的包含 分别地SEQ ID No.7和8中的可变轻和可变重氨基酸序列的HER2抗体的 10-mL或20-mL管形瓶，其中该固定剂量是约600mg或约1200mg该HER2抗 体，和指示使用者将该固定剂量皮下施用于具有HER2阳性癌症的患者的包 装插页。
在一个实施方案中，该HER2抗体是帕妥珠单抗。
在另一个实施方案中，该固定剂量的帕妥珠单抗是在用于皮下施用的液 体配制剂中含有的，其中该液体配制剂可以例如以约100-150mg/mL的浓度， 例如以约120mg/mL的浓度包含该帕妥珠单抗。
在各种实施方案中，该制品中存在的该液体配制剂进一步以足以导致在 皮下施用期间该帕妥珠单抗的分散升高的量，诸如以约2,000U/mL的浓度， 或以约1,000U/mL的浓度包含重组人透明质酸酶(rHuPH20)。
该制品可以进一步包含一种或多种选自由缓冲剂，稳定剂和表面活性剂 组成的组的赋形剂。
在一个实施方案中，该缓冲剂是适合于将pH调节至约5.0至6.0，诸如pH 5.5至5.7，例如5.5。一种例示性缓冲液是组氨酸缓冲液，诸如L-组氨酸乙酸 盐。
该稳定剂可以包含蔗糖和任选地甲硫氨酸和/或海藻糖
一种优选的表面活性剂是聚山梨酯20。
在又一个方面，本发明关注一种用于皮下施用的水性配制剂，其包含约 120mg/mL浓度的帕妥珠单抗，约1000-2000U/mL浓度的rHuPH20，用于将 pH调节至约5.5-5.7的L-组氨酸缓冲液，蔗糖，甲硫氨酸和聚山梨酯20。
在一个实施方案中，该rHuPH20是以约1000U/mL的浓度存在的。
在另一个实施方案中，该rHuPH20是以约2000U/mL的浓度存在的。
在又一个实施方案中，该水性溶液的pH是5.7。
本发明进一步关注一种液体皮下药物组合物，其包含在进一步包含 rHuPH20，适合于将pH调节至约5.0至6.0的缓冲剂，稳定剂和表面活性剂的 水性溶液中共配制的固定剂量的帕妥珠单抗和固定剂量的曲妥珠单抗。
在一个实施方案中，该缓冲剂是组氨酸缓冲液。
在另一个实施方案中，该缓冲剂是L-组氨酸乙酸盐。
在还有另一个实施方案中，该pH是5.5-5.7，例如5.5。
在其它实施方案中，该液体药物组合物包含蔗糖作为稳定剂，且可以进 一步包含甲硫氨酸和/或海藻糖作为稳定剂。
在一个具体方面，该液体药物组合物包含60mg/ml浓度的600mg帕妥珠 单抗，60mg/ml浓度的600mg曲妥珠单抗，1,000U/mL rHuPH20，20mM His-HCl pH 5.5，105mM海藻糖，100mM蔗糖，0.04％聚山梨酯20，10mM 甲硫氨酸，和无菌注射用水直至总体积10ml，其例如是装在15-ml管形瓶中 的。
在另一个具体方面，该液体药物组合物包含80mg/ml浓度的1,200mg帕 妥珠单抗，40mg/ml浓度的600mg曲妥珠单抗，1,000U/mL rHuPH20，20mM His-HCl pH 5.5，70mM海藻糖，133mM蔗糖，0.04％聚山梨酯20，10mM甲 硫氨酸，和无菌注射用水直至总体积15ml，其可以是装在20-ml管形瓶中的。
上述制品可以进一步包含印有将其中含有的液体药物组合物皮下施用 于具有HER2阳性癌症的人受试者的用法说明书的包装插页，诸如例如乳腺 癌，腹膜癌，输卵管癌，肺癌，结肠直肠癌，胆道癌和膀胱癌，例如早期乳 腺癌(EBC)或转移性乳腺癌(MBC)。
在又一个方面，本发明关注一种用于治疗癌症的方法，其包含以有效治 疗该癌症的量对具有HER2阳性癌症的人受试者皮下施用一个或多个固定剂 量的包含分别地SEQ IDNo.7和8中的可变轻和可变重氨基酸序列的HER2抗 体，其中该固定剂量是约600mg和/或约1200mg。
该HER2抗体优选地是帕妥珠单抗。
在一个实施方案中，该方法包含以固定的约1200mg的加载剂量，继以 至少一个约600mg的维持剂量对该人受试者施用帕妥珠单抗。
在第二个实施方案中，该加载剂量的施用继以多个维持剂量的施用。
在第三个实施方案中，在施用该加载剂量的帕妥珠单抗之后大约两周或 大约三周将第一维持剂量的帕妥珠单抗施用于该人受试者。
在又一些实施方案中，大约每2周或大约每3周将该固定剂量的帕妥珠单 抗施用于该人受试者。
该癌症可以是HER2阳性癌症，诸如乳腺癌，腹膜癌，输卵管癌，肺癌， 结肠直肠癌，胆道癌和膀胱癌，例如早期乳腺癌(EBC)或转移性乳腺癌 (MBC)。
任选地，该方法可以进一步包含将第二治疗剂施用于该患者，诸如不同 的HER2抗体，例如曲妥珠单抗，或化疗剂。
在一个实施方案中，与皮下施用的曲妥珠单抗组合皮下施用该固定剂量 的帕妥珠单抗。
在另一个实施方案中，作为两次分开的皮下注射皮下共施用该固定剂量 的帕妥珠单抗和该曲妥珠单抗。
在还有另一个实施方案中，与固定剂量的曲妥珠单抗共混合该固定剂量 的帕妥珠单抗，并作为单次皮下注射施用。
在又一个实施方案中，作为用于皮下施用的单个共配制剂施用该固定剂 量的帕妥珠单抗和固定剂量的曲妥珠单抗，诸如本文中上文和贯穿本公开文 本描述的任何共配制剂。
如果施用的话，该化疗剂可以是例如紫杉烷和/或蒽环类抗生素，诸如帕 利他赛，多西他赛，柔红霉素，多柔比星，和/或表柔比星。
附图简述
图1提供HER2蛋白结构的示意图，及其胞外域的域I-IV的氨基酸序列(分 别为SEQID No.1-4)。
图2A和2B绘出以下的氨基酸序列的比对：鼠单克隆抗体2C4的可变轻(VL)(图2A)和可变重(VH)(图2B)域(分别为SEQ ID No.5和6)；变体574/帕妥 珠单抗的VL和VH域(分别为SEQ ID No.7和8)，及人VL和VH共有框架(humκ1， 轻卡帕亚组I；humIII，重亚组III)(分别为SEQ ID No.9和10)。星号指示帕妥 珠单抗和鼠单克隆抗体2C4的可变域之间或帕妥珠单抗和人框架的可变域之 间的差异。互补决定区(CDR)在括号内。
图3A和3B显示帕妥珠单抗轻链(图3A；SEQ ID NO.11)和重链(图3B； SEQ IDNo.12)的氨基酸序列。CDR粗体显示。轻链和重链的计算分子量为 23,526.22Da和49,216.56Da(半胱氨酸以还原形式)。碳水化合物模块附接于 重链的Asn 299。
图4A和4B分别显示曲妥珠单抗轻链(图4A；SEQ ID NO.13)和重链(图4B； SEQ IDNO.14)的氨基酸序列。可变轻和可变重域的边界由箭头指示。
图5A和5B分别绘出变体帕妥珠单抗轻链序列(图5A；SEQ ID NO.15)和 变体帕妥珠单抗重链序列(图5B；SEQ ID NO.16)。
图6显示关于单独的和与曲妥珠单抗组合的帕妥珠单抗的皮下施用的剂 量发现研究的研究方案。
图7显示决策图。
图8显示研究概览。
图9显示在有和无曲妥珠单抗的情况下，皮下施用的帕妥珠单抗的剂量 标准化浓度(μg/mL)，作为时间(天)的函数。
图10显示在有不同浓度rHuPH20的情况下，帕妥珠单抗的剂量标准化浓 度(μg/mL)，作为时间(天)的函数。
图11显示参数估算，比较使用帕妥珠单抗和历史群体PK(popPK)IV模 型。
图12显示人口统计学和年龄分布。
图13显示部分1中的不良事件的概览。
图14显示部分1中的不良事件的概览，受试者的数目。
图15显示最常见不良事件(所有级别)-在研究中总体发生率≥5％，受试 者的数目。
图16显示EGFR相关毒性。
图17显示注射相关反应和注射部位反应。
图18显示LVEF-ECHO评估。
图19显示固定剂量帕妥珠单抗-曲妥珠单抗共配制剂的制备中使用的帕 妥珠单抗，曲妥珠单抗和rHuPH20皮下药物物质(SC DS)的组合物。
图20显示分别在5℃和25℃各种皮下帕妥珠单抗和曲妥珠单抗配制剂， 和帕妥珠单抗/曲妥珠单抗共配制剂中高分子量种类(HMWS)的量(％)。
图21显示均值血清帕妥珠单抗浓度-时间概况，以队列分。
图22显示在有和无伴随Herceptin的情况下，几何均值剂量标准化血清帕 妥珠单抗浓度-时间概况。
图23显示在有667U/mL或2,000U/mL rHuPH20(HMV)的情况下，几何 均值血清帕妥珠单抗浓度-时间概况。
图24显示在有667U/mL或2,000U/mL rHuPH20(HMV)的情况下，几何 均值血清曲妥珠单抗浓度-时间概况。
图25显示在Perjeta 600mg SC和Perjeta 420mg IV剂量后，几何均值血清 帕妥珠单抗浓度-时间概况。
图26显示在HMV或EBC患者中，几何均值血清帕妥珠单抗浓度-时间概 况。
图27显示在有667U/mL，1,000U/mL或2,000U/mL rHuPH20的情况下， 几何均值剂量标准化血清帕妥珠单抗浓度-时间概况。
图28显示在有667U/mL，或1,000U/mL，或2,000U/mL rHuPH20的情况 下，几何均值血清曲妥珠单抗浓度-时间概况。
图29显示帕妥珠单抗药物物质稳定性划痕和喷洒测试：SEC数据。
图30显示FDC配制剂差异-浊度。
图31显示FDC配制剂差异-SEC/HMWS。
发明详述
I.定义
术语“药物配制剂”指如下形式的制备物，使得容许活性组分的生物学活 性有效，且不含别的对会施用配制剂的受试者有不可接受的毒性的成分。此 类配制剂是无菌的。
“无菌(sterile)”配制剂是无菌的(aseptic)或者不含所有活微生物及其孢 子。
“稳定”配制剂为一种其中的蛋白质在贮藏后基本上保留其物理稳定性 和/或化学稳定性和/或生物学活性的。优选地，配制剂在贮藏后基本上保留 其物理和化学稳定性，以及其生物学活性。贮藏期一般基于配制剂的预定架 存期来选择。多种用于测量蛋白质稳定性的分析技术是本领域可得的且综述 于例如Peptide and Protein Drug Delivery,247-301,Vincent Lee Ed.,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,Pubs.(1991)及Jones,A.Adv.Drug Delivery Rev. 10:29-90(1993)。可测量在选定温度贮藏选定时间段后的稳定性。优选地， 配制剂于约40℃稳定至少约2-4周，和/或于约5.0和/或15℃稳定至少3个月， 和/或于约-20℃稳定至少3个月或至少1年。另外，配制剂优选在冷冻(至例 如-70℃)和融化配制剂后(例如在1，2或3个循环的冷冻和融化后)稳定。 可以多种不同方式定性和/或定量评估稳定性，包括评估聚集形式(例如使用 大小排阻层析，通过测量浊度，和/或通过视觉检查)；使用阳离子交换层析 或毛细管区带电泳评估电荷异质性；氨基末端或羧基末端序列分析；质谱分 析；SDS-PAGE分析以比较还原型(reduced)和完整抗体；肽图(例如胰蛋白 酶或LYS-C)分析；评估抗体的生物学活性或抗原结合功能；等。不稳定性 可涉及下述一项或多项：聚集，脱酰胺(例如Asn脱酰胺)，氧化(例如Met 氧化)，异构化(例如Asp异构化)，修剪/水解/片段化(例如铰链区片段化)， 琥珀酰亚胺形成，不配对的半胱氨酸，N端延伸，C端加工，糖基化差异， 等。
“对脱酰胺易感的”抗体为包含一个或多个发现倾向于脱酰胺的残基的 抗体。
“对聚集易感的”抗体为发现与其它抗体分子聚集(尤其在冷冻和/或搅动 时)的抗体。
“对片段化易感的”抗体为发现被切割成两个或更多个片段(例如在其铰 链区处)的抗体。
“降低脱酰胺，聚集，或片段化”意图相对于在不同pH或在不同缓冲液中 配制的单克隆抗体，阻止或降低脱酰胺，聚集，或片段化的量。
在本文中，单克隆抗体的“生物学活性”指抗体结合抗原并导致可测量的 生物学应答(其可在体外或在体内测量)的能力。在帕妥珠单抗的情况中， 在一个实施方案中，生物学活性指所配制的抗体抑制人乳腺癌细胞系 MDA-MB-175-VII增殖的能力。
“等张”表示感兴趣的配制剂与人血液具有基本上相同的渗透压。等张配 制剂一般会具有约250至350mOsm的渗透压。等张性可使用例如蒸气压或冰 冻型渗透压计来测量。
如本文中使用的，“缓冲液”指通过其酸-碱配合成分的作用来抵抗pH变 化的缓冲溶液。本发明的缓冲液优选具有在约5.0至约7.0，优选约5.5至约6.5， 例如约5.5至约6.2的范围中的pH，诸如例如5.5或5.7。会控制pH在此范围中 的缓冲液的例子是乙酸盐，琥珀酸盐，琥珀酸盐，葡萄糖酸盐，组氨酸，柠 檬酸盐，甘氨酰甘氨酸和其它有机酸缓冲液。本文中该优选的缓冲液是组氨 酸缓冲液。
“组氨酸缓冲液”指一种包含组氨酸离子的缓冲液。组氨酸缓冲剂的例子 包括组氨酸氯化物，组氨酸乙酸盐，组氨酸磷酸盐，组氨酸硫酸盐。本文中 的实施例中鉴定的优选的组氨酸缓冲液发现是组氨酸乙酸盐。在优选的实施 方案中，该组氨酸乙酸盐缓冲液是通过用乙酸(液体)滴定L-组氨酸(游离 碱，固体)而制备的。优选地，组氨酸缓冲液或组氨酸-乙酸盐缓冲液处于 pH 5.5至6.5，或处于pH 5.7至6.2，例如pH 5.7。
本文中的“糖”包括(CH2O)n的一般组成及其衍生物，包括单糖，二糖， 三糖，多糖，糖醇，还原糖，非还原糖，等。本文中的糖的例子包括葡萄糖， 蔗糖，海藻糖，乳糖，果糖，麦芽糖，右旋糖酐(dextran)，丙三醇，右旋糖 酐(dextran)，赤藓醇，甘油，阿拉伯糖醇，木糖醇(sylitol)，山梨糖醇，甘露 糖醇，蜜二糖(mellibiose)，松三糖，棉子糖，甘露三糖，水苏糖，麦芽糖， 乳果糖，麦芽酮糖(maltulose)，葡萄糖醇，麦芽糖醇，乳糖醇，异麦芽酮糖，等。本文中优选的糖是非还原性二糖，诸如海藻糖或蔗糖。
本文中，“表面活性剂”指表面活性物质，优选非离子型表面活性剂。本 文中的表面活性剂的例子包括聚山梨酯(例如聚山梨酯20和聚山梨酯80)； 泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)；Triton；十二烷基硫酸钠(SDS)；月桂基硫酸 钠；辛基糖苷钠；月桂基，肉豆蔻基，亚油基(linoleyl)，或硬脂基磺基甜菜 碱；月桂基，肉豆蔻基，亚油基或硬脂基肌氨酸；亚油基，肉豆蔻基，或鲸 蜡基甜菜碱；月桂酰胺基丙基，椰油酰胺基(cocamido)丙基，亚油酰胺基丙基，肉豆蔻酰胺基丙基，棕榈酰胺基(palmido)丙基，或异硬脂酰胺基丙基甜 菜碱(例如月桂酰胺基丙基)；肉豆蔻酰胺基丙基，棕榈酰胺基(palmido)丙 基，或异硬脂酰胺基丙基二甲胺；甲基椰油酰基牛磺酸钠或甲基油酰基牛磺 酸二钠；和MONAQUATTM系列(MonaIndustries,Inc.,Paterson,N.J.)；聚乙二 醇，聚丙二醇，及乙二醇和丙二醇的共聚物(例如Pluronics，PF68等)；等。 本文中优选的表面活性剂是聚山梨酯20。
“HER受体”是属于HER受体家族的受体蛋白质酪氨酸激酶，包括EGFR， HER2，HER3和HER4受体。HER受体通常会包含胞外域，它可结合HER配 体和/或与另一个HER受体分子二聚化；亲脂性跨膜域；保守的胞内酪氨酸激 酶域；和含有几个可被磷酸化的酪氨酸残基的羧基末端信号传导域。HER受 体可以是“天然序列”HER受体或其“氨基酸序列变体”。优选的是，HER受体 是天然序列人HER受体。
表述“ErbB2”和“HER2”在本文中可互换使用，指例如Semba等,PNAS (USA)82:6497-6501(1985)和Yamamoto等,Nature 319:230-234(1986)中描述 的人HER2蛋白(Genebank登录号X03363)。术语“erbB2”指编码人ErbB2的基 因，而“neu”指编码大鼠p185neu的基因。优选的HER2是天然序列人HER2。
本文中“HER2胞外域”或“HER2 ECD”指锚定于细胞膜或处于循环中的 在细胞外部的HER2域，包括其片段。HER2的氨基酸序列显示于图1。在一 个实施方案中，HER2的胞外域可以包含4个域：“域I”(约1-195的氨基酸残基； SEQ ID NO:1)，“域II”(约196-319的氨基酸残基；SEQ ID NO:2)，“域III”(约 320-488的氨基酸残基；SEQ ID NO:3)和“域IV”(约489-630的氨基酸残基； SEQ ID NO:4)(没有信号肽的残基编号)。参见Garrett等,Mol.Cell..11: 495-505(2003),Cho等,Nature 421:756-760(2003),Franklin等,CancerCell 5:317-328(2004)和Plowman等,Proc.Natl.Acad.Sci.90:1746-1750(1993)，以 及本文中图1。
“HER3”或“ErbB3”在本文中指如例如美国专利No.5,183,884和5,480,968 及Kraus等,PNAS(USA)86:9193-9197(1989)中公开的受体。
“低HER3”癌症是以低于该癌症类型中HER3表达的中值水平的水平表 达HER3的癌症。在一个实施方案中，所述低HER3癌症是上皮卵巢癌，腹膜 癌或输卵管癌。可评估癌症中的HER3 DNA，蛋白质和/或mRNA水平来确定 癌症是否是低HER3癌症。关于低HER3癌症的更多信息参见例如美国专利No. 7,981,418。任选地，实施HER3 mRNA表达测定法来确定癌症是低HER3癌症。 在一个实施方案中，评估癌症中的HER3 mRNA水平，例如使用聚合酶链式反应(PCR)，如定量逆转录PCR(qRT-PCR)。任选地，所述癌症以等于或低于 约2.81的浓度比表达HER3，如通过qRT-PCR，例如使用COBAS
Figure BDA0003629676610000171
仪评 估的。
“HER二聚体”在本文中指包含至少两个HER受体的非共价联合二聚体。 当表达两种或更多种HER受体的细胞暴露于HER配体时可能形成此类复合 物，且可通过免疫沉淀进行分离及通过SDS-PAGE进行分析，如例如 Sliwkowski等,J.Biol.Chem.269(20):14661-14665(1994)中所述。其它蛋白 质，如细胞因子受体亚基(例如gp130)可与所述二聚体联合。优选地，所述 HER二聚体包含HER2。
“HER异二聚体”在本文中指包含至少两个不同HER受体的非共价联合 异二聚体，如EGFR-HER2，HER2-HER3或HER2-HER4异二聚体。
“HER抗体”是结合HER受体的抗体。任选地，HER抗体进一步干扰HER 活化或功能。优选地，HER抗体结合HER2受体。本文中感兴趣的HER2抗体 是帕妥珠单抗和曲妥珠单抗。
“HER活化”指任一种或多种HER受体的活化或磷酸化。一般而言，HER 活化导致信号转导(例如由HER受体胞内激酶域引起的，磷酸化HER受体或 底物多肽中的酪氨酸残基)。HER活化可由结合包含感兴趣HER受体的HER 二聚体的HER配体介导。结合HER二聚体的HER配体可活化二聚体中一种或 多种HER受体的激酶域，并由此导致一种或多种HER受体中酪氨酸残基的磷 酸化和/或其它底物多肽如Akt或MAPK胞内激酶中酪氨酸残基的磷酸化。
“磷酸化”指一个或多个磷酸基向蛋白质如HER受体或其底物的添加。
“抑制HER二聚化”的抗体是抑制或干扰HER二聚体形成的抗体。优选 地，这类抗体结合HER2于其异二聚体结合位点处。本文中最优选的二聚化 抑制性抗体是帕妥珠单抗或MAb 2C4。抑制HER二聚化的抗体的其他例子包 括结合EGFR并抑制其与一种或多种其他HER受体二聚化的抗体(例如EGFR 单克隆抗体806，MAb 806，其结合活化或“未栓系”的EGFR；参见Johns等,J. Biol.Chem.279(29):30375-30384(2004))；结合HER3并抑制其与一种或多种 其他HER受体二聚化的抗体；和结合HER4并抑制其与一种或多种其他HER 受体二聚化的抗体。
“HER2二聚化抑制剂”是抑制包含HER2的二聚体或异二聚体形成的药 剂。
HER2上的“异二聚体结合位点”指HER2胞外域中在与EGFR，HER3或 HER4形成二聚体时，接触EGFR，HER3或HER4胞外域中某区域或与EGFR，HER3或HER4胞外域中某区域形成介面的区域。已发现所述区域在HER2的 域II中(SEQ ID NO:15)。Franklin等,Cancer Cell5:317-328(2004)。
“结合HER2的异二聚体结合位点的”HER2抗体结合域II(SEQ ID NO:2) 中的残基，且任选还结合HER2胞外域的其它域，如域I和III(SEQ ID NO:1 和3)中的残基，而且至少在一定程度上能在空间上阻碍HER2-EGFR， HER2-HER3或HER2-HER4异二聚体的形成。Franklin等,Cancer Cell 5: 317-328(2004)表征了存放在RCSB蛋白质数据库(ID CodeIS78)的HER2-帕 妥珠单抗晶体结构，举例说明了结合HER2的异二聚体结合位点的例示性抗 体。
“结合HER2的域II”的抗体结合域II(SEQ ID NO:2)中的残基和任选 HER2的其它域，如域I和III(分别为SEQ ID NO:1和3)中的残基。优选的是， 结合域II的抗体结合HER2域I，II和III之间的连接处。
就本文中目的而言，可交换使用的“帕妥珠单抗”和“rhuMAb 2C4”指包含 分别SEQID NO:7和8中的可变轻链和可变重链氨基酸序列的抗体。在帕妥 珠单抗是完整抗体的情况下，它优选包含IgG1抗体；在一个实施方案中，包 含SEQ ID NO:11或15中的轻链氨基酸序列，和SEQ ID NO:12或16中的重链 氨基酸序列。任选地，所述抗体由重组中国仓鼠卵巢(CHO)细胞产生。术语“帕 妥珠单抗”和“rhuMAb 2C4”在本文中覆盖具有美国采用名称(USAN)或国际 非专有名称(INN)：帕妥珠单抗的药物的生物类似型式。
就本文中目的而言，可交换使用的“曲妥珠单抗”和“rhuMAb4D5”指包含 分别来自SEQ ID NO:13和14中的可变轻链和可变重链氨基酸序列的抗体。 在曲妥珠单抗是完整抗体的情况下，它优选包含IgG1抗体；在一个实施方案 中，包含SEQ ID NO:13的轻链氨基酸序列和SEQ ID NO:14的重链氨基酸序 列。任选地，所述抗体由中国仓鼠卵巢(CHO)细胞产生。术语“曲妥珠单抗” 和“rhuMAb4D5”在本文中覆盖具有美国采用名称(USAN)或国际非专有名称 (INN)：曲妥珠单抗的药物的生物类似型式。
术语“抗体”在本文中以最广义使用，具体覆盖单克隆抗体，多克隆抗体， 多特异性抗体(例如双特异性抗体)，及抗体片段，只要它们展现期望的生物 学活性。
非人(例如啮齿类)抗体的“人源化”形式指最低限度包含衍生自非人免疫 球蛋白的序列的嵌合抗体。对于大部分而言，人源化抗体是人免疫球蛋白(受 体抗体)，其中来自受体高变区的残基用来自具有期望特异性，亲和力和能 力的非人物种(供体抗体)如小鼠，大鼠，家兔或非人灵长类的高变区的残基 替换。在有些情况中，将人免疫球蛋白的框架区(FR)残基用相应的非人残基 替换。此外，人源化抗体可包含在受体抗体或供体抗体中没有发现的残基。 进行这些修饰是为了进一步改进抗体的性能。通常，人源化抗体会包含至少一个，通常两个基本上整个如下的可变域，其中所有或基本上所有的高变环 对应于非人免疫球蛋白的高变环，且所有或基本上所有的FR是人免疫球蛋白 序列的FR。任选的是，人源化抗体还会包含至少部分的免疫球蛋白恒定区 (Fc)，通常是人免疫球蛋白的恒定区。更多细节参见Jones等,Nature 321: 522-525(1986)；Riechmann等,Nature 332:323-329(1988)；及Presta,Curr.Op. Struct.Biol.2:593-596(1992)。人源化的HER2抗体具体包括曲妥珠单抗
Figure BDA0003629676610000201
如记载于美国专利5,821,337(通过提述明确并入本文)的表 3中和如本文中定义的；和人源化2C4抗体，如本文中描述和定义的帕妥珠单 抗。
“完整抗体”在本文中为包含两个抗原结合区和Fc区的抗体。优选地，完 整抗体具有功能性Fc区。
“抗体片段”包含完整抗体的一部分，优选包含其抗原结合区。抗体片段 的例子包括Fab，Fab'，F(ab')2和Fv片段；双抗体；线性抗体；单链抗体分子； 及由抗体片段形成的多特异性抗体。
“天然抗体”通常是由两条相同的轻链(L)和两条相同的重链(H)构成的约 150,000道尔顿的异四聚体糖蛋白。每条轻链通过一个共价二硫键与重链连 接，而二硫化物连接的数目在不同免疫球蛋白同种型的重链间有所变化。每 条重链和轻链还具有间隔规律的链内二硫桥。每条重链在一端具有一个可变 域(VH)，接着是多个恒定域。每条轻链具有在一端的一个可变域(VL)和在另 一端的一个恒定域。轻链的恒定域与重链的第一恒定域排列在一起，而轻链 的可变域与重链的可变域排列在一起。认为特定的氨基酸残基在轻链和重链 可变域之间形成界面。
术语“高变区”在用于本文时指抗体中负责抗原结合的氨基酸残基。高变 区通常包含来自“互补决定区”或“CDR”的氨基酸残基(例如轻链可变域中的 残基24-34(L1)，50-56(L2)和89-97(L3)及重链可变域中的31-35(H1)，50-65(H2) 和95-102(H3)；Kabat等，Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed. Public HealthService,National Institutes of Health,Bethesda,MD.(1991))和/或 那些来自“高变环”的残基(例如轻链可变域中的残基26-32(L1)，50-52(L2)和 91-96(L3)及重链可变域中的26-32(H1)，53-55(H2)和96-101(H3)；Chothia和 Lesk,J.Mol.Biol.196:901-917(1987))。“框架区”或“FR”残基是本文定义的高 变区残基以外的那些可变域残基。
术语“Fc区”在本文中用于定义免疫球蛋白重链的C端区，包括天然序列 Fc区和变体Fc区。尽管免疫球蛋白重链的Fc区的边界可以变化，但人IgG重 链Fc区通常定义为自位置Cys226，或自Pro230处的氨基酸残基延伸至重链的 羧基端。可以除去Fc区的C端赖氨酸(依照EU编号系统的残基447)，例如在抗 体的产生或纯化期间，或通过重组工程化改造编码抗体重链的核酸。因此， 完整抗体的组合物可以包含已除去所有K447残基的抗体群体，未除去任何 K447残基的抗体群体，和具有有和无K447残基的抗体混合物的抗体群体。
除非另有指示，本文中免疫球蛋白重链中残基的编号方式是EU索引的 编号方式，如记载于Kabat等,Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5thEd.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD (1991)，其通过提述明确并入本文。“如Kabat中的EU索引”指人IgG1 EU抗体 的残基编号方式。
“功能性Fc区”拥有天然序列Fc区的“效应器功能”。例示性的“效应器功 能”包括C1q结合；补体依赖性细胞毒性；Fc受体结合；抗体依赖性细胞介导 的细胞毒性(ADCC)；吞噬作用；细胞表面受体(例如B细胞受体；BCR)下调 等。此类效应器功能一般要求Fc区与结合域(例如抗体可变域)联合，而且可 使用多种测定法来评估，例如本文中所公开的。
“天然序列Fc区”包含与自然界中找到的Fc区的氨基酸序列相同的氨基 酸序列。天然序列人Fc区包括天然序列人IgG1 Fc区(非A和A同种异型)；天 然序列人IgG2 Fc区；天然序列人IgG3 Fc区；及天然序列人IgG4 Fc区，以及 其天然存在变体。
“变异/变体Fc区”包含由于至少一处氨基酸修饰，优选一处或多处氨基酸 替代而与天然序列Fc区的氨基酸序列有所不同的氨基酸序列。优选的是，变 异Fc区具有与天然序列Fc区或与亲本多肽的Fc区相比至少一处氨基酸替代， 例如在天然序列Fc区中或在亲本多肽的Fc区中具有约1处至约10处氨基酸替 代，优选约1处至约5处氨基酸替代。变异Fc区在本文中会优选与天然序列Fc 区和/或亲本多肽的Fc区拥有至少约80％的同源性，最优选与其至少约90％的 同源性，更优选与其至少约95％的同源性。
根据完整抗体的重链恒定域的氨基酸序列，可将其归入不同的“类”。完 整抗体有五种主要的类：IgA，IgD，IgE，IgG和IgM，其中有些可进一步分 为“亚类”(同种型)，例如IgG1，IgG2，IgG3，IgG4，IgA1和IgA2。将与不同 抗体类对应的重链恒定域分别称作α，δ，ε，γ和μ。不同类的免疫球蛋白的 亚基结构和三维构造是众所周知的。
“裸抗体”指未缀合异源分子，如细胞毒性模块或放射性标记物的抗体。
“亲和力成熟的”抗体指在一个或多个其高变区中具有一处或多处改变 的抗体，与不拥有此类改变的亲本抗体相比，此类改变导致该抗体对抗原的 亲和力改善。优选的亲和力成熟的抗体会对靶抗原具有纳摩尔级或甚至皮摩 尔级的亲和力。亲和力成熟的抗体由本领域中已知的规程产生。Marks等, Bio/Technology 10:779-783(1992)描述了通过VH和VL域改组的亲和力成熟。 CDR和/或框架残基的随机诱变记载于以下：Barbas等,ProcNat.Acad.Sci, USA 91:3809-3813(1994)；Schier等,Gene 169:147-155(1995)；Yelton等,J. Immunol.155:1994-2004(1995)；Jackson等,J.Immunol.154(7):3310-9(1995)； 和Hawkins等,J.Mol.Biol.226:889-896(1992)。
“脱酰胺”的抗体是其一个或多个天冬酰胺残基已衍生化为例如天冬氨 酸，琥珀酰亚胺，或异天冬氨酸的抗体。
术语“癌症”和“癌性”指向或描述哺乳动物中特征通常为不受调控的细胞 生长的生理疾患。
“晚期”癌症指通过局部侵入(“局部晚期”)或转移(“转移性”)而扩散到最 初的部位或器官之外的癌症。因此，术语“晚期”癌症包括局部晚期的和转移 性的疾病二者。
“转移性”癌症指从身体的一个部位(例如乳腺)扩散到身体的另一个部位 的癌症。
“顽固性/不应性(refractory)”癌症指尽管对癌症患者施用抗肿瘤剂，诸如 化疗或生物学疗法，诸如免疫疗法，仍然发生进展的癌症。顽固性癌症的一 个例子是铂抗性癌症。
“复发的”癌症指在对初始治疗如手术的响应之后，在初始部位或远端部 位再次生长的癌症。
“局部复发的”癌症是治疗后在与先前所治疗癌症相同的位置处返回的 癌症。
“不可切除的”癌症是不能通过手术除去(切除)的。
“早期乳腺癌”在本文中指尚未扩散到乳腺或腋淋巴结之外的乳腺癌。这 类癌症一般用新辅助或辅助疗法治疗。
“新辅助疗法”或“新辅助治疗”或“新辅助施用”指在手术前给予的系统性 疗法。
“辅助疗法”或“辅助治疗”或“辅助施用”指在手术后给予的系统性疗法。
在本文中，“患者”或“受试者”是人患者。所述患者可以是“癌症患者”， 即患有或有风险患上癌症(特别是乳腺癌)的一种或多种症状的患者。
“患者群体”指一组癌症患者。这类群体可用于证明药物如帕妥珠单抗和 /或曲妥珠单抗的统计学显著的功效和/或安全性。
“复发的”患者是在消退后具有癌症的症候或症状的患者。任选地，患者 在辅助或新辅助疗法后复发。
“展示HER表达，扩增或活化”的癌症或生物学样品是在诊断测试中表达 (包括过表达)HER受体，具有扩增的HER基因，和/或以其它方式展现出HER 受体活化或磷酸化的癌症或生物学样品。
“展示HER活化”的癌症或生物学样品是在诊断测试中显示HER受体活 化或磷酸化的癌症或生物学样品。这类活化可直接(例如通过ELISA来测量 HER磷酸化)或间接(例如通过基因表达概况分析或通过检测HER异二聚体， 如本文中描述的)测定。
“HER受体过表达或扩增”的癌细胞指与同一组织类型的非癌细胞相比， 具有显著更高水平的HER受体蛋白质或基因的癌细胞。此类过表达可以是由 基因扩增或者转录或翻译增加引起的。可在诊断或预后测定法中通过评估细 胞表面上存在的HER蛋白水平的升高(例如通过免疫组化测定法；IHC)来测 定HER受体的过表达或扩增。或者/另外，可测量细胞中编码HER的核酸的水 平，例如通过原位杂交(ISH)，包括荧光原位杂交(FISH；参见1998年10月公 布的WO 98/45479)和生色原位杂交(CISH；参见例如Tanner等,Am.J.Pathol. 157(5):1467-1472(2000)；Bella等,J.Clin.Oncol.26:(May 20suppl；abstr 22147)(2008))，Southern印迹或聚合酶链式反应(PCR)技术，诸如定量实时 PCR(qRT-PCR)。还可通过测量生物学流体诸如血清中的脱落抗原(例如HER 胞外域)来研究HER受体过表达或扩增(参见例如1990年6月12日公告的美国 专利No.4,933,294；1991年4月18日公布的WO 91/05264；1995年3月28日公告 的美国专利No.5,401,638；和Sias等,J.Immunol.Methods 132:73-80(1990))。 在上述测定法之外，熟练从业人员还可利用多种体内测定法。例如，可将患 者身体内的细胞暴露于任选用可检测标记物标记的抗体，例如放射性原位用 于放射性或通过分析取自事先已暴露于所述抗体的患者的活检。
“HER2阳性”癌症包含具有高于正常水平的HER2的癌细胞。任选地， HER2阳性癌症具有2+或3+的免疫组织化学(IHC)评分和/或是原位杂交 (ISH)，荧光原位杂交(FISH)或显色原位杂交(CISH)阳性的，例如具有≥2.0的 ISH/FISH/CISH扩增比。
“HER2突变的”癌症包含具有HER2活化性突变，包括激酶域突变的癌细 胞，所述突变可以通过例如下一代测序(NGS)或实时聚合酶链式反应 (RT-PCR)来鉴定。“HER2突变的”癌症具体包括特征在于HER2的外显子20中 的插入，HER2的氨基酸残基755-759左右的删除，突变G309A，G309E，S310F， D769H，D769Y，V777L，P780-Y781insGSP，V842I，R896C中任一(Bose et al.,Cancer Discov 2013；3:1-14)，以及在两份或更多份独特标本中找到的COSMIC数据库中先前报告的同一非同义推定活化突变(或插删)的癌症。关 于进一步的详情，参见例如Stephens et al.,Nature 2004；431:525-6；Shigematsu et al.,Cancer Res2005；65:1642-6；Buttitta et al.,Int J Cancer 2006； 119:2586-91；Li et al.,Oncogene 2008；27:4702-11；Sequist et al.,J Clin Oncol 2010；28:3076-83；Arcilaet al.,Clin Cancer Res 2012；18:4910-8；Greulich et al., Proc Natl Acad Sci U SA2012；109:14476-81；和Herter-Sprie et al.,Front Oncol 2013；3:1-10。
在本文中，“抗肿瘤剂”指用于治疗癌症的药物。本文中的抗肿瘤剂的非 限制性例子包括化疗剂，HER二聚化抑制剂，HER抗体，针对肿瘤相关抗原 的抗体，抗激素化合物，细胞因子，EGFR靶向药物，抗血管发生剂，酪氨 酸激酶抑制剂，生长抑制剂和生长抑制性抗体，细胞毒剂，诱发凋亡的抗体， COX抑制剂，法尼基转移酶抑制剂，结合癌胚蛋白CA125的抗体，HER2疫 苗，Raf或ras抑制剂，多柔比星脂质体，托泊替康，紫杉烷(taxene,taxane)，双重酪氨酸激酶抑制剂，TLK286，EMD-7200，帕妥珠单抗，曲妥珠单抗， 厄洛替尼(erlotinib)和贝伐单抗(bevacizumab)。
“表位2C4”是HER2胞外域中抗体2C4所结合的区域。为了筛选基本结合 2C4表位的抗体，可进行常规的交叉阻断测定法，如Antibodies,A Laboratory Manual，Cold SpringHarbor Laboratory，Ed Harlow和David Lane(1988)中所 描述的。优选地，抗体将2C4对HER2的结合阻断约50％或更多。或者，可进 行表位映射以评估抗体是否基本结合HER2的2C4表位。表位2C4包含来自 HER2胞外域中域II的残基(SEQ ID NO:2)。2C4和帕妥珠单抗在域I，II和III (分别为SEQ ID NO:1,2和3)的连接处结合HER2的胞外域。Franklin等,Cancer Cell 5:317-328(2004)。
“表位4D5”指HER2胞外域中抗体4D5(ATCC CRL 10463)和曲妥珠单抗 所结合的区域。此表位接近HER2的跨膜域，且在HER2的域IV(SEQ ID NO:4) 之内。为了筛选基本结合4D5表位的抗体，可进行常规的交叉阻断测定法， 如Antibodies,A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory，Ed Harlow 和David Lane(1988)中所描述的。或者，可进行表位映射以评估抗体是否基 本结合HER2的4D5表位(例如约第529位残基至约第625位残基区域内的任何 一个或多个残基，包含HER2 ECD；残基编号包括信号肽)。
“治疗”指治疗性处理和防护性或预防性措施二者。需要治疗的那些包括 已经患有癌症的以及要预防癌症的。因此，本文中待治疗的患者可能已经诊 断为患有癌症或者可能有患上癌症的倾向性或易感性。
术语“有效量”指在患者中有效治疗癌症的药物量。药物的有效量可减少 癌细胞的数目；缩小肿瘤的尺寸；抑制(即减缓到一定程度和优选阻止)癌细 胞浸润到周围器官中；抑制(即减缓到一定程度和优选阻止)肿瘤转移；在某 种程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上减轻一种或多种与癌症有关的症 状。在药物可阻止生长和/或杀死现有癌细胞的程度上，它可以是抑制细胞的 和/或细胞毒性的。有效量可延长无进展存活(例如如通过实体瘤的响应评估 标准RECIST或CA-125变化测量的)，导致客观响应(包括部分响应，PR或完 全响应，CR)，增加总体存活时间，和/或改善癌症的一种或多种症状(例如如 FOSI评估的)。
如本文中使用的，术语“细胞毒剂”指抑制或阻止细胞的功能和/或引起细 胞破坏的物质。该术语意图包括放射性同位素(例如At211，I131，I125，Y90， Re186，Re188，Sm153，Bi212，P32和Lu的放射性同位素)，化疗剂，和毒素诸如 小分子毒素或者细菌，真菌，植物或动物起源的酶活毒素，包括其片段和/ 或变体。
“化疗剂”指可用于治疗癌症的化学化合物。用于化疗的化疗剂的例子包 括烷化剂类(alkylating agents)，如塞替派(thiotepa)和
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环磷酰胺； 磺酸烷基酯类(alkyl sulfonates)，诸如白消安(busulfan)，英丙舒凡(improsulfan) 和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶类(aziridines)，诸如苯佐替派(benzodopa)， 卡波醌(carboquone)，美妥替派(meturedopa)和乌瑞替派(uredopa)；乙撑亚胺 类(ethylenimines)和甲基蜜胺类(methylamelamines)，包括六甲蜜胺 (altretamine)，三乙撑蜜胺(triethylenemelamine)，三乙撑磷酰胺 (triethylenephosphoramide)，三乙撑硫代磷酰胺(triethiylenethiophosphoramide) 和三羟甲蜜胺(trimethylolomelamine)；TLK 286(TELCYTATM)；番荔枝内酯 类(acetogenin)(尤其是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；δ-9- 四氢大麻酚(tetrahydrocannabinol)(屈大麻酚(dronabinol)，
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)；β- 拉帕醌(lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙素类(colchicines)；白桦脂酸 (betulinic acid)；喜树碱(camptothecin)(包括合成类似物托泊替康 (topotecan)
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CPT-11(伊立替康(irinotecan)，
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)， 乙酰喜树碱，东莨菪亭(scopolectin)和9-氨基喜树碱)；苔藓抑素(bryostatin)； callystatin；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)，卡折来新(carzelesin)和比 折来新(bizelesin)合成类似物)；鬼臼毒素(podophyllotoxin)；鬼臼酸 (podophyllinic acid)；替尼泊苷(teniposide)；隐藻素类(cryptophycins)(特别是隐藻素1和隐藻素8)；多拉司他汀(dolastatin)；duocarmycin(包括合成类似物， KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；pancratistatin；sarcodictyin； 海绵抑素(spongistatin)；氮芥类(nitrogen mustards)，诸如苯丁酸氮芥 (chlorambucil)，萘氮芥(chlornaphazine)，胆磷酰胺(cholophosphamide)，雌莫 司汀(estramustine)，异环磷酰胺(ifosfamide)，双氯乙基甲胺(mechlorethamine)， 盐酸氧氮芥(mechlorethamineoxide hydrochloride)，美法仑(melphalan)，新氮 芥(novembichin)，苯芥胆甾醇(phenesterine)，泼尼莫司汀(prednimustine)，曲 磷胺(trofosfamide)，尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亚硝脲类(nitrosureas)，诸如 卡莫司汀(carmustine)，氯脲菌素(chlorozotocin)，福莫司汀(fotemustine)，洛 莫司汀(lomustine)，尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；二膦酸盐 类，如氯膦酸盐(clodronate)；抗生素类，诸如烯二炔类(enediyne)抗生素(例 如加利车霉素(calicheamicin)，尤其是加利车霉素γ1I和加利车霉素ωI1(参见 例如Agnew,Chem Intl.Ed.Engl.,33:183-186(1994))和蒽环类抗生素如 annamycin，AD 32，alcarubicin，柔红霉素(daunorubicin)，多柔比星(doxorubicin)，右雷佐生(dexrazoxane)，DX-52-1，表柔比星(epirubicin)， GPX-100，伊达比星(idarubicin)，戊柔比星(valrubicin)，KRN5500，美诺立 尔(menogaril)，蒽环类抗生素(dynemicin)，包括dynemicin A，埃斯波霉素 (esperamicin)，新制癌素(neocarzinostatin)发色团和相关色蛋白烯二炔类抗生 素发色团，阿克拉霉素(aclacinomysin)，放线菌素(actinomycin)，氨茴霉素 (authramycin)，偶氮丝氨酸(azaserine)，博来霉素(bleomycin)，放线菌素C (cactinomycin)，carabicin，洋红霉素(carminomycin)，嗜癌霉素(carzinophilin)， 色霉素(chromomycinis)，放线菌素D(dactinomycin)，地托比星(detorubicin)， 6-二氮-5-氧-L-正亮氨酸，
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多柔比星(doxorubicin)(包括吗啉 代多柔比星，氰基吗啉代多柔比星，2-吡咯代多柔比星，脂质体多柔比星， 和脱氧多柔比星)，依索比星(esorubicin)，麻西罗霉素(marcellomycin)，丝裂 霉素类(mitomycins)诸如丝裂霉素C，霉酚酸(mycophenolic acid)，诺拉霉素 (nogalamycin)，橄榄霉素(olivomycin)，培洛霉素(peplomycin)，泊非霉素 (potfiromycin)，嘌呤霉素(puromycin)，三铁阿霉素(quelamycin)，罗多比星 (rodorubicin)，链黑菌素(streptonigrin)，链佐星(streptozocin)，杀结核菌素 (tubercidin)，乌苯美司(ubenimex)，净司他丁(zinostatin)，和佐柔比星 (zorubicin)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸(denopterin)，蝶酰三谷氨酸 (pteropterin)，和三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨(fludarabine)，6-巯基嘌呤(mercaptopurine)，硫咪嘌呤(thiamiprine)，和硫鸟嘌 呤(thioguanine)；嘧啶类似物，诸如安西他滨(ancitabine)，阿扎胞苷 (azacitidine)，6-氮尿苷，卡莫氟(carmofur)，阿糖胞苷(cytarabine)，双脱氧尿 苷(dideoxyuridine)，去氧氟尿苷(doxifluridine)，依诺他滨(enocitabine)，和氟 尿苷(floxuridine)；雄激素类，诸如卡鲁睾酮(calusterone)，丙酸屈他雄酮 (dromostanolone propionate)，表硫雄醇(epitiostanol)，美雄烷(mepitiostane)， 和睾内酯(testolactone)；抗肾上腺类，诸如氨鲁米特(aminoglutethimide)，米 托坦(mitotane)，和曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如亚叶酸(folinic acid) (leucovorin)；醋葡醛内酯(aceglatone)；抗叶酸抗赘生物药剂如
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LY231514培美曲塞(pemetrexed)，二氢叶酸还原酶抑制剂如甲氨蝶呤，抗代 谢物如5-氟尿嘧啶(5-FU)及其前药如UFT，S-1和卡培他滨，和胸苷酸合酶抑 制剂和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶抑制剂如雷替曲塞 (raltitrexed)(TOMUDEXRM，TDX)；双氢嘧啶脱氢酶的抑制剂如恩尿嘧啶 (eniluracil)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸 (aminolevulinic acid)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)； 依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖 醌(diaziquone)；elfornithine；依利醋铵(elliptinium acetate)；epothilone；依托 格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明 (lonidainine)；美登木素生物碱类(maytansinoids)，诸如美登素(maytansine)和 安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)； 莫哌达醇(mopidanmol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨 氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；2-乙基酰肼 (ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK7多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,OR)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西索菲兰 (sizofiran)；螺旋锗(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚 胺醌(triaziquone)；2,2',2”-三氯三乙胺；单端孢菌素类(trichothecenes)(尤其是 T-2毒素，疣孢菌素(verracurin)A，杆孢菌素(roridin)A和蛇行菌素(anguidine))； 乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)
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达卡巴嗪 (dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴 卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷 (arabinoside)(“Ara-C”)；环磷酰胺；塞替派(thiotepa)；紫杉烷(taxanes)；苯丁 酸氮芥(chloranbucil)；吉西他滨
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6-硫鸟嘌呤(thioguanine)；巯 基嘌呤(mercaptopurine)；铂；铂类似物或基于铂的类似物，诸如顺铂(cisplatin)，奥沙利铂(oxaliplatin)和卡铂(carboplatin)；长春碱(vinblastine)
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依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺(ifosfamide)；米托蒽 醌(mitoxantrone)；长春新碱(vincristine)
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长春花生物碱(vincaalkaloid)；长春瑞滨(vinorelbine)
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能灭瘤(novantrone)；依达 曲沙(edatrexate)；道诺霉素(daunomycin)；氨基蝶呤(aminopterin)；希罗达 (xeloda)；伊本膦酸盐(ibandronate)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基 鸟氨酸(DMFO)；类维A酸(retinoids)，诸如维A酸(retinoic acid)；及任何上述 各项的药学可接受盐，酸或衍生物；以及两种或更多种上述各项的组合，诸 如CHOP(环磷酰胺，多柔比星，长春新碱和泼尼松龙联合疗法的缩写)和FOLFOX(奥沙利铂(ELOXATINTM)联合5-FU和亚叶酸的治疗方案的缩写)。
还包括在该定义内的是作用于调节或抑制激素对肿瘤作用的抗激素剂 如抗雌激素和选择性雌激素受体调控物(SERM)，包括例如，他莫昔芬 (tamoxifen)(包括
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他莫昔芬)，雷洛昔芬(raloxifene)，屈洛昔芬 (droloxifene)，4-羟基他莫昔芬，曲沃昔芬(trioxifene)，那洛昔芬(keoxifene)， LY117018，奥那司酮(onapristone)和
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托瑞米芬(toremifene)；芳 香酶抑制剂类；和抗雄激素类诸如氟他米特(flutamide)，尼鲁米特 (nilutamide)，比卡米特(bicalutamide)，亮丙瑞林(leuprolide)，和戈舍瑞林 (goserelin)；以及曲沙他滨(troxacitabine)(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)； 反义寡核苷酸类，特别是那些抑制涉及异常细胞增殖的信号传导途经中的基 因表达的，诸如例如PKC-α，Raf，H-Ras和表皮生长因子受体(EGF-R)；疫 苗类，如基因疗法疫苗，例如
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疫苗，
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疫苗和
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疫苗；
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rIL-2；
Figure BDA0003629676610000297
拓扑异构酶1抑制剂；
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rmRH；及任何上述物质的药学可接受的盐，酸或衍生物。
“紫杉烷类”是一种抑制有丝分裂并干扰微管的化疗。紫杉烷类的例子包 括帕利他赛(
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Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)；不含 克列莫佛(Cremophor)，清蛋白工程化的纳米颗粒剂型帕利他赛或nab-帕利他 赛(ABRAXANETM；American Pharmaceutical Partners,Schaumberg, Illinois)；及多西他赛(
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Rorer,Antony,France)。
“蒽环类抗生素”是一种抗生素类型，其来自真菌Streptococcus peucetius， 例子包括：柔红霉素，多柔比星，表柔比星，和任何其它蒽环类抗生素化疗 剂，包括之前列出的那些。
“基于蒽环类抗生素的化疗”指组成为或包含一种或多种蒽环类抗生素 的化疗方案。例子包括但不限于5-FU，表柔比星和环磷酰胺(FEC)；5-FU， 多柔比星和环磷酰胺(FAC)；多柔比星和环磷酰胺(AC)；表柔比星和环磷酰 胺(EC)；剂量密集的多柔比星和环磷酰胺(ddAC)等等。
就本文中目的而言，“基于卡铂的化疗”指组成为或包含一种或多种卡铂 的化疗方案。例子是TCH(多西他赛/
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卡铂和曲妥珠单抗 /
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)。
“芳香酶抑制剂”抑制芳香酶，其调节肾上腺中的雌激素产生。芳香酶抑 制剂的例子包括：4(5)-咪唑，氨鲁米特，
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乙酸甲地孕酮(megestrol)，
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依西美坦(exemestane)，甲酚苯丙胺(formestanie)，法倔唑 (fadrozole)，
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伏氯唑(vorozole)，
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来曲唑(letrozole)和
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阿那曲唑(anastrozole)。在一个实施方案中，本文中所述芳香酶 抑制剂是来曲唑或阿那曲唑。
“抗代谢物类化疗”是使用结构上与代谢物相似但不能被身体以生产性 方式利用的药剂。许多抗代谢物类化疗干扰核酸，RNA和DNA的生成。抗代 谢物类化疗剂的例子包括吉西他滨(gemcitabine)
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5-氟尿嘧啶 (5-FU)，卡培他滨(capecitabine)(XELODATM)，6-巯基嘌呤，甲氨喋呤 (methotrexate)，6-硫鸟嘌呤，培美曲塞(pemetrexed)，雷替曲塞(raltitrexed)， 阿糖胞苷(arabinosylcytosine ARA-C cytarabine)
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达卡巴嗪 (dacarbazine)
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偶氮胞嘧啶(azocytosine)，脱氧胞嘧啶 (deoxycytosine)，pyridmidene，氟达拉滨(fludarabine)
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克拉屈 滨(cladrabine)，2-脱氧-D-葡萄糖等。
“化疗抗性”癌症指癌症患者在接受化疗方案时癌症有进展(即患者是“化 疗不应性”的)，或者患者在完成化疗方案后12个月内(例如6个月内)有进展。
术语“铂”用于本文指基于铂的化疗，包括但不限于，顺铂，卡铂和奥沙 利铂。
术语“氟嘧啶”用于本文指一种抗代谢物化疗，包括但不限于，卡培他滨， 氟尿苷和氟尿嘧啶(5-FU)。
本文中，化疗剂的“固定的”(fixed)或“不变的”(flat)剂量指不考虑患者的 体重(WT)或体表面积(BSA)而施用于人类患者的剂量。因此，固定的或不变 的剂量不是作为mg/kg剂量或mg/m2剂量提供的，而是作为治疗剂的绝对量提 供的。
“加载”(loading)剂量在本文中一般包括施用于患者的治疗剂的初始剂 量，后续其一个或多个维持剂量。一般而言，施用单个加载剂量，但本文中 也涵盖多个加载剂量。通常，所施用的加载剂量的量超过所施用的维持剂量 的量，和/或加载剂量的施用比维持剂量更频繁，从而比使用维持剂量更早达 到治疗剂的期望稳态浓度。
“维持”(maintenance)剂量在本文中指在治疗期间施用于患者的一个或多 个剂量的治疗剂。通常，维持剂量以一定的治疗间隔施用，例如大约每周一 次，大约每两周一次，大约每三周一次，或大约每四周一次，优选每三周一 次。
“管形瓶(vial)”是一种适用于装存液体或冻干制备物的容器。在一个实施 方案中，管形瓶是一次性管形瓶，例如带有塞子的10ml或20ml一次性管形瓶， 诸如带有20mm塞子的10ml一次性玻璃管形瓶。
“包装插页”是由食品和药物监督管理局或其他管理机构命令的，必须放 置在每个处方药的包装内的散页印刷品。该散页印刷品一般包含药物的商 标，其通用名，及其作用机制；说明其适应证，禁忌证，警告，预防，不良 作用和剂量形式；而且包括用于推荐剂量，时间和施用路径的用法说明。
表述“安全性数据”涉及在受控的临床试验中获得的数据，其显示不良事 件的流行性和严重度以在药物安全性方面指导使用者，包括如何监测和预防 对药物的不良反应的指导。
“功效数据”指在受控的临床试验中获得的数据，其显示药物有效治疗疾 病，如癌症。
“稳定混合物”在指代两种或更多种药物如帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的 混合物时意指混合物中的每种药物在混合物中基本保留其物理和化学稳定 性，如通过一种或多种分析测定法评估的。针对此目的的例示性分析测定法 包括：颜色，外观和澄清度(CAC)，浓度和浊度分析，微粒分析，大小排阻 层析(SEC)，离子交换层析(IEC)，毛细管区带电泳(CZE)，成像毛细管等电 聚焦(iCIEF)和效力测定法。在一个实施方案中，已显示混合物在5℃或30℃ 稳定达长达24小时。
“组合”施用涵盖联合施用和分开施用，在该情况中，一种治疗剂的施用 可以在另一种治疗剂的施用前，与另一种治疗剂的施用同时，和/或在另一种 治疗剂的施用后发生。如此，组合施用帕妥珠单抗和曲妥珠单抗(或帕妥珠 单抗和曲妥珠单抗的组合施用)涵盖联合施用和任一次序的分开施用。
与一种或多种其他药物“并行”施用的药物是在同一治疗周期期间，在与 所述一种或多种其他药物治疗的同一天，且任选地，在与所述一种或多种其 他药物的同一时间施用的。例如，对于每3周给予的癌症疗法，并行施用的 药物各在3周周期的第1天施用。
术语“共施用”在本文中用于指分开的施用，包括例如作为两次分开的皮 下(SC)注射施用帕妥珠单抗和曲妥珠单抗。
术语“共混合”在本文中用于指作为单次注射的同时施用，包括例如作为 单次皮下(SC)注射施用帕妥珠单抗和曲妥珠单抗，由健康专业人员现场准 备，通过临SC施用前混合分开的帕妥珠单抗和曲妥珠单抗配制剂。
术语“共配制剂”在本文中用于指包含两种或更多种活性组分的单一即 用型药物配制剂，包括例如用于皮下(SC)施用的配制在一起的包含帕妥珠单 抗和曲妥珠单抗的单一即用型药物配制剂。
II.抗体和化疗组合物
(i)HER2抗体
要用于生产抗体的HER2抗原可以是例如可溶形式的HER2受体胞外域 或其部分，其含有期望的表位。或者，在其细胞表面处表达HER2的细胞(例 如经转化以过表达HER2的NIH-3T3细胞；或癌细胞系如SK-BR-3细胞，参见 Stancovski等,PNAS(USA)88:8691-8695(1991))可用于生成抗体。可用于生成 抗体的HER2受体的其他形式对于本领域技术人员来说将是明显的。
本领域中存在多种用于制备本文中单克隆抗体的方法。例如，可使用 Kohler等,Nature,256:495(1975)首次描述的杂交瘤方法，通过重组DNA方法 (美国专利No.4,816,567)来制备单克隆抗体。
依照本发明使用的抗HER2抗体帕妥珠单抗和曲妥珠单抗是商品化的。
美国专利No.6,949,245描述了例示性人源化HER2抗体的产生，该抗体结 合HER2并阻断HER受体的配体活化。
人源化HER2抗体具体包括如美国专利5,821,337(通过提述明确并入本 文)表3中描述的和本文中定义的曲妥珠单抗；以及如本文中描述和定义的人 源化2C4抗体如帕妥珠单抗。
本文中的人源化抗体可以例如，包含掺入人可变重域的非人高变区残 基，且还可以包含在选自下组的位置处的框架区(FR)取代：69H，71H和73H， 其利用Kabat等,Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(1991)中所列的可 变域编号系统。在一个实施方案中，所述人源化抗体包含在69H，71H和73H 中的两个或所有位置处的FR取代。
本文中感兴趣的例示性人源化抗体包含可变重域互补决定残基 GFTFTDYTMX(SEQID NO:17)，其中X优选是D或S； DVNPNSGGSIYNQRFKG(SEQ ID NO:18)；和/或NLGPSFYFDY(SEQ ID NO:19)，任选包含那些CDR残基的氨基酸修饰，例如其中修饰基本上保持 或改善抗体的亲和力。例如，用于本发明方法的抗体变体可在上述可变重 CDR序列中具有约1个至约7个或者约5个氨基酸替代。此类抗体变体可通过 亲和力成熟来制备，例如如下文所述。
例如，在前一段中的那些可变重域CDR残基之外，人源化抗体还可包含 可变轻域互补决定残基KASQDVSIGVA(SEQ ID NO:20)；SASYX1X2X3，其 中X1优选是R或L，X2优选是Y或E，而X3优选是T或S(SEQ ID NO:21)；和/ 或QQYYIYPYT(SEQ ID NO:22)。此类人源化抗体任选包含上述CDR残基的 氨基酸修饰，例如其中修饰基本上保持或改善抗体的亲和力。例如，目的抗 体变体可在上述可变轻CDR序列中具有约1个至约7个或者约5个氨基酸替 代。此类抗体变体可通过亲和力成熟来制备，例如如下文所述。
本申请还涵盖结合HER2的亲和力成熟的抗体。亲本抗体可以是人抗体 或人源化抗体，例如包含轻链和/或重链可变区序列分别为SEQ ID NO:7和8 的抗体(即包含帕妥珠单抗的VL和/或VH)。帕妥珠单抗的亲和力成熟的变体 优选以优于鼠2C4或帕妥珠单抗的亲和力结合HER2受体(例如根据使用 HER2胞外域(ECD)ELISA的评估，例如亲和力提高约2倍或约4倍至约100倍 或约1000倍)。例示性的用于取代的重链可变区CDR残基包括H28，H30，H34， H35，H64，H96，H99，或者两个或多个的组合(例如这些残基中的2个，3 个，4个，5个，6个或7个)。用于改变的轻链可变区CDR残基的例子包括L28， L50，L53，L56，L91，L92，L93，L94，L96，L97，或者两个或多个的组 合(例如这些残基中的2个至3个，4个，5个或直到约10个)。
将鼠4D5抗体人源化以生成其人源化变体，包括曲妥珠单抗，记载于美 国专利No.5,821,337，6,054,297，6,407,213，6,639,055，6,719,971和6,800,738 以及Carter等,PNAS(USA),89:4285-4289(1992)。HuMAb4D5-8(曲妥珠单抗) 对HER2抗原结合比小鼠4D5抗体紧密3倍，且具有允许人源化抗体在存在人 效应器细胞情况下的定向细胞毒性活性的次级免疫功能(ADCC)。 HuMAb4D5-8包含掺入VLκ亚组I共有框架的可变轻(VL)CDR残基，和掺入VH亚组III共有框架的可变重(VH)CDR残基。该抗体还包含在以下位置处的 框架区(FR)取代：VH的71，73，78和93(FR残基的Kabat编号)；和在VL的位 置66处的FR取代(FR残基的Kabat编号)。曲妥珠单抗包含非A同种异型人γ1 Fc区。
涵盖各种形式的人源化抗体或亲和力成熟的抗体。例如，人源化抗体或 亲和力成熟的抗体可以是抗体片段。或者，人源化抗体或亲和力成熟的抗体 可以是完整抗体，诸如完整的IgG1抗体。
(ii)帕妥珠单抗组合物
在HER2抗体组合物的一个实施方案中，该组合物包含主要种类帕妥珠 单抗抗体及其一种或多种变体的混合物。本文中帕妥珠单抗主要种类抗体的 优选实施方案是包含SEQ ID No.7和8中的轻链和重链可变域氨基酸序列，最 优选包含SEQ ID No.11的轻链氨基酸序列及SEQ ID No.12的重链氨基酸序 列的抗体(包括那些序列的脱酰胺和/或氧化变体)。在一个实施方案中，组合 物包含主要种类帕妥珠单抗抗体及其包含氨基末端前导延伸的氨基酸序列 变体的混合物。优选的是，所述氨基末端前导延伸位于抗体变体的轻链上(例 如位于抗体变体的一条或两条轻链上)。所述主要种类HER2抗体或抗体变体 可以是全长抗体或抗体片段(例如Fab或F(ab’)2片段)，但优选二者都是全长抗 体。本文中的抗体变体可以在其任何一条或多条重链或轻链上包含氨基末端 前导延伸。优选的是，所述氨基末端前导延伸位于抗体的一条或两条轻链上。 所述氨基末端前导延伸优选包含VHS-或由其组成。组合物中氨基末端前导 延伸的存在可通过多种分析技术来检测，包括但不限于N-末端序列分析，电 荷异质性的测定法(例如阳离子交换层析或毛细管区带电泳)，质谱等。组合 物中抗体变体的量通常在如下范围内，从构成用于检测变体的任何测定法 (优选N-末端序列分析)的检出限的量至少于主要种类抗体量的量。通常，组 合物中约20％或更少(例如从约1％至约15％，例如从5％至约15％)的抗体分子 包含氨基末端前导延伸。这样的百分比量优选使用定量N-末端序列分析或阳 离子交换分析(优选使用高分辨率，弱阳离子交换柱，诸如PROPAC WCX-10TM阳离子交换柱)来测定。在氨基末端前导延伸变体之外，还涵盖主 要种类抗体和/或变体的氨基酸序列改变，包括但不限于在其一条或所有两条 重链上包含C-末端赖氨酸残基的抗体，脱酰胺抗体变体等。
此外，主要种类抗体或变体还可包含糖基化变异，其非限制性例子包括 包含附着于其Fc区的G1或G2寡糖结构的抗体，包含附着于其轻链的碳水化 合物模块的抗体(例如一种或两种碳水化合物模块，诸如葡萄糖或半乳糖附 着于抗体的一条或两条轻链，例如附着于一个或多个赖氨酸残基)，包含一 条或两条非糖基化重链的抗体，或包含附着于其一条或两条重链的唾液酸化 寡糖的抗体等。
组合物可从表达HER2抗体的基因工程细胞系回收，例如中国仓鼠卵巢 (CHO)细胞系，或者可通过肽合成来制备。
关于例示性帕妥珠单抗组合物的更多信息，参见美国专利No.7,560,111 和7,879,325以及US 2009/0202546A1。
(iii)曲妥珠单抗组合物
曲妥珠单抗组合物通常包含主要种类抗体(分别包含SEQ ID NO:13和14 的轻链和重链序列)及其变体形式，特别是酸性变体(包括脱酰胺化变体)的混 合物。优选地，组合物中的这类酸性变体的量低于约25％，或低于约20％， 或低于约15％。参见美国专利No.6,339,142。亦参见Harris等,J. Chromatography,B 752:233-245(2001)，其涉及可通过阳离子交换层析解析的 曲妥珠单抗形式，包括峰A(Asn30在两条轻链中脱酰胺化为Asp)；峰B(Asn55 在一条重链中脱酰胺化为异Asp)；峰1(Asn30在一条轻链中脱酰胺化为Asp)； 峰2(Asn30在一条轻链中脱酰胺化为Asp，且Asp102在一条重链中异构化为 异Asp)；峰3(主要峰形式，或主要种类抗体)；峰4(Asp102在一条重链中异 构化为异Asp)；和峰C(Asp102在一条重链中琥珀酰亚胺(Asu))。这类变体形 式和组合物包含在本文的发明中。
(iv)包含酶透明质酸酶的皮下配制剂
酶透明质酸酶主要作为渗透增强剂起作用以提高其它共施用药物的分 散和吸收。透明质酸酶瞬时水解透明质酸，SC基质的成分，导致下皮的细胞 外基质的粘度降低，从而改善皮下施用的药物对系统循环的投递。
WO 2004/078140已经描述了可溶性透明质酸酶糖蛋白(sHASEGP)，用于 制备它们的工艺和它们在药物组合物中的用途。WO 2006/091871已经提到了 可溶性透明质酸酶糖蛋白与多种例示性抗体(诸如例如曲妥珠单抗)组合的用 途。
本发明的配制剂中的酶透明质酸酶增强抗HER2抗体或抗体(例如帕妥 珠单抗和/或曲妥珠单抗)对系统循环的投递，例如通过提高活性物质的吸收 (它作为渗透增强剂起作用)。通过透明质酸(SC间质组织的一种细胞外成分) 的可逆水解，酶透明质酸酶还提高治疗性HER2抗体或抗体(例如帕妥珠单抗 和/或曲妥珠单抗)经由皮下应用路径进入系统循环的投递。下皮中的透明质 酸的水解暂时打开SC组织的间质间隙中的通道并由此改善治疗性抗HER2抗 体进入系统循环的投递。另外，施用显示人中疼痛减轻和SC组织的体积驱动 的膨胀减少。
透明质酸酶在局部施用时它的影响完全是局部的。换言之，透明质酸酶 在数分钟中局部灭活和代谢且尚未发现具有系统性或长期影响。透明质酸酶 在它进入血流时在数分钟内的快速灭活排除了在不同透明质酸酶产品之间 实施可比较的生物分布研究的现实能力。这种特性还使任何潜在的系统安全 性关注最小化，因为透明质酸酶产品不能在远端部位起作用。
所有酶透明质酸酶的统一特征是它们解聚透明质酸的能力，不管化学结 构，物种来源，组织来源，或源自相同物种和组织的药物产品的批次的差异。 尽管具有不同的结构，它们的不寻常之处在于它们的活性是相同的(效力除 外)。
依照本发明的配制剂的酶透明质酸酶赋形剂特征在于对本文中描述的 稳定的药物配制剂中的一种或多种HER2抗体的分子完整性没有不良影响。 而且，酶透明质酸酶仅仅修饰一种或多种HER2抗体对系统循环的投递但不 拥有能提供或有助于系统性吸收的一种或多种HER2抗体的治疗效果的任何 特性。酶透明质酸酶不是系统性生物可利用的且在依照本发明的稳定的药物 配制剂的推荐贮存条件对一种或多种HER2抗体的分子完整性没有不良影 响。
现有技术已经知道多种合适的依照本发明的酶透明质酸酶。优选的酶是 人酶透明质酸酶，最优选称作rHuPH20的重组人酶透明质酸酶。rHuPH20是 通过水解N-乙酰基葡糖胺的C1位置和葡糖醛酸的C4位置之间的β-1,4连接解 聚透明质酸的中性和酸性有活性的β-1,4糖基水解酶家族的一个成员。透明质 酸是在结缔组织(诸如皮下间质组织)和某些专职组织(诸如脐带和玻璃体液) 的细胞内基质中找到的一种多糖。透明质酸的水解暂时降低间质组织的粘度 且促进注射的流体或局限的漏出物或渗出物的分散，如此便于它们的吸收。 透明质酸酶的效果是局部的且可逆的，组织透明质酸的完全重建在24至48小 时内发生(Frost,G.I.,"Recombinant human hyaluronidase(rHuPH20):an enabling platformfor subcutaneous drug and fluid administration",Expert Opinion on DrugDelivery,2007；4:427-440)。结缔组织的渗透性经由透明质酸 的水解的升高与透明质酸酶的功效(它们提高共施用分子的分散和吸收的能 力)有关。
人基因组含有数种透明质酸酶基因。只有PH20基因产物在生理学细胞外 条件下拥有有效的透明质酸酶活性且作为扩散剂起作用，而酸性有活性的透 明质酸酶并不具有这种特性。
rHuPH20是当前可用于治疗性用途的第一种且唯一的重组人酶透明质 酸酶。天然发生人PH20蛋白具有附着于羧基末端氨基酸的脂质锚，将它锚定 于质膜。由Halozyme开发的rHuPH20酶是一种截短删除变体，缺乏羧基末端 中负责脂质附着的此类氨基酸。这产生可溶性，中性pH有活性的酶，与在牛 睾丸制备物中找到的蛋白相似。rHuPH20蛋白合成有35个氨基酸的信号肽， 在分泌过程期间自N端去除。成熟rHuPH20蛋白含有与在一些牛透明质酸酶 制备物中找到的直向同源的真正N端氨基酸序列。
PH20透明质酸酶(包括动物衍生的PH20和重组人rHuPH20)通过水解N- 乙酰基葡糖胺的C1位置和葡糖醛酸的C4位置之间的β-1,4连接解聚透明质酸。 四糖是最小的消化产物(Weissmann,B.,"The transglycosylative action of testicular hyaluronidase",J.Biol.Chem.,1955；216:783-94)。在重组生物学产 品的N连接的聚糖中没有找到这种N-乙酰基葡糖胺/葡糖醛酸结构，因此， rHuPH20不会影响与它一起配制的抗体(诸如例如帕妥珠单抗或帕妥珠单抗 和曲妥珠单抗)的糖基化。rHuPH20酶自身每个分子拥有六个N-连接的聚糖， 核心结构与在单克隆抗体中找到的相似。正如预期的，这些N-连接的结构不 随时间改变，确认了rHuPH20对这些N-连接的聚糖结构缺乏酶活性。rHuPH20 的短半衰期和透明质酸的恒定合成导致酶对组织的作用短且局部。
依照本发明的皮下配制剂中存在的酶透明质酸酶存在可通过使用重组 DNA技术来制备。以这种方式确保了所有时间获得相同的蛋白质(氨基酸序 列同一)，而且避免了变态反应，例如由在自组织提取期间共纯化的污染性 蛋白质引起的。本文中例示的配制剂中使用的酶透明质酸酶是人酶，即 rHuPH20。
rHuPH20(HYLENEXTM)的氨基酸序列是公知的且在CAS注册号 75971-58-7下可得。近似分子量是61kDa。
虽然已经确立了透明质酸酶产品的安全性和功效，但是只有两种单克隆 抗体(
Figure BDA0003629676610000371
和
Figure BDA0003629676610000372
)批准用于皮下投递，使用含有透明质酸酶的配 制剂。没有已知的含有透明质酸酶的皮下配制剂包含相同配制剂中的两种抗 体(两种抗体的共配制剂)。
酶透明质酸酶的浓度取决于依照本发明的配制剂的制备中使用的实际 的酶透明质酸酶。本领域技术人员能基于下文进一步的公开内容容易地确定 酶透明质酸酶的有效量。
应当以足以导致共施用的一种或多种抗HER2抗体(诸如帕妥珠单抗和/ 或曲妥珠单抗)的分散和吸收升高的量提供酶透明质酸酶。酶透明质酸酶的 最小量是至少约150U/ml。更加特别地，酶透明质酸酶的有效量是约150U/ml 至约16,000U/ml，或约600U/ml至约16,000ml，或约1,000至16,000U/ml，其 中后者对应于约0.01mg至0.16mg蛋白质，基于100,000U/mg的假定比活性。 或者，酶透明质酸酶的浓度是约1,500至12,000U/ml，或更加特别地，约2,000 U/ml或约12,000U/ml。所规定的量对应于最初添加至配制剂的酶透明质酸酶的量。在最终的配制剂中测量到的酶透明质酸酶浓度可以在某个范围内变 化。酶透明质酸酶对一种或多种抗HER2抗体的比(w/w)一般在1:1,000至 1:8,000的范围中，或在1:4,000至1:5,000或约1:6,000的范围中。
酶透明质酸酶可以衍生自动物，人样品或基于重组DNA技术制造，如下 文进一步描述的。
在一些实施方案中，本文中的皮下HER2抗体配制剂以约600U/mL至约 16,000U/mL，或约1,000U/mL至约16,000U/mL，或约1,000至约2,000U/ml 的浓度，或以约600U/ml，或约667U/mL，或约1,000U/mL，或约2,000U/mL， 优选约1,000U/mL的浓度包含重组人透明质酸酶(rHuPH20)。
在一些实施方案中，本发明的高度浓缩的，稳定的帕妥珠单抗配制剂以 1,000U/mL的浓度包含固定剂量的600mg或1200mg帕妥珠单抗和重组人透 明质酸酶(rHuPH20)。
如上所述，可以认为可溶性透明质酸酶糖蛋白是抗HER2配制剂中的又 一种赋形剂。可以在制造抗HER2配制剂时或在注射之前不久将可溶性透明 质酸酶糖蛋白添加至抗HER2配制剂。或者，可以作为分开的注射提供可溶 性透明质酸酶糖蛋白。在后一种情况中，可以在分开的管形瓶中提供可溶性 透明质酸酶糖蛋白，或是以必须在发生皮下注射之前用合适的稀释剂重建的 冻干形式，或是可以由制造商作为液体配制剂提供。抗HER2配制剂和可溶 性透明质酸酶糖蛋白可以作为分开的实体获得，或者还可以作为包含这两种 注射成分和关于它们的皮下施用的合适的用法说明书的试剂盒提供。还可以 提供关于配制剂之一或二者的重建和/或施用的合适的用法说明书。
在酶透明质酸酶(诸如rHuPH20)以外，本发明的皮下配制剂包含一种或 多种另外的赋形剂，诸如一种或多种缓冲剂，一种或多种稳定剂，和/或一种 或多种表面活性剂。
依照本发明的配制剂中使用的缓冲剂具有在约5.0至约7.0，或约5.0至约 6.0，或约5.3至约5.8，或约5.5至约5.7的范围中的pH。
对于皮下(SC)帕妥珠单抗配制剂，已经发现约5.7的pH是最合适的。皮 下(SC)曲妥珠单抗配制剂的一种优选pH是约5.5。
会控制pH在这个范围中的缓冲剂的例子包括乙酸盐，琥珀酸盐，葡萄糖 酸盐，组氨酸，柠檬酸盐，甘氨酰甘氨酸和其它有机酸缓冲剂。依照本发明 的最合适的缓冲剂是组氨酸缓冲剂，诸如，例如，盐酸组氨酸，组氨酸乙酸 盐，组氨酸磷酸盐，组氨酸硫酸盐，优选盐酸组氨酸缓冲剂。盐酸组氨酸缓 冲剂可通过用稀释的盐酸滴定L-组氨酸(游离碱，固体)来制备。特别地，组 氨酸缓冲液或盐酸组氨酸缓冲液是处于pH 5.5±0.6，更特别地，pH约5.3至 约5.8，和最特别地，pH 5.5或5.7的L-组氨酸缓冲液。
例如，稳定剂可以是糖或糖的组合，包括单糖，二糖，三糖，多糖，糖 醇，还原糖，非还原糖，等。本文中的糖的例子包括葡萄糖，蔗糖，海藻糖， 乳糖，果糖，麦芽糖，右旋糖酐，丙三醇，右旋糖酐，赤藓醇，甘油，阿拉 伯糖醇，木糖醇，山梨糖醇，甘露糖醇，蜜二糖，松三糖，棉子糖，甘露三 糖，水苏糖，麦芽糖，乳果糖，麦芽酮糖，葡萄糖醇，麦芽糖醇，乳糖醇，和异麦芽酮糖。供曲妥珠单抗SC配制剂中使用的一种特别合适的糖是海藻 糖，而供帕妥珠单抗SC配制剂中使用的一种特别合适的糖是蔗糖。
优选地，表面活性剂是非离子型表面活性剂。本文中的表面活性剂的例 子包括聚山梨酯；泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)；Triton；十二烷基硫酸钠 (SDS)；月桂基硫酸钠；辛基糖苷钠；月桂基，肉豆蔻基，亚油基，或硬脂 基磺基甜菜碱；月桂基，肉豆蔻基，亚油基或硬脂基肌氨酸；亚油基，肉豆 蔻基，或鲸蜡基甜菜碱；月桂酰胺基丙基，椰油酰胺基丙基，亚油酰胺基丙 基，肉豆蔻酰胺基丙基，棕榈酰胺基丙基，或异硬脂酰胺基丙基甜菜碱(例 如月桂酰胺基丙基)；肉豆蔻酰胺基丙基，棕榈酰胺基丙基，或异硬脂酰胺 基丙基二甲胺；甲基椰油酰基牛磺酸钠或甲基油酰基牛磺酸二钠；和 MONAQUATTM系列(Mona Industries,Inc.,Paterson,N.J.)；聚乙二醇，聚丙二 醇，和乙和丙二醇的共聚物(例如Pluronics，PF68等)；等。聚山梨酯20(PS20) 和聚山梨酯80(PS80)分别特别适合于供本文中描述的配制剂中使用。
III.为疗法选择患者
HER2表达或扩增检测可用来选择用于依照本发明治疗的患者。有几种 FDA批准的商业测定法用于鉴定HER2阳性，HER2表达性，HER2过表达性 或HER2扩增的癌症患者。这些方法包括
Figure BDA0003629676610000401
(Dako)和
Figure BDA0003629676610000402
HER2(免疫组织化学(IHC)测定法)和
Figure BDA0003629676610000403
和HER2 FISH pharmDxTM(FISH测定法)。使用者应参照特定测定试剂盒的包装插页中关于 每种测定法的验证和性能的信息。
例如，HER2表达或过表达可通过IHC分析，例如使用
Figure BDA0003629676610000404
(Dako)。可将来自肿瘤活组织检查的石蜡包埋的组织切片进行IHC测定，并 对照如下的HER2蛋白染色强度标准：
得分0：未观察到染色或者在少于10％的肿瘤细胞中观察到膜染色。
得分1+：在超过10％的肿瘤细胞中检测到微弱的/刚刚可察觉的膜染色。 所述细胞只在其部分膜中有染色。
得分2+：在超过10％的肿瘤细胞中观察到微弱至中等的完全膜染色。
得分3+：在超过10％的肿瘤细胞中观察到中等至强烈的完全膜染色。
那些HER2过表达评估得分为0或1+的肿瘤可表征为HER2阴性，而那些 得分为2+或3+的肿瘤可表征为HER2阳性。
HER2过表达的肿瘤可根据对应于每个细胞表达的HER2分子拷贝数的 免疫组化得分进行定级，并且可通过生化方法测定：
0＝0-10,000个拷贝/细胞，
1+＝至少约200,000个拷贝/细胞，
2+＝至少约500,000个拷贝/细胞，
3+＝至少约2,000,000个拷贝/细胞。
导致酪氨酸激酶的配体独立性活化的3+水平的HER2过表达(Hudziak等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84:7159-7163(1987))发生于约30％的乳腺癌中，而 且在这些患者中，无复发存活和总体存活减少(Slamon等,Science 244:707-712(1989)；Slamon等,Science 235:177-182(1987))。
HER2蛋白过表达的存在和基因扩增高度相关，因此，或者/另外地，使 用原位杂交(ISH)例如荧光原位杂交(FISH)，用于检测基因扩增的测定法也可 以用于选择适用于依照本发明治疗的患者。可对福尔马林固定，石蜡包埋的 肿瘤组织进行FISH测定法如INFORMTM(由Ventana,Arizona销售)或
Figure BDA0003629676610000411
(Vysis,Illinois)以测定肿瘤中HER2扩增的程度(如果有的话)。
最常见的是，使用档案性石蜡包埋的肿瘤组织，利用任一种前述方法来 确认HER2阳性状态。
优选地，选择具有IHC得分为2+或3+和/或FISH或ISH阳性的HER2阳性 患者用于依照本发明的治疗。具有IHC得分为3+和FISH/ISH阳性的患者特别 适合于依照本发明的治疗。
还已经鉴定了与对HER2指导的疗法的响应性有关的HER2突变。此类突 变包括但不限于HER2的外显子20中的插入，HER2的氨基酸残基755-759左 右的删除，突变G309A，G309E，S310F，D769H，D769Y，V777L， P780-Y781insGSP，V842I，R896C中任一(Bose et al.,Cancer Discov 2013； 3:1-14)，以及在两份或更多份独特标本中找到的COSMIC数据库中先前报告 的同一非同义推定活化突变(或插删)。
亦参见美国专利No.7,981,418中的筛选患者用于帕妥珠单抗治疗的其他 测定法，和实施例。
IV.药物配制剂
制备依照本发明使用的HER2抗体的治疗性配制剂用于存储，其通过将 具有期望纯度的抗体与任选的药学可接受的载体，赋形剂或稳定剂混合 (Remington'sPharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980))，一般 以冻干剂型或水溶液的形式。还涵盖抗体晶体(参见美国专利申请 2002/0136719)。可接受的载体，赋形剂或稳定剂在所采用的剂量和浓度对接 受者是无毒的，包括缓冲剂，诸如磷酸盐，柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化 剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯 化六甲双铵(hexamethonium chloride)；氯化苯甲烃铵(benzalkonium chloride)；氯化苄乙铵(benzethonium chloride)；酚，丁醇或苯甲醇；烷基对羟基苯甲酸 酯如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇； 3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(低于约10个残基)多肽；蛋白质，如血清清蛋 白，明胶，或免疫球蛋白；亲水性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸如甘氨 酸，谷氨酰胺，天冬酰胺，组氨酸，精氨酸或赖氨酸；单糖，二糖，和其它 碳水化合物，包括葡萄糖，甘露糖或糊精；螯合剂如EDTA；糖如蔗糖，甘 露醇，海藻糖或山梨糖醇；形成盐的反荷离子如钠；金属复合物(例如Zn-蛋 白质复合物)；和/或非离子型表面活性剂如TWEENTM，PLURONICSTM或聚 乙二醇(PEG)。冻干的抗体剂型记载于WO97/04801，其通过提述明确并入本 文。
冻干的抗体剂型记载于美国专利No.6,267,958，6,685,940和6,821,515， 其通过提述明确并入本文。优选的
Figure BDA0003629676610000421
(曲妥珠单抗)配制剂是一种 针对静脉内(IV)施用的无菌，白色到浅黄色的无防腐剂冻干粉末，包含440mg 曲妥珠单抗，400mgα,α-海藻糖脱水物，9.9mg L-组氨酸-HCl，6.4mg L-组 氨酸和1.8mg聚山梨醇酯20，USP。用含有1.1％苯甲醇作为防腐剂的20mL 抑菌性注射用水(BWFI)的重建，得到含有21mg/mL曲妥珠单抗，pH为约6.0 的多剂量溶液。更多细节参见曲妥珠单抗处方信息。
用于治疗用途的优选帕妥珠单抗配制剂包含20mM组氨酸乙酸盐， 120mM蔗糖，0.02％聚山梨醇酯20，pH 6.0中30mg/mL的帕妥珠单抗。备选 的帕妥珠单抗配制剂包含25mg/mL帕妥珠单抗，10mM组氨酸-HCl缓冲剂， 240mM蔗糖，0.02％聚山梨醇酯20，pH 6.0。
在实施例中所述临床试验中使用的安慰剂配制剂等同于无活性剂的帕 妥珠单抗。
本文中配制剂还可以含有待治疗的特定适应证所必需的超过一种活性 化合物，优选具有不会彼此不利影响的互补活性的那些活性成分。可与HER 二聚化抑制剂组合的多种药物在下文方法部分描述。这类分子以对意图目的 有效的量适宜地组合存在。
用于体内施用的配制剂必须无菌。这可容易地通过经由无菌滤膜过滤而 实现。
适合于在本发明的方法中使用的例示性的具体配制剂如下：
帕妥珠单抗IV：用于静脉内输注的帕妥珠单抗420mg/14ml浓缩液是在带 有20mm塞子的20ml一次性玻璃管形瓶中供应的无菌的，透明至略微乳白色 的，无色至淡褐色的液体。每个一次性管形瓶装有浓度30mg/mL的420mg 帕妥珠单抗，在20mM L-组氨酸乙酸盐(pH6.0)，120mM蔗糖和0.02％聚山 梨酯20中。
含rHuPH20的帕妥珠单抗SC：用于皮下注射的含rHuPH20的帕妥珠单抗 600mg/5ml溶液是在带20mm塞子的10ml一次性管形瓶中供应的无菌的，无防 腐剂的，无色至略微带褐色的液体。填充管形瓶以能够投递和转移5.0ml研 究药物，填充约5.4ml药物产物)。每个管形瓶装有含有120mg/mL RO4368451 的配制剂，在含有赋形剂蔗糖，聚山梨酯20，甲硫氨酸，和rHuPH20(2000 U/mL)，pH 5.7的L-组氨酸乙酸盐缓冲液中。
一种具体的含rHuPH20的帕妥珠单抗SC配制剂具有下面的组分：
120mg/mL帕妥珠单抗
240mM蔗糖
0.02％聚山梨酯20
10mM甲硫氨酸
2000U/mL rhuPH20
20mM组氨酸/乙酸盐
pH 5.7
不含rHuPH20的帕妥珠单抗SC：用于皮下注射的帕妥珠单抗500mg/5ml 溶液是在带20mm塞子的10ml一次性玻璃管形瓶中供应的无菌的，无防腐剂 的，无色至略微带褐色的液体。填充管形瓶以能够投递和转移5.0ml研究药 物。每个管形瓶装有含有120mg/mL帕妥珠单抗的配制剂，在含有赋形剂蔗 糖，聚山梨酯20，和甲硫氨酸，pH 5.7的L-组氨酸乙酸盐缓冲液中。
曲妥珠单抗SC：用于皮下施用的曲妥珠单抗典型地含有下面的组分：重 组人透明质酸酶(rHuPH20)；L-组氨酸；盐酸L-组氨酸单水合物；α,α-海藻糖 二水合物；L-甲硫氨酸；聚山梨酯20；注射用水，曲妥珠单抗600mg/5ml。 用于皮下注射的曲妥珠单抗溶液是在带20mm塞子的6ml一次性玻璃管形瓶 中供应的无菌的，无防腐剂的，无色至略微带褐色的液体，每个管形瓶装有 含有120mg/mL曲妥珠单抗的配制剂，在含有赋形剂海藻糖，聚山梨酯20， 甲硫氨酸，和rHuPH20(2000U/mL)，pH 5.5的L-组氨酸-HCl缓冲液中。
一种具体的曲妥珠单抗SC配制剂具有下面的组分：
120mg/mL曲妥珠单抗
210mM海藻糖
0.04％聚山梨酯20
10mM甲硫氨酸
2,000U/mL rHuPH20
20mM组氨酸-HCl
pH 5.5
一种具体的帕妥珠单抗-曲妥珠单抗SC固定剂量组合(FDC)加载剂量形 式具有下面的组成：用于皮下注射的15ml溶液中的曲妥珠单抗600mg和帕妥 珠单抗1,200mg是在带20mm塞子的20ml一次性玻璃管形瓶中供应的无菌的， 无防腐剂的，无色至略微带褐色的液体，每个管形瓶装有含有40mg/mL曲妥 珠单抗和80mg/ml帕妥珠单抗的配制剂，在含有赋形剂海藻糖，蔗糖，聚山 梨酯20，甲硫氨酸，和rHuPH20(1,000U/mL)，pH 5.5的L-组氨酸-HCl缓冲 液中。
一种具体的帕妥珠单抗-曲妥珠单抗SC固定剂量组合(FDC)维持剂量形 式具有下面的组成：用于皮下注射的10ml溶液中的曲妥珠单抗600mg和帕妥 珠单抗600mg是在带20mm塞子的15ml一次性玻璃管形瓶中供应的无菌的， 无防腐剂的，无色至略微带褐色的液体，每个管形瓶装有含有60mg/mL曲妥 珠单抗和60mg/ml帕妥珠单抗的配制剂，在含有赋形剂海藻糖，蔗糖，聚山 梨酯20，甲硫氨酸，和rHuPH20(1,000U/mL)，pH 5.5的L-组氨酸-HCl缓冲 液中。
V.治疗方法
对于静脉内施用，依照适用的处方信息施用帕妥珠单抗和曲妥珠单抗。
帕妥珠单抗典型地每三周通过静脉内输注施用，始于第一次60分钟里输 注施用840mg，继以第二次和任何后续30至60分钟里静脉内输注施用420 mg。合适的施用日程表的别的详情在帕妥珠单抗处方信息中给出。
曲妥珠单抗典型地每三周通过静脉内输注施用，始于第一个90分钟里8 mg/kg加载剂量，继以第二个和任何后续30至60分钟里静脉内输注施用6 mg/kg维持剂量。合适的施用日程表的别的详情在曲妥珠单抗处方信息中给 出。
帕妥珠单抗和曲妥珠单抗可以在同一拜访期间以任一次序施用。
依照本发明，皮下施用帕妥珠单抗或帕妥珠单抗+曲妥珠单抗。
典型地作为皮下注射每三周施用帕妥珠单抗SC，以固定加载剂量约1200 mg开始，继以第二和任何后续固定维持剂量约600mg，如本文中上文公开的 和如实施例中描述的。注射部位应当在左和右大腿之间交替。新的注射应当 在健康皮肤上距离旧的部位至少2.5cm给予且不进入皮肤红，青肿，触痛或 硬的区域。
典型地作为皮下注射每三周施用曲妥珠单抗SC，以600mg剂量在2-5分 钟里。注射部位应当在左和右大腿之间交替。新的注射应当在健康皮肤上距 离旧的部位至少2.5cm给予且不进入皮肤红，青肿，触痛或硬的区域。
以类似方式施用帕妥珠单抗/曲妥珠单抗SC共配制剂。
对于帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的共混合皮下施用，必须使用注射器连接 器在注射器中复合最终的混合物。最终使用一次性塑料注射器和不锈钢针施 用皮下注射。
VI.制品
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种制品，其装有对于治疗癌症 有用的材料。该制品包含用于皮下施用的有固定剂量的帕妥珠单抗的管形 瓶，其中该固定剂量是大约600mg或大约1200mg的帕妥珠单抗。该制品优 选进一步包含包装插页。该包装插页可提供如上文限定和描述的和如实施例 中描述的，单独或与皮下施用曲妥珠单抗组合，将该固定剂量皮下施用于具 有HER2表达性的，例如HER2阳性的，HER2扩增的，或HER2突变的癌症的 患者的用法说明书，其中组合施用包括但不限于共施用，共混合施用和共配 制剂的施用。在某些实施方案中，该癌症是乳腺癌，卵巢癌，腹膜癌，输卵 管癌，肺癌，前列腺癌，结肠直肠癌，胆道癌和膀胱癌。在其它实施方案中， 该癌症是乳腺癌，腹膜癌，输卵管癌，肺癌，结肠直肠癌，胆道癌和膀胱癌。 在一个特定实施方案中，该癌症是乳腺癌，诸如早期乳腺癌或转移性乳腺癌。
在一个实施方案中，该制品是配有塞子的一次性玻璃管形瓶，其装有要 施用的配制剂。
另一种形式的制品是注射器，其装有要施用的配制剂，其可以附着于用 于皮下施用的不锈钢皮下针。
在一个实施方案，该制品包含两种管形瓶，其中第一管形瓶装有固定剂 量的大约1200mg的帕妥珠单抗，而第二管形瓶装有固定剂量的大约600mg 的帕妥珠单抗。
在另一个实施方案中，该制品包含两种管形瓶，其中第一管形瓶装有固 定剂量的大约600mg的帕妥珠单抗，而第二管形瓶装有固定剂量的大约600 mg的曲妥珠单抗。
在另一个实施方案中，该制品包含装有约600mg的帕妥珠单抗的单剂管 形瓶。
表1
序列的表格
描述 SEQ ID NO 图
HER2结构域I 1 1
HER2结构域II 2 1
HER2结构域III 3 1
HER2结构域IV 4 1
2C4可变轻 5 2A
2C4可变重 6 2B
574/帕妥珠单抗可变轻 7 2A
574/帕妥珠单抗可变重 8 2B
人V<sub>L</sub>共有框架 9 2A
人V<sub>H</sub>共有框架 10 2B
帕妥珠单抗轻链 11 3A
帕妥珠单抗重链 12 3B
曲妥珠单抗轻链 13 4A
曲妥珠单抗重链 14 4B
变体帕妥珠单抗轻链 15 5A
变体帕妥珠单抗重链 16 5B
GFTFTDYTMX 17
DVNPNSGGSIYNQRFKG 18
NLGPSFYFDY 19
KASQDVSIGVA 20
SASYX<sup>1</sup>X<sup>2</sup>X<sup>3</sup> 21
QQYYIYPYT 22
本发明的进一步的细节由以下非限制性实施例例示。说明书中所有引用 的公开内容均通过提述明确并入本文。
表2
术语的缩写和定义的列表
Figure BDA0003629676610000461
Figure BDA0003629676610000471
Figure BDA0003629676610000481
Figure BDA0003629676610000491
实施例1
I期与曲妥珠单抗组合的帕妥珠单抗皮下剂量发现研究
这是一项健康男性志愿者和早期乳腺癌女性患者中的I期，开放标签， 两部分，多中心临床与曲妥珠单抗组合的帕妥珠单抗皮下剂量发现研究。
通过应用一种基于PK的办法来比较SC配制剂与已批准的IV配制剂，设 计研究，帕妥珠单抗SC Q3W治疗的安全性和PK。在这项剂量发现研究中， 意图鉴定就血清浓度而言与IV相当的SC剂量。帕妥珠单抗Q3W SC血清C谷 浓度是未知的。
会在研究中评估不同类型的帕妥珠单抗SC注射：
·作为分开的注射在有或无曲妥珠单抗SC的情况下分开施用帕妥珠单抗 SC(共施用)
·作为单次注射同时施用帕妥珠单抗SC和曲妥珠单抗SC(共混合)
·作为单次注射施用帕妥珠单抗和曲妥珠单抗SC(共混合)
最初，在部分1中，健康男性志愿者(HMV)会接受单剂IV或SC帕妥珠单 抗(有或无曲妥珠单抗SC)以选择预期导致与IV帕妥珠单抗相当的血清浓度 的帕妥珠单抗的SC剂量，二者均是在作为共施用或共混合注射给予时。然后 会在具有EBC的患者中确认帕妥珠单抗SC剂量。
基于部分1(健康志愿者队列)中的PK数据，会使用帕妥珠单抗popPK模 型来鉴定用于部分2的目标剂量(参见Garg et al.,Cancer Chemother Pharmacol(2014)74:819-829)。
在选择目标剂量后并基于关于FDC的可行性的信息，已经完成她们的标 准治疗的具有早期乳腺癌(EBC)的患者会在部分2中登记以接受部分1中鉴定 的剂量的帕妥珠单抗SC。这种已鉴定的剂量的帕妥珠单抗会与曲妥珠单抗 SC共施用，与曲妥珠单抗SC共混合，或在固定剂量组合(FDC)中与曲妥珠单 抗SC共配制。部分2会包括帕妥珠单抗SC剂量确认以及来自共混合和FDC的PK的比较。
在这项研究中，其中会以高至大约15mL的体积施用两种单克隆抗体(单 抗)，还会评估rHuPH20的浓度。以前，已经与曲妥珠单抗SC和利妥昔单抗 SC一起使用2000U/mL吸收增强剂，然而，这些是单一抗体且体积小于这里 研究的帕妥珠单抗/曲妥珠单抗组合。
为了确定更少的rHuPH20是否会导致足够的单抗吸收，研究设计用于在 给予两种抗体(15mL体积)时测试2000U/mL的酶浓度和在给予两种抗体(15 mL体积)时测试667U/mL的酶浓度(使用不含有rHuPH20的帕妥珠单抗)。如 果PK参数大致等同的话，减少量的rHuPH20可以潜在地在FDC共配制产品的 开发中使用。
目标和终点
主要目标
部分1(剂量发现)
这项研究的部分1的主要目标如下：
·为了选择当帕妥珠单抗SC作为单一药剂注射给予时导致与静脉内(IV) 帕妥珠单抗相当的暴露的帕妥珠单抗的皮下(SC)加载和维持剂量(用于 最终与曲妥珠单抗SC共施用使用)。
·为了选择当帕妥珠单抗SC与曲妥珠单抗SC混合作为单次注射给予(共混 合)时导致与IV帕妥珠单抗相当的暴露的帕妥珠单抗的SC加载和维持剂 量。
·为了评估当帕妥珠单抗SC和曲妥珠单抗SC是共混合的SC时是否需要另 外的rHuPH20。
部分2(剂量确认)
这项研究的部分2的主要目标如下：
·为了确认当作为与曲妥珠单抗SC的共施用的一部分作为单一药剂注射 给予时帕妥珠单抗SC的维持剂量
或
·为了确认当在单次注射中与曲妥珠单抗SC混合给予(共混合)或在即用 型单次注射中与曲妥珠单抗SC共配制(固定剂量组合(FDC))时帕妥珠单 抗SC的维持剂量。
次要目标
这项研究的次要目标如下：
·为了在健康男性志愿者(HMV)和已经完成标准乳腺癌疗法的早期乳腺 癌(EBC)女性患者中评估单独或与曲妥珠单抗SC组合(共混合或FDC)给 予的帕妥珠单抗SC的安全性和耐受性，基于下面的终点：
-依照国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI CTCAE)v4.03评 级的不良事件的发生率，性质和严重度；
-生命体征，左心室射血分数(LVEF)，和心电图(ECG)参数的变化；
-临床实验室结果的变化；
-抗治疗性抗体(ATA)应答的发生率。
研究设计
研究的描述
研究设计的概览
这是帕妥珠单抗SC的一项开放标签，两部分，多中心研究。
研究的部分1是剂量发现，其中会在HMV中确定帕妥珠单抗SC的加载和 维持剂量。会评估两种类型的帕妥珠单抗SC注射：作为单一药剂注射给予的 帕妥珠单抗(用于最终与曲妥珠单抗SC单一药剂注射共施用使用)和在单次 注射中与曲妥珠单抗SC共混合的帕妥珠单抗SC。
研究的部分2会在已经完成标准乳腺癌疗法的EBC患者中确认帕妥珠单 抗SC剂量。部分2中的剂量的帕妥珠单抗SC会与曲妥珠单抗SC共施用，与曲 妥珠单抗SC共混合，或与曲妥珠单抗SC共配制作为FDC。部分2会包括帕妥 珠单抗SC剂量确认以及来自共混合和FDC的PK的比较，在III期研究之前。
研究方案见图6。会监测安全性且会依照评估的进度表采集用于PK评估 的血液样品。
部分1(剂量发现)
将HMV登记入队列1至8(每个队列6名受试者)。每位受试者接受单次注 射。队列2-4评估不同帕妥珠单抗SC剂量。队列5至8评估帕妥珠单抗+曲妥珠 单抗共混合的剂量。在每个队列内评估的剂量如下：
·队列1：420mg帕妥珠单抗IV(对照)
·队列2：400mg帕妥珠单抗SC
·队列3：600mg帕妥珠单抗SC
·队列4：1200mg帕妥珠单抗SC
·队列5：600mg曲妥珠单抗SC(对照)
·队列6：400mg帕妥珠单抗SC+600mg曲妥珠单抗SC(共混合)
·队列7：1200mg帕妥珠单抗SC+600mg曲妥珠单抗SC(共混合)
·队列8：1200mg帕妥珠单抗SC(无rHuPH20)+600mg曲妥珠单抗SC(共 混合)
通过调节给药体积施用不同帕妥珠单抗剂量。帕妥珠单抗和曲妥珠单抗 的浓度是120mg/mL，而rHuPH20在SC给药溶液中是2,000U/mL。
队列6和7接受均含有2,000U/mL浓度的rhuPH20的帕妥珠单抗SC和曲妥 珠单抗SC，而队列8中的HMV给予与含有2,000U/mL浓度的rhuPH20的曲妥 珠单抗SC共混合的不含rHuPH20的帕妥珠单抗SC，因此队列8接受的总体 rhuPH20浓度是大约667U/mL。队列8计划评估当以共混合注射施用时更低浓 度的rHuPH20对帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的PK的影响。
观察时间
为了在试验期间确保安全性，在用帕妥珠单抗SC治疗之后和直至第3天 结束对队列2中的第一名健康志愿者密切监测安全性和耐受性。完成3天监测 之后扩充队列2和在队列3或4中开始给药。
如果认为帕妥珠单抗SC剂量在队列2中的第一名健康志愿者中是安全且 耐受的话，在队列2，3，和4中平行治疗后续健康志愿者，不增加3天时间观 察期。
类似地，用帕妥珠单抗和曲妥珠单抗SC治疗队列6中的3名健康志愿者并 在给药后密切监测安全性和耐受性达3天，之后扩充队列6和在队列7或8中开 始给药。
如果认为帕妥珠单抗和曲妥珠单抗SC剂量在队列6中的头3名健康志愿 者中是安全且耐受的话，会在队列6中平行治疗后续健康志愿者，不增加3天 时间观察期。
在相同时间开放队列7和8。用帕妥珠单抗和曲妥珠单抗SC治疗3名 HMV，并在给药后密切监测安全性和耐受性达3天，之后扩充相应队列。
如果认为帕妥珠单抗和曲妥珠单抗SC剂量在队列7和8中的头3名健康志 愿者中是安全和耐受的话，会在那些队列中平行治疗后续健康志愿者，不增 加3天时间观察期。
队列1和5中的健康志愿者可以平行给药且可以在队列2中的第一名健康 志愿者前登记。
为了部分2的剂量选择
部分1(队列2，3，和4)中帕妥珠单抗SC剂量的选择基于其中并入了曲妥 珠单抗SCPK参数的值的帕妥珠单抗IV群体药动学(popPK)模型。一旦部分1 中的足够量的数据容许估算固定的PK参数(即，C谷，AUC0-inf，最大血清浓度 [Cmax]，最大血清浓度的时间[Tmax])，会为部分2选择帕妥珠单抗SC(维持)剂 量。这种SC剂量会计算投递与420mg IV帕妥珠单抗相似的帕妥珠单抗暴露。 同样地，基于PK参数，一个帕妥珠单抗SC(加载)剂量会计算投递与840mg IV 帕妥珠单抗相似的帕妥珠单抗暴露。帕妥珠单抗IV popPK模型会使用部分1 数据用帕妥珠单抗SC参数更新且会用于正确鉴定SC维持和加载剂量。
曲妥珠单抗SC 600-mg剂量是在Ib期剂量发现研究BP22023中确定的且 在III期HannaH研究中确认的。
如果来自计划队列的剂量导致不同于目标浓度的帕妥珠单抗暴露的话 或如果药动学中的变异性太高而不能确定用于研究的部分2的剂量的话，可 以开放另外的剂量发现队列。
使用部分1数据，帕妥珠单抗SC剂量计算投递与420mg(维持剂量)和840 mg(加载剂量)帕妥珠单抗IV相似的帕妥珠单抗暴露。为队列B中共混合施用 帕妥珠单抗和曲妥珠单抗选择的rHuPH20浓度基于队列7和8中的安全性和 帕妥珠单抗暴露的可比性。
部分2(剂量确认)
已经完成标准(新)辅助乳腺癌疗法的具有EBC的女性在部分2中登记。
如果FDC产品的可行性得到确认的话，在部分2中只可以登记队列B和C (不是队列A；共施用)。这会容许确认部分1剂量且显示共混合注射和FDC产 品之间的可比性。如果当共混合时帕妥珠单抗和曲妥珠单抗之间有PK相互作 用的话或如果FDC的开发不可行的话，在部分2中只可以登记队列A，其会容 许确认部分1剂量。这种研究设计会容许为III期研究选择帕妥珠单抗SC剂量 和配制剂选项同时登记最少数目的患者。因此部分2的总体方案会是仅队列A 或队列B和队列C(见185H图2)。每个队列会登记20名患者且每名患者会接受 一剂帕妥珠单抗和曲妥珠单抗。
每个队列登记20名患者且每名患者接受一剂帕妥珠单抗和曲妥珠单抗。
·队列A：帕妥珠单抗SC(在部分1中确定的剂量)及600mg曲妥珠单抗SC； 分开施用每种药剂(共施用)
或
·队列B：帕妥珠单抗SC(在部分1中确定的剂量)及600mg曲妥珠单抗SC； 在一次注射中施用两种药剂(共混合)
和
·队列C：帕妥珠单抗SC(在部分1中确定的剂量)及600mg曲妥珠单抗SC； 两种药剂配制在一起且在一次注射中施用(FDC)
在部分1和部分2中施用的最高的计划帕妥珠单抗SC剂量不会超过1200 mg。
注意：会通过调节给药体积来修改帕妥珠单抗和曲妥珠单抗剂量。在SC 给药溶液中，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的浓度是120mg/mL而rHuPH20的浓 度(当存在时)是2000U/mL。
决策图是在图7中显示。
如果当在共混合注射中施用时帕妥珠单抗和曲妥珠单抗之间有PK相互 作用的话，或如果FDC的开发不可行的话，在部分2中只登记队列A(共施用)。 这种研究设计容许为III期研究中的进一步评估选择帕妥珠单抗SC剂量和配 制剂选项同时登记最少数目的患者。因此部分2的总体方案是仅队列A或队列 B和队列C。
继续或停止给药的标准
会继续和在扩充队列或(如果需要的话)增加队列前评估安全性，耐受性， 和PK数据。起始剂量会是帕妥珠单抗420mg IV和400，600，和1200mg SC。
为了容许关于对SC队列中的健康志愿者给药的知情决策，会在3天之后 在对队列中的下一名受试者给药或开放其它队列之前审查某些受试者的相 关安全性和耐受性数据。
会由调查人员和Roche医学监测员和调查人员或医学监测员认为有必要 协助这一决策的任何其他人联合做出继续给药的决策。
如果在前一名健康志愿者或EBC中的耐受性或安全性根据调查人员和 医学监测员的判断是不可接受的话，不会在任何其他健康志愿者或EBC中进 一步施用剂量。如果发生下文列出的任何事件的话，不应在任何其他健康志 愿者或EBC中进一步施用给药，除非显然发生与治疗的施用无关：
·重度药物相关不良事件
·依照NCI CTCAE的超敏感性反应(3至5级)
·LVEF下降>10％点或下降至<50％(对于HMV)
·LVEF下降>10％点和下降至<50％(对于EBC)
·必须在第一次记录下降3周内进行重复评估且必须由心脏病学家审查案 例。纽约心脏联合会(NYHA)II类充血性心力衰竭(CHF)或更大必须由心 脏病学家确认。
应当明确的是，这些仅仅是指导方针且调查人员与医学监测员一起能做 出例外。然而，当做出这样的例外时，应当在电子病例报告表(eCRF)上清楚 记录其原因。
研究的结束和长度
这项研究的结束定义为当最后一名患者，最后一次拜访(LPLV)发生的 日期。LPLV预期在最后一名患者登记之后7个月发生。研究的总长度(筛选第 一名患者至研究的结束)预期是大约16至24个月。健康志愿者/患者自筛选至 随访会有最大34周(筛选期长至4周和研究进行和随访30周)。
对于每名研究参与者(HMV和EBC患者)，筛选期长至4周而随访在研究 药物施用之后实施大约7个月。
材料和方法
研究群体
部分1纳入标准
HMV必须达到下面的研究准入标准：
·签署知情同意表
·健康男性受试者，年龄18至45岁(含)
·根据调查人员的判断，有能力遵从研究方案
·LVEF≥55％，通过超声心动图(ECHO)或多门获取(MUGA)扫描测量
·体重指数(BMI)介于18和32kg/m2之间(含)
·同意保持禁欲(克制异性性交)或使用避孕措施且同意克制捐精，如下文 定义的：
·在有具有生育潜力的女性伴侣的情况下，男人必须在治疗期期间和对于 在施用帕妥珠单抗和/或曲妥珠单抗之后至少7个月保持禁欲或使用避孕 套加另外的避孕方法，一起导致失败率<1％每年。应当联系临床试验的 持续时间和患者的首选和常规生活方式评估禁欲的可靠性。周期性禁欲(例如日历，排卵，症状体温(symptothermal)，或排卵后方法)和退出不 是可接受的避孕方法。
·男人必须在这个相同时段期间克制捐精。
·在有妊娠女性伴侣的情况下，男人必须在治疗期期间和对于在施用帕妥 珠单抗和/或曲妥珠单抗之后至少7个月保持禁欲或使用避孕套以避免暴 露胚胎。
·没有来自详细药物和手术史和体格的禁忌症
·完整的正常皮肤，在大腿中的意图注射区域中没有潜在模糊纹身，色素 沉着，或损害。
部分1排除标准
达到任何下述标准的HMV会排除在研究进入之外：
·遵照当地标准的药物滥用的阳性尿测试
·乙型肝炎病毒(HBV)，丙型肝炎病毒(HCV)，或人免疫缺陷病毒(HIV)1 或2测试的阳性结果
·暴露于HBV，HCV，或HIV的历史
·活动性病毒性肝炎感染(乙型或丙型肝炎)或HIV感染
·收缩血压(BP)≥140mmHg或<90mmHg，或舒张BP>0mmHg或<50 mmHg
·在研究药物施用前10天或5倍消除半衰期(以较长者为准)内使用禁止的 药疗或草药疗法
·临床上显著的实验室测试结果(包括肝和肾小组，全血计数，化学小组， 和尿液分析)异常
·在筛选或基线ECG时临床上相关的ECG异常，包括但不限于下述：
·QTc间隔(QTcB>450msec)
·显著的静息心动过速(HR>100bpm)
·在特定时间点时任何基线QTc的最高和最低之间的差异>30msec
·QT间隔测量不明确(例如，平T波，心律失常，等)
·心房颤动，心房扑动，右或左束支阻滞，Wolf-Parkinson-White综合征， 或心脏起搏器的证据
·任何其它重大异常
·任何心脏状况或LVEF<55％的历史
·在筛选前90天内参与调查性药物或装置研究
·在筛选前3个月内捐献血液>500mL
·已知的对透明质酸酶，蜜蜂，或胡峰毒液，或rHuPH20的配制剂 (
Figure BDA0003629676610000571
重组[透明质酸酶人注射])的任何其它组分的变应性
·已知的对任何研究治疗或对重组人或人源化抗体的赋形剂的超敏感性
·自发的或在任何在先药物施用后的超敏感性或显著的变态反应的历史
·明显的临床上有关的超敏感性，变应性，或重度心脏病的家族史
·可能干扰任何方案规定的结局评估的下肢水肿或病理(例如蜂窝织炎， 淋巴病症或在先手术，已有的疼痛综合征，先前的淋巴结清除，等。)
·任何临床上有关的系统性疾病(例如恶性，糖尿病，胃肠，肾，肝，心 血管，风湿病学，或肺疾病)的历史
·乳腺癌，乳腺癌的治疗，或用蒽环类抗生素或其它心脏毒性药物的治疗 的历史
·可能干扰研究的进行或其治疗可能干扰研究的进行，或在调查人员看来 会对这项研究中的受试者造成不可接受的风险的当前的疾病或状况
·当前的用皮质类固醇(剂量≥10mg/天甲泼尼龙)的长期日常治疗(持续>3 个月)，排除吸入皮质类固醇
·在登记入研究前7天内为了感染接受IV抗生素
研究进入标准：部分2(早期乳腺癌女性患者)
部分2纳入标准
患者必须达到下面的研究进入标准：
·签署知情同意表
·女性年龄≥18岁
·根据调查人员的判断，有能力遵从研究方案
·东部肿瘤学协作组性能状态为0
·达到下述标准的当前的非转移性乳腺腺癌：
a)用适当的手术规程治疗
b)在研究药物施用前>7个月完成标准抗癌(新)辅助治疗(化学疗法/生 物学)
c)如果适用的话，用放射疗法治疗
·基线LVEF≥55％，通过ECHO或MUGA扫描测量
·在绝经前或闭经绝经后不到12个月，且未经历手术绝育的有生育能力的 女性中的阴性妊娠测试。
·对于有生育能力的女性：同意在治疗期期间和对于在施用帕妥珠单抗和 曲妥珠单抗之后至少7个月保持禁欲(克制异性性交)或使用导致失败率 <1％每年的非激素避孕方法
·如果女性是月经初潮后的，尚未达到绝经后状态(闭经≥连续12个月，没 有除了绝经以外的已鉴定起因)，且没有经历手术绝育(去除卵巢和/或子 宫)的话，认为她有生育能力。
·失败率<1％每年的避孕方法的例子包括双侧管结扎，男性绝育和铜子宫 内装置(IUD)。
·应当联系临床试验的持续时间和患者的首选和常规生活方式评估禁欲 的可靠性。周期性禁欲(例如日历，排卵，症状体温，或排卵后方法)和 退出不是可接受的方法。
部分2排除标准
达到任何下述标准的患者会排除在研究进入之外：
·需要可能干扰PK调查或导致意外毒性的任何模态的疗法的并发的其它 恶性
·多柔比星的最大累积剂量>360mg/m2或表柔比星的最大累积剂量>720 mg/m2或与当前的乳腺癌无关的任何在先蒽环类抗生素
·会禁止使用这项研究中使用的任何调查性药物或会使患者处于治疗相 关并发症的高风险的严重的，不受控制的伴随疾病
·在筛选前5年内其它恶性的历史，恰当治疗的子宫颈原位癌，非黑素瘤 皮肤癌，或I期子宫癌除外
·当前参与调查性药剂的其它研究的患者，除非得到调查人员和发起人同 意
·严重的心脏病或医学状况
·提示对超敏感性或变态反应的易感性的任何先前的或并发的状况。在调 查人员和发起人之间讨论之后可以包括具有轻度或季节性变应性的患 者。
·在用帕妥珠单抗或曲妥珠单抗的任何先前疗法期间经历的重度输注相 关反应(IRR)
·已知的对透明质酸酶，蜜蜂，或胡峰毒液，或
Figure BDA0003629676610000591
的配制剂中的任 何其它组分的变应性
·在曲妥珠单抗治疗前第-1天的任何下述异常实验室测试：
血清总胆红素>1.25x正常上限(ULN；Gilbert氏综合征例外)
丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天冬氨酸氨基转移酶(AST)>1.25x ULN；
清蛋白<25g/L
碱性磷酸酶(ALP)>2.5x ULN
血清肌酐>1.5x ULN
总白血球(WBC)计数<2500个细胞/mm3
绝对嗜中性细胞计数<1500个细胞/mm3
血小板<100,000个细胞/mm3
·妊娠或哺乳女性，或有意在研究期间变成妊娠的女性
·在研究治疗期间和对于在研究药物施用之后的7个月没有能力或不愿意 使用适当的避孕措施的有生育能力或绝经后不到1年(除非手术绝育)的 女性
·源自先前的疗法的残留毒性(例如级别≥2的血液学，心血管或神经学的)。 脱发是允许的。
·不受控制的高血压(收缩BP>150mmHg和/或舒张BP>100mmHg)
·临床上显著的(即活动性)心血管疾病，包括但不限于在第一次研究治疗 前6个月内的脑血管意外/中风或心肌梗死；不稳定的心绞痛；NYHA级 别II或更高的CHF；需要药疗的严重的心律失常；或不受控制或当前用 药疗控制的其它心血管问题
·HBV，HCV，或HIV 1或2测试的阳性结果
·暴露于HBV，HCV，或HIV的历史
·活动性病毒性肝炎感染(乙型或丙型肝炎)或HIV感染
·在登记入研究前7天内为了感染接受IV抗生素
·当前的用皮质类固醇(剂量等于或大于10mg/天甲泼尼龙)的长期日常治 疗(持续>3个月)，排除吸入类固醇
·已知的对任何研究治疗或对重组人或人源化抗体的赋形剂的超敏感性。
治疗方法分配
在同意参与研究前会使用预筛选登记日志，机构审查委员会(IRB)/伦理 委员会(EC)批准的报纸/电台广告，和邮件列表为潜在募集鉴定健康志愿者和 患者。
部分1(健康志愿者)
最初会为部分1募集大约48名健康志愿者。患者编号会以他们登记的次 序顺序分配。如果有必要的话，可以开放另外的剂量发现队列。
部分2(EBC患者)
会为部分2募集大约40名EBC患者。患者编号会以她们登记的次序顺序 分配。
研究治疗
这项研究的调查性医药产品(IMP)是帕妥珠单抗和曲妥珠单抗。
配制剂，包装和操作
研究药物包装会由Roche临床试验供给部门监督且带有印有当地法律要 求的标识，方案编号，和药物标识和剂量的标签。研究药物的包装和标记会 符合Roche标准和当地法规。在IMP到达现场后，现场工作人员应当对它们 检查损坏并检验密封件的正确身份，数量，完整性和温度条件并在发现时向 监督员报告任何偏差或产品投诉。负责分发研究药物的合格人员会依照进度 表准备正确剂量。在恰当时，这一人员会在研究药物管形瓶的标签上和/或在 药物责任记录上书写分发日期，施用日期，和患者编号和首字母。这一人员 还会记录在研究期间每名患者接受的研究药物批或批次号。
帕妥珠单抗
使用帕妥珠单抗的三种配制剂：
帕妥珠单抗配制剂1是一种用于输注的无菌的，无色至略微带褐色的浓 缩溶液，作为在含有赋形剂蔗糖和聚山梨酯20的L-组氨酸乙酸盐缓冲液中含 有30mg/mL帕妥珠单抗的一次性IV配制剂提供。每个20-mL管形瓶装有420 mg帕妥珠单抗(14.0mL/管形瓶)。
帕妥珠单抗配制剂2是一种用于注射的无菌的，无色至略微带褐色的溶 液，作为在含有赋形剂蔗糖，聚山梨酯20，甲硫氨酸，和rHuPh20(2000 U/mL)的L-组氨酸乙酸盐缓冲液中含有120mg/mL帕妥珠单抗的一次性SC配 制剂提供。每个10-mL管形瓶装有600mg帕妥珠单抗(5.0mL/管形瓶)。
帕妥珠单抗配制剂3是一种用于注射的无菌的，无色至略微带褐色的溶 液，作为在含有赋形剂蔗糖，聚山梨酯20，和甲硫氨酸的L-组氨酸乙酸盐缓 冲液中含有120mg/mL帕妥珠单抗的一次性SC配制剂提供。每个10-mL管形 瓶装有600mg帕妥珠单抗(5.0mL/管形瓶)。
不与帕妥珠单抗一起使用防腐剂，因为管形瓶意图仅仅用于单次使用。 药物产品的推荐贮存条件是介于2℃和8℃之间，避光。药物产品不得冷冻。
曲妥珠单抗
曲妥珠单抗配制剂是一种用于注射的无菌的，无色至略微带褐色的浓缩 溶液，在含有赋形剂海藻糖，聚山梨酯20，甲硫氨酸，和rHuPh20(2000U/mL) 的L-组氨酸/组氨酸-HCl缓冲液中含有120mg/mL曲妥珠单抗。每个5-mL管形 瓶装有600mg RO0452317(5.0mL/管形瓶)。
不与曲妥珠单抗一起使用防腐剂，因为管形瓶意图仅仅用于单次使用。 药物产品的推荐贮存条件是介于2℃和8℃之间，避光。药物产品不得冷冻。
剂量，施用和服从
帕妥珠单抗和曲妥珠单抗SC
负责分发研究药物的合格人员会制备正确的剂量。这一人员会在研究药 物管形瓶标签上和在药物责任记录上书写分发日期和受试者编号和首字母。 这一人员还会记录在研究期间每名受试者接受的研究药物批或批次号。
HMV会接受单剂帕妥珠单抗IV，帕妥珠单抗SC，曲妥珠单抗SC，或混 合在一起的帕妥珠单抗SC和曲妥珠单抗SC(共混合)。患者会接受作为两次 单一药剂注射的单剂帕妥珠单抗和曲妥珠单抗(共施用)或混合在一起的帕妥 珠单抗和曲妥珠单抗的一次注射(共混合)或作为一次FDC注射的与曲妥珠单 抗共配制的帕妥珠单抗。
健康志愿者和患者还可以根据调查人员的斟酌在施用帕妥珠单抗和/或 曲妥珠单抗SC前施用预药疗(例如乙酰氨基酚[扑热息痛]和/或异丙嗪)以降 低输注或注射相关反应的风险。
应当在研究药物施用eCRF上记录研究药物的任何过剂量或不正确施 用。应当在不良事件eCRF上记录与研究药物的过剂量或不正确施用有关的 不良事件。
施用(帕妥珠单抗IV)
对接受帕妥珠单抗IV的健康志愿者(队列1-对照)给予420mg的剂量。
在60(±10)分钟里施用帕妥珠单抗的剂量，并对健康志愿者观察又一个 60分钟。如果患者经历输注相关症状的话，应当减慢或中断输注。
施用剂量(帕妥珠单抗SC和曲妥珠单抗SC)
对接受帕妥珠单抗SC的健康志愿者和患者(队列2-8，A和B)给予介于400 和1200mg之间的剂量。对接受曲妥珠单抗SC的健康志愿者和患者(队列5-8， A和B)给予600mg的剂量(见表3)。
表3
剂量和队列
队列 药剂 剂量(mg) 注射体积(mL)
HMV
1 帕妥珠单抗IV 420
2 帕妥珠单抗SC 400 3.3
3 帕妥珠单抗SC 600 5
4 帕妥珠单抗SC 1200 10
5 曲妥珠单抗SC 600 5
6 帕妥珠单抗SC+曲妥珠单抗SC(共混合) 400+600 8.3
7 帕妥珠单抗SC+曲妥珠单抗SC(共混合) 1200+600 15
8 帕妥珠单抗SC<sup>a</sup>+曲妥珠单抗SC(共混合) 1200+600 15
9<sup>b</sup> 帕妥珠单抗IV/SC+/-曲妥珠单抗SC X+/-600 X
患者
A 帕妥珠单抗SC+曲妥珠单抗SC(共施用) TBD+600 TBD
B 帕妥珠单抗SC+曲妥珠单抗SC(共混合) TBD+600 TBD
C 帕妥珠单抗SC+曲妥珠单抗SC(FDC) TBD+600 TBD
FDC＝固定剂量组合；HMV＝健康男性志愿者；IV＝静脉内；rHuPH20＝重组 人透明质酸酶；SC＝皮下；TBD＝待定。
a rHuPH20浓度＝仅667U/mL
b如果另外的队列有必要的化
将SC注射施用入大腿前部区域。队列A中的患者会接受在相对大腿中的 两次共施用注射，在第一次之后立即施用第二次注射。
应当自管形瓶取出适宜量的溶液。用法说明书见药房手册。
使用无菌技术在大腿的SC组织中插入27号注射针。针应当完全插入，小 心针的尖头比真皮要深但没有像下面的肌肉一样深。放置角度和针深度的目 的是实现进入每名患者的SC组织的统一放置。不应将研究药物注射入痣，瘢 痕，或伤痕。应当捏皮肤并在释放皮肤之前插入针并可以在注射器上施加压 力。
应当以不超过2mL/min的流速手动推动注射，因此施用应当花费大约 2-8分钟，取决于施用的剂量。如果受试者要求中断注射的话，应当首先减 轻注射器上的压力以缓解疼痛。如果疼痛没有缓解的话，应当停止注射且应 当询问受试者她们何时舒适来恢复注射。
涉及膳食，体力活动，和规程的时机
膳食在组成和施用时间方面在所有队列间是相似的。第-1天至第2天不 会允许消费含有咖啡因(例如茶，咖啡，巧克力，和软饮料)或酒精的食物和 饮料。在研究的临床部分期间不允许使用烟草。
会允许轻松走动活动，在临床研究单位中在所有天活动的水平尽可能保 持相似。
伴随疗法，禁止食物，和另外的约束
伴随疗法包括在研究筛选30天内健康志愿者/患者使用的任何药疗(例如 处方药，非处方药，疫苗，草药或顺势疗法，营养补充剂)。所有此类药疗 应当向调查人员报告并在伴随药疗eCRF上记录。
允许的疗法
对于健康志愿者，不会允许伴随药疗，用于治疗不良事件的药疗例外， 除非例外的理由在调查人员和医学监测员之间讨论且清楚记录。
对于EBC患者，在研究期间允许下面的治疗：
·当女性患者或男性伴侣没有手术绝育且没有达到绝经后的研究定义(闭 经≥12个月)时，必须使用可接受的避孕方法
·H1和H2拮抗剂(例如苯海拉明，西咪替丁)
·心血管药疗：血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，血管紧张素受体阻断剂， β阻断剂，钙通道阻断剂和利尿剂(用于治疗动脉高血压，目的是将血压 降低至<140/90mmHg)，β阻断剂，钙通道阻断剂，和地高辛(用于控制 心率)，和血小板聚集抑制剂
·止痛药/消炎药(例如扑热息痛/醋氨酚，哌替啶，阿片类)
·短期使用皮质类固醇以治疗或预防变态或输注反应
·止吐药(批准的预防性血清素拮抗剂，苯并二氮卓，多巴胺拮抗剂，等)
·用于治疗腹泻的药疗(例如洛哌丁胺)
·遵照当地实践和指南，在手术之后的雌激素受体拮抗剂(例如他莫昔芬)， 芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑，依西美坦)，和促性腺激素激素释放激素 激动剂(例如布舍瑞林，曲普瑞林)
·卵巢遏制(促黄体激素释放激素[LHRH]类似物)
·二膦酸盐(要依照批准的标记的适应症和/或国家认可的治疗指南使用)
根据调查人员的斟酌，健康志愿者和患者还可以在施用帕妥珠单抗和/ 或曲妥珠单抗SC前施用预药疗(例如醋氨酚[扑热息痛]和/或异丙嗪)以降低 IRR或注射相关反应的风险。
禁止的疗法
在研究期间和在启动研究治疗前至少10天禁止使用下面的疗法：
·在这项研究中施用的或在上文允许的疗法中列出的那些以外的抗癌症 疗法，包括细胞毒性化学疗法，放射疗法，免疫疗法，和生物学抗癌症 疗法
·在这项研究中使用的那些以外的任何靶向疗法
·任何调查性药剂，这项研究使用的那些除外
·启动草药疗法：不允许在研究进入前启动且在研究期间继续的草药疗法 且必须在适宜的eCRF上报告。
·任何系统活性，口服，注射，或植入激素避孕方法，先前已经植入的孕 酮包被的IUD除外
·雌激素替代疗法(激素替代疗法)
在研究药物给药之前至少10天，直至研究结束不容许处方药，非处方药， 或草药疗法，除非得到研究医生同意。
禁止的食物
第-1天至第2天不会允许消费含有咖啡因(例如茶，咖啡，巧克力，和软 饮料)或酒精的食物和饮料。
另外的约束
膳食在组成和施用时间方面在所有队列间会是相似的。在研究的临床部 分期间不允许使用烟草。会允许轻松走动活动，在临床研究单位中在所有天 活动的水平尽可能保持相似。
研究评估
部分1(男性健康志愿者)
健康志愿者会在第-1天向单位报告进行给药前评估且会在单位停留过 夜(3个夜晚)。健康志愿者可以根据调查人员的斟酌在第2天上午离开并在第3 天返回诊所。
在第1天，健康志愿者会通过IV输注或SC注射帕妥珠单抗，曲妥珠单抗 SC，或帕妥珠单抗和曲妥珠单抗SC(共混合)入大腿前部区域而给予帕妥珠 单抗。如果在注射部位观察到重度不良反应的话，会在SC注射之后对注射部 位数字拍照。
会依照评估进度表在研究期间以规则间隔实施安全性和药动学评估。健 康志愿者会留在单位直至完成48小时药动学评估。他们会在之后的规定日子 返回进行PK和安全性评估。
会在研究药物施用之后7个月实施随访。健康志愿者会在完成随访时由 负责的医师离开研究。
部分2(女性EBC患者)
患者会在第-1天向单位报告进行给药前评估。患者会在第1天返回单位 且会作为SC注射入大腿前部区域给予帕妥珠单抗和曲妥珠单抗。队列A中的 患者会接受相对大腿中的2次注射，在第一次之后立即施用第二次注射。如 果在注射部位观察到重度不良反应的话，会在SC注射之后对注射部位数字拍 照。
会遵照评估进度表在研究期间以规则间隔实施安全性和PK评估。患者会 留在单位直至给药后12小时。她们会在之后的规定日子返回进行药动学和安 全性评估。
会在研究药物施用之后7个月实施随访。患者会在完成随访时由负责的 医师离开研究。
随访
对于具有在第85天正在发生的心脏不良事件(不管起因)或研究治疗相关 不良事件，严重的不良事件，或有特殊兴趣的事件或在第85天和随访之间发 生的不良事件，严重的不良事件，或有特殊兴趣的事件的HMV或EBC患者， 会实施随访中的所有评估并取得PK/ATA样品。
对于没有在第85天正在发生的心脏不良事件(不管起因)或研究治疗相关 不良事件，严重的不良事件，或有特殊兴趣的不良事件和没有在第85天和随 访之间发生的HMV，只要求女性伴侣的妊娠随访。这次拜访可以通过电话 来实施。
对于没有在第85天正在发生的心脏不良事件(不管起因)或研究治疗相关 不良事件，严重的不良事件，和有特殊兴趣的不良事件和没有在第85天和随 访之间发生的EBC患者，这次拜访只要求妊娠测试(对于有生育潜力的患者)。
对于没有在第85天正在发生的心脏不良事件(不管起因)或研究治疗相关 不良事件，严重的不良事件，和有特殊兴趣的不良事件和没有在第85天和随 访之间发生的绝经后EBC患者(闭经≥12个月)，随访可以通过电话来实施。
安全性参数和不良事件
安全性评估会由监测和记录不良事件(包括严重的不良事件和有特殊兴 趣的不良事件)，实施方案规定的安全性实验室评估，测量方案规定的生命 体征，和进行认为对研究的安全性评估至关紧要的其它方案规定的测试组 成。
不良事件
依照关于优秀临床实践的指南，不良事件是施用医药产品的临床调查受 试者中的任何不利医学事件，不管因果归因。因此，不良事件可以是任何下 述的：
·时间上与医药产品的使用有关的任何不利的和非预期的迹象(包括异常 实验室发现)，症状，或疾病，无论是否认为与医药产品有关。
·任何新的疾病或现有疾病恶化(已知状况的性质，频率，或严重度的恶 化)。
·在基线时不存在的间歇性医学状况(例如头痛)的复发。
·与症状有关或导致研究治疗或并行治疗改变，或中止研究药物的实验室 数值或其它临床测试(例如，ECG，X射线)的任何恶化。
·与方案强制干预有关的不良事件，包括在指派研究治疗之前发生的那些 (例如，筛选侵入性规程，诸如活检)。
严重不良事件(可立即报告发起人)
严重不良事件是满足任何下面的标准的任何不良事件：
·是致命的(即，不良事件实际引起或导致死亡)
·是危及生命的(即，调查人员认为不良事件将患者置于立即风险死亡)。 这并不包括如果以更加重度的形式发生或容许继续的话可能引起死亡 的任何不良事件。
·要求或延长患者住院。
·导致持续的或显著的残疾/失能(即，不良事件导致实质性破坏患者进行 正常生活功能的能力)。
·是暴露于研究药物的母亲所生的新生儿/婴儿中的先天畸形/出生缺陷。
·是调查人员判断的重大医学事件(例如，可能危及患者或可能要求医学/ 手术干扰以预防上文列出的结局之一)。
术语“重度(severe)”和“严重(serious)”并不同义。严重度指不良事件的强 度(例如，评定为轻度，中度，或重度，或依照NCI CTCAE v4.03)；事件本 身可以具有相对轻微的医学意义(诸如没有任何进一步发现的重度头痛)。
表4
NCI CTCAE中没有具体列出的事件的不良事件严重度分级量表
Figure BDA0003629676610000671
NCI CTCAE＝国家癌症研究所不良事件常用术语标准。
注：基于最新版的NCI CTCAE(v4.03)，可以在 http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm找 到。
a日常生活的工具活动指准备餐食，购买杂货或衣物，使用电话，管理钱 财，等。
b日常生活的自我护理活动的例子包括洗澡，穿衣和脱衣，自己进食，如 厕，和服药，如由没有卧床的患者实施的。
c如果事件评价为重大医学事件的话，必须将它报告为严重不良事件，遵 照严重不良事件的定义。
d必须将4和5级事件报告为“严重不良事件”，遵照严重不良事件的定义。
有特殊兴趣的不良事件(可立即报告发起人)
有特殊兴趣的不良事件要求由调查人员立即(即，在了解事件之后不超 过24小时)报告发起人。这项研究有特殊兴趣的不良事件包括下面的：
·潜在的药物诱发肝损伤的情况，包括与升高的胆红素或临床黄疸任一组 合的升高的ALT或AST，如由Hy氏法则定义的。
·怀疑感染性因子通过研究药物的传播，定义为：任何致病性的或非致病 性的生物，病毒，或感染性颗粒(例如，朊病毒蛋白质传播的传染性海绵状 脑病)认为是感染性因子。可以根据指示暴露于医药产品的患者中的感染的 临床症状或实验室发现怀疑感染性因子的传播。只有当怀疑研究药物的污染 时才应用此术语。
·要求治疗的无症状的LVEF下降。注意：一般而言，无症状的LVEF下降 不应作为不良事件报告，因为LVEF数据在eCRF上是分开收集的。这一规则 的例外如下：
·达到在基线以下10个百分点的值或更低且<50％的无症状的LVEF下降 必须作为不良事件报告。
·要求治疗或导致中止研究治疗的无症状的LVEF下降必须使用不良事件 eCRF且将事件归类为立即可报告的不严重的有特殊兴趣的事件以加急方式 报告。
选定的不良事件
心力衰竭
应当将有症状的LVSD(称作心力衰竭)报告为严重不良事件。如果诊断 是心力衰竭的话，应当将它这样报告，而不是作为心力衰竭的个别体征和症 状。在eCRF上，应当记录体征和症状。对发生有症状的LVSD(心力衰竭)的 患者推荐心脏咨询。应当依照NCI CTCAEv4.03(2，3，4，或5级)，以及依 照NYHA分类(II，III，和IV类)对心力衰竭分级。遵照NCICTCAE v4.03，不 应使用左心室收缩功能障碍来描述有症状的功能障碍。
必须报告在研究期间和在登记最后一名患者直至之后5年发生的心力衰 竭，不管因果关系，而且跟踪直至下面之一发生：解决或改善至基线状态， 没有进一步改善的预期，或死亡。
无症状的左心室射血分数下降
不应将无症状的LVEF下降报告为不良事件，因为在eCRF上分开收集 LVEF数据。这一规则的例外如下：
·遵照NCI CTCAE v4.03，必须将自基线≥10百分点达到LVEF<50％的无症 状的LVEF下降报告为不良事件及射血分数降低项目。另外，不良事件 注解栏中的注解应当确认事件是无症状的。
·要求治疗或导致帕妥珠单抗和曲妥珠单抗中止的无症状的LVEF下降也 必须报告。这种不良事件还应当在严重的不良事件表上作为不严重的有 特殊兴趣的事件采集，而且对不良事件评论区应当添加评论，确认事件 是无症状的。
表5显示纽约心脏联合会分类和左心室收缩功能障碍不良事件国家癌症 研究所通用术语标准，4.03版分级。
表5
Figure BDA0003629676610000691
Weatherall DJ,Lendingham JGG,editors.Oxford Rextbook ofMedicine.Third Edition.New York:Oxford University Press,1996.
表6汇总LVSD和心力衰竭的报告惯例。
表6
左心室收缩功能障碍/心力衰竭的报告惯例
Figure BDA0003629676610000692
Figure BDA0003629676610000701
AE＝不良事件；AESI＝有特殊兴趣的不良事件；CHF＝充血性心力衰竭；eCRF＝ 电子病例报告表；LVEF＝左心室射血分数；LVSD＝左心室收缩功能障碍；NA＝ 不适用；NCICTCAE＝国家癌症研究所不良事件通用术语标准；NYHA＝纽约 心脏联合会；SAE＝严重的不良事件。
注意：任何有症状的LVSD事件必须作为心力衰竭报告。
a在适宜时，作为有症状的报告状态且在评论区中提供LVEF值。
b任何有症状的LVSD事件必须作为“心力衰竭”报告。
会使用NCI CTCAE(v4.03)的不良事件严重度分级量表来评估不良事件 严重度。关于评估NCI CTCAE中没有具体列出的不良事件的严重度见上文表 4。
不良事件的因果关系的评估
调查人员应当使用他们自己对患者的了解，事件周围的情况，和任何潜 在备选起因的评估来确定是否考虑不良事件与研究药物相关，相应地指示 “是”或“否”。应当考虑下面的指导：
·事件发生与研究药物启动的时间相关性
·事件的过程，尤其考虑降低剂量，中止研究药物，或再引入研究药物(在 适用时)的影响\
·已知的事件与研究药物或与相似治疗的关联
·已知的事件与所研究疾病的关联
·患者中风险因素的存在或已知增加事件发生的伴随药疗的使用
·已知与事件的发生有关的非治疗相关因素的存在
对于接受组合疗法的患者，会对每种方案强制的疗法个别评估因果关 系。
输注相关反应，注射反应，和局部注射部位反应
在研究药物施用期间或之后24小时内发生且判断与研究药物输注或注 射有关的不良事件应当在不良事件eCRF上作为诊断(例如“输注相关反应”， “注射反应”，“注射部位反应”)采集。如果可能的话，避免模糊的术语，诸如 “系统性反应”。
相关的体征和症状应当在专用的输注相关反应eCRF，注射反应eCRF， 或注射部位反应eCRF上记录。如果患者对相同剂量的研究药物经历局部和 系统反应二者的话，每种反应应当在不良事件eCRF上分开记录，体征和症 状也在专用的输注相关反应eCRF，注射反应eCRF，或注射部位反应eCRF上 分开记录。
其它事件继发的不良事件
一般而言，其它事件继发的不良事件(例如级联事件或临床后遗症)应当 通过它们的主要起因来鉴定，严重的或重度的继发事件例外。医学上显著的 在时间上与启动事件分开的继发不良事件应当在不良事件eCRF上作为独立 的事件记录。例如：
·如果在健康成人中呕吐导致无需另外治疗的轻度脱水的话，仅应当在 eCRF上报告呕吐
·如果呕吐导致重度脱水的话，应当在eCRF上分开报告两种事件
·如果重度胃肠出血导致肾衰竭的话，应当在eCRF上分开报告两种事件
·如果头晕导致摔倒和随之发生的骨折的话，应当在eCRF上分开报告所 有三种事件。
·如果嗜中性细胞减少伴有感染的话，应当在eCRF上分开报告两种事件。
如果不清楚事件是否相关的话，应当在不良事件eCRF上分开记录所有 不良事件。
复发不良事件的持续性
持续的不良事件是在患者评估时间点之间连续延伸，没有解决的不良事 件。此类事件仅仅应当在不良事件eCRF上记录一次。会在第一次报告事件 的时间记录事件的初始严重度(强度或级别)。如果持续的不良事件变成更加 重度的话，还应当在不良事件eCRF上记录最极端的严重度。如果事件变成 严重的话，应当立即(即在得知事件变成严重的之后不超过24小时)对发起人 报告它。应当通过将事件自“不严重的”变成“严重的”，提供事件变成严重的 日期，并完成与严重的不良事件有关的所有数据区来更新不良事件eCRF。
复发不良事件是在患者评估时间点之间解决且随后复发的不良事件。应 当在不良事件eCRF上作为分开的事件记录不良事件的每次复发。
异常实验室值
并非每一项实验室异常均符合不良事件。如果它达到任何下述标准的 话，必须作为不良事件报告实验室测试结果：
·伴有临床症状
·导致研究治疗变化(例如剂量调整，治疗中断，或治疗中止)
·导致医学干预(例如用于低钾血的钾补充)或伴随疗法变化
·根据调查人员的判断有临床意义。注意：对于肿瘤学试验，某些异常值 可能不符合不良事件。
调查人员有责任审查所有实验室发现。在决定一项分离的实验室异常是 否应当归类为不良事件时应当运用医学和科学判断。
如果临床上显著的实验室异常是疾病或综合征的迹象(例如与胆汁淤积 有关的ALP和胆红素5x ULN)的话，应当仅仅在不良事件eCRF上记录诊断(即 胆汁淤积)。
如果临床上显著的实验室异常不是疾病或综合征的迹象的话，应当在不 良事件eCRF上记录异常自身，连同指示测试结果是否在正常范围以上或以 下的描述符(例如“钾升高”，而非“钾异常”)。如果实验室异常可以通过遵照 标准定义的精确临床术语来表征的话，应当作为不良事件记录临床术语。例 如，7.0mEq/L的升高的血清钾水平应当记录为“高钾血”。
拜访间的相同的临床上显著的实验室异常的观察结果应当仅仅在不良 事件eCRF上记录一次。
异常生命体征值
并非每项生命体征异常均符合不良事件。如果它达到任何下述标准的 话，必须作为不良事件报告生命体征结果：
·伴有临床症状
·导致研究治疗变化(例如剂量调整，治疗中断，或治疗中止)
·导致医学干预或伴随疗法变化
·根据调查人员的判断有临床意义
调查人员有责任审查所有生命体征发现。在决定一项分离的生命体征异 常是否应当归类为不良事件时应当运用医学和科学判断。
如果临床上显著的生命体征异常是疾病或综合征的迹象(例如高BP)的 话，应当仅仅在不良事件eCRF上记录诊断(即高血压)。
拜访间的相同的临床上显著的生命体征异常的观察结果应当仅仅在不 良事件eCRF上记录一次。
PK研究的结果和剂量选择
部分1 SC PK分析和剂量选择
部分1(队列2，3，和4)中的帕妥珠单抗SC剂量的选择基于其中并入了曲 妥珠单抗SC PK参数的值的帕妥珠单抗IV popPK模型。为了更好的准确性， 在SC剂量选择分析中还依赖来自历史模型参数估计的IV popPK。在估算固定 PK参数(即C谷，AUC0-inf，最大血清浓度[Cmax]，最大血清浓度的时间[Tmax]) 后，为部分2选择帕妥珠单抗SC(维持)剂量。这种SC剂量计算投递与420mg IV帕妥珠单抗相似的帕妥珠单抗暴露。同样地，基于PK参数，一个帕妥珠 单抗SC(加载)剂量计算投递与840mg IV帕妥珠单抗相似的帕妥珠单抗暴 露。帕妥珠单抗IV popPK模型使用部分1数据用帕妥珠单抗SC参数更新并用 于正确鉴定SC维持和加载剂量。
图8显示研究概览，包括队列1-8的抗体剂量，注射体积，和rHuPH20 (Halozyme)浓度和量。
图9显示在有和无曲妥珠单抗的情况下，皮下施用的帕妥珠单抗的剂量 标准化浓度(μg/mL)，作为时间(天)的函数。数据显示当同时施用时帕妥珠单 抗SC和曲妥珠单抗SC之间没有PK相互作用。在作为单药疗法或与帕妥珠单 抗SC一起施用的曲妥珠单抗SC PK之间没有看到差异。
图10显示帕妥珠单抗的剂量标准化浓度(μg/mL)，作为时间(天)的函数。 当与2,000U/mL或667U/mL rHuPH20一起施用时帕妥珠单抗PK或曲妥珠单 抗PK(未显示)没有显著的差异。
图11显示在有和无曲妥珠单抗的情况下，以IV或SC施用的不同帕妥珠单 抗浓度，参数估算，比较使用帕妥珠单抗和历史群体PK(popPK)IV模型。
帕妥珠单抗药动学的表征-部分1
队列1-4和6-8的均值帕妥珠单抗浓度-时间概况在图24中显示。在静脉内 施用420mg剂量之后帕妥珠单抗浓度遵循两相样式，有不同的分布和消除 期。皮下施用的帕妥珠单抗导致介于4-7天之间的达到最大浓度的时间(Tmax) 和暴露的剂量相关升高。观察到一些1200mg SC队列内的变异性，很可能是 由于样品量小。
比较当在有和无曲妥珠单抗的情况下施用时的帕妥珠单抗几何均值剂 量标准化浓度以评估曲妥珠单抗对帕妥珠单抗的PK的潜在影响。如图22中显 示的，当SC共混合投递两种抗体时曲妥珠单抗对帕妥珠单抗的PK没有明显 影响。这与来自其中顺序施用两种抗体的先前的研究的PK数据一致。
比较当与667U/mL或2,000U/mL rHuPH20一起施用时的帕妥珠单抗几 何均值浓度以评估吸收增强性酶rhuPH20对帕妥珠单抗PK的潜在影响。将 rHuPH20浓度自2,000U/mL降低至667U/mL对帕妥珠单抗或曲妥珠单抗的 PK没有明显影响，分别如图20和21中显示的。
帕妥珠单抗PK的表征指示曲妥珠单抗(源自同时曲妥珠单抗SC施用)对 帕妥珠单抗没有明显影响。帕妥珠单抗PK看来主要不受将rHuPH20浓度自 2,000U/mL降低至667U/mL改变，然而，因为只有少数受试者暴露于每种浓 度(n＝6每个队列)，所以难以排除可能的差异，特别是在终末期和C谷中。这 些观察结果支持进一步分析以确定不次于帕妥珠单抗IV420mg的帕妥珠单 抗SC剂量。
群体PK模型开发以选择帕妥珠单抗SC剂量
基于所开发的popPK模型建议的帕妥珠单抗剂量-比例和线性药动学选 择帕妥珠单抗SC 1200加载剂量。基于模型的模拟确认了帕妥珠单抗1200SC 和840mg IV之间相当的暴露。当与在历史研究中观察到的IV暴露比较时， 自来自部分1的1200mg SC队列观察到的帕妥珠单抗暴露进一步确认了加载 剂量选择。
帕妥珠单抗药动学的表征-部分2
鉴于当在部分1中共混合时帕妥珠单抗和曲妥珠单抗之间没有明显的药 动学(PK)药物-药物相互作用(DDI)，而且固定剂量共配制剂(FDC)的技术开 发是e可行的，所以在部分2中没有登记队列A(共施用600mg帕妥珠单抗和 600mg曲妥珠单抗)。队列B调查带有1,000U/mL rHuPH20的帕妥珠单抗SC 和曲妥珠单抗SC的共混合注射以确认研究的部分1中选择的帕妥珠单抗剂 量。队列B中的共混合材料充当FDC的替代(在实施例2中描述)，其会在队列 C中测试。
进行部分2中的PK数据的非隔室和群体PK分析：
以确认当共混合SC施用二者时帕妥珠单抗和曲妥珠单抗之间没有PK药物- 药物相互作用(DDI)；
以调查1,000U/mL rHuPH20对帕妥珠单抗和曲妥珠单抗PK的影响，和 以确认就20名EBC患者中的稳态C谷而言帕妥珠单抗SC维持剂量的600mg不
次于帕妥珠单抗IV 420mg(施用于HMV)。
比较在将帕妥珠单抗SC 500mg，曲妥珠单抗SC 600mg和rHuPH20 1,000U/mL共混合给药于部分2队列B中的20名EBC患者后的帕妥珠单抗几 何均值浓度与在将帕妥珠单抗IV 420mg给药于部分1队列1中的6名HMV后 的帕妥珠单抗几何均值浓度。如图22中显示的，帕妥珠单抗暴露(C谷和AUC) 在600mg SC(EBC患者)和420mg IV(HMV)之间是相似的。
还比较在将帕妥珠单抗SC 600mg，曲妥珠单抗SC 600mg和rHuPH20 1,000U/mL共混合给药于部分2队列B中的20名EBC患者后的帕妥珠单抗几 何均值剂量标准化浓度与在将帕妥珠单抗SC 600mg和rHuPH20 2,000U/mL 给药于部分1队列3中的6名HMV后的帕妥珠单抗几何均值浓度。如图23中显 示的，帕妥珠单抗PK概况在帕妥珠单抗SC 600mg给药后在EBC患者(部分2 队列B)和HMV(部分1队列3)之间非常相似。
比较当与667U/mL，1,000U/mL或2,000U/mL rHuPH20一起施用时的帕 妥珠单抗和曲妥珠单抗几何均值剂量标准化浓度能评估吸收增强性酶 rHuPH20对帕妥珠单抗和曲妥珠单抗PK的潜在影响。如图24中显示的，将 rHuPH20浓度自2,000U/mL降低至1,000U/mL或667U/mL对帕妥珠单抗的 PK没有明显影响。来自EBC患者的帕妥珠单抗PK数据与HNV的比较进一步 确认当帕妥珠单抗和曲妥珠单抗共混合皮下施用时帕妥珠单抗和曲妥珠单 抗之间没有相互作用的。
如图25中显示的，当与667U/mL，2,000U/mL或2,000U/mL rHuPH20一 起施用时曲妥珠单抗PK没有明显差异。部分2队列B中的帕妥珠单抗PK的表 征确认研究的部分1中的结果。部分2队列B指示曲妥珠单抗(源自同时曲妥珠 单抗SC施用)对帕妥珠单抗PK没有明显影响，而且帕妥珠单抗和曲妥珠单抗 PK在2,000U/mL至1,000U/mL的rhuPH20浓度是相似的。
观察到的PK数据，使用用在部分2队列B中收集的另外的PK数据刷新的 popPK模型的模型模拟和部分2队列B中的所得概率与在部分1中获得的数据 几乎相同。在使用来自当前I期研究的部分1和2的SC数据和来自历史帕妥珠 单抗IV popPK模型的IV数据构建第二种popPK模型之后，这些数据得到进一 步支持(Garg et al.,Cancer ChemotherPharmacol.2014；74:819-829)。添加与 HMV中的SC数据偶联的稳健的患者中的帕妥珠单抗IV数据集确认PK参数 估计和模拟且提供分别与选择1200mg和600mg的帕妥珠单抗SC加载和维持 剂量的一致性。
rHuPH20药动学
对于部分1的队列2-8和部分2的队列B中的患者在给药前和在给药后0.5 和24小时测量血浆rHuPH20浓度。使用一种经过验证的夹心式免疫测定法(其 使用电发光(ECL)读出)来测量血浆rHuPH20浓度。最小可量化浓度是 0.061444ng/mL。
对于所有采样时间点，血浆rHuPH20浓度在量化限度以下，指示在这项 研究中使用的rHuPH20剂量没有可量化的对酶的系统性暴露。
结论
皮下施用的帕妥珠单抗的PK与皮下施用的曲妥珠单抗的PK一致。所测 试的较低和较高量/浓度的rHuPH20显示对皮下施用的帕妥珠单抗的PK没有 影响。如此，两种所测试的rHuPH20浓度(667U/mL和1,000U/mL)均适合于 在本文中描述的方法中使用。
当使用2,000，1,000，或667U/mL rHUPH20时观察到相似的帕妥珠单抗 和曲妥珠单抗PK。在接受2,000，1,000，或667U/mL rHuPH20的共混合队列 中安全性概况是相当的。然而，由于在均具有少数受试者的两组群体(HMV 和EBC患者)中评估不同浓度的rHuPH20，所以不能排除在这些不同受试者群 体中较低浓度(例如1,000U/mL)对帕妥珠单抗PK和/或安全性的潜在影响，而 且用其它可得临床经验的整体确定FDC中的rHuPH20的推荐浓度(2,000 U/mL)。
安全性结果
部分1安全性数据
研究群体的人口统计学和年龄分布在图12中显示。
图13显示研究的部分1中不良事件的概览。不良事件的总数是145，而且 各种队列中级别1，级别2和≥级别3不良事件的％在括弧中列出。在第32天观 察到的1例级别3AE腹泻是一种无关的并发病，可能病毒感染，评估为并发 上呼吸道感染(URTI)。没有严重的不良事件(SAE)，有特殊兴趣的不良事件 (AESI)，或导致中止的不良事件(AE)，或导致死亡的AE。在评估时一些AE 正在发生，因此无法提供最终的极端级别。
图14显示概览，显示研究的部分1中不良事件的汇总，为每个队列和每 种不良事件列出受试者的数目。
图15是对于队列1至8研究中总体发生率≥5％的最常见不良事件(所有级 别)受试者的数目的表。
图16显示EGF相关毒性，即腹泻，粘膜炎和EGFR相关皮疹。
图17汇总对于队列1至8，注射相关反应和注射部位反应，包括系统和局 部反应。队列7(1200mg帕妥珠单抗(P)SC+600mg曲妥珠单抗(H)SC及 rHuPH20)中有1例注射部位反应。症状是注射部位不适，疼痛，紧绷和麻木。 系统注射相关反应包括发热，发冷，恶心，僵硬，头晕，皮肤敏感，畏光， 温度波动，和头痛。
图18显示队列1-8中LVEF-回声评估的结果。在队列3(600mg帕妥珠单抗 (P)SC)中，1名健康男性志愿者(HMV)具有>10％的下降，自基线时的67％下 降至第22天时的56％。在第85天时的随访射血分数(EF)是60％。心脏病学家 确认没有心脏毒性的证据。认为下降是由于成像方法的变异性。
常见不良事件
在部分1(队列1-8)中，在44/48名(91.7％)健康男性志愿者(HMV)中报告总 共148例AE。大多数AE报告是低强度的(级别1或2)。最常见的SOC是感染和 侵袭(infestations)，22名(45.8％)HMV经历总共33例这个范畴中的AE，调查 人员认为其中大多数事件与研究药物无关。在不同队列间最常见观察到的 AE(由患者)是：上呼吸道感染(13名HMV[27.1％])，头痛(9名HMV[18.8％])， 药物发疹(9名HMV[18.8％])，和腹泻(9名HMV[18.8％])。在这些常见AE中， 研究药物相关AE(由调查人员评估)分别是在4名(8.3％)，8名(18.8％)，和7名(14.6％)HMV中报告的。部分1中的所有AE均到部分1结束时解决。
在队列1(对照)中，其中HMV接受单次IV注射420mg帕妥珠单抗，常常 观察到的AE(由患者)包括：腹泻(3/6名HMV[50％])，上呼吸道感染(2名HMV [33.3％])，和口角唇炎(2名HMV[33.3％])。
在队列2-4中，其中HMV分别接受单次SC注射帕妥珠单抗400mg，600 mg，和1200mg，最常见观察到的AE(由患者)是呼吸道感染，皮疹，和腹泻， 每种在4/18名(22.2％)HMV中发生。
在队列5(对照)中，其中HMV接受单次SC注射600mg曲妥珠单抗，最常 见观察到的AE(由患者)是肢体中的疼痛(在臀部和大腿上部，不是在注射部 位)(2/6名HMV[33.3％])。所有其它AE仅仅在1名HMV中报告。
在队列6-8中，其中HMV分别接受SC注射与帕妥珠单抗400mg，1200mg (有2000U/mLrHuPH20)，和1200mg(有667U/mL rHuPH20)共混合的600mg 曲妥珠单抗，AE的发生率与接受单独的帕妥珠单抗的HMV(队列2-4)中的相 似。最常见观察到的AE是上呼吸道感染和药物发疹，每种在7/18名(38.9％) HMV中发生。在至少20％的HMV中报告的其它常见AE是口角唇炎(4名HMV [22.2％])和头痛(4名HMV[22.2％])。
总体AE的发生率在接受2.000U/mL浓度的rHuPH20的HMV(队列7)和接 受667U/mL浓度的rHuPH20的那些(队列8)之间是相似的，其中rHuPH20作为 帕妥珠单抗和曲妥珠单抗共混合注射的部分。
关于另外的安全性目标，有：
·血压(BP)，心率(HR)或心跳间隔(RR)没有显著的总体变化
·4名受试者在第1天在给药后具有温度升高，与注射相关反应有关
·没有报告临床上显著的ECG变化
关于实验室变化，有：
·没有显著的AE实验室异常
·1名受试者具有级别4尿酸盐升高(第22天)，其由当地确认为不是临床上 显著的且大概与运动有关，结果在第85天是正常的。
·4名受试者具有级别3尿酸盐升高，其均由当地确认为不是临床上显著的 且是级别1。
部分2安全性数据
在部分2中，所有20名[1005]女性EBC患者接受600mg帕妥珠单抗和600 mg曲妥珠单抗(有1.000U/mL rHuPH20)的共混合SC注射。所有患者经历至少 一次AE，到临床试验截止时报告了总共102例AE。大多数AE报告具有低强 度(级别1或2)。
其中发生最常见的AE(在≥50％患者中报告)的SOC包括下述：
神经系统病症(14名患者[70％])
胃肠病症(10例[50％])，研究药物相关AE(10例[50％])
肌肉骨骼和结缔组织病症(10例[50％])
在至少20％的患者中报告的最常观察到的AE(由患者)是：头痛(13名患 者[65％])，肌痛(7名患者[35％])，腹泻(6名患者[30％])，注射部位反应(6名患 者[30％])，和恶心(4名患者[20％])。在这些常见AE中，分别在9名(45％)，6 名(30％)，4名(20％)，6名(30％)，和1名(5％)患者中报告研究药物相关AE(由 调查人员评估)。
部分2的队列B(EBC患者)和部分1的队列6-8(HMV)均接受帕妥珠单抗 和曲妥珠单抗的共混合注射，而且在EBC患者中的帕妥珠单抗SC和曲妥珠单 抗SC中报告(由患者)的AE的类型跟与组合疗法有关的已知风险一致。注射部 位反应(均为级别1或2的)在EBC患者中以与HMV相比要高的频率发生(6例 [30％]对1例[5.6％])。
结论
在部分1中，皮下剂量队列中的所有不良事件(AE)均为级别1或级别2的。
没有严重的不良事件(SAE)，有特殊兴趣的不良事件(AESI)，或导致中 止的>级别3AE，或致命事件。
没有观察到显著的心脏事件。
与对照队列(P IV，H SC)相比，在大多数P SC和P+H SC队列中有更高数 目的AE，然而，随着提高剂量或添加曲妥珠单抗(H)没有观察到一致的样式。
最常见的AE(在>5％的受试者中发生)是上呼吸道感染，腹泻，头痛和药 物发疹。在队列7和8(有较低的rHuPH20浓度)之间没有差异。
观察到4例注射相关反应(1例在H SC中)和1例注射部位反应(队列7)。所 有反应均是级别1/2的且与皮下施用的曲妥珠单抗(H SC)概况相当。
总之，皮下施用的帕妥珠单抗(P)的安全性概况，和一般而言的结果与静 脉内施用的帕妥珠单抗和皮下施用的曲妥珠单抗的已知安全性概况一致。因 而，继续研究并转入部分2是安全的。
作为加载剂量1200mg和维持剂量600mg给予的帕妥珠单抗SC提供与帕 妥珠单抗IV分别840mg和420mg相似的C谷和AUC，如在HMV中测定的。EBC 患者中的帕妥珠单抗SC600mg剂量提供与部分1中的HMV中的420mg IV和 600mg SC队列相似的C谷和AUC，而且经由PK线性的剂量比例确认帕妥珠单 抗SC 1200加载剂量。因此，在EBC患者中确认了帕妥珠单抗SC剂量(1200mg 加载，600mg维持)。
一般而言，帕妥珠单抗SC的安全性概况与帕妥珠单抗IV的已知安全性概 况一致，而且在与曲妥珠单抗SC组合给予时得到较好耐受。没有鉴定出新的 安全性信号。部分1中的大多数HMV和部分2队列B中的所有EBC患者经历至 少一次AE。在研究期间有部分1中的2例级别3AE和部分2中的1例级别3AE。 剩余AE是低强度的(级别1或2)。在研究期间没有SAE，死亡，或导致退出的 AE。在共混合SC注射帕妥珠单抗和曲妥珠单抗后，女性EBC患者经历与HMV相比更高发生率的注射部位反应。
鉴于当前研究(部分1和2)中的PK和安全性发现，这项I期研究的安全性， 耐受性和PK结果支持继续研究和登记队列C以接受帕妥珠单抗+曲妥珠单抗 固定剂量共配制剂(FDC)。
实施例2
帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的稳定的皮下固定剂量共配制剂(SC FDC)
开发了用于皮下(SC)施用的帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的稳定的固定剂 量共配制剂(FDC)。
共配制剂研究使用图19中显示的帕妥珠单抗和曲妥珠单抗SC药物物质 (DS)组合物和rHuPH20组合物。
在5℃和25℃，各种皮下帕妥珠单抗和曲妥珠单抗配制剂，和含有海藻 糖和/或蔗糖作为稳定剂的帕妥珠单抗/曲妥珠单抗共配制剂中高分子量种类 (HMWS)的量(％)在图20中显示。
发现下面的SC FDS加载和维持配制剂是稳定的且适合于将帕妥珠单抗 和曲妥珠单抗的单一共配制剂皮下施用于人患者：
加载剂量
帕妥珠单抗
剂量：1,200mg
浓度：80mg/mL
曲妥珠单抗
剂量：600mg
浓度：40mg/mL
rHuPH20
浓度：1,000U/mL或2,000U/mL
pH：5.5
20mM L-组氨酸/HCl
海藻糖：70mM
蔗糖：133mM
聚山梨酯20(PS20)：0.04％；0.4mg/mL
10mM甲硫氨酸
标称填充体积15mL
管形瓶：20mL/20mm
维持剂量：
帕妥珠单抗
剂量：600mg
浓度：60mg/mL
曲妥珠单抗
剂量：600mg
浓度：60mg/mL
rHuPH20
浓度：1,000U/mL或2,000U/mL
pH：5.5
20mM L-组氨酸/HCl
海藻糖：105mM
蔗糖：100mM
聚山梨酯PS20：0.04％；0.4mg/mL
10mM甲硫氨酸
标称填充体积：10mL
管形瓶：15mL/20mm
帕妥珠单抗药物物质稳定性
划痕和喷洒测试
由于处于冷冻状态的赋形剂(糖)在药物物质的贮存条件下结晶，可发生 蛋白质聚集。在划痕和喷洒测试中，冷冻药物物质的管形瓶并将一些糖(海 藻糖或蔗糖)添加至冷冻配制剂上面，然后用金属刮刀刮擦以加速冷冻时配 制剂中的任何潜在糖结晶。在预定时间点融化配制剂并通过大小排阻层析 (SEC)进行分析。
图29中显示的SEC数据证明对于在-20℃贮存的帕妥珠单抗药物物质，蔗 糖是卓越的赋形剂。
测试了下面的帕妥珠单抗-曲妥珠单抗固定剂量组合(FDC)中的配制剂 差异对浊度和高分子量种类(HMWS)的量的影响。
Figure BDA0003629676610000821
图30中显示数据证明NaCl作为赋形剂导致帕妥珠单抗-曲妥珠单抗SC固 定剂量组合(FDC)中的高浊度。类似地，图31中显示的数据证明NaCl作为赋 形剂导致更高量的高分子量种类(HMW)。因而，对于FDC，蔗糖和海藻糖是 卓越的赋形剂。
本公开涉及下述实施方案。
1.一种制品，其包含装有单个固定剂量的包含分别地SEQ ID No.7和8 的可变轻链和可变重链氨基酸序列的HER2抗体的单剂管形瓶，其中该固定 剂量是约600mg或约1200mg。
2.实施方案1的制品，其中该HER2抗体是帕妥珠单抗。
3.包含两个单剂管形瓶的实施方案2的制品，其中第一管形瓶装有单 个固定剂量的约1200mg帕妥珠单抗且第二管形瓶装有单个固定剂量的约 600mg帕妥珠单抗。
4.包含两个单剂管形瓶的实施方案2的制品，其中第一管形瓶装有单 个固定剂量的约600mg帕妥珠单抗且第二管形瓶装有单个固定剂量的约600 mg曲妥珠单抗。
5.包含两个单剂管形瓶的实施方案2的制品，其中第一管形瓶装有单 个固定剂量的约1200mg帕妥珠单抗且第二管形瓶装有单个固定剂量的600 mg曲妥珠单抗。
6.实施方案1-5任一项的制品，其中所述单剂管形瓶中至少一个在用 于皮下施用的液体配制剂中含有所述固定剂量。
7.实施方案6的制品，其中所述单剂管形瓶中每一个在用于皮下施用 的液体配制剂中装有所述固定剂量。
8.实施方案6或实施方案7的制品，其中所述液体配制剂进一步包含酶 透明质酸酶。
9.实施方案8的制品，其中该酶透明质酸酶是重组人透明质酸酶 (rHuPH20)。
10.实施方案9的制品，其中该rHuPH20是以足以导致在皮下施用期间 相同液体配制剂中含有的帕妥珠单抗或曲妥珠单抗的分散升高的量存在的。
11.实施方案10的制品，其中该rHuPH20是以介于约150U/ml和16,000 U/ml之间的浓度在该含有曲妥珠单抗的液体配制剂中存在的。
12.实施方案11的制品，其中该rHuPH20是以介于约600U/ml和约 16,000U/ml之间的浓度在该含有曲妥珠单抗的液体配制剂中存在的。
13.实施方案12的制品，其中该rHuPH20是以介于约1,000U/ml和约 2,000U/ml之间的浓度在该含有曲妥珠单抗的液体配制剂中存在的。
14.实施方案13的制品，其中该rHuPH20是以约2,000U/ml的浓度在该 含有曲妥珠单抗的液体配制剂中存在的。
15.实施方案10至14任一项的制品，其中该rHuPH20是以至少约600 U/mL的浓度在该含有帕妥珠单抗的液体配制剂中存在的。
16.实施方案15的制品，其中该rHuPH20是以介于约600U/ml和约2,000 U/ml之间的浓度在该含有帕妥珠单抗的液体配制剂中存在的。
17.实施方案16的制品，其中该rHuPH20是以约600U/mL的浓度在该含 有帕妥珠单抗的液体配制剂中存在的。
18.实施方案16的制品，其中该rHuPH20是以约667U/ml的浓度在该含 有帕妥珠单抗的液体配制剂中存在的。
19.实施方案16的制品，其中该rHuPH20是以约1,000U/mL的浓度在该 含有帕妥珠单抗的液体配制剂中存在的。
20.实施方案16的制品，其中该rHuPH20是以约2,000U/mL的浓度在该 含有帕妥珠单抗的液体配制剂中存在的。
21.实施方案2的制品，其中所述单剂管形瓶进一步装有单个固定剂量 的曲妥珠单抗。
22.实施方案21的制品，其中该单个固定剂量的帕妥珠单抗和该单个固 定剂量的曲妥珠单抗是在单一用于皮下施用的液体配制剂中含有的。
23.实施方案22的制品，其中所述液体配制剂含有单个固定剂量的约 600mg帕妥珠单抗和单个固定剂量的约600mg曲妥珠单抗。
24.实施方案22的制品，其中所述液体配制剂含有单个固定剂量的约 1200mg帕妥珠单抗和单个固定剂量的约600mg曲妥珠单抗。
25.实施方案22-24任一项的制品，其中所述液体配制剂进一步包含酶 透明质酸酶。
26.实施方案25的制品，其中所述酶透明质酸酶是重组人透明质酸酶 (rHuPH20)。
27.实施方案26的制品，其中该rHuPH20是以足以导致在皮下施用期间 相同液体配制剂中含有的帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的分散升高的量在所述 液体配制剂中存在的。
28.实施方案27的制品，其中该rHuPH20是以至少约600U/mL的浓度在 所述液体配制剂中存在的。
29.实施方案28的制品，其中该rHuPH20是以介于约600U/ml和约2,000 U/ml之间的浓度在所述液体配制剂中存在的。
30.实施方案29的制品，其中该rHuPH20是以约1,000U/mL的浓度在所 述液体配制剂中存在的。
31.实施方案1至3任一项的制品，其进一步包含指示使用者将该固定剂 量皮下施用于具有HER2阳性癌症的患者的包装插页。
32.实施方案4至20任一项的制品，其进一步包含指示使用者将该固定 剂量的帕妥珠单抗和曲妥珠单抗皮下施用于具有HER2阳性癌症的患者的包 装插页。
33.实施方案32的制品，其中该包装插页进一步指示使用者作为两次分 开的皮下注射皮下共施用该固定剂量的帕妥珠单抗和该固定剂量的曲妥珠 单抗。
34.实施方案32的制品，其中该包装插页进一步指示使用者作为单次皮 下注射施用与该固定剂量的曲妥珠单抗共混合的该固定剂量的帕妥珠单抗。
35.实施方案21至31任一项的制品，其进一步包含印有将该固定剂量的 帕妥珠单抗和曲妥珠单抗皮下施用于具有HER2阳性癌症的患者的用法说明 书的包装插页。
36.实施方案31-35任一项的制品，其中该HER2阳性癌症选自由乳腺 癌，腹膜癌，输卵管癌，肺癌，结肠直肠癌，胆道癌和膀胱癌组成的组。
37.实施方案36的制品，其中该HER2阳性癌症是早期乳腺癌(EBC)或转 移性乳腺癌(MBC)。
38.一种制品，其包含装有单个固定剂量的包含分别地SEQ ID No.7和8 中的可变轻和可变重氨基酸序列的HER2抗体的10-mL或20-mL管形瓶，其中 该固定剂量是约600mg或约1200mg该HER2抗体，和指示使用者将该固定剂 量皮下施用于具有HER2阳性癌症的患者的包装插页。
39.实施方案38的制品，其中该HER2抗体是帕妥珠单抗。
40.实施方案39的制品，其中该固定剂量的帕妥珠单抗是在用于皮下施 用的液体配制剂中含有的。
41.实施方案40的制品，其中所述液体配制剂以约100-150mg/mL的浓 度包含该帕妥珠单抗。
42.实施方案41的制品，其中所述液体配制剂以约120mg/mL的浓度包 含该帕妥珠单抗。
43.实施方案40-42任一项的制品，其中所述液体配制剂进一步以足以 导致在皮下施用期间该帕妥珠单抗的分散升高的量包含重组人透明质酸酶 (rHuPH20)。
44.实施方案43的制品，其中该液体配制剂以约2,000U/mL的浓度含有 该rHuPH20。
45.实施方案43的制品，其中该液体配制剂以约1,000U/mL的浓度含有 该rHuPH20。
46.实施方案40-45任一项的制品，其进一步包含一种或多种选自由缓 冲剂，稳定剂和表面活性剂组成的组的赋形剂。
47.实施方案46的制品，其中该缓冲剂是适合于将pH调节至约5.0至6.0 的。
48.实施方案47的制品，其中该缓冲剂是组氨酸缓冲液。
49.实施方案48的制品，其中该组氨酸缓冲液是L-组氨酸乙酸盐。
50.实施方案49的制品，其中该pH是约5.5至5.7。
51.实施方案50的制品，其中该pH是约5.5。
52.实施方案46-51任一项的制品，其中该稳定剂包含蔗糖。
53.实施方案53的制品，其中该稳定剂进一步包含甲硫氨酸。
54.实施方案52或实施方案53的制品，其中该稳定剂进一步包含海藻 糖。
55.实施方案46-54任一项的制品，其中该表面活性剂是聚山梨酯20。
56.一种用于皮下施用的水性配制剂，其包含约120mg/mL浓度的帕妥 珠单抗，约1000-2000U/mL浓度的rHuPH20，用于将pH调节至约5.5-5.7的L- 组氨酸缓冲液，蔗糖，甲硫氨酸和聚山梨酯20。
57.实施方案56的水性溶液，其中该rHuPH20是以约1000U/mL的浓度 存在的。
58.实施方案56的水性溶液，其中该rHuPH20是以约2000U/mL的浓度 存在的。
59.实施方案56-58任一项的水性溶液，其中该pH是5.7。
60.一种液体皮下药物组合物，其包含在进一步包含rHuPH20，适合于 将pH调节至约5.0至6.0的缓冲剂，稳定剂和表面活性剂的水性溶液中共配制 的固定剂量的帕妥珠单抗和固定剂量的曲妥珠单抗。
61.实施方案60的液体皮下药物组合物，其中该缓冲剂是组氨酸缓冲 液。
62.实施方案61的液体皮下药物组合物，其中该缓冲剂是L-组氨酸乙酸 盐。
63.实施方案60-62任一项的液体皮下药物组合物，其中该pH是5.5-5.7。
64.实施方案63的液体皮下药物组合物，其中该pH是5.5或5.7。
65.实施方案63的液体皮下药物组合物，其中该pH是5.5。
66.实施方案60-65任一项的液体药物组合物，且包含蔗糖作为稳定剂。
67.实施方案66的液体药物组合物，其进一步包含甲硫氨酸作为稳定 剂。
68.实施方案66的液体药物组合物，其进一步包含海藻糖作为稳定剂。
69.一种液体药物组合物，其包含60mg/ml浓度的600mg帕妥珠单抗， 60mg/ml浓度的600mg曲妥珠单抗，1,000U/mL rHuPH20，20mM His-HCl pH 5.5，105mM海藻糖，100mM蔗糖，0.04％聚山梨酯20，10mM甲硫氨酸， 和无菌注射用水直至总体积10ml。
70.实施方案69的液体药物组合物，其装在15-ml管形瓶中。
71.一种液体药物组合物，其包含80mg/ml浓度的1,200mg帕妥珠单抗， 40mg/ml浓度的600mg曲妥珠单抗，1,000U/mL rHuPH20，20mM His-HCl pH 5.5，70mM海藻糖，133mM蔗糖，0.04％聚山梨酯20，10mM甲硫氨酸， 和无菌注射用水直至总体积15ml。
72.实施方案71的液体药物组合物，其装在20-ml管形瓶中。
73.一种制品，其包含实施方案69-72任一项的液体药物组合物。
74.实施方案73的制品，其进一步包含印有将其中装有的液体药物组合 物皮下施用于具有HER2阳性癌症的人受试者的用法说明书的包装插页。
75.实施方案74的制品，其中该HER2阳性癌症选自由乳腺癌，腹膜癌， 输卵管癌，肺癌，结肠直肠癌，胆道癌和膀胱癌组成的组。
76.实施方案75的制品，其中该癌症是乳腺癌。
77.实施方案76的制品，其中该乳腺癌是早期乳腺癌(EBC)或转移性乳 腺癌(MBC)。
78.一种用于治疗癌症的方法，其包含以有效治疗该癌症的量对具有 HER2阳性癌症的人受试者皮下施用一个或多个固定剂量的包含分别地SEQ ID No.7和8中的可变轻和可变重氨基酸序列的HER2抗体，其中该固定剂量 是约600mg和/或约1200mg。
79.实施方案78的方法，其中该HER2抗体是帕妥珠单抗。
80.实施方案79的方法，其包含以固定的约1200mg的加载剂量，继以 至少一个约600mg的维持剂量对所述人受试者施用帕妥珠单抗。
81.实施方案80的方法，其中该加载剂量的施用继以多个维持剂量的施 用。
82.实施方案80或81的方法，其中在施用该加载剂量的帕妥珠单抗之后 大约两周或大约三周将第一维持剂量的帕妥珠单抗施用于所述人受试者。
83.实施方案80-82任一项的方法，其中大约每2周或大约每3周将该固 定剂量的帕妥珠单抗施用于所述人受试者。
84.实施方案83的方法，其中大约每3周施用该固定剂量的帕妥珠单抗。
85.实施方案78-84任一项的方法，其中该癌症是HER2阳性癌症。
86.实施方案85的方法，其中该癌症选自由乳腺癌，腹膜癌，输卵管癌， 肺癌，结肠直肠癌，胆道癌和膀胱癌组成的组。
87.实施方案86的方法，其中该癌症是乳腺癌。
88.实施方案87的方法，其中该癌症是早期乳腺癌(EBC)或转移性乳腺 癌(MBC)。
89.实施方案78-88任一项的方法，其包含将第二治疗剂施用于该患者。
90.实施方案89的方法，其中该第二治疗剂是不同的HER2抗体。
91.实施方案90的方法，其中该第二治疗剂是曲妥珠单抗。
92.实施方案91的方法，其中与皮下施用的曲妥珠单抗组合皮下施用该 固定剂量的帕妥珠单抗。
93.实施方案92的方法，其中作为两次分开的皮下注射皮下共施用该固 定剂量的帕妥珠单抗和该曲妥珠单抗。
94.实施方案92的方法，其中与固定剂量的曲妥珠单抗共混合该固定剂 量的帕妥珠单抗，并作为单次皮下注射施用。
95.实施方案92的方法，其中作为用于皮下施用的单个共配制剂施用固 定剂量的帕妥珠单抗和固定剂量的曲妥珠单抗。
96.实施方案95的方法，其中该共配制剂是实施方案69-72任一项的液 体药物组合物。
97.实施方案89的方法，其中该别的治疗剂是化疗剂。
98.实施方案97的方法，其中该化疗剂选自由紫杉烷和蒽环类抗生素组 成的组。
99.实施方案98的方法，其中该紫杉烷是帕利他赛(paclitaxel)或多西他 赛(docetaxel)。
100.实施方案98的方法其中该蒽环类抗生素包含柔红霉素 (daunorubicin)，多柔比星(doxorubicin)，或表柔比星(epirubicin)。
虽然已经在本文中显示和描述了本发明的某些实施方案，但是本领域技 术人员会理解此类实施方案仅仅是通过举例提供的。本领域技术人员现在会 想到众多变异，变化，和取代而不背离本发明。应当理解在实践本发明时可 以采用本文中描述的发明的实施方案的各种备选方案。意图是所附权利要求 书限定发明的范围并由此涵盖这些权利要求的范围内的方法和结构和它们 的等同方案。
序列表
<110> 基因泰克公司（GENENTECH, INC.）
豪夫迈·罗氏有限公司（F. HOFFMANN-LA ROCHE AG）
<120> 皮下HER2抗体配制剂
<130> P34027-WO
<140>
<141>
<150> 62/447,359
<151> 2017-01-17
<160> 22
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 195
<212> PRT
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 1
Thr Gln Val Cys Thr Gly Thr Asp Met Lys Leu Arg Leu Pro Ala Ser
1 5 10 15
Pro Glu Thr His Leu Asp Met Leu Arg His Leu Tyr Gln Gly Cys Gln
20 25 30
Val Val Gln Gly Asn Leu Glu Leu Thr Tyr Leu Pro Thr Asn Ala Ser
35 40 45
Leu Ser Phe Leu Gln Asp Ile Gln Glu Val Gln Gly Tyr Val Leu Ile
50 55 60
Ala His Asn Gln Val Arg Gln Val Pro Leu Gln Arg Leu Arg Ile Val
65 70 75 80
Arg Gly Thr Gln Leu Phe Glu Asp Asn Tyr Ala Leu Ala Val Leu Asp
85 90 95
Asn Gly Asp Pro Leu Asn Asn Thr Thr Pro Val Thr Gly Ala Ser Pro
100 105 110
Gly Gly Leu Arg Glu Leu Gln Leu Arg Ser Leu Thr Glu Ile Leu Lys
115 120 125
Gly Gly Val Leu Ile Gln Arg Asn Pro Gln Leu Cys Tyr Gln Asp Thr
130 135 140
Ile Leu Trp Lys Asp Ile Phe His Lys Asn Asn Gln Leu Ala Leu Thr
145 150 155 160
Leu Ile Asp Thr Asn Arg Ser Arg Ala Cys His Pro Cys Ser Pro Met
165 170 175
Cys Lys Gly Ser Arg Cys Trp Gly Glu Ser Ser Glu Asp Cys Gln Ser
180 185 190
Leu Thr Arg
195
<210> 2
<211> 124
<212> PRT
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 2
Thr Val Cys Ala Gly Gly Cys Ala Arg Cys Lys Gly Pro Leu Pro Thr
1 5 10 15
Asp Cys Cys His Glu Gln Cys Ala Ala Gly Cys Thr Gly Pro Lys His
20 25 30
Ser Asp Cys Leu Ala Cys Leu His Phe Asn His Ser Gly Ile Cys Glu
35 40 45
Leu His Cys Pro Ala Leu Val Thr Tyr Asn Thr Asp Thr Phe Glu Ser
50 55 60
Met Pro Asn Pro Glu Gly Arg Tyr Thr Phe Gly Ala Ser Cys Val Thr
65 70 75 80
Ala Cys Pro Tyr Asn Tyr Leu Ser Thr Asp Val Gly Ser Cys Thr Leu
85 90 95
Val Cys Pro Leu His Asn Gln Glu Val Thr Ala Glu Asp Gly Thr Gln
100 105 110
Arg Cys Glu Lys Cys Ser Lys Pro Cys Ala Arg Val
115 120
<210> 3
<211> 169
<212> PRT
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 3
Cys Tyr Gly Leu Gly Met Glu His Leu Arg Glu Val Arg Ala Val Thr
1 5 10 15
Ser Ala Asn Ile Gln Glu Phe Ala Gly Cys Lys Lys Ile Phe Gly Ser
20 25 30
Leu Ala Phe Leu Pro Glu Ser Phe Asp Gly Asp Pro Ala Ser Asn Thr
35 40 45
Ala Pro Leu Gln Pro Glu Gln Leu Gln Val Phe Glu Thr Leu Glu Glu
50 55 60
Ile Thr Gly Tyr Leu Tyr Ile Ser Ala Trp Pro Asp Ser Leu Pro Asp
65 70 75 80
Leu Ser Val Phe Gln Asn Leu Gln Val Ile Arg Gly Arg Ile Leu His
85 90 95
Asn Gly Ala Tyr Ser Leu Thr Leu Gln Gly Leu Gly Ile Ser Trp Leu
100 105 110
Gly Leu Arg Ser Leu Arg Glu Leu Gly Ser Gly Leu Ala Leu Ile His
115 120 125
His Asn Thr His Leu Cys Phe Val His Thr Val Pro Trp Asp Gln Leu
130 135 140
Phe Arg Asn Pro His Gln Ala Leu Leu His Thr Ala Asn Arg Pro Glu
145 150 155 160
Asp Glu Cys Val Gly Glu Gly Leu Ala
165
<210> 4
<211> 142
<212> PRT
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 4
Cys His Gln Leu Cys Ala Arg Gly His Cys Trp Gly Pro Gly Pro Thr
1 5 10 15
Gln Cys Val Asn Cys Ser Gln Phe Leu Arg Gly Gln Glu Cys Val Glu
20 25 30
Glu Cys Arg Val Leu Gln Gly Leu Pro Arg Glu Tyr Val Asn Ala Arg
35 40 45
His Cys Leu Pro Cys His Pro Glu Cys Gln Pro Gln Asn Gly Ser Val
50 55 60
Thr Cys Phe Gly Pro Glu Ala Asp Gln Cys Val Ala Cys Ala His Tyr
65 70 75 80
Lys Asp Pro Pro Phe Cys Val Ala Arg Cys Pro Ser Gly Val Lys Pro
85 90 95
Asp Leu Ser Tyr Met Pro Ile Trp Lys Phe Pro Asp Glu Glu Gly Ala
100 105 110
Cys Gln Pro Cys Pro Ile Asn Cys Thr His Ser Cys Val Asp Leu Asp
115 120 125
Asp Lys Gly Cys Pro Ala Glu Gln Arg Ala Ser Pro Leu Thr
130 135 140
<210> 5
<211> 107
<212> PRT
<213> 小鼠（Mus musculus）
<400> 5
Asp Thr Val Met Thr Gln Ser His Lys Ile Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Gly
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ile Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 6
<211> 119
<212> PRT
<213> 小鼠（Mus musculus）
<400> 6
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Thr Met Asp Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Ser Leu Thr Val Asp Arg Ser Ser Arg Ile Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Phe Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 7
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述: 合成的多肽"
<400> 7
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Gly
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ile Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 8
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述: 合成的多肽"
<400> 8
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Thr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 9
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述: 合成的多肽"
<400> 9
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 10
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述: 合成的多肽"
<400> 10
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Gly Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Arg Val Gly Tyr Ser Leu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 11
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述: 合成的多肽"
<400> 11
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Gly
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ile Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 12
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述: 合成的多肽"
<400> 12
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Thr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 13
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述: 合成的多肽"
<400> 13
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 14
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述: 合成的多肽"
<400> 14
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly
<210> 15
<211> 217
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述: 合成的多肽"
<400> 15
Val His Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala
1 5 10 15
Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val
20 25 30
Ser Ile Gly Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys
35 40 45
Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg
50 55 60
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser
65 70 75 80
Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ile
85 90 95
Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
100 105 110
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
115 120 125
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
130 135 140
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
145 150 155 160
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
180 185 190
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
195 200 205
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 16
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述: 合成的多肽"
<400> 16
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Thr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 17
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述: 合成的肽"
<220>
<221> 变体
<222> (10)..(10)
<223> /替换="Ser"
<220>
<221> 混杂特征
<222> (10)..(10)
<223> /注释="序列中给出的残基就注解中关于所述位置的残基而言没有偏好"
<400> 17
Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr Thr Met Asp
1 5 10
<210> 18
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述: 合成的肽"
<400> 18
Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 19
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述: 合成的肽"
<400> 19
Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 20
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述: 合成的肽"
<400> 20
Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Gly Val Ala
1 5 10
<210> 21
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述: 合成的肽"
<220>
<221> 变体
<222> (5)..(5)
<223> /替换="Leu"
<220>
<221> 变体
<222> (6)..(6)
<223> /替换="Glu"
<220>
<221> 变体
<222> (7)..(7)
<223> /替换="Ser"
<220>
<221> 混杂特征
<222> (5)..(7)
<223> /注释="序列中给出的残基就注解中关于所述位置的残基而言没有偏好"
<400> 21
Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr
1 5
<210> 22
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述: 合成的肽"
<400> 22
Gln Gln Tyr Tyr Ile Tyr Pro Tyr Thr
1 5

Claims (9)

1.一种制品，其包含装有单个固定剂量的包含分别地SEQ ID No.7和8的可变轻链和可变重链氨基酸序列的HER2抗体的单剂管形瓶，其中该固定剂量是约600mg或约1200mg，其中该HER2抗体是帕妥珠单抗。
2.包含两个单剂管形瓶的权利要求1的制品，其中第一管形瓶装有单个固定剂量的约600mg帕妥珠单抗且第二管形瓶装有单个固定剂量的约600mg曲妥珠单抗。
3.包含两个单剂管形瓶的权利要求1的制品，其中第一管形瓶装有单个固定剂量的约1200mg帕妥珠单抗且第二管形瓶装有单个固定剂量的600mg曲妥珠单抗。
4.权利要求1的制品，其中所述单剂管形瓶进一步装有单个固定剂量的曲妥珠单抗。
5.一种液体皮下药物组合物，其包含在进一步包含rHuPH20，适合于将pH调节至约5.0至6.0的缓冲剂，稳定剂和表面活性剂的水性溶液中共配制的固定剂量的帕妥珠单抗和固定剂量的曲妥珠单抗。
6.一种用于治疗癌症的方法，其包含以有效治疗该癌症的量对具有HER2阳性癌症的人受试者皮下施用一个或多个固定剂量的包含分别地SEQ ID No.7和8中的可变轻和可变重氨基酸序列的HER2抗体，其中该固定剂量是约600mg和/或约1200mg。
7.权利要求6的方法，其包含将第二治疗剂施用于该患者。
8.权利要求7的方法，其中该第二治疗剂是不同的HER2抗体，其中该第二治疗剂是曲妥珠单抗。
9.权利要求7的方法，其中该别的治疗剂是化疗剂，其中该化疗剂选自由紫杉烷和蒽环类抗生素组成的组。
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