KR20230150203A - 오크렐리주맙(Ocrelizumab)을 포함하는 약학적 조성물과 그의 용도 - Google Patents

오크렐리주맙(Ocrelizumab)을 포함하는 약학적 조성물과 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 오크렐리주맙; 및 히알루로니다제를 포함하는 다발성 경화증의 예방 또는 치료를 위한 피하 주사용 약학적 조성물과 이의 투여 용량 및 용법에 관한 것으로, 본 발명을 통해 정맥 주사에 따른 부작용을 낮추면서 정맥주사와 동등 또는 그 이상의 효력을 나타내고 환자의 편의성을 높여 CD20 항체를 이용한 다발성 경화증 치료의 새로운 약물 투여 방법을 제공한다.

Description

오크렐리주맙(Ocrelizumab)을 포함하는 약학적 조성물과 그의 용도{A pharmaceutical composition comprising Ocrelizumab and use thereof}
본 출원은 오크렐리주맙(Ocrelizumab)을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 및 이를 이용한 다발성 경화증 치료방법에 관한 것이다.
다발성 경화증은 만성적 염증 및 탈 수초성 질환으로 신경세포의 축삭 섬유 (axon)를 감싸고 있는 절연체 역할을 하는 미엘린과 당단백질로 구성된 수초가 손상되어 탈락되는 질병으로 중추 신경 퇴행을 초래하는 자가 면역 질환이다. 다발성 경화증의 증상은 크게 감각신경이상으로 인한 이상감각 증상, 운동장애 (부분마비 또는 사지마비) 및 시각 신경염 (optic neuritis) 등의 증상을 수반하는 것이 특징적이다.
다발성 경화증 발병 후, 재발과 회복이 반복되면서 병변이 완전히 회복되지 못하고 장애가 남게 되는 형태를 재발 완화형 다발성 경화증 (relapsing-remitting multiple sclerosis)이라고 하며, 질병이 진전되면서 점점 악화되어 회복하기 힘든 상태에 이르게 된다. 대부분의 다발성 경화증 환자는 이 재발 완화형 경화증에 속하며(약 85~90%), 재발 없이 처음부터 점진적으로 진행되는 경우는 일차 진행형 다발성 경화증 (primary progressive multiple sclerosis)으로서 전체 환자 수의 약 10~15%를 차지한다. 또 다른 형태의 다발성 경화증은 첫 재발 이후 뚜렷한 재발 없이 만성퇴행성 질환과 같이 점차적으로 진행되는 이차 진행형 다발성 경화증 (secondary progressive multiple sclerosis)이 드물게 발견된다.
다발성 경화증의 잠재적 병인으로 염증반응에서의 CD4+ Th1 T 세포의 역할을 들 수 있는데, 이러한 기전에 근거하여 개발된 치료제인 IFN-베타 및 글라티라머 아세테이트는 장애의 축적 또는 악화의 발생을 감소시키지만, 질병의 재발을 완전히 막지는 못하는 것으로 알려져 있다(KR 2013-0099228A).
최근 다발성 경화증 병리에 있어 B세포의 중요성이 보고되었는데, 다발성 경화증 초기 환자와 활성 병변으로의 염증세포 침입이 특징적이다. 순환하는 B 세포의 침입이 다른 중추 신경계 염증 질환과 비교하여 훨씬 높게 관찰되며, 특히 CD20+ B 세포가 혈관주변에 집중되어 염증반응에 관여하는 것으로 밝혀졌다(Machado-Santos J et al., 2018; Magliozzi R et al., 2007).
CD20는 세포막을 관통하는 당화되지 않은 33-37KD의 인단백질로서, 세포막내 존재하는 지방 복합체인 지질 뗏목(lipid rafts)과 결합된 4합체의 형태를 이룬다. CD20는 순환하는 혈액이나 림프기관에서 유래된 B세포의 90% 이상에서 발현되는데, 발생단계로 구분하여 보면 B세포 분화 전구단계인 pre B 세포에서부터 성숙한 B 세포와 기억 B 세포에 이르기까지 높게 발현된다. 흥미롭게도 CD20 발현이 B 세포 림프종이나 백혈병, 일부 골수종, 흉선종 그리고 호지킨병의 T 세포에서도 관찰된다. 특히 비호지킨병의 경우 B 세포의 90% 이상에서 표현되지만, pro-B세포, 정상 혈장세포 또는 다른 정상조직에서는 발견되지 않는다. CD20는 세포주기 개시 및 형질세포 분화, T 세포 활성 및 칼슘이온채널 활성에도 관여하는 것으로 보고되었다 (Teddler et al.1990).
B 세포 림프종과 자가면역질환에서 CD20 발현이 높다는 연구 결과를 근거로, CD20는 중요한 치료 타겟으로 인지되고 연구되어 왔고, CD20+ B세포를 고갈시키는 약물인 항-CD20 단일 항체의 치료제 개발이 가속화되었다(Edwards et al., Biochem Scoc. Trans. 30:824-828(2002). 항-CD20 항체로서 현재 다발성 경화증 치료제로 승인을 받은 항체는 정맥주사 제형의 오크렐리주맙(Ocrelizumab)과 피하 주사 제형의 오파투무맙(Ofatumumab)이 있다. 또한, 리툭시맙(Rituximab)이 off-label로 처방되고 있으며 그 외 오비누투주맙(Obinutuzumab), 그리고 우블리툭시맙(Ublituximab) 등의 CD20 타겟 항체가 있다. 항-CD20 단일 항체는 선택적으로 B 세포를 고갈시키는 치료제로서 높은 약효와 약물 안정성을 가짐으로써 다발성 경화증 환자 치료에 효과적으로 적용되고 있다(Hauser et al., 2008; Montalban et al., 2017; Hauser et al., 2020).
다발성 경화증의 병인이 명확하지 않고 완벽한 치료제가 없는 상황에서 항 CD20 항체 치료제 개발은 많은 주목을 받고 있고, 현재에도 진행되고 있다. 그 중 오크렐리주맙(Ocrelizumab)은 인간화 항-CD20 항체로서 기존의 화합물 치료제와 비교하여 약효가 뛰어나며, 다발성 경화증 치료제 시장에서 성공적으로 적용되고 있다 (Klein et al., 2013; Gelfand et al., 2017).
그러나, 항 CD20 항체 치료제는 공통적으로 첫 주사 후 24시간내 나타날 수 있는 급성 알러지성 또는 IgE 연계 과민성 부작용이 안전성과 관련하여 문제로 지적되고 있다 (Hauser et al., 2017; Ostergaard et al., 2010). 또한, 정맥 주사로 인한 문제 역시 지적되고 있는데, 다량의 주사액 부피로 인한 부작용 반응 및 긴 주사 시간, 감염, 혈관손상 또는 혈전형성 등이 문제로 지적되며, 노인 또는 소아 환자 및 순환문제를 가지고 있는 환자의 경우, 정맥주사로 인한 문제점이 심각할 수 있다 (Shire et al., 2004; Roskos et al., 2004).
특히, 유럽 허가규제기관의 보고서에 따르면 오크렐리주맙을 포함한 항-CD20 항체의 약물 정맥 주사에 따른 부작용 가능성을 경고하고 있으며 정맥 주입 (infusion)시 반드시 허가된 용법 및 용량을 사용할 것을 요구하고 있다. 이에 따라, 주입 전 후 세심한 준비와 관찰을 필요로 하고 있으며 주입관련 이상반응이 있을 경우 주입 중단 및 주입 속도 감소를 권고하고 있다 (EMA, Summary of Product Characteristics for Ocrevus 300 mg concentrate for solution for infusion).
이러한 기존의 CD20 항체 치료제의 정맥 주입 방법의 부작용 문제를 해결하고 환자의 편의성과 약물처치의 효율성을 높일 수 있도록, 피하 주사제형으로 항체 치료제를 투여할 수 있는 방법의 개발과 함께 실제 임상에 적용될 수 있는 유효한 용량과 용법을 규명하는 것이 해결해야 할 주요한 기술적 과제로서 요구된다.
본 출원에서는 다발성 경화증 치료제로 적용되고 있는 오크렐리주맙의 피하제형 개발의 의학적 요구에 따라 피하 주사제형의 용량 및 용법을 시험하여 선정하고자 한다.
본 출원의 하나의 목적은 오크렐리주맙(Ocrelizumab); 및 히알루로니다제를 포함하는 다발성 경화증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서, 상기 조성물에서 오크렐리주맙은 다발성 경화증의 환자에게 40 내지 1200 mg의 용량으로 피하 투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 출원의 다른 하나의 목적은 250 내지 750 mg의 오크렐리주맙; 및 히알루로니다제를 포함하는 다발성 경화증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 출원의 다른 하나의 목적은 오크렐리주맙(Ocrelizumab); 및 히알루로니다제를 포함하는 CD20 표적 치료용 약학적 조성물로서, 상기 조성물에서 오크렐리주맙은 CD20 표적 치료의 대상이 되는 환자에게 40 내지 1200 mg의 용량으로 피하 투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 출원의 또 다른 하나의 목적은 40 내지 1200 mg의 오크렐리주맙 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 개체에 피하 투여하는 다발성 경화증의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명을 구현하는 하나의 양태는 오크렐리주맙(Ocrelizumab); 및 히알루로니다제를 포함하는 다발성 경화증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이다.
하나의 구체예로서, 상기 약학적 조성물은 오크렐리주맙(Ocrelizumab); 및 히알루로니다제를 포함하는 다발성 경화증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서, 상기 약학적 조성물에서 오크렐리주맙은 다발성 경화증의 환자에게 40 내지 1200 mg의 용량으로 피하 투여되는 것을 특징으로 한다.
앞선 구체예에 따른 약학적 조성물로서, 상기 약학적 조성물은 CD20을 표적으로 하는 것을 특징으로 한다.
앞선 구체예에 따른 약학적 조성물로서, 상기 히알루로니다제는 중성 pH에서 효소 활성이 존재하는 인간 또는 동물유래의 PH20과 이의 변이체들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 것을 특징으로 한다.
앞선 구체예 중 어느 하나에 따른 약학적 조성물로서, 상기 히알루로니다제는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
앞선 구체예 중 어느 하나에 따른 약학적 조성물로서, 상기 약학적 조성물은 다발성 경화증의 환자에게 약 125 내지 750 mg의 오크렐리주맙을 피하 투여하는 것을 특징으로 한다.
앞선 구체예 중 어느 하나에 따른 약학적 조성물로서, 상기 약학적 조성물은 1,000 U/ml 내지 12,000 U/ml의 히알루로니다제를 포함하는 것을 특징으로 한다.
앞선 구체예 중 어느 하나에 따른 약학적 조성물로서, 상기 약학적 조성물은 pH 5.5 ± 2.0의 완충제, 안정화제, 비이온성 계면활성제, 아미노산 및 이들의 조합을 추가로 포함하는 것을 특징으로 한다.
앞선 구체예 중 어느 하나에 따른 약학적 조성물로서, 상기 약학적 조성물은 2 내지 28주마다 1회 투여되는 것을 특징으로 한다.
앞선 구체예 중 어느 하나에 따른 약학적 조성물로서, 상기 약학적 조성물은 정맥주사 관련 부작용 (Infusion Related Reaction, IRR)을 개선하면서도, 정맥 투여와 동등 또는 그 이상의 효능을 발휘하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물이다.
본 발명을 구현하는 다른 하나의 양태는 250 내지 750 mg의 오크렐리주맙 및 히알루로니다제를 포함하는 다발성 경화증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이다.
하나의 구체예로서, 상기 약학적 조성물은 4 내지 28주마다 1회 이상 피하 투여되는 것을 특징으로 한다.
본 발명을 구현하는 다른 하나의 양태는 375 mg 내지 750 mg의 오크렐리주맙; 및 히알루로니다제를 포함하는 다발성 경화증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이다.
하나의 구체예로서, 상기 약학적 조성물은 8 내지 28주마다 1회 이상 피하 투여되는 것을 특징으로 한다.
본 발명을 구현하는 다른 하나의 양태는 오크렐리주맙(Ocrelizumab) 및 히알루로니다제를 포함하는 CD20 표적 치료용 약학적 조성물로서, 상기 조성물에서 오크렐리주맙은 CD20 표적 치료의 대상이 되는 환자에게 40 내지 1200 mg의 용량으로 피하 투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물이다. 본 발명을 구현하는 다른 하나의 양태는 40 내지 1200 mg의 오크렐리주맙 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 개체에 피하 투여하는 다발성 경화증의 예방 또는 치료 방법이다.
하나의 구체예로서, 상기 투여는 2 내지 24주마다 1회 이루어지는 것을 특징으로 한다.
하나의 구체예로서, 상기 방법은 히알루로니다제를 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 이 때, 상기 히알루로니다제는 오크렐리주맙과 동시, 순차, 또는 역순으로 투여되는 것을 특징으로 한다.
본 발명을 구현하는 다른 하나의 양태는 125 내지 750mg의 오크렐리주맙; 및 히알루로니다제를 포함하는 다발성 경화증의 예방 또는 치료용 피하 투여를 위한 제형이다.
하나의 구체예로서, 상기 투여는 2 내지 24주마다 1회 이루어지는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 오크렐리주맙을 포함하는 조성물은 적절한 용량 및 용법으로 피하 투여되어 부작용을 낮추면서도 다발성 경화증의 치료에 적용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 오크렐리주맙 및 히알루로니다제를 포함하는 피하 주사(SC) 제형의 약물을 각 용량 4, 6, 8 mg/kg 로 피하 주사하고 4 mg/kg로 정맥주사(IV) 하였을 때 오크렐리주맙의 약물동태학적 특성을 확인한 결과이다.
도 2는 본 발명에 따른 오크렐리주맙을 포함하는 정맥주사(IV) 제형의 약물 농도의 범위를 넓혀 1, 4, 10, 20 mg/kg를 주사하였을 경우 오크렐리주맙의 약물동태학적 특성을 확인한 결과이다.
도 3는 본 발명에 따른 오크렐리주맙 및 히알루로니다제를 포함하는 피하 주사(SC) 제형의 약물을 농도의 범위를 넓혀 1, 4, 10, 20 mg/kg를 주사하였을 경우 오크렐리주맙의 약물동태학적 특성을 확인한 결과이다.
도 4는 본 발명에 따른 오크렐리주맙 정맥주사 제형(G1-G4) 및 오크렐리주맙과 히알루로니다제를 포함하는 피하 주사 제형(G5-G8)의 약물을 각각 1, 4, 10, 20 mg/kg를 주사하였을 경우 관찰되는 오크렐리주맙의 동일 용량에 대한 약물동태를 짝을 지어 그린 결과이다.
도 5는 본 발명에 따른 오크렐리주맙의 피하 주사 제형에 히알루로니다제가 포함되었을 때와 포함되지 않았을 때 각각 20 mg/kg의 용량으로 피하 주사 하였을 경우 약물동태학적 특성을 확인한 결과이다.
도 6은 본 발명에 따른 오크렐리주맙 정맥주사 제형 및 오크렐리주맙과 히알루로니다제를 포함하는 피하 주사 제형의 약물을 20 mg/kg의 용량으로 반복투여 하였을 때 각각의 약물동태를 나타낸 도이다.
도 7은 오크렐리주맙 400 mg, 1000 mg, 1500 mg, 2000 mg을 인체에 정맥 투여하는 것을 가정하여 수립된 약물동태 모델과 실제 오크렐리주맙의 정맥주입 시 측정된 약물동태를 비교한 도이다.
도 8은 다발성경화증 치료에 적용되는 오크렐리주맙의 표준 용량 및 용법으로서 오크렐리주맙 600 mg을 6개월 간격으로 2년간 4회 주사하고 첫 주사는 300 mg의 오크렐리주맙을 2주 간격으로 2회 투여한다고 가정하였을 때의, 약물동태를 예측한 모델이다.
도 9는 인체에 히알루로니다제가 포함된 125 mg의 오크렐리주맙을 1개월 간격으로 24회 피하 투여 했을 때 약물동태 모사와 실제 임상에서 오크렐리주맙 600 mg을 6개월 간격으로 4회 정맥 투여 했을 때 약물동태 모사를 비교한 도이다. 구체적으로, 각 그래프는 다음과 같은 내용을 표시하였다: 정맥주사 표준 600mg dose 모사(굵은선)와 피하 주사 125mg dose 1개월 간격 투여 모사(흐린선)의 중첩 비교(a), 피하 주사 125mg 1개월 간격 dose 모사(b), 정맥주사 첫번째 6개월 간 dose로 300 mg 2주 간격 2회 투여 모사(굵은선)와 피하 주사 125mg 1개월 간격 dose 투여 모사(흐린선)와 중첩 비교(c), 및 정맥주사 6개월 이후 dose로 600mg 투여 모사(굵은선)와 피하 주사 1개월 간격 125mg 투여 모사(노란색)과 중첩 비교(d).
도 10은 인체에 히알루로니다제가 포함된 250 mg의 오크렐리주맙을 2개월 간격으로 12회 피하 투여 했을 때 약물동태 모사와 실제 임상에서 오크렐리주맙 600 mg을 6개월 간격으로 4회 정맥 투여 했을 때 약물동태를 비교한 도이다. 구체적으로, 각 그래프는 다음과 같은 내용을 표시하였다: 정맥주사 표준 600mg dose 모사(굵은선)와 피하 주사 250mg dose 2개월 간격 투여 모사(흐린선)의 중첩 비교(a), 피하 주사 250mg 2개월 간격 dose 모사(b), 정맥주사 첫번째 6개월 간 dose로 300 mg 2주 간격 2회 투여 모사(굵은선)와 피하 주사 250mg 2개월 간격 dose 투여 모사(흐린선)와 중첩 비교(c), 및 정맥주사 6개월 이후 dose로 600mg 투여 모사(굵은선)와 피하 주사 2개월 간격 250mg 투여 모사(노란색)과 중첩 비교(d).
도 11는 인체에 히알루로니다제가 포함된 375 mg의 오크렐리주맙을 3개월 간격으로 8회 피하 투여 했을 때 약물동태 모사와 실제 임상에서 오크렐리주맙 600 mg을 6개월 간격으로 4회 정맥 투여 했을 때 약물동태를 비교한 도이다. 구체적으로, 각 그래프는 다음과 같은 내용을 표시하였다: 정맥주사 표준 600mg dose 모사(굵은선)와 피하 주사 375mg dose 3개월 간격 투여 모사(흐린선)의 중첩 비교(a), 피하 주사 375mg 3개월 간격 dose 모사(b), 정맥주사 첫번째 6개월 간 dose로 300 mg 2주 간격 2회 투여 모사(굵은선)와 피하 주사 375mg 3개월 간격 dose 투여 모사(흐린선)와 중첩 비교(c), 및 정맥주사 6개월 이후 dose로 600mg 투여 모사(굵은선)와 피하 주사 3개월 간격 375mg 투여 모사(노란색)과 중첩 비교(d).
도 12은 인체에 히알루로니다제가 포함된 500 mg의 오크렐리주맙을 4개월 간격으로 6회 피하 투여 하되, 첫 번째 투여는 250 mg의 오크렐리주맙을 2주 간격으로 2회로 나누어 투여했을 때의 약물동태 모사와 실제 임상에서 오크렐리주맙 600 mg을 6개월 간격으로 4회 정맥 투여 했을 때 약물동태를 비교한 도이다. 구체적으로, 각 그래프는 다음과 같은 내용을 표시하였다: 정맥주사 표준 600mg dose 모사(굵은선)와 피하 주사 500mg dose 4개월 간격 투여 모사(흐린선)의 중첩 비교(a), 피하 주사 500mg 4개월 간격 dose 모사(b), 정맥주사 첫번째 dose로 300 mg 2주 간격 2회 투여 모사(굵은선)와 피하 주사 첫번째 dose로 250mg 2주 간격 2회 투여 모사(흐린선)와 중첩 비교(c), 및 정맥주사 6개월 이후 dose로 600mg 투여 모사(굵은선)와 피하 주사 4개월 이후 dose로 500mg 투여 모사(흐린선)와 중첩비교(d).
도 13은 인체에 히알루로니다제가 포함된 600 mg의 오크렐리주맙을 5개월 간격으로 5회 피하 투여 하되, 첫 번째 투여는 300 mg의 오크렐리주맙을 2주 간격으로 2회로 나누어 투여했을 때의 약물동태 모사와 실제 임상에서 오크렐리주맙 600 mg을 6개월 간격으로 4회 정맥 투여 했을 때 약물동태를 비교한 도이다. 구체적으로, 각 그래프는 다음과 같은 내용을 표시하였다: 정맥주사 표준 600mg dose 모사(굵은선)와 피하 주사 600mg dose 5개월 간격 투여 모사(흐린선)의 중첩 비교(a), 피하 주사 600mg 5개월 간격 dose 모사(b), 정맥주사 첫번째 dose로 300 mg 2주 간격 2회 투여 모사(굵은선)와 피하 주사 첫번째 dose로 300mg 2주 간격 2회 투여 모사(흐린선)와 중첩 비교(c), 및 정맥주사 6개월 이후 dose로 600mg 투여 모사(굵은선)와 피하 주사 5개월 이후 dose로 600mg 투여 모사(흐린선)와 중첩비교(d).
도 14는 인체에 히알루로니다제가 포함된 750 mg의 오크렐리주맙을 6개월 간격으로 4회 피하 투여 하되, 첫 번째 투여는 375 mg의 오크렐리주맙을 2주 간격으로 2회로 나누어 투여했을 때의 약물동태 모사와 실제 임상에서 오크렐리주맙 600 mg을 6개월 간격으로 4회 정맥 투여 했을 때 약물동태를 비교한 도이다. 구체적으로, 각 그래프는 다음과 같은 내용을 표시하였다: 정맥주사 표준 600mg dose 모사(굵은선)와 피하 주사 750mg dose 6개월 간격 투여 모사(흐린선)의 중첩 비교(a), 피하 주사 750mg 6개월 간격 dose 모사(b), 정맥주사 첫번째 dose로 300 mg 2주 간격 2회 투여 모사(굵은선)와 피하 주사 첫번째 dose로 375mg 2주 간격 2회 투여 모사(흐린선)와 중첩 비교(c), 및 정맥주사 6개월 이후 dose로 600mg 투여 모사(굵은선)와 피하 주사 6개월 이후 dose로 750mg 투여 모사(흐린선)와 중첩비교(d).
이하에서는, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
한편, 본원에서 개시되는 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본원에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술되는 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 할 수 없다. 또한, 본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명을 구현하는 하나의 양태는 오크렐리주맙; 및 히알루로니다제를 포함하는 다발성 경화증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서, 상기 약학적 조성물에서 오크렐리주맙은 다발성 경화증의 환자에게 약 40 내지 1200 mg의 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물을 제공한다.
다발성 경화증의 치료에 있어서 CD20은 중요한 치료 타겟으로 연구되고 있으며, 본 발명의 약학적 조성물은 CD20+ B세포를 고갈시키는 약물인 항-CD20 단일 항체인 오크렐리주맙을 포함함으로써, 다발성 경화증 환자에게서 우수한 효과를 얻을 수 있다. 오크렐리주맙의 다발성 경화증 환자에서의 효과가 연구되고 있으나, 기존의 정맥 투여로는 다수의 부작용을 수반하기 때문에 임상에서 적용될 수 있는 다발성 경화증 치료제 개발은 미진한 상태이다. 현재까지 알려진 항-CD20 다발성 경화증 치료제의 맹검 대비 주요한 부작용은 정맥주사 관련 부작용 (Infusion Related Reaction, IRR)으로 알려져 있으며 리툭시맙의 경우 임상 2/3상 OLYMPUS 연구에서 67.1% (맹검 23.1%), 오크렐리주맙의 경우 임상 3상 ORATORIO 연구에서 39.9% (맹검 25.5%)의 IRR이 보고되었다 (Cotchett et. al. 2021).
상기와 같이 정맥 투여되는 오크렐리주맙은 다양한 등급의 IRR이 유발되는 문제점이 있어, 새로운 투여 제형과 용법 용량을 규명하는 것이 필요한 상황이다. 이에 본 발명은 오크렐리주맙을 피하로 투여할 수 있는 제형을 개발함과 동시에, 정맥 투여와 동등 또는 그 이상의 효능을 발휘할 수 있도록 적정한 용량을 규명한 것에 주요한 기술적 특징이 있다.
본 발명을 구현하는 구체적인 양태로, 본 발명의 약학적 조성물은 피하 투여될 수 있도록, 오크렐리주맙을 고도로 농축한 상태에서 활성을 유지할 수 있도록 안정화한 약학적 조성물일 수 있다.
본 발명에서, 상기 '오크렐리주맙(Ocrelizumab, Ocrevus, Roche)'은 Roche/Regeneron에 의해 개발된 인간화 항-CD20 단일항체로서 첫 투여 용량이 300 mg 정맥주사 그리고, 2주 후 두번째 300 mg, 이후 매 6개월에 한번씩 정맥주사 투여하게 되어 있다. 주사액은 300 mg의 용량을 일회용 바이알에 30 mg/ml의 농도로 공급되는데, 1회 초기 투여 용량은 300 mg을 250 ml 식염수에 희석하여 주입하며, 이 후 600 mg 주사시에는 500 ml의 생리 식염수에 희석하여 주사하게 된다. 이 제품은 아세트산 0.25 mg/ml, 폴리솔베이트 20 (0.2 mg/ml), 염화아세트산 삼수화물(2.14 mg/ml) 그리고 트리할로스 이수화물 (40 mg/ml)을 주사용 액상 제제화하고 pH 5.3으로 조정된다.
본 발명의 약학적 조성물은 오크렐리주맙을 안전하게 피하로 투여할 수 있도록 히알루로니다제를 포함한다.
본 발명에서 용어 '히알루로니다제(hyaluronidase)'는 아세틸글루코사민(N-acetyl-D-glucosamine)과　글루쿠론산(D-glucuronic acid)이 다중으로 반복된 히알루론산(hyaluronic acid)를 분해하는 효소이다. 통상적으로 피하 경로를 통한 주사제형의 부피는 약 2 ml로 제한되는데, 만약 다중 투여를 요하는 환자의 경우, 소단위로 용량을 나누어서 신체 표면의 여러 피부 표면 부위에 주사하게 된다. 치료 약물제형에 히알루로니다제를 넣어서 피하 투여하면, 세포외 기질에 분포하는 히알루론산을 가수분해하여 피하부의 점성을 감소시켜 물질 투과성을 높이고, 결과적으로 고용량의 의약품을 체내로 용이하게 전달할 수 있기 때문에, 본 발명에서는 히알루로니다제를 함께 투여함으로써 투여 용량의 부피 제한에 대한 문제점을 극복할 수 있음을 규명하였다.
본 발명에서, 히알루로니다제는 오크렐리주맙을 피하 투여할 수 있도록 안정화시킬 수 있는 한, 특정 형태 및 특정 용량으로 제한되지 않는다.
예를 들어, 상기 히알루로니다제는 오크렐리주맙과 하나의 제제 또는 별개의 제제로 투여될 수 있다. 구체적으로, 상기 히알루로니다제와 오크렐리주맙이 별개의 제제로 투여될 경우, 상기 히알루로니다제와 오크렐리주맙은 동시에 투여될 수 있으며, 순차적으로, 또는 역순으로 투여될 수 있다. 보다 구체적인 예로, 상기 히알루로니다제와 오크렐리주맙이 별개의 제제로 투여될 경우, 히알루로니다제가 포함된 제형이 먼저 투여되고 오크렐리주맙이 포함된 제형은 나중에 순차적으로 투여되는 것일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 보다 구체적인 또 다른 예로, 상기 히알루로니다제와 오크렐리주맙이 별개의 제제로 투여될 경우, 오크렐리주맙이 포함된 제형이 먼저 투여되고, 히알루로니다제가 포함된 제형은 나중에 순차적으로 투여되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
보다 구체적으로, 본 발명의 오크렐리주맙 및 히알루로니다제를 포함하는 약학적 조성물은
(i) 오크렐리주맙 및 (ii) 히알루로니다제가 하나의 제형으로 포함되거나,
(i) 오크렐리주맙 및 (ii) 히알루로니다제가 별개 제형으로 제제화되어 포함된 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
만일 (i) 오크렐리주맙 및 (ii) 히알루로니다제가 별개 제형으로 제제화된 경우, 키트 형태로 제공될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물의 상기 히알루로니다제 농도는 제형 개발에 사용되는 히알루로니다제 종류에 따라 달라질 수 있다. 오크렐리주맙과 동시 투여할 경우 항체의 분포와 흡수를 증가시킬 수 있는 충분한 용량이 제공되어야 하는데, 히알루로니다제의 효과적인 양은 1000~16,000 U/ml이며, 활성이 100,000 U/mg이라고 계산하여, 단백질 양으로 환산하였을 때 약 0.01~0.15 mg정도이다. 보다 구체적으로, 히알루로니다제의 용량은 1,500~12,000 U/ml일 수 있으며, 보다 더 구체적으로, 히알루로니다제의 용량은 약 2,000U/ml 또는 12,000 U/ml일 수 있다. 상기 제시된 용량의 히알루로니다제는 처음부터 약물 제형에 포함되거나 또는 동시 투여하도록 준비된다.
구체적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 오크렐리주맙에 더해, 약 500U/ml에서 약 12,000U/ml, 약 500U/ml에서 약 5000U/ml, 약 1000U/ml 에서 약 5000U/ml, 약 2000U/ml 에서 약 5000U/ml, 약 50U/ml 에서 약 2000U/ml, 약 500U/ml 에서 약 2000U/ml, 약 1000U/ml 에서 약 2000U/ml의 히알루로니다제를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 한 예로, 본 발명의 약학적 조성물은 1,000 U/ml 내지 12,000 U/ml의 히알루로니다제를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 오크렐리주맙 및 히알루로니다제를 포함하여 피하 투여에 적합한 제형을 갖도록 제조된 것이며, 피하 투여 시에도 정맥 투여시와 같은 약리 효과를 얻을 수 있는 용법과 용량으로 투여되는 것일 수 있다.
본 발명에서, 상기 히알루로니다제는 동물 또는 인간으로부터 유래할 수 있으며, 재조합 DNA 기술을 바탕으로 제조될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 인간으로부터 유래한 인간 히알루로니다제는 Hyal1, Hyal2, Hyal3, Hyal4, HyalP1 및 PH20/SPAM1와 같이 6 종류이며, 그 중 피하 주사 제형 개발에 사용되는 히알루로니다제 PH20은 히알루론산의 구성 당인 N-아세틸글루코사민과 글루크론산 사이의 β-1,4 결합을 절단하는 효소(EC 3.2.1.35)이다. 인간 히알루로니다제 PH20의 최적 pH가 5.5이지만 pH 7~8 조건에서도 일부 활성을 나타낸다. Hyal1, Hyal2, Hyal3, HYal4 등의 인간 히알루로니다제들은 최적 pH가 3~4 이며 pH 7~8 조건에서는 활성이 매우 약하다. 그러나, Hyal1 같은 히알루로니다제를 과량으로 약물과 혼합하거나 유전공학적으로 Hayl1 같은 히알루로니다제를 변형하여 사람 피하부위 pH 7.4에 적용할 수도 있다.
또한, 상기 히알루로니다제는 소, 양, 돼지 등의 포유류에서 유래한 PH20일 수 있다. 또한, 상기 히알루로니다제는 중성 pH에서 활성을 나타내는 미생물 유래 히알루로니다제일 수 있으며, 또는 Bee venom 혹은 거머리에서 얻은 히알루로니다제일 수 있다.
본 발명에서, 상기 히알루로니다제는 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 야생형 PH20일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 서열번호 1은 시그널 시퀀스를 포함하며, 야생형 PH20의 보다 구체적인 양태로는 서열번호 1의 N-말단에서 36 내지 482번 아미노산을 포함하는 서열을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
구체적인 예로, 본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 히알루로니다제는 중성 pH에서 효소 활성이 존재하는 인간 또는 동물유래의 PH20과 이의 변이체들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 PH20의 변이체는 대한민국 특허 등록번호 10-2151388호에 따른 PH20 변이체일 수 있으며, 상기 대한민국 특허 제10-2151388호의 명세서의 전문은 본 명세서에 참조로 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 인간 히알루로니다제 PH20과 그의 변이체를 포함하는 약학 조성물의 실용 예를 포함하고 있다.
본 발명의 PH20 변이체는 야생형 PH20(서열번호 1, 36-482)의 활성을 가지면서 일정 수준 이상의 상동성, 예를 들어 70% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 상동성 또는 동일성을 갖는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 구체적으로, 야생형 PH20의 서열에서 하나 이상의 아미노산이 치환(substitution), 제거(deletion) 또는 수식(modification), 추가 (addition) 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 변형을 포함하는 것일 수 있다.
상기 PH20 변이체의 일 예로는 야생형 PH20의 N-말단에서 341번째, 343번째, 349번째, 353번째, 354번째, 356번째, 및 361번째 아미노산 중 하나 이상의 아미노산이 치환된 것; N-말단 또는 C-말단의 일부가 결실된 것; 또는 1 내지 22개 아미노산의 치환을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 보다 구체적으로, 상기 PH20 변이체는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있고, 더 구체적으로는 서열번호 2의 N-말단에서 38 내지 468번 아미노산을 포함하는 서열을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 용어, '상동성(homology)' 또는 '동일성(identity)'은 두 개의 주어진 아미노산 서열 또는 염기 서열과 서로 관련된 정도를 의미하며 백분율로 표시될 수 있다.
보존된(conserved) 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드의 서열 상동성 또는 동일성은 표준 배열 알고리즘에 의해 결정되며, 사용되는 프로그램에 의해 확립된 디폴트 갭 페널티가 함께 이용될 수 있다. 실질적으로, 상동성을 갖거나(homologous) 또는 동일한(identical) 서열은 일반적으로 서열 전체 또는 일부분과 중간 또는 높은 엄격한 조건(stringent conditions)에서 하이브리드할 수 있다. 하이브리드화는 폴리뉴클레오티드에서 일반 코돈 또는 코돈 축퇴성을 고려한 코돈을 함유하는 폴리뉴클레오티드와의 하이브리드화 역시 포함됨이 자명하다.
용어 상동성 및 동일성은 종종 상호교환적으로 이용될 수 있다.
임의의 두 염기 서열 또는 펩타이드 서열이 상동성, 유사성 또는 동일성을 갖는지 여부는 예를 들어, Pearson et al (1988)[Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85]: 2444에서와 같은 디폴트 파라미터를 이용하여 "FASTA" 프로그램과 같은 공지의 컴퓨터 알고리즘을 이용하여 결정될 수 있다. 또는, EMBOSS 패키지의 니들만 프로그램(EMBOSS: The European Molecular Biology Open Software Suite, Rice et al., 2000, Trends Genet. 16: 276-277)(버전 5.0.0 또는 이후 버전)에서 수행되는 바와 같은, 니들만-운치(Needleman-Wunsch) 알고리즘(Needleman and Wunsch, 1970, J. Mol. Biol. 48: 443-453)이 사용되어 결정될 수 있다. (GCG 프로그램 패키지 (Devereux, J., et al, Nucleic Acids Research 12: 387 (1984)), BLASTP, BLASTN, FASTA (Atschul, [S.] [F.,] [ET AL, J MOLEC BIOL 215]: 403 (1990); Guide to Huge Computers, Martin J. Bishop, [ED.,] Academic Press, San Diego,1994, 및 [CARILLO ETA/.](1988) SIAM J Applied Math 48: 1073을 포함한다). 예를 들어, 국립 생물공학 정보 데이터베이스 센터의 BLAST, 또는 ClustalW를 이용하여 상동성, 유사성 또는 동일성을 결정할 수 있다.
염기 서열 또는 펩타이드의 상동성, 유사성 또는 동일성은 예를 들어, Smith and Waterman, Adv. Appl. Math (1981) 2:482에 공지된 대로, 예를 들면, Needleman et al. (1970), J Mol Biol.48: 443과 같은 GAP 컴퓨터 프로그램을 이용하여 서열 정보를 비교함으로써 결정될 수 있다. 요약하면, GAP 프로그램은 두 서열 중 더 짧은 것에서의 기호의 전체 수로, 유사한 배열된 기호(즉, 뉴클레오티드 또는 아미노산)의 수를 나눈 값으로 정의한다. GAP 프로그램을 위한 디폴트 파라미터는 (1) 일진법 비교 매트릭스(동일성을 위해 1 그리고 비-동일성을 위해 0의 값을 함유함) 및 Schwartz and Dayhoff, eds., Atlas Of Protein Sequence And Structure, National Biomedical Research Foundation, pp. 353-358 (1979)에 의해 개시된 대로, Gribskov et al(1986) Nucl. Acids Res. 14: 6745의 가중된 비교 매트릭스 (또는 EDNAFULL(NCBI NUC4.4의 EMBOSS 버전) 치환 매트릭스); (2) 각 갭을 위한 3.0의 페널티 및 각 갭에서 각 기호를 위한 추가의 0.10 페널티 (또는 갭 개방 패널티 10, 갭 연장 패널티 0.5); 및 (3) 말단 갭을 위한 무 페널티를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명에서 사용된 것으로서, 용어 "상동성" 또는 "동일성"은 서열들 간의 관련성(relevance)를 나타낸다.
본 발명의 약학적 조성물은 다발성 경화증의 환자에게 약 40 mg 내지 약 1200 mg, 약 125mg 내지 1125mg, 약 125mg 내지 750mg, 약 250 mg 내지 500 mg, 약 250 mg 내지 750 mg, 약 375mg 내지 500mg, 약 375 mg 내지 1125mg, 약 375 mg 내지 750 mg, 약 500 mg 내지 1125 mg, 또는 약 500mg 내지 750mg의 오크렐리주맙이 1회 또는 다회 투여되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 각 투여 시에는 상기 용량을 분할하여 투여하는 것일 수 있다.
본 발명에서 용어, "약"은 ±0.5, ±0.4, ±0.3, ±0.2, ±0.1 등을 모두 포함하는 범위로, 약 이란 용어 뒤에 나오는 수치와 동등하거나 유사한 범위의 수치를 모두 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
투여의 간격은 1주, 2주, 4주, 6주, 8주, 10주, 12주, 16주, 20주, 24주, 28주, 36주, 또는 그 이상이 될 수 있으며, 각 투여 간격은 동일하거나 다를 수 있다. 예를 들어, 1회차 투여와 2회차 투여 간격에 비해 2회차 및 3회차 투여의 간격이 길 수도 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물이 투여되는 기간은 6주 이상, 8주 이상, 12주 이상, 20주 이상, 24주 이상, 28주 이상, 36주 이상, 또는 48주 이상 등이 될 수 있으나, 개체의 다발성 경화증이 개선되는 한 기간의 제한 없이 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 오크렐리주맙을 약 1 mg/ml 이상, 약 5 mg/ml 이상, 약 10 mg/ml 이상, 약 5 mg/ml 이상, 약 15 mg/ml 이상, 약 20 mg/ml 이상, 약 30 mg/ml 이상, 약 40 mg/ml 이상, 약 50 mg/ml 이상, 약 60 mg/ml 이상, 70 mg/ml 이상, 약 80 mg/ml 이상, 약 90 mg/ml 이상, 약 100 mg/ml 이상, 약 110 mg/ml 이상, 약 120 mg/ml 이상 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 구체적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 10 내지 350 mg/ml, 30 내지 350 mg/ml, 60 내지 350 mg/ml 의 오크렐리주맙을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 다발성 경화증 환자에게 2주 내지 36주의 시간 간격으로 반복 투여하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 약학적 조성물은 1회, 2회 또는 그 이상 다 회로 투여되는 것일 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 2 내지 36주 마다, 2 내지 28주 마다, 2 내지 24주 마다, 2 내지 12주 마다, 2 내지 6주마다, 2 내지 4주마다, 4 내지 28주 마다, 4 내지 24주 마다, 4 내지 12주 마다, 4 내지 8주 마다, 8 내지 36주 마다, 8 내지 28주 마다, 8 내지 24주 마다, 8 내지 20주 마다, 8 내지 16주 마다, 12 내지 36 주 마다 12 내지 28주 마다, 12 내지 24주 마다, 또는 12 내지 20주 마다 1회 투여되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 1회 투여 시 제형의 전체 부피는 1 내지 10 분, 2 내지 6 분, 또는 2 내지 4 분의 시간 이내에 투여되는 것일 수 있다. 더 구체적으로는 2 ml/분, 즉, 예를 들면, 약 240 mg/분으로 투여되는 것일 수 있으며, 투여의 횟수는 제한이 없다.
본 발명의 약학적 조성물은 하기와 같은 투여 용량 및 간격으로 투여될 수 있으나 이에 제한되지 않는다:
상기 조성물에서 오크렐리주맙은 약 40 mg 내지 1200mg 용량으로 약 2 내지 36주마다 피하 투여된다.
더욱 구체적으로는 상기 조성물에서 오크렐리주맙은 약 125 내지 750 mg 용량으로 약 4 내지 28주마다 피하 투여된다.
더욱 구체적으로는 상기 조성물에서 오크렐리주맙은 약 375 내지 750 mg 용량으로 약 8 내지 28주마다 피하 투여된다.
가장 구체적으로는 상기 조성물에서 오크렐리주맙은 약 250 내지 500 mg 용량으로 약 4 내지 20주마다 피하 투여된다.
다른 구체적인 양태로, 본 발명의 약학적 조성물은 하기와 같은 투여 용량 및 간격으로 투여될 수 있으나 이에 제한되지 않는다:
상기 조성물에서 오크렐리주맙은 약 40 mg 내지 1200 mg 용량으로 약 2 내지 36주마다 피하 투여된다.
구체적으로는 상기 조성물에서 오크렐리주맙은 약 60 mg 용량으로 약 2주마다 피하 투여된다.
더욱 구체적으로는 상기 조성물에서 오크렐리주맙은 약 125 mg 용량으로 약 4주마다 피하 투여된다.
더욱 구체적으로는 상기 조성물에서 오크렐리주맙은 약 250 mg 용량으로 약 8주마다 피하 투여된다.
더욱 구체적으로는 상기 조성물에서 오크렐리주맙은 약 375 mg 용량으로 약 12주마다 피하 투여된다.
더욱 구체적으로는 상기 조성물에서 오크렐리주맙은 약 500 mg 용량으로 약 16주마다 피하 투여된다.
더욱 구체적으로는 상기 조성물에서 오크렐리주맙은 약 600 mg 용량으로 약 20주마다 피하 투여된다.
더욱 구체적으로는 상기 조성물에서 오크렐리주맙은 약 750 mg 용량으로 약 24주마다 피하 투여된다.
더욱 구체적으로는 상기 조성물에서 오크렐리주맙은 약 1125 mg 용량으로 약 36주마다 피하 투여된다.
또 다른 구체적인 양태로, 본 발명의 약학적 조성물은 하기와 같은 투여 용량 및 간격으로 투여될 수 있으나 이에 제한되지 않는다:
구체적으로는 상기 조성물에서 오크렐리주맙은 매 4주 마다 약 125 mg의 용량으로 피하 투여되고, 다만 첫 투여는 약 62.5 mg의 오크렐리주맙을 2주 간격으로 2회 투여한다.
더욱 구체적으로는 상기 조성물에서 오크렐리주맙은 매 8주 마다 약 250 mg의 용량으로 피하 투여되고, 다만 첫 투여는 약 125 mg의 오크렐리주맙을 2주 간격으로 후 2회 투여한다.
더욱 구체적으로는 상기 조성물에서 오크렐리주맙은 매 12주 마다 약 375 mg의 용량으로 피하 투여되고, 다만 첫 투여는 약 187.5 mg의 오크렐리주맙을 2주 간격으로 후 2회 투여한다.
더욱 구체적으로는 상기 조성물에서 오크렐리주맙은 매 16주 마다 약 500 mg의 용량으로 피하 투여되고, 다만 첫 투여는 약 250 mg의 오크렐리주맙을 2주 간격으로 후 2회 투여한다.
더욱 구체적으로는 상기 조성물에서 오크렐리주맙은 매 20주 마다 약 600 mg의 용량으로 피하 투여되고, 다만 첫 투여는 약 300mg의 오크렐리주맙을 2주 간격으로 후 2회 투여한다.
더욱 구체적으로는 상기 조성물에서 오크렐리주맙은 매 24주 마다 약 750 mg의 용량으로 피하 투여되고, 다만 첫 투여는 약 375 mg의 오크렐리주맙을 2주 간격으로 후 2회 투여한다.
더욱 구체적으로는 상기 조성물에서 오크렐리주맙은 매 36주 마다 약 1125 mg의 용량으로 피하 투여되고, 다만 첫 투여는 약 490 mg의 오크렐리주맙을 2주 간격으로 후 2회 투여한다.
다발성 경화증 및 류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 오크렐리주맙 임상연구에 의하면 (Study # ACT2847g), 2x10 mg, 2x50 mg, 2x200 mg, 2x500 mg, 2x1000 mg의 용량으로 인체에 정맥주입 시 모든 용량에서 즉각적인 혈중 B 세포 고갈이 관찰되었다(2x는 1일과 15일 차 2번 주입을 의미함). 혈중 B 세포의 재생성 (repletion)까지 효능유지 기간은 용량이 클수록 늘어났으나 2x200 mg 이상의 용량에서는 그 기간이 큰 차이가 없었다. 다발성 경화증 환자를 대상으로 한 또 다른 임상 연구 (Study # WA21092, WA21093, WA25046)에 의하면 600 mg 단 회 주입과 300 mg 2회 주입 (double infusions, 1일 차 15일차) 시 정맥주입에 따른 이상반응 (IRR)율은 서로 비슷했기 때문에 1회차 주입을 제외하고 2회차 주입 부터는 단회 주입을 하는 용법이 허가를 얻었다. 본 발명은 이러한 오크렐리주맙의 인체 정맥주입 용법 용량이 효력과 안전성에 미치는 영향을 고려하여 피하주입 경로를 이용한 오크렐리주맙의 용법 및 용량을 설정였고, 본 발명의 조성물을 동물의 피하 투여에 적용하였을 때 나타나는 약물동태를 근거로 오크렐리주맙의 효능과 안전성을 예측하였다.
구체적으로, 본 발명의 실시예에서는 정맥주사와 피하 주사의 약동학 결과를 비교하여 도출한 결과로부터 피하 주사의 생체이용율에 대한 수식을 설정한 뒤 인체 피하 주사 시나리오별 용법용량 예측 시 약물의 노출도와 관련된 파라미터에 적용하였다. 본 발명의 조성물을 동물실험에 적용하기 위하여 오크렐리주맙의 비임상 약동학 자료 (FDA nonclinical pharmacology reviews, application number: 761053 Orig1s000)에 보고된 랫트에서 단회 정맥 실험용량 (0.5 mg/kg, 5 mg/kg, 50 mg/kg) 범위를 고려하였다. 또한 인체에 허가 받은 정맥주사 용량의 범위를 포함할 수 있도록 본 발명의 오크렐리주맙 조성물을 1, 4, 6, 8, 10 및 20 mg/kg의 농도로 정맥 또는 피하 투여하였을 때 랫트에서 나타나는 흡수동태와 소실동태를 관찰 비교하였다. 그 결과 실시예 1~6에서 나타낸 바와 같이 오크렐리주맙 허가 시 보고된 비임상 연구에서 얻은 정맥주입의 약동학적 매개 변수들과 일치하였고, 랫트에서 정맥 투여와 피하 투여 간 소실상 약물동태의 경우 큰 차이가 없었음을 확인하였다. 또한, 피하 주사 시 흡수상에서의 인체 약동학적 예측에 필요한 매개 변수를 동물실험으로부터 도출하였다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 오크렐리주맙 및 히알루로니다제를 포함하여 피하 투여될 수 있으며, 피하 투여를 위해 완충제, 계면활성제, 안정화제 및 이들의 조합을 추가로 포함할 수 있으나, 약리 효과를 발휘하면서 피하 투여될 수 있는 한 추가되는 성분은 제한 없이 본 발명에 포함될 수 있다.
구체적으로, 상기 완충제는 pH 3.5 내지 7.5의 범위 내에서 조성물의 pH를 유지시키는 성분이면 이에 제한되지 않으나, 비제한적인 예시로서 히스티딘, 트리스, 비스 트리스, 포스페이트, 아세트산, 숙신산 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.상기 완충제는 3.5 내지 7.5의 pH, 4 내지 7의 pH, 4 내지 6의 pH, 4.5 내지 6.5의 pH, 5 내지 7의 pH, 또는 5.5 내지 7.5의 pH를 갖는 것일 수 있다.
구체적으로, 상기 계면활성제는 용해되는 액체의 표면 장력을 감소시키도록 작용하는 물질로서, 상기 계면활성제는 비이온성 계면활성제일 수 있다. 구체적으로, 상기 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 28, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 81, 폴리소르베이트 85 등을 포함하는 폴리소르베이트; 예를 들어, 폴록살콜(poloxalkol) 또는 폴리(에틸렌 옥사이드)-폴리(프로필렌 옥사이드)로도 공지된 폴록사머 188, 폴록사머 407 또는 폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜 등을 포함하는 폴록사머, 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
보다 더 구체적으로, 상기 비이온성 계면활성제는 0% (w/v) 내지 0.2%(w/v)의 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80 또는 폴록사머를 포함할 수 있다.
상기 안정화제는 항체의 고유한 입체구성을 안정화시키고/시키거나, 항체의 물리적 분해 또는 화학적 분해를 방지하거나 감소시키는 성분이면 이에 제한되지 않으나, 비제한적인 예시로서, 폴리올(예를 들어, 소르비톨, 글리세롤, 만니톨, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 에리쓰리톨 및 트레이톨), 당(예를 들어, 프럭토스, 글루코스, 글리세르알데하이드, 락토스, 아라비노스, 만노스, 자일로스, 리보스, 람노스, 갈락토스, 말토스, 수크로스, 트레할로오스, 소르보스, 수크랄로스, 멜레지토스 및 라피노스), 염화나트륨 및 아미노산(예를 들어, 글리신, 메티오닌, 프롤린, 리신, 아르기닌, 히스티딘 또는 글루탐산)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 안정화제는 수크로오스, 트레할로오스, 만니톨 및 글루코오스로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 한 구체적인 예로, 염화아세트산 완충제 (20mM sodium acetate), 하나의 안정화제 또는 두 개 이상의 안정화제 (예를 들어, 106mM 트레할로오스, 그리고 선택적으로 85mM 염화나트륨을 2차 안정화제로 적용), 비이온성 계면활성제 (PX188, 0.2%)조성으로 pH5.3로 조정한 제형을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물의 다른 구체적인 예로, 오크렐리주맙의 안정된 약물 제형은 약 30~350 mg/ml, 예를 들어 약 30~100mg/ml (구체적인 예로서, 약 30mg/ml, 약 50mg/ml 또는 약 100mg/ml) 오크렐리주맙 (eg. Humanized 2H7.v16); 약 1~100mM 완충제 (예 sodium acetate) pH 5.5±2.0 (예, pH 5.3); 약 15~250mM의 안정화제 또는 두 종류 이상의 안정화제 혼합물 (trehalose 포함 예 약 8% trehalose dihydrate); 약 0.01~0.1%(w/v)의 비이온성 계면활성제; 및 적어도 한분자의 히알루로니다제 (구체적인 예로서, 서열번호 1 또는 서열번호 2)를 약 1,000~12,000 U/ml를 포함하는 제형을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 따로 가리키는 바가 없으면, 본 발명에 따른 오크렐리주맙에 대한 명세서 상세한 설명이나 청구 범위의 기술은 해당 오크렐리주맙은 물론이고, 해당 오크렐리주맙의 염(예컨대, 상기 오크렐리주맙의 약학적으로 허용가능한 염), 또는 이의 용매화물의 형태를 모두 포함하는 범주에도 적용된다. 따라서 명세서에 오크렐리주맙이라고만 기재되어 있더라도 해당 기재 내용은 그 특정 염, 그 특정 용매화물, 그 특정 염의 특정 용매화물에도 마찬가지로 적용된다. 이러한 염 형태는 예를 들어 약학적으로 허용되는 임의의 염을 사용한 형태일 수 있다. 상기 염의 종류는 특별히 제한되지는 않는다. 다만, 개체, 예컨대 포유류에게 안전하고 효과적인 형태인 것이 바람직하나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 용어, "약학적으로 허용되는"은 의약학적 판단의 범위 내에서，과도한 독성，자극, 또는 알레르기 반응 등을 유발하지 않고 원하는 용도에 효과적으로 사용 가능한 물질을 의미한다.
본 발명에서 용어, "약학적으로 허용되는 염" 이란 약학적으로 허용되는 무기산, 유기산, 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산，말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산，숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산，시트르산, 메탄설폰산，포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산，벤젠설폰산 등을 들 수 있다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속，마그네슘 등의 알칼리 토금속，및 암모늄 등을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에서 사용된 용어 "용매화물"은 본 발명에 따른 오크렐리주맙 또는 이의 염이 용매 분자와 복합체를 형성한 것을 말한다.
본 발명의 오크렐리주맙을 포함하는 약학적 조성물은 다발성 경화증 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서, 피하 투여되는 약학적 조성물일 수 있다.
본 발명의 다발성 경화증은 뇌, 척수, 시신경으로 구성된 중추신경계에 발생하는 만성 질환으로, 환자의 면역체계가 건강한 세포와 조직을 공격하는 자가면역 질환이다. 가장 흔한 증상으로는 감각증상 및 운동장애를 들 수 있는데, 감각증상은 무감각, 얼얼한 느낌, 화끈거림 등의 이상감각의 형태로 나타나며, 운동장애는 반신마비, 하반신마비 또는 사지마비 등이 다양하게 나타나는 것으로 알려져 있다. 다발성 경화증의 치료제 개발에 있어서 CD20은 중요한 치료 타겟으로 연구되어 왔으며, 이러한 측면에서 CD20+ B세포를 고갈시키는 약물인 항-CD20 항체, 대표적으로 오크렐리주맙을 이용한 치료제가 연구되고 있다.
본 발명에서 용어 "예방"은 상기 오크렐리주맙 또는 이를 포함하는 조성물의 투여로 개체의 다발성 경화증을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 용어 "치료"는 상기 오크렐리주맙 또는 이를 포함하는 조성물의 투여로 개체의 다발성 경화증의 증세가 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 상기 "개체"는 다발성 경화증이 발병 하였거나 의심되는 개체로서, 인간을 포함한 쥐, 가축 등을 포함하는 포유 동물을 의미하나, 본 발명의 오크렐리주맙 또는 이를 포함하는 상기 조성물로 치료 가능한 개체는 제한 없이 포함된다.
본 발명의 조성물의 총 유효량은 단일 투여량 (single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량 (multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법 (fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있다. 상기 오크렐리주맙의 용량은 약학적 조성물의 투여 경로 및 치료 횟수 뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율 등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 대한 유효 투여량이 결정되는 것이므로, 이러한 점을 고려할 때 당분야의 통상적인 지식을 가진 자라면 상기 본 발명의 조성물의 특정한 용도에 따른 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다.
본 발명의 약학적 조성물의 제형은 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 구체적인 양태로, 본 발명의 약학적 조성물은 오크렐리주맙을 투여, 특히, 피하 투여하기 적절한 제형으로 제제화된 것일 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 오크렐리주맙의 약리 활성을 유지할 수 있는 안정화된 제형으로 제제화된 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 특별히 이에 제한되지는 않으나, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장화제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다.
상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 치료효과를 나타낼 수 있을 정도의 충분한 양과 부작용을 일으키지 않는 양과 종류로 포함될 수 있으며, 질환의 종류, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 투여 경로, 투여 방법, 투여횟수, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물 등 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아, 알지네이트, 젤라틴, 인산칼슘, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 스테아르산마그네슘 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 상기 오크렐리주맙 및 히알루로니다제는 생리식염수 또는 유기용매와 같이 약제로 허용된 여러 전달체(carrier)와 혼합하여 사용될 수 있고, 안정성이나 흡수성을 증가시키기 위하여 글루코스, 수크로스 또는 덱스트란과 같은 탄수화물, 아스코르브산(ascorbic acid) 또는 글루타티온과 같은 항산화제(antioxidants), 킬레이트제, 저분자 단백질 또는 다른 안정화제(stabilizers) 등이 약제로 사용될 수 있다.
예컨대, 본 발명의 약학 조성물을 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 환약, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형화할 수 있다.
구체적으로는, 피하로 투여될 수 있도록 주사제 형태로 제형화된 것일 수 있다.
주사제는, 바로 인체의 피하, 혈관(혈액주사)이나 근육(근육주사)에 투여되므로, 위장관에서의 흡수나 간에서의 대사를 거치지 않으므로 용해도나 흡수율 등은 문제가 되지 않고 직접적으로 효과를 발휘할 수 있다.
본 발명에서 용어 "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 오크렐리주맙을 도입하는 것을 의미하며, 투여 경로는 특별히 이에 제한되지 않으나, 생체 내 표적에 도달할 수 있는 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있으며, 예를 들어 복강 내 투여, 정맥 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여, 피 내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비 내 투여, 폐 내 투여, 또는 직장 내 투여 등이 될 수 있다.
본 발명에서, 상기 "투여"는 피하 투여를 의미할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 약학적 분야에서 통상의 방법에 따라 환자의 신체 내 투여에 적합한 단위 투여형의 제제, 구체적으로는 단백질 의약품의 투여에 유용한 제제 형태로 제형화시켜 피하 투여하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 정맥 투여는 정맥으로 직접 약물을 주입하는 투여 방법으로, 약물의 정확한 투여량을 빠르게 투여하면서 전신에 신속하게 약효를 유도할 수 있어 많이 이용된다. 그러나, 주사액에 의한 부작용 반응과 혈류로 바로 주입된 약물에 의한 부작용 등은 정맥 주사의 문제로 지적되고 있다.
본 발명에서 피하 투여는 피부 아래로 약학적 조성물을 투여하는 것으로, 피부 바로 밑의 지방 조직에 바늘을 삽입하여 약물을 주입하는 투여 방법을 의미한다. 주입된 약물은 모세혈관을 통해 체내로 운반된다.
본 발명의 오크렐리주맙을 포함하는 약학적 조성물은 피하 투여함으로써 정맥 투여에 따른 문제를 해결할 수 있다.
이상의 내용은 본 발명의 다른 구체예 혹은 다른 양태에도 적용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명을 구현하는 다른 하나의 양태는 40 내지 1200 mg의 오크렐리주맙; 및 히알루로니다제를 포함하는 다발성 경화증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이다. 상기 약학적 조성물은 1회 투여를 위한 약학적 조성물일 수 있으며, 2 내지 24주, 2 내지 12주, 2 내지 8주마다 투여되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 약학적 조성물은 피하 투여를 위한 약학적 조성물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 약학적 조성물의 40 내지 1200 mg의 오크렐리주맙은 1회에 모두 투여되거나, 피하 투여에 적절한 용량으로 나뉘어 투여되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 약학적 조성물의 구체적인 예로, 약 10 내지 350mg/ml 오크렐리주맙; 약 1 내지 100mM 완충제 pH 5.5±2.0; 약 1 내지 500mM 안정화제 또는 두 개 이상 안정화제의 혼합물; 0.01~0.1%의 비이온성 표면활성제를 포함하는 약학적 조성물을 들 수 있고, 선택적으로, 5~25mM의 메티오닌을 추가로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 오크렐리주맙을 약 1mg/ml 이상, 약 5mg/ml 이상, 약 10mg/ml 이상, 약 5mg/ml 이상, 약 15mg/ml 이상, 약 20mg/ml 이상, 약 30mg/ml 이상, 약 40mg/ml 이상, 약 50mg/ml 이상, 약 60mg/ml 이상, 70mg/ml 이상, 약 80mg/ml 이상, 약 90mg/ml 이상, 약 100mg/ml 이상, 약 110mg/ml 이상, 약 120mg/ml 이상 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 약학적 조성물은 히알루로니다제를 약 50U/ml 내지 약 12,000 U/ml, 약 1,000 U/ml 내지 약 5,000U/ml 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명을 구현하는 다른 하나의 양태는 오크렐리주맙(Ocrelizumab); 및 히알루로니다제를 포함하는 CD20 표적 치료용 약학적 조성물이다.
상기 조성물에서 오크렐리주맙은 CD20 표적 치료의 대상이 되는 환자에게 40 내지 1200 mg의 용량으로 피하 투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물이다.
상기 오크렐리주맙, 히알루로니다제, 치료, 투여 등은 앞서 설명한 바와 같다.
본 발명에서, 상기 "CD20 표적 치료"란 CD20 항원이 발현된 B세포를 표적으로 하여 이의 형성을 방해하여 관련 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위를 의미할 수 있으며, 이 때, 상기 CD20를 표적으로 하여 치료 가능한 질환은 다발성 경화증 외에도 류마티스 관절염(RA), 비호지킨 림프종(NHL), 만성림프구성백혈병(CLL), 또는 B세포 급성림프모구성 백혈병(B-cell acute leukemia) 등이 있다.
본 발명을 구현하는 다른 하나의 양태는 40 내지 1200 mg의 오크렐리주맙; 및 히알루로니다제를 포함하는 다발성 경화증의 예방 또는 치료용 피하 투여를 위한 제형이다.
상기 오크렐리주맙, 히알루로니다제, 다발성 경화증, 예방, 치료, 투여 등은 앞서 설명한 바와 같다.
본 발명의 다발성 경화증의 예방 또는 치료용 피하 투여를 위한 제형은 40 내지 1200 mg의 오크렐리주맙; 및 히알루로니다제를 피하 투여할 수 있도록 제제화된 약학적 조성물을 의미할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 구체적으로, 상기 제형은 주사제일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
일 예로, 본 발명의 제형은 40 내지 1200 mg의 오크렐리주맙을 피하로 1회에 투여하는 것일 수 있으며, 그 투여 간격은 2 내지 24주가 될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명을 구현하는 다른 하나의 양태는 40 내지 1200 mg의 오크렐리주맙 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 개체에 피하 투여하는 다발성 경화증의 예방 또는 치료 방법이다. 상기 약학 조성물은 히알루로니다제를 추가로 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 방법은 40 내지 1200 mg의 오크렐리주맙을 개체에 피하 투여하면서도 우수한 다발성 경화증의 예방 또는 치료 효과를 얻기 위한 방법이다.
또한, 상기 방법은 히알루로니다제를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 히알루로니다제는 오크렐리주맙과 동시, 순차, 또는 역순으로 투여될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 오크렐리주맙, 히알루로니다제, 약학 조성물, 제형, 투여, 다발성 경화증, 예방, 치료 등은 앞서 설명한 바와 같다.
일 예로, 본 발명의 방법은 상술한 본 발명의 약학적 조성물을 개체에 투여하는 방법일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 오크렐리주맙 및 히알루로니다제를 포함하는 피하 제형의 제조
본 발명에 따른 오크렐리주맙 및 히알루로니다제를 포함하는 피하 제형을 제조하였다.
구체적으로, 오크렐리주맙을 1 mg/kg, 4 mg/kg, 6 mg/kg, 8 mg/kg, 10 mg/kg 및 20 mg/kg의 투여량으로 정맥주사 또는 피하 주사로 투여할 수 있도록, 오크렐리주맙을 각각 14 mg/ml, 21 mg/ml, 28 mg/ml의 농도로 준비하였다. 서열번호 2 중 38-468번의 서열을 포함하는 히알루로니다제는 1,000 units/mL으로 포함하는 피하 제형을 제조하였다. 추가로 정맥주사 제형에서 소듐 아세테이트 완충제, 4% 트레할로스 이수산화물, 비이온성 계면활성제를 완충제로, 그리고 피하 주사 제형에서 소듐 아세테이트 완충제, 트레할로스 이수산화물, 염화나트륨, 비이온성 계면활성제를 완충제로서, 포함하는 제형을 제조하였다.
실시예 2. 실험 동물 혈청에서 오크렐리주맙 정량법 확립
실험 동물 혈청에서 오크렐리주맙 정량실험을 하기 위해 가장 먼저 Anti-Human IgG (Fc specific) Ab from goat (Sigma-Aldrich, Cat No. 71289)를 1xD-PBS (WELGENE, Cat No. LB001-02)에 0.5 μg/mL이 되도록 희석한 후, 96-well 이뮤노플레이트(Immunoplate)(Maxisorp; ThermoFisher, Cat No. 439454)에 100 μL씩 각 well에 넣어주고 4℃에서 밤새 배양(incubate)하여 이뮤노플레이트(Immunoplate)를 코팅(coating)하였다. 그 후 코팅시료를 제거하고 1x D-PBST (0.05% Polysorbate 20 in 1xD-PBS) 300 μL로 5회 세척(washing)한 후 코팅이 완료된 이뮤노플레이트 각 well에 블로킹 버퍼(Blocking buffer)(5% BSA in 1xD-PBST)를 300 μL씩 넣고 2시간동안 25 ℃에서 반응하여 블로킹(blocking) 하였다.
항체표준액은 함량을 알고 있는 오크렐리주맙 용액을 사용하였다. 항체표준액을 TPBSA-1 버퍼 (0.05% Sodium azide, 0.1% Polysorbate 20, 1% BSA in 1x D-PBS Buffer)에 샘플과 동일한 양의 랫트 혈청(공혈청)을 넣어 스파이킹(spiking)되도록 준비하였다. 항체표준액을 스파이킹한 TPBSA-1 버퍼에 0.12~124.28 ng/mL 검량범위로 맞추어 1/2로 연속 희석(serial dilution)을 하여 중복(duplicate)으로 확인하였고 (표 1), 샘플들은 TPBSA-1 버퍼에 희석하여 준비하였다. 희석된 Standard와 샘플들은 이뮤노플레이트의 각 well당 100 μL씩 넣고 25℃에서 1시간동안 배양하였다.
샘플의 배양 반응이 다 끝난 뒤에, 시료를 제거하고 1x D-PBST 300 μL로 5회 세척한 후 검출을 위해 TPBSA-2 buffer (0.05% Polysorbate 20, 1% BSA, 0.05% Proclin® 300 in 1x D-PBS)에 1:100,000으로 희석한 Peroxidase AffiniPure F(ab')2 Fragment Goat Anti-Human IgG (Jackson, Cat No. 109-036-006)를 이뮤노플레이트 각 well에 100 μL씩 로딩하여 1시간동안 25℃에서 배양하였다. 배야을 마친 뒤에 이뮤노플레이트에 있는 시료들을 제거하고 1x D-PBST 300 μL로 5회 세척한 후 TMB solution (Solution A: Solution B = 1:1 (V/V); Seracare, Cat No. 5120-0048, 5120-0037)을 100 μL씩 이뮤노플레이트에 로딩하여 25℃에서 30분동안 암반응 하였다. TMB반응을 마친 뒤에 반응을 종결하기 위해 TMB solution을 제거하지 않은 상태로 1 M H2SO4를 100 μL씩 96-well 이뮤노플레이트에 로딩하였다. TMB reaction이 멈춘 후 노란색을 띄는 것을 확인한 뒤에 마이크로플레이트 리더(Microplate reader)를 이용하여 450 nm 흡광도를 측정하였다.
실시예 3. 오크렐리주맙 정맥주사 및 피하 주사에 있어서 약물동태 분석 및 생체이용율 비교
상기 실시예 1에서 제조된 본 발명의 오크렐리주맙 및 히알루로니다제를 포함하는 피하 투여 제형을 9주령의 Sprague-Dawley (SD) 랫트 모델에 투여하고 오크렐리주맙을 정맥 투여하였을 때와 혈장내 항체의 약물동태 특성을 비교하였다.
총 20마리의 수컷 8주령 SD 랫트를 오리엔트바이오(경기도 성남시 중원구 갈마치로 322)로부터 입수하고 4일간의 순화기간을 거쳤다. 군 분리는 모든 동물에 대하여 투여 전일에 실시하였다. 평균 체중에 가까운 약물동태 실험군 수컷 4마리씩 4군을 선발하고 체중이 균등하도록 군 분리를 실시하였다. 미정맥 및 피내투여는 실시예 1에서 제조한 시험물질을 26G, 1ml 주사기를 이용하여 주사하였다. 모든 동물은 투여 전에 음수는 자유섭취 시키면서 약 16시간 이상 절식시켰다. 투여 4시간 후 사료를 급여하였다. SD 랫트에서 피하 상부의 피내로 주사하여 히알루로니다제가 포함된 피하 주사 경로를 모사하였고 정맥주사의 경우 꼬리 정맥을 통해 약물을 주사하였다. 약물동태 실험은 정맥 투여군 4마리씩 1군, 피내 투여군 4마리씩 3군 총 4군의 수컷 랫트에 실시예 1에서 준비한 실험 물질을 각각 4 mg/kg 정맥 투여 (G1), 4 mg/kg 피하 투여 (G2), 6 mg/kg 피하 투여 (G3), 8 mg/kg 피하 투여 (G4)로 실시하였다 (표 2).
9주령 SD 랫트 복부 왼쪽과 오른쪽으로 90~100 μL의 주사량을 나누어서 주사하고, 채혈은 모든 실험군에서 동일하게 투여 전 0시간, 정맥 및 피내 투여 후 0.072, 0.5, 1, 4, 및 8 시간, 1, 2, 3, 7, 14, 21, 및 28일차에 경정맥으로부터 1 ml 주사기로 약 500 μL의 혈액을 채혈하여 3500 rpm 10분간 원심 분리 후 혈청을 분리채취 하였다. 분리된 혈청은 3개의 튜브에 100 μL, 100 μL, 50 μL씩 분주하고 분석까지 냉동(-70°C) 보관하였다. 혈액 시료는 실시예 2에서 확립한 ELISA 방법으로 정량하고 분석하였다.
표 2에 약물동태 분석의 주요 특성을 나타내었고, 시간 대비 오크렐리주맙의 혈중 농도를 도 1에 나타내었다.
그 결과, 오크렐리주맙을 정맥 주사한 대조군 (G1)과 대비하여 피하 주사한 실험군(G2 내지 G4)에서 약물 농도 8 mg/kg까지 소실상에서 동등한 반감기를 나타내는 것을 확인하였다. 피하 주사 시 정맥주사 대비 절대생체이용률 (Absolute Bioavailability)은 70% - 100%로 나타났다. 또한 0에서 14일까지의 곡선하면적(Area　under　the　curve, AUC)를 활용하여 평가한 절대생체이용률은 실험한 오크렐리주맙 농도 범위에서 82% ~ 101%로 산출되었다. 따라서, 히알루로니다제가 포함된 피하 주사 제형에서 대부분의 오크렐리주맙이 생체내로 흡수됨을 확인하였다.
이와 같은 약물동태 시험의 결과는 본 발명에 따른 약학적 조성물을 피하로 투여하였을 때 정맥 투여한 것과 동등한 효능을 나타내는 것을 의미하며, 이는 더 나아가 피하 투여된 오크렐리주맙이 다발성 경화증에 대한 치료 효과를 나타낼 수 있음을 시사한다.
실시예 4. 확대 투여용량에서 오크렐리주맙 정맥주사 및 피하 주사 약물동태 분석 및 생체이용률 비교
SD 랫트를 사용한 본 실시예 4의 확대 투여용량에서의 약물동태 분석 실험에서 동물의 사육, 투여방법, 채혈방법 및 분석방법은 실시예 3과 동일하게 수행하였다.
구체적으로, 정맥 투여군 4마리씩 4군의 수컷 SD 랫트에 1 mg/kg 정맥 투여 (G1), 4 mg/kg 정맥 투여 (G2), 10 mg/kg 정맥 투여 (G3), 20 mg/kg 정맥 투여 (G4), 그리고 피하 투여군 4마리씩 4군의 수컷 SD 랫트에 1mg/kg 피하 투여 (G5), 4 mg/kg 피하 투여 (G6), 10 mg/kg 피하 투여 (G7), 20 mg/kg 피하 투여 (G8) 총 8군의 약물동태를 분석하여, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
정맥 투여군 G1 내지 G4의 약물동태를 분석한 결과, 용량이 증가함에 따라 체내 소실속도 (CL, mL/day/kg)가 감소하였다. 그 결과 1 mg/kg (G1) 내지 4 mg/kg (G2)군 대비 10 mg/kg (G3) 내지 20 mg/kg (G4) 군에서 투여량 당 혈중 노출 총량 (AUC/dose)은 증가하였다(표 3, 도 2).
피하 투여군 G5 내지 G8의 약물동태를 분석한 결과, 피하 투여의 경우 용량에 대한 영향이 정맥 투여 대비 상대적으로 적으나 20mg/kg 군에서 흡수속도가 다소 지연되었다. 피하 투여 시 전반적인 흡수 동태는 용량에 상관없이 일정하였다 (표 4, 도 3). 또한 동일 용량의 정맥 투여 대 피하 투여의 소실상 비교 시 반감기가 동일하였고, 이는 정맥주사에서 본 발명의 피하 주사제로의 변경 시 비슷한 약물동태학적 양상을 나타냄을 시사하며, 따라서 투여 간격의 변화 등 용법 용량을 유사하게 설정할 수 있음을 의미한다 (도 4).
정맥주사 시 생체이용률 (Bioavailability, AUC/dose)을 100%로 가정할 경우 피하 주사 시 상대적인 절대생체이용률 (Absolute Bioavailability)는 1mg/kg 용량에서 약 94%, 4 mg/kg 용량에서 약 120%, 10 mg/kg 과 20 mg/kg 용량에서는 각각 68% 및 78%로 산출되어 상기 실시예 3과 실시예 4를 종합할 때 피하 주사의 경우 1 내지 8 mg/kg에서는 약 100%, 10 mg/kg 내지 20 mg/kg에서는 70% 내지 80%의 절대 생체이용률이 산출되었다 (표 4).
실시예 5. 오크렐리주맙 피하 주사에 있어서 히알루로니다제 유무에 따른 약물동태 및 생체이용율 비교
SD 랫트를 사용한 본 실시예 5의 히알루로니다제 유무에 따른 약물동태 분석 실험에서 동물의 사육, 투여방법, 채혈방법 및 분석방법은 실시예 3과 동일하게 수행하였다.
구체적으로, 히알루로니다제가 포함된 오크렐리주맙 20 mg/kg 시료는, 서열번호 2 중 38-468번의 서열을 포함하는 히알루로니다제 1,000 units/mL를 포함하는 피하 제형으로 제조하였으며, 완충제로 소듐 아세테이트 완충제, 4% 트레할로스 이수산화물, 비이온성 계면활성제를 포함하였다. 히알루로니다제가 포함되지 않은 오크렐리주맙 20 mg/kg 시료는, 상기한 조성에서 히알루로니다제만 제외하고 동일하게 제조하였다.
오크렐리주맙 20 mg/kg 용량에서 피하 주사시 히알루로니다제가 포함된 경우와 포함되지 않았을 경우의 흡수 동태와 소실상 동태를 포함한 약물동태를 비교한 결과, 히알루로니다제에 의하여 흡수속도 (Tmax)가 증가되었다. 뿐만 아니라, 히알루로니다제가 포함되지 않았을 때와 대비하여 히알루로니다제가 포함되었을 경우 피하 주사 생체이용율이 30% 정도 현격히 증가됨을 확인하였다(도 5).
실시예 6. 오크렐리주맙 정맥주사 및 히알루로니다제가 포함된 피하 주사에 있어서 반복 투여에 따른 약물동태 분석
SD 랫트를 사용한 본 실시예 6의 반복 투여에 따른 약물동태 분석 실험에서 동물의 사육, 투여방법, 채혈방법 및 분석방법은 실시예 3과 동일하게 수행하였다.
구체적으로, 오크렐리주맙 20 mg/kg 용량이 포함된 정맥주사 및 피하 주사를 각 군당 4마리의 SD 랫트를 이용하여 각각 28일 간격으로 2회 주사하고 1차 주사 후 0시간, 0.072시간, 1시간, 4시간, 8시간, 1일, 2일, 3일, 7일, 10일, 14일, 17일, 21일, 24일, 28일에 1 ml의 주사기로 600 μL의 혈액을 채취하고 3500 rpm 10분으로 원심분리 하여 혈청을 채취하였다. 2차 주사는 1차 주사 후 28일 차에 20 mg/kg의 용량으로 동량 주사하였으며 혈액 채취 시간간격은 1차와 동일하다.
본 발명의 방법으로 반복 정맥 투여 시 소실상의 변화가 관찰되었으며 오클렐리주맙의 혈중 농도의 증가에 따른 비선형적 약물동태의 결과임이 확인되었다. 반복 투여 시 최대약물농도 (Cmax)의 증가와 AUC의 증가가 관찰되어 2차 투여까지 약물의 누적이 발생할 수 있음을 알 수 있다 (표 5 및 도 6).
본 발명의 방법으로 반복 피하 투여 시 소실상의 약물동태는 정맥 투여와 비슷했고, 흡수율 및 AUC 또한 정맥 투여와 비슷한 양상을 확인하였다 (표 6 및 도 6).
실시예 7. 오크렐리주맙 정맥주사 및 히알루로니다제가 포함된 피하 주사 시 서로 다른 용법 및 용량 시나리오에 따른 인체 약물동태 예측
본 발명의 피하 주사 조성물에 대하여 다양한 용법용량 시나리오를 적용시켰을 경우 인체에 피하 투여에 대한 약물동태를 수학적으로 예측하였고, 이를 바탕으로 오클렐리주맙의 인체 정맥주사 용법용량과 동등한 효과를 가질 것으로 예상되는 피하 주사 용법 용량을 선정하였다.
구체적으로, 인체의 정맥주사 임상결과를 바탕으로 피하 주사의 용법용량을 예측하기 위해 동물실험에서 정맥주사와 피하 주사(본 발명의 조성물)의 약물동태를 비교하였다. 도출한 결과를 흡수상 (Adsorption phase)과 소실상 (Clearance phase)로 나누어 분석을 진행하였다.
소실상의 경우 각 용량별로 약동학적 매개 변수들이 정맥주사, 피하 주사 상관없이 유사하여, 인체 정맥주사 임상에서 보고된 소실상의 약물동태 관련 매개 변수를 1:1로 인체 피하 주사 시 소실상의 약물동태 예측에 그대로 외삽하였다. 단, 이때 인체 정맥주사 임상에서 나타난 소실율이 (Clearance rate, CL)이 약물농도에 따라 변화하는 점을 고려하여 sigmoidal Imax equation에 의한 힐 계수(Hill coefficient) 값을 0.32를 적용하였다.
흡수상의 경우 각 주입 농도에 따른 정맥주사의 생체이용율 (AUC/dose)을 100%로 잡았을 때와 비교하여 각 농도별 (1, 4, 6, 8, 10, 20 mpk) 피하 주사의 생체이용율은 아래와 같은 수식으로 피하 주사의 농도가 증가할수록 생체이용율이 떨어짐을 확인하였다.
Y= -1.74X +107
(이 때, Y는 피하 주사 생체이용율(%)을, X는 dose (mg/kg)을 의미한다.)
상기 생체이용율을 인체 피하 주사 시나리오별 용법용량 예측 시 약물의 노출도와 관련된 매개 변수(AUC 및 Cmax)에 적용하였다.
상기 실시예 1 내지 6에서 확인된 SD 랫트에서의 정맥주사 및 피하 주사 시 약물 농도에 따른 약물동태 분석 결과, 동일한 약물농도에서는 투여 경로에 상관없이 약물의 소실율 (Clearance CL, L/day)에 변화가 없었음을 확인할 수 있었다. 그리고, 실시예에서 확인한 동물실험과 오크렐리주맙의 정맥 주사 임상시험에서 보고된 약물동태 (Study number ACT2847g, Study number WA18230, European Medicines Agency, Assessment Report for Ocrevus)를 고려컨대, 약물의 농도가 증가할수록 약물의 소실율 (CL, L/day)가 감소하고 반감기가 길어지는 것을 확인하였다. 따라서, 혈청 내 오크렐리주맙의 약물동태를 예측하기위해 중심구획 (central compartment)와 말초구획 (peripheral compartment)으로 나누는 2구획 모델(2-compartment model)을 적용하였고 상기한 약물동태의 용량의존성을 반영하기 위하여 sigmoidal Imax 모델에 따라 소실율이 변화하도록 하였다. 상기한 약물의 소실율에 관한 분석과 기존의 정맥주사제 오크렐리주맙의 보고된 인체 약동학을 기초로 각 400 mg, 1000 mg, 1500 mg, 2000 mg을 인체에 투여한다고 가정하였을 경우 적용한 약물동태 모델의 매개 변수를 표 7에 요약하였다. 수립된 모델을 약물동태 예측 프로그램 (Berkeley Madonna)에 적용하여 예측된 정맥주입시 오크렐리주맙의 혈중농도와 실측치를 비교하였으며, 그 결과 개발된 모델은 실제 현상을 잘 반영함을 확인하였다(도 7).
파라미터(Parameter) 설명(Description) 단위(Unit) 값(Value)
V1 Central compartment의 volume of distribution L 2.91
V2 Peripheral compartment의 volume of distribution L 3.62
CLD Distribution clearance L/day 0.34
CL0 Initial clearance at concentration of 0 L/day 0.4
IC50 Concentration for half maximal inhibition mg/L 33
IMAX Maximum fold change in CL over concentration - 0.43
HILL Hill coefficient of sigmoidal Imax equation - 3.2
히알루로니다제가 포함된 항체 형태의 피하 주사의 경우 인체 흡수 동태와의 상관관계를 고려하였을 때 최대 약물농도에 이르는 시간 (Tmax)이 약 48시간인 것으로 가정하였다. 본 발명에 의한 피하 주사의 경우 SD 랫트 실험에서 전체적으로 10 mg/kg 이상의 용량에서는 정맥 투여 대비 약 80%의 생체이용율을 나타낸다. 상기한 흡수 동태와 소실상의 약물동태의 모델을 근거로, 오크렐리주맙 표준 정맥주입 약물동태와 본 발명에 의한 실시예 1의 조성으로 125 mg의 오크렐리주맙을 1개월 간격으로 피하 주사하였을 경우의 약물동태를 예측 및 비교하였다. 그 결과 약물의 최소농도 (Ctrough)는 2.895 mg/L로, 약물의 평균농도 (Caverage)는 8.65 mg/L로 예측되었다. 이는 정맥주사 경로를 이용한 6개월 간격의 표준 치료의 약물동태와 비교하였을 경우 약물의 최소농도 0.031 mg/L 이상을 유지함을 알 수 있었고 약물의 평균 농도는 표준 정맥주입의 경우인 11.51 mg/L에 비하여 약 25% 정도 감소하였으나 약물의 유효농도라고 추정되는 약 10 mg /L 수준과 유사하게 유지되는 것을 확인하였다 (도 9). 다발성 경화증 및 류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 오크렐리주맙 임상연구에 의하면 (Study # ACT2847g) 15일 간격으로 10 mg의 오크렐리주맙을 2회 주사하여 총 20 mg을 정맥투여 하였을 경우도 즉각적인 B 세포의 고갈이 관찰되었다. 인체 혈액 용량을 약 5 L 라고 가정하였을 경우 20 mg 정맥주입 시 오크렐리주맙 혈중 농도는 3~5 mg /L라고 예상되므로 안전 마진(safety margin) 100%를 가정하여도 상기 평균농도는 B cell 고갈을 보이기에 충분한 농도임을 알 수 있다.
또한, 상기한 흡수 동태와 소실상의 약물동태의 모델을 근거로 오크렐리주맙 표준 정맥주입 약물동태와 본 발명에 의한 조성으로 250 mg의 오크렐리주맙을 2개월 간격으로 피하 주사하였을 경우의 약물동태를 예측 및 비교하였다. 그 결과 약물의 최소농도 (Ctrough)는 1.41 mg/L로, 약물의 평균농도 (Caverage)는 9.52 mg/L로 예측되었다. 이는 정맥주사 경로를 이용한 6개월 간격의 표준 치료의 약물동태와 비교하였을 경우 약물의 최소농도 0.031 mg/L 이상을 유지함을 알 수 있었고 약물의 평균 농도는 표준 정맥주입의 경우인 11.51 mg/L에 비하여 약 17% 정도 감소하였으나 약물의 유효농도라고 추정되는 약 10 mg /L 수준과 매우 가깝게 유지되는 것을 확인하였다 (도 10).
또한, 상기한 흡수 동태와 소실상의 약물동태의 모델을 근거로 오크렐리주맙 표준 정맥주입 약물동태와 본 발명에 의한 조성으로 375 mg의 오크렐리주맙을 3개월 간격으로 피하 주사하였을 경우의 약물동태를 예측 및 비교하였다. 그 결과 약물의 최소농도 (Ctrough)는 0.61 mg/L로, 약물의 평균농도 (Caverage)는 10.19 mg/L로 예측되었다. 이는 정맥주사 경로를 이용한 6개월 간격의 표준 치료의 약물동태와 비교하였을 경우 약물의 최소농도 0.031 mg/L 이상을 유지함을 알 수 있었고 약물의 평균 농도는 표준 정맥주입의 경우인 11.51 mg/L에 비하여 약 11% 정도 감소하였으나 약물의 유효농도라고 추정되는 약 10 mg /L 수준 이상으로 유지되는 것을 확인하였다 (도 11).
또한, 상기한 흡수 동태와 소실상의 약물동태의 모델을 근거로 오크렐리주맙 표준 정맥주입 약물동태와 본 발명에 의한 조성으로 500 mg의 오크렐리주맙을 4개월 간격으로 피하 주사하되, 다만 첫 500 mg 투여는 250 mg의 오크렐리주맙을 2주 간격으로 2회 주사하는 방식으로 하여, 약물동태를 예측 및 비교하였다. 그 결과 약물의 최소농도 (Ctrough)는 0.24 mg/L로, 약물의 평균농도 (Caverage)는 10.68 mg/L로 예측되었다. 이는 정맥주사 경로를 이용한 6개월 간격의 표준 치료의 약물동태와 비교하였을 경우 약물의 최소농도 0.031 mg/L 이상을 유지함을 알 수 있었고 약물의 평균 농도는 표준 정맥주입의 경우인 11.51 mg/L에 비하여 약 7% 정도 감소하였으나 약물의 유효농도라고 추정되는 약 10 mg /L 수준 이상으로 유지되는 것을 확인하였다 (도 12).
또한, 상기한 흡수 동태와 소실상의 약물동태의 모델을 근거로 오크렐리주맙 표준 정맥주입 약물동태와 본 발명에 의한 조성으로 600 mg의 오크렐리주맙을 5개월 간격으로 피하 주사하되, 다만 첫 600 mg 투여는 300 mg의 오크렐리주맙을 2주 간격으로 2회 주사하는 방식으로 하여, 약물동태를 예측 및 비교하였다. 그 결과 약물의 최소농도 (Ctrough)는 0.086 mg/L로, 약물의 평균농도 (Caverage)는 10.57 mg/L로 예측되었다. 이는 정맥주사 경로를 이용한 6개월 간격의 표준 치료의 약물동태와 비교하였을 경우 약물의 최소농도 0.031 mg/L 이상을 유지함을 알 수 있었고 약물의 평균 농도는 표준 정맥주입의 경우인 11.51 mg/L에 비하여 약 8% 정도 감소하였으나 약물의 유효농도라고 추정되는 약 10 mg /L 수준 이상으로 유지되는 것을 확인하였다 (도 13).
또한, 상기한 흡수 동태와 소실상의 약물동태의 모델을 근거로 오크렐리주맙 표준 정맥주입 약물동태와 본 발명에 의한 조성으로 750 mg의 오크렐리주맙을 6개월 간격으로 피하 주사하고 첫 750 mg 투여는 375 mg의 오크렐리주맙을 2주 간격으로 2회 주사할 경우의 약물동태를 예측 및 비교하였다. 그 결과 약물의 최소농도 (Ctrough)는 0.24 mg/L로, 약물의 평균농도 (Caverage)는 10.68 mg/L로 예측되었다. 이는 정맥주사 경로를 이용한 6개월 간격의 표준 치료의 약물동태와 비교하였을 경우 약물의 최소농도 0.031 mg/L 이상을 유지함을 알 수 있었고 약물의 평균 농도는 표준 정맥주입의 경우인 11.51 mg/L에 비하여 약 7% 정도 감소하였으나 약물의 유효농도라고 추정되는 약 10 mg /L 수준 이상으로 유지되는 것을 확인하였다 (도 14).
상기와 같은 실험 결과로부터 본 발명에 따른 오크렐리주맙 및 히알루로니다제를 포함하는 약학적 조성물을 피하 투여할 경우 우수한 다발성 경화증에 대한 치료 효과를 나타내면서도 정맥 투여에서의 부작용의 위험이 현저히 개선된 안전한 치료제로서 제공될 수 있음을 확인하였다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (17)

  1. 오크렐리주맙(Ocrelizumab); 및
    히알루로니다제를 포함하는 다발성 경화증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
    상기 조성물에서 오크렐리주맙은 다발성 경화증의 환자에게 40 내지 1200 mg의 용량으로 피하 투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 CD20을 표적으로 하는, 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 히알루로니다제는 인간 또는 동물 유래의 PH20 및 이의 변이체들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 히알루로니다제는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 것인 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물에서 오크렐리주맙은 다발성 경화증의 환자에게 125 내지 750 mg의 용량으로 피하 투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 10 내지 240 mg/ml의 오크렐리주맙을 포함하는 것인 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 1,000 U/ml 내지 12,000 U/ml의 히알루로니다제를 포함하는 약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 pH 5.5 ± 2.0의 완충제, 안정화제, 비이온성 계면활성제 및 이들의 조합을 추가로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 2 내지 28주마다 1회 투여되는 것인 약학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은
    정맥주사 관련 부작용 (Infusion Related Reaction, IRR)을 개선하면서도, 정맥 투여와 동등 또는 그 이상의 효능을 발휘하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  11. 250 내지 750 mg의 오크렐리주맙; 및
    히알루로니다제를 포함하는 다발성 경화증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 4 내지 28주마다 1회 이상 피하 투여되는 것인 약학적 조성물.
  13. 375 mg 내지 750 mg의 오크렐리주맙; 및
    히알루로니다제를 포함하는 다발성 경화증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 8 내지 28주마다 1회 이상 피하 투여되는 것인 약학적 조성물.
  15. 오크렐리주맙(Ocrelizumab); 및
    히알루로니다제를 포함하는 CD20 표적 치료용 약학적 조성물로서,
    상기 조성물에서 오크렐리주맙은 CD20 표적 치료의 대상이 되는 환자에게 40 내지 1200 mg의 용량으로 피하 투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  16. 40 내지 1200 mg의 오크렐리주맙 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 개체에 피하 투여하는 다발성 경화증의 예방 또는 치료 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 방법은 히알루로니다제를 투여하는 단계를 추가로 포함하고,
    이 때, 상기 히알루로니다제는 오크렐리주맙과 동시, 순차, 또는 역순으로 투여되는, 다발성 경화증의 예방 또는 치료 방법.
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