CN104302320A - 冻干以及水性抗cd40抗体制剂 - Google Patents

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Abstract

抗CD40抗体被配制成冻干或液体制剂。冻干制剂可重建以提供具有高浓度抗体活性成分的溶液,用于向患者递送而没有高水平的抗体聚集。冻干制剂可用水性重建成分重建以提供其中抗体浓度至少50mg/ml的水性组合物。冻干制剂或水性药物组合物可以包括一种或多种糖、缓冲剂、表面活性剂和/或游离氨基酸。

Description

冻干以及水性抗CD40抗体制剂
技术领域
本发明涉及抗CD40抗体的药物制剂、其制备方法以及该制剂的用途。
背景技术
对于自体免疫性疾病，尽管可利用几种免疫抑制治疗，但是在很大部分患者群中仍存在对更有效和更安全的药物的需求。例如，尽管报道了B细胞耗竭/抑制疗法，如利妥昔单抗和贝利单抗(Belimumab)在类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、系统性红斑狼疮、干燥综合征(syndrome)和多发性硬化中的效力，但是这些疗法仅在部分患病个体中有效，且使用利妥昔单抗具有伴随的进行性多灶性白质脑病的风险。而且，在这些自体免疫性疾病的病理中常常有多种其它类型的白细胞参与，如巨噬细胞、树突细胞和T细胞，因而，靶向其它细胞类型或靶向关键免疫通路以抑制其功能的治疗介入能够提供益处。考虑到CD40-CD154在这些细胞类型的活化和功能中多种免疫相关作用，抗CD-40抗体有可能对患有上述自体免疫性疾病的患者提供除目前疗法所提供的以外的治疗益处。而且，CD40-CD154相互作用在肠道炎性疾病如克罗恩病和溃疡性结肠炎中的主要作用，以及CD40通路与更罕见疾患如自体免疫性血管炎、寻常型天疱疮(pemphigus vulgaris)和特发性血小板减少性紫癜(ITP)中的机理关联也突出了抗CD-40抗体在这些适应症中的潜能。
目前存在的用于实体器官移植后的免疫抑制剂提供了优越的短期效力。在5％-20％的受体中观察到新生期内急性排斥(取决于器官，患者群和方案)，且在新生期内由于急性排斥反应失去移植物的比例对任何设置(setting)而言在5％以下。目前关键的未满足需要是患者对免疫抑制的耐受，和移植物的长期存活。肾移植后，33％的患者5年内死亡和/或失去其移植物；接受移植者的死亡平均年龄为58岁。钙调磷酸酶抑制剂(Calcineurin inhibitor，CNI)仍然是绝大多数移植患者的免疫抑制疗法的支柱。尽管与CNI相关的肾毒性和心血管疾病发病率是慢性移植肾病以及具有功能性移植物的患者死亡的驱动因素之一，可替代的主要免疫抑制一直没能取代CNI。总体而言，仍有改善长期移植的免疫抑制的需要。B细胞介导的对移植肾的免疫损伤可能会导致不良的长期结果，对靶向B细胞排斥的新制剂的需要越来越受到医学界的认可。
抗CD40抗体是本领域公知的。Chir12.12是完全人源化的，非激动剂抗CD40抗体(IgG1，κ)，其阻断CD154(也称为CD40配体；CD40L)介导的白细胞活化，并可以在体外介导人白细胞和B细胞淋巴瘤的抗体依赖的细胞的细胞毒性(ADCC)(参见WO2006/073443)。WO2005/044306描述了抗CD40拮抗性抗体，特别地包括Chir12.12用于自体免疫性疾病和炎性疾患治疗的用途中。而且，在食蟹猴(Macacafascicularis)(食蟹猴)中作为单一疗法施用时，Chir12.12有效延缓肾移植排斥(Li et al.(2008)Transplantation；86(1):10-15)。然而，Chir12.12也可以在非人灵长类(NHP)中介导外周B细胞的耗竭。
预期ADCC活性沉默的抗CD40单抗相对于亲本抗CD40抗体具有改善的安全性的特征，特别是可能更适用于非肿瘤的适应症，如自体免疫性疾病和用于移植设置中。申请人已开发了三种基于Chir12.12抗体的沉默抗CD40抗体。这些抗体在下文中指定为mAb1、mAb2和mAb3，其特征在于沉默ADCC活性的Fc区的某些氨基酸突变。
mAb1包括抗体重链氨基酸序列中的N297A突变。该抗体包含分别为SEQ ID NO:3、4和5的重链CDR1、CDR2和CDR3，和分别为SEQID NO:6、7和8的轻链CDR1、CDR2和CDR3。mAb1包括具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH结构域和具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的VL结构域。mAb1包括全长重链氨基酸序列SEQ ID NO:9和全长轻链氨基酸序列SEQ ID NO:10。
mAb2包括抗体重链氨基酸序列中的D265A突变。该抗体包含分别为SEQ ID NO:3、4和5的重链CDR1、CDR2和CDR3，和分别为SEQID NO:6、7和8的轻链CDR1、CDR2和CDR3。mAb2包括具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH结构域和具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的VL结构域。mAb2包括全长重链氨基酸序列SEQ ID NO:13和全长轻链氨基酸序列SEQ ID NO:14。
mAb3包括抗体重链氨基酸序列中的L234A、L235A突变(LALA)。该抗体包含分别为SEQ ID NO:3、4和5的重链CDR1、CDR2和CDR3，和分别为SEQ ID NO:6、7和8的轻链CDR1、CDR2和CDR3。mAb3包括具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH结构域和具有氨基酸序列SEQID NO:2的VL结构域。mAb3包括全长重链氨基酸序列SEQ ID NO:17和全长轻链氨基酸序列SEQ ID NO:18。
具有高浓度抗体的制剂可能具有短的保存期限，且所配制的抗体可能由于存储期间的化学和物理不稳定性而失去生物活性。其中，聚集、脱酰胺作用和氧化作用是已知最常见的抗体降解的原因。特别地，聚集可以潜在地导致患者增加的免疫反应，从而导致安全性问题。因此，必须最小化或避免聚集。
本发明的目的是提供进一步的和改进的抗CD40抗体制剂，特别是具有高浓度的抗-CD40抗体而抗体聚集水平低的制剂。
发明内容
治疗性抗体通常配制成随时可用于胃肠外施用的水性形式或配制成冻干剂用于与施用之前用合适的稀释剂重建。根据本发明，抗CD40抗体可配制成冻干剂，或配制成水性组合物，例如在预充注射器中。适合的制剂可提供水性药物组合物或能被重建的冻干剂，重建后得到具有高浓度的抗体活性成分且低水平的抗体聚集的溶液，用于递送至患者。高浓度的抗体是有用的，因为其降低了必须递送到患者的物质的量。降低给药体积最小化向患者递送固定剂量所需的时间。本发明的具有高浓度抗-CD40抗体的水性组合物特别适合用于皮下施用。
因此，本发明提供了一种适合于在受试者中胃肠外施用(例如，用于皮下施用)的水性药物组合物，其包含抗CD40抗体。
以下本发明的具体实施方式被描述为带编号的下文:
1、一种适合于在受试者中皮下施用的水性药物组合物，其包含抗体浓度至少为50mg/ml的抗-CD40抗体，其中所述抗-CD40抗体包括:(i)一个或多个选自SEQ ID NO:3、4和5的重链CDR；和/或(ii)一个或多个选自SEQ ID NO:6、7和8的轻链CDR。
2、根据实施方案1的适合于在受试者中皮下施用的水性药物组合物，其中所述抗-CD40抗体包括分别为SEQ ID NO:3、4和5的重链CDR1、CDR2和CDR3，和分别为SEQ ID NO:6、7和8的轻链CDR1、CDR2和CDR3。
3、根据实施方案1或2所述的水性药物组合物，其中抗-CD40抗体包括具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH结构域和具有氨基酸序列SEQID NO:2的VL结构域。
4、根据实施方案1、2或3所述的水性药物组合物，其中抗-CD40抗体包括SEQ ID NO:9的重链区和SEQ ID NO:10的轻链区，或SEQ IDNO:13的重链区和SEQ ID NO:14的轻链区，或SEQ ID NO:17的重链区和SEQ ID NO:18的轻链区。
5、根据实施方案1至4任一项所述的水性药物组合物，其中低于5％的抗-CD40抗体聚集或降解。
6、根据实施方案1至5任一项所述的水性药物组合物，其包含一种或多种选自稳定剂、缓冲剂和表面活性剂的成分。
7、根据实施方案6所述的水性药物组合物，其中稳定剂是糖。
8、根据实施方案6或7所述的水性药物组合物，包含糖、缓冲剂和表面活性剂。
9、根据实施方案6或7所述的水性药物组合物，进一步包含游离氨基酸。
10、根据实施方案7至9所述的水性药物组合物，包含作为糖的蔗糖。
11、根据实施方案10所述的水性药物组合物，包含200-300mM蔗糖。
12、根据实施方案6-11所述的水性药物组合物，包含作为缓冲剂的组氨酸缓冲液。
13、根据实施方案12所述的水性药物组合物，包含25-35mM组氨酸缓冲液。
14、根据实施方案6至13所述的水性药物组合物，包含作为表面活性剂的聚山梨醇酯20。
15、根据实施方案14所述的水性药物组合物，包含0.01至0.2％聚山梨醇酯20。
16、根据实施方案9所述的水性药物组合物，进一步包含作为游离氨基酸的精氨酸和/或蛋氨酸。
17、根据实施方案16所述的水性药物组合物，包含40-80mM精氨酸。
18、根据前述任一项实施方案所述的水性药物组合物，包含蔗糖、组氨酸缓冲液、聚山梨醇酯20和精氨酸。
19、根据前述任一项实施方案所述的水性药物组合物，包含蔗糖、组氨酸缓冲液、聚山梨醇酯20和蛋氨酸。
20、根据前述任一项实施方案所述的水性药物组合物，包含蔗糖、组氨酸缓冲液、聚山梨醇酯20、精氨酸和蛋氨酸。
21、一种适用于制备前述任一项实施方案所述的水性药物组合物的冻干剂。
22、根据实施方案21所述的冻干剂，包含蔗糖、组氨酸缓冲液和聚山梨醇酯20。
23、一种制备冻干剂的方法，包括步骤(i)制备含有抗-CD40抗体、糖、缓冲剂、表面活性剂和任选的游离氨基酸的水性溶液；和(ii)冻干所述水性溶液。
24、一种递送装置，其包括实施方案1至20任一项所述的水性药物组合物。
25、一种预充注射器，其包括实施方案1至20任一项所述的水性药物组合物。
26、用于向哺乳动物递送抗-CD40单克隆抗体的方法，包括向患者施用实施方案1至20任一项所述的药物组合物的步骤。
27、根据实施方案1至20任一项所述的组合物，用于治疗CD40介导的疾病或疾患。
28、根据实施方案27所述的组合物，用于治疗自体免疫性疾病。
29、根据实施方案28所述的组合物，用于治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮或寻常型天疱疮。
30、根据实施方案1至20任一项所述的水性药物组合物，其中抗体浓度为至少50mg/ml、至少100mg/ml、至少150mg/ml、至少200mg/ml、至少250mg/ml或至少300mg/ml。
本发明还提供了一种水性药物组合物，其包括如上文所述的抗-CD40单克隆抗体(例如mAb1、mAb2或mAb3，特别是mAb1)、稳定剂、缓冲剂和表面活性剂。优选该组合物还包括游离氨基酸。
本发明还提供了一种冻干剂，其包括如上文所述的抗-CD40单克隆抗体(例如mAb1、mAb2或mAb3，特别是mAb1)、糖、缓冲剂和表面活性剂。优选该冻干剂还包括游离氨基酸。
本发明还提供了一种冻干剂，其包括如上所述的抗-CD40单克隆抗体，例如mAb1、mAb2或mAb3，特别是mAb1；其中所述冻干剂可被水性重建成分(reconstituent)重建以提供水性组合物，在水性溶液中重建后，所述水性组合物中的抗体浓度为至少50mg/ml、100mg/ml、150mg/ml、200mg/ml、250mg/ml或300mg/ml。
本发明还提供了包含如上所述的高浓度抗-CD40单克隆抗体的水性药物组合物，例如mAb1、mAb2或mAb3，特别是mAb1；其中少于5％、4％、3％、2％或1％的抗-CD40抗体聚集或降解。
本发明还提供了一种用于制备冻干剂的方法，包括步骤:(i)制备含有抗-CD40单克隆抗体、糖、缓冲剂、表面活性剂、和任选的游离氨基酸的水性溶液；以及(ii)冻干所述水性溶液。
本发明还提供了一种用于制备药物组合物的方法，包括混合冻干剂与水性重建成分的步骤，其中所述冻干剂包括抗-CD40单克隆抗体、糖、缓冲剂、表面活性剂、以及任选的游离氨基酸。
更具体地，本发明提供了一种通过冻干pH 5.0-7.0的水性制剂制备的冻干制剂，其含有
(i)抗-CD40抗体，其中所述抗体浓度为20-150mg/ml的，并且其中所述抗-CD40抗体包括分别为SEQ ID NO:3、4和5的重链CDR1、CDR2和CDR3，和分别为SEQ ID NO:6、7和8的轻链CDR1、CDR2和CDR3，
(ii)稳定剂，
(iii)缓冲剂，
(iv)表面活性剂，和任选的
(v)氨基酸。
在一个实施方案中，所述制剂由pH5.0-7.0的水性制剂制备，其包括
(i)抗-CD40抗体，其中所述抗体浓度为20-150mg/ml，以及其中所述抗-CD40抗体包括分别为SEQ ID NO:3、4和5的重链CDR1、CDR2和CDR3，和分别为SEQ ID NO:6、7和8的轻链CDR1、CDR2和CDR3，
(ii)作为稳定剂的蔗糖或海藻糖，
(iii)作为缓冲剂的组氨酸，
(iv)作为表面活性剂的聚山梨醇酯20，和任选的
(v)选自精氨酸、蛋氨酸和甘氨酸的氨基酸。
在一个实施方案中，所述冻干制剂由pH值5.0-7.0的水性制剂制备，其包括
(i)抗-CD40抗体，其中所述抗体浓度为20-150mg/ml，以及其中所述抗-CD40抗体包括分别为SEQ ID NO:3、4和5的重链CDR1、CDR2和CDR3，和分别为SEQ ID NO:6、7和8的轻链CDR1、CDR2和CDR3，
(ii)作为稳定剂的3-300mM蔗糖或海藻糖，
(iii)作为缓冲剂的1-60mM组氨酸，
(iv)作为表面活性剂的多至0.2％的聚山梨醇酯20，和任选的
(v)2-80mM精氨酸、蛋氨酸或甘氨酸。
在一个实施方案中，所述冻干制剂由pH值6.0的水性制剂制备，其包括
(i)抗-CD40抗体，其中所述抗体浓度为50mg/ml，以及其中所述抗-CD40抗体包括分别为SEQ ID NO:3、4和5的重链CDR1、CDR2和CDR3，和分别为SEQ ID NO:6、7和8的轻链CDR1、CDR2和CDR3，
(ii)作为稳定剂的90mM蔗糖，
(iii)作为缓冲剂的10mM组氨酸，
(iv)作为表面活性剂的0.02％聚山梨醇酯20。
在一个实施方案中，所述冻干制剂由pH值6.0的水性制剂制备，其包括
(i)抗-CD40抗体，其中所述抗体浓度为50mg/ml，以及其中所述抗-CD40抗体包括分别为SEQ ID NO:3、4和5的重链CDR1、CDR2和CDR3，和分别为SEQ ID NO:6、7和8的轻链CDR1、CDR2和CDR3，
(ii)作为稳定剂的90mM蔗糖，
(iii)作为缓冲剂的10mM组氨酸，
(iv)作为表面活性剂的0.02％聚山梨醇酯20，和
(v)17mM精氨酸。
在一个实施方案中，所述冻干制剂由pH值6.0的水性制剂制备，其包括
(i)抗-CD40抗体，其中所述抗体浓度为150mg/ml，以及其中所述抗-CD40抗体包括分别为SEQ ID NO:3、4和5的重链CDR1、CDR2和CDR3，和分别为SEQ ID NO:6、7和8的轻链CDR1、CDR2和CDR3，
(ii)作为稳定剂的270mM蔗糖，
(iii)作为缓冲剂的30mM组氨酸，
(iv)作为表面活性剂的0.06％聚山梨醇酯20。
本发明还提供了通过重建如上所述的冻干制剂获得的水性药物组合物，其中重建系数是1:0.5至1:6之间。
在一个实施方案中，重建系数是1:3。
本发明还提供了一种pH5.0-7.0的水性药物组合物，其包含
(i)抗-CD40抗体，其中所述抗体浓度为至少50mg/ml，以及其中所述抗-CD40抗体包括分别为SEQ ID NO:3、4和5的重链CDR1、CDR2和CDR3，和分别为SEQ ID NO:6、7和8的轻链CDR1、CDR2和CDR3，
(ii)稳定剂，
(iii)缓冲剂，
(iv)表面活性剂，和任选的
(v)氨基酸。
在一个实施方案中，pH5.0-7.0的水性药物组合物包含
(i)抗-CD40抗体，其中所述抗体浓度为至少50mg/ml，以及其中所述抗-CD40抗体包括分别为SEQ ID NO:3、4和5的重链CDR1、CDR2和CDR3，和分别为SEQ ID NO:6、7和8的轻链CDR1、CDR2和CDR3，
(ii)作为稳定剂的蔗糖或海藻糖，
(iii)作为缓冲剂的组氨酸，
(iv)作为表面活性剂的聚山梨醇酯20，和任选的
(v)选自精氨酸、蛋氨酸或甘氨酸的氨基酸。
在一个实施方案中，pH5.0-7.0的水性药物组合物包含
(i)抗-CD40抗体，其中所述抗体浓度为至少50mg/ml，以及其中所述抗-CD40抗体包括分别为SEQ ID NO:3、4和5的重链CDR1、CDR2和CDR3，和分别为SEQ ID NO:6、7和8的轻链CDR1、CDR2和CDR3，
(ii)作为稳定剂的200-300mM蔗糖，
(iii)作为缓冲剂的25-35mM组氨酸，
(iv)作为表面活性剂的多至0.2％的聚山梨醇酯20，和任选的
(v)10-80mM精氨酸、蛋氨酸或甘氨酸。
在一个实施方案中，水性药物组合物具有6.0的pH，且其包含
(i)抗-CD40抗体，其中所述抗体浓度为至少50mg/ml，以及其中所述抗-CD40抗体包括分别为SEQ ID NO:3、4和5的重链CDR1、CDR2和CDR3，和分别为SEQ ID NO:6、7和8的轻链CDR1、CDR2和CDR3，
(ii)作为稳定剂的270mM蔗糖，
(iii)作为缓冲剂的30mM组氨酸，和
(iv)作为表面活性剂的0.06％聚山梨醇酯20。
在一个实施方案中，水性药物组合物具有6.0的pH，且其包含
(i)抗-CD40抗体，其中所述抗体浓度为至少50mg/ml，以及其中所述抗-CD40抗体包括分别为SEQ ID NO:3、4和5的重链CDR1、CDR2和CDR3，和分别为SEQ ID NO:6、7和8的轻链CDR1、CDR2和CDR3，
(ii)作为稳定剂的270mM蔗糖，
(iii)作为缓冲剂的30mM组氨酸，
(iv)作为表面活性剂的0.06％聚山梨醇酯20，和
(v)51mM精氨酸。
在一个实施方案中，本发明的水性药物组合物具有浓度为150mg/ml的抗-CD40抗体。
在一个实施方案中，本发明的冻干制剂或水性药物组合物包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH结构域和具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的VL结构域。
在一个实施方案中，本发明的冻干制剂或水性药物组合物包含包括SEQ ID NO:9的重链区和SEQ ID NO:10的轻链区的抗-CD40抗体。
在一个实施方案中，本发明的冻干制剂或水性药物组合物包含具有N297A突变的抗-CD40抗体Chir12.12。
在一个实施方案中，本发明的冻干制剂或水性药物组合物包含包括SEQ ID NO:13的重链区和SEQ ID NO:14的轻链区的抗-CD40抗体。
在一个实施方案中，本发明的冻干制剂或水性药物组合物包含具有D265A突变的抗-CD40抗体Chir12.12。
在一个实施方案中，本发明的冻干制剂或水性药物组合物包含包括SEQ ID NO:17的重链区和SEQ ID NO:18的轻链区的抗-CD40抗体。
在一个实施方案中，本发明的冻干制剂或水性药物组合物包含具有L234A L235A突变的抗-CD40抗体Chir12.12。
本发明还包括一种递送装置，其包括本发明的水性药物组合物。
本发明还包括一种预充注射器，其包括本发明的水性药物组合物。
本发明还包括一种用于向哺乳动物递送抗-CD40抗体的方法，其包括向患者施用本发明的水性药物组合物的步骤。
本发明还包括根据本发明的冻干制剂或水性药物组合物，用于治疗CD40介导的疾病或疾患。
本发明还包括根据本发明的冻干制剂或水性药物组合物用于治疗自体免疫性疾病。
本发明还提供了根据本发明的冻干制剂或水性药物组合物，多发性硬化、系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿性关节炎、移植排斥、移植物抗宿主病、寻常型天疱疮。
具有高浓度的抗-CD40抗体的水性药物组合物
本发明至少部分地依赖于抗体(如mAb1)的制剂性质，即当以高浓度配制成液体(水性)或冻干剂组合物时，其保留显着的稳定性和生物活性的性质。
如本文中所使用，“水性”药物组合物是适合于制药用途的组合物，其中水性载体是蒸馏水。适用于制药用途的组合物可以是无菌的、均质的和/或等渗的。水性药物组合物可以直接制备成水性形式，例如，在预充注射器中随时可使用(“液体制剂”)，或者制备成冻干剂，在即将使用前重建。如本文所用的术语“水性药物组合物”指的是液体制剂或重建的冻干制剂。在某些实施方案中，本发明的水性药物组合物适用于胃肠外施用给人类受试者。在一个具体实施方案中，本发明的水性药物组合物适于皮下施用。
如本文中所使用，短语“胃肠外施用”指肠内和局部施用以外的施用模式，通常通过注射施用，包括但不限于，静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、被膜下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内(intrastemal)注射和输注。
使用作为药物活性成分的抗体现在是广泛的，包括产品HERCEPTINTM(曲妥珠单抗)、RITUXANTM(利妥昔单抗)、SYNAGISTM(帕利珠单抗)等。将治疗性抗体纯化至药物级别的技术是本领域公知的。
该组合物通常是无热原的，例如每个剂量含有<1EU(内毒素单位，标准指标)，优选每个剂量<0.1EU。优选该组合物无谷蛋白。
在具体实施方案中，本发明的水性药物组合物表现出低的、至检测不到的抗体聚集或降解水平，在生产、制备、运输和长期贮存过程中，几乎没有、至没有生物活性的损失，抗-CD40抗体的浓度为至少约50mg/ml、100mg/ml、150mg/ml、200mg/ml、250mg/ml、或300mg/ml。
在一个方面，本发明涉及一种具有高浓度抗-CD40抗体的水性药物组合物。
本领域中已知，例如，对特定治疗干预或当治疗包括儿童的较低体重患者时，如果需要较低抗体浓度，则可在注射前稀释高浓度的水性药物组合物。适合的浓度时25mg/ml或10mg/ml。可选择地，可以生产具有这样的较低浓度的原始制剂。
如本文提及的术语“抗体”包括完整抗体和其任何抗原结合片段(即“抗原结合部分”)或单链。天然存在的“抗体”是包含之间通过二硫键连接的至少两个重(H)链和两个轻链(L)的糖蛋白。每个重链由重链可变区(本文缩写为VH)和重链恒定区组成。取决于同种型，重链恒定区由三个或四个结构域(CH1、CH2、CH3和CH4)组成。每个轻链由轻链可变区(本文缩写为VL)和轻链恒定区组成。轻链恒定区由一个结构域CL组成。VH和VL区可以进一步细分为称为互补决定区(CDR)的高变区，其中散布有更保守的称为构架区(FR)的区域。每个VH和VL由三个CDR和四个FR组成，从氨基末端到羧基末端按以下顺序排列:FR1，CDR1，FR2，CDR2，FR3，CDR3，FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白结合至宿主组织或因子，包括免疫系统的各种细胞(例如，效应细胞)和经典补体系统的第一成分(体Clq)。
如本文所使用的术语抗体的“抗原结合部分”(或简称为“抗原部分”)，指的是保留特异性结合抗原能力的全长抗体或一个或多个抗体片段(例如，CD40的部分)。已经表明抗体的抗原结合功能可以由全长抗体的片段来执行。术语抗体的“抗原结合部分”中涵盖的结合片段的实例包括Fab片段，由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段，F(ab)2片段，即包括在铰链区由二硫键连接的两个Fab片段的二价片段，由VH和CH1结构域组成的Fd片段，由抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段，由VH结构域组成的dAb片段(Ward et al.,1989Nature341:544-546)，和分离的互补决定区(CDR)。
此外，尽管Fv片段的两个结构域VL和VH由分开的基因编码，但可以使用重组方法将其连接，通过合成的接头能够将其制备为单一蛋白链，其中VL和VH区配对形成单价分子(已知为单链Fv(scFv)；参见例如，Bird et al.,1988Science 242:423-426；和Huston et al.,1988Proc.Natl.Acad.Sci.85:5879-5883)。这种单链抗体也旨在涵盖于术语抗体的“抗原结合区”之内。这些抗体片段使用本领域技术人员已知的常规技术获得，并且片段以与完整抗体相同的方式经筛选使用。
如本文所使用的“分离的抗体”指一种抗体，其基本上不含具有不同抗原特异性的其它抗体，例如，特异性结合人CD40的分离的抗体基本上不含特异性结合CD40以外的抗原的抗体。但是，特异性结合CD40的分离的抗体可能与其它抗原具有交叉反应，例如来自其它物种的CD40分子。此外，分离的抗体可以基本上不含其它细胞物质和/或化学物。
如本文所用的术语“单克隆抗体”或“单克隆抗体组合物”指单一分子组成的抗体分子的制剂。单克隆抗体组合物显示对特定表位的单一结合特异性和亲和力。
如本文所用的术语“人抗体”包括如下抗体，其中可变区的构架区和CDR区均来自人源序列。此外，如果抗体含有恒定区，该恒定区也来自此类人序列，例如，人种系序列，或人种系序列的突变形式或含有来自人构架序列分析的共有抗体框架区序列的抗体，例如，如Knappik et al.(2000.J Mol Biol 296,57-86)中所述。
免疫球蛋白可变结构域(例如，CDR)的结构和位置，可以使用公知的编号方案定义，例如Kabat编号方案中，Chothia编号方案，Kabat和Chothia的组合(AbM)等(参见，例如，Sequences of Proteins ofImmunological Interest,U.S.Department of Health and Human Services(1991),eds.Kabat et al.；Al Lazikani et al.(1997)J.Mol.Bio.273:927948)。贯穿本说明书，除CDRH1以外，互补决定区(“CDR”)根据Kabat定义所定义，CDRH1由Kabat和Chothia定义组合对该CDR定义的氨基酸延伸。
本发明的人抗体可以包括不是由人序列编码的氨基酸残基(例如，在体外通过随机或位点特异性诱变引入的突变或通过体内体细胞突变引入的突变)。然而，如本文所使用的术语“人抗体”不旨在包括其中来自另外的哺乳动物物种(例如小鼠)的种系的CDR序列已被接枝到人框架区序列的抗体。
术语“人单克隆抗体”指显示单一结合特异性的抗体，其具有可变区，可变区中的框架区和CDR区均来自人序列。
如本文所用的术语“重组人抗体”，包括通过重组方法制备、表达、产生或分离的所有人抗体，如从人免疫球蛋白基因的转基因或转染色体动物(例如，小鼠)、或从其制备的杂交瘤分离的抗体，从被转化以表达人抗体的宿主细胞(例如，转染瘤)分离的抗体，从重组、组合的人抗体文库中分离的抗体，和通过任何其它方法制备、表达、产生或分离的抗体，所述其它方法包括全部或部分人免疫球蛋白基因序列与其它DNA序列的剪接。该重组人抗体具有可变区，可变区中的构架区和CDR区均来自人类种系免疫球蛋白序列。然而，在某些实施方案中，这样的重组人抗体可经受体外诱变(或者，当使用人Ig序列的转基因动物时，经受体内体细胞诱变)，因而，重组抗体VH和VL区的氨基酸序列是这样的序列:尽管来源于人类种系VH和VL序列，并与其相关，但是可能不是天然存在于体内人抗体种系谱中的序列。
如本文中所使用的“同种型”指抗体类别(如IgM、IgA、IgD、IgE和IgG，例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG 4)，其由重链恒定区基因提供。
短语“识别抗原的抗体”和“抗原特异性抗体”在本文可与术语“特异性结合抗原的抗体”互换使用。
如本文中所使用的“特异性结合CD40多肽”的抗体，或“抗CD40抗体”指以KD为100nm或以下、10nm或以下、1nm或以下结合SEQ IDNO:21的人CD40多肽的抗体。“与CD40以外的抗原交叉反应”的抗体指以KD为0.5×10-8M或以下、5×10-9M或以下、或2×10-9M或以下结合该抗原的抗体。“不与特定抗原交叉反应”的抗体旨在指以KD为1.5×10-8M或以上、或以KD为5-10×10-8M或1×10-7M或以上结合该抗原的抗体。在某些实施方案中，不与抗原交叉反应的此类抗体在标准结合测定法中呈现基本上检测不到的针对这些蛋白质的结合。
在一个实施方案中，本发明水性药物组合物中的高浓度抗-CD40抗体为至少50mg/ml。在一个实施方案中，高浓度为至少100mg/ml。在一个实施方案中，高浓度为至少150mg/ml。在一个实施方案中，高浓度为至少200mg/ml。在一个实施方案中，高浓度为至少250mg/ml。在一个实施方案中，高浓度为至少300mg/ml。
在一个实施方案中，本发明的水性药物组合物包含50mg/ml至300mg/ml之间的抗-CD40抗体，例如，mAb1。
在一个实施方案中，本发明的水性药物组合物包含75mg/ml至250mg/ml之间的抗-CD40抗体，例如，mAb1。
在一个实施方案中，本发明的水性药物组合物包含100mg/ml至250mg/ml之间的抗-CD40抗体，例如，mAb1。
在一个实施方案中，本发明的水性药物组合物包含100mg/ml至200mg/ml之间的抗-CD40抗体，例如，mAb1。
在一个实施方案中，本发明的水性药物组合物包含150mg/ml抗-CD40抗体，例如，mAb1。
在一个实施方案中，本发明的水性药物组合物包含约50mg/ml，约60mg/ml，约70mg/ml，约80mg/ml，约90mg/ml，约100mg/ml，约110mg/ml，约120mg/ml，约130mg/ml，约为140mg/ml，约150mg/ml，约160mg/ml，约170mg/ml，约180mg/ml，约190mg/ml，约200mg/ml，约210mg/ml，约220mg/ml，约230mg/ml，约240mg/ml，约250mg/ml或约300mg/ml的抗CD40抗体，例如，mAb1。
此外，水性药物组合物是稳定的，从而，即使在2-8℃存储4周后，通过SEC-HPLC测定，小于5％、4％、3％、2％、1％、0.05％、或0.01％的总抗-CD40抗体聚集。
除了抗CD40抗体外，水性药物组合物可进一步包括，如一种或多种以下成分:(ⅰ)稳定剂；(ii)缓冲剂；(ⅲ)表面活性剂；及(iv)游离氨基酸。每种这样的附加成分的添加可以给予组合物低的抗CD40抗体聚集。
与本发明使用的合适的稳定剂可以作为例如，粘度增强剂、填充剂、增溶剂、和/或诸如此类发挥作用。所述稳定剂可以是离子型或非离子型的(例如，糖)。作为糖可包括但不限于，单糖，例如果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖等；二糖，如乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖等；多糖，如棉子糖、松三糖，麦芽糊精、葡聚糖、淀粉等；和糖醇，如甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇山梨糖醇(葡萄糖醇)等。例如，所述糖可以是蔗糖、海藻糖、棉子糖、麦芽糖、山梨糖醇或甘露糖醇。所述糖可以是糖醇或氨基糖。蔗糖是特别有用的。作为离子稳定剂，其包括盐，如NaCl或氨基酸成分如精氨酸-HCl。
用于本发明使用的合适的缓冲剂包括但不限于，有机酸盐，如柠檬酸盐、抗坏血酸盐、葡糖酸盐、碳酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐或邻苯二甲酸盐；Tris，thomethamine盐酸盐(thomethaminehydrochloride)，或磷酸盐缓冲液。此外，也可以用氨基酸成分作缓冲剂。这种氨基酸组分包括但不限于甘氨酸和组氨酸。组氨酸缓冲液是特别有用的。
水性药物组合物包括缓冲剂或pH调节剂，以提供改进的pH值控制。在一个实施方案中，本发明的水性药物组合物具有5.0至8.0、5.5至7.5、5.0至7.0、6.0至8.0、或6.0至7.0之间的pH值。在一个具体实施方案中，本发明的水性药物组合物pH为约6.0。
如本文所用的术语“表面活性剂”在这里指具有两亲性结构的有机物质；即，它们由具有相反溶解性倾向的基团组成，通常是由油溶性的烃链和水溶性的离子基团组成。表面活性剂可根据表面活性部分(moiety)的电荷分类为阴离子剂、阳离子剂和分散剂，用于各种药物组合物和生物材料的制备。
与本发明使用的合适的表面活性剂包括但不限于，非离子表面活性剂、离子表面活性剂和两性离子表面活性剂。典型的本发明使用的表面活性剂包括但不限于，山梨糖醇脂肪酸酯(例如，山梨糖醇单辛酸酯，山梨糖醇单月桂酸酯，山梨糖醇单棕榈酸酯)，山梨糖醇三油酸酯，甘油脂肪酸酯(例如，甘油单辛酸酯，甘油单豆蔻酸酯，甘油单硬脂酸酯)，聚甘油脂肪酸酯(例如，单硬脂酸聚甘油酯，二硬脂酸聚甘油酯，单亚油酸聚甘油)，聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯山梨糖醇单月桂酸酯，聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，聚氧乙烯山梨糖醇单硬脂酸酯，聚氧乙烯山梨糖醇单棕榈酸酯，聚氧乙烯山梨醇三油酸酯，聚氧乙烯山梨醇三硬脂酸酯)，聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯山梨糖醇四硬脂酸酯，聚氧乙烯山梨糖醇四油酸酯)，聚氧乙烯甘油脂肪酸酯(如聚氧乙烯甘油单硬脂酸酯)，聚乙二醇脂肪酸酯(例如，聚乙二醇二硬脂酸酯)，聚氧乙烯烷基醚(例如，聚氧乙烯月桂基醚)，聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚(例如，聚氧乙烯聚氧丙烯二醇，聚氧乙烯聚氧丙烯丙基醚，聚氧乙烯聚氧丙烯十六烷基醚)，聚氧乙烯烷基苯基醚(例如，聚氧乙烯壬基苯基醚)，聚氧乙烯氢化蓖麻油(例如，聚氧乙烯蓖麻油，聚氧乙烯氢化蓖麻油)，聚氧乙烯蜂蜡衍生物(例如聚氧乙烯山梨糖醇蜂蜡)，聚氧乙烯羊毛脂衍生物(例如，聚氧乙烯羊毛脂)，以及聚氧乙烯脂肪酸酰胺(例如，聚氧乙烯硬脂酸酰胺)；C10-C18烷基硫酸盐(如十六烷基硫酸钠，月桂基硫酸钠，油基硫酸钠)，平均添加2-4摩尔环氧乙烷单元的聚氧乙烯C10-C18烷基醚硫酸盐，(例如，聚氧乙烯月桂基硫酸钠)，和C1-C18烷基磺基琥珀酸酯盐(例如，十二烷基磺基琥珀酸酯)；以及天然表面活性剂，如卵磷脂、甘油磷脂、鞘氨醇磷脂(例如鞘磷脂)，和C12-C18脂肪酸的蔗糖酯。组合物可以包括一种或多种这些表面活性剂。优选的表面活性剂为聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯，例如聚山梨醇酯20、40、60或80。聚山梨醇酯80(Tween80)是特别有用的。
与本发明使用的适合的游离氨基酸包括但不局限于精氨酸、赖氨酸、组氨酸、蛋氨酸、鸟氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、丙氨酸、甘氨酸、谷氨酸或天冬氨酸。包含的碱性氨基酸优选，即精氨酸、赖氨酸和/或组氨酸。如果组合物包含组氨酸，那么其既可作为缓冲剂又可作为游离氨基酸发挥作用，但是，使用组氨酸缓冲液时，通常包括非组氨酸的游离氨基酸，例如，包括组氨酸缓冲液和赖氨酸。氨基酸可以以D-和/或L形式存在，但通常是L-形式。氨基酸也可以作为任何合适的盐存在，例如，盐酸盐，如精氨酸-HCl。
如果存在，在以下的任一项之后，成分(i)至(iv)将以足以维持抗-CD40抗体的活性和可溶形式的浓度存在
(i)冻干和存储和重建(对于冻干剂)，或
(ii)调节剂量单位或存储(对于液体制剂)。
因而，例如冻干剂在水中重建后，糖可以以3至400mM之间，例如50-380mM、100-350mM、200-300mM之间的浓度存在于本发明的水性药物组合物中。浓度为270mM的蔗糖是有用的。
例如冻干剂在水中重建后，缓冲剂可以1至60mM之间，例如10-50mM、20-40mM、25-35mM的浓度存在于本发明的水性药物组合物中。浓度为30mM的组氨酸缓冲液是有用的。
例如冻干剂在水中重建后，表面活性剂可以多至0.2％(根据体积)，例如0.01-0.1％、0.03-0.08％、0.04-0.08％的浓度存在于本发明的水性药物组合物中。浓度为0.06％的聚山梨醇酯20是有用的。在某些实施方案中，可以使用聚山梨醇酯80。
例如冻干剂在水中重建后，游离氨基酸可以2至100mM之间，例如10-80mM、20-70mM、30-60mM、40-60mM的浓度存在于本发明的水性药物组合物中。浓度为51mM的精氨酸(例如，精氨酸-HCl)或60mM蛋氨酸或甘氨酸(如甘氨酸-HCl)是有用的。
含有组氨酸缓冲液、蔗糖和聚山梨醇酯20的制剂已被证明适合重建后浓度至少150mg/ml的抗体mAb1的冻干。
在一个实施方案中，水性药物组合物由150mg/ml mAb1、30mM组氨酸、270mM蔗糖和0.06％聚山梨醇酯20组成。
在一个实施方案中，水性药物组合物由150mg/ml mAb1、30mM组氨酸、270mM蔗糖、0.06％聚山梨醇酯20和51mM的精氨酸-HCl组成。
在一个实施方案中，水性药物组合物由150mg/ml mAb1、30mM组氨酸、270mM蔗糖、0.06％聚山梨醇酯20和60mM甘氨酸-HCl组成。
在一个实施方案中，水性药物组合物由200mg/ml mAb1、30mM组氨酸、270mM蔗糖和0.06％聚山梨醇酯20组成。
在一个实施方案中，水性药物组合物由200mg/ml mAb1、30mM组氨酸、270mM蔗糖、0.06％聚山梨醇酯20和51mM精氨酸-HCl组成。
在一个实施方案中，水性药物组合物由75mg/ml mAb1、30mM组氨酸、270mM蔗糖和0.06％聚山梨醇酯20组成。
在一个实施方案中，水性药物组合物由75mg/ml mAb1、30mM组氨酸、270mM蔗糖、0.06％聚山梨醇酯20和51mM精氨酸-HCl组成。
其它可考虑用于本发明的水性药物组合物的赋形剂包括，例如，调味剂、抗微生物剂、增甜剂、抗氧化剂、抗静电剂、脂质(如磷脂或脂肪酸)、类固醇(如胆固醇)、蛋白质赋形剂(如血清白蛋白(人血清白蛋白)、重组人白蛋白、明胶、酪蛋白)、形成盐的抗衡离子(例如钠)等等。适用于本发明制剂的这些和另外的已知药物赋形剂和/或添加剂是本领域已知的，例如，如在“The Handbook of PharmaceuticalExcipients,第4版,Rowe et al.,Eds.,American PharmaceuticalsAssociation(2003)；and Remington:the Science and Practice of Pharmacy,21th edition,Gennaro,Ed.,Lippincott Williams&Wilkins(2005)中所列。
本发明的水性药物组合物可进一步包括除抗-CD40抗体外的活性成分。进一步的药学试剂可包括，例如，化学治疗化合物。
冻干剂
抗体的冻干技术在本领域是公知的，例如参见John F.Carpenter andMichael J.Pikal,1997(Pharm.Res.14,969-975)；Xialin(Charlie)Tang andMichael J.Pikal,2004(Pharm.Res.21,191-200)。例如，单克隆抗体产品SYNAGISTM、REMICADETM、RAPTIVATM、SIMULECTTM、XOLAIRTM和HERCEPTINTM冻干剂提供。这些抗体被重建为不同的最终浓度，例如SIMULECTTM被重建为浓度为4mg/ml的抗体，REMICADETM被重建为浓度为10mg/ml，HERCEPTINTM被重建为21mg/ml，SYNAGISTM和RAPTIVATM被重建为100mg/ml，以及XOLAIRTM被重建为125mg/ml。
冻干前剂、冻干剂和水性重建
冻干剂施用于患者前，应使用水性重建成分重建。这个步骤允许冻干剂中的抗体和其它成分重新溶解，以得到适于注射给患者的溶液。
用于重建的水性物质体积决定了得到的药物组合物中抗体的浓度。用比冻干前体积小的体积的重建成分重建提供了比冻干前更加浓缩的组合物。重建系数(冻干后制剂的体积:冻干前制剂的体积)可以从1:0.5至1:6。1:3的重建系数是非常有用的。如上面所提到的，本发明的冻干剂可重建，以得到具有抗-CD40抗体浓度至少50mg/ml、100mg/ml、150mg/ml、200mg/ml、250mg/ml或300mg/ml的水性组合物，并相应地选择重建成分的体积。如果需要，可在施用于患者前稀释重建的制剂，从而酌情递送预期剂量。
典型的用于冻干抗体的重建成分包括无菌水或缓冲液，任选地含有防腐剂。如果冻干剂包括缓冲剂，则重建成分可进一步包括缓冲剂(其可以是相同或不同的冻干剂的缓冲剂)，或者其也可以不包括缓冲剂(例如，WFI(注射用水)，或生理盐水)。
如果存在，在冻干前，成分(i)至(ⅳ)将以足以维持抗-CD40抗体在存储(在正常条件下)及重建后的活性和可溶形式的浓度存在。该成分也将存在于重建后。
这样的糖，如蔗糖或海藻糖，可以3至300mM之间，例如15-200mM、30-150mM、80-100mM的浓度存在于冻干前。浓度为90mM的蔗糖是有用的。缓冲剂，如组氨酸，可以1至60mM之间，例如3-30mM、5-20mM、5-15mM浓度存在于冻干前。浓度为10mM的组氨酸缓冲液是有用的。表面活性剂，如聚山梨醇酯80或聚山梨醇酯20，可以多至0.2％(根据体积计)，如0.01-0.1％、0.01-0.08％、0.01-0.04％的浓度存在于冻干前。浓度为0.02％的聚山梨醇酯80或聚山梨醇酯20是有用的。游离氨基酸，如精氨酸、蛋氨酸或甘氨酸，可以2至80mM之间，例如3-60mM、3-50mM、6-30mM、10-25mM、15-20mM的浓度存在于冻干前。浓度为17mM的精氨酸-HCl或20mM的甘氨酸-HCl或60mM的蛋氨酸是有用的。抗-CD40抗体可以20mg/ml至120mg/ml之间，例如，20mg/ml、30mg/ml、40mg/ml、50mg/ml、60mg/ml、66.6mg/毫升、70mg/ml、80mg/ml、90mg/ml、100mg/ml、110mg/ml或120mg/ml的浓度存在于冻干前。50mg/ml的浓度是有用的。
本发明的冻干前剂具有5.0至8.0之间、5.0至7.0之间、5.5至6.5之间的pH。在一个具体实施方案中，本发明的冻干前剂具有约6.0的pH。
在一个实施方案中，本发明的冻干前剂具有90:1的蔗糖:抗体的摩尔比，以及10:1的组氨酸:抗体的摩尔比。
在一个实施方案中,本发明的冻干前剂具有90:1的蔗糖:抗体的摩尔比，10:1的组氨酸:抗体的摩尔比，以及17:1的精氨酸-HCl:抗体的摩尔比。
在一个实施方案中，本发明的冻干前剂具有90:1的蔗糖:抗体的摩尔比，10:1的组氨酸:抗体的摩尔比，以及60:1的甘氨酸-HCl:抗体的摩尔比。
含有组氨酸缓冲液、蔗糖、聚山梨醇酯20和任选的精氨酸、蛋氨酸或甘氨酸的制剂已经显示适合于抗体mAb1的冻干。重建后，冻干剂的成分可以如前所述的浓度存在于水性药物组合物。
靶标疾病和疾患
含有抗-CD40抗体的本发明的水性药物组合物可以用于治疗、减缓或预防CD-40相关的自体免疫性疾患、CD40相关的炎性疾患和/或预防或降低移植中的移植物排斥的风险。为了本发明的目的，术语“炎性疾患”包括“自体免疫疾患”。
如文中所使用的术语“自体免疫”通常理解为涵盖涉及“自体抗原”的炎性免疫介导的过程。在自体免疫性疾病中，自体抗原触发宿主免疫反应。
包含抗-CD40抗体的药物组合物对治疗多发性硬化、系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿性关节炎、移植排斥、移植物抗宿主病、寻常型天疱疮、和B细胞肿瘤(如急性淋巴细胞白血病(ALL)和B细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL))特别有用。
本发明还包括与组织移植排斥相关的炎症的治疗。“移植排斥”或“移植物排斥”指任何对抗移植物的宿主发动(host-mounted)的免疫反应，包括但不局限于HLA抗原、血型抗原等。
本发明还可用于治疗移植物抗宿主疾病，如，例如，与骨髓移植相关的疾病。在所述移植物抗宿主疾病中，供体骨髓包含淋巴细胞和成熟为淋巴细胞的细胞。供体的淋巴细胞将受体抗原识别为非自体的细胞，而发动炎性免疫反应。因而，如文中使用的“移植物抗宿主疾病”或“移植物抗宿主反应”指供体淋巴细胞对宿主抗原反应的任何T细胞介导的免疫反应。
本文中所描述的拮抗剂型抗-CD40抗体或蛋白质，例如mAb1、mAb2或mAb3，可用于根据本发明的方法来治疗自体免疫性和/或炎性疾患，包括但不限于，系统性红斑狼疮(SLE)、盘状狼疮、狼疮性肾炎、结节病、炎性关节炎(包括青少年关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、莱特尔氏综合征、强直性脊柱炎和痛风性关节炎)、器官或组织移植的排斥、超急性、急性或慢性排斥和/或移植物抗宿主病、多发性硬化、高IgE综合征、结节性多动脉炎、原发性胆汁性肝硬化、炎症性肠病、克罗恩病、乳糜泻病(celiac's disease)(谷蛋白敏感性肠病)、原发性干燥综合征(PSS)、自体免疫性肝炎、恶性贫血、自体免疫性溶血性贫血、银屑病、硬皮病、重症肌无力、自体免疫性血小板减少性紫癜、自体免疫性甲状腺炎、Grave’s病、桥本氏甲状腺炎、免疫复合物疾病、慢性疲劳、免疫功能障碍综合征(CFIDS)、多发性肌炎和皮肌炎、冷球蛋白血症、血栓溶解、心肌病、寻常型天疱疮、肺间质纤维化、I型和II型糖尿病、1，2，3，4型迟发型超敏反应、过敏或过敏性疾患、不想要的/非预期的对治疗性蛋白的免疫反应(参见例如，美国专利申请号US2002/0119151和Koren,et al.(2002)Curr.Pharm.Biotechnol.3:349-60)、哮喘、Churg-Strauss综合征(过敏性肉芽肿病)、特应性皮炎、过敏性和刺激性接触性皮炎、荨麻疹(urtecaria)、IgE介导的过敏症、动脉粥样硬化、ANCA相关性血管炎、血管炎、特发性炎性肌病、溶血性疾病、阿尔茨海默氏病、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病等等。
之前已证实CD40-CD154通路的遗传消除或药物抑制无论在SLE、pSS、ITP、MS、克罗恩病、寻常型天疱疮、自体免疫性血管炎和RA的临床模型或临床前模型中均具有治疗效果(Law CL,Grewal IS.(2009).Adv.Exp.Med.Biol.2009；647:8-36)；其医疗需要在以下详述。
在优选的实施方案中，本发明的抗-CD40抗体或蛋白对以下治疗是有用的：(i)系统性红斑狼疮(狼疮肾炎)，优选为诱导和维持缓解以及预防末期肾脏疾病提供有效的节制激素疗法；(ii)原发性干燥综合征，优选预防唾液腺和泪腺(lacrimary)破坏，并诱导和维持腺体外临床表现的缓解；(iii)自体免疫性血小板减少性紫癜，优选治疗标准护理难治性患者；(iv)ANCA相关的血管炎，优选诱导和维持类固醇难治性患者的缓解，以及节制激素治疗；(v)寻常型天疱疮，优选诱导和维持类固醇难治性患者的缓解以及节制激素治疗；(vi)多发性硬化，优选为预防复发和失去功能的进展提供更有效的治疗，实现无病状态；和(vii)克罗恩病，优选为维持缓解和治疗抗-TNF难治性患者提供更有效的疗法。
在一些其它实施方案中，本发明的抗-CD40抗体或蛋白可用于治疗肺部炎症，包括但不限于肺移植物排斥、哮喘、结节病、肺气肿、囊性纤维化、特发性肺纤维化、慢性支气管炎、过敏性鼻炎和过敏性肺疾病如过敏性肺炎、嗜酸细胞性肺炎、由于骨髓和/或肺移植或其它原因引起的闭塞性细支气管炎、移植物动脉硬化/移植物静脉硬化、以及胶原蛋白、血管、和自体免疫性疾病，如类风湿性关节炎，硬皮病和红斑狼疮引起的肺纤维化。
“治疗”在本文中定义为根据本发明的抗-CD40抗体或蛋白(例如，mAb1，mAb2或mAb3抗体)向受试者的应用或施用，或者包含本发明所述的抗-CD40抗体或蛋白的药物组合物向来自受试者的分离组织或细胞系的应用或施用，其中所述受试者患有自体免疫性疾病和/或炎性疾病、与自体免疫性疾病和/或炎性疾病相关的症状、或向自体免疫性疾病和/或炎性疾病发展的倾向，其中目的是治愈、愈合、减轻、解除、改变、矫正、改善、改进、或影响自体免疫性疾病和/或炎性疾病、任何自体免疫性疾病和/或炎性疾病的相关症状、或向自体免疫性疾病和/或炎性疾病发展的倾向。
由“治疗”还意指包含本发明的抗-CD40抗体或蛋白(例如，mAb1，mAb2或mAb3抗体)的药物组合物向受试者的应用或施用，或者包含本发明所述的抗-CD40抗体或蛋白的药物组合物向来自受试者的分离组织或细胞系的应用或施用，其中所述受试者患有自体免疫性疾病和/或炎性疾病、与自体免疫性疾病和/或炎性疾病相关的症状、或向自体免疫性疾病和/或炎性疾病发展的倾向，其中目的是治愈、愈合、减轻、解除、改变、矫正、改善、改进、或影响自体免疫性疾病和/或炎性疾病、任何自体免疫性疾病和/或炎性疾病的相关症状、或向自体免疫性疾病和/或炎性疾病发展的倾向。
由“抗炎活性”意指炎症的减轻或预防。使用至少一种根据本发明的抗-CD40抗体或蛋白的治疗导致对于治疗自体免疫性疾病和/或炎性疾病是有利的生理反应，其中所述疾病涉及表达CD40抗原的细胞。认识到本发明的方法在预防细胞的表型改变，如增殖，活化等中是有用的。
患者施用
本发明的药物组合物可施用于患者。施用通常是通过一个注射器。因此，本发明提供了一种包括本发明药物组合物的递送装置(例如注射器)，(例如，预充注射器)。患者将接受有效量的作为主要活性成分的抗-CD40抗体，即其量足以治疗、改善或预防讨论的疾病或疾患。治疗效果也可以包括减少身体症状。对于任何特定的受试者，最佳抗体的有效量和浓度将取决于各种因素，包括患者的年龄、体型、健康和/或性别、病况的性质和程度、特定抗体的活性、身体对抗体的清除率，并且还取决于与抗体结合施用的任何可能的进一步治疗。递送给特定情况的有效量可以在临床医师的判断范围内来确定。对于本发明的目的，有效量可为约0.005mg/kg至约50mg/kg，或约0.05mg/kg至约10mg/kg。已知基于抗体的药物在此方面提供指导，例如HERCEPTINTM以4mg/kg体重的初始负荷剂量、以及2mg/kg体重的每周一次的维持剂量施用；RITUXANTM以375mg/m3每周一次施用；SYNAGISTM以15mg/kg体重肌肉内施用，等等。
本发明提供了一种用于向哺乳动物递送单克隆抗体的方法，包括向患者施用本发明的药物组合物的步骤。
本发明还提供了一种用于向哺乳动物递送单克隆抗体的方法，包括以下步骤：(i)重构本发明的冻干剂，得到水性制剂，以及(ii)向患者施用水性制剂。步骤(ii)理想地发生在步骤(i)的24小时以内，例如步骤(i)的12小时内、6小时内、3小时内、或1小时内。
本发明还提供了本发明的制剂用作药物，例如，用于向哺乳动物递送抗体，或用于治疗、预防或改善一种或多种上述疾病或疾患。
哺乳动物优选是人，但也可以是，例如，马或牛或狗或猫。理想地选择匹配目标物种的抗体，例如人抗体用于人施用，马抗体用于马，犬抗体用于狗等。如果天然宿主抗体不能用，则通过将来自供体抗体的CDR残基(通常地，除此之外，一个或多个框架残基)转移到来自宿主物种的受体框架区，实现抗体特异性从一个物种向另一个物种的转移，例如人源化。马源化、牛源化、犬源化和猫源化抗体是本领域已知的。抗体将结合来自靶标物种的CD40，但其也可以与来自其它物种的CD40交叉反应。
可以通过单剂量方案或多剂量方案给药。
用于形成本发明的组合物的成分(例如冻干剂和重建成分)可以在气密闭容器中提供。
抗-CD40抗体
本发明涉及抗-CD40抗体制剂，更具体地涉及命名为mAb1，mAb2和mAb3的抗体，尤其mAb1。
可包含在本发明药物组合物中的一种合适的抗体是人重组抗体mAb1，其结构特征如下面进一步描述。该分离抗-CD40抗体的VH氨基酸序列示于SEQ ID NO：1。该分离抗-CD40抗体的VL氨基酸序列示于SEQ ID NO：2。该分离抗-CD40抗体的全长重链氨基酸序列示于SEQ IDNO：9。该分离抗-CD40抗体的全长轻链氨基酸序列示于SEQ ID NO：10。该分离抗-CD40抗体的重链和轻链氨基酸序列的另一个例子是分别由SEQ ID NO：11和SEQ ID NO：12的核苷酸序列编码的那些。
可用于制备本发明药物组合物的其它抗-CD40抗体包括具有被氨基酸缺失、插入或取代突变的氨基酸的抗-CD40抗体，但是在上述重链或轻链区，其具有不超过1、2、3、4或5个氨基酸缺失、插入或取代。在一个具体实施方案中，这样的氨基酸变化只出现在框架区和/或恒定区，CDR区与分别为SEQ ID NO：3、4和5的重链CDR1、CDR2和CDR3区，以及与分别为SEQ ID NO：6、7和8的轻链CDR1、CDR2和CDR3区具有100％同一性。在一个更具体的实施方案中，已作出的改变仅仅是CDR区外的保守氨基酸取代。
保守氨基酸取代是其中氨基酸残基被具有相似侧链的氨基酸残基替换的那些。具有相似侧链的氨基酸残基家族在本领域中已定义。这些家族包括具有碱性侧链的氨基酸(例如，赖氨酸、精氨酸、组氨酸)，酸性侧链(例如，天冬氨酸、谷氨酸)，不带电荷的极性侧链(例如，甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、色氨酸)，非极性侧链(例如，丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸)，β分支侧链(例如，苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和芳香族侧链(例如，酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。因此，抗-CD40抗体的CDR区外的一个或多个氨基酸残基可以被来自相同侧链家族的其它氨基酸残基取代，并且测试该改变的抗体的保留功能，特别是对CD40相同的结合特性。
抗体可以通常被糖基化。例如，附着于重链CH2结构域的N-连接聚糖可影响C1q和FcR结合，未糖基化(aglycosylated)的抗体(例如，包括N297A突变)可以具有对这些受体较低的或不同的亲和力。聚糖结构也能影响活性，例如根据聚糖二分支(biantennary)链末端的半乳糖的糖数量(0、1或2)，可以看到补体介导的细胞死亡中的差异。优选在施用后，抗体的聚糖不导致人免疫原性反应。
根据本发明可预期的本文中抗-CD40抗体的另一种修饰是聚乙二醇化。例如抗体可被聚乙二醇化以增加抗体的生物(例如血清)半衰期。为了聚乙二醇化抗体，通常抗体或其片段可以与聚乙二醇(PEG)(如PEG的反应性酯或醛衍生物)在一个或多个PEG基团可附着于抗体或抗体片段的条件下反应。聚乙二醇化可以通过与反应性PEG分子(或类似的反应性水溶性聚合物)的酰化反应或烷基化反应进行。
如本文所用的术语“聚乙二醇”旨在包括已用于衍生其它蛋白的任何形式的PEG，如单(C1-C10)烷氧基或芳氧基聚乙二醇或聚乙二醇马来酰亚胺。在某些实施方案中，待聚乙二醇化的抗体是未糖基化的抗体。蛋白质聚乙二醇化的方法是本领域已知的，其可以应用于本发明的抗体。参见例如，Nishimura等人的EP 0154 316和Ishikawa等人的EP 0401384。
抗-CD40抗体(如mAb1)的任何其它天然或非天然的翻译后修饰进一步可预期作为可用于制备本发明药物组合物的抗-CD40抗体的具体实施方案。
抗体可以以不含与其天然相关的产物的形式制备。抗体天然环境中的污染物成分包括如酶、激素或其它宿主细胞蛋白的物质。
在以上各独立部分和实施方案中提到的本发明的各种特征和实施方案，并做适当的变更，酌情适用于其它部分和实施方案。因此，在一个部分或实施方案中限定的特征可以酌情与其它部分或实施方案中限定的特征组合。
实施例
制备抗-CD40抗体
CHIR-12.12和mAb1(N297A CHIR-12.12)、mAb2(D265ACHIR-12.12)和mAb3(CHIR-12.12LALA)特异地结合CD40。以下的表1和2总结了这些抗体的特征性序列。这些抗体可以在哺乳动物宿主细胞中生产，如，用携带适当表达启动子下的重链和轻链编码序列的表达载体转染的CHO细胞系。
表1：列表于表2中的序列表的序列的简要描述
SEQ ID NO: 序列的描述
1 CHIR-12.12、mAb1、mAb2和mAb3的重链可变区(VH)的氨基酸序列
2 CHIR-12.12、mAb1、mAb2和mAb3的轻链可变区(VL)的氨基酸序列
3 CHIR-12.12、mAb1、mAb2和mAb3的HCDR1的氨基酸序列
4 CHIR-12.12、mAb1、mAb2和mAb3的HCDR2的氨基酸序列
5 CHIR-12.12、mAb1、mAb2和mAb3的HCDR3的氨基酸序列
6 CHIR-12.12、mAb1、mAb2和mAb3的LCDR1的氨基酸序列
7 CHIR-12.12、mAb1、mAb2和mAb3的LCDR2的氨基酸序列
8 CHIR-12.12、mAb1、mAb2和mAb3的LCDR3的氨基酸序列
9 mAb1的重链全长氨基酸序列
10 mAb1的轻链全长氨基酸序列
11 编码mAb1的重链全长的核苷酸序列(SEQ ID NO:9)
12 编码mAb1的轻链全长的核苷酸序列(SEQ ID NO:10)
13 mAb2的重链全长氨基酸序列
14 mAb2的轻链全长氨基酸序列
15 编码mAb2的重链全长的核苷酸序列(SEQ ID NO:13)
16 编码mAb2的轻链全长的核苷酸序列(SEQ ID NO:14)
17 mAb3的重链全长氨基酸序列
18 mAb3的轻链全长氨基酸序列
19 编码mAb3的重链全长的核苷酸序列(SEQ ID NO:17)
20 编码mAb3的轻链全长的核苷酸序列(SEQ ID NO:18)
21 人CD40的氨基酸序列
表2：序列表
制剂的实施例
想得到mAb1的高浓度冻干或液体制剂，因而进行了制剂研究。包含糖、缓冲剂和表面活性剂的冻干制剂是稳定的，能够维持重建后的高抗体浓度。
评估了mAb1的五种制剂(F1、F2、F3、F4和F5)的稳定性。F1是pH6.0、50mg/mL mAb1的液体制剂。制剂F2、F3、F4和F5在冻干之前含有50mg/小瓶mAb1。制剂F2、F3、F4和F5在冻干之前含有pH6.0的50mg/ml mAb1。制剂F2、F3、F4和F5的灌装体积是3.6ml。五种制剂包含缓冲液、糖、表面活性剂和游离氨基酸，如表3所示。
表3：制剂的实例
用WFI(1.0ml)重建F2、F3、F4和F5冻干剂，得到重建体积为1.2ml(原水性体积的1/3)。重建的组分如表4所示：
所用的冻干循环报道于表5中。
表5：冻干循环参数
a使用无菌过滤的氮气控制室压力。由基于电容测量的装置测定压力。
制剂/重建后，如下列表在各时间点测定五种制剂的稳定性。
使用尺寸排阻高压液相色谱法(SEC-HPLC)来评估mAb1在制剂(T0)、4周(25℃)、4周(40℃)、6个月(2-8℃)、6个月(25℃)和6个月(40℃)的时间上，在每种制剂中的量。如表6所列，抗体的量表示为起始量的百分比。F1制剂保持接近50mg/ml±5mg/ml(100％±10％)，F2、F3、F4和F5制剂保持接近150mg/ml±15mg/ml(100％±10％)。
表6：来自SEC-HPLC的抗体的量
通过ELISA测定法，在T0、4周(25℃)、4周(40℃)、6个月(2-8℃)、6个月(25℃)和6个月(40℃)上测量每种制剂中mAb1抗体的效力。结果表示为起始效力(100％)的百分比，其列于表7中。F1制剂的效力随时间进展和温度的增加而降低；在6个月后，在40℃下，发现其效力是79％。测得F4的最低值为85％(6个月，在25℃)，F3的最低值为86％(6个月，在40℃)。
表7：如ELISA中测得的抗体的效力
如通过尺寸排阻高压液相色谱法(SEC-HPLC)和动态光散射法(DLS)所测定的，由％不纯度评估制剂的稳定性。结果如表8和9所示。
表8：来自SEC-HPLC的聚集产物的结果
表9：小颗粒；来自动态光散射法的多分散指数(PolyDispensityIndex，PDI)的结果
制剂F1表明随温度和时间增加，聚集产物增加。对于F2至F5制剂，添加精氨酸(F2和F3)轻度降低了聚集的水平；蔗糖(F3和F5)优于海藻糖。
还通过测定浊度评估了聚集产物。F1制剂表明随温度增加和时间增加，浊度增加。F2至F5制剂表明对于含有精氨酸的制剂(F2和F3)，浊度值轻度增加。
表10：浊度测量(吸光度单位)
通过如SEC-HPLC测量的％降解产物评估制剂的稳定性。对于F2至F5制剂，添加精氨酸轻度减少了降解。结果如表11所示。
表11：来自SEC-HPLC的降解产物结果
评估了重建后四种冻干制剂F2、F3、F4和F5的可见透明度。结果在表12中表示。
表12：可见透明度
评估了制剂的物理化学特性；结果在表13中表示。粘度值是冻干前具有50mg/ml抗体的制剂的值。渗透压浓度(osmolality)值对应具有150mg/ml抗体的重建的组合物。
表13：物理化学特征
结论
总体而言，测试的制剂显示好的结果。生物测定法(SEC和ELISA)表明制剂是可比的。精氨酸的存在轻度降低了可溶性聚集物，与含有海藻糖的制剂相比，含有蔗糖的制剂的可溶性聚集物轻度降低。在精氨酸存在时浊度轻度增加；浊度在含有海藻糖或含有蔗糖的制剂之间没有差异。在精氨酸的存在时降解减少。对于物理化学特性，所有制剂在pH值、粘度、残留水分含量和视觉方面是可比的。对于所有制剂，渗透压浓度>300mOsm/kg，并且在精氨酸-HCl(F2和F3)存在下甚至更高。期望获得一种对血浆是等渗的制剂(290mOsm/kg)，或尽可能接近该值的制剂。认为含有蔗糖的制剂(F3和F5)优选于那些含有海藻糖的制剂。尽管使用精氨酸(F3)看到了对降解的一些有益效果，F5制剂的较低的渗透压浓度被认为是更重要的因素。F5制剂被认为是最优化的制剂。

Claims (24)

1.通过冻干具有pH5.0-7.0的水性制剂制备的冻干制剂，其含有
(i)抗-CD40抗体，其中该抗体浓度为20-150mg/ml，其中所述抗-CD40抗体包括分别为SEQ ID NO：3、4和5的重链CDR1、CDR2和CDR3，和SEQ ID NO：6、7和8的轻链CDR1、CDR2和CDR3，
(ii)稳定剂，
(iii)缓冲剂，
(iv)表面活性剂，和任选地
(v)氨基酸。
2.根据权利要求1所述的冻干制剂，其中所述的制剂由具有pH5.0-7.0的水性制剂制备，且含有
(i)抗-CD40抗体，其中该抗体浓度为20-150mg/ml，其中所述抗-CD40抗体包括分别为SEQ ID NO：3、4和5的重链CDR1、CDR2和CDR3，和SEQ ID NO：6、7和8的轻链CDR1、CDR2和CDR3，
(ii)作为稳定剂的蔗糖或海藻糖，
(iii)作为缓冲剂的组氨酸，
(iv)作为表面活性剂的聚山梨醇酯20，和任选的
(v)选自精氨酸、蛋氨酸和甘氨酸的氨基酸。
3.根据权利要求1或2所述的冻干制剂，其中所述制剂由具有pH5.0-7.0的水性制剂制备，且含有
(i)抗-CD40抗体，其中所述抗体浓度为20-150mg/ml，以及其中所述抗-CD40抗体包括分别为SEQ ID NO:3、4和5的重链CDR1、CDR2和CDR3，和分别为SEQ ID NO:6、7和8的轻链CDR1、CDR2和CDR3，
(ii)作为稳定剂的3-300mM蔗糖或海藻糖，
(iii)作为缓冲剂的1-60mM组氨酸，
(iv)作为表面活性剂的多至0.2％的聚山梨醇酯20，和任选的
(v)2-80mM精氨酸、蛋氨酸或甘氨酸。
4.根据前述权利要求任一项所述的冻干制剂，其中所述制剂由具有pH6.0的水性制剂制备，且含有
(i)抗-CD40抗体，其中所述抗体浓度为50mg/ml，以及其中所述抗-CD40抗体包括分别为SEQ ID NO:3、4和5的重链CDR1、CDR2和CDR3，和分别为SEQ ID NO:6、7和8的轻链CDR1、CDR2和CDR3，
(ii)作为稳定剂的90mM蔗糖，
(iii)作为缓冲剂的10mM组氨酸，
(iv)作为表面活性剂的0.02％聚山梨醇酯20。
5.根据前述权利要求任一项所述的冻干制剂，其中所述制剂由具有pH6.0的水性制剂制备，且含有
(i)抗-CD40抗体，其中所述抗体浓度为50mg/ml，以及其中所述抗-CD40抗体包括分别为SEQ ID NO:3、4和5的重链CDR1、CDR2和CDR3，和分别为SEQ ID NO:6、7和8的轻链CDR1、CDR2和CDR3，
(ii)作为稳定剂的90mM蔗糖，
(iii)作为缓冲剂的10mM组氨酸，
(iv)作为表面活性剂的0.02％聚山梨醇酯20，和
(v)17mM精氨酸。
6.根据前述权利要求任一项所述的冻干制剂，其中所述制剂由具有pH6.0的水性制剂制备，且含有
(i)抗-CD40抗体，其中所述抗体浓度为150mg/ml，以及其中所述抗-CD40抗体包括分别为SEQ ID NO:3、4和5的重链CDR1、CDR2和CDR3，和分别为SEQ ID NO:6、7和8的轻链CDR1、CDR2和CDR3，
(ii)作为稳定剂的270mM蔗糖，
(iii)作为缓冲剂的30mM组氨酸，和
(iv)作为表面活性剂的0.06％聚山梨醇酯20。
7.一种通过重建如前述权利要求任一项所述的冻干制剂获得的水性药物组合物，其中重建系数是1:0.5至1:6之间。
8.根据权利要求8所述的水性药物组合物，其中所述重建系数是1:3。
9.一种具有pH5.0-7.0的水性药物组合物，其包含
(i)抗-CD40抗体，其中所述抗体浓度为至少50mg/ml，以及其中所述抗-CD40抗体包括分别为SEQ ID NO:3、4和5的重链CDR1、CDR2和CDR3，和分别为SEQ ID NO:6、7和8的轻链CDR1、CDR2和CDR3，
(ii)稳定剂，
(iii)缓冲剂，
(iv)表面活性剂，和任选的
(v)氨基酸。
10.根据权利要求9所述的水性药物组合物，其包含
(i)抗-CD40抗体，其中所述抗体浓度为至少50mg/ml，以及其中所述抗-CD40抗体包括分别为SEQ ID NO:3、4和5的重链CDR1、CDR2和CDR3，和分别为SEQ ID NO:6、7和8的轻链CDR1、CDR2和CDR3，
(ii)作为稳定剂的蔗糖或海藻糖，
(iii)作为缓冲剂的组氨酸，
(iv)作为表面活性剂的聚山梨醇酯20，和任选的
(v)选自精氨酸、蛋氨酸或甘氨酸的氨基酸。
11.根据权利要求9或10所述的水性药物组合物，其包含
(i)抗-CD40抗体，其中所述抗体浓度为至少50mg/ml，以及其中所述抗-CD40抗体包括分别为SEQ ID NO:3、4和5的重链CDR1、CDR2和CDR3，和分别为SEQ ID NO:6、7和8的轻链CDR1、CDR2和CDR3，
(ii)作为稳定剂的200-300mM蔗糖，
(iii)作为缓冲剂的25-35mM组氨酸，
(iv)作为表面活性剂的多至0.2％的聚山梨醇酯20，和任选的
(v)10-80mM精氨酸、蛋氨酸或甘氨酸。
12.根据权利要求9至11任一项所述的水性药物组合物，其中组合物具有6.0的pH，且其包含
(i)抗-CD40抗体，其中所述抗体浓度为至少50mg/ml，以及其中所述抗-CD40抗体包括分别为SEQ ID NO:3、4和5的重链CDR1、CDR2和CDR3，和分别为SEQ ID NO:6、7和8的轻链CDR1、CDR2和CDR3，
(ii)作为稳定剂的270mM蔗糖，
(iii)作为缓冲剂的30mM组氨酸，和
(iv)作为表面活性剂的0.06％聚山梨醇酯20。
13.根据权利要求9至11任一项所述的水性药物组合物，其中组合物具有6.0的pH，且其包含
(i)抗-CD40抗体，其中所述抗体浓度为至少50mg/ml，以及其中所述抗-CD40抗体包括分别为SEQ ID NO:3、4和5的重链CDR1、CDR2和CDR3，和分别为SEQ ID NO:6、7和8的轻链CDR1、CDR2和CDR3，
(ii)作为稳定剂的270mM蔗糖，
(iii)作为缓冲剂的30mM组氨酸，
(iv)作为表面活性剂的0.06％聚山梨醇酯20，和
(v)51mM精氨酸。
14.根据权利要求9至13任一项所述的水性药物组合物，其中抗-CD40抗体浓度为150mg/ml。
15.根据权利要求1至6任一项所述的冻干制剂或根据权利要求7至14任一项所述的水性药物组合物，其中抗-CD40抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH结构域和具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的VL结构域。
16.根据权利要求1至6任一项所述的冻干制剂或根据权利要求7至14任一项所述的水性药物组合物，其中抗-CD40抗体包含SEQ IDNO:9的重链区和SEQ ID NO:10的轻链区。
17.根据权利要求1至6任一项所述的冻干制剂或根据权利要求7至14任一项所述的水性药物组合物，其中抗-CD40抗体包含SEQ IDNO:13的重链区和SEQ ID NO:14的轻链区。
18.根据权利要求1至6任一项所述的冻干制剂或根据权利要求7至14任一项所述的水性药物组合物，其中抗-CD40抗体包含SEQ IDNO:17的重链区和SEQ ID NO:18的轻链区。
19.一种递送装置，其包括根据权利要求7至18任一项所述的水性药物组合物。
20.一种预充注射器，其包括根据权利要求7至18任一项所述的水性药物组合物。
21.一种用于向哺乳动物递送抗-CD40抗体的方法，其包括向哺乳动物施用根据权利要求7至18任一项所述的水性药物组合物的步骤。
22.根据权利要求1至6任一项所述的冻干制剂或根据权利要求7至14任一项所述的水性药物组合物，用于治疗CD40介导的疾病或疾患。
23.根据权利要求22所述的冻干制剂或水性药物组合物，用于治疗自体免疫性疾病。
24.根据权利要求23所述的冻干制剂或水性药物组合物，用于治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮或寻常型天疱疮。
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