KR20210078514A - 항-rsv 항체의 제제 및 그의 사용 방법 - Google Patents

항-rsv 항체의 제제 및 그의 사용 방법 Download PDF

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KR20210078514A
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머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
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Abstract

본 발명은 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV)에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 안정한 제제에 관한 것이다.　 또한, RSV-관련 질환을 본 발명의 제제를 사용하여 예방 및/또는 치료하는 방법이 제공된다.

Description

항-RSV 항체의 제제 및 그의 사용 방법
발명의 분야
본 발명은 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV)에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 안정한 제제에 관한 것이다.　 또한, RSV-관련 질환을 본 발명의 제제를 사용하여 예방 및/또는 치료하는 방법이 제공된다.
관련 출원에 대한 상호-참조
적용불가.
전자적으로 제출된 서열 목록에 대한 참조
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파라믹소바이러스는 중요한 인간 및 동물 병원체인 외피보유 음성-가닥 RNA 바이러스이다.　 인간 호흡기 세포융합 바이러스 (hRSV, RSV)는 파라믹소비리다에(Paramyxoviridae) 패밀리, 뉴모비리나에(Pneumovirinae) 서브패밀리에 속한다.　 2종의 하위유형인 유형 A 및 유형 B가 확인되었고, 이는 6개월령 미만의 소아에서 중증 및 때때로 심지어 치명적 호흡기 감염의 주요 원인이다.　 기저 질환, 예컨대 COPD, 천식, 및 암을 갖는 성인, 및 HIV 또는 이식후를 비롯한 면역손상 상태를 갖는 성인이 또한 중증 RSV 감염의 발병 위험이 있다.　 50년 동안 급성 호흡기 감염으로 인한 성인의 연간 입원의 15%는 RSV에 의해 유발된다.　 미국에서 RSV는 해마다 100,000명 초과의 입원을 유발하고, 전세계적으로 매년 약 160,000명의 사망을 유발하는 것으로 추정된다.　 현재 RSV에 대한 백신은 없고, 포르말린-불활성화 바이러스를 사용한 시험이 RSV로 감염 시에 영아에서의 증가된 질환 중증도와 연관되었다.　 hRSV와 유사한 인간 메타뉴모 바이러스 (hMPV) 및 인간 파라인플루엔자 바이러스 (hPIV)를 포함하는 다른 패밀리 구성원이 또한 급성 호흡기 질병에 대한 원인이 된다.
hRSV 게놈은 11종의 단백질을 코딩하는 대략 15 kb의 단일-가닥 음성-센스 RNA 분자이다.　 이들 단백질 중 2종은 비리온의 주요 표면 당단백질이다.　 이들은 (i) 세포에 대한 바이러스 결합을 매개하는 부착 (G) 단백질, 및 (ii) 감염 주기의 초기 단계에서의 바이러스 및 세포 막의 융합 및 특징적인 세포융합을 형성하기 위한 감염된 세포의 막의 인접한 세포의 막과의 융합 둘 다를 촉진하는 융합 (F) 단백질이다.　 부착 단백질 G는 세포 표면 수용체에 결합하고 F 단백질과 상호작용한다.　 이 상호작용은 F 단백질에서 입체형태적 변화를 촉발하여 막 융합을 유도하고, 이에 의해 바이러스 리보핵단백질 복합체를 숙주 세포 세포질 내로 방출한다.
F 단백질 또는 G 단백질에 대한 모노클로날 항체는 시험관내에서 중화 효과 및 생체내에서 예방적 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다.　 예를 들어, 문헌 [Beeler 및 Coelingh 1989, J. Virol. 63:2941-50; Garcia-Barreno et al., 1989, J. Virol. 63:925-32; Taylor et al., 1984, Immunology 52: 137-142; Walsh et al., 1984, Infection and Immunity 43:756-758]; 및 미국 특허 번호 5,842,307 및 6,818,216을 참조한다.　 다른 hRSV 항체는 국제 특허 출원 번호 WO94/06448 및 WO92/04381 및 미국 특허 번호 8,221,759 및 9,963,500에 기재되어 있다.
인간 대상체에서 사용하기 위한 항체는 사용 전에 저장되어야 하고, 투여 지점으로 운송되어야 한다.　 대상체에서 원하는 수준의 항체 약물을 재현가능하게 달성하기 위해서는, 약물이 약물의 생체활성을 유지하는 제제로 저장되어야 한다.　 예를 들어 RSV-관련 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 제약 용도를 위한 항-RSV 항체의 안정한 제제에 대한 필요성이 존재한다.　 바람직하게는, 상기 제제는 장기간의 보관 수명을 나타내고, 저장 및 수송시 안정적일 것이며, 예를 들어 피하 투여용으로는 고농도로 뿐만 아니라, 예를 들어 정맥내 투여용으로는 저농도로 용이하게 투여될 수 있을 것이다.
본 발명의 제제는 그를 필요로 하는 환자에게 피하 전달하는 데 유용하다.　 환자에게 최대의 치료 이익을 전달하기 위해서는, 피하 (SC) 전달용 제제는 높은 항체 농도 (75-200 mg/ml)를 포함하는 것이 바람직할 수 있다.　 SC 주사의 경우, 50-60%인 기존 생체이용률과 항체 생성물의 예상되는 투약 범위에 기인하여, SC 제제를 위해서 대개 고농도의 API가 요구된다.　 그러나, 고농도의 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 예를 들어 증가된 점도 및 생리학적 오스몰랄농도보다 높다는 점에 기인한 낮은 주사성 및 증가된 응집과 같은 바람직하지 않을 수 있는 생성물의 다른 특성의 원인이 될 수 있다.　 그러므로, SC 투여용 항체 생성물은 최고의 치료 이익을 제공하는 약물 수준을 유지하면서, 농도 효과의 균형을 맞추는 것이 바람직하다.　 이상적인 생성물은 전형적인 저장 조건 하에서 높은 단백질 농도, 낮은 점도, 생리학적 조건과 유사한 오스몰랄농도 및 낮은 수준의 응집을 포함한다.　 높은 단백질 농도에서의 증가된 점도는 시린지를 사용한 생성물의 그의 용기로부터의 추출뿐만 아니라, 시린지로부터 환자 내로 필요 용량을 주사하는 것을 어렵게 만들 수 있다 (주사능).　 유리하게는, 본 발명의 실시양태는 고농도의 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 피하 전달에 허용가능한 점도 수준을 포함하는 제제를 제공한다.　 추가로, 본 발명의 제제는 실시예 전역에 걸쳐 더욱 상세하게 제시되는 바와 같은, 높은 수준의 응집을 유도하지 않는다.
발명의 요약
본 개시내용은 a) 약 50 mg/mL 내지 약 250 mg/mL의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) 약 5 mM 내지 약 20 mM의 완충제; c) (i) 약 6% 내지 약 8% 중량/부피 (w/v)의 비환원성 당; (ii) 약 25 mM 내지 약 75 mM의 각각 L-아르기닌 또는 L-아르기닌의 제약상 허용되는 염, L-프롤린 또는 L-프롤린의 제약상 허용되는 염; L-리신 또는 L-리신의 제약상 허용되는 염, L-글루타메이트 또는 L-글루타메이트의 제약상 허용되는 염, 또는 본원에 기재된 아미노산의 혼합물, 및 (iii) 약 25 μM 내지 75 μM의 킬레이트화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 안정화제; d) 약 0.01% 내지 약 0.10%의 비-이온성 계면활성제; 및 e) 약 1 mM 내지 약 20 mM의 항산화제를 포함하는 항-RSV 항체 제제를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 a) 약 50 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) 약 5 mM 내지 약 20 mM의 히스티딘; c) 약 6% 내지 약 8% 중량/부피 (w/v)의 수크로스; d) 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-아르기닌 또는 L-아르기닌의 제약상 허용되는 염, 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-리신 또는 L-리신의 제약상 허용되는 염, 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-아르기닌과 약 25 내지 약 75 mM의 L-글루타메이트의 혼합물, 및 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-아르기닌(HCl)과 약 25 내지 약 75 mM의 L-리신(HCl)의 혼합물로부터 선택된 부형제; e) 약 25 μM 내지 75 μM의 DTPA; f) 약 0.01% 내지 약 0.10%의 폴리소르베이트 80; 및 임의로 g) 약 1 mM 내지 약 20 mM의 L-메티오닌을 포함하는 항-RSV 항체 제제를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 a) 약 100 mg/mL의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) 약 10 mM 히스티딘; c) 약 7% 중량/부피 (w/v) 수크로스; d) 약 50 mM L-아르기닌(HCl), 약 50 mM L-리신(HCl), 약 25 mM L-아르기닌과 약 25 mM L-글루타메이트의 혼합물, 및 약 25 mM L-아르기닌(HCl)과 약 25 mM L-리신(HCl)의 혼합물로부터 선택된 부형제; e) 약 50 μM DTPA; f) 약 0.02% 폴리소르베이트 80; 및 임의로 g) 약 1 mM 내지 20 mM의 L-메티오닌을 포함하는 항-RSV 항체 제제를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 a) 100 mg/mL의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) 10 mM 히스티딘; c) 7% 중량/부피 (w/v) 수크로스; d) 50 mM L-아르기닌(HCl), 50 mM L-리신(HCl), 25 mM L-아르기닌과 25 mM L-글루타메이트의 혼합물, 및 25 mM L-아르기닌(HCl)과 25 mM L-리신(HCl)의 혼합물로부터 선택된 부형제; e) 50 μM DTPA; f) 0.02% 폴리소르베이트 80; 및 임의로 g) 1 mM 내지 20 mM의 L-메티오닌을 포함하는 항-RSV 항체 제제를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 a) 100 mg/mL의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) 10 mM 히스티딘; c) 7% 중량/부피 (w/v) 수크로스; d) 25 mM L-아르기닌(HCl)과 25 mM L-리신(HCl)의 혼합물; e) 50 μM DTPA; 및 f) 0.02% 폴리소르베이트 80을 포함하는 항-RSV 항체 제제를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 a) 100 mg/mL의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) 10 mM 히스티딘; c) 7% 중량/부피 (w/v) 수크로스; d) 25 mM L-아르기닌(HCl)과 25 mM L-리신(HCl)의 혼합물; e) 50 μM DTPA; 및 f) 0.02% 폴리소르베이트 80으로 이루어진 항-RSV 항체 제제를 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 a) 약 50 mg/mL 내지 약 250 mg/mL의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) 약 5 mM 내지 약 20 mM의 히스티딘; c) 약 4% 내지 약 8% (w/v)의 수크로스; d) 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-아르기닌 또는 L-아르기닌의 제약상 허용되는 염, 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-리신 또는 L-리신의 제약상 허용되는 염, 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-아르기닌 또는 L-아르기닌의 제약상 허용되는 염과 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-글루타메이트 또는 L-글루타메이트의 제약상 허용되는 염의 혼합물, 및 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-아르기닌 또는 L-아르기닌의 제약상 허용되는 염과 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-리신 또는 L-리신의 제약상 허용되는 염의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 부형제; 및 e) 약 0.01% 내지 약 0.10% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함하는 항-RSV 항체 제제를 제공한다.
한 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제는 a) 약 50 mg/ml 내지 약 250 mg/ml의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) 약 5 mM 내지 약 20 mM의 히스티딘; c) 약 4% 내지 약 8% (w/v)의 수크로스; d) 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-아르기닌 또는 L-아르기닌의 제약상 허용되는 염; 및 e) 약 0.01% 내지 약 0.10% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다.　 한 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제는 a) 50 mg/ml 내지 250 mg/ml의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) 5 mM 내지 20 mM의 히스티딘; c) 4% 내지 8% (w/v)의 수크로스; d) 25 mM 내지 75 mM의 L-아르기닌 또는 L-아르기닌의 제약상 허용되는 염; 및 e) 0.01% 내지 0.10% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제는 a) 약 50 mg/ml 내지 약 250 mg/ml의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) 약 5 mM 내지 약 20 mM의 히스티딘; c) 약 4% 내지 약 8% (w/v)의 수크로스; d) 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-리신 또는 L-리신의 제약상 허용되는 염; 및 e) 약 0.01% 내지 약 0.10% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다.　 한 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제는 a) 50 mg/ml 내지 250 mg/ml의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) 5 mM 내지 20 mM의 히스티딘; c) 4% 내지 8% (w/v)의 수크로스; d) 25 mM 내지 75 mM의 L-리신 또는 L-리신의 제약상 허용되는 염; 및 e) 0.01% 내지 0.10% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제는 a) 약 50 mg/ml 내지 약 250 mg/ml의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) 약 5 mM 내지 약 20 mM의 히스티딘; c) 약 4% 내지 약 8% (w/v)의 수크로스; d) 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-아르기닌 또는 L-아르기닌의 제약상 허용되는 염과 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-글루타메이트 또는 L-글루타메이트의 제약상 허용되는 염의 혼합물; 및 e) 약 0.01% 내지 약 0.10% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다.　 한 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제는 a) 50 mg/ml 내지 250 mg/ml의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) 5 mM 내지 20 mM의 히스티딘; c) 4% 내지 약 8% (w/v)의 수크로스; d) 25 mM 내지 75 mM의 L-아르기닌 또는 L-아르기닌의 제약상 허용되는 염과 25 mM 내지 75 mM의 L-글루타메이트 또는 L-글루타메이트의 제약상 허용되는 염의 혼합물; 및 e) 0.01% 내지 0.10% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제는 a) 약 50 mg/ml 내지 약 250 mg/ml의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) 약 5 mM 내지 약 20 mM의 히스티딘; c) 약 4% 내지 약 8% (w/v)의 수크로스; d) 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-아르기닌 또는 L-아르기닌의 제약상 허용되는 염과 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-리신 또는 L-리신의 제약상 허용되는 염의 혼합물; 및 e) 약 0.01% 내지 약 0.10% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다.　 한 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제는 a) 50 mg/ml 내지 250 mg/ml의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) 5 mM 내지 20 mM의 히스티딘; c) 4% 내지 8% (w/v)의 수크로스; d) 25 mM 내지 75 mM의 L-아르기닌 또는 L-아르기닌의 제약상 허용되는 염과 25 mM 내지 75 mM의 L-리신 또는 L-리신의 제약상 허용되는 염의 혼합물; 및 e) 0.01% 내지 0.10% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다.
특정 실시양태에서, 제제는 5.5 내지 6.5의 pH를 갖는다.
특정 실시양태에서, 제제는 6.0의 pH를 갖는다.
또한, RSV-관련 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 유효량의 본 발명의 항-RSV 항체 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 환자에서 RSV-관련 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, RSV 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 환자에게 유효량의 본 발명의 항-RSV 항체 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 환자에서 RSV 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, RSV 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 환자에게 유효량의 본 발명의 항-RSV 항체 제제를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 유효량은 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 고정 용량을 포함하고, 고정 용량이 약 10 내지 약 100 mg의 범위인, 상기 인간 환자에서 RSV 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, RSV 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 환자에게 유효량의 본 발명의 항-RSV 항체 제제를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 항-RSV 항체 제제를 피하 투여에 의해 투여하거나; 또는 항-RSV 항체 제제를 정맥내 투여에 의해 투여하거나; 또는 항-RSV 항체 제제를 근육내 투여에 의해 투여하는 것인, 상기 인간 환자에서 RSV 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 인간 환자에서 RSV 감염의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 항-RSV 항체 제제의 용도가 본원에 제공된다.
도 1a-1c는 5℃ 저장 조건에서 항-RSV 항체 제제의 UPSEC HMW %, mAb (단량체) % 및 LMW % 대 시간 데이터의 결과를 나타낸다.
도 2a-2c는 25℃ 저장 조건에서 항-RSV 항체 제제의 UPSEC HMW %, mAb (단량체) % 및 LMW % 대 시간 데이터의 결과를 나타낸다.
도 3a-3c는 40℃ 저장 조건에서 항-RSV 항체 제제의 UPSEC HMW %, mAb (단량체) % 및 LMW % 대 시간 데이터의 결과를 나타낸다.
도 4a-4b는 5℃ 저장 조건에서 항-RSV 항체 제제의 HP-IEX 총 산성 피크 % 및 주요 피크 % 대 시간의 결과를 나타낸다.
도 5a-5b는 25℃ 저장 조건에서 항-RSV 항체 제제의 HP-IEX 총 산성 피크 % 및 주요 피크 % 대 시간의 결과를 나타낸다.
도 6a-6b는 40℃ 저장 조건에서 항-RSV 항체 제제의 HP-IEX 총 산성 피크 % 및 주요 피크 % 대 시간의 결과를 나타낸다.
도 7은 100 mg/mL의 항-RSV 항체의 점도를 감소시키는 부형제의 결과를 나타낸다 (표준 편차를 유도하기 위해 모든 실험을 n=5로 반복함).
도 8a-8c는 5℃ 저장 조건에서 항-RSV 항체 제제의 UPSEC HMW %, mAb (단량체) % 및 LMW % 대 시간 데이터의 결과를 나타낸다.
도 9a-9c는 25℃ 저장 조건에서 항-RSV 항체 제제의 UPSEC HMW %, mAb (단량체) % 및 LMW % 대 시간 데이터의 결과를 나타낸다.
도 10a-10c는 40℃ 저장 조건에서 항-RSV 항체 제제의 UPSEC HMW %, mAb (단량체) % 및 LMW % 대 시간 데이터의 결과를 나타낸다.
도 11a-11b는 5℃ 저장 조건에서 항-RSV 항체 제제의 HP-IEX 총 산성 피크 % 및 주요 피크 % 대 시간의 결과를 나타낸다.
도 12a-12b는 25℃ 저장 조건에서 항-RSV 항체 제제의 HP-IEX 총 산성 피크 % 및 주요 피크 % 대 시간의 결과를 나타낸다.
도 13a-13b는 40℃ 저장 조건에서 항-RSV 항체 제제의 HP-IEX 총 산성 피크 % 및 주요 피크 % 대 시간의 결과를 나타낸다.
도 14는 40℃에서의 PS80의 분해 백분율의 결과를 나타낸다.
도 15는 80 mM 히스티딘, 70 mM 리신 또는 70 mM 아르기닌의 부형제를 사용한 제제의 점도를 비교한 막대 그래프를 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 RSV에 결합하는 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 안정한 제제를 제공한다.　 본 발명은 인간 RSV 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 유용한, 인간 RSV F-단백질에 결합하는 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 안정한 제제를 제공한다.
본원에 개시된 제제에 유용한 항체는 미국 특허 번호 9,963,500에 기재되어 있다.　 본원에 개시된 제제에 유용한 예시적인 항체는 미국 특허 번호 9,963,500에 기재되어 있다.　 이러한 예시적인 항체는 서열식별번호: 1 (중쇄 CDR 1), 서열식별번호: 2 (중쇄 CDR 2), 서열식별번호: 3 (중쇄 CDR 3), 서열식별번호: 4 (경쇄 CDR 1), 서열식별번호: 5 (경쇄 CDR 2), 및 서열식별번호: 6 (경쇄 CDR 3)의 아미노산 서열을 갖는 상보성-결정 영역 (CDR)을 포함한다.　 추가로, 이러한 예시적인 항체는 서열식별번호: 7 및 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다.　 추가로, 이러한 예시적인 항체는 서열식별번호: 9 및 서열식별번호: 10의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 경쇄 이뮤노글로불린을 포함한다.
I.　 정의 및 약어
정의는 본 명세서 전반에 걸쳐 이용된다.　 약어는 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 정의된다.
본 발명을 보다 용이하게 이해할 수 있도록 하기 위해, 특정의 기술 과학 용어가 하기에 구체적으로 정의된다.　 본 문서의 다른 곳에서 달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 다른 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위 전반에 걸쳐 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다.
"또는"에 대한 언급은, 문맥이 달리 나타난 가능성 중 하나를 명확하게 지시하지 않는 한, 어느 하나 또는 둘 다의 가능성을 나타낸다.　 일부 경우에, "및/또는"은 어느 하나 또는 둘 다의 가능성을 강조하는 데 사용되었다.
"50 mg 내지 100 mg의 양"과 같은 값의 범위가 언급되는 경우, 범위는 언급된 값을 포함하는 것으로 의도된다.
동물, 인간, 실험 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체에 적용되는 바와 같은 "투여" 및 "치료"는 외인성 제약, 치료제, 진단제 또는 조성물을 상기 동물, 인간, 대상체, 세포, 조직, 장기 또는 생물학적 유체와 접촉시키는 것을 지칭한다.　 세포의 치료는 시약을 세포와 접촉시키는 것뿐만 아니라 시약을 세포와 접촉되어 있는 유체와 접촉시키는 것을 포괄한다.　 "투여" 및 "치료"는 또한, 시약, 진단제, 결합 화합물 또는 또 다른 세포에 의한, 예를 들어 세포의 시험관내 및 생체외 치료를 의미한다.
"RSV-관련 질환"은 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV)에 의한 감염에 의해 직접 또는 간접적으로 유발된 임의의 질환뿐만 아니라 환자가 RSV에 의한 감염에 대한 소인이 있는 질환 또는 상태를 의미한다.　 전자 카테고리에 속하는 질환의 예는 폐렴 및 세기관지염을 포함한다.　 후자 카테고리의 질환 및 상태 (즉, 환자를 중증 RSV 감염의 위험에 놓이게 하는 것)는 낭성 섬유증, 선천성 심장 질환, 암, 연령 관련 면역억제, 이식 수용자 및, 일반적으로, 면역억제 또는 면역계의 감소된 기능의 상태를 유발하는 임의의 상태 예컨대 수술후 기관 이식 요법 또는 조산을 포함한다.
"치료하다" 또는 "치료하는"은 치료제, 예컨대 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편 중 임의의 것을 함유하는 제제를, 작용제가 치료적 활성을 갖는 1종 이상의 질환 증상을 갖거나 또는 질환을 갖는 것으로 의심되는 대상체 또는 환자에게 내적으로 또는 외적으로 투여하는 것을 의미한다.　 전형적으로, 작용제는 임의의 임상적으로 측정가능한 정도만큼 1종 이상의 질환 증상(들)의 퇴행을 유도하거나 또는 그의 진행을 억제함으로써, 치료된 대상체 또는 집단에서 이러한 질환 증상들을 완화시키는 데 효과적인 양으로 투여된다.　 임의의 특정한 질환 증상을 완화시키는 데 효과적인 치료제의 양은 환자의 질환 상태, 연령 및 체중, 및 대상체에서 목적하는 반응을 도출하는 약물의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다.　 질환 증상이 완화되었는지 여부는 그러한 증상의 중증도 또는 진행 상태를 평가하기 위해 의사 또는 다른 숙련된 건강관리 제공자에 의해 전형적으로 사용되는 임의의 임상 측정에 의해 평가될 수 있다.　 항-RSV 항체를 사용한 치료는 또한 다른 개입 (항체, 핵산, 백신 및 소분자 화합물)과 조합되어 다른 호흡기 병원체를 치료할 수 있다.
"예방하다" 또는 "예방하는"은 예방제, 예컨대 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편 중 임의의 것을 함유하는 제제를, 작용제가 예방적 활성을 갖는 RSV에 의해 감염될 위험이 있는 대상체 또는 환자에게 내적으로 또는 외적으로 투여하는 것을 의미한다.　 예방하는 것은 후속 RSV 감염의 가능성 또는 중증도를 감소시키는 것, RSV 감염 시 하기도 감염 (LRI)과 연관된 증상을 호전시키는 것, 및 면역을 유도하여 RSV 감염에 대해 보호하는 것을 포함한다.　 전형적으로, 작용제는 감염을 차단하기 위해 폐 및/또는 코에서 RSV를 중화시키는 데 효과적인 양으로 투여된다.　 임의의 특정한 질환 증상을 호전시키는 데 효과적인 예방제의 양은 환자의 연령 및 체중, 및 대상체에서 목적하는 반응을 도출하는 작용제의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다.　 질환 증상이 호전되었는지 여부는 그러한 증상의 중증도 또는 진행 상태를 평가하기 위해 의사 또는 다른 숙련된 건강관리 제공자에 의해 전형적으로 사용되는 임의의 임상 측정에 의해 평가될 수 있거나 또는 특정 경우에서 입원에 대한 필요를 호전시킬 것이다.
용어 "환자"는 (대안적으로 본원에서 "대상체" 또는 "개체"로 지칭됨)는 본 발명의 제제로 치료될 수 있는 포유동물 (예를 들어, 래트, 마우스, 개, 고양이, 토끼), 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.　 일부 실시양태에서, 환자는 성인 환자이다.　 다른 실시양태에서, 환자는 소아 환자이다.　 "치료를 필요로 하는" 환자는 본 발명의 제제를 사용한 치료가 이로울 수 있는 환자를 포함한다.
용어 "제약 유효량" 또는 "유효량"은 질환 또는 상태를 치료하는 데 충분한, 환자에게 도입되는 치료 제제의 양을 의미한다.　 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이러한 수준이 환자의 특징, 예컨대 연령, 체중 등에 따라 달라질 수 있다는 것을 인식하고 있다.
본원에 사용된 어구 "고정 용량"은 환자에게 투여되는 활성 성분의 양 (예를 들어 밀리그램 단위)을 지칭한다.
용어 "약"은 물질 또는 제제의 양 (예를 들어, mM 또는 M), 제제 성분의 백분율 (v/v 또는 w/v), 용액/제제의 pH, 또는 방법에서 단계를 특징화하는 파라미터의 값 등을 수식하는 경우, 플러스 또는 마이너스 5%의 수량의 변동을 지칭한다.　 이러한 수량의 변동은, 예를 들어 물질 또는 조성물의 제조, 특징화 및/또는 사용에 수반되는 전형적인 측정, 취급 및 샘플링 절차를 통해; 이들 절차에서의 의도치 않은 오류를 통해; 조성물을 제조 또는 사용하거나 절차를 수행하는 데 사용되는 성분의 제조, 공급원 또는 순도에서의 차이 등을 통해 일어날 수 있다.
명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용된 어구 "~으로 본질적으로 이루어진다" 또는 변형어, 예컨대 "~으로 본질적으로 이루어지다" 또는 "~으로 본질적으로 이루어지는"이란 임의의 언급된 요소들 또는 요소들 군의 포함 및 명시된 투여 요법, 방법 또는 제제의 기본적인 또는 신규한 특성을 실질적으로 변화시키지 않는, 언급된 요소들과 성질이 유사하거나 상이한 다른 요소들의 임의적인 포함을 가리킨다.　 비제한적 예로서, 본질적으로 언급된 아미노산 서열로 이루어진 결합 화합물은 또한 결합 화합물의 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 1개 이상의 아미노산 (1개 이상의 아미노산 잔기의 치환 포함)을 포함할 수 있다.
"포함하는" 또는 변형어, 예컨대 "포함한다", "포함하다" 또는 "~로 구성된다"란 언어 또는 필요한 함축을 표현하기 위해 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 포괄적인 의미로, 즉, 언급된 특색의 존재를 명시하지만 본 발명의 임의의 실시양태의 작용 또는 유용성을 실질적으로 증진시킬 수 있는 추가의 특색의 존재 또는 부가를 배제하지 않도록 사용된다.
어구 "제약 제제"는 활성 성분이 효과적이도록 하는 형태이고 제제가 투여될 대상체에게 독성인 추가의 성분을 함유하지 않는 제제를 지칭한다.　 용어 "제제" 및 "제약 제제"는 전반에 걸쳐 상호교환가능하게 사용된다.
어구 "제약상 허용되는"이란, 부형제 (비히클, 첨가제) 및 조성물이, 사용되는 활성 성분을 유효 용량으로 제공하기 위해 대상체에게 합리적으로 투여될 수 있고, "일반적으로 안전한 것으로 간주되고", 예를 들어 생리학상 허용되며, 전형적으로, 인간에게 투여되었을 때, 알레르기 반응 또는 원치않는 유사 반응, 예컨대 급성위연동이상항진 등을 일으키지 않는다는 것을 지칭한다.　 또 다른 실시양태에서, 상기 용어는 미국 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 동물, 보다 특히 인간에 사용하기 위한 또 다른 일반적으로 승인된 약전에 열거된 분자 엔티티 및 조성물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는, 조직, 계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 화합물 또는 제약 작용제의 양을 의미한다.　 한 실시양태에서, 유효량은 치료될 질환 또는 상태의 증상을 완화시키기 위한 "치료 유효량"이다.　 또 다른 실시양태에서, 유효량은 예방될 질환 또는 상태의 증상의 예방을 위한 "예방 유효량"이다.
"안정한" 제제는 저장 시에 내부의 단백질이 본질적으로 그의 물리적 안정성 및/또는 화학적 안정성 및/또는 생물학적 활성을 보유하는 것이다.　 단백질 안정성을 측정하기 위한 다양한 분석 기술이 관련 기술분야에서 이용가능하고, 문헌 [Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Pubs. (1991) 및 Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10:29-90 (1993)]에서 검토된다. 안정성은 선택된 온도에서 선택된 시간 기간 동안 측정될 수 있다.　 예를 들어, 한 실시양태에서, 안정한 제제는 냉장 온도 (2-8℃)에서 적어도 12개월 동안 유의한 변화가 관찰되지 않는 제제이다.　 또 다른 실시양태에서, 안정한 제제는 냉장 온도 (2-8℃)에서 적어도 18개월 동안 유의한 변화가 관찰되지 않는 제제이다.　 또 다른 실시양태에서, 안정한 제제는 실온 (23-27℃)에서 적어도 3개월 동안 유의한 변화가 관찰되지 않는 제제이다.　 또 다른 실시양태에서, 안정한 제제는 실온 (23-27℃)에서 적어도 6개월 동안 유의한 변화가 관찰되지 않는 제제이다.　 또 다른 실시양태에서, 안정한 제제는 실온 (23-27℃)에서 적어도 12개월 동안 유의한 변화가 관찰되지 않는 제제이다.　 또 다른 실시양태에서, 안정한 제제는 실온 (23-27℃)에서 적어도 18개월 동안 유의한 변화가 관찰되지 않는 제제이다.　 항체 제제의 안정성에 대한 기준은 하기와 같다.　 전형적으로, SEC-HPLC에 의해 측정시, 항체 단량체의 10% 이하, 바람직하게는 5%가 분해된다.　 전형적으로, 제제는 시각적 분석에 의해 무색이거나 또는 투명 내지 약간 유백색이다.　 전형적으로, 제제의 농도, pH 및 오스몰랄농도의 변화가 +/-10%를 초과하지 않는다.　 효능은 전형적으로 대조군 또는 참조의 60-140%, 바람직하게는 80-120% 이내이다.　 전형적으로, 예를 들어 HP-SEC에 의해 측정 시, 10% 이하, 바람직하게는 5%의 항체 클리핑(clipping), 즉, 저분자량 종 %가 관찰된다.　 전형적으로, 예를 들어 HP-SEC에 의해 측정 시, 10% 이하, 바람직하게는 5% 이하의 항체 응집, 즉, 고분자량 종 %가 관찰된다.
어구 "항-RSV 항체"는 RSV의 F 단백질 또는 G 단백질에 대해 지시되는 모노클로날 항체를 지칭한다.　 항-RSV 항체는 미국 특허 번호 9,963,500에 개시 및 기재되어 있다.　 특정 항-RSV 항체가 미국 특허 번호 9,963,500에 개시 및 기재되어 있고, 아미노산 서열: 서열식별번호: 1 (중쇄 CDR 1), 서열식별번호: 2 (중쇄 CDR 2), 서열식별번호: 3 (중쇄 CDR 3), 서열식별번호: 4 (경쇄 CDR 1), 서열식별번호: 5 (경쇄 CDR 2), 및 서열식별번호: 6 (경쇄 CDR 3)을 갖는 상보성-결정 영역 (CDR)을 포함한다.　 또한, 항-RSV 항체는 미국 특허 번호 9,963,500에 개시 및 기재되어 있고, 각각 서열식별번호: 7 및 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다.　 또한, 특정한 항-RSV 항체가 미국 특허 번호 9,963,500에 개시 및 기재되어 있고, 각각 서열식별번호: 9 및 서열식별번호: 10의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 경쇄 이뮤노글로불린을 포함한다.
색상 및/또는 투명도의 육안 검사 시 또는 UV 광 산란, 크기 배제 크로마토그래피 (SEC) 및 동적 광 산란에 의해 측정 시, 항체가 응집, 침전 및/또는 변성의 유의한 증가를 나타내지 않는다면, 항체는 제약 제제에서 "그의 물리적 안정성을 유지"하는 것이다.　 단백질 3차 구조를 결정하는 형광 분광분석법 및 단백질 2차 구조를 결정하는 FTIR 분광분석법에 의해 단백질 입체형태의 변화를 평가할 수 있다.
항체가 유의한 화학적 변경을 나타내지 않는다면, 항체는 제약 제제에서 "그의 화학적 안정성을 유지"하는 것이다.　 화학적 안정성은 단백질의 화학적으로 변경된 형태를 검출 및 정량화함으로써 평가될 수 있다.　 단백질의 화학 구조를 종종 변경시키는 분해 프로세스는 가수분해 또는 클리핑 (크기 배제 크로마토그래피 및 SDS-PAGE와 같은 방법에 의해 평가됨), 산화 (질량 분광분석법 또는 MALDI/TOF/MS와 함께 펩티드 맵핑에 의한 것과 같은 방법에 의해 평가됨), 탈아미드화 (이온 교환 크로마토그래피, 모세관 등전 포커싱, 펩티드 맵핑, 이소아스파르트산 측정과 같은 방법에 의해 평가됨), 및 이성질화 (이소아스파르트산 함량 측정, 펩티드 맵핑 등에 의해 평가됨)를 포함한다.
주어진 시간에서의 항체의 생물학적 활성이 제약 제제가 제조된 시점에 나타난 생물학적 활성의 미리 정해진 범위 내에 있다면, 항체가 제약 제제에서 "그의 생물학적 활성을 유지"하는 것이다.　 항체의 생물학적 활성은 예를 들어 항원-결합 검정에 의해 결정될 수 있다.　 본 발명의 제제는 재구성되는 경우 또는 액체 형태인 경우에 생물학적으로 활성인 항체 및 그의 단편을 포함한다.
II.　 본 발명의 제제
본 발명의 제제는 항체 응집체의 형성을 최소화하고, 안정성을 증가시키고, 점도를 감소시킨다.
본 발명은 하기에서 더욱 상세하게 기재되는 바와 같은 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 다양한 제제를 포함한다.　 예를 들어, 본 발명은 (i) 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편, (ii) 완충제 (예를 들어, 히스티딘), (iii) 안정화제 (예를 들어, 비-환원당 예컨대 수크로스); (iv) 비-이온성 계면활성제 (예를 들어, 폴리소르베이트 80); 및 (v) 항산화제 (예를 들어, 메티오닌)를 포함하는 제제를 포함한다.　 추가 실시양태에서, 본 발명의 제제는 점도-감소제 (예를 들어 아르기닌 또는 그의 제약상 허용되는 염; 리신 또는 그의 제약상 허용되는 염; 아르기닌과 리신의 혼합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 아르기닌과 글루타메이트의 혼합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및/또는 히스티딘 또는 그의 제약상 허용되는 염) 및/또는 금속 킬레이트화제 (예를 들어 DTPA)를 포함한다.
III.　 항-RSV 항체 및 그의 항원-결합 단편
본 발명은 서열식별번호: 1 (중쇄 CDR 1), 서열식별번호: 2 (중쇄 CDR 2), 서열식별번호: 3 (중쇄 CDR 3), 서열식별번호: 4 (경쇄 CDR 1), 서열식별번호: 5 (경쇄 CDR 2) 및 서열식별번호: 6 (경쇄 CDR 3)의 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 항-RSV 항체를 포함하는 안정한 생물학적 제제를 제공한다.　 본 발명은 또한 각각 서열식별번호: 7 및 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하고/거나 각각 서열식별번호: 9 및 서열식별번호: 10의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 경쇄 이뮤노글로불린을 포함하는 항-RSV 항체를 포함하는 안정한 생물학적 제제를 제공한다.　 항-RSV 항체의 제조 방법은 미국 특허 번호 9,963,500에 개시 및 기재되어 있고, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.　 서열식별번호: 1-10은 하기 표 A에 제시된다:
표 A: 서열 정보
Figure pct00001
본원에 기재된 제제의 일부 실시양태에서, API ("활성 제약 성분", 즉, 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편)는 약 50 mg/mL 내지 약 250 mg/mL의 농도로 존재한다.　 제제의 일부 실시양태에서, API (즉, 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편)는 약 75 mg/mL 내지 약 200 mg/mL의 농도로 존재한다.　 일부 실시양태에서, API는 약 90 mg/mL 내지 약 110 mg/mL의 농도로 존재한다.　 또 다른 실시양태에서, API는 약 100 mg/mL의 농도로 존재한다.　 또 다른 실시양태에서, API는 90 mg/mL 내지 110 mg/mL의 농도로 존재한다.　 또 다른 실시양태에서, API는 100 mg/mL의 농도로 존재한다.　 또 다른 실시양태에서, API는 75 mg/mL의 농도로 존재한다.　 또 다른 실시양태에서, API는 50 mg/mL의 농도로 존재한다.
일부 실시양태에서, API는 약 125 mg/mL 내지 약 175 mg/mL의 농도로 존재한다.　 일부 실시양태에서, API는 약 140 mg/mL 내지 약 160 mg/mL의 농도로 존재한다.　 또 다른 실시양태에서, API는 약 150 mg/mL의 농도로 존재한다.　 일부 실시양태에서, API는 125 mg/mL 내지 175 mg/mL의 농도로 존재한다.　 일부 실시양태에서, API는 140 mg/mL 내지 160 mg/mL의 농도로 존재한다.　 또 다른 실시양태에서, API는 150 mg/mL의 농도로 존재한다.
일부 실시양태에서, API는 약 150 mg/mL 내지 약 200 mg/mL의 농도로 존재한다.　 일부 실시양태에서, API는 약 165 mg/mL 내지 약 185 mg/mL의 농도로 존재한다.　 또 다른 실시양태에서, API는 약 175 mg/mL의 농도로 존재한다.　 일부 실시양태에서, API는 150 mg/mL 내지 200 mg/mL의 농도로 존재한다.　 일부 실시양태에서, API는 165 mg/mL 내지 185 mg/mL의 농도로 존재한다.　 또 다른 실시양태에서, API는 175 mg/mL의 농도로 존재한다.
일부 실시양태에서, API는 약 175 mg/mL 내지 약 225 mg/mL의 농도로 존재한다.　 일부 실시양태에서, API는 약 190 mg/mL 내지 약 210 mg/mL의 농도로 존재한다.　 또 다른 실시양태에서, API는 약 200 mg/mL의 농도로 존재한다.　 일부 실시양태에서, API는 175 mg/mL 내지 225 mg/mL의 농도로 존재한다.　 일부 실시양태에서, API는 190 mg/mL 내지 210 mg/mL의 농도로 존재한다.　 또 다른 실시양태에서, API는 200 mg/mL의 농도로 존재한다.
일부 실시양태에서, API는 약 200 mg/mL 내지 약 250 mg/mL의 농도로 존재한다.　 일부 실시양태에서, API는 약 215 mg/mL 내지 약 235 mg/mL의 농도로 존재한다.　 또 다른 실시양태에서, API는 약 225 mg/mL의 농도로 존재한다.　 일부 실시양태에서, API는 200 mg/mL 내지 250 mg/mL의 농도로 존재한다.　 일부 실시양태에서, API는 215 mg/mL 내지 235 mg/mL의 농도로 존재한다.　 또 다른 실시양태에서, API는 225 mg/mL의 농도로 존재한다.
본원에 개시된 제제의 일부 실시양태에서, API (즉, 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편)는 고정 용량 (예를 들어 밀리그램 단위의 양)으로 존재한다.　 본원에 개시된 제제의 일부 실시양태에서, API는 약 10 mg 내지 약 150 mg의 고정 용량으로 존재한다.　 일부 실시양태에서, API는 10 mg 내지 150 mg의 고정 용량으로 존재한다.　 일부 실시양태에서, API는 약 25 mg 내지 약 125 mg의 고정 용량으로 존재한다.　 일부 실시양태에서, API는 25 mg 내지 125 mg의 고정 용량으로 존재한다.　 일부 실시양태에서, API는 약 50 mg 내지 약 100 mg의 고정 용량으로 존재한다.　 일부 실시양태에서, API는 50 mg 내지 100 mg의 고정 용량으로 존재한다.
IV.　 제제 부형제
본 발명의 제제는 제제를 안정화시키는 적어도 1종의 부형제를 포함한다.
본 발명의 제제의 일부 실시양태에서, 안정화제는 비-환원당이다.　 본 발명의 실시양태에서, 비-환원당은 수크로스이다.　 추가 실시양태에서, 비-환원당은 글루코스이다.　 추가의 실시양태에서, 비-환원당은 트레할로스이다.　 추가 실시양태에서, 비-환원당은 락토스이다.　 다른 실시양태에서, 비-환원당은 라피노스이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항-RSV 항체 제제는 약 4% 내지 약 8% 중량/부피 (w/v)의 수크로스, 글루코스, 트레할로스, 락토스 또는 라피노스로 이루어진 군으로부터 선택되는 안정화제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 안정화제는 약 4% 내지 약 8% w/v의 수크로스이다.　 일부 실시양태에서, 안정화제는 4% 내지 8% w/v의 수크로스이다.
일부 실시양태에서, 안정화제는 약 6% 내지 약 8% w/v의 수크로스이다.
일부 실시양태에서, 안정화제는 4% 내지 8% w/v의 수크로스이다.
일부 실시양태에서, 안정화제는 약 4% 내지 약 8% w/v의 트레할로스이다.　 일부 실시양태에서, 안정화제는 4% 내지 8% w/v의 트레할로스이다.
일부 실시양태에서, 안정화제는 약 6% 내지 약 8% w/v의 트레할로스이다.　 일부 실시양태에서, 안정화제는 6% 내지 8% w/v의 트레할로스이다.
일부 실시양태에서, 안정화제는 약 6.5% 내지 약 7.5% w/v의 수크로스이다.　 일부 실시양태에서, 안정화제는 6.5% 내지 7.5% w/v의 수크로스이다.
일부 실시양태에서, 안정화제는 6% 내지 8%의 수크로스이다.
일부 실시양태에서, 안정화제는 6.5% 내지 7.5% w/v의 수크로스이다.
일부 실시양태에서, 안정화제는 7% 수크로스이다.
본 발명의 제제는 아르기닌, 예를 들어, L-아르기닌 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, HCl; 리신, 예를 들어, L-리신 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, HCl; 또는 아르기닌 (L-아르기닌) 또는 그의 제약상 허용되는 염 (HCl)과 리신 (L-리신) 또는 그의 제약상 허용되는 염 (HCl)의 조합물; 또는 아르기닌 (L-아르기닌) 또는 그의 제약상 허용되는 염 (HCl)과 글루타메이트 (L-글루타메이트) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물을 포함하며; 이들 모두는 제제에 추가의 안정성을 제공할 수 있을 뿐만 아니라, 제제가 높은 API 농도에 있도록 점도를 제어할 수 있다.
상기 명시된 양/농도의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 안정화제 이외에도, 본 발명의 제제는 또한 완충제를 포함한다.　 일부 실시양태에서, 완충제는 약 5 mM 내지 약 20 mM의 양으로 존재하며, 이는 약 5 내지 약 7 범위의 pH를 제공한다.　 일부 실시양태에서, 완충제는 5 mM 내지 20 mM의 양으로 존재하며, 이는 5 내지 7 범위의 pH를 제공한다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 완충제는 약 5.5 내지 약 6.5 범위의 pH를 제제에 제공한다.　 본 발명의 일부 실시양태에서, 완충제는 5.5 내지 6.5 범위의 pH를 제제에 제공한다.　 일부 실시양태에서, 완충제는 약 6.0 범위의 pH를 갖는다.　 추가 실시양태에서, pH는 6.0이다.
특정 실시양태에서, 완충제는 약 5.7, 약 5.8, 약 5.9, 약 6.0, 약 6.1, 약 6.2 또는 약 6.3의 pH를 갖는다.　 특정 실시양태에서, 완충제는 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2 또는 6.3의 pH를 갖는다.　 pH를 상기 범위로 제어하는 완충제의 예는 숙시네이트 (숙신산나트륨 또는 숙신산칼륨), 히스티딘, 아세트산나트륨, 포스페이트 (인산나트륨 또는 인산칼륨), 트리스 (트리스 (히드록시메틸) 아미노메탄), 디에탄올아민, 시트르레이트 (시트르산나트륨), 및 다른 유기산 완충제를 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 완충제는 pH 약 5.5 내지 약 6.5의 히스티딘 또는 아세테이트이다.　 본 발명의 일부 실시양태에서, 완충제는 pH 5.5 내지 6.5의 히스티딘 또는 아세테이트이다.　 일부 실시양태에서, 완충제는 L-히스티딘 완충제이다.　 제제가 동결건조되는 실시양태에서는 완충제가 아세테이트가 아닌 것이 바람직한데, 그 이유는 아세테이트 완충제 시스템이 동결건조 프로세스와 상용성을 띠지 않기 때문이다.
"5.5 내지 6.5의 pH"와 같이 pH 값의 범위가 언급될 때, 이러한 범위는 언급된 값을 포함하는 것으로 의도된다.　 동결건조 제제의 경우, 달리 나타내지 않는 한, pH는 본 발명의 동결건조 제제의 재구성 이후의 pH를 지칭한다.　 pH는 전형적으로 25℃에서 표준 유리구 pH 측정기를 사용하여 측정된다.　 본원에 사용된 "pH X의 히스티딘 완충제"를 포함하는 용액은 pH X이고 히스티딘 완충제를 포함하는 용액을 지칭하고, 즉 pH는 용액의 pH를 지칭하는 것으로 의도된다.
상기 명시된 양/농도의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 안정화제 및 완충제 이외에도, 본 발명의 제제는 또한 항산화제를 포함한다.　 본 발명의 실시양태에서, 항산화제는 메티오닌이다.　 본 발명의 실시양태에서, 항산화제는 L-메티오닌 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.　 추가 실시양태에서, 메티오닌은 L-메티오닌이다.　 다른 실시양태에서, 항산화제는 L-메티오닌 HCl이다.　 다른 실시양태에서, 항산화제는 히스티딘이다.
일부 실시양태에서, 항산화제 (예를 들어, L-메티오닌)는 약 1 mM 내지 약 20 mM의 양으로 본 발명의 제제 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 항산화제는 약 5 mM 내지 약 20 mM, 약 5 mM 내지 약 15 mM, 약 5 mM 내지 약 10 mM의 양으로 존재한다.　 일부 실시양태에서, 항산화제는 약 1 mM, 약 2 mM, 약 3 mM, 약 4 mM, 약 5 mM, 약 6 mM, 약 7 mM, 약 8 mM, 약 9 mM, 약 10 mM, 약 11 mM, 약 12 mM, 약 13 mM, 약 14 mM, 약 15 mM, 약 16 mM, 약 17 mM, 약 18 mM, 약 19 mM 또는 약 20 mM의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 항산화제는 5 mM 내지 20 mM, 5 mM 내지 15 mM, 5 mM 내지 10 mM의 양으로 존재한다.　 일부 실시양태에서, 항산화제는 1 mM, 2 mM, 3 mM, 4 mM, 5 mM, 6 mM, 7 mM, 8 mM, 9 mM, 10 mM, 11 mM, 12 mM, 13 mM, 14 mM, 15 mM, 16 mM, 17 mM, 18 mM, 19 mM 또는 20 mM의 양으로 존재한다.
항산화제가 히스티딘인 실시양태에서, 히스티딘은 최대 100 mM의 양으로 존재할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 히스티딘은 완충제, 항산화제로서 및/또는 본원에 기재된 제제 내의 점도를 감소시키기 위해 제공될 수 있다.　 일부 실시양태에서, 히스티딘은 약 10-20 mM, 약 20-30 mM, 약 30-40 mM, 약 40-50 mM, 약 50-60 mM, 약 60-70 mM, 약 70-80 mM, 약 80-90 mM 또는 약 90-100 mM의 농도로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 히스티딘은 10-20 mM, 20-30 mM, 30-40 mM, 40-50 mM, 50-60 mM, 60-70 mM, 70-80 mM, 80-90 mM 또는 90-100 mM의 농도로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 히스티딘은 약 10 mM, 약 20 mM, 약 30 mM, 약 40 mM, 약 50 mM, 약 60 mM, 약 70 mM, 약 80 mM, 약 90 mM 또는 약 100 mM의 농도로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 히스티딘은 10 mM, 15 mM, 20 mM, 25 mM, 30 mM, 35 mM, 40 mM, 45 mM, 50 mM, 55 mM, 60 mM, 65 mM, 70 mM, 75 mM, 80 mM, 85 mM, 90 mM, 95 mM 또는 100 mM의 농도로 존재할 수 있다.
상기 명시된 양/농도의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 안정화제, 완충제 및 항산화제 이외에도, 본 발명의 제제는 또한 계면활성제를 포함한다.　 계면활성제는 전형적으로 안정성을 제공하기 위해, 응집을 감소시키고/거나 방지하기 위해, 또는 프로세싱 조건 동안, 예컨대 정제, 여과, 동결-건조, 수송, 저장 및 전달 동안 단백질 손상을 방지하고/거나 억제하기 위해 제제에 첨가된다.　 본 발명의 일부 실시양태에서, 계면활성제는 활성 성분(들), 즉, 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 추가의 안정성을 제공하는 데 유용하다.
본 발명의 제제에 유용할 수 있는 계면활성제는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (폴리소르베이트, 상표명 트윈(TWEEN) (유니퀘마 아메리카즈 엘엘씨(Uniquema Americas LLC), 델라웨어주 윌밍톤) 하에 판매됨), 예컨대 폴리소르베이트-20 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트), 폴리소르베이트-40 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트), 폴리소르베이트-60 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트) 및 폴리소르베이트-80 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트); 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예컨대 브리즈(BRIJ) 58 (유니퀘마 아메리카즈 엘엘씨, 델라웨어주 윌밍톤) 및 브리즈 35; 폴록사머 (예를 들어, 폴록사머 188); 트리톤(TRITON) X-100 (유니온 카바이드 코포레이션(Union Carbide Corp.), 텍사스주 휴스톤) 및 트리톤 X-114; NP40; 스팬(Span) 20, 스팬 40, 스팬 60, 스팬 65, 스팬 80 및 스팬 85; 에틸렌과 프로필렌 글리콜의 공중합체 (예를 들어, 플루로닉(PLURONIC) 시리즈의 비이온성 계면활성제, 예컨대 플루로닉 F68, 플루로닉 10R5, 플루로닉 F108, 플루로닉 F127, 플루로닉 F38, 플루로닉 L44, 플루로닉 L62 (바스프 코포레이션(BASF Corp.), 독일 루드빅샤펜); 및 소듐 도데실 술페이트 (SDS)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 제제에 포함되는 계면활성제의 양은 목적하는 기능을 수행하기에 충분한 양, 즉, 제제 중 활성 제약 성분 (즉, 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편)을 안정화시키는 데 필요한 최소량이다.　 전형적으로, 계면활성제는 약 0.008% 내지 약 0.1% w/v의 농도로 존재한다.　 본 발명의 이러한 측면의 일부 실시양태에서, 계면활성제는 제제 중에 약 0.01% 내지 약 0.04% w/v; 약 0.01% 내지 약 0.03% w/v, 약 0.01% 내지 약 0.02% w/v, 약 0.015% 내지 약 0.04% w/v; 약 0.015% 내지 약 0.03% w/v, 약 0.015% 내지 약 0.02% w/v, 약 0.02% 내지 약 0.04% w/v, 약 0.02% 내지 약 0.035% w/v, 또는 약 0.02% 내지 약 0.03% w/v의 양으로 존재한다.　 구체적 실시양태에서, 계면활성제는 약 0.02% w/v의 양으로 존재한다.　 대안적 실시양태에서, 계면활성제는 약 0.01%, 약 0.015%, 약 0.025%, 약 0.03%, 약 0.035%, 또는 약 0.04% w/v의 양으로 존재한다.
본 발명의 예시적인 실시양태에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80 및 F127로 이루어진 군으로부터 선택되는 비-이온성 계면활성제이다.　 바람직한 실시양태에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80이다.
구체적 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제는 약 0.01% 내지 약 0.04% w/v의 PS80을 포함한다.　 추가의 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제는 PS80을 약 0.008%, 약 0.01%, 약 0.015%, 약 0.02%, 약 0.025%, 약 0.03%, 약 0.035%, 약 0.04% 또는 약 0.045% w/v의 양으로 포함한다.　 특정한 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제는 약 0.02% w/v PS80을 포함한다.　 일부 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제는 0.01% 내지 0.04% w/v의 PS80을 포함한다.　 일부 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제는 PS80을 0.008%, 0.01%, 0.015%, 0.02%, 0.025%, 0.03%, 0.035%, 0.04% 또는 0.045% w/v의 양으로 포함한다.　 특정한 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제는 0.02% w/v PS80을 포함한다.
구체적 실시양태에서, 본 발명의 항-RSV 항체 제제는 DTPA 및 EDTA로부터 선택되는 킬레이트화제를 포함한다.　 일부 실시양태에서, 킬레이트화제는 DTPA이다.　 추가 실시양태에서, DTPA의 양은 약 10 μM 내지 약 90 μM, 약 25 μM 내지 약 75 μM, 또는 약 50 μM이다. 일부 실시양태에서, 킬레이트화제는 DTPA이다.　 일부 실시양태에서, DTPA의 양은 10 μM 내지 90 μM, 25 μM 내지 75 μM, 또는 50 μM이다.
항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편 이외에, 제제의 실시양태는 안정화제, 완충제, 항산화제, 계면활성제 및 킬레이트화제를 상기 명시된 양/농도로 함유할 수 있다.
본 개시내용은 또한 제제가 유리 바이알 또는 주사 장치 (예를 들어 시린지)에 함유되어 있는 것인, 본원에 기재된 바와 같은 항-RSV 항체 제제를 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 개시내용은 2-8℃에서 12개월 동안의 제제 저장 후, 환원 CE-SDS에 의해 측정된 중쇄 및 경쇄의 퍼센트가 ＞ 96%인, 본원에 기재된 바와 같은 항-RSV 항체 제제를 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 개시내용은 2-8℃에서 12개월 동안의 제제 저장 후, 비환원 CE-SDS에 의해 측정된 제제 중 무손상 IgG의 퍼센트가 ＞ 97%인, 본원에 기재된 바와 같은 항-RSV 항체 제제를 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 개시내용은 2-8℃에서 12개월 동안의 제제 저장 후, HP-SEC에 의해 측정 시 단량체의 퍼센트가 ＞ 98.5%인, 본원에 기재된 바와 같은 항-RSV 항체 제제를 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 개시내용은 2-8℃에서 12개월 동안의 제제 저장 후, HP-SEC에 의해 측정 시 고분자량 종의 퍼센트가 ＜ 1.5%인, 본원에 기재된 바와 같은 항-RSV 항체 제제를 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 개시내용은 25℃에서 12개월 동안의 제제 저장 후, HP-SEC에 의해 측정 시 단량체의 퍼센트가 ＞ 98.0%인, 본원에 기재된 바와 같은 항-RSV 항체 제제를 제공한다.
추가의 실시양태에서, 본 개시내용은 25℃에서 6개월 동안의 제제 저장 후, HP-SEC에 의해 측정 시 고분자량 종의 퍼센트가 ＜ 2%인, 본원에 기재된 바와 같은 항-RSV 항체 제제를 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 개시내용은 40℃에서 3개월 동안의 제제 저장 후, HP-SEC에 의해 측정 시 단량체의 퍼센트가 ＞ 94.0%, ＞ 94.5% 또는 ＞ 95.0%인, 본원에 기재된 바와 같은 항-RSV 항체 제제를 제공한다.
추가의 실시양태에서, 본 개시내용은 40℃에서 3개월 동안의 제제 저장 후, HP-SEC에 의해 측정 시 고분자량 종의 퍼센트가 ＜ 5.5%, ＜ 5.0%, 또는 ＜ 4.4%인, 본원에 기재된 바와 같은 항-RSV 항체 제제를 제공한다.
V.　 본 발명의 구체적 측면 및 실시양태
한 측면에서, 본 개시내용은 a) 약 50 mg/mL 내지 약 250 mg/mL의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) 약 5 mM 내지 약 20 mM의 완충제; c) (i) 약 6% 내지 약 8% 중량/부피 (w/v)의 비-환원당; (ii) 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-아르기닌 또는 L-아르기닌의 제약상 허용되는 염; 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-프롤린 또는 L-프롤린의 제약상 허용되는 염; 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-글루타메이트 또는 L-글루타메이트의 제약상 허용되는 염; 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-리신 또는 L-리신의 제약상 허용되는 염, 또는 이러한 아미노산의 혼합물, 및 (iii) 약 25 μM 내지 75 μM의 킬레이트화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 안정화제; d) 약 0.01% 내지 약 0.10%의 비-이온성 계면활성제; 및 임의로 e) 약 1 mM 내지 약 20 mM의 항산화제를 포함하는 항-RSV 항체 제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 a) 약 50 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) 약 5 mM 내지 약 20 mM의 히스티딘; c) 약 6% 내지 약 8% 중량/부피 (w/v)의 수크로스; d) 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-아르기닌 또는 L-아르기닌의 제약상 허용되는 염, 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-리신 또는 L-리신의 제약상 허용되는 염, 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-아르기닌(HCl)과 L-글루타메이트의 혼합물, 및 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-아르기닌(HCl)과 L-리신(HCl)의 혼합물으로부터 선택되는 부형제; e) 약 25 내지 75 μM의 DTPA; f) 약 0.01% 내지 약 0.10%의 폴리소르베이트 80; 및 임의로 g) 약 1 mM 내지 약 20 mM의 L-메티오닌을 포함하는 항-RSV 항체 제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 a) 100 mg/mL의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) 10 mM 히스티딘; c) 7% 중량/부피 (w/v) 수크로스; d) 50 mM L-아르기닌(HCl), 50 mM L-리신(HCl), 25 mM L-아르기닌과 25 mM L-글루타메이트의 혼합물, 및 25 mM L-아르기닌(HCl)과 25 mM L-리신(HCl)의 혼합물로부터 선택되는 부형제; e) 50 μM DTPA; f) 0.02% 폴리소르베이트 80; 및 임의로 g) 1 mM 내지 20 mM의 L-메티오닌을 포함하는 항-RSV 항체 제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 a) 100 mg/mL의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) 10 mM 히스티딘; c) 7% 중량/부피 (w/v) 수크로스; d) 25 mM L-아르기닌(HCl)과 25 mM L-리신(HCl)의 혼합물; e) 50 μM DTPA; 및 f) 0.02% 폴리소르베이트 80을 포함하는 항-RSV 항체 제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 농도는 약 50 mg/mL 내지 약 150 mg/mL이다.　 또 다른 측면에서, 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 농도는 약 75 mg/mL 내지 약 125 mg/mL이다.　 또 다른 측면에서, 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 농도는 50 mg/mL 내지 150 mg/mL이다.　 또 다른 측면에서, 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 농도는 75 mg/mL 내지 125 mg/mL이다.　 또 다른 측면에서, 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 농도는 100 mg/mL이다.　 또 다른 측면에서, 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 농도는 75 mg/mL이다.　 또 다른 측면에서, 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 농도는 50 mg/mL이다.
또 다른 측면에서, 제제는 약 5.5 내지 약 6.5의 pH를 갖는다.　 또 다른 측면에서, 제제는 5.5 내지 6.5의 pH를 갖는다.　 또 다른 측면에서, 제제의 6.0의 pH를 갖는다.
또 다른 측면에서, 완충제는 히스티딘이다.　 또 다른 측면에서, 히스티딘의 농도는 약 1 mM 내지 약 20 mM이다.　 또 다른 측면에서, 히스티딘의 농도는 약 5 mM 내지 약 15 mM이다.　 또 다른 측면에서, 히스티딘의 농도는 1 mM 내지 20 mM이다.　 또 다른 측면에서, 히스티딘의 농도는 5 mM 내지 15 mM이다.　 또 다른 측면에서, 히스티딘의 농도는 10 mM이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 제제는 비-환원당; L-아르기닌 또는 L-아르기닌의 제약상 허용되는 염; L-프롤린 또는 L-프롤린의 제약상 허용되는 염; L-글루타메이트 또는 L-글루타메이트의 제약상 허용되는 염; L-리신 또는 L-리신의 제약상 허용되는 염; 또는 이러한 아미노산의 혼합물로부터 선택되는 안정화제를 포함한다.　 또 다른 측면에서, 본 발명의 제제는 약 50 mM L-아르기닌(HCl), 약 50 mM L-리신(HCl), 약 25 mM L-아르기닌과 약 25 mM L-글루타메이트의 혼합물, 및 약 25 mM L-아르기닌(HCl)과 약 25 mM L-리신(HCl)의 혼합물로부터 선택되는 부형제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 제제는 약 25 μM 내지 약 75 μM 농도의 DTPA인 킬레이트화제를 포함한다.　 또 다른 측면에서, 본 발명의 제제는 약 50 μM 농도의 DTPA인 킬레이트화제를 포함한다.　 또 다른 측면에서, 본 발명의 제제는 50 μM 농도의 DTPA인 킬레이트화제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 제제는 약 0.01% 내지 약 0.10% w/v 농도의 PS80인 비-이온성 계면활성제를 포함한다.　 또 다른 측면에서, 제제는 약 0.02% w/v 농도의 PS80인 비-이온성 계면활성제를 포함한다.　 또 다른 측면에서, 제제는 0.02% w/v 농도의 PS80인 비-이온성 계면활성제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 제제는 약 1 mM 내지 약 20 mM 농도의 L-메티오닌인 항산화제를 포함한다.　 또 다른 측면에서, 제제는 약 10 mM 농도의 L-메티오닌인 항산화제를 포함한다.　 또 다른 측면에서, 제제는 10 mM 농도의 L-메티오닌인 항산화제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 a) 약 50 mg/mL 내지 약 250 mg/mL의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) 약 5 mM 내지 약 20 mM의 히스티딘; c) 약 4% 내지 약 8% (w/v)의 수크로스; d) 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-아르기닌 또는 L-아르기닌의 제약상 허용되는 염, 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-리신 또는 L-리신의 제약상 허용되는 염, 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-아르기닌 또는 L-아르기닌의 제약상 허용되는 염과 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-글루타메이트 또는 L-글루타메이트의 제약상 허용되는 염의 혼합물, 및 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-아르기닌 또는 L-아르기닌의 제약상 허용되는 염과 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-리신 또는 L-리신의 제약상 허용되는 염의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 부형제; 및 e) 약 0.01% 내지 약 0.10% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함하는 항-RSV 항체 제제를 제공한다.
한 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제는 a) 약 50 mg/ml 내지 약 250 mg/ml의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) 약 5 mM 내지 약 20 mM의 히스티딘; c) 약 4% 내지 약 8% (w/v)의 수크로스; d) 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-아르기닌 또는 L-아르기닌의 제약상 허용되는 염; 및 e) 약 0.01% 내지 약 0.10% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다.　 한 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제는 a) 50 mg/ml 내지 250 mg/ml의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) 5 mM 내지 20 mM의 히스티딘; c) 4% 내지 8% (w/v)의 수크로스; d) 25 mM 내지 75 mM의 L-아르기닌 또는 L-아르기닌의 제약상 허용되는 염; 및 e) 0.01% 내지 0.10% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제는 a) 약 50 mg/ml 내지 약 250 mg/ml의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) 약 5 mM 내지 약 20 mM의 히스티딘; c) 약 4% 내지 약 8% (w/v)의 수크로스; d) 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-리신 또는 L-리신의 제약상 허용되는 염; 및 e) 약 0.01% 내지 약 0.10% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다.　 한 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제는 a) 50 mg/ml 내지 250 mg/ml의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) 5 mM 내지 20 mM의 히스티딘; c) 4% 내지 8% (w/v)의 수크로스; d) 25 mM 내지 75 mM의 L-리신 또는 L-리신의 제약상 허용되는 염; 및 e) 0.01% 내지 0.10% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제는 a) 약 50 mg/ml 내지 약 250 mg/ml의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) 약 5 mM 내지 약 20 mM의 히스티딘; c) 약 4% 내지 약 8% (w/v)의 수크로스; d) 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-아르기닌 또는 L-아르기닌의 제약상 허용되는 염과 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-글루타메이트 또는 L-글루타메이트의 제약상 허용되는 염의 혼합물; 및 e) 약 0.01% 내지 약 0.10% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다.　 한 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제는 a) 50 mg/ml 내지 250 mg/ml의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) 5 mM 내지 20 mM의 히스티딘; c) 4% 내지 약 8% (w/v)의 수크로스; d) 25 mM 내지 75 mM의 L-아르기닌 또는 L-아르기닌의 제약상 허용되는 염과 25 mM 내지 75 mM의 L-글루타메이트 또는 L-글루타메이트의 제약상 허용되는 염의 혼합물; 및 e) 0.01% 내지 0.10% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제는 a) 약 50 mg/ml 내지 약 250 mg/ml의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) 약 5 mM 내지 약 20 mM의 히스티딘; c) 약 4% 내지 약 8% (w/v)의 수크로스; d) 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-아르기닌 또는 L-아르기닌의 제약상 허용되는 염과 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-리신 또는 L-리신의 제약상 허용되는 염의 혼합물; 및 e) 약 0.01% 내지 약 0.10% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다.　 한 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제는 a) 50 mg/ml 내지 250 mg/ml의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) 5 mM 내지 20 mM의 히스티딘; c) 4% 내지 8% (w/v)의 수크로스; d) 25 mM 내지 75 mM의 L-아르기닌 또는 L-아르기닌의 제약상 허용되는 염과 25 mM 내지 75 mM의 L-리신 또는 L-리신의 제약상 허용되는 염의 혼합물; 및 e) 0.01% 내지 0.10% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 a) 약 50 mg/mL 내지 약 250 mg/mL의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) 약 5 mM 내지 약 100 mM의 히스티딘; c) 약 4% 내지 약 8% (w/v)의 수크로스; 및 d) 약 0.01% 내지 약 0.10% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함하는 항-RSV 항체 제제를 제공한다.　 한 실시양태에서, 본 개시내용은 a) 50 mg/mL 내지 250 mg/mL의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) 5 mM 내지 100 mM의 히스티딘; c) 4% 내지 8% (w/v)의 수크로스; 및 d) 0.01% 내지 0.10% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함하는 항-RSV 항체 제제를 제공한다.
한 측면에서, 항-RSV 항체 제제는 a) 약 50 mg/ml 내지 약 250 mg/ml의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) 약 5 mM 내지 약 100 mM의 히스티딘; c) 약 4% 내지 약 8% (w/v)의 수크로스; d) 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-아르기닌 또는 L-아르기닌의 제약상 허용되는 염; 및 e) 약 0.01% 내지 약 0.10% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다.　 한 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제는 a) 50 mg/ml 내지 250 mg/ml의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) 5 mM 내지 100 mM의 히스티딘; c) 4% 내지 8% (w/v)의 수크로스; d) 25 mM 내지 75 mM의 L-아르기닌 또는 L-아르기닌의 제약상 허용되는 염; 및 e) 0.01% 내지 0.10% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다.
한 측면에서, 항-RSV 항체 제제는 a) 약 50 mg/ml 내지 약 250 mg/ml의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) 약 5 mM 내지 약 100 mM의 히스티딘; c) 약 4% 내지 약 8% (w/v)의 수크로스; d) 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-리신 또는 L-리신의 제약상 허용되는 염; 및 e) 약 0.01% 내지 약 0.10% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다.　 한 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제는 a) 50 mg/ml 내지 250 mg/ml의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) 5 mM 내지 100 mM의 히스티딘; c) 4% 내지 8% (w/v)의 수크로스; d) 25 mM 내지 75 mM의 L-리신 또는 L-리신의 제약상 허용되는 염; 및 e) 0.01% 내지 0.10% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다.
한 측면에서, 항-RSV 항체 제제는 a) 약 50 mg/ml 내지 약 250 mg/ml의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) 약 5 mM 내지 약 100 mM의 히스티딘; c) 약 4% 내지 약 8% (w/v)의 수크로스; d) 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-아르기닌 또는 L-아르기닌의 제약상 허용되는 염과 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-글루타메이트 또는 L-글루타메이트의 제약상 허용되는 염의 혼합물; 및 e) 약 0.01% 내지 약 0.10% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다.　 한 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제는 a) 50 mg/ml 내지 250 mg/ml의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) 5 mM 내지 100 mM의 히스티딘; c) 4% 내지 약 8% (w/v)의 수크로스; d) 25 mM 내지 75 mM의 L-아르기닌 또는 L-아르기닌의 제약상 허용되는 염과 25 mM 내지 75 mM의 L-글루타메이트 또는 L-글루타메이트의 제약상 허용되는 염의 혼합물; 및 e) 0.01% 내지 0.10% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다.
한 측면에서, 항-RSV 항체 제제는 a) 약 50 mg/ml 내지 약 250 mg/ml의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) 약 5 mM 내지 약 100 mM의 히스티딘; c) 약 4% 내지 약 8% (w/v)의 수크로스; d) 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-아르기닌 또는 L-아르기닌의 제약상 허용되는 염과 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-리신 또는 L-리신의 제약상 허용되는 염의 혼합물; 및 e) 약 0.01% 내지 약 0.10% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다.　 한 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제는 a) 50 mg/ml 내지 250 mg/ml의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) 5 mM 내지 100 mM의 히스티딘; c) 4% 내지 8% (w/v)의 수크로스; d) 25 mM 내지 75 mM의 L-아르기닌 또는 L-아르기닌의 제약상 허용되는 염과 25 mM 내지 75 mM의 L-리신 또는 L-리신의 제약상 허용되는 염의 혼합물; 및 e) 0.01% 내지 0.10% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다.
상기 측면 및 실시양태 중 임의의 것의 특정 실시양태에서, 히스티딘 농도는 약 70 mM 내지 약 90 mM이다.　 일부 실시양태에서, 히스티딘 농도는 70 mM 내지 90 mM이다.　 일부 실시양태에서, 히스티딘 농도는 약 80 mM이다. 일부 실시양태에서, 히스티딘 농도는 80 mM이다.
상기 측면 및 실시양태의 일부 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제는 약 125 mg/mL 내지 약 175 mg/mL의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다.　 한 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제는 125 mg/mL 내지 175 mg/mL의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다.　 한 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제는 약 150 mg/ml의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다.　 한 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제는 150 mg/ml의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다.
상기 측면 및 실시양태의 일부 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제는 약 150 mg/mL 내지 약 200 mg/mL의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다.　 일부 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제는 150 mg/mL 내지 200 mg/mL의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다.　 일부 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제는 약 175 mg/ml의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다.　 일부 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제는 175 mg/ml의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다.
상기 측면 및 실시양태의 일부 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제는 약 175 mg/mL 내지 약 225 mg/mL의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다.　 일부 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제는 175 mg/mL 내지 225 mg/mL의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다.　 일부 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제는 약 200 mg/ml의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다.　 일부 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제는 200 mg/ml의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다.
상기 측면 및 실시양태의 일부 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제는 약 25 내지 약 75 μM의 디에틸렌트리아민 펜타아세테이트 (DTPA)를 추가로 포함한다.　 일부 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제는 25 내지 75 μM의 디에틸렌트리아민 펜타아세테이트 (DTPA)를 추가로 포함한다.
상기 측면 및 실시양태의 일부 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제는 약 1 mM 내지 약 20 mM의 L-메티오닌을 추가로 포함한다.　 일부 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제는 1 mM 내지 20 mM의 L-메티오닌을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제의 pH는 5.5 내지 6.5이다.　 일부 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제의 pH는 약 6.0이다.　 일부 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제의 pH는 6.0이다.
일부 실시양태에서, 항-RSV 항체는 서열식별번호: 1-6의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함한다.　 일부 실시양태에서, 항-RSV 항체는 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.　 일부 실시양태에서, 항-RSV 항체는 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 이뮤노글로불린 및 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열로 이루어진 경쇄 이뮤노글로불린을 포함한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 RSV 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 환자에게 유효량의 상기 측면 및 실시양태 중 어느 하나의 항-RSV 항체 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 환자에서 RSV 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
상기 방법의 일부 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제의 유효량은 약 10 mg 내지 약 150 mg의 고정 용량의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다.　 일부 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제의 유효량은 10 mg 내지 150 mg의 고정 용량의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다.　 일부 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제의 유효량은 약 25 mg 내지 약 125 mg의 고정 용량의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다.　 일부 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제의 유효량은 25 mg 내지 125 mg의 고정 용량의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다.　 일부 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제의 유효량은 약 50 mg 내지 약 100 mg의 고정 용량의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다.　 일부 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제의 유효량은 50 mg 내지 100 mg의 고정 용량의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다.　 일부 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제의 유효량은 약 100 mg의 고정 용량의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다.　 일부 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제의 유효량은 약 100 mg의 고정 용량의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다.
상기 방법의 일부 실시양태에서, 항-RSV 항체 제제는 근육내 투여에 의해 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 인간 환자에서 RSV 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 상기 측면 또는 실시양태 중 어느 하나의 항-RSV 항체 제제를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 인간 환자에서 RSV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 상기 측면 또는 실시양태 중 어느 하나의 항-RSV 항체 제제의 용도를 제공한다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 제제는 수용액 중에 존재한다.　 대안적 실시양태에서, 본 발명은 하기에서 보다 상세하게 논의되는 바와 같이, 수성 제제를 동결건조시켜 본 발명의 재구성된 제제를 제공함으로써 제조된 동결건조 제제를 제공한다.
VI.　 동결건조 제약 조성물
치료 단백질 (예를 들어, 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편)의 동결건조 제제는 여러 이점을 제공한다.　 동결건조 제제는 일반적으로 용액 제제보다 더 양호한 화학적 안정성을 제공하고, 따라서 증가된 반감기를 제공한다.　 또한 동결건조 제제는 임상 인자, 예컨대 투여 또는 투약 경로에 따라 상이한 농도로 재구성될 수 있다.　 예를 들어, 동결건조 제제는 피하 투여용으로 필요한 경우에는 높은 농도 (즉, 소형 부피)로, 또는 정맥내로 투여되는 경우에는 보다 낮은 농도로 재구성될 수 있다.　 또한, 특정한 대상체에 대해 고용량 투여가 요구되는 경우, 특히 주사 부피가 최소화되어야 하는 피하로 투여되는 경우, 고농도가 필요할 수 있다.　 하나의 이러한 동결건조 항체 제제가 미국 특허 번호 6,267,958에 개시되어 있고, 이는 본원에 그 전문이 참조로 포함된다.　 또 다른 치료 단백질의 동결건조 제제가 미국 특허 번호 7,247,707에 개시되어 있고, 이는 본원에 그 전문이 참조로 포함된다.
전형적으로, 동결건조 제제는 고농도의 약물 제품 (DP, 예시적인 실시양태에서, 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편)의 재구성을 예상하고, 즉, 작은 부피의 물 중에서의 재구성을 예상하고 제조된다.　 그 후, 이어서 물 또는 등장성 완충제로 희석하는 것이 DP를 보다 낮은 농도로 희석하는 데 용이하게 사용될 수 있다.　 전형적으로, 예를 들어 피하 투여를 위해 높은 DP 농도로 재구성될 때, 부형제는 거의 등장성인 제제를 생성할 수준으로 본 발명의 동결건조 제제 내에 포함된다.　 보다 낮은 DP 농도를 제공하도록 보다 큰 부피의 물에서 재구성되는 것은 재구성된 용액의 장성을 필수적으로 감소시키겠지만, 그러한 감소는 비-피하 투여, 예를 들어 정맥내 투여에서 유의성이 거의 없을 수 있다.　 보다 낮은 DP 농도에서 등장성을 원하는 경우, 동결건조 분말을 표준의 낮은 부피의 물에서 재구성시킨 후, 등장성 희석제, 예컨대 0.9% 염화나트륨으로 추가로 희석할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 항-RSV 항체 (또는 그의 항원-결합 단편)는 정맥내, 피하 또는 근육내 투여를 위해 재구성 및 이용하기 위한 동결건조 분말로서 제제화된다.　 특정 실시양태에서, 항체 (또는 그의 항원-결합 단편)는 약 50 mg/바이알로 제공되고, 사용 전 멸균 주사용수로 재구성된다.　 원하는 경우, 재구성된 항체는 무균 상태로 멸균 IV 용기 내의 0.9% 염화나트륨 주사 USP로 희석될 수 있다.　 일부 실시양태에서, 재구성된 제제의 표적 pH는 5.5 ± 0.5이다.　 다양한 실시양태에서, 본 발명의 동결건조 제제를 통해 항-RSV 항체는 고농도, 예컨대 약 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175 mg/mL 또는 그 초과로 재구성될 수 있다.
동결건조 제제는 정의상 본질적으로 건성이고, 따라서 농도 개념은 그를 기술하는 데 있어 유용하지 않다.　 단위 용량 바이알 내의 성분들의 중량의 관점에서 동결건조 제제를 기술하는 것이 더욱 유용하지만, 이는 상이한 용량 또는 바이알 크기에 따라 달라지기 때문에 문제가 될 수 있다.　 본 발명의 동결건조 제제를 기술하는 데 있어서, 동일한 샘플 (예를 들어 바이알) 중 약물 물질 (DS)의 중량과 비교하여 성분의 중량비로서 성분의 양을 표시하는 것이 유용하다.　 이러한 비는 백분율로서 표현될 수 있다.　 상기 비는 바이알 크기, 투약, 및 재구성 프로토콜과 상관없이 본 발명의 동결건조 제제의 고유한 특성을 반영한다.
다른 실시양태에서, 항-RSV 항체 또는 항원-결합 단편의 동결건조 제제는 예비-동결건조 용액과 같이, 동결건조 제제를 제조하는 데 사용된 예비-동결건조 용액의 측면에서 정의된다.　 한 실시양태에서, 예비-동결건조 용액은 약 10 mg/mL, 약 25 mg/mL, 또는 약 50 mg/mL의 농도로 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다.　 상기 예비-동결건조 용액은 pH 4.4 - 5.2 (약 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1 및 5.2 포함), 예를 들어, 바람직하게는 약 pH 4.8 또는 약 pH 5.5일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 항-RSV 항체 또는 항원-결합 단편의 동결건조 제제는 동결건조 제제로부터 생성된 재구성된 용액 측면에서 정의된다.
재구성된 용액은 약 50, 60, 75, 80, 90 또는 100 mg/mL 또는 그 초과인 농도, 예컨대 150 mg/mL, 167 mg/mL, 200 mg/mL, 또는 최대 약 250 mg/mL인 농도로 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함할 수 있다.　 이러한 재구성된 용액은 pH가 약 5.5일 수 있거나 또는 pH가 약 5.0 내지 약 6.0 범위일 수 있다.
본 발명의 동결건조 제제는 예비-동결건조 용액의 동결건조 (냉동-건조)에 의해 형성된다.　 동결-건조는 제제를 동결시킨 후 1차 건조에 적합한 온도에서 물을 승화시킴으로써 달성된다.　 이러한 조건 하에, 생성물 온도는 제제의 공융점 또는 붕괴 온도 미만이다.　 전형적으로, 1차 건조를 위한 보관 온도는 전형적으로 약 50 내지 250 mTorr 범위인 적합한 압력에서 약 -30 내지 25℃ 범위일 것이다 (단, 생성물은 1차 건조 동안 동결상태를 유지함).　 제제, 샘플을 보유하는 용기 (예를 들어 유리 바이알)의 크기 및 유형 및 액체의 부피가 건조에 요구되는 시간을 좌우할 것이며, 이는 수시간 내지 수일 (예를 들어 40-60시간)의 범위일 수 있다.　 2차 건조 단계는, 주로 사용된 단백질의 유형 및 용기의 유형 및 크기에 따라, 약 0-40℃에서 수행될 수 있다.　 2차 건조 시간은 생성물에서의 목적하는 잔류 수분 수준에 의해 좌우되며, 전형적으로 적어도 약 5시간이 걸린다.　 전형적으로, 동결건조 제제의 수분 함량은 약 5% 미만, 바람직하게는 약 3% 미만이다.　 압력은 1차 건조 단계 동안 사용된 것과 동일할 수 있다.　 동결-건조 조건은 제제 및 바이알 크기에 따라 달라질 수 있다.
일부 경우에, 옮기는 단계를 피하기 위해 단백질의 재구성이 수행될 용기 내에서 단백질 제제를 동결건조하는 것이 바람직할 수 있다.　 이러한 경우의 용기는, 예를 들어, 3, 5, 10, 20, 50 또는 100 cc 바이알일 수 있다.
본 발명의 동결건조 제제는 투여 전에 재구성된다.　 단백질은 약 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 80, 90 또는 100 mg/mL 또는 그 초과의 농도, 예컨대 150 mg/mL, 200 mg/mL, 250 mg/mL, 또는 300 mg/mL, 최대 약 500 mg/mL로 재구성될 수 있다.　 높은 단백질 농도는 재구성된 제제의 피하 전달이 의도되는 경우에 특히 유용하다.　 그러나, 다른 투여 경로, 예컨대 정맥내 투여를 위해, 보다 낮은 단백질 농도가 바람직할 수 있다 (예를 들어 약 5-50 mg/mL).
재구성은 일반적으로 완전한 수화를 보장하도록 약 25℃의 온도에서 일어나지만, 원하는 경우 다른 온도가 사용될 수 있다.　 재구성에 요구되는 시간은, 예를 들어 희석제의 유형, 부형제(들) 및 단백질의 양에 좌우될 것이다.　 예시적인 희석제는 멸균수, 정박테리아 주사용수 (BWFI), pH 완충 용액 (예를 들어 포스페이트-완충 염수), 멸균 염수 용액, 링거액 또는 덱스트로스 용액을 포함한다.
본 개시내용은 재구성된 용액이 a) 약 50 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) 약 5 mM 내지 약 20 mM의 히스티딘; c) 약 6% 내지 약 8% 중량/부피 (w/v)의 수크로스; d) 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-아르기닌 또는 L-아르기닌의 제약상 허용되는 염, 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-프롤린 또는 L-프롤린의 제약상 허용되는 염, 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-글루타메이트 또는 L-글루타메이트의 제약상 허용되는 염, 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-리신 또는 L-리신의 제약상 허용되는 염, 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-아르기닌과 L-글루타메이트의 혼합물, 및 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-아르기닌(HCl)과 L-리신(HCl)의 혼합물로부터 선택된 부형제; e) 약 25 μM 내지 75 μM의 DTPA; f) 약 0.01% 내지 약 0.10%의 폴리소르베이트 80; 및 임의로 g) 약 1 mM 내지 약 20 mM의 L-메티오닌을 포함하는 것인, 동결건조 제제로부터 재구성되는 액체 항-RSV 항체 제제를 제공한다.
본 개시내용은 재구성된 용액이 a) 100 mg/mL의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) 10 mM 히스티딘; c) 7% 중량/부피 (w/v) 수크로스; d) 50 mM L-아르기닌(HCl), 50 mM L-리신(HCl), 25 mM L-아르기닌과 25 mM L-글루타메이트의 혼합물, 및 25 mM L-아르기닌(HCl)과 25 mM L-리신(HCl)의 혼합물로부터 선택된 부형제; e) 50 μM DTPA; f) 0.02% 폴리소르베이트 80; 및 임의로 g) 1 mM 내지 20 mM의 L-메티오닌을 포함하는 것인, 동결건조 제제로부터 재구성된 액체 항-RSV 항체 제제를 제공한다.
본 개시내용은 재구성된 용액이 a) 100 mg/mL의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) 10 mM 히스티딘; c) 7% 중량/부피 (w/v) 수크로스; d) 25 mM L-아르기닌(HCl)과 25 mM L-리신(HCl)의 혼합물; e) 50 μM DTPA; 및 f) 0.02% 폴리소르베이트 80을 포함하는 것인, 동결건조 제제로부터 재구성된 액체 항-RSV 항체 제제를 제공한다.
본 개시내용은 또한 재구성된 용액이 a) 약 50 mg/mL 내지 약 250 mg/mL의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) 약 5 mM 내지 약 20 mM의 히스티딘; c) 약 4% 내지 약 8% (w/v)의 수크로스; d) 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-아르기닌 또는 L-아르기닌의 제약상 허용되는 염, 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-리신 또는 L-리신의 제약상 허용되는 염, 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-아르기닌 또는 L-아르기닌의 제약상 허용되는 염과 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-글루타메이트 또는 L-글루타메이트의 제약상 허용되는 염의 혼합물, 및 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-아르기닌 또는 L-아르기닌의 제약상 허용되는 염과 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-리신 또는 L-리신의 제약상 허용되는 염의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 부형제; 및 e) 약 0.01% 내지 약 0.10% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함하는, 동결건조 제제로부터 재구성된 액체 항-RSV 항체 제제를 제공한다.
VII.　 액체 제약 조성물
액체 항체 제제는 액체 형태의 약물 물질 (예를 들어, 항-RSV 항체)을 취하고 이를 정제 공정의 마지막 단계로서 목적하는 완충제로 완충제 교환함으로써 제조될 수 있다.　 이러한 실시양태에서는 동결건조 단계가 없다.　 최종 완충제 중 약물 물질은 원하는 농도로 농축된다.　 부형제, 예컨대 수크로스, 메티오닌 및 폴리소르베이트 80이 약물 물질에 첨가되고, 적절한 완충제를 사용하여 최종 단백질 농도로 희석한다.　 제제화된 최종 약물 물질을 예를 들어 0.22 μm 필터를 사용하여 여과하고, 최종 용기 (예를 들어 유리 바이알 또는 시린지) 내로 충전한다.　 이러한 액체 제제는 a) 100 mg/mL의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) 10 mM 히스티딘; c) 7% 중량/부피 (w/v) 수크로스; d) 25 mM L-아르기닌(HCl)과 25 mM L-리신(HCl)의 혼합물; e) 50 μM DTPA; 및 f) 0.02% 폴리소르베이트 80을 포함하는 최종 액체 제제에 의해 예시된다.
VIII.　 사용 방법
본 발명은 또한 대상체에게 유효량의, 본 발명의 제제 중 임의의 것; 즉, 본원에 기재된 임의의 제제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 RSV 감염을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.　 본 방법의 일부 실시양태에서에서, 제제는 정맥내 투여를 통해 대상체에게 투여된다.　 다른 실시양태에서, 제제는 피하 투여를 통해 대상체에게 투여된다.　 다른 실시양태에서, 제제는 근육내 투여를 통해 투여된다.
구체적 실시양태에서, 포유동물, 바람직하게는 인간에게 RSV 감염과 연관된 1종 이상의 증상의 치료, 예방 또는 호전을 위해 RSV 역가를 감소시키는 데 효과적인 양으로 본 발명의 예방, 치료 또는 제약 제제가 투여된다.　 이러한 실시양태에 따라, 유효량의 항-RSV 항체 또는 항체 단편은, 예를 들어, 포유동물로부터의 객담 샘플 또는 폐로부터의 세척액 중 RSV의 농도에 의해 측정된 바와 같은 폐에서의 RSV 역가를 감소시킨다.　 또 다른 실시양태에서, 포유동물, 바람직하게는 인간에게 RSV 감염과 연관된 증상의 치료, 예방 또는 호전을 위해 포유동물에서 RSV를 중화시키고/거나 RSV 감염을 차단하는 데 효과적인 양으로 본 발명의 항-RSV 항체 또는 그의 단편을 포함하는 예방, 치료 또는 제약 제제가 투여된다.
본 발명의 제제는 또한 인간 및 다른 동물 둘 다에서 RSV 질환에 대해 면역치료적으로 사용될 수 있다.　 본 발명의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 관련하여 본원에 사용된 용어 "면역요법적으로" 또는 "면역요법"은 예방적뿐만 아니라 치료적 투여 둘 다 및 실질적으로 정제된 폴리펩티드 생성물을 사용한 수동 면역화뿐만 아니라 그의 생성물 또는 일부를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열의 전달에 의한 유전자 요법 둘 다를 나타낸다.　 수동 면역화는 능동 체액성 면역의 전달 또는 항체를 필요로 하는 대상체에게 항체를 제공하는 것을 포함한다.　 따라서, 본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명은 RSV 감염의 위험이 있는 환자에게 능동 체액성 면역을 전달하는 방법 및 RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 예컨대 IgG 항체를 제공하는 방법을 제공한다.　 따라서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 RSV 질환의 가능성 및/또는 중증도를 경감시키기 위해 고위험 대상체에게 투여되거나 또는 활성 RSV 감염이 이미 입증된 대상체에게 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 세포, 조직, 기관, 동물 또는 환자에서, 하기도 감염, 폐렴, 기관기관지염, 세기관지염, 기관지염 및 임의의 관련 감염 또는 염증성 장애, 예컨대 비제한적으로, 전신 염증 반응 증후군, 패혈증 증후군, 그람 양성 패혈증, 그람 음성 패혈증, 배양물 음성 패혈증, 진균 패혈증, 호중구감소성 열, 요로성패혈증, 수막구균혈증, 성인 호흡 곤란 증후군, 알레르기성 비염, 통년성 비염, 천식, 전신 아나필락시스, 수용체 과민 반응, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 과민성 폐장염, 세포내 유기체로 인한 육아종, 약물 감수성, 악액질, 낭성 섬유증, 신생아 만성 폐 질환과 관련된 적어도 1종의 염증을 포함하나 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 성인 또는 소아 RSV 관련 질환을; 세포, 조직, 기관, 동물 또는 환자에서, 박테리아, 바이러스 및 진균 감염, HIV 감염, HIV 신경병증, 수막염, 간염 (A, B 또는 C 등), 패혈성 관절염, 복막염, 폐렴, 후두개염, 이. 콜라이(E. coli) 0157:h7, 용혈성 요독 증후군, 혈전용해 혈소판감소성 자반증, 말라리아, 뎅기 출혈열, 리슈마니아증, 나병, 독성 쇼크 증후군, 스트렙토코쿠스 근염, 가스 괴저, 미코박테리움 투베르쿨로시스(mycobacterium tuberculosis), 미코박테리움 아비움 인트라셀룰라레(mycobacterium avium intracellulare), 뉴모시스티스 카리니이(pneumocystis carinii) 폐렴, 골반 염증성 질환, 고환염, 부고환염, 레지오넬라, 라임병, 인플루엔자 A, 엡스타인-바르 바이러스, 바이러스-연관 혈구탐식 증후군, 바이러스 뇌염, 무균 수막염 등을 포함하는 급성 또는 만성 박테리아 감염, 급성 및 만성 기생충 또는 감염 과정 중 적어도 1종을 포함하나 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 감염성 질환을 조정하거나 또는 치료하는 방법을 제공한다.　 이러한 방법은 임의로 이러한 조정, 치료 또는 요법을 필요로 하는 세포, 조직, 기관, 동물 또는 환자에게 적어도 1종의 RSV 항체 또는 그의 항원 단편을 포함하는 유효량의 조성물 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 항-RSV 항체 또는 그의 단편을 포함하는 예방, 치료 또는 제약 제제는 RSV 감염과 연관된 1종 이상의 증상을 치료하거나, 예방하거나 또는 호전시키기 위해 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여된다.　 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 항-RSV 항체 또는 그의 단편을 포함하는 예방, 치료 또는 제약 제제는 RSV 감염과 연관된 1종 이상의 증상을 치료하거나, 예방하거나 또는 호전시키기 위해 낭성 섬유증, 기관지폐 이형성증, 선천성 심장 질환, 선천성 면역결핍 또는 후천성 면역결핍을 갖는 인간 또는 이식 (예를 들어, 골수, 폐 또는 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT))을 받은 인간에게 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 항-RSV 항체 또는 그의 단편을 포함하는 예방, 치료 또는 제약 제제는 RSV 감염과 연관된 1종 이상의 증상을 치료하거나, 예방하거나 또는 호전시키기 위해 인간 영아, 바람직하게는 조기에 태어난 인간 영아 또는 RSV 감염으로 인한 입원의 위험이 있는 인간 영아에게 투여된다.　 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 예방, 치료 또는 제약 제제는 노인 또는 그룹 홈 (예를 들어, 요양원 또는 재활 센터)에 있는 사람 또는 면역손상 개체에게 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 RSV에 의해 유발된 호흡기 감염을 예방하는 방법을 제공한다.　 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 RSV에 의해 유발된 하기도 감염을 예방하는 방법을 제공한다.　 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 RSV A 및 B 균주에 의해 유발된 하기도 감염을 예방하는 방법을 제공한다.　 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 임신 > 29주에 태어나고 투여 시점에 < 8개월령인 영아에서 RSV A 및 B 균주에 의해 유발된 의학적으로 수반되는 하기도 감염을 예방하는 방법을 제공한다.　 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제1 RSV 시기에 진입하는 모든 영아 및 제1 및 제2 RSV 시기에 진입하는 만성 폐 질환 또는 선천성 심장 질환을 갖는 소아에서 RSV에 의해 유발되는 하기도 감염을 예방하는 방법을 제공한다.
IX.　 일반 방법
분자 생물학의 표준 방법은 문헌 [Sambrook, Fritsch 및 Maniatis (1982 & 1989 2nd Edition, 2001 3rd Edition) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Sambrook 및 Russell (2001) Molecular Cloning, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Wu (1993) Recombinant DNA, Vol. 217, Academic Press, San Diego, CA)]에 기재되어 있다.　 표준 방법은 또한 박테리아 세포에서의 클로닝 및 DNA 돌연변이유발 (Vol. 1), 포유동물 세포 및 효모에서의 클로닝 (Vol. 2), 당접합체 및 단백질 발현 (Vol. 3), 및 생물정보학 (Vol. 4)을 기재한 문헌 [Ausubel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols.1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, NY]에서 나타난다.
면역침전, 크로마토그래피, 전기영동, 원심분리 및 결정화를 포함한 단백질 정제 방법이 기재되어 있다 (Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York).　 화학적 분석, 화학적 변형, 번역 후 변형, 융합 단백질의 생성, 단백질의 글리코실화가 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 2, John Wiley and Sons, Inc., New York; Ausubel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 3, John Wiley and Sons, Inc., NY, NY, pp. 16.0.5-16.22.17; Sigma-Aldrich, Co. (2001) Products for Life Science Research, St. Louis, MO; pp. 45-89; Amersham Pharmacia Biotech (2001) BioDirectory, Piscataway, N.J., pp. 384-391] 참조).　 폴리클로날 및 모노클로날 항체의 생성, 정제 및 단편화가 기재되어 있다 (문헌 [Coligan, et al. (2001) Current Protocols in Immunology, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York; Harlow and Lane (1999) Using Antibodies, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Harlow and Lane, 상기 문헌 참조]).　 리간드/수용체 상호작용을 특징화하기 위한 표준 기술이 이용가능하다 (예를 들어, 문헌 [Coligan, et al. (2001) Current Protocols in Immunology, Vol. 4, John Wiley, Inc., New York] 참조).
모노클로날, 폴리클로날, 및 인간화 항체가 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Sheperd 및 Dean (eds.) (2000) Monoclonal Antibodies, Oxford Univ. Press, New York, NY; Kontermann 및 Dubel (eds.) (2001) Antibody Engineering, Springer-Verlag, New York; Harlow 및 Lane (1988) Antibodies A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, pp. 139-243; Carpenter, et al. (2000) J. Immunol. 165:6205; He, et al. (1998) J. Immunol. 160:1029; Tang et al. (1999) J. Biol. Chem. 274:27371-27378; Baca et al. (1997) J. Biol. Chem. 272:10678-10684; Chothia et al. (1989) Nature 342:877-883; Foote 및 Winter (1992) J. Mol. Biol. 224:487-499]; 미국 특허 번호 6,329,511 참조).
인간화에 대한 대안은 파지 상에 디스플레이된 인간 항체 라이브러리, 또는 트랜스제닉 마우스에서 인간 항체 라이브러리를 사용하는 것이다 (Vaughan et al. (1996) Nature Biotechnol. 14:309-314; Barbas (1995) Nature Medicine 1:837-839; Mendez et al. (1997) Nature Genetics 15:146-156; Hoogenboom 및 Chames (2000) Immunol. Today 21:371-377; Barbas et al. (2001) Phage Display: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York; Kay et al. (1996) Phage Display of Peptides and Proteins: A Laboratory Manual, Academic Press, San Diego, CA; de Bruin et al. (1999) Nature Biotechnol. 17:397-399).
항원의 정제는 항체의 생성에 필요하지 않다.　 동물은 관심 항원을 보유한 세포로 면역화시킬 수 있다.　 이어서 비장 세포를 상기 면역화시킨 동물로부터 단리할 수 있고, 이 비장 세포를 골수종 세포주와 융합시켜 하이브리도마를 생성시킬 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Meyaard et al. (1997) Immunity 7:283-290; Wright et al. (2000) Immunity 13:233-242; Preston et al., 상기 문헌 참조; Kaithamana et al. (1999) J. Immunol. 163:5157-5164] 참조).
항체는, 예를 들어 소형 약물 분자, 효소, 리포솜, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)과 접합시킬 수 있다.　 항체는 치료, 진단, 키트 또는 다른 목적에 유용하고, 예를 들어 염료, 방사성 동위원소, 효소 또는 금속, 예를 들어 콜로이드성 금과 커플링된 항체를 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Le Doussal et al. (1991) J. Immunol. 146:169-175; Gibellini et al. (1998) J. Immunol. 160:3891-3898; Hsing and Bishop (1999) J. Immunol. 162:2804-2811; Everts et al. (2002) J. Immunol. 168:883-889] 참조).
형광 활성화 세포 분류 (FACS)를 포함한, 유동 세포측정을 위한 방법이 이용가능하다 (예를 들어, 문헌 [Owens, et al. (1994) Flow Cytometry Principles for Clinical Laboratory Practice, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ; Givan (2001) Flow Cytometry, 2nd ed.; Wiley-Liss, Hoboken, NJ; Shapiro (2003) Practical Flow Cytometry, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ] 참조).　 예를 들어, 진단 시약으로서 사용하기 위한, 핵산 프라이머 및 프로브, 폴리펩티드 및 항체를 포함한, 핵산을 변형시키는 데 적합한 형광성 시약이 이용가능하다 (Molecular Probes (2003) Catalogue, Molecular Probes, Inc., Eugene, OR; Sigma-Aldrich (2003) Catalogue, St. Louis, MO).
면역계의 조직학의 표준 방법이 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Muller-Harmelink (ed.) (1986) Human Thymus: Histopathology and Pathology, Springer Verlag, New York, NY; Hiatt, et al. (2000) Color Atlas of Histology, Lippincott, Williams, 및 Wilkins, Phila, PA; Louis, et al. (2002) Basic Histology: Text and Atlas, McGraw-Hill, New York, NY] 참조).
예를 들어, 항원 단편, 리더 서열, 단백질 폴딩, 기능적 도메인, 글리코실화 부위, 및 서열 정렬을 결정하기 위한 소프트웨어 패키지 및 데이터베이스가 이용가능하다 (예를 들어, [GenBank, Vector NTI Suite (Informax, Inc, Bethesda, MD); GCG Wisconsin Package (Accelrys, Inc., San Diego, CA); DECYPHER (TimeLogic Corp., Crystal Bay, Nevada); Menne, et al. (2000) Bioinformatics 16: 741-742; Menne, et al. (2000) Bioinformatics Applications Note 16:741-742; Wren, et al. (2002) Comput. Methods Programs Biomed. 68:177-181; von Heijne (1983) Eur. J. Biochem. 133:17-21; von Heijne (1986) Nucleic Acids Res. 14:4683-4690] 참조).
X.　 분석 방법
제품 안정성을 평가하기에 적합한 분석 방법은 크기 배제 크로마토그래피 (SEC), 동적 광 산란 테스트 (DLS), 시차 주사 열량계 (DSC), 이소-asp 정량화, 효력, 340 nm에서의 UV, UV 분광분석법 및 FTIR을 포함한다.　 SEC (J. Pharm. Scien., 83:1645-1650, (1994); Pharm. Res., 11:485 (1994); J. Pharm. Bio. Anal., 15:1928 (1997); J. Pharm. Bio. Anal., 14:1133-1140 (1986))는 제품 내의 단량체 퍼센트를 측정하고, 가용성 응집체의 양에 대한 정보를 제공한다.　 DSC (Pharm. Res., 15:200 (1998); Pharm. Res., 9:109 (1982))는 단백질 변성 온도 및 유리 전이 온도에 대한 정보를 제공한다.　 DLS (American Lab., November (1991))는 평균 확산 계수를 측정하고, 가용성 및 불용성 응집체의 양에 대한 정보를 제공한다.　 340 nm에서의 UV는 340 nm에서의 산란광 강도를 측정하고, 가용성 및 불용성 응집체의 양에 관한 정보를 제공한다.　 UV 분광분석법은 278 nm에서의 흡광도를 측정하고, 단백질 농도에 대한 정보를 제공한다.　 FTIR (Eur. J. Pharm. Biopharm., 45:231 (1998); Pharm. Res., 12:1250 (1995); J. Pharm. Scien., 85:1290 (1996); J. Pharm. Scien., 87:1069 (1998))은 아미드 1 영역에서의 IR 스펙트럼을 측정하고, 단백질 2차 구조에 대한 정보를 제공한다.
샘플 내의 iso-asp 함량은 등량 이소아스파르테이트 검출 시스템(Isoquant Isoaspartate Detection System) (프로메가(Promega))을 사용하여 측정된다.　 키트는 단백질 이소아스파르틸 메틸트랜스퍼라제(Protein Isoaspartyl Methyltransferase) (PIMT) 효소를 사용하여 표적 단백질 내의 이소아스파르트산 잔기의 존재를 특이적으로 검출한다.　 PIMT는 알파-카르복실 위치에서 메틸 기를 S-아데노실-L-메티오닌으로부터 이소아스파르트산으로 전달하는 것을 촉매하여, 공정에서 S-아데노실-L-호모시스테인 (SAH)이 생성된다.　 이는 비교적 작은 분자이며, 키트 내에 제공되는 SAH HPLC 표준물을 사용하여 역상 HPLC에 의해 통상적으로 단리 및 정량화될 수 있다.
자신의 항원에 결합하는 항체의 능력에 의해 항체의 효력 또는 바이오아이덴티티(bioidentity)를 측정할 수 있다.　 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법, 예를 들어, 면역검정, 예컨대 ELISA (효소-연결 면역흡착 검정)에 의해 자신의 항원에 대한 항체의 특이적인 결합을 정량화할 수 있다.
본원에 언급된 모든 공개문헌은 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 방법 및 물질을 기재 및 개시할 목적으로 참조로 포함된다.
본원에서 본 발명의 상이한 실시양태를 동반하는 도면을 참조하여 설명하였지만, 본 발명은 상기 정확한 실시양태에 제한되지 않고, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 첨부된 청구항에 규정된 바와 같은 본 발명의 범주 또는 취지로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변화 및 변형을 본원에서 실시할 수 있음을 이해해야 한다.
실시예 1
상이한 pH에서의 항-RSV 항체 제제 안정성
본 연구는 10 mM 히스티딘 완충제 중 100 mg/mL 항-RSV 항체 농도로 수행하였다. (안정화제 및 비-이온성 장성 개질제로서) 7% (w/v) 수크로스를 제제에 첨가하여 분자의 벌크 안정성을 증가시켰다.　 간략하게, 약물 물질 (DS)을 10 mM 히스티딘, 7% 수크로스 중 pH 5.5, pH 6.0 및 pH 6.5에서 100 mg/mL로 제제화하였다.　 제제화된 DS를 바이알 내로 충전시키고, 차광 상태에서 3개월 동안 5℃ (주위 습도), 25℃ (60% 상대 습도), 및 40℃ (75% 상대 습도)에서 안정성에 대해 수행하였다.
단량체의 백분율뿐만 아니라, 고분자량 종 (HMW) 및 후기 용출 피크 (LMW 종)의 백분율도 결정하여 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)에 의해 샘플을 순도에 대해 평가하였다.　 샘플 (항-RSV 항체)을 이동상 (100 mM 인산나트륨 및 100 mM 염화나트륨, pH 7.0)에서 1.0 mg/mL로 희석함으로써 (0.5 mL/분의 유량) 초고성능-크기 배제 크로마토그래피 (UP-SEC)를 수행하였다.　 희석된 샘플을 워터스(Waters) BEH200 칼럼 및 UV 검출기를 구비한 UPLC에 주입하였다 (5 μL).　 샘플 내의 단백질을 크기별로 분리하고, 214 nm에서 UV 흡수에 의해 검출하였다.
항-RSV 항체 제제의 안정성에 대한 pH의 효과를 연구하기 위해 본 연구를 수행하였다.　 최대 3개월 동안의 열적 안정성 연구로부터의 결과에 기초하여, 어떠한 조건에서도 pH 5.5, 6.0 및 6.5에서의 100 mg/mL 제제의 안정성 사이에 측정가능한 차이가 없었다.　 5℃에서의 UP-SEC 단량체 % 수준에서는 어떠한 변화도 관찰되지 않았지만, 25℃에서 약간의 하락 (~2%)이 관찰되었고 40℃에서 보다 유의한 하락 (~20%)이 관찰되었다.　 상기 결과에 기초하여, 6.0의 pH를 추가 개발을 위해 선택하였다 (표 1 참조).
표 1
Figure pct00002
실시예 2
(응집을 감소시키기 위한) 항-RSV 항체 제제 부형제 (아미노산 및 그의 혼합물) 스크리닝
본 연구는 (i) 50 mM L-Arg.HCl 또는 (ii) 50 mM L-Lys.HCl 또는 (iii) 25 mM L-Arg와 25 mM L-Glu의 혼합물 또는 (iv) 25 mM L-Arg.HCl과 25 mM L-Lys.HCl의 혼합물의 존재 하에 10 mM 히스티딘 (pH=6), 0.02% PS80, 7% 수크로스 중에서 항-RSV 항체의 안정성을 비교하였다.
이들 4종의 부형제를, 응집을 감소시키고, 화학적 안정성을 개선시키고 (실시예 3 참조), 점도를 감소시키는 것 (실시예 4 참조)에 대해 시험하였다.　 시험된 4종의 부형제는 하기와 같았다:
(i) 50 mM L-Arg.HCl;
(ii) 50 mM L-Lys.HCl;
(iii) 25 mM L-Arg와 25 mM L-Glu의 혼합물; 및
(iv) 25 mM L-Arg.HCl과 25 mM L-Lys.HCl의 혼합물
클로라이드 반대음이온의 존재 하에서의 양으로 하전된 리신 및 아르기닌의 효과를 이해하기 위해 처음 2종의 부형제를 검사하였다.　 또 다른 반대음이온 (글루타메이트)의 존재 하에서의 아르기닌의 효과를 이해하기 위해 제3 부형제를 시험하였다.　 제4 부형제는 처음 2종의 부형제가 상보적 역할을 할 수 있는지를 결정하기 위한 상기 2종의 부형제의 혼합물이었다.　 부형제의 혼합물이 상이한 pKa를 갖고, mAb의 표면 변화 분포를 차별적으로 차폐함으로써, 반발성 상호작용을 증가시키고, 이는 차례로 응집 및 점도를 감소시킬 것이기 때문에, 이 혼합물은 개별 부형제보다 더 우수한 역할을 할 수 있는 것으로 가정되었다.
제제의 안정성을 평가하기 위해, 5종의 제제를 바이알 내로 충전시키고, 차광 상태에서 8주 동안 5℃ (주위 습도), 25℃ (60% 상대 습도), 및 40℃ (75% 상대 습도)에서 안정성에 대해 수행하였다.　 5종의 제제를 하기 표 2에 열거하였다.
표 2
Figure pct00003
단량체의 백분율뿐만 아니라, 고분자량 종 (HMW) 및 후기 용출 피크 (LMW 종)의 백분율도 결정하여 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)에 의해 샘플을 순도에 대해 평가하였다.　 샘플 (항-RSV 항체)을 이동상 (100 mM 인산나트륨 및 100 mM 염화나트륨, pH 7.0)에서 1.0 mg/mL로 희석함으로써 (0.5 mL/분의 유량) 초고성능 - 크기 배제 크로마토그래피 (UP-SEC)를 수행하였다.　 희석된 샘플을 워터스 BEH200 칼럼 및 UV 검출기를 구비한 UPLC에 주입하였다 (5 μL).　 샘플 내의 단백질을 크기별로 분리하고, 214 nm에서 UV 흡수에 의해 검출하였다.
고분자량 종 (HMW 또는 응집체), 단량체 % 및 저분자량 (LMW) 종의 수준을 평가하기 위한 UPSEC 데이터가 표 3에 제시된다.　 [T0 = 시간 0; 4W = 4주; 및 8W = 8주]
표 3
Figure pct00004
도 1, 도 2, 및 도 3에 제시된 바와 같이, HMW의 백분율 및 단량체의 백분율을 결정하기 위한 샘플의 UP-SEC 분석은, 5℃, 25℃ 및 40℃에서 모든 제제가 최대 8주 시점까지 HMW 피크 % 및 LMW 피크 %가 증가하는 경향 (및 그 결과, 단량체 피크 %의 감소)을 보인 것으로 나타났다.　 25℃에서, 모든 제제는 유사한 경향을 보였지만, 40℃와 비교하여 더 작은 변화를 보였다. 5℃에서, 실질적인 변화는 관찰되지 않았다.
도 2 및 도 3에 제시된 바와 같이, 제제 1은 다른 제제와 비교하여 HMW % 및 LMW %에서 더 큰 증가를 보였다.　 추가로, 제제 1은 단량체 %의 보다 큰 감소를 나타내었다.　 따라서, 4개 세트의 부형제 모두가 HMW % 및 LMW %를 감소시키고, 따라서 항-RSV 항체 DP의 안정성을 개선시킨다.
실시예 3
항-RSV 항체의 화학적 안정성을 개선시키기 위한 항-RSV 항체 제제 부형제 스크리닝 (아미노산 및 이들의 혼합물)
본 연구는 (i) 50 mM L-Arg.HCl 또는 (ii) 50 mM L-Lys.HCl 또는 (iii) 25 mM L-Arg와 25 mM L-Glu의 혼합물 또는 (iv) 25 mM L-Arg.HCl과 25 mM Lys.HCl의 혼합물의 존재 하에 10 mM 히스티딘 (pH=6), 0.02% PS80, 7% 수크로스 중에서 항-RSV 항체의 안정성을 비교하였다.
이들 4종의 부형제를 화학적 안정성을 개선시키는 것에 대해 시험하였다.　 시험된 4종의 부형제는 하기와 같았다:
(i) 50 mM L-Arg.HCl;
(ii) 50 mM L-Lys.HCl;
(iii) 25 mM L-Arg와 25 mM L-Glu의 혼합물; 및
(iv) 25 mM L-Arg.HCl과 25 mM Lys.HCl의 혼합물
클로라이드 반대음이온의 존재 하에서의 양으로 하전된 리신 및 아르기닌의 효과를 이해하기 위해 처음 2종의 부형제를 검사하였다.　 또 다른 반대음이온 (글루타메이트)의 존재 하에서의 아르기닌의 효과를 이해하기 위해 제3 부형제를 시험하였다.　 제4 부형제는 처음 2종의 부형제가 상보적 역할을 할 수 있는지를 결정하기 위한 상기 2종의 부형제의 혼합물이었다.　 부형제의 혼합물이 상이한 pKa를 갖고, mAb의 표면 변화 분포를 차별적으로 차폐하며, 이는 mAb의 화학적 분해에 영향을 미칠 수 있기 때문에, 이 혼합물은 개별 부형제보다 더 우수한 역할을 할 수 있는 것으로 가정되었다.
제제의 안정성을 평가하기 위해, 5종의 제제를 바이알 내로 충전시키고, 차광 상태에서 8주 동안 5℃ (주위 습도), 25℃ (60% 상대 습도), 및 40℃ (75% 상대 습도)에서 안정성에 대해 수행하였다.　 5종의 제제는 실시예 2에 나타낸 바와 같다.
이온 교환 크로마토그래피를 수행하여 화학적 안정성을 평가하고, 시간 경과에 따른 전하 변이체 프로파일의 변화를 모니터링하였다.　 디오넥스 프로팩(Dionex ProPac) WCX-10 칼럼 및 280 nm에서 UV 검출기를 사용하여 이온 교환 HPLC 방법을 수행하였다.　 샘플을 정제수 중에 희석하고, 분석을 위해 80 μg을 주입하였다.　 열적 안정성 샘플의 IEX 분석을 위해 사용된 이동상은 하기 이동상 (이동상 A: 20 mM MOPS, pH 7.2; 이동상 B: 50 mM 인산나트륨, 60 mM 염화나트륨 pH 8.0)의 구배였다.　 20 mM MOPS, pH 7.2에서 50 mM 인산나트륨, 60 mM NaCl, pH 8.0으로의 이동상 구배를 사용하여 검정을 수행하였다.　 280 nm에서 UV 검출을 수행하였다.
산성 변이체, 주요 피크 % 및 염기성 변이체 %의 수준을 평가하기 위한 HP-IEX 데이터가 표 4에 제시된다.　 [T0 = 시간 0; 4W = 4주; 및 8W = 8주]
표 4
Figure pct00005
도 4, 도 5 및 도 6에 제시된 바와 같이, 화학적 안정성을 결정하기 위한 샘플의 HP-IEX 분석은 5℃, 25℃ 및 40℃에서 모든 제제가 최대 8주 시점까지 산성 피크 %가 증가하고 그 결과 단량체 피크 %가 감소하는 경향을 보인 것으로 나타내었다.　 25℃에서, 모든 제제는 유사한 경향을 보였지만, 40℃와 비교하여 더 작은 변화를 보였다. 5℃에서, 실질적인 변화는 관찰되지 않았다.
도 5 및 도 6에서 알 수 있는 바와 같이, 제제 1은 다른 제제에 비해 산성 피크 %에서 더 큰 증가를 보였다.　 추가로, 제제 1은 다른 제제에 비해 주요 피크 %의 더 큰 감소를 보였다.　 따라서, 4개 세트의 부형제 모두가 산성 피크 %를 감소시키고, 따라서 항-RSV 항체 DP의 화학적 안정성을 개선시킨다.
실시예 4
(항-RSV 항체의 점도를 감소시키기 위한) 항-RSV 항체 제제 부형제 스크리닝
본 연구는 (i) 50 mM L-Arg.HCl 또는 (ii) 50 mM L-Lys.HCl 또는 (iii) 25 mM L-Arg와 25 mM L-Glu의 혼합물 또는 (iv) 25 mM L-Arg.HCl과 25 mM L-Lys.HCl의 혼합물의 존재 하에 10 mM 히스티딘 (pH=6), 0.02% PS80, 7% 수크로스 중에서 항-RSV 항체의 안정성을 비교하였다.
이들 4종의 부형제를 항-RSV 항체의 점도를 감소시키는 그의 능력에 대해 시험하였다.　 시험된 4종의 부형제는 하기와 같았다:
(i) 50 mM L-Arg.HCl;
(ii) 50 mM L-Lys.HCl;
(iii) 25 mM L-Arg와 25 mM L-Glu의 혼합물; 및
(iv) 25 mM L-Arg.HCl과 25 mM L-Lys.HCl의 혼합물
클로라이드 반대음이온의 존재 하에서의 양으로 하전된 리신 및 아르기닌의 효과를 이해하기 위해 처음 2종의 부형제를 검사하였다.　 또 다른 반대음이온 (글루타메이트)의 존재 하에서의 아르기닌의 효과를 이해하기 위해 제3 부형제를 시험하였다.　 제4 부형제는 처음 2종의 부형제가 상보적 역할을 할 수 있는지를 보기 위한 상기 2종의 부형제의 혼합물이었다.　 부형제의 혼합물이 상이한 pKa를 갖고, mAb의 표면 변화 분포를 차별적으로 차폐함으로써, 반발성 단백질-단백질 상호작용을 증가시키고 mAb의 점도를 감소시킬 것이기 때문에, 이 혼합물은 개별 부형제보다 더 우수한 역할을 할 수 있는 것으로 가정되었다.
점도를 측정하기 위해, 샘플을 500 μl 시린지에 로딩하고, 점도를 MVROC 점도계로 20℃에서 (각각의 샘플에 대해 5회) 측정하였다.　 VROC 센서는 샘플이 유입구로부터 지정된 위치에서 센서의 유동 채널을 통해 유동할 때 압력 강하를 측정함으로써 점도를 검출하였다.　 점도를 샘플 점도에 의해 결정되는 샘플의 전단 속도에 따라 전단 속도의 함수로서 측정하였다.
표 5 및 도 7에 나타낸 바와 같이, 4개 세트의 부형제 모두가 항-RSV 항체 DP의 점도를 감소시킨다.
표 5
Figure pct00006
실시예 5
응집을 감소시키기 위한 킬레이트화제의 항-RSV 항체 제제에의 첨가
본 연구는 50 μM DTPA (디에틸렌트리아민 펜타아세테이트)의 존재 또는 부재 하에 10 mM 히스티딘 (pH=6), 0.02% PS80, 7% 수크로스 중에서 항-RSV 항체의 안정성을 비교하였다.
제제의 안정성을 평가하기 위해, 두 제제를 바이알 내로 충전시키고, 차광 상태에서 8주 동안 5℃ (주위 습도), 25℃ (60% 상대 습도), 및 40℃ (75% 상대 습도)에서 안정성에 대해 수행하였다.　 두 제제를 표 6에 나타내었다.
표 6
Figure pct00007
단량체의 백분율뿐만 아니라, 고분자량 종 (HMW) 및 후기 용출 피크 (LMW 종)의 백분율도 결정하여 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)에 의해 샘플을 순도에 대해 평가하였다.　 샘플을 이동상 (100 mM 인산나트륨 및 100 mM 염화나트륨, pH 7.0)에서 1.0 mg/mL로 희석함으로써 (0.5 mL/분의 유량) 초고성능 - 크기 배제 크로마토그래피 (UP-SEC)를 수행하였다.　 희석된 샘플을 워터스 BEH200 칼럼 및 UV 검출기를 구비한 UPLC에 주입하였다 (5 μL).　 샘플 내의 단백질을 크기별로 분리하고, 214 nm에서 UV 흡수에 의해 검출하였다.
고분자량 종 (HMW 또는 응집체), 단량체 % 및 LMW (저분자량 종)의 수준을 평가하기 위한 UPSEC 데이터가 표 7에 제시된다.　 [T0 = 시간 0; 4W = 4주; 및 8W = 8주]
표 7
Figure pct00008
도 8, 도 9 및 도 10에 제시된 바와 같이, HMW의 백분율 및 단량체의 백분율을 결정하기 위한 샘플의 UP-SEC 분석은, 5℃, 25℃ 및 40℃에서 두 제제 모두 최대 8주 시점까지 HMW 피크 % 및 LMW 피크 %가 증가하는 경향 (및 그 결과, 단량체 피크 %의 감소)을 보인 것으로 나타났다.　 25℃에서, 두 제제 모두는 유사한 경향을 보였지만, 40℃와 비교하여 더 작은 변화를 보였다. 5℃에서, 실질적인 변화는 관찰되지 않았다.
도 9 및 10에 나타난 바와 같이, 제제 1은 제제 2에 비해 HMW % 및 LMW %에서 더 큰 증가를 보였다.　 추가로, 제제 1은 제제 2와 비교하였을 때, 단량체 %의 더 큰 감소를 보였다.　 따라서, DTPA (제제 2)는 HMW % 및 LMW %를 감소시키고, 따라서 항-RSV 항체 DP의 응집을 개선시킨다.
실시예 6
항-RSV 항체의 화학적 안정성을 개선시키기 위한 킬레이트화제의 항-RSV 항체 제제에의 첨가
본 연구는 50 μM DTPA의 존재 또는 부재 하에 10 mM 히스티딘 (pH=6), 0.02% PS80, 7% 수크로스 중에서 항-RSV 항체의 화학적 안정성을 비교하였다.
제제의 화학적 안정성을 평가하기 위해, 두 제제를 바이알 내로 충전시키고, 차광 상태에서 8주 동안 5℃ (주위 습도), 25℃ (60% 상대 습도), 및 40℃ (75% 상대 습도)에서 안정성에 대해 수행하였다.　 두 제제는 실시예 5에 제공된 바와 같다.
이온 교환 크로마토그래피를 수행하여 화학적 안정성을 평가하고, 시간 경과에 따른 전하 변이체 프로파일의 변화를 모니터링하였다.　 디오넥스 프로팩 WCX-10 칼럼 및 280 nm에서 UV 검출기를 사용하여 이온 교환 HPLC 방법을 수행하였다.　 샘플을 정제수 중에 희석하고, 분석을 위해 80 μg을 주입하였다.　 열적 안정성 샘플의 IEX 분석을 위해 사용된 이동상은 하기 이동상 (이동상 A: 20 mM MOPS, pH 7.2; 이동상 B: 50 mM 인산나트륨, 60 mM 염화나트륨 pH 8.0)의 구배였다.　 20 mM MOPS, pH 7.2에서 50 mM 인산나트륨, 60 mM NaCl, pH 8.0으로의 이동상 구배를 사용하여 검정을 수행하였다.　 280 nm에서 UV 검출을 수행하였다.
산성 변이체, 주요 피크 % 및 염기성 변이체 %의 수준을 평가하기 위한 HP-IEX 데이터가 표 8에 제시된다.　 [T0 = 시간 0; 4W = 4주; 및 8W = 8주]
표 8
Figure pct00009
도 11, 도 12 및 도 13에 제시된 바와 같이, 화학적 안정성을 결정하기 위한 샘플의 HP-IEX 분석은 5℃, 25℃ 및 40℃에서 두 제제 모두 최대 8주 시점까지 산성 피크 %가 증가하고 그 결과 단량체 피크 %가 감소하는 경향을 보인 것으로 나타내었다.　 25℃에서, 두 제제 모두는 유사한 경향을 보였지만, 40℃와 비교하여 더 작은 변화를 보였다. 5℃에서, 실질적인 변화는 관찰되지 않았다.
도 12 및 13에서 알 수 있는 바와 같이, 제제 1은 제제 2에 비해 산성 피크 %에서 더 큰 증가를 보였다.　 추가로, 제제 1은 제제 2에 비해 주요 피크 %의 더 큰 감소를 보였다.　 따라서, DTPA (제제 2)는 산성 피크 %를 감소시키고, 따라서 항-RSV 항체 DP의 화학적 안정성을 개선시킨다.
실시예 7
PS80 분해를 감소시키기 위한 킬레이트화제의 항-RSV 항체 제제에의 첨가
본 연구는 50 μM DTPA의 존재 또는 부재 하에 10 mM 히스티딘 (pH=6), 0.02% PS80, 7% 수크로스 중에서 항-RSV 항체 내의 PS80의 화학적 안정성을 비교하였다.　 PS80의 분해는 통상적으로 mAb의 장기간 저장 시에 관찰되고, 실험은 DTPA가 PS80과 상용성인지 결정하기 위해 수행되었다.
두 제제의 PS80의 화학적 안정성을 평가하기 위해, 두 제제를 바이알 내로 충전시키고, 차광 상태에서 8주 동안 5℃ (주위 습도), 25℃ (60% 상대 습도), 및 40℃ (75% 상대 습도)에서 안정성에 대해 수행하였다.　 두 제제는 실시예 5에 제공된 바와 같다.
표 9의 결과는 두 제제 모두에 있어서 PS80의 유사한 분해 프로파일을 보여준다.　 도 14는 40℃에서의 PS80의 분해 %를 보여준다. (DTPA의 존재 하에) 제제 2에 대한 분해 %는 약간 더 적었다.　 따라서, DTPA는 PS80 분해에 대해 보호할 수 있는 것이고, 이들 2종의 부형제 (DTPA 및 PS80)는 상호 상용성이다.　 [T0 = 시간 0; 4W = 4주; 및 8W = 8주]
표 9
Figure pct00010
실시예 8
점도를 감소시키고 안정성을 유지하기 위한 부형제 농도의 증가
점도를 감소시키기 위한 부형제의 증가된 농도의 효과를 평가하기 위해, 항-RSV 항체를 2가지 상이한 농도 (대략 200 mg/ml 및 154 mg/mL)로 4종의 상이한 제제로 제제화하였다: 10 mM 히스티딘, 7% 수크로스 및 0.02% PS80, pH 6의 제1 제제, 및 추가의 고농도의 부형제: 70 mM 히스티딘 (총 농도 80 mM의 히스티딘), 70 mM 리신 또는 70 mM Arg를 첨가한 3종의 제제.
4종의 제제의 점도를 측정하기 위해, 샘플을 500 μl 시린지에 로딩하고, 점도를 MVROC 점도계로 실온에서 (각각의 샘플에 대해 4회) 측정하였다.　 VROC 센서는 샘플이 유입구로부터 지정된 위치에서 센서의 유동 채널을 통해 유동할 때 압력 강하를 측정함으로써 점도를 검출하였다.　 점도를 전단 속도의 함수로서 측정하였다 (역수 초 [S-1] 단위로 측정됨).　 사용된 전단 속도는 997 S-1였다.　 도 15는 항-RSV 항체의 4종 상이한 제제를 그들 각각의 농도 (대략 200 mg/ml 및 154 mg/mL)에서 비교하는 막대 그래프를 보여준다.
10 mM 히스티딘, 7% 수크로스 및 0.02% PS80, pH 6의 제제와 비교하여, 더 높은 농도의 히스티딘, 리신 및 아르기닌의 첨가는 점도의 실질적인 감소를 나타내었다.　 도 15에 나타낸 바와 같이, 4종의 제제는 154 mg/mL의 항-RSV 항체 농도에서 유의하게 상이한 점도를 나타내지 않았다.　 그러나, 대략 200 mg/mL의 보다 높은 항-RSV 항체 농도에서, 추가의 70 mM 히스티딘, 70 mM 리신 또는 70 mM 아르기닌을 사용한 제제는 제1 제제와 비교하여 평균 점도에서의 유의한 감소를 나타내었다.　 10 mM 히스티딘, 7% 수크로스 및 0.02% PS80, pH 6의 제제 중 213 mg/mL의 항-RSV 항체는 64.97 센티포아즈 (cP)의 평균 점도를 가졌다.　 70 mM 히스티딘 (총 농도 80mM의 히스티딘)의 추가의 부형제를 사용하는 것은 204 mg/mL 항-RSV 항체 제제의 평균 점도를 30.85 cP로 감소시켰다.　 부형제로서 70 mM 리신을 사용하는 것은 192 mg/mL 항-RSV 항체 제제의 평균 점도를 19.81 cP로 감소시켰다.　 부형제로서 70 mM 아르기닌을 사용하는 것은 217 mg/mL 항-RSV 항체 제제의 평균 점도를 29.27 cP로 감소시켰다.
각각의 제제의 안정성을 5℃, 25℃ 및 40℃에서 3개월 동안 추적하였다. 단량체의 백분율뿐만 아니라, 고분자량 종 (HMW) 및 후기 용출 피크 (LMW 종)의 백분율도 결정하여 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)에 의해 샘플을 순도에 대해 평가하였다.　 이온 교환 크로마토그래피를 실시예 6에 기재된 바와 같이 수행하여 화학적 안정성을 평가하고, 시간 경과에 따른 전하 변이체 프로파일의 변화를 모니터링하였다.　 값은 하기 표 10에 열거된다.
표 10
Figure pct00011
10 mM 히스티딘, 7% 수크로스 및 0.02% PS80, pH 6의 제제와 비교하여, 더 높은 농도의 히스티딘, 리신 및 아르기닌의 첨가는 고분자량 종 또는 저분자량 종의 유의한 증가를 유도하지 않았고, 단량체 백분율의 유의한 감소를 유도하지 않았다.
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Gly Leu Val Arg Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Phe Asp Asp Ser 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Ser Phe Ile Lys Ser Lys Thr Tyr Gly Gly Thr Lys Glu Tyr Ala Ala 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ile 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Thr Arg Gly Ala Pro Tyr Gly Gly Asn Ser Asp Tyr Tyr Tyr 100 105 110 Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr 115 120 <210> 8 <211> 106 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val 1 5 10 15 Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Gln Asp Val Arg Gly Ala Leu Ala Trp 20 25 30 Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Phe Asp Ala 35 40 45 Ser Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Thr Val Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe 65 70 75 80 Ala Ala Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Leu Asp Phe Pro Phe Thr Phe Gly 85 90 95 Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr 100 105 <210> 9 <211> 457 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> RB1+YTE heavy chain <400> 9 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Arg Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Phe Asp Asp Ser 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Ser Phe Ile Lys Ser Lys Thr Tyr Gly Gly Thr Lys Glu Tyr Ala Ala 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ile 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Thr Arg Gly Ala Pro Tyr Gly Gly Asn Ser Asp Tyr Tyr Tyr 100 105 110 Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala 115 120 125 Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 130 135 140 Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe 145 150 155 160 Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly 165 170 175 Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu 180 185 190 Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr 195 200 205 Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys 210 215 220 Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 245 250 255 Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys Val 260 265 270 Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 275 280 285 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 290 295 300 Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 305 310 315 320 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 325 330 335 Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 340 345 350 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 355 360 365 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 370 375 380 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 385 390 395 400 Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 405 410 415 Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 420 425 430 Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 435 440 445 Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 455 <210> 10 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> RB1+YTE light chain <400> 10 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Gln Asp Val Arg Gly Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Phe Asp Ala Ser Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Val Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Ala Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Leu Asp Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210

Claims (26)

  1. a) 약 50 mg/mL 내지 약 250 mg/mL의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
    b) 약 5 mM 내지 약 20 mM의 히스티딘;
    c) 약 4% 내지 약 8% (w/v)의 수크로스;
    d) 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-아르기닌 또는 L-아르기닌의 제약상 허용되는 염,
    약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-리신 또는 L-리신의 제약상 허용되는 염,
    약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-아르기닌 또는 L-아르기닌의 제약상 허용되는 염과 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-글루타메이트 또는 L-글루타메이트의 제약상 허용되는 염의 혼합물, 및
    약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-아르기닌 또는 L-아르기닌의 제약상 허용되는 염과 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-리신 또는 L-리신의 제약상 허용되는 염의 혼합물
    로 이루어진 군으로부터 선택된 부형제; 및
    e) 약 0.01% 내지 약 0.10% (w/v)의 폴리소르베이트 80
    을 포함하는 항-RSV 항체 제제.
  2. 제1항에 있어서,
    a) 약 50 mg/ml 내지 약 250 mg/ml의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
    b) 약 5 mM 내지 약 20 mM의 히스티딘;
    c) 약 4% 내지 약 8% (w/v)의 수크로스;
    d) 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-아르기닌 또는 L-아르기닌의 제약상 허용되는 염; 및
    e) 약 0.01% 내지 약 0.10% (w/v)의 폴리소르베이트 80
    을 포함하는 항-RSV 항체 제제.
  3. 제1항에 있어서,
    a) 약 50 mg/ml 내지 약 250 mg/ml의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
    b) 약 5 mM 내지 약 20 mM의 히스티딘;
    c) 약 4% 내지 약 8% (w/v)의 수크로스;
    d) 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-리신 또는 L-리신의 제약상 허용되는 염; 및
    e) 약 0.01% 내지 약 0.10% (w/v)의 폴리소르베이트 80
    을 포함하는 항-RSV 항체 제제.
  4. 제1항에 있어서,
    a) 약 50 mg/ml 내지 약 250 mg/ml의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
    b) 약 5 mM 내지 약 20 mM의 히스티딘;
    c) 약 4% 내지 약 8% (w/v)의 수크로스;
    d) 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-아르기닌 또는 L-아르기닌의 제약상 허용되는 염과 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-글루타메이트 또는 L-글루타메이트의 제약상 허용되는 염의 혼합물; 및
    e) 약 0.01% 내지 약 0.10% (w/v)의 폴리소르베이트 80
    을 포함하는 항-RSV 항체 제제.
  5. 제1항에 있어서,
    a) 약 50 mg/ml 내지 약 250 mg/ml의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
    b) 약 5 mM 내지 약 20 mM의 히스티딘;
    c) 약 4% 내지 약 8% (w/v)의 수크로스;
    d) 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-아르기닌 또는 L-아르기닌의 제약상 허용되는 염과 약 25 mM 내지 약 75 mM의 L-리신 또는 L-리신의 제약상 허용되는 염의 혼합물; 및
    e) 약 0.01% 내지 약 0.10% (w/v)의 폴리소르베이트 80
    을 포함하는 항-RSV 항체 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약 125 mg/mL 내지 약 175 mg/mL의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 항-RSV 항체 제제.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약 150 mg/ml의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 항-RSV 항체 제제.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약 150 mg/mL 내지 약 200 mg/mL의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 항-RSV 항체 제제.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약 175 mg/ml의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 항-RSV 항체 제제.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약 175 mg/mL 내지 약 225 mg/mL의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 항-RSV 항체 제제.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약 200 mg/ml의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 항-RSV 항체 제제.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 약 25 내지 약 75 μM의 디에틸렌트리아민 펜타아세테이트 (DTPA)를 추가로 포함하는 항-RSV 항체 제제.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1 mM 내지 약 20 mM의 L-메티오닌을 추가로 포함하는 항-RSV 항체 제제.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, pH가 5.5 내지 6.5인 항-RSV 항체 제제.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, pH가 6.0인 항-RSV 항체 제제.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 항-RSV 항체가 서열식별번호: 1-6의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 것인 항-RSV 항체 제제.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 항-RSV 항체가 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 항-RSV 항체 제제.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 항-RSV 항체가 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 이뮤노글로불린 및 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열로 이루어진 경쇄 이뮤노글로불린을 포함하는 것인 항-RSV 항체 제제.
  19. RSV 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 환자에게 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 항-RSV 항체 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 RSV 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 항-RSV 항체 제제의 유효량이 약 10 mg 내지 약 150 mg의 고정 용량의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 것인 방법.
  21. 제19항에 있어서, 항-RSV 항체 제제의 유효량이 약 25 mg 내지 약 125 mg의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 고정 용량을 포함하는 것인 방법.
  22. 제19항에 있어서, 항-RSV 항체 제제의 유효량이 약 50 mg 내지 약 100 mg의 고정 용량의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 것인 방법.
  23. 제19항에 있어서, 항-RSV 항체 제제의 유효량이 약 100 mg의 고정 용량의 항-RSV 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 것인 방법.
  24. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 항-RSV 항체 제제가 근육내 투여에 의해 투여되는 것인 방법.
  25. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 환자에서 RSV 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 항-RSV 항체 제제.
  26. 인간 환자에서의 RSV 감염의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 항-RSV 항체 제제의 용도.
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