KR20170044211A - 항체 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 제약 제제, 특히 활성 성분이 인간 인터류킨 I 베타 (IL-1β)에 대한 인간 항체, 특히 ACZ885 항체를 포함하는 신규한 제약 제제에 관한 것으로, 제약 제제는 보관 및 전달시에 안정하고 응집물이 없다.
Description
본 발명은 신규한 제약 제제, 특히 활성 성분이 인간 인터류킨 I 베타 (IL-1β)에 대한 인간 항체, 특히 국제 특허 공개 제WO 2002/016436호에 기술된 항체를 포함하는 신규한 제약 제제에 관한 것이다.
기타 단백질 치료제로서의 항체는 복합 분자이며, 일반적으로, 포유류, 특히 인간에 있어서의 그의 치료적 유효 용량으로 인하여 다량의 항체가 제약 제제에서 사용되어야 한다. 단백질 치료제의 액상 제제는 제조 및 보관 수명 동안 단백질 치료제의 작용기를 분해로부터 보호하고 단백질 치료제의 생물 활성을 온전하게 보존하여야 한다. 단백질의 분해 경로는 화학적 불안정성 또는 물리적 불안정성을 포함할 수 있다. 단백질 치료 제제의 불안정성 문제를 해결하는 방법에 관한 초기의 제안은 약물 제품의 동결건조, 이어서 투여 직전 또는 투여 바로 전에 재구성하는 것을 포함한다. 그러나, 재구성된 제제는 유효한 치료 결과를 갖는 안전한 제제를 달성하기 위하여 재현가능하고 안정하며 생리학적으로 활성인 것을 필요로 한다.
편리하게는, 단백질 치료제, 즉, 항체의 액상 제약 제제는 장기간 안정해야 하며, 안전한 유효량의 제약 화합물을 함유하여야 한다. 단백질 치료제의 액상 제제에서의 오랫동안 인식된 문제는 응집 문제이며, 여기서 단백질 분자는 물리적으로 함께 점착되어 예를 들어 불투명한 불용성 물질 또는 침전물을 형성하며, 이는 원하지 않는 면역 반응을 보일 수 있다. 부가적으로, 응집물 형성에 의해 야기되는 주요 문제는 투여 동안 제제가 시린지 또는 펌프를 차단하여 이것이 환자에게 안전하지 않게 되게 할 수 있다는 것이다.
따라서, 단백질 치료제, 특히 항체를 포함하는, 높은 항체 농도에서 장시간 안정하고 응집이 없는 제제가 필요하다. 본 발명은 항체를 포함하며 단백질 응집물이 없고 안정하며 점도가 충분히 낮은, 따라서 포유류, 특히 인간 대상체에게 투여하기에 적합한 신규한 제제를 제공함으로써 상기 필요에 대처한다.
인터류킨-1β (IL-1베타 또는 IL-1β 또는 인터류킨-1β는 본원에서 동일한 의미를 가짐)는 광범위한 범위의 면역 및 염증 응답을 매개하는 효능있는 면역-조절자이다.
IL-1β의 부적절하거나 과도한 생성은 다양한 질환 및 장애, 예컨대 패혈증, 패혈성 또는 내독소성 쇼크, 알러지, 천식, 골 손실, 허혈, 뇌졸중, 류마티스 관절염 및 기타 염증성 장애의 병상에 관련된다. IL-1β에 대한 항체는 IL-1 매개 질환 및 장애의 치료에서의 사용에 대하여 제안되었으며, 예를 들어 국제 특허 공개 제WO 95/01997호 및 그의 서문에서의 토론과 국제 특허 공개 제WO 02/16436호를 참조하는데, 상기 국제 특허 공개의 내용은 참고로 포함된다.
본 발명의 제제에 있어서 특히 바람직한, IL-1β에 대한 항체는 이하에서 서열 1 및 서열 2로 기술되는 ACZ885, 또는 항원에 대한 친화성을 유지하는 그의 기능성 단편, 예컨대 F(ab)2, Fab, scFv, VH 도메인, CDR이다.
본 발명의 목적은 보관 및 전달시에 안정한 항체 제제를 제공하는 것이다. 본 발명에 따르면, 안정한 제제는 그 안의 항체가 보관시에 그의 물리적 및 화학적 안정성 및 완전성 (integrity)을 본질적으로 보유하는 제제이다. 예를 들어, 동결건조 및 보관 후 또는 액상 제제의 경우 보관 후에 생성물 관련 물질 및 불순물의 정도가 약 2-5%, 바람직하게는 2-3%이다. 항체 제제의 안정성은 생물 활성 분석법을 이용하여 측정될 수 있으며, 보관시의 생물 활성은 원래 활성의 약 80-125%이다. 보관시에 본 발명의 제제 중 항체의 생물 활성은 이하의 실시예 섹션에서 기술된 바와 같이 유전자 변형 세포주를 이용하여 리포터 유전자 분석법으로 측정된다.
추가의 목적은 피하 투여에 적합한 안정한 액상 항체 제제를 제공하는 것이다. 바람직하게는 액상 제제는 동결건조 및 후속적인 재구성에 또한 적합하다. 또한 적어도 포유류, 특히 인간 대상체에게 투여되는 시간에 걸쳐 안정한 제제를 제공하는 것이 목적이다.
일반적으로, 피하 주사용 제약 제제의 적은 부피 (일반적으로 최대 1.0 mL-1.2 mL)를 사용하는 것이 바람직하다. 항체를 포함하는 제제의 경우, 예를 들어, 고용량 항체 요법의 경우, 피하 투여는 고농도의 항체 제제 (예를 들어, 50 mg/ml-150 mg/ml 또는 그 초과)을 필요로 한다. 필요로 하는 높은 항체 농도 때문에, 항체를 포함하는 제제는 항체의 물리적 및 화학적 안정성, 응집체의 형성 및 항체 제제의 제조, 보관 및 전달에서의 어려움에 관련된 난제를 제기한다.
단백질 제제의 점도 증가는 프로세싱에 부정적으로 연루되며, 예를 들어 환자로의 약물 전달을 통한 상기 액체의 처리성 - 예를 들어, 고점도에서 - 에 부정적으로 연루되며, 액상 제제는 어려움 없이는 니들의 게이지를 더 이상 통과하지 않아 환자; 주사 지속기간; 자기-주사기의 이용성에 불편함을 야기한다. 부가적으로, 점도가 적당히 낮은 상대적으로 고농도의 항체 제제가 용이한 제조, 보관 및 투여에 있어서의 전제 조건으로서 요망된다. 본원에서 사용될 때, "점도"라는 용어는 "역학 점도" 또는 "절대 점도"일 수 있다. 일반적으로 역학 점도는 센티스토크 (cSt)로 표현된다. 역학 점도의 SI 단위는 mm 2 /s이며, 이는 1 cSt이다. 절대 점도는 센티푸아즈 (cP)의 단위로 표현된다. 절대 점도의 SI 단위는 밀리파스칼-초 (mPa-s)이며, 여기서 1 cP=1 mPa-s이다.
따라서, 본 발명은 IL-1β 항체를 포함하며, 충분히 낮은 점도를 가지면서 높은 항체 농도에서 응집물이 없고 안정한 제제를 제공한다.
액상 제약 항체 제제는 다양한 소정의 특성을 나타내어야 한다. 액상 약물 제품에서의 주요한 관심사 중 하나는 안정성이며, 그 이유는 단백질이 제조 및 보관 동안 가용성 및 불용성 응집물을 형성하는 경향이 있기 때문이다. 게다가, 다양한 화학 반응이 용액 중에서 일어나 (탈아미드화, 산화, 클립핑 (clipping), 이성질체화 등) 분해 생성물 수준을 증가시키고/시키거나 생활성을 손실시킬 수 있다. 바람직하게는 액상 항체 제제는 18개월 초과의 보관 수명을 나타내어야 한다. 가장 바람직하게는 액상 ACZ885 제제는 24개월 초과의 보관 수명을 나타내어야 한다. IL-1β 항체의 보관 수명 및 활성은 실시예 섹션에서 생활성 분석에서 정의되며, 그에 의하면 활성은 원래 활성의 80% 내지 125%로 남아있어야 한다.
항체 제제, 특히 ACZ885 항체 제제는 2-8℃에서 약 36 내지 60개월의 보관 수명을 나타내어야 한다. 바람직하게는 ACZ885 액상 제제는 2-8℃에서 약 24 내지 36개월의 보관 수명을 나타내어야 한다. 바람직하게는, ACZ885 동결건조물 제제는 2-8℃에서 대략적으로 바람직하게는 최대 60개월의 보관 수명을 나타내어야 한다.
보관 수명을 결정하는 주요 인자는 일반적으로 부산물 및 분해 생성물의 형성과 생활성의 손실이다. 본 발명의 제제는 이들 원하는 안정성 수준을 성취한다.
충분한 물리적 및 화학적 안정성과는 별도로, 본 제제는 피하 투여를 위하여 허용되는 pH 값 및 삼투압 (250 내지 500 mOsm/kg)의 것이어야 한다. 그러나, 높은 삼투압 (최대 1100 mOsm/kg)을 갖는 제제는 주사 후 유의하게 증가된 통증 인지 또는 작열감의 지속 없이 피하 투여될 수 있음이 문헌에 보고되었다. 또한, 고농도의 항체는 제제의 점도 및 또한 응집을 증가시킴이 공지되어 있다. 본 발명에 따른 적합한 제약 제제는 점도가 약 16 mPas 미만, 바람직하게는 3 내지 16 mPas, 바람직하게는 3-10 mPas이다.
놀랍게도, 본 발명에 따르면 높은 항체 농도에도 불구하고 적합한 점도를 가지며 응집을 피하고 장시간의 보관에서 항체 활성을 보존하는 데 있어서 유리한 특성을 갖는 특히 안정한 항체 제제가 수득가능하다는 것이 지금에 와서야 밝혀졌다. 본 발명은 그의 가장 넓은 측면에서, 활성 성분으로서 항체 및 완충 시스템, 안정제 및 계면활성제를 포함하는 제약 제제 (본 발명의 제제)를 제공한다. 본 발명의 제제는 액체이지만, 동결건조되어 후속적으로 더 낮거나, 동일하거나 더 높은 항체 농도를 갖는 액상 제제로 재구성되는 데 또한 적합하다. 재구성된 제제는 제제의 항체가 재구성 제제 중에 분산되도록 동결건조물로부터 제조된 제제이다.
본 발명은 활성 성분으로서 IL-1β에 대한 항체 및 완충 시스템을 포함하는 신규한 제제에 관한 것이며, 여기서, pH 값은 5.5 내지 7.5, 바람직하게는 5.5 내지 7, 바람직하게는 6.2 내지 6.8이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 활성 성분으로서 ACZ885 항체 및 완충 시스템을 포함하는 신규한 제약 제제에 관한 것이며, 여기서, pH 값은 5.5 내지 7.5, 바람직하게는 5.5 내지 7, 바람직하게는 6.2 내지 6.8이다. 본 발명자는 완충 시스템을 사용하여 pH가 5.5 내지 7.5, 바람직하게는 5.5 내지 7, 바람직하게는 6.2 내지 6.8인 제제를 생성하여 안정한 제제를 제조할 수 있음을 지금에 와서야 발견하게 되었다. 특정한 측면에서, pH는 상기에 열거된 것 이내의 임의의 pH 값, 예를 들어 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8이다.
본 발명에 따른 바람직한 완충 시스템은 시트레이트, 히스티딘, 숙신산나트륨, 및 인산나트륨 및/또는 인산칼륨 완충 시스템, 다른 유기산 또는 무기산, 더 바람직하게는 히스티딘 또는 시트레이트를 포함하며, 최상의 결과가 히스티딘을 사용하여 얻어졌다.
본 발명에 따른 제제에 사용되는 적합한 완충 시스템의 농도는 예를 들어 완충제 및 원하는 제제 안정성에 따라 약 10 mM 내지 약 50 mM, 또는 약 10 mM 내지 약 40 mM이다. 바람직한 실시양태에서, 완충 시스템은 히스티딘이며, 히스티딘은 바람직하게는 10 내지 50 mM, 바람직하게는 15 내지 40 mM, 바람직하게는 20 내지 30 mM의 농도로 사용된다.
본 발명의 제제는 바람직하게는 안정제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 안정제는 수크로스, 트레할로스, 만니톨, 소르비톨 및 아르기닌 염산염을 포함한다. 최상의 결과는 수크로스 또는 만니톨이 사용될 때 얻어진다. 본 발명에 따른 제제에 사용되는 적합한 안정제의 농도는 수크로스 또는 만니톨 약 50 내지 300 mM, 바람직하게는 180 내지 300 mM, 가장 바람직하게는 약 270 mM이다. 특정 측면에서, 동결건조되고 재구성된 액상 제제는 수크로스 또는 만니톨을 안정제로 포함한다. 또 다른 특정 측면에서, 액상 제제는 만니톨을 안정제로 포함한다.
본 발명의 제제는 임의로 벌킹제, 염, 계면활성제 및 보존제를 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
벌킹제는 제약 제제에 매스 (mass)를 부가하여 동결건조 형태의 제제의 물리적 구조에 기여하는 화합물이다. 본 발명에 따른 적합한 벌킹제는 만니톨, 글리신, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비톨을 포함한다. 본 발명에 따른 제제에 사용되는 벌킹제의 농도는 20-90 mM이다.
계면활성제의 사용은 재구성된 단백질의 응집을 감소시키고/시키거나 재구성된 제제에서 미립자의 형성을 감소시킬 수 있다. 첨가되는 계면활성제의 양은 이것이 재구성된 단백질의 응집을 감소시켜 재구성 후 미립자의 형성을 최소화하도록 하는 것이다.
본 발명에 따른 적합한 계면활성제는 폴리소르베이트 (예를 들어, 폴리소르베이트 20 또는 80); 폴록사머 (예를 들어, 폴록사머 188); 트리톤 (Triton); 소듐 도데실 술페이트 (SDS); 소듐 라우렐 술페이트; 소듐 옥틸 글리코시드; 라우릴-, 미리스틸-, 리놀레일-, 또는 스테아릴-술포베타인; 라우릴-, 미리스틸-, 리놀레일-또는 스테아릴-사르코신; 리놀레일-, 미리스틸-, 또는 세틸-베타인; 라우로아미도프로필-, 코카미도프로필-, 리놀레아미도프로필-, 미리스트아미도프로필-, 팔미도프로필-, 또는 이소스테아르아미도프로필-베타인 (예를 들어, 라우로아미도프로필); 미리스트아미도프로필-, 팔미도프로필-, 또는 이소스테아르아미도프로필-디메틸아민; 소듐 메틸 코코일- 또는 디소듐 메틸 올레일-타우레이트; 및 모나쿼트 (MONAQUAT)? 시리즈 (모나 인더스트리즈, 인크. (Mona Industries, Inc.), 미국 뉴저지주 패터슨), 폴리에틸 글리콜, 폴리프로필 글리콜, 및 에틸렌 및 프로필렌 글리콜의 공중합체 (에를 들어, 플루로닉스 (Pluronics), PF68 등)를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 제제에 사용되는 계면활성제의 농도는 제제의 부피 기준으로 약 0.001-0.5 중량%, 또는 약 0.005-0.10 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 0.10 중량%, 가장 바람직하게는 약 0.04 내지 0.06 중량%이다. 계면활성제는 원할 경우 사전-동결건조 제제, 동결건조 제제 및/또는 재구성 제제, 그러나 바람직하게는 사전-동결건조 제제에 첨가될 수 있다.
임의로 보존제가 본 발명의 제제에 사용될 수 있다. 본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 보존제는 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 헥사메토늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드 (알킬기가 장쇄 화합물인 알킬벤질디메틸암모늄 클로라이드의 혼합물), 및 벤제토늄 클로라이드를 포함한다. 다른 유형의 보존제는 방향족 알콜, 예컨대 페놀, 부틸 및 벤질 알콜, 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤, 카테콜, 레소르시놀, 시클로헥산올, 3-펜탄올 및 m-크레졸을 포함한다.
다른 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 안정제, 예컨대 문헌[Remington's Science and Practice of Pharmacy 21st edition, (2005)] 또는 [Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding, 3rd edition (2008)]에 기술된 것이 본 발명의 제제에 포함될 수 있되, 단, 이들은 제제의 원하는 특성에 악영향을 주지 않는다. 허용되는 담체, 부형제 또는 안정제는 이용되는 투여량 및 농도에서 수령자에게 무독성이며, 추가의 완충제, 보존제, 공용매, 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제, 킬레이팅제, 예컨대 EDTA, 금속 착물 (예를 들어, Zn-단백질 착물), 생분해성 중합체, 예컨대 폴리에스테르, 및/또는 염-형성 반대이온, 예컨대 나트륨을 포함한다.
본 발명은, 일 측면에서, 항체, 바람직하게는 IL-1β에 대한 항체, 가장 바람직하게는 ACZ885 및 완충 시스템을 포함하는 안정한 액상, 동결건조 또는 재구성 제제를 제공하며, 여기서, 액상 또는 재구성 제제의 pH는 충분한 안정성, 최소 응집 및 허용가능하게 낮은 점도를 달성하기 위하여 5.5 내지 7.5, 바람직하게는 5.5 내지 7, 바람직하게는 6.2 내지 6.8이다. 본 발명에 따른 제제는 동결건조에 적합하며, 물을 이용한 재구성은 허용되는 시간 기간, 전형적으로는 10분 미만의 시간 내에 달성된다. 본 발명은 IL-1β에 대한 항체, 가장 바람직하게는 ACZ885 항체, 및 완충 시스템을 포함하는 안정한 재구성 제제를 제공하며, 상기 재구성된 제제는 항체 및 완충 시스템의 동결건조 혼합물로부터 제조되었고, 재구성된 제제의 pH는 5.5 내지 7.5, 바람직하게는 5.5 내지 7, 바람직하게는 6.2 내지 6.8이며, 재구성 시간은 10분 미만이다. 안정한 재구성 제제는 그 안의 항체가 재구성으로부터 사용까지의 시간 기간 동안, 전형적으로는 수시간 내지 최대 수일의 시간 기간 동안 보관시에 그의 물리적 및 화학적 안정성과 완전성을 본질적으로 유지하는 제제이다. 추가의 실시양태에서, 본 발명은 (a) IL-1β에 대한 항체, 가장 바람직하게는 ACZ885 항체 및 완충 시스템을 포함하는 제제를 동결건조시키는 단계; 및 (b) 재구성 매질 중에 단계 (a)의 동결건조 혼합물을 재구성하여 재구성 제제가 안정해지도록 하는 단계를 포함하는 제제의 제조 방법을 제공한다. 단계 (a)의 제제는 상기에 기술된 바와 같이 벌킹제, 염, 계면활성제 및 보존제를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부형제와 안정제를 추가로 포함할 수 있다.
재구성 매질로서, 몇몇 희석 유기산 또는 물, 즉, 살균수, 주사용 정균수 (bacteriostatic water for injection, BWFI)가 사용될 수 있다. 재구성 매질은 물, 즉, 살균수, 주사용 정균수 (BWFI)로부터 선택되거나 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 염화나트륨, 염화마그네슘, 염화나트륨의 산성 용액, 염화마그네슘의 산성 용액 및 아르기닌의 산성 용액 - 약 50 내지 약 100 mM의 양 - 으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
그와 같이 본 발명은
a) 약 10 내지 150 mg/ml의 농도로 사용되는, IL-1β에 대한 항체, 바람직하게는 ACZ885 항체; 및
b) 약 10 내지 50 mM의 농도로 사용될 수 있으며 pH가 5.5 내지 7.5, 바람직하게는 6.2 내지 6.8 이내의 임의의 pH 값인 완충 시스템, 바람직하게는 시트레이트, 히스티딘, 숙신산나트륨, 또는 인산나트륨 및/또는 인산칼륨 완충 시스템, 가장 바람직하게는 히스티딘 완충 시스템; 및 임의로
c) 약 50 내지 300 mM의 농도의 안정제, 바람직하게는 수크로스, 트레할로스, 만니톨, 소르비톨 또는 아르기닌 염산염, 가장 바람직하게는 수크로스 또는 만니톨; 및 임의로
d) 벌킹제, 염, 계면활성제 및 보존제를 포함하는 군으로부터 선택된 추가의 부형제
를 포함하는 제약 제제를 제공한다.
본 발명의 특정한 실시양태에서, 벌킹제 (예를 들어, 만니톨 또는 글리신)는 사전-동결건조 제제의 제조에 사용된다. 벌킹제는 과도한 포켓이 내부에 없는 균일한 동결건조 케이크가 생성되게 할 수 있다.
본 발명의 바람직한 액상 제제는 10-150 mg/ml 농도의 ACZ885, 270 mM의 만니톨, 20 mM의 히스티딘 및 0.04%의 폴리소르베이트 80을 포함하는 제제를 제공하며, 제제의 pH는 6.5이다. 본 발명의 바람직한 재구성 제제는, 재구성된 형태에서 10-150 mg/ml의 농도의 ACZ885, 270 mM의 수크로스, 30 mM의 히스티딘 및 0.06%의 폴리소르베이트 80을 포함하는 재구성 제제를 생성하는 동결건조물을 제공하며, 여기서 제제의 pH는 6.5이다.
추가로 본 발명은 IL-1β에 대한 항체, 가장 바람직하게는 ACZ885를 이용한 치료를 필요로 하는 장애를 갖는 포유류, 특히 인간 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 재구성 제제를 투여하는 단계를 포함하는, 포유류, 특히 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 제제는 피하 투여될 수 있다.
본 발명의 제제는 IL-1 매개 질환 또는 의학적 상태, 예를 들어, 염증성 상태, 알러지 및 알러지 상태, 과민 반응, 자가면역 질환, 중증 감염, 및 기관 또는 조직 이식 거부의 예방 및 치료에 유용하다.
본 발명의 목적은 IL-1 매개 질환 또는 의학적 상태의 치료에 있어서의 본 발명의 제제의 용도를 제공하는 것이다. 예를 들어, 본 발명의 제제는 심장, 폐, 조합된 심장-폐, 간, 신장, 췌장, 피부 또는 각막 이식의 수령자의 치료 - 동종이식 거부 또는 이종이식 거부의 치료를 포함함 - , 및 이식편 대 숙주 질환, 예컨대 골수 이식 후와 같은 것, 및 기관 이식 관련 동맥 경화증의 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 제제는 자가면역 질환, 및 염증성 상태, 특히 자가면역 성분을 포함하는 병인을 갖는 염증성 상태, 예컨대 관절염 (예를 들어, 류마티스 관절염, 만성 진행성 관절염 및 변형성 관절염) 및 염증성 상태를 포함하는 류마티스성 질환과 골 손실을 포함하는 류마티스성 질환, 염증성 통증, 과민증 (기도 과민증 및 피부 과민증 둘 모두를 포함함) 및 알러지의 치료, 예방 또는 개선에 특히 유용하다. 본 발명의 제제가 이용될 수 있는 특정 자가면역 질환은 자가면역 혈액 장애 (예를 들어, 용혈성 빈혈, 재생 불량성 빈혈, 진정 적혈구계 빈혈 및 특발성 혈소판 감소증을 포함함), 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 연골염, 경피증, 베게너 육아종증, 피부근염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 건선, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루, 자가면역성 염증성 장질환 (예를 들어, 궤양성 대장염, 크론병 및 과민성 장 증후군을 포함함), 내분비성 안질환, 그레이브스병, 유육종증, 다발성 경화정, 원발성 담즙성 간경변증, 연소성 당뇨병 (제I형 진성당뇨병), 포도막염 (전부 및 후부), 건성 각결막염 및 춘계 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염 및 사구체신염 (예를 들어 특발성 신증후군 또는 최소 변화 신증을 포함하는 신증후군이 있거나 없음)을 포함한다.
본 발명의 제제는 또한 천식, 기관지염, 진폐증, 폐기종, 및 기도의 기타 폐쇄성 또는 염증성 질환의 치료, 예방 또는 개선에 유용하다.
본 발명의 제제는 IL-1에 의해 매개되거나, IL-1, 특히 IL-1β의 생성, 또는 IL-1에 의한 TNF 방출 촉진을 포함하는 바람직하지 못한 급성 및 초급성 염증 반응, 예를 들어 급성 감염, 예컨대 패혈성 쇼크 (예를 들어, 내독소 쇼크 및 성인성 호흡 곤란 증후군), 수막염, 폐렴, 및 중증 화상의 치료; 및 기관 기능장애, 암 또는 감염의 결과로서 일어나는 병적 TNF 방출과 결부된 악액질 또는 소모 증후군, 특히 예를 들어 HIV 감염과 결부된 또는 HIV 감염의 결과로서 일어나는 에이즈 (AIDS)-관련 악액질의 치료에 유용하다.
본 발명의 제제는 골관절염, 골다공증 및 기타 염증성 관절염을 포함하는 골 대사 질환, 및 일반적으로 연령-관련 골손실을 포함하는 골손실, 및 특히 치주 질환의 치료에 특히 유용하다.
본 발명의 제제는 환자, 예컨대 포유류, 특히 인간에서 자가-염증 증후군의 예방 및 치료에 유용하다. 본 발명에 따른 자가-염증 증후군은 예를 들어 자가면역 질환과는 대조적으로 고-역치 자가항체 또는 항원 특이적 T 세포가 결여된, 재발성 염증 에피소드를 특징으로 하는 유전성 장애 그룹이지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 더욱이, 본 발명에 따른 자가-염증 증후군은 증가된 IL-1베타 분비 (상기 질환에서 돌연변이된 것으로 보이는 피린의 음성적 조절 역할의 손실), NFkB 활성화 및 장애형 백혈구성 아폽토시스를 보인다. 본 발명에 따른 자가-염증 증후군으로는 머클-웰스 증후군 (MWS), 성인 잠복성 자가면역 당뇨병 (LADA), 가족성 한냉성 자가염증 증후군 (FCAS), 크리피오린 관련 주기 증후군 (CAPS), 신생아-발병성 멀티시스템 염증 증후군 (NOMID), 만성 유아 신경 피부 관절 증후군 ((CINCA) syndrome), 가족성 지중해열 (FMF) 및/또는 특정 형태의 연소성 관절염, 예컨대 전신 발병성 연소성 특발성 관절염 (SJIA), 특정 형태의 연소성 류마티스 관절염, 예컨대 전신 발병성 연소성 특발성 류마티스 관절염 및/또는 특정 형태의 성인성 류마티스 관절염이 있다.
바람직하게는 본 발명의 제제는 연소성 류마티스 관절염 및 성인성 류마티스 관절염 및/또는 머클 웰스 증후군의 예방 및 치료에 유용하다. 또한 본 발명의 제제는 제2형 당뇨병의 치료에 유용할 수 있으며, 여기서 임상 및 전임상 연구는 IL-1 차단에 의한 췌도 기능 개선을 보여준다. 또한 본 발명의 제제는 다양한 당뇨병 관련 병상, 예컨대 망막증, 창상 치유, 혈관 질환 (스텐트 삽입 또는 혈관 성형 후 동맥 재협착을 포함함), 신기능 장애, 만성 신장 질환 및 대사 증후군 및 비만의 치료에 유용하다. 또한 본 발명의 제제는 편두통, 활액막염, 통풍, 위통풍 / 통풍성 관절염 또는 연골 석회화증, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 환기 유발성 폐 손상, 다양한 통증 상태, 예컨대 모르핀 저항성 통증, 신경병증성 통증, 조산 통증, 디스크성 통증, 염증성 통증, 두통 또는 편두통의 치료에 유용할 수 있다. IL-1β는 통증 인지에 연루되어 있으며, 신경 신호를 증폭시킨다. 더욱이, 본 발명의 제제는 아테롬성 동맥 경화증, 급성 신산통, 담즙성 산통 및 이들 장애에 관련된 통증의 치료에 유용하다.
본 발명의 제제는 주기적 열 증후군: 가족성 지중해 열 (FMF), 종양 괴사 인자 수용체 관련된 주기 증후군 (TRAPS), 메발로네이트 키나제 관련된 주기적 열 증후군으로 불리우는 고면역글로불린 D 증후군 (HIDS), 가족성 한랭성 자가-염증 증후군 및 주기적 열, 아프타성 구내염, 인두염, 선염 증후군 ((PFAPA) Syndrome)의 치료에 유용할 수 있으며, 여기서 IL-1 베타는 우세한 사이토카인이다. IL-1베타가 우세한 사이토카인이고 본 발명에 따라 본 발명의 제제로 치료될 수 있는 기타 질환은 항-합성효소 증후군, 대식세포 활성화 증후군 (MAS), 베헤트병, 블라우 증후군, PAPA 증후군, 슈나이즐러 증후군, 스위트 증후군을 포함한다. 본 발명의 IL-1베타 화합물 및 IL-1베타 리간드-수용체 차단 화합물은 또한 혈관염, 거대 세포 동맥염 (GCA), 헤노흐-쉔라인 자반증, 원발성 전신성 혈관염, 가와사키병 (점막피부성 림프절 증후군), 다카야스 동맥염, 다발성 결절성 혈관염, 본태성 한냉글로불린혈증 혈관염, 현미경적 다발성 혈관염 (MPA) 및 척-스트라우스 증후군 (CSS), 두드러기성 혈관염의 치료에 사용될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 제제는 자가면역 질환, 예컨대 유육종증, 천포창, 강직성 척추염, 알츠하이머병, 유전분증, 속발성 유전분증 및 성인 발병성 스틸병 (AOSD)의 치료에 유용하다.
본 발명의 제제는 건선, 강직성 척추염, 모부스 라이터 및 장병증성 관절염과 같은 그러나 이에 한정되는 것은 아닌 HLA-B27 관련 질환의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 IL-1베타 화합물은 류마티스열, 류마티스성 다발성 근육통 및 거대 세포 동맥염의 치료에 사용될 수 있다. 마지막으로 본 발명의 제제는 감염, 특히 세균 감염 및 바이러스 감염, 더욱 특히는 관절염의 증상 또는 관찰과 관련된 세균 감염, 예컨대 혈생성 골수염, 감염성 관절염, 결핵성 관절염의 치료에 사용될 수 있다.
상기에 나타낸 것에 있어서, 적절한 투여량은 예를 들어 이용될 IL-1β에 대한 특정 항원, 숙주, 투여 양식, 및 치료될 상태의 성질 및 중증도에 따라 달라진다. 예방적 사용에 있어서의 투약 빈도는 보통 주당 약 1회로부터 최대 매 3개월마다 약 1회의 범위, 더욱 일반적으로는 매 2주마다 약 1회로부터 최대 매 10주마다 약 1회의 범위, 예를 들어 매 4주 내지 8주마다 1회이다.
본 발명의 제제는 일련의 치료에 걸쳐 또는 한 번 환자에게 투여되는 것이 적합하며, 진단 이후부터는 임의의 시점에 환자에게 투여될 수 있고, 본 제제는 이전에 본원에 기술한 바와 같이 상태를 치료하는 데 유용한 다른 약물 또는 요법과 함께 또는 단일 치료제로서 투여될 수 있다.
예방적 치료는 전형적으로 본 발명의 제제를 1개월 당 1회 내지 매 2개월 내지 3개월마다 1회, 또는 그보다 덜 빈번하게 투여하는 것을 포함한다.
ACZ885를 포함하는 본 발명의 제제는 바람직하게는 정맥내 경로에 의해 투여되지만, 또한 피하 또는 근육내 주사 경로에 의해 투여된다. 그러한 목적에 있어서, 본 제제는 시린지를 사용하여 주사될 수 있다. 예를 들어, ACZ885를 포함하는 제제는 자기주사기, 사전 충전될 수 있는, 임의로 살균 패키지 내의 보통의 시린지, 임의로 안전 장치를 갖춘 시린지를 사용하여 투여된다. 저장부를 갖춘 코팅된 패치 및 마이크로니들이 또한 적합한 투여 장치로서 예견된다.
본 발명의 제제는 IL-1β에 대한 항체, 즉, ACZ885를 이용한 치료를 필요로 하는 포유류, 바람직하게는 인간에게 공지된 방법, 예컨대 볼루스로서 정맥내 투여에 따라 또는 소정의 시간 기간에 걸친 연속 주입에 의해, 근육내, 복강내, 뇌척수내, 피하, 관절내, 활액막내, 수막내, 경구, 국소 또는 흡입 경로에 의해 투여될 수 있다.
생체내 투여에 사용할 제제는 살균되어야 한다. 이는 동결건조 및 재구성 이전 또는 그 후에 살균 여과막을 통한 여과에 의해 쉽게 성취된다. 대안적으로, 전체 혼합물의 살균은 예를 들어 약 120℃에서 약 30분 동안 항체를 제외한 성분들을 오토클레이빙함으로써 성취될 수 있다.
ACZ885를 포함하는 본 발명의 제제는 바람직하게는 성인 류마티스 관절염 (RA), 연소성 RA (SJIA, pJIA), 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), CAPS, 머클-웰스 증후군 (MWS), 골관절염 (OA) 및 잠재적으로는 제2형 당뇨병 및 통풍의 치료에 있어서 피하 주사에 의해 투여된다.
본 발명은 추가로 등장성 액상 제제를 제공하며, 이는 재구성 제제를 주입 용액으로 희석시킴으로써 얻어진다.
치료라는 용어는 치료적 치료 및 예방적 또는 방지적 조치 둘 모두를 나타낸다.
치료의 목적상 포유류라는 용어는 포유류로 분류되는 임의의 동물을 나타내며, 이는 인간, 가정용 및 농장용 동물, 및 동물원, 스포츠 또는 애완 동물, 예컨대 개, 말, 고양이, 소 등을 포함한다. 바람직하게는, 포유류는 인간이다.
장애는 IL-1β에 대한 항체를 이용한 치료에서 덕을 보는 임의의 상태이다. 이는 포유류가 당해 장애에 걸리기 쉬운 병리학적 상태를 포함하는 만성 및 급성 장애 또는 질환을 포함한다. 본원에서 치료할 장애의 비제한적 예는 상기에 언급된 질환 및 장애를 포함한다.
치료적 유효량은 특정 장애의 측정가능한 개선 또는 예방을 초래하는 데 필요한 적어도 최소의 농도이다.
[도면의 간단한 설명]
도면 설명:
도 1은 40℃에서 4주 보관 후 ACZ885 제제에 있어서 RP-HPLC (상부) 및 SEC (하부)에 의해 얻어진 결과의 개관을 도시한다.
도 2는 40℃에서 4주 보관 후 ACZ885 제제에 있어서 상대적인 효능에 대하여 얻어진 결과의 개관을 도시한다.
실시예
액상 제제 및 그의 동결건조물의 제조
재구성 및 후속적인 희석 후의 정맥내 투여, 및 재구성 후의 피하 투여 둘 모두를 허용하는 ACZ885 제제를 개발하였다. 4가지의 상이한 완충 시스템 (시트레이트, 히스티딘, 숙신산나트륨, 및 인산나트륨/인산칼륨 완충 시스템, 각각 40 mM의 농도)을 선택하여 ACZ885 제제에 대한 그의 적합성을 시험하였다.
진탕 및 냉동 해동 사이클을 스트레스 시험으로 이용하여 단백질 응집에 관한 완충 시스템의 적합성의 순위를 매겼다.
단백질 응집은 표 1에 예시된 바와 같이 5.0-7의 pH 범위의 히스티딘 또는 시트레이트 완충제를 사용하여 가장 효율적으로 피할 수 있었다.
증가 스텝을 0.5 단위로 하여 3.5 내지 8.0의 pH 범위를 조사하였다. 도 1에 도시한 바와 같이, 상이한 분석 기술을 적용한 것으로부터의 결과를 기반으로 하면 40℃에서 4주 보관한 후 상이한 pH 최적 값이 6.2 내지 6.8인 것으로 결론지어졌다.
히스티딘 및 시트레이트 완충 샘플에 있어서의 결과는 유사하였다. 시트레이트 완충제는 투여 후 통증 인지 증가로 인하여 피하 제제에서 결정적일 수 있으며, 따라서 히스티딘이 시트레이트에 비하여 피하 투여용으로 바람직할 수 있다.
적합한 완충 시스템의 선택 후, 단백질 응집에 대한 안정제의 영향을 조사하였다. 수크로스, 글리신, 만니톨, 소르비톨 또는 트레할로스를 포함하는 제제를 5℃ 및 40℃에서 6주 및 16주간 보관한 후 분석하였다. 아마도 단백질 또는 히스티딘의 아미노기와 환원당 사이의 메일라드 반응 (Maillard reaction)으로 인하여, 40℃에서 보관한 수크로스 함유 제제에 있어서 황색 착색이 관찰되었다. 수크로스 또는 만니톨 함유 제제를 동결전조 및 재구성 제제용으로 선택하였다. 만니톨을 함유하는 제제를 액상 제제용으로 선택하였다.
본 발명의 제제의 물리화학적 안정성에 대한 계면활성제 농도의 영향을 평가하기 위하여 추가의 연구를 수행하였다. 하기의 미립자 물질 데이터는 계면활성제가 없는 제제에 있어서 최고 값을 나타내었으며, 이는 트윈 (Tween)이 샘플의 물리적 안정성에 유익함을 나타내는 것이었다. 0.10%의 트윈 농도에서, 미립자 물질 데이터는 더 낮은 수준에 비하여 더 높은 경향이 있었다.
150 mg/mL의 ACZ885, 20 mM의 히스티딘, 270 mM의 만니톨, 0.04% (m/v)의 트윈 80을 함유하는, pH가 6.5인 액상 제제의 샘플을 최대 24개월 동안 5℃, 25℃ 및 40℃에서 보관하였다. 5℃에서, 다량의 가용성 및 불용성 둘 모두의 응집물은 검출할 수 없었다. 이하에 기술한 바와 같이 리포터 유전자 분석법을 이용하여 결정하면 생활성은 70 내지 125% 이내였다. 이들 데이터 (표 4 내지 표 6 참조)는 시험한 제제가 24개월 동안의 보관시에 안정함을 보여주었다.
동결건조 제제의 재구성
본 발명에 따른 ACZ885의 액상 제제가 동결건조에 적합하였다. 동결건조는 약학 분야에 잘 알려진 보통 조건 하에 행할 수 있었다. 벌킹제, 예컨대 글리신을 포함시켜 동결건조물에 중량 및 가시성을 부가할 수 있었다. 항체, 완충제 (10 내지 40 mM의 양), 안정제 및 계면활성제를 함께 혼합한 후, 제제를 동결건조시켰다.
재구성을 일반적으로 15-25℃의 온도에서 일어나게 하여 완전한 수화를 보장하였다. 동결건조물을 살균수로 재구성하였다.
재구성 후 표적 농도는 150 mg/ml이었으며, 각각의 제제를 동결건조시키고 물로 재구성하였다.
안정성
상이한 제제들을 2-8℃, 25℃ 및 40℃에서 3개월 동안 보관하였다. 동결건조 및 보관 후 응집을 단백질 안정성의 지표로서 사용하였다.
리포터 유전자 분석
유전자 변형 세포주를 사용하여 리포터 유전자 분석으로 ACZ885의 생물 활성을 측정하였다. 이 세포주는 인간 배아 신장 세포로부터 유래한 것이며, 프로모터 NF-카파 b (IL-1β 응답성 프로모터)를 루시퍼라제 유전자의 상류에 융합시킨 리포터 작제물을 안정하게 형질감염시킨 것이었다. 형질감염은 네오마이신 내성 유전자의 공동도입에 의해 행하였다. 이 세포주에서, IL-1β에의 노출은 루시퍼라제의 발현을 용량-의존적 방식으로 촉진하였다. 고정된, 준최대 용량의 IL-1β에 단계적인 양의 ACZ885를 첨가하면 최대 18시간의 인큐베이션 기간 동안 루시퍼라제의 발현의 감소가 야기되었다. 인큐베이션 기간의 마지막에, 루시퍼라제의 양을 세포 용해물에서의 그의 효소 활성을 기반으로 하여 정량화하였다. 루시퍼라제는 기질인 루시페린을 화학발광 생성물인 옥시루시페린으로 전환시키는 것을 촉매하였다. 그 후 생성된 작열형 화학발광을 적절한 발광계를 이용하여 결정하였다.
ACZ885 시험 샘플의 생물학적 효능은 루시퍼라제 활성의 IL-1β-의존적 유도를 저해하는 그의 능력을 ACZ885 참조 표준물의 것과 비교함으로써 결정하였다. 상기 샘플 및 표준물을 단백질 함량을 기준으로 정규화하였다. 그 후, 상대적인 효능을 유럽 약전에 따라 평행선 시험을 이용하여 계산하였다. 최종 결과를 참조 표준물과 비교한 샘플의 상대적인 효능 (퍼센트 단위)으로서 표현하였다.
시약 및 완충제:
- 세포 배양용 기초 배지 MEM + 얼 배지 (Earle's) + L-글루타민;
- 가열 불활성화되고 마이코플라즈마 스크리닝된 송아지 태아 혈청 (FCS);
- 제네티신;
- 무효소, PBS-기재의 세포 분리 완충액;
- OptiMEM-I + GlutaMAX-I 분석용의 기본 매질;
- 작열형 화학발광을 위한 루시퍼라제 기질;
- 재조합 인터류킨-1 베타 (IL-1β).
분석 절차 단계;
(1) 400 ng/ml ACZ885의 출발 용액으로부터 1:2 희석을 수회 수행함으로써 다양한 농도의 참조 표준물 및 시험 샘플을 제조하였다;
(2) 분석 매질에 재현탁시킨 2 x 104개의 세포를 96웰 미세적정 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다;
(3) IL-1 베타 용액의 첨가에 의해 분석을 시작하고, 가습된 CO2 인큐베이터에서의 인큐베이션을 최대 18 h 동안 하였다;
(4) 인큐베이션 후, 루시퍼라제 기질 용액을 모든 웰에 첨가하였다. 플레이트를 암소에서 10분 동안 추가로 인큐베이션하고, 각각의 웰의 발광을 적절한 미세적정 플레이트 발광 판독기에 의해 결정하였다;
(6) 샘플의 비가중 평균 상대 효능을 EP에 따른 평행선 평가를 이용하여 적어도 두 독립적 실험으로부터 계산하였다.
제제 3은 최저의 응집량을 나타내었다. 제제 1 및 제제 3은 보관시에 원래 활성의 약 90-105%의 생물 활성을 나타내었다.
제제의 투여
ACZ885의 적절한 투여량 (즉, 치료적 유효량)은, 예를 들어 ACZ885가 예방 목적으로 투여되든지 치료 목적으로 투여되든지 간에 치료할 상태, 상태의 중증도 및 코스, 이전의 요법, 환자의 임상력 및 ACZ885에 대한 응답성과, 주치의의 재량에 의존적이다.
서열 1의
ACZ885
중쇄
가변 영역
서열 2의
ACZ885
경쇄
가변 영역
SEQUENCE LISTING
<110> Novartis AG
<120> Formulation of IL-1b antibodies
<130> 53159
<160> 4
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 117
<212> PRT
<213> Human
<400> 1
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Leu Arg Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln
20 25 30
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Val Tyr Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ala Ile Ile Trp Tyr Asp Gly Asp Asn Gln Tyr Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
85 90 95
Thr Leu Tyr Leu Thr Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 2
<211> 126
<212> PRT
<213> Human
<400> 2
Met Leu Pro Ser Gln Leu Ile Gly Phe Leu Leu Leu Trp Val Pro Ala
1 5 10 15
Ser Arg Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val
20 25 30
Thr Pro Lys Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile
35 40 45
Gly Ser Ser Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys
50 55 60
Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg
65 70 75 80
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser
85 90 95
Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Ala Tyr Tyr Cys His Gln Ser Ser Ser
100 105 110
Leu Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
115 120 125
<210> 3
<211> 410
<212> DNA
<213> human
<400> 3
atggagtttg ggctgagctg ggttttcctc gttgctcttt taagaggtgt ccagtgtcag 60
gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcgtg gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc 120
tgtgcagcgt ctggattcac cttcagtgtt tatggcatga actgggtccg ccaggctcca 180
ggcaaggggc tggagtgggt ggcaattatt tggtatgatg gagataatca atactatgca 240
gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctg 300
caaatgaacg gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt attgtgcgag agatcttagg 360
actgggcctt ttgactactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc 410
<210> 4
<211> 378
<212> DNA
<213> human
<400> 4
atgttgccat cacaactcat tgggtttctg ctgctctggg ttccagcctc caggggtgaa 60
attgtgctga ctcagtctcc agactttcag tctgtgactc caaaggagaa agtcaccatc 120
acctgccggg ccagtcagag cattggtagt agcttacact ggtaccagca gaaaccagat 180
cagtctccaa agctcctcat caagtatgct tcccagtcct tctcaggggt cccctcgagg 240
ttcagtggca gtggatctgg gacagatttc accctcacca tcaatagcct ggaagctgaa 300
gatgctgcag cgtattactg tcatcagagt agtagtttac cattcacttt cggccctggg 360
accaaagtgg atatcaaa 378
Claims (1)
- IL-1베타에 대한 항체인 ACZ885 및 히스티딘 완충 시스템을 포함하며, pH가 5.5 내지 7.5인 제약 제제의 염증성 상태, 알러지 및 알러지 상태, 과민 반응, 자가면역 질환, 중증 감염, 또는 기관 또는 조직 이식 거부의 예방 및 치료에 사용하기 위한 용도.
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