JP2022512704A - 抗ｒｓｖ抗体の製剤及びその使用方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、呼吸器合胞体ウィルス（ＲＳＶ）に結合する抗体又はその抗原結合性フラグメントを含む安定な製剤に関する。さらに、本発明の製剤によるＲＳＶ関連疾患を予防及び／又は治療する方法も提供される。【選択図】図１A

Description

本発明は、呼吸器合胞体ウィルス（ＲＳＶ）に結合する抗体又はその抗原結合性フラグメントを含む安定な製剤に関する。本発明の製剤によるＲＳＶ関連疾患の予防及び／又は治療方法も提供される。

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該当なし。

電子的に提出した配列表の参照
本願の配列表は、作成日２０１９年１０月９日のサイズ９．１９ＫＢのファイル名「２４６４１ＷＯＰＣＴ－ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ」のＡＳＣＩＩ形式配列表としてＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提出されている。ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出された本配列表は、本明細書の一部であり、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。

パラミクソウィルスは、重要なヒト及び動物病原体である包膜ネガティブ鎖ＲＮＡウィルスである。ヒト呼吸器合胞体ウィルス（ｈＲＳＶ、ＲＳＶ）は、パラミクソウィルス科、ニューモウィルス亜科に属する。Ａ型及びＢ型の２つの亜型が特定されており、６月齢未満の小児においては、重篤であり時には致命的でさえある呼吸器感染の主要原因である。ＣＯＰＤ、喘息及びがんのような基礎疾患を有する成人、並びにＨＩＶ若しくは移植後を含む免疫不全状態にある成人も、重篤なＲＳＶ感染症を発症するリスクを有する。５０歳を超える成人における急性呼吸器感染による年間入院の１５％は、ＲＳＶにより引き起こされる。米国においては、ＲＳＶは毎年１００，０００件を超える入院を引き起こし、世界中で毎年約１６０，０００人の死亡を引き起こすと推定されている。現在、ＲＳＶに対するワクチンは存在せず、ホルマリン不活化ウィルスでの治験は、ＲＳＶに感染した際の乳幼児における疾患重度上昇に関連していた。ヒトメタニューモウィルス（ｈＭＰＶ）及びヒトパラインフルエンザウィルス（ｈＰＩＶ）を含む他の科のメンバーも、ｈＲＳＶに類似した急性呼吸器疾患を引き起こす。

ｈＲＳＶゲノムは、１１個のタンパク質をコードする約１５ｋｂの一本鎖ネガティブセンスＲＮＡ分子である。これらのタンパク質のうちの２個は、ビリオンの主要表面糖タンパク質である。これらは、（ｉ）細胞へのウィルス結合を媒介する付着（Ｇ）タンパク質、及び（ｉｉ）感染サイクルの初期段階におけるウィルスと細胞膜との融合及び特徴的な合胞体を形成する、感染細胞の膜と隣接細胞の膜との融合の両方を促進する融合タンパク質（Ｆ）である。付着タンパク質Ｇは細胞表面受容体に結合し、Ｆタンパク質と相互作用する。この相互作用はＦタンパク質におけるコンホメーション変化を誘発して膜融合を誘発し、それによりウィルスリボ核タンパク質複合体を宿主細胞の細胞質内に放出する。

Ｆタンパク質又はＧタンパク質に対するモノクローナル抗体は、イン・ビトロにおける中和作用及びイン・ビボにおける予防効果を有することが示されている。例えば、Ｂｅｅｌｅｒ ａｎｄ Ｃｏｅｌｉｎｇｈ １９８９，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６３：２９４１－５０；Ｇａｒｃｉａ－Ｂａｒｒｅｎｏら、１９８９，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６３：９２５－３２；Ｔａｙｌｏｒら、１９８４，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ５２：１３７－１４２；Ｗａｌｓｈら、１９８４，Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４３：７５６－７５８；並びに米国特許第５，８４２，３０７号及び同６，８１８，２１６号を参照する。他のｈＲＳＶ抗体は、国際特許出願番号ＷＯ９４／０６４４８及びＷＯ９２／０４３８１並びに米国特許第８，２２１，７５９号及び同９，９６３，５００号に記載されている。

米国特許第５，８４２，３０７号 米国特許第６，８１８，２１６号 ＷＯ９４／０６４４８号 ＷＯ９２／０４３８１号 米国特許第８，２２１，７５９号 米国特許第９，９６３，５００号

Ｂｅｅｌｅｒ ａｎｄ Ｃｏｅｌｉｎｇｈ １９８９，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６３：２９４１－５０ Ｇａｒｃｉａ－Ｂａｒｒｅｎｏら、１９８９，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６３：９２５－３２ Ｔａｙｌｏｒら、１９８４，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ５２：１３７－１４２ Ｗａｌｓｈら、１９８４，Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４３：７５６－７５８

ヒト対象で使用される抗体は、使用前に保存し、投与場所に輸送しなければならない。対象において所望のレベルの抗体医薬を再現性良く得るには、薬剤の生理活性を維持する製剤で薬剤を保存することが要求される。医薬用途のための、例えば、ＲＳＶ関連疾患の予防及び／又は治療のための、抗ＲＳＶ抗体の安定な製剤が必要とされている。好ましくは、そのような製剤は、長い貯蔵期間を示し、保存及び輸送時に安定であり、そして、皮下投与で使用される場合の高濃度での投与、並びに例えば静脈投与での場合の低濃度での投与に適したものとされる。

本発明の製剤は、必要とする患者への皮下送達において有用である。患者に最大の治療的恩恵をもたらすためには、皮下（ＳＣ）送達のための製剤が高抗体濃度（７５～２００ｍｇ／ｍＬ）を含むことが望ましい。ＳＣ注射における５０～６０％という歴史的なバイオアベイラビリティ及び抗体製品の予想される用量範囲のため、ＳＣ製剤には高濃度のＡＰＩがしばしば必要である。しかしながら、高濃度の抗体又はその抗原結合性フラグメントは、望ましくないと考えられる製品の他の特性、例えば粘度上昇及び生理的浸透圧より高い浸透圧及び凝集増加による注射可能性の低下をもたらし得る。従って、ＳＣ投与を意図する抗体製品が、最も高い治療的恩恵を提供する薬剤レベルを維持しながら濃度効果のバランスを取ることが好ましい。理想的な製品は、高いタンパク質濃度、低い粘度、生理条件と同様の浸透圧、及び典型的な保存条件下での低レベルの凝集を含む。高いタンパク質濃度での粘度上昇は、注射器によって容器から製品を抜き取るのを困難にするだけでなく、注射器から患者に必要な用量を注射するのも困難にする可能性がある（注射容易性）。有利には、本発明の実施形態は、高濃度の抗体又はその抗原結合性フラグメント、及び皮下送達に許容される粘度レベルを含む製剤を提供する。さらに、本発明の製剤は、実施例全体を通じてより詳細に示すように、高レベルの凝集を生じない。

本開示は、ａ）約５０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；ｂ）約５ｍＭ～約２０ｍＭの緩衝剤；ｃ）（ｉ）約６％～約８％重量／体積（ｗ／ｖ）の非還元糖；（ｉｉ）約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－アルギニン若しくはＬ－アルギニンの薬学的に許容される塩、Ｌ－プロリン若しくはＬ－プロリンの薬学的に許容される塩；Ｌ－リジン若しくはＬ－リジンの薬学的に許容される塩；Ｌ－グルタメート若しくはＬ－グルタメートの薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載のアミノ酸の混合物、及び、（ｉｉｉ）約２５μＭ～７５μＭのキレート剤からなる群から選択される安定剤；ｄ）約０．０１％～約０．１０％のノニオン系界面活性剤；及び、ｅ）約１ｍＭ～約２０ｍＭの酸化防止剤、を含む抗ＲＳＶ抗体製剤を提供する。

別の実施形態において、本開示は、ａ）約５０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；ｂ）約５ｍＭ～約２０ｍＭのヒスチジン；ｃ）約６％～約８％重量／体積（ｗ／ｖ）のショ糖；ｄ）約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－アルギニン若しくはＬ－アルギニンの薬学的に許容される塩、約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－リジン若しくはＬ－リジンの薬学的に許容される塩、約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－アルギニン及び約２５～約７５ｍＭのＬ－グルタメートの混合物、及び約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－アルギニン（ＨＣｌ）及び約２５～約７５ｍＭのＬ－リジン（ＨＣｌ）の混合物、から選択される賦形剤；ｅ）約２５μＭ～７５μＭのＤＴＰＡ；ｆ）約０．０１％～約０．１０％のポリソルベート８０；及び、任意にｇ）約１ｍＭ～約２０ｍＭのＬ－メチオニン、を含む抗ＲＳＶ抗体製剤を提供する。

別の実施形態において、本開示は、ａ）約１００ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；ｂ）約１０ｍＭのヒスチジン；ｃ）約７％重量／体積（ｗ／ｖ）のショ糖；ｄ）約５０ｍＭのＬ－アルギニン（ＨＣｌ）、約５０ｍＭのＬ－リジン（ＨＣｌ）、約２５ｍＭのＬ－アルギニン及び約２５ｍＭのＬ－グルタメートの混合物、及び約２５ｍＭのＬ－アルギニン（ＨＣｌ）及び約２５ｍＭのＬ－リジン（ＨＣｌ）の混合物、から選択される賦形剤；ｅ）約５０μＭのＤＴＰＡ；ｆ）約０．０２％のポリソルベート８０；及び、任意にｇ）約１ｍＭ～２０ｍＭのＬ－メチオニン、を含む抗ＲＳＶ抗体製剤を提供する。

別の実施形態において、本開示は、ａ）１００ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；ｂ）１０ｍＭのヒスチジン；ｃ）７％重量／体積（ｗ／ｖ）のショ糖；ｄ）５０ｍＭのＬ－アルギニン（ＨＣｌ）、５０ｍＭのＬ－リジン（ＨＣｌ）、２５ｍＭのＬ－アルギニン及び２５ｍＭのＬ－グルタメートの混合物、及び２５ｍＭのＬ－アルギニン（ＨＣｌ）及び２５ｍＭのＬ－リジン（ＨＣｌ）の混合物、から選択される賦形剤；ｅ）５０μＭのＤＴＰＡ；ｆ）０．０２％のポリソルベート８０；及び、任意にｇ）１ｍＭ～２０ｍＭのＬ－メチオニン、を含む抗ＲＳＶ抗体製剤を提供する。

別の実施形態において、本開示は、ａ）１００ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；ｂ）１０ｍＭのヒスチジン；ｃ）７％重量／体積（ｗ／ｖ）のショ糖；ｄ）２５ｍＭのＬ－アルギニン（ＨＣｌ）及び２５ｍＭのＬ－リジン（ＨＣｌ）の混合物；ｅ）５０μＭのＤＴＰＡ；及びｆ）０．０２％のポリソルベート８０、を含む抗ＲＳＶ抗体製剤を提供する。

別の実施形態において、本開示は、ａ）１００ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；ｂ）１０ｍＭのヒスチジン；ｃ）７％重量／体積（ｗ／ｖ）のショ糖；ｄ）２５ｍＭのＬ－アルギニン（ＨＣｌ）及び２５ｍＭのＬ－リジン（ＨＣｌ）の混合物；ｅ）５０μＭのＤＴＰＡ；及びｆ）０．０２％のポリソルベート８０、からなる抗ＲＳＶ抗体製剤を提供する。

１態様において、本開示は、ａ）約５０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；ｂ）約５ｍＭ～約２０ｍＭのヒスチジン；ｃ）約４％～約８％（ｗ／ｖ）のショ糖；ｄ）約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－アルギニン若しくはＬ－アルギニンの薬学的に許容される塩、約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－リジン若しくはＬ－リジンの薬学的に許容される塩、約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－アルギニン若しくはＬ－アルギニンの薬学的に許容される塩及び約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－グルタメート若しくはＬ－グルタメートの薬学的に許容される塩の混合物、及び約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－アルギニン若しくはＬ－アルギニンの薬学的に許容される塩及び約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－リジン若しくはＬ－リジンの薬学的に許容される塩の混合物、からなる群から選択される賦形剤；及びｅ）約０．０１％～約０．１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む抗ＲＳＶ抗体製剤を提供する。

１実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、ａ）約５０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；ｂ）約５ｍＭ～約２０ｍＭのヒスチジン；ｃ）約４％～約８％（ｗ／ｖ）のショ糖；ｄ）約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－アルギニン若しくはＬ－アルギニンの薬学的に許容される塩；及びｅ）約０．０１％～約０．１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。１実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、ａ）５０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；ｂ）５ｍＭ～２０ｍＭのヒスチジン；ｃ）４％～８％（ｗ／ｖ）のショ糖；ｄ）２５ｍＭ～７５ｍＭのＬ－アルギニン若しくはＬ－アルギニンの薬学的に許容される塩；及びｅ）０．０１％～０．１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。

１実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、ａ）約５０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；ｂ）約５ｍＭ～約２０ｍＭのヒスチジン；ｃ）約４％～約８％（ｗ／ｖ）のショ糖；ｄ）約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－リジン若しくはＬ－リジンの薬学的に許容される塩；及びｅ）約０．０１％～約０．１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。１実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、ａ）５０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；ｂ）５ｍＭ～２０ｍＭのヒスチジン；ｃ）４％～８％（ｗ／ｖ）のショ糖；ｄ）２５ｍＭ～７５ｍＭのＬ－リジン若しくはＬ－リジンの薬学的に許容される塩；及びｅ）０．０１％～０．１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。

１実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、ａ）約５０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；ｂ）約５ｍＭ～約２０ｍＭのヒスチジン；ｃ）約４％～約８％（ｗ／ｖ）のショ糖；ｄ）約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－アルギニン若しくはＬ－アルギニンの薬学的に許容される塩及び約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－グルタメート若しくはＬ－グルタメートの薬学的に許容される塩の混合物；及びｅ）約０．０１％～約０．１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。１実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、ａ）５０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；ｂ）５ｍＭ～２０ｍＭのヒスチジン；ｃ）４％～約８％（ｗ／ｖ）のショ糖；ｄ）２５ｍＭ～７５ｍＭのＬ－アルギニン若しくはＬ－アルギニンの薬学的に許容される塩及び２５ｍＭ～７５ｍＭのＬ－グルタメート若しくはＬ－グルタメートの薬学的に許容される塩の混合物；及びｅ）０．０１％～０．１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。

１実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、ａ）約５０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；ｂ）約５ｍＭ～約２０ｍＭのヒスチジン；ｃ）約４％～約８％（ｗ／ｖ）のショ糖；ｄ）約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－アルギニン若しくはＬ－アルギニンの薬学的に許容される塩及び約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－リジン若しくはＬ－リジンの薬学的に許容される塩の混合物；及びｅ）約０．０１％～約０．１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。１実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、ａ）５０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；ｂ）５ｍＭ～２０ｍＭのヒスチジン；ｃ）４％～８％（ｗ／ｖ）のショ糖；ｄ）２５ｍＭ～７５ｍＭのＬ－アルギニン若しくはＬ－アルギニンの薬学的に許容される塩及び２５ｍＭ～７５ｍＭのＬ－リジン若しくはＬ－リジンの薬学的に許容される塩の混合物；及びｅ）０．０１％～０．１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。

ある種の実施形態において、製剤は、ｐＨ５．５～６．５を有する。

ある種の実施形態において、製剤は、ｐＨ６．０を有する。

本明細書においては、処置を必要とするヒト患者でのＲＳＶ関連疾患を予防及び／又は治療する方法であって、患者に対して有効量の本発明の抗ＲＳＶ抗体製剤を投与することを含む方法も提供される。

本明細書においては、処置を必要とするヒト患者でのＲＳＶ感染を治療又は予防する方法であって、患者に対して有効量の本発明の抗ＲＳＶ抗体製剤を投与することを含む方法も提供される。

本明細書においては、処置を必要とするヒト患者でのＲＳＶ感染を治療又は予防する方法であって、患者に対して有効量の本発明の抗ＲＳＶ抗体製剤を投与することを含み、ここで、有効量は、固定用量の抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメントを含み、固定用量が約１０～約１００ｍｇの範囲である方法も提供される。

本明細書においては、処置を必要とするヒト患者でのＲＳＶ感染を治療又は予防する方法であって、患者に対して有効量の本発明の抗ＲＳＶ抗体製剤を投与することを含み、ここで、抗ＲＳＶ抗体製剤は、皮下投与によって投与される；又は、ここで、抗ＲＳＶ抗体製剤は、静脈投与によって投与される；又は、ここで、抗ＲＳＶ抗体製剤は、筋肉投与によって投与される、方法も提供される。

本明細書においては、ヒト患者でのＲＳＶ感染の治療又は予防のための本発明の抗ＲＳＶ抗体製剤の使用も提供される。

５℃保存条件での抗ＲＳＶ抗体製剤のＵＰＳＥＣ％ＨＭＷ、％ｍＡｂ（モノマー）及び％ＬＭＷ対時間データの結果を示す図である。 ５℃保存条件での抗ＲＳＶ抗体製剤のＵＰＳＥＣ％ＨＭＷ、％ｍＡｂ（モノマー）及び％ＬＭＷ対時間データの結果を示す図である。 ５℃保存条件での抗ＲＳＶ抗体製剤のＵＰＳＥＣ％ＨＭＷ、％ｍＡｂ（モノマー）及び％ＬＭＷ対時間データの結果を示す図である。 ２５℃保存条件での抗ＲＳＶ抗体製剤のＵＰＳＥＣ％ＨＭＷ、％ｍＡｂ（モノマー）及び％ＬＭＷ対時間データの結果を示す図である。 ２５℃保存条件での抗ＲＳＶ抗体製剤のＵＰＳＥＣ％ＨＭＷ、％ｍＡｂ（モノマー）及び％ＬＭＷ対時間データの結果を示す図である。 ２５℃保存条件での抗ＲＳＶ抗体製剤のＵＰＳＥＣ％ＨＭＷ、％ｍＡｂ（モノマー）及び％ＬＭＷ対時間データの結果を示す図である。 ４０℃保存条件での抗ＲＳＶ抗体製剤のＵＰＳＥＣ％ＨＭＷ、％ｍＡｂ（モノマー）及び％ＬＭＷ対時間データの結果を示す図である。 ４０℃保存条件での抗ＲＳＶ抗体製剤のＵＰＳＥＣ％ＨＭＷ、％ｍＡｂ（モノマー）及び％ＬＭＷ対時間データの結果を示す図である。 ４０℃保存条件での抗ＲＳＶ抗体製剤のＵＰＳＥＣ％ＨＭＷ、％ｍＡｂ（モノマー）及び％ＬＭＷ対時間データの結果を示す図である。 ５℃保存条件での抗ＲＳＶ抗体製剤のＨＰ－ＩＥＸ％総酸性ピーク及び％メインピーク対時間の結果を示す図である。 ５℃保存条件での抗ＲＳＶ抗体製剤のＨＰ－ＩＥＸ％総酸性ピーク及び％メインピーク対時間の結果を示す図である。 ２５℃保存条件での抗ＲＳＶ抗体製剤のＨＰ－ＩＥＸ％総酸性ピーク及び％メインピーク対時間の結果を示す図である。 ２５℃保存条件での抗ＲＳＶ抗体製剤のＨＰ－ＩＥＸ％総酸性ピーク及び％メインピーク対時間の結果を示す図である。 ４０℃保存条件での抗ＲＳＶ抗体製剤のＨＰ－ＩＥＸ％総酸性ピーク及び％メインピーク対時間の結果を示す図である。 ４０℃保存条件での抗ＲＳＶ抗体製剤のＨＰ－ＩＥＸ％総酸性ピーク及び％メインピーク対時間の結果を示す図である。 １００ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体の粘度を低下させる賦形剤の結果を示す図である（全ての実験をｎ＝５で繰り返して、標準偏差を誘導した）。 ５℃保存条件での抗ＲＳＶ抗体製剤のＵＰＳＥＣ％ＨＭＷ、％ｍＡｂ（モノマー）及び％ＬＭＷ対時間データの結果を示す図である。 ５℃保存条件での抗ＲＳＶ抗体製剤のＵＰＳＥＣ％ＨＭＷ、％ｍＡｂ（モノマー）及び％ＬＭＷ対時間データの結果を示す図である。 ５℃保存条件での抗ＲＳＶ抗体製剤のＵＰＳＥＣ％ＨＭＷ、％ｍＡｂ（モノマー）及び％ＬＭＷ対時間データの結果を示す図である。 ２５℃保存条件での抗ＲＳＶ抗体製剤のＵＰＳＥＣ％ＨＭＷ、％ｍＡｂ（モノマー）及び％ＬＭＷ対時間データの結果を示す図である。 ２５℃保存条件での抗ＲＳＶ抗体製剤のＵＰＳＥＣ％ＨＭＷ、％ｍＡｂ（モノマー）及び％ＬＭＷ対時間データの結果を示す図である。 ２５℃保存条件での抗ＲＳＶ抗体製剤のＵＰＳＥＣ％ＨＭＷ、％ｍＡｂ（モノマー）及び％ＬＭＷ対時間データの結果を示す図である。 ４０℃保存条件での抗ＲＳＶ抗体製剤のＵＰＳＥＣ％ＨＭＷ、％ｍＡｂ（モノマー）及び％ＬＭＷ対時間データの結果を示す図である。 ４０℃保存条件での抗ＲＳＶ抗体製剤のＵＰＳＥＣ％ＨＭＷ、％ｍＡｂ（モノマー）及び％ＬＭＷ対時間データの結果を示す図である。 ４０℃保存条件での抗ＲＳＶ抗体製剤のＵＰＳＥＣ％ＨＭＷ、％ｍＡｂ（モノマー）及び％ＬＭＷ対時間データの結果を示す図である。 ５℃保存条件での抗ＲＳＶ抗体製剤のＨＰ－ＩＥＸ％総酸性ピーク及び％メインピーク対時間の結果を示す図である。 ５℃保存条件での抗ＲＳＶ抗体製剤のＨＰ－ＩＥＸ％総酸性ピーク及び％メインピーク対時間の結果を示す図である。 ２５℃保存条件での抗ＲＳＶ抗体製剤のＨＰ－ＩＥＸ％総酸性ピーク及び％メインピーク対時間の結果を示す図である。 ２５℃保存条件での抗ＲＳＶ抗体製剤のＨＰ－ＩＥＸ％総酸性ピーク及び％メインピーク対時間の結果を示す図である。 ４０℃保存条件での抗ＲＳＶ抗体製剤のＨＰ－ＩＥＸ％総酸性ピーク及び％メインピーク対時間の結果を示す図である。 ４０℃保存条件での抗ＲＳＶ抗体製剤のＨＰ－ＩＥＸ％総酸性ピーク及び％メインピーク対時間の結果を示す図である。 ４０℃でのＰＳ８０の分解パーセントの結果を示す図である。 ８０ｍＭのヒスチジン、７０ｍＭのリジン又は７０ｍＭのアルギニンの賦形剤を用いる製剤の粘度を比較する棒グラフを示す図である。

本発明は、ＲＳＶに結合する抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメントを含む安定な製剤を提供する。本発明は、ヒトＲＳＶ感染の治療又は予防方法に有用なヒトＲＳＶ Ｆ－タンパク質に結合する抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメントを含む安定な製剤を提供する。

本明細書に開示の製剤で有用な抗体は、米国特許第９，９６３，５００号に記載されている。本明細書に開示の製剤で有用な抗体の１例は、米国特許第９，９６３，５００号に記載されている。この例示的な抗体は、アミノ酸配列：配列番号１（重鎖ＣＤＲ１）、配列番号２（重鎖ＣＤＲ２）、配列番号３（重鎖ＣＤＲ３）、配列番号４（軽鎖ＣＤＲ１）、配列番号５（軽鎖ＣＤＲ２）、及び配列番号６（軽鎖ＣＤＲ３）を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。さらに、この例示的抗体は、配列番号７及び配列番号８のアミノ酸配列を有する重鎖及び軽鎖可変領域を含む。さらに、この例示的抗体は、配列番号９及び配列番号１０のアミノ酸配列からなる重鎖及び軽鎖免疫グロブリンを含む。

Ｉ．定義及び略称
定義は、本明細書を通じて利用する。略称は、本明細書及び特許請求の範囲を通じて定義している。

本発明についてより容易に理解できるようにするため、ある種の科学技術用語を以下で具体的に定義する。本明細書中の他の箇所で具体的に定義されていない限り、本明細書で用いられる他の全ての科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味を有する。

本明細書を通じてそして添付の特許請求の範囲において用いられる場合、単数形「一つの（ａ）」、「一つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明瞭に他の形を指示していない限り複数形を含む。

「又は」という言う場合、示された可能性のうちの一つが文脈によって明瞭に指示されていない限り、それはいずれかの可能性又は両方の可能性を示す。いくつかのケースでは、「及び／又は」は、いずれかの可能性又は両方の可能性を強調するために用いられる。

「５０ｍｇ～１００ｍｇの量」のような値の範囲が記載されている場合、その範囲は、列記された値の両端を含む。

「投与」及び「処置」は、それが、動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、臓器又は体液に適用される場合には、その動物、ヒト、対象、細胞、組織、臓器又は体液の外因性の医薬、治療剤、診断薬又は組成物の接触を意味する。細胞の処置は、その細胞との試薬の接触、及びその細胞に接触している液との試薬の接触を含む。「投与」及び「処置」は、例えば細胞の、試薬、診断薬、結合性化合物又は別の細胞によるイン・ビトロ及びエクス・ビボ処置も意味する。

「ＲＳＶ関連疾患」は、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）による感染によって直接的又は間接的に引き起こされる任意の疾患、並びに患者をＲＳＶによる感染にかかりやすくする疾患又は症状を意味する。前者のカテゴリーに入る疾患の例には、肺炎及び細気管支炎が含まれる。後者のカテゴリーにおける疾患及び症状（即ち、重度ＲＳＶ感染のリスクに患者をさらすもの）には、嚢胞性線維症、先天性心疾患、がん、加齢性免疫抑制、移植レシピエント、及び一般に、免疫抑制の状態又は免疫系の機能低下を引き起こす症状、例えば術後臓器移植法又は早産を含む。

「治療」又は「治療する」は、本発明の任意の抗体又は抗原結合性フラグメントを含有する製剤のような治療剤を、その治療剤が治療活性を示す疾患の症状の１以上を有する又はその疾患を有する疑いのある対象又は患者に体内的又は体外的に投与することを意味する。典型的には、その治療剤は、いずれかの臨床的に測定可能な程度のそのような症状の退行の誘発又はそのような症状の進行の抑制により、治療対象又は集団における１以上の疾患症状を軽減するのに有効な量で投与される。特定の疾患症状を軽減するのに有効な治療剤の量は、患者の病状、年齢及び体重、並びに対象において所望の応答を誘発する薬物の能力のような要因によって変動しうる。疾患兆候が軽減したか否かは、その症状の重度又は進行状態を評価するのに医師又は他の熟練した医療提供者によって典型的に用いられる臨床的測定によって評価することができる。抗ＲＳＶ抗体による治療は、他の呼吸器病原体を治療するための他の介入（抗体、核酸、ワクチン及び小分子化合物）と併用することも可能であろう。

「予防」又は「予防する」は、本発明の任意の抗体又は抗原結合性フラグメントを含有する製剤のような予防剤を、その予防剤が予防活性を示すＲＳＶに感染するリスクを有する対象又は患者に体内的又は体外的に投与することを意味する。予防には、後のＲＳＶ感染の可能性又は重度の低下、ＲＳＶ感染時の下気道感染（ＬＲＩ）に関連した症状の改善、及びＲＳＶ感染に対する防御のための免疫の誘発を含む。典型的には、予防剤は、感染を阻止するために、肺及び／又は鼻におけるＲＳＶを中和するのに有効な量で投与される。特定の疾患症状を軽減するのに有効な予防剤の量は、患者の年齢及び体重、並びに対象において所望の応答を誘発する予防剤の能力のような要因によって変動しうる。疾患症状が軽減したか否かは、その症状の重度又は進行状態を評価するために医師又は他の熟練した医療提供者によって典型的に用いられるいずれかの臨床的測定により評価可能であり、ある場合には、それは入院の必要性を軽減する。

「患者」（或いは、本明細書では「対象」又は「個体」と称される）という用語は、本発明の製剤で処置することが可能な哺乳動物（例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、ウサギ）を指し、最も好ましくはヒトである。一部の実施形態において、患者は、成人患者である。他の実施形態において、患者は、小児患者である。「処置を必要とする」者には、本発明の製剤による処置から恩恵を受け得る患者を含む。

「薬学的に有効量」又は「有効量」という用語は、十分な治療製剤が患者に導入されることで疾患若しくは症状が治療される量を意味する。そのレベルが、年齢、体重などのような患者の特徴に応じて変動し得ることは、当業者には明らかである。

本明細書で使用される場合、「固定用量」という語句は、患者に投与される有効成分の量（例えば、ミリグラム単位）を指す。

「約」という用語は、物質若しくは製剤の量（例えば、ｍＭ又はＭ）、製剤成分のパーセント（体積／体積又は重量／体積）、溶液／製剤のｐＨ、又は方法におけるある段階を特徴付けるパラメータの値などを変える場合、その数量の±５％内の変動を指す。数量におけるそのような変動は、例えば、物質若しくは組成物の製造、特性決定及び／又は使用に関与する典型的な測定、取り扱い及びサンプリング手順によって；それらの手順における不注意による誤差によって；組成物を製造もしくは使用したり、前記手順を実施するのに用いられる成分の製造、入手先または純度における差などによって生じ得る。

明細書及び特許請求の範囲の全体を通して使用される、「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」、又は、「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」若しくは「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」のような変型は、任意の言及された要素又は要素群を含めること、及び、特定された投与法、方法、又は製剤の基本的な又は新規な特性を実質的に変化させない、言及された要素に類似の又は異なる性質を有する他の要素を含めてもよいことを指す。非限定的な例として、本質的に言及されたアミノ酸配列からなる結合性化合物は、その結合性化合物の特性に実質的に影響しない１以上のアミノ酸、例えば１以上のアミノ酸残基の置換を含むこともできる。

「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、又は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」若しくは「からなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ ｏｆ）」のような変型は、本明細書及び特許請求の範囲の全体を通して包括的な意味で使用され、即ち言及された特徴の存在を述べるのに用いられるが、表現言語や必要な示唆のために文脈上別の形が必要とされるのでなければ、本発明の実施形態のいずれかの実施若しくは利用を大きく促進し得るさらなる特徴の存在又は付加を排除するものではない。

「医薬製剤」という語句は、有効成分を有効にしうる形態であり、該製剤が投与されると考えられる対象に対して有毒な追加的成分を全く含有しない調製物を指す。「製剤」及び「医薬製剤」という用語は、本明細書を通じて互換的に使用される。

「薬学的に許容される」という語句は、使用される有効成分の有効用量を提供するために対象に合理的に投与され得る賦形剤（媒体、添加剤）及び組成物であって、「一般に安全と見なされる」もの、例えばヒトに投与した場合に、生理的に耐容性であり、異常亢進などのようなアレルギー性又は類似の有害反応を通常は生じないものを指す。別の実施形態において、この用語は、連邦政府又は州政府の規制当局によって承認されているか、米国薬局方又は動物及び詳細にはヒトでの使用に関する別の一般に認識されている薬局方に挙げられている分子体及び組成物を指す。

本明細書で使用される「有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が求めている組織、系、動物若しくはヒトにおける生物学的応答若しくは医学的応答を誘発する活性化合物若しくは医薬剤の量を意味する。１実施形態において、有効量は、治療される疾患若しくは症状の症状を緩和する上での「治療上有効量」である。別の実施形態において、有効量は、防がれる疾患若しくは症状の症状を予防する上での「予防上有効量」である。

「安定」製剤は、それに含まれるタンパク質が貯蔵に際してその物理的安定性及び／又は化学的安定性及び／又は生物活性を本質的に保持する製剤である。タンパク質安定性を測定するための種々の分析技術が当技術分野で利用可能であり、Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２４７－３０１，Ｖｉｎｃｅｎｔ Ｌｅｅ Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ｐｕｂｓ．（１９９１）及びＪｏｎｅｓ，Ａ．Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１０：２９－９０（１９９３）に総覧がある。安定性は、選択された温度で選択された時間にわたって測定することができる。例えば、１実施形態において、安定な製剤は、冷蔵温度（２～８℃）で少なくとも１２ヶ月間にわたり認められる有意な変化が全くない製剤である。別の実施形態において、安定な製剤は、冷蔵温度（２～８℃）で少なくとも１８ヶ月間にわたり認められる有意な変化が全くない製剤である。別の実施形態において、安定な製剤は、室温（２３～２７℃）で少なくとも３ヶ月間にわたり認められる有意な変化が全くない製剤である。別の実施形態において、安定な製剤は、室温（２３～２７℃）で少なくとも６ヶ月間にわたり認められる有意な変化が全くない製剤である。別の実施形態において、安定な製剤は、室温（２３～２７℃）で少なくとも１２ヶ月間にわたり認められる有意な変化が全くない製剤である。別の実施形態において、安定な製剤は、室温（２３～２７℃）で少なくとも１８ヶ月間にわたり認められる有意な変化が全くない製剤である。抗体製剤における安定性の基準は、次の通りである。典型的には、ＳＥＣ－ＨＰＬＣによる測定で、１０％以下、好ましくは５％以下の抗体モノマーが分解する。典型的には、その製剤は、肉眼分析によって、無色であるか、透明から若干乳白色である。典型的には、製剤の濃度、ｐＨ及び浸透圧は、＋／－１０％以下の変化を有する。効力は、典型的には対照又は基準の６０～１４０％、好ましくは８０～１２０％以内である。典型的には、１０％以下、好ましくは５％以下の抗体クリッピング、即ち、例えばＨＰ－ＳＥＣによって決定される低分子量種％が認められる。典型的には、１０％以下、好ましくは５％以下の抗体凝集、即ち例えばＨＰ－ＳＥＣによって決定される高分子量種％が認められる。

「抗ＲＳＶ抗体」という語句は、ＲＳＶのＦタンパク質又はＧタンパク質に対するモノクローナル抗体を指す。抗ＲＳＶ抗体は、米国特許第９，９６３，５００号に開示及び記載されている。特定の抗ＲＳＶ抗体は、米国特許第９，９６３，５００号に開示及び記載されており、アミノ酸配列：配列番号１（重鎖ＣＤＲ１）、配列番号２（重鎖ＣＤＲ２）、配列番号３（重鎖ＣＤＲ３）、配列番号４（軽鎖ＣＤＲ１）、配列番号５（軽鎖ＣＤＲ２）、及び配列番号６（軽鎖ＣＤＲ３）を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。さらに、ある抗ＲＳＶ抗体が米国特許第９，９６３，５００号に開示及び記載されており、それぞれ配列番号７及び配列番号８のアミノ酸配列を有する重鎖及び軽鎖可変領域を含む。さらに、特定の抗ＲＳＶ抗体が米国特許第９，９６３，５００号に開示及び記載されており、それぞれ配列番号９及び配列番号１０のアミノ酸配列からなる重鎖及び軽鎖免疫グロブリンを含む。

抗体は、色及び／又は透明性についての肉眼検査での、又はＵＶ光散乱、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）及び動的光散乱による測定での凝集、沈殿及び／又は変性の有意な増加が全くないことを示す場合、医薬製剤中で「それの物理的安定性を保持する」。タンパク質コンフォメーションの変化を、タンパク質三次構造を決定する蛍光分光法によって、及びタンパク質二次構造を決定するＦＴＩＲ分光法によって評価することができる。

抗体は、有意な化学的変化を全く示さない場合、医薬製剤中で「それの化学的安定性を保持する」。化学的安定性は、タンパク質の化学的に変化した形態を検出及び定量することで評価することができる。タンパク質化学構造を変えることが多い分解プロセスには、加水分解又はクリッピング（サイズ排除クロマトグラフィー及びＳＤＳ－ＰＡＧＥなどの方法によって評価される）、酸化（質量分析又はＭＡＬＤＥＴＯＦ／ＭＳと組み合わせたペプチドマッピングなどの方法によって評価される）、アミド分解（イオン交換クロマトグラフィー、毛管等電点電気泳動、ペプチドマッピング、イソアスパラギン酸測定などの方法によって評価される）、及び異性化（イソアスパラギン酸含有量測定、ペプチドマッピングなどによって評価される）を含む。

抗体は、ある時間での抗体の生理活性が医薬製剤を調製した時点で示される生理活性の所定範囲内である場合、医薬製剤中で「それの生理活性を保持する」。抗体の生理活性は、例えば、抗原結合アッセイによって求めることができる。本発明の製剤は、再生した時又は液体形態で生理活性である抗体及びそれの断片を含む。

ＩＩ．本発明の製剤
本発明の製剤は、抗体凝集体の形成を抑制し、安定性を高め、粘度を低下させる。

本発明は、下記でより詳細に記載する抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメントの各種製剤を含む。例えば、本発明は、（ｉ）抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント、（ｉｉ）緩衝剤（例えば、ヒスチジン）、（ｉｉｉ）安定剤（例えば、ショ糖のような非還元糖）；（ｉｖ）ノニオン系界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０）；及び（ｖ）酸化防止剤（例えば、メチオニン）を含む製剤を含む。さらなる実施形態において、本発明の製剤は、粘度低下剤（例えばアルギニン若しくはその薬学的に許容される塩；リジン若しくはその薬学的に許容される塩；アルギニン及びリジンの混合物若しくはその薬学的に許容される塩、アルギニン及びグルタメートの混合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又はヒスチジン若しくはその薬学的に許容される塩）及び／又は金属キレート剤（例えばＤＴＰＡ）を含む。

ＩＩＩ．抗ＲＳＶ抗体及びそれの抗原結合性フラグメント
本発明は、アミノ酸配列：配列番号１（重鎖ＣＤＲ１）、配列番号２（重鎖ＣＤＲ２）、配列番号３（重鎖ＣＤＲ３）、配列番号４（軽鎖ＣＤＲ１）、配列番号５（軽鎖ＣＤＲ２）、及び配列番号６（軽鎖ＣＤＲ３）を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗ＲＳＶ抗体を含む安定な生物学的製剤を提供する。本発明はまた、それぞれ配列番号７及び配列番号８のアミノ酸配列を有する重鎖及び軽鎖可変領域を含む、及び／又はそれぞれ配列番号９及び配列番号１０のアミノ酸配列からなる重鎖及び軽鎖免疫グロブリンを含む抗ＲＳＶ抗体を含む安定な生物学的製剤を提供する。抗ＲＳＶ抗体の製造方法は、米国特許第９，９６３，５００号に開示及び記載されており、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。配列番号１～１０を、下記の表Ａに記載している。

表Ａ：配列情報

本明細書に記載の製剤の一部の実施形態において、ＡＰＩ（「医薬有効成分」、即ち抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント）は、約５０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。その製剤の一部の実施形態において、ＡＰＩ（即ち抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント）は、約７５ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一部の実施形態において、ＡＰＩは、約９０ｍｇ／ｍＬ～約１１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。別の実施形態において、ＡＰＩは、約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。別の実施形態において、ＡＰＩは、９０ｍｇ／ｍＬ～１１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。別の実施形態において、ＡＰＩは、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。別の実施形態において、ＡＰＩは、７５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。別の実施形態において、ＡＰＩは、５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。

一部の実施形態において、ＡＰＩは、約１２５ｍｇ／ｍＬ～約１７５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一部の実施形態において、ＡＰＩは、約１４０ｍｇ／ｍＬ～約１６０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。別の実施形態において、ＡＰＩは、約１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一部の実施形態において、ＡＰＩは、１２５ｍｇ／ｍＬ～１７５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一部の実施形態において、ＡＰＩは、１４０ｍｇ／ｍＬ～１６０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。別の実施形態において、ＡＰＩは、１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。

一部の実施形態において、ＡＰＩは、約１５０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一部の実施形態において、ＡＰＩは、約１６５ｍｇ／ｍＬ～約１８５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。別の実施形態において、ＡＰＩは、約１７５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一部の実施形態において、ＡＰＩは、１５０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一部の実施形態において、ＡＰＩは、１６５ｍｇ／ｍＬ～１８５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。別の実施形態において、ＡＰＩは、１７５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。

一部の実施形態において、ＡＰＩは、約１７５ｍｇ／ｍＬ～約２２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一部の実施形態において、ＡＰＩは、約１９０ｍｇ／ｍＬ～約２１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。別の実施形態において、ＡＰＩは、約２００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一部の実施形態において、ＡＰＩは、１７５ｍｇ／ｍＬ～２２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一部の実施形態において、ＡＰＩは、１９０ｍｇ／ｍＬ～２１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。別の実施形態において、ＡＰＩは、２００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。

一部の実施形態において、ＡＰＩは、約２００ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一部の実施形態において、ＡＰＩは、約２１５ｍｇ／ｍＬ～約２３５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。別の実施形態において、ＡＰＩは、約２２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一部の実施形態において、ＡＰＩは、２００ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一部の実施形態において、ＡＰＩは、２１５ｍｇ／ｍＬ～２３５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。別の実施形態において、ＡＰＩは、２２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。

本明細書に開示の製剤の一部の実施形態において、ＡＰＩ（即ち、抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント）は固定用量（例えばミリグラム単位の量）で存在する。本明細書に開示の製剤の一部の実施形態において、ＡＰＩは、約１０ｍｇ～約１５０ｍｇの固定用量で存在する。一部の実施形態において、ＡＰＩは、１０ｍｇ～１５０ｍｇの固定用量で存在する。一部の実施形態において、ＡＰＩは、約２５ｍｇ～約１２５ｍｇの固定用量で存在する。一部の実施形態において、ＡＰＩは、２５ｍｇ～１２５ｍｇの固定用量で存在する。一部の実施形態において、ＡＰＩは、約５０ｍｇ～約１００ｍｇの固定用量で存在する。一部の実施形態において、ＡＰＩは、５０ｍｇ～１００ｍｇの固定用量で存在する。

ＩＶ．製剤賦形剤
本発明の製剤は、製剤を安定させる少なくとも一つの賦形剤を含む。

本発明の製剤の一部の実施形態において、安定剤は非還元糖である。本発明の実施形態において、非還元糖はショ糖である。さらなる実施形態において、非還元糖はグルコースである。別の実施形態において、非還元糖はトレハロースである。さらに別の実施形態において、非還元糖はラクトースである。他の実施形態において、非還元糖はラフィノースである。

一部の実施形態において、本発明の抗ＲＳＶ抗体製剤は、約４％～約８％重量／体積（ｗ／ｖ）のショ糖、グルコース、トレハロース、ラクトース又はラフィノースからなる群から選択される安定剤を含む。

一部の実施形態において、安定剤は、約４％～約８％ｗ／ｖショ糖である。一部の実施形態において、安定剤は、４％～８％ｗ／ｖショ糖である。

一部の実施形態において、安定剤は、約６％～約８％ｗ／ｖショ糖である。

一部の実施形態において、安定剤は、４％～８％ｗ／ｖショ糖である。

一部の実施形態において、安定剤は、約４％～約８％ｗ／ｖトレハロースである。一部の実施形態において、安定剤は、４％～８％ｗ／ｖトレハロースである。

一部の実施形態において、安定剤は、約６％～約８％ｗ／ｖトレハロースである。一部の実施形態において、安定剤は、６％～８％ｗ／ｖトレハロースである。

一部の実施形態において、安定剤は、約６．５％～約７．５％ｗ／ｖショ糖である。一部の実施形態において、安定剤は、６．５％～７．５％ｗ／ｖショ糖である。

一部の実施形態において、安定剤は、６％～８％ショ糖である。

一部の実施形態において、安定剤は、６．５％～７．５％ｗ／ｖショ糖である。

一部の実施形態において、安定剤は、７％ショ糖である。

本発明の製剤は、アルギニン、例えば、Ｌ－アルギニン若しくはその薬学的に許容される塩、例えばＨＣｌ；リジン、例えばＬ－リジン若しくはその薬学的に許容される塩、例えばＨＣ１；又はアルギニン（Ｌ－アルギニン）若しくはその薬学的に許容される塩（ＨＣｌ）及びリジン（Ｌ－リジン）若しくはその薬学的に許容される塩（ＨＣｌ）の組み合わせ；又はアルギニン（Ｌ－アルギニン）若しくはその薬学的に許容される塩（ＨＣｌ）及びグルタメート（Ｌ－グルタメート）若しくはその薬学的に許容される塩の組み合わせを含み；これらは、いずれも製剤にさらなる安定性を提供し、粘度を制御することができ、それによって、高いＡＰＩ濃度での製剤が可能となる。

上記で記載の量／濃度での抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント、及び安定剤に加えて、本発明の製剤は、緩衝剤も含む。一部の実施形態において、緩衝剤は、約５ｍＭ～約２０ｍＭの量で存在し、それは約５～約７の範囲のｐＨを提供する。一部の実施形態において、緩衝剤は５ｍＭ～２０ｍＭの量で存在し、それは約５～約７の範囲のｐＨを提供する。

本発明の一部の実施形態において、緩衝剤は、製剤に約５．５～約６．５の範囲のｐＨを提供する。本発明の一部の実施形態において、緩衝剤は、製剤に５．５～６．５の範囲のｐＨを提供する。一部の実施形態において、緩衝剤は約６．０の範囲のｐＨを有する。さらに別の実施形態において、ｐＨは６．０である。

特定の実施形態において、緩衝剤は、約５．７、約５．８、約５．９、約６．０、約６．１、約６．２、又は約６．３のｐＨを有する。特定の実施形態において、緩衝剤は、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、又は６．３のｐＨを有する。ｐＨをこの範囲に制御する緩衝剤の例には、コハク酸塩（ナトリウム又はカリウム）、ヒスチジン、酢酸ナトリウム、リン酸塩（ナトリウム又はカリウム）、Ｔｒｉｓ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、ジエタノールアミン、クエン酸塩（ナトリウム）及び他の有機酸緩衝剤を含む。

本発明の一部の実施形態において、緩衝剤は、ｐＨ約５．５～約６．５のヒスチジン又は酢酸塩である。本発明の一部の実施形態において、緩衝剤は、ｐＨ５．５～６．５のヒスチジン又は酢酸塩である。一部の実施形態において、緩衝剤はＬ－ヒスチジン緩衝剤である。製剤を凍結乾燥させる実施形態では、酢酸塩緩衝剤系が凍結乾燥プロセスと適合しないため、緩衝剤が酢酸塩ではないことが好ましい。

「ｐＨ５．５～６．５」のようにｐＨ値の範囲が記載されている場合。その範囲は、記載の値の両端を含む。別断の断りがない限り、凍結乾燥製剤の場合、ｐＨは本発明の凍結乾燥製剤の再生後のｐＨを指す。ｐＨは、典型的には、標準的なガラス球ｐＨ計を用いて２５℃で測定される。本明細書で用いられる場合、「ｐＨＸのヒスチジン緩衝剤」を含む溶液は、ｐＨＸであり、ヒスチジン緩衝剤を含む溶液を指し、即ち、ｐＨは溶液のｐＨを指す。

上記の量／濃度での抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント、安定剤、及び緩衝剤に加えて、本発明の製剤は、抗酸化剤も含む。本発明の実施形態において、抗酸化剤はメチオニンである。本発明の実施形態において、酸化防止剤は、Ｌ－メチオニン若しくはその薬学的に許容される塩である。さらなる実施形態において、メチオニンはＬ－メチオニンである。他の実施形態において、抗酸化剤はＬ－メチオニンＨＣｌである。他の実施形態において、抗酸化剤はヒスチジンである。

一部の実施形態において、抗酸化剤（例えばＬ－メチオニン）は、約１ｍＭ～約２０ｍＭの量で本発明の製剤中に存在する。一部の実施形態において、抗酸化剤は、約５ｍＭ～約２０ｍＭ、約５ｍＭ～約１５ｍＭ、約５ｍＭ～約１０ｍＭの量で存在する。一部の実施形態において、抗酸化剤は、約１ｍＭ、約２ｍＭ、約３ｍＭ、約４ｍＭ、約５ｍＭ、約６ｍＭ、約７ｍＭ、約８ｍＭ、約９ｍＭ、約１０ｍＭ、約１１ｍＭ、約１２ｍＭ、約１３ｍＭ、約１４ｍＭ、約１５ｍＭ、約１６ｍＭ、約１７ｍＭ、約１８ｍＭ、約１９ｍＭ又は約２０ｍＭの量で存在する。一部の実施形態において、抗酸化剤は、５ｍＭ～２０ｍＭ、５ｍＭ～１５ｍＭ、５ｍＭ～１０ｍＭの量で存在する。一部の実施形態において、酸化防止剤は、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ又は２０ｍＭの量で存在する。

抗酸化剤がヒスチジンである実施形態において、ヒスチジンは、最大１００ｍＭの量で存在することができる。そのような実施形態において、ヒスチジンは、本明細書に記載の製剤において緩衝剤、抗酸化剤として、及び／又は粘度低下させるよう働くことができる。一部の実施形態において、ヒスチジンは、約１０～２０ｍＭ、約２０～３０ｍＭ、約３０～４０ｍＭ、約４０～５０ｍＭ、約５０～６０ｍＭ、約６０～７０ｍＭ、約７０～８０ｍＭ、約８０～９０ｍＭ又は約９０～１００ｍＭの濃度で存在し得る。一部の実施形態において、ヒスチジンは、１０～２０ｍＭ、２０～３０ｍＭ、３０～４０ｍＭ、４０～５０ｍＭ、５０～６０ｍＭ、６０～７０ｍＭ、７０～８０ｍＭ、８０～９０ｍＭ又は９０～１００ｍＭの濃度で存在し得る。一部の実施形態において、ヒスチジンは、約１０ｍＭ、約２０ｍＭ、約３０ｍＭ、約４０ｍＭ、約５０ｍＭ、約６０ｍＭ、約７０ｍＭ、約８０ｍＭ、約９０ｍＭ又は約１００ｍＭの濃度で存在し得る。一部の実施形態において、ヒスチジンは、１０ｍＭ、１５ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、３０ｍＭ、３５ｍＭ、４０ｍＭ、４５ｍＭ、５０ｍＭ、５５ｍＭ、６０ｍＭ、６５ｍＭ、７０ｍＭ、７５ｍＭ、８０ｍＭ、８５ｍＭ、９０ｍＭ、９５ｍＭ又は１００ｍＭの濃度で存在し得る。

上記の量／濃度での抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント、安定剤、緩衝剤及び抗酸化剤に加えて、本発明の製剤は、界面活性剤も含む。界面活性剤は、典型的には、製剤に加えられることで安定性を提供し、凝集を低減及び／又は防止し、又は精製、濾過、凍結乾燥、輸送、貯蔵及び配送のような処理条件時のタンパク質損傷を防止、及び／又は、阻害する。本発明の一部の実施形態において、界面活性剤は、有効成分、即ち抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメントにさらに安定性を提供する上で有用である。

本発明の製剤で有用であり得る界面活性剤には、ノニオン系界面活性剤、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート類、商標名ＴＷＥＥＮで販売（Ｕｎｉｑｕｅｍａ Ａｍｅｒｉｃａｓ ＬＬＣ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ））、例えばポリソルベート－２０（ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート）、ポリソルベート－４０（ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート）、ポリソルベート－６０（ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート）、及びポリソルベート－８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）；ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、例えばＢＲＩＪ ５８（Ｕｎｉｑｕｅｍａ Ａｍｅｒｉｃａｓ ＬＬＣ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）及びＢＲＩＪ ３５；ポロクサマー類（例えば、ポロクサマー１８８）；ＴＲＩＴＯＮ Ｘ－１００（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ Ｃｏｒｐ．，Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）及びＴＲＩＴＯＮ Ｘ－１１４；ＮＰ４０；Ｓｐａｎ ２０、Ｓｐａｎ ４０、Ｓｐａｎ ６０、Ｓｐａｎ ６５、Ｓｐａｎ ８０及びＳｐａｎ ８５；エチレン及びポリエチレングリコールのコポリマー（例えば、ＰＬＵＲＯＮＩＣ Ｆ６８、ＰＬＵＲＯＮＩＣ １０Ｒ５、ＰＬＵＲＯＮＩＣ Ｆ１０８、ＰＬＵＲＯＮＩＣ Ｆ１２７、ＰＬＵＲＯＮＩＣ Ｆ３８、ＰＬＵＲＯＮＩＣ Ｌ４４、ＰＬＵＲＯＮＩＣ Ｌ６２のようなＰＬＵＲＯＮＩＣシリーズのノニオン系界面活性剤（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐ．，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；及びドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含むが、これらに限定されるものではない。

本発明の製剤に含まれる界面活性剤の量は、所望の機能を行うのに十分な量、即ち製剤中の医薬有効成分（即ち、抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント）を安定化するのに必要な最小量である。典型的には、界面活性剤は、約０．００８％～約０．１％ｗ／ｖの濃度で存在する。本発明のこの態様の一部の実施形態において、界面活性剤は、約０．０１％～約０．０４％ｗ／ｖ；約０．０１％～約０．０３％ｗ／ｖ、約０．０１％～約０．０２％ｗ／ｖ、約０．０１５％～約０．０４％ｗ／ｖ；約０．０１５％～約０．０３％ｗ／ｖ、約０．０１５％～約０．０２％ｗ／ｖ、約０．０２％～約０．０４％ｗ／ｖ、約０．０２％～約０．０３５％ｗ／ｖ又は約０．０２％～約０．０３％ｗ／ｖの量で製剤中に存在する。具体的な実施形態において、界面活性剤は、約０．０２％ｗ／ｖの量で存在する。別の実施形態において、界面活性剤は、約０．０１％、約０．０１５％、約０．０２５％、約０．０３％、約０．０３５％、又は約０．０４％ｗ／ｖの量で存在する。

本発明の例示的な実施形態において、界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０及びＦ１２７からなる群から選択されるノニオン系界面活性剤である。好ましい実施形態において、界面活性剤は、ポリソルベート８０である。

具体的な実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、約０．０１％～約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ８０を含む。さらなる実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、約０．００８％、約０．０１％、約０．０１５％、約０．０２％、約０．０２５％、約０．０３％、約０．０３５％、約０．０４％又は約０．０４５％ｗ／ｖの量でＰＳ８０を含む。特定の実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、約０．０２％ｗ／ｖのＰＳ８０を含む。一部の実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、０．０１％～０．０４％ｗ／ｖのＰＳ８０を含む。一部の実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、０．００８％、０．０１％、０．０１５％、０．０２％、０．０２５％、０．０３％、０．０３５％、０．０４％又は０．０４５％ｗ／ｖの量でＰＳ８０を含む。特定の実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、０．０２％ｗ／ｖのＰＳ８０を含む。

具体的な実施形態において、本発明の抗ＲＳＶ抗体製剤は、ＤＴＰＡ及びＥＤＴＡから選択されるキレート剤を含む。一部の実施形態において、キレート剤はＤＴＰＡである。さらなる実施形態において、ＤＴＰＡの量は、約１０μＭ～約９０μＭ、約２５μＭ～約７５μＭ、又は約５０μＭである。一部の実施形態において、キレート剤はＤＴＰＡである。一部の実施形態において、ＤＴＰＡの量は、１０μＭ～９０μＭ、２５μＭ～７５μＭ、又は５０μＭである。

抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメントに加えて、製剤の実施形態は、上記で記載の量／濃度で安定剤、緩衝剤、抗酸化剤、界面活性剤及びキレート剤を含むことができる。

本開示は、製剤がガラスバイアル又は注射機器（例えば注射器）に入っている、本明細書に記載の抗ＲＳＶ抗体製剤も提供する。

さらなる実施形態において、本開示は、２～８℃で１２ヶ月間の製剤保存後に、還元性ＣＥ－ＳＤＳによって測定される重鎖及び軽鎖のパーセントが＞９６％である、本明細書に記載の抗ＲＳＶ抗体製剤を提供する。

さらなる実施形態において、本開示は、２～８℃で１２ヶ月間の製剤保存後に、非還元性ＣＥ－ＳＤＳによって測定される製剤中の無傷ＩｇＧのパーセントが＞９７％である、本明細書に記載の抗ＲＳＶ抗体製剤を提供する。

さらなる実施形態において、本開示は、２～８℃で１２ヶ月間の製剤保存後に、ＨＰ－ＳＥＣによって測定されるモノマーのパーセントが＞９８．５％である、本明細書に記載の抗ＲＳＶ抗体製剤を提供する。

別の実施形態において、本開示は、２～８℃で１２ヶ月間の製剤保存後に、ＨＰ－ＳＥＣによって測定される高分子量種のパーセントが＜１．５％である、本明細書に記載の抗ＲＳＶ抗体製剤を提供する。

さらなる実施形態において、本開示は、２５℃で１２ヶ月間の製剤保存後に、ＨＰ－ＳＥＣによって測定されるモノマーのパーセントが＞９８．０％である、本明細書に記載の抗ＲＳＶ抗体製剤を提供する。

別の実施形態において、本開示は、２５℃で６ヶ月間の製剤保存後に、ＨＰ－ＳＥＣによって測定される高分子量種のパーセントが＜２％である、本明細書に記載の抗ＲＳＶ抗体製剤を提供する。

さらなる実施形態において、本開示は、４０℃で３ヶ月間の製剤保存後に、ＨＰ－ＳＥＣによって測定されるモノマーのパーセントが＞９４．０％、＞９４．５％又は＞９５．０％である、本明細書に記載の抗ＲＳＶ抗体製剤を提供する。

別の実施形態において、本開示は、４０℃で３ヶ月間の製剤保存後に、ＨＰ－ＳＥＣによって測定される高分子量種のパーセントが＜５．５％、＜５．０％又は＜４．４％である、本明細書に記載の抗ＲＳＶ抗体製剤を提供する。

Ｖ．本発明の具体的な態様及び実施形態
１態様において、本開示は、ａ）約５０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；ｂ）約５ｍＭ～約２０ｍＭ緩衝剤；ｃ）（ｉ）約６％～約８％重量／体積（ｗ／ｖ）の非還元糖；（ｉｉ）約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－アルギニン若しくはＬ－アルギニンの薬学的に許容される塩；約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－プロリン若しくはＬ－プロリンの薬学的に許容される塩；約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－グルタメート若しくはＬ－グルタメートの薬学的に許容される塩；約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－リジン若しくはＬ－リジンの薬学的に許容される塩、又はそのようなアミノ酸の混合物、及び（ｉｉｉ）約２５μＭ～７５μＭのキレート剤からなる群から選択される安定剤；ｄ）約０．０１％～約０．１０％のノニオン系界面活性剤；及び、任意にｅ）約１ｍＭ～約２０ｍＭの抗酸化剤、を含む抗ＲＳＶ抗体製剤を提供する。

別の態様において、本開示は、ａ）約５０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；ｂ）約５ｍＭ～約２０ｍＭのヒスチジン；ｃ）約６％～約８％重量／体積（ｗ／ｖ）のショ糖；ｄ）約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－アルギニン若しくはＬ－アルギニンの薬学的に許容される塩、約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－リジン若しくはＬ－リジンの薬学的に許容される塩、約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－アルギニン（ＨＣｌ）及びＬ－グルタメートの混合物、及び約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－アルギニン（ＨＣｌ）及びＬ－リジン（ＨＣｌ）の混合物から選択される賦形剤；ｅ）約２５～７５μＭのＤＴＰＡ；ｆ）約０．０１％～約０．１０％のポリソルベート８０；及び、任意にｇ）約１ｍＭ～約２０ｍＭのＬ－メチオニン、を含む抗ＲＳＶ抗体製剤を提供する。

別の態様において、本開示は、ａ）１００ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；ｂ）１０ｍＭのヒスチジン；ｃ）７％重量／体積（ｗ／ｖ）のショ糖；ｄ）５０ｍＭのＬ－アルギニン（ＨＣｌ）、５０ｍＭのＬ－リジン（ＨＣｌ）、２５ｍＭのＬ－アルギニン及び２５ｍＭのＬ－グルタメートの混合物、及び２５ｍＭのＬ－アルギニン（ＨＣｌ）及び２５ｍＭのＬ－リジン（ＨＣｌ）の混合物から選択される賦形剤；ｅ）５０μＭのＤＴＰＡ；ｆ）０．０２％のポリソルベート８０；及び、任意にｇ）１ｍＭ～２０ｍＭのＬ－メチオニンを含む抗ＲＳＶ抗体製剤を提供する。

別の態様において、本開示は、ａ）１００ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；ｂ）１０ｍＭのヒスチジン；ｃ）７％重量／体積（ｗ／ｖ）のショ糖；ｄ）２５ｍＭのＬ－アルギニン（ＨＣｌ）及び２５ｍＭのＬ－リジン（ＨＣｌ）の混合物；ｅ）５０μＭのＤＴＰＡ；及びｆ）０．０２％のポリソルベート８０を含む抗ＲＳＶ抗体製剤を提供する。

別の態様において、抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメントの濃度は、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメントの濃度は、約７５ｍｇ／ｍＬ～約１２５ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメントの濃度は、５０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメントの濃度は、７５ｍｇ／ｍＬ～１２５ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメントの濃度は、１００ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメントの濃度は、７５ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメントの濃度は、５０ｍｇ／ｍＬである。

別の態様において、製剤はｐＨ約５．５～約６．５を有する。別の態様において、製剤はｐＨ５．５～６．５を有する。別の態様において、製剤はｐＨ６．０を有する。

別の態様において、緩衝剤はヒスチジンである。別の態様において、ヒスチジンの濃度は、約１ｍＭ～約２０ｍＭである。別の態様において、ヒスチジンの濃度は、約５ｍＭ～約１５ｍＭである。別の態様において、ヒスチジンの濃度は、１ｍＭ～２０ｍＭである。別の態様において、ヒスチジンの濃度は、５ｍＭ～１５ｍＭである。別の態様において、ヒスチジンの濃度は、１０ｍＭである。

別の態様において、本製剤は、非還元糖；Ｌ－アルギニン若しくはＬ－アルギニンの薬学的に許容される塩；Ｌ－プロリン若しくはＬ－プロリンの薬学的に許容される塩；Ｌ－グルタメート若しくはＬ－グルタメートの薬学的に許容される塩；Ｌ－リジン若しくはＬ－リジンの薬学的に許容される塩；又はそのようなアミノ酸の混合物から選択される安定剤を含む。別の態様において、本製剤は、約５０ｍＭのＬ－アルギニン（ＨＣｌ）、約５０ｍＭのＬ－リジン（ＨＣｌ）、約２５ｍＭのＬ－アルギニン及び約２５ｍＭのＬ－グルタメートの混合物、及び約２５ｍＭのＬ－アルギニン（ＨＣｌ）及び約２５ｍＭのＬ－リジン（ＨＣｌ）の混合物から選択される賦形剤を含む。

別の態様において、本製剤は、濃度約２５μＭ～約７５μＭのＤＴＰＡであるキレート剤を含む。別の態様において、本製剤は、濃度約５０μＭのＤＴＰＡであるキレート剤を含む。別の態様において、本製剤は、濃度５０μＭのＤＴＰＡであるキレート剤を含む。

別の態様において、製剤は、濃度約０．０１％～約０．１０％ｗ／ｖのＰＳ８０であるノニオン系界面活性剤を含む。別の態様において、製剤は、濃度約０．０２％ｗ／ｖのＰＳ８０であるノニオン系界面活性剤を含む。別の態様において、製剤は、濃度０．０２％ｗ／ｖのＰＳ８０であるノニオン系界面活性剤を含む。

別の態様において、製剤は、濃度約１ｍＭ～約２０ｍＭのＬ－メチオニンである酸化防止剤を含む。別の態様において、製剤は、濃度約１０ｍＭのＬ－メチオニンである酸化防止剤を含む。別の態様において、製剤は、濃度１０ｍＭのＬ－メチオニンである酸化防止剤を含む。

さらに別の態様において、本開示は、ａ）約５０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；ｂ）約５ｍＭ～約２０ｍＭのヒスチジン；ｃ）約４％～約８％（ｗ／ｖ）のショ糖；ｄ）約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－アルギニン若しくはＬ－アルギニンの薬学的に許容される塩、約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－リジン若しくはＬ－リジンの薬学的に許容される塩、約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－アルギニン若しくはＬ－アルギニンの薬学的に許容される塩及び約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－グルタメート若しくはＬ－グルタメートの薬学的に許容される塩の混合物、及び約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－アルギニン若しくはＬ－アルギニンの薬学的に許容される塩及び約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－リジン若しくはＬ－リジンの薬学的に許容される塩の混合物からなる群から選択される賦形剤；及びｅ）約０．０１％～約０．１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む抗ＲＳＶ抗体製剤を提供する。

１実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、ａ）約５０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；ｂ）約５ｍＭ～約２０ｍＭのヒスチジン；ｃ）約４％～約８％（ｗ／ｖ）のショ糖；ｄ）約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－アルギニン若しくはＬ－アルギニンの薬学的に許容される塩；及びｅ）約０．０１％～約０．１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。１実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、ａ）５０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；ｂ）５ｍＭ～２０ｍＭのヒスチジン；ｃ）４％～８％（ｗ／ｖ）のショ糖；ｄ）２５ｍＭ～７５ｍＭのＬ－アルギニン若しくはＬ－アルギニンの薬学的に許容される塩；及びｅ）０．０１％～０．１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。

１実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、ａ）約５０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；ｂ）約５ｍＭ～約２０ｍＭのヒスチジン；ｃ）約４％～約８％（ｗ／ｖ）のショ糖；ｄ）約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－リジン若しくはＬ－リジンの薬学的に許容される塩；及びｅ）約０．０１％～約０．１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。１実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、ａ）５０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；ｂ）５ｍＭ～２０ｍＭのヒスチジン；ｃ）４％～８％（ｗ／ｖ）のショ糖；ｄ）２５ｍＭ～７５ｍＭのＬ－リジン若しくはＬ－リジンの薬学的に許容される塩；及びｅ）０．０１％～０．１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。

１実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、ａ）約５０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；ｂ）約５ｍＭ～約２０ｍＭのヒスチジン；ｃ）約４％～約８％（ｗ／ｖ）のショ糖；ｄ）約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－アルギニン若しくはＬ－アルギニンの薬学的に許容される塩及び約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－グルタメート若しくはＬ－グルタメートの薬学的に許容される塩の混合物；及びｅ）約０．０１％～約０．１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。１実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、ａ）５０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；ｂ）５ｍＭ～２０ｍＭのヒスチジン；ｃ）４％～約８％（ｗ／ｖ）のショ糖；ｄ）２５ｍＭ～７５ｍＭのＬ－アルギニン若しくはＬ－アルギニンの薬学的に許容される塩及び２５ｍＭ～７５ｍＭのＬ－グルタメート若しくはＬ－グルタメートの薬学的に許容される塩の混合物；及びｅ）０．０１％～０．１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。

１実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、ａ）約５０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；ｂ）約５ｍＭ～約２０ｍＭのヒスチジン；ｃ）約４％～約８％（ｗ／ｖ）のショ糖；ｄ）約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－アルギニン若しくはＬ－アルギニンの薬学的に許容される塩及び約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－リジン若しくはＬ－リジンの薬学的に許容される塩の混合物；及びｅ）約０．０１％～約０．１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。１実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、ａ）５０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；ｂ）５ｍＭ～２０ｍＭのヒスチジン；ｃ）４％～８％（ｗ／ｖ）のショ糖；ｄ）２５ｍＭ～７５ｍＭのＬ－アルギニン若しくはＬ－アルギニンの薬学的に許容される塩及び２５ｍＭ～７５ｍＭのＬ－リジン若しくはＬ－リジンの薬学的に許容される塩の混合物；及びｅ）０．０１％～０．１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。

さらに別の態様において、本開示は、ａ）約５０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；ｂ）約５ｍＭ～約１００ｍＭのヒスチジン；ｃ）約４％～約８％（ｗ／ｖ）のショ糖；及びｄ）約０．０１％～約０．１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む抗ＲＳＶ抗体製剤を提供する。１実施形態において、本開示は、ａ）５０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；ｂ）５ｍＭ～１００ｍＭのヒスチジン；ｃ）４％～８％（ｗ／ｖ）のショ糖；及びｄ）０．０１％～０．１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む抗ＲＳＶ抗体製剤を提供する。

１態様において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、ａ）約５０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；ｂ）約５ｍＭ～約１００ｍＭのヒスチジン；ｃ）約４％～約８％（ｗ／ｖ）のショ糖；ｄ）約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－アルギニン若しくはＬ－アルギニンの薬学的に許容される塩；及びｅ）約０．０１％～約０．１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。１実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、ａ）５０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；ｂ）５ｍＭ～１００ｍＭのヒスチジン；ｃ）４％～８％（ｗ／ｖ）のショ糖；ｄ）２５ｍＭ～７５ｍＭのＬ－アルギニン若しくはＬ－アルギニンの薬学的に許容される塩；及びｅ）０．０１％～０．１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。

１態様において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、ａ）約５０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；ｂ）約５ｍＭ～約１００ｍＭのヒスチジン；ｃ）約４％～約８％（ｗ／ｖ）のショ糖；ｄ）約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－リジン若しくはＬ－リジンの薬学的に許容される塩；及びｅ）約０．０１％～約０．１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。１実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、ａ）５０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；ｂ）５ｍＭ～１００ｍＭのヒスチジン；ｃ）４％～８％（ｗ／ｖ）のショ糖；ｄ）２５ｍＭ～７５ｍＭのＬ－リジン若しくはＬ－リジンの薬学的に許容される塩；及びｅ）０．０１％～０．１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。

１態様において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、ａ）約５０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；ｂ）約５ｍＭ～約１００ｍＭのヒスチジン；ｃ）約４％～約８％（ｗ／ｖ）のショ糖；ｄ）約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－アルギニン若しくはＬ－アルギニンの薬学的に許容される塩及び約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－グルタメート若しくはＬ－グルタメートの薬学的に許容される塩の混合物；及びｅ）約０．０１％～約０．１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。１実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、ａ）５０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；ｂ）５ｍＭ～１００ｍＭのヒスチジン；ｃ）４％～約８％（ｗ／ｖ）のショ糖；ｄ）２５ｍＭ～７５ｍＭのＬ－アルギニン若しくはＬ－アルギニンの薬学的に許容される塩及び２５ｍＭ～７５ｍＭのＬ－グルタメート若しくはＬ－グルタメートの薬学的に許容される塩の混合物；及びｅ）０．０１％～０．１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。

１態様において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、ａ）約５０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；ｂ）約５ｍＭ～約１００ｍＭのヒスチジン；ｃ）約４％～約８％（ｗ／ｖ）のショ糖；ｄ）約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－アルギニン若しくはＬ－アルギニンの薬学的に許容される塩及び約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－リジン若しくはＬ－リジンの薬学的に許容される塩の混合物；及びｅ）約０．０１％～約０．１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。１実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、ａ）５０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；ｂ）５ｍＭ～１００ｍＭのヒスチジン；ｃ）４％～８％（ｗ／ｖ）のショ糖；ｄ）２５ｍＭ～７５ｍＭのＬ－アルギニン若しくはＬ－アルギニンの薬学的に許容される塩及び２５ｍＭ～７５ｍＭのＬ－リジン若しくはＬ－リジンの薬学的に許容される塩の混合物；及びｅ）０．０１％～０．１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。

前記の態様及び実施形態のいずれかのある種の実施形態において、ヒスチジン濃度は、約７０ｍＭ～約９０ｍＭである。一部の実施形態において、ヒスチジン濃度は、７０ｍＭ～９０ｍＭである。一部の実施形態において、ヒスチジン濃度は、約８０ｍＭである。一部の実施形態において、ヒスチジン濃度は、８０ｍＭである。

上記態様及び実施形態の一部の実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、約１２５ｍｇ／ｍＬ～約１７５ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメントを含む。１実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、１２５ｍｇ／ｍＬ～１７５ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメントを含む。１実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメントを含む。１実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメントを含む。

上記態様及び実施形態の一部の実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、約１５０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメントを含む。一部の実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、１５０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメントを含む。一部の実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、約１７５ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメントを含む。一部の実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、１７５ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメントを含む。

上記態様及び実施形態の一部の実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、約１７５ｍｇ／ｍＬ～約２２５ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメントを含む。一部の実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、１７５ｍｇ／ｍＬ～２２５ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメントを含む。一部の実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメントを含む。一部の実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、２００ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメントを含む。

上記態様及び実施形態の一部の実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、さらに約２５～約７５μＭのジエチレントリアミンペンタアセテート（ＤＴＰＡ）を含む。一部の実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、さらに２５～７５μＭのジエチレントリアミンペンタアセテート（ＤＴＰＡ）を含む。

上記態様及び実施形態の一部の実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、さらに約１ｍＭ～約２０ｍＭのＬ－メチオニンを含む。一部の実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、さらに１ｍＭ～２０ｍＭのＬ－メチオニンを含む。

一部の実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤のｐＨは５．５～６．５である。一部の実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤のｐＨは約６．０である。一部の実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤のｐＨは６．０である。

一部の実施形態において、抗ＲＳＶ抗体は、配列番号１～６のアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む。一部の実施形態において、抗ＲＳＶ抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び配列番号８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態において、抗ＲＳＶ抗体は、配列番号９に記載のアミノ酸配列からなる重鎖免疫グロブリン及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖免疫グロブリンを含む。

１態様において、本開示は、処置を必要とするヒト患者におけるＲＳＶ感染を治療又は予防する方法であって、有効量の上記態様及び実施形態のいずれか一つの抗ＲＳＶ抗体製剤を患者に投与する方法を提供する。

上記方法の一部の実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤の有効量は、約１０ｍｇ～約１５０ｍｇの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメントの固定用量を含む。一部の実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤の有効量は、１０ｍｇ～１５０ｍｇの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメントの固定用量を含む。一部の実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤の有効量は、約２５ｍｇ～約１２５ｍｇの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメントの固定用量を含む。一部の実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤の有効量は、２５ｍｇ～１２５ｍｇの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメントの固定用量を含む。一部の実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤の有効量は、約５０ｍｇ～約１００ｍｇの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメントの固定用量を含む。一部の実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤の有効量は、５０ｍｇ～１００ｍｇの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメントの固定用量を含む。一部の実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤の有効量は、約１００ｍｇの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメントの固定用量を含む。一部の実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤の有効量は、約１００ｍｇの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメントの固定用量を含む。

前記方法の一部の実施形態において、抗ＲＳＶ抗体製剤は、筋肉投与によって投与される。

一部の実施形態において、本開示は、ヒト患者においてＲＳＶ感染を治療又は予防する方法で使用される前記態様又は実施形態のいずれか一つの抗ＲＳＶ抗体製剤を提供する。

一部の実施形態において、本開示は、ヒト患者においてＲＳＶ感染を治療又は予防のための医薬の製造における前記態様又は実施形態のいずれか一つの抗ＲＳＶ抗体製剤の使用を提供する。

本発明の一部の実施形態において、本明細書に記載の任意の製剤は、水溶液である。別の実施形態において、本発明は、以下でより完全に議論される本発明の再生製剤を提供するために、水系製剤を凍結乾燥することで作られる凍結乾燥製剤を提供する。

ＶＩ．凍結乾燥医薬組成物
治療用タンパク質（例えば、抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント）の凍結乾燥製剤は、幾つかの利点を有する。凍結乾燥製剤は、一般に、溶液製剤より良好な化学的安定性をもたらし、従って、長い半減期をもたらす。凍結乾燥製剤は、投与経路又は投与量のような臨床的要因に応じて異なる濃度においても再生可能である。例えば、凍結乾燥製剤は、皮下投与に必要な場合には高濃度（即ち、小容量）で、又は静脈内投与の場合にはより低い濃度で再生することができる。また、個々の対象に高用量が必要な場合、特に、注射量を最小にしなければならない皮下投与の場合には、高濃度が必要となり得る。一つのそのような凍結乾燥抗体製剤は米国特許第６，２６７，９５８号に開示されており、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。別の治療用タンパク質の凍結乾燥製剤は米国特許第７，２４７，７０７号に開示されており、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。

典型的には、薬物製品（ＤＰ、例示的な実施形態においては、抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント）の高濃度での再生を予想して、即ち、少量の水中での再生を予想して、凍結乾燥製剤は製造される。次いで、より低い濃度へとＤＰを希釈するために、水又は等張バッファーでの後続希釈が容易に行われうる。典型的には、例えば皮下投与用に高いＤＰ濃度で再生された場合にほぼ等張性の製剤を与えるレベルの賦形剤が本発明の凍結乾燥製剤に配合される。より低いＤＰ濃度を得るためのより大きな体積の水での再生は、再生溶液の張度を必然的に低下させるが、そのような低下は、非皮下投与、例えば静脈投与においてはほとんど意味がないこともあり得る。より低いＤＰ濃度において等張性が望ましい場合には、凍結乾燥粉末を標準的な低容量の水で再生し、次いで等張性希釈剤、例えば０．９％塩化ナトリウムで更に希釈することが可能である。

本発明の１つの実施形態においては、抗ＲＳＶ抗体（又はその抗原結合性フラグメント）は静脈投与、皮下投与若しくは筋肉投与用の再生及び使用のための凍結乾燥粉末として製剤化（処方）される。ある実施形態においては、抗体（又はその抗原結合性フラグメント）は約５０ｍｇ／バイアルで提供され、使用前に注射用滅菌水で再生される。所望により、再生抗体は、滅菌ＩＶ容器内で０．９％塩化ナトリウム注射液ＵＳＰで無菌的に希釈されうる。幾つかの実施形態においては、再生製剤の目標ｐＨは、５．５±０．５である。種々の実施形態においては、本発明の凍結乾燥製剤は、抗ＲＳＶ抗体を、例えば約２０、２５、３０、４０、５０、６０、７５、１００、１２５、１５０、１７５ｍｇ／ｍＬ以上のような高濃度に再生することを可能にする。

凍結乾燥製剤は、定義上、本質的に乾燥しており、従って、それを記述するのに濃度の概念は有用ではない。凍結乾燥製剤を単位用量バイアル内の成分の重量に関して記述することはより有用であるが、それは用量又はバイアルの大きさによって変動するため、問題である。本発明の凍結乾燥製剤を記述する際には、同じサンプル（例えば、バイアル）内の原薬（ＤＳ）の重量に対する成分の重量の比として成分の量を表すことが有用である。この比は百分率として表され得る。そのような比は、バイアルの大きさ、投与量及び再生法とは無関係に、本発明の凍結乾燥製剤の固有の特性を反映する。

他の態様においては、抗ＲＳＶ抗体又は抗原結合性フラグメントの凍結乾燥製剤は、凍結乾燥製剤を製造するために使用される凍結乾燥前溶液、例えば凍結乾燥前製剤に関して定義される。１実施形態においては、凍結乾燥前溶液は、約１０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ又は約５０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体又はその抗原結合性フラグメントを含む。そのような凍結乾燥前溶液は、ｐＨ４．４～５．２（約４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１及び５．２を含む）、例えば好ましくはｐＨ約４．８又はｐＨ約５．５であり得る。

更に他の実施形態においては、抗ＲＳＶ抗体又は抗原結合性フラグメントの凍結乾燥製剤は、凍結乾燥製剤から得られる再生溶液に関して定義される。

再生溶液は、約５０、６０、７５、８０、９０若しくは１００ｍｇ／ｍＬ、又はそれより高い濃度、例えば１５０ｍｇ／ｍＬ、１６７ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ又は最大約２５０ｍｇ／ｍＬの抗体又はその抗原結合性フラグメントを含み得る。そのような再生溶液は、ｐＨ約５．５、又はｐＨ約５．０～約６．０の範囲であり得る。

本発明の凍結乾燥製剤は、凍結乾燥前溶液の凍結乾燥（冷凍乾燥）により形成される。凍結乾燥は、製剤を凍結し、次いで一次乾燥（初乾）に適した温度で水を昇華させることにより達成される。この条件下、製品温度は製剤の共晶点又は崩壊温度より低い。典型的には、一次乾燥の棚温度は、典型的には約５０～２５０ｍＴｏｒｒの範囲の適切な圧力で約－３０～２５℃（但し、一次乾燥中に製品は凍結したままである）の範囲である。サンプルを収容する容器（例えば、ガラスバイアル）の形態、大きさ及び種類並びに液体の体積が乾燥に要する時間を決定し、これは数時間～数日間（例えば、４０～６０時間）の範囲であり得る。主に容器の種類及び大きさ並びに使用されるタンパク質の種類に応じて、二次乾燥段階は、約０～４０℃で行われ得る。二次乾燥時間は製品中の望ましい残留水分レベルによって決まり、典型的には、少なくとも約５時間を要する。典型的には、凍結乾燥製剤の水分含有量は約５％未満であり、好ましくは約３％未満である。圧力は、一次乾燥工程中に用いられる圧力と同じであり得る。凍結乾燥条件は、製剤及びバイアルの大きさによって異なり得る。

いくつかの例では、移し替えの段階を回避するために、タンパク質の再生が行われる容器内でタンパク質製剤を凍結乾燥することが望ましいこともあり得る。この場合の容器は、例えば、３、５、１０、２０、５０又は１００ｃｃのバイアルであることができる。

本発明の凍結乾燥製剤は、投与前に再生される。タンパク質は、約１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７５、８０、９０若しくは１００ｍｇ／ｍＬ又はより高い濃度、例えば１５０ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２５０ｍｇ／ｍＬ又は３００ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬの濃度で再生され得る。再生製剤の皮下送達が意図される場合には、高いタンパク質濃度が特に有用である。しかし、静脈内投与のような他の投与経路では、より低いタンパク質濃度（例えば、約５～５０ｍｇ／ｍＬ）が望ましいかもしれない。

再生は、一般に、完全な水和を確保するために約２５℃の温度で行われるが、所望により他の温度も用いられ得る。再生に要する時間は、例えば、希釈剤の種類、賦形剤（類）の量及びタンパク質によって決まる。典型的な希釈剤には、滅菌水、静菌性注射水（ＢＷＦＩ）、ｐＨ緩衝溶液（例えば、リン酸緩衝食塩水）、滅菌食塩水、リンゲル液又はデキストロース溶液を含む。

本開示は、再生溶液が、ａ）約５０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；ｂ）約５ｍＭ～約２０ｍＭのヒスチジン；ｃ）約６％～約８％重量／体積（ｗ／ｖ）のショ糖；ｄ）約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－アルギニン若しくはＬ－アルギニンの薬学的に許容される塩、約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－プロリン又はＬ－プロリンの薬学的に許容される塩、約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－グルタメート若しくはＬ－グルタメートの薬学的に許容される塩、約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－リジン若しくはＬ－リジンの薬学的に許容される塩、約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－アルギニン及びＬ－グルタメートの混合物、及び約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－アルギニン（ＨＣｌ）及びＬ－リジン（ＨＣｌ）の混合物から選択される賦形剤；ｅ）約２５μＭ～７５μＭのＤＴＰＡ；ｆ）約０．０１％～約０．１０％のポリソルベート８０；及び、任意にｇ）約１ｍＭ～約２０ｍＭのＬ－メチオニンを含む、凍結乾燥製剤から再生される液体抗ＲＳＶ抗体製剤を提供する。

本開示は、再生溶液が、ａ）１００ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；ｂ）１０ｍＭのヒスチジン；ｃ）７％重量／体積（ｗ／ｖ）のショ糖；ｄ）５０ｍＭのＬ－アルギニン（ＨＣｌ）、５０ｍＭのＬ－リジン（ＨＣｌ）、２５ｍＭのＬ－アルギニン及び２５ｍＭのＬ－グルタメートの混合物、及び２５ｍＭのＬ－アルギニン（ＨＣｌ）及び２５ｍＭのＬ－リジン（ＨＣｌ）の混合物から選択される賦形剤；ｅ）５０μＭのＤＴＰＡ；ｆ）０．０２％のポリソルベート８０；及び、任意にｇ）１ｍＭ～２０ｍＭのＬ－メチオニンを含む、凍結乾燥製剤から再生される液体抗ＲＳＶ抗体製剤を提供する。

本開示は、再生溶液が、ａ）１００ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；ｂ）１０ｍＭのヒスチジン；ｃ）７％重量／体積（ｗ／ｖ）のショ糖；ｄ）２５ｍＭのＬ－アルギニン（ＨＣｌ）及び２５ｍＭのＬ－リジン（ＨＣｌ）の混合物；ｅ）５０μＭのＤＴＰＡ；及びｆ）０．０２％のポリソルベート８０を含む、凍結乾燥製剤から再生される液体抗ＲＳＶ抗体製剤を提供する。

本開示は、再生溶液が、ａ）約５０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；ｂ）約５ｍＭ～約２０ｍＭのヒスチジン；ｃ）約４％～約８％（ｗ／ｖ）のショ糖；ｄ）約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－アルギニン若しくはＬ－アルギニンの薬学的に許容される塩、約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－リジン若しくはＬ－リジンの薬学的に許容される塩、約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－アルギニン若しくはＬ－アルギニンの薬学的に許容される塩及び約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－グルタメート若しくはＬ－グルタメートの薬学的に許容される塩の混合物、及び約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－アルギニン若しくはＬ－アルギニンの薬学的に許容される塩及び約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－リジン若しくはＬ－リジンの薬学的に許容される塩の混合物からなる群から選択される賦形剤；及びｅ）約０．０１％～約０．１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む、凍結乾燥製剤から再生される液体抗ＲＳＶ抗体製剤を提供する。

ＶＩＩ．液体医薬組成物
液体抗体製剤は、原薬（例えば、抗ＲＳＶ抗体抗）の液体形態を溶解し、精製プロセスの最終段階として、それを所望のバッファー中にバッファー交換することにより製造され得る。この実施形態においては、凍結乾燥段階はない。最終バッファー中の原薬は所望の濃度に濃縮される。ショ糖、メチオニン及びポリソルベート８０のような賦形剤が原薬に添加され、それは、適切なバッファーを使用して最終タンパク質濃度に希釈される。最終的に製剤化された原薬は、例えば０．２２μｍフィルターを使用して濾過され、最終容器（例えば、ガラスバイアル又はシリンジ）内に充填される。そのような液体製剤の例は、ａ）１００ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；ｂ）１０ｍＭのヒスチジン；ｃ）７％重量／体積（ｗ／ｖ）のショ糖；ｄ）２５ｍＭのＬ－アルギニン（ＨＣｌ）及び２５ｍＭのＬ－リジン（ＨＣｌ）の混合物；ｅ）５０μＭのＤＴＰＡ；及びｆ）０．０２％のポリソルベート８０を含む最終液体製剤である。

ＶＩＩＩ．使用方法
本発明はまた、有効量の本発明の任意の製剤、即ち、本明細書に記載されている任意の製剤を対象に投与することを含む、対象におけるＲＳＶ感染の予防又は治療方法に関する。本方法の一部の実施形態において、製剤は、静脈内投与を介して対象に投与される。他の実施形態において、製剤は、皮下投与を介して対象に投与される。他の実施形態において、製剤は、筋肉投与を介して投与される。

特定の実施形態において、哺乳動物、好ましくはヒトは、ＲＳＶ感染関連の１以上の症状の治療、予防又は改善のために、本発明の予防製剤、治療製剤又は医薬製剤を、ＲＳＶ力価を低下させるのに有効な量で投与される。この実施形態によれば、有効量の抗ＲＳＶ抗体又は抗体フラグメントは、例えば、哺乳動物からの肺からの洗浄液又は喀痰サンプルにおけるＲＳＶの濃度により測定される肺でのＲＳＶ力価を低下させる。別の実施形態において、哺乳動物、好ましくはヒトは、ＲＳＶ感染関連の症状の治療、予防又は改善のために、本発明の抗ＲＳＶ抗体又はそのフラグメントを含む予防製剤、治療製剤又は医薬製剤を、哺乳動物においてＲＳＶを中和する及び／又はＲＳＶ感染を阻止するのに有効な量で投与される。

本発明の製剤は、ヒト及び他の動物の両方においてＲＳＶ疾患に対して免疫療法的に使用することができる。本発明の抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメントに関して本明細書で使用される場合、「免疫療法的に」又は「免疫療法」という用語は、予防的及び治療的な両方の投与、並びに実質的に精製されたポリペプチド産物での受動免疫化及び該産物又はその一部をコードするポリヌクレオチド配列の導入による遺伝子治療の両方を示す。受動免疫には、能動的体液性免疫の移行又はそれを要する対象への抗体の供与が含まれる。従って、本発明のある種の実施形態において、本発明は、能動的体液性免疫の移行のための方法、及びＲＳＶ感染のリスクを有する患者にＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント、例えばＩｇＧ抗体を供与する方法を提供する。従って、当該モノクローナル抗体又はその抗原結合性フラグメントは、ＲＳＶ疾患の可能性及び／又は重度を低下させるために、高リスク対象に投与され得るものであり、又は活動性感染を既に明らかに示している対象に投与され得る。

本発明はまた、細胞、組織、臓器、動物又は患者における少なくとも一つの成人性又は小児性ＲＳＶ関連疾患、例えば、限定的なものではないが、下気道感染症、肺炎、気管気管支炎、細気管支炎、気管支炎、及び任意の関連感染症又は炎症障害、例えば、限定的なものではないが、全身性炎症反応症候群、敗血症症候群、グラム陽性敗血症、グラム陰性敗血症、培養陰性敗血症、真菌性敗血症、好中球減少性発熱、尿路性敗血症、髄膜炎菌血症、成人性呼吸窮迫症候群、アレルギー性鼻炎、通年性鼻炎、喘息、全身性アナフィラキシー、受容体過敏反応、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、過敏性肺炎、細胞内生物による肉芽腫、薬物過敏、悪液質、嚢胞性線維症、新生児慢性肺疾患の少なくとも一つ、又はそれらに関連した少なくとも一つの炎症；細胞、組織、臓器、動物又は患者における少なくとも一つの感染症、限定的なものではないが例えば、急性及び慢性細菌感染、急性及び慢性寄生性又は感染性過程の少なくとも一つ、例えば、細菌、ウイルス及び真菌感染、ＨＩＶ感染、ＨＩＶ神経障害、髄膜炎、肝炎（Ａ、Ｂ又はＣなど）、敗血症性関節炎、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）Ｏ１５７：ｈ７、溶血性尿毒症症候群、血栓溶解性血小板減少性紫斑病、マラリア、デング出血熱、リーシュマニア症、ハンセン病、毒素ショック症候群、連鎖球菌性筋炎、ガス壊疽、結核菌、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、カリニ肺炎、骨盤内炎症性疾患、睾丸炎、精巣上体炎、レジオネラ、ライム病、インフルエンザＡ、エプスタイン・バーウイルス、バイタル（ｖｉｔａｌ）関連血球貪食症候群、致命的（バイタル）脳炎、無菌性髄膜炎などを調整又は治療するための方法を提供する。そのような方法は、任意に、少なくとも１つのＲＳＶ抗体又はその抗原性フラグメントを含む組成物又は医薬組成物の有効量を、そのような調整、治療又は療法を要する細胞、組織、臓器、動物又は患者に投与することを含み得る。

１実施形態において、本発明の抗ＲＳＶ抗体又はそのフラグメントを含む予防製剤、治療製剤又は医薬製剤は、ＲＳＶ感染関連の１以上の症状を治療、予防又は改善するために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与される。別の実施形態において、本発明の抗ＲＳＶ抗体又はそのフラグメントを含む予防製剤、治療製剤又は医薬製剤は、嚢胞性線維症、気管支肺異形成、先天性心疾患、先天性免疫不全若しくは後天性免疫不全を有するヒトに、又は移植（例えば、骨髄、肺又は造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ））を受けたヒトに、ＲＳＶ感染関連の１以上の症状を治療、予防又は改善するために投与される。

別の実施形態において、本発明の抗ＲＳＶ抗体又はそのフラグメントを含む予防製剤、治療製剤又は医薬製剤は、ＲＳＶ感染関連の１以上の症状を治療、予防又は改善するために、ヒト乳児、好ましくは早産ヒト乳児、又はＲＳＶ感染による入院のリスクを有するヒト乳児に投与される。さらに別の実施形態において、本発明の予防製剤、治療製剤又は医薬製剤は、高齢者又はグループホーム（例えば、養護施設又はリハビリセンター）の居住者又は免疫無防備状態の個体に投与される。

別の実施形態において、本発明は、ＲＳＶによって引き起こされる気道感染を予防する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、ＲＳＶによって引き起こされる下気道感染を予防する方法を提供する。別の実施形態において、ＲＳＶ Ａ株及びＢ株によって引き起こされる下気道感染を予防する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、投与時点で妊娠２９週より後に生まれた乳児及び８ヶ月齢未満の乳児におけるＲＳＶ Ａ株及びＢ株によって引き起こされる下気道感染を予防する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、第一のＲＳＶシーズンに入る乳児並びに第一及び第二のＲＳＶシーズンに入る慢性肺疾患若しくは先天性心疾患を有する小児全てにおけるＲＳＶによって引き起こされる下気道感染を予防する方法を提供する。

ＩＸ．一般的方法
分子生物学における標準的な方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｆｒｉｔｓｃｈ ａｎｄ Ｍａｎｉａｔｉｓ（１９８２＆１９８９ ２^ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１ ３^ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；Ｓａｍｂｒｏｏｋ ａｎｄ Ｒｕｓｓｅｌｌ（２００１）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，３^ｒｄｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；Ｗｕ（１９９３） Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＤＮＡ，Ｖｏｌ．２１７，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ．に記載されている。標準的な方法は、Ａｕｓｕｂｅｌら、（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ＶｏＩｓ．１－４，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹにも記載されており、これは、細菌細胞におけるクローニング及びＤＮＡ突然変異誘発（Ｖｏｌ．１）、哺乳類細胞及び酵母におけるクローニング（Ｖｏｌ．２）、複合糖質及びタンパク質発現（Ｖｏｌ．３）、並びにバイオインフォマティクス（Ｖｏｌ．４）を記載している。

免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離及び結晶化を含むタンパク質精製方法が記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎら、（２０００） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ｖｏｌ．１，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。化学分析、化学修飾、翻訳後修飾、融合タンパク質の製造、タンパク質のグリコシル化が記載されている（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎら、（２０００）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ａｕｓｕｂｅｌら、（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．，ＮＹ，ＮＹ，ｐｐ．１６．０．５－１６．２２．１７；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃｏ．（２００１）Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｆｏｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；ｐｐ．４５－８９；Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ（２００１）ＢｉｏＤｉｒｅｃｔｏｒｙ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ， Ｎ．Ｊ．，ｐｐ．３８４－３９１を参照されたい）。ポリクローナル及びモノクローナル抗体の製造、精製及びフラグメント化が記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎら、（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｈａｒｌｏｗ及びＬａｎｅ（１９９９）Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ、前掲）。リガンド／受容体相互作用を特徴づけるための標準的な技術が利用可能である（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎら、（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照する。）。

モノクローナル、ポリクローナル及びヒト化抗体を製造することができる（例えば、Ｓｈｅｐｅｒｄ ａｎｄ Ｄｅａｎ（ｅｄｓ．）（２０００） Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ,；Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｄｕｂｅｌ （ｅｄｓ．）（２００１） Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ,；Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（１９８８） Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，ｐｐ．１３９－２４３,；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒら、（２０００） Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６５：６２０５,；Ｈｅら、（１９９８） Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：１０２９,；Ｔａｎｇら、（１９９９） Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：２７３７１－２７３７８,；Ｂａｃａら、（１９９７） Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８－１０６８４,；Ｃｈｏｔｈｉａら、（１９８９） Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７－８８３,；Ｆｏｏｔｅ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ（１９９２） Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４：４８７－４９９；米国特許第６，３２９，５１１号を参照する。）。

ヒト化の代替法は、トランスジェニックマウスにおけるファージ又はヒト抗体ライブラリーで示されているヒト抗体ライブラリーを用いる（Ｖａｕｇｈａｎら、（１９９６） Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：３０９－３１４,；Ｂａｒｂａｓ（１９９５） Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １：８３７－８３９,；Ｍｅｎｄｅｚら、（１９９７） Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １５：１４６－１５６,；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｃｈａｍｅｓ（２０００） Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ ２１：３７１－３７７,；Ｂａｒｂａｓら、（２００１） Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ,；Ｋａｙら、（１９９６） Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ,；ｄｅ Ｂｒｕｉｎら、（１９９９） Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１７：３９７－３９９）。

抗原の精製は、抗体発生には必要ではない。対象の抗原を有する細胞で動物を免疫することができる。次に、脾細胞を免疫動物から単離することができ、その脾細胞を骨髄腫細胞系と融合させることでハイブリドーマを作ることができる（例えば、Ｍｅｙａａｒｄら、（１９９７） Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ７：２８３－２９０；Ｗｒｉｇｈｔら、（２０００） Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３：２３３－２４２；Ｐｒｅｓｔｏｎら、ｓｕｐｒａ、Ｋａｉｔｈａｍａｎａら、（１９９９） Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３：５１５７－５１６４を参照する。）。

抗体は、例えば小薬物分子、酵素、リポソーム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に結合し得る。抗体は治療、診断、キット又は他の目的に有用であり、例えば色素、放射性同位体、酵素又は金属、例えばコロイド金に結合した抗体などがある（例えば、Ｌｅ Ｄｏｕｓｓａｌら、（１９９１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４６：１６９－１７５；Ｇｉｂｅｌｌｉｎｉら、（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：３８９１－３８９８；Ｈｓｉｎｇ ａｎｄ Ｂｉｓｈｏｐ（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：２８０４－２８１１；Ｅｖｅｒｔｓら、（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：８８３－８８９を参照する。）。

蛍光標識細胞分取検出系（ＦＡＣＳ）を含むフローサイトメトリー方法が利用可能である（例えば、Ｏｗｅｎｓら、（１９９４）Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ；Ｇｉｖａｎ（２００１）Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，２^ｎｄ ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ－Ｌｉｓｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ；Ｓｈａｐｉｒｏ（２００３）Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪを参照する。）。例えば診断試薬としての使用のための、核酸プライマー及びプローブを含む核酸、ポリペプチド及び抗体を修飾するのに適した蛍光試薬が利用可能である（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓｙ（２００３）Ｃａｔａｌｏｇｕｅ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（２００３）Ｃａｔａｌｏｇｕｅ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）。

免疫系の標準的な組織学的方法が記載されている（例えば、Ｍｕｌｌｅｒ－Ｈａｒｍｅｌｉｎｋ（編）（１９８６）Ｈｕｍａｎ Ｔｈｙｍｕｓ：Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｈｉａｔｔら、（２０００）Ｃｏｌｏｒ Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ， ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａ，ＰＡ；Ｌｏｕｉｓら、（２００２）Ｂａｓｉｃ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ：Ｔｅｘｔ ａｎｄ Ａｔｌａｓ， ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹを参照する。）。

例えば抗原フラグメント、リーダー配列、タンパク質折り畳み、機能的ドメイン、グリコシル化部位及び配列アライメントを決定するためのソフトウェアパッケージ及びデータベースが利用可能である（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ，Ｖｅｃｔｏｒ ＮＴＩ Ｓｕｉｔｅ（Ｉｎｆｏｒｍａｘ，Ｉｎｃ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）；ＧＣＧ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｐａｃｋａｇｅ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）；ＤＥＣＹＰＨＥＲ（ＴｉｍｅＬｏｇｉｃ Ｃｏｒｐ．，Ｃｒｙｓｔａｌ Ｂａｙ，Ｎｅｖａｄａ）；Ｍｅｎｎｅら、（２０００）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ １６：７４１－７４２；Ｍｅｎｎｅら、（２０００）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｎｏｔｅ １６：７４１－７４２；Ｗｒｅｎら、（２００２）Ｃｏｍｐｕｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｐｒｏｇｒａｍｓ Ｂｉｏｍｅｄ．６８：１７７－１８１；ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ（１９８３）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１３３：１７－２１；ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ（１９８６）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１４：４６８３－４６９０を参照する。）。

Ｘ．分析方法
製品安定性の評価に適した分析方法には、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）、動的光散乱試験（ＤＬＳ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、イソ（ｉｓｏ）－ａｓｐ定量、効力、３４０ｎｍのＵＶ、ＵＶ分光法及びＦＴＩＲを含む。ＳＥＣ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎ．，８３：１６４５－１６５０，（１９９４）；Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１１：４８５（１９９４）；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏ．Ａｎａｌ．，１５：１９２８（１９９７）；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏ．Ａｎａｌ．，１４：１１３３－１１４０（１９８６））は製品中の単量体の割合を測定し、可溶性凝集物の量の情報を提供する。ＤＳＣ（Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１５：２００（１９９８）；Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，９：１０９（１９８２））はタンパク質変性温度及びガラス転移温度の情報を提供する。ＤＬＳ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｌａｂ， Ｎｏｖｅｍｂｅｒ（１９９１））は平均拡散係数を測定し、可溶性及び不溶性凝集物の量に関する情報を提供する。３４０ｎｍのＵＶは３４０ｎｍの散乱光強度を測定し、可溶性及び不溶性凝集物の量に関する情報を提供する。ＵＶ分光法は２７８ｎｍの吸光度を測定し、タンパク質濃度の情報を提供する。ＦＴＩＲ（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ． Ｂｉｏｐｈａｒｍ．，４５：２３１（１９９８）；Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１２：１２５０（１９９５）；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎ．，８５：１２９０（１９９６）；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎ．，８７：１０６９（１９９８））はアミド１領域のＩＲスペクトルを測定し、タンパク質の二次構造の情報を提供する。

サンプルにおけるイソ－ａｓｐ含有量は、イソクワントイソアスパルタート検出システム（Ｉｓｏｑｕａｎｔ Ｉｓｏａｓｐａｒｔａｔｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して測定される。このキットは、酵素タンパク質イソアスパルチルメチルトランスフェラーゼ（ＰＩＭＴ）を使用して、標的タンパク質中のイソアスパラギン酸残基の存在を特異的に検出する。ＰＩＭＴはアルファ－カルボキシル位におけるＳ－アデノシル－Ｌ－メチオニンからイソアスパラギン酸へのメチル基の転移を触媒して、その過程でＳ－アデノシル－Ｌ－ホモシステイン（ＳＡＨ）を生成する。これは比較的小さな分子であり、通常は、キットで提供されるＳＡＨ ＨＰＬＣ標準を使用する逆相ＨＰＬＣにより単離及び定量され得る。

抗体の効力又は生体同一性は、その抗原に結合するその能力により測定され得る。抗体のその抗原への特異的結合は、当業者に公知の任意の方法、例えばＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着検定法）のようなイムノアッセイにより定量され得る。

本明細書中で挙げられている全ての刊行物を、本発明に関して用いられ得る方法論及び材料を記載し開示する目的で参照により本明細書に組み入れることとする。

添付図面を参照して本発明の種々の実施形態が本明細書に記載されているが、本発明はそれらの厳密な実施形態に限定されるものではなく、種々の変更及び修飾が、添付の特許請求の範囲において定義されている本発明の範囲又は精神から逸脱することなく当業者により施されうると理解されるべきである。

実施例１
異なるｐＨでの抗ＲＳＶ抗体製剤安定性
本試験は、１０ｍＭのヒスチジン緩衝液中１００ｍｇ／ｍＬ抗ＲＳＶ抗体濃度を用いて行った。７％（ｗ／ｖ）のショ糖を製剤に加えて、分子のバルク安定性を高めた（安定剤及び非イオン系浸透圧調節剤として）。即ち、原薬（ＤＳ）を、ｐＨ５．５、ｐＨ６．０及びｐＨ６．５で、１０ｍＭのヒスチジン、７％ショ糖中１００ｍｇ／ｍＬで製剤した。製剤されたＤＳをバイアルに入れ、光から保護して、３ヶ月間、５℃（環境湿度）、２５℃（６０％相対湿度）、及び４０℃（７５％相対湿度）で安定性について段階分けした。

サンプルを、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって純度に関して評価し、そこで、モノマーのパーセントを測定し、並びに、高分子量種（ＨＭＷ）及び遅く溶出するピーク（ＬＭＷ種）のパーセントも測定した。超高速サイズ排除クロマトグラフィー（ＵＰ－ＳＥＣ）を、サンプル（抗ＲＳＶ抗体）を流量０．５ｍＬ／分の移動相（１００ｍＭリン酸ナトリウム及び１００ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ７．０）で希釈して１．０ｍｇ／ｍＬとすることで行った。希釈したサンプルを、Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ２００カラム及びＵＶ検出器を搭載したＵＰＬＣに注入した（５μＬ）。サンプル中のタンパク質を大きさによって分離し、２１４ｎｍでのＵＶ吸収によって検出した。

この試験を行って、抗ＲＳＶ抗体製剤の安定性に対するｐＨの効果を調べた。最長３ヶ月にわたる熱安定性試験からの結果に基づくと、いずれの条件についてもｐＨ５．５、６．０及び６．５での１００ｍｇ／ｍＬ製剤の安定性間で測定可能な差はなかった。５℃でのＵＰ－ＳＥＣ％モノマーレベルに変化は全く認められなかった。しかしながら、２５℃で若干の低下（約２％）が認められ、４０℃でより大きい低下（約２０％）が認められた。その結果に基づいて、さらなる進展のためにｐＨ６．０を選択した（表１参照）。

表１

実施例２
抗ＲＳＶ抗体製剤賦形剤（アミノ酸及びその混合物）スクリーニング（凝集を低減するため）
この試験は、（ｉ）５０ｍＭのＬ－Ａｒｇ・ＨＣｌ、又は、（ｉｉ）５０ｍＭのＬ－Ｌｙｓ・ＨＣｌ、又は、（ｉｉｉ）２５ｍＭのＬ－Ａｒｇ及び２５ｍＭのＬ－Ｇｌｕの混合物、又は、（ｉｖ）２５ｍＭのＬ－Ａｒｇ・ＨＣｌ及び２５ｍＭのＬ－Ｌｙｓ・ＨＣｌの混合物の存在下での、１０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ＝６）、０．０２％ＰＳ８０、７％ショ糖中の抗ＲＳＶ抗体の安定性を比較した。

これら４種類の賦形剤について、凝集低減、化学的安定性改善（実施例３参照）及び粘度低下（実施例４）を調べた。その４種類の被験賦形剤は次のものであった。

（ｉ）５０ｍＭのＬ－Ａｒｇ・ＨＣｌ；
（ｉｉ）５０ｍＭのＬ－Ｌｙｓ・ＨＣｌ；
（ｉｉｉ）２５ｍＭのＬ－Ａｒｇ及び２５ｍＭのＬ－Ｇｌｕの混合物；及び
（ｉｖ）２５ｍＭのＬ－Ａｒｇ・ＨＣｌ及び２５ｍＭのＬ－Ｌｙｓ・ＨＣｌの混合物。

塩素対アニオンの存在下での正電荷を有するリジン及びアルギニンの効果を理解するため、最初の二つの賦形剤を調べた。別の対イオン（グルタメート）存在下でのアルギニンの効果を理解するために、第３の賦形剤を調べた。第４の賦形剤は最初の二つの賦形剤の混合物であり、その二つの賦形剤が相補的役割を果たし得るか否かを確認するためのものであった。その賦形剤混合物は異なるｐＫａを有し、ｍＡｂの表面電荷（ｃｈａｎｇｅ）分布を異なった形で遮蔽することで、反発相互作用を高め、それが凝集及び粘度を低減／低下させると考えられることから、この混合物が個々の賦形剤より良好な役割を果たし得るものと仮定した。

製剤の安定性を評価するため、その５種類の製剤をバイアルに充填し、光から保護して８週間にわたり５℃（環境湿度）、２５℃（６０％相対湿度）及び４０℃（７５％相対湿度）で安定性について段階分けした。その５種類の製剤を、下記の表２に挙げてある。

表２

サンプルを、純度サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって純度に関して評価し、それによってモノマーのパーセントを測定し、並びに、高分子量種（ＨＭＷ）及び遅く溶出するピーク（ＬＭＷ種）のパーセントも測定した。超高速サイズ排除クロマトグラフィー（ＵＰ－ＳＥＣ）を、サンプル（抗ＲＳＶ抗体）を流量０．５ｍＬ／分の移動相（１００ｍＭリン酸ナトリウム及び１００ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ７．０）で希釈して１．０ｍｇ／ｍＬとすることで行った。希釈したサンプルを、Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ２００カラム及びＵＶ検出器を搭載したＵＰＬＣに注入した（５μＬ）。サンプル中のタンパク質を大きさによって分離し、２１４ｎｍでのＵＶ吸収によって検出した。

高分子量種（ＨＭＷ又は凝集物）、％モノマー及び低分子量（ＬＭＷ）種のレベルを評価するためのＵＰＳＥＣデータを、表３に示している。［Ｔ０＝時間０；４Ｗ＝４週間；及び８Ｗ＝８週間］
表３

図１、図２及び図３に示したように、ＨＭＷのパーセント及びモノマーのパーセントを測定するためのサンプルのＵＰ－ＳＥＣ分析によって、５℃、２５℃及び４０℃では、全ての製剤が最長８週の時間点まで％ＵＭＷピーク及び％ＬＭＷピークの上昇（及び結果的に％モノマーピークの低下）の傾向を示すことがわかった。２５℃では、全ての製剤が同様の傾向を示したが、４０℃と比較して比較的小さい変化があった。５℃では、実質的な変化は全く認められなかった。

図２及び図３に示したように、製剤１は、他の製剤と比較して％ＨＭＷ及び％ＬＭＷにおいて大きい上昇を示している。さらに、製剤１は、相対的に小さい％モノマー低下を示した。従って、４組全ての賦形剤が％ＨＭＷ及び％ＬＭＷを低下させることから、抗ＲＳＶ抗体ＤＰの安定性を改善する。

実施例３
抗ＲＳＶ抗体の化学的安定性改善のための抗ＲＳＶ抗体製剤賦形剤スクリーニング（アミノ酸及びそれらの混合物）
この試験は、（ｉ）５０ｍＭのＬ－Ａｒｇ・ＨＣｌ、又は、（ｉｉ）５０ｍＭのＬ－Ｌｙｓ・ＨＣｌ、又は、（ｉｉｉ）２５ｍＭのＬ－Ａｒｇ及び２５ｍＭのＬ－Ｇｌｕの混合物、又は、（ｉｖ）２５ｍＭのＬ－Ａｒｇ・ＨＣｌ及び２５ｍＭのＬｙｓ・ＨＣｌの混合物の存在下での、１０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ＝６）、０．０２％ＰＳ８０、７％ショ糖中の抗ＲＳＶ抗体の安定性を比較した。

これら４種類の賦形剤を、化学的安定性の改善について調べた。４種類の調べた賦形剤は次のものであった。

（ｉ）５０ｍＭのＬ－Ａｒｇ・ＨＣｌ；
（ｉｉ）５０ｍＭのＬ－Ｌｙｓ・ＨＣｌ；
（ｉｉｉ）２５ｍＭのＬ－Ａｒｇ及び２５ｍＭのＬ－Ｇｌｕの混合物；及び
（ｉｖ）２５ｍＭのＬ－Ａｒｇ・ＨＣｌ及び２５ｍＭのＬｙｓ・ＨＣｌの混合物。

塩素対アニオンの存在下での正電荷を有するリジン及びアルギニンの効果を理解するため、最初の二つの賦形剤を調べた。別の対イオン（グルタメート）存在下でのアルギニンの効果を理解するために、第３の賦形剤を調べた。第４の賦形剤は最初の二つの賦形剤の混合物であり、その二つの賦形剤が相補的役割を果たし得るか否かを確認するためのものであった。その賦形剤混合物は、異なるｐＫａを有し、ｍＡｂの表面電荷（ｃｈａｎｇｅ）分布を異なった形で遮蔽し、それがｍＡｂの化学的分解に影響し得ることから、この混合物が個々の賦形剤より良好な役割を果たし得るものと仮定した。

製剤の安定性を評価するため、その５種類の製剤をバイアルに充填し、光から保護して８週間にわたり５℃（環境湿度）、２５℃（６０％相対湿度）及び４０℃（７５％相対湿度）で安定性について段階分けした。その５種類の製剤は、実施例２に示している。

イオン交換クロマトグラフィーを行って、化学的安定性を評価し、経時的な電荷バリアントプロファイルにおける変化をモニタリングした。Ｄｉｏｎｅｘ ＰｒｏＰａｃ ＷＣＸ－１０カラム及び２８０ｎｍでのＵＶ検出器を用いて、イオン交換ＨＰＬＣ法を行った。サンプルを精製水で希釈し、８０μｇを注入して分析に供した。熱安定性サンプルのＩＥＸ分析に使用した移動相は、次の移動相（移動相Ａ：２０ｍＭ ＭＯＰＳ、ｐＨ７．２；移動相Ｂ：５０ｍＭリン酸ナトリウム、６０ｍＭ塩化ナトリウム ｐＨ８．０）の勾配であった。２０ｍＭ ＭＯＰＳ、ｐＨ７．２から５０ｍＭリン酸ナトリウム、６０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ８．０の移動相勾配を用いてアッセイを行う。ＵＶ検出を２８０ｎｍで行った。

酸性バリアントのレベル、％メインピーク及び％塩基性バリアントを評価するためのＨＰ－ＩＥＸデータを、表４に示している。［Ｔ０＝時間０；４Ｗ＝４週間；及び８Ｗ＝８週間］
表４

図４、図５及び図６に示したように、化学的安定性を測定するためのサンプルのＨＰ－ＩＥＸ分析によって、５℃、２５℃及び４０℃では、全ての製剤が最長８週の時間点まで％酸性ピークの上昇及びその結果としての％モノマーピークの低下の傾向を示すことがわかった。２５℃では、全ての製剤が同様の傾向を示したが、４０℃と比較して比較的小さい変化があった。５℃では、実質的な変化は全く認められなかった。

図５及び図６に示したように、製剤１は、他の製剤と比較して％酸性ピークにおいて大きい上昇を示している。さらに、製剤１は、他の製剤と比較して％メインピークのより大きい低下を示した。従って、４組全ての賦形剤が％酸性ピークを低下させることから、抗ＲＳＶ抗体ＤＰの化学的安定性を改善する。

実施例４
抗ＲＳＶ抗体製剤賦形剤スクリーニング（抗ＲＳＶ抗体の粘度を低下させるため）
この試験は、（ｉ）５０ｍＭのＬ－Ａｒｇ・ＨＣｌ、又は、（ｉｉ）５０ｍＭのＬ－Ｌｙｓ・ＨＣｌ、又は、（ｉｉｉ）２５ｍＭのＬ－Ａｒｇ及び２５ｍＭのＬ－Ｇｌｕの混合物、又は、（ｉｖ）２５ｍＭのＬ－Ａｒｇ・ＨＣｌ及び２５ｍＭのＬ－Ｌｙｓ・ＨＣｌの混合物の存在下での、１０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ＝６）、０．０２％ＰＳ８０、７％ショ糖中の抗ＲＳＶ抗体の安定性を比較した。

これら４種類の賦形剤を、抗ＲＳＶ抗体の粘度を低下させる能力について調べた。４種類の調べた賦形剤は次のものであった。

（ｉ）５０ｍＭのＬ－Ａｒｇ・ＨＣｌ；
（ｉｉ）５０ｍＭのＬ－Ｌｙｓ・ＨＣｌ；
（ｉｉｉ）２５ｍＭのＬ－Ａｒｇ及び２５ｍＭのＬ－Ｇｌｕの混合物；及び
（ｉｖ）２５ｍＭのＬ－Ａｒｇ・ＨＣｌ及び２５ｍＭのＬ－Ｌｙｓ・ＨＣｌの混合物。

塩素対アニオンの存在下での正電荷を有するリジン及びアルギニンの効果を理解するため、最初の二つの賦形剤を調べた。別の対イオン（グルタメート）存在下でのアルギニンの効果を理解するために、第３の賦形剤を調べた。第４の賦形剤は最初の二つの賦形剤の混合物であり、その二つの賦形剤が相補的役割を果たし得るか否かを確認するためのものであった。その賦形剤混合物は、異なるｐＫａを有し、ｍＡｂの表面電荷（ｃｈａｎｇｅ）分布を異なった形で遮蔽することで、反発タンパク質－タンパク質相互作用を増加させ、ｍＡｂの粘度を低下させることから、この混合物が個々の賦形剤より良好な役割を果たし得るものと仮定した。

粘度を測定するため、サンプルを５００ｐＬ注射器に入れ、ＭＶＲＯＣ粘度計によって、２０℃で粘度を測定した（各サンプルについて５回）。ＶＲＯＣセンサーが注入口からの指定位置でのセンサーの流路をサンプルが流れる時の圧力低下を測定することで、粘度を検出した。粘度は、サンプルの剪断速度をサンプル粘度によって求めて、剪断速度の関数として測定した。

表５及び図７に示したように、４組全ての賦形剤が抗ＲＳＶ抗体ＤＰの粘度を低下させる。

表５

実施例５
凝集を低下させるための抗ＲＳＶ抗体製剤へのキレート剤の添加
この試験では、５０μＭのＤＴＰＡ（ジエチレントリアミンペンタアセテート）の存在下又は非存在下での１０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ＝６）、０．０２％ＰＳ８０、７％ショ糖中の抗ＲＳＶ抗体の安定性を比較した。

製剤の安定性を評価するため、二つの製剤をバイアルに充填し、光から保護して８週間にわたり５℃（環境湿度）、２５℃（６０％相対湿度）及び４０℃（７５％相対湿度）で安定性について段階分けした。その二つの製剤は、表６に示している。

表６

サンプルを、純度サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって純度に関して評価し、それによってモノマーのパーセントを測定し、並びに、高分子量種（ＨＭＷ）及び遅く溶出するピーク（ＬＭＷ種）のパーセントも測定した。超高速サイズ排除クロマトグラフィー（ＵＰ－ＳＥＣ）を、サンプルを流量０．５ｍＬ／分の移動相（１００ｍＭリン酸ナトリウム及び１００ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ７．０）で希釈して１．０ｍｇ／ｍＬとすることで行った。希釈したサンプルを、Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ２００カラム及びＵＶ検出器を搭載したＵＰＬＣに注入した（５μＬ）。サンプル中のタンパク質を大きさによって分離し、２１４ｎｍでのＵＶ吸収によって検出した。

高分子量種（ＨＭＷ又は凝集物）、％モノマー及びＬＭＷ（低分子量種）のレベルを評価するためのＵＰＳＥＣデータを、表7に示している。［Ｔ０＝時間０；４Ｗ＝４週間；及び８Ｗ＝８週間］
表７

図８、図９及び図１０に示したように、ＨＭＷのパーセント及びモノマーのパーセントを測定するためのサンプルのＵＰ－ＳＥＣ分析によって、５℃、２５℃及び４０℃では、両方の製剤が最長８週の時間点まで％ＨＭＷピーク及び％ＬＭＷピークの上昇（及び結果としての％モノマーピークにおける低下）の傾向を示すことがわかった。２５℃では、両方の製剤が同様の傾向を示したが、４０℃と比較して比較的小さい変化があった。５℃では、実質的な変化は全く認められなかった。

図９及び図１０に示したように、製剤１は、製剤２と比較して％ＨＭＷ及び％ＬＭＷにおいて大きい上昇を示した。さらに、製剤１は、製剤２と比較して％モノマーのより大きい低下を示した。従って、ＤＴＰＡ（製剤２）は、％ＨＭＷ及び％ＬＭＷを低下させることから、抗ＲＳＶ抗体ＤＰの凝集を改善する。

実施例６
抗ＲＳＶ抗体の化学的安定性を改善するための抗ＲＳＶ抗体製剤へのキレート剤の添加
この試験では、５０μＭのＤＴＰＡの存在下又は非存在下での１０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ＝６）、０．０２％ＰＳ８０、７％ショ糖中の抗ＲＳＶ抗体の化学的安定性を比較する。

製剤の化学的安定性を評価するため、二つの製剤をバイアルに充填し、光から保護して８週間にわたり５℃（環境湿度）、２５℃（６０％相対湿度）及び４０℃（７５％相対湿度）で安定性について段階分けした。その二つの製剤は、実施例５で提供の通りである。

イオン交換クロマトグラフィーを行って、化学的安定性を評価し、経時的な電荷バリアントプロファイルにおける変化をモニタリングした。Ｄｉｏｎｅｘ ＰｒｏＰａｃ ＷＣＸ－１０カラム及び２８０ｎｍでのＵＶ検出器を用いて、イオン交換ＨＰＬＣ法を行った。サンプルを精製水で希釈し、８０μｇを注入して分析に供した。熱安定性サンプルのＩＥＸ分析に使用した移動相は、次の移動相（移動相Ａ：２０ｍＭ ＭＯＰＳ、ｐＨ７．２；移動相Ｂ：５０ｍＭリン酸ナトリウム、６０ｍＭ塩化ナトリウム ｐＨ８．０）の勾配であった。２０ｍＭ ＭＯＰＳ、ｐＨ７．２から５０ｍＭリン酸ナトリウム、６０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ８．０の移動相勾配を用いてアッセイを行った。ＵＶ検出を２８０ｎｍで行った。

酸性バリアントのレベル、％メインピーク及び％塩基性バリアントを評価するためのＨＰ－ＩＥＸデータを表８に示している。［Ｔ０＝時間０；４Ｗ＝４週間；及び８Ｗ＝８週間］
表８

図１１、図１２及び図１３に示したように、化学的安定性を測定するためのサンプルのＨＰ－ＩＥＸ分析によって、５℃、２５℃及び４０℃では、両方の製剤が最長８週の時間点まで％酸性ピークの上昇（及び結果としての％モノマーピークにおける低下）の傾向を示すことがわかった。２５℃では両方の製剤が同様の傾向を示したが、４０℃と比較して比較的小さい変化があった。５℃では、実質的な変化は全く認められなかった。

図１２及び図１３に示したように、製剤１は、製剤２と比較して％酸性ピークにおいて大きい上昇を示した。さらに、製剤１は、製剤２と比較して％メインピークのより大きい低下を示した。従って、ＤＴＰＡ（製剤２）は、％酸性ピークを低下させたことから、抗ＲＳＶ抗体ＤＰの化学的安定性を改善する。

実施例７
ＰＳ８０分解を低減するための抗ＲＳＶ抗体製剤へのキレート剤の添加
この試験では、５０μＭのＤＴＰＡの存在下又は非存在下での１０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ＝６）、０．０２％ＰＳ８０、７％ショ糖中の抗ＲＳＶ抗体におけるＰＳ８０の化学的安定性を比較した。ＰＳ８０の分解はｍＡｂ類の長期保存で一般に認められるものであり、ＰＳ８０と適合性であるか否かを決定するために実験を行った。

二つの製剤中のＰＳ８０の化学的安定性を評価するため、その二つの製剤をバイアルに充填し、光から保護して８週間にわたり５℃（環境湿度）、２５℃（６０％相対湿度）及び４０℃（７５％相対湿度）で安定性について段階分けした。その二つの製剤は、実施例５で提供の通りである。

表９中の結果は、両方の製剤についてＰＳ８０の同様の分解プロファイルを示している。図１４は、４０℃でのＰＳ８０の％分解を示している。％分解は、製剤２の方が若干少なかった（ＤＴＰＡの存在下）。従って、ＤＴＰＡはＰＳ８０分解から保護を行うものと考えられ、これら二つの賦形剤（ＤＴＰＡ及びＰＳ８０）は互いに適合性である。［Ｔ０＝時間０；４Ｗ＝４週間；及び８Ｗ＝８週間］
表９

実施例８
粘度を低下させ、安定性を維持するための賦形剤濃度上昇
粘度を低下させるための賦形剤の濃度上昇の効果を評価するため、抗ＲＳＶ抗体を、二つの異なる濃度（約２００ｍｇ／ｍＬ及び１５４ｍｇ／ｍＬ）で四つの異なる製剤：１０ｍＭのヒスチジン、７％ショ糖及び０．０２％ＰＳ８０、ｐＨ６の第１の製剤、並びに追加の高濃度の賦形剤：７０ｍＭヒスチジン（合計濃度８０ｍＭのヒスチジン）、７０ｍＭのリジン又は７０ｍＭ Ａｒｇを加えた三つの製剤に製剤化した。

その四つの製剤の粘度を測定するため、サンプルを５００μＬ注射器に入れ、ＭＶＲＯＣ粘度計によって室温で粘度を測定した（各サンプルについて４回）。ＶＲＯＣセンサーが、注入口からの指定位置でのセンサーの流路をサンプルが流れる時の圧力低下を測定することで粘度を検出した。粘度は、剪断速度の関数として測定した（逆数秒［Ｓ^－１］単位で測定）。使用した剪断速度は９９７Ｓ^－１であった。図１５は、個々の濃度（約２００ｍｇ／ｍＬと１５４ｍｇ／ｍＬ）での抗ＲＳＶ抗体の４種類の異なる製剤を比較する棒グラフを示している。

１０ｍＭのヒスチジン、７％ショ糖及び０．０２％ＰＳ８０、ｐＨ６の製剤と比較して、より高濃度のヒスチジン、リジン及びアルギニンの添加が、粘度のかなりの低下を示した。図１５に示したように、その四つの製剤は、１５４ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体濃度で有意に異なる粘度を示さなかった。しかしながら、約２００ｍｇ／ｍＬの比較的高い抗ＲＳＶ抗体濃度では、追加の７０ｍＭのヒスチジン、７０ｍＭのリジン又は７０ｍＭのアルギニンを用いる製剤は、第１の製剤と比較して平均粘度に有意な低下を示した。１０ｍＭのヒスチジン、７％ショ糖及び０．０２％ＰＳ８０、ｐＨ６の製剤中の２１３ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体は、６４．９７センチポアズ（ｃＰ）の平均粘度を有する。７０ｍＭのヒスチジン（合計濃度８０ｍＭのヒスチジン）の追加の賦形剤を用いることで、２０４ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体製剤の平均粘度は３０．８５ｃＰまで低下した。賦形剤として７０ｍＭリジンを用いると、１９２ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体製剤の平均粘度は１９．８１ｃＰまで低下した。賦形剤として７０ｍＭアルギニンを用いると、２１７ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体製剤の平均粘度は２９．２７ｃＰまで低下した。

各製剤の安定性を、５℃、２５℃及び４０℃で３ヶ月間にわたって追跡した。サンプルを、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって純度に関して評価し、そこで、モノマーのパーセントを測定し、並びに高分子量種（ＨＭＷ）及び遅く溶出するピーク（ＬＭＷ種）のパーセントも測定した。イオン交換クロマトグラフィーを実施例６に記載のように行って化学的安定性を評価し、経時的な電荷バリアントプロファイルにおける変化をモニタリングした。値を、下記の表１０に列記している。

表１０

１０ｍＭのヒスチジン、７％ショ糖及び０．０２％ＰＳ８０、ｐＨ６の製剤と比較して、相対的に高い濃度のヒスチジン、リジン及びアルギニンを加えても、高分子量種や低分子量種の有意な増加が生じることはなく、％モノマーに有意な低下が生じることはなかった。

Claims (26)

1. ａ）約５０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；
   ｂ）約５ｍＭ～約２０ｍＭのヒスチジン；
   ｃ）約４％～約８％（ｗ／ｖ）のショ糖；
   ｄ）
   約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－アルギニン若しくはＬ－アルギニンの薬学的に許容される塩、
   約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－リジン若しくはＬ－リジンの薬学的に許容される塩、
   約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－アルギニン若しくはＬ－アルギニンの薬学的に許容される塩及び約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－グルタメート又はＬ－グルタメートの薬学的に許容される塩の混合物、及び
   約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－アルギニン若しくはＬ－アルギニンの薬学的に許容される塩及び約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－リジン若しくはＬ－リジンの薬学的に許容される塩の混合物
   からなる群から選択される賦形剤；及び
   ｅ）約０．０１％～約０．１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
   を含む抗ＲＳＶ抗体製剤。
2. ａ）約５０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；
   ｂ）約５ｍＭ～約２０ｍＭのヒスチジン；
   ｃ）約４％～約８％（ｗ／ｖ）のショ糖；
   ｄ）約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－アルギニン若しくはＬ－アルギニンの薬学的に許容される塩；及び
   ｅ）約０．０１％～約０．１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
   を含む、請求項１に記載の抗ＲＳＶ抗体製剤。
3. ａ）約５０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；
   ｂ）約５ｍＭ～約２０ｍＭのヒスチジン；
   ｃ）約４％～約８％（ｗ／ｖ）のショ糖；
   ｄ）約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－リジン若しくはＬ－リジンの薬学的に許容される塩；及び
   ｅ）約０．０１％～約０．１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
   を含む、請求項１に記載の抗ＲＳＶ抗体製剤。
4. ａ）約５０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；
   ｂ）約５ｍＭ～約２０ｍＭのヒスチジン；
   ｃ）約４％～約８％（ｗ／ｖ）のショ糖；
   ｄ）約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－アルギニン若しくはＬ－アルギニンの薬学的に許容される塩及び約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－グルタメート若しくはＬ－グルタメートの薬学的に許容される塩の混合物；及び
   ｅ）約０．０１％～約０．１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
   を含む、請求項１に記載の抗ＲＳＶ抗体製剤。
5. ａ）約５０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメント；
   ｂ）約５ｍＭ～約２０ｍＭのヒスチジン；
   ｃ）約４％～約８％（ｗ／ｖ）のショ糖；
   ｄ）約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－アルギニン若しくはＬ－アルギニンの薬学的に許容される塩及び約２５ｍＭ～約７５ｍＭのＬ－リジン若しくはＬ－リジンの薬学的に許容される塩の混合物；及び
   ｅ）約０．０１％～約０．１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
   を含む、請求項１に記載の抗ＲＳＶ抗体製剤。
6. 約１２５ｍｇ／ｍＬ～約１７５ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメントを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の抗ＲＳＶ抗体製剤。
7. 約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメントを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の抗ＲＳＶ抗体製剤。
8. 約１５０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメントを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の抗ＲＳＶ抗体製剤。
9. 約１７５ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメントを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の抗ＲＳＶ抗体製剤。
10. 約１７５ｍｇ／ｍＬ～約２２５ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメントを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の抗ＲＳＶ抗体製剤。
11. 約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメントを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の抗ＲＳＶ抗体製剤。
12. 約２５～約７５μＭのジエチレントリアミンペンタアセテート（ＤＴＰＡ）をさらに含む、請求項１～１１のいずれか１項に記載の抗ＲＳＶ抗体製剤。
13. 約１ｍＭ～約２０ｍＭのＬ－メチオニンをさらに含む、請求項１～１２のいずれか１項に記載の抗ＲＳＶ抗体製剤。
14. ｐＨが５．５～６．５である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の抗ＲＳＶ抗体製剤。
15. ｐＨが６．０である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の抗ＲＳＶ抗体製剤。
16. 抗ＲＳＶ抗体が配列番号１～６のアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、請求項１～１５のいずれか１項に記載の抗ＲＳＶ抗体製剤。
17. 抗ＲＳＶ抗体が配列番号７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び配列番号８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、請求項１～１５のいずれか１項に記載の抗ＲＳＶ抗体製剤。
18. 抗ＲＳＶ抗体が配列番号９に記載のアミノ酸配列からなる重鎖免疫グロブリン及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖免疫グロブリンを含む、請求項１～１５のいずれか１項に記載の抗ＲＳＶ抗体製剤。
19. 処置を必要とするヒト患者におけるＲＳＶ感染を治療又は予防する方法であって、有効量の請求項１～１８のいずれか１項に記載の抗ＲＳＶ抗体製剤を患者に投与することを含む方法。
20. 抗ＲＳＶ抗体製剤の有効量が、約１０ｍｇ～約１５０ｍｇの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメントの固定用量を含む、請求項１９に記載の方法。
21. 抗ＲＳＶ抗体製剤の有効量が、約２５ｍｇ～約１２５ｍｇの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメントの固定用量を含む、請求項１９に記載の方法。
22. 抗ＲＳＶ抗体製剤の有効量が、約５０ｍｇ～約１００ｍｇの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメントの固定用量を含む、請求項１９に記載の方法。
23. 抗ＲＳＶ抗体製剤の有効量が、約１００ｍｇの抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合性フラグメントの固定用量を含む、請求項１９に記載の方法。
24. 抗ＲＳＶ抗体製剤が、筋肉投与によって投与される、請求項１９～２３のいずれか１項に記載の方法。
25. ヒト患者においてＲＳＶ感染を治療若しくは予防する方法において使用される、請求項１～１８のいずれか１項に記載の抗ＲＳＶ抗体製剤。
26. ヒト患者におけるＲＳＶ感染の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項１～１８のいずれか１項に記載の抗ＲＳＶ抗体製剤の使用。

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