KR20090089881A - 액체 항-광견병 항체 조성물 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 의학에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 특이적 항-광견병 항체의 안정한 조성물에 관한 것이다.
지난 10년간, 생명공학의 진척은 수많은 질병과 장애의 진단, 예방 및 치료에 사용하는 다양한 항체들을 동정하고, 개발하고, 생산하는 것을 가능하게 하였다. 상기 항체의 예는 WO 2005/118644에 기술된 항-광견병 바이러스 항체이다. 두가지 항체 CR57 및 CR4098의 항체 칵테일 (cocktail)은 특히 유리하며 광견병의 노출-후 예방에 사용될 수 있다. WO 2005/118644에서, 이러한 항체가 제조되었고 PBS에서 사용되었다.
어느 단백질과 같이, 그것의 결합 친화도 또는 중화 활성과 같은 항체의 생물학적 활성은 열화로부터 단백질의 다중 관능기를 보호하는 동안 그대로 남아있는 아미노산의 적어도 중심 염기서열의 구조적 완전성에 의존한다. 화학적 및 물리적 불안정성은 각각 항체의 열화를 야기한다. 항체는 통상적인 유기 및 무기 약물에 비해 크고 그리고 더 복잡하기 때문에, 그러한 항체의 조성물은 특별한 문제들을 지니고 있다. 항체 안정성은 이온 강도, pH, 온도, 동결/해동의 반복 주기, 항체 농도 및 전단 응력과 같은 인자들에 의해 영향을 받을 수 있다. 활성 항체는 몇 가 지 예를 들자면, 변성, 응집 (용해성 및 불용성 응집물의 형성), 침전 및 흡착을 포함하는 물리적 불안정성 이외에 예를 들면, 라세미화, 베타-제거 또는 이황화 교환, 가수분해, 탈아미드화 및 산화를 포함하는 화학적 불안정성의 결과로서 손실될 수 있다. 이러한 불안정성 중 어느 것도 저하된 생물학적 활성, 증가된 독성 및/또는 증가된 면역원성을 갖는 항체 부산물 또는 유도체의 형성을 잠재적으로 초래할 수 있다.
종래 기술은 특이적 항체를 위한 항체 조성물을 생성하는데 안정하게 사용될 수 있는 다양한 부형제들을 나타내고 있지만, 특정 항체가 가질 수 있는 특정 불안정성 문제들을 극복하기 위하여 어떤 부형제가 첨가되어야 하며 그들이 얼마만큼의 양으로 첨가되어야 하는지를 예측하는 것은 불가능하다. 또한, 특정 항체를 조성물 내에서 화학적으로 그리고 생물학적으로 안정하게 유지시키는, 항체 농도, pH 및 저장 온도와 같은 최적 조건을 발견하는 것은 어렵다. 변화될 수 있는 모든 상기 인자들을 감안하면, 단일 모노클로날 항체를 제형화하기 위한 적합한 부형제 및 최적의 조건을 발견하는 것은 도전과 싸우는 것이다. 분명, 단일 조성물내 두가지 다른 모노클로날 항체를 제형화하기 위한 적합한 부형제 및 최적의 조건을 발견하는 것은 더욱더 어렵고 문제가 있다. 특히, 당업계는 두가지 다른 재조합 모노클로날 항체를 함유하는 장-기간 안정한 약제학적 제제를 제공하지 않았다.
따라서, 당업계에는 광견병 바이러스에 대한 단일 모노클로날 항체뿐 아니라 심지어 두가지 다른 특이적 모노클로날 항체가 장기간 저장시에도 안정한, 조성물을 발견하기 위한 필요성이 존재하였다. 저장 안정성은 또한 운반 중에 그리고 변 경된 기후 조건 하에, 특히 상승된 온도 및 대기 습도에서 전단 응력이 작용하는 경우에도 유지되어야 한다. 또한, 조성물은 의도된 투여 경로에 적합하여야 하고, 잘 견뎌내야 하며 단순한 구조를 가져야 한다.
본 발명의 목적은 상기 조성물을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명의 목적의 요건을 충족하는 조성물은 놀랍게도 두가지 다른 모노클로날 항체 이외에 시트레이트 버퍼, 등장화제 및 계면활성제를 포함하는 수용액 형태로 발견되었다. 포스페이트 버퍼는 놀랍게도 특이적 항체의 불안정성을 유발한다는 것을 발견하였고, 상기 불안정성은 심지어 계면활성제의 첨가에 의해서도 증가되었다. 또한, 본 발명은 특이적 항-광견병 항체 CR57 및 CR4098, 또는 그것의 기능적 변형체를 위한 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 CR57 및 CR4098, 또는 그것의 기능적 변형체를 포함하는 항체 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 활성 성분 (항체 또는 항체들) 이외에, 시트레이트 버퍼, 등장화제 및 계면활성제를 함유한다. 본 발명의 조성물은 -70℃ 및 5℃에서 1년 이상 안정하다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 조성물은 항체 CR57 (중쇄 SEQ ID NO: 1 및 경쇄 SEQ ID NO: 2) 및 항체 CR4098 (중쇄 SEQ ID NO: 3 및 경쇄 SEQ ID NO: 4) 중 적어도 하나 및 바람직하기는 모두를 포함한다. 항-광견병 바이러스 모노클로날 항체 CR57 및 CR4098의 동정, 단리, 제조 및 특징화는 WO 2005/118644에 상세히 기술되어 있고, 상기는 여기서 참고문헌으로 포함되어 있다. 이러한 항체들의 기능적 변형체는 그들의 높은 유사성을 기초로 유사한 물리화학적 특성을 가질 수 있으므로, 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명에서 기능적 변형체는 CR59 또는 CR4098에 대해 적어도 95%, 바람직하기는 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 99% 상동성인 아미노산 염기서열을 갖고, 그리고 모 (parent) 분자 (모 분자는 각각 CR59 또는 CR4098이다)에 의해 인식되는 표적에 결합하기 위해 경쟁할 수 있으며 광견병 바이러스 중화 활성을 가질 수 있는 항체로 정의된다. 항체의 표적은 항원 (본 항체에서 이것은 광견병 바이러스, 특히 그것의 G 단백질이다)이고, 또한 에피토프 (epitope)로 정의될 수 있다. 모 분자의 표적은 WO 2005/118644에 기술되어 있고, 표적에 결합하는 경쟁자는 당업자에 공지된 일반적 방법에 의해 측정될 수 있다. 바람직하기는 기능적 변형체는 인간 항체이고, IgGl 분자가 바람직하다. 바람직한 구현예에서, 기능적 변형체는 모 항체와 아미노산 염기서열이 95%, 97%, 98%, 또는 99% 이상 동일하다. 여기서 사용되는 바와 같이, 용어 "기능성 변이체"는 모 모노클로날 항체의 아미노산 염기서열에 비해 하나 이상의 아미노산에 의해 변경된 아미노산 염기서열을 포함하는 모노클로날 항체를 의미한다. 기능적 변형체는 아미노산 치환, 첨가 및 결실을 포함하는 보존적 염기서열 변형을 가질 수 있다. 아미노산 변형은 부위-지정 돌연변이화, 분자 클로닝, 올리고뉴클레오티드-지정 돌연변이화 및 랜덤 PCR-매개 돌연변이화와 같은 당업계에 알려진 표준 기술에 의해 항체를 코드화하는 핵산에 도입될 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 아미노산 잔기가 유사한 구조적 또는 화학적 특성을 갖는 아미노산 잔기로 대체된 것을 포함한다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리들이 당업계에 정의되어 있다. 이들 패밀리들은 염기성 측쇄 (예를 들면, 라이신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄 (예를 들면, 아스파르트산, 글루탐산), 비하전된 극성 측쇄 (예를 들면, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 트립토판), 비극성 측쇄 (예를 들면, 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), 베타-분지 측쇄 (예를 들면, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향성 측쇄 (예를 들면, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판)를 갖는 아미노산을 포함한다. 상기에 사용된 것과는 다른 아미노산 잔기 패밀리에 대한 다른 분류가 또한 사용될 수 있다는 것은 당업자들에게는 분명할 것이다. 더욱이, 변형체는 비-보존적 아미노산 치환, 예를 들면, 다른 구조적 또는 화학적 특성을 갖는 아미노산 잔기로의 아미노산의 대체를 가질 수 있다. 유사한 작은 변종(variation)들이 또한 아미노산 결실 또는 삽입, 또는 둘 다를 포함할 수 있다. 아미노산 잔기가 면역 활성을 파괴하지 않고서 치환, 삽입 또는 결실될 수 있는지를 측정하는 지침은 당업계에 잘 알려진 컴퓨터 프로그램을 사용하여 밝혀질 수 있다. 당업계에서 당업자들에게 알려진 inter alia Gap 또는 Bestfit와 같은 컴퓨터 알고리즘들이 비교될 아미노산 염기서열을 선택적으로 배열하고 유사한 또는 동일한 아미노산 잔기들을 한정하는데 사용될 수 있다.
기능적 변형체는 모 항체에 비해 동일하거나 다른, 높거나 낮은 결합 친화도를 가질 수 있지만, 여전히 광견병 바이러스 또는 그것의 단편에 특이적으로 결합할 수 있고, 그리고 모 항체와 동일한, 높거나 낮은 광견병 바이러스 중화 활성을 가질 수 있다.
구체적인 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 카파 (kappa) 경쇄를 가진 제1 항-광견병 바이러스 모노클로날 항체 및 람다 (lambda) 경쇄를 가진 제2 항-광견병 바이러스 모노클로날 항체를 포함한다. 이것은 각 항체의 항체 농도를 용이하게 측정할 수 있게 하며, 특이적 ELISA처럼 각각의 카파 및 람다 경쇄에 수행될 수 있다.
여기서 사용되는 바와 같이 용어 "모노클로날 항체"는 단일 분자 조성의 항체 분자를 갖는 제제를 의미한다. 모노클로날 항체는 단일 결합 특이성 및 특정 에피토프에 대한 친화도를 나타낸다. 본 발명의 조성물을 위한 본 발명의 단일클로날 항체 (CR57 및 CR4098 그리고 그것의 기능적 변형체)는 인간 항체이고, 항체의 IgG 분류에 속하고, 바람직하기는 IgGl이다.
모노클로날 항체의 제조 방법은 당업계에 잘 알려져 있고 예를 들면, Antibodies: A Laboratory Manual, Edited by: E. Harlow and D, Lane (1988), Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York에 기술되어 있으며, 상기는 여기에 참고문헌으로 포함되어 있다.
용어 "특이적 결합"은 항원 또는 그것의 단편에 면역특이적으로 결합하고 다른 항원에 면역특이적으로 결합하지 않는 것을 의미한다. 항원에 면역특이적으로 결합하는 모노클로날 항체는 예를 들면, 방사면역측정법 (RIA), 효소-면역측정법 (ELISA), BIACORE 또는 당업계에 알려진 다른 분석법에 의해 측정시에 더 낮은 친화도를 갖는 다른 펩티드 또는 폴리펩티드에 결합할 수 있다. 항원에 면역특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 또는 그것의 단편은 관련된 항원과 교차-반응적일 수 있다. 바람직하기는, 항원에 면역특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 또는 그것의 단편은 다른 항원과 교차-반응하지 않는다.
"약제학적으로 허용가능한 부형제"는 용인가능한 또는 편리한 제형 (dosage form)을 제조하기 위한 모노클로날 항체와 같은 활성 분자와 조합되는 불활성 물질을 의미한다. "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 사용된 투여량 및 농도에서 수용자에게비독성이고, 모노클로날 항체를 포함하는 조성물의 다른 성분과 양립할 수 있는 부형제이다.
용어 "부산물"은 제공된 조성물에서 치료적/예방적 항체의 비율을 감소시키거나 줄이는, 바람직하지않는 생산물을 포함한다. 통상의 부산물은 예를 들면, 탈아미드화 또는 가수분해에 의한 항체의 열화에 의해 생성된 응집물, 항체의 단편 또는 그것의 혼합물을 포함한다. 통상적으로, 응집물은 모노머 항체보다 큰 분자량을 갖는 복합체이다. 항체 열화 생성물은 예를 들면, 탈아미드화 또는 가수분해에 의해 거의 제공되는 예를 들면, 항체의 단편을 포함할 수 있다. 통상적으로, 열화 생성물은 모노머 항체보다 적은 분자량을 가지는 복합체이다. IgG 항체의 경우에, 그러한 열화 생성물은 약 150 kD 미만이다.
여기서 사용되는 바와 같이 "안정한/안정된"은 저장시 그 안에 있는 항체가 그것의 물리적 안정성/동일성/완전성 및/또는 화학적 안정성/동일성/완전성 및/또는 생물학적 활성을 본질적으로 유지하는 것이다. 단백질 안정성을 측정하기 위한 다양한 분석 기술들이 당업계에서 사용될 수 있고, 예를 들면, Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., Pubs. (1991) and Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10:29-90 (1993)에서 검토되고 있다. 안정성은 선택된 시간 동안 선택된 온도 및 다른 저장 조건에서 측정될 수 있다. 안정성은 육안 검사, SDS-PAGE, IEF, HPSEC, RFFIT 및 카파/람다 ELISA로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 방법에 의해 측정될 수 있다. 모노클로날 항체는 만약 색채 및/또는 투명도의 육안 검사에서, 또는 UV 광 산란, SDS-PAGE에 의해 또는 (고 압력) 흡착 크로마토그래피 (HPSEC)에 의해 측정되는 바와 같이 응집, 침전 및/또는 변성에 대한 어떠한 징후도 나타나지 않으면, 약제학적 조성물에서 "그의 물리적 안정성을 유지한다". 바람직하기는, 본 발명에 따른 조성물을 사용할 때, 5% 이하, 통상적으로 4% 이하, 바람직하기는 3% 이하, 더 바람직하기는 2% 이하 및 특히 1% 이하의 항체가 HPSEC에 의해 또는 응집 형성을 측정하기 위한 어느 다른 적합한 방법에 의해 측정시에 응집물을 형성한다. 예를 들면, 항체 모노머가 상기 특정 조성물에서 특정 저장 조건 하에 특정 미리결정된 기간이 지난 후에 HPSEC에 의해 측정시에 ≥ 약 90%, 바람직하기는 ≥ 약 95%, 특히 ≥ 약 98%의 순도를 가지면, 항체가 특정 조성물에서 안정하다고 간주된다. 또한 CR57 및 CR4098 항체는 18 개월 이상 5±3℃에서 저장시 본 발명의 조성물에서 안정하고, 즉, HPSEC 크로마토그램에서의 모노머 피크가 모든 피크의 전체 면적의 >95%의 면적을 포함한다 (표 9에서 주된 피크 면적이 심지어 >99%임을 알 수 있다). 화학적 안정성은 단백질의 화학적으로 변경된 형태를 검출하고 정량하는 것에 의해 평가될 수 있다. 화학적 변경은 예를 들면, (HP)SEC, SDS-PAGE 및/또는 매트릭스-보조 레이저 탈착 이온화/비행-시간 질량분석기 (MALDI/TOF MS)를 사용하여 측정될 수 있는 크기 변경 (예를 들면, 클리핑)을 포함할 수 있다. 다른 종류의 화학적 변경은 예를 들면, 이온-교환 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있는 전하 변경 (예를 들면, 탈아미드화의 결과로서 발생한다)을 포함한다. 주어진 시간에서의 항체의 생물학적 활성이 상기 시간에 나타나는 생물학적 활성의 약 90% 이상 (분석의 오차 내)이면, 항체는 주어진 시간에서 약제학적 조성물내 "그의 생물학적 활성을 유지하고", 예를 들면, 약제학적 조성물이 항원 결합 분석 또는 바이러스 중화 분석에서 측정되는 바와 같이 제조된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 "약"은 별다른 언급이 없으면 ±10%를 의미한다.
제1관점에서, 본 발명은 적어도 바람직하기는 치료학적으로 유효 양의 활성 성분 및 적어도 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 바람직하기는, 약제학적 조성물은 시트레이트 버퍼, 등장화제, 계면활성제 및 두가지 항-광견병 바이러스 모노클로날 항체를 포함하고, 여기서 항체는 서로 다르다. 조성물은 예를 들면, 동결되거나 동결건조된 고체일 수도 있으나, 액체 예를 들면, 수성이 바람직하다. 조성물은 적어도 두가지 다른 항-광견병 바이러스 모노클로날 항체, 특히 (i) CR57 (중쇄 SEQ ID NO: 1 및 경쇄 SEQ ID NO: 2의 아미노산 염기서열을 갖는 항체) 또는 그것의 기능적 변형체 및 (ii) CR4098 (중쇄 SEQ ID NO: 3 및 경쇄 SEQ ID NO: 4의 아미노산 염기서열을 갖는 항체) 또는 그것의 기능적 변형체를 포함할 수 있다.
구체적인 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 약 250 IU/ml 내지 약 1500 IU/ml, 예를 들면, 약 300 IU/ml 내지 약 1400 IU/ml, 통상적으로 약 380 IU/ml 내지 약 1350 IU/ml 범위의 광견병 바이러스 중화력 (neutralizing potency)을 가진다. 광견병 바이러스 중화를 측정하는 것은 당업계에 있는 당업자의 범위 내에 있다. 중화는 예를 들면, Laboratory techniques in rabies, Edited by: F.-X. Meslin, M.M. Kaplan and H. Koprowski (1996), 4th edition, Chapters 15-17, World Health Organization, Geneva에 기술된 바와 같이 측정될 수 있다. 중화 활성에 적합하고 알려진 분석은 RFFIT 분석이다.
한 구현예에서, 5 ± 3℃에서 저장된 후 12 개월이 지난 다음 본 발명의 조성물의 중화력은 저장 전 본 발명의 조성물의 광견병 바이러스 중화력의 80% 이상, 바람직하기는 90% 이상, 더 바람직하기는 95% 이상, 더 바람직하기는 98% 이상 및 특히 100%이다. 특정 구현예에서, 25 ± 2℃에서 지장된 후 3 개월이 지난 다음 본 발명의 조성물의 광견병 바이러스 중화력은 저장 전 본 발명의 조성물의 광견병 바이러스 중화력의 90% 이상, 바람직하기는 95% 이상, 더 바람직하기는 98% 이상 및 특히 100%이다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 안정제로 알려져 있는 계면활성제를 포함한다. 계면활성제는 폴리솔베이트를 포함할 수 있으나 이에 한정되지는 않는다. 당업자는 다른 계면활성제 예를 들면, 비-이온성 또는 이온성 세제가 약제학적으로 허용가능하면, 즉 인간에 투여되기에 적합하면 계면활성제로서 사용될 수 있다는 것을 알고 있다. 한 바람직한 구현예에서, 본 발명은 계면활성제가 폴리솔베이트 20, 폴리솔베이트 40, 폴리솔베이트 60, 폴리솔베이트 65 또는 폴리솔베이트 80와 같은 폴리솔베이트이고, 폴리솔베이트 80이 바람직한, 본 발명에 따른 조성물을 제공한다. 한 구현예에서, 폴리솔베이트 80은 약 0.0005% w/v 내지 약 0.05% w/v, 바람직하기는 약 0.005% w/v 내지 약 0.03% w/v, 더 바람직하기는 약 0.008% w/v 내지 약 0.015% w/v의 양으로 조성물내 존재한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 시트레이트 버퍼 예를 들면, 소듐 시트레이트 데하이드레이트 (2.5 mg/ml)/시트르산 모노하이드레이트 (0.3 mg/ml) 버퍼가 약 5 mM 내지 약 25 mM, 바람직하기는 약 7 mM 내지 약 20 mM, 더 바람직하기는 약 8 mM 내지 약 15 mM 및 특히 약 9 mM 내지 약 12 mM의 농도로 존재하는, 본 발명에 따른 조성물을 제공한다. 바람직한 구현예에서 시트레이트 버퍼는 약 10 mM의 농도로 존재한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 pH가 약 5.2 내지 약 6.8, 통상적으로 약 5.5 내지 약 6.5, 바람직하기는 약 5.7 내지 약 6.3, 더 바람직하기는 약 5.8 내지 약 6.2 및 특히 약 5.9 내지 약 6.1 범위인, 본 발명에 따른 조성물에 관한 것이다. 바람직한 구현예에서, pH는 약 6.0이다.
특정, 비-제한 구현예에서, 등장화제는 염화 나트륨이다. 예를 들면, 다른 염들이, 예를 들면, 당 등이 그들이 약제학적으로 허용가능하면 당업자에게 알려진 바와 같이 또한 등장화제로 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 등장화제는 약 50 mM 내지 약 250 mM, 통상적으로 약 75 mM 내지 약 225 mM, 바람직하기는 약 100 mM 내지 약 200 mM 및 더 바람직하기는 약 125 mM 내지 약 175 mM의 농도로 존재한다. 바람직한 구현예에서, 등장화제는 약 150 mM 농도로 존재한다. 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물의 삼투몰 농도는 약 250 mOsm/kg 내지 약 350 mOsm/kg, 바람직하기는 약 270 mOsm/kg 내지 약 330 mOsm/kg, 더 바람직하기는 약 280 mOsm/kg 내지 약 320 mOsm/kg 및 특히 약 290 mOsm/kg 내지 약 310 mOsm/kg 범위이다. 바람직한 구현예에서 삼투몰 농도는 약 300 mOsm/kg이다. 바꾸어 말하면, 조성물은 바람직하기는 실질적으로 등장성 즉, 실질적으로 인간 혈액과 동일한 삼투압을 가진다. 등장력은 예를 들면, 증기압 또는 냉동-제빙류의 삼투압기를 사용하여 측정될 수 있다. 본 발명의 조성물의 삼투몰 농도는 예를 들면, 하나 이상의 등장화제에 의해 조절될 수 있다.
본 발명의 조성물내 각 항체의 농도는 바람직하기는 약 0.1 내지 2.0 mg/ml, 통상적으로약 0.1 내지 1 mg/ml이다. 특정 비-제한 구현예에서, 각 항체의 농도는 0.15 (±20%) mg/ml이다. 다른 비-제한 구현예에서, 각 항체는 0.3 (±20%) mg/ml (즉, 두 항체에서 총 0.6 mg/ml)의 농도로 존재한다.
특정 구현예에서, 두 항체의 (단백질) 비율은 5:1 내지 1:5, 바람직하기는 2:1 내지 1:2 및 특히 약 1:1이다.
또한, 본 발명에 따른 조성물은 아미노산 및 그것의 염, 당, 단백질, 희석제, 용해제, pH 조절제, 진정제, 추가 버퍼, 다른 무기 또는 유기 염, 항산화제 등을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 그러나, 본 발명의 조성물은 시트레이트 버퍼, 등장화제 및 계면활성제 다음에 다른 부형제를 포함하지 않는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 조성물에서, 항-광견병 바이러스 모노클로날 항체 CR57 및 CR4098는 1년 이상, 통상적으로 약 18 개월 동안 약 2℃ 내지 약 8℃에서 안정하다. 바람직하기는 그들은 약 2년 이상, 더 바람직하기는 3년 동안 약 2-8℃에서 안정할 수 있다.
또한, 항-광견병 바이러스 모노클로날 항체는 약 2 개월 이상 약 25 ± 2℃에서 본 발명에 따른 조성물내에 안정하다. 상기 이외에, 항-광견병 바이러스 모노클로날 항체는 2 주 이상 약 40 ± 2℃에서 본 발명에 따른 조성물내에 안정하다.
특정 구현예에서, 조성물은 상처에 국소적으로 주입하는 근육내, 피내, 피하내 또는 그의 조합하여 투여하기에 적합하다. 따라서, 조성물은 무균적인 것이 바람직하다. 조성물을 무균적으로 만드는 방법은 당업계에 잘 알려져 있고, 예를 들면, 멸균 여과 막을 통한 여과 또는 항체를 제외한 조성물의 성분을 약 30분 동안 약 120℃에서 오토클래브 (autoclave)하는 것을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 조성물은 실질적으로 내독소가 없다. 내독소는 환자에게 장관외 투여시 발열성 반응을 일으킬 수 있는 그람-음성 박테리아의 외부 세포벽과 관련되는 약 10 kDa의 저 분자량 복합체이다. 따라서, FDA는 정맥 약물 적용의 경우 단일 한-시간 내에 체중 킬로그람 당 투여량을 5 EU로 상한을 수립하였다 (예를 들면, The United States Pharmacopeial Convention (USP), Pharmacopeial Forum 26 (1):223 (2000) 참고). 특정 구현예에서, 조성물은 밀리미터 당 약 5.0 내독소 단위 (EU/ml) 미만 (약 5.0 EU/ml 미만의 농도는 여기서 실질적으로 내독소가 없는 것을 의미한다), 바람직하기는 약 2.5 EU/ml 미만, 더 바람직하기는 약 1.0 EU/ml 미만, 더욱더 바람직하기는 약 0.5 EU/ml 미만 및 특히 약 0.30 EU/ml 미만의 내독소 농도를 가진다. 한 구현예에서, 조성물은 약 0.001 EU/ml 내지 약 5.0 EU/ml 범위인 내독소 농도를 가진다. 내독소의 측정 방법은 당업계에 있는 당업자에게 잘 알려져 있고, 정량분석법 (gel-clot), 비탁 (분광)법 및 색소원측정법을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
"노출 후 예방"(PEP)은 광견병에 걸린 동물에게 어떻게든지 노출된 사람을 위해 나타내어진다. 가능한 노출은 동물 물림을 포함하는 물림 노출 (즉, 이빨에 의한 피부의 꽂힘) 및 비-물림 노출을 포함한다. 본 발명에 따른 조성물은 예를 들면, 광견병 바이러스 감염의 노출 후 예방의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위하여 그것이 필요한 환자에게 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 광견병 바이러스의 진단. 예방 및/또는 치료에 유용한 다른 분자와 함께 사용될 수 있다. 예를 들면, 그들은 광견병 바이러스에 대한 백신과 공동-투여될 수 있다. 선택적으로, 백신은 또한 본 발명의 조성물의 투여 전 또는 후에 투여될 수 있다. 백신과 함께 본 발명의 조성물의 투여는 노출 후 예방에 적합하다. 광견병 백신은 정제 병아리 배아 세포 (PCEC) 백신 (RabAvert, Rabipur), 인간 이배체 세포 백신 (HDCV; Imovax vaccine) 또는 흡수된 광견병 백신 (RVA)을 포함하지만, 이제 한정되는 것은 아니다. 바람직하기는, 본 발명의 조성물의 단일 덩어리(bolus)가 투여될 수 있다. 노출 후 예방의 투여 요법은 광견병 바이러스에 대해 이전에 면역되지 않은 개인들에서 노출 후 0, 3, 7, 14 및 28 일째에 삼각근에 근육내로 광견병 백신의 다섯 번 투약량의 투여이다. 본 발명에 따른 조성물은 백신으로부터 먼 부위에 근육내로 주어진 잔여 부피로, 노출 후 0일째 또는 그렇지 않으면 가능한 빨리 상처 부위로 및 상처 주위에 투여되어야 한다. 미-백신접종된 개인은 항-광견병 바이러스 백신을 투여할 것을 권장한다. 광견병의 PEP에 유효한 또는 적어도 부분적으로 유효한 양, 즉 광견병 바이러스가 중화되는, 치료적으로 유효 양의 항체 또는 항체들이 투여된다.
다른 관점에서, 본 발명은 환자에게 제형의 투여를 통하여 환자의 노출 후 예방 치료를 위한 본 발명에 따른 유효량의 조성물을 포함하는 약제학적 단위 제형을 제공한다. 바람직한 구현예에서, 환자는 인간이다, 인간은 성인일 수 있고 또는 유아일 수 있다. 여기서 사용되는 바와 같이 용어 "약제학적 단위 제형"은 치료받을 환자에게 단일 투여로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하고, 각 단위는 요구되는 약제학적 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 원하는 치료적/예방적 효과를 만들기 위하여 산출된 활성 화합물의 미리결정된 양을 함유한다.
단위 제형은 조성물을 포함하는 용기일 수 있다. 적합한 용기는 밀봉된 앰플, 바이알, 병, 시린지 및 시험관을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 물질로 형성될 수 있고 무균성 접근 포트를 가질 수 있다 (예를 들면, 용기는 피하 주사 바늘에 의해 꽂혀질 수 있는 스토퍼를 갖는 바이알일 수 있다). 바람직한 구현예에서, 용기는 바이알이다. 바이알은 약 0.3 ml 내지 약 3 ml의 부피를 포함한다. 바람직하기는 바이알은 약 0.1 mg 내지 약 2.0 mg의 양의 항-광견병 바이러스 항체를 함유한다. 한 구현예에서, 바이알은 바이알 당 총 750-2000 IU의 광견병 바이러스 중화 모노클로날 항체를 함유한다. 이 종류의 바이알이 성인에 투여하기에 적합하게 사용될 수 있지만, 바이알 당 총 250-750 IU의 광견병 바이러스 중화 모노클로날 항체를 함유하는 바이알은 유아에 투여되기에 적합하게 사용될 수 있다. 항체는 통상적으로 치료적으로 유효 양으로 본 발명의 조성물로 제제화된다. 투여량 요법은 최적의 원하는 반응 (예를 들면, 치료 반응)을 제공하기 위하여 조절될 수 있다. 적합한 투여량 범위는 예를 들면, 약 20 IU/kg 체중과 같이 약 10-30 IU/kg 체중일 수 있다.
약제학적 단위 제형은 사용 지시서를 추가로 포함하는, 키트로 존재할 수 있다. 키트는 추가로 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 용기를 더 포함할 수 있고, 필터, 주사기, 시린지를 포함하는 상업적 및 사용자 견지로부터 바람직한 다른 물질을 포함할 수 있다. 예를 들면 그러한 치료, 예방 또는 진단 생성물의 사용에 관한 지시, 용도, 투여량, 제조, 투여, 금기 및/또는 경고에 대한 정보를 함유하는, 치료, 예방 또는 진단 생성물의 상업적 패키지에 관례상 포함된 사용 설명서가 키트들과 관련될 수 있다. 한 구현예에서, 키트는 약 5 IU/kg 내지 약 40 IU/kg, 예를 들면, 20 IU/kg의 투여를 달성하기 위해 필요한 적절한 부피의 사용에 대한 지시를 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 액체 약제학적 조성물내 항체 (CR57 및 CR4098 또는 기능적 변형체)를 제형화하는 것에 의해 하나의, 예를 들면, 단일의 조성물에 두가지 항-광견병 바이러스 모노클로날 항체의 저장을 개선하기 위한 방법에 관한 것이다. 조성물은 약 2℃ 내지 약 40℃, 예를 들면, 약 2-8℃의 온도에서 저장될 수 있다. 그러나, 조성물은 또한 2℃ 이하의, 예를 들면, 약 -20℃, -70℃ 등의 온도에서 저장될 수 있다. 본 발명에 따른 특이적 조성물에 항체를 저장하는 것에 의해, 항체의 부산물 형성량이 감소된다. 실용적 이유에서, 각각의 항체 CR57 및 CR4098는 그들이 혼합되기 전에 예를 들면, -70±10℃에서 동결 저장되는 것이 바람직하나, 최종 생성물 (CR57 및 CR4098의 칵테일)은 5±3℃에서 액체 형태로 저장되는 것이 바람직하다.
다른 관점에서, 본 발명은 또한 단일의 항-광견병 바이러스 모노클로날 항체, 예를 들면, CR57 또는 CR4098 또는 이들 중 하나의 기능적 변이체를 포함하는 액체 약제학적 조성물에 관한 것이다. 바람직하기는, 이러한 조성물은 상기 기재된 바와 같이 모든 특징 및 부형제를 포함한다. 또한, 바람직한 구현예에서, 그들은 시트레이트 버퍼 (5-25 mM)을 함유하고, pH 5.5-6.5, 예를 들면, 약 6.0을 가지고; 등장화제 (예를 들면, 염화 나트륨, 50-250 mM, 예를 들면, 약 150 mM)를 함유하고; 계면활성제, 예를 들면, 폴리솔베이트 80 (0.0005%-0.05%, 예를 들면, 약 0.01%)를 포함하고, 그리고 바람직하기는 실질적으로 등장성, 무균적이고 그리고 실질적으로 내독소가 없다. 두가지 다른 항-광견병 바이러스 모노클로날 항체를 포함하는 조성물의 상기 기재된 것과 다를 수 있는 특징들 및 부형제를 하기에 나타내었다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 약 0.1 mg/ml 내지 약 6.0 mg/ml, 통상적으로 약 1.0 mg/ml 내지 약 4.0 mg/ml, 예를 들면, 약 2.0 mg/ml 내지 약 3.0 mg/ml 양의 단일 항-광견병 바이러스 모노클로날 항체를 포함할 수 있다. 구체적인 구현예에서, 조성물은 약 300 IU/mg 내지 약 1600 IU/mg, 예를 들면, 약 500 IU/mg 내지 약 1250 IU/mg 범위의 광견병 바이러스 중화력을 가진다. 상기 기술된 바와 같이 단일 항체를 포함하는 조성물은 두 항체 예를 들면, 항체 칵테일을 포함하는 본 발명의 조성물을 생성하기 위하여 다른 것과 결합/혼합될 수 있다.
HP-SEC에 의해 측정시에 40±2℃/75±5% 상대 습도에서 0 (백색 칼럼), 2 (흑색 칼럼) 및 4 주 (빗금 칼럼) 동안 저장한 후, 항-광견병 바이러스 항체 CR57 (도 1), CR4098 (도 2) 및 CR57와 CR4098의 칵테일 (도 3)의 안정성을 나타내었다. 왼쪽부터 오른쪽으로, 하기의 버퍼 시스템을 시험하였다: 시트레이트 (20 mM, pH 6.0); 시트레이트 (20 mM, pH 6.5); 포스페이트 (20 mM, pH 7.0); 포스페이트 (20 mM, 0.01% w/v 폴리솔베이트 80, pH 7.0).
본 발명을 설명하기 위하여, 하기의 실시예를 제공하였다. 실시예는 결코 본 발명의 범위를 제한하기 위하여 의도된 것은 아니다. 일반적으로, 본 발명의 실시는 다른 지시가 없으면 예를 들면, Sambrook, Fritsch and Maniatis, Molecular Cloning: Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989); Antibody Engineering Protocols (Methods in Molecular Biology), volume 51, Ed.: Paul S., Humana Press (1996); Antibody Engineering: A Practical Approach (Practical Approach Series, 169), Eds.: McCafferty J. et al, Humana Press (1996); Antibodies: A Laboratory Manual, Harlow and Lane, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1999); and Current Protocols in Molecular Biology, Eds. Ausubel et al, John Wiley & Sons (1992)에 기술된 바와 같이 화학, 분자 생물학, 재조합 DNA 기술, 항 체 기술과 같은 면역학 및 폴리펩티드 제조의 표준 기술에 대한 통상의 기술을 사용한다.
CR57 및 CR4098 항체의 아미노산 염기서열을 표 10에 나타내었다. 이러한 중화 항-광견병 바이러스 항체의 동정, 클로닝, 제조 및 특징화는 WO 2005/118644에 상세히 기술되어 있다. 항체들은 본질적으로 유사한 방법을 사용하여 대규모로 제조되었다. 항-광견병 바이러스 항체를 안정하게 발현하는 PER.C6 세포의 출발 배양을 융해하고, 세포를 배양한 다음 배양물을 확장시켜 생물반응기를 접종하기 위하여 사용하였다. 생물 반응기를 우선 배치식 모드, 그 다음 패드-배치식 (fed-batch) 모드로 작동하였다. 각각의 항체를 함유하는 배지를 채취하여 원심분리에 의해 정제하고 추가 분리 공정을 하기 전에 여과하였다. 분리 정제 공정은 표준 크로마토그래피 및 여과 단계 그 다음 폴리솔베이트 80이 결여된 조성물 버퍼의 버퍼 교환 단계 및 원하는 항체 농도를 얻기 위한 농축 단계로 이루어졌다. 폴리솔베이트 80을 첨가하고 여과한 이후, 얻어진 약물 물질 (항체 CR57 또는 항체 CR4098)을 추가 사용시까지 -80℃에서 저장하였다. 약물 생성물로 제조하기 위하여, 약물 물질을 조성물 버퍼로 희석한 후, 항체 농도를 측정하고, 그리고 두 항체 희석물을 혼합하여 최종 충전 전에 여과하였다.
안정성 연구를 위하여, 약물 물질 (단일 항체)와 약물 생성물 (항체의 칵테일)의 다른 조성물을 제조하여 분석하였다. 다른 조성물의 샘플을 당업계에서 잘 알려진 다양한 분석 방법을 사용하여 다른 시점과 온도에서 분석하였다.
CR57 항체, CR4098 항체 및 그의 혼합물에서의 다른 조성물 버퍼의 안정 효 과를 측정하기 위하여, HPSEC, SDS-PAGE (환원 및 비-환원), 단백질 농도 (A280), IEF, 외관, pH, 및 삼투몰 농도를 사용하였다.
HPSEC는 응집 또는 단백질분해로 인한 항체의 열화 생성물의 존재를 평가하기 위하여 부분적으로 사용되었다. SDS-PAGE는 무손상 항체의 완전성 및 불순물의 존재 및 생성물의 가능한 열화를 평가하기 위하여 부분적으로 사용하였다. 단백질 농도는 수용가능한 범위 내에서 조성물의 단백질 농도의 유지를 평가하기 위하여 측정되었다. IEF는 조성물에 존재하고 시알산의 탈아미드화 또는 손실로 인해 발생할 수 있는 변화를 평가하기 위하여 그들을 시간의 변화에 따라 관찰할 수 있는 항체 이소폼 (isoform)의 존재와 완전성을 평가하기 위하여 사용되었다. 조성물의 외관은 투명도, 색상 및 미립자의 존재에 대한 육안 검사를 기초로 하여 수행되었다. pH는 약 5.5 내지 약 6.5의 수용가능한 범위 내에서 조성물의 pH 유지를 평가하기 위하여 측정되었다. 삼투몰 농도는 약 250 mOsm/kg 내지 약 350 mOsm/kg의 수용가능한 범위 내에서 조성물의 삼투몰 농도의 유지를 평가하기 위하여 측정되었다.
제1 연구에서, 다른 버퍼 시스템이 시험되었다. 상기 목적을 위하여, 시트레이트 버퍼에서 제형화된 항-광견병 바이러스 항체 조성물을 포스페이트 버퍼에서 제형화된 항-광견병 바이러스 항체 조성물과 비교하였다. 20 mM 시트레이트 버퍼 (pH 6.0) 또는 20 mM 시트레이트 버퍼 (pH 6.5)에서 CR57 (0.1 mg/ml), CR4098 (0.15 mg/ml) 또는 CR57 (0.1 mg/ml)와 CR4098 (0.15 mg/ml)의 혼합물/칵테일 (1:1.5 혼합물)을 포함하는 조성물을 HPSEC 분석에 의해 나타난 바와 같이 5±3℃/주변 상대 습도, 25±2℃/60±5% 상대 습도 및 40±2℃/75±5% 상대 습도에서 4주 동안 저장시 안정하였다. 모든 조성물은 HPSEC에 의해 측정된 바와 같이 >96%의 항체 모노머 (면적 %) 순도를 가졌다 (도 1-3 참고). 20 mM 포스페이트 버퍼 (pH 7.0)내 CR57 (0.1 mg/ml), CR4098 (0.15 mg/ml) 또는 CR57 (0.1 mg/ml)와 CR4098 (0.15 mg/ml)의 혼합물 (1:1.5 혼합물)을 포함하는 조성물은 같은 시간 동안 같은 온도 조건 하에서 시트레이트 버퍼내 조성물에 비해 40±2℃/75±5% 상대 습도에서 4주 동안 저장시 유의적으로 더 낮은 항체 모노머의 순도를 가졌다 (도 1-3 참고). 폴리솔베이트 80 (0.01% w/v)를 포스페이트 버퍼에 첨가할 때, 항체 모노머의 순도는 40±2℃/75±5% 상대 습도에서 4주 동안 저장시 CR4098의 약 70% 및 CR57와 혼합물의 약 85%의 수치까지 추가로 감소되었다 (도 1-3 참고). 상기 결과는 각각의 항체뿐 아니라 항체 혼합물의 안정성이 포스페이트 버퍼에 비해 시트레이트 버퍼에서 우수하다는 것을 명확히 나타낸다. 포스페이트 버퍼에서, 항체는 단편화를 통해 분해되었다. 항체는 pH 6.0 및 pH 6.5의 시트레이트 버퍼를 포함하는 조성물에서 동일하게 안정하였다. 또한, 포스페이트 버퍼내 폴리솔베이트 80의 첨가는 부가적인 항체 불순물을 초래한다는 결론이 도출되었다. HPSEC로 얻어진 결과를 IEF 및 SDS-PAGE (환원 및 비-환원)를 포함하는 다른 분석 방법에 의해 확인하였다 (데이터는 나타내지 않음). 상기 연구를 기초로 하여, 시트레이트를 버퍼 시스템으로 사용하였다.
조성물의 최적 계면활성제 농도를 측정하기 위하여, 다른 폴리솔베이트 80 농도를 포함하는 시트레이트-기반 조성물을 분석하였다 (표 1 참고).
조성물은 하기와 같이 제조되었다. 항체 CR57와 CR4098 (약물 물질)을 상기 기술된 바와 본질적으로 같이 제조하였다. 그들을 0.1 μm 필터로 여과하였다. 단백질 농도는 A280 단백질 농도 측정에 의해 측정시에 여과 전과 후가 동일하였다. CR57의 농도는 2.5 mg/ml이었고 CR4098의 농도는 1.0 mg/ml이었다. 그 다음, 10 mM 시트레이트 (pH 6.0)와 50 mM 염화 나트륨을 함유하는 버퍼 및 10 mM 시트레이트 (pH 6.0), 50 mM 염화 나트륨과 5% 폴리솔베이트 80를 함유하는 버퍼를 제조하였다. 조성물을 표 2에 기술되어 있는 바와 같이 제조하였다. 최종 부피를 10 mM 시트레이트 (pH 6.0)와 50 mM 염화 나트륨을 함유하는 버퍼로 조정하였다. 모든 조성물의 삼투몰 농도를 측정하고, 약 300 mOsm/kg의 삼투몰 농도 (등-삼투압)인 조성물을 제공하기 위하여, 즉 조성물내 염화 나트륨의 최종 농도가 150 mM인 조성물을 제공하기 위하여 염화 나트륨을 첨가하였다. 최종적으로, 모든 조성물을 0.22 μm 필터로 여과고, 외관 시험, 쉐이크 (shake) 연구 및 pH 분석을 제외한 모든 시험용 2 ml Eppendorf 컵에 채웠고 (400 μl), 여기서 20 mm 스토퍼로 덮이고 알루미늄 뚜껑으로 밀봉된 5 ml 주사 바이알 (2 ml 샘플로 채워짐)을 사용하였다. 조성물을 5±3℃/주변 상대 습도, 25±2℃/60±5% 상대 습도, 또는 40±2℃/75±5% 상대 습도에서 안정한 캐비넷에 저장하였다. 표시되는 시점에서, 두 샘플을 꺼내어 표 3에 나타낸 바와 같이 스케줄에 따라 모노 플로에서 (in monoplo) 분석하였다.
상기한 바와 같이, 단백질의 동도는 A280 단백질 농도 측정에 의해 측정시에 여과 전 후가 같았다.
HPSEC 분석의 결과를 표 4에 나타내었다. 단백질 성분을 단백질 성분의 빠른 분석과 고분해능을 가능하게 하고 또한 개선된 재생산성을 갖는, 등용매조성 용리 방법을 사용하는 HPSEC을 통하여 분리하였다. 결과는 t=0 주에서 모든 조성물은 HPSEC에 의해 측정시에 98-100%의 순도를 가진다는 것을 나타낸다. 모든 조성물은 5±3℃/주변 상대 습도 (즉, 2-8℃/주변 상대 습도)에서 t=0 주에 비해 t=13 주 (및 t=0 내지 t=13 주의 모든 중간 시점)에서 유사한 순도를 나타내었고, 13 주 이상 상기 온도에서 안정성을 나타내었다. 오직 조성물 2의 경우, t=8 및 t=13 주에서의 순도는 단지 98% 이하였다. 더욱이, 25±2℃/60±5% 상대 습도에서 모든 조성물은 모든 시점에서 95% 이상의 순도를 보이고, 항체는 또한 상기 온도에서 13주 이상은 안정하다는 결론을 표 4로부터 도출할 수 있다. 40±2℃/75±5% 상대 습도의 상승된 온도에서 모든 조성물은 처음 두 주 동안 >95%의 순도를 나타내었고, 이는 항체가 상기 상승된 온도에서 2주 이상은 안정하다는 것을 나타낸다. 2주 이상의 모든 시점에서, 모든 조성물은 약 90% 이상의 순도를 나타내었고, 이는 항체가 상기 상승된 온도에서 13주 이상은 상대적으로 안정하다는 것을 나타낸다. 상기 방법으로 발견된 불순물은 항체 모노머의 응집물과 단편들을 함유한다. 상기 결과는 0.01% (w/v) 폴리솔베이트 80를 갖는 조성물이 0.03% (w/v) 폴리솔베이트 80를 갖는 동일 조성물에 비해 (조성물 1과 2, 조성물 3과 4, 조성물 5와 6의 순도 비교) 높은 순도를 가진다는 것을 추가로 나타낸다. 동일 불순물이 두 폴리솔베이트 농도에서 관찰되었다.
SDS-PAGE 분석의 결과는 HPSEC로 발견된 데이터와 일치하였다. 비-환원 및 환원 SDS-PAGE 분석을 기초로, 5±3℃/주변 상대 습도 및 25±2℃/60±5% 상대 습도에서 저장된 조성물은 참조 표준에 비해 모든 시점에서 상당한 열화에 대한 어떤 징후도 보이지 않았으나, 몇몇 약한 열화가 40±2℃/75±5% 상대 습도에서 저장된 조성물의 다른 시점에서 발견되었다 (데이터는 나타내지 않음). 모든 조성물에서 어떠한 차이점도 다른 폴리솔베이트 80 농도 사이에서는 관찰되지 않았다.
SDS-PAGE를 통한 항체 샘플의 동정은 단지 항체의 완전성을 확인시키며, 그들의 천연 또는 변성 상태를 예증하는 것은 아니다. IEF는 항체의 pI를 예증하고 또한 항체의 구조적 미세불균일성을 나타내는데 유용하다. IEF와 SDS-PAGE의 조합은 항체 구조와 특성에서 심지어 매우 작은 차이를 감지하는 강력한 도구이다. IEF 결과를 기초로, 모든 조성물에서 다른 폴리솔베이트 80 농도 간에 어떠한 상당한 차이도 발견되지 않았다 (데이터는 나타내지 않음). 조성물을 40±2℃/75±5% 상대 습도에서 저장할 때, 시점 t=6 주에서 약한 열화 (탈아미드로 인한 가능성이 높음)가 관찰되었다.
5±3℃/주변 상대 습도, 25±2℃/60±5% 상대 습도 및 40±2℃/75±5% 상대 습도에서 저장된 모든 조성물에 대한 투명도 및 색상에 대한 육안 검사는 상기 조성물들이 실제로 t=13 주까지 입자가 없다는 것을 나타내지만, 입자를 갖는 조성물의 함량은 높은 온도에서 저장될 때 약간 증가한다는 것이 관찰되었다. CR57 및 CR4098 및 0.01% (w/v) 폴리솔베이트 80을 포함하는 조성물은 CR57 및 CR4098 및 0.03% (w/v) 폴리솔베이트 80을 포함하는 조성물에 비해 입자를 덜 함유하였다. 쉐이크 연구는 외관과 관련하여 각 조성물 사이에 어떤 차이도 없다는 것을 나타낸다. 모든 조성물의 pH 수치는 나타낸 온도 및 시간에서 저장하는 동안 유의적으로 변화하지 않았다.
모든 조성물의 삼투몰 농도 값은 25±2℃/60±5% 상대 습도 및 40±2℃/75±5% 상대 습도에서 유지될 때 안정성 연구 동안 매우 조금 증가를 나타내었다. 0.03% (w/v) 폴리솔베이트 80를 포함하는 조성물에 비해 0.01% (w/v) 폴리솔베이트 80을 포함하는 조성물 간에 어떠한 상당한 차이도 없었다.
전체적으로, 상기 연구의 결과는 단일 항-광견병 바이러스 항체뿐 아니라 항-광견병 바이러스 항체의 혼합물/칵테일은 0.01% (w/v) 폴리솔베이트 80를 포함하는 시트레이트-기반 조성물내 5±3℃/주변 상대 습도, 25±2℃/60±5% 상대 습도 및 40±2℃/75±5% 상대 습도에서 13주가 지난 다음 최고의 안정성을 가진다는 것을 나타낸다.
추가 연구에서, 시트레이트 (10 mM, pH 6.0), 염화 나트륨 (150 mM), 0.01% (w/v) 폴리솔베이트 80 및 단일 항체 CR57 (1.2 mg/ml) 또는 CR4098 (1.2 mg/ml)를 포함하는 조성물은 하기의 두 온도, 5±3℃ 및 -70±10℃ 하에 저장될 때를 연구하였다. 조성물을 IEF, SDS-PAGE (환원 및 비-환원) 및 HPSEC 분석을 위해 1.2 ml 관에 채웠다 (250 μl). pH 및 외관 분석을 위하여, 2 ml 조성물로 채워진 관을 사용하였다. 조성물을 5±3℃ 또는 -70±10℃의 안정한 캐비넷에 저장하였다. 표시된 시점 (1, 2 및 3 개월)에, 샘플을 꺼내어 분석하였다. 연구의 결과는 표 5 및 6에서 관찰할 수 있다.
두 온도에서의 CR57 및 CR4098 조성물의 SDS-PAGE 분석 (환원 및 비-환원)은 추가 어느 열화 밴드도 t=0 개월에 비해 관찰되지 않으므로, 항체의 완전성이 3 개월 이상 무손상으로 남아있다는 것을 나타낸다. 이러한 결과는 항체 구조 및 응집 수준이 각각 5±3℃/주변 상대 습도 또는 -70±10℃에서 3 개월이 지난 다음, t=0 개월과 다르지 않다는 것을 나타내는 IEF 및 HPSEC 분석에 의해 확인되었다. 게다가, 단백질 농도 및 pH는 시간에 따라 유의적으로 변하지 않았다. 각 조성물의 외관 검사는 깨끗한 무색의 액체, 실제로 입자가 없음을 나타낸다.
1 개월 또는 3 개월 저장 후에 추가적 동결/해동 주기에 적용시킨 70±10℃에서 저장된 조성물의 분석은 상기-언급된 분석 즉, SDS-PAGE (환원 및 비-환원), HPSEC, IEF, 외관, OD280, 및 pH를 기초로 한 t=0 개월과 비교하면 어떠한 차이도 나타내지 않았다 (데이터는 나타내지 않음).
요약하면, 상기 결과는 항체 CR57 및 CR4098가 시트레이트 버퍼 (10 mM, pH 6.0), 폴리솔베이트 80 (0.01% w/v) 및 염화 나트륨 (150 mM)를 포함하는 조성물내 5±3℃/주변 상대 습도 및 -70±10℃에서 안정하다는 것을 나타내므로, 상기 기술된 결과가 확인되었다. 게다가, -70±10℃에서 저장된 항체 샘플의 장-기간 저장 (t=l 또는 t=3 개월)한 다음 추가적 동결/해동 주기는 항체 CR57 또는 CR4098의 안정성에 어떠한 영향도 미치지 않는다.
안정성 연구와 마찬가지로, 시트레이트 (10 mM, pH 6.0), 염화 나트륨 (150 mM), 0.01% (w/v) 폴리솔베이트 80를 포함하는 조성물 및 단일 항체 CR57 (2.47 mg/ml) 또는 CR4098 (2.48 mg/ml)를 심지어 3 개월보다 긴 기간 동안, 두 다른 온도, 즉, 5±3℃ 및 -70±10℃ 하에 저장할 때를 연구하였다. 조성물을 0.22 μm 필터를 통해 여과하고 폴리프로필렌 관 (4 ml)에 넣었다. 게다가, 단백질 함량을 기초로 1:1 비율의 CR57 및 CR4098 조합 (0.3 mg/ml의 각각의 항체는 전체 0.6 mg/ml의 단백질 농도를 만들었다)을 6 개월 동안 두 다른 온도, 즉, 5±3℃ 및 -70±10℃ 하에 저장할 때를 연구하였다. 항체의 칵테일/혼합물을 포함하는 조성물을 0.22 μm 필터를 통해 여과하고 유리 바이알 (2.6 ml)에 넣었다. 조성물을 하기의 분석 방법: SDS-PAGE (환원 및 비-환원), IEF, HPSEC, RFFIT, 외관, pH (표 7 및 8 참고)를 사용하여 시험하였다. 조합 CR57/CR4098을 갖는 조성물을 또한 카파/람다 ELISA 및 삼투몰 농도에 의해 시험하였다 (표 9 참고). 더욱이, t=0 개월에서, 단일의 항체 또는 항체의 칵테일을 포함하는 조성물의 내독소 수준을 측정하였다. 내독소 수준을 gel-clot 기술을 사용하는 Limulus Amoebocyte Lysate (LAL) 분석으로 평가하였다. CR57을 포함하는 조성물은 < 0.30 EU/ml를 함유하였고, CR4098을 포함하는 조성물은 < 0.30 EU/ml를 함유하였고, 그리고 두 항체의 칵테일을 함유하는 조성물은 < 0.24 EU/ml을 함유하였다. 상기 조성물을 표시된 시간 동안 -70±10℃, 5±3℃, 25±2℃ 또는 40±2℃에서 안정한 캐비넷에 보관하였다.
단일의 항체를 함유하는 조성물을 6 개월에 걸쳐 분석하고, t=0 개월에서 얻어진 초기 결과와 비교하였다. 1, 2, 3, 및 6 개월 동안 -70±10℃ 및 5±3℃에서 저장된 CR57 및 CR4098 조성물의 IEF 및 SDS-PAGE 밴드 패턴은 각각 t=0 개월에서 CR57 및 CR4098 조성물의 밴드 패턴과 유사하였다 (표 7 및 8 참고). 어떠한 추가 밴드도 검출되지 않았다. 6개월 동안 -70±10℃ 및 5±3℃에서 저장된 두 항체의 HPSEC 패턴은 t=0 개월에서 저장된 것과 유사하였다. "메인 피크 면적> 95%"의 목표 설정 (target specification)이 모든 경우에 충족되었다. 다이머 피크는 < 1% (표면 면적)로 남아있었고, 어떠한 열화 피크도 시험된 어느 샘플에서 검출되지 않 았다.
이러한 세 방법으로 얻어진 결과를 기초로, CR57 및 CR4098의 어떠한 열화도 표시된 조성물내 -70±10℃ 및 5±3℃에서 6 개월 저장 동안 발생하지 않았다는 결론을 도출하였다.
더욱이, 단백질 함량 및 CR57 및 CR4098의 pH는 -70±10℃ 및 5±3℃에서, 6 개월의 시험된 기간에 걸쳐 조성물에서 안정하였다. 효능 분석 (RFFIT-assay)은 두 시험된 조건 (즉, -70±10℃ 및 5±3℃)하에 t=0 개월 및 t=l 개월 시점에 비해 2, 3, 및 6 개월 시점에서 두 항체의 증가된 효능 수준을 나타내었다. 이 효능의 명백한 증가는 상기 분석의 긍정적 참고로서 사용되는 불안정한 SRIG 조절 샘플을 야기하였다 (Laboratory techniques in rabies, Edited by: F.-X. Meslin, M. M. Kaplan and H. Koprowski (1996), 4th edition, Chapters 15-17, World Health Organization, Geneva 참고). 상기 효과는 50% 중화 종료-시점 역가로서 결과를 표현하는 것에 의해 제거되었다 (데이터는 나타내지 않음). 이러한 결과를 기초로, CR57 및 CR4098는 안정한 종료-시점 역가를 나타내므로, 조성물내 두 저장 조건에서 6 개월 이상까지 안정한 효능을 나타낸다는 결론을 도출하였다.
요약하면, 상기 결과를 기초로, CR57 및 CR4098는 시트레이트 (10 mM, pH 6.0), 염화 나트륨 (150 mM) 및 0.01% (w/v) 폴리솔베이트 80를 포함하는 조성물내에서, -70±10℃의 실시간 저장 조건에서 6 개월 이상뿐 아니라 5±3℃의 가속 조건에서 적어도 6개월 이상 안정하다고 간주된다.
안정성을 오랜 기간이 지난 후에 분석하였다. SDS-PAGE (NR+R), IEF, HP- SEC, RFFIT, 및 OD280로 얻어진 안정성 결과를 기초로, CR57 및 CR4098는 시트레이트 (10 mM, pH 6.0), 염화 나트륨 (150 mM) 및 0.01% (w/v) 폴리솔베이트 80를 포함하는 조성물내에서, -70±10℃의 저장 조건에서 18 개월 이상뿐 아니라 5±3℃의 가속 조건에서 12 개월 이상 (9 개월 이후에는 유사한 결과가 발견되었다. 데이터는 나타내지 않음) 동안 안정하다는 결론을 도출하였다.
항체 CR57 및 CR4098의 칵테일을 함유하는 조성물을 6 개월 시점에 걸쳐 분석하고, t=0 개월에서 얻어진 초기 결과와 비교하였다. 6 개월 후, 5±3℃ 및 25±2℃에 저장된 칵테일의 외관은 목표 설정 즉, 칵테일/혼합물이 실제로 입자가 없는 투명하고 무색 액체인 목표 설정 내로 잔존하였다 (표 9 참고). 또한, 40±2℃에 3 개월까지 저장될 때, 항체 칵테일이 목표 설정 내노 잔존한다는 것이 관찰되었다.
pH 및 삼투몰 농도는 5±3℃ 및 25±2℃에서 t=0 및 t=6 개월 및 40℃±2℃에서 연구하는 동안 1 및 3 개월 시점에 관찰되었다. 모든 데이터는 목표 설정 내로 있었다.
또한, 항체 칵테일은 5±3℃ 및 25±2℃에서 6 개월까지 안정한 효능을 나타내었다 (표 9 참고). 약간 낮은 효증 수준이 40±2℃에서 3 개월 이후에 얻어졌다. 모든 데이터는 약 380 내지 약 1350 IU/ml의 목표 설정 내에 있었다.
OD280에 의해 측정시에 항체 칵테일 내에 존재하는 단백질의 총량은 40±2℃에서 3 개월, 및 5±3℃ 및 25±2℃에서 6 개월의 시험된 기간에 걸쳐 안정하였다.
IgG 카파 및 람다 ELISA 결과 (즉, 항체 칵테일내 두 항체의 비율로서 존재함)는 5±3℃ 및 25±2℃에서 6 개월 및 40±2℃에서 3 개월까지 목표 설정 내에 존재하였다. 이러한 결과를 기초로, 항체 칵테일내 CR57 및 CR4098 함량은 5±3℃ 및 25±2℃에서 6 개월 및 40±2℃에서 3 개월에 걸쳐 변화하지 않는다는 결론을 도출하였다. 6 개월 동안 5±3℃에 저장된 항체 칵테일의 IEF 겔 패턴은 t=0 개월의 것과 유사하였다 (표 9 참고). 추가적 밴드가 25±2℃에서 저장된 샘플에서 3 및 6 개월 후에 관찰되었고, 몇몇의 추가적 밴드가 40±2℃에서 저장된 샘플에서 1 및 3 개월 후에 검출되었다 (표 9 참고). 상승된 저장 온도에서 얻어진 이러한 추가적 밴드는 열화의 첫번째 조짐일 수 있다.
6 개월 후, 5±3℃에서 저장된 항체 칵테일의 SDS-PAGE (환원 및 비-환원) 밴드 패턴은 t=0 개월에서의 밴드 패턴과 유사하였다 (표 9 참고). 어느 추가적 밴드도 검출되지 않았다. 3 개월까지 25±2℃에서 저장된 항체 칵테일은 환원 SDS-PAGE 조건 하에 t=0 개월에서의 밴드 패턴과 동일한 밴드 패턴을 나타내었다. 비-환원 조건 하에, 약 43 kDa의 크기를 갖는 약한 밴드가 25±2℃에서 3 개월의 저장 후에 관찰되었다. 25±2℃에서 6 개월 저장 후, 환원 및 비-환원 SDS-PAGE 분석은 ~40 kDa에서 약한 밴드를 나타내었다. 유사한 결과가 40±2℃에서 저장된 항체 칵테일에 대한 SDS-PAGE 분석 (환원 및 비-환원)에 의해 얻어졌다. 또한, 10-15 kDa의 크기를 갖는 작은 밴드가 상기 저장 조건 하에 검출되었다. 이러한 결과를 기초로, 25±2℃ 및 40±2℃에서 CR57 및 CR4098의 중쇄 및/또는 경쇄의 몇몇 열화가 시간에 걸쳐 발생할 수 있다는 결론을 도출하였다.
6 개월 동안 5±3℃ 및 25±2℃에 저장된 항체 칵테일의 HPSEC 패턴은 t=0 개월에서의 패턴과 유사하였다. "메인 피크 면적 > 95%"의 목표 설정이 모든 경우 에 달성되었다 (표 9 참고). 다이머 피크는 < 1% (표면적)로 잔존하였고, 어떠한 열화 피크가 시험된 샘플 중 어디에서도 검출되지 않았다. 40±2℃에서 저장된 항체 칵테일은 3 개월 후에 약한 열화뿐 아니라 두 낮은 온도에서 저장된 항체 칵테일에 비해 약간 증가된 다이머 피크 (2.6% (표면 면적))을 나타내었다. 그러나, 심지어 40±2℃에서, "메인 피트 면적 > 95%"의 목표 설정이 시험된 시간 동안의 모든 저장에서 도달되었다 (표 9 참고).
세개의 후기 방법으로 얻어진 결과를 기초로, 항체 칵테일내 항체의 어떠한 상당한 열화도 5±3℃ 또는 25±2℃에서 6 개월의 저장 동안 발생되지 않으나, 몇몇 약간의 응집 및 열화가 40±2℃에서 3 개월 동안 저장한 다음 관찰된다는 결론을 도출하였다.
요약하면, 항체 칵테일은 5±3℃ 및 25±2℃의 저장 조건에서 6 개월 이상 및 40±2℃의 저장 조건에서 3 개월 이상 안정하다는 결론을 도출하였다.
SDS-PAGE (NR+R), IEF, HP-SEC, RFFIT, 카파/람다 ELISA로 얻어진 12 개월 후의 결과를 기초로 (유사한 결과가 9 개월 후에 얻어졌다. 데이터는 나타내지 않음) 항체 칵테일이 5±3℃의 저장 조건에서 12 개월 이상 안정하다는 결론을 도출하였다.
분석적인 방법 (SDS-PAGE, IEF, HP-SEC, ELISA; 데이터는 나타내지 않음)으로 얻어진 18 개월 후의 결과를 기초로, 항체 칵테일이 5±3℃의 저장 조건에서 18 개월 이상 안정하다는 결론을 도출하였다.
표 1 : 항체 조성물의 조성물
표 2. 조성물의 제조
표 3. 나타낸 시점에서 나타낸 방법을 사용한 다양한 조성물 샘플의 분석
A: 단백질 농도 (A280)
B: HPSEC
C: SDS-PAGE (환원 및 비-환원)
D: IEF
E: 외관
F: pH
G: 삼투몰 농도
표 4. HPSEC에 의해 측정된 항체 모노머의 순도 (면적 %)
ND: 측정되지 않음
표 5. 나타낸 시점에서 나타낸 방법을 사용한 다양한 조성물 샘플의 분석
-: 측정된 예상되지 않은 밴드가 없음
표 6. 나타낸 시점에서 나타낸 방법을 사용한 다양한 조성물 샘플의 분석
+: 입증됨 (투명 무색 및 실제로 입자가 없음)
ND: 측정되지 않음
표 7. CR57의 안정성 시험
ND: 측정되지 않음
#: CR57 Working Standard (WS) 및 CR4098 WS
+: 목표 설정에 일치
표 8 CR4098의 안정성
ND: 측정되지 않음
#: CR57 Working Standard (WS) 및 CR4098 WS
+: 목표 설정에 일치
표 9: 항체 칵테일의 안정성 시험
ND: 측정되지 않음
#: Working Standard (WS) CR57 및 CR4098 항체 칵테일
+: 몰표 설정에 일치
+1: 투명 무색 액체, > 10 입자/ml
+2: 밴드 패턴은 WS#에 유사하고 약 43kDa의 크기를 갖는 약한 추가적인 불순물 밴드를 함유함
+3: 밴드 패턴은 WS#에 유사하고 약 10, 15 및 43 kDa의 크기를 갖는 약한 추가적인 불순 밴드를 함유함
+4: 비정상, 약한 밴드가 40 kDa 주변에 나타남
+5: 밴드 패턴은 WS#에 유사하고 및 약 10 kDa, 15 kDa 및 25-50 kDa의 크기를 갖는 약한 추가적인 불순물 밴드를 함유함
+6: 밴드 패턴은 WS#; 8.0-8.5 pI-면적내 밴드의 높은 얼룩 집중에 일치함
+7: 비정상, 약한 밴드가 pI 7.5 이하, 8.0-8.5 pI-면적내 다른 얼룩 집중로 나타남
+8: 밴드 패턴은 WS#에 일치함 및 약한 추가적 밴드 (pI 7.2, 7.3, 8.6)
+9: 밴드 패턴은 WS#에 일치함 및 약한 추가적 밴드 (pI 범위 6.3-7.4 및 pI 8.6)
표 10: CR57 및 CR4098의 염기서열
SEQUENCE LISTING
<110> Crucell Holland B.V.
Marissen, Willem Egbert
Bakker, Alexander Berthold Hendrik
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<211> 457
<212> PRT
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<220>
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<222> (1)..(457)
<400> 1
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asn Arg Tyr
20 25 30
Thr Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Arg Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Leu Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Asn Leu Asp Asn Ser Gly Thr Tyr Tyr Tyr Phe Ser Gly
100 105 110
Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120 125
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130 135 140
Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
145 150 155 160
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210 215 220
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225 230 235 240
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
245 250 255
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
260 265 270
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
275 280 285
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Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455
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<211> 218
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<213> Homo sapiens
<220>
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<222> (1)..(218)
<400> 2
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1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210 215
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
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<222> (1)..(449)
<400> 3
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1 5 10 15
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65 70 75 80
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180 185 190
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195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
Claims (20)
- 약 2℃ 내지 약 8℃ 사이의 온도에서 12 개월 이상 안정한 두가지 항-광견병 모노클로날 항체들의 약제학적 조성물로, 상기 조성물은(i) 항-광견병 바이러스 모노클로날 항체 CR59 (중쇄 SEQ ID NO: 1 및 경쇄 SEQ ID NO: 2), 또는 그것에 염기서열이 적어도 95% 상동성이고 CR59에 의해 인식되는 표적에 결합하기 위해 경쟁할 수 있으며 광견병 바이러스 중화 활성을 갖는 항체; 및(ii) 항-광견병 바이러스 모노클로날 항체 CR4098 (중쇄 SEQ ID NO: 3 및 경쇄 SEQ ID NO: 4), 또는 그것에 염기서열이 적어도 95% 상동성이고 CR4098에 의해 인식되는 표적에 결합하기 위해 경쟁할 수 있으며 광견병 바이러스 중화 활성을 갖는 항체를 포함하고, 상기 조성물은 시트레이트 버퍼, 등장화제 및 계면활성제를 포함하는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 시트레이트 버퍼가 약 5 mM 내지 약 25 mM, 바람직하기는 약 10 mM의 농도로 존재하는 것인 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 pH가 약 5.5 내지 약 6.5 범위이고, 바람직하기는 상기 pH가 약 6.0인 것인 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 등장화제는 염화 나트륨이고, 약 50 mM 내지 약 250 mM, 바람직하기는 약 150 mM의 농도로 존재하는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계면활성제가 폴리솔베이트, 바람직하기는 폴리솔베이트 80인 것인 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 폴리솔베이트 80이 약 0.005% w/v 내지 약 0.05% w/v, 바람직하기는 약 0.01% w/v의 양으로 존재하는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 삼투몰 농도는 약 250 mOsm/kg 내지 약 350 mOsm/kg 범위이고, 바람직하기는 상기 삼투몰 농도가 약 300 mOsm/kg인 것인 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 두가지 항-광견병 바이러스 모노클로날 항체들이 각각 약 0.1 mg/ml 내지 약 2.0 mg/ml의 양으로 존재하는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약 250 IU/ml 내지 약 1500 IU/ml 범위의 광견병 바이러스 중화력을 갖는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 두가지 항체들의 비가 5:1 내지 1:5, 바람직하기는 2:1 내지 1:2, 예를 들면, 약 1:1인 것인 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 무균적인 것인 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 실질적으로 내독소가 없는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 40±2℃의 온도 및 75±5%의 상대 습도에서 2주 저장한 후 HPSEC에 의해 측정시에 적어도 95%의 항체 모노머의 순도를 갖는 것인 조성물.
- 개체에게 제형의 투여를 통한 개체의 노출-후 예방용의, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 유효량을 포함하는 약제학적 단위 투여.
- 한 조성물내 두가지 항-광견병 바이러스 모노클로날 항체들의 저장을 개선하는 방법으로, 상기 방법은 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물내에 상기 항체들을 제형화하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 조성물은 약 2℃ 내지 약 40℃, 바람직하기는 약 2℃ 내지 약 8℃의 온도에서 저장되는 것인 방법.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 항체의 부산물 형성량이 감소되는 것인 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 항체의 5% 이하가 약 2℃ 내지 약 8℃의 온도에서 저장 12 개월 내에 HPSEC에 의해 측정시에 응집물을 형성하는 것인 방법.
- 항-광견병 바이러스 모노클로날 항체 CR59 (중쇄 SEQ ID NO: 1 및 경쇄 SEQ ID NO: 2), 또는 그것에 염기서열이 적어도 95% 상동성이고 CR59에 의해 인식되는 표적에 결합하기 위해 경쟁할 수 있으며 광견병 바이러스 중화 활성을 갖는 항체의 약제학적 조성물로, 상기 조성물은 약 2℃ 내지 약 8℃의 온도 및 약 -60℃ 및 -80℃의 온도에서 18 개월 이상 안정하고, 상기 조성물이 시트레이트 버퍼, 등장화제 및 계면활성제를 포함하는 것인 약제학적 조성물.
- 항-광견병 바이러스 모노클로날 항체 CR4098 (중쇄 SEQ ID NO: 3 및 경쇄 SEQ ID NO: 4), 또는 그것에 염기서열이 적어도 95% 상동성이고 CR4098에 의해 인식되는 표적에 결합하기 위해 경쟁할 수 있으며 광견병 바이러스 중화 활성을 갖는 항체의 약제학적 조성물로, 상기 조성물은 약 2℃ 내지 약 8℃의 온도 및 약 -60℃ 및 -80℃의 온도에서 18 개월 이상 안정하고, 상기 조성물이 시트레이트 버퍼, 등장화제 및 계면활성제를 포함하는 것인 약제학적 조성물.
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