KR20200060969A

KR20200060969A - 인플루엔자 바이러스 질환을 치료하기 위한 투여 요법

Info

Publication number: KR20200060969A
Application number: KR1020180146218A
Authority: KR
Inventors: 김성현; 안현철; 이상준; 이세원; 전다비
Original assignee: (주)셀트리온
Priority date: 2018-11-23
Filing date: 2018-11-23
Publication date: 2020-06-02
Also published as: WO2020106116A9; EP3885360A1; US20210403539A1; WO2020106116A1; CN113227133A; EP3885360A4

Abstract

본 발명은 인플루엔자 바이러스 질환을 치료하기 위한 투여 요법에 관한 것으로, 인플루엔자 A 바이러스에 대하여 중화 활성을 갖는 단일클론 항체들의 혼합 조성물을 투여하여 인플루엔자 바이러스 관련 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 치료방법은 인플루엔자 A 바이러스에 대하여 중화 활성을 갖는 단일클론 항체들의 혼합 조성물을 정맥 내 투여하여 인플루엔자 A 바이러스 관련 질환이 치료될 수 있도록 한다. 또한 본 발명에 따른 치료방법은 인플루엔자 바이러스 관련 질환의 생물학적 치료제에 대한 미충족 의학적 요구(unmet medical need)를 충족시킬 수 있다.

Description

인플루엔자 바이러스 질환을 치료하기 위한 투여 요법{Dosage Regimen For Treating Influenza Virus-Related Disease}

본 출원은 인플루엔자 A 바이러스에 대하여 중화 활성을 갖는 단일클론 항체들의 혼합 조성물을 투여하여 인플루엔자 바이러스 관련 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

인플루엔자(influenza)는 인플루엔자 바이러스 감염에 의한 호흡기 질환으로 매년 겨울철에 유행을 일으키며, 특히 노인이나 소아들이 취약한 것으로 알려져 있다. 인플루엔자 바이러스는 A, B, C형으로 구분되며 그 중 A형과 B형이 사람이나 동물에게 전염된다. 인플루엔자 A 바이러스는 바이러스 표면에 존재하는 항원인 HA(Hemagglutinin)와 NA(Neuraminidase)에 따라 다양한 서브타입(subtype)으로 더욱 세분화할 수 있으며(H1N1, H3N2 등), 인플루엔자 B 바이러스는 subtype에 따라 세분화되어 있지는 않다. 현재까지 알려진 A형 인플루엔자 바이러스의 HA 17종류, NA 10종류의 조합을 통해 여러 가지 서브타입을 가진 바이러스의 발생이 가능하다.

그러나, 상기와 같은 종래 제제는 내성 바이러스 균주의 발생과 관련이 있을 것으로 추정되고 있다. 또한 합병증이 없는 A형 인플루엔자 감염 또는 중대하고 생명을 위협하는 합병증을 동반하는 A형 인플루엔자 감염 대상자를 위한 생물학적 치료제는 현재까지 승인된 것이 없다.

이에 본 출원인은 인플루엔자 A 바이러스 HA의 보존 줄기(conserved stem) 부위에 결합함으로써 바이러스 활성을 중화시키는 것으로 여겨지는 서로 다른 2가지 이상의 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물을 포함하는 정맥 투여용 액체 약제학적 제제를 완성하였다.

그러나, 인플루엔자 바이러스 질환을 치료하기 위한 안전하고 효과적인 최적의 투여 요법에 대한 필요성이 계속 존재한다.

본 발명이 해결하고자 하는 과제는 인플루엔자 바이러스 관련 질환의 치료를 위해 서로 다른 2가지 이상의 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 치료 방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 서로 다른 2가지 이상의 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물을 포함하는 인플루엔자 바이러스 관련 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 (a) 서로 다른 2가지 이상의 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물을 포함하는 조성물; 및 (b) 인플루엔자 바이러스 관련 질환 환자를 치료하기 위해 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물을 투여할 것을 지시하는 지침을 포함하는 키트를 제공하는 것이다.

또한, 본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 환자에게 투여되어 인플루엔자 바이러스 관련 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조에 있어서, 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물의 용도를 제공하는 것이다.

본 발명은 서로 다른 2가지 이상의 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 인플루엔자 바이러스 관련 질환의 치료 방법으로, 환자에게 10 내지 120 mg/kg 용량의 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물을 투여하는 방법을 제공한다.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물은 환자에게 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120 mg/kg 용량으로 투여될 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물이 환자에게 30 내지 110 mg/kg 용량으로 투여될 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물이 환자에게 40 내지 100 mg/kg 용량으로 투여될 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물이 환자에게 45 내지 90 mg/kg 용량으로 투여될 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물이 정맥 내로 투여될 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물이 정맥 내로 90분간 투여될 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 서로 다른 2가지 이상의 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물은 서열번호 1의 CDR1 영역, 서열번호 2의 CDR2 영역, 및 서열번호 3의 CDR3 영역을 포함하는 경쇄 가변영역 및 서열번호 4의 CDR1 영역, 서열번호 5의 CDR2 영역, 및 서열번호 6의 CDR3 영역을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및 서열번호 7의 CDR1 영역, 서열번호 8의 CDR2 영역, 및 서열번호 9의 CDR3 영역을 포함하는 경쇄 가변영역 및 서열번호 10의 CDR1 영역, 서열번호 11의 CDR2 영역, 및 서열번호 12의 CDR3 영역을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 서로 다른 2가지 이상의 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물은 서열번호 13의 폴리펩티드 서열의 경쇄 가변영역 및 서열번호 14의 폴리펩티드 서열의 중쇄 가변영역을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및 서열번호 15의 폴리펩티드 서열의 경쇄 가변영역 및 서열번호 16의 폴리펩티드 서열의 중쇄 가변영역을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물은 자나미비르(zanamivir), 오셀타미비르(oseltamivir), 라니나미비르(laninamivir), 페라미비르(peramivir), 리만타딘(rimantadine), 아만타딘(amantadine), 리바비린(ribavirin) 또는 이들의 혼합물과 병용 투여될 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 인플루엔자 바이러스 관련 질환은 인플루엔자 바이러스가 유발하는 기침, 두통, 열, 근육통, 비루(rhinorrhea), 비충혈(nasal congestion), 오한, 피로, 쇠약, 숨가쁨, 구토, 통증, 설사, 폐렴(pneumonia) 및 기관지염(bronchitis)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나 이상의 증상을 유발할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 서로 다른 2가지 이상의 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물을 포함하는 조성물은 (A) 서로 다른 2가지 이상의 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물; (B) 계면활성제; (C) 당 또는 당의 유도체; 및 (D) 아미노산을 포함할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서 (A) 서로 다른 2가지 이상의 항-인플루엔자 바이러스 항체 혼합물이 서로 다른 2가지 항체의 혼합물일 때, 서로 다른 2 가지 항체들의 혼합비가 9:1 내지 1:9일 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, (A) 서로 다른 2가지 이상의 항-인플루엔자 바이러스 항체 혼합물의 농도는 10 내지 120 mg/mL일 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, (B) 계면활성제는 폴리소르베이트, 폴록사머, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, (B) 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 또는 이들 중 2 이상의 혼합물을 포함할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, (B) 계면활성제는 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다.

본 발명의 일 구현에서, (B) 계면활성제의 농도는 0.01 내지 1.0%(w/v)일 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, (C) 당은 단당류, 이당류, 올리고당, 다당류, 또는 이들 중 2 이상의 혼합물을 포함할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, (C) 당의 유도체는 당 알코올, 당 산, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, (C) 당은 단당류, 이당류, 올리고당, 다당류, 또는 이들 중 2 이상의 혼합물을 포함하고, (C) 당의 유도체는 당 알코올, 당 산, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, (C) 당 또는 당의 유도체는 소르비톨, 만니톨, 트레할로스, 수크로오스, 또는 이들 중 2 이상의 혼합물을 포함할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, (C) 당 또는 당의 유도체의 농도는 0.1 내지 15 %(w/v)일 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, (D) 아미노산은 유리 아미노산, 아미노산 염, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, (D) 아미노산은 아스파르트산, 히스티딘, 리신, 아르기닌, 또는 이들의 염을 포함할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, (D) 아미노산은 히스티딘, 히스티딘염, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, (D) 아미노산의 농도는 1 내지 20 mM일 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, pH가 5.5 내지 6.5일 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 40±±2 ℃에서 6주간 보관한 후 측정한 항체 모노머 순도가 95% 이상일 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 5±±3 ℃/주변 상대 습도조건에서 3개월 이상 보관한 후 측정한 항체 모노머 순도가 95 % 이상일 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 5±±3 ℃/주변 상대 습도조건에서 6개월 이상 보관한 후 측정한 항체 모노머 순도가 95 % 이상일 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 정맥 내, 근육내, 피내, 피하내, 복막내, 국소, 또는 이의 조합된 투여용일 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 서로 다른 2가지 이상의 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물을 포함하는 조성물은 (A) 서로 다른 2가지 이상의 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물 10 내지 120 mg/mL; (B) 폴리소르베이트 80 0.01 내지 1.0 %(w/v); (C) 소르비톨 0.1 내지 15 %(w/v); 및 (D) 히스티딘 1 내지 20 mM 을 포함할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물을 투여한 후 환자는 하기 특성 중 하나 이상을 포함할 수 있다.

a) 호흡기 증상인 기침, 목안의 아픔 또는 코막힘의 증상이 최소한 24시간 동안 경증이거나 나타나지 않음.

b) 전신 증상인 두통, 열감, 통증 유발 또는 피로감의 증상이 최소한 24시간 동안 경증이거나 나타나지 않음.

c) 최소한 24시간 동안 체온이 37.8℃ 이하로 유지됨.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물을 투여하기 전 환자는 하기 특성 중 하나 이상을 포함할 수 있다.

a) 호흡기 증상인 기침, 목안의 아픔, 코막힘 또는 전신 증상인 두통, 열감, 통증 유발, 피로감 중 두 가지 이상의 증상이 나타나는 환자.

b) 스크리닝 시 38.0℃(100.4℉) 이상의 고열이 있거나 스크리닝 전 24시간 내에 고열이 있었으나, 스크리닝 전 6시간 내에 해열제 치료를 받은 환자.

c) 상기 혼합물의 투여 전 14일 이내에 항바이러스제의 투약력이 없는 환자.

또한, 본 발명은 서로 다른 2가지 이상의 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물을 포함하는 인플루엔자 바이러스 관련 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 (a) 서로 다른 2가지 이상의 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물을 포함하는 조성물; 및 (b) 인플루엔자 바이러스 관련 질환 환자를 치료하기 위해 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물을 투여할 것을 지시하는 지침을 포함하는 키트를 제공한다.

또한, 본 발명은 환자에게 투여되어 인플루엔자 바이러스 관련 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조에 있어서, 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물의 용도를 제공한다.

본 발명에 따른 치료방법, 조성물, 키트 또는 용도는 인플루엔자 A 바이러스에 대하여 중화 활성을 갖는 단일클론 항체들의 혼합 조성물을 정맥 내 투여하여 인플루엔자 A 바이러스 관련 질환이 치료될 수 있도록 한다. 또한 본 발명에 따른 치료방법은 인플루엔자 바이러스 관련 질환의 생물학적 치료제에 대한 미충족 의학적 요구(unmet medical need)를 충족시킬 수 있다.

본 발명은 인플루엔자 A 바이러스에 대하여 중화 활성을 갖는 단일클론 항체들의 혼합 조성물을 정맥 내 투여하여 인플루엔자 바이러스 관련 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 각종 양상의 본 발명은 항체 및 이의 항원 결합 단편 및 이의 약제학적 조성물을 이용한 치료에 관한 것이다.

본 발명을 보다 용이하게 이해하기 위하여, 본 발명에서 사용된 용어가 하기에 정의된다.

본 발명에서 “항체”는 그의 가장 넓은 의미로 사용되고 폴리클로날 항체, 모노클로날 항체, 재조합 항체, 단일쇄 항체, 하이브리드 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 또는 이들의 단편을 포함할 수 있다. 기타 변화된 구조를 갖는 자연 발생 항체, 예를 들어 카멜리드 항체도 이 정의에 포함된다. 온전한(intact) 항체는 2개의 중쇄(Heavy Chain) 및 2개의 경쇄(Light Chain)가 디설파이드 결합에 의해 서로 연결되어 있는 4개의 폴리펩타이드쇄로 이루어진 면역글로불린 분자를 가리킨다. 항체의 단편은 특히 Fab, F(ab'), F(ab')2, Fv, dAb, Fd, 상보성 결정 영역(CDR) 단편, 단일-쇄 항체(scFv), 2가(bivalent) 단일-쇄 항체, 단일-쇄 파지 항체, 디아바디(diabody), 트리아바디(triabody), 테트라바디(tetrabody), 폴리펩티드로의 특정 항원에 결합하기에 충분한 이뮤노글로브린의 하나 이상의 단편을 함유하는 폴리펩티드 등을 포함한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변영역 및 중쇄 불변 영역으로 이루어진다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인(CH1, CH2, 및 CH3)으로 이루어진다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변영역 및 경쇄 불변 영역으로 이루어진다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인(CL)으로 이루어진다. 중쇄 가변영역 및 경쇄 가변영역은, 골격 영역(FR)으로 불리는 보다 보존된 영역과 함께 배치된, 상보성 결정 영역(CDR)으로 불리는 초가변성 영역으로 더욱 세분될 수 있다. 각각의 중쇄 가변영역 및 경쇄 가변영역은 3개의 CDR 및 4개의 FR로 이루어지고, 이들은 아미노 말단에서 카복시 말단까지 하기의 순서로 배열되어 있다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.

본 발명에서 가변영역의 CDR은 Kabat 등에 의해 고안된 시스템에 따라 통상적인 방법으로 결정되었다(문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest (5th), National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)] 참조). 본 발명에 사용된 CDR 넘버링은 Kabat 방법을 사용했지만, 이외에 IMGT 방법, Chothia 방법, AbM 방법 등 다른 방법에 따라 결정된 CDR을 포함하는 항체도 본 발명에 포함된다.

본 발명에서 항체는 항체의 기능적 변이체를 포함한다. 항체의 기능적 변이체 들이 인플루엔자 바이러스에 특이적으로 결합하기 위해 본 발명의 항체와 경쟁할 수 있다면, 본 발명의 항체의 기능적 변이체로 간주된다. 기능적 변이체는 1차 구조적 서열이 실질적으로 유사한 유도체를 포함할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 기능적 변이체는 선택적으로 부모 항체의 아미노산 서열과 비교하여 하나 이상의 아미노산의 치환, 삽입, 결실, 또는 그들의 조합을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 항체일 수 있다. 더욱이 기능적 변이체는 아미노 말단 또는 카르복시 말단 중 하나 또는 모두에서 아미노산 서열의 절단체(truncated form)를 포함할 수 있다. 본 발명의 기능적 변이체는 본 발명의 부모 항체와 비교하여 동일하거나 다르거나, 더 높거나 낮은 결합 친화력을 가질 수 있지만, 여전히 인플루엔자 바이러스에 결합할 수 있다. 본 발명의 범위에 속하는 기능적 변이체는 본 명세서의 개시된 항체와 약 50 ~ 99 %, 약 60 ~ 99 %, 약 80 ~ 99 %, 약 90 ~ 99 %, 약 95 ~ 99 %, 또는 약 97 ~ 99 % 아미노산 서열 동질성을 가질 수 있다. 비교될 아미노산 서열을 최적으로 배열하고 유사하거나 또는 동일한 아미노산 잔기를 정의하기 위해 컴퓨터 알고리즘 중 당업자에게 알려진 Gap 또는 Bestfit 등을 사용할 수 있다. 기능적 변이체는 부모 항체 또는 그것의 일부를 PCR 방법, 올리고머 뉴클레오티드를 이용한 돌연변이 생성 및 부분 돌연변이 생성을 포함하는 공지의 일반 분자생물학적 방법에 의해 변화시키거나 유기합성 방법으로 얻을 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서 "항원 결합 단편"은 완전한 항체에 의해 결합된 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 능력을 보유하고 있는, 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 예시적인 항원 결합 단편은 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명에서 “혼합물”은 두 종류 이상의 물질이 화학적 반응을 일으키지　않고　물리적으로 단순히 섞여 있는 물질을 의미한다.

본 발명에서 "투여"는 치료학적 목적(예: 인플루엔자 바이러스 관련 질환)을 달성하기 위한 물질(예: 항-인플루엔자 바이러스 항체 혼합물)의 투여를 의미한다.

본 발명에서 "인플루엔자 A 바이러스(influenza A virus)"는 오르쏘믹소바이러스 (Orthomyxoviridae)에 속하는 외피 보유 바이러스(enveloped virus)로 8개의 분절로 된 음성-극성 및 단일 가닥(Negative-sense, single-strand)의RNA(ribonucleic acid)를 유전체로 가지고, A, B, 및 C 그룹으로 분류되며, 주요 표면 단백질인 HA(hemaggutinin)와 NA(neuraminidase)에 따라 다시 여러 서브타입(subtype)으로 나뉜다. 현재까지 17종의 HA와 10종의 NA가 알려져 있다.

본 발명에서 "대상"은 모든 인간 또는 비-인간 동물을 포함한다. 용어 "비-인간 동물"은 척추동물, 예컨대 비-인간 영장류, 양, 개, 고양이, 토끼 및 흰족제비, 설치류, 예컨대 마우스, 래트 및 기니아 피그, 조류 종, 예컨대 치킨, 양서류, 및 파충류를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 실시양태에서, 대상은 포유류, 예컨대 비-인간 영장류, 양, 개, 고양이, 토끼, 흰족제비 또는 설치류이다. 보다 바람직한 실시양태에서, 대상은 인간(사람)이다. 용어 "대상", "환자" 및 "개체"는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.

본 발명에서 “키트"는 인플루엔자 A 바이러스 관련 질환의 치료를 위한 본 발명의 항-인플루엔자 A 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물을 투여하기 위한 성분들을 포함하는 포장된 제품을 말한다. 당해 키트는 바람직하게는 키트의 성분들을 유지하는 용기 또는 박스를 포함한다. 박스 또는 용기는 식품 의약국이 승인한 프로토콜 또는 표지가 첨부된다. 박스 또는 용기에는 플라스틱, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌 또는 프로필렌 용기 내에 함유된 본 발명의 성분을 보유한다. 당해 용기는 뚜껑이 있는 튜브 또는 병일 수 있다. 키트는 또한 본 발명의 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물을 투여하기 위한 지침서를 포함한다.

본 발명의 다양한 측면을 본원에 추가로 상세히 기술한다.

본 발명의 서로 다른 2가지 이상의 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편

본 발명의 일 구현예에서, 서로 다른 2가지 이상의 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물은 항체로서 폴리클로날 항체, 모노클로날 항체, 재조합 항체, 단일쇄 항체, 하이브리드 항체, 키메라 항체, 인간화 항체 또는 이들의 단편을 포함할 수 있다.

본 발명의 다른 일 구현예에서, 서로 다른 2가지 이상의 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물은 인간 항체를 포함할 수 있다.

본 발명의 다른 일 구현예에서, 서로 다른 2가지 이상의 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물은 항체의 IgG 분류에 포함될 수 있다.

본 발명의 또 다른 일 구현예에서, 서로 다른 2가지 이상의 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물은 서열번호 1의 CDR1 영역, 서열번호 2의 CDR2 영역, 및 서열번호 3의 CDR3 영역을 포함하는 경쇄 가변영역 및 서열번호 4의 CDR1 영역, 서열번호 5의 CDR2 영역, 및 서열번호 6의 CDR3 영역을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및 서열번호 7의 CDR1 영역, 서열번호 8의 CDR2 영역, 및 서열번호 9의 CDR3 영역을 포함하는 경쇄 가변영역 및 서열번호 10의 CDR1 영역, 서열번호 11의 CDR2 영역, 및 서열번호 12의 CDR3 영역을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다.

본 발명의 또 다른 일 구현예에서, 서로 다른 2가지 이상의 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물은 서열번호 13의 폴리펩티드 서열의 경쇄 가변영역 및 서열번호 14의 폴리펩티드 서열의 중쇄 가변영역을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및 서열번호 15의 폴리펩티드 서열의 경쇄 가변영역 및 서열번호 16의 폴리펩티드 서열의 중쇄 가변영역을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다.

본 발명의 서로 다른 2가지 이상의 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물을 포함하는 조성물

본원에서 용어 “본 발명의 서로 다른 2가지 이상의 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물을 포함하는 조성물”은 “안정한 액체 약제학적 제제”와 상호 교환적으로 사용된다.

본 발명에 따른 조성물은 (A) 서로 다른 2가지 이상의 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물; (B) 계면활성제; (C) 당 또는 당의 유도체; 및 (D) 아미노산을 포함한다.

또한, 본 발명에 따른 조성물은 서로 다른 2가지 이상의 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물을 포함하는 인플루엔자 바이러스 관련 질환 치료용 약제학적 조성물로서, 10 내지 120 mg/kg 용량의 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물을 정맥 내 투여하는, 인플루엔자 바이러스 관련 질환 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.

본 출원의 명세서에서 용어 “포함하지 않음”은 해당 성분을 전혀 포함하지 않는 것을 의미한다. 또한, 해당 용어는 해당 성분을 실질적으로 포함하지 않는 것, 즉 항체의 활성, 액체 약제학적 제제의 안정성 및 점도에 영향을 주지 않는 범위로 포함하는 것, 예를 들어 액체 약제학적 제제의 전체 중량을 기준으로 0 내지 1%(w/v), 0 내지 1 ppm(w/v) 또는 0 내지 1 ppb(w/v)로 포함하는 것을 의미한다.

본 발명에 따른 서로 다른 2가지 이상의 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물을 포함하는 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 멸균 주사용액, 사전 충전식 주사(pre-filled syringe)용액제의 형태 또는 동결건조(lyophilized)된 형태로 제형화할 수 있다. 상세하게는, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calciumcarbonate), 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween)61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.

(A) 항체 또는 이의 항원 결합 단편

본 발명에 따른 조성물은 일 구현예에서, 상술한 본 발명의 서로 다른 2가지 이상의 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물을 포함할 수 있다.

항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물의 농도는 본 발명에 따른 조성물의 안정성 및 점도에 악영향을 실질적으로 미치지 않는 범위 내에서 자유롭게 조절할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물의 농도는 5 내지 200 mg/mL일 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에서, 상기 농도는 10 내지 120 mg/mL일 수 있다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 농도는 20 내지 100 mg/mL일 수 있다. 상기 농도가 이 범위 내인 경우, 장기간 안정성을 우수하게 나타낼 수 있다. 상기 농도는 본 발명에 따른 액체 약제학적 제제의 안정성에 악영향을 실질적으로 미치지 않는 범위 내에서 자유롭게 조절할 수 있다.

(B) 계면활성제

본 발명에서 “계면활성제”는 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르(예를 들면, 폴리소르베이트(Polysorbate)), 폴리옥시에틸렌알킬에테르(예들 들면, 브리지(Brij)), 알킬페닐폴리옥시에틸렌에테르(예를 들면, 트리톤-X(Triton-X)), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머(예를 들면, 폴록사머(Poloxamer), 플루로닉(Pluronic)), 나트륨 도데실 설페이트(SDS) 등이 있으며 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 일 구현예에서, 계면활성제는 폴리소르베이트, 폴록사머, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 다른 일 구현예서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 또는 이들 중 2 이상의 혼합물을 포함할 수 있다. 발명의 다른 일 구현예에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다.

본 발명의 일 구현에서, 계면활성제의 농도는 0.001 내지 10 %(w/v) 일 수 있다. 본 발명의 다른 일 구현예에서, 상기 농도는 0.01 내지 1.0 %(w/v)일 수 있다. 본 발명의 또 다른 일 구현예에서, 상기 농도는 0.05 내지 0.5 %(w/v)일 수 있다.

상기 농도가 이 범위 내인 경우, 본 발명의 조성물의 안정성을 우수하게 나타낼 수 있다. 상기 농도는 본 발명에 따른 액체 약제학적 제제의 안정성에 악영향을 실질적으로 미치지 않는 범위 내에서 자유롭게 조절할 수 있다.

(C) 당 또는 당의 유도체

본 발명에서 “당”은 단당류, 이당류, 올리고당, 다당류, 또는 이들 중 2 이상의 혼합물을 포함할 수 있다. 단당류의 예로는 글루코스, 프룩토스, 갈락토스 등이 있으며 이에 제한되지 않는다. 이당류의 예로는 수크로오스, 락토스, 말토스, 트레할로스 등이 있으며 이에 제한되지 않는다. 올리고당의 예로는 프룩토올리고당, 갈락토올릭고당, 만난올리고당 등이 있으며 이에 제한되지 않는다. 다당류의 예로는 전분, 글리코겐, 셀룰로스, 키틴, 펙틴 등이 있으며 이에 제한되지 않는다.

본 발명에서 “당의 유도체”는 당 알코올, 당 산, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 당 알코올의 예로는 글리세롤, 에리스리톨, 트레이톨, 아라비톨, 자이리톨, 리비톨, 만니톨, 소르비톨, 갈락티톨, 푸시톨, 이디톨, 이노시톨, 볼레미톨, 아이소말트, 말티톨, 락티톨, 말토트리이톨, 말토테트라이톨, 폴리글리시톨 등이 있으며 이에 제한되지 않는다. 당 산의 예로는 알돈산(글리세르산 등), 울로손산(뉴라민산 등), 우론산(글루쿠론산 등), 알다르산(타르타르산 등) 등이 있으며 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 일 구현예에서, 당은 단당류, 이당류, 올리고당, 다당류, 또는 이들 중 2 이상의 혼합물을 포함하고, 당의 유도체는 당 알코올, 당 산, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 당 또는 당의 유도체는 소르비톨, 만니톨, 트레할로스, 수크로오스, 또는 이들 중 2 이상의 혼합물을 포함할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 당 또는 당의 유도체의 농도는 0.01 내지 30 %(w/v) 일 수 있다. 본 발명의 다른 일 구현예에서, 상기 농도는 0.1 내지 15 %(w/v)일 수 있다. 본 발명의 또 다른 일 구현예에서, 상기 농도는 1.0 내지 10 %(w/v)일 수 있다. 상기 농도가 이 범위 내인 경우, 본 발명의 조성물의 안정성을 우수하게 나타낼 수 있다. 상기 농도는 본 발명에 따른 액체 약제학적 제제의 안정성에 악영향을 실질적으로 미치지 않는 범위 내에서 자유롭게 조절할 수 있다.

(D) 아미노산

본 발명에서 “아미노산”은 유리 아미노산, 아미노산염, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 상기 유리 아미노산(free amino acid)은 아미노산 간의 펩타이드 결합 또는 아미노산과 다른 분자와의 사이에서 에스터르(ester)결합 등을 하지 않는 유리상태의 아미노산을 의미한다. 아미노산의 예로서는 아스파르트산, 히스티딘, 리신, 아르기닌 등이 있으며, 이에 제한되지 않는다. 아미노산염의 예로서는 아스파르트산염, 히스티딘염, 리신염, 아르기닌염 등이 있으며, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 일 구현예에서, 아미노산은 아스파르트산, 히스티딘, 리신, 아르기닌, 또는 이들의 염을 포함할 수 있다. 본 발명의 다른 일 구현예에서, 아미노산은 히스티딘, 히스티딘염, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.

본 발명의 또 다른 일 구현예에서, 아미노산은 히스티딘 및 히스티딘-HCl의 혼합물을 포함할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 아미노산은 아미노산, 아미노산염, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.

본 발명의 또 다른 일 구현예에서, 상기 아미노산은 완충제일 수 있다.

상기 “완충제”는 산이나 알칼리에 의한 pH의 변화를 최소화시키는 중화성 물질을 의미하며 pH 조절제 없이도 특정 범위의 pH를 유지시키는 물질을 의미한다.

본 발명의 일 구현예에서, 아미노산의 농도는 0.1 내지 40 mM 일 수 있다. 본 발명의 다른 일 구현예에서, 상기 농도는 1 내지 20 mM 일 수 있다. 본 발명의 또 다른 일 구현예에서, 상기 농도는 5 내지 15 mM 일 수 있다. 상기 농도가 이 범위 내인 경우, 본 발명의 조성물의 안정성을 우수하게 나타낼 수 있다. 상기 농도는 본 발명에 따른 액체 약제학적 제제의 안정성에 악영향을 실질적으로 미치지 않는 범위 내에서 자유롭게 조절할 수 있다.

(E) pH

본 발명에서 안정한 액체 약제학적 제제의 pH는 5.5 내지 6.5일 수 있다. pH가 이 범위 내에 있는 경우, 장기간 안정성을 우수하게 나타낼 수 있다. pH는 완충제 또는 아미노산을 이용하여 조절할 수 있다. 다시 말해서, 완충제 또는 아미노산을 소량으로 포함하는 경우 별도의 pH 조절제 없이도 상기 범위의 pH를 나타낼 수 있다.

본 발명의 다른 일 구현예어서, 상기 pH는 추가적인 pH 조절제로 조절할 수 있다. pH 조절제는 산 또는 염기(예를 들면, 수산화나트륨) 등이 있으며 이에 제한되지 않는다.

(F) 기타 성분

본 발명의 서로 다른 2가지 이상의 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물을 포함하는 조성물은 항체의 활성, 제제의 안정성에 악영향을 실질적으로 미치지 않는 범위 내에서 당해 기술분야에서 공지된 첨가제를 추가적으로 포함할 수 있다.

본 발명의 다른 일 구현예에서, 상기 첨가제는 추가 완충제, 희석제, 용해제, pH 조절제, 진정제, 다른 무기 또는 유기 염, 산화방지제, 수성 담체, 또는 이들의 혼합물 등을 포함할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 또 다른 일 구현예에서, 수성 담체, 산화방지제, 또는 이들 중 2 이상의 혼합물을 더 포함할 수 있다. 수성 담체는 제약상 허용되고(인간에게 투여시 안전하고 무독성이고), 본 발명의 액체 약제학적 제제의 제조에 유용한 담체를 포함할 수 있다.

(G) “안정한” 액체 약제학적 제제

본 발명의 "안정한" 액체 약제학적 제제에서 용어 “안정한”은 본 발명에 따른 항체가 제조 공정 동안 및/또는 보관/저장 시에 이의 물리적 안정성 및/또는 화학적 안정성 및/또는 생물학적 활성을 실질적으로 보유하는 것을 의미한다. 항체의 안정성을 측정하는 다양한 분석학적 기술은 당해 기술분야에서 용이하게 이용할 수 있다.

본 발명에서 “물리적 안정성”은 당해 기술분야에 공지된 방법으로 평가할 수 있으며, 이러한 방법은 광(흡광 또는 광학 밀도)의 샘플 겉보기 감쇠 측정 등을 포함할 수 있다. 이러한 광 감쇠 측정은 제제의 탁도와 관련된다. 또한, 물리적 안정성에 대해 고분자량 성분 함량, 저분자량 성분 함량, 온전한 단백질량, 불용성 이물 입자 수 등을 측정할 수 있다.

본 발명에서 “화학적 안정성”은, 당해 기술분야에 공지된 방법으로 평가할 수 있으며, 이러한 방법은 화학적으로 변화된 형태의 항체를 검출하고 정량화하는 평가 등을 포함할 수 있다. 또한 화학적 안정성에 대해 이온 교환 크로마토그래피을 이용한 전하 변형체(예를 들면, 탈아미드화 또는 산화의 결과로서 발생) 등을 측정할 수 있다. 상기 이온 교환 크로마토그래피를 이용한 전하 변형체 측정은 산성 또는 염기성 피크 등을 통해 측정할 수 있다.

본 발명에서 “저장 안정성”은 예를 들어 운반 중, 변경된 기후 조건, 상승된 온도 및 대기 습도 환경, 전단 응력이 작용 환경 등의 경우에도 항체가 생물학적 활성을 실질적으로 보유하는 것을 의미한다. 상기 저장 안정성은 장기간 상승된 온도 및 대기 습도 환경 등에서 황체의 생물학적 활성을 측정하는 다양한 분석법을 통해 측정할 수 있다.

본 발명에서 “생물학적 활성”은 당해 기술분야에 공지된 방법으로 평가할 수 있으며, 이러한 방법은 ELISA(Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay)를 통해 항원 결합 친화도를 측정 등을 포함할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 액체 약제학적 제제는 장기간 동안 안정할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 용어 “안정한” 액체 약제학적 제제는 다음 중 하나 이상을 만족하는 액체 약제학적 제제를 의미한다.

외관 분석

- 온도 40±±2 ℃, 상대습도 75±±5 %, 및 밀폐 조건에서 6주 동안 보관한 후 유관상 투명한 정도가 유지되는 액체 약제학적 제제;

- 온도 5±±3 ℃, 주변 습도, 및 밀폐 조건에서 12개월 보관 후 유관상 투명한 정도가 유지되는 액체 약제학적 제제;

pH

- 온도 5±±3 ℃, 주변 습도, 및 밀폐 조건에서 12개월 보관 후 pH측정 결과 6.0±±0.5를 만족하는 액체 약제학적 제제;

무균 상태

- 온도 5±±3 ℃, 주변 습도, 및 밀폐 조건에서 12개월 보관 후 아이솔레이터 (Isolaotor) 내에서 배지의 미생물이 자라지 않는 액체 약제학적 제제;

항체 농도

- 온도 5±±3 ℃, 주변 습도, 및 밀폐 조건에서 6주 동안 보관한 후 HIC-HPLC로 측정한 단일 항체의 농도가 50±±5.0 mg/mL 이거나, 항체 혼합물을 구성하는 단일 항체의 각각의 농도가 25±±2.5 mg/mL 이고 항체 혼합물의 농도가 50±±5.0 mg/mL인 액체 약제학적 제제;

- 온도 25±±2 ℃, 상대습도 60±±5 %, 및 밀폐 조건에서 6주 동안 보관한 후 HIC-HPLC로 측정한 단일 항체의 농도가 50±±5.0 mg/mL 이거나, 항체 혼합물을 구성하는 단일 항체의 각각의 농도가 25±±2.5 mg/mL 이고 항체 혼합물의 농도가 50±±5.0 mg/mL 인 액체 약제학적 제제;

- 온도 40±±2 ℃, 상대습도 75±±5 %, 및 밀폐 조건에서 6주 동안 보관한 후 HIC-HPLC로 측정한 단일 항체의 농도가 50±±5.0 mg/mL 이거나, 항체 혼합물을 구성하는 단일 항체의 각각의 농도가 25±±2.5 mg/mL이고 항체 혼합물의 농도가 50±±5.0 mg/mL인 액체 약제학적 제제;

- 온도 5±±3 ℃, 주변 습도, 및 밀폐 조건에서 12개월 동안 보관한 후 HIC-HPLC로 측정한 단일 항체의 농도가 50±±5.0 mg/mL 이거나, 항체 혼합물을 구성하는 단일 항체의 각각의 농도가 25±±2.5 mg/mL 이고 항체 혼합물의 농도가 50±±5.0 mg/mL인 액체 약제학적 제제;

온전한 면역글로불린 G의 함량(Intact IgG%)

- 온도 40±±2 ℃, 상대습도 75±±5 % 및 밀폐 조건에서 6주 동안 보관한 후 Chip-based CE-SDS로 측정한 온전한 면역글로불린 G의 함량(Intact IgG %)이 95.0 내지 100 %인 액체 약제학적 제제;

- 온도 5±±3 ℃, 주변 습도, 및 밀폐 조건에서 12개월 동안 보관한 후 비환원 CE-SDS로 측정한 온전한 면역글로불린 G의 함량(Intact IgG %)이 90.0 내지 100 %인 액체 약제학적 제제;

온전한 중쇄 및 경쇄의 함량(Intact HC+LC%)

- 온도 5±±3 ℃, 주변 습도, 및 밀폐 조건에서 12개월 동안 보관한 후 환원 CE-SDS로 측정한 온전한 경쇄 및 중쇄의 함량(Intact HC+LC %)이 95.0 내지 100 %인 액체 약제학적 제제;

항체 모노머의 함량

- 온도 40±±2 ℃, 상대습도 75±±5 %, 및 밀폐 조건에서 6주 동안 보관한 후 SEC-HPLC로 측정한 항체 모노머의 함량이 95.0 내지 100 %인 액체 약제학적 제제;

- 온도 5±±3 ℃, 주변 습도, 및 밀폐 조건에서 12개월 동안 보관한 후 SEC-HPLC로 측정한 항체 모노머의 함량이 95.0 내지 100 %인 액체 약제학적 제제;

인플루엔자 A 바이러스 HA 결합 친화도

- 온도 5±±3 ℃, 주변 습도, 및 밀폐 조건에서 6주 동안 보관한 후 CELISA(Cellular Enzyme-Linked Immunosorbent assay) 또는 ELISA로 측정한 HA결합 친화도가 70 내지 130%인 액체 약제학적 제제;

- 온도 25±±2 ℃, 상대습도 60±±5%, 및 밀폐 조건에서 6주 동안 보관한 후 CELISA(Cellular Enzyme-Linked Immunosorbent assay) 또는 ELISA로 측정한 HA결합 친화도가 70 내지 130 %인 액체 약제학적 제제;

- 온도 40±±2 ℃, 상대습도 75±±5%, 및 밀폐 조건에서 6주 동안 보관한 후 CELISA(Cellular Enzyme-Linked Immunosorbent assay) 또는 ELISA로 측정한 HA결합 친화도가 70 내지 130%인 액체 약제학적 제제;

- 온도 5±±3 ℃, 주변 습도, 및 밀폐 조건에서 12개월 동안 보관한 후 CELISA(Cellular Enzyme-Linked Immunosorbent assay) 또는 ELISA로 측정한 HA결합 친화도가 70 내지 130 %인 액체 약제학적 제제;

(H) 안정한 액체 약제학적 제제의 제조방법

본 발명의 안정한 액체 약제학적 제제의 제조방법은 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있으며, 특정 방법으로 제한되지 않는다.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 제조방법은 i) 당 또는 당의 유도체를 포함하는 용액에 아미노산을 첨가한 혼합 용액을 제조하는 단계; ii) i) 단계의 혼합 용액과 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물을 포함하는 용액 간의 완충액을 교환하여 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 혼합 용액을 제조하는 단계; 및 iii) ii) 단계의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 혼합 용액에 계면활성제 포함하는 용액을 첨가하는 단계를 포함하는 안정한 액체 약제학적 제제를 제조하는 방법일 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 서로 다른 2가지 이상의 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물을 포함하는 안정한 액체 약제학적 제제의 제조방법은 각각의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 상기 제조방법으로 안정한 액체 약제학적 제제를 제조한 뒤 이를 혼합하거나 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물을 제조한 뒤 상기 제조방법으로 안정한 액체 약제학적 제제를 제조할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 제조방법은 제조시 동결 건조 공정을 포함하지 않을 수 있거나 동결 건조 공정을 포함할 수 있다.

본 발명의 다른 일 구현예에서, 제조방법이 동결 건조 공정을 포함하지 않은 경우, 상기 제조방법은 추가적으로 액체 약제학적 제제를 제조하고 멸균 등의 처리 후 바로 밀폐 용기에 담는 단계를 포함할 수 있다.

본 발명의 다른 일 구현예에서, 제조방법이 동결 건조 공정을 포함하는 경우, 상기 제조방법은 추가적으로 액체 약제학적 제제를 제조하고 동결 건조한 후, 또는 본 발명의 액체 약제학적 제제를 제조하고 동결 건조하고 보관/저장한 후, 동결 건조 및/또는 보관/저장에 의해 제거되었거나 변형된 성분을 보충하거나 교체하는 단계를 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 액체 약제학적 제제 중에서 동결 건조 및/또는 보관/저장에 의해 제거되거나 변형될 수 있는 성분들이 제외된 성분들만을 동결 건조한 후, 또는 그 성분들만을 동결 건조하고 보관/저장한 후, 상기 제외되었던 성분들을 첨가하는 단계를 포함할 수 있다.

[안정한 액체 약제학적 제제의 용도]

본 발명의 안정한 액체 약제학적 제제는 인플루엔자 바이러스 감염의 진단, 예방, 또는 치료용일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 안정한 액체 약제학적 제제는 인플루엔자 바이어스 감염에 유래된 질환의 진단, 예방, 또는 치료용일 수 있다. 본 발명의 다른 일 구현예에서, 인플루엔자 바이러스 감염에 유래된 질환은 폐렴, 중이염 등이 있으며 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 안정한 액체 약제학적 제제는 정맥내, 근육내, 피내, 피하내, 복막내, 국소, 또는 이의 조합된 투여용일 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 안정한 액체 약제학적 제제는 1회 또는 수회 투여용일 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 액체 약제학적 제제 내의 항체를 비롯한 다른 성분들의 농도는 상술한 바와 같으며, 액체 약제학적 제제의 전체 부피는 0.1 내지 100 mL일 수 있다.

본 발명의 액체 약제학적 제제의 투여량 및 투여시기는 질병의 종류, 질병의 중증도 및 경과상태, 환자의 건강 및 치료에 대한 반응, 및 치료하는 의사의 판단에 따라 달라질 수 있으며, 특정 투여량 및 투여시기로 제한되지 않는다.

[진단, 예방, 또는 치료방법]

본 발명은 (A) 서로 다른 2가지 이상의 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물; (B) 계면활성제; (C) 당 또는 당의 유도체; 및 (D) 아미노산을 포함하는 서로 다른 2가지 이상의 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 인플루엔자 바이러스 진단, 예방, 또는 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 환자에게 투여되어 인플루엔자 바이러스 관련 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조에 있어서, 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물의 용도로서, 10 내지 120 mg/kg 용량의 서로 다른 2가지 이상의 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물이 투여되는 용도를 제공한다.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 예방 또는 치료 방법은 당업자에게 알려진 치료제를 함께 투여할 수 있다. 본 발명의 다른 일 구현예에서, 상기 예방 또는 치료 방법은, 항-바이러스 약물을 병용으로 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 또 다른 일 구현예에서, 상기 항-바이러스 약물은 항-인플루엔자 바이러스 단일클론 항체, 항-인플루엔자 바이러스 다클론 항체, DNA 폴리머라제 저해제, siRNA 제제 또는 치료 백신일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.

[안정화 방법]

본 발명은 (A) 서로 다른 2가지 이상의 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물; (B) 계면활성제; (C) 당 또는 당의 유도체; 및 (D) 아미노산을 포함하는 안정한 액체 약제학적 제제를 제조하는 것을 포함하는 항체를 액체 약제학적 제제 내에서 안정화하는 방법을 제공한다.

[키트]

본 발명은 (A) 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 서로 다른 2가지 이상의 항-인플루엔자 바이러스 항체 혼합물; (B) 계면활성제; (C) 당 또는 당의 유도체; 및 (D) 아미노산을 포함하는 안정한 액체 약제학적 제제; 및 상기 안정한 액체 약제학적 제제를 밀폐된 상태로 수용하는 용기를 포함하는 키트를 제공한다.

또한, 본 발명은 (a) 서로 다른 2가지 이상의 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물을 포함하는 조성물; 및 (b) 인플루엔자 바이러스 관련 질환 환자의 치료를 위해, 10 내지 120 mg/kg 용량의 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물을 투여할 것을 지시하는 지침을 포함하는 키트를 제공한다.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 용기는 유리, 폴리머(플라스틱), 금속 등의 물질로부터 형성될 수 있으며, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 용기는 병, 바이알, 주사기, 또는 튜브이며, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 용기는 유리 또는 폴리머 바이알, 또는 유리 또는 폴리머 프리필드시린지일 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 용기의 내부에 실리콘 오일이 코팅되어 있지 않을 수 있다. 실리콘 오일이 코팅되어 있는 경우 안정성이 저하될 수 있다. 상기 용기는 1회 투여용 또는 수회 투여용 용기일 수 있다.

상기 바이알, 카트리지, 프리-필드 시린지, 자동 주사기 등의 구체적인 제품형태와 상기 안정한 액체 약제학적 제제를 상기 바이알, 카트리지, 프리-필드 시린지, 자동 주사기 등에 충진하는 방법은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 용이하게 입수하거나 실시할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,861,335호, 제6,331,174호 등은 프리-필드 시린지의 구체적인 제품형태 및 충진방법을 개시한다. 예를 들어, 미국 특허 제5,085,642호, 제5,681,291호 등은 자동 주사기의 구체적인 제품형태 및 조립방법을 개시한다. 상기 바이알, 카트리지, 프리-필드 시린지, 자동 주사기 등으로서 상용화된 제품을 그대로 이용하거나, 상기 안정한 액체 약제학적 제제의 물성, 투여부위, 투여량 등을 고려하여 별도로 주문 제작한 제품을 이용할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 키트는 상기 안정한 액체 약제학적 제제의 사용방법, 보관방법, 또는 이들 모두를 제공하는 지시사항을 추가적으로 더 포함할 수 있다. 상기 사용방법은 인플루엔자 바이러스 감염의 진단, 예방, 또는 치료 방법을 포함하고, 투여경로, 투여량 및 투여시기를 포함할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 키트는 상업적 및 사용자 관점에서 필요한 기타 도구를 포함할 수 있다. 본 발명의 다른 일 구현예에서, 상기 기타 도구는 바늘, 주사기 등을 포함할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 키트는 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 추가적으로 포함할 수 있으며, 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 용인 가능한 또는 편리한 제형(dosage form)을 제조하기 위한 항체와 같은 활성 분자와 조합되는 불활성 물질을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 부형제는 사용된 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 모노클로날 항체를 포함하는 조성물의 다른 성분과 양립할 수 있는 부형제이다.

이하 본 발명을 실시예에 따라 상세히 설명한다. 그러나, 하기의 실시예들은 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 발명의 범위가 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서 인용된 문헌 및 본 출원인이 기출원한 한국특허출원 제10-2011-0020061호, 한국특허출원 제10-2012-0107512호, 한국특허출원 제10-2014-0036601호, 및 한국특허출원 제10-2017-0100975호는 본 발명의 명세서에 참조로서 통합된다.

실시예 1. 독감 환자에서 항-인플루엔자 바이러스 항체 혼합물의 단독 투여시(정맥 내 투여) 안전성 및 치료효능 평가

본 임상시험은 항-인플루엔자 바이러스 항체인 CT-P22와 CT-P23의 1:1 비율의 항체 혼합물(본 발명에서 CT-P27이라 칭함)을 제조한 후, 합병증이 없는 급성 A형 인플루엔자(바이러스) 감염 시험대상자에서 본 CT-P27의 유효성 및 안전성을 평가하도록 설계된 무작위 배정, 이중 눈가림, 다기관, 위약대조 제 2b상 시험이다.

환자들은 다음 기준에 모두 부합해야 본 임상시험에 등록될 수 있었다.

1. 만 19-64 세의 남성 또는 여성 시험대상자.

2. 서면 동의를 자발적으로 제공할 수 있는 시험대상자.

3. 시험약 투여 전 48시간 이내에 질환이 발병한 시험대상자. 만일 방문 일정에 조정이 필요한 경우 추가적인 12시간은 허용 가능함(최대 질환 발병 시간: 60시간 이내).

※ 주의사항: 질환 발병 시간은 하기 (a), (b)중 가장 이른 시점으로 정의됨: (a) 체온이 38.0℃(100.4℉)이상으로 최초 측정된 시점 또는

(b) 시험대상자에게 최소한 두 가지의 호흡기 또는 전신 증상이 발병한 시점(중등증(moderate)에서 중증(severe) 강도)

4. 스크리닝 시 시험대상자에 의해 보고 및 작성된 Flu-iiQ? 기록을 바탕으로, 하기 중 최소한 두 가지 증상이 있는 시험대상자(중등증에서 중증 강도):

(a) 호흡기 증상(기침, 목안이 아픔, 또는 코막힘) 또는

(b) 전신 증상(두통, 열감, 온몸이 쑤시고 통증 유발, 또는 피로감).

5. 스크리닝 시 38.0℃(100.4℉)이상의 고열이 있거나 스크리닝 전 24시간 내에 고열이 있었으나, 스크리닝 전 6시간 내에 해열제 치료를 받은 시험대상자.

6. 스크리닝 시 의뢰자가 제공하거나 사전에 협의한 신속 인플루엔자 진단 검사를 이용하여 A형 인플루엔자 진단을 받은 시험대상자. 만약 동의서 서명 이전에 A형 인플루엔자로 진단을 받은 결과가 있고, 해당 결과가 사전에 의뢰자와 협의한 신속 인플루엔자 진단 검사로부터 얻어진 것이라면, 해당 결과를 사용할 수 있음.

7. 남녀 시험대상자 모두에서, 시험대상자와 그 파트너(임신 가능성이 있는)가 시험기간 동안과 시험약 투여 후 5개월 동안 매우 효과적인 피임법을 이용하는 데 동의한 경우.

a) 외과적인 불임술을 받은 기간이 시험대상자 동의일 전 6개월 미만인 남녀 시험대상자와 그 파트너는 시험기간 동안과 시험약 투여 후 5개월 동안 효과적인 피임법을 이용하는 데 동의해야 함.

b) 폐경기 여성은 비가임기로 분류되기 위해서는 마지막 월경을 대상자. 동의일보다 12개월 이전에 경험했어야 함

8. 체질량지수가 35 kg/m² 미만이면서 체중이 99.9 kg이하인 경우인 시험 대상자.

또한, 환자들은 다음 기준 중 한 가지라도 부합하면 본 임상시험에 등록될 수 없었다.

1. 시험자의 판단에 따라 필요한 모든 시험 방문이나 절차를 완료하지 않을 가능성이 있는 자.

2. 30일(또는 5배 반감기, 더 긴 기간을 기준으로 함) 이내에 다른 임상시험용 약품으로 치료를 받았거나 다른 임상시험에 참여한 자.

3. 시험약 투여 전에 CT-P27을 포함한 항-인플루엔자 단일클론 항체 요법(anti-influenza monoclonal antibody)에 노출된 적이 있는 자.

4. 단일클론 항체(monoclonal antibody)에 과민성 병력이 있거나 치료 성분에 대해 알려진 과민성이 있는 자.

5. 인플루엔자로 인해 항바이러스제 치료(예, 자나미비르(zanamivir), 오셀타미비르(oseltamivir), 리만타딘(rimantadine), 아만타딘(amantadine), 라니나미비르(laninamivir), 페라미비르(peramivir), 또는 리바비린(ribavirin))를 받고 있거나 시험약 투여 전 14일 이내에 이러한 항바이러스제의 투약력이 있는 자.

6. 시험약 투여 전 21일 이내에 인플루엔자에 대한 약독화 생백신 또는 불활성화 바이러스 백신을 접종한 자.

7. 다음 중 하나 이상을 포함하는 의학적 상태가 있는 자:

a) 인플루엔자 B형 감염에 양성반응을 보이거나, 인플루엔자 A+B 형 감염에 양성 반응을 보이는 경우.

b) 시험약 투여 전 12개월 이내에 뉴욕심장학회(New York Heart Association) 등급III 또는 IV 기능 상태에 부합하는 증상이 있는 울혈성 심부전의 과거 병력 또는 현 병력.

c) 스크리닝 검사 시 12-유도 ECG상 임상적으로 유의한 비정상 결과가 있으며, 시험자의 임상적 판단에 따라 시험대상자의 안전에 지장을 주거나 시험 결과에 영향을 미칠 수 있는 경우.

※ 여기에는 하기 사항이 포함되나 이에 국한되지는 않음: PR 간격 >200 msec, 보정된 QT 간격[QTc] >450 msec (남성) 및 >470 msec (여성), 또는 심장 차단(heart block), 우각 차단(right bundle branch block), 또는 좌각 차단(left bundle branch block)의 모든 증거.

d) 시험자의 판단에 의해, 시험대상자의 시험 참여 능력이나 시험 결과에 영향을 미칠 수 있다고 판단되는 임상적 상태나 장기 기능부전의 과거 병력이 있거나 현 병력이 있는 자.

e) 간 기능 검사에서 비정상 결과를 가진 자. 스크리닝에서 혈청 아스파르테이트 아미노전이효소(aspartate transaminase, AST) 값이 ULN의 3배이상, 혈청 알라닌 아미노전이효소(alanine transaminase, ALT) 값이 ULN의 3배 이상 또는 알칼리 포스포타아제(alkaline phosphatase, ALP) 값이 ULN의 3배 이상인 경우를 포함함.

f) 신장 기능 검사에서 비정상 결과를 가진 자. 스크리닝에서 혈청 크레아티닌 값이 ULN의 1.7배 이상이면서 크레아티닌 청소율이 75mL/min 이하인 경우를 포함함.

g) 시험자의 판단 상, 활동성 결핵을 가진 자.

h) 조절되지 않는 당뇨병(당화혈색소(HbA1C) >8% 라고 알려진 경우로 정의함).

i) 조절되지 않는 고혈압(수축기 혈압(systolic blood pressure, SBP) ≥160 mmHg 또는 이완기 혈압(diastolic blood pressure, DBP) ≥100 mmHg 라고 알려진 경우로 정의함).

j) 현재 B형 간염, C형 간염, 또는 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염상태이며, 기록이 남아 있는 자.

k) 시험약 투여 전 30일 이내 비경구적 항생제 사용이나 입원이 필요한 중증 감염자.

l) 조절되지 않고 임상적으로 유의한 급성 또는 만성 호흡기 질환자(예, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭성 섬유증, 기관지 확장증, 천식, 또는 세균성 폐렴).

m) 시험약 투여 전 2년 이내의 악성종양 과거 병력(치료된 피부의 기저세포 암종 또는 표재성 자궁경부암 제외) 또는 현재의 활성 악성종양 보유자.

8. 질병의 중증도로 인해 현재 입원해 있거나 현재 입원이 필요하거나, 시험약 투여 후 1개월 이내 선택적 입원 계획이 있는 시험대상자.

9. 기저 질환이나 인플루엔자 감염으로 인해 산소 요법이 필요한 시험대상자.

10. 골수이식, 실질적으로 장기이식을 받은 자.

11. 전신 스테로이드, 기타 면역억제제의 사용한 자(5 내지10 mg/일까지의 경구 스테로이드, 10 mg/주까지의 메토트렉세이트(methotrexate)는 제외함).

12. 정기적/간헐적 혈액투석 또는 복막 투석이 필요한 시험대상자.

13. 임신하였거나 모유수유 중인 시험대상자.

14. 시험자의 판단에 따라 진단검사 결과를 비롯한 기타 사유로 인하여 임상시험 참여에 부적합하거나 심리적, 정서적인 문제, 장애 혹은 그에 따른 치료 상태에 있어 서면 동의를 무효화할 수 있거나 임상시험 계획서 사항을 준수하는데 한계가 있는 경우, 혹은 임상시험 계획서상 요건, 지시, 제한, 임상시험의 성격, 범위 및 있을 수 있는 결과를 이해할 수 없는 자. 혹은 동의서를 제공 할 수 없거나 혹은 임상시험 계획서를 완전히 따를 수 없는 자.

본 임상시험은 스크리닝, 투약, 투약 후의 3가지 임상시험 기간으로 구성되었다. 시험대상자는 시험약 치료 전 24시간 이내에 신속 인플루엔자 진단검사를 받았으며, 등록에 적합하기 위해서는 A형 인플루엔자 바이러스에 대한 신속 진단검사 결과가 양성이어야 했다. A형 인플루엔자 바이러스의 존재는 등록된 시험대상자만을 대상으로 정량적 중합효소연쇄반응법(quantitative polymerase chain reaction, qPCR)과 세포배양으로 확인하였다. 신속 진단검사 결과, A형 인플루엔자 바이러스 양성이지만 qPCR 또는 세포배양 결과 음성인 시험대상자는 시험을 계속하였으며 안전성을 목적으로 추적 관찰되었다.

본 임상시험에 등록된 총 228명의 시험대상자는 90 mg/kg의 CT-P27, 45 mg/kg의 CT-P27, 또는 위약군의 세 집단 중 하나에 무작위 배정되었다. 무작위배정은 1년 이내의 독감백신 접종력(예 또는 아니오)과 약동학 하위 임상시험 참여여부(예 또는 아니오)에 따라 층화 되었다. 모든 등록된 시험대상자는 제 1일에 90 mg/kg의 CT-P27, 45 mg/kg의 CT-P27, 또는 위약을 90분 (±15 분) 동안 정맥 내 단회 투여 받았다. 또한, 약동학 하위시험에 참여하기로 동의서에 서명한 총 58명의 시험대상자를 대상으로 약동학 하위시험을 실시하였다(표 1)

시험대상자 집단

분석군	CT-P27 90 mg/kg	CT-P27 45 mg/kg	위약군	전체
치료의향 집단¹⁾	88	90	50	228
치료의향 감염 집단²⁾	87	86	48	221
안전성 집단³⁾	88	90	50	228
약동학적 집단⁴⁾	19	22	17	58

1) 치료의향 집단: 시험약 또는 위약에 무작위 배정된 모든 시험대상자

2) 치료의향 감염 집단: qPCR 또는 세포배양으로 A형 인플루엔자가 확진된 모든 무작위배정 시험대상자

3) 안전성 집단: 시험약 또는 위약을 일부라도 투여 받은 모든 무작위 배정 시험대상자

4) 약동학적 집단: qPCR 또는 세포배양으로 A형 인플루엔자가 확진 되고 시험약의 온전한 용량을 투여하였으며 투여 후 최소한 하나의 PK 검체가 있는 모든 무작위배정 시험대상자

시험대상자는 임상 평가, 비인두 도말 수집 및 채혈을 위해 사전에 정의된 시간 간격으로 시험 기관에 내원하였다. 또한 시험대상자는 제 1일부터 제 8일 까지 일지에 Flu-iiQ^TM 설문지, 체온, 이상반응 및 병용약물에 대해 기록하였다. 임상시험 종료 방문은 제 110일에 실시하였으나, 시험을 조기 종료한 시험대상자는 언제라도 안전성 변수를 평가하기 위해 임상시험 종료 방문을 실시 하였다(표 2).

시험대상자 기록항목 및 일정

평가	스크리닝	치료	치료 후
평가	스크리닝	제 1일	제 2일	제 3일	제 5일	제 8일	제 15일 (±2일)	제 29일 (±5일)	제 57일 (±5일)	제 110일 / EOS 방문 (±5일)
시험대상자 동의	X
인구학적 정보, 병력, 신장	X
선정/제외기준	X
신체검사 및 체중	X									X
B/C 형 간염 및 HIV 검사(시험기관)	X
소변 임신 검사 (시험기관)	X									X
진단검사(시험기관)	X			X		X
활력징후(혈압, 심박수, 호흡수)	X	X	X	X	X	X				X
12-유도 ECG	X					X				X
흉부 x-선	X			(X)
무작위배정		X
CT-P27 또는 위약 투여		X
PK 채혈(하위군 [PK] 코호트만 해당)		X	X	X		X	X	X	X	X
면역원성 채혈		X								X
HI 항체용 채혈(하위군 [PK] 코호트만 해당)		X						X
즉각적 과민반응 (hypersensitivity) 모니터링		X
비인두 도말 수집	X		X	X	X	X
신속 인플루엔자 진단검사	X
바이러스 역가 (qPCR 및 세포배양)	X		X	X	X	X
분리한 인플루엔자 바이러스 특성평가	X		(X)
의사 평가	X		X	X	X	X				X
Flu-iiQ^TM	X	X
체온	X	X	X	X	X	X				X
병용약물	X	X (전체 시험기간 동안 지속적으로)
이상반응	X	X (전체 시험기간 동안 지속적으로)

결과

1-1. 안전성 평가

안전성 평가는 임상 시험의 이차 평가 변수로서, 이상 사례(중대한 이상사례 포함), 진단검사(혈액학, 생화학, 요분석), 활력징후 측정(혈압, 심박수 및 호흡수, 체온), 과민반응 모니터링, 심전도(ECG) 검사, 신체검사 소견, 체중, 임신 검사, 흉부 X-선 검사, 의심되는 ADE에 대한 평가, 면역원성 평가 등의 항목으로 실시하였다.

가. 이상사례의 요약

본 연구의 누적 안전성 데이터에는 2016-2017년 등록 환자의 경우 제 110일/EOS까지, 2017-2018년 등록 환자의 경우 제 15일까지의 데이터가 포함되었으며, 이상사례의 전반적인 요약은 하기 표 3에 나타내었다. 전반적으로 113건의 치료 후 발생한 이상사례가 68명(29.8%)의 환자에서 발생하였다. 대부분의 치료 후 발생한 이상사례의 강도는 1등급이나 2등급으로 나타났고, 4등급과 5등급은 없었다. 모든 치료 후 이상사례 중 90 mg/kg의 CT-P27 투여군에서 7명(8.0%), 45 mg/kg의 CT-P27 투여군에서 5명(5.6%), 위약군에서 3명 (6.0%)의 환자에서 발생한 이상사례가 본제와 관련이 있는 것으로 간주되었다.

치료 후 발생한 중대한 이상사례는 1명의 환자에서 발생하였다. 이는 90 mg/kg의 CT-P27 투여군에서 발생하였으며, 연구자는 본 이상사례가 폐렴균에 의한 것으로서 본제와는 관련이 없는 것으로 간주되었다.

치료 후 이상 사례 중 주입 관련 반응 또는 아나필락시스는 각각 90 mg/kg의 CT-P27 투여군에서 5명(5.7%), 45 mg/kg의 CT-P27 투여군에서 2명(2.2%), 위약군에서 1명(2.0%)의 환자에서 발생하였다. 총 8건의 중 7건의 이상 사례 강도가 1등급이었고, 1건은 2등급으로 나타났다. 이상 사례 중 주입 관련 반응 또는 아나필락시스로 인한 중단 사례는 없었으며, 모든 환자에서 회복되었다.

치료 후 발생한 이상 사례 반응으로 인한 본제의 투여 중단 케이스 및 사망 사건은 없었다.

치료 후 이상사례에 대한 요약

Result	CT-P27 90　mg/kg N=88 n(%)	CT-P27 45　mg/kg N=90 n(%)	Placebo N=50 n(%)	Total N=228 n(%)
이상사례의 수 (건)	35	48	31	114
적어도 1건의 이상사례를 경험한 환자 수 (%)	24 (27.3)	28 (31.1)	17 (34.0)	69 (30.3)
치료 후 이상사례의 수 (건)	35	47	31	113
적어도 1건의 치료 후 이상사례를 경험한 환자 수 (%)	24 (27.3)	27 (30.0)	17 (34.0)	68 (29.8)
유관	7 (8.0)	5 (5.6)	3 (6.0)	15 (6.6)
무관	19 (21.6)	25 (27.8)	15 (30.0)	59 (25.9)
중대한 이상사례의 수 (건)	1	0	0	1
적어도 1건의 치료 후 중대한 이상사례를 경험한 환자 수 (%)	1 (1.1)	0	0	1 (0.4)
무관	1 (1.1)	0	0	1 (0.4)
적어도 1건의 치료 후 이상사례를 경험한 환자 중 임상시험 약제 투여를 중단한 환자 수 (%)	0	0	0	0
적어도 1건의 치료 후 이상사례를 경험한 환자 중 주입 관련 반응 또는 아나필락시스를 경험한 환자 수 (%)	5 (5.7)	2 (2.2)	1 (2.0)	8 (3.5)
사망 사건	0	0	0	0

- 각 요약 부분에서 환자가 1건을 초과하여 사례 보고된 경우 1건으로 산출 및 가장 심각한 경우만 산출되었음. 각 사례는 관계가 '가능한(Possible)', '개연성이 있는(Probable)' 또는 '확실한(Definite)'으로 정의되는 경우만 유관하다고 판단함.

나. 면역원성

제 110일/EOS의 면역원성 결과에는 2016-2017년 등록 환자 중 임상을 완료한 환자들의 데이터가 포함되었다. 제 110일/EOS에 CT-P22 약물에 대한 항체(ADA) 양성 반응은 45mg/kg의 CT-P27 투여군의 2명의 환자에서만 나타났으며, 2명의 환자 모두 중화 항체(Nab) 반응은 음성이었다. 또한, 2명의 환자에서 약물 주입반응이나 과민반응은 나타나지 않았으며 제 8일까지 인플루엔자 증상과 열은 모두 소실되었고, 인플루엔자 A 바이러스 역가도 측정되지 않았다. CT-P23 약물에 대한 항체(ADA) 양성 반응을 나타낸 환자는 없었다(표 4 및 5).

CT-P22에 대한 면역원성 결과의 요약

Result	CT-P27 90　mg/kg N=88 n (%)	CT-P27 45　mg/kg N=90 n (%)	Placebo N=50 n (%)
투약 전
ADA 양성	2 (2.3)	5 (5.6)	2 (4.0)
NAb 양성	0	0	0
NAb 음성	2 (2.3)	5 (5.6)	2 (4.0)
ADA 음성	85 (96.6)	84 (93.3)	47 (94.0)
제 110일/EOS
ADA 양성	0	2 (2.2)	0
NAb 양성	0	0	0
NAb 음성	0	2 (2.2)	0
ADA 음성	13 (14.8)	12 (13.3)	8 (16.0)

CT-P23에 대한 면역원성 결과의 요약

Result	CT-P27 90　mg/kg N=88 n (%)	CT-P27 45　mg/kg N=90 n (%)	Placebo N=50 n (%)
투약 전
ADA 양성	4 (4.5)	4 (4.4)	1 (2.0)
NAb 양성	0	0	0
NAb 음성	4 (4.5)	4 (4.4)	1 (2.0)
ADA 음성	83 (94.3)	85 (94.4)	48 (96.0)
제 110일/EOS
ADA 양성	0	0	0
NAb 양성	0	0	0
NAb 음성	0	0	0
ADA 음성	13 (14.8)	14 (15.6)	8 (16.0)

1-2. 치료 효능 평가

가. 인플루엔자 증상 해소까지의 시간

Flu-iiQ™ 설문지에 기록된 다음의 인플루엔자 증상이 최소한 24시간 동안 경증이거나 나타나지 않는다면, 증상이 해소된 것으로 간주하였다.

- 호흡기 증상: 기침, 목안이 아픔, 코막힘

- 전신 증상: 두통, 열감, 온몸이 쑤시고 통증 있음, 피로감

분석결과, 90 mg/kg 및 45 mg/kg의 CT-P27군 모두에서 위약군 대비 인플루엔자 증상 해소까지의 시간이 유의적으로 감소하였다(표 6).

치료의향 감염 집단에서 인플루엔자 증상 해소까지의 시간에 대한 통계 결과

Result	CT-P27 90　mg/kg N=87	CT-P27 45　mg/kg N=86	위약군 N=48
해소, n(%)	62 (71.3)	65 (75.6)	24 (50.0)
중도 절단¹⁾, n(%)	25 (28.7)	21 (24.4)	24 (50.0)
조기 탈락	1 (1.1)	1 (1.2)	3 (6.3)
관찰 시점까지 미해소	24 (27.6)	20 (23.3)	21 (43.8)
투약으로부터 해소까지의 시간²⁾ (일) 중앙값 [95% 신뢰구간]	3.74 [2.72, 4.46]	3.69 [2.81, 4.25]	5.65 [3.65, N/A]
P-value (Log-rank test)	0.017	0.007
P-value (Gehans Wilcoxon test)	0.016	0.012

1) 대상자 일지에 기록된 가장 마지막 날짜/시간으로 중도 절단

2) [증상 해소 시작 날짜/시간] - [투약 시작 날짜/시간]

나. 인플루엔자 증상 및 발열 해소(<37.8℃)까지의 시간

- 호흡기 증상: 기침, 목안이 아픔, 코막힘

- 전신 증상: 두통, 열감, 온몸이 쑤시고 통증 있음, 피로감

또한, 발열의 해소는 다음과 같이 정의하였다.

- 최소한 24시간 동안 체온이 <37.8℃인 경우

분석결과, 90 mg/kg 및 45 mg/kg의 CT-P27군 모두에서 위약군 대비 인플루엔자 증상 및 발열 해소(<37.8℃) 까지의 시간이 유의적으로 감소하였다(표 7).

치료의향 감염 집단에서 인플루엔자 증상 및 발열 해소(<37.8℃) 까지의 시간에 대한 통계 결과

Result	CT-P27 90　mg/kg N=87	CT-P27 45　mg/kg N=86	위약군 N=48
해소, n(%)	62 (71.3)	65 (75.6)	23 (47.9)
중도 절단¹⁾, n(%)	25 (28.7)	21 (24.4)	25 (52.1)
조기 탈락	1 (1.1)	1 (1.2)	3 (6.3)
관찰 시점까지 미해소	24 (27.6)	20 (23.3)	22 (45.8)
투약으로부터 해소까지의 시간²⁾ (일) 중앙값 [95% 신뢰구간]	3.74 [2.72, 4.46]	3.69 [2.81, 4.25]	5.72 [3.65, NA]
P-value (Log-rank test)	0.012	0.005
P-value (Gehans Wilcoxon test)	0.014	0.010

2) [증상 해소 시작 날짜/시간] - [투약 시작 날짜/시간]

<110> CELLTRION INC. <120> Dosage Regimen For Treating Influenza Virus-Related Disease <130> CPD2018067KR <160> 16 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CT120 light chain CDR1 <400> 1 Arg Ala Ser Glu Asn Ile Trp Asn Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 2 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CT120 light chain CDR2 <400> 2 Gly Ala Ser Thr Gly Ala Thr 1 5 <210> 3 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CT120 light chain CDR3 <400> 3 Gln Gln Tyr Asn Ser Trp Pro Arg Thr 1 5 <210> 4 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CT120 heavy chain CDR1 <400> 4 Ser His Ala Ile Ser 1 5 <210> 5 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CT120 heavy chain CDR2 <400> 5 Gly Ile Ser Pro Met Phe Gly Thr Thr His Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 6 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CT120 heavy chain CDR3 <400> 6 Asp Gly Ala Gly Ser Tyr Tyr Pro Leu Asn Trp Phe Asp Pro 1 5 10 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Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro 1 5 10 15 Asp Thr Thr Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser 20 25 30 Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Asn 35 40 45 Ile Trp Asn Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 50 55 60 Arg Leu Leu Ile Ser Gly Ala Ser Thr Gly Ala Thr Gly Val Pro Ser 65 70 75 80 Arg Phe Arg Gly Ser Gly Ser Arg Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser 85 90 95 Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn 100 105 110 Ser Trp Pro Arg Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 115 120 125 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 130 135 140 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 145 150 155 160 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 165 170 175 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 180 185 190 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 195 200 205 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 210 215 220 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 <210> 14 <211> 472 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CT120 heavy chain <400> 14 Met Asp Trp Thr Trp Arg Phe Leu Phe Val Val Ala Ala Ala Thr Gly 1 5 10 15 Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Met 20 25 30 Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Val Phe Phe 35 40 45 Ser Ser His Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu 50 55 60 Glu Trp Met Gly Gly Ile Ser Pro Met Phe Gly Thr Thr His Tyr Ala 65 70 75 80 Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Gln Ser Thr Thr 85 90 95 Thr Ala Tyr Met Glu Leu Thr Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val 100 105 110 Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Ala Gly Ser Tyr Tyr Pro Leu Asn Trp 115 120 125 Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser 130 135 140 Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr 145 150 155 160 Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro 165 170 175 Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val 180 185 190 His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser 195 200 205 Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile 210 215 220 Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val 225 230 235 240 Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 245 250 255 Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 260 265 270 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Arg Glu Val Thr Cys Val Val 275 280 285 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 290 295 300 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 305 310 315 320 Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 325 330 335 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 340 345 350 Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 355 360 365 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 370 375 380 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 385 390 395 400 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 405 410 415 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 420 425 430 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 435 440 445 Ser Cys Ser Val Met His Glu Gly Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 450 455 460 Ser Leu Ser Leu Phe Pro Gly Lys 465 470 <210> 15 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CT149 light chain <400> 15 Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ala Leu Pro Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser His Arg Val Gly Ser Thr 20 25 30 Tyr Ile Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Ala Pro Arg Arg Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Asp Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Ser Val Ser Pro 85 90 95 Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 16 <211> 456 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CT149 heavy chain <400> 16 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Val 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Thr Gly Ile Thr Asp Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ala Thr Thr Ala Thr Ala Phe 65 70 75 80 Leu Asp Leu Arg Ser Leu Arg Pro Asp Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Lys Val Gln Gly Arg Val Glu Val Gly Ser Gly Gly Arg 100 105 110 His Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ile Val Ser Ser Ala Ser 115 120 125 Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr 130 135 140 Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro 145 150 155 160 Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val 165 170 175 His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser 180 185 190 Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile 195 200 205 Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val 210 215 220 Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 225 230 235 240 Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Gly Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 455

Claims

서로 다른 2가지 이상의 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 인플루엔자 바이러스 관련 질환의 치료 방법으로,
환자에게 10 내지 120 mg/kg 용량의 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물을 투여하는, 방법.
청구항 1에 있어서,
환자에게 40 내지 100 mg/kg 용량의 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물을 투여하는, 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물을 정맥 내 투여하는, 방법.
청구항 1에 있어서,
서로 다른 2가지 이상의 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물은
i) 서열번호 1의 CDR1 영역, 서열번호 2의 CDR2 영역, 및 서열번호 3의 CDR3 영역을 포함하는 경쇄 가변영역 및 서열번호 4의 CDR1 영역, 서열번호 5의 CDR2 영역, 및 서열번호 6의 CDR3 영역을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및
ii) 서열번호 7의 CDR1 영역, 서열번호 8의 CDR2 영역, 및 서열번호 9의 CDR3 영역을 포함하는 경쇄 가변영역 및 서열번호 10의 CDR1 영역, 서열번호 11의 CDR2 영역, 및 서열번호 12의 CDR3 영역을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 것인, 방법.
청구항 1에 있어서,
서로 다른 2가지 이상의 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물은
i) 서열번호 13의 폴리펩티드 서열의 경쇄 가변영역 및 서열번호 14의 폴리펩티드 서열의 중쇄 가변영역을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및
ii) 서열번호 15의 폴리펩티드 서열의 경쇄 가변영역 및 서열번호 16의 폴리펩티드 서열의 중쇄 가변영역을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 것인, 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물을 자나미비르(zanamivir), 오셀타미비르(oseltamivir), 라니나미비르(laninamivir), 페라미비르(peramivir), 리만타딘(rimantadine), 아만타딘(amantadine), 리바비린(ribavirin) 또는 이들의 혼합물과 병용 투여하는, 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 인플루엔자 바이러스 관련 질환은 인플루엔자 바이러스가 유발하는 기침, 두통, 열, 근육통, 비루(rhinorrhea), 비충혈(nasal congestion), 오한, 피로, 쇠약, 숨가쁨, 구토, 통증, 설사, 폐렴(pneumonia) 및 기관지염(bronchitis)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나 이상의 증상을 유발하는 것인, 방법.
청구항 1에 있어서,
서로 다른 2가지 이상의 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물을 포함하는 조성물은 (A) 서로 다른 2가지 이상의 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물; (B) 계면활성제; (C) 당 또는 당의 유도체; 및 (D) 아미노산을 포함하는, 방법.
청구항 1에 있어서,
항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물을 투여한 후 환자는 하기 특성 중 하나 이상을 가지는, 방법:
a) 호흡기 증상인 기침, 목안의 아픔 또는 코막힘의 증상이 최소한 24시간 동안 경증이거나 나타나지 않음;
b) 전신 증상인 두통, 열감, 통증 유발 또는 피로감의 증상이 최소한 24시간 동안 경증이거나 나타나지 않음; 또는
c) 최소한 24시간 동안 체온이 37.8℃ 이하로 유지됨.
청구항 1에 있어서,
항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물을 투여하기 전 환자는 하기 특성 중 하나 이상을 가지는, 방법:
a) 호흡기 증상인 기침, 목안의 아픔, 코막힘 또는 전신 증상인 두통, 열감, 통증 유발, 피로감 중 두 가지 이상의 증상이 나타나는 환자;
b) 스크리닝 시 38.0℃(100.4℉) 이상의 고열이 있거나 스크리닝 전 24시간 내에 고열이 있었으나, 스크리닝 전 6시간 내에 해열제 치료를 받은 환자; 또는
c) 상기 혼합물의 투여 전 14일 이내에 항바이러스제의 투약력이 없는 환자.
서로 다른 2가지 이상의 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물을 포함하는 인플루엔자 바이러스 관련 질환 치료용 약제학적 조성물로서, 10 내지 120 mg/kg 용량의 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물을 정맥 내 투여하는, 인플루엔자 바이러스 관련 질환 치료용 약제학적 조성물.
(a) 서로 다른 2가지 이상의 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물을 포함하는 조성물; 및
(b) 인플루엔자 바이러스 관련 질환 환자의 치료를 위해, 10 내지 120 mg/kg 용량의 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물을 투여할 것을 지시하는 지침을 포함하는 키트.
환자에게 투여되어 인플루엔자 바이러스 관련 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조에 있어서, 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물의 용도로서,
10 내지 120 mg/kg 용량의 서로 다른 2가지 이상의 항-인플루엔자 바이러스 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혼합물이 투여되는 용도.