CN112206319A - 一种cd47单克隆抗体制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于蛋白质和多肽药物技术领域，具体涉及一种CD47单克隆抗体制剂及其制备方法。该制剂包含CD47单克隆抗体、氨基酸、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。通过本发明的处方及制备工艺得到的CD47抗体注射液，聚体和小分子片段含量少，稳定性较高，适合大规模生产，且利于贮藏和运输。

Description

一种CD47单克隆抗体制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于蛋白质和多肽药物技术领域，具体涉及一种CD47单克隆抗体制剂及其制备方法。
背景技术
CD47也称为整联蛋白相关蛋白(IAP)、卵巢癌抗原OA3、Rh-相关抗原和MER6，是一种属于免疫球蛋白超家族的多跨的跨膜受体。它的表达和活性已经与许多疾病和失调相关联。它是一种广泛表达的跨膜糖蛋白，并带有一个免疫球蛋白样结构域和五个跨膜区，其作为SIRPα的细胞配体，通过信号调节蛋白α(SIRPα)的NH2末端的V样结构域与SIRPα结合。SIRPα主要表达于骨髓细胞，包括巨噬细胞，粒细胞，树突状细胞(DC)，肥大细胞，和它们的前体细胞，包括造血干细胞。
CD47在肿瘤免疫逃避机制中扮演了至关重要的角色。现有研究结果已经明确了CD47参与肿瘤的发生发展，并视其为肿瘤免疫治疗的重要靶点。不同的研究表明，几乎所有的肿瘤细胞和组织都高表达CD47。肿瘤细胞表面高表达的CD47通过与巨噬细胞表面SIRPα结合，释放“不要吃我”的信号，导致肿瘤组织浸润区的巨噬细胞不但同肿瘤细胞和谐相处，而且还会通过促进肿瘤内血管增殖，抑制效应T细胞发挥作用，促进肿瘤细胞扩增和生长。
目前已经有报道了多个抗CD47抗体，例如美国专利US2015/0183874A1报道了衍生自B6H12的人IgG1型嵌合单克隆抗体和通过CDR移植产生的人源化B6H12抗体，其相比较于已知抗体具有更低的免疫原性。美国专利US 9045541报道了一种不显著引起血凝反应的抗CD47抗体，并且该抗体与己知抗体相比，在肿瘤模型中显著有效，例如提高巨噬细胞吞噬肿瘤细胞的能力。中国专利CN201780003451报道的新的CD47抗体在人体内具有低免疫原性，且引起低水平或不引起血细胞清除或红细胞凝聚。
由于CD47抗体蛋白有容易聚集的倾向。在制备成注射剂贮存过程中，其稳定性极易受到影响。目前对于CD47单克隆抗体制剂鲜有报道，因此，需要开发一种稳定的CD47单克隆抗体制剂来满足临床用药需求。
发明内容
基于现有技术的不足，本发明提供了一种CD47单克隆抗体制剂，在CD47抗体溶液中加入氨基酸和稳定剂后，可以使其包围在抗体蛋白周围，使大分子物质的运动受阻，维持蛋白质分子的空间结构，阻止蛋白分子的沉淀，从而增加蛋白稳定性。加入表面活性剂，进一步减少制剂中的抗体的聚集，颗粒在制剂中的形成及吸附等问题，该制剂配方简单，蛋白体系稳定，便于大规模生产、贮存和运输，临床给药方便。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案具体如下：
本发明所述的CD47单克隆抗体是指能够特异性结合CD47的单克隆抗体。一种CD47单克隆抗体制剂，其特征在于，所述制剂包含CD47单克隆抗体、缓冲剂、氨基酸、稳定剂、表面活性剂。
所述氨基酸为谷氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、酪氨酸、色氨酸中的一种或几种。
所述氨基酸为谷氨酸和天冬氨酸的混合物。
所述谷氨酸和天冬氨酸的摩尔比为1:2-5。
所述稳定剂为蔗糖、海藻糖、甘露醇、苏糖醇中的一种或几种。
优选的，所述稳定剂为苏糖醇。
所述表面活性剂为非离子表面活性剂。
优选的，所述非离子表面活性剂为聚山梨酯，泊洛沙姆中的一种。
进一步优选的，所述非离子表面活性剂为聚山梨酯80。
所述缓冲剂为醋酸/醋酸钠，柠檬酸/柠檬酸钠，组氨酸/盐酸组氨酸，三羟甲基氨基甲烷-盐酸(Tris-HCl)中的一种。
优选的，所述缓冲剂为三羟甲基氨基甲烷-盐酸(Tris-HCl)。
所述制剂包含如下组份：
Figure BDA0002128941070000021
本发明还提供了一种CD47单克隆抗体制剂的制备方法，采用如下步骤制备：
称取处方量的缓冲盐和氨基酸，加入注射用水溶解后，调节pH；用上述所得缓冲体系对CD47抗体蛋白母液超滤浓缩，置换CD47抗体蛋白的原始缓冲体系，再加入处方量的稳定剂和表面活性剂，搅拌均匀即得。
优选的，所述CD47单克隆抗体制剂的制备方法，采用如下步骤制备：
称取处方量的缓冲盐和氨基酸，加入注射用水溶解后，调节pH至6.0～7.5；用上述所得缓冲体系对CD47抗体蛋白母液超滤浓缩，置换CD47抗体蛋白的原始缓冲体系，再加入处方量的稳定剂和表面活性剂，搅拌均匀，加入所配缓冲体系将蛋白浓度调整为25mg/ml-50mg/ml，即得半成品液；将半成品液用0.22μm滤膜进行无菌过滤后灌装。
本发明制备的CD47单克隆抗体制剂可用于静脉注射给药，其在储存期间能保持良好的稳定性，具有较低的聚体及小分子片段，并且不溶性微粒数量较低。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
1)处方
Figure BDA0002128941070000031
2)制备工艺：称取处方量的Tris，谷氨酸，天冬氨酸，用注射用水溶解，盐酸调节pH至7.5；用上述所得缓冲体系对CD47抗体蛋白母液超滤浓缩，置换CD47抗体蛋白的原始缓冲体系，再加入处方量的苏糖醇和聚山梨酯80，搅拌均匀，再加入缓冲体系至抗体浓度为25mg/ml，即得半成品液；将半成品液用0.22μm滤膜进行无菌过滤后灌装。
实施例2
1)处方
Figure BDA0002128941070000041
2)制备工艺：称取处方量的Tris，用注射用水溶解，再准确称取处方量的谷氨酸和天冬氨酸，加入到缓冲液中搅拌溶解；盐酸调节pH至7.5；用上述所得缓冲体系对CD47抗体蛋白母液超滤浓缩，置换CD47抗体蛋白的原始缓冲体系，再加入处方量的苏糖醇和聚山梨酯80，搅拌均匀，再加入缓冲体系至抗体浓度为50mg/ml，即得半成品液；将半成品液用0.22μm滤膜进行无菌过滤后灌装。
实施例3
1)处方
Figure BDA0002128941070000042
2)制备工艺：称取处方量的Tris，用注射用水溶解，再准确称取处方量的谷氨酸和天冬氨酸，加入到缓冲液中搅拌溶解；盐酸调节pH至7.1；用上述所得缓冲体系对CD47抗体蛋白母液超滤浓缩，置换CD47抗体蛋白的原始缓冲体系，最终浓缩至抗体浓度为40mg/ml，再加入处方量的苏糖醇和聚山梨酯80，搅拌均匀，再加入缓冲体系至抗体浓度为40mg/ml，即得半成品液；将半成品液用0.22μm滤膜进行无菌过滤后灌装。
实施例4
1)处方
Figure BDA0002128941070000043
Figure BDA0002128941070000051
2)制备工艺：称取处方量的柠檬酸/柠檬酸钠，用注射用水溶解，再准确称取处方量的谷氨酸和天冬氨酸，加入到缓冲液中搅拌溶解；柠檬酸调节pH至6.0；用上述所得缓冲体系对CD47抗体蛋白母液超滤浓缩，置换CD47抗体蛋白的原始缓冲体系，再加入处方量的蔗糖和聚山梨酯80，搅拌均匀，再加入缓冲体系至抗体浓度为50mg/ml，即得半成品液；将半成品液用0.22μm滤膜进行无菌过滤后灌装。
实施例5
1)处方
Figure BDA0002128941070000052
2)制备工艺：称取处方量的醋酸/醋酸钠，用注射用水溶解，再准确称取处方量的谷氨酸和天冬氨酸，加入到缓冲液中搅拌溶解；醋酸调节pH至5.8；用上述所得缓冲体系对CD47抗体蛋白溶液超滤浓缩，置换CD47抗体蛋白的原始缓冲体系，再加入处方量的海藻糖和聚山梨酯80，搅拌均匀，再加入缓冲体系至抗体浓度为50mg/ml，即得半成品液；将半成品液用0.22μm滤膜进行无菌过滤后灌装。
实施例6
1)处方
Figure BDA0002128941070000053
Figure BDA0002128941070000061
2)制备工艺：称取处方量的组氨酸/盐酸组氨酸，用注射用水溶解，再准确称取处方量的谷氨酸和天冬氨酸，加入到缓冲液中搅拌溶解；盐酸调节pH至6.0；用上述所得缓冲体系对CD47抗体蛋白溶液超滤浓缩，置换CD47抗体蛋白的原始缓冲体系，再加入处方量的甘露醇和聚山梨酯80，搅拌均匀，再加入缓冲体系至抗体浓度为50mg/ml，即得半成品液；将半成品液用0.22μm滤膜进行无菌过滤后灌装。
实施例7
1)处方
Figure BDA0002128941070000062
2)制备工艺：称取处方量的柠檬酸/柠檬酸钠，用注射用水溶解，再准确称取处方量的谷氨酸和天冬氨酸，加入到缓冲液中搅拌溶解；柠檬酸调节pH至6.5；用上述所得缓冲体系对CD47抗体蛋白溶液超滤浓缩，置换CD47抗体蛋白的原始缓冲体系，再加入处方量的海藻糖和聚山梨酯80，搅拌均匀，再加入缓冲体系至抗体浓度为15mg/ml，即得半成品液；将半成品液用0.22μm滤膜进行无菌过滤后灌装。
实施例8
1)处方
Figure BDA0002128941070000063
Figure BDA0002128941070000071
2)制备工艺：称取处方量的柠檬酸/柠檬酸钠，用注射用水溶解，再准确称取处方量的谷氨酸和天冬氨酸，加入到缓冲液中搅拌溶解；柠檬酸调节pH至6.5；用上述所得缓冲体系对CD47抗体蛋白溶液超滤浓缩，置换CD47抗体蛋白的原始缓冲体系，再加入处方量的海藻糖和吐温-20，搅拌均匀，再加入缓冲体系至抗体浓度为60mg/ml，即得半成品液；将半成品液用0.22μm滤膜进行无菌过滤后灌装。
实施例9
1)处方
Figure BDA0002128941070000072
2)制备工艺：称取处方量的柠檬酸/柠檬酸钠，用注射用水溶解，再准确称取处方量的甘氨酸和天冬氨酸，加入到缓冲液中搅拌溶解；柠檬酸调节pH至6.5；用上述所得缓冲体系对CD47抗体蛋白溶液超滤浓缩，置换CD47抗体蛋白的原始缓冲体系，再加入处方量的甘露醇和聚山梨酯80，搅拌均匀，再加入缓冲体系至抗体浓度为50mg/ml，即得半成品液；将半成品液用0.22μm滤膜进行无菌过滤后灌装。
实施例10
1)处方
Figure BDA0002128941070000073
2)制备工艺：称取处方量的柠檬酸/柠檬酸钠，用注射用水溶解，再准确称取处方量的色氨酸和酪氨酸，加入到缓冲液中搅拌溶解；柠檬调节pH至6.0；用上述所得缓冲体系对CD47抗体蛋白溶液超滤浓缩，置换CD47抗体蛋白的原始缓冲体系，再加入处方量的甘露醇和聚山梨酯80，搅拌均匀，再加入缓冲体系至抗体浓度为50mg/ml，即得半成品液；将半成品液用0.22μm滤膜进行无菌过滤后灌装。
实施例11
1)处方
Figure BDA0002128941070000081
2)制备工艺：称取处方量的磷酸/磷酸钠，用注射用水溶解，再准确称取处方量的谷氨酸和天冬氨酸，加入到缓冲液中搅拌溶解；磷酸调节pH至8.0；用上述所得缓冲体系对CD47抗体蛋白溶液超滤浓缩，置换CD47抗体蛋白的原始缓冲体系，再加入处方量的山梨醇和泊罗沙姆188，搅拌均匀，再加入缓冲体系至抗体浓度为50mg/ml，即得半成品液；将半成品液用0.22μm滤膜进行无菌过滤后灌装。
实施例12
1)处方
Figure BDA0002128941070000082
2)制备工艺：称取处方量的柠檬酸/柠檬酸钠，用注射用水溶解，再准确称取处方量的谷氨酸，加入到缓冲液中搅拌溶解；柠檬酸调节pH至6.5；用上述所得缓冲体系对CD47抗体蛋白溶液超滤浓缩，置换CD47抗体蛋白的原始缓冲体系，再加入处方量的海藻糖和聚山梨酯80，搅拌均匀，再加入缓冲体系至抗体浓度为50mg/ml，即得半成品液；将半成品液用0.22μm滤膜进行无菌过滤后灌装。
实施例13
1)处方
Figure BDA0002128941070000091
2)制备工艺：称取处方量的柠檬酸/柠檬酸钠，用注射用水溶解，再准确称取处方量的天冬氨酸，加入到缓冲液中搅拌溶解；柠檬酸调节pH至6.5；用上述所得缓冲体系对CD47抗体蛋白溶液超滤浓缩，置换CD47抗体蛋白的原始缓冲体系，再加入处方量的海藻糖和聚山梨酯80，搅拌均匀，再加入缓冲体系至抗体浓度为50mg/ml，即得半成品液；将半成品液用0.22μm滤膜进行无菌过滤后灌装。
对比实施例1
1)处方
Figure BDA0002128941070000092
2)制备工艺：称取处方量的柠檬酸/柠檬酸钠，用注射用水溶解，柠檬酸调节pH至6.5；用上述所得缓冲体系对CD47抗体蛋白溶液超滤浓缩，置换CD47抗体蛋白的原始缓冲体系，再加入处方量的海藻糖和聚山梨酯80，搅拌均匀，再加入缓冲体系至抗体浓度为50mg/ml，即得半成品液；将半成品液用0.22μm滤膜进行无菌过滤后灌装。
对比实施例2
1)处方
Figure BDA0002128941070000093
Figure BDA0002128941070000101
2)制备工艺：称取处方量的柠檬酸/柠檬酸钠，用注射用水溶解，再准确称取处方量的天冬氨酸，加入到缓冲液中搅拌溶解；柠檬酸调节pH至6.5；用上述所得缓冲体系对CD47抗体蛋白溶液超滤浓缩，置换CD47抗体蛋白的原始缓冲体系，再加入处方量的聚山梨酯80，搅拌均匀，再加入缓冲体系至抗体浓度为50mg/ml，即得半成品液；将半成品液用0.22μm滤膜进行无菌过滤后灌装。
对比实施例3
1)处方
Figure BDA0002128941070000102
2)制备工艺：称取处方量的柠檬酸/柠檬酸钠，用注射用水溶解，再准确称取处方量的天冬氨酸，加入到缓冲液中搅拌溶解；柠檬酸调节pH至6.5；用上述所得缓冲体系对CD47抗体蛋白溶液超滤浓缩，置换CD47抗体蛋白的原始缓冲体系，再加入处方量的海藻糖，搅拌均匀，再加入缓冲体系至抗体浓度为50mg/ml，即得半成品液；将半成品液用0.22μm滤膜进行无菌过滤后灌装。
验证实施例
实施例1-13和对比实施例1-3所得的CD47单克隆抗体注射液分别在振荡(300rpm，25℃)和反复冻融(-80℃至室温解冻)下检测抗体稳定性，经过振荡7天和反复冻融5轮后，检测抗体溶液的不溶性微粒、纯度(SEC-HPLC)。
表1.CD47单克隆抗体注射液稳定性实验
Figure BDA0002128941070000103
Figure BDA0002128941070000111
Figure BDA0002128941070000121
注：A-3D＝振摇3天，A-7D＝振摇7天，FT-5C＝反复冻融5个循环。
本发明制备的CD47单克隆抗体注射液在振荡和反复冻融后，聚体和小分子片段的含量均较低，不溶性微粒较少，远低于限度水平，均有较高的稳定性。

Claims (9)

1.一种CD47单克隆抗体制剂，其特征在于，所述制剂包含CD47单克隆抗体、缓冲剂、氨基酸、稳定剂、表面活性剂。
2.根据权利要求1所述的CD47单克隆抗体制剂，其特征在于，所述氨基酸为谷氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、酪氨酸、色氨酸中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的CD47单克隆抗体制剂，其特征在于，所述氨基酸为谷氨酸和天冬氨酸的混合物。
4.根据权利要求3所述的CD47单克隆抗体制剂，其特征在于，所述谷氨酸和天冬氨酸的摩尔比为1:2-5。
5.根据权利要求1所述的CD47单克隆抗体制剂，其特征在于，所述稳定剂为蔗糖、海藻糖、甘露醇、苏糖醇中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的CD47单克隆抗体制剂，其特征在于，所述表面活性剂为非离子表面活性剂。
7.根据权利要求1所述的CD47单克隆抗体制剂，其特征在于，所述缓冲剂为醋酸/醋酸钠，柠檬酸/柠檬酸钠，组氨酸/盐酸组氨酸，三羟甲基氨基甲烷/盐酸中的一种。
8.根据权利要求1所述的CD47单克隆抗体制剂，其特征在于，所述制剂包含如下组份：
Figure 997291DEST_PATH_IMAGE001
。
9.一种CD47单克隆抗体制剂的制备方法，其特征在于，采用如下步骤制备：
称取处方量的缓冲盐和氨基酸，加入注射用水溶解后，调节pH；用上述所得缓冲体系对CD47抗体蛋白母液超滤浓缩，置换CD47抗体蛋白的原始缓冲体系，再加入处方量的稳定剂和表面活性剂，搅拌均匀即得。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2023246790A1 (zh) * 2022-06-21 2023-12-28 广东菲鹏制药股份有限公司 一种含抗cd47抗体或其抗原结合片段的制剂及其制备方法和应用

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WO2023246790A1 (zh) * 2022-06-21 2023-12-28 广东菲鹏制药股份有限公司 一种含抗cd47抗体或其抗原结合片段的制剂及其制备方法和应用

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