CN114848597A - 一种双室袋包装的硫代硫酸钠注射液和应用 - Google Patents
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Abstract
本申请实施例提供了一种双室袋包装的硫代硫酸钠注射液和应用。该注射液包括由装在固体腔袋内的粉剂和装在液体腔袋内的无菌液体组成，其中，固体腔袋和液体腔袋内均填充有惰性气体；粉剂包括：硫代硫酸钠和药用辅料；粉剂与无菌液体在使用之前混合为pH值为8.5‑10.0且渗透压为290‑310mOsmol·kg‑1注射液，该硫代硫酸钠注射液中的硫代硫酸钠的含量占比为1%‑2.5%。本申请的双室袋包装的硫代硫酸钠注射液利于存储、在有注射需求时可在较短时间内配制好注射液，还可以减少医护人员与活性物质硫代硫酸钠的接触。
Description
技术领域
本申请涉及药物制剂领域，特别涉及一种双室袋包装的硫代硫酸钠注射液和应用。
背景技术
硫代硫酸钠注射液是由硫代硫酸钠和注射用液体混合后的水溶液。现有已上市的硫代硫酸钠注射液被用作解毒剂，用于治疗氰化物中毒，以及砷、汞、铅、铋、碘中毒。
目前，硫代硫酸钠注射液的稳定性较差，致使其有效期短，从而不利于硫代硫酸钠注射液的存储。
发明内容
有鉴于此，本申请实施例提供了双室袋包装的硫代硫酸钠注射液和应用，能够至少部分解决上述问题。
为了达到上述目的，本申请是通过如下技术方案实现的：
第一方面，本申请实施例提供了一种双室袋包装的硫代硫酸钠注射液，包括：
由装在固体腔袋内的粉剂和装在液体腔袋内的无菌液体组成，其中，所述固体腔袋和所述液体腔袋内均填充有惰性气体；
所述粉剂包括：硫代硫酸钠和药用辅料；
所述粉剂与所述无菌液体在使用之前混合为pH值为8.5-10.0且渗透压为290-310mOsmol·kg-1的注射液，所述硫代硫酸钠注射液中的硫代硫酸钠的含量占比为1%-5%。
优选地，所述药用辅料包括：第一辅料或第二辅料；
所述第一辅料包括：柠檬酸、柠檬酸盐和磷酸盐中的至少一种；
所述第二辅料包括：酒石酸、酒石酸盐和葡萄糖中的至少一种；
当所述药用辅料包括所述第一辅料时，所述硫代硫酸钠与所述第一辅料的比例为1:0.005-0.02；
当所述药用辅料包括所述第二辅料时，所述硫代硫酸钠与所述第二辅料的比例为1:0.02-0.2。
具体地，pH缓冲系统对维持生物的正常pH值和正常生理环境起到重要作用。多数细胞仅能在很窄的pH范围内进行活动，而且需要有缓冲体系来抵抗在代谢过程中出现的pH变化。因此，本申请的硫代硫酸钠注射液中包括第一辅料或者第二辅料，以使通过第一辅料或第二辅料与硫代硫酸钠联合达到上述目的。另外，第一辅料或者第二辅料也能维持细胞内、外液平衡，调节血管内、外水平衡，维持正常血浆容量的作用，平衡身体的渗透压。
可以理解的是，本申请的第一辅料可以是柠檬酸、柠檬酸盐、磷酸盐中的任意一种，也可以是上述物料中的任意两种及两种以上联合使用。比如，柠檬酸与柠檬酸盐联合使用，柠檬酸与磷酸盐联合使用，柠檬酸、柠檬酸盐和磷酸盐联合使用。
本申请的第二辅料可以是酒石酸、酒石酸盐和葡萄糖中的至少一种，也可以是上述物料中的任意两种及两种以上联合使用。比如，酒石酸与酒石酸盐联合使用，酒石酸与葡萄糖联合使用，酒石酸盐、酒石酸和葡萄糖联合使用。
可以理解的是，针对硫代硫酸钠与第一辅料的比例，1:0.005-0.02是指1:0.005至1:0.02范围内的任意比例，比如，1:0.005、1:0.007、1:0.009、1:0.01、1:0.012、1:0.014、1:0.016、1:0.018以及1:0.02。
针对针对硫代硫酸钠与第二辅料的比例，1:0.02-0.2是指1:0.02至1:0.2范围内的任意比例，比如，1:0.02、1:0.025、1:0.03、1:0.035、1:0.04、1:0.045、1:0.05、1:0.055、1:0.06、1:0.065、1:0.07、1:0.08、1:0.09、1:0.1、1:0.12、1:0.14、1:0.16、1:0.18以及1:0.2。
优选地，所述粉剂的质量为2512.5-30000 mg；所述无菌液体的体积为250-500ml。
针对粉剂的质量来说，2512.5-30000 ml是指2512.5 mg至30000 mg范围内的任意值，比如，2512.5mg、2513mg、2515mg、2530mg、2540mg、2550mg、2600mg、2700mg、2900mg、3200mg、3600mg、3800mg、4000mg、5000mg、6000mg、8000mg、9000mg、10000mg、11000mg、12000mg、13000mg、14000mg、15000mg、18000mg、20000mg、22000mg、24000mg、26000mg、28000mg、29000mg以及30000mg。
针对无菌液体的体积来说，250-500ml是指250ml至500ml范围内的任意值，比如250ml、275ml、300ml、325ml、350ml、375ml、400ml、425ml、450ml、475ml以及500ml。
优选地，所述无菌液体包括：注射用水、磷酸盐缓冲液和葡萄糖溶液中的至少一种。
优选地，当所述无菌液体为磷酸盐缓冲液时，该液体的pH值为7.0-7.4；
当所述无菌液体为葡萄糖溶液时，该溶液的pH值为4.0-7.5。
具体地，在注入硫代硫酸钠注射液之前，需要先将粉剂与无菌液体混合均匀，以使满足人体所需的水分和热量供给、电解质的调节以及酸碱平衡等。由于硫代硫酸钠的水溶液呈碱性，即pH值大于7，且由于硫代硫酸钠注射液的pH值应在8.5-10.0范围内，故当无菌液体为磷酸盐酸缓冲液时，该液体的pH值为7.0-7.4，而当无菌液体为葡萄糖溶液时，该液体的pH值为4.0-7.5。
针对磷酸盐缓冲液的pH值来说，pH 7.0-7.4是指pH 7.0至pH 7.4范围内的任意值，比如，pH 7.0、pH 7.1、pH 7.2、pH 7.3以及pH 7.4。
针对葡萄糖溶液的pH值来说，pH 4.0-7.5是指pH 4.2、pH 4.4、pH 4.6、pH 4.8、pH5.0、pH 5.2、pH 5.4、pH 5.6、pH 5.8、pH 6.0、pH 6.2、pH 6.4、pH 6.6、pH 6.8、pH 7.0、pH7.2、pH 7.4以及7.5。
优选地，所述硫代硫酸钠的粒径分布为15-33μm；
所述药用辅料的粒径分布为20-44μm。
具体地，由于溶解度随粒径减小而增加。可通过减小粒径至一定范围内来增加难溶性药物的溶解度。因此本发明所述硫代硫酸钠的粒径分布为15-33μm；药用辅料的粒径分布为20-44μm。
针对硫代硫酸钠的粒径分布来说，15-33μm是指15μm至33μm范围内的任意值，比如15μm、18μm、20μm、22μm、24μm、26μm、28μm、30μm、32μm以及33μm。
针对药用辅料的粒径分布来说，20-44μm是指20μm至44μm范围内的任意值，比如，20μm、22μm、24μm、26μm、28μm、30μm、32μm、34μm、36μm、38μm、40μm、42μm以及44μm。
优选地，所述惰性气体包括：氮气、氖气和氩气中的至少一种。
具体地，由于硫代硫酸钠的稳定性差主要是易被氧化，因此，为了减少硫代硫酸钠与空气接触，以提高硫代硫酸钠的稳定性，本申请在固体腔袋和液体腔袋内均填充有氮气、氖气和氩气中的至少一种气体。
可以理解的是，惰性气体可以是、氖气和氩气中的任意一种，也可以是上述两种或两种以上气体联合使用。比如，氮气与氖气联合使用，氮气与氩气联合使用，氮气、氖气和氩气联合使用。
优选地，为了提高硫代硫酸钠的光稳定性，所述固体腔袋的外壁上粘贴有铝箔层。
优选地，固体腔袋和液体腔袋均为5-7层聚氯乙烯双室袋。或者，固体腔袋和液体腔袋均为5-7层聚丙烯双室袋。
针对聚氯乙烯双室袋或层聚丙烯双室袋的层数来说，5-7层是指5层、6层和7层中的任意层数。
第二方面，本申请提供了一种如第一方面所述的双室袋包装的硫代硫酸钠注射液在制备用于治疗过敏性皮肤病的药物中的应用，其中，所述过敏性皮肤病包括过敏性皮炎、接触性皮炎和慢性荨麻疹。
由上述技术方案可知，本申请提供了一种双室袋包装的硫代硫酸钠注射液和应用，本申请的硫代硫酸钠注射液装有粉剂的固体腔袋和装有无菌液体的液体腔袋为相互连接的两个腔袋。在没有硫代硫酸钠注射液的注射需求时，不需要将粉剂与无菌液体混合在一起，即，粉剂和无菌液体仍位于各自的腔袋内。并且固体腔袋和液体腔袋内均填充有惰性气体，因此，可以提高活性物质硫代硫酸钠的稳定性，利于硫代硫酸钠注射液的存储。而当有硫代硫酸钠注射液的使用需求时，可通过挤压固体腔袋和/或液体腔袋，使粉剂和无菌液体相互混合。既方便使用，且能在有注射需求时在最短时间内配制好注射液，还可以减少医护人员与活性物质硫代硫酸钠的接触。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本申请实施例一提供的空白对照组的Balb/c小鼠皮肤组织病理切片；
图2是本申请实施例二提供的模型对照组的Balb/c小鼠皮肤组织病理切片；
图3是本申请实施例二提供的供试品组的Balb/c小鼠皮肤组织病理切片。
具体实施方式
为了使本领域的人员更好地理解本申请实施例中的技术方案，下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请所提供的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都应当属于本申请实施例保护的范围。
目前，硫代硫酸钠注射液有以下两种制剂形式：
第一种：已被配制为注射液，有注射需求时可直接使用。
第二种：粉针剂，即有注射需求时，医护人员用溶媒对粉针剂进行溶解，再注入到输液瓶/袋中。
针对第一种，由于硫代硫酸钠的理化性质决定其稳定性较差，致使其有效期较短。而硫代硫酸钠注射液在从生产企业生产出产品后大致经过如下几个流程：首先是产品的出厂检验，其次是产品被运输至各个医疗机构，最后是医疗机构对产品进行入库处理。可见从硫代硫酸钠注射液被生产出至医疗机构入库完毕需要耗费不少时间。那么在硫代硫酸钠注射液的有效期内再减去上述流程所耗费的时间，留给硫代硫酸钠注射液的存储时间较少。从而不利于该产品的存储。
针对第二种，需要医护人员现用现配。配制过程中有硫代硫酸钠粉体从包装内飞溅出的风险，既可能影响了药品剂量的准确性，又可能使医护人员暴露在药物环境下，从而给医护人员带来各种潜在风险。而且现用现配还可能出现使用错误溶媒、玻璃屑进入药液、配液时发生交叉污染等情况发生。
针对上述问题，本申请提供了一种双室袋包装的硫代硫酸钠注射液。与出厂前已配制好的硫代硫酸钠注射液相比，能够提高硫代硫酸钠注射液在使用前的稳定性，以相对延长其存储时间。与粉针剂形式的硫代硫酸钠相比，可以减少医护人员的配药操作，避免药品配制时药物飞溅、避免配药时使用错误溶媒、避免配液时发生交叉污染等情况。本申请的双室袋包装的硫代硫酸钠注射液在制备用于治疗过敏性皮肤病的药物中的应用，其中，过敏性皮肤病包括过敏性皮炎、接触性皮炎和慢性荨麻疹。
本申请实施例提供了一种双室袋包装的硫代硫酸钠注射液，包括：由装在固体腔袋内的粉剂和装在液体腔袋内的无菌液体组成，其中，固体腔袋和液体腔袋内均填充有惰性气体；
粉剂包括：硫代硫酸钠和药用辅料；
粉剂与无菌液体在使用之前混合为pH值为8.5-10.0且渗透压为290-310mOsmol·kg-1的注射液，硫代硫酸钠注射液中的硫代硫酸钠的含量占比为1%-5%。
需要说明的是，硫代硫酸钠的含量占比是指硫代硫酸钠在硫代硫酸钠注射液中的终浓度。另外，本申请所用的固体腔袋和液体腔袋均为市售产品。粉剂和无菌液体也均为常用制备方法制得。
可以理解的是，针对粉剂与无菌液体在使用前混合的pH值来说，8.5-10.0是指pH8.5-pH 10.0范围内的任意pH值。比如，pH 8.5、pH 8.8、pH 9.0、pH 9.2、pH 9.5、pH 9.8以及pH 10.0。
针对粉剂与无菌液体在使用前混合的渗透压来说，290-310mOsmol·kg-1是指290mOsmol·kg-1至310mOsmol·kg-1范围内的任意值，比如，290、295、300、305以及310。
针对硫代硫酸钠硫代硫酸钠注射液中的硫代硫酸钠的含量占比来说，1%-5%是指1%至5%范围内的任意值，比如，1%、1.2%、1.5%、1.7%、2%、2.2%、2.4%、2.5%、2.7%、3.0%、3.2%、3.4%、3.6%、3.8%、4.0%、4.2%、4.4%、4.6%、4.8%以及5%。
在一些优选实施方案中，双室袋包装的硫代硫酸钠由装在固体腔袋内的硫代硫酸钠和第一辅料，以及装在液体腔袋内的无菌液体组成，其中，固体腔袋和液体腔袋内均填充有惰性气体；其中，第一辅料包括：柠檬酸、柠檬酸盐和磷酸盐中的至少一种。
粉剂与无菌液体在使用之前混合为pH值为8.5-10.0且渗透压为290-310mOsmol·kg-1的注射液，硫代硫酸钠注射液中的硫代硫酸钠的含量占比为1%-5%。
在一些优选实施方案中，双室袋包装的硫代硫酸钠由装在固体腔袋内的硫代硫酸钠和第二辅料，以及装在液体腔袋内的无菌液体组成，其中，固体腔袋和液体腔袋内均填充有惰性气体；其中，第二辅料包括：酒石酸、酒石酸盐和葡萄糖中的至少一种；硫代硫酸钠与第一辅料的比例为1:0.005-0.02。
粉剂与无菌液体在使用之前混合为pH值为8.5-10.0且渗透压为290-310mOsmol·kg-1的注射液，硫代硫酸钠注射液中的硫代硫酸钠的含量占比为1%-5%；硫代硫酸钠与第二辅料的比例为1:0.02-0.2。
在一些优选实施方案中，双室袋包装的硫代硫酸钠由装在固体腔袋内的硫代硫酸钠和药用辅料，以及装在液体腔袋内的无菌液体组成，其中，固体腔袋和液体腔袋内均填充有惰性气体；粉剂的质量为2512.5-30000 mg；
无菌液体的体积为250-500 ml。
粉剂与无菌液体在使用之前混合为pH值为8.5-10.0且渗透压为290-310mOsmol·kg-1的注射液，硫代硫酸钠注射液中的硫代硫酸钠的含量占比为1%-5%。
在一些优选实施方案中，双室袋包装的硫代硫酸钠由装在固体腔袋内的硫代硫酸钠和药用辅料，以及装在液体腔袋内的无菌液体组成，其中，固体腔袋和液体腔袋内均填充有惰性气体；无菌液体包括：注射用水、磷酸盐缓冲液和葡萄糖溶液中的至少一种。
粉剂与无菌液体在使用之前混合为pH值为8.5-10.0且渗透压为290-310mOsmol·kg-1的注射液，硫代硫酸钠注射液中的硫代硫酸钠的含量占比为1%-5%。
在一些优选实施方案中，双室袋包装的硫代硫酸钠由装在固体腔袋内的硫代硫酸钠和药用辅料，以及装在液体腔袋内的无菌液体组成，其中，固体腔袋和液体腔袋内均填充有惰性气体；无菌液体包括：注射用水、磷酸盐缓冲液和葡萄糖溶液中的至少一种。
粉剂与无菌液体在使用之前混合为pH值为8.5-10.0且渗透压为290-310mOsmol·kg-1的注射液，硫代硫酸钠注射液中的硫代硫酸钠的含量占比为1%-5%。
在一些优选实施方案中，双室袋包装的硫代硫酸钠由装在固体腔袋内的硫代硫酸钠和药用辅料，以及装在液体腔袋内的无菌液体组成，其中，固体腔袋和液体腔袋内均填充有惰性气体；无菌液体包括注射用水、磷酸盐缓冲液和葡萄糖溶液中的至少一种；当无菌液体为磷酸盐缓冲液时，该液体的pH值为7.0-7.4；当无菌液体为葡萄糖溶液时，该液体的pH值为4.0-7.5。
粉剂与无菌液体在使用之前混合为pH值为8.5-10.0且渗透压为290-310mOsmol·kg-1的注射液，硫代硫酸钠注射液中的硫代硫酸钠的含量占比为1%-5%。
在一些优选实施方案中，双室袋包装的硫代硫酸钠由装在固体腔袋内的硫代硫酸钠和药用辅料，以及装在液体腔袋内的无菌液体组成，其中，固体腔袋和液体腔袋内均填充有惰性气体；硫代硫酸钠的粒径分布为15-33μm；药用辅料的粒径分布为20-44μm。
粉剂与无菌液体在使用之前混合为pH值为8.5-10.0且渗透压为290-310mOsmol·kg-1的注射液，硫代硫酸钠注射液中的硫代硫酸钠的含量占比为1%-5%。
在一些优选实施方案中，双室袋包装的硫代硫酸钠由装在固体腔袋内的硫代硫酸钠和药用辅料，以及装在液体腔袋内的无菌液体组成，其中，固体腔袋和液体腔袋内均填充有惰性气体；惰性气体包括氮气、氖气和氩气中的至少一种。
粉剂与无菌液体在使用之前混合为pH值为8.5-10.0且渗透压为290-310mOsmol·kg-1的注射液，硫代硫酸钠注射液中的硫代硫酸钠的含量占比为1%-5%。
在一些优选实施方案中，双室袋包装的硫代硫酸钠由装在固体腔袋内的硫代硫酸钠和药用辅料，以及装在液体腔袋内的无菌液体组成，其中，固体腔袋和液体腔袋内均填充有惰性气体；固体腔袋的外壁上粘贴有铝箔层。
粉剂与无菌液体在使用之前混合为pH值为8.5-10.0且渗透压为290-310mOsmol·kg-1的注射液，硫代硫酸钠注射液中的硫代硫酸钠的含量占比为1%-5%。
在一些优选实施方案中，双室袋包装的硫代硫酸钠由装在固体腔袋内的硫代硫酸钠和药用辅料，以及装在液体腔袋内的无菌液体组成，其中，固体腔袋和液体腔袋内均填充有惰性气体；固体腔袋和液体腔袋均为5-7层聚氯乙烯双室袋或均为5-7层聚丙烯双室袋。
粉剂与无菌液体在使用之前混合为pH值为8.5-10.0且渗透压为290-310mOsmol·kg-1的注射液，硫代硫酸钠注射液中的硫代硫酸钠的含量占比为1%-5%。
在一些优选实施方案中，双室袋包装的硫代硫酸钠由装在固体腔袋内的硫代硫酸钠和第一辅料，以及装在液体腔袋内的无菌液体组成；固体腔袋的外壁上粘贴有铝箔层；固体腔袋和液体腔袋均为5-7层聚氯乙烯双室袋或均为5-7层聚丙烯双室袋；固体腔袋和液体腔袋内均填充有惰性气体。
粉剂与无菌液体在使用之前混合为pH值为8.5-10.0且渗透压为290-310mOsmol·kg-1的注射液，硫代硫酸钠注射液中的硫代硫酸钠的含量占比为1%-5%。
其中，第一辅料包括柠檬酸、柠檬酸盐和磷酸盐中的至少一种；硫代硫酸钠与第一辅料的比例为1:0.005-0.02；当无菌液体为磷酸盐缓冲液时，该液体的pH值为7.0-7.4；当无菌液体为葡萄糖溶液时，该液体的pH值为4.0-7.5；粉剂的质量为2512.5-30000 mg；无菌液体的体积为250-500 ml；无菌液体包括注射用水、磷酸盐缓冲液和葡萄糖溶液中的至少一种；硫代硫酸钠的粒径分布为15-33μm；药用辅料的粒径分布为20-44μm；惰性气体包括氮气、氖气和氩气中的至少一种。
在一些优选实施方案中，双室袋包装的硫代硫酸钠由装在固体腔袋内的硫代硫酸钠和第二辅料，以及装在液体腔袋内的无菌液体组成；固体腔袋的外壁上粘贴有铝箔层；固体腔袋和液体腔袋均为5-7层聚氯乙烯双室袋或均为5-7层聚丙烯双室袋；固体腔袋和液体腔袋内均填充有惰性气体。
粉剂与无菌液体在使用之前混合为pH值为8.5-10.0且渗透压为290-310mOsmol·kg-1的注射液，硫代硫酸钠注射液中的硫代硫酸钠的含量占比为1%-5%。
其中，第二辅料包括酒石酸、酒石酸盐和葡萄糖中的至少一种；硫代硫酸钠与第二辅料的比例为1:0.02-0.2；当无菌液体为磷酸盐缓冲液时，该液体的pH值为7.0-7.4；当无菌液体为葡萄糖溶液时，该液体的pH值为4.0-7.5；粉剂的质量为2512.5-30000 mg；无菌液体的体积为250-500 ml；无菌液体包括注射用水、磷酸盐缓冲液和葡萄糖溶液中的至少一种；硫代硫酸钠的粒径分布为15-33μm；药用辅料的粒径分布为20-44μm；惰性气体包括氮气、氖气和氩气中的至少一种。
下面以实施例的方式介绍本申请提供的一种双室袋包装的硫代硫酸钠注射液。
实施例1
双室袋包装的硫代硫酸钠注射液各组分的质量如下表1所示：
表1
实施例2
双室袋包装的硫代硫酸钠注射液各组分的质量如下表2所示：
表2
实施例3
双室袋包装的硫代硫酸钠注射液各组分的质量如下表3所示：
表3
实施例4
双室袋包装的硫代硫酸钠注射液各组分的质量如下表4所示：
表4
实施例5
双室袋包装的硫代硫酸钠注射液各组分的质量如下表5所示：
表5
实施例6
双室袋包装的硫代硫酸钠注射液各组分的质量如下表6所示：
表6
实施例7
双室袋包装的硫代硫酸钠注射液各组分的质量如下表7所示：
表7
实施例8
上述实施例1至7的双室袋包装的硫代硫酸钠注射液的制备方法为：
分别称量硫代硫酸钠和药用辅料的重量；
分别对硫代硫酸钠和药用辅料进行过筛，其中，过筛后的硫代硫酸钠的粒径分布为15-33μm；过筛后的药用辅料的粒径分布为20-44μm；
对过筛后的硫代硫酸钠和药用辅料进行湿法制粒，得到湿颗粒；
对湿颗粒进行干燥处理，得到可装入固体腔袋内的粉剂；
制备无菌液体；
将粉剂灌装在固体腔袋内，并将无菌液体灌装在液体腔袋内。
下面为本申请提供的双室袋包装的硫代硫酸钠注射液的相关试验数据。
实验例1：长期稳定性考察
采用上述实施例1至7制备得到的样品，进行为期24个月的长期稳定性考察，主要评价各实施例的硫代硫酸钠、硫单质、硫酸钠、氯化钠和碳酸钠的含量变化。
考察条件：温度为25℃±2℃，相对湿度为60%RH±5%RH。
各实施例以及市售硫代硫酸钠注射液的硫代硫酸钠、硫单质、硫酸钠、氯化钠和碳酸钠经过长期稳定性试验后含量的变化情况，如下表8所示。
表8
通过上述表8可见，实施例1至7的硫代硫酸钠注射液各成分含量变化低于市售硫代硫酸钠注射液各成分含量变化。
实验例2：对上述实施例5进行加速稳定性研究
对上述实施例5制备得到的样品进行为期6个月的稳定性加速考察，主要评价各实施例以及市售硫代硫酸钠注射液的硫代硫酸钠、硫单质、硫酸钠、氯化钠和碳酸钠含量的变化情况。
考察条件：温度为40℃±2℃，相对湿度为75%RH±5%RH。
实施例5以及市售硫代硫酸钠注射液的硫代硫酸钠、硫单质、硫酸钠、氯化钠和碳酸钠经过稳定性加速试验后含量变化，如下表9所示。
表9
通过上述表9可见，在加速存储条件下存储6个月后，实施例5的硫代硫酸钠注射液与市售的硫代硫酸钠注射液相比，实施例5的硫代硫酸钠的降解显著降低。
综上可见，实施例1至7中硫代硫酸钠相对于市售硫代硫酸钠注射液，硫代硫酸钠的稳定性显著提高，从而有利于硫代硫酸钠注射液的存储。并且本申请的硫代硫酸钠注射液采用双室袋包装形式，能够在有注射需求时，在相对较短时间内通过挤压固体腔袋和/或液体腔袋并摇晃袋体，使得粉剂和无菌液体能够在相对较短时间内溶解，完成硫代硫酸钠注射液的配制。另外，双室袋包装形式的硫代硫酸钠注射液还可以避免医护人员暴露在药物环境下，从而避免活性成分给医护人员带来的潜在风险。
实验例3：药效学考察
采用上述实施例5制备得到的样品，进行过敏性皮肤病的药效学试验。
（1）试验对象及分组
试验对象：36只6周龄雄性的Balb/c小鼠。
分组情况：采用随机数字表将Balb/c小鼠平均分为3组，分别为空白对照组、模型对照组和供试品组。
（2）建立动物模型
致敏物的制备：
将明矾溶于0.9% NaCl中，得到10g/L的明矾混合物。将明矾混合物与卵白蛋白混合后的混合液作为致敏物。
动物模型的建立：
在第0、2、4天，分别向模型对照组和供试品组的Balb/c小鼠的腹腔内注入0.1ml的致敏物。
全部致敏完毕后，向空白对照组和模型对照组的Balb/c小鼠进行生理盐水灌胃。并向供试品组的Balb/c小鼠灌注致敏物。其中，生理盐水的量和致敏物的量均为20mL·kg－1·d，灌胃天数均为14天。
灌胃14天后，向模型对照组和供试品组的Balb/c小鼠的腹腔内注射致敏物进行激发。3小时后向所有Balb/c小鼠注射戊巴比妥钠（140mg/kg）。Balb/c小鼠处死后，摘除眼球收集血液样本，在3000 r/min离心15min后，取血清，于零下80℃保存待测。收集剃过毛的背部皮肤组织浸泡于多聚甲醛溶液固定，以用于组织病理学检查。
（3）药学研究总结
在造模及给药过程中无小鼠死亡。
空白对照组：Balb/c小鼠毛色光亮，饮食及大小便正常；偶尔有搔抓现象，但无皮损表现；呼吸及其他生命体征均正常。
模型对照组和供试品组：Balb/c小鼠造模后，出现毛色晦暗，饮食减少；出现明显的搔抓行为，搔抓处皮破损；Balb/c小鼠出现不同程度的呼吸急促，并可见抽搐、搔抓头部、躯干、舔舐足底现象。
与空白对照组比较，模型对照组和供试品组的致敏反应评分显著上升（P＜0.01），表明造模成功。经过给药后，供试品组的Balb/c小鼠的搔抓现象及皮损均有改善，较模型对照组的过敏反应评分显著下降（P＜0.01，P＜0.05）。
皮肤刺激反应评分见表10所示，皮肤刺激强度评价见表11所示，Balb/c小鼠过敏反应评分结果见下表12所示。
表10
| 红斑和焦痂形成 | 分值 | 水肿形成 | 分值 |
| 无红斑 | 0 | 无水肿 | 0 |
| 轻度红斑（勉强可见） | 1 | 轻度水肿（勉强可见） | 1 |
| 中度红斑（明显可见） | 2 | 中度水肿（明显隆起） | 2 |
| 重度红斑 | 3 | 重度水肿（皮肤隆起约1mm，轮廓清楚） | 3 |
| 紫红色红斑到轻度焦痂形成 | 4 | 重水肿（皮肤隆起1mm以上并有扩大） | 4 |
表11
| 平均分值 | 评价 |
| 0~0.49 | 无刺激性 |
| 0.5~2.99 | 轻度刺激性 |
| 3.0~5.99 | 中度刺激性 |
| 6.0~8.00 | 强刺激性 |
表12
| 组别 | n | 评分 |
| 空白对照组 | 6 | 0.23±0.043 |
| 模型对照组 | 6 | 2.57±0.24 |
| 供试品组 | 6 | 0.65±0.21 |
通过表12可见，空白对照组的Balb/c小鼠的过敏反应较弱，因此过敏反应评分较低。造模后的模型对照组和供试品组的过敏反应增强，因此模型对照组和供试品组的Balb/c小鼠的过敏反应评分高于空白对照组。模型对照组未进行药物干预，而供试品组通过实施例5的硫代硫酸钠注射液进行了药物干预，可见，供试品组的Balb/c小鼠的过敏反应平分显著低于模型对照组，也就是说供试品组的Balb/c小鼠的过敏反应有所降低，故本申请提供的硫代硫酸钠注射液能够有效地抑制过敏性皮炎、接触性皮炎和慢性荨麻疹反应。
（4）组织病理学检查
空白对照组、模型对照组和供试品组分别取得皮肤组织后，进行H&E组织病理学检查。通过显微镜镜检，图像采集分析如下。
图1为空白对照组的Balb/c小鼠皮肤组织病理切片，图2为模型对照组的Balb/c小鼠皮肤组织病理切片，图3为供试品组的Balb/c小鼠皮肤组织病理切片。
通过图1可见，空白对照组的Balb/c小鼠的皮肤病理形态正常，没有炎症浸润。
通过图2可见，模型对照组的Balb/c小鼠，其皮肤组织厚度明显增加，呈现出炎症浸润现象。
通过图3可见，对供试品组的Balb/c小鼠给药后，浸润现象减少，皮肤组织厚度降低，同时，皮肤上皮层恢复正常厚度。
还需要说明的是，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、商品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、商品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个......”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、商品或者设备中还存在另外的相同要素。
本说明书中的各个实施例均采用递进的方式描述，各个实施例之间相同相似的部分互相参见即可，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处。
最后需要说明的是，以上所述仅为本申请的实施例而已，仅用于说明本发明的技术方案，并不用于限制本申请。对于本领域技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原理之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的权利要求范围之内。
Claims (10)
1.一种双室袋包装的硫代硫酸钠注射液，其特征在于，包括：
由装在固体腔袋内的粉剂和装在液体腔袋内的无菌液体组成，其中，所述固体腔袋和所述液体腔袋内均填充有惰性气体；
所述粉剂包括：硫代硫酸钠和药用辅料；
所述粉剂与所述无菌液体在使用之前混合为pH值为8.5-10.0且渗透压为290-310mOsmol·kg-1的注射液，所述硫代硫酸钠注射液中的硫代硫酸钠的含量占比为1%-5%。
2.根据权利要求1所述的双室袋包装的硫代硫酸钠注射液，其特征在于，
所述药用辅料包括：第一辅料或第二辅料；
所述第一辅料包括：柠檬酸、柠檬酸盐和磷酸盐中的至少一种；
所述第二辅料包括：酒石酸、酒石酸盐和葡萄糖中的至少一种；
当所述药用辅料包括所述第一辅料时，所述硫代硫酸钠与所述第一辅料的比例为1:0.005-0.02；
当所述药用辅料包括所述第二辅料时，所述硫代硫酸钠与所述第二辅料的比例为1:0.02-0.2。
3.根据权利要求1所述的双室袋包装的硫代硫酸钠注射液，其特征在于，
所述粉剂的质量为2512.5- 30000mg；
所述无菌液体的体积为250-500 ml。
4.根据权利要求1所述的双室袋包装的硫代硫酸钠注射液，其特征在于，
所述无菌液体包括：注射用水、磷酸盐缓冲液和葡萄糖溶液中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的双室袋包装的硫代硫酸钠注射液，其特征在于，
当所述无菌液体为磷酸盐缓冲液时，该液体的pH值为7.0-7.4；
当所述无菌液体为葡萄糖溶液时，该液体的pH值为4.0-7.5。
6.根据权利要求1所述的双室袋包装的硫代硫酸钠注射液，其特征在于，
所述硫代硫酸钠的粒径分布为15-33μm；
所述药用辅料的粒径分布为20-44μm。
7.根据权利要求1所述的双室袋包装的硫代硫酸钠注射液，其特征在于，
所述惰性气体包括：氮气、氖气和氩气中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的双室袋包装的硫代硫酸钠注射液，其特征在于，
所述固体腔袋的外壁上粘贴有铝箔层。
9.根据权利要求1至8中任一所述的双室袋包装的硫代硫酸钠注射液，其特征在于，
所述固体腔袋和所述液体腔袋均为5-7层聚氯乙烯双室袋或均为5-7层聚丙烯双室袋。
10.一种如权利要求1至9中任一所述的双室袋包装的硫代硫酸钠注射液在制备用于治疗过敏性皮肤病的药物中的应用，其中，所述过敏性皮肤病包括过敏性皮炎、接触性皮炎和慢性荨麻疹。
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