CN112805014A

CN112805014A - 无水硫代硫酸钠的调配物

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Publication number: CN112805014A
Application number: CN201980044950.5A
Authority: CN
Inventors: C·M·李; T·C·洛维拉茨; J·A·莫莱三世; D·L·基什内尔
Original assignee: Fenac Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Fenac Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2018-07-03
Filing date: 2019-07-01
Publication date: 2021-05-14
Also published as: US20240165237A1; SG11202013199UA; EP3817751A4; US20200023003A1; MA53101A; BR112021000022A2; WO2020009954A1; US20200009255A1; US11964018B2; CA3103982A1; BR112021000021A2; AU2019299216A1; EP3818010A1; CA3103986A1; CN112805238A; AU2019299217A1; US20230158145A1; US20240042036A1; US20230094886A1; SG11202013220SA

Abstract

本文描述了无水硫代硫酸钠、用于合成无水硫代硫酸钠的方法、其药物组合物和治疗耳毒性的方法。无水硫代硫酸钠由亚硫酸钠、硫和氯化十六烷基吡啶合成。所述无水硫代硫酸钠被调配成包括缓冲剂和溶剂的药物组合物。这些组合物可用于消除或降低接受基于铂的化学治疗药物的小儿患者的耳毒性。

Description

无水硫代硫酸钠的调配物

相关申请的交叉引用

本申请要求均于2018年7月3日提交的美国临时专利申请第62/693,502号和第62/693,503号的优先权，所述美国临时专利申请的全部内容通过引用特此并入本文。本申请涉及于2019年7月1日提交的题为“无水硫代硫酸钠和其调配物(ANHYDROUS SODIUMTHIOSULFATE AND FORMULATIONS THEREOF)”的美国专利申请第16/458,261号，所述美国专利申请通过引用整体并入本文。

技术领域

本文描述了无水硫代硫酸钠、用于合成无水硫代硫酸钠的方法和其药物组合物。这些组合物可用于消除或降低接受基于铂的化学治疗药物的患者的耳毒性。

背景技术

基于铂的治疗药物是在各种小儿恶性肿瘤中使用的治疗方案的非常重要的组分，所述小儿恶性肿瘤包含神经母细胞瘤、肝母细胞瘤、髓母细胞瘤、骨肉瘤、恶性生殖细胞肿瘤和鼻咽癌。在常用的剂量和时间表下，如顺铂(cisplatin)和卡铂(carboplatin)等基于铂的治疗药物频繁地引起进行性、双侧、不可逆且常常伴有耳鸣的听力损失。由于耳蜗外毛细胞的死亡，基于铂化学治疗药物的听力损失可能会影响所有听力频率。

这些毒性可以受剂量限制，并且在临床上常常是显著的，特别是对于严重依赖正常听力进行认知、心理和言语发育的幼儿来说。大约40％的儿童发展为顺铂诱导的听力损失，其中某些弱势群体的发生率接近100％。即使是轻度听力损失对小儿的影响也是很大的，尤其是降低了语言习得、学习、学业表现、社交和情绪发展以及生活质量。因此，需要安全且有效的药物组合物和方法来治疗小儿患者以降低这些患者的耳毒性和听力损失，而又不损害基于铂的治疗药物的功效。

发明内容

本文所描述的一个实施例是一种药物组合物，其包括硫代硫酸钠、一种或多种缓冲剂以及溶剂。本文所描述的另一个实施例是一种药物组合物，其包括无水硫代硫酸钠。本文所描述的另一个实施例是一种药物组合物，其包括无水硫代硫酸钠。本文所描述的另一个实施例是一种药物组合物，其基本上由无水硫代硫酸钠组成。本文所描述的另一个实施例是一种药物组合物，其基本上由无水硫代硫酸钠水溶液组成。

本文所描述的另一个实施例是一种药物组合物，其包括无水硫代硫酸钠以及一种或多种缓冲剂。本文所描述的另一个实施例是一种药物组合物，其由无水硫代硫酸钠以及一种或多种缓冲剂组成。一方面，所述组合物包括约20mg到32g无水硫代硫酸钠。另一方面，所述组合物包括约98质量％的无水硫代硫酸钠。另一方面，所述组合物是干燥粉末。另一方面，所述组合物是冻干溶液。

本文所描述的另一个实施例是一种药物组合物，其包括无水硫代硫酸钠水溶液、一种或多种缓冲剂以及溶剂。本文所描述的另一个实施例是一种药物组合物，其基本上由无水硫代硫酸钠、一种或多种缓冲剂以及溶剂组成。

本文所描述的另一个实施例是一种药物组合物，其包括约0.1M到约2M的无水硫代硫酸钠水溶液、0.001M到约0.5M的一种或多种缓冲剂以及水。本文所描述的另一个实施例是一种药物组合物，其包括约0.1M到约2M的无水硫代硫酸钠水溶液、0.01M到约0.5M的磷酸钠，pH 6.5以及水。本文所描述的另一个实施例是一种药物组合物，其包括约0.1M到约2M的无水硫代硫酸钠水溶液、0.001M到约0.5M的硼酸或其盐，pH 8.6-8.8以及水。本文所描述的另一个实施例是一种药物组合物，其包括约0.1M到约2M的无水硫代硫酸钠水溶液、0.001M到约0.5M的甘氨酸或其盐，pH 8.5-8.9以及水。本文所描述的另一个实施例是一种药物组合物，其包括约0.1M到约2M的无水硫代硫酸钠水溶液、0.001M到约0.5M的三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇)或其盐，pH 8.5-8.9以及水。

本文所描述的另一个实施例是一种药物组合物，其包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M的磷酸钠，pH 6.5以及水。本文所描述的另一个实施例是一种药物组合物，其包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.004M的硼酸或其盐，pH 8.6-8.8以及水。本文所描述的另一个实施例是一种药物组合物，其包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M到约0.05M的甘氨酸，pH 8.5-8.9以及水。本文所描述的另一个实施例是一种药物组合物，其包括约0.1M到约2M的无水硫代硫酸钠水溶液、0.001M到约0.5M的三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇)或其盐，pH 8.5-8.9以及水。

本文所描述的另一个实施例是一种药物组合物，其包括无水硫代硫酸钠水溶液、一种或多种缓冲剂以及溶剂。一方面，所述组合物包括约20mg/mL到320mg/mL无水硫代硫酸钠水溶液。另一方面，所述组合物包括约8质量％到约32质量％的无水硫代硫酸钠水溶液。另一方面，所述组合物包括约0.1M到约2M的无水硫代硫酸钠水溶液。另一方面，所述组合物包括约0.001M到约0.5M的所述一种或多种缓冲剂。另一方面，所述一种或多种缓冲剂包括磷酸盐、硫酸盐、碳酸盐、硼酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甘氨酸、马来酸盐、丙酮酸盐、柠檬酸盐、乌头酸盐、异柠檬酸盐、α-酮戊二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、草酰乙酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇)、其组合或其盐。另一方面，所述组合物的pH为约5到约9.5。另一方面，所述组合物的pH为约6.5或约8.9。另一方面，所述一种或多种缓冲剂包括硼酸盐或其盐、甘氨酸或其盐、三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇)或其盐或者磷酸盐或其盐。另一方面，所述一种或多种缓冲剂包括硼酸、甘氨酸、三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇)或磷酸钠。另一方面，所述溶剂包括水。另一方面，所述组合物是无菌的。

本文所描述的另一个实施例是一种药物组合物，其包括约0.1M到约2M的无水硫代硫酸钠水溶液、0.001M到约0.5M的磷酸钠或硼酸。一方面，所述组合物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液和约0.01M的磷酸钠，pH 6.5。另一方面，所述组合物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液和约0.004M的硼酸或其盐，pH 8.6-8.8。另一方面，所述组合物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液和约0.01M到约0.05M的甘氨酸或其盐，pH 8.5-8.9。另一方面，所述组合物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液和约0.01M到约0.05M的三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇)或其盐，pH 8.5-8.9。

本文所描述的另一个实施例是一种药物组合物，其包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M的磷酸钠，pH 6.5以及水。

本文所描述的另一个实施例是一种药物组合物，其包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.004M的硼酸盐或其盐，pH 8.6-8.8以及水。

本文所描述的另一个实施例是一种药物组合物，其包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M到约0.05M的甘氨酸或其盐，pH 8.5-8.9以及水。

本文所描述的另一个实施例是一种药物组合物，其包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M到约0.05M的三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇)或其盐，pH 8.5-8.9以及水。

本文所描述的另一个实施例是一种用于制备包括无水硫代硫酸钠的药物调配物的方法，所述方法包括将无水硫酸钠与一种或多种缓冲剂以及溶剂组合。一方面，所述方法进一步包括对所述调配物进行过滤和灭菌。另一方面，所述调配物包括约20mg/mL到320mg/mL无水硫代硫酸钠水溶液。另一方面，所述调配物包括约8质量％到约32质量％的无水硫代硫酸钠水溶液。另一方面，所述调配物包括约0.1M到约2M的无水硫代硫酸钠水溶液。另一方面，所述调配物包括约0.001M到约0.5M的所述一种或多种缓冲剂。另一方面，所述一种或多种缓冲剂包括磷酸盐、硫酸盐、碳酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甘氨酸、马来酸盐、丙酮酸盐、柠檬酸盐、乌头酸盐、异柠檬酸盐、α-酮戊二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、草酰乙酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇)、其组合或其盐。另一方面，所述调配物的pH为约5到约9.5。另一方面，所述调配物的pH为约6.5或约8.9。另一方面，所述一种或多种缓冲剂包括硼酸盐或其盐、甘氨酸或其盐、三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇)或其盐或者磷酸盐或其盐。另一方面，所述一种或多种缓冲剂包括磷酸钠、甘氨酸或硼酸。另一方面，所述溶剂包括水。另一方面，所述调配物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M的磷酸钠，pH 6.5和水。另一方面，所述调配物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.004M的硼酸，pH 8.6-8.8和水。另一方面，所述调配物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M到约0.05M的甘氨酸，pH 8.5-8.9和水。另一方面，所述调配物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M到约0.05M的三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇)，pH 8.5-8.9和水。

本文所描述的另一个实施例是一种由本文所描述的方法制备的药物调配物，所述药物调配物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M的磷酸钠，pH 6.5以及水。

本文所描述的另一个实施例是一种由本文所描述的方法制备的药物调配物，所述药物调配物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.004M的硼酸，pH 8.6-8.8以及水。

本文所描述的另一个实施例是一种由本文所描述的方法制备的药物调配物，所述药物调配物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M到约0.05M的甘氨酸，pH8.5-8.9以及水。

本文所描述的另一个实施例是一种由本文所描述的方法制备的药物调配物，所述药物调配物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M到约0.05M的三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇)，pH 8.5-8.9以及水。

本文所描述的另一个实施例是一种用于制备包括无水硫代硫酸钠的药物调配物的手段，方法包括将无水硫酸钠与一种或多种缓冲剂以及溶剂组合。另一个实施例是一种通过本文所描述的手段制备的药物调配物。

本文所描述的另一个实施例是一种药物组合物，其包括约0.2M到约2M的硫代硫酸钠、约0.001M到约0.05M的药学上可接受的缓冲剂和约0.005M到约0.05M的药学上可接受的盐的水溶液并且pH为约5到约9.5。

本文所描述的另一个实施例是一种包括硫代硫酸钠水溶液调配物的试剂盒，所述试剂盒包括：一个或多个包括硫代硫酸钠水溶液的贮器；以及包括处方信息或使用说明的文件。一方面，所述试剂盒进一步包括一个或多个注射器、皮下注射针和包装。

本文所描述的另一个实施例是一种试剂盒，其包括：一个或多个贮器，所述一个或多个贮器包括干燥或冻干的硫代硫酸钠；以及任选地：适合于重构的一种或多种无菌溶剂；针和注射器；以及包括处方信息或使用说明的文件。

本文所描述的另一个实施例是一种药物调配物，其包括注射用无水硫代硫酸钠水溶液，所述药物调配物是稳定的并且在灭菌和储存后不沉淀。一方面，所述调配物包括约0.1M到约2M的无水硫代硫酸钠水溶液、0.001M到约0.5M的磷酸钠、甘氨酸、三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇)或硼酸。

本文所描述的另一个实施例是一种无水硫代硫酸钠，其特征在于，当使用铜Kα辐射从约2到约40度2θ收集X射线粉末衍射(XRPD)时，XRPD图案包括至少四个选自10.52、15.13、17.71、19.70、21.09、21.49、21.84、27.40、28.96、30.46、31.81、32.52、33.15、37.40或38.16度20±0.2的峰。一方面，所述无水硫代硫酸钠的特征在于，当使用铜Kα辐射从约2到约40度2θ收集X射线粉末衍射(XRPD)时，XRPD图案包括至少四个选自10.52、15.13、19.70、21.49、21.84、28.96、30.46、33.15、37.40和38.16度2θ±0.2的峰。另一方面，所述无水硫代硫酸钠的特征在于差示扫描量热法熔融开始于约331℃；并且热重分析表明，从环境温度到162℃的重量损失可忽略不计，从162℃到309℃的重量损失为14.8％并且在436℃下开始分解。

本文所描述的另一个实施例是一种无水硫代硫酸钠，其包括：不大于0.1μg/g的镉；不大于0.25μg/g铅；不大于0.75μg/g砷；不大于0.15μg/g汞；不大于0.25μg/g钴；不大于0.5μg/g钒；不大于1.0μg/g镍；不大于12.5μg/g锂；不大于4.5μg/g锑；不大于15.0μg/g铜；不大于1500ppm甲醇；不大于3％(w/w)水；以及不大于1.65％(w/w)的总杂质或相关物质。

本文所描述的另一个实施例是一种用于合成硫代硫酸钠的方法，所述方法包括在表面活性剂的存在下使亚硫酸钠与硫反应。一方面，所述表面活性剂包括氯化十六烷基吡啶。另一方面，反应是水性的。另一方面，反应在约80℃到约100℃下进行。另一方面，使所述硫代硫酸钠结晶并用丙酮洗涤。

本文所描述的另一个实施例是一种用于合成无水硫代硫酸钠的方法，所述方法包括在氯化十六烷基吡啶的存在下使亚硫酸钠与硫反应和使硫代硫酸钠产物脱水。一方面，反应包括1.0摩尔当量的亚硫酸钠；1.1摩尔当量的硫；以及0.00013摩尔当量的氯化十六烷基吡啶。另一方面，反应是水性的。另一方面，反应在约80℃到约100℃下进行。另一方面，使所述硫代硫酸钠结晶并用丙酮洗涤。另一方面，使所述硫代硫酸钠脱水并用甲醇洗涤。另一方面，使所述硫代硫酸钠干燥。

本文所描述的另一个实施例是一种用于合成无水硫代硫酸钠的方法，所述方法包括：(a)使亚硫酸钠水溶液与硫和氯化十六烷基吡啶反应；(b)使硫代硫酸钠结晶并用丙酮洗涤；(c)用甲醇使经过洗涤的硫代硫酸钠脱水；以及(d)使经过脱水的硫代硫酸钠干燥。一方面，反应包括1.0摩尔当量的亚硫酸钠；1.1摩尔当量的硫；以及0.00013摩尔当量的氯化十六烷基吡啶。

本文所描述的另一个实施例是一种用于合成无水硫代硫酸钠的方法，所述方法包括：(a)在0.00013摩尔当量的氯化十六烷基吡啶的存在下使1.0摩尔当量的亚硫酸钠水溶液与1.1摩尔当量的硫在约90℃到约100℃下反应；(b)使硫代硫酸钠在＜2℃下结晶并用丙酮洗涤；(c)用甲醇使经过洗涤的硫代硫酸钠脱水；以及(d)在约25℃到约60℃下使经过脱水的硫代硫酸钠干燥。

本文所描述的另一个实施例是一种通过本文所描述的方法合成的无水硫代硫酸钠。

本文所描述的另一个实施例是一种用于合成无水硫代硫酸钠的手段，所述手段包括在氯化十六烷基吡啶的存在下使亚硫酸钠与硫反应；使硫代硫酸钠产物结晶；以及使硫代硫酸钠产物脱水。

本文所描述的另一个实施例是一种通过本文所描述的手段合成的无水硫代硫酸钠。

本文所描述的另一个实施例是一种无水硫代硫酸钠，其基本上不包括五水合硫代硫酸钠。

本文所描述的另一个实施例是一种用于测量硫代硫酸钠对顺铂的结合能力的方法，所述方法包括：(a)将一种或多种比率的硫代硫酸钠与预定量的顺铂混合；(b)将混合物温育一定时间段；以及(c)分析顺铂的表观浓度。一方面，硫代硫酸钠与顺铂的比率包括10∶1到1∶1。另一方面，硫代硫酸钠与顺铂的比率包括10∶1、6∶1和5∶1。另一方面，温育时间段包括1分钟到180分钟。另一方面，温育时间段包括约5分钟；约35分钟、约65分钟；以及约95分钟。另一方面，所述分析包括HPLC和UV检测。

本文所描述的另一个实施例是一种用于预防或降低患有局部非转移性实体瘤的1个月到＜18岁患者的由顺铂(CIS)化疗诱导的耳毒性的发生率的方法，所述方法包括当输注CIS的时间不超过6小时时，在每次CIS施用完成后6小时，以15分钟输注的方式施用注射用硫代硫酸钠。

本文还描述了用于降低已经接受基于铂的化学治疗药物的患者的耳毒性的组合物和方法。具体地，描述了用于降低小儿患者的耳毒性的组合物和静脉内调配物。还描述了用于施用所述组合物和调配物的方法。所述方法包含在施用基于铂的化学治疗药物之后向患者施用有效量的硫代硫酸钠。如本文所描述的，发现施用硫代硫酸钠不会对基于铂的化学治疗药物的功效产生不利影响并且降低了小儿患者的耳毒性的发生率和严重性。一方面，所述方法包括施用如本文所描述的硫代硫酸钠药物组合物。另一方面，所述药物组合物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M的磷酸钠，pH 6.5和水。另一方面，所述调配物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.004M的硼酸，pH 8.6-8.8和水。另一方面，所述调配物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M到约0.05M的甘氨酸，pH 8.5-8.9和水。另一方面，所述调配物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M到约0.05M的三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇)，pH 8.5-8.9和水。另一个实施例是一种降低患有癌症并接受基于铂的化学治疗药物的患者的耳毒性的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的硫代硫酸钠。

另一个实施例是一种预防性地治疗患有癌症并接受基于铂的化学治疗药物的患者以降低所述患者招致耳毒性的可能性的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的硫代硫酸钠。一方面，所述方法包括施用如本文所描述的硫代硫酸钠药物组合物。一方面，所述药物组合物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M的磷酸钠，pH 6.5和水。另一方面，所述调配物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.004M的硼酸，pH 8.6-8.8和水。另一方面，所述调配物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M到约0.05M的甘氨酸，pH 8.5-8.9和水。另一方面，所述调配物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M到约0.05M的三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇)，pH 8.5-8.9和水。

另一个实施例是一种长期降低患有癌症并接受基于铂的化学治疗药物的患者的耳毒性的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的硫代硫酸钠。一方面，所述方法包括施用如本文所描述的硫代硫酸钠药物组合物。另一方面，所述药物组合物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M的磷酸钠，pH 6.5和水。另一方面，所述调配物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.004M的硼酸，pH 8.6-8.8和水。另一方面，所述调配物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M到约0.05M的甘氨酸，pH 8.5-8.9和水。另一方面，所述调配物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M到约0.05M的三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇)，pH 8.5-8.9和水。

另一个实施例是一种降低患有癌症并接受基于铂的化学治疗药物的患者的耳腔中的顺铂的浓度的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的硫代硫酸钠，其中在所述耳腔中大体上检测不到顺铂，并且其中被施用所述硫代硫酸钠的所述患者不太容易因所述基于铂的化学治疗药物而招致耳毒性。

另一个实施例是一种抑制与在患者体内施用基于铂的化学治疗化合物相关的耳毒性效应的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的硫代硫酸钠。

在本文所描述的一些实施例中，所述患者在基因座rs1872328处的基因ACYP2中携带有单核苷酸多态性。在一些实施例中，被施用硫代硫酸钠的所述患者经历耳毒性的可能性比未施用硫代硫酸钠的患者低约20％到约75％。在一些实施例中，被施用硫代硫酸钠的所述患者经历耳毒性的可能性比未施用硫代硫酸钠的患者低约50％。在一些实施例中，耳毒性包括听力损失、平衡失调、耳鸣、听力敏感性或其组合。

在本文所描述的一些实施例中，所述基于铂的化学治疗药物选自顺铂、卡铂、奥沙利铂(oxaliplatin)、奈达铂(nedaplatin)、四硝酸三铂(triplatin tetranitrate)、菲铂(phenanthriplatin)、吡铂(picoplatin)和赛特铂(satraplatin)。在一些实施例中，所述基于铂的化学治疗药物是顺铂。

在一些实施例中，所治疗的所述癌症是局部的或播散的。在一些实施例中，所治疗的所述癌症是局部的。在一些实施例中，所治疗的所述癌症选自生殖细胞肿瘤、肝母细胞瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤和骨肉瘤。在一些实施例中，所治疗的所述癌症是肝母细胞瘤。在一些实施例中，所治疗的所述癌症是标准风险癌症、中等风险癌症或高风险癌症。在一些实施例中，所治疗的所述癌症是标准风险癌症或中等风险癌症。在一些实施例中，所治疗的所述癌症是标准风险肝母细胞瘤或中等风险肝母细胞瘤。

在一些实施例中，在施用所述基于铂的化学治疗药物之前、同时或之后施用所述硫代硫酸钠。在一些实施例中，在施用所述基于铂的化学治疗药物之后约0.5小时到约10小时施用所述硫代硫酸钠。在一些实施例中，所述硫代硫酸钠是静脉内施用的。在一些实施例中，在所述基于铂的化学治疗药物的每个周期硫代硫酸钠的所述有效量为约5g/m²到约25g/m²。在一些实施例中，用每个周期所述基于铂的化学治疗药物约1mg/kg到约5mg/kg或约10mg/m²到约300mg/m²的剂量来治疗所述患者。一方面，硫代硫酸钠包括如本文所描述的药物组合物。另一方面，所述硫代硫酸钠药物组合物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M的磷酸钠，pH 6.5和水。另一方面，所述调配物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.004M的硼酸，pH 8.6-8.8和水。另一方面，所述调配物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M到约0.05M的甘氨酸，pH 8.5-8.9和水。另一方面，所述调配物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M到约0.05M的三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇)，pH8.5-8.9和水。

在本文所描述的一些实施例中，耳毒性由包括以下的一个或多个标准确定：耳鸣功能指数、布罗克分级(Brock grading)、美国言语语言听力协会标准(American Speech-Language-Hearing Association criteria)或国际儿科肿瘤学会波士顿耳毒性量表(International Society of Pediatric Oncology Boston Ototoxicity Scale)。在一些实施例中，耳毒性通过测量在包括500Hz、1,000Hz、2,000Hz、4,000Hz或8,000Hz或其频率组合的一个或多个频率下的听力损失来确定，其中在所述患者接受基于铂的化学治疗药物或硫代硫酸钠或两者之前，相对于基线量度来计算听力变化。

在本文所描述的一些实施例中，耳毒性由包括以下的一个或多个标准确定：(a)通过单个频率下的20dB损失测得的听力下降；(b)通过两个连续频率下的10dB损失测得的听力下降；(c)在先前获得响应的三个连续测试频率下失去响应；(d)双侧高频听力下降，其特征在于：(i)在所有频率下听力损失均＜40dB，这指示0级或最小听力损失；(ii)在仅8,000Hz下听力损失≥40dB，这指示1级或轻度听力损失；(iii)在4,000Hz和更高频率下听力损失≥40dB，这指示2级或中度听力损失；(iv)在2,000Hz和更高频率下听力损失≥40dB，这指示3级或明显听力损失；(v)在1,000Hz和更高频率下听力损失≥40dB，这指示4级或重度听力损失；或者(e)听力下降，其特征在于：(i)在所有频率下听力损失均≤20dB，这指示0级听力损失；(ii)在高于4,000Hz下HL＞20dB，这指示1级听力损失；(iii)在4,000Hz和更高频率下HL＞20dB，这指示2级听力损失；(iv)在2,000Hz或3,000Hz下HL＞20dB，这指示3级听力损失；(v)在2,000Hz和更高频率下HL＞40dB，这指示1级听力损失；或者(f)耳鸣功能指数提高；并且其中在所述患者接受基于铂的化学治疗药物或硫代硫酸钠或两者之前，相对于基线量度来计算听力变化。在一些实施例中，与未施用硫代硫酸钠的小儿患者相比，被施用硫代硫酸钠的所述小儿患者的耳毒性经上文所描述的标准(d)评估有所降低。

在本文所描述的一些实施例中，与未施用硫代硫酸钠的患者相比，向患者施用硫代硫酸钠不会导致血清肌酐升高或肾小球滤过率降低。在一些实施例中，与未施用硫代硫酸钠的患者相比，向患者施用硫代硫酸钠不影响无复发生存期或总生存期。在一些实施例中，向患者施用硫代硫酸钠不会导致包括发热性嗜中性白血球减少症、感染、低镁症、高钠血症、呕吐或恶心的一种或多种不良事件的发生率增加。

在本文所描述的一些实施例中，在向患者施用所述基于铂的化学治疗药物和所述硫代硫酸钠之后至少4周的时间测量耳毒性。一方面，所述硫代硫酸钠包括如本文所描述的药物组合物。另一方面，所述硫代硫酸钠药物组合物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M的磷酸钠，pH 6.5和水。另一方面，所述调配物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.004M的硼酸，pH 8.6-8.8和水。另一方面，所述调配物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M到约0.05M的甘氨酸，pH 8.5-8.9和水。另一方面，所述调配物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M到约0.05M的三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇)，pH8.5-8.9和水。

在本文所描述的一些实施例中，所述患者是小儿患者。在本文所描述的一些实施例中，所述小儿患者为1周到18岁。在一些实施例中，所述小儿患者为约12岁或更小。在一些实施例中，所述小儿患者为约5岁或更小。在一些实施例中，所述小儿患者为约2岁或更小。在一些实施例中，所述小儿患者为约1岁或更小。

另一个实施例是一种用于治疗小儿患者的肝母细胞瘤的给药方案，所述给药方案包括：(a)每个周期施用顺铂约1mg/kg到约5mg/kg或约10mg/m²到约300mg/m²的剂量；(b)在所述顺铂的每个周期施用约5g/m²到约25g/m²的硫代硫酸钠，其中在施用所述顺铂后约2小时到约6小时施用所述硫代硫酸钠；并且其中当向小儿患者给药时，所述给药方案与向小儿患者给药的不包含所述硫代硫酸钠的给药方案相比降低了耳毒性，其中耳毒性由选自以下的一个或多个标准确定：(a)通过单个频率下的20dB损失测得的听力下降；(b)通过两个连续频率下的10dB损失测得的听力下降；(c)在先前获得响应的三个连续测试频率下失去响应；(d)双侧高频听力下降，其特征在于以下标准：(i)在所有频率下听力损失均＜40dB，这指示0级或最小听力损失；(ii)在仅8,000Hz下听力损失≥40dB，这指示1级或轻度听力损失；(iii)在4,000Hz和更高频率下听力损失≥40dB，这指示2级或中度听力损失；(iv)在2,000Hz和更高频率下听力损失≥40dB，这指示3级或明显听力损失；(v)在1,000Hz和更高频率下听力损失≥40dB，这指示4级或重度听力损失；或者(e)听力下降，其特征在于以下标准：(i)在所有频率下听力损失均≤20dB，这指示0级听力损失；(ii)在高于4,000Hz下HL＞20dB，这指示1级听力损失；(iii)在4,000Hz和更高频率下HL＞20dB，这指示2级听力损失；(iv)在2,000Hz或3,000Hz下HL＞20dB，这指示3级听力损失；(v)在2,000Hz和更高频率下HL＞40dB，这指示1级听力损失；其中在所述患者接受基于铂的化学治疗药物或硫代硫酸钠或两者之前，相对于基线量度来计算听力变化。一方面，所述方案包括施用如本文所描述的硫代硫酸钠药物组合物。另一方面，所述药物组合物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M的磷酸钠，pH 6.5和水。另一方面，所述调配物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.004M的硼酸，pH 8.6-8.8和水。另一方面，所述调配物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M到约0.05M的甘氨酸，pH 8.5-8.9和水。另一方面，所述调配物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M到约0.05M的三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇)，pH 8.5-8.9和水。

另一个实施例是一种降低患有标准风险或中等风险肝母细胞瘤并接受每个周期约1mg/kg到约5mg/kg或约10mg/m²到约300mg/m²顺铂的剂量的约12岁小儿患者的耳毒性的方法，所述方法包括在施用所述顺铂后约六小时在所述顺铂的每个周期施用约5g/m²到约25g/m²的硫代硫酸钠，其中耳毒性由选自以下的一个或多个标准确定：(a)通过单个频率下的20dB损失测得的听力下降；(b)通过两个连续频率下的10dB损失测得的听力下降；(c)在先前获得响应的三个连续测试频率下失去响应；(d)双侧高频听力下降，其特征在于以下标准：(i)在所有频率下听力损失均＜40dB，这指示0级或最小听力损失；(ii)在仅8,000Hz下听力损失≥40dB，这指示1级或轻度听力损失；(iii)在4,000Hz和更高频率下听力损失≥40dB，这指示2级或中度听力损失；(iv)在2,000Hz和更高频率下听力损失≥40dB，这指示3级或明显听力损失；(v)在1,000Hz和更高频率下听力损失≥40dB，这指示4级或重度听力损失；或者(e)听力下降，其特征在于以下标准：(i)在所有频率下听力损失均≤20dB，这指示0级听力损失；(ii)在高于4,000Hz下HL＞20dB，这指示1级听力损失；(iii)在4,000Hz和更高频率下HL＞20dB，这指示2级听力损失；(iv)在2,000Hz或3,000Hz下HL＞20dB，这指示3级听力损失；(v)在2,000Hz和更高频率下HL＞40dB，这指示1级听力损失；其中在所述患者接受基于铂的化学治疗药物或硫代硫酸钠或两者之前，相对于基线量度来计算听力变化；并且其中与未施用硫代硫酸钠的小儿患者相比，施用硫代硫酸钠实质上不影响无复发生存期或总生存期；并且其中施用硫代硫酸钠不会导致包括发热性嗜中性白血球减少症、感染、低镁症、高钠血症、呕吐或恶心的一种或多种不良事件的发生率实质上增加。一方面，所述方法包括施用如本文所描述的硫代硫酸钠药物组合物。另一方面，所述药物组合物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M的磷酸钠，pH 6.5和水。另一方面，所述调配物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.004M的硼酸，pH 8.6-8.8和水。另一方面，所述调配物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M到约0.05M的甘氨酸，pH 8.5-8.9和水。另一方面，所述调配物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M到约0.05M的三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇)，pH 8.5-8.9和水。

尽管没有具体描述，但是一个或多个实施例或方面可以并入不同的实施例或方面中。也就是说，所有实施例和方面可以以任何方式或组合进行组合。

附图说明

图1示出了用于合成无水硫代硫酸钠的方案。

图2A示出了如本文所述进行合成的无水硫代硫酸钠的X射线粉末衍射图案。峰在表5中示出。

图2B示出了五水合硫代硫酸钠的X射线粉末衍射图案。峰在表6中示出。

图3示出了五水合硫代硫酸钠(上图)和如本文所述进行合成的无水硫代硫酸钠(下图)的重叠X射线粉末衍射图案。

图4A示出了如本文所述进行合成的无水硫代硫酸钠的重叠差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)。DSC热谱图示出了开始温度为331.4℃的单一尖锐的吸热。在热重分析中，25℃到162℃的重量损失可忽略不计；从162℃到309℃，重量损失为14.81％，随后在436℃下开始分解。

图4B示出了如本文所述进行合成的无水硫代硫酸钠的动态蒸气吸附(DVS)等温线。DVS等温线示出了在平衡到0％相对湿度后重量变化最小。吸附后，表现出165％的重量增加。解吸后观察到滞后现象，其中重量损失为51％。

图5示出了顺铂(对照)或以5∶1、6∶1或10∶1的硫代硫酸钠：顺铂比率与硫代硫酸钠组合的顺铂的顺铂浓度与时间的绘图。数据在表7中示出。

图6示出了用于制备包括无水硫代硫酸钠的药物调配物的方案。

具体实施方式

如本文所使用的，术语“活性成分”、“活性药物成分”或“API”是指提供(通常有益的)药理作用的药剂、活性成分、化合物或物质、组合物或其混合物。

如本文所使用的，术语“给药”表示含有足以通过单次施用产生治疗效果的量的活性成分调配物的任何形式。

如本文所使用的，术语“剂量”是指在指定时间段内(通常为1天)施用特定量、数量和频率的剂量。

如本文所使用的，术语“活性药物成分负载量”或“药物负载量”是指包括在单个软胶囊填充物中的活性药物成分的量(质量)。

如本文所使用的，术语“调配物”或“药物组合物”是指与药学上可接受的赋形剂组合的药物。

如本文所使用的，术语平均“粒度分布”(PSD)是指如本文所描述的一系列粒度的统计分布的平均粒度。所述分布可以是高斯(Gaussian)分布、正态分布或非正态分布。

如“d90”、“d50”和“d10”等术语是指小于指定大小、范围或分布的粒度的百分比(例如，分别为90％、50％或10％)。例如，“d90≤100μm”意指颗粒分布内90％的粒度小于或等于100μm。

如本文所使用的，术语“患者”是指包含哺乳动物和人的任何受试者。患者可以患有疾病或疑似患有疾病并且因此正在用药物治疗。在一些情况下，患者是哺乳动物，如人类、非人灵长类动物、狗、猫、马、牛、山羊、猪、兔、大鼠、小鼠，或其早产儿、新生儿、婴儿、少年、青少年或成人。在一些情况下，如本文所使用的，术语“患者”是指人(例如，男人、女人或儿童)。在一些情况下，如本文所使用的，术语“患者”是指动物模型研究的实验动物。患者或受试者可以是任何年龄、性别或其组合。在本文所描述的一些实施例中，用如顺铂等基于铂的化学治疗药物来治疗患者，随后施用硫代硫酸钠或其调配物。

术语“小儿患者”是指小儿哺乳动物或人。在一些情况下，患者是哺乳动物，如人类、非人灵长类动物、狗、猫、马、牛、山羊、猪、兔、大鼠、小鼠，或其早产儿、新生儿、婴儿、幼儿、儿童、青少年(adolescent)、少年或青少年(teenager)。小儿患者可以是任何种族或性别。小儿患者可以是任何年龄，所述年龄将会被本领域的技术人员理解为医学上和兽医学上的小儿患者。例如，人类小儿患者可以是新生儿一直到18岁。新生小儿应理解为出生到1个月大；婴儿为1个月大到2岁；儿童为2岁到12岁；并且青少年为12岁到18岁。在一些国家，小儿患者包含至多21岁的患者。小儿患者可以患有疾病或疑似患有疾病并且因此正在用药物治疗。在如本文进一步描述的一些实施例中，用如顺铂等基于铂的化学治疗药物来治疗小儿患者。

术语“耳毒性”是指影响耳朵的任何类型的毒性。毒性可以是针对耳蜗(例如，耳蜗毒性)、耳蜗毛细胞、听觉神经或前庭系统或在耳朵中发现的这些系统中的任何系统或这些系统中的任何系统的组合。毒性可以表现为听力损失、感觉神经性听力损失、平衡失调、耳鸣或听力敏感性或其组合。当提及听力损失时，引起听力损失的毒性的量可以是轻度、中度、重度、极大或导致完全性耳聋的完全毒性。可替代地，听力损失可以在包含高频和低频两者以及对哺乳动物听力正常的频率的所有迭代的特定频率下出现。毒性可以是单侧的、双侧的、双侧对称的或双侧不对称的(一只耳朵比另一只耳朵受到的影响更大)。

如本文所使用的，术语“生物样品”或“样品”是指获自或源自患者的样品。举例来说，生物样品包括选自由以下组成的组的材料：体液、血液、全血、血浆、血清、粘液分泌物、唾液、脑脊液(CSF)、支气管肺泡灌洗液(BALF)、尿液、眼液(例如，玻璃状液、房水)、淋巴液、淋巴结组织、脾组织、骨髓和来自听觉腔的流体。

术语“治疗”是指以有效(例如，治疗效果)的量、方式或模式施用治疗，以改善病状、症状、病症或与病症相关的参数或其可能性。

术语“预防”是指以统计学上显著的程度或本领域技术人员可检测的程度预防或减少疾病的进展。

如本文所使用的，术语“基本上”或“大体上”意指很大或显著的程度但并不完全。

如本文所使用的，术语“约”是指任何值，包含在术语“约”修饰的值的至多±10％变化内的整数和小数部分。

如本文所描述的，发现硫代硫酸钠(STS)降低了用基于铂的化学治疗药物治疗的小儿患者的耳毒性。令人惊讶地发现，12岁以下儿童有耳毒性的比率较高，并且5岁以下儿童面临的风险甚至更高。进一步发现，在基于铂的化学治疗药物(例如，顺铂)后施用STS显著降低了这些小儿患者的耳毒性。具体地，发现STS可以降低耳毒性的严重程度，如布罗克2级和3级耳毒性。进一步地，已鉴别出顺铂暴露总量或累积剂量不会干扰STS介导的耳保护作用。另外，发现当与局部(未播散)癌症一起使用时，STS非常适合作为耳保护性药物。参考国际专利申请公布第WO 2019/108592号，所述国际专利申请公布是于2017年11月29日提交的美国专利申请第15/826,243号的继续申请，所述国际专利申请公布和所述美国专利申请两者通过引用整体并入本文。

硫代硫酸钠(也被称为连二亚硫酸钠)是一种水溶性硫醇化合物，其式为Na₂S₂O₃。所述化合物可以以无水和结晶形式获得；五水合物结晶形式是最常见的水合物形式。STS可作为急性氰化物中毒的既有解毒剂商购获得。STS是还原剂并且已经在肿瘤学中用于预防顺铂肾毒性、卡铂耳毒性并用作各种化学治疗剂外渗的解毒剂。硫代硫酸钠降低由顺铂引起的肾毒性和由卡铂引起的耳毒性的机制尚不清楚。提议的作用机制涉及其硫醇基，所述硫醇基使其充当自由基清除剂和/或通过共价结合并使铂化合物失活。当同时、相继或几乎同时给予药物时，硫代硫酸钠与顺铂不可逆地反应以形成Pt(S₂O₃)₄。还据信，硫代硫酸钠通过减少向肾脏递送顺铂并通过中和硫代硫酸钠高度集中的肾脏中的顺铂来防止肾毒性。在IV施用之后，硫代硫酸钠分布于整个细胞外液中。一些硫代硫酸钠在肝脏中转化为硫酸盐。高达95％未经修饰便排泄于尿液中。生物学半衰期为0.65小时(范围：取决于剂量，16.5-182分钟)。当静脉内给予时，STS快速地被肾脏排泄。

虽然不受任何理论束缚，但据信STS在预防顺铂诱导的耳毒性方面的生物效应包含与亲电性铂分子结合、清除活性氧类以及耳蜗内淋巴浓度增加。因此，单次有效剂量清除了任何残留的铂化学治疗药物，使其不会累积并损伤耳蜗毛。两项III期临床试验的结果证明，当施用STS时，基于顺铂的化学治疗药物在小儿患者体内的功效不受影响。

另外，STS不会对如阿霉素(doxorubicin)和依托泊苷(etoposide)等几种其它基于非铂的化学治疗药物的功效产生不利影响。小细胞肺癌细胞培养物的体外研究表明，立即或延迟添加STS、随后温育72小时后并没有降低依托泊苷的细胞毒性。类似的研究表明，通过STS没有降低阿霉素、卡莫司汀(carmustine)(BCNU)、紫杉醇(paclitaxel)或甲氨蝶呤(methotrexate)的抗肿瘤活性。由于STS能够清除游离的含铂化合物，因此STS如本文进一步描述的在临床上进行了广泛测试，并且发现STS是用于小儿患者的非常有效的耳保护性化合物。

本文所描述的一个实施例是一种硫代硫酸钠。本文所描述的另一个实施例是一种无水硫代硫酸钠。在另一个实施例中，硫代硫酸钠不包括水合物。在另一个实施例中，硫代硫酸钠不包括五水合硫代硫酸钠。在一个实施例中，硫代硫酸钠包括结晶无水硫代硫酸钠。在一个实施例中，硫代硫酸钠包括无定形无水硫代硫酸钠。在另一个实施例中，硫代硫酸钠包括无水硫代硫酸钠水溶液。

一个实施例是如本文所述进行合成的无水硫代硫酸钠。

本文所描述的另一个实施例是一种用于合成无水硫代硫酸钠的方法。一方面，硫代硫酸钠通过在如氯化十六烷基吡啶(CPC)等清洁剂的存在下使亚硫酸钠水溶液与硫反应来合成。在一个实施例中，约1.0摩尔当量的亚硫酸钠与1.1摩尔当量的硫和0.00013摩尔当量的氯化十六烷基吡啶反应。一方面，反应在升高温度下进行。另一方面，反应在约75℃到约100℃下进行约5分钟到5小时的时段。另一方面，反应在约90℃下进行约5分钟到3小时。一方面，将反应加热到约90℃，并在达到约90℃时完成反应。另一方面，在反应之后使反应冷却。一方面，将反应冷却到室温。另一方面，将反应冷却到＜2℃。另一方面，使用洗涤溶剂洗涤硫代硫酸钠。另一方面，使用丙酮洗涤硫代硫酸钠。另一方面，将硫代硫酸钠洗涤多次。另一方面，将硫代硫酸钠洗涤一次。另一方面，通过加热和/或过滤使硫代硫酸钠脱水。另一方面，使用脱水溶剂使硫代硫酸钠脱水。一方面，脱水溶剂是醇。另一方面，脱水溶剂是甲醇。另一方面，脱水溶剂是已被加热到介于30℃与80℃之间的甲醇。另一方面，使硫代硫酸钠脱水多次。另一方面，使硫代硫酸钠脱水一次。

在一个实施例中，将无水硫代硫酸钠研磨或微粉化成所定义的粒度。在一个实施例中，无水硫代硫酸钠的粒度范围包括约1μm到约500μm，包含指定范围内的所有整数和分数。一方面，微粉化的无水硫代硫酸钠颗粒的粒度为约1μm到约100μm。一方面，微粉化的无水硫代硫酸钠颗粒的粒度为约5μm到约50μm。另一方面，无水硫代硫酸钠的固体颗粒包括粒度分布，所述粒度分布包括前述粒度中的任何粒度的颗粒。

在另一个实施例中，无水硫代硫酸钠颗粒的平均粒度分布(PSD)范围为约5μm到约300μm，包含指定范围内的所有整数和分数。一方面，无水硫代硫酸钠固体颗粒的平均粒度分布包括约5μm、约10μm、约15μm、约20μm、约25μm、约30μm、约40μm、约50μm、约60μm、约70μm、约80μm、约90μm、约100μm、约120μm、约140μm、约160μm、约180μm、约190μm、约200μm、约220μm、约240μm、约260μm、约280μm或约300μm。

在一个实施例中，无水硫代硫酸钠固体颗粒的平均粒度分布d50为约5μm到约100μm。在一个实施例中，无水硫代硫酸钠固体颗粒的平均粒度分布d50为约5μm到约50μm。一方面，无水硫代硫酸钠固体颗粒的平均粒度分布d50为约10μm到约25μm。

在另一个实施例中，无水硫代硫酸钠颗粒的粒度分布d90小于或等于约100μm。一方面，无水硫代硫酸钠固体颗粒的粒度分布d90为≤约50μm。一方面，无水硫代硫酸钠固体颗粒的粒度分布d90为≤约25μm(d90≤25μm)。

在另一个实施例中，无水硫代硫酸钠固体颗粒包括多种粒度分布。一方面，无水硫代硫酸钠固体颗粒可以包括多种独立组合的平均粒度分布，其中每种独立的平均粒度分布的范围为约5μm到约100μm，包含指定范围内的所有整数和分数。另一方面，无水硫代硫酸钠固体颗粒可以包括多种独立组合的平均粒度分布，其中每种独立的平均粒度分布的范围为约5μm到约50μm，包含指定范围内的所有整数和分数。另一方面，无水硫代硫酸钠固体颗粒包括约10μm到约30μm(包含指定范围内的所有整数和分数)的独立组合的平均粒度分布的组合。可以组合前述粒度分布中的任何粒度分布，以提供期望的大小分布范围。

无水硫代硫酸钠颗粒的前述大小可以使用本领域普通技术人员已知的标准技术来确定。可以用于测量无水硫代硫酸钠颗粒的大小的示例性技术可以包含激光衍射分析、光散射(例如，动态光散射)、微观颗粒图像分析、淘析或气溶胶质谱。无水硫代硫酸钠颗粒样品可以作为干样品或湿样品进行测量。可以根据制造商的说明遵循推荐的操作程序使用任何用于测量粒度的可商购获得的仪器，包含来自以下公司的仪器：Cilas；布鲁克海文仪器公司(Brookhaven Instruments Corporation)；马尔文仪器公司(MalvemInstruments)；Horiba科学仪器事业部(Horiba Scientific)；或怀雅特公司(Wyatt)。

使用本文所描述的技术测得的粒度可以表示为用平均值、中值(例如，质量中值直径)和粒径大小模式得出的具有正态分布或非正态分布的直径。粒度分布可以表示为直径数分布、表面积分布或颗粒体积分布。粒度分布的平均值可以以各种方式计算和表示，如体积平均直径(D[4，3]或d₄₃)、平均表面积直径(D[3，2]或d₃₂)或平均数粒径(D[1，0]或d₁₀)。由于粒度分布值因测量方法和分布表达方式的不同而不同，因此不同平均粒度分布的比较必须通过相同的方法进行计算，以便进行准确的比较。例如，具有经过测量和计算的体积平均直径的样品必须与具有经过测量和计算的体积平均直径的第二个样品进行比较，理想情况下使用相同的测量仪器在相同的条件下进行测量。因此，本文所描述的具体粒度分布并不旨在限于用于测量或计算粒度分布(例如，直径数分布、表面积分布或颗粒体积分布)的方法中的任一种，而是针对本文所描述的每种测量粒度的方法指示粒度值和其分布。

本文所描述的另一个实施例是通过本文所描述的方法制备的无水硫代硫酸钠。另一个实施例是一种用于制备无水硫代硫酸钠的手段。

本文所描述的另一个实施例是一种无水硫代硫酸钠，其特征在于，当使用铜Kα辐射从约2到约40度2θ收集X射线粉末衍射(XRPD)时，XRPD图案在10.52、15.13、17.71、19.70、21.09、21.49、21.84、27.40、28.96、30.46、31.81、32.52、33.15、37.40或38.16度2θ±0.2下包括至少四个峰。在一个实施例中，所述无水硫代硫酸钠的特征在于，当使用铜Kα辐射从约2到约40度2θ收集X射线粉末衍射(XRPD)时，XRPD图案包括至少四个选自10.52、15.13、19.70、21.49、21.84、28.96、30.46、33.15、37.40或38.16度2θ±0.2的峰。在一个实施例中，所述无水硫代硫酸钠的特征在于，XRPD图案大体上类似于图2A的XRPD图案。在另一个实施例中，所述无水硫代硫酸钠的特征在于，X射线粉末衍射(XRPD)图案包括至少1个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个或至少10个表5中所示的峰。

本文所描述的另一个实施例是一种无水硫代硫酸钠，其包括：不大于0.1μg/g的镉；不大于0.25μg/g铅；不大于0.75μg/g砷；不大于0.15μg/g汞；不大于0.25μg/g钴；不大于0.5μg/g钒；不大于1.0μg/g镍；不大于12.5μg/g锂；不大于4.5μg/g锑；不大于15.0μg/g铜；不大于1500ppm甲醇；不大于3％(w/w)水；以及不大于1.5％(w/w)的总杂质。

本文所描述的另一个实施例是一种无水硫代硫酸钠，其基本上不包括五水合硫代硫酸钠。一方面，无水硫代硫酸钠包括少于1％、少于0.5％、少于0.2％、少于0.1％、少于0.05％或少于0.001％的五水合硫代硫酸钠。

本文所描述的另一个实施例是一种用于测量顺铂浓度的测定法。一方面，所述测定法包括使用HPLC和UV检测来测量顺铂浓度，并将保留时间和峰面积与在类似条件下测定的顺铂浓度的标准曲线进行比较。本文所描述的另一个实施例是一种用于确定如本文所描述的顺铂浓度的手段。

本文所描述的另一个实施例是一种用于确定硫代硫酸钠组合物的顺铂结合能力的测定法。硫代硫酸钠组合物可以是五水合硫代硫酸钠、无水硫代硫酸钠、无水硫代硫酸钠水溶液或硫代硫酸钠的药物组合物。所述测定法包括将不同浓度的硫代硫酸钠与一定浓度的顺铂组合，并且然后在一段时间内使用HPLC和UV检测来测量顺铂浓度的明显减小。一方面，硫代硫酸钠与顺铂的摩尔比为10∶1、7∶1、6∶1、5∶1、3∶1、2∶1或1∶1。一方面，硫代硫酸钠与顺铂的摩尔比为10∶1、6∶1或5∶1。一方面，由于硫代硫酸钠的结合而引起的顺铂浓度的明显减小随时间的推移呈线性。另一方面，顺铂浓度在与硫代硫酸钠混合后约5分钟进行测量，并在0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时或6小时的时段内每10分钟、20分钟、30分钟或60分钟测量一次。一方面，顺铂浓度在与硫代硫酸钠混合后约5分钟确定，并在2小时的时段内每30分钟测量一次。一方面，在测定中使用混合模式C-18色谱柱，所述色谱柱具有疏水相互作用和离子交换能力。另一方面，测定的HPLC运行时间为约2分钟、约5分钟、约7.5分钟、约10分钟或约15分钟。一方面，HPLC运行时间为约5分钟或约10分钟。另一方面，顺铂在约1.5分钟到约2.5分钟后在测定条件下从HPLC中洗脱。一方面，顺铂在约2分钟后在测定条件下从HPLC中洗脱。另一方面，硫代硫酸钠在约5分钟到约7.0分钟后在测定条件下从HPLC中洗脱。一方面，顺铂在约6分钟后在测定条件下从HPLC中洗脱。

本文所描述的另一个实施例是一种用于确定硫代硫酸钠对如本文所描述的顺铂的结合能力的手段。

不受任何理论的约束，在本文所描述的测定中影响硫代硫酸钠结合顺铂的因素包含温度、硫代硫酸钠的相对浓度以及将顺铂与硫代硫酸钠混合与HPLC测量之间经过的时间。HPLC自动进样器允许严格的温度控制并有助于样品制备和分析。另外，此方法提供了顺铂浓度随时间的变化，而不是在单个时间点的变化。此方法可以用于确定给定条件下的反应速率或半衰期，以在不同硫代硫酸钠样品之间进行比较。

本文所描述的另一个实施例是一种用于基于组合不同摩尔比的顺铂和硫代硫酸钠后顺铂浓度的明显减小来测量硫代硫酸钠对顺铂的结合能力的测定法，所述方法包括：将多种摩尔比的硫代硫酸钠与预定量的顺铂混合；将混合物温育一定时间段；以及分析顺铂浓度。一方面，硫代硫酸钠与顺铂的摩尔比为10∶1到1∶1。一方面，硫代硫酸钠与顺铂的摩尔比为10∶1、7∶1、6∶1、5∶1、3∶1、2∶1或1∶1。一方面，混合物在约25℃下温育约5分钟、约35分钟、约65分钟、约95分钟和约125分钟，并进行分析。另一方面，使用混合模式C-18色谱柱的柱温为35℃、流速为400微升/分钟的HPLC和220nm下的UV检测来分析浓度。一方面，HPLC方法包括以下分步梯度：100％缓冲剂A(含0.5mM甲酸铵的9∶1水∶乙腈，pH 4)，持续3分钟；然后90％缓冲剂A和10％缓冲剂B(含200mM甲酸铵的7∶3水∶乙腈，pH 4)，持续3.5分钟；然后100％缓冲剂A，持续4.5分钟。

本文所描述的另一个实施例是一种包括硫代硫酸钠的药物组合物或调配物。一方面，硫代硫酸钠包括无水硫代硫酸钠。调配物适合于通过任何常规途径施用，包含静脉内、皮下、肌内、腹膜内、鞘内、口服、直肠、阴道或其组合。一方面，调配物是静脉内施用的。

在一个实施例中，本文所描述的药物组合物提供了用于向受试者施用的硫代硫酸钠的组合物。硫代硫酸钠可以施用于例如受试者或有需要的受试者。

本文所描述的另一个实施例是一种包括硫代硫酸钠的药物组合物。一方面，组合物包括硫代硫酸钠和一种或多种药学上可接受的赋形剂。另一方面，组合物包括硫代硫酸钠和缓冲剂。另一方面，组合物包括无水硫代硫酸钠和缓冲剂。一方面，组合物包括无水硫代硫酸钠和缓冲剂的液体调配物。另一方面，组合物是包括硫代硫酸钠和一种或多种缓冲剂的干燥或冻干组合物，所述干燥或冻干组合物在施用前用注射用无菌水重构。另一方面，组合物包括无水硫代硫酸钠水溶液、一种或多种缓冲剂以及溶剂。如本文所使用的，“无水硫代硫酸钠水溶液”是指已溶解在水性溶剂中的无水硫代硫酸钠。另一方面，组合物包括无水硫代硫酸钠水溶液、一种或多种缓冲剂、一种或多种调节pH的药剂以及溶剂。另一方面，组合物包括无水硫代硫酸钠水溶液、一种或多种缓冲剂、一种或多种调节pH的药剂、溶剂以及一种或多种防腐剂、生理盐、载体或药学上可接受的赋形剂。在一个实施例中，药物调配物包括表1所示的药物调配物。

在另一个实施例中，调配物包括无水硫代硫酸钠水溶液和水。另一方面，调配物包括无水硫代硫酸钠水溶液、水、缓冲剂和一种或多种pH调节剂。另一方面，调配物包括无水硫代硫酸钠水溶液、水、磷酸盐缓冲剂和一种或多种将pH调节到约6.5的pH调节剂。另一方面，调配物包括无水硫代硫酸钠水溶液、水、硼酸盐缓冲剂和一种或多种将pH调节到约8.5-8.8的pH调节剂。另一方面，调配物包括无水硫代硫酸钠水溶液、水、甘氨酸和一种或多种将pH调节到约8.5-8.9的pH调节剂。另一方面，调配物包括无水硫代硫酸钠水溶液、水、三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇)缓冲剂和一种或多种将pH调节到约8.5-8.9的pH调节剂。在一个实施例中，药物调配物包括表2中所示的调配物之一。以下调配物是示例性的，并且缓冲剂的特性和浓度可以在约0.001M到约0.5M的范围内调节，并且相应地调节mg/mL和重量百分比。

在一个实施例中，调配物包括约0.1M；约0.2M；约0.3M；约0.4M；约0.5M；约0.6M；约0.7M；约0.8M；约0.9M；约1.0M；约1.1M；约1.2M；约1.3M；约1.4M；约1.5M；约1.6M；约1.7M；约1.8M；约1.9M；或约2.0M的无水硫代硫酸钠水溶液。

在另一个实施例中，调配物包括约0.1M到约2.0M；约0.1M到约0.5M；约0.1M到约0.6M；约0.1M到约0.7M；约0.1M到约0.8M；约0.1M到约1.0M；约0.2M到约0.5M；约0.2M到约0.6M；约0.2M到约0.7M；约0.2M到约0.8M；约0.2M到约1.0M；约0.3M到约0.5M；约0.3M到约0.6M；约0.3M到约0.7M；约0.3M到约0.8M；约0.3M到约1.0M；约0.4M到约0.5M；约0.4M到约0.6M；约0.4M到约0.7M；约0.4M到约0.8M；约0.4M到约1.0M；约0.5M到约0.6M；约0.5M到约0.7M；约0.5M到约0.8M；约0.5M到约1.0M；约0.6M到约0.7M；约0.6M到约0.8M；或约0.6M到约1.0M的无水硫代硫酸钠水溶液。

在另一个实施例中，调配物包括约20mg/mL；约40mg/mL；约60mg/mL；约80mg/mL；约100mg/mL约120mg/mL；约140mg/mL；约160mg/mL约180mg/mL约200mg/mL；约220mg/mL；约240mg/mL约260mg/mL约280mg/mL；约300mg/mL；或约320mg/mL的无水硫代硫酸钠水溶液。

在另一个实施例中，调配物包括约10mg/mL到约320mg/mL；约10mg/mL到约80mg/mL；约10mg/mL到约100mg/mL；约10mg/mL到约110mg/mL；约10mg/mL到约120mg/mL；约10mg/mL到约160mg/mL；约20mg/mL到约80mg/mL；约20mg/mL到约100mg/mL；约20mg/mL到约110mg/mL；约20mg/mL到约120mg/mL；约20mg/mL到约160mg/mL；约30mg/mL到约80mg/mL；约30mg/mL到约100mg/mL；约30mg/mL到约110mg/mL；约30mg/mL到约120mg/mL；约30mg/mL到约160mg/mL；约40mg/mL到约80mg/mL；约40mg/mL到约100mg/mL；约40mg/mL到约110mg/mL；约40mg/mL到约120mg/mL；约40mg/mL到约160mg/mL；约60mg/mL到约80mg/mL；约60mg/mL到约100mg/mL；约60mg/mL到约110mg/mL；约60mg/mL到约120mg/mL；约60mg/mL到约160mg/mL约80mg/mL到约100mg/mL；约80mg/mL到约110mg/mL；约80mg/mL到约120mg/mL；约80mg/mL到约160mg/mL；约100mg/mL到约110mg/mL；约100mg/mL到约120mg/mL；或约100mg/mL到160mg/mL的无水硫代硫酸钠水溶液。

在另一个实施例中，调配物包括约1质量％；约2质量％；约4质量％；约6质量％；约8质量％；约10质量％；约12质量％；约14质量％；约16质量％；约18质量％；约20质量％；约22质量％；约24质量％；约26质量％；约28质量％；约30质量％；或约32质量％的无水硫代硫酸钠水溶液。

在另一个实施例中，调配物包括约1质量％到约32质量％；约1质量％到约8质量％；约1质量％到约10质量％；约1质量％到约11质量％；约1质量％到约12质量％；约1质量％到约16质量％；约2质量％到约8质量％；约2质量％到约10质量％；约2质量％到约11质量％；约2质量％到约12质量％；约2质量％到约16质量％；约3质量％到约8质量％；约3质量％到约10质量％；约3质量％到约11质量％；约3质量％到约12质量％；约3质量％到约16质量％；约4质量％到约8质量％；约4质量％到约10质量％；约4质量％到约11质量％；约4质量％到约12质量％；约4质量％到约16质量％；约6质量％到约8质量％；约6质量％到约10质量％；约6质量％到约11质量％；约6质量％到约12质量％；约6质量％到约16质量％；约8质量％到约10质量％；约8质量％到约11质量％；约8质量％到约12质量％；约8质量％到约16质量％；约10质量％到约11质量％；约10质量％到约12质量％；或约10质量％到约16质量％的无水硫代硫酸钠水溶液。

在本文所描述的一个实施例中，调配物包括一种或多种缓冲剂。典型的缓冲剂是药学上可接受的缓冲剂。一方面，所述一种或多种缓冲剂包括乙酸、乙酰水杨酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、焦硫酸(bisulfic acid)、硼酸、丁酸、酪酸、樟脑酸、樟脑磺酸、碳酸、柠檬酸、环戊烷丙酸、二葡萄糖酸、十二烷基磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、甘油酸、甘油磷酸、甘氨酸、gly-甘氨酸、葡萄糖庚酸、葡萄糖酸、谷氨酸、戊二酸、乙醇酸、半硫酸(hemisulfic acid)、庚酸、己酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘磺酸、萘二甲酸、烟酸、亚硝酸、草酸、壬酸、磷酸、丙酸、丙酮酸、糖精、水杨酸、山梨酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、巯基乙酸、硫代硫酸、甲苯磺酸、十一碳烯酸、MES、双-三甲烷、ADA、ACES、双-三丙烷、PIPES、MOPSO、氯化胆氨、MOPS、BES、TES、HEPES、DIPSO、MOBS、乙酰氨基甘氨酸、TAPSO、TEA、POPSO、HEPPSO、EPS、HEPPS、三羟甲基甘氨酸(Tricine)、三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇)、甘氨酰胺、甘氨酰甘氨酸、HEPBS、二羟乙基甘氨酸(Bicine)、TAPS、AMPB、CHES、AMP、AMPSO、CAPSO、CAPS、CABS、其组合或其盐。一方面，缓冲剂包括以下中的一种或多种：磷酸盐、硫酸盐、碳酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甘氨酸、马来酸盐、丙酮酸盐、柠檬酸盐、乌头酸盐、异柠檬酸盐、α-酮戊二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、草酰乙酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇)、其组合或其盐。一方面，缓冲剂是磷酸盐、甘氨酸、三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇)或硼酸盐。一方面，缓冲剂是硼酸盐。一方面，缓冲剂是磷酸盐。一方面，缓冲剂是甘氨酸。一方面，缓冲剂是三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇)。

在另一个实施例中，所述一种或多种缓冲剂的浓度为约0.001M到约0.5M。一方面，所述一种或多种缓冲剂的浓度为约0.005M到约0.2M；约0.01M到约0.1M；约0.005M到约0.05M；约0.01M到约0.05M；或约0.005M到约0.01M。一方面，所述一种或多种缓冲剂的浓度为约0.005M；约0.075M；约0.01M；约0.02M；约0.05M；约0.1M；约0.2M或约0.5M。一方面，所述一种或多种缓冲剂的浓度为约0.01M。另一方面，所述一种或多种缓冲剂的浓度为约0.05M。

在另一个实施例中，调配物包括一种或多种缓冲剂，所述一种或多种缓冲剂用一种或多种药学上可接受的酸或碱滴定以调节pH。一方面，调配物的pH为约2到约10；约3到约9；约4到约8；约4到约7；约4到约6；约5到约6；约5到约7；约5到约8；约6.0到约6.5；约6到约7；约6.5到约7；或约6到约8。一方面，调配物的pH为约5.0；约5.5；约6.0；约6.1；或6.2；约6.3；约6.4；约6.5；约6.6；约6.7；约6.8；约6.9；约7.0；或约7.5。一方面，调配物的pH为约6.5。

在另一个实施例中，调配物包括一种或多种缓冲剂，所述一种或多种缓冲剂用一种或多种药学上可接受的酸或碱滴定以将pH调节到约6.5。通常，选择与缓冲剂和溶液中存在的离子相匹配的酸和碱。一方面，通过添加IA族氢氧化物来提高pH。一方面，氢氧化物可以是氢氧化钠或氢氧化钾。另一方面，通过添加酸(即，质子供体)来降低pH。可以使用任何药学上可接受的酸。一方面，酸是磷酸。另一方面，酸是盐酸。一方面，将氢氧化钠和盐酸(或磷酸)添加到调配物中，以将pH滴定到约6.5。

本文所描述的一个实施例是一种如表3所示的药物调配物。

本文所描述的另一个实施例是一种药物调配物，其包括约0.25M到约1.0M的无水硫代硫酸钠水溶液；约1.0mM到约500mM的缓冲剂，pH 5到9以及水。一方面，药物调配物包括约40mg/mL到约160mg/mL的无水硫代硫酸钠水溶液；约1.4mg/mL的磷酸盐缓冲剂，pH 5到8以及水。另一方面，药物调配物包括约4％到约16％的无水硫代硫酸钠水溶液；约0.14％的磷酸钠缓冲剂，pH 5到8以及水。另一方面，药物调配物包括约40mg/mL到约160mg/mL的无水硫代硫酸钠水溶液；约0.25mg/mL的硼酸盐缓冲剂，pH 6到9以及水。另一方面，药物调配物包括约4％到约16％的无水硫代硫酸钠水溶液；约0.023％的硼酸盐缓冲剂，pH 6到9以及水。另一方面，药物调配物包括约40mg/mL到约160mg/mL的无水硫代硫酸钠水溶液；约0.75mg/mL的甘氨酸缓冲剂，pH 6到9以及水。另一方面，药物调配物包括约4％到约16％的无水硫代硫酸钠水溶液；约0.069％的甘氨酸缓冲剂，pH 6到9以及水。另一方面，药物调配物包括约40mg/mL到约160mg/mL的无水硫代硫酸钠水溶液；约1.21mg/mL的三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇)缓冲剂，pH 6到9以及水。另一方面，药物调配物包括约4％到约16％的无水硫代硫酸钠水溶液；约0.11％的三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇)缓冲剂，pH 6到9以及水。

本文所描述的另一个实施例是一种药物调配物，其包括约0.5M无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M磷酸钠，pH 6.5和水。一方面，药物调配物包括约80mg/mL无水硫代硫酸钠水溶液、约1.4mg/mL磷酸钠，pH 6.5以及水。另一方面，药物调配物包括约8％的无水硫代硫酸钠水溶液；约0.14％磷酸钠，pH 6.5。

本文所描述的另一个实施例是一种药物调配物，其包括约0.5M无水硫代硫酸钠水溶液、约0.004M硼酸，pH 8.6-8.8以及水。一方面，药物调配物包括约80mg/mL无水硫代硫酸钠水溶液、约0.25mg/mL硼酸，pH 8.6-8.8以及水。另一方面，药物调配物包括约8％的无水硫代硫酸钠水溶液；约0.023％硼酸，pH 8.6-8.8。

本文所描述的另一个实施例是一种药物调配物，其包括约0.5M无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M到约0.05M甘氨酸，pH 8.5-8.9以及水。一方面，药物调配物包括约80mg/mL无水硫代硫酸钠水溶液、约0.75mg/mL到约3.8mg/mL甘氨酸，pH 8.5-8.9以及水。另一方面，药物调配物包括约8％的无水硫代硫酸钠水溶液；约0.069％到约0.35％甘氨酸，pH 8.5-8.9。

本文所描述的另一个实施例是一种药物调配物，其包括约0.5M无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M到约0.05M三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇)，pH 8.5-8.9以及水。一方面，药物调配物包括约80mg/mL无水硫代硫酸钠水溶液、约1.2mg/mL到约3.6mg/mL三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇)，pH 8.5-8.9以及水。另一方面，药物调配物包括约8％的无水硫代硫酸钠水溶液；约0.1％到约0.33％三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇)，pH 8.5-8.9。

本文所描述的另一个实施例是一种药物组合物，其包括硫代硫酸钠水溶液以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

本文所描述的另一个实施例是一种药物组合物，其包括硫代硫酸钠水溶液以及一种或多种药学上可接受的缓冲剂。一方面，药物组合物的pH介于4与8之间。另一方面，药物组合物的pH介于5与7之间。另一方面，药物组合物的pH介于6与7之间。另一方面，药物组合物的pH介于6与8之间。另一方面，药物组合物的pH为约6。另一方面，药物组合物的pH为约6.5。另一方面，药物组合物的pH为约7。另一方面，药物组合物的pH为约7.5。

本文所描述的另一个实施例是一种药物组合物，其包括硫代硫酸钠水溶液、一种或多种药学上可接受的缓冲剂以及一种或多种盐。一方面，所述一种或多种盐包括氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、硫酸钠、硫酸钾、硫酸镁、硫酸钙、氯化铵、碳酸铵、磷酸铵、硫酸铵、柠檬酸钾、磷酸钾、乳酸钾、乙酸钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸钠等。一方面，所述一种或多种盐的浓度为约0.001M到约0.5M。另一方面，所述一种或多种盐的浓度为约0.001M、约0.005M、约0.01M、约0.05M、约0.1M、约0.2M或约0.5M。一方面，所述一种或多种盐的浓度为约0.05M到约0.2M。

本文所描述的另一个实施例是一种药物组合物，其包括约0.2M到约2M的硫代硫酸钠、约0.001M到约0.05M的药学上可接受的缓冲剂和约0.005M到约0.05M的药学上可接受的盐的水溶液。一方面，药物组合物的pH为约6到8。一方面，药物组合物包括约1M的硫代硫酸钠、约0.05M的药学上可接受的缓冲剂和约0.05M的药学上可接受的盐，并且pH为约6到8。

本文所描述的另一个实施例是一种硫代硫酸钠药物组合物，其基本上不包括硼酸根离子。在一方面，硫代硫酸钠组合物包括少于1％、少于0.5％、少于0.2％、少于0.1％、少于0.05％或少于0.001％的硼酸根离子。一方面，硫代硫酸钠组合物包括磷酸根离子而不是硼酸根离子。

另一个实施例是一种制备药物硫代硫酸钠调配物的方法。在一个实施例中，此类组合物通过以下制备：(i)将硫代硫酸钠与溶剂和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂组合；(ii)将单剂量或多剂量的液体或悬浮液转移到合适的容器中；以及(iii)将容器密封。一方面，液体或悬浮液在转移到合适的容器之前或之后进行过滤和/或灭菌。一方面，容器是可注射小瓶或注射器。

一个实施例是一种用于制备包括无水硫代硫酸钠的调配物的方法，所述方法包括将无水硫酸钠与一种或多种缓冲剂以及溶剂组合。所述方法进一步包括用药学上可接受的酸或碱调节pH。一方面，缓冲剂是磷酸钠，并且酸和碱是盐酸和氢氧化钠。所述方法进一步包括过滤溶液并将溶液转移到合适的贮器中，密封贮器，并对调配物进行灭菌。一方面，通过过滤和高压灭菌对调配物进行灭菌。

另一个实施例是一种通过本文所描述的方法制备的包括无水硫代硫酸钠的调配物。另一个实施例是一种用于制备包括无水硫代硫酸钠的调配物的手段。

本文所描述的另一个实施例是一种如本文所描述的STS调配物的药物组合物。所述药物组合物可以包括一种或多种赋形剂，如：

(i)缓冲剂：将pH保持在期望范围内的生理耐受性缓冲剂，如磷酸钠、碳酸氢盐、琥珀酸盐、组氨酸、柠檬酸盐和乙酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氯化物、丙酮酸盐。也可以使用如Mg(OH)₂或ZnCO₃等抗酸剂。可以调节缓冲能力以匹配对pH稳定性最敏感的条件。

(ii)等渗性改性剂：用于最小化由于注射储库的渗透压差导致的细胞损伤而产生的疼痛。甘油和氯化钠是实例。可以通过假设血清的渗透压重量摩尔浓度为285-315mOsmol/kg的渗透压测定法来确定有效浓度。

(iii)防腐剂和/或抗菌剂：多剂量胃肠外制剂可能需要添加足够浓度的防腐剂以最小化受试者在注射时感染的风险，并且已经建立了对应的监管要求。典型的防腐剂包含间甲酚、苯酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、氯丁醇、苯甲醇、硝酸苯汞、硫柳汞、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸、氯甲酚和苯扎氯铵。

(iv)稳定剂：通过增强蛋白质稳定力、通过使变性状态不稳定或通过赋形剂与蛋白质的直接结合来实现稳定。稳定剂可以是：氨基酸，如丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、组氨酸、赖氨酸、脯氨酸；糖，如葡萄糖、蔗糖、海藻糖；多元醇，如甘油、甘露醇、山梨醇；盐，如磷酸钾、硫酸钠；螯合剂，如EDTA、六磷酸盐；配体，如二价金属离子(锌、钙等)；其它盐或有机分子，如酚类衍生物。另外，可以使用如环糊精、葡聚糖、树枝状聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、鱼精蛋白或人血清白蛋白等低聚物或聚合物。

(v)抗吸附剂：离子或非离子表面活性剂或其它蛋白质或可溶性聚合物主要用于竞争性地涂覆或吸附到组合物容器的内表面，例如，泊洛沙姆(普朗尼克F-68)、PEG双十二烷基乙醚(Brij 35)、聚山梨醇酯20和80、葡聚糖、聚乙二醇、PEG-聚组氨酸、BSA和HSA和明胶。赋形剂的所选浓度和类型取决于要避免的效果，但通常在刚好高于CMC值的界面处形成单层表面活性剂。

(vi)冻干或冷冻保护剂：在冷冻干燥或喷雾干燥期间，赋形剂可以抵消由氢键断裂和水去除引起的不稳定作用。为此，可以使用糖和多元醇，但是针对表面活性剂、氨基酸、非水性溶剂和其它肽也观察到了对应的积极效果。海藻糖在减少水分诱导的聚集方面特别有效，并且还改善了可能由蛋白质疏水基团暴露于水而引起的热稳定性。甘露醇和蔗糖也可以用作单独的冻干/冷冻保护剂，或者在已知更高比率的甘露醇或蔗糖可以增强冻干饼的物理稳定性的情况下彼此组合使用。甘露醇也可以与海藻糖组合。海藻糖也可以与山梨醇组合，或者山梨醇可以用作单独的保护剂。还可以使用淀粉或淀粉衍生物。

(vii)氧化保护剂：抗氧化剂，如抗坏血酸、四氢嘧啶、蛋氨酸、谷胱甘肽、单硫代甘油、桑色素、聚乙烯亚胺(PEI)、没食子酸丙酯、维生素E；螯合剂，如柠檬酸、EDTA、六磷酸、巯基乙酸。

(viii)增粘剂或粘度增强剂：延缓颗粒在小瓶和注射器中的沉降，并用于促进颗粒的混合和再悬浮，并使悬浮液更容易注射(即，对注射器柱塞的作用力较小)。合适的增粘剂或粘度增强剂是：例如，卡波姆(carbomer)增粘剂如卡波普(Carbopol)940、卡波普Ultrez 10、纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素，HPMC)或二乙基氨基乙基纤维素(DEAE或DEAE-C)、胶态硅酸镁(硅酸镁铝(Veegum))或硅酸钠、羟基磷灰石凝胶、磷酸三钙凝胶、黄原胶、角叉菜胶如Satiagum UTC 30、脂肪族聚(羟基酸)，如聚(D，L-或1-乳酸)(PLA)和聚(乙醇酸)(PGA)和其共聚物(PLGA)、D，L-丙交酯、乙交酯和己内酯的三元共聚物、泊洛沙姆、构成聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)三嵌段的亲水性聚(氧乙烯)嵌段和疏水性聚(氧丙烯)嵌段(例如，Pluronic^TM)、聚醚酯共聚物，如聚对苯二甲酸乙二醇酯/聚对苯二甲酸丁二醇酯共聚物、乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)、葡萄聚糖或其衍生物、葡萄聚糖和PEG的组合物、聚二甲基硅氧烷、胶原蛋白、壳聚糖、聚乙烯醇(PVA)和其衍生物、聚酰亚胺、聚(丙烯酰胺-共二烯丙基二甲基铵(DADMA))、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、葡糖氨基葡聚糖(GAG)，如硫酸皮肤素、硫酸软骨素、硫酸角质素、肝素、硫酸乙酰肝素、透明质酸、由疏水性A嵌段(如聚交酯(PLA)或聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA))和亲水性B嵌段(如聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯烷酮)构成的ABA三嵌段或AB嵌段共聚物。此类嵌段共聚物以及上述泊洛沙姆可以表现出相反的热凝胶化行为(室温下呈流体状态以便于施用，并且注射后在体温下呈高于溶胶-凝胶转变温度的凝胶状态)。

(ix)扩散剂：通过水解间隙空间中的细胞外基质组分来改变结缔组织的渗透性，所述组分如但不限于透明质酸，一种在结缔组织的细胞间隙中发现的多糖。分散剂，如但不限于暂时降低细胞外基质的粘度并促进所注射药物的扩散的透明质酸酶。

(x)其它助剂：如润湿剂、粘度调节剂、抗生素、透明质酸酶。如盐酸和氢氧化钠等酸和碱是制备期间调节pH所必需的助剂。

前述列表并不意味着是排他性的，而是仅代表可以在如本文所描述的药物中使用的赋形剂的种类和特定赋形剂。

STS调配物可以以液体、悬浮液或干燥组合物的形式提供。

在一个实施例中，STS调配物是无菌液体组合物。调配物可以通过直接静脉穿刺或使用静脉注射管进行静脉内施用。

在一个实施例中，药物组合物是无菌溶液。

在另一个实施例中，STS调配物是干燥组合物。合适的干燥方法是例如喷雾干燥和冻干(冷冻干燥)。一方面，STS调配物被制备成溶液，并且然后通过冻干干燥。另一方面，STS调配物被制备成干燥组合物，所述干燥组合物在使用前立即用注射用无菌水重构，并且然后通过直接静脉穿刺或使用静脉注射管进行静脉内施用。

在另一个实施例中，组合物是干燥组合物或冻干组合物，所述干燥组合物或冻干组合物可以用注射用无菌水、PBS、盐水或其它无菌的、肠胃外相容的溶液重构，以产生适合于注射的溶液。一方面，所述组合物包括约20mg到32g无水硫代硫酸钠。一方面，所述组合物包括约98质量％的无水硫代硫酸钠。一方面，所述组合物包括约1质量％到2质量％的一种或多种缓冲剂。添加指定量的注射用无菌水后，重构的干燥组合物或冻干组合物包括约0.5M无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M磷酸钠，pH 6.5和水。

适合于注射施用的药物组合物包含无菌水溶液、悬浮液或分散体以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末或冻干物。

对于静脉内施用，合适的溶剂包含注射用无菌水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、生理盐水或林格氏溶液(Ringer′s solution)。在所有情况下，组合物应该是无菌的并且应当具有达到容易注射的程度的流动性。优选的药物调配物在制造和储存条件下是稳定的并且必须抗微生物(如细菌和真菌)的污染作用而保存。通常，相关溶剂或载体可以是含有以下物质的溶剂或分散介质：例如，水、缓冲剂、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)以及其适合的混合物。防止微生物的作用可以通过各种抗细菌剂以及抗真菌剂(例如，对羟苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等)来实现。在许多情况下，优选在组合物中包含等渗剂，例如，糖、如甘露醇等多元醇、氨基酸、山梨醇、氯化钠或其组合。

某些可注射组合物是水性等渗溶液或悬浮液，并且栓剂有利地由脂肪乳液或悬浮液制备。所述组合物可以是灭菌的和/或含有佐剂(如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂)。另外，所述组合物还可以含有其它有治疗价值的物质。所述组合物分别根据常规混合、造粒或包衣方法制备，并且可以含有约0.1％-75％或约1％-50％的活性成分。在本文所描述的一个实施例中，组合物包括约7.5％的活性成分无水硫代硫酸钠水溶液。作为适合于重构的干燥组合物，组合物可以包括至多98％的硫代硫酸钠。

可以根据需要通过将硫代硫酸钠以需要的量与一种成分或成分的组合掺入适当的溶剂中、随后进行过滤和/或灭菌来制备无菌可注射溶液或悬浮液。通常，通过将活性化合物掺入到如无菌水或PBS和任何赋形剂等无菌媒剂中来制备溶液或悬浮液。一方面，通过在注射用小瓶中对最终调配物进行高压灭菌来完成灭菌。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥，所述真空干燥和冷冻干燥产生活性成分加上来自其先前的无菌过滤溶液的任何另外赋形剂的粉末。

透粘膜或透皮施用方式也是可能的。用于透皮应用的合适组合物包含有效量的生物活性剂与合适的载体。适合于透皮递送的载体可以包含可吸收的药理学上可接受的溶剂以帮助穿过宿主的皮肤。例如，透皮装置呈绷带的形式，所述绷带包括背衬构件、任选地具有载体的含有化合物的储库、任选地用于将化合物以控制的和预定的速率在延长的时间段内递送到宿主的皮肤的速率控制屏障以及用于将装置固定到皮肤的器件。

适合于局部应用(例如，应用于皮肤、眼睛或关节)的组合物包含水溶液、悬浮液、软膏、霜剂、凝胶或例如用于通过气雾剂等递送的可喷雾调配物。此类局部递送系统尤其适用于皮肤应用。因此，其特别适用于本领域公知的局部调配物(包含化妆品调配物)。此类系统可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂或防腐剂。

如本文所使用的，局部应用还可以适合于吸入或鼻内应用。其可以使用或不使用合适的推进剂以干粉形式(单独地或作为混合物，例如与乳糖的干共混物，或者例如与磷脂的混合组分颗粒)从来自加压容器、泵、喷雾器、雾化器或气雾器的干粉吸入器或气雾喷雾器方便地递送。

本文还描述了包括一种或多种药剂的药物组合物和剂型，所述一种或多种药剂降低了如本文所描述的作为活性成分的组合物的分解速率。在本文中被称为“稳定剂”的此类药剂包含但不限于如抗坏血酸等抗氧化剂、pH缓冲剂、盐、糖等。

本文所描述的另一个实施例是一种药物组合物，其包括无水硫代硫酸钠。一方面，组合物包括本文所描述的表或实例中所示的调配物中的任何调配物。可以增加、减少、组合、取代或省略本文所描述的、表中所示的或实例中所说明的调配物中的组分中的任何组分，以提供包括以重量计约100％的调配物。此类组合物特此公开，如同其在本文中明确公开一样。

要在治疗上施用的活性药物成分的有效量将取决于例如治疗环境和治疗目标。本领域普通技术人员将理解，治疗的适当剂量水平将部分根据STS调配物的浓度、使用STS调配物的给药方案、施用途径以及受试者的大小(体重或体表面积)和患者的状况(年龄和一般健康状况)而变化。因此，临床医生可以滴定剂量并修改施用途径以获得最佳治疗效果。

给药的频率将取决于掺入到所使用的STS调配物中的治疗剂的药代动力学参数。组合物可以以单次剂量、随着时间的推移以两次或更多次剂量(可以含有或可以不含有相同量的期望分子)或者通过植入装置或导管以连续输注的形式施用。适当剂量的进一步细化由本领域的普通技术人员常规进行，并且处于其常规执行的任务的范围内。可以通过使用适当的剂量-反应数据来确定合适的剂量。

硫代硫酸钠可以每天施用例如1次、2次、3次、4次、5次、6次或甚至更多次。一次或多次剂量可以施用例如1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天或甚至更长时间。一次或多次剂量可以施用例如1周、2周、3周、4周或甚至更长时间。一次或多次剂量可以施用例如1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、1年、2年、3年、4年、5年、超过5年、十年、几十年或甚至更长时间。可以定期施用一次或多次剂量，直到受试者或有需要的受试者不需要治疗、预防或改善耳毒性。

在一个实施例中，本文所描述的药物组合物以一次或多次剂量同时施用。例如，一次性施用两次或更多次相同的剂量。在另一个实施例中，一次性施用两次或更多次不同的剂量。此类双重或不同的同时剂量可以用于向有需要的受试者提供有效量的药物组合物。

在另一个实施例中，本文所描述的药物组合物可以用于治疗、阻止、延缓耳毒性的进展、延迟耳毒性的发作、改善、减轻耳毒性的症状或预防耳毒性。

在一个实施例中，STS调配物在组合物中的剂量足以在一次应用中提供治疗有效量的硫代硫酸钠。一方面，STS调配物的一次应用足以持续约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约1周、约2周、约3周、约4周、一个月、2个月、3个月、4个月、6个月、9个月、一年、2年、3年、4年或甚至更长时间。

短语和术语“可以通过注射施用”、“可注射”或“可注射性”是指多种因素的组合，所述因素如施加到注射器的柱塞上的某个力，所述注射器含有在一定浓度(w/v)和一定温度下溶解于液体中的本文所描述的STS调配物；连接到此类注射器出口的给定内径的针；以及从注射器中通过针挤出一定体积的STS调配物所需的时间。

在一个实施例中，STS调配物以单次剂量提供，这意味着提供所述调配物的容器含有一次药物剂量。

在另一个实施例中，组合物以多次剂量组合物提供，这意味着所述容器含有多于一次的治疗剂量。优选地，多次剂量组合物含有至少2次剂量。此类多次剂量STS调配物可以用于不同的有需要的受试者，或者旨在用于一个受试者，其中剩余剂量在应用第一剂量后储存，直到需要。

在另一个实施例中，STS调配物包括在一个或多个容器中。对于液体或悬浮液组合物，容器优选地为单腔注射器。对于干燥组合物，容器优选地是双腔注射器。在双腔注射器的第一腔中提供干燥组合物，并且在双腔注射器的第二腔中提供重构溶液。

在向有需要的受试者施用干燥STS调配物之前对干燥组合物进行重构。可以在提供干燥STS调配物的容器中进行重构，如在小瓶、注射器、双腔注射器、安瓿或药筒中进行。通过向干燥组合物中添加预定量的重构溶液来执行重构。重构溶液是如注射用水、磷酸盐缓冲盐水、等渗盐水或其它缓冲剂等无菌液体，其可以含有如防腐剂和/或抗菌剂等其它赋形剂，例如，苯甲醇和甲酚。优选地，重构溶液是注射用无菌水。可替代地，重构溶液是无菌磷酸盐缓冲盐水(PBS)或生理盐水。

另一个实施例是一种用于制备重构组合物的方法，所述重构组合物包括治疗有效量的STS调配物以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述方法包括使组合物与一定体积的重构媒剂接触的步骤。然后可以通过注射或其它途径施用重构STS调配物。

另一个实施例是一种重构组合物，其包括治疗有效量的STS调配物、重构媒剂以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。

另一个实施例是一种预充式注射器，其包括溶液或悬浮液，所述溶液或悬浮液包括治疗有效量的STS调配物以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。一方面，注射器填充有介于约0.01mL与约5mL之间的如本文所描述的STS调配物。一方面，注射器填充有介于约0.05mL与约5mL之间、介于约1mL与约2mL之间、介于约0.1mL与约0.15mL之间、介于约0.1mL与约0.5mL之间、介于约0.15mL与约0.175mL之间，或约0.5到约5mL的填充物。在一个实施例中，注射器填充有0.165mL的本文所描述的STS调配物。在一些方面，注射器填充有约0.01mL、约0.02mL、约0.03mL、约0.04mL、约0.05mL、约0.06mL、约0.07mL、约0.08mL、约0.09mL、约0.1mL、约0.2mL、约0.3mL、约0.4mL、约0.5mL、约0.6mL、约0.7mL、约0.8mL、约0.9mL、约1mL、约1.2mL、约1.5mL、约1.75mL、约2mL、约2.5mL、约3mL、约4mL或约5mL的本文所描述的STS调配物。考虑到由于注射器和针内的“无效区(dead space)”所造成的浪费，注射器通常填充有多于要向患者施用的期望剂量的量。当注射器由医生灌注使得准备好对患者进行注射时也可能存在预定量的浪费。

在一个实施例中，注射器根据注射途径填充有以下剂量体积(例如，旨在递送到患者的药物体积)的本文所描述的STS调配物：介于约0.01mL与约5mL之间(例如，介于约0.01mL与约0.1mL之间、介于约0.1mL与约0.5mL之间、介于约0.2mL与约2mL之间、介于约0.5mL与约5mL之间或介于约1mL与约5mL之间)。

在一个实施例中，当组合物旨在用于注射时，注射器填充有介于约0.01mL与约5.0mL之间剂量体积的如本文所描述的STS调配物溶液或悬浮液，所述调配物溶液或悬浮液的药物浓度为0.1mg/mL到40mg/mL。在一些方面，注射器填充有以下剂量的用于递送给有需要的患者的如本文所描述的STS调配物：约0.01mL、约0.02mL、约0.03mL、约0.04mL、约0.05mL、约0.06mL、约0.07mL、约0.08mL、约0.09mL、约0.1mL、约0.2mL、约0.3mL、约0.4mL、约0.5mL、约0.6mL、约0.7mL、约0.8mL、约0.9mL、约1mL、约1.2mL、约1.5mL、约1.75mL、约2mL、约2.5mL、约3mL、约4mL或约5mL。

包括药物的注射器的出口可以可逆地密封以保持药物的无菌性。此密封可以通过如鲁尔锁或防篡改密封件等本领域已知的密封装置来实现。

另一个实施例是一种试剂盒，其包括一个或多个小瓶或预充式注射器，所述小瓶或预充式注射器包括如本文所描述的一种或多种STS调配物的溶液或悬浮液。在一个实施例中，此类试剂盒包括在泡罩包装或密封套筒中的小瓶或预充式注射器，所述小瓶或预充式注射器包括如本文所描述的STS调配物。泡罩包装或套筒的内部可以是无菌的。一方面，如本文所描述的小瓶或预充式注射器可以在经受灭菌(例如，最终灭菌)之前放置在此类泡罩包装或套筒内部。试剂盒还可以包括文件，所述文件包括处方信息或使用说明。

此类试剂盒可以进一步包括用于施用如本文所描述的STS调配物的一个或多个针。此类试剂盒可以进一步包括针对使用、药物标签、禁忌症、警告或其它相关信息的说明。本文所描述的一个实施例是一种纸盒或包装，其包括：容纳在泡罩包装内的一个或多个小瓶或预充式注射器，所述小瓶或预充式注射器包括一种或多种如本文所描述的STS调配物；注射器；针；以及任选地针对施用、药物标签、禁忌症、警告或其它相关信息的文件或说明。

最终灭菌过程可以用于对小瓶或注射器进行灭菌，并且这种过程可以使用如高压灭菌、环氧乙烷或过氧化氢(H₂O₂)灭菌工艺等已知的工艺。要与注射器一起使用的针可以通过与如本文所描述的试剂盒相同的方法进行灭菌。一方面，包装暴露于高压灭菌或灭菌气体，直到包装外部无菌。在这种过程之后，注射器的外表面可以保持无菌(同时在其泡罩包装中)持续长达6个月、9个月、12个月、15个月、18个月、24个月或更长时间。因此，在一个实施例中，如本文所描述的预充式注射器(在其泡罩包装中)的保质期可以长达6个月、9个月、12个月、15个月、18个月、24个月或甚至更长时间。在一个实施例中，在储存18个月后，不到百万分之一的注射器在注射器外部上存在可检测到的微生物。一方面，预充式注射器已经使用环氧乙烷进行灭菌，其无菌保证水平为至少10^-6。另一方面，预充式注射器已经使用过氧化氢进行灭菌，其无菌保证水平为至少10^-6。大量的灭菌气体不应进入注射器的可变容积腔。如本文所使用的，术语“大量”是指会导致可变容积腔内的STS调配物溶液或悬浮液发生不可接受的改变的气体量。在一个实施例中，灭菌过程导致≤10％(优选地≤5％、≤2％、≤1％、≤0.5％、≤0.1％)的STS调配物烷基化。在一个实施例中，预充式注射器已经使用环氧乙烷进行灭菌，但是注射器的外表面具有≤1ppm、优选地≤0.2ppm环氧乙烷残留物。在一个实施例中，预充式注射器已经使用过氧化氢进行灭菌，但是注射器的外表面具有≤1ppm、优选地≤0.2ppm过氧化氢残留物。在另一个实施例中，预充式注射器已经使用环氧乙烷进行灭菌，并且在注射器外部和泡罩包装内部发现的总环氧乙烷残留物≤0.1mg。在另一个实施例中，预充式注射器已经使用过氧化氢进行灭菌，并且在注射器外部和泡罩包装内部发现的总过氧化氢残留物≤0.1mg。

本文所描述的另一个实施例是一种试剂盒，其包括用于向受试者施用的硫代硫酸钠。对于液体和悬浮液组合物，并且当施用装置仅仅是皮下注射器时，试剂盒可以包括注射器、针以及包括与注射器一起使用的STS调配物的容器。在干燥组合物的情况下，容器可以具有一个含有干燥STS组合物的腔和包括重构溶液的第二腔。在一个实施例中，注射装置是皮下注射器，所述皮下注射器被适配成使具有STS调配物的容器可以与注射装置接合，使得容器中的液体、悬浮液或重构干燥组合物与注射装置的出口流体连接。施用装置的实例包含但不限于皮下注射器和笔式注射器装置。

另一个实施例包括试剂盒，所述试剂盒包括针和容器，所述容器含有STS调配物组合物并且任选地进一步含有重构溶液，所述容器适于与针一起使用。一方面，容器是预充式注射器。另一方面，容器是双腔注射器。另一方面，在密封小瓶中以冻干物的形式提供STS调配物，并且在如密封小瓶或预充式注射器等另一个贮器中提供重构溶液。使用适当体积的重构溶液来重新悬浮冻干物。另一方面，试剂盒包括说明书、标签或其它书面材料。

另一个实施例是一种药筒，其含有与笔式注射器装置一起使用的本文所描述的组合物。药筒可以含有单次剂量或多次剂量的STS调配物。

在另一个实施例中，同时施用一种或多种STS调配物，其中每种STS调配物具有单独的或相关的生物活性。

在可替代实施例中，以首先将STS调配物施用于有需要的受试者、随后施用第二种化合物的方式将STS调配物与第二种生物活性化合物组合。可替代地，在将另一种化合物施用于同一受试者之后，将STS调配物组合物施用于有需要的受试者。

本文所描述的另一个实施例是一种用于降低患有癌症并且正在接受用于治疗癌症的基于铂的化学治疗药物的患者(例如，小儿患者)的耳毒性的方法。所述方法包含向患者施用有效量的STS。一方面，STS包括本文所描述的STS调配物中的一种或多种STS调配物。发现STS显著降低了耳毒性的风险，特别是在小儿患者群体中。因此，本文所描述的一个实施例是一种用于降低患有癌症并接受基于铂的化学治疗药物的小儿患者的耳毒性的方法，所述方法包括向小儿患者施用有效量的STS。在一些方面，小儿患者已经招致耳毒性，并且STS的施用减少了小儿患者未来招致的耳毒性的量。

通过在施用基于顺铂的化学治疗药物之后用STS治疗显著降低了小儿患者具有可检测到的耳毒性，例如通过布罗克量表测得的听力损失≥1的风险。耳毒性的风险与小儿患者未接受STS有关。因此，在一些实施例中，通过STS施用，小儿患者招致任何耳毒性的可能性降低了约10％到约100％、约30％到约90％或约40％到约70％，包含指定范围内的每个整数。在一些实施例中，通过STS施用，小儿患者招致任何耳毒性的风险降低了约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或甚至约100％。在一些方面，根据ASHA定义的听力损失标准，小儿患者招致耳毒性的风险为约50％。

类似地，用STS治疗小儿患者可以进一步长期降低患有癌症并接受基于铂的化学治疗药物的小儿患者的耳毒性。已知的是，用STS治疗后，小儿患者可能在用基于铂的化学治疗药物连续治疗后数周、数月或甚至数年表现出耳毒性。因此，本文所描述的另一个实施例是一种长期降低患有癌症并接受基于铂的化学治疗药物的小儿患者的耳毒性的方法，所述方法包括向小儿患者施用有效量的硫代硫酸钠。

如上文所描述的，认为如顺铂等基于铂的化学治疗剂通过集中在患者(例如，小儿患者)的耳腔中来发挥耳毒性效应。本文进一步预期STS可以通过与基于铂的化学治疗剂结合并减少其在耳腔中的累积来减少耳腔中的药剂的量。本文所描述的另一个实施例是一种降低患有癌症并接受基于铂的化学治疗药物的小儿患者的耳腔中的顺铂的浓度的方法，所述方法包括向小儿患者施用有效量的硫代硫酸钠。在一些方面，与接受基于铂的化学治疗药物但没有接受STS的小儿患者相比，顺铂在耳腔中的浓度降低了约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约100％。在一些方面，在耳腔中检测不到顺铂的浓度。在一些方面，因为减少了耳腔中的基于铂的化学治疗药物的量，所以被施用STS的患者更不易于招致耳毒性。用于检测耳腔中的顺铂的方法包含从耳腔中提取样品并测量存在于样品中的顺铂的量，例如，通过高效液相色谱法(HPLC)或本领域已知的其它方法。

本文所描述的方法还可用于预防或抑制患有癌症并且正在接受用于治疗癌症的基于铂的化学治疗药物的小儿患者的耳毒性。发现小儿患者特别易于招致耳毒性，并且预防性地治疗小儿患者可以降低小儿患者的耳毒性。因此，本文所描述的另一个实施例是一种用有效量的STS预防性地治疗患有癌症并接受基于铂的化学治疗药物的小儿患者的方法，其中所述治疗降低了小儿患者招致耳毒性的可能性。

已经确定某些基因变异可能导致小儿患者具有耳毒性的可能性增加并且患者的耳毒性的严重程度增加。TPMT、COMT和ABCC3基因已被证明会使小儿患者面临更大的招致耳毒性的风险。参见Ross等人，“TPMT和COMT的基因变体与接受顺铂化疗的儿童的听力损失相关(Genetic variants in TPMT and COMT are associated with hearing loss inchildren receiving cisplatin chemotherapy)”《自然遗传学(Nat.Genet.)》41：1345-1349(2009)；Pussegoda等人，“TPMT和ABCC3基因变体的复制与顺铂诱导的儿童听力损失高度相关(Replication of TPMT and ABCC3 genetic variants is highly associatedwith cisplatin-induced hearing loss in children)”《临床药理学与治疗学(Clin.Pharmacol.Ther.)》94：243-251(2013)。另外，最近的研究表明，基因座rs1872328处的ACYP2基因的单核苷酸多态性与基于顺铂的耳毒性相关。参见Xu，K.等人，“ACYP2的常见变体影响对顺铂诱导的听力损失的易感性(Common variants in ACYP2 influencesusceptibility to cisplatin-induced hearing loss)”《自然遗传学》47(3)：263-266(2015)。因此，在一些实施例中，接受基于顺铂的化学治疗药物的小儿患者被鉴别为面临在基因TPMT、COMT、ABCC3和ACYP2中的一个或多个中具有基因变异的高风险，并用STS进行治疗以降低可能性、预防、抑制或治疗耳毒性。

在本文所描述的一些实施例中，小儿患者患有癌症并且正在接受基于铂的化学治疗药物。在其它一些实施例中，小儿患者尚未患有确诊的癌症，但正在用基于铂的化学治疗药物治疗。任何基于铂的药物将会期望通过STS来清除并降低耳毒性。因此，在一些实施例中，基于铂的化学治疗药物包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、四硝酸三铂、菲铂、吡铂和赛特铂。在一些方面，基于铂的化学治疗药物是顺铂。

小儿患者接受的基于铂的化学治疗药物的量由治疗医师、所治疗的疾病或癌症的类型以及小儿患者的年龄或体重确定。在一些方面，每个施用周期基于铂的化学治疗药物(例如，顺铂)的量为约1mg/kg到约5mg/kg，包含指定范围内的每个整数。在一些方面，每个施用周期基于铂的化学治疗药物(例如，顺铂)的量为约10mg/m²到约300mg/m²、10mg/m²到约100mg/m²或约40mg/m²到约80mg/m²，包含指定范围内的每个整数。

用基于铂的化学治疗药物来治疗可以被施用STS的小儿患者的许多癌症。在本文所描述的实施例的一些方面，小儿患者患有正在用基于铂的化学治疗药物随后用STS治疗的癌症，其中所述癌症是局部的或播散的。在一些方面，癌症是低风险、中等风险或高风险(例如，转移性)癌症。在一些方面，癌症是低风险或中等风险。在一些方面，用基于铂的化学治疗药物治疗的癌症是局部的，并且不是播散性的或转移性的。可以用基于铂的化学治疗药物随后用STS治疗的非限制性和示例性癌症包括生殖细胞肿瘤(例如，睾丸癌或卵巢癌)、肝母细胞瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤和骨肉瘤。在一些方面，小儿患者患有肝母细胞瘤癌症并且正在用基于铂的化学治疗药物和STS治疗。在一些方面，小儿患者患有低风险肝母细胞瘤癌症或中等风险肝母细胞瘤癌症并且正在用基于铂的化学治疗药物和STS治疗。

在一些实施例中，在施用基于铂的化学治疗药物之前、同时或之后，向接受基于铂的化学治疗剂的治疗的小儿患者施用STS。在一些方面，在施用基于铂的化学治疗药物后0分钟或约5分钟到约96小时施用STS，包含指定范围内的每个时间整数。在一些方面，在施用基于铂的化学治疗药物后约30分钟到约24小时、约1小时到约24小时、约1小时到约12小时、约1小时到约8小时或约4小时到约7小时施用STS，包含指定范围内的每个时间整数。一方面，STS在施用基于铂的化学治疗药物之后约6小时施用。

STS的施用可以以已知的用于施用STS的任何方式进行。例如，STS可以肠胃外或肠内施用。如果肠胃外施用，则STS可以静脉内(IV)、皮下(SC)或肌肉内(IM)施用。肠内施用包含口服、舌下或直肠。在一个实施例中，STS是静脉内施用的。

STS的有效量是STS的可以预防、降低或抑制接受基于铂的化学治疗药物的小儿患者的耳毒性的量。在一些实施例中，所施用的STS的量为约0.5g/m²到约50g/m²、约1g/m²到约25g/m²或15g/m²到约25g/m²，包含指定范围内的每个整数。在一些实施例中，施用的STS的量为约1g/m²、约2g/m²、约4g/m²、约6g/m²、约8g/m²、约10g/m²、约15g/m²、约20g/m²、约25g/m²、约30g/m²、约40g/m²或约50g/m²。有效量的STS在每个周期的基于铂的化疗之前、同时或之后施用。

本文所描述的另外的一些实施例是用于治疗小儿患者的癌症的给药方案，所述给药方案包含施用基于铂的化学治疗药物和STS。一个实施例是一种用于治疗小儿患者的肝母细胞瘤的给药方案，所述给药方案包含每个周期施用基于铂的化学治疗药物约1mg/kg到约5mg/kg或约10mg/m²到约300mg/m²的剂量，包含所述范围内的每个整数；并且在基于铂的化学治疗药物的每个周期还施用约5g/m²到约25g/m²的STS，包含指定范围内的每个整数。一方面，在施用基于铂的化学治疗药物后约2小时到约6小时施用STS，包含所述范围内的每个整数。

应当在用基于铂的化学治疗药物和STS进行最后一次治疗后一段时间之后，对施用基于铂的化学治疗药物和STS之后的耳毒性进行测量。在一些方面，在用基于铂的化学治疗药物和STS进行最后一次治疗后至少3天到约3个月、1周到约3个月、1周到约2个月或1周到约4周的时间段后测量耳毒性，包含指定时间范围内的每个整数。一方面，在从用基于铂的化学治疗药物和STS进行最后一次治疗至少4周的时间段之后测量耳毒性。

可以在最后一次施用STS和基于铂的化学治疗药物之后多次且长达数年地对施用基于铂的化学治疗药物和STS之后的耳毒性进行测量。用于测量听力损失的听力测定方法是本领域普通技术人员熟知的并且与各种量表结合使用以评估耳毒性。评估耳毒性允许例如评估任何潜在的耳毒性或通过STS对耳毒性的长期预防。对耳毒性的评估可以通过本领域已知的一个或多个标准来确定。例如，耳毒性可以包含通过以下进行的评估：耳鸣功能指数、布罗克分级、儿童癌症小组1996年研究量表(Children′s Cancer Group 1996studyscale)、波士顿儿童医院量表(Children′s Hospital Boston scale)、Chang和Chinosomvatana量表、美国言语语言听力协会标准、不良事件量表通用术语标准(CommonTerminology Criteria for Adverse Events scale)(CTCAE儿科分级)或国际儿科肿瘤学会波士顿耳毒性量表或这些量表的组合。参见Gurney等人，“肿瘤学(Oncology)”，《临床肿瘤学杂志(J.Clin.Onc.)》30(19)：2303-2306(2012)。在大多数情况下，应当在用如顺铂或另一种基于铂的化学治疗药物等耳毒性药物治疗之前完成对听力功能的测量。这建立了听力功能的可以将任何潜在的耳毒性效应与之进行比较的基线量度。因此，在患者接受基于铂的化学治疗药物或硫代硫酸钠或两者之前，相对于基线量度来计算听力变化或耳毒性的增加或减少。

布罗克量表定义如下：在所有频率下听力损失均＜40dB，这指示0级或最小听力损失；在仅8,000Hz下听力损失≥40dB，这指示1级或轻度听力损失；在4,000Hz和更高频率下听力损失≥40dB，这指示2级或中度听力损失；在2,000Hz和更高频率下听力损失≥40dB，这指示3级或明显听力损失；或者在1,000Hz和更高频率下听力损失≥40dB，这指示4级或重度听力损失。

CTCAE量表基于1、2、3、4、6和8kHz下的听力。1级是至少1只耳朵在8kHZ下的阈值偏移＞20dB；2级是至少1只耳朵在4kHz和更高频率下的阈值偏移＞20dB；3级是足以指示包含助听器在内的治疗性干预的听力损失、至少1只耳朵在3kHz和更高频率下的阈值偏移＞20dB；所指示的言语和语言svcs；并且4级是耳蜗植入的听力学适应症以及所指示的言语和语言svcs。

儿童癌症小组1996年研究量表定义如下：在6,000和/或8,000Hz下HL损失≥40dB指示1级；在3,000和/或4,000Hz下HL损失＞25dB指示2级；在2,000Hz下HL损失＞25dB指示3级；并且在2,000Hz下HL损失≥40dB指示4级。波士顿儿童医院量表定义如下：在500-8,000Hz频率下听力损失＜20dB；无功能性听力损失；在高于4,000Hz下听力损失＞20dB；功能性损失：可能会导致音乐欣赏力下降的轻微听力损失，指示1级；在4,000Hz和更高频率下听力损失＞20dB；功能性损失：具有教育意义的显著听力损失，指示2级；在2,000Hz和更高频率下听力损失＞20dB；功能性损失：需要使用助听器的重度听力损失，指示3级。

Chang和Chinosomvatana量表定义为在1、2和4kHz下≤20dB指示正常听力；(1a)在6到12kHz的任何频率下≥40dB；(1b)在4kHz下＞20和＜40dB分别指示1a级和1b级；(2a)在4kHz和更高频率下≥40dB；(2b)在任何低于4kHz的频率下＞20和＜40dB分别指示2a级和2b级；在2或3kHz和更高频率下≥40dB指示3级；并且在1kHz和更高频率下≥40dB指示4级。

美国言语语言听力协会标准定义如下：(1)在任一频率下降低≥20dB；(2)在两个或更多个相邻频率下降低≥10dB；或者(3)在先前获得响应的三个相邻频率下失去响应。ASHA进一步规定，听力敏感性的显著变化必须通过重复测试进行确认才被视为有效。

国际儿科肿瘤学会波士顿耳毒性量表定义如下：在所有频率下均≤20dB HL指示为听力正常；＞20dB HL(例如，25dB HL或更大)；SNHL高于4,000Hz(例如，6或8kHz)指示为1级；在4,000Hz和更高频率下＞20dB HL SNHL指示为2级；在2,000Hz或3,000Hz和更高频率下＞20dB HL SNHL指示为3级；并且在2,000Hz下＞40dB HL(例如，45dB HL或更多)SNHL指示为4级。

耳鸣功能指数是一种量化耳鸣症状的严重程度的基于问卷的指数。参见Henry JA等人，《今日听力学(Audiology Today)》26(6)：40-48(2014)。指数定义如下：平均评分为14(范围为0-17)是没有耳鸣；平均评分为21指示低耳鸣等级；平均评分为42是中度耳鸣；平均评分为65是高耳鸣等级；并且平均评分为78是极高级耳鸣。可以将范围分解为＜25是相对轻度耳鸣或无耳鸣；25-50指示显著的耳鸣问题；＞50指示需要积极干预的耳鸣等级。

在一些实施例中，耳毒性通过测量在包括500Hz、1,000Hz、2,000Hz、4,000Hz或8,000Hz或其频率组合的一个或多个频率下的听力损失来测量，其中在患者接受基于铂的化学治疗药物或硫代硫酸钠或两者之前，相对于基线量度来计算听力变化。在一些方面，耳毒性的增加可以确定为通过单个频率下的20dB损失测得的听力下降；通过两个连续频率下的10dB损失测得的听力下降；或者在先前获得响应的三个连续测试频率下失去响应。在另外的一些方面，耳毒性的增加被测量为双侧高频听力下降，其特征在于：在所有频率下听力损失均＜40dB，这指示0级或最小听力损失；在仅8,000Hz下听力损失≥40dB，这指示1级或轻度听力损失；在4,000Hz和更高频率下听力损失≥40dB，这指示2级或中度听力损失；在2,000Hz和更高频率下听力损失≥40dB，这指示3级或明显听力损失；或者在1,000Hz和更高频率下听力损失≥40dB，这指示4级或重度听力损失。在又另外的一些方面，耳毒性的增加被测量为听力下降，其特征在于：在所有频率下听力损失均≤20dB，这指示0级听力损失；在高于4,000Hz下HL＞20dB，这指示1级听力损失；在4,000Hz和更高频率下HL＞20dB，这指示2级听力损失；在2,000Hz或3,000Hz下HL＞20dB，这指示3级听力损失；或者在2,000Hz和更高频率下HL＞40dB，这指示4级听力损失。在其它一些方面，耳毒性的增加可以通过耳鸣功能指数的下降来测量。

发现向用基于铂的化学治疗药物治疗的小儿患者施用STS不会加重肾脏或其它毒性。因此，在一些方面，与未施用STS的患者相比，接受STS的患者没有经历更严重的不良事件或没有经历不良事件的发生率增加。这些不良事件包括3级或4级嗜中性白血球减少症、肾小球滤过率降低、血清肌酐升高、感染、低镁症、高钠血症、呕吐或恶心。在其它一些方面，与未施用STS的患者相比，施用STS的小儿患者的无复发生存期或总生存期未降低。

本文所描述的方法非常适合于降低或预防任何年龄的任何小儿患者的耳毒性或降低在任何年龄的任何小儿患者体内招致耳毒性的可能性。因此，在描述的一些实施例中，根据本文所描述的方法治疗的小儿患者可以是新生儿，或者小儿患者可以是约1个月大、约2个月大、约3个月大、约4个月大、约5个月大、约6个月大、约7个月大、约8个月大、约9个月大、约10个月大、约11个月大、约12个月大、约1岁、约1.5岁、约2岁、约2.5岁、约3岁、约3.5岁、约4岁、约4.5岁、约5岁、约5.5岁、约6岁、约6.5岁、约7岁、约7.5岁、约8岁、约8.5岁、约9岁、约9.5岁、约10岁、约10.5岁、约11岁、约11.5岁、约12岁、约12.5岁、约13岁、约13.5岁、约14岁、约14.5岁、约15岁、约15.5岁、约16岁、约16.5岁、约17岁、约17.5岁、约18岁、约18.5岁、约19岁、约19.5岁、约20岁、约20.5岁或约21岁。在一些方面，小儿患者为约12岁或更小、约5岁或更小、约2岁或更小或约1岁或更小。

适应症与使用

在一个实施例中，本文所描述的注射用硫代硫酸钠适用于预防患有局部非转移性实体瘤的1个月到＜18岁患者中由顺铂(CIS)化疗诱导的耳毒性。

在一个实施例中，当输注CIS不超过6小时时，在每次CIS施用完成后6小时，以15分钟输注的方式施用如本文所描述的注射用硫代硫酸钠。一方面，如本文所描述的用于预防CIS诱导的耳毒性的注射用硫代硫酸钠的推荐剂量是基于重量的，并如下所示标准化为体表面积。

剂型和强度

如本文所描述的注射用硫代硫酸钠是一种无菌溶液，其在一次性小瓶中含有80mg/mL(8g/100mL)的硫代硫酸钠，用于静脉内(IV)施用。

当输注CIS不超过6小时时，在每次CIS施用完成后6小时，以15分钟输注的方式施用如本文所描述的注射用硫代硫酸钠。建议用抗呕剂进行预处理，以减少恶心和呕吐的发生率。

相对于CIS化疗，注射施用硫代硫酸钠的时机至关重要，因为较早治疗可能会降低CIS功效，而较晚治疗在预防耳毒性方面可能不那么有效。

注射用硫代硫酸钠只能在输注CIS 1到6小时后施用。如果CIS输注超过6小时，或者如果计划在6小时内进行后续CIS输注，则不要使用注射用硫代硫酸钠。

禁忌症

如本文所描述的注射用硫代硫酸钠对于以下禁用：已知对硫代硫酸钠(STS)或注射用硫代硫酸钠中的非活性成分中的任一种过敏的患者；以及1个月以下的新生儿，因为新生儿存在高钠血症的风险。

说明

活性成分无水硫代硫酸钠是一种具有还原剂性质的无机盐。它是一种白色到灰白色结晶固体，可溶于水，但不溶于酒精。水溶液几乎是中性的，其中pH范围为6.5到9.0。分子式为Na₂S₂O₃。其分子量为158.11g/mol。结构式为：

如本文所描述的注射用硫代硫酸钠是一种无菌、不含防腐剂的静脉注射用透明溶液。每个小瓶含有80mg/mL无水硫代硫酸钠(美国药典，USP)、注射用水(USP)、作为缓冲剂组分的硼酸或磷酸钠以及用于调节pH的氢氧化钠和/或盐酸。

作用机制

顺铂诱导的耳毒性是由于对耳蜗中的毛细胞造成不可逆转的损伤而引起的。耳蜗对氧化应激非常敏感，所述氧化应激已被证明与CIS诱导的听力损失有关。STS抗耳毒性的保护机制尚不完全清楚，但可能包含增加内源性抗氧化剂的水平、清除活性氧类以及CIS与STS中硫醇基团之间的直接相互作用。STS具有至少部分通过硫酸钠共转运体2进入细胞的能力，并且可以引起如抗氧化剂谷胱甘肽水平增加和细胞内氧化应激的抑制等细胞内效应。

药效学

STS以相当于6.4到12.8g/m²注射用硫代硫酸钠的剂量预防耳毒性。在初步临床研究中，较低的STS剂量水平(相当于5.1g/m²注射用硫代硫酸钠)导致较低的最大血浆水平(3.9mM)，并且没有显示出听力保护。

CIS化疗后STS治疗延迟6小时对于规避对CIS抗肿瘤活性的潜在干扰很重要，这由来自非临床研究和初步临床研究的数据支持。在CIS输注期间，生物活性未结合的CIS分布于癌细胞；其通过肾脏排泄和与蛋白质的快速结合而被清除，从而导致其肿瘤杀伤活性失活。血浆中未结合铂的初始下降很快，其中半衰期范围为0.6到1.35小时。再加上STS分布很大程度上局限于细胞外空间的事实，每次CIS输注完成后6小时施用注射用硫代硫酸钠应防止STS的肿瘤保护作用。如研究所示，每次CIS输注完成后6小时进行治疗不影响存活率。

基于STS在血浆中的半衰期，在STS输注完成后6小时，剩余有可忽略不计的量。因此，应在硫代硫酸钠输注完成后不早于6小时施用后续的CIS输注，以避免药效学相互作用。

12.8g/m²剂量的注射用硫代硫酸钠递送162mmol/m²的钠负载量。与此相当的STS剂量使血清钠水平短暂的小幅增加。当在推荐的注射用硫代硫酸钠剂量水平下使用非房室药代动力学分析进行评估时，钠的这种短暂的增加与年龄、体表面积、体重、每日总STS剂量或CIS周期无关。

药代动力学

吸收

STS口服施用后吸收差，并且必须静脉内施用。在STS静脉输注结束时，血浆STS水平达到最大，并随后迅速下降，其中半衰期为大约20到50分钟。输注后3到6小时内恢复到给药前水平。在施用后的前4小时内超过95％的STS排泄在尿液中。连续2天施用STS时，没有血浆累积。

在儿童和成人中，输注相当于12.8g/m²注射用硫代硫酸钠的剂量15分钟后，最大STS血浆水平为大约13.3mM。STS血浆水平以与剂量成比例的方式变化。年龄似乎不影响STS的最大血浆水平或随后的下降。并入小儿群体的生长和成熟变量的群体药代动力学模型显示，对于指定的年龄和体重范围，输注结束时预测的STS血浆水平与推荐的注射用硫代硫酸钠剂量水平一致。

分布

STS不与人血浆蛋白结合。STS是一种无机盐，并且硫代硫酸盐阴离子不容易穿过膜。因此，分布量似乎主要局限于细胞外空间并且在成人中估计为0.23L/kg。在动物中，已发现STS分布于耳蜗。穿过血脑屏障或胎盘的分布似乎不存在或有限。硫代硫酸盐是一种普遍存在于所有细胞和器官中的内源性化合物。成年志愿者中的内源性血清硫代硫酸盐水平为5.5±1.8μM。

排除

新陈代谢：STS的代谢物尚未确定为临床研究的一部分。硫代硫酸盐是一种含硫氨基酸代谢的内源性中间产物。硫代硫酸盐代谢不涉及CYP酶；其通过硫代硫酸盐硫转移酶和硫代硫酸盐还原酶活性代谢为亚硫酸盐，所述亚硫酸盐迅速氧化为硫酸盐。

排泄：STS(硫代硫酸盐)通过肾小球滤过排泄。施用后，尿液中的STS(硫代硫酸盐)水平较高，并且大约一半的STS剂量在尿液中恢复不变，几乎全部在施用后的前4小时内排泄。STS肾脏清除率与菊粉清除率相关良好，作为GFR的量度。

STS施用后胆汁中内源性产生的硫代硫酸盐的排泄非常低，并且没有增加。尚未执行质量平衡研究，但预计非肾脏清除将主要导致肾脏硫酸盐排泄。STS硫烷硫的一小部分可以成为内源性细胞硫代谢的一部分。

药物产品以及储存和处理

注射用硫代硫酸钠以100mL的透明、无色、无菌溶液的形式在具有20mm塞子的燧石玻璃小瓶中提供，并用铝顶封件封盖。每100mL的注射用硫代硫酸钠含有无水硫代硫酸钠(每mL 80mg)，用于静脉内施用(每个小瓶8g的STS)。

注射用硫代硫酸钠应储存在介于15℃与30℃之间的控制室温下。

对相关领域普通技术人员而言将显而易见的是，在不脱离任何实施例或其方面的范围的情况下，可以对本文所描述的组合物、调配物、方法、过程、反应和应用作出适合的修改和调整。所提供的组合物和方法是示例性的并且不旨在限制指定的实施例中的任何指定实施例的范围。本文公开的所有各个实施例、方面和选项可以以任何和所有变型或迭代进行组合。本文所描述的组合物、调配物、方法和过程的范围包含本文所描述的实施例、方面、选项、实例和偏好的所有实际或潜在组合。本文所描述的示例性组合物和调配物可以省略任何组分、取代本文所公开的任何组分或包含本文其它地方公开的任何组分。在此公开了本文所公开的组合物或调配物中的任何组合物或调配物的任何组分的质量与调配物中的任何其它组分的质量的比率或与调配物中的其它组分的总质量的比率，就好像所述比率已被明确公开一样。如果通过引用的方式并入的任何专利或出版物中的任何术语的含义与本公开中使用的术语的含义相冲突，则以本公开中的术语或短语的含义为准。此外，上述讨论仅公开和描述了示例性实施例。本文引用的所有专利和出版物均通过引用的方式并入其具体教导。

实例

实例1

合成过程

合成过程的概述在图1中示出。通过在0.00013摩尔当量的氯化十六烷基吡啶(CPC)的存在下使1.0摩尔当量的亚硫酸钠水溶液与1.1摩尔当量的元素硫在90℃下反应至多3小时来完成硫代硫酸钠(湿)的合成，如方案I所示。

方案I

在一些情况下，将反应加热至约90℃，并在达到90℃时完成反应。不受任何理论的约束，反应速率似乎取决于硫的大小、表面积和溶解度(例如，细粉比薄片反应更快)。一旦反应完成，将混合物冷却至25℃，通过10μm过滤器过滤，并转移到结晶器皿中。然后将硫代硫酸钠溶液冷却至低于2℃，并在至少1小时内缓慢添加丙酮，同时保持温度＜2℃(除了在观察到5-7℃温升的初始成核期间之外)。然后将浆料在＜2℃下保持至少0.5小时，并逐步分批转移到过滤干燥器中。添加每份浆料后，将浆料过滤至滤液刚好低于滤饼水平的程度；这一过程最大限度地减少了所得滤饼的破裂。然后用丙酮洗涤滤饼两次，并进行过滤直至无液体流出。然后将所得“湿硫代硫酸钠”滤饼在45℃下干燥过夜，同时在真空下混合。如本文所使用的，术语“湿硫代硫酸钠”是指未经脱水的硫代硫酸钠。

脱水

过滤后的甲醇用于填充结晶器皿，并加热至60℃。然后将此温热的甲醇转移到含有过夜干燥的“湿硫代硫酸钠”滤饼的过滤干燥器中。用热甲醇将滤饼浆化，并通过压力去除滤液。添加第二批热甲醇，混合，并去除滤液。随后用环境温度甲醇另外洗涤两次，并在55℃下真空干燥过夜。此过程产生了无水硫代硫酸钠。

实例2

研磨

使用喷射研磨机将一些批次的无水硫代硫酸钠研磨成10-20μm的总体的50％的粒度分布d50。如本文所述进行合成的未研磨无水硫代硫酸钠的粒度分布为50-75μm。不受任何理论的约束，研磨增加了硫代硫酸钠颗粒的表面积，并且被认为可以增强任何一种或多种残留溶剂的蒸发。

实例3

分析

收集干燥和/或研磨的无水硫代硫酸钠，并在环境温度下储存。使用HPLC、电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)、FTIR光谱和X射线粉末衍射来分析样品中亚硫酸钠、硫、丙酮和甲醇等微量元素的水平。如所描述的使用上述方法合成的无水硫代硫酸钠的规格和代表性数据在表4中示出。

实例4

X射线粉末衍射表征

通过X射线粉末衍射(XRPD)对如本文所描述的无水硫代硫酸钠或五水合硫代硫酸钠的样品进行分析。将介于2mg与50mg之间的样品放置在涂覆有一层薄薄的凡士林的零背景保持器中，并用玻璃板整平。使用布鲁克(Bruker)D8 X射线衍射仪从2°到40°2θ以0.05°步长(1秒/步)利用铜Kα辐射(40kV)获得XRPD数据。在采集期间，将样品以15RPM旋转。在Materials Data Jade 9.7.0软件中执行峰值选取。

无水硫代硫酸钠或五水合硫代硫酸钠的XRPD图案分别在图2A和2B中示出；XRPD峰分别在表5和6中列出。显著峰以粗体示出。2A中的无水硫代硫酸钠图案(下图)和2B中的五水合硫代硫酸钠图案(上图)的重叠在图3中示出。

实例4

硫代硫酸钠结合能力测定

开发了高效液相色谱紫外光谱法(HPLC-UV)测定以量化硫代硫酸盐对顺铂的结合能力。此方法允许比较不同批次的硫代硫酸钠或含有硫代硫酸钠的药物组合物的结合能力。HPLC-UV方法直接测量在不同浓度的硫代硫酸钠的存在下顺铂随时间的减少。

所述方法使用具有Imtakt Scherzo SW-C18混合模式柱的Waters Acquity H级HPLC系统。HPLC方法条件在表7中概述。所述方法的线性响应范围为3.3μM(0.001mg/mL)到666μM(0.2mg/mL)的顺铂浓度。在剂量相关浓度下，此范围覆盖了两个以上的数量级。

通过将含有333μM、400μM或666μM的硫代硫酸钠的等体积溶液与666μM顺铂(硫代硫酸盐∶顺铂的比率分别为5∶1、6∶1或10∶1)混合来执行测定。将每个样品转移到HPLC小瓶中，并放置于保持在24℃的自动进样器腔中。大约每30分钟将样品注入到HPLC系统中，以获得每个样品的4个时间点。运行梯度并获得保留时间和峰面积。监测顺铂浓度随时间的降低以获得反应速率(例如，线的斜率，[顺铂]/分钟)并计算半衰期(基于线的斜率达到333/2μM顺铂的时间)。对照样品含有333μM顺铂。

示例性结果在表8和图4中总结。

实例5

调配物制备

用于制备硫代硫酸钠调配物的过程在图5中示出。将无水硫代硫酸钠溶解于磷酸钠缓冲剂(～10mM磷酸钠)中。示例性硫代硫酸钠药物调配物在表9中示出。用NaOH和HCl或磷酸将pH调节到约6.5。通过0.22μm过滤器将溶液过滤两次。将过滤的溶液填充到玻璃小瓶中。用隔膜密封小瓶并卷曲。将密封填充的小瓶在121℃、15psi下高压灭菌至少0.5小时，以对内容物进行灭菌。对小瓶进行检查、贴标签，并在环境温度下储存。

实例6

如本文所描述的无水硫代硫酸钠的制造过程包括以下步骤：

步骤1：化学合成硫代硫酸钠水溶液；

步骤2：使硫代硫酸钠(湿)结晶并用丙酮洗涤；

步骤3：使无水硫代硫酸钠脱水和分离；以及

步骤4：包装。

合成途径在方案II中呈现，并且每个步骤都在以下进一步描述。

方案II

硫代硫酸钠的合成

通过在催化量的氯化十六烷基吡啶(0.00013摩尔当量)的存在下使1.0摩尔当量的亚硫酸钠水溶液与1.1摩尔当量的固体元素硫(微量金属)在95±5℃的水性条件下反应形成硫代硫酸钠来完成硫代硫酸钠水溶液的合成。参见方案II。6小时后通过测量存在的残留亚硫酸钠的量来检验反应完全性(例如，通过HPLC-CAD，＜0.15％w/w亚硫酸盐)。然后将完成的反应冷却至20±5℃持续至少3小时，并在20±5℃下保持至少1小时。使产物溶液通过1μm袋式过滤器，随后通过0.45μm滤芯增泽过滤器，以去除任何残留的硫，同时将产物转移到结晶器皿中。

硫代硫酸钠(湿)的结晶

在剧烈搅拌的情况下将产物溶液在结晶器皿中冷却至0±5℃，并添加约35％的总丙酮并混合至少20分钟，同时保持温度不超过10℃。在0±5℃下温育约5分钟到约20分钟后，添加硫代硫酸钠晶种，并在0±5℃下结晶约5分钟到约20分钟。添加剩余量的丙酮，同时将温度保持在0±5℃下。然后将浆料在0±5℃下保持至少0.5小时，并且然后转移到过滤干燥器中。通过加压过滤去除滤液。添加每份浆料后，将浆料过滤至滤液刚好低于滤饼水平的程度；这一过程最大限度地减少了所得滤饼的破裂。然后用丙酮洗涤滤饼两次并用N₂气体进行吹扫，直至无液体流出。然后在环境温度和大气压力下用N₂吹扫滤饼至少1小时使所得“湿硫代硫酸钠”滤饼干燥。如本文所使用的，术语“湿硫代硫酸钠”或“硫代硫酸钠(湿)”是指未经脱水的硫代硫酸钠。

无水硫代硫酸钠的脱水和分离

将加热至60±5℃的过滤甲醇装入含有干燥的“湿”硫代硫酸钠材料的过滤干燥器中，并在45±5℃下连续搅拌至少3小时。用氮气吹扫材料至少2小时。然后将温度升至55±5℃，并将固体在真空下干燥至少24小时。然后，使用气相色谱法测试残留溶剂中的挥发性杂质。将无水硫代硫酸钠材料在微小的氮气压力下冷却至20±5℃。

包装

冷却后，立即将无水硫代硫酸钠原料药转移到衬有双层LDPE袋并且LDPE内衬之间含有干燥剂的HDPE桶中。密封之前，用氮气吹扫桶。

制造规格在表10中示出。

以下页面示出了通过上述方法产生的10kg和30kg批次的无水硫代硫酸钠的制造规格(表11和12)。

实例7

如本文所述进行合成的无水硫代硫酸钠是一种晶体材料，其表现出尖锐的XRPD峰(图2A)和具有叶片状和板状晶体形态的双折射颗粒。通过差示扫描量热法(DSC)进行的热分析显示出开始温度(表观熔融温度)为331.4℃的单一、尖锐的吸热(图4A)。在热重分析(TGA)中，从环境温度到162℃的重量损失可忽略不计。从162℃到309℃，重量损失为14.81％，随后在436℃开始分解(图4A)。动态气相吸附(DVS)等温线示出了在平衡到0％相对湿度后重量变化最小(图4B)。吸附后，表现出165％的重量增加。解吸后观察到滞后现象，其中重量损失为51％。

相比之下，五水合硫代硫酸钠的DSC热谱图示出了多个吸热事件，其中最大值在56℃、111℃、131℃和141℃下出现，熔融开始温度为331℃。在TGA中从25℃到～300℃观察到45.33％的重量损失，随后在456℃分解。DVS等温线示出了干燥后重量损失27％。吸附后材料的重量增加了81％。解吸后观察到滞后现象，其中重量损失为51％。

实例8

用于制备注射用硫代硫酸钠调配物的过程在图5中示出。将无水硫代硫酸钠溶解于硼酸盐缓冲剂(～4mM硼酸)。示例性硫代硫酸钠药物调配物在表13中示出。用NaOH和HCl将pH调节到约8.6-8.8。通过0.22μm过滤器将溶液过滤两次。将过滤的溶液填充到玻璃小瓶中。用隔膜、铝环密封小瓶并卷曲。将密封填充的小瓶在121℃、15psi下高压灭菌至少0.5小时，以对内容物进行灭菌。对小瓶进行检查、贴标签，并在环境温度下储存。

表14示出了注射用硫代硫酸钠调配物的制造规格。

实例9

示例性硫代硫酸钠药物调配物在表15-23中示出。这些调配物如本文所描述的进行制备。

Claims

1.一种药物组合物，其包括无水硫代硫酸钠水溶液、一种或多种缓冲剂以及溶剂。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包括约20mg/mL到320mg/mL的无水硫代硫酸钠水溶液。

3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述组合物包括约8质量％到约32质量％的无水硫代硫酸钠水溶液。

4.根据权利要求1到3中任一项所述的组合物，其中所述组合物包括约0.1M到约2M的无水硫代硫酸钠水溶液。

5.根据权利要求1到4中任一项所述的组合物，其中所述组合物包括约0.001M到约0.5M的所述一种或多种缓冲剂。

6.根据权利要求1到5中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种缓冲剂包括磷酸盐、硼酸盐、硫酸盐、碳酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甘氨酸、马来酸盐、丙酮酸盐、柠檬酸盐、乌头酸盐、异柠檬酸盐、α-酮戊二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、草酰乙酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇)、其组合或其盐。

7.根据权利要求1到6中任一项所述的组合物，其中所述组合物的pH为约5到约9.5。

8.根据权利要求1到7中任一项所述的组合物，其中所述组合物的pH为约6.5或约8.9。

9.根据权利要求1到8中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种缓冲剂包括硼酸盐或其盐、甘氨酸或其盐、三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇)或其盐或者磷酸盐或其盐。

10.根据权利要求1到9中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种缓冲剂包括硼酸、甘氨酸、三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇)或磷酸钠。

11.根据权利要求1到10中任一项所述的组合物，其中所述溶剂包括水。

12.根据权利要求1到11中任一项所述的组合物，其中所述组合物是无菌的。

13.一种药物组合物，其包括约0.1M到约2M的无水硫代硫酸钠水溶液、0.001M到约0.5M的磷酸钠、硼酸、甘氨酸或三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇)。

14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述组合物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液和约0.01M的磷酸钠，pH 6.5。

15.根据权利要求13或14所述的组合物，其中所述组合物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液和约0.004M的硼酸盐或其盐，pH 8.6-8.8。

16.根据权利要求13到15中任一项所述的组合物，其中所述组合物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液和约0.01M到约0.05M的甘氨酸或其盐，pH 8.5-8.9。

17.根据权利要求13到16中任一项所述的组合物，其中所述组合物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液和约0.01M到约0.05M的三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇)或其盐，pH8.5-8.9。

18.一种药物组合物，其包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M的磷酸钠，pH6.5以及水。

19.一种药物组合物，其包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.004M的硼酸盐或其盐，pH 8.6-8.8以及水。

20.一种药物组合物，其包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M到约0.05M的甘氨酸或其盐，pH 8.5-8.9以及水。

21.一种药物组合物，其包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M到约0.05M的三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇)或其盐，pH 8.5-8.9以及水。

22.一种用于制备包括无水硫代硫酸钠的药物调配物的方法，所述方法包括将无水硫酸钠与一种或多种缓冲剂以及溶剂组合。

23.根据权利要求22所述的方法，其进一步包括对所述调配物进行过滤和灭菌。

24.根据权利要求22或23所述的方法，其中所述调配物包括约20mg/mL到320mg/mL的无水硫代硫酸钠水溶液。

25.根据权利要求22到24中任一项所述的方法，其中所述调配物包括约8质量％到约32质量％的无水硫代硫酸钠水溶液。

26.根据权利要求22到25中任一项所述的方法，其中所述调配物包括约0.1M到约2M的无水硫代硫酸钠水溶液。

27.根据权利要求22到26中任一项所述的方法，其中所述调配物包括约0.001M到约0.5M的所述一种或多种缓冲剂。

28.根据权利要求22到27中任一项所述的方法，其中所述一种或多种缓冲剂包括磷酸盐、硼酸盐、硫酸盐、碳酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甘氨酸、马来酸盐、丙酮酸盐、柠檬酸盐、乌头酸盐、异柠檬酸盐、α-酮戊二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、草酰乙酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇)、其组合或其盐。

29.根据权利要求22到28中任一项所述的方法，其中所述调配物的pH为约5到约9.5。

30.根据权利要求22到29中任一项所述的方法，其中所述调配物的pH为约6.5或约8.9。

31.根据权利要求22到30中任一项所述的方法，其中所述一种或多种缓冲剂包括甘氨酸或其盐、硼酸盐或其盐、三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇)或其盐或者磷酸盐或其盐。

32.根据权利要求22到31中任一项所述的方法，其中所述一种或多种缓冲剂包括磷酸钠、甘氨酸、三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇)或硼酸。

33.根据权利要求22到32中任一项所述的方法，其中所述溶剂包括水。

34.根据权利要求22到33中任一项所述的方法，其中所述调配物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M的磷酸钠，pH 6.5以及水。

35.根据权利要求22到33中任一项所述的方法，其中所述调配物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.004M的硼酸，pH 8.6-8.9以及水。

36.根据权利要求22到33中任一项所述的方法，其中所述调配物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M到约0.05M的甘氨酸，pH 8.5-8.9以及水。

37.根据权利要求22到33中任一项所述的方法，其中所述调配物包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M到约0.05M的三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇)，pH 8.5-8.9以及水。

38.一种药物调配物，其包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M的磷酸钠，pH6.5以及水，通过根据权利要求22所述的方法制备。

39.一种药物调配物，其包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.004M的硼酸，pH8.6-8.8以及水，通过根据权利要求22所述的方法制备。

40.一种药物调配物，其包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M到约0.05M的甘氨酸，pH 8.5-8.9以及水，通过根据权利要求22所述的方法制备。

41.一种药物调配物，其包括约0.5M的无水硫代硫酸钠水溶液、约0.01M到约0.05M的三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇)，pH 8.5-8.9以及水，通过根据权利要求22所述的方法制备。

42.一种用于制备包括无水硫代硫酸钠的药物调配物的手段，方法包括将无水硫酸钠与一种或多种缓冲剂以及溶剂组合。

43.一种调配物，其通过根据权利要求42所述的手段制备。

44.一种药物组合物，其包括约0.2M到约2M的硫代硫酸钠、约0.001M到约0.05M的药学上可接受的缓冲剂和约0.005M到约0.05M的药学上可接受的盐的无菌水溶液并且pH为约5到约9.5。

45.一种试剂盒，其包括无菌硫代硫酸钠水溶液调配物，所述试剂盒包括：一个或多个包括硫代硫酸钠水溶液的贮器；以及包括处方信息或使用说明的文件。

46.根据权利要求45所述的试剂盒，其进一步包括一个或多个注射器、皮下注射针和包装。

47.一种试剂盒，其包括：一个或多个贮器，所述一个或多个贮器包括干燥或冻干的硫代硫酸钠；以及任选地：适合于重构的一种或多种无菌溶剂；针和注射器；以及包括处方信息或使用说明的文件。

48.一种药物调配物，其包括注射用无水硫代硫酸钠水溶液，所述药物调配物是稳定的并且在灭菌和储存后不沉淀。

49.根据权利要求48所述的药物调配物，其中所述调配物包括约0.1M到约2M的无水硫代硫酸钠水溶液、0.001M到约0.5M的磷酸钠、甘氨酸、三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇)或硼酸。

50.一种用于预防或降低患有局部非转移性实体瘤的1个月到＜18岁患者的由顺铂(CIS)化疗诱导的耳毒性的发生率的方法，所述方法包括当输注CIS的时间不超过6小时时，在每次CIS施用完成后约6小时，以15分钟输注的方式施用注射用硫代硫酸钠。