JP7416622B2 - チオ硫酸ナトリウムの透析中の使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年3月8日に出願された米国仮特許出願第62/468,871号の優先権の利益を主張し、その内容は全体として参照によって本明細書に組み込まれる。
慢性腎疾患(CKD)の患者は、腎機能の劣化を被っており、それは代謝老廃物の排泄の減少をもたらす。代謝老廃物の蓄積は、数日以内に生命を脅かすようになることもある。腎機能がほとんど又は全く残っていない患者は、「末期腎疾患」であるとみなされる。従って、そのような患者は、生き延びるために老廃物を排泄する代替手段を必要とする。透析は、後に廃棄されることとなる外部液体への、血液からの老廃物の移送を伴う老廃物を排泄する手段である(Am. J. Kidney Dis. 2002, 39(Suppl. 1), S1-266)。
本開示は、血液透析を受けている対象において、チオ硫酸イオンの生理学的なレベルを維持するための方法を提供する。また、本開示は、血液透析を受けている対象において、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、突発性の心臓死、脳卒中、心血管系疾患、高血圧症、肺高血圧症、及び/又は腎性高血圧症を予防するための方法を提供する。また、本開示は、血液透析を受けている対象において、チオ硫酸ナトリウムを投与するための方法を提供する。
以下の詳細な説明は、限定する意味でとられるべきではなく、単に本明細書で提供される実施態様を説明する目的のためになされるものである。
米国薬局方比色(colormimetric)アッセイにより決定される無水ベースで、約99重量%以上かつ/又は約100.5重量%以下のチオ硫酸ナトリウムを含有すること;
イオンクロマトグラフィーアッセイにより決定される無水ベースで、約98重量%以上かつ/又は約102重量%以下のチオ硫酸ナトリウムを含有すること;
10%溶液中25℃で測定される場合に約6~約8のpHを有すること;
約32%~約37重量%の含水量を有すること;
無色の結晶の外観を有すること;
10%溶液として透明かつ無色の外観を有すること;
臭気を有しないこと;
ナトリウムの確認試験が陽性であること;
チオ硫酸イオンの確認試験が陽性であること;
シュウ酸アンモニウムTSと混合されたときに濁りを生じないこと;
約10ppm以下の重金属含量を有すること;
約0.01重量%以下の炭酸イオンを含有すること;
約0.005重量%以下の不溶物を含有すること;
約200ppm以下の塩化物イオンを含有すること;
約0.001重量%以下の硫化物イオンを含有すること;
約0.05%以下又は約0.1重量%以下の亜硫酸イオンを含有すること;
約0.05%以下、約0.1%以下、約0.25%以下、又は約0.5重量%以下の硫酸イオンを含有すること;
約0.002重量%以下の鉄を含有すること;
約0.01重量%以下のカルシウムを含有すること;
約0.005重量%以下のカリウムを含有すること;
約10ppm以下、約100ppm以下、約500ppm以下、約1000ppm以下、又は5000ppm以下の有機揮発性不純物を含有すること;
60ppb以下、約2.5ppm以下、約8ppm以下、約10ppm以下、約20ppm以下、約25ppm以下、又は約50ppm以下の総NPOCを有すること;
約0.05ppm以下の水銀を含有すること;
約2ppm以下のアルミニウムを含有すること;
約3ppm以下のヒ素を含有すること;
0.001重量%以下の鉛を含有すること;
約0.002重量%以下の窒素化合物を含有すること(Nとして);
約0.003重量%以下のセレンを含有すること;
0.01%以下の残留固化防止剤を含有すること;
約100CFU/g以下の微生物負荷の総好気性菌数を有すること;
約20CFU/g以下の総酵母・カビ数を有すること;及び
約0.02EU/mg以下、約0.1EU/mg以下、又は約0.25EU/mg以下の菌体内毒素を含有すること
のうちの1つ以上を特徴とする。
米国薬局方比色(colormimetric)アッセイにより決定される無水ベースで、約99重量%以上かつ/又は約100.5重量%以下のチオ硫酸ナトリウムを含有すること;
イオンクロマトグラフィーアッセイにより決定される無水ベースで、約98重量%以上かつ/又は約102重量%以下のチオ硫酸ナトリウムを含有すること;
10%溶液中25℃で測定される場合に約6~約8のpHを有すること;
約32%~約37重量%の含水量を有すること;
無色の結晶の外観を有すること;
10%溶液として透明かつ無色の外観を有すること;
臭気を有しないこと;
ナトリウムの確認試験が陽性であること;
チオ硫酸イオンの確認試験が陽性であること;
シュウ酸アンモニウムTSと混合されたときに濁りを生じないこと;
約10ppm以下の重金属含量を有すること;
約0.01重量%以下の炭酸イオンを含有すること;
約0.005重量%以下の不溶物を含有すること;
約200ppm以下の塩化物イオンを含有すること;
約0.001重量%以下の硫化物イオンを含有すること;
約0.05%以下又は約0.1重量%以下の亜硫酸イオンを含有すること;
約0.05%以下、約0.1%以下、約0.25%以下、又は約0.5重量%以下の硫酸イオンを含有すること;
約0.002重量%以下の鉄を含有すること;
約0.01重量%以下のカルシウムを含有すること;
約0.005重量%以下のカリウムを含有すること;
約10ppm以下、約100ppm以下、約500ppm以下、約1000ppm以下、又は5000ppm以下の有機揮発性不純物を含有すること;
60ppb以下、約2.5ppm以下、約8ppm以下、約10ppm以下、約20ppm以下、約25ppm以下、又は約50ppm以下の総NPOCを有すること;
約0.05ppm以下の水銀を含有すること;
約2ppm以下のアルミニウムを含有すること;
約3ppm以下のヒ素を含有すること;
0.001重量%以下の鉛を含有すること;
約0.002重量%以下の窒素化合物を含有すること(Nとして);
約0.003重量%以下のセレンを含有すること;
約100CFU/g以下の微生物負荷の総好気性菌数を有すること;
約20CFU/g以下の総酵母・カビ数を有すること;及び
約0.02EU/mg以下、約0.1EU/mg以下、又は約0.25EU/mg以下の菌体内毒素含有すること
のうちの1つ以上を特徴とする。
本明細書で提供されるものは、血液透析を受けている対象において、チオ硫酸イオンの生理学的なレベルを維持するための方法であって、該対象の血液を、チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液とも接触している透析膜と透析中に接触させることを含み、スパイクされていない透析液が透析装置から透析膜へと流れる時に、チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が該スパイクされていない透析液に添加され、該スパイクされていない透析液が、水、酸濃縮溶液、及び重炭酸塩濃縮溶液の混合物を含み、かつ該チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液が、約7.0超のpHを有する、前記方法である。
(1. アテローム性動脈硬化症を予防する方法)
ある実施態様において、本明細書で提供されるものは、透析を受けている対象において、アテローム性動脈硬化症を予防するための方法であって、該対象の血液を、チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液とも接触している透析膜と透析中に接触させることを含み、スパイクされていない透析液が透析装置から透析膜へと流れる時に、チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が該スパイクされていない透析液に添加され、該スパイクされていない透析液が、水、酸濃縮溶液、及び重炭酸塩濃縮溶液の混合物を含み、かつ該チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液が、約7.0超のpHを有する、前記方法である。
ある実施態様において、本明細書で提供されるものは、透析を受けている対象において、心筋梗塞を予防するための方法であって、該対象の血液を、チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液とも接触している透析膜と透析中に接触させることを含み、スパイクされていない透析液が透析装置から透析膜へと流れる時に、チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が該スパイクされていない透析液に添加され、該スパイクされていない透析液が、水、酸濃縮溶液、及び重炭酸塩濃縮溶液の混合物を含み、かつ該チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液が、約7.0超のpHを有する、前記方法である。
ある実施態様において、本明細書で提供されるものは、透析を受けている対象において、突発性の心臓死を予防するための方法であって、該対象の血液を、チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液とも接触している透析膜と透析中に接触させることを含み、該スパイクされていない透析液が透析装置から透析膜へと流れる時に、チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が該スパイクされていない透析液に添加され、該スパイクされていない透析液が、水、酸濃縮溶液、及び重炭酸塩濃縮溶液の混合物を含み、かつ該チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液が、約7.0超のpHを有する、前記方法である。
ある実施態様において、本明細書で提供されるものは、透析を受けている対象において、脳卒中を予防するための方法であって、該対象の血液を、チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液とも接触している透析膜と透析中に接触させることを含み、該スパイクされていない透析液が透析装置から透析膜へと流れる時に、チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が該スパイクされていない透析液に添加され、該スパイクされていない透析液が、水、酸濃縮溶液、及び重炭酸塩濃縮溶液の混合物を含み、かつ該チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液が、約7.0超のpHを有する、前記方法である。
ある実施態様において、本明細書で提供されるものは、透析を受けている対象において、狭心症、脳血管攣縮、跛行、重症虚血肢、末梢血管疾患、及び鎌状赤血球クリーゼを含む組織虚血を特徴とする心血管系疾患を予防するための方法であって、該対象の血液を、チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液とも接触している透析膜と透析中に接触させることを含み、該スパイクされていない透析液が透析装置から透析膜へと流れる時に、チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が該スパイクされていない透析液に添加され、該スパイクされていない透析液が、水、酸濃縮溶液、及び重炭酸塩濃縮溶液の混合物を含み、かつ該チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液が、約7.0超のpHを有する、前記方法である。
ある実施態様において、本明細書で提供されるものは、透析を受けている対象において、高血圧症、肺高血圧症、及び腎性高血圧症を予防するための方法であって、該対象の血液を、チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液とも接触している透析膜と透析中に接触させることを含み、該スパイクされていない透析液が透析装置から透析膜へと流れる時に、チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が該スパイクされていない透析液に添加され、該スパイクされていない透析液が、水、酸濃縮溶液、及び重炭酸塩濃縮溶液の混合物を含み、かつ該チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液が、約7.0超のpHを有する、前記方法である。
ある実施態様において、本明細書で提供されるものは、透析を受けている対象に、チオ硫酸ナトリウムを投与するための方法であって、該対象の血液を、チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液とも接触している透析膜と透析中に接触させることを含み、該スパイクされていない透析液が透析装置から透析膜へと流れる時に、チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が該スパイクされていない透析液に添加され、該スパイクされていない透析液が、水、酸濃縮溶液、及び重炭酸塩濃縮溶液の混合物を含み、該チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液が、約7.0超のpHを有する、前記方法である。
ある実施態様において、本明細書で提供されるチオ硫酸ナトリウムを、本明細書において提示される疾患及び疾病の治療及び/又は予防に有用な別の治療薬剤と組み合わせるか、又はそれと組み合わせて用いてもよい。
本明細書で使用される場合、これらの実験、プロセス、スキーム、及び実施例において用いられる記号及び慣用語は、特定の略語が特に定義されているにかかわらず、現代の化学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Society又はthe Journal of Biological Chemistryにおいて用いられるものと一致する。具体的には、限定するものではないが、実施例において及び明細書の全体にわたって以下の略語を用いることがある:g(グラム);mg(ミリグラム);mL(ミリリットル);μL(マイクロリットル);mM(ミリモル濃度);μM(マイクロモル濃度);nM(ナノモル濃度);mmol(ミリモルs);eq.(当量);hr又はhrs(時間);min(分)。
以下の安定性実験(実施例1~4)の結果は、酸が添加される場合の水溶液中でのチオ硫酸イオンの不安定性、また、透析用の透析液の調製において酸濃縮溶液及び重炭酸塩濃縮溶液を含む溶液と混合される場合のチオ硫酸イオンの不安定性を例示する。
チオ硫酸ナトリウムの化学物質等安全データシートは、該化学薬品が、酸と接触すると分解することを示している(http://www.thiosulfate.info/downloads/sodiumthiosulfate_msds.pdfでオンラインアクセスされた化学物質等安全データシート)。
実施例2は、透析液重炭酸塩濃縮溶液中のチオ硫酸ナトリウムの安定性を測定するために行なわれた。室温で、12500mgのチオ硫酸ナトリウム(50mLの250mg/mL溶液)を、7,700mLの透析液重炭酸塩濃縮溶液に加えた。透析液重炭酸塩濃縮溶液のチオ硫酸イオン濃度を、1)チオ硫酸ナトリウムの添加の前;2)チオ硫酸ナトリウムの添加の5分後;及び3)チオ硫酸ナトリウムの添加の2時間後にイオンクロマトグラフィーによって分析した。チオ硫酸ナトリウムの濃度が、経時的に低下せず、分解産物である硫酸イオン、亜硫酸イオン、及び硫化物イオンの濃度が、経時的に増加しなかったために、表1及び表2に示す結果は、透析液重炭酸塩濃縮溶液に添加される場合に、チオ硫酸イオンが、安定であることを示す。
(表1: 透析液重炭酸塩濃縮物中のチオ硫酸ナトリウム濃度)
実施例3は、透析装置内で酸濃縮溶液と混合される場合の、実施例2からのチオ硫酸ナトリウム及び透析液重炭酸塩濃縮溶液の混合物中でのチオ硫酸イオンの安定性をさらに測定するために行なわれた。透析装置により、透析液重炭酸塩濃縮溶液(実施例2からのチオ硫酸ナトリウムが添加されたもの)、酸濃縮溶液、及び精製水を、実際の臨床で該透析装置により透析液が混合されるのと同様に、1部の該酸濃縮溶液、1.72部の該重炭酸塩濃縮溶液、及び42.38部の精製水の希釈比で混合した。本実験に使用された透析装置は、Fresenius 2008K血液透析装置(Fresenius Medical Care, Waltham, MA)であった。該装置を、生理食塩水を用いて、バイパスモード(透析液速度及び限外濾過速度をゼロに設定)でプライミングした。プライミングの後に、血液透析装置を、以下の設定:血流速度300mL/分、透析液流速600mL/分、限外濾過速度0mL/分、及び限外濾過時間25分で「治療モード」で運転した。透析装置を出たときに混合された透析液の試料を採取し、イオンクロマトグラフィーによって分析した。
(表3: 血液透析装置内での混合後の透析液中のチオ硫酸イオン濃度)
実施例4は、透析液がFresenius 2008K血液透析装置(Fresenius Medical Care, Waltham, MA)内で調製された後に、チオ硫酸ナトリウムが該透析液に添加される場合の、チオ硫酸イオンの安定性を測定するために行なわれた。透析液重炭酸塩濃縮溶液を、Centrisol(登録商標)MB-330シリーズ重炭酸ナトリウム濃縮粉末の1包み(650g)を7.7リットルの精製水に添加することによって調製した。
(表4:チオ硫酸ナトリウム溶液が、透析液が透析膜に接触する前に、透析液配管内の透析液に添加される前及び後の透析液中のチオ硫酸イオン濃度)
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
(態様1)
血液透析を受けている対象において、チオ硫酸イオンの生理学的なレベルを維持するための方法であって、該対象の血液を、チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液とも接触している透析膜と透析中に接触させることを含み、スパイクされていない透析液が透析装置から透析膜へと流れる時に、チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が該スパイクされていない透析液に添加され、該スパイクされていない透析液が、水、酸濃縮溶液、及び重炭酸塩濃縮溶液の混合物を含み、かつ該チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液が、約7.0超のpHを有する、前記方法。
(態様2)
前記対象における前記チオ硫酸イオンの生理学的なレベルが、約10マイクロモル濃度以下である、態様1記載の方法。
(態様3)
前記対象における前記チオ硫酸イオンの生理学的なレベルが、約500ナノモル濃度~約5マイクロモル濃度である、態様1記載の方法。
(態様4)
前記対象における前記チオ硫酸イオンの生理学的なレベルが、約3マイクロモル濃度である、態様1記載の方法。
(態様5)
前記チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液中のチオ硫酸イオンの濃度が、約10マイクロモル濃度以下である、態様1記載の方法。
(態様6)
前記チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液中のチオ硫酸イオンの濃度が、約500ナノモル濃度~約5マイクロモル濃度である、態様1記載の方法。
(態様7)
前記チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液中のチオ硫酸イオンの濃度が、約3マイクロモル濃度である、態様1記載の方法。
(態様8)
前記チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が、約300mg/L以下のチオ硫酸ナトリウムを含む、態様1記載の方法。
(態様9)
前記水が、約200mg/L以下のチオ硫酸イオンを含む、態様1記載の方法。
(態様10)
透析液配管が前記透析器に接続する前の位置で該配管に取り付けられた弁を通じて、前記チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が、前記スパイクされていない透析液に添加される、態様1記載の方法。
(態様11)
前記スパイクされていない透析液が、前記透析配管を約500mL/分~約700mL/分の速度で流れる、態様10記載の方法。
(態様12)
前記スパイクされていない透析液が、前記透析配管を約600mL/分の速度で流れる、態様10記載の方法。
(態様13)
前記チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が、前記弁を通じて前記スパイクされていない透析液に約100mL/時~約550mL/時の速度で添加される、態様10記載の方法。
(態様14)
前記チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が、前記弁を通じて前記スパイクされていない透析液に1時間あたり約250mLの速度で添加される、態様10記載の方法。
(態様15)
前記チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液のpHが、約7.3~約7.5である、態様1記載の方法。
(態様16)
前記チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液のpHが、約7.4である、態様1記載の方法。
(態様17)
前記対象が、慢性腎不全のヒトである、態様1記載の方法。
(態様18)
前記対象が、急性腎不全のヒトである、態様1記載の方法。
(態様19)
前記対象が、1週間あたり3~7回透析を受ける、態様1記載の方法。
(態様20)
透析を受けている対象において、心筋梗塞を予防するための方法であって、該対象の血液を、チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液とも接触している透析膜と透析中に接触させることを含み、該スパイクされていない透析液が透析装置から透析膜へと流れる時に、チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が該スパイクされていない透析液に添加され、該スパイクされていない透析液が、水、酸濃縮溶液、及び重炭酸塩濃縮溶液の混合物を含み、かつ該チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液が、約7.0超のpHを有する、前記方法。
(態様21)
前記対象における前記チオ硫酸イオンの生理学的なレベルが、約10マイクロモル濃度以下である、態様20記載の方法。
(態様22)
前記対象における前記チオ硫酸イオンの生理学的なレベルが、約500ナノモル濃度~約5マイクロモル濃度である、態様20記載の方法。
(態様23)
前記対象における前記チオ硫酸イオンの生理学的なレベルが、約3マイクロモル濃度である、態様20記載の方法。
(態様24)
前記チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液中のチオ硫酸イオンの濃度が、約10マイクロモル濃度以下である、態様20記載の方法。
(態様25)
前記チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液中のチオ硫酸イオンの濃度が、約500ナノモル濃度~約5マイクロモル濃度である、態様20記載の方法。
(態様26)
前記チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液中のチオ硫酸イオンの濃度が、約3マイクロモル濃度である、態様20記載の方法。
(態様27)
前記チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が、約300mg/L以下のチオ硫酸ナトリウムを含む、態様20記載の方法。
(態様28)
前記水が、約200mg/L以下のチオ硫酸イオンを含む、態様20記載の方法。
(態様29)
透析液配管が前記透析器に接続する前の位置で該配管に取り付けられた弁を通じて、前記チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が、前記スパイクされていない透析液に添加される、態様20記載の方法。
(態様30)
前記スパイクされていない透析液が、前記透析配管を約500mL/分~約700mL/分の速度で流れる、態様29記載の方法。
(態様31)
前記スパイクされていない透析液が、前記透析配管を1分あたり約600mLの速度で流れる、態様29記載の方法。
(態様32)
前記チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が、前記弁を通じて前記スパイクされていない透析液に約100mL/時~約550mL/時の速度で添加される、態様29記載の方法。
(態様33)
前記チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が、前記弁を通じて前記スパイクされていない透析液に1時間あたり約250mLの速度で添加される、態様29記載の方法。
(態様34)
前記チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液のpHが、約7.3~約7.5である、態様20記載の方法。
(態様35)
前記チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液のpHが、約7.4である、態様20記載の方法。
(態様36)
前記対象が、慢性腎不全のヒトである、態様20記載の方法。
(態様37)
前記対象が、急性腎不全のヒトである、態様20記載の方法。
(態様38)
前記対象が、1週間あたり3~7回透析を受ける、態様20記載の方法。
(態様39)
透析を受けている対象において、突発性の心臓死を予防するための方法であって、該対象の血液を、チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液とも接触している透析膜と透析中に接触させることを含み、該スパイクされていない透析液が透析装置から透析膜へと流れる時に、チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が該スパイクされていない透析液に添加され、該スパイクされていない透析液が、水、酸濃縮溶液、及び重炭酸塩濃縮溶液の混合物を含み、かつ該チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液が、約7.0超のpHを有する、前記方法。
(態様40)
前記対象における前記チオ硫酸イオンの生理学的なレベルが、約10マイクロモル濃度以下である、態様39記載の方法。
(態様41)
前記対象における前記チオ硫酸イオンの生理学的なレベルが、約500ナノモル濃度~約5マイクロモル濃度である、態様39記載の方法。
(態様42)
前記対象における前記チオ硫酸イオンの生理学的なレベルが、約3マイクロモル濃度である、態様39記載の方法。
(態様43)
前記チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液中のチオ硫酸イオンの濃度が、約10マイクロモル濃度以下である、態様39記載の方法。
(態様44)
前記チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液中のチオ硫酸イオンの濃度が、約500ナノモル濃度~約5マイクロモル濃度である、態様39記載の方法。
(態様45)
前記チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液中のチオ硫酸イオンの濃度が、約3マイクロモル濃度である、態様39記載の方法。
(態様46)
前記チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が、約300mg/L以下のチオ硫酸ナトリウムを含む、態様39記載の方法。
(態様47)
前記水が、約200mg/L以下のチオ硫酸イオンを含む、態様39記載の方法。
(態様48)
透析液配管が前記透析器に接続する前の位置で該配管に取り付けられた弁を通じて、前記チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が、前記スパイクされていない透析液に添加される、態様39記載の方法。
(態様49)
前記スパイクされていない透析液が、前記透析配管を約500mL/分~約700mL/分の速度で流れる、態様48記載の方法。
(態様50)
前記スパイクされていない透析液が、前記透析配管を1分あたり約600mLの速度で流れる、態様48記載の方法。
(態様51)
前記チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が、前記弁を通じて前記スパイクされていない透析液に約100mL/時~約550mL/時の速度で添加される、態様48記載の方法。
(態様52)
前記チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が、前記弁を通じて前記スパイクされていない透析液に1時間あたり約250mLの速度で添加される、態様48記載の方法。
(態様53)
前記チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液のpHが、約7.3~約7.5である、態様39記載の方法。
(態様54)
前記チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液のpHが、約7.4である、態様39記載の方法。
(態様55)
前記対象が、慢性腎不全のヒトである、態様39記載の方法。
(態様56)
前記対象が、急性腎不全のヒトである、態様39記載の方法。
(態様57)
前記対象が、1週間あたり3~7回透析を受ける、態様39記載の方法。
(態様58)
透析を受けている対象において、脳卒中を予防するための方法であって、該対象の血液を、チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液とも接触している透析膜と透析中に接触させることを含み、該スパイクされていない透析液が透析装置から透析膜へと流れる時に、チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が該スパイクされていない透析液に添加され、該スパイクされていない透析液が、水、酸濃縮溶液、及び重炭酸塩濃縮溶液の混合物を含み、かつ該チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液が、約7.0超のpHを有する、前記方法。
(態様59)
前記対象における前記チオ硫酸イオンの生理学的なレベルが、約10マイクロモル濃度以下である、態様58記載の方法。
(態様60)
前記対象における前記チオ硫酸イオンの生理学的なレベルが、約500ナノモル濃度~約5マイクロモル濃度である、態様58記載の方法。
(態様61)
前記対象における前記チオ硫酸イオンの生理学的なレベルが、約3マイクロモル濃度である、態様58記載の方法。
(態様62)
前記チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液中のチオ硫酸イオンの濃度が、約10マイクロモル濃度以下である、態様58記載の方法。
(態様63)
前記チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液中のチオ硫酸イオンの濃度が、約500ナノモル濃度~約5マイクロモル濃度である、態様58記載の方法。
(態様64)
前記チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液中のチオ硫酸イオンの濃度が、約3マイクロモル濃度である、態様58記載の方法。
(態様65)
前記チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が、約300mg/L以下のチオ硫酸ナトリウムを含む、態様58記載の方法。
(態様66)
前記水が、約200mg/L以下のチオ硫酸イオンを含む、態様58記載の方法。
(態様67)
透析液配管が前記透析器に接続する前の位置で該配管に取り付けられた弁を通じて、前記チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が、前記スパイクされていない透析液に添加される、態様58記載の方法。
(態様68)
前記スパイクされていない透析液が、前記透析配管を約500mL/分~約700mL/分の速度で流れる、態様67記載の方法。
(態様69)
前記スパイクされていない透析液が、前記透析配管を1分あたり約600mLの速度で流れる、態様67記載の方法。
(態様70)
前記チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が、前記弁を通じて前記スパイクされていない透析液に約100mL/時~約550mL/時の速度で添加される、態様67記載の方法。
(態様71)
前記チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が、前記弁を通じて前記スパイクされていない透析液に1時間あたり約250mLの速度で添加される、態様67記載の方法。
(態様72)
前記チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液のpHが、約7.3~約7.5である、態様58記載の方法。
(態様73)
前記チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液のpHが、約7.4である、態様58記載の方法。
(態様74)
前記対象が、慢性腎不全のヒトである、態様58記載の方法。
(態様75)
前記対象が、急性腎不全のヒトである、態様58記載の方法。
(態様76)
前記対象が、1週間あたり3~7回透析を受ける、態様58記載の方法。
(態様77)
透析を受けている対象において、狭心症、脳血管攣縮、跛行、重症虚血肢、末梢血管疾患、及び鎌状赤血球クリーゼを含む組織虚血を特徴とする心血管系疾患を予防するための方法であって、該対象の血液を、チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液とも接触している透析膜と透析中に接触させることを含み、該スパイクされていない透析液が透析装置から透析膜へと流れる時に、チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が該スパイクされていない透析液に添加され、該スパイクされていない透析液が、水、酸濃縮溶液、及び重炭酸塩濃縮溶液の混合物を含み、かつ該チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液が、約7.0超のpHを有する、前記方法。
(態様78)
前記対象における前記チオ硫酸イオンの生理学的なレベルが、約10マイクロモル濃度以下である、態様77記載の方法。
(態様79)
前記対象における前記チオ硫酸イオンの生理学的なレベルが、約500ナノモル濃度~約5マイクロモル濃度である、態様77記載の方法。
(態様80)
前記対象における前記チオ硫酸イオンの生理学的なレベルが、約3マイクロモル濃度である、態様77記載の方法。
(態様81)
前記チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液中のチオ硫酸イオンの濃度が、約10マイクロモル濃度以下である、態様77記載の方法。
(態様82)
前記チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液中のチオ硫酸イオンの濃度が、約500ナノモル濃度~約5マイクロモル濃度である、態様77記載の方法。
(態様83)
前記チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液中のチオ硫酸イオンの濃度が、約3マイクロモル濃度である、態様77記載の方法。
(態様84)
前記チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が、約300mg/L以下のチオ硫酸ナトリウムを含む、態様77記載の方法。
(態様85)
前記水が、約200mg/L以下のチオ硫酸イオンを含む、態様77記載の方法。
(態様86)
透析液配管が前記透析器に接続する前の位置で該配管に取り付けられた弁を通じて、前記チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が、前記スパイクされていない透析液に添加される、態様77記載の方法。
(態様87)
前記スパイクされていない透析液が、前記透析配管を約500mL/分~約700mL/分の速度で流れる、態様86記載の方法。
(態様88)
前記スパイクされていない透析液が、前記透析配管を1分あたり約600mLの速度で流れる、態様86記載の方法。
(態様89)
前記チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が、前記弁を通じて前記スパイクされていない透析液に約100mL/時~約550mL/時の速度で添加される、態様86記載の方法。
(態様90)
前記チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が、前記弁を通じて前記スパイクされていない透析液に1時間あたり約250mLの速度で添加される、態様86記載の方法。
(態様91)
前記チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液のpHが、約7.3~約7.5である、態様77記載の方法。
(態様92)
前記チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液のpHが、約7.4である、態様77記載の方法。
(態様93)
前記対象が、慢性腎不全のヒトである、態様77記載の方法。
(態様94)
前記対象が、急性腎不全のヒトである、態様77記載の方法。
(態様95)
前記対象が、1週間あたり3~7回透析を受ける、態様77記載の方法。
(態様96)
透析を受けている対象において、高血圧症、肺高血圧症、及び腎性高血圧症を予防するための方法であって、該対象の血液を、チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液とも接触している透析膜と透析中に接触させることを含み、該スパイクされていない透析液が透析装置から透析膜へと流れる時に、チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が該スパイクされていない透析液に添加され、該スパイクされていない透析液が、水、酸濃縮溶液、及び重炭酸塩濃縮溶液の混合物を含み、かつ該チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液が、約7.0超のpHを有する、前記方法。
(態様97)
前記対象における前記チオ硫酸イオンの生理学的なレベルが、約10マイクロモル濃度以下である、態様96記載の方法。
(態様98)
前記対象における前記チオ硫酸イオンの生理学的なレベルが、約500ナノモル濃度~約5マイクロモル濃度である、態様96記載の方法。
(態様99)
前記対象における前記チオ硫酸イオンの生理学的なレベルが、約3マイクロモル濃度である、態様96記載の方法。
(態様100)
前記チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液中のチオ硫酸イオンの濃度が、約10マイクロモル濃度以下である、態様96記載の方法。
(態様101)
前記チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液中のチオ硫酸イオンの濃度が、約500ナノモル濃度~約5マイクロモル濃度である、態様96記載の方法。
(態様102)
前記チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液中のチオ硫酸イオンの濃度が、約3マイクロモル濃度である、態様96記載の方法。
(態様103)
前記チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が、約300mg/L以下のチオ硫酸ナトリウムを含む、態様96記載の方法。
(態様104)
前記水が、約200mg/L以下のチオ硫酸イオンを含む、態様96記載の方法。
(態様105)
透析液配管が前記透析器に接続する前の位置で該配管に取り付けられた弁を通じて、前記チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が、前記スパイクされていない透析液に添加される、態様96記載の方法。
(態様106)
前記スパイクされていない透析液が、前記透析配管を約500mL/分~約700mL/分の速度で流れる、態様105記載の方法。
(態様107)
前記スパイクされていない透析液が、前記透析配管を1分あたり約600mLの速度で流れる、態様105記載の方法。
(態様108)
前記チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が、前記弁を通じて前記スパイクされていない透析液に約100mL/時~約550mL/時の速度で添加される、態様105記載の方法。
(態様109)
前記チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が、前記弁を通じて前記スパイクされていない透析液に1時間あたり約250mLの速度で添加される、態様105記載の方法。
(態様110)
前記チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液のpHが、約7.3~約7.5である、態様96記載の方法。
(態様111)
前記チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液のpHが、約7.4である、態様96記載の方法。
(態様112)
前記対象が、慢性腎不全のヒトである、態様96記載の方法。
(態様113)
前記対象が、急性腎不全のヒトである、態様96記載の方法。
(態様114)
前記対象が、1週間あたり3~7回透析を受ける、態様96記載の方法。
(態様115)
透析を受けている対象において、アテローム性動脈硬化症を予防するための方法であって、該対象の血液を、チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液とも接触している透析膜と透析中に接触させることを含み、該スパイクされていない透析液が透析装置から透析膜へと流れる時に、チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が該スパイクされていない透析液に添加され、該スパイクされていない透析液が、水、酸濃縮溶液、及び重炭酸塩濃縮溶液の混合物を含み、かつ該チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液が、約7.0超のpHを有する、前記方法。
(態様116)
前記対象における前記チオ硫酸イオンの生理学的なレベルが、約10マイクロモル濃度以下である、態様115記載の方法。
(態様117)
前記対象における前記チオ硫酸イオンの生理学的なレベルが、約500ナノモル濃度~約5マイクロモル濃度である、態様115記載の方法。
(態様118)
前記対象における前記チオ硫酸イオンの生理学的なレベルが、約3マイクロモル濃度である、態様115記載の方法。
(態様119)
前記チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液中のチオ硫酸イオンの濃度が、約10マイクロモル濃度以下である、態様115記載の方法。
(態様120)
前記チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液中のチオ硫酸イオンの濃度が、約500ナノモル濃度~約5マイクロモル濃度である、態様115記載の方法。
(態様121)
前記チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液中のチオ硫酸イオンの濃度が、約3マイクロモル濃度である、態様115記載の方法。
(態様122)
前記チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が、約300mg/L以下のチオ硫酸ナトリウムを含む、態様115記載の方法。
(態様123)
前記水が、約200mg/L以下のチオ硫酸イオンを含む、態様115記載の方法。
(態様124)
透析液配管が前記透析器に接続する前の位置で該配管に取り付けられた弁を通じて、前記チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が、前記スパイクされていない透析液に添加される、態様115記載の方法。
(態様125)
前記スパイクされていない透析液が、前記透析配管を約500mL/分~約700mL/分の速度で流れる、態様124記載の方法。
(態様126)
前記スパイクされていない透析液が、前記透析配管を1分あたり約600mLの速度で流れる、態様124記載の方法。
(態様127)
前記チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が、前記弁を通じて前記スパイクされていない透析液に約100mL/時~約550mL/時の速度で添加される、態様124記載の方法。
(態様128)
前記チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が、前記弁を通じて前記スパイクされていない透析液に1時間あたり約250mLの速度で添加される、態様124記載の方法。
(態様129)
前記チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液のpHが、約7.3~約7.5である、態様115記載の方法。
(態様130)
前記チオ硫酸イオンでスパイクされた透析液のpHが、約7.4である、態様115記載の方法。
(態様131)
前記対象が、慢性腎不全のヒトである、態様115記載の方法。
(態様132)
前記対象が、急性腎不全のヒトである、態様115記載の方法。
(態様133)
前記対象が、1週間あたり3~7回透析を受ける、態様115記載の方法。
Claims (25)
- 血液透析を受けている対象における、チオ硫酸イオンの生理学的なレベルを維持するための方法における使用のためのチオ硫酸ナトリウム、水、酸濃縮溶液、及び重炭酸塩濃縮溶液を含むチオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液であって、該方法が、該対象の血液を、該チオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液とも接触している透析膜と透析中に接触させることを含み、かつ該チオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液が、約7.0超のpHを有し、かつ該チオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液中のチオ硫酸イオンの濃度が100マイクロモル濃度以下である、前記チオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液。
- 透析を受けている対象における、心筋梗塞を予防するための方法における使用のためのチオ硫酸ナトリウム、水、酸濃縮溶液、及び重炭酸塩濃縮溶液を含むチオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液であって、該方法が、該対象の血液を、該チオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液とも接触している透析膜と透析中に接触させることを含み、かつ該チオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液が、約7.0超のpHを有し、かつ該チオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液中のチオ硫酸イオンの濃度が100マイクロモル濃度以下である、前記チオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液。
- 透析を受けている対象における、突発性の心臓死を予防するための方法における使用のためのチオ硫酸ナトリウム、水、酸濃縮溶液、及び重炭酸塩濃縮溶液を含むチオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液であって、該方法が、該対象の血液を、該チオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液とも接触している透析膜と透析中に接触させることを含み、かつ該チオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液が、約7.0超のpHを有し、かつ該チオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液中のチオ硫酸イオンの濃度が100マイクロモル濃度以下である、前記チオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液。
- 透析を受けている対象における、脳卒中を予防するための方法における使用のためのチオ硫酸ナトリウム、水、酸濃縮溶液、及び重炭酸塩濃縮溶液を含むチオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液であって、該方法が、該対象の血液を、該チオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液とも接触している透析膜と透析中に接触させることを含み、かつ該チオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液が、約7.0超のpHを有し、かつ該チオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液中のチオ硫酸イオンの濃度が100マイクロモル濃度以下である、前記チオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液。
- 透析を受けている対象における、狭心症、脳血管攣縮、跛行、重症虚血肢、末梢血管疾患、及び鎌状赤血球クリーゼを含む組織虚血を特徴とする心血管系疾患を予防するための方法における使用のためのチオ硫酸ナトリウム、水、酸濃縮溶液、及び重炭酸塩濃縮溶液を含むチオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液であって、該方法が、該対象の血液を、該チオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液とも接触している透析膜と透析中に接触させることを含み、かつ該チオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液が、約7.0超のpHを有し、かつ該チオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液中のチオ硫酸イオンの濃度が100マイクロモル濃度以下である、前記チオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液。
- 透析を受けている対象における、高血圧症、肺高血圧症、及び腎性高血圧症を予防するための方法における使用のためのチオ硫酸ナトリウム、水、酸濃縮溶液、及び重炭酸塩濃縮溶液を含むチオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液であって、該方法が、該対象の血液を、該チオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液とも接触している透析膜と透析中に接触させることを含み、かつ該チオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液が、約7.0超のpHを有し、かつ該チオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液中のチオ硫酸イオンの濃度が100マイクロモル濃度以下である、前記チオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液。
- 透析を受けている対象における、アテローム性動脈硬化症を予防するための方法における使用のためのチオ硫酸ナトリウム、水、酸濃縮溶液、及び重炭酸塩濃縮溶液を含むチオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液であって、該方法が、該対象の血液を、該チオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液とも接触している透析膜と透析中に接触させることを含み、かつ該チオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液が、約7.0超のpHを有し、かつ該チオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液中のチオ硫酸イオンの濃度が100マイクロモル濃度以下である、前記チオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液。
- 前記対象における前記チオ硫酸イオンの生理学的なレベルが、約10マイクロモル濃度以下である、請求項1~7のいずれか1項記載のチオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液。
- 前記対象における前記チオ硫酸イオンの生理学的なレベルが、約500ナノモル濃度~約5マイクロモル濃度である、請求項1~7のいずれか1項記載のチオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液。
- 前記対象における前記チオ硫酸イオンの生理学的なレベルが、約3マイクロモル濃度である、請求項1~7のいずれか1項記載のチオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液。
- 前記チオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液中のチオ硫酸イオンの濃度が、約10マイクロモル濃度以下である、請求項1~10のいずれか1項記載のチオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液。
- 前記チオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液中のチオ硫酸イオンの濃度が、約500ナノモル濃度~約5マイクロモル濃度である、請求項1~10のいずれか1項記載のチオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液。
- 前記チオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液中のチオ硫酸イオンの濃度が、約3マイクロモル濃度である、請求項1~10のいずれか1項記載のチオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液。
- 前記チオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液のpHが、約7.3~約7.5である、請求項1~13のいずれか1項記載のチオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液。
- 前記チオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液のpHが、約7.4である、請求項1~13のいずれか1項記載のチオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液。
- 前記対象が、慢性腎不全のヒトである、請求項1~15のいずれか1項記載のチオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液。
- 前記対象が、急性腎不全のヒトである、請求項1~15のいずれか1項記載のチオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液。
- 前記対象が、1週間あたり3~7回透析を受ける、請求項1~17のいずれか1項記載のチオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液。
- 透析装置と透析膜を有する透析器とを接続する透析液配管において請求項1~7のいずれか1項記載のチオ硫酸イオンでスパイクされた医薬透析液を作製するための方法であって:
スパイクされていない透析液を該透析装置から該透析液配管内へポンプで送り、該透析膜へと流すこと;及び
該スパイクされていない透析液が該透析装置から該透析膜へと流れる時に、チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液を、該透析液配管の該透析器との接続部より前の位置で該透析液配管に取り付けられた弁を通じて、該スパイクされていない透析液に添加すること、を含み、
該スパイクされていない透析液が、水、酸濃縮溶液、及び重炭酸塩濃縮溶液の混合物を含む、前記方法。 - 前記チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が、約300mg/L以下のチオ硫酸ナトリウムを含む、請求項19記載の方法。
- 前記水が、約200mg/L以下のチオ硫酸イオンを含む、請求項19記載の方法。
- 前記スパイクされていない透析液が、前記透析液配管を約500mL/分~約700mL/分の速度で流れる、請求項19~21のいずれか1項記載の方法。
- 前記スパイクされていない透析液が、前記透析液配管を約600mL/分の速度で流れる、請求項19~21のいずれか1項記載の方法。
- 前記チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が、前記弁を通じて前記スパイクされていない透析液に約100mL/時~約550mL/時の速度で添加される、請求項19~21のいずれか1項記載の方法。
- 前記チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液が、前記弁を通じて前記スパイクされていない透析液に約250mL/時の速度で添加される、請求項19~21のいずれか1項記載の方法。
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