KR20240038813A - 티오황산 나트륨의 투석 중 용도 - Google Patents
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Abstract
본원은 혈액투석을 받고 있는 대상체에서 생리학적 수준의 티오설페이트를 유지하는 방법을 제공한다. 본원은 또한 혈액투석을 받고 있는 대상체에 약학적으로 허용 가능한 티오황산 나트륨을 투여하는 방법을 제공한다.
Description
교차 참고
본 출원은 2017년 3월 8일자로 출원된 미국 가특허출원 제62/468,871호의 우선권의 이익을 주장하며, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참고로 원용된다.
분야
본원은 혈액투석을 받고 있는 대상체에서 생리학적 수준의 티오설페이트를 유지하는 방법을 제공한다. 본원은 또한 혈액투석을 받고 있는 대상체에 약학적으로 허용 가능한 티오황산 나트륨을 투여하는 방법을 제공한다.
만성 신장 질환(CKD)을 앓고 있는 환자는 대사성 노폐물의 배설을 감소시키는 신장 기능의 악화를 겪는다. 대사성 노폐물의 축적은 며칠 내에 생명을 위협할 수 있다. 잔여 신장 기능이 없거나 거의 없는 환자는 "말기 신장 질환"을 갖는 것을 특징으로 한다. 따라서 이러한 환자는 생존하기 위해 노폐물을 배설하기 위한 대안적인 수단이 필요하다. 투석은 노폐물을 혈액으로부터 나중에 폐기될 외부 액체로 전달시키는 노폐물을 배출하는 수단이다(Am. J. Kidney Dis. 2002, 39(Suppl. 1), S1-266).
투석은 반투과성 "투석기 막"에 의해 분리되는 2개의 액체 사이의 용질 및 물의 이동으로 정의된다. 혈액투석에서, 혈액은 투석기 막의 일 면을 가로질러 유동하는 한편, 투석액이라고 불리는 수성 용액은 다른 일 면을 가로질러 유동한다. 투석기 막은 용질이 통과할 수 있는 구멍을 함유한다. 이들 2개의 액체에 존재하는 용질의 농도는 삼투압이 이들을 투석기 막 구멍을 통해 고농도 액체에서 저농도 액체로 밀어내면서 평형을 이룬다.
투석기 막은 혈액투석 동안 통과할 수 있는 용질을 제한하기 위해 상이한 구멍 크기로 설계된다. 혈액투석 동안, 투석기 막을 통해 확산될 수 있는 과량의 소분자 용질을 혈액으로부터 제거하는 것은 해로울 수 있다.
혈액은 소분자량 용질, 예컨대, 티오설페이트(S2O3 2-)를 함유한다. 티오설페이트 음이온은 대략 112.13달톤의 분자량을 갖는다. 신체에서 티오설페이트는 소량의 시아나이드 이온을 무해한 산물로 전환시킨다. 티오설페이트는 또한 설페이트(SO4 2-)로 대사될 수 있다(Gunnison et al., Environ. Res. 1981, 24, 432-443; Skarzynski et al., Nature 1959, 184, 994-995).
미국 의료기기 협회(AAMI)는 투석에 사용되는 수중 설페이트 함량에 대한 품질 규격 한계(리터 당 최대 100mg, 즉 100ppm)를 수립하였다(#ANSI/AAMI/ISO 13959:2009). AAMI는 또한 수중 설페이트 함량은 "탁도법(turbidimetric method)"을 사용하여 측정되어야 한다고 명시하였다. 이 방법에서, 설페이트 이온은 바륨 클로라이드와 함께 아세트산 매질에서 침전되어 균일한 크기의 바륨 설페이트 결정을 형성한다. 바륨 설페이트 현탁액의 흡광도는 광도계로 측정하고, 설페이트 음이온 농도는 표준 곡선(미국 공중보건 협회. https://law.resource.org/pub/us/cfr/ibr/002/apha.method.4500-so42.1992.pdf에서 온라인으로 이용가능함)과 판독 값의 비교에 의해 결정된다. 이 테스트 방법은 설페이트와 티오설페이트를 구별하지 않는다. 대신, 실제로 설페이트와 티오설페이트 둘 다의 측정치이다. 따라서, 설페이트에 대한 AAMI 품질 규격은 실제로 투석에 사용되는 수중 설페이트 및 티오설페이트의 합의 한계이다.
관상 바이패스(coronary bypass) 환자는 감소된 혈장 티오설페이트 수준을 갖는다(Ivankovich et al., Anesthesiology 1983, 58, 11-17). 관상 동맥 바이패스 수술은 종종 죽상경화증으로 인한 심장 동맥의 현저한 협착 및 막힘을 특징으로 하는 심혈관계 질환 환자에게 권장된다. 죽상경화증은 만성 염증성 병태이며, 중대형 크기의 동맥에서 혈관벽 내부의 석회화 플라크의 형성으로 시작된다. 죽상경화성 동맥 내 공간(lumen)의 칼슘 무기화는 혈관의 협착을 유발하는 플라크 형성을 촉진하고 고체화한다(Kalampogias et al. Med. Chem. 2016, 12, 103-113). 죽상경화성 플라크는 하나 이상의 관상 동맥에서 현저한 협착을 유발할 수 있다. 심근 경색은 관상 동맥 내 혈류가 죽상경화성 플라크에 의해 완전히 막힐 때 발생한다.
심혈관계 질환은 만성 혈액투석을 필요로 하는 환자의 모든 사망 중 절반 이상을 차지한다(Go et al., N. Eng. J. Med. 2004, 351, 1296-1305).
투석 치료가 시작된 12시간 내에 돌연사의 위험이 1.7배 증가하였다. 돌연사는 투석 절차 자체 동안 및 치료 후에 모두 증가하였다(Bleyer et al., Kidney Int. 2006, 12, 2268-2273).
우연히도, 혈장 중 티오설페이트의 농도는 혈액투석의 첫 1 시간 동안 60% 이상 감소하고, 뒤이은 4시간 혈액투석 기간 동안 현저히 하락된 상태로 유지된다(Freise et al., Free Radic. Biol. Med. 2013, 58, 46-51).
티오황산 나트륨은 정맥 주사에 의해 혈액 내로 투여될 수 있으나; 혈액투석 동안 빠르게 제거되기 때문에 투석 환자의 생리학적 수준을 유지하기에 비효율적이다. 현재, 혈액투석을 받는 환자의 혈액에서 생리학적 수준의 티오설페이트를 유지하기 위한 효과적인 방법은 없다. 또한 혈액투석 동안 환자에 티오황산 나트륨을 투여하기 위한 만족스러운 방법도 없다.
요약
본 발명은 혈액투석을 받고 있는 대상체에서 생리학적 수준의 티오설페이트를 유지하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 혈액투석을 받고 있는 대상체에서 죽상경화증, 심근 경색, 돌연 심장사, 뇌졸중, 심혈관계 질환, 고혈압, 폐 고혈압 및/또는 신장성 고혈압을 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 혈액투석을 받고 있는 대상체에 티오황산 나트륨을 투여하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 혈액투석을 받고 있는 대상체에서 생리학적 수준의 티오설페이트를 유지하는 방법으로서, 상기 대상체의 혈액을 티오설페이트-혼입(spiked) 투석액과도 접촉하는 투석기 막과 투석 중 접촉시키는 것을 포함하되, 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액은 비혼입(unspiked) 투석액이 투석 장치로부터 투석기 막까지 유동할 때 비혼입 투석액에 첨가되고, 상기 비혼입 투석액은 물, 산 농축액 및 바이카보네이트 농축액의 혼합물을 포함하고, 상기 티오설페이트-혼입 투석액은 약 7.0보다 높은 pH를 갖는, 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 또한 혈액투석을 받고 있는 대상체에서 생리학적 수준의 티오설페이트를 유지하는 방법으로서, 상기 대상체의 혈액을 티오설페이트-혼입 투석액과 투석 중 접촉시키는 것을 포함하되, 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액은 비혼입 투석액이 투석 장치로부터 투석기 막까지 유동할 때 비혼입 투석액에 첨가되고, 상기 비혼입 투석액은 물, 산 농축액 및 바이카보네이트 농축액의 혼합물을 포함하고, 상기 티오설페이트-혼입 투석액은 약 7.0보다 높은 pH를 갖는, 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 또한 투석을 받고 있는 대상체에서 죽상경화증을 예방하는 방법으로서, 상기 대상체의 혈액을 티오설페이트-혼입 투석액과도 접촉하는 투석기 막과 투석 중 접촉시키는 것을 포함하되, 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액은 비혼입 투석액이 투석 장치로부터 투석기 막까지 유동할 때 상기 비혼입 투석액에 첨가되고, 상기 비혼입 투석액은 물, 산 농축액 및 바이카보네이트 농축액의 혼합물을 포함하고, 상기 티오설페이트-혼입 투석액은 약 7.0보다 높은 pH를 갖는, 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 또한 투석을 받고 있는 대상체에서 심근 경색을 예방하는 방법으로서, 상기 대상체의 혈액을 티오설페이트-혼입 투석액과도 접촉하는 투석기 막과 투석 중 접촉시키는 것을 포함하되, 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액은 비혼입 투석액이 투석 장치로부터 투석기 막까지 유동할 때 상기 비혼입 투석액에 첨가되고, 상기 비혼입 투석액은 물, 산 농축액 및 바이카보네이트 농축액의 혼합물을 포함하고, 상기 티오설페이트-혼입 투석액은 약 7.0보다 높은 pH를 갖는, 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 또한 투석을 받고 있는 대상체에서 돌연 심장사를 예방하는 방법으로서, 상기 대상체의 혈액을 티오설페이트-혼입 투석액과도 접촉하는 투석기 막과 투석 중 접촉시키는 것을 포함하되, 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액은 비혼입 투석액이 투석 장치로부터 투석기 막까지 유동할 때 상기 비혼입 투석액에 첨가되고, 상기 비혼입 투석액은 물, 산 농축액 및 바이카보네이트 농축액의 혼합물을 포함하고, 상기 티오설페이트-혼입 투석액은 약 7.0보다 높은 pH를 갖는, 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 또한 투석을 받고 있는 대상체에서 뇌졸중을 예방하는 방법으로서, 상기 대상체의 혈액을 티오설페이트-혼입 투석액과도 접촉하는 투석기 막과 투석 중 접촉시키는 것을 포함하되, 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액은 비혼입 투석액이 투석 장치로부터 투석기 막까지 유동할 때 상기 비혼입 투석액에 첨가되고, 상기 비혼입 투석액은 물, 산 농축액 및 바이카보네이트 농축액의 혼합물을 포함하고, 상기 티오설페이트-혼입 투석액은 약 7.0보다 높은 pH를 갖는, 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 또한 투석을 받고 있는 대상체에서 협심증, 뇌혈관 연축, 파행, 중증 사지 허혈, 말초 혈관 질환 및 겸상 적혈구증(sickle cell crisis)을 포함하는 조직 허혈을 특징으로 하는 심혈관계 질환을 예방하는 방법으로서, 상기 대상체의 혈액을 티오설페이트-혼입 투석액과도 접촉하는 투석기 막과 투석 중 접촉시키는 것을 포함하되, 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액은 비혼입 투석액이 투석 장치로부터 투석기 막까지 유동할 때 상기 비혼입 투석액에 첨가되고, 상기 비혼입 투석액은 물, 산 농축액 및 바이카보네이트 농축액의 혼합물을 포함하고, 상기 티오설페이트-혼입 투석액은 약 7.0보다 높은 pH를 갖는, 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 또한 투석을 받고 있는 대상체에서 고혈압, 폐 고혈압 및 신장성 고혈압을 예방하는 방법으로서, 상기 대상체의 혈액을 티오설페이트-혼입 투석액과도 접촉하는 투석기 막과 투석 중 접촉시키는 것을 포함하되, 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액은 비혼입 투석액이 투석 장치로부터 투석기 막까지 유동할 때 상기 비혼입 투석액에 첨가되고, 상기 비혼입 투석액은 물, 산 농축액 및 바이카보네이트 농축액의 혼합물을 포함하고, 상기 티오설페이트-혼입 투석액은 약 7.0보다 높은 pH를 갖는, 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 또한 투석을 받고 있는 대상체에 티오황산 나트륨을 투여하는 방법으로서, 상기 대상체의 혈액을 티오설페이트-혼입 투석액과도 접촉하는 투석기 막과 투석 중 접촉시키는 것을 포함하되, 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액은 비혼입 투석액이 투석 장치로부터 투석기 막까지 유동할 때 상기 비혼입 투석액에 첨가되고, 상기 비혼입 투석액은 물, 산 농축액 및 바이카보네이트 농축액의 혼합물을 포함하고, 상기 티오설페이트-혼입 투석액은 약 7.0보다 높은 pH를 갖는, 방법을 제공한다.
도 1은 투석액, 환자의 혈액, 및 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액의 유동 경로의 요소의 개략도이다. (10) 투석 장치; (20) 산 농축액; (30) 바이카보네이트 농축액; (40) 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액; (50) 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액의 유동; (60) 투석액 배관; (70) 밸브; (80) 투석기; (90) 투석기 막; (100) 투석기 막 "전" 검출 지점; (110) 투석기 막 "후" 검출 지점; (120) 검출 지점 "V"; (130) 검출 지점 "A"; (140) 사용된 투석액.
다음 상세한 설명은 제한적인 의미로 받아들여지지 않아야 하고, 단지 본원에 제공된 실시양태를 예시하기 위한 목적으로 사용된다.
본원에 개시된 발명의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어가 하기에 정의된다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법 및 본원에 기술된 무기 화학, 분석 화학, 유기 화학, 의료 화학 및 약리학에서의 실험 절차는 당업계에 널리 공지되고 통상적으로 이용된 것들이다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 일반적으로 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 사용된 용어에 대해 복수의 정의가 있는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 본 섹션의 정의가 우선한다.
용어 "대상체"는, 비제한적으로, 영장류(예컨대, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 또는 마우스를 포함하는 동물을 지칭한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는, 예를 들어, 인간 대상체와 같은 포유 동물 대상체와 관련하여 본원에 상호교환적으로 사용된다. 일 실시양태에서, 대상체는 본원에 제공된 질환, 장애 또는 병태를 갖거나 가질 위험이 있다. 다른 실시양태에서, 대상체는 질환, 장애 또는 병태, 또는 이의 증상이 티오황산 나트륨의 투여에 의해 치료, 예방 또는 개선될 수 있는, 질환, 장애 또는 병태를 갖거나 가질 위험이 있다. 다른 실시양태에서, 대상체는 정기적인 혈액투석을 받는 말기 신장 질환(ESRD) 환자이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 혈액으로부터의 노폐물을 안전한 수준으로 저하시키기 위해 투석을 받는, 일부 신장 기능이 있거나 전혀 없는 환자이다. 다른 실시양태에서, 혈액투석을 받고 있는 대상체에서 티오설페이트의 정상-상태 혈장 농도는 약 3 내지 약 5시간의 혈액투석의 결과와 같이 유의하게 저하된다. 다른 실시양태에서, 대상체는 정상 생리학적 수준 미만인 티오설페이트의 혈장 수준을 갖는다.
용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 장애, 질환 또는 병태, 또는 장애, 질환 또는 병태와 연관된 하나 이상의 증상을 완화 또는 제거하는 것; 또는 장애, 질환 또는 병태 자체의 원인(들)을 완화 또는 근절하는 것을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 장애, 질환 또는 병태의 발병, 및/또는 이의 수반되는 증상(들)을 지연시키고/시키거나 억제하는 방법; 대상체를 질환을 얻는 것으로부터 막는 방법; 또는 대상체의 장애, 질환 또는 병태를 얻을 위험을 저하시키는 방법을 포함하는 것으로 의도된다.
일반적으로, 종래의 투석액은 최근에 특허받은 것들을 포함하여, 독점적이든 아니든, 이전에 공지된 임의의 제형으로서 정의된다. 이들 중 다수는 특정 유형의 요구를 충족시키기 위해 특별히 제형화된다. 예를 들어, 미국특허 제6,436,969호는 AGE 억제제를 함유하는 조성물을 개시하고, 미국특허 제5,869,444호는 삼투적으로 효과적인 펩티드 혼합물을 함유하는 용액을 청구하고, 미국특허 제6,306,836호 및 제6,380,163호는 삼투 균형을 달성하기 위해 아미노산을 이용하는 복막 투석 용액을 개시한다.
용어 "바이카보네이트 농축액"은 바이카보네이트 염을 포함하는 수용액, 또는 바이카보네이트 염과 ANSI/AAMI/ISO #13959:2009에 열거된 바와 같은 현재 혈액투석 수질 표준을 충족하거나 초과하는 물(이하 "정제수"라고 함)의 혼합물을 지칭한다. 미네소타주 미니애폴리스의 Minntech Renal System은 Centrisol® 바이카보네이트 농축 분말 MB-330을 공급한다. Centrisol® 바이카보네이트 농축 분말 45X MB-330의 각각의 백(bag)은 약 650 그램의 소듐 바이카보네이트를 함유한다. 백의 내용물은 정제수와 혼합되어, 약 8리터의 투석액 바이카보네이트 농축액을 만들 수 있다.
용어 "산 농축액"은 산을 포함하는 수용액, 또는 산과 정제수의 혼합물을 지칭한다. 산의 대표적인 예는, 비제한적으로, 염산, 아세트산, 시트르산 및 과산화아세트산을 포함한다. 미네소타주 미니애폴리스에 있는 Minntech Renal System은 Centrisol® 산 농축 45X SB-111을 공급한다. Centrisol® 산 농축 분말 45X의 각각의 백은 아세테이트, 바이카보네이트, 칼슘, 클로라이드, 덱스트로스, 마그네슘 및 칼륨을 함유한다. 45 부피부(volume part)의 투석액 용액을 제조하기 위하여, 1 부피부의 산 농축을 1.72 부피부의 적절히 혼합된 MB-330 시리즈 소듐 바이카보네이트 농축 및 42.28 부피부의 정제수와 혼합하여야 한다.
용어 "투석 장치"는 체외 순환로 및 투석액 순환로를 포함하는 장치이다. 체외 순환로는 배관, 혈액 펌프, 헤파린 펌프, 신장, 및 혈류, 혈압 및 기포에 대한 모니터를 추가로 포함한다. 투석액 순환로는 투석액 배관, 투석액 펌프, 및 투석액 유동, 투석액 압력 및 기포에 대한 모니터를 추가로 포함한다. 현재, 투석 장치는 자동화된 프로포셔닝(proportioning) 시스템을 이용하여 산 농축액, 바이카보네이트 농축액 및 정제수를 일반적인 투석액에 대한 특정 비율로 혼합한다. 투석액 농축액(산 및 바이카보네이트)은 보통 큰 저장소에서 정제수에 첨가되는 미리 혼합된 분말(바이카보네이트 분말)로서 또는 즉시 사용할 수 있는 용액(산 농축액)으로서 제조업체에 의해 공급된다. 투석액 농축액은 투석 장치의 챔버 내로 펌핑되며, 이를 정제수와 혼합하여 투석액을 만들 수 있다.
용어 "투석액 배관"은 투석 장치 및 투석기를 연결하는 배관을 지칭한다.
용어 "투석기"는, 비제한적으로, 셀룰로오스 아세테이트, 쿠프라판, 폴리아크릴로니트릴, 폴리메틸 메타크릴레이트 또는 폴리설폰을 포함하는 화학 물질로 만들어진 합성 또는 반-합성 반투과성 막(이하 "투석기 막"이라고 함)을 포함하는 인공 신장을 포함하는 것으로 의도된다. 막 한쪽의 혈액 및 다른 쪽의 투석액의 일정한 유동은 혈액 중 노폐물의 제거를 허용한다. 인공 신장은 혈액투석을 수행하기 위해 사용될 수 있으며, 그 동안 확산은 용질 제거의 주요 메커니즘이다. 반면에, 혈액여과(혈액투석여과 및 투석여과(diafiltration)라고도 함)는 고다공성 반투과성 막을 가로질러 용질을 이동시키기 위해 확산보다는 한외여과 및 대류성 이동에 의존한다.
용어 "비혼입 투석액"은 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액이 밸브를 통해 투석액 배관에 첨가되기 전에, 투석 장치에 의해 혼합되고 투석액 배관 내로 펌핑되어 투석기 막으로 유동하는 투석액 용액을 지칭한다.
용어 "티오설페이트-혼입 투석액"은 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액이 밸브를 통해 투석액 배관에 첨가된 후의, 투석액 배관 내의 투석액 용액을 지칭한다.
용어 "치료적 유효량"은, 투여되는 경우, 치료되는 장애, 질환 또는 병태의 발생을 예방하거나, 이의 하나 이상의 증상을 어느 정도 경감시키기에 충분한 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "치료적 유효량"은 또한 연구자, 수의사, 의사 또는 임상의에 의해 구해지는, 세포, 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. 일 실시양태에서, 치료적 유효량은 대상체의 티오설페이트의 혈액 수준을 약 생리학적 수준으로 유지하기에 충분한 양이다.
용어 "약" 또는 "대략"은 당업자에 의해 결정된 특정 값에 대한 허용 가능한 오차를 의미하며, 이는 어떻게 값이 측정되고 결정되는가에 부분적으로 의존한다. 일부 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 1, 2, 3, 또는 4 표준 편차 이내를 의미한다. 일부 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 또는 0.05% 이내를 의미한다. 일부 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"이 앞에 오는 값은 정확한 것으로 고려된다.
용어 티오설페이트의 "정상 생리학적 수준"은 건강한 성인 대상체에서 발생하는 티오설페이트의 수준을 의미한다. 일 실시양태에서, 대상체에서 티오설페이트의 정상 생리학적 수준은 1 내지 10마이크로몰이다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 티오황산 나트륨의 정제된 형태, 예컨대, 티오황산 나트륨 5수화물(Na2S2O3·5H2O)의 사용을 포함한다. 일 실시양태에서, 본원은 약학 등급의 티오황산 나트륨을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본원은 약학 용도를 위한 티오황산 나트륨에 대한 하나 이상의 또는 모든 FDA 표준을 충족시키거나 이를 초과하는 티오황산 나트륨의 형태를 제공한다. 다른 실시양태에서, 본원은 미국 연방 규정법 21 CFR 211에 상세히 기술된 바와 같은 우수 제조 관리 기준(GMP)에 따라 제조된 티오황산 나트륨의 형태를 제공한다. 일 실시양태에서, 약학적으로 허용 가능한 티오황산 나트륨은, 그 전문이 본원에 참고로 원용되는 2010년 7월 7일자로 출원된 미국특허공개공보 제2011/0008467호에 개시된 것이다.
일 실시양태에서, 티오황산 나트륨은 고체이다.
일 실시양태에서, 티오황산 나트륨의 외관은 무색 결정이다.
일 실시양태에서, 티오황산 나트륨을 함유하는 10% 용액의 외관은 무색투명하다.
일 실시양태에서, 티오황산 나트륨은 무취이다.
일 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨을 함유하는 10% 용액 중 티오황산 나트륨의 존재는 몇 방울의 요오드 TS의 첨가 후 황색의 방출에 의해 식별된다.
일 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨 중 소듐의 존재는, 그 전문이 본원에 참고로 원용되는 USP XXXII(2009)의 방법 191에 따라 확인된다.
일 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨 중 티오설페이트의 존재는 USP XXXII (2009)의 방법 191에 따라 확인된다.
일 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨 5수화물은 무수 기준으로 계산된 약 99 중량% 이상 및/또는 약 100.5 중량% 이하의 티오황산 나트륨을 함유한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨 5수화물 중 무수 티오황산 나트륨의 양은 USP 비색 검정(USP XXXII (2009))에 따라 결정된다.
일 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨 5수화물은 이온 크로마토그래피에 의해 측정된 바와 같이 무수 기준으로 약 98 중량% 이상 및 약 102 중량% 이하의 티오황산 나트륨을 함유한다.
일 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨 5수화물은 무수 기준으로 계산된 약 98 중량% 이상 및/또는 약 102 중량% 이하의 티오황산 나트륨을 함유한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨 5수화물 중 무수 티오황산 나트륨의 양은 이온 크로마토그래피에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨 5수화물 중 무수 티오황산 나트륨의 양은 본원에 기술된 전기화학적 전도성 검출과 함께 이온 크로마토그래피에 의해 결정된다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨은 25℃의 10% 용액에서 측정시 약 6 내지 약 8의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 소듐의 pH는 pH 미터를 사용하여 측정된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨의 pH는 USP XXXII (2009)의 방법 791에 따라 결정된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨은 물 함량이 약 32 중량% 내지 약 37 중량%이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨 중 물 함량은 칼 피셔 (Karl Fischer) 방법에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨 중 물 함량은 USP XXXII (2009)의 방법 921에 따라 정량된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨 중 중금속 함량은 약 10ppm 이하의 중금속이다. 본원에 제공된 티오황산 나트륨 중 중금속 함량은 USP XXXII (2009)의 방법 231에 따라 결정된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨은 약 0.02 중량% 이하의 카보네이트를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨은 약 0.01 중량% 이하의 카보네이트를 함유한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨 중 카보네이트의 양은 티오황산 나트륨 샘플을 산, 예컨대, 인산과 접촉시켜 카보네이트를 이산화탄소로 전환시키고, 비분산 적외선 검출기를 사용하여 이산화탄소의 양을 측정함으로써 결정된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨은 약 0.005 중량% 이하의 불용성 물질을 함유한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨 중 불용성 물질의 양은 본원에 제공된 티오황산 나트륨 10g을 물 100mL에 용해시켜, 용액을 1시간 동안 가열하여 끓이고, 용액을 여과하고, 온수로 세척하고, 건조시키고, 데시케이터에서 냉각하고 칭량함으로써 결정된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨은 중량대비 약 200ppm 이하의 클로라이드를 함유한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨 중 클로라이드 함량은 USP XXXII (2009)의 방법 221에 따라 결정된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨은 약 0.002 중량% 이하의 철을 함유한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨 중 철 함량은 유도 결합 플라즈마 질량 분석법 (ICP-MS)을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨 중 철 함량은 유도 결합 플라즈마-광 방출 분광법(ICP-OES)을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨 중 철 함량은 USP XXXII (2009)의 방법 241에 따라 결정된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨은 약 0.001 중량% 이하의 납을 함유한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨 중 납 함량은 USP XXXII (2009)의 방법 251에 따라 결정된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨은 약 0.01 중량% 이하의 칼슘을 함유한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨 중 칼슘 함량은 ICP-MS를 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨 중 칼슘 함량은 불꽃 방출 분광법(FES)을 사용하여 결정된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨은 USP XXXII (2009)에 따라 제조된 암모늄 옥살레이트 테스트 용액이 티오황산 나트륨을 함유하는 수용액(예컨대, 물 20mL 중 용해된 티오황산 나트륨 1그램)에 첨가되는 경우 혼탁을 유발하지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨은 약 0.005 중량% 이하의 칼륨을 함유한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨 중 칼륨 함량은 ICP-MS를 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨 중 칼륨 함량은 FES를 사용하여 결정된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨은 약 0.05 중량% 이하의 설파이트, 또는 약 0.1 중량% 이하의 설파이트를 함유한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨 중 설파이트 함량은, 그 전문이 본원에 참고로 원용되는 American Chemical Society, Reagent Chemicals, 10th Edition의 설파이트 측정 방법에 따라 결정된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨은 약 0.05 중량% 이하, 약 0.1 중량% 이하, 약 0.25 중량% 이하, 또는 약 0.5 중량% 이하의 설페이트(SO4 2- 와 같음)를 함유한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨 중 설페이트 함량은 American Chemical Society, Reagent Chemicals, 10th Edition의 설페이트 측정 방법에 따라 결정된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨은 약 0.001 중량% 이하의 설파이드를 함유한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨 중 설파이드 함량은 본원에 기술된 방법을 사용하여 질산납(II)의 첨가에 의해 결정된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨은 약 0.002 중량% 이하의 질소 화합물(N과 같음)을 함유한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨 중 질소 화합물(N과 같음) 함량은 American Chemical Society, Reagent Chemicals, 10th Edition의 질소 화합물의 측정 방법에 따라 결정된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨은 약 10ppm 이하, 약 100ppm 이하, 약 500ppm 이하, 약 1000ppm 이하, 또는 5000ppm 이하의 총 휘발성 유기 탄소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨은 유기 휘발성 불순물 또는 특정 용매(예컨대, 에탄올)에 대해 ICH Q3C(R3)에 제시된 특정 한계 이하를 함유하며, 이의 발명은 그 전문이 참고로 원용된다. 일부 실시양태에서, 유기 휘발성 불순물의 함량은 USP XXXII (2009)의 방법 467에 따라 결정된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨은 약 60ppb 이하, 약 2.5ppm 이하, 약 8ppm 이하, 약 10ppm 이하, 약 20ppm 이하, 약 25ppm 이하, 또는 약 50ppm 이하의 총 NPOC를 함유한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨은 약 12ppm 이하의 총 NPOC를 함유한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨 중 총 NPOC는 본원에 기술된 방법을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨 중 총 NPOC는 a) 티오황산 나트륨을 소정의 양의 무기산-함유 수용액과 접촉시켜 수성 샘플 용액을 형성하는 것; b) 수성 샘플 용액으로부터 침전물을 제거하는 것; c) 샘플 용액을 소정의 양의 산화제와 접촉시키는 것; 및 d) 초임계수 산화(SCWO) 조건 하에서 샘플 용액 중 유기 탄소를 이산화탄소로 전환시키는 것에 의해 결정된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨은 약 0.05ppm 이하의 수은을 함유한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨 중 수은 함량은 ICP-MS를 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨 중 수은 함량은 ICP-OES를 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨 중 수은 함량은 USP XXXII (2009)의 방법 261에 따라 결정된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨은 약 2ppm 이하의 알루미늄을 함유한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨 중 알루미늄 함량은 ICP-MS를 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨 중 알루미늄 함량은 ICP-OES를 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨 중 알루미늄 함량은 USP XXXII (2009)의 방법 206에 따라 결정된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨은 약 3ppm 이하의 비소를 함유한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨 중 비소 함량은 ICP-MS를 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨 중 비소 함량은 ICP-OES를 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨 중 비소 함량은 USP XXXII (2009)의 방법 211에 따라 결정된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨은 약 0.003 중량% 이하의 셀레늄을 함유한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 소듐 티오 설페이트 중 셀레늄 함량은 ICP-MS를 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨 중 셀레늄 함량은 ICP-OES를 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨 중 셀레늄 함량은 USP XXXII (2009)의 방법 291에 따라 결정된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨 중 미생물 부하(microbial load)의 총 호기성 수는 약 100 콜로니 형성 유닛/그램(CFU/g) 이하이다. 본원에 제공된 티오황산 나트륨 중 미생물 부하의 총 호기성 수는 USP XXXII (2009)의 방법 61에 따라 정량된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨 중 총 효모 및 곰팡이 수는 약 20 CFU/g 이하이다. 본원에 제공된 티오황산 나트륨 중 총 효모 및 곰팡이 수는 USP XXXII (2009)의 방법 61에 따라 정량된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨은 약 0.02 엔도톡신 유닛/밀리그램(EU/mg) 이하, 약 0.1 EU/mg 이하, 또는 약 0.25 EU/mg 이하의 박테리아 내독소를 함유한다. 본원에 제공된 티오황산 나트륨 중 박테리아 내독소의 양은 USP XXXII (2009)의 방법 85에 따라 정량된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨은 0.01% 이하의 잔여 고결방지제(anti-caking agent)를 함유한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨은 다음 중 하나 이상을 특징으로 한다:
USP 비색 검정에 따라 결정된 무수 기준으로 약 99 중량% 이상 및/또는 약 100.5 중량% 이하의 티오황산 나트륨을 함유함;
이온 크로마토그래피 검정에 따라 결정된 무수 기준으로 약 98 중량% 이상 및/또는 약 102 중량% 이하의 티오황산 나트륨을 함유함;
25℃의 10% 용액에서 측정시 약 6 내지 약 8의 pH를 가짐;
약 32 중량% 내지 약 37 중량%의 물 함량을 가짐;
무색 결정의 외관을 가짐;
10% 용액으로서 무색투명한 외관을 가짐;
냄새가 없음;
소듐에 대한 양성 확인 테스트를 가짐;
티오설페이트에 대한 양성 확인 테스트를 가짐;
암모늄 옥살레이트 TS와 혼합되는 경우 혼탁이 없음;
약 10ppm 이하의 중금속 함량을 가짐;
약 0.01 중량% 이하의 카보네이트를 함유함;
약 0.005 중량% 이하의 불용성 물질을 함유함;
약 200ppm 이하의 클로라이드를 함유함;
약 0.001 중량% 이하의 설파이드를 함유함;
약 0.05 중량% 이하 또는 약 0.1 중량% 이하의 설파이트를 함유함;
약 0.05 중량% 이하, 약 0.1 중량% 이하, 약 0.25 중량% 이하, 또는 약 0.5 중량% 이하의 설페이트를 함유함;
약 0.002 중량% 이하의 철을 함유함;
약 0.01 중량% 이하의 칼슘을 함유함;
약 0.005 중량% 이하의 칼륨을 함유함;
약 10ppm 이하, 약 100ppm 이하, 약 500ppm 이하, 약 1000ppm 이하, 또는 5000ppm 이하의 유기 휘발성 불순물을 함유함;
60ppb 이하, 약 2.5ppm 이하, 약 8ppm 이하, 약 10ppm 이하, 약 20ppm 이하, 약 25ppm 이하, 또는 약 50ppm 이하의 총 NPOC를 가짐;
약 0.05ppm 이하의 수은을 함유함;
약 2ppm 이하의 알루미늄을 함유함;
약 3ppm 이하의 비소를 함유함;
0.001 중량% 이하의 납을 함유함;
약 0.002 중량% 이하의 질소 화합물(N과 같음)을 함유함;
약 0.003 중량% 이하의 셀레늄을 함유함;
0.01% 이하의 잔여 고결방지제를 함유함;
약 100CFU/g 이하의 미생물 부하의 총 호기성 수를 가짐;
약 20CFU/g 이하의 총 효모 및 곰팡이 수를 가짐; 및
약 0.02EU/mg 이하, 약 0.1EU/mg 이하, 또는 약 0.25EU/mg 이하의 박테리아 내독소를 함유함.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨은 다음 중 하나 이상을 특징으로 한다:
USP 비색 검정에 따라 결정된 무수 기준으로 약 99 중량% 이상 및/또는 약 100.5 중량% 이하의 티오황산 나트륨을 함유함;
이온 크로마토그래피 검정에 따라 결정된 무수 기준으로 약 98 중량% 이상 및/또는 약 102 중량% 이하의 티오황산 나트륨을 함유함;
25℃의 10% 용액에서 측정시 약 6 내지 약 8의 pH를 가짐;
약 32 중량% 내지 약 37 중량%의 물 함량을 가짐;
무색 결정의 외관을 가짐;
10% 용액으로서 무색투명한 외관을 가짐;
냄새가 없음;
소듐에 대한 양성 확인 테스트를 가짐;
티오설페이트에 대한 양성 확인 테스트를 가짐;
암모늄 옥살레이트 TS와 혼합되는 경우 혼탁이 없음;
약 10ppm 이하의 중금속 함량을 가짐;
약 0.01 중량% 이하의 카보네이트를 함유함;
약 0.005 중량% 이하의 불용성 물질을 함유함;
약 200ppm 이하의 클로라이드를 함유함;
약 0.001 중량% 이하의 설파이드를 함유함;
약 0.05 중량% 이하 또는 약 0.1 중량% 이하의 설파이트를 함유함;
약 0.05 중량% 이하, 약 0.1 중량% 이하, 약 0.25 중량% 이하, 또는 약 0.5 중량% 이하의 설페이트를 함유함;
약 0.002 중량% 이하의 철을 함유함;
약 0.01 중량% 이하의 칼슘을 함유함;
약 0.005 중량% 이하의 칼륨을 함유함;
약 10ppm 이하, 약 100ppm 이하, 약 500ppm 이하, 약 1000ppm 이하, 또는 5000ppm 이하의 유기 휘발성 불순물을 함유함;
60ppb 이하, 약 2.5ppm 이하, 약 8ppm 이하, 약 10ppm 이하, 약 20ppm 이하, 약 25ppm 이하, 또는 약 50ppm 이하의 총 NPOC를 가짐;
약 0.05ppm 이하의 수은을 함유함;
약 2ppm 이하의 알루미늄을 함유함;
약 3ppm 이하의 비소를 함유함;
0.001 중량% 이하의 납을 함유함;
약 0.002 중량% 이하의 질소 화합물(N과 같음)을 함유함;
약 0.003 중량% 이하의 셀레늄을 함유함;
약 100CFU/g 이하의 미생물 부하의 총 호기성 수를 가짐;
약 20CFU/g 이하의 총 효모 및 곰팡이 수를 가짐; 및
약 0.02EU/mg 이하, 약 0.1EU/mg 이하, 또는 약 0.25EU/mg 이하의 박테리아 내독소를 함유함.
일부 실시양태에서, 티오황산 나트륨이 특정 물질의 특정 양 "이하를 함유함"으로 기술되는 경우, 티오황산 나트륨은 상기 물질의 검출 가능한 양을 함유하지 않는다.
티오설페이트의 생리학적 수준을 유지하는 방법
본원은, 혈액투석을 받고 있는 대상체에서 생리학적 수준의 티오설페이트를 유지하는 방법으로서, 상기 대상체의 혈액을 티오설페이트-혼입 투석액과도 접촉하는 투석기 막과 투석 중 접촉시키는 것을 포함하되, 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액은 비혼입 투석액이 투석 장치로부터 투석기 막까지 유동할 때 비혼입 투석액에 첨가되고, 상기 비혼입 투석액은 물, 산 농축액 및 바이카보네이트 농축액의 혼합물을 포함하고, 상기 티오설페이트-혼입 투석액은 약 7.0보다 높은 pH를 갖는, 방법을 제공한다.
본원은 또한 혈액투석을 받고 있는 대상체에서 생리학적 수준의 티오설페이트를 유지하는 방법으로서, 상기 대상체의 혈액을 티오설페이트-혼입 투석액과 투석 중 접촉시키는 것을 포함하되, 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액은 비혼입 투석액이 투석 장치로부터 투석기 막까지 유동할 때 비혼입 투석액에 첨가되고, 상기 비혼입 투석액은 물, 산 농축액 및 바이카보네이트 농축액의 혼합물을 포함하고, 상기 티오설페이트-혼입 투석액은 약 7.0보다 높은 pH를 갖는, 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 대상체는 포유 동물이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
일 실시양태에서, 상기 대상체에서 티오설페이트의 생리학적 수준은 약 100마이크로몰 이하이다. 다른 실시양태에서, 상기 대상체에서 티오설페이트의 생리학적 수준은 약 10마이크로몰 이하이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 대상체에서 티오설페이트의 생리학적 수준은 약 500나노몰 내지 약 10마이크로몰이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 대상체에서 티오설페이트의 생리학적 수준은 약 1마이크로몰 내지 약 5마이크로몰이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 대상체에서 티오설페이트의 생리학적 수준은 약 3마이크로몰이다.
일 실시양태에서, 상기 티오설페이트-혼입 투석액 중 티오설페이트의 농도는 100마이크로몰 이하이다. 다른 실시양태에서, 상기 티오설페이트-혼입 투석액 중 티오설페이트의 농도는 약 10마이크로몰 이하이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 티오설페이트-혼입 투석액 중 티오설페이트의 농도는 약 500나노몰 내지 약 10마이크로몰이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 티오설페이트-혼입 투석액 중 티오설페이트의 농도는 약 1마이크로몰 내지 약 5마이크로몰이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 티오설페이트-혼입 투석액 중 티오설페이트의 농도는 약 3마이크로몰이다.
일부 실시양태에서, 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액은 약 10mg/L, 약 50mg/L, 약 100mg/L, 약 150mg/L, 약 200mg/L, 약 250mg/L, 약 300mg/L, 약 350mg/L, 약 400mg/L, 약 450mg/mL, 또는 약 500mg/L 이하의 티오황산 나트륨을 포함한다.
일부 실시양태에서, 물은 약 10mg/L, 약 50mg/L, 약 100mg/L, 약 150mg/L, 약 200mg/L, 약 250mg/L, 약 300mg/L, 약 350mg/L, 약 400mg/L, 약 450mg/mL, 또는 약 500mg/L 이하의 티오설페이트를 포함한다.
일 실시양태에서, 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액은 투석액 배관을 투석기에 연결하기 전의 위치에서 상기 배관에 부착되는 밸브를 통해 상기 비혼입 투석액에 첨가된다. 다른 실시양태에서, 상기 비혼입 투석액은 약 200mL/분 내지 약 1000mL/분의 속도로 상기 투석 배관을 통해 유동한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 비혼입 투석액은 약 300mL/분 내지 약 900mL/분의 속도로 상기 투석 배관을 통해 유동한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 비혼입 투석액은 약 400mL/분 내지 약 800mL/분의 속도로 상기 투석 배관을 통해 유동한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 비혼입 투석액은 약 500mL/분 내지 약 700mL/분의 속도로 상기 투석 배관을 통해 유동한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 비혼입 투석액은 약 600mL/분의 속도로 상기 투석 배관을 통해 유동한다.
일 실시양태에서, 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액은, 약 0mL/시간 내지 약 750mL/시간의 속도, 약 50mL/시간 내지 약 650mL/시간의 속도, 약 100mL/시간 내지 약 550mL/시간의 속도, 약 150mL/시간 내지 약 450mL/시간의 속도, 또는 약 200mL/시간 내지 약 350mL/시간의 속도로 밸브를 통해 비혼입 투석액에 첨가된다. 다른 실시양태에서, 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액은 250mL/시간의 속도로 밸브를 통해 비혼입 투석액에 첨가된다.
또 다른 실시양태에서, 상기 티오설페이트-혼입 투석액의 pH는 약 7.0 내지 약 8.0이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 티오설페이트-혼입 투석액의 pH는 약 7.1 내지 약 8.0이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 티오설페이트-혼입 투석액의 pH는 약 7.3 내지 약 8.0이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 티오황산 나트륨-혼입 투석액의 pH는 약 7.3 내지 약 7.5이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 티오황산 나트륨-혼입 투석액의 pH는 약 7.4이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 대상체는 만성 신부전을 앓고 있는 인간이다. 다른 실시양태에서, 상기 대상체는 급성 신부전을 앓고 있는 인간이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 대상체는 주 1 내지 10회의 혈액투석을 받는다. 또 다른 실시양태에서, 상기 대상체는 주 3 내지 7회의 혈액투석을 받는다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체의 티오설페이트의 혈장 수준을 정상 생리학적 수준으로 회복시키고/시키거나 유지시킨다.
예방 방법
1. 죽상경화증을 예방하는 방법
일부 실시양태에서, 본원은, 투석을 받고 있는 대상체에서 죽상경화증을 예방하는 방법으로서, 상기 대상체의 혈액을 티오설페이트-혼입 투석액과도 접촉하는 투석기 막과 투석 중 접촉시키는 것을 포함하되, 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액은 비혼입 투석액이 투석 장치로부터 투석기 막까지 유동할 때 비혼입 투석액에 첨가되고, 상기 비혼입 투석액은 물, 산 농축액 및 바이카보네이트 농축액의 혼합물을 포함하고, 상기 티오설페이트-혼입 투석액은 약 7.0보다 높은 pH를 갖는, 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은, 혈액투석을 받고 있는 대상체에서 죽상경화증을 예방하는 방법으로서, 상기 대상체의 혈액을 티오설페이트-혼입 투석액과 투석 중 접촉시키는 것을 포함하되, 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액은 비혼입 투석액이 투석 장치로부터 투석기 막까지 유동할 때 비혼입 투석액에 첨가되고, 상기 비혼입 투석액은 물, 산 농축액 및 바이카보네이트 농축액의 혼합물을 포함하고, 상기 티오설페이트-혼입 투석액은 약 7.0보다 높은 pH를 갖는, 방법을 추가로 제공한다.
일 실시양태에서, 대상체는 포유 동물이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체의 티오설페이트의 혈장 수준을 정상 생리학적 수준으로 회복시키고/시키거나 유지시킨다.
2. 심근 경색을 예방하는 방법
일부 실시양태에서, 본원은, 투석을 받고 있는 대상체에서 심근 경색을 예방하는 방법으로서, 상기 대상체의 혈액을 티오설페이트-혼입 투석액과도 접촉하는 투석기 막과 투석 중 접촉시키는 것을 포함하되, 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액은 비혼입 투석액이 투석 장치로부터 투석기 막까지 유동할 때 비혼입 투석액에 첨가되고, 상기 비혼입 투석액은 물, 산 농축액 및 바이카보네이트 농축액의 혼합물을 포함하고, 상기 티오설페이트-혼입 투석액은 약 7.0보다 높은 pH를 갖는, 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은, 혈액투석을 받고 있는 대상체에서 심근 경색을 예방하는 방법으로서, 상기 대상체의 혈액을 티오설페이트-혼입 투석액과 투석 중 접촉시키는 것을 포함하되, 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액은 비혼입 투석액이 투석 장치로부터 투석기 막까지 유동할 때 비혼입 투석액에 첨가되고, 상기 비혼입 투석액은 물, 산 농축액 및 바이카보네이트 농축액의 혼합물을 포함하고, 상기 티오설페이트-혼입 투석액은 약 7.0보다 높은 pH를 갖는, 방법을 추가로 제공한다.
일 실시양태에서, 대상체는 포유 동물이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체의 티오설페이트의 혈장 수준을 정상 생리학적 수준으로 회복시키고/시키거나 유지시킨다.
3. 돌연 심장사를 예방하는 방법
일부 실시양태에서, 본원은, 투석을 받고 있는 대상체에서 돌연 심장사를 예방하는 방법으로서, 상기 대상체의 혈액을 티오설페이트-혼입 투석액과도 접촉하는 투석기 막과 투석 중 접촉시키는 것을 포함하되, 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액은 비혼입 투석액이 투석 장치로부터 투석기 막까지 유동할 때 상기 비혼입 투석액에 첨가되고, 상기 비혼입 투석액은 물, 산 농축액 및 바이카보네이트 농축액의 혼합물을 포함하고, 상기 티오설페이트-혼입 투석액은 약 7.0보다 높은 pH를 갖는, 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은, 혈액투석을 받고 있는 대상체에서 돌연 심장사를 예방하는 방법으로서, 상기 대상체의 혈액을 티오설페이트-혼입 투석액과 투석 중 접촉시키는 것을 포함하되, 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액은 비혼입 투석액이 투석 장치로부터 투석기 막까지 유동할 때 비혼입 투석액에 첨가되고, 상기 비혼입 투석액은 물, 산 농축액 및 바이카보네이트 농축액의 혼합물을 포함하고, 상기 티오설페이트-혼입 투석액은 약 7.0보다 높은 pH를 갖는, 방법을 추가로 제공한다.
일 실시양태에서, 대상체는 포유 동물이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체의 티오설페이트의 혈장 수준을 정상 생리학적 수준으로 회복시키고/시키거나 유지시킨다.
4. 뇌졸중을 예방하는 방법
일부 실시양태에서, 본원은, 투석을 받고 있는 대상체에서 뇌졸중을 예방하는 방법으로서, 상기 대상체의 혈액을 티오설페이트-혼입 투석액과도 접촉하는 투석기 막과 투석 중 접촉시키는 것을 포함하되, 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액은 비혼입 투석액이 투석 장치로부터 투석기 막까지 유동할 때 상기 비혼입 투석액에 첨가되고, 상기 비혼입 투석액은 물, 산 농축액 및 바이카보네이트 농축액의 혼합물을 포함하고, 상기 티오설페이트-혼입 투석액은 약 7.0보다 높은 pH를 갖는, 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은, 혈액투석을 받고 있는 대상체에서 뇌졸중을 예방하는 방법으로서, 상기 대상체의 혈액을 티오설페이트-혼입 투석액과 투석 중 접촉시키는 것을 포함하되, 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액은 비혼입 투석액이 투석 장치로부터 투석기 막까지 유동할 때 비혼입 투석액에 첨가되고, 상기 비혼입 투석액은 물, 산 농축액 및 바이카보네이트 농축액의 혼합물을 포함하고, 상기 티오설페이트-혼입 투석액은 약 7.0보다 높은 pH를 갖는, 방법을 추가로 제공한다.
일 실시양태에서, 대상체는 포유 동물이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체의 티오설페이트의 혈장 수준을 정상 생리학적 수준으로 회복시키고/시키거나 유지시킨다.
5. 심혈관계 질환을 예방하는 방법
일부 실시양태에서, 본원은, 투석을 받고 있는 대상체에서 협심증, 뇌혈관 연축, 파행, 중증 사지 허혈, 말초 혈관 질환 및 겸상 적혈구증을 포함하는 조직 허혈을 특징으로 하는 심혈관계 질환을 예방하는 방법으로서, 상기 대상체의 혈액을 티오설페이트-혼입 투석액과도 접촉하는 투석기 막과 투석 중 접촉시키는 것을 포함하되, 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액은 비혼입 투석액이 투석 장치로부터 투석기 막까지 유동할 때 상기 비혼입 투석액에 첨가되고, 상기 비혼입 투석액은 물, 산 농축액 및 바이카보네이트 농축액의 혼합물을 포함하고, 상기 티오설페이트-혼입 투석액은 약 7.0보다 높은 pH를 갖는, 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은, 투석을 받고 있는 대상체에서 협심증, 뇌혈관 연축, 파행, 중증 사지 허혈, 말초 혈관 질환 및 겸상 적혈구증을 포함하는 조직 허혈을 특징으로 하는 심혈관계 질환을 예방하는 방법으로서, 상기 대상체의 혈액을 티오설페이트-혼입 투석액과 투석 중 접촉시키는 것을 포함하되, 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액은 비혼입 투석액이 투석 장치로부터 투석기 막까지 유동할 때 비혼입 투석액에 첨가되고, 상기 비혼입 투석액은 물, 산 농축액 및 바이카보네이트 농축액의 혼합물을 포함하고, 상기 티오설페이트-혼입 투석액은 약 7.0보다 높은 pH를 갖는, 방법을 추가로 제공한다.
일 실시양태에서, 대상체는 포유 동물이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체의 티오설페이트의 혈장 수준을 정상 생리학적 수준으로 회복시키고/시키거나 유지시킨다.
6. 고혈압, 폐 고혈압 및 신장성 고혈압을 예방하는 방법
일부 실시양태에서, 본원은, 투석을 받고 있는 대상체에서 고혈압, 폐 고혈압 및 신장성 고혈압을 예방하는 방법으로서, 상기 대상체의 혈액을 티오설페이트-혼입 투석액과도 접촉하는 투석기 막과 투석 중 접촉시키는 것을 포함하되, 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액은 비혼입 투석액이 투석 장치로부터 투석기 막까지 유동할 때 상기 비혼입 투석액에 첨가되고, 상기 비혼입 투석액은 물, 산 농축액 및 바이카보네이트 농축액의 혼합물을 포함하고, 상기 티오설페이트-혼입 투석액은 약 7.0보다 높은 pH를 갖는, 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은, 투석을 받고 있는 대상체에서 고혈압, 폐 고혈압 및 신장성 고혈압을 예방하는 방법으로서, 상기 대상체의 혈액을 티오설페이트-혼입 투석액과 투석 중 접촉시키는 것을 포함하되, 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액은 비혼입 투석액이 투석 장치로부터 투석기 막까지 유동할 때 비혼입 투석액에 첨가되고, 상기 비혼입 투석액은 물, 산 농축액 및 바이카보네이트 농축액의 혼합물을 포함하고, 상기 티오설페이트-혼입 투석액은 약 7.0보다 높은 pH를 갖는, 방법을 추가로 제공한다.
일부 실시양태에서, 폐 고혈압은 신생아 폐 고혈압, 원발성 폐 고혈압, 또는 2차 폐 고혈압이다.
일 실시양태에서, 대상체는 포유 동물이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체의 티오설페이트의 혈장 수준을 정상 생리학적 수준으로 회복시키고/시키거나 유지시킨다.
특정 실시양태에서, 단락 [0192] 내지 [0201]의 실시양태는 본원에 제공된 모든 방법에 적용된다.
일 실시양태에서, 상기 대상체에서 티오설페이트의 생리학적 수준은 약 100마이크로몰 이하이다. 다른 실시양태에서, 상기 대상체에서 티오설페이트의 생리학적 수준은 약 10마이크로몰 이하이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 대상체에서 티오설페이트의 생리학적 수준은 약 500나노몰 내지 약 10마이크로몰이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 대상체에서 티오설페이트의 생리학적 수준은 약 1마이크로몰 내지 약 5마이크로몰이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 대상체에서 티오설페이트의 생리학적 수준은 약 3마이크로몰이다.
일 실시양태에서, 상기 티오설페이트-혼입 투석액 중 티오설페이트의 농도는 약 100마이크로몰 이하이다. 다른 실시양태에서, 상기 티오설페이트-혼입 투석액 중 티오설페이트의 농도는 약 10마이크로몰 이하이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 티오설페이트-혼입 투석액 중 티오설페이트의 농도는 약 500나노몰 내지 약 10마이크로몰이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 티오설페이트-혼입 투석액 중 티오설페이트의 농도는 약 1마이크로몰 내지 약 5마이크로몰이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 티오설페이트-혼입 투석액 중 티오설페이트의 농도는 약 3마이크로몰이다.
일부 실시양태에서, 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액은, 약 10mg/L, 약 50mg/L, 약 100mg/L, 약 150mg/L, 약 200mg/L, 약 250mg/L, 약 300mg/L, 약 350mg/L, 약 400mg/L, 약 450mg/mL, 또는 약 500mg/L 이하의 티오황산 나트륨을 포함한다.
일부 실시양태에서, 물은 약 10mg/L, 약 50mg/L, 약 100mg/L, 약 150mg/L, 약 200mg/L, 약 250mg/L, 약 300mg/L, 약 350mg/L, 약 400mg/L, 약 450mg/mL, 또는 약 500mg/L 이하의 티오설페이트를 포함한다.
일 실시양태에서, 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액은 투석액 배관을 투석기에 연결하기 전의 위치에서 상기 배관에 부착되는 밸브를 통해 상기 비혼입 투석액에 첨가된다. 다른 실시양태에서, 상기 비혼입 투석액은 약 200mL/분 내지 약 1000mL/분의 속도로 상기 투석 배관을 통해 유동한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 비혼입 투석액은 약 300mL/분 내지 약 900mL/분의 속도로 상기 투석 배관을 통해 유동한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 비혼입 투석액은 약 400mL/분 내지 약 800mL/분의 속도로 상기 투석 배관을 통해 유동한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 비혼입 투석액은 약 500mL/분 내지 약 700mL/분의 속도로 상기 투석 배관을 통해 유동한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 비혼입 투석액은 약 600mL/분의 속도로 상기 투석 배관을 통해 유동한다.
일 실시양태에서, 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액은 약 0mL/시간 내지 약 750mL/시간의 속도, 약 50mL/시간 내지 약 650mL/시간의 속도, 약 100mL/시간 내지 약 550mL/시간의 속도, 약 150mL/시간 내지 약 450mL/시간의 속도 또는 약 200mL/시간 내지 약 350mL/시간의 속도로 밸브를 통해 비혼입 투석액에 첨가된다. 다른 실시양태에서, 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액은 약 250mL/시간의 속도로 밸브를 통해 비혼입 투석액에 첨가된다.
또 다른 실시양태에서, 상기 티오설페이트-혼입 투석액의 pH는 약 7.0 내지 약 8.0이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 티오설페이트-혼입 투석액의 pH는 약 7.1 내지 약 8.0이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 티오설페이트-혼입 투석액의 pH는 약 7.3 내지 약 8.0이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 티오설페이트-혼입 투석액의 pH는 약 7.3 내지 약 7.5이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 티오설페이트-혼입 투석액의 pH는 약 7.4이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 대상체는 만성 신부전을 앓고 있는 인간이다. 다른 실시양태에서, 상기 대상체는 급성 신부전을 앓고 있는 인간이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 대상체는 주 1 내지 10회의 혈액투석을 받는다. 또 다른 실시양태에서, 상기 대상체는 주 3 내지 7회의 혈액투석을 받는다.
일 실시양태에서, 티오설페이트-혼입 투석액은 "전" 검출 지점(100) 또는 "후" 검출 지점(110)으로부터 얻은 샘플에서 측정된 설페이트, 설파이드 및 설파이트 함량에 의해 반영된 바와 같이, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1%, 약 0.5%, 또는 약 0.1% 미만의 티오설페이트의 분해를 갖는다.
투여 방법
일부 실시양태에서, 본원은, 투석을 받고 있는 대상체에 티오황산 나트륨을 투여하는 방법으로서, 상기 대상체의 혈액을 티오설페이트-혼입 투석액과도 접촉하는 투석기 막과 투석 중 접촉시키는 것을 포함하되, 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액은 비혼입 투석액이 투석 장치로부터 투석기 막까지 유동할 때 상기 비혼입 투석액에 첨가되고, 상기 비혼입 투석액은 물, 산 농축액 및 바이카보네이트 농축액의 혼합물을 포함하고, 상기 티오설페이트-혼입 투석액은 약 7.0보다 높은 pH를 갖는, 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은, 혈액투석을 받고 있는 대상체에 티오황산 나트륨을 투여하는 방법으로서, 상기 대상체의 혈액을 티오설페이트-혼입 투석액과 투석 중 접촉시키는 것을 포함하되, 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액은 비혼입 투석액이 투석 장치로부터 투석기 막까지 유동할 때 비혼입 투석액에 첨가되고, 상기 비혼입 투석액은 물, 산 농축액 및 바이카보네이트 농축액의 혼합물을 포함하고, 상기 티오설페이트-혼입 투석액은 약 7.0보다 높은 pH를 갖는, 방법을 추가로 제공한다.
일 실시양태에서, 티오설페이트-혼입 투석액은 "전" 검출 지점(100) 또는 "후" 검출 지점(110)으로부터 얻은 샘플에서 측정된 설페이트, 설파이드 및 설파이트 함량에 의해 반영된 바와 같이, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1%, 약 0.5%, 또는 약 0.1% 미만의 티오설페이트의 분해를 갖는다.
병용 요법
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 티오황산 나트륨은 본원에 제공된 질환 및 병태의 치료 및/또는 예방에 유용한 다른 치료제와 조합될 수 있거나 조합되어 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "조합된"은 하나를 초과하는 요법 (예컨대, 하나 이상의 예방제 및/또는 치료제)의 사용을 포함한다. 그러나, 용어 "조합된"의 사용은 요법 (예컨대, 예방제 및/또는 치료제)이 질환 또는 장애를 앓고 있는 대상체에 투여되는 순서를 제한하지 않는다. 제1 요법(예컨대, 본원에 제공된 화합물과 같은 예방제 또는 치료제)은 제2 요법(예컨대, 예방제 또는 치료제)의 투여 전에(예컨대, 약 5분, 약 15분, 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 2시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 8주, 또는 약 12주 전)에, 그와 동시에 또는 그 후에(예컨대, 약 5분, 약 15분, 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 2시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 8주 또는 약 12주 후에) 대상체에 투여될 수 있다. 3중 요법이 또한 본원에 고려된다.
본원에 사용된 용어 "상승 작용"은 본원에 제공된 티오황산 나트륨, 및 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 관리하기 위해 사용되었거나 현재 사용되고 있는 다른 요법 (예컨대, 예방제 또는 치료제)의 조합을 포함하며, 이는 요법의 상가 효과(additive effect)보다 더 효과적이다. 병용 요법(예컨대, 예방제 또는 치료제의 조합)의 상승 작용 효과는 장애를 앓고 있는 대상체에 대한 하나 이상의 요법의 낮은 투여량의 사용 및/또는 상기 요법의 덜 빈번한 투여를 허용한다. 요법(예컨대, 예방제 또는 치료제)에서의 낮은 투여량을 사용하는 능력 및/또는 상기 요법을 덜 빈번하게 투여하는 능력은, 장애의 예방 또는 치료에서 상기 요법의 효능을 저하시키지 않으면서 대상체에 대한 상기 요법의 투여와 관련된 독성을 감소시킨다. 또한, 상승 작용 효과는 장애의 예방 또는 치료에서 약제의 효능을 개선시킬 수 있다. 최종적으로, 병용 요법(예컨대, 예방제 또는 치료제의 조합)의 상승 작용 효과는 요법 단독의 사용과 관련된 이상 효과(adverse effect) 또는 원치 않는 부작용을 피하거나 감소시킬 수 있다.
본원에 제공된 티오황산 나트륨은 다른 치료제와 조합하여 또는 교대로 투여될 수 있다. 병용 요법에서, 2종 이상의 약제의 유효적 투여량이 함께 투여되는 반면, 교대 또는 순차적 단계 요법에서, 각각의 약제의 유효적 투여량은 연속적으로 또는 순차적으로 투여된다. 주어진 투여량은 약물의 흡수, 불활성화 및 배출 속도뿐 아니라 당업자에게 공지된 다른 인자에 따라 달라질 것이다. 투여량 값은 또한 완화될 병태의 중증도에 따라 달라질 수 있음에 유의해야 한다. 임의의 특정 대상체에 대해, 특이적 투여 요법 및 스케줄은, 개인의 필요 및 조성물의 투여를 관리하거나 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라 시간에 걸쳐 조정되어야 함이 추가로 이해되어야 한다.
본원에 제공된 티오황산 나트륨은, 비제한적으로, 엔도텔린 전환 효소(ECE) 억제제, 예컨대, 포스포라미돈; 트롬복산 수용체 길항제, 예컨대, 이페트로반; 칼륨 채널 오프너(potassium channel opener); 트롬빈 억제제, 예컨대, 히루딘; 성장 인자 억제제, 예컨대, PDGF 활성의 조절제; 혈소판 활성 인자(PAF) 길항제; 항-혈소판제, 예컨대, GPIIb/IIIa 차단제(예컨대, 압식시맙, 엡티피바타이드 및 티로피반), P2Y(AC) 길항제(예컨대, 클로피도그렐, 티클로피딘 및 CS-747), 및 아스피린; 항응고제, 예컨대, 와파린; 저분자량 헤파린, 예컨대, 에녹사파린; 인자 VIIa 억제제 및 인자 Xa 억제제; 레닌 억제제; 중성 엔도펩티다아제(NEP) 억제제; 바소펩티다아제 억제제(이중 NEP-ACE 억제제), 예컨대, 오마파트릴라트 및 게모파트릴라트; HMG CoA 환원효소 억제제, 예컨대, 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, NK-104(이타바스타틴, 니스바스타틴(nisvastatin), 또는 니스바스타틴(nisbastatin)이라고도 알려짐), 및 ZD-4522(로수바스타틴, 아타바스타틴 또는 비사스타틴이라고도 알려짐); 스쿠알렌 합성효소 억제제; 피브레이트; 담즙산 격리제, 예컨대, 퀘스트란; 니아신; 항-죽상경화제, 예컨대, ACAT 억제제; MTP 억제제; 칼슘 채널 차단제, 예컨대, 암로디핀 베실레이트; 칼륨 채널 활성제; 알파-아드레날린제; 베타-아드레날린제, 예컨대, 카르베딜롤 및 메토프롤롤; 항부정맥제; 이뇨제, 예컨대, 클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 하이드로풀루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤조티아지드, 에타크린산, 티크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세니드, 무졸리민, 부메타니드, 트리암테렌, 아밀로라이드 및 스피로노락톤; 혈전 용해제, 예컨대, 조직 플라스미노겐 활성제(tPA), 재조합 tPA, 스트렙토키나아제, 우로키나아제, 프로우로키나아제 및 아니소일화 플라스미노겐-스트렙토키나아제 활성제 복합체(APSAC); 항당뇨제, 예컨대, 비구아니드(예컨대, 메트포르민), 글루코시다아제 억제제(예컨대, 아카보즈), 인슐린, 메글리티니드(예컨대, 레파글리니드), 설포닐우레아(예컨대, 글리메피리드, 글리부리드 및 글리피지드), 티오졸리딘디온(예컨대, 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존), 및 PPAR-감마 작용제; 미네랄 코르티코이드 수용체 길항제, 예컨대, 스피로노락톤 및 에플레레논; 성장 호르몬 분비촉진제; aP2 억제제; 포스포디에스테라아제 억제제, 예컨대, PDE III 억제제(예컨대, 실로스타졸) 및 PDE V 억제제(예컨대, 실데나필, 타달라필 및 바데나필); 단백질 티로신 키나아제 억제제; 항염증제; 항증식제, 예컨대, 메토트렉세이트, FK506 (타크롤리무스), 미코페놀레이트 모페틸; 화학요법제; 면역억제제; 항암제 및 세포독성제(예컨대, 알킬화제, 예컨대, 질소 머스타드, 알킬 설포네이트, 니트로소우레아, 에틸렌이민 및 트리아젠); 대사길항물질, 예컨대, 엽산 길항제, 퓨린 유사체 및 피리미딘 유사체; 항생제, 예컨대, 안트라사이클린, 블레오마이신, 미토마이신, 닥티노마이신 및 플리카마이신; 효소, 예컨대, L-아스파라기나아제; 파르네실-단백질 트랜스퍼라아제 억제제; 호르몬제, 예컨대, 글루코코르티코이드(예컨대, 코르티손), 에스트로겐/항에스트로겐, 안드로겐/항안드로겐, 프로게스틴 및 황체형성 호르몬-방출 호르몬 길항제 및 옥트레오티드 아세테이트; 미세소관-교란제(microtubule-disruptor agent), 예컨대, 엑티나시딘; 미세소관-안정제, 예컨대, 파클리탁셀, 도세탁셀, 및 에포틸론 A-F; 식물-유래 산물, 예컨대, 빈카 알칼로이드, 에피포도필로톡신 및 탁산; 및 토포이소머라아제 억제제; 프레닐-단백질 트랜스퍼라아제 억제제; 및 사이클로스포린; 스테로이드, 예컨대, 프레드니손 및 덱사메타손; 세포독성 약물, 예컨대, 아자티오프린 및 사이클로포스파미드; TNF-알파 억제제, 예컨대, 테니댑; 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 예컨대, 에타너셉트, 라파마이신 및 레플룬이미드; 사이클로옥시게나아제-2 (COX-2) 억제제, 예컨대, 셀레콕시브 및 로페콕시브; 및 다양한(miscellaneous) 약제, 예컨대, 아질산나트륨, 하이드록시우레아, 프로카바진, 미토테인, 헥사메틸멜라민, 금 화합물, 저분자량 약, 저분자량 비타민, 및 백금 배위결합 착물, 예컨대, 시스플라틴, 사트라플라틴, 및 카보플라틴을 포함하는 다른 부류의 화합물과 조합되어 투여될 수 있다.
본원에 제공된 티오황산 나트륨은 구리, 불소, 요오드, 철, 망간, 마그네슘, 아질산염, 인, 셀레늄, 및 아연을 포함하는 인간 혈액에 자연적으로 존재하는 다른 용질과 조합되어 투여될 수 있다.
본 발명은 하기 비제한적 실시예에 의해 추가로 이해될 것이다.
실시예
특정 약어가 구체적으로 정의되는지 여부에 관계없이, 본원에 사용된 바와 같은, 이들 실험, 과정, 계획 및 실시예에서 사용된 기호 및 규약은 현대 과학 문헌, 예컨대, 미국화학회지(Journal of the American Chemical Society) 또는 생화학회지(Journal of Biological Chemistry)에서 사용된 것과 일치한다. 구체적으로, 비제한적으로, 다음 약어가 실시예 및 명세서 전체에서 사용될 수 있다: g(그램); mg(밀리그램); mL(밀리리터); μL(마이크로리터); mM(밀리몰); μM(마이크로몰); nM(나노몰); mmol(밀리몰); eq.(당량); hr 또는 hrs(시간); min(분).
하기 실험 및 하기 실시예 모두에 대해, 당업자에게 공지된 표준 워크-업(work-up) 및 정제 방법이 이용될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 온도는 ℃(섭씨 온도)로 표시된다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 반응은 실온에서 수행하였다. 하기 실시예에 예시된 방법론은 특정 실시예의 사용에 걸쳐 적용 가능한 화학을 예시하기 위한 것으로 의도되며 본 발명의 범위를 나타내는 것은 아니다.
안정성 실험
하기 안정성 실험(실시예 1 내지 4)의 결과는 산이 첨가되는 경우 수용액 중 티오설페이트의 불안정성, 및 투석을 위한 투석액의 제조시 산 농축액 및 바이카보네이트 농축액을 포함하는 용액과 혼합되는 경우 티오설페이트의 불안정성을 예시한다.
샘플 중 티오설페이트의 농도는 이온 크로마토그래피에 의해 분석되었다. 이온 크로마토그래피에는 전기화학적 전도성 검출기 및 Dionex IonPacAS12A 분석 컬럼이 구비되었다. 시험된 샘플 중 티오황산 나트륨 함량은 외부 티오황산 나트륨 표준 대비 계산되었다. USP 티오황산 나트륨 표준 시료(Reference Standard)(품목 번호 1615107)가 시험 표준(United States Pharmacopeia. Rockville, Maryland)이었다.
실시예 1
티오황산 나트륨에 대한 물질 안전성 데이터 시트는 화학 물질이 산과 접촉시 분해됨을 나타낸다(물질 안전성 데이터 시트는 http://www.thiosulfate.info/downloads/sodiumthiosulfate_msds.pdf에서 온라인으로 접근하였다).
실시예 1은 산이 첨가될 때 수용액 중 티오황산 나트륨의 안정성을 결정하기 위해 수행되었다. 티오황산 나트륨의 60mg 샘플을 50mL 부피 플라스크로 옮겼다. 0.1N 염산 2mL를 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 캡핑(capping)하고 대략 24시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이어서 플라스크를 주위 온도로 냉각시켰다. 0.1N 수산화 나트륨 2mL를 첨가하여 산을 중화시키고, 탈이온수를 첨가하여 부피를 50mL로 만들었다. 이 샘플 중 티오설페이트 분해 퍼센트는 28.6%이었다. 산과 티오설페이트의 반응에 대한 공개 정보(https://www.quora.com/Why-does-sodium-thiosulphate-react-with-hydrochloric-acid에서 온라인으로 이용 가능함)와 일치하는 이 결과는, 티오황산 나트륨이 산에 노출될 때 분해된다는 것을 확인한다.
실시예 2
실시예 2는 투석액 바이카보네이트 농축액 중 티오황산 나트륨의 안정성을 결정하기 위해 수행되었다. 실온에서, 티오황산 나트륨 12500mg(250mg/mL 용액의 50mL)을 투석액 바이카보네이트 농축액 7,700mL에 첨가하였다. 투석액 바이카보네이트 농축액의 티오 설페이트 농도는 1) 티오황산 나트륨의 첨가 전; 2) 티오황산 나트륨의 첨가 5분 후; 및 3) 티오황산 나트륨의 첨가 2시간 후에 이온 크로마토그래피에 의해 분석되었다. 표 1 및 표 2에 제시된 결과는 티오황산 나트륨의 농도가 시간이 지남에 따라 줄어들지 않고 분해 산물 설페이트, 설파이트 및 설파이드의 농도가 시간이 지남에 따라 증가하지 않았기 때문에, 티오설페이트가 투석액 바이카보네이트 농축액에 첨가될 때 안정적이라는 것을 나타낸다.
표 1: 투석액 바이카보네이트 농축액 중 티오황산 나트륨 농도
표 2: 투석액 바이카보네이트 농축액+티오황산 나트륨 중 설페이트, 설파이드 및 설파이트 농도
실시예 3
실시예 3은 투석 장치 내에서 산 농축액과 혼합될 때 실시예 2의 티오황산 나트륨 및 투석액 바이카보네이트 농축액의 혼합물에서 티오설페이트의 안정성을 추가로 결정하기 위해 수행되었다. 투석 장치는 투석 장치가 임상 시험에서 투석액을 혼합하는 동안 투석액 바이카보네이트 농축액(실시예 2로부터 첨가된 티오황산 나트륨 함유), 산 농축액 및 정제수를, 산 농축액 1부, 바이카보네이트 농축액 1.72부, 및 정제수 42.38부의 희석 비율로 혼합하였다. 이 실험에 사용된 투석 장치는 프레제니우스(Fresenius) 2008K 혈액투석 장치(Fresenius Medical Care, Waltham, MA)였다. 장치를 정상 식염수를 사용하여 바이패스 모드 (투석액 및 한외여과 속도를 제로로 설정)로 준비(priming)하였다. 준비 후, 혈액투석 장치는 다음 설정의 "치료 모드"로 작동하였다: 혈류 속도 300mL/분, 투석액 유동 속도 600mL/분, 한외여과 속도 0mL/분 및 한외여과 시간 25분. 혼합된 투석액의 샘플은 그것이 투석 장치를 빠져 나가는 동안 수집되었고, 이온 크로마토그래피로 분석하였다.
표 3에 제시된 결과는 투석액 바이카보네이트 농축액 중 티오설페이트가 투석 장치 내에서 산 농축액과 혼합되는 과정에서 거의 완전히 분해되었다는 것을 나타낸다.
표 3: 혈액투석 장치 내에서의 혼합 후 투석액 중 티오설페이트 농도
실시예 4
실시예 4는 투석액을 프레제니우스 2008K 혈액투석 장치(Fresenius Medical Care, Waltham, MA) 내에서 제조한 후, 티오황산 나트륨이 투석액에 첨가될 때 티오설페이트의 안정성을 결정하기 위해 수행되었다. 투석액 바이카보네이트 농축액은 정제수 7.7리터에 Centrisol® MB-330 시리즈 소듐 바이카보네이트 농축 분말(650g) 1 패키지를 첨가함으로써 제조되었다.
혈액투석 장치는 바이카보네이트 농축액 및 산 농축액을, 산 농축액 1부, 바이카보네이트 농축액 1.72부 및 정제수 42.38부의 희석 비율로 혼합하였다. 장치를 정상 식염수를 사용하여 바이패스 모드(투석액 및 한외여과 속도를 제로로 설정)로 준비하였다. 준비 후, 혈액투석 장치는 다음 설정의 "치료 모드"로 작동되었다: 혈류 속도 300mL/분, 투석액 유동 속도 600mL/분, 한외여과 속도 0mL/분.
티오황산 나트륨 수용액을 정제수 1리터에 티오황산 나트륨 25mg을 용해시킴으로써 제조하였다. 이 티오황산 나트륨 용액은 생성된 티오황산 나트륨 용액이 대략 17.72mg/L의 티오설페이트 음이온 농도를 갖기 때문에 설페이트 (및 티오설페이트)에 대한 AAMI 품질 규격을 준수하였다. 티오황산 나트륨 용액을 Alaris® IV 주입 펌프(Model 8100, CareFusion, San Diego, CA)를 사용하여 밸브(프레제니우스 투석액 샘플 밸브: 부품 #650993)를 통해 혈액투석 장치와 투석기 사이의 투석액 배관 내로 직접 주입하였다. 이 밸브는 투석기의 대략 8인치 상류(여과 전)에서 투석액 배관에 위치시켰다. 2개의 샘플링 포트를 투석기로부터 4인치 상류(투석기 전의 샘플링 포트) 및 10인치 하류(투석기 후의 샘플링 포트)에 위치시켜, 이온 크로마토그래피에 의한 질산염 검정을 위한 투석액 샘플을 수집하였다.
주입 펌프는 250mL/시간(4.16mL/분)의 속도로 밸브를 통해 티오황산 나트륨 용액을 배관 내로 주입하였다.
정상 식염수는 동맥 라인(Arterial line)으로부터 300mL/분의 속도로 투석기 내로 유동되고 정맥 라인(Venous line)을 통해 투석기에서 빠져 나간다. 식염수 샘플을 투석기의 정맥 쪽으로부터 수집하였다.
표 4에 제시된 결과는 티오설페이트가, 티오황산 나트륨 용액이 혈액투석 장치와 투석기 막 사이의 위치에서 투석액 배관 내로 주입될 때 배관 내의 투석액과 혼합되었을 때 안정적이라는 것을 나타낸다.
표 4: 투석액이 투석기 막과 접촉하기 전에 투석액 배관 내의 투석액에 티오황산 나트륨 용액이 첨가되기 전 및 후의 투석액 중 티오설페이트 농도
표 4에 제시된 결과는, 티오설페이트가 혈액투석 장치 및 투석기 막 사이의 위치에서 혈액투석 장치로부터 비혼입 투석액에 첨가되는 경우, 티오설페이트가 투석기를 따라 통과하거나 이를 관통해 통과할 수 있다는 것을 나타낸다.
상기 제시된 실시예는 청구된 실시양태를 어떻게 만들고 사용하는지에 대한 완전한 개시 및 기재를 당업자에게 제공하기 위해 제공되며, 본원에 개시된 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 당업자에게 명백한 변형은 다음의 청구 범위의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 본원에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 이러한 간행물, 특허 또는 특허 출원이 본원에 참고로 원용된 것으로 구체적이고 개별적으로 표시되는 바와 같이 본원에 참고로 원용된다.
Claims (35)
- 혈액투석을 받고 있는 대상체에서 생리학적 수준의 티오설페이트를 유지하는 데 사용하기 위한 티오황산 나트륨을 포함하는 약학 조성물로서, 약학 조성물이 상기 대상체의 혈액을 티오설페이트-혼입(spiked) 투석액과도 접촉하는 투석기 막과 투석 중 접촉시키기 위해 제조되고, 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액은 비혼입(unspiked) 투석액이 투석 장치로부터 투석기 막까지 유동할 때 비혼입 투석액에 첨가되고, 상기 비혼입 투석액은 물, 산 농축액 및 바이카보네이트 농축액의 혼합물을 포함하고, 상기 티오설페이트-혼입 투석액은 7.0보다 높은 pH를 갖고, 상기 티오설페이트-혼입 투석액 중 티오설페이트의 농도는 100마이크로몰 이하이고, 약학 조성물은 구리, 불소, 요오드, 철, 망간, 마그네슘, 아질산염, 인, 셀레늄 및 아연 중 하나 이상을 추가로 포함하거나, 구리, 불소, 요오드, 철, 망간, 마그네슘, 아질산염, 인, 셀레늄 및 아연 중 하나 이상과 조합으로 사용하기 위한 것인, 약학 조성물.
- 투석을 받고 있는 대상체에서 심근 경색을 예방하는 데 사용하기 위한 티오황산 나트륨을 포함하는 약학 조성물로서, 약학 조성물이 상기 대상체의 혈액을 티오설페이트-혼입 투석액과도 접촉하는 투석기 막과 투석 중 접촉시키기 위해 제조되고, 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액은 비혼입 투석액이 투석 장치로부터 투석기 막까지 유동할 때 비혼입 투석액에 첨가되고, 상기 비혼입 투석액은 물, 산 농축액 및 바이카보네이트 농축액의 혼합물을 포함하고, 상기 티오설페이트-혼입 투석액은 7.0보다 높은 pH를 갖고, 상기 티오설페이트-혼입 투석액 중 티오설페이트의 농도는 100마이크로몰 이하이고, 약학 조성물은 구리, 불소, 요오드, 철, 망간, 마그네슘, 아질산염, 인, 셀레늄 및 아연 중 하나 이상을 추가로 포함하거나, 구리, 불소, 요오드, 철, 망간, 마그네슘, 아질산염, 인, 셀레늄 및 아연 중 하나 이상과 조합으로 사용하기 위한 것인, 약학 조성물.
- 투석을 받고 있는 대상체에서 돌연 심장사를 예방하는 데 사용하기 위한 티오황산 나트륨을 포함하는 약학 조성물로서, 약학 조성물이 상기 대상체의 혈액을 티오설페이트-혼입 투석액과도 접촉하는 투석기 막과 투석 중 접촉시키기 위해 제조되고, 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액은 비혼입 투석액이 투석 장치로부터 투석기 막까지 유동할 때 비혼입 투석액에 첨가되고, 상기 비혼입 투석액은 물, 산 농축액 및 바이카보네이트 농축액의 혼합물을 포함하고, 상기 티오설페이트-혼입 투석액은 7.0보다 높은 pH를 갖고, 상기 티오설페이트-혼입 투석액 중 티오설페이트의 농도는 100마이크로몰 이하이고, 약학 조성물은 구리, 불소, 요오드, 철, 망간, 마그네슘, 아질산염, 인, 셀레늄 및 아연 중 하나 이상을 추가로 포함하거나, 구리, 불소, 요오드, 철, 망간, 마그네슘, 아질산염, 인, 셀레늄 및 아연 중 하나 이상과 조합으로 사용하기 위한 것인, 약학 조성물.
- 투석을 받고 있는 대상체에서 뇌졸중을 예방하는 데 사용하기 위한 티오황산 나트륨을 포함하는 약학 조성물로서, 약학 조성물이 상기 대상체의 혈액을 티오설페이트-혼입 투석액과도 접촉하는 투석기 막과 투석 중 접촉시키기 위해 제조되고, 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액은 비혼입 투석액이 투석 장치로부터 투석기 막까지 유동할 때 비혼입 투석액에 첨가되고, 상기 비혼입 투석액은 물, 산 농축액 및 바이카보네이트 농축액의 혼합물을 포함하고, 상기 티오설페이트-혼입 투석액은 7.0보다 높은 pH를 갖고, 상기 티오설페이트-혼입 투석액 중 티오설페이트의 농도는 100마이크로몰 이하이고, 약학 조성물은 구리, 불소, 요오드, 철, 망간, 마그네슘, 아질산염, 인, 셀레늄 및 아연 중 하나 이상을 추가로 포함하거나, 구리, 불소, 요오드, 철, 망간, 마그네슘, 아질산염, 인, 셀레늄 및 아연 중 하나 이상과 조합으로 사용하기 위한 것인, 약학 조성물.
- 투석을 받고 있는 대상체에서 협심증, 뇌혈관 연축, 파행, 중증 사지 허혈, 말초 혈관 질환 및 겸상 적혈구증(sickle cell crisis)을 포함하는 조직 허혈을 특징으로 하는 심혈관계 질환을 예방하는 데 사용하기 위한 티오황산 나트륨을 포함하는 약학 조성물로서, 약학 조성물이 상기 대상체의 혈액을 티오설페이트-혼입 투석액과도 접촉하는 투석기 막과 투석 중 접촉시키기 위해 제조되고, 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액은 비혼입 투석액이 투석 장치로부터 투석기 막까지 유동할 때 비혼입 투석액에 첨가되고, 비혼입 투석액은 물, 산 농축액 및 바이카보네이트 농축액의 혼합물을 포함하고, 상기 티오설페이트-혼입 투석액은 7.0보다 높은 pH를 갖고, 상기 티오설페이트-혼입 투석액 중 티오설페이트의 농도는 100마이크로몰 이하이고, 약학 조성물은 구리, 불소, 요오드, 철, 망간, 마그네슘, 아질산염, 인, 셀레늄 및 아연 중 하나 이상을 추가로 포함하거나, 구리, 불소, 요오드, 철, 망간, 마그네슘, 아질산염, 인, 셀레늄 및 아연 중 하나 이상과 조합으로 사용하기 위한 것인, 약학 조성물.
- 투석을 받고 있는 대상체에서 고혈압, 폐 고혈압 및 신장성 고혈압을 예방하는 데 사용하기 위한 티오황산 나트륨을 포함하는 약학 조성물로서, 약학 조성물이 상기 대상체의 혈액을 티오설페이트-혼입 투석액과도 접촉하는 투석기 막과 투석 중 접촉시키기 위해 제조되고, 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액은 비혼입 투석액이 투석 장치로부터 투석기 막까지 유동할 때 비혼입 투석액에 첨가되고, 상기 비혼입 투석액은 물, 산 농축액 및 바이카보네이트 농축액의 혼합물을 포함하고, 상기 티오설페이트-혼입 투석액은 7.0보다 높은 pH를 갖고, 상기 티오설페이트-혼입 투석액 중 티오설페이트의 농도는 100마이크로몰 이하이고, 약학 조성물은 구리, 불소, 요오드, 철, 망간, 마그네슘, 아질산염, 인, 셀레늄 및 아연 중 하나 이상을 추가로 포함하거나, 구리, 불소, 요오드, 철, 망간, 마그네슘, 아질산염, 인, 셀레늄 및 아연 중 하나 이상과 조합으로 사용하기 위한 것인, 약학 조성물.
- 투석을 받고 있는 대상체에서 죽상경화증을 예방하는 데 사용하기 위한 티오황산 나트륨을 포함하는 약학 조성물로서, 약학 조성물이 상기 대상체의 혈액을 티오설페이트-혼입 투석액과도 접촉하는 투석기 막과 투석 중 접촉시키기 위해 제조되고, 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액은 비혼입 투석액이 투석 장치로부터 투석기 막까지 유동할 때 비혼입 투석액에 첨가되고, 상기 비혼입 투석액은 물, 산 농축액 및 바이카보네이트 농축액의 혼합물을 포함하고, 상기 티오설페이트-혼입 투석액은 7.0보다 높은 pH를 갖고, 상기 티오설페이트-혼입 투석액 중 티오설페이트의 농도는 100마이크로몰 이하이고, 약학 조성물은 구리, 불소, 요오드, 철, 망간, 마그네슘, 아질산염, 인, 셀레늄 및 아연 중 하나 이상을 추가로 포함하거나, 구리, 불소, 요오드, 철, 망간, 마그네슘, 아질산염, 인, 셀레늄 및 아연 중 하나 이상과 조합으로 사용하기 위한 것인, 약학 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체에서 티오설페이트의 생리학적 수준이 10마이크로몰 이하인, 약학 조성물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체에서 티오설페이트의 생리학적 수준이 500나노몰 내지 5마이크로몰인, 약학 조성물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체에서 티오설페이트의 생리학적 수준이 3마이크로몰인, 약학 조성물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 티오설페이트-혼입 투석액에서 티오설페이트의 농도가 10마이크로몰 이하인, 약학 조성물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 티오설페이트-혼입 투석액 중 티오설페이트의 농도가 500나노몰 내지 5마이크로몰인, 약학 조성물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 티오설페이트-혼입 투석액 중 티오설페이트의 농도가 3마이크로몰인, 약학 조성물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액이 300mg/L 이하의 티오황산 나트륨을 포함하는, 약학 조성물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 물이 200mg/L 이하의 티오설페이트를 포함하는, 약학 조성물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액이, 투석액 배관을 투석기에 연결하기 전의 위치에서 상기 배관에 부착되는 밸브를 통해 상기 비혼입 투석액에 첨가되는, 약학 조성물. - 제16항에 있어서,
상기 비혼입 투석액이 500mL/분 내지 700mL/분의 속도로 상기 투석액 배관을 통해 유동하는, 약학 조성물. - 제16항에 있어서,
상기 비혼입 투석액이 600mL/분의 속도로 상기 투석액 배관을 통해 유동하는, 약학 조성물. - 제16항에 있어서,
상기 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액이 100mL/시간 내지 550mL/시간의 속도로 상기 밸브를 통해 상기 비혼입 투석액에 첨가되는, 약학 조성물. - 제16항에 있어서,
상기 티오황산 나트륨을 포함하는 수용액이 250mL/시간의 속도로 상기 밸브를 통해 상기 비혼입 투석액에 첨가되는, 약학 조성물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 티오설페이트-혼입 투석액의 pH가 7.3 내지 7.5인, 약학 조성물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 티오설페이트-혼입 투석액의 pH가 7.4인, 약학 조성물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체가 만성 신부전을 앓고 있는 인간인, 약학 조성물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체가 급성 신부전을 앓고 있는 인간인, 약학 조성물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체가 매주 3 내지 7회의 투석을 받는, 약학 조성물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
구리를 추가로 포함하거나 구리와 조합으로 사용하기 위한 것인, 약학 조성물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
불소를 추가로 포함하거나 불소와 조합으로 사용하기 위한 것인, 약학 조성물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
요오드를 추가로 포함하거나 요오드와 조합으로 사용하기 위한 것인, 약학 조성물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
철을 추가로 포함하거나 철과 조합으로 사용하기 위한 것인, 약학 조성물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
망간을 추가로 포함하거나 망간과 조합으로 사용하기 위한 것인, 약학 조성물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
마그네슘을 추가로 포함하거나 마그네슘과 조합으로 사용하기 위한 것인, 약학 조성물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
아질산염을 추가로 포함하거나 아질산염과 조합으로 사용하기 위한 것인, 약학 조성물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
인을 추가로 포함하거나 인과 조합으로 사용하기 위한 것인, 약학 조성물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
셀레늄을 추가로 포함하거나 셀레늄과 조합으로 사용하기 위한 것인, 약학 조성물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
아연을 추가로 포함하거나 아연과 조합으로 사용하기 위한 것인, 약학 조성물.
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