NO330216B1 - Fremgangsmate for fremstilling av en albumin-anriket fraksjon med redusert innhold av prekallikreinaktivator (PKA). - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av en albumin-anriket fraksjon med redusert innhold av prekallikreinaktivator (PKA). Download PDFInfo
- Publication number
- NO330216B1 NO330216B1 NO20052550A NO20052550A NO330216B1 NO 330216 B1 NO330216 B1 NO 330216B1 NO 20052550 A NO20052550 A NO 20052550A NO 20052550 A NO20052550 A NO 20052550A NO 330216 B1 NO330216 B1 NO 330216B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- albumin
- fraction
- pka
- solution
- filter
- Prior art date
Links
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 title claims abstract description 31
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 title claims abstract description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 239000012190 activator Substances 0.000 title abstract description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 3
- 108010071241 Factor XIIa Proteins 0.000 claims description 20
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims description 11
- 238000009928 pasteurization Methods 0.000 claims description 11
- DZTHIGRZJZPRDV-UHFFFAOYSA-N N-acetyltryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 DZTHIGRZJZPRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960005480 sodium caprylate Drugs 0.000 claims description 3
- BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M sodium octanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC([O-])=O BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 20
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 20
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 8
- 108090000113 Plasma Kallikrein Proteins 0.000 description 6
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 3
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 3
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- KZKAYEGOIJEWQB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane;n,n,n',n'-tetramethylhexane-1,6-diamine Chemical compound BrCCCBr.CN(C)CCCCCCN(C)C KZKAYEGOIJEWQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010058936 Cohn fraction V Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 229920000209 Hexadimethrine bromide Polymers 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229950007870 hexadimethrine bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013026 undiluted sample Substances 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/38—Albumins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/76—Albumins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Det beskrives en albuminholdig fraksjon som har et redusert innhold av prekallikreinaktivator (PKA) og en fremgangsmåte for fremstilling av denne omfattende trinnene: (a) rekonstituering av pasta V, (Cohn-fraksjonering), (b) gjennomføring av et konsentreringstrinn av fraksjonen oppnådd i.trinn (a), (c) oppvarming av fraksjonen oppnådd i trinn (b) til området fra 501IC til 701IC i et tilstrekkelig tidsrom til å pasteurisere fraksjonen, og (d) påfylling av den oppnådde fraksjon til bruksbeholdere.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en albumin-anriket fraksjon som har et redusert innhold av prekallikreinaktivator (PKA).
Albuminholdige preparater benyttes som infusjonsløsninger for pasienter som trenger dette. For å oppnå et mer fysiologisk miljø for pasienter infusert substitusjonsvæsker som ikke bare inneholder salter i fysiologisk konsentrasjon, men også albumin som ekstender. Albumintilberedninger kan innholde prekallikreinaktivator som kan føre til uønskede bivirkninger, som kan skyldes interferens av prekallikreinaktivatoren i renin-angiotensinsystemet.
US 2002/0132985 A1 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av albumin begynnende med Cohn fraksjon V pulver. US 4440679 A beskriver også en metode for Cohn-fraksjonering.
European Pharmacopoeia, 1997, p. 351-353 beskriver et PKA innhold på 35 I U/ml som akseptabelt for farmasøytisk bruk.
P.B. MARLEY et al., "Temperature sensitivity within the pasteurization temperature range of preallikrein activator in stable plasma protein solutions (SPPS)", Transfusion, vol. 21, no. 3, 1981, p. 320-324 beskriver kun en pasteurisering.
K. TANAKA et al., "Purification of human albumin by the combination of the method of Cohn with liquid chromatography", Brazilian journal of medical and biological research, vol. 31, no. 11, 1998, p. 1383-1388 beskriver en rensningsprosess av human albumin ved anvendelse av væskekromatografi til supernatanten av Cohn factor IV.
Formålet med foreliggende oppfinnelse har vært å redusere PKA-innholdet i plasma-avledede fraksjoner som inneholder albumin. Dette ble løst ved hjelp av en fremgangsmåte for fremstilling av en albumin-anriket fraksjon som har et redusert innhold av prekallikreinaktivator (PKA), kjennetegnet ved at den omfatter trinnene:
(a) rekonstituering av pasta V, (Cohn-fraksjonering),
(b) gjennomføring av et konsentreringstrinn av fraksjonen oppnådd i trinn (a),
(c) oppvarming av fraksjonen oppnådd i trinn (b) til området fra 50°C til 70°C i minst 9 timer for å pasteurisere fraksjonen i nærvær av N-acetyl-DL-tryptofan og natriumkaprylat, (d) påfylling av den pasteuriserte fraksjonen ifølge trinn (c) inn i bruksbeholdere, (e) gjennomføring av en pasteurisering med de fylte beholderene, og (f) gjennomføring av en inkubering.
I én utførelsesform av foreliggende oppfinnelse foretas pasteuriseringene i et tidsrom på minst 9 timer ved en temperatur på 58°C til 65°C.
I én utførelsesform av foreliggende oppfinnelse blir inkubasjonen utført i 10 dager ved 30-32°C eller 4 uker ved 20-25°C.
Ved å starte med rekonstituering av pasta V og eventuell tilsetning av filterhjelp, foretas en filtrering, fortrinnsvis med et filter som har en porestørrelse på ca. 0,2 um. Om nødvendig foretas en pH-justering. pH bør være i området 7,2-7,6. Typisk foretas en ultrafiltrering til 8% (vekt/vol) proteininnhold, etterfulgt av diafiltrering og annen ultrafiltrering for konsentrering av proteinet. Dette fører til proteinkonsentrasjoner på minst 20%. Deretter kan det foretas en ny filtrering, fortrinnsvis med en membran som har en porestørrelse på ca. 0,2 um.
Det tilsettes stabilisatorer, for eksempel 0,08 mmol/g albumin av hver av N-acetyl-DL-tryptofan og natriumkaprylat, som etterfølges av en ytterligere pH-justering til området 6,7 til 7,3. Justering av protein- og natriuminnhold oppnås, og det foretas en hovedpasteurisering fortrinnsvis til området 58°C til 65°C i minst 9 timer. Dette trinn etterfølges av sterilfiltrering. Prøvene oppbevares mindre enn 2 uker ved 2°C til 25°C. Den sterile albumin-hovedmengde underkastes en ytterligere avsluttende sterilfiltrering og beholderpåfylling. Etter påfyllingen kan det foretas et andre pasteuriseringstrinn under lignende betingelser som ovenfor beskrevet. Ytterligere inkuberingstrinn kan legges inn. Etter visuell inspeksjon er tilberedningen klar for oppbevaring og administrering.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gir dessuten en albuminholdig fraksjon som har et redusert innhold av prekallikreinaktivator (PKA).
PKA-innholdet i albuminet er mindre enn 12 IU/mL, fortrinnsvis 10 IU/mL, hvor PKA bestemmes i henhold til European Pharmacopoeia, 4. utg., 2.6.15, s. 147-148.
Oppfinnelsen beskrives ytterligere gjennom de etterfølgende eksempler.
Eksempler
Eksempel 1:
Pasta V suspenderes i 1,6 ganger dens vekt vann for injeksjon i >6 timer ved -2 ± 2°C. Filterhjelp tilsettes til produktet og blandingen omrøres i 30 min. Dybdefilteret forvaskes med vann for injeksjon og deretter med 10 vol% etanol. Løsningen klarnes ved å sendes gjennom dybdefilteret og et påfølgende 0,2 um membranfilter. Filteret ettervaskes med 10% etanol i vann for injeksjon. pH justeres til 7,4 + 0,2 med 3M natriumhydroksydløsning.
En proteinkonsentrasjon på 8% oppnås ved ultrafiltrering gjennom membraner med en gjennomtrengningsbegrensning på 10 kDalton. Konsentratet diafiltreres mot en >3 ganger mengde 0,5M natriumkloridløsning, etterfulgt av en <3 ganger mengde vann for injeksjon. Etter diafiltreringen konsentreres albuminløsningen til en proteinkonsentrasjon på ca. 22% ved ultrafiltrering ved <+15°C. Løsningen klarnes ved å sendes gjennom dybdefilteret og deretter gjennom et 0,2 um membranfilter. Dybdefilteret forvaskes med vann for injeksjon.
Etter dette løses 0,0106 g kaprylsyre/g protein og 0,0182 g N-acetyl-DL-tryptofan/g protein i 10% (vekt/vol) natriumhydroksyd og tilsettes til albuminløsningen under langsom omrøring. pH justeres til 7,0 + 0,3. Albuminløsningen justeres til en proteinkonsentrasjon på 200 + 10 g/L ved tilsetning av vann for injeksjon. Natriuminnholdet justeres til 150 + 7,5 mmol/L ved tilsetning av natriumklorid. Løsningen omrøres i minst 9 timer ved 58-65°C. Albuminløsningen sterilfiltreres gjennom en sterilfiltermembran med en nominell porestørrelse på typisk 0,2 um. Sterilfilteret testes med henblikk på integritet før og etter bruk med en passende testmetode som anbefalt i spesifikasjonen fra produsenten. Det sterilfiltrerte albumin oppbevares ved +2°C - +25°C i maksimalt 2 uker. Den sterile løsningen fylles over på pyrogenfrie infusjonsampuller ved å benytte en avsluttende 0,2 um sterilfiltrering under aseptiske betingelser, og ampullene lukkes med steriliserte butylpropper og forsegles med aluminiumkapsler. Sterilfilteret testes med henblikk på integritet før og etter bruk ved å benytte en passende testmetode som anbefalt i spesifikasjonen fra produsenten. Påfyllingsvolumet overvåkes under påfyllingsprosessen. Pasteurisering foretas i henhold til European Pharmacopoeia. De ferdige beholderne inkuberes i henhold til European Pharmacopoeia. Etter inkuberingsperioden inspiseres alle ampuller visuelt med henblikk på partikkel-kontaminering, turbiditet, defekter ved ampuller og lukking. Defekte tilberedninger kasseres. Alle ampuller oppbevares ved +2°C til + 25°C.
Eksempel 2:
Pasta V suspenderes i 1,6 ganger dens vekt vann for injeksjon i >6 timer ved
-2 ± 2°C. Filterhjelp tilsettes til produktet og blandingen omrøres i 30 min. Dybdefilteret forvaskes med vann for injeksjon og deretter med 10% etanol. Løsningen
klarnes ved å sendes gjennom dybdefilteret og et påfølgende 0,2 jam membranfilter. Filteret ettervaskes med 10% etanol i vann for injeksjon. pH justeres til 7,4 + 0,2 med 3M natriumhydroksydløsning. En proteinkonsentrasjon på 8% oppnås ved ultrafiltrering gjennom membraner med en gjennomtrengningsbegrensning på 10 kDalton. Konsentratet diafiltreres mot en >3 ganger mengde 0,5M natriumklorid-løsning, etterfulgt av en <3 ganger mengde vann for injeksjon. Etter diafiltreringen konsentreres albuminløsningen til en proteinkonsentrasjon på ca. 26% ved ultrafiltrering ved < +15°C. Løsningen klarnes ved å sendes gjennom dybdefilteret og deretter gjennom et 0,2 um membranfilter. Dybdefilteret forvaskes med vann for injeksjon. Etter dette løses 0,0106 g kaprylsyre/g protein og 0,0182 g N-acetyl-DL-tryptofan/g protein i 10% (vekt/vol) natriumhydroksyd og tilsettes til albuminløsningen under langsom omrøring. pH justeres til 7,0 + 0,3. Albuminløsningen justeres til en proteinkonsentrasjon på 250 + 12 g/L ved tilsetning av vann for injeksjon. Natriuminnholdet justeres til 150 + 7,5 mmol/L ved tilsetning av natriumklorid. Løsningen omrøres i minst 9 timer ved 58-65°C. Albuminløsningen sterilfiltreres gjennom en sterilfiltermembran med en nominell porestørrelse på typisk 0,2 um. Sterilfilteret testes med henblikk på integritet før og etter bruk med en passende testmetode som anbefalt i spesifikasjonen fra produsenten. Det sterilfiltrerte albumin oppbevares ved +2°C - +25°C i maksimalt 2 uker. Den sterile løsningen fylles over på pyrogenfrie infusjonsampuller ved å benytte en avsluttende 0,2 um sterilfiltrering under aseptiske betingelser, og ampullene lukkes med steriliserte butylpropper og forsegles med aluminiumkapsler. Sterilfilteret testes med henblikk på integritet før og etter bruk ved å benytte en passende testmetode som anbefalt i spesifikasjonen fra produsenten. Påfyllingsvolumet overvåkes under påfyllingsprosessen. Pasteurisering foretas i henhold til European Pharmacopoeia. De ferdige beholderne inkuberes i henhold til European Pharmacopoeia. Etter inkuberingsperioden inspiseres alle ampuller visuelt med henblikk på partikkel-kontaminering, turbiditet, defekter ved ampuller og lukking. Defekte tilberedninger kasseres. Alle ampuller oppbevares ved +2°C til + 25°C.
Eksempel 3:
Pasta V suspenderes i 1,6 ganger dens vekt vann for injeksjon i 6 timer ved
-2 ± 2°C. Filterhjelp tilsettes til produktet og blandingen omrøres i 30 min. Dybdefilteret forvaskes med vann for injeksjon og deretter med 10% etanol. Løsningen
klarnes ved å sendes gjennom dybdefilteret og et påfølgende 0,2 jam membranfilter. Filteret ettervaskes med 10% etanol i vann for injeksjon. pH justeres til 7,4 + 0,2 med 3M natriumhydroksydløsning. En proteinkonsentrasjon på 8% oppnås ved ultrafiltrering gjennom membraner med en gjennomtrengningsbegrensning på 10 kDalton. Konsentratet diafiltreres mot en >3 ganger mengde 0,5M natriumklorid-løsning, etterfulgt av en <3 ganger mengde vann for injeksjon. Etter diafiltreringen konsentreres albuminløsningen til en proteinkonsentrasjon på ca. 22% ved ultrafiltrering ved mindre enn +15°C. Løsningen klarnes ved å sendes gjennom dybdefilteret og deretter gjennom et 0,2 um membranfilter. Dybdefilteret forvaskes med vann for injeksjon. Etter dette løses 0,0106 g kaprylsyre/g protein og 0,0182 g N-acetyl-DL-tryptofan/g protein i 10% natriumhydroksyd og tilsettes til albumin-løsningen under langsom omrøring. pH justeres til 7,0 + 0,3. Albuminløsningen justeres til en proteinkonsentrasjon på 200 + 10 g/L ved tilsetning av vann for injeksjon. Natriuminnholdet justeres til 150 + 7,5 mmol/L ved tilsetning av natriumklorid. Løsningen omrøres i minst 10 timer ved 58-65°C. Albuminløsningen sterilfiltreres gjennom en sterilfiltermembran med en nominell porestørrelse på typisk 0,2 jam. Sterilfilteret testes med henblikk på integritet før og etter bruk med en passende testmetode som anbefalt i spesifikasjonen fra produsenten. Det sterilfiltrerte albumin oppbevares ved +2°C til +25°C i maksimalt 2 uker. Albumin-løsningen justeres til en proteinkonsentrasjon på 50 + 2,5 g/L ved tilsetning av vann for injeksjon. pH justeres til 7,0 + 0,3. Natriuminnholdet justeres til 150 + 7,5 mmol/L ved tilsetning av natriumklorid. Albuminløsningen oppbevares ved +2°C til +25°C maksimalt 24 timer før påfylling. Den sterile løsningen fylles over på pyrogenfrie infusjonsampuller ved å benytte en avsluttende 0,2 um sterilfiltrering under aseptiske betingelser, og ampullene lukkes med steriliserte butylpropper og forsegles med aluminiumkapsler. Sterilfilteret testes med henblikk på integritet før og etter bruk ved å benytte en passende testmetode som anbefalt i spesifikasjonen fra produsenten. Påfyllingsvolumet overvåkes under påfyllingsprosessen. Pasteurisering foretas i henhold til European Pharmacopoeia. De ferdige beholderne inkuberes i henhold til European Pharmacopoeia. Etter inkuberingsperioden inspiseres alle ampuller visuelt med henblikk på partikkel-kontaminering, turbiditet, defekter ved ampuller og lukking. Defekte tilberedninger kasseres. Alle ampuller oppbevares ved +2°C til + 25°C.
Prekallikreinaktivator
Prekallikreinaktivator (PKA) aktiverer prekallikrein til kallikrein og kan bestemmes gjennom dens evne til å spalte en kromofor fra et syntetisk peptid-substrat slik at spaltningshastigheten kan måles spektrofotometrisk og konsentrasjonen av PKA beregnes ved sammenligning med et referansepreparat kalibrert i internasjonale enheter.
Den internasjonale enhet er aktiviteten av en angitt mengde av den internasjonale standard som består av frysetørket prekallikreinaktivator. Ekvivalens i internasjonale enheter av den internasjonale standard er fastslått av verdens helse-organisasjon.
Fremstilling av prekallikreinsubstrat
For å unngå koagulasjonsaktivering må blod eller plasma benyttet for frem-stillingen av prekallikrein bare komme i kontakt med plast eller silikonbehandlede glassoverflater. Trekk 9 volumer humanblod inn i 1 volum antikoagulantløsning (ACD, CPD eller 38 g/L natriumcitrat) som er tilsatt 1 mg/mL heksadimetrinbromid. Sentrifuger blandingen ved 3600 g i 5 min. Fraskill plasmaet og sentrifuger på nytt ved 6000 g i 20 min for å sedimentere blodplater. Fraskill det blodplatefattige plasma og dialyser mot 10 volumer buffer A i 20 timer. Påsett det dialyserte plasma på en kromatografikolonne inneholdende agarose-DEAE for ionebytterkromatografi, som er blitt likevektsinnstilt i buffer A og utgjør to ganger volumet av plasmaet. Eluer kolonnen med buffer A ved 20 mm/cm<2>/h. Samle opp eluatet i fraksjoner og mål absorbansen ved 280 nm (2.2.25). Slå sammen de fraksjoner som inneholder den første proteintopp slik at volumet av det sammenslåtte er ca. 1,2 ganger volumet av det blodplatefattige plasma.
Test substratforrådet på fravær av kallikreinaktivitet ved å blande 1 del med 20 deler av den på forhånd oppvarmede kromogensubstratløsning som benyttes i testen og inkuber ved 37°C i 2 min. Substratet er anvendelig dersom økningen i absorbans er mindre enn 0,001 per minutt. Tilsett 7 g/L natriumklorid til den sammenslåtte løsning og filtrer ved å benytte et membranfilter (porøsitet 0,45 um). Frys filtratet i porsjoner og oppbevar ved -25°C; substratet kan frysetørkes før lagring.
Foreta alle prosedyrer fra begynnelsen av kromatograferingen til frysing i porsjoner i løpet av en enkelt arbeidsdag.
Bestemmelse
Bestemmelsen foretas fortrinnsvis ved å benytte et automatisert enzym-analyseapparat ved 37°C, hvor volumer, konsentrasjon av substrater og inkuberingstider justeres slik at reaksjonshastigheten er lineær i minst opptil 35 IU/mL. Standarder, prøver og prekallikreinsubstrat kan fortynnes etter behov ved å benytte buffer B.
Inkuber fortynnede standarder eller prøver med prekallikreinsubstrat i 10 min slik at volumet av den ufortynnede prøve ikke overskrider 1/10 av totalvolumet av inkubasjonsblandingen, for å unngå feil forårsaket av variasjon i ionestyrke og pH i inkubasjonsblandingen. Inkuber blandingen eller en del av denne, med minst et likt volum av en løsning av et passende syntetisk kromogensubstrat som er kjent som spesifikt for kallikrein (for eksempel N-benzoyl-L-prolyl-L-fenylalanyl-L-arginin-4-nitroanilid-acetat R, eller D-prolyl-L-fenylalanyl-L-arginin-4-nitroanilid-dihydro-
klorid R), løst i buffer B. Registrer hastighet av endring i absorbans per minutt i 2 min til 10 min ved den bølgelengde som er spesifikk for det anvendte substrat. Fremstill en blindprøve for hver blanding av prøve eller standard ved å benytte buffer B i stedet for prekallikreinsubstrat. Korriger AA/min ved å subtrahere den verdi som oppnås for den tilsvarende blindprøve. Fremstill en kalibreringskurve ved å benytte de således oppnådde verdier for referansepreparatet og de respektive konsentrasjoner. Benytt kurven for å bestemme PKA-aktiviteten av den tilberedning som skal undersøkes.
Buffer A
Løs ingrediensene i vann, juster til pH 8,0 med 2M saltsyre og fortynn til 1000 mL med vann.
Buffer B
Løs ingrediensene i vann, juster til pH 8,0 med 2M saltsyre og fortynn til 1000 mL med vann.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en albumin-anriket fraksjon som har et redusert innhold av prekallikreinaktivator (PKA),karakterisert vedat den omfatter trinnene: (a) rekonstituering av pasta V, (Cohn-fraksjonering), (b) gjennomføring av et konsentreringstrinn av fraksjonen oppnådd i trinn (a), (c) oppvarming av fraksjonen oppnådd i trinn (b) til området fra 50°C til 70°C i minst 9 timer for å pasteurisere fraksjonen i nærvær av N-acetyl-DL-tryptofan og natriumkaprylat, (d) påfylling av den pasteuriserte fraksjonen ifølge trinn (c) inn i bruksbeholdere, (e) gjennomføring av en pasteurisering med de fylte beholderene, og (f) gjennomføring av en inkubering.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert vedat pasteuriseringene foretas i et tidsrom på minst 9 timer ved en temperatur på 58°C til 65°C.
3. Fremgangsmåte ifølge kravene 1 til 2,
karakterisert vedat inkubasjonen blir utført i 10 dager ved 30-32°C eller 4 uker ved 20-25°C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02026165 | 2002-11-25 | ||
| PCT/EP2003/013239 WO2004047859A2 (en) | 2002-11-25 | 2003-11-25 | Prekallikrein depleted plasma derived albumin fraction |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20052550D0 NO20052550D0 (no) | 2005-05-26 |
| NO20052550L NO20052550L (no) | 2005-08-12 |
| NO330216B1 true NO330216B1 (no) | 2011-03-07 |
Family
ID=32337993
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20052550A NO330216B1 (no) | 2002-11-25 | 2005-05-26 | Fremgangsmate for fremstilling av en albumin-anriket fraksjon med redusert innhold av prekallikreinaktivator (PKA). |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7700732B2 (no) |
| EP (1) | EP1565207B1 (no) |
| JP (1) | JP4532282B2 (no) |
| KR (1) | KR101077651B1 (no) |
| CN (1) | CN100364609C (no) |
| AT (1) | ATE322907T1 (no) |
| AU (1) | AU2003292109B2 (no) |
| BR (1) | BR0316563A (no) |
| CA (1) | CA2506848C (no) |
| DE (1) | DE60304603T2 (no) |
| DK (1) | DK1565207T3 (no) |
| ES (1) | ES2261977T3 (no) |
| IL (1) | IL168506A (no) |
| MX (1) | MXPA05005328A (no) |
| NO (1) | NO330216B1 (no) |
| PL (1) | PL375539A1 (no) |
| PT (1) | PT1565207E (no) |
| RS (1) | RS20050401A (no) |
| RU (1) | RU2321421C2 (no) |
| SI (1) | SI1565207T1 (no) |
| UA (1) | UA77596C2 (no) |
| WO (1) | WO2004047859A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200504202B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2221817B1 (es) | 2004-07-26 | 2005-10-01 | Probitas Pharma, S.A. | "soluciones de albumina humana terapeutica con baja actividad del activador de precalicreina (pka) y procedimiento de obtencion de las mismas". |
| ES2294976B1 (es) | 2007-11-12 | 2008-12-16 | Grifols, S.A. | "procedimiento de obtencion de albumina humana de alta eficacia para su uso en terapia de detoxificacion". |
| SE1050124A1 (sv) | 2010-02-08 | 2011-08-09 | Linkoping Biocontrols Ab | Stabil lösning |
| GB201317458D0 (en) * | 2013-10-02 | 2013-11-13 | Spd Swiss Prec Diagnostics Gmbh | Improved pregnancy test device and method |
| CN107216383A (zh) * | 2017-07-13 | 2017-09-29 | 同路生物制药有限公司 | 一种人血白蛋白的制备方法及该人血白蛋白 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4251510A (en) * | 1979-08-15 | 1981-02-17 | Cutter Laboratories, Inc. | Intravenously injectable solution of plasma protein fraction free from bradykinin, kininogen and prekallikrein activators and processes for its production |
| US4378346A (en) * | 1979-08-15 | 1983-03-29 | Tankersley Donald L | Intravenously injectable solution of plasma protein fraction free from bradykinin, kininogen and prekallikrein activators and processes for its production |
| US4440679A (en) * | 1980-03-05 | 1984-04-03 | Cutter Laboratories, Inc. | Pasteurized therapeutically active protein compositions |
| EP0035204B2 (en) * | 1980-03-05 | 1991-05-22 | Miles Inc. | Pasteurized therapeutically active protein compositions |
| US4391801A (en) * | 1981-10-29 | 1983-07-05 | Cutter Laboratories, Inc. | Plasma protein fraction substantially free of acetate ions |
| AT376367B (de) * | 1983-03-16 | 1984-11-12 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung von therapeutisch verabreichbaren, in endbehaeltern abgefuellten plasmaderivaten |
| AT391810B (de) * | 1988-02-26 | 1990-12-10 | Immuno Ag | Verwendung von chymotrypsin zum unwirksammachen des praekallikrein-aktivators |
| JP3554796B2 (ja) * | 1988-10-31 | 2004-08-18 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | アルブミン製剤及びその製造方法 |
| US5919907A (en) * | 1997-12-22 | 1999-07-06 | Shanbrom Technologies Llc | Preparation and utilization of a novel sterile albumin |
| US6693173B2 (en) * | 2000-12-26 | 2004-02-17 | Alpha Therapeutic Corporation | Method to remove citrate and aluminum from proteins |
-
2003
- 2003-11-25 MX MXPA05005328A patent/MXPA05005328A/es active IP Right Grant
- 2003-11-25 US US10/533,160 patent/US7700732B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-25 EP EP03767649A patent/EP1565207B1/en not_active Revoked
- 2003-11-25 CN CNB2003801041314A patent/CN100364609C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-25 DK DK03767649T patent/DK1565207T3/da active
- 2003-11-25 RS YUP-2005/0401A patent/RS20050401A/sr unknown
- 2003-11-25 AU AU2003292109A patent/AU2003292109B2/en not_active Ceased
- 2003-11-25 ES ES03767649T patent/ES2261977T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-25 CA CA2506848A patent/CA2506848C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-25 PT PT03767649T patent/PT1565207E/pt unknown
- 2003-11-25 BR BR0316563-9A patent/BR0316563A/pt active Pending
- 2003-11-25 UA UAA200506246A patent/UA77596C2/uk unknown
- 2003-11-25 PL PL03375539A patent/PL375539A1/xx unknown
- 2003-11-25 RU RU2005119987/15A patent/RU2321421C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-11-25 JP JP2004554458A patent/JP4532282B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-25 WO PCT/EP2003/013239 patent/WO2004047859A2/en active IP Right Grant
- 2003-11-25 AT AT03767649T patent/ATE322907T1/de active
- 2003-11-25 SI SI200330277T patent/SI1565207T1/sl unknown
- 2003-11-25 KR KR1020057008932A patent/KR101077651B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-11-25 DE DE60304603T patent/DE60304603T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-05-10 IL IL168506A patent/IL168506A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-05-24 ZA ZA200504202A patent/ZA200504202B/en unknown
- 2005-05-26 NO NO20052550A patent/NO330216B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1104323B1 (en) | Apparatus and method of preparation of stable, long term thrombin from plasma and thrombin formed thereby | |
| Freinkel et al. | Alcohol hypoglycemia. I. Carbohydrate metabolism of patients with clinical alcohol hypoglycemia and the experimental reproduction of the syndrome with pure ethanol | |
| EP0602173B1 (en) | Topical fibrinogen complex | |
| Heystek et al. | Contributions to the optimal use of human blood | |
| NO148142B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av et blodkoaguleringsfremmende preparat fra humant blodplasma | |
| NO330216B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av en albumin-anriket fraksjon med redusert innhold av prekallikreinaktivator (PKA). | |
| CA2122480A1 (en) | Reconstituted platelet membrane vesicles | |
| RU2657578C2 (ru) | Способ получения человеческого альбумина с пониженным уровнем растворенного кислорода | |
| Bangham et al. | A biological standard for measurement of blood coagulation factor VIII activity | |
| CN104402993A (zh) | 一种制备静注人免疫球蛋白的方法 | |
| CN111617031A (zh) | 一种稳定的重组人干扰素α1b滴眼液及其生产方法 | |
| JPH06505494A (ja) | Ｉｘ因子の調製 | |
| US4608254A (en) | Method for the production of therapeutically administrable plasma derivatives filled in final containers | |
| US20140155498A1 (en) | Method of Manufacture of Stable Liquid Coagulation Factors | |
| Parry et al. | Familial haemostatic defect associated with reduced prothrombin consumption | |
| Johnson et al. | Enhanced Yield of Antihemophilic Factor and von Willebrand Factor by Cryoprecipitation with Polyethylene Glycol1 | |
| Resnick et al. | Calcium-binding proteins and renal lithiasis | |
| CZ299296B6 (cs) | Lécivo transfer faktor - zpusob výroby a použití | |
| Boots et al. | The hydrogen ion concentration of joint exudates in rheumatic fever and other forms of arthritis | |
| DeVIVO et al. | Influence of human cerebrospinal fluid on blood coagulation in vitro | |
| NO175622B (no) | ||
| US4791191A (en) | Depyrogenation of clinical albumin | |
| Wolf | Preparation and clinical use of a concentrate of human antihaemophilic factor | |
| Baird et al. | Effect of membrane filtration of antimalarial drug solutions on in vitro activity against Plasmodium falciparum | |
| Allersma et al. | Quality control programme for the preparation of small-pool lyophilized heat-treated cryoprecipitates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |