UA77596C2 - Albumin containing fraction having a reduced prekallikrein activator content and fraction obtained - Google Patents
Albumin containing fraction having a reduced prekallikrein activator content and fraction obtained Download PDFInfo
- Publication number
- UA77596C2 UA77596C2 UAA200506246A UA2005006246A UA77596C2 UA 77596 C2 UA77596 C2 UA 77596C2 UA A200506246 A UAA200506246 A UA A200506246A UA 2005006246 A UA2005006246 A UA 2005006246A UA 77596 C2 UA77596 C2 UA 77596C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- fraction
- albumin
- solution
- filter
- stage
- Prior art date
Links
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 title claims abstract description 34
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 title claims abstract description 34
- 108010071241 Factor XIIa Proteins 0.000 title claims abstract description 24
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 238000009928 pasteurization Methods 0.000 claims description 13
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims description 7
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 3
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 18
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 17
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 17
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 11
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 108090000113 Plasma Kallikrein Proteins 0.000 description 6
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 4
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 3
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 3
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229960005480 sodium caprylate Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M sodium octanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC([O-])=O BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000013026 undiluted sample Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/38—Albumins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/76—Albumins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується способу одержання збагаченої альбуміном фракції з пониженим вмістом 2 активатора прекалікреїну (РКА) та альбумінвмісної фракції з пониженим вмістом прекалікреїну активатора (РКА), яку одержують відповідно до способу даного винаходу.
Препарати, що містять альбумін, використовуються як розчини для інфузії пацієнтам, які потребують такого лікування. Для забезпечення найбільш фізіологічно прийнятного заміщення рідкого середовища організму пацієнтам вводять не тільки фізіологічні концентрації солей, але й альбумін як наповнювач. Альбумінові 70 препарати можуть містити активатор прекалікреїну, наявність якого може призводити до небажаних побічних ефектів, що може бути пов'язане з дією активатора прекалікреїну на ренін-ангіотензинову систему.
Мета даного винаходу полягає у зниженні вмісту РКА у фракціях, одержаних з плазми, що містять альбумін.
Інша мета даного винаходу полягає в одержанні альбумінвмісної фракції з пониженим вмістом РКА.
Ці вказані мети досягаються за допомогою способу одержання фракції, збагаченої альбуміном з пониженим 12 вмістом активатора прекалікреїну (РКА), що включає наступні стадії: (а) відновлення пасти М (фракціонування за Кохом (Сопп)), (р) виконання стадії концентрування фракції, одержаної на стадії (а), (с) нагрівання фракції, одержаної на стадії (Б) в діапазоні від 502С до 702С протягом часу, достатнього для її пастеризації, і (4) необов'язкове фасування одержаної фракції для використання.
Відповідно до одного із здійснень даного винаходу, після фасування виконують другу стадію пастеризації.
Стадію інкубації проводять при 50-70, щонайменше, протягом 5 годин, зокрема, протягом 10 годин.
Починаючи з відновлення пасти М, можна необов'язково додавати фільтрувальні присадки і проводити фільтрацію на фільтрі з розміром пор приблизно 0,2мкм. При необхідності можна регулювати значення рн. сч
Значення рН слід встановлювати в інтервалі 7,2-7,6. Звичайно проводять ультрафільтрацію до вмісту білка 896... (У (мас/об.) з наступною діафільтрацією та ще однією стадією ультрафільтрації з метою концентрації білка. В результаті вказаних операцій концентрація білка складає, щонайменше, 2095. Після цього може бути здійснена ще одна стадія фільтрації, переважно з використанням мембрани з розміром пор приблизно 0,2мкм.
В систему можна додавати стабілізатори в кількості О0,08ммоль/г альбуміну, за які можна використовувати ї-о 3о М-ацетил ОіІ-триптофан і каприлат натрію, після чого рН знову встановлюють в інтервалі 6,7-7,3. Після (о) досягненні сталої концентрації білка та натрію здійснюється пастеризація в об'ємі при температурі 58-65 "С ою протягом, щонайменше, 9 годин. Після цього проводять стерилізувальну фільтрацію. Зразок витримують при 2-25 «С протягом менше 2 тижнів. Стерильну альбумінову масу піддають остаточній фільтрації і фасують. Після - фасування можна проводити другу стадію пастеризації за умов, аналогічних описаним вище. Технологічна схема чн може бути доповнена ще однією стадією витримування в термостаті. Після візуального контролю препарат готовий до зберігання і застосування.
Спосіб даного винаходу також передбачає одержання альбумінвмісної фракції з пониженою концентрацією активатора прекалікреїну (РКА). « 20 Вміст РКА в альбуміновій фракції даного винаходу складає менше 12МЕ/мл, переважно 1ОМЕ/мл згідно з з с аналізом відповідно до |Європейської фармакопеї, четверте видання, 2.6.15, стор.147-148).
Далі даний винахід додатково роз'яснюється за допомогою прикладів, що не обмежують галузь винаходу. :з» Приклади
Приклад 1:
Пасту М суспендували протягом більше б годин при температурі -2-2 9С у 1,6-кратній масі води для -І ін'єкцій. В продукт додавали фільтрувальні присадки, і одержаний препарат перемішували протягом ЗО хвилин.
Об'ємний фільтр попередньо промивали водою для ін'єкцій і потім 1095 (об/об) етанолом. Одержаний розчин - просвітляли пропусканням через об'ємний фільтр і через 0,2мкм мембранний фільтр. Після цього фільтр с промивали 1095 розчином етанолу у воді для ін'єкцій За допомогою ЗМ розчину гідроксиду натрію встановлювали значення рН, що дорівнювало 7,4--0,2. о Концентрацію білка що дорівнювала 895, одержували в результаті ультрафільтрації через мембрани з
Ф межею відсікання за молекулярною масою 1ОкДальтон. Концентрат піддавали діафільтрації з використанням »З-кратної кількості О0,5М розчину хлористого натрію з подальшою діафільтрацією з використанням «З3-кратної кількості води для ін'єкцій. Після діафільтрації розчин альбуміну концентрували до вмісту білка близько 2295 в результаті ультрафільтрації при «159С. Одержаний розчин просвітляли о пропусканням через об'ємний фільтр і через О0,2мкм мембранний фільтр. Об'ємний фільтр піддавали попередній промивці водою для ін'єкцій. іме) Після цього 0,0106г каприлової кислоти/г білка і 0,0182г М-ацетил-ОІ -триптофану/г білка розчиняли у 1090 (мас/об.) розчині гідроксиду натрію і при повільному перемішуванні одержаний розчин додавали в розчин 60 альбуміну. Значення рН розчину встановлювали дорівнюючим 7,0-0,3. Концентрацію білка в альбуміновому розчині встановлювали дорівнюючою 200-10г/л в результаті додання води для ін'єкцій. Концентрацію натрію встановлювали доданням хлористого натрію на значенні 150-477, ммоль/л. Одержаний розчин перемішували при 58-65 протягом, щонайменше, 9 годин. Альбуміновий розчин піддавали стерилізувальній фільтрації через мембранний фільтр, призначений для стерилізації з номінальним розміром пор 0,2мкм. Тест на цілісність бо стерилізувального фільтра проводили до та після використання за методикою, рекомендованою в документації виробника. Стерильно відфільтрований альбумін зберігають при температурі в інтервалі 2-259С протягом не більше 2 тижнів. В асептичних умовах, з використанням фінішного О0,2мкм стерилізувального фільтра, стерильним розчином заповнювали депірогенні флакони для інфузії, які закривали стерилізованими каучуковими пробками і герметизували алюмінієвими ковпачками. Стерилізувальний фільтр тестували на цілісність до та після використання флаконів, додержуючись методики, рекомендованої виробником. Обсяг заповнення флаконів контролювали у процесі заповнення. Пастеризацію проводили відповідно до Європейської фармакопеї.
Контейнери з готовим препаратом витримували у термостаті відповідно до вимог Європейської фармакопеї.
Після термостатування всі флакони піддавали візуальному дослідженню на наявність домішок, каламутність, 7/0 наявність дефектів флаконів та ковпачків. Препарати з дефектами відбраковували. Всі флакони зберігали при 2-2596.
Приклад 2:
Пасту М суспендували протягом більше б годин при температурі -2 -22С у 1,6-кратній масі води для ін'єкцій. В продукт додавали фільтрувальні засоби, і одержаний препарат перемішували протягом 30 хвилин. 75 Об'ємний фільтр попередньо промивали водою для ін'єкцій і потім 1095 розчином етанолу. Одержаний розчин просвітляли пропусканням через об'ємний фільтр і через 0,2мкм мембранний фільтр. Після цього фільтр промивали 1095 розчином етанолу у воді для ін'єкцій. Значення рН встановлювали дорівнюючим 7,4 -0,2 за допомогою ЗМ розчину гідроксиду натрію. Концентрацію білка, що дорівнювала 895, одержували в результаті ультрафільтрації через мембрани з межею відсікання 1ОкДальтон. Концентрат піддавали діафільтрації з використанням »З-кратної кількості 0,5М розчину хлористого натрію і подальшої діафільтрації з використанням «3-кратної кількості води для ін'єкцій. Після діафільтрації розчин альбуміну концентрували до вмісту білка близько 2695 в результаті ультрафільтрації при температурі «1590. Одержаний розчин просвітляли пропусканням через об'ємний фільтр і через О0,2мкм мембранний фільтр. Об'ємний фільтр піддавали попередній промивці водою для ін'єкцій. Після цього 0,010бг каприлової кислоти/г білка і 0,0182г с 29 М-ацетил-ОІ -триптофану/г білка розчиняли в 1095 розчині гідроксиду натрію і при повільному перемішуванні ге) одержаний розчин додавали в розчин альбуміну. Значення рН розчину встановлювали дорівнюючим 7,0 --0,3.
Концентрацію білка в альбуміновому розчині встановлювали дорівнюючою 250-12г/л доданням води для ін'єкцій. Концентрацію натрію встановлювали дорівнюючою 150-7,5ммоль/л доданням хлористого натрію. зо Одержаний розчин перемішували при 58-652С протягом, щонайменше, 9 годин. Альбуміновий розчин піддавали ї-о стерилізувальній фільтрації через мембранний фільтр призначений для стерилізації з номінальним розміромпор /-Ф)
О,2мкм. Тест на цілісність стерилізувального фільтра проводили до та після використання, за методикою, ою рекомендованою в документації виробника. Стерильно відфільтрований альбумін зберігають при температурі в інтервалі 2-2592С7 протягом не більше 2 тижнів. В асептичних умовах, з використанням фінішного 0,2мкм - стерилізувального фільтра, стерильним розчином заповнювали депірогенні флакони для інфузії, які закривали чн стерилізованими каучуковими пробками і герметизували алюмінієвими ковпачками. Стерилізувальний фільтр тестували на цілісність до та після використання, додержуючись методики, рекомендованої виробником. Обсяг заповнення флаконів контролювали у процесі заповнення. Пастеризацію проводили відповідно до Європейської фармакопеї. Контейнери з готовим препаратом витримували у термостаті відповідно до вимог Європейської « 20 фармакопеї. Після термостатування всі флакони піддавали візуальному дослідженню на наявність домішок, з с каламутність, наявність дефектів флаконів та ковпачків. Препарати з дефектами відбраковували. Всі ампули зберігали при 2-2596. з Приклад 3:
Пасту М суспендували протягом більше б годин при температурі -2 -22С у 1,6-кратній масі води для ін'єкцій. В продукт додавали фільтрувальні присадки і одержаний препарат перемішували протягом З0 хвилин. -І Об'ємний фільтр попередньо промивали водою для ін'єкцій і потім 1095 розчином етанолу. Одержаний розчин просвітляли пропусканням через об'ємний фільтр і через 0,2мкм мембранний фільтр. Після цього фільтр
Ше промивали 1095 розчином етанолу у воді для ін'єкцій За допомогою ЗМ розчину гідроксиду натрію «сл встановлювали значення рН 7,4 -0,2. Концентрацію білка, що дорівнювала 895, одержували в результаті ультрафільтрації через мембрани з межею відсікання 1ОкДальтон. Концентрат піддавали діафільтрації з іш використанням »З-кратної кількості 0,5М розчину хлористого натрію і подальшої діафільтрації з
ФО використанням «3-кратної кількості води для ін'єкцій. Після діафільтрації розчин альбуміну концентрували до вмісту білка близько 2295 в результаті ультрафільтрації при температурі нижче 1590. Одержаний розчин просвітляли пропусканням через об'ємний фільтр і через 0,2мкм мембранний фільтр. Об'ємний фільтр піддавали попередній промивці водою для ін'єкцій. Після цього 0,010бг каприлової кислоти/г білка і 0,0182г
М-ацетил-ОІ -триптофану/г білка розчиняли в 1095 розчині гідроксиду натрію і при повільному перемішуванні
ІФ) одержаний розчин додавали в розчин альбуміну. Значення рН розчину встановлювали дорівнюючим 7,0 --0,3. іме) Концентрацію білка в альбуміновому розчині встановлювали дорівнюючою 200-10г/л доданням води для ін'єкцій. Концентрацію натрію встановлювали дорівнюючою 150-7,5ммоль/л доданням хлористого натрію. 60 Одержаний розчин перемішували при 58-652С протягом, щонайменше, 10 годин. Альбуміновий розчин піддавали стерилізувальній фільтрації через мембранний фільтр, призначений для стерилізації, з номінальним розміром пор 0,2мкм. Тест на цілісність стерилізувального фільтра проводили до та після використання за методикою, рекомендованою в документації виробника. Стерильно відфільтрований альбумін зберігають при температурі в інтервалі 2-25 протягом не більше 2 тижнів. Концентрацію білка в альбуміновому розчині, що дорівнювала бо 50-2,5г/л, встановлювали доданням води для ін'єкцій. Значення рН системи встановлювали дорівнюючим
7,0--0,3. Вміст натрію встановлювали дорівнюючим 150-7,5ммоль/л в результаті додання хлористого натрію.
Альбуміновий розчин зберігали при температурі 2-252С протягом не більше 24 годин до заповнення флаконів. В асептичних умовах, з використанням фінішного 0,2мкм стерилізувального фільтра, стерильним розчином заповнювали депірогенні флакони для інфузії, які закривали стерилізованими каучуковими пробками і герметизували алюмінієвими ковпачками. Стерилізувальний фільтр тестували на цілісність до та після використання, додержуючись методики, рекомендованої виробником. Обсяг заповнення флаконів контролювали у процесі заповнення. Пастеризацію проводили відповідно до Європейської фармакопеї. Контейнери з готовим препаратом витримували у термостаті відповідно до вимог Європейської фармакопеї. Після термостатування всі 70 флакони піддавали візуальному дослідженню на наявність домішок, каламутність, наявність дефектів ампул та ковпачків. Препарати з дефектами відбраковували. Всі флакони зберігали при 2-2596.
Активатор прекалікреїну
Активатор прекалікреїну (РКА), що ініціює перетворення прекалікреїну в калікреїн, може бути проаналізований на його здатність до розщеплювання хромофорної групи синтетичного пептидного субстрату, в 75 результаті чого можна спектрофотометрично виміряти швидкість розщеплення і розрахувати концентрацію РКА шляхом порівняння з еталонною кривою, відкаліброваною у Міжнародних одиницях активності.
Міжнародна одиниця являє собою активність певної кількості Міжнародного Стандарту, що складається з ліофілізованого активатора прекалікреїну. Еквівалент Міжнародного Стандарту у Міжнародних одиницях активності встановлений Всесвітньою Організацією Охорони здоров'я. 20 Приготування прекалікреїнового субстрату
Щоб уникнути коагуляційної активації, кров або плазма, що використовується для одержання прекалікреїну, повинна контактувати тільки з пластиком або скляними поверхнями, обробленими силіконом. 9 об'ємів людської крові домішують до 1 об'єму розчину антикоагулянта (АСО, СРО або Звг/л цитрату натрію), в який доданий бромід гексадиметрину в кількості їмг/мл. Одержану суміш центрифугують протягом 5 хвилин при 3600 ха. Ге 25 Плазму відокремлюють і центрифугують протягом 20 хвилин при 6000 худ з метою осадження тромбоцитів. (5)
Плазму, збіднену тромбоцитами, відокремлюють і протягом 20 годин піддають діалізу з використанням 10 об'ємів буфера А. Діалізовану плазму пропускають через хроматографічну колонку, що містить систему агароза- ПЕАЕ для іонообмінної хроматографії, зрівноважену буфером А, і має обсяг, дорівнюючий подвійному обсягу плазми.
Колонку елююють буфером А зі швидкістю 2Омл/см"/год. Збирають фракції елюату і реєструють оптичне ісе) 30 поглинання при довжині хвилі 280нм (2.2.25). Об'єднують фракції, що містять перший білковий пік, причому Ге! обсяг пулу складає 1,2 обсягу плазми, збідненої тромбоцитами.
Об'єднаний субстрат тестують на відсутність калікреїнової активності, змішуючи 1 частину з 20 частинами о попередньо нагрітого розчину хромогенного субстрату, що використовується в аналізі, і одержану суміш ї- термостатують при 372С протягом 2 хвилин. Субстрат придатний для подальшого використання, якщо 35 збільшення оптичного поглинання не перевищує 0,001 за хвилину. До об'єднаного субстрату додають розчин - хлористого натрію з концентрацією 7г/л і одержану систему фільтрують з використанням мембранного фільтра (пористість 0,45мкм). Фільтрат заморожують порціями і зберігають при -25 9С; субстрат можна сушити виморожуванням перед зберіганням. «
Всі операції, починаючи з хроматографії і до заморожування порцій, слід завершувати за один робочий день. З
Аналіз с Аналіз більш прийнятно проводити з використанням автоматизованого аналізатора ферментів при 37 2С, :з» використовуючи такі обсяги, концентрацію субстратів і часи термостатування, які забезпечують лінійність швидкості реакції, щонайменше, до концентрування З5МЕ/мл. Стандарти, зразки і прекалікреїновий субстрат при необхідності можна розбавляти буфером В. -1 395 Розбавлені стандарти або зразки культивують протягом 10 хвилин за присутності прекалікреїнового субстрату, при цьому обсяг нерозбавленого зразка не повинен перевищувати 1/10 загального обсягу інкубаційної - І суміші з метою уникнення помилок, викликаних зміною іонної сили і значенням рН інкубаційної суміші. Суміш або с її частину інкубують за присутності, щонайменше, дорівнюючого обсягу розчину придатного синтетичного хромогенного субстрату у буфері В, що має відому специфічність до калікреїну (наприклад, (Се) 50 М-бензоїл-І -проліл-І -фенілаланіл-і -аргінін-4-нітроанілід ацетат Кк або
Ф О-проліл-І -фенілаланіл-і! -аргінін-4-нітроанілід-дигідрохлорид К). В часовому інтервалі від 2 до 10 хвилин реєструють швидкість зміни оптичного поглинання за хвилину при довжині хвилі, специфічної для субстрату, що використовується. Для кожної суміші зразків або стандартів готують контрольний зразок, використовуючи буфер
В замість прекалікреїнового субстрату. 59 Корегують величину лА/хв, віднімаючи значення, одержане для контрольного зразка. Будують калібрувальну (Ф) криву з використанням одержаних значень для еталонного препарату і відповідних концентрацій; одержану
ГФ криву використовують для визначення РКА активності досліджуваного препарату.
БуферА 60 Трис (гідроксиметил)амінометан 6,055г
Хлористий натрій 1,17г
Бромід гексадиметрину Бомг
Азид натрію 0,100г бо Вказані інгредієнти розчиняють у воді, за допомогою 2М хлористоводневої кислоти встановлюють значення рН 8,0 і систему розбавляють водою до обсягу 1000мл.
Буфер В
Трис (гідроксиметил)амінометан 6,055г
Хлористий натрій 8,77г
Вказані інгредієнти розчиняють у воді, за допомогою 2М хлористоводневої кислоти встановлюють значення рН 8,0 і систему розбавляють водою до обсягу 1000мл. (000 Технологічна стадія 0 Величина РКА (згідно з винаходом) Величина РКА (порівняльний приклад)
Після ІРВР" і стерилізувальної фільтрації ЗМЕ/мл
Після пастеризації в кінцевому резервуарі «2МЕ/мл 5МЕ/мл
Після інкубації АМЕ/МЛ 18МЕ/мл - й й й й
Технологічна стадія Величина РКА (згідно з винаходом) Величина РКА (порівняльний приклад)
Після ІРВР" і стерилізувальної фільтрації «2МЕ/мл
Після пастеризації в кінцевому резервуарі «2МЕ/мл 2МЕ/МЛл
Після інкубації ЗМЕ/Ммл 12МЕ/мл 2 (А 2 (6 - : (2 6: 6 2 ( 62 5 5: 2 . 6 265 2 2 6 « 2 12 45 2 0.2 2 6 « « «2 З : : : - (00000 Технологічна стадія 0 Величина РКА (згідно з винаходом) Величина РКА (порівняльний приклад)
Після ІРВР" і стерилізувальної фільтрації «2МЕ/мл
Після пастеризації в кінцевому резервуарі «2МЕ/мл 5МЕ/мл
Після інкубації 2МЕ/МЛ 2ОМЕ/мл сч "ІРВР у процесі пастеризації в масі Ге) (Се)
Claims (4)
1. Спосіб одержання збагаченої альбуміном фракції з пониженим вмістом активатора прекалікреїну (РКА), що Щео, включає стадії: їм- (а) відновлення пасти М (фракціонування за Сопп), Зо (Б) здійснення стадії концентрування фракції, одержаної на стадії (а), в. (с) нагрівання фракції, одержаної на стадії (Б) в діапазоні від 502 до 7023 протягом часу, достатнього для пастеризації фракції, (а) фасування одержаної фракції для використання, і « (е) проведення стадії інкубації за наступних умов: 10 днів при температурі 30-322С або 4 тижні при 20-2596. -
2. Спосіб за п. 1, в якому після фасування проводять другу стадію пастеризації.
с З. Спосіб за будь-яким з пп. 1-2, в якому пастеризацію проводять протягом щонайменше 9 годин при Із» температурі 58-6520.
4. Альбумінвмісна фракція з пониженим вмістом активатора прекалікреїну (РКА), одержана способом за одним з пп. 1-3. -І 15 5. Альбумінвмісна фракція за п. 4, що містить РКА менш ніж 12 МЕ/мл, переважно 10 МЕ/мл, де РКА визначений згідно з четвертим виданням Європейської фармакопеї. -і сл Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 12, 15.12.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і (Се) 250 науки України. 4) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02026165 | 2002-11-25 | ||
| PCT/EP2003/013239 WO2004047859A2 (en) | 2002-11-25 | 2003-11-25 | Prekallikrein depleted plasma derived albumin fraction |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA77596C2 true UA77596C2 (en) | 2006-12-15 |
Family
ID=32337993
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200506246A UA77596C2 (en) | 2002-11-25 | 2003-11-25 | Albumin containing fraction having a reduced prekallikrein activator content and fraction obtained |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7700732B2 (uk) |
| EP (1) | EP1565207B1 (uk) |
| JP (1) | JP4532282B2 (uk) |
| KR (1) | KR101077651B1 (uk) |
| CN (1) | CN100364609C (uk) |
| AT (1) | ATE322907T1 (uk) |
| AU (1) | AU2003292109B2 (uk) |
| BR (1) | BR0316563A (uk) |
| CA (1) | CA2506848C (uk) |
| DE (1) | DE60304603T2 (uk) |
| DK (1) | DK1565207T3 (uk) |
| ES (1) | ES2261977T3 (uk) |
| IL (1) | IL168506A (uk) |
| MX (1) | MXPA05005328A (uk) |
| NO (1) | NO330216B1 (uk) |
| PL (1) | PL375539A1 (uk) |
| PT (1) | PT1565207E (uk) |
| RS (1) | RS20050401A (uk) |
| RU (1) | RU2321421C2 (uk) |
| SI (1) | SI1565207T1 (uk) |
| UA (1) | UA77596C2 (uk) |
| WO (1) | WO2004047859A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200504202B (uk) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2221817B1 (es) | 2004-07-26 | 2005-10-01 | Probitas Pharma, S.A. | "soluciones de albumina humana terapeutica con baja actividad del activador de precalicreina (pka) y procedimiento de obtencion de las mismas". |
| ES2294976B1 (es) * | 2007-11-12 | 2008-12-16 | Grifols, S.A. | "procedimiento de obtencion de albumina humana de alta eficacia para su uso en terapia de detoxificacion". |
| SE1050124A1 (sv) | 2010-02-08 | 2011-08-09 | Linkoping Biocontrols Ab | Stabil lösning |
| GB201317458D0 (en) * | 2013-10-02 | 2013-11-13 | Spd Swiss Prec Diagnostics Gmbh | Improved pregnancy test device and method |
| CN107216383A (zh) * | 2017-07-13 | 2017-09-29 | 同路生物制药有限公司 | 一种人血白蛋白的制备方法及该人血白蛋白 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4251510A (en) * | 1979-08-15 | 1981-02-17 | Cutter Laboratories, Inc. | Intravenously injectable solution of plasma protein fraction free from bradykinin, kininogen and prekallikrein activators and processes for its production |
| US4378346A (en) * | 1979-08-15 | 1983-03-29 | Tankersley Donald L | Intravenously injectable solution of plasma protein fraction free from bradykinin, kininogen and prekallikrein activators and processes for its production |
| EP0035204B2 (en) * | 1980-03-05 | 1991-05-22 | Miles Inc. | Pasteurized therapeutically active protein compositions |
| US4440679A (en) * | 1980-03-05 | 1984-04-03 | Cutter Laboratories, Inc. | Pasteurized therapeutically active protein compositions |
| US4391801A (en) * | 1981-10-29 | 1983-07-05 | Cutter Laboratories, Inc. | Plasma protein fraction substantially free of acetate ions |
| AT376367B (de) * | 1983-03-16 | 1984-11-12 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung von therapeutisch verabreichbaren, in endbehaeltern abgefuellten plasmaderivaten |
| AT391810B (de) * | 1988-02-26 | 1990-12-10 | Immuno Ag | Verwendung von chymotrypsin zum unwirksammachen des praekallikrein-aktivators |
| JP3554796B2 (ja) * | 1988-10-31 | 2004-08-18 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | アルブミン製剤及びその製造方法 |
| US5919907A (en) * | 1997-12-22 | 1999-07-06 | Shanbrom Technologies Llc | Preparation and utilization of a novel sterile albumin |
| US6693173B2 (en) * | 2000-12-26 | 2004-02-17 | Alpha Therapeutic Corporation | Method to remove citrate and aluminum from proteins |
-
2003
- 2003-11-25 EP EP03767649A patent/EP1565207B1/en not_active Revoked
- 2003-11-25 RS YUP-2005/0401A patent/RS20050401A/sr unknown
- 2003-11-25 US US10/533,160 patent/US7700732B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-25 CA CA2506848A patent/CA2506848C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-25 PT PT03767649T patent/PT1565207E/pt unknown
- 2003-11-25 MX MXPA05005328A patent/MXPA05005328A/es active IP Right Grant
- 2003-11-25 CN CNB2003801041314A patent/CN100364609C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-25 RU RU2005119987/15A patent/RU2321421C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-11-25 SI SI200330277T patent/SI1565207T1/sl unknown
- 2003-11-25 UA UAA200506246A patent/UA77596C2/uk unknown
- 2003-11-25 WO PCT/EP2003/013239 patent/WO2004047859A2/en active IP Right Grant
- 2003-11-25 DK DK03767649T patent/DK1565207T3/da active
- 2003-11-25 JP JP2004554458A patent/JP4532282B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-25 AT AT03767649T patent/ATE322907T1/de active
- 2003-11-25 KR KR1020057008932A patent/KR101077651B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-11-25 BR BR0316563-9A patent/BR0316563A/pt active Pending
- 2003-11-25 PL PL03375539A patent/PL375539A1/xx unknown
- 2003-11-25 AU AU2003292109A patent/AU2003292109B2/en not_active Ceased
- 2003-11-25 ES ES03767649T patent/ES2261977T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-25 DE DE60304603T patent/DE60304603T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-05-10 IL IL168506A patent/IL168506A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-05-24 ZA ZA200504202A patent/ZA200504202B/en unknown
- 2005-05-26 NO NO20052550A patent/NO330216B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5122373A (en) | Immunoglobulin-g-containing fraction | |
| JP5357391B2 (ja) | 液状形態及び凍結乾燥形態の免疫グロブリンｇ組成物用安定化配合物 | |
| HU180816B (en) | Process for producing composition from human nlood plasma for improving agglutination of blood | |
| EA023382B1 (ru) | Способ получения высококонцентрированного препарата иммуноглобулина для подкожного применения | |
| JPS63192724A (ja) | ｒ−グロブリンの液状製剤 | |
| JPS63243032A (ja) | トロンビンの加熱処理方法 | |
| JP2010529997A (ja) | 安定化トロンビン組成物 | |
| JP2016199586A (ja) | 熱処理を通じてＩｇＧ組成物を得るための方法 | |
| UA77596C2 (en) | Albumin containing fraction having a reduced prekallikrein activator content and fraction obtained | |
| KR950010321B1 (ko) | 인간 트롬빈 제제의 가열처리방법 | |
| US20140155498A1 (en) | Method of Manufacture of Stable Liquid Coagulation Factors | |
| JPH04346934A (ja) | γ−グロブリンの液状製剤 | |
| US20100193440A1 (en) | Use of a chromatography substrate for reducing the amount of adamts13 in a solution derived from plasma | |
| RU2457248C2 (ru) | Способ промышленного получения тромбина | |
| RU2814332C1 (ru) | Способ криоконсервации промежуточного продукта фактора viii свертывания крови | |
| RU2768656C1 (ru) | Противовирусное средство в жидкой форме и способ его приготовления | |
| KR102372105B1 (ko) | 면역글로블린의 제조방법 | |
| Friedman et al. | Preparation and clinical use of plasma and plasma fractions | |
| RU2155069C1 (ru) | Способ получения иммуноглобулина для внутривенного введения и его варианты | |
| Solutions et al. | Aluminium in Human | |
| Gammelgaard et al. | Aluminium in human albumin solutions | |
| BR102016022107A2 (pt) | Processo de preparação de imunoglobulinas | |
| MXPA97000617A (en) | Human therapeutic albumin with low capacity for the fixation of alumi |