JP2010529997A - 安定化トロンビン組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
5mMのヒスチジン、150mMのNaCl、4mMのCaCl2、0.1%のPEG3350、pH6.0に、表1に示すさまざまな濃度のマンニトールおよびスクロースを加えた中に、組み換えヒトトロンビン(Recombinant human thrombin:rhThrombin)を、1mg/mL(3200U/mL)製剤した。
5mMのヒスチジン、3%(w/v)のスクロース、4%(w/v)のマンニトール、150mMのNaCl、4mMのCaCl2、0.1%のPEG3350、pH6.0に、組み換えヒトトロンビンを1mg/mL製剤した。溶液のアリコート1.6mLずつをバイアルに入れ、表4に示す条件下で凍結乾燥した。
組み換えヒトトロンビン(「rhThrombin DP」、実施例2で開示した方法で調製されたもの)およびウシトロンビン(THROMBIN−JMI、Jones Pharma Incorporated, Bristol, VA; マンニトールおよび塩化ナトリウムを含む凍結乾燥粉体)各1バイアル(5,000IU)ずつを5mLの米国薬局方静菌性の食塩水で再構成した。ウシトロンビンは再構成したとき、外見上無色で濁りがあり泡が多かったが、一方組み換えトロンビンは無色で透明であった。続いて25℃で48時間保管した後、ウシトロンビンは無色で目視可能な沈殿物があり、組み換えトロンビンは依然として無色で透明であった。
rhThrombin DP、組み換えヒトトロンビン試験的製剤(実施例1、製剤T)、およびウシトロンビン(THROMBIN−JMI)各1バイアル(5,000IU)ずつを5.0mLの米国薬局方静菌性の食塩水で再構成した。再構成した溶液中のスクロースの濃度は、ウシトロンビンで0%、試験的トロンビンで0.17%、およびrhThrombin DPで1.0%であった。rhThrombinの溶液は両方とも透明であったが、一方ウシトロンビンの溶液は外見上濁りがあった。
rhThrombin DPのバイアル(5,000IU)を米国薬局方静菌性の食塩注射で再構成した(n=3)。再構成したサンプルを上下逆にして2〜8℃で1週間、2週間、4週間、6週間、9週間および13週間、ならびに25℃で8時間、24時間、および48時間保存した。保存後、サンプルを,外見、含有量(RP‐HPLCによる)、純度(RP‐HPLC)、有効性(凝血活性)、および高分子量(high−molecular−weight:HMW)の不純物(SE‐HPLC)について分析した。表5に示す通り、評価した期間と条件では著しい不安定性は観察されなかった。
rhThrombin DPおよび試験的製剤のバイアル(各5,000IU)を1.6mLの静菌性の食塩水で再構成した。スクロースの濃度はrhThrombin DPの溶液で3.0%、および試験的製剤の溶液で0.5%であった。25℃では、再構成直後にも、24時間後にも、48時間後にも沈殿物は全く観測されなかった。
組み換えヒトトロンビンDPのバイアル(5,000IU)3本を、それぞれ5mLの静菌性の食塩水で再構成した。2〜8℃で13週間保存した後、沈殿物は全く観測されなかった。
組み換えヒトトロンビンDPを、生理食塩水中に0.9%または2.0%のベンジルアルコールを加えて再構成した。サンプルは25℃で保存した。0.9%のサンプルでは、再構成直後にも48時間後にも沈殿物は全く観測されなかった。2.0%のベンジルアルコールを含むサンプルは、再構成直後には沈殿物は見られなかったが、24時間後に沈殿物が見られた。
ウシトロンビンを1%のスクロースを含む静菌性の食塩水で再構成した。サンプルは25℃で保存した。再構成直後にも24時間後にも48時間後にも沈殿物は全く観測されなかった。
以下の防腐剤を、生理食塩水で再構成した組み換えヒトトロンビンDPのサンプルに個々に加えた。フェノール(1%、w/v)、m‐クレゾール(0.2%、v/v)、メチルパラベン(0.5%、w/v)、プロピルパラベン(1%、w/v)、またはクロロブタノール(0.5%、w/v)。サンプルは25℃で保存した。フェノールおよびm‐クレゾールのサンプルには24時間後に沈殿物が観測された。0.5%のクロロブタノールを含むサンプルは24時間後および48時間後に透明のままであった。メチルパラベンおよびプロピルパラベンは試験された濃度の溶液中では溶解できなかった。
Claims (43)
- トロンビンと、
ベンジルアルコールおよびクロロブタノールからなる群から選択された静菌的に効果的な量の防腐剤と、
0.10%〜5.0%(w/v)のスクロースと
を水溶液中に含む医薬組成物。 - 緩衝液、塩、ポリオール、界面活性剤、アミノ酸、または追加の炭水化物の1つまたはそれ以上をさらに含む請求項1に記載の組成物。
- 前記防腐剤がベンジルアルコールである請求項1に記載の組成物。
- 前記ベンジルアルコールが0.8%〜1.5%(v/v)の濃度で存在する請求項3に記載の組成物。
- マンニトールをさらに含む請求項1に記載の組成物。
- 前記マンニトールおよびスクロースが、マンニトール:スクロースの割合が1:1を超えるが2.5:1以下(w/w)で存在する請求項5に記載の組成物。
- 前記トロンビンがヒトトロンビンである請求項1に記載の組成物。
- 前記ヒトトロンビンが組み換えヒトトロンビンである請求項7に記載の組成物。
- 前記トロンビンがウシトロンビンである請求項1に記載の組成物。
- トロンビンと、
薬学的に許容される緩衝液と、
0.10%〜5%(w/v)のスクロースと、
濃度0.8%〜1.5%(v/v)のベンジルアルコールまたは濃度0.4%〜0.6%(w/v)のクロロブタノールからなる群から選択された防腐剤と、
をpH5.7〜7.4の水溶液中に含む組成物。 - 前記防腐剤がベンジルアルコールである請求項10に記載の組成物。
- 前記ベンジルアルコールの濃度が0.8%〜1.0%(v/v)である請求項11に記載の組成物。
- 前記スクロースの濃度が0.5%〜3.0%(w/v)である請求項10に記載の組成物。
- 前記スクロースの濃度が約1%(w/v)である請求項10に記載の組成物。
- 前記緩衝液が、ヒスチジン緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、トリス緩衝液、コハク酸緩衝液、および酢酸緩衝液からなる群から選択された請求項10に記載の組成物。
- マンニトールをさらに含む請求項10に記載の組成物。
- 前記マンニトールおよびスクロースが、マンニトール:スクロースの割合が1:1を超えるが2.5:1以下(w/w)で存在する請求項16に記載の組成物。
- 前記希釈液が塩化ナトリウムを含む請求項10に記載の組成物。
- 前記トロンビンがヒトトロンビンである請求項10に記載の組成物。
- 前記ヒトトロンビンが組み換えヒトトロンビンである請求項19に記載の組成物。
- 前記トロンビンがウシトロンビンである請求項10に記載の組成物。
- 前記トロンビンが0.1mg/mL〜5.0mg/mLの濃度で存在する請求項10に記載の組成物。
- 前記トロンビンが0.3mg/mL〜3.0mg/mLの濃度で存在する請求項22に記載の組成物。
- pH5.7〜7.4の水溶液中で、
0.03mg/mL〜1.6mg/mLのトロンビンと、
0.17%〜1.3%(w/v)のスクロースと、
1.1%〜1.6%(w/v)のマンニトールと、
0.8%〜2.0%(w/v)のNaClと、
0〜1.6mMのCaCl2と、
0.001%〜0.32%(w/v)の界面活性剤または高分子量ポリエチレングリコールと、
薬学的に許容される緩衝液と、
ベンジルアルコールおよびクロロブタノールからなる群から選択された静菌的に効果的な量の防腐剤と、
から実質的になる水溶性の組成物であって、
前記緩衝液の濃度が外科手術の状況で前記組成物を利用するときにほぼ生理的pHになるように選択され、前記マンニトール:スクロースの割合が1:1を超えるが2.5:1以下(w/w)である水溶性の組成物。 - 前記マンニトール対スクロースの割合が1.33:1(w/w)である請求項24に記載の組成物。
- 前記スクロース:トロンビンのモル比が少なくとも700:1である請求項24に記載の組成物。
- 前記スクロース:トロンビンのモル比が少なくとも2000:1である請求項26に記載の組成物。
- 前記防腐剤が濃度0.8%〜1.5%(v/v)のベンジルアルコールである請求項24に記載の組成物。
- トロンビンと、ベンジルアルコールおよびクロロブタノールからなる群から選択された静菌的に効果的な量の防腐剤の存在下で前記タンパク質を安定化させるのに十分な量のスクロースとを含む凍結乾燥した組成物を提供するステップと、
静菌的に効果的な量のベンジルアルコールまたはクロロブタノールを水中に含む希釈液を提供するステップと、
前記凍結乾燥した組成物と前記希釈液とを混合して溶液を作るステップであって、溶液中のスクロースの濃度が0.10%〜5.0%(w/v)であるステップと、
を含む、安定化したトロンビン溶液を調製するための方法。 - 前記凍結乾燥した組成物が緩衝液、塩、またはポリオールをさらに含む請求項29に記載の方法。
- トロンビンと、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含む凍結乾燥した組成物を提供するステップと、
前記凍結乾燥した組成物を希釈液の中で再構成して薬学的に許容されるトロンビン溶液を提供するステップであって、前記希釈液は前記溶液中でベンジルアルコールの濃度を0.8%〜1.5%(v/v)にし、スクロースの濃度を0.10%〜5%(w/v)にするように選択されるステップと、
を含む、安定化したトロンビン溶液を調製するための方法。 - 前記溶液がマンニトールをさらに含む請求項31に記載の方法。
- 前記マンニトールおよびスクロースが前記溶液中にマンニトール:スクロースの割合が1:1を超えるが2.5:1以下(w/w)で存在する請求項32に記載の方法。
- 第1密閉容器に入った、静菌的に効果的な量のベンジルアルコールまたはクロロブタノールを水中に含む薬学的に許容される希釈液と、
第2密閉容器に入ったトロンビンおよびある量のスクロースを含む凍結乾燥した組成物であって、前記スクロースの量は、前記凍結乾燥した組成物を前記希釈液で再構成するときにスクロースの濃度が0.10%〜5.0%(w/v)になるように選択される、凍結乾燥した組成物と
を具備するキット。 - 前記希釈液がNaClをさらに含む請求項34に記載のキット。
- 前記希釈液が静菌性の食塩水である請求項35に記載のキット。
- 前記希釈液を前記第1密閉容器から前記第2密閉容器に移動するための手段をさらに具備する請求項34に記載のキット。
- 説明書をさらに具備する請求項34に記載のキット。
- 塗布用デバイスをさらに具備する請求項34に記載のキット。
- 前記塗布用デバイスがシリンジまたは噴霧器である請求項39に記載のキット。
- 前記第1密閉容器および前記第2密閉容器が第3容器に梱包されている請求項34に記載のキット。
- トロンビンを、これを必要とするほ乳類に投与する方法であり、
ベンジルアルコールおよびクロロブタノールからなる群から選択された静菌的に効果的な量の防腐剤を含む薬学的に許容される希釈液を提供するステップと、
トロンビンおよびある量のスクロースを含む凍結乾燥した組成物を提供するステップと、
前記凍結乾燥した組成物を前記希釈液で再構成して溶液を作るステップと、
前記溶液を前記ほ乳類に適用するステップと、
を含む方法であって、
前記凍結乾燥した組成物を前記希釈液で再構成するときにスクロースの濃度が0.10%〜5.0%(w/v)になるように前記スクロースの量が選択される方法。 - 前記希釈液が静菌性の食塩水である請求項42に記載の方法。
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