JP4532282B2 - 低プレカリクレイン血漿由来アルブミン画分 - Google Patents

低プレカリクレイン血漿由来アルブミン画分 Download PDF

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Description

本発明は、本発明の方法に従って得ることができるプレカリクレイン活性化因子(PKA)の低減されたアルブミン濃縮画分およびプレカリクレイン活性化因子(PKA)の低減されたアルブミン含有画分を製造する方法に関する。
アルブミン含有調製物はそれを必要とする患者用の輸液として用いられる。より生理的な環境を持たせるために、患者に輸液される置換液は生理的濃度の塩類だけでなく増量剤としてアルブミンも含む。アルブミン調製物はプレカリクレイン活性化因子を含みうるが、プレカリクレイン活性化因子は、レニン−アンギオテンシン系におけるプレカリクレイン活性化因子の干渉が原因でありうる、好ましくない副作用に繋がる可能性がある。
本発明の目的は、アルブミンを含む血漿由来画分中のPKA含量を低下させることであった。低いPKA値を持つアルブミン含有画分を提供することがもう1つの目的であった。
その目的は、
(a)画分Vペースト(paste V)(コーン(Cohn)分画)の再構成、
(b)段階(a)で得られた画分の濃縮段階を実行すること、
(c)段階(b)で得られた画分を、50℃ないし70℃の範囲で、画分を低温殺菌するのに十分な時間加熱すること、および
(d)随意的に、得られた画分を使用のために充填すること
:の段階を含む、プレカリクレイン活性化因子(PKA)の低減されたアルブミン濃縮画分を製造する方法によって解決した。
本発明の一実施形態では第2の低温殺菌段階が充填後に実施される。
特に、インキュベート段階は50ないし70℃にて少なくとも5時間,特に10時間の間、実施される。
画分Vペーストの再構成および随意的に濾過助剤の追加に続いて、好ましくは0.2μmの孔径を有するフィルターを用いて、濾過を実施する。必要に応じて、pH調整を実施しなければならない。pHは7.2〜7.6の範囲になるようにすべきである。タンパク質の濃縮のために、典型的にはタンパク質含量8%(w/v)への限外濾過を実施し、次いでダイアフィルトレーション(diafiltration)およびもう1回の限外濾過を行う。この結果、タンパク質濃度は少なくとも20%となる。次いで、好ましくは約0.2μmの孔径を有するメンブレンを用いて、もう1回の濾過を実施することができる。
たとえばアルブミンg当たり0.08mmolのN−アセチル−DL−トリプトファンおよびカプリル酸ナトリウムといった安定剤を添加し、その後6.7ないし7.3の範囲にさらにpH調整を行う。タンパク質およびナトリウム含量の調整を達成し、および一括低温殺菌が好ましくは58℃ないし65℃の範囲で少なくとも9時間実施する。この段階の後に濾過滅菌を行う。試料は2週間未満、2℃ないし25℃にて保存する。そのアルブミン滅菌バルクをさらに最終濾過滅菌に供しおよび充填する。充填後、前述と同様の条件下で第2の低温殺菌段階を実施することができる。さらにインキュベート段階を追加することができる。目視検査後、調製物は保存および投与の準備が完了している。
本発明の方法はまた、プレカリクレイン活性化因子(PKA)の低減されたアルブミン含有画分を提供する。
本発明のアルブミンのPKA含量は、12IU/ml未満、好ましくは10IU/ml未満であり、ここでPKAは第四改正欧州薬局方、2.6.15、p.147〜148に従って測定する。
本発明を下記の非限定的な実施例によってさらに説明する。
実施例1:
画分Vペーストをその重量の1.6倍の注射用水に6時間より長く−2±2℃にて懸濁する。濾過助剤を本品に加え、およびその調製物を30分間攪拌する。デプスフィルターを注射用水で、およびその後に10%(v/v)エタノールで予備洗浄する。溶液を、デプスフィルターおよび次いで0.2μmメンブレンフィルターに通すことによって清澄化する。フィルターを、10%エタノールを含む注射用水で後洗浄する。3M水酸化ナトリウム溶液を用いてpHを7.4±0.2に調整する。
10キロダルトンの排除限界を有する膜を通した限外濾過によって、8%のタンパク質濃度を得る。濃縮液を、3倍量以上の0.5M塩化ナトリウム溶液、続いて3倍量以下の注射用水に対してダイアフィルトレーションする。ダイアフィルトレーション後に、アルブミン溶液を約22%のタンパク質濃度へ、+15℃以下での限外濾過によって濃縮する。溶液を、デプスフィルターおよび次いで0.2μmメンブレンフィルターに通すことによって清澄化する。デプスフィルターは注射用水で予備洗浄する。
続いて、カプリル酸0.0106g/gタンパク質およびN−アセチル−DL−トリプトファン0.0182g/gタンパク質を10%(w/v)水酸化ナトリウムに溶解し、および緩やかな攪拌下でアルブミン溶液に加える。pHを7.0±0.3に調整する。アルブミン溶液を、注射用水を加えることによってタンパク質濃度200±10g/lへ調整する。ナトリウム含量を、塩化ナトリウムを加えることによって150±7.5mmol/lへ調整する。溶液を少なくとも9時間、58〜65℃にて攪拌する。アルブミン溶液を、典型的には公称孔径0.2μmの、滅菌用グレードフィルターメンブレンを通して濾過滅菌する。滅菌フィルターは、取扱説明書で推奨される通りの適当な試験方法によって、完全性について使用前後に試験する。濾過滅菌したアルブミンは、+2℃〜+25℃にて2週間以下で保存する。滅菌溶液を、末端0.2μm滅菌フィルターを用いて無菌条件下で、パイロジェン除去済み輸液バイアルへ充填し、バイアルは滅菌ブチル栓で密栓しおよびアルミニウムキャップでシールする。滅菌フィルターは、取扱説明書で推奨される通りの適当な試験方法によって、完全性(integrity)について使用前後に試験する。充填過程を通じて充填容量を監視する。低温殺菌を欧州薬局方に従って実施する。最終容器を欧州薬局方に従ってインキュベートする。インキュベート期間後に、粒子状混入物、濁度、バイアルおよび密閉の欠陥に関して、すべてのバイアルを目視検査する。欠陥のある調製物は不合格とする。すべてのバイアルを+2℃ないし+25℃にて保存する。
実施例2:
画分Vペーストをその重量の1.6倍の注射用水に6時間より長く−2±2℃にて懸濁する。濾過助剤を本品に加え、およびその調製物を30分間攪拌する。デプスフィルターを注射用水で、およびその後に10%エタノールで予備洗浄する。溶液を、デプスフィルターおよび次いで0.2μmメンブレンフィルターに通すことによって清澄化する。フィルターを、10%エタノールを含む注射用水で後洗浄する。3M水酸化ナトリウム溶液を用いてpHを7.4±0.2に調整する。10キロダルトンの排除限界を有する膜を通した限外濾過によって、8%のタンパク質濃度を得る。濃縮液を、3倍量以上の0.5M塩化ナトリウム溶液、続いて3倍量以下の注射用水に対してダイアフィルトレーションする。ダイアフィルトレーション後に、アルブミン溶液を約26%のタンパク質濃度へ、+15℃未満での限外濾過によって濃縮する。溶液を、デプスフィルターおよび次いで0.2μmメンブレンフィルターに通すことによって清澄化する。デプスフィルターは注射用水で予備洗浄する。続いて、カプリル酸0.0106g/gタンパク質およびN−アセチル−DL−トリプトファン0.0182g/gタンパク質を10%水酸化ナトリウムに溶解し、および緩やかな攪拌下でアルブミン溶液に加える。pHを7.0±0.3に調整する。アルブミン溶液を、注射用水を加えることによってタンパク質濃度250±12g/lへ調整する。ナトリウム含量を、塩化ナトリウムを加えることによって150±7.5mmol/lへ調整する。溶液を少なくとも9時間、58〜65℃にて攪拌する。アルブミン溶液を、典型的には公称孔径0.2μmの、滅菌用グレードフィルターメンブレンを通して濾過滅菌する。滅菌フィルターは、取扱説明書で推奨される通りの適当な試験方法によって、完全性について使用前後に試験する。濾過滅菌したアルブミンは、+2℃〜+25℃にて2週間以下で保存する。滅菌溶液を、末端0.2μm滅菌フィルターを用いて無菌条件下で、パイロジェン除去済み輸液バイアルへ充填し、バイアルは滅菌ブチル栓で密栓しおよびアルミニウムキャップでシールする。滅菌フィルターは、取扱説明書で推奨される通りの適当な試験方法によって、完全性について使用前後に試験する。充填過程を通じて充填容量を監視する。低温殺菌を欧州薬局方に従って実施する。最終容器を欧州薬局方に従ってインキュベートする。インキュベート期間後に、粒子状混入物、濁度、バイアルおよび密閉の欠陥に関して、すべてのバイアルを目視検査する。欠陥のある調製物は不合格とする。すべてのバイアルを+2℃ないし+25℃にて保存する。
実施例3:
画分Vペーストをその重量の1.6倍の注射用水に6時間、−2±2℃にて懸濁する。濾過助剤を本品に加え、およびその調製物を30分間攪拌する。デプスフィルターを注射用水で、およびその後に10%エタノールで予備洗浄する。溶液を、デプスフィルターおよび次いで0.2μmメンブレンフィルターに通すことによって清澄化する。フィルターを、10%エタノールを含む注射用水で後洗浄する。3M水酸化ナトリウム溶液を用いてpHを7.4±0.2に調整する。10キロダルトンの排除限界を有する膜を通した限外濾過によって、8%のタンパク質濃度を得る。濃縮液を、3倍量を超える0.5M塩化ナトリウム溶液、続いて3倍量未満の注射用水に対してダイアフィルトレーションする。ダイアフィルトレーション後に、アルブミン溶液を約22%のタンパク質濃度へ、+15℃未満での限外濾過によって濃縮する。溶液を、デプスフィルターおよび次いで0.2μmメンブレンフィルターに通すことによって清澄化する。デプスフィルターは注射用水で予備洗浄する。続いて、カプリル酸0.0106g/gタンパク質およびN−アセチル−DL−トリプトファン0.0182g/gタンパク質を10%水酸化ナトリウムに溶解し、および緩やかな攪拌下でアルブミン溶液に加える。pHを7.0±0.3に調整する。アルブミン溶液を、注射用水を加えることによってタンパク質濃度200±10g/lへ調整する。ナトリウム含量を、塩化ナトリウムを加えることによって150±7.5mmol/lへ調整する。溶液を少なくとも10時間、58〜65℃にて攪拌する。アルブミン溶液を、典型的には公称孔径0.2μmの、滅菌用グレードフィルターメンブレンを通して濾過滅菌する。滅菌フィルターは、取扱説明書で推奨される通りの適当な試験方法によって、完全性について使用前後に試験する。濾過滅菌したアルブミンは、+2℃〜+25℃にて2週間以下で保存する。アルブミン溶液を、注射用水を加えることによってタンパク質濃度50±2.5g/lへ調整する。pHを7.0±0.3に調整する。ナトリウム含量を、塩化ナトリウムを加えることによって150±7.5mmol/lへ調整する。アルブミン溶液を、+2℃〜+25℃にて24時間以下、充填まで保存する。滅菌溶液を、末端0.2μm滅菌フィルターを用いて無菌条件下で、パイロジェン除去済み輸液バイアルへ充填し、バイアルは滅菌ブチル栓で密栓しおよびアルミニウムキャップでシールする。滅菌フィルターは、取扱説明書で推奨される通りの適当な試験方法によって、完全性について使用前後に試験する。充填過程を通じて充填容量を監視する。低温殺菌を欧州薬局方に従って実施する。最終容器を欧州薬局方に従ってインキュベートする。インキュベート期間後に、粒子状混入物、濁度、バイアルおよび密閉の欠陥に関して、すべてのバイアルを目視検査する。欠陥のある調製物は不合格とする。すべてのバイアルを+2℃ないし+25℃にて保存する。
プレカリクレイン活性化因子
プレカリクレイン活性化因子(PKA)はプレカリクレインをカリクレインへ活性化し、および、切断の速度が分光学的に測定できるようにおよび国際単位で較正された参照調製物との比較によってPKAの濃度が計算できるように、合成ペプチド基質から発色団を切断する能力によって測定することができる。
国際単位は、凍結乾燥プレカリクレイン活性化因子から成る国際標準品の規定量の活性である。国際標準品の国際単位での当量は世界保険機関によって規定されている。
プレカリクレイン基質の調製
凝固活性化を回避するため、プレカリクレインの調製に使用する血液または血漿はプラスチックまたはシリコン処理ガラス表面としか接触させてはならない。9容のヒト血液を1容の抗凝固剤溶液(ACD、CPDまたは38g/lクエン酸ナトリウム)中へ採血し、これに臭化ヘキサジメトリン1mg/mlを加える。混合物を3600gにて5分間遠心分離する。血漿を分離し、および再び6000gにて20分間遠心分離し、血小板を沈澱させる。血小板の少ない血漿を分離し、および10容の緩衝液Aに対して20時間透析する。透析した血漿を、緩衝液Aで平衡化してありおよび血漿の容量の2倍に等しい、イオン交換クロマトグラフィー用のアガロース−DEAEを含むクロマトグラフィーカラムに加える。緩衝液Aを用いて20ml/cm2/時間にてカラムから溶出する。溶出液を分画回収し、および280nmでの吸光度を記録する(2.2.25)。プールの容量が血小板の少ない血漿の容量の約1.2倍になるように、最初のタンパク質ピークを含む画分をプールする。
基質プールを、カリクレイン活性が存在しないことについて、1容を測定法に用いる予温した発色基質溶液20容と混合し、および37℃にて2分間インキュベートすることによって試験する。吸光度における増加が毎分0.001未満である場合、基質は適当である。プールした溶液に、塩化ナトリウム7g/lを加え、およびメンブレンフィルター(0.45(m孔)を用いて濾過する。濾液を小分けして凍結し、および−25℃にて保存する;基質は保存の前に凍結乾燥することができる。
クロマトグラフィーの開始から小分けして凍結までのすべての手順を単一の作業日の間に実施する。
測定法
測定法は、好ましくは自動化酵素分析装置を用いて37℃にて、反応速度が少なくとも最大35IU/mlまで直線であるように、基質の容量および濃度、およびインキュベート時間を調整して実施する。標準品、試料およびプレカリクレイン基質は、必要に応じて緩衝液Bを用いて希釈することができる。
インキュベート混合物中のイオン強度およびpHの変動によって生じる誤差を回避するため、未希釈試料の容量がインキュベート混合物の総容量の1/10を超えないように、希釈した標準品または試料をプレカリクレイン基質と共に10分間インキュベートする。その混合物またはその一部を、カリクレインに特異的であることが知られている適当な合成発色基質(たとえば、N−ベンゾイル−L−プロリル−L−フェニルアラニル−L−アルギニン−4−ニトロアニリドアセテートRまたはD−プロリル−L−フェニルアラニル−L−アルギニン−4−ニトロアニリド−ジヒドロクロリドR)の、緩衝液Bに溶解した溶液の少なくとも等量とインキュベートする。毎分の吸光度変化の速度を2分間ないし10分間、使用した基質に特異的な波長で記録する。試料または標準品の混合物それぞれについて、プレカリクレイン基質の代わりに緩衝液Bを用いてブランクを調製する。
対応するブランクについて得られた値を引くことによってΔA/分を補正する。参照調製物および各濃度についてそのように得られた値を用いて較正曲線をプロットする;その曲線を用いて、調べる調製物のPKA活性を測定する。
緩衝液A
トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン 6.055g
塩化ナトリウム 1.17g
臭化ヘキサジメトリン 50mg
アジ化ナトリウム 0.100g
成分を水に溶解し、2M塩酸を用いてpH8.0に調整し、および水で1000mlに希釈する。
緩衝液B
トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン 6.055g
塩化ナトリウム 8.77g
成分を水に溶解し、2M塩酸を用いてpH8.0に調整し、および水で1000mlに希釈する。
Figure 0004532282

Claims (2)

  1. (a)画分Vペースト(コーン分画)の再構成、
    (b)段階(a)で得られた画分の濃縮段階を実行すること、
    (c)段階(b)で得られた画分を、50℃ないし70℃の範囲で少なくとも9時間加熱し画分を低温殺菌すること、
    (d)低温殺菌した段階(c)の画分をバイアルに充填すること、
    (e)充填されたバイアルの低温殺菌を実行すること、および
    (f)インキュベーションが実施されること
    :の段階を含む、クロマトグラフィーの手法を用いずに、プレカリクレイン活性化因子(PKA)含量の低減されたアルブミン濃縮画分を製造する方法。
  2. 段階(c)の低温殺菌が、少なくとも9時間、温度58ないし65℃にて実施される、請求項1の方法。
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