DE60304603T2

DE60304603T2 - Plasma-albumin fraktion mit vermindertem prekallikrein

Info

Publication number: DE60304603T2
Application number: DE60304603T
Authority: DE
Inventors: Werner Gehringer; Katharina Pock
Original assignee: Octapharma AG
Current assignee: Octapharma AG
Priority date: 2002-11-25
Filing date: 2003-11-25
Publication date: 2007-02-15
Anticipated expiration: 2023-11-26
Also published as: EP1565207A2; JP2006518705A; RU2321421C2; US7700732B2; NO330216B1; KR101077651B1; ZA200504202B; PL375539A1; JP4532282B2; WO2004047859A2; ATE322907T1; CA2506848A1; RS20050401A; NO20052550D0; BR0316563A; CA2506848C; US20060100419A1; PT1565207E; AU2003292109A1; SI1565207T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer mit Albumin angereicherten Fraktion mit einem reduzierten Gehalt an Prekallikrein-Aktivator (PKA) und eine albuminhaltige Fraktion mit einem reduzierten Gehalt an Prekallikrein-Aktivator (PKA), die nach dem Verfahren der Erfindung erhältlich ist.
Albuminhaltige Präparate werden als Infusionslösungen für Patienten, die ihrer bedürfen, verwendet. Um eine physiologischere Umgebung zu haben, wird Patienten eine flüssige Substitutionslösung, die nicht nur Salze in physiologischer Konzentration, sondern auch Albumin als Streckmittel enthält, infundiert. Albuminpräparate können Prekallikrein-Aktivator enthalten, der zu unerwünschten Nebenwirkungen führen kann, was auf eine Störung des Renin-Angiotensin-Systems durch den Prekallikrein-Aktivator zurückzuführen sein kann.
Véron et al., Biotechnology of Blood Proteins, 1993, Vol. 227, S. 183-188, offenbart ein kombiniertes Cohn/Chromatographie-Reinigungsverfahren zur Herstellung von hochreinem Humanalbumin aus Plasma.
US-A-4,440,679 offenbart Zusammensetzungen, die wärmeempfindliche, therapeutisch wirksame Proteine enthalten, die im Wesentlichen ohne Verlust der therapeutischen Wirkung pasteurisiert werden, indem man die Proteinzusammensetzung vor der Pasteurisierung mit einer pasteurisierungsstabilisierenden Menge eines Polyols mischt.
Tanaka et al. offenbaren im Brazilian Journal of Medical and Biological Research, November 1998, eine Reinigung von Humanalbumin durch die Kombination des Verfahrens von Cohn mit Flüssigchromatographie. Die Chromatographiefraktionen werden einem Pasteurisierungsschritt unterzogen.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung bestand darin, den PKA-Gehalt in albuminhaltigen, von Plasma abgeleiteten Fraktionen zu reduzieren. Ein weiteres Ziel bestand darin, eine albuminhaltige Fraktion mit einem reduzierten PKA-Wert bereitzustellen.
Das Ziel wurde mit einem Verfahren zur Herstellung einer mit Albumin angereicherten Fraktion mit einem reduzierten Gehalt an Prekallikrein-Aktivator (PKA) erreicht, das die folgenden Schritte umfasst:

(a) Rekonstitution von Paste V (Cohn-Fraktionierung);
(b) Durchführen eines Konzentrierungsschritts mit der in Schritt (a) erhaltenen Fraktion;
(c) Erhitzen der in Schritt (b) erhaltenen Fraktion in einem Bereich von 50 °C bis 70 °C während einer ausreichenden Zeit, um die Fraktion zu pasteurisieren;
(d) Abfüllen der erhaltenen Fraktion zur Verwendung; und
(e) Durchführen eines Inkubationsschritts unter den folgenden Bedingungen: 10 Tage bei 30-32 °C oder 4 Wochen bei 20-25 °C.

In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird nach dem Abfüllen ein zweiter Pasteurisierungsschritt durchgeführt.
Insbesondere wird der Inkubationsschritt bei 50 bis 70 °C während einer Zeitspanne von wenigstens 5 Stunden, insbesondere 10 Stunden, durchgeführt.
Ausgehend von einer Rekonstitution von Paste V und gegebenenfalls Zugabe von Filterhilfsmitteln wird eine Filtration durchgeführt, vorzugsweise mit einem Filter, der eine Porengröße von etwa 0,2 μm aufweist. Falls notwendig, muss eine pH-Einstellung durchgeführt werden. Der pH-Wert sollte im Bereich von 7,2 bis 7,6 liegen. Typischerweise wird eine Ultrafiltration auf 8% (w/v) Proteingehalt mit anschließender Diafiltration und einer weiteren Ultrafiltration, um das Protein zu konzentrieren, durchgeführt. Dies führt zu Proteinkonzentrationen von wenigstens 20%. Dann kann eine weitere Filtration vorzugsweise mit einer Membran, die eine Porengröße von etwa 0,2 um aufweist, durchgeführt werden.
Stabilisatoren werden hinzugefügt, zum Beispiel jeweils 0,08 mmol N-Acetyl-DL-tryptophan und Natriumcaprylat pro g Albumin, und dann erfolgt eine weitere pH-Einstellung in einem Bereich von 6,7 bis 7,3. Die Einstellung des Protein- und Natriumgehalts wird erreicht, und eine Massenpasteurisierung wird vorzugsweise in einem Bereich von 58 °C bis 65 °C während wenigstens 9 Stunden durchgeführt. Auf diesen Schritt folgt eine Sterilfiltration. Die Probe wird weniger als 2 Wochen lang bei 2 °C bis 25 °C aufbewahrt. Die sterile Albuminmasse wird einer weiteren endgültigen Sterilfiltration unterworfen und abgefüllt. Nach dem Abfüllen kann ein zweiter Pasteurisierungsschritt unter ähnlichen Bedingungen, wie sie oben beschrieben sind, durchgeführt werden. Ein weiterer Inkubationsschritt kann hinzugefügt werden. Nach einer Inaugenscheinnahme ist das Präparat fertig für die Lagerung und Verabreichung.
Das Verfahren der Erfindung liefert auch eine albuminhaltige Fraktion mit einem reduzierten Gehalt an Prekallikrein-Aktivator (PKA).
Der PKA-Gehalt des Albumins der Erfindung ist kleiner als 12 IE/ml, vorzugsweise 10 IE/ml, wobei der PKA gemäß European Pharmacopeia, vierte Auflage, 2.6.15, S. 147-148, bestimmt wird.
Die Erfindung wird weiterhin anhand der folgenden nichteinschränkenden Beispiele beschrieben.
Beispiele
Beispiel 1:
Die Paste V wird > 6 Stunden lang bei –2 ± 2 °C im 1,6fachen ihres Gewichts an Wasser für Injektionen suspendiert. Filterhilfsmittel werden zu dem Produkt gegeben, und das Präparat wird 30 min lang gerührt. Der Tiefenfilter wird mit Wasser für Injektionen und anschließend mit 10% (v/v) Ethanol vorgewaschen. Die Lösung wird geklärt, indem man sie durch den Tiefenfilter und anschließend einen 0,2-μm-Membranfilter passiert. Der Filter wird mit 10% Ethanol in Wasser für Injektionen nachgewaschen. Der pH-Wert wird mit 3 M Natriumhydroxidlösung auf 7,4 ± 0,2 eingestellt.
Eine Proteinkonzentration von 8% wird durch Ultrafiltration durch Membranen mit einer Ausschlussgrenze von 10 Kilodalton erhalten. Das Konzentrat wird gegen eine ≥ dreifache Menge an 0,5 M Natriumchloridlösung und anschließend eine ≤ dreifache Menge an Wasser für Injektionen diafiltriert. Nach der Diafiltration wird die Albuminlösung durch Ultrafiltration bei ≤ +15 °C auf eine Proteinkonzentration von ungefähr 22% konzentriert. Die Lösung wird geklärt, indem man sie durch den Tiefenfilter und anschließend einen 0,2-μm-Membranfilter passiert. Der Tiefenfilter wird mit Wasser für Injektionen vorgewaschen.
Anschließend werden 0,0106 g Caprylsäure/g Protein und 0,0182 g N-Acetyl-DL-tryptophan/g Protein in 10% (w/v) Natriumhydroxid gelöst und unter langsamem Rühren zur Albuminlösung gegeben. Der pH-Wert wird auf 7,0 ± 0,3 eingestellt. Die Albuminlösung wird durch Zugabe von Wasser für Injektionen auf eine Proteinkonzentration von 200 ± 10 g/l eingestellt. Der Natriumgehalt wird durch Zugabe von Natriumchlorid auf 150 ± 7,5 mmol/l eingestellt. Die Lösung wird wenigstens 9 Stunden lang bei 58 bis 65 °C gerührt. Die Albuminlösung wird durch eine Filtermembran von Sterilisationsqualität mit einer nominellen Porengröße von typischerweise 0,2 μm sterilfiltriert. Der Sterilfilter wird vor und nach der Verwendung mit einem geeigneten Testverfahren, wie es gemäß den Herstellerangaben empfohlen wird, auf Unversehrtheit getestet. Das sterilfiltrier te Albumin wird nicht länger als 2 Wochen bei +2 °C bis +25 °C gelagert. Die sterile Lösung wird unter Verwendung eines terminalen 0,2-μm-Sterilfilters unter aseptischen Bedingungen in entpyrogenierte Infusionsampullen abgefüllt, die mit sterilisierten Butylstopfen verschlossen und mit Aluminiumdeckeln versiegelt werden. Der Sterilfilter wird vor und nach der Verwendung mit einem geeigneten Testverfahren, wie es gemäß den Herstellerangaben empfohlen wird, auf Unversehrtheit getestet. Das Füllvolumen wird während des gesamten Abfüllvorgangs überwacht. Die Pasteurisierung erfolgt gemäß der European Pharmacopeia. Die endgültigen Behälter werden gemäß der European Pharmacopeia inkubiert. Nach der Inkubationszeit werden alle Ampullen visuell auf Kontaminierung mit Teilchen, Trübheit, defekte Ampullen und Verschlüsse untersucht. Mangelhafte Präparate werden verworfen. Alle Ampullen werden bei +2 °C bis +25 °C gelagert.
Beispiel 2:
Die Paste V wird > 6 Stunden lang bei –2 ± 2 °C im 1,6fachen ihres Gewichts an Wasser für Injektionen suspendiert. Filterhilfsmittel werden zu dem Produkt gegeben, und das Präparat wird 30 min lang gerührt. Der Tiefenfilter wird mit Wasser für Injektionen und anschließend mit 10% Ethanol vorgewaschen. Die Lösung wird geklärt, indem man sie durch den Tiefenfilter und anschließend einen 0,2-μm-Membranfilter passiert. Der Filter wird mit 10% Ethanol in Wasser für Injektionen nachgewaschen. Der pH-Wert wird mit 3 M Natriumhydroxidlösung auf 7,4 ± 0,2 eingestellt. Eine Proteinkonzentration von 8% wird durch Ultrafiltration durch Membranen mit einer Ausschlussgrenze von 10 Kilodalton erhalten. Das Konzentrat wird gegen eine ≥ dreifache Menge an 0,5 M Natriumchloridlösung und anschließend eine ≤ dreifache Menge an Wasser für Injektionen diafiltriert. Nach der Diafiltration wird die Albuminlösung durch Ultrafiltration bei < +15 °C auf eine Proteinkonzentration von ungefähr 26% konzentriert. Die Lösung wird geklärt, indem man sie durch den Tiefenfilter und anschließend einen 0,2-μm-Membranfilter passiert. Der Tiefenfilter wird mit Wasser für Injektionen vorgewaschen. Anschließend werden 0,0106 g Caprylsäure/g Protein und 0,0182 g N-Acetyl-DL-tryptophan/g Protein in 10% Natriumhydroxid gelöst und unter langsamem Rühren zur Albuminlösung gegeben. Der pH-Wert wird auf 7,0 ± 0,3 eingestellt. Die Albuminlösung wird durch Zugabe von Wasser für Injektionen auf eine Proteinkonzentration von 250 ± 12 g/l eingestellt. Der Natriumgehalt wird durch Zugabe von Natriumchlorid auf 150 ± 7,5 mmol/l eingestellt. Die Lösung wird wenigstens 9 Stunden lang bei 58 bis 65 °C gerührt. Die Albuminlösung wird durch eine Filtermembran von Sterilisationsqualität mit einer nominellen Porengröße von typischerweise 0,2 μm sterilfiltriert. Der Sterilfilter wird vor und nach der Verwendung mit einem geeigneten Testverfahren, wie es gemäß den Herstellerangaben empfohlen wird, auf Unversehrtheit getestet. Das sterilfiltrierte Albumin wird nicht länger als 2 Wochen bei +2 °C bis +25 °C gelagert. Die sterile Lösung wird unter Verwendung eines terminalen 0,2-μm-Sterilfilters unter aseptischen Bedingungen in entpyrogenierte Infusionsampullen abgefüllt, die mit sterilisierten Butylstopfen verschlossen und mit Aluminiumdeckeln versiegelt werden. Der Sterilfilter wird vor und nach der Verwendung mit einem geeigneten Testverfahren, wie es gemäß den Herstellerangaben empfohlen wird, auf Unversehrtheit getestet. Das Füllvolumen wird während des gesamten Abfüllvorgangs überwacht. Die Pasteurisierung erfolgt gemäß der European Pharmacopeia. Die endgültigen Behälter werden gemäß der European Pharmacopeia inkubiert. Nach der Inkubationszeit werden alle Ampullen visuell auf Kontaminierung mit Teilchen, Trübheit, defekte Ampullen und Verschlüsse untersucht. Mangelhafte Präparate werden verworfen. Alle Ampullen werden bei +2 °C bis +25 °C gelagert.
Beispiel 3:
Die Paste V wird 6 Stunden lang bei –2 ± 2 °C im 1,6fachen ihres Gewichts an Wasser für Injektionen suspendiert. Filterhilfsmittel werden zu dem Produkt gegeben, und das Präparat wird 30 min lang gerührt. Der Tiefenfilter wird mit Wasser für Injektionen und anschließend mit 10% Ethanol vorgewaschen. Die Lösung wird geklärt, indem man sie durch den Tiefenfilter und anschließend einen 0,2-μm-Membranfilter passiert. Der Filter wird mit 10% Ethanol in Wasser für Injektionen nachgewaschen. Der pH-Wert wird mit 3 M Natriumhydroxidlösung auf 7,4 ± 0,2 eingestellt. Eine Proteinkonzentration von 8% wird durch Ultrafiltration durch Membranen mit einer Ausschlussgrenze von 10 Kilodalton erhalten. Das Konzentrat wird gegen eine > dreifache Menge an 0,5 M Natriumchloridlösung und anschließend eine < dreifache Menge an Wasser für Injektionen diafiltriert. Nach der Diafiltration wird die Albuminlösung durch Ultrafiltration bei < +15 °C auf eine Proteinkonzentration von ungefähr 22% konzentriert. Die Lösung wird geklärt, indem man sie durch den Tiefenfilter und anschließend einen 0,2-μm-Membranfilter passiert. Der Tiefenfilter wird mit Wasser für Injektionen vorgewaschen. Anschließend werden 0,0106 g Caprylsäure/g Protein und 0,0182 g N-Acetyl-DL-tryptophan/g Protein in 10% Natriumhydroxid gelöst und unter langsamem Rühren zur Albuminlösung gegeben. Der pH-Wert wird auf 7,0 ± 0,3 eingestellt. Die Albuminlösung wird durch Zugabe von Wasser für Injektionen auf eine Proteinkonzentration von 200 ± 10 g/l eingestellt. Der Natriumgehalt wird durch Zugabe von Natriumchlorid auf 150 ± 7,5 mmol/l eingestellt. Die Lösung wird wenigstens 10 Stunden lang bei 58 bis 65 °C gerührt. Die Albuminlösung wird durch eine Filtermembran von Sterilisationsqualität mit einer nominellen Porengröße von typischerweise 0,2 μm sterilfiltriert. Der Sterilfilter wird vor und nach der Verwendung mit einem geeigneten Testverfahren, wie es gemäß den Herstellerangaben empfohlen wird, auf Unversehrtheit getestet. Das sterilfiltrierte Albumin wird nicht länger als 2 Wochen bei +2 °C bis +25 °C gelagert. Die Albuminlösung wird durch Zugabe von Wasser für Injektionen auf eine Proteinkonzentration von 50 ± 2,5 g/l eingestellt. Der pH-Wert wird auf 7,0 ± 0,3 eingestellt. Der Natriumgehalt wird durch Zugabe von Natriumchlorid auf 150 ± 7,5 mmol/l eingestellt. Die Albuminlösung wird vor dem Abfüllen nicht länger als 24 Stunden bei +2 °C bis +25 °C gelagert. Die sterile Lösung wird unter Verwendung eines terminalen 0,2-μm-Sterilfilters unter aseptischen Bedingungen in entpyrogenierte Infusionsampullen abgefüllt, die mit sterilisierten Butylstopfen verschlossen und mit Aluminiumdeckeln versiegelt werden. Der Sterilfilter wird vor und nach der Verwendung mit einem geeigneten Testverfahren, wie es gemäß den Herstellerangaben empfohlen wird, auf Unversehrtheit getestet. Das Füllvolumen wird während des gesamten Abfüllvorgangs überwacht. Die Pasteurisierung erfolgt gemäß der European Pharmacopeia. Die endgültigen Behälter werden gemäß der European Pharmacopeia inkubiert. Nach der Inkubationszeit werden alle Ampullen visuell auf Kontaminierung mit Teilchen, Trübheit, defekte Ampullen und Verschlüsse untersucht. Mangelhafte Präparate werden verworfen. Alle Ampullen werden bei +2 °C bis +25 °C gelagert.
Prekallikrein-Aktivator
Prekallikrein-Aktivator (PKA) aktiviert Prekallikrein zu Kallikrein und kann anhand seiner Fähigkeit, ein Chromophor von einem synthetischen Peptidsubstrat abzuspalten, bestimmt werden, so dass die Spaltungsgeschwindigkeit spektrophotometrisch gemessen und die Konzentration von PKA durch Vergleich mit einem Referenzpräparat, das in Internationalen Einheiten geeicht ist, berechnet werden kann.
Die Internationale Einheit ist die Aktivität einer angegebenen Menge des Internationalen Standards, der aus gefriergetrocknetem Prekallikrein-Aktivator besteht. Die Äquivalenz des Internationalen Standards in Internationalen Einheiten wird von der World Health Organization angegeben.
Herstellung von Prekallikrein-Substrat
Um eine Gerinnungsaktivierung zu vermeiden, darf für die Herstellung von Prekallikrein verwendetes Blut oder Plasma nur mit Kunststoffen oder silikonbehandelten Glasoberflächen in Kontakt kommen. Es werden 9 Volumina menschliches Blut in 1 Volumen Antikoagulanslösung (ACD, CPD oder 38 g/l Natriumcitrat), zu der 1 mg/ml Hexadimethrinbromid gegeben wurde, gesaugt. Das Gemisch wird 5 min lang mit 3600 × g zentrifugiert. Das Plasma wird abgetrennt und wiederum 20 min lang mit 6000 × g zentrifugiert, um Blutplättchen sedimentieren zu lassen. Das blutplättchenarme Plasma wird abgetrennt und 20 h lang gegen 10 Volumina Puffer A dialysiert. Das dialysierte Plasma wird auf eine Chromatographiesäule aufgetragen, die Agarose-DEAE für die Ionenaustauschchromatographie enthält und in Puffer A äquilibriert wurde und gleich dem doppelten Volumen des Plasmas ist. Mit 20 ml/cm²/h Puffer A wird von der Säule eluiert. Das Eluat wird in Fraktionen aufgefangen, und die Extinktion bei 280 nm wird aufgezeichnet (2.2.25). Die Fraktionen, die den ersten Proteinpeak enthalten, werden vereinigt, so dass das Volumen der vereinigten Fraktionen etwa das 1,2fache des Volumens des blutplättchenarmen Plasmas ist.
Die vereinigten Substrate werden auf Abwesenheit von Kallikreinaktivität getestet, indem man 1 Teil mit 20 Teilen der vorgewärmten Lösung des chromogenen Substrats, das im Assay verwendet werden soll, mischt und 2 min lang bei 37 °C inkubiert. Das Substrat ist geeignet, wenn die Erhöhung der Extinktion kleiner als 0,001 pro Minute beträgt. Zu den vereinigten Lösungen wird 7 g/l Natriumchlorid gegeben, und unter Verwendung eines Membranfilters (Porosität 0,45 μm) wird filtriert. Das Filtrat wird portionsweise eingefroren und bei –25 °C aufbewahrt; das Substrat kann vor der Lagerung gefriergetrocknet werden.
Alle Verfahren vom Beginn der Chromatographie bis zum portionsweise Einfrieren werden während eines einzigen Arbeitstags durchgeführt.
Assay
Der Assay wird vorzugsweise mit Hilfe eines automatisierten Enzymanalyzers bei 37 °C durchgeführt, wobei die Volumina, die Konzentration der Substrate und die Inkubationszeiten so eingestellt sind, dass die Reaktionsgeschwindigkeit wenigstens bis 35 IE/ml linear ist. Standards, Proben und Prekallikrein-Substrat können nötigenfalls mit Puffer B verdünnt werden.
Verdünnte Standards oder Proben werden 10 min lang mit Prekallikrein-Substrat inkubiert, so dass das Volumen der unverdünnten Probe 1/10 des Gesamtvolumens des Inkubationsgemischs nicht übersteigt, um Fehler zu vermeiden, die durch Variation der Ionenstärke und des pH-Werts im Inkubationsgemisch verursacht werden. Das Gemisch oder ein Teil davon wird mit wenigstens einem gleichen Volumen einer Lösung eines geeigneten synthetischen chromogenen Substrats, von dem man weiß, dass es für Kallikrein spezifisch ist (zum Beispiel N-Benzoyl-L-prolyl-L-phenylalanyl-L-arginin-4-nitroanilidacetat R oder D-Prolyl-L-phenylalanyl-L-arginin-4-nitroanilid-Dihydrochlorid R), in Puffer B inkubiert.
Die Geschwindigkeit der Änderung der Extinktion pro Minute wird 2 min bis 10 min lang bei der für das verwendete Substrat spezifischen Wellenlänge aufgezeichnet. Für jedes Gemisch von Probe oder Standard wird eine Blindprobe hergestellt, wobei man Puffer B anstelle von Prekallikrein-Substrat verwendet. Der Wert von ΔA/min wird korrigiert, indem man den für die entsprechende Blindprobe erhaltenen Wert subtrahiert. Unter Verwendung der so für das Referenzpräparat und die jeweiligen Konzentrationen erhaltenen Werte wird eine Eichkurve gezeichnet; die Kurve wird verwendet, um die PKA-Aktivität des zu untersuchenden Präparats zu bestimmen. Puffer A

Tris(hydroxymethyl)aminomethan 6,055 g

Natriumchlorid 1,17 g

Hexadimethrinbromid 50 mg

Natriumazid 0,100 g
Die Bestandteile werden in Wasser gelöst, es wird mit 2 M Salzsäure auf pH 8,0 eingestellt und mit Wasser auf 1000 ml verdünnt. Puffer B

Tris(hydroxymethyl)aminomethan 6,055 g

Natriumchlorid 8,77 g
Die Bestandteile werden in Wasser gelöst, es wird mit 2 M Salzsäure auf pH 8,0 eingestellt und mit Wasser auf 1000 ml verdünnt.

* IPBP = In-Process-Bulk-Pasteurization

Claims

Verfahren zur Herstellung einer mit Albumin angereicherten Fraktion mit einem reduzierten Gehalt an Prekallikrein-Aktivator (PKA), das die folgenden Schritte umfasst: (a) Rekonstitution von Paste V (Cohn-Fraktionierung); (b) Durchführen eines Konzentrierungsschritts mit der in Schritt (a) erhaltenen Fraktion; (c) Erhitzen der in Schritt (b) erhaltenen Fraktion in einem Bereich von 50 °C bis 70 °C während einer ausreichenden Zeit, um die Fraktion zu pasteurisieren; (d) Abfüllen der erhaltenen Fraktion zur Verwendung; und (e) Durchführen eines Inkubationsschritts unter den folgenden Bedingungen: 10 Tage bei 30-32 °C oder 4 Wochen bei 20-25 °C.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei nach dem Abfüllen ein zweiter Pasteurisierungsschritt durchgeführt wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei die Pasteurisierung während einer Zeitspanne von wenigstens 9 h bei einer Temperatur von 58 bis 65 °C durchgeführt wird.
Albuminhaltige Fraktion mit einem reduzierten Gehalt an Prekallikrein-Aktivator (PKA), die nach dem Verfahren gemäß wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 3 erhältlich ist.
Albumin gemäß Anspruch 4 mit einem PKA-Gehalt von weniger als 12 IE/ml, vorzugsweise 10 IE/ml, wobei der PKA gemäß European Pharmacopeia, vierte Auflage, bestimmt wird.