JPH08169844A - 人血液凝固第ｉｘ因子含有製剤 - Google Patents
人血液凝固第ｉｘ因子含有製剤Info
- Publication number
- JPH08169844A JPH08169844A JP7180137A JP18013795A JPH08169844A JP H08169844 A JPH08169844 A JP H08169844A JP 7180137 A JP7180137 A JP 7180137A JP 18013795 A JP18013795 A JP 18013795A JP H08169844 A JPH08169844 A JP H08169844A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- factor
- stabilizer
- human blood
- preparation
- heat treatment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 人血液凝固第IX因子を失活させることなく、
夾雑ウイルスが不活化された人血液凝固第IX因子含有製
剤の提供。 【構成】 実質的に乾燥状態にあり、凍結乾燥および加
熱処理時の安定化剤としての無機塩、特に塩化ナトリウ
ムおよび／または有機酸塩、特にクエン酸ナトリウムを
少なくとも含有し、実質的に乾燥状態で加熱処理され
た、ウイルスが実質的に不活化された人血液凝固第IX因
子含有製剤。 【効果】 夾雑するウィルスが不活化され、かつ、第IX
因子の安定性及び水溶解性が改善された第IX因子含有製
剤が提供される。
夾雑ウイルスが不活化された人血液凝固第IX因子含有製
剤の提供。 【構成】 実質的に乾燥状態にあり、凍結乾燥および加
熱処理時の安定化剤としての無機塩、特に塩化ナトリウ
ムおよび／または有機酸塩、特にクエン酸ナトリウムを
少なくとも含有し、実質的に乾燥状態で加熱処理され
た、ウイルスが実質的に不活化された人血液凝固第IX因
子含有製剤。 【効果】 夾雑するウィルスが不活化され、かつ、第IX
因子の安定性及び水溶解性が改善された第IX因子含有製
剤が提供される。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、夾雑ウイルスが不活化
された人血液凝固第IX因子（以下、第IX因子）含有製剤
に関するものである。
された人血液凝固第IX因子（以下、第IX因子）含有製剤
に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】従来より、アルブミンなどの血漿蛋白に
ついて、そこに混入してくる懸念のあるウィルスを不活
化する最も確実な方法として、水溶液状態での加熱処理
法（以下、液状加熱法と称す）が、マレイ（Murray）ら
〔ザ ニューヨーク アカデミー オブ メディスン
（The New York Academy of Medicine), 31 (5), 341〜
358 (1955)〕の報告に基づいてとられており、以来今日
に至るまで長年にわたり汎用され、疫学的にも液状加熱
法のウィルス不活化効果が立証されている。
ついて、そこに混入してくる懸念のあるウィルスを不活
化する最も確実な方法として、水溶液状態での加熱処理
法（以下、液状加熱法と称す）が、マレイ（Murray）ら
〔ザ ニューヨーク アカデミー オブ メディスン
（The New York Academy of Medicine), 31 (5), 341〜
358 (1955)〕の報告に基づいてとられており、以来今日
に至るまで長年にわたり汎用され、疫学的にも液状加熱
法のウィルス不活化効果が立証されている。
【０００３】しかしながら、アルブミンのように液状加
熱に耐えるものは血漿蛋白の中でも極く限られており、
特に生理活性、又は生物活性を有する血漿蛋白は熱に対
し非常に敏感で、熱変性をおこし易く、活性の低下、消
失を招きやすい。
熱に耐えるものは血漿蛋白の中でも極く限られており、
特に生理活性、又は生物活性を有する血漿蛋白は熱に対
し非常に敏感で、熱変性をおこし易く、活性の低下、消
失を招きやすい。
【０００４】一方、液状加熱法とは別に、水分を含まな
いか、またはほとんど含まない乾燥状態で、血漿蛋白の
加熱処理（以下、乾熱処理という）を行うと、液状加熱
法に比べ、その活性の低下が著しく抑制されることが血
液凝固第VIII因子をモデルとする実験で明らかとなっ
た。しかし、一般に乾熱処理においても、安定化剤を添
加しなければ血漿蛋白の活性低下はまぬがれ得ないし、
また、水に対する溶解性及び溶状が悪くなるというのが
実情である。
いか、またはほとんど含まない乾燥状態で、血漿蛋白の
加熱処理（以下、乾熱処理という）を行うと、液状加熱
法に比べ、その活性の低下が著しく抑制されることが血
液凝固第VIII因子をモデルとする実験で明らかとなっ
た。しかし、一般に乾熱処理においても、安定化剤を添
加しなければ血漿蛋白の活性低下はまぬがれ得ないし、
また、水に対する溶解性及び溶状が悪くなるというのが
実情である。
【０００５】ところで、加熱によるウィルス不活化の作
用機序は、液状加熱では主としてウィルスの蛋白質成分
の変性に基づいているのに対し、乾熱処理では主にウィ
ルスの脂質成分の酸化によって傷害を受け病原性が失わ
れるといわれており、両方のウィルス不活化機構はお互
いに重なり合う部分があるものの、基本的には異なるこ
とが示唆されている〔ラーン，フィジカル メソッズ
オブ ステリライゼーション オブ マクロオーガニズ
ムス バクテリオロジー レブ. (Rahn, Physical Meth
ods of Sterilization of Macroorganisms Bact. Rev.)
9, 1-47 (1945)〕。
用機序は、液状加熱では主としてウィルスの蛋白質成分
の変性に基づいているのに対し、乾熱処理では主にウィ
ルスの脂質成分の酸化によって傷害を受け病原性が失わ
れるといわれており、両方のウィルス不活化機構はお互
いに重なり合う部分があるものの、基本的には異なるこ
とが示唆されている〔ラーン，フィジカル メソッズ
オブ ステリライゼーション オブ マクロオーガニズ
ムス バクテリオロジー レブ. (Rahn, Physical Meth
ods of Sterilization of Macroorganisms Bact. Rev.)
9, 1-47 (1945)〕。
【０００６】血漿蛋白の乾熱処理時の安定化剤として
は、これまで次のようなものが提案されている。特表昭
第５８−５００５４８号公報には、乾熱処理に付す血液
凝固因子含有組成物がアルブミン、アミノ酸、非還元性
単糖類、オリゴ糖類、糖アルコールのような安定化剤を
含んでいてもよいことが記載され、代表的な安定化剤と
してアルブミン、グリシン、マンニトール、ソルビトー
ルが例示されている。しかし、当該公報には、組成物は
安定化剤を含まないことが好ましく、乾燥状態では安定
化剤は不必要であると記載されている。
は、これまで次のようなものが提案されている。特表昭
第５８−５００５４８号公報には、乾熱処理に付す血液
凝固因子含有組成物がアルブミン、アミノ酸、非還元性
単糖類、オリゴ糖類、糖アルコールのような安定化剤を
含んでいてもよいことが記載され、代表的な安定化剤と
してアルブミン、グリシン、マンニトール、ソルビトー
ルが例示されている。しかし、当該公報には、組成物は
安定化剤を含まないことが好ましく、乾燥状態では安定
化剤は不必要であると記載されている。
【０００７】一方、特開昭第６０−８９４２８号公報に
は、特表昭第５８−５００５４８号公報で挙げられたア
ルブミン、グリシン、ソルビトール、マンニトールは血
液凝固因子の乾熱処理時の安定化効果が弱い、すなわ
ち、乾熱処理後の活性残存率、水溶解性、澄明性がいず
れも不良であることが記載されている。特開昭第６０−
８９４２８号公報には、血液凝固因子の乾熱処理時の安
定化剤として酸性アミノ酸と塩基性アミノ酸を添加する
ことが開示されている。
は、特表昭第５８−５００５４８号公報で挙げられたア
ルブミン、グリシン、ソルビトール、マンニトールは血
液凝固因子の乾熱処理時の安定化効果が弱い、すなわ
ち、乾熱処理後の活性残存率、水溶解性、澄明性がいず
れも不良であることが記載されている。特開昭第６０−
８９４２８号公報には、血液凝固因子の乾熱処理時の安
定化剤として酸性アミノ酸と塩基性アミノ酸を添加する
ことが開示されている。
【０００８】特公昭第４８−３３６１号公報には、塩化
ナトリウムおよびクエン酸ナトリウムを含有する血液凝
固因子組成物の凍結乾燥物が開示されているが、当該組
成物を乾燥状態で加熱処理を行うことについて何ら記載
されていない。
ナトリウムおよびクエン酸ナトリウムを含有する血液凝
固因子組成物の凍結乾燥物が開示されているが、当該組
成物を乾燥状態で加熱処理を行うことについて何ら記載
されていない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、第IX
因子を失活させることなく、夾雑ウイルスが不活化され
た第IX因子含有製剤を提供することである。
因子を失活させることなく、夾雑ウイルスが不活化され
た第IX因子含有製剤を提供することである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、後記特定
の安定化剤の存在下に乾熱処理を行った第IX因子含有製
剤は、第IX因子の活性を失うことなく、ウィルスが不活
化されていること、更に第IX因子が顕著に安定化され、
しかもかかる条件下に乾熱処理を行った第IX因子含有製
剤は水に対する溶解性及び溶状が良いことを見い出して
本発明を完成した。
の安定化剤の存在下に乾熱処理を行った第IX因子含有製
剤は、第IX因子の活性を失うことなく、ウィルスが不活
化されていること、更に第IX因子が顕著に安定化され、
しかもかかる条件下に乾熱処理を行った第IX因子含有製
剤は水に対する溶解性及び溶状が良いことを見い出して
本発明を完成した。
【００１１】即ち、本発明は、実質的に乾燥状態にあ
り、凍結乾燥および加熱処理時の安定化剤としての無機
塩、特に塩化ナトリウムおよび／または有機酸塩、特に
クエン酸ナトリウムを少なくとも含有し、実質的に乾燥
状態で加熱処理された、ウイルスが実質的に不活化され
た人血液凝固第IX因子含有製剤に関するものである。本
発明によれば、夾雑するウィルスが不活化され、かつ、
第IX因子の安定性及び水溶解性が改善された第IX因子含
有製剤が提供される。
り、凍結乾燥および加熱処理時の安定化剤としての無機
塩、特に塩化ナトリウムおよび／または有機酸塩、特に
クエン酸ナトリウムを少なくとも含有し、実質的に乾燥
状態で加熱処理された、ウイルスが実質的に不活化され
た人血液凝固第IX因子含有製剤に関するものである。本
発明によれば、夾雑するウィルスが不活化され、かつ、
第IX因子の安定性及び水溶解性が改善された第IX因子含
有製剤が提供される。
【００１２】本発明における加熱処理対象である第IX因
子含有製剤は、第IX因子としての生物活性または生理活
性を有するもの、たとえば血漿蛋白を分画して得られる
ものである。
子含有製剤は、第IX因子としての生物活性または生理活
性を有するもの、たとえば血漿蛋白を分画して得られる
ものである。
【００１３】かかる第IX因子含有製剤としては、例えば
ヒト血液凝固第II因子、第VII 因子、及び第Ｘ因子をも
含んでおり、生物学的製剤基準が規定する規格に適合し
たものが挙げられる。その組成比は、例えば１バイアル
当たり、第IX因子、第II因子、第VII 因子、第Ｘ因子が
各々４００〜５００単位、１００〜５００単位、５〜１
５０単位、１００〜５００単位である。
ヒト血液凝固第II因子、第VII 因子、及び第Ｘ因子をも
含んでおり、生物学的製剤基準が規定する規格に適合し
たものが挙げられる。その組成比は、例えば１バイアル
当たり、第IX因子、第II因子、第VII 因子、第Ｘ因子が
各々４００〜５００単位、１００〜５００単位、５〜１
５０単位、１００〜５００単位である。
【００１４】本発明の製剤は、通常第IX因子含有製剤溶
液を凍結乾燥した後、通常、含湿度０．０５〜３％の条
件下で加熱することによって製造されるが、その際、前
記特定の安定化剤を添加しておくことによって、第IX因
子の安定性が促進され、また第IX因子の溶解性および溶
状が改善される。
液を凍結乾燥した後、通常、含湿度０．０５〜３％の条
件下で加熱することによって製造されるが、その際、前
記特定の安定化剤を添加しておくことによって、第IX因
子の安定性が促進され、また第IX因子の溶解性および溶
状が改善される。
【００１５】本発明にて使用される安定化剤は、少なく
とも無機塩、特に塩化ナトリウムおよび／または有機酸
塩、特にクエン酸ナトリウムである。これらの安定化剤
は単独で使用してもよいが、併用の場合により安定化効
果が上昇する。
とも無機塩、特に塩化ナトリウムおよび／または有機酸
塩、特にクエン酸ナトリウムである。これらの安定化剤
は単独で使用してもよいが、併用の場合により安定化効
果が上昇する。
【００１６】安定化剤の含有量は、例えば次の通りであ
る。即ち、正常人血漿１ml中に含まれる第IX因子量の３
００倍以上、好ましくは４００倍以上（即ち、活性値３
００〜５００単位）の第IX因子量（蛋白量１ｇ程度）に
対して、安定化剤として無機塩、特に塩化ナトリウムは
100 〜200mg 、好ましくは140 〜160mg 、 有機酸塩、特
にクエン酸ナトリウムは50〜150mg 、好ましくは90〜11
0mg の割合で含有される。この程度の含有量において、
安定化効果、水溶解性、溶状と製剤化のバランスが最も
良好である。
る。即ち、正常人血漿１ml中に含まれる第IX因子量の３
００倍以上、好ましくは４００倍以上（即ち、活性値３
００〜５００単位）の第IX因子量（蛋白量１ｇ程度）に
対して、安定化剤として無機塩、特に塩化ナトリウムは
100 〜200mg 、好ましくは140 〜160mg 、 有機酸塩、特
にクエン酸ナトリウムは50〜150mg 、好ましくは90〜11
0mg の割合で含有される。この程度の含有量において、
安定化効果、水溶解性、溶状と製剤化のバランスが最も
良好である。
【００１７】第IX因子含有製剤は、通常凍結乾燥品とし
て使用に供するが、安定化剤は、血漿蛋白の凍結乾燥処
理の前に添加しておく。また、安定化剤は、乾燥処理
後、当該第IX因子含有製剤中にそのまま配合しておく。
て使用に供するが、安定化剤は、血漿蛋白の凍結乾燥処
理の前に添加しておく。また、安定化剤は、乾燥処理
後、当該第IX因子含有製剤中にそのまま配合しておく。
【００１８】加熱処理は夾雑ウイルスが実質的に不活化
されるまで行う。加熱処理における加熱温度は、通常３
０〜１００℃、好ましくは６０℃程度であり、加熱時間
は、通常10分〜２００時間、好ましくは１０〜１００時
間程度である。
されるまで行う。加熱処理における加熱温度は、通常３
０〜１００℃、好ましくは６０℃程度であり、加熱時間
は、通常10分〜２００時間、好ましくは１０〜１００時
間程度である。
【００１９】加熱処理による不活化対象とされるウィル
スは、ヒト血漿蛋白に夾雑が危惧されるウィルスであ
り、特に肝炎ウィルスなどである。
スは、ヒト血漿蛋白に夾雑が危惧されるウィルスであ
り、特に肝炎ウィルスなどである。
【００２０】また、加熱処理は不活性ガス雰囲気下で行
うことにより、加熱時の安定性をより高めることが出来
る。不活性ガスとしては、たとえば窒素ガス、アルゴ
ン、ヘリウムなどが挙げられる。
うことにより、加熱時の安定性をより高めることが出来
る。不活性ガスとしては、たとえば窒素ガス、アルゴ
ン、ヘリウムなどが挙げられる。
【００２１】さらに、第IX因子含有製剤の精製度と耐熱
性とは相関性が乏しく、どのような精製度の第IX因子含
有製剤を用いても、安定化剤による安定化効果は変わら
ない。従って、加熱処理は第IX因子含有製剤の精製工程
のどの段階で行ってもよい。
性とは相関性が乏しく、どのような精製度の第IX因子含
有製剤を用いても、安定化剤による安定化効果は変わら
ない。従って、加熱処理は第IX因子含有製剤の精製工程
のどの段階で行ってもよい。
【００２２】乾燥処理における乾燥状態は実質的に無水
の状態であり、可及的に水分の少ない状態であることが
好ましい。水分の含量は、通常３％以下、好ましくは１
％以下であり、通常は０．０５〜３％程度である。
の状態であり、可及的に水分の少ない状態であることが
好ましい。水分の含量は、通常３％以下、好ましくは１
％以下であり、通常は０．０５〜３％程度である。
【００２３】本発明によれば、貴重な血液製剤である第
IX因子の活性を大きく損失することなく、製剤中に混入
が危惧されるウィルスが不活化された第IX因子含有製剤
が提供される。
IX因子の活性を大きく損失することなく、製剤中に混入
が危惧されるウィルスが不活化された第IX因子含有製剤
が提供される。
【００２４】なお本発明において、各因子の力価は以下
の方法によって測定した。 第IX因子：一段法による凝血測定法〔ラパポート，エ
ス．アイ．ら，ニューイングランド，メディカル（Rapa
port, S.I., et al., New Engl. Med.),267 125〜130
(1962)〕 第II因子：プロトロンビン単独測定法〔オーレン，ピ
ー．エー．ら、スカンジナビア ジャーナル オブ ク
リニカル ラボラトリー インベスティゲーション（Ow
ren, P.A., et al., Scand. J. Clin. Lab. Invest.),
3 201〜208(1951) 〕 第VII 因子：一段測定法〔シリッジ，エム．エス．，
ラボラトリー エバリュエイション オブ ヘマトロジ
ー，フィラデルフィア：リー アンド フェビガー（Si
rridge, M.S., Laboratory Evaluation of Haematolog
y, Philadelphia:Lee and Febiger), 1974, P.145 〜14
8 〕 第Ｘ因子：一段測定法〔シリッジ，エム．エス．，ラ
ボラトリー エバリュエイション オブ ヘマトロジ
ー，フィラデルフィア：リー アンド フェビガー（Si
rridge, M.S., Laborotory Evaluation of Haematolog
y, Philadelphia: Lee and Febiger), 1974, P.145 〜1
48 〕
の方法によって測定した。 第IX因子：一段法による凝血測定法〔ラパポート，エ
ス．アイ．ら，ニューイングランド，メディカル（Rapa
port, S.I., et al., New Engl. Med.),267 125〜130
(1962)〕 第II因子：プロトロンビン単独測定法〔オーレン，ピ
ー．エー．ら、スカンジナビア ジャーナル オブ ク
リニカル ラボラトリー インベスティゲーション（Ow
ren, P.A., et al., Scand. J. Clin. Lab. Invest.),
3 201〜208(1951) 〕 第VII 因子：一段測定法〔シリッジ，エム．エス．，
ラボラトリー エバリュエイション オブ ヘマトロジ
ー，フィラデルフィア：リー アンド フェビガー（Si
rridge, M.S., Laboratory Evaluation of Haematolog
y, Philadelphia:Lee and Febiger), 1974, P.145 〜14
8 〕 第Ｘ因子：一段測定法〔シリッジ，エム．エス．，ラ
ボラトリー エバリュエイション オブ ヘマトロジ
ー，フィラデルフィア：リー アンド フェビガー（Si
rridge, M.S., Laborotory Evaluation of Haematolog
y, Philadelphia: Lee and Febiger), 1974, P.145 〜1
48 〕
【００２５】
【実施例】以下、本発明を実験例及び実施例により説明
するが、本発明はこれらによって何ら限定されるもので
はない。
するが、本発明はこれらによって何ら限定されるもので
はない。
【００２６】実施例１ 正常人血漿から、ＤＥＡＥセルロース カラムクロマト
グラフィー法〔ダイク，ジー．ダブル．アールら、ブリ
ティッシュ ジャーナル オブ ヘマトロジー（Dike,
G.W.R., et al., British Journal of Haematology),
22 469 (1972)〕により第IX因子含有粉末品（１ｍｇ蛋
白当たりの第IX因子活性１５単位）を得た。この第IX因
子含有製剤１００ｇを６．５リットルの水で溶解した
後、塩化ナトリウム４９ｇ、クエン酸ナトリウム３３ｇ
を添加した。
グラフィー法〔ダイク，ジー．ダブル．アールら、ブリ
ティッシュ ジャーナル オブ ヘマトロジー（Dike,
G.W.R., et al., British Journal of Haematology),
22 469 (1972)〕により第IX因子含有粉末品（１ｍｇ蛋
白当たりの第IX因子活性１５単位）を得た。この第IX因
子含有製剤１００ｇを６．５リットルの水で溶解した
後、塩化ナトリウム４９ｇ、クエン酸ナトリウム３３ｇ
を添加した。
【００２７】この第IX因子含有製剤溶液のｐＨを６．４
〜７．４に調整後、５０ｍｌ容バイアル瓶に２０ｍｌず
つ小分け分注し、凍結乾燥を行った。凍結乾燥後の第IX
因子活性は４４０ｕ／Ｖ、含湿度は０．８％であった。
この凍結乾燥された第IX因子含有製剤を６０℃で７２時
間加熱処理し、加熱処理前の第IX因子含有製剤と比較し
ながら、溶解性、第IX因子活性、セルロースアセテート
膜電気泳動、ゲル濾過の項目につき試験した結果、加熱
処理後でも著明な変化はみられず、本加熱条件下では第
IX因子含有製剤は安定であることがわかった。
〜７．４に調整後、５０ｍｌ容バイアル瓶に２０ｍｌず
つ小分け分注し、凍結乾燥を行った。凍結乾燥後の第IX
因子活性は４４０ｕ／Ｖ、含湿度は０．８％であった。
この凍結乾燥された第IX因子含有製剤を６０℃で７２時
間加熱処理し、加熱処理前の第IX因子含有製剤と比較し
ながら、溶解性、第IX因子活性、セルロースアセテート
膜電気泳動、ゲル濾過の項目につき試験した結果、加熱
処理後でも著明な変化はみられず、本加熱条件下では第
IX因子含有製剤は安定であることがわかった。
【００２８】実験例１ 実施例１に準じて調製した第IX因子含有製剤溶液に、表
１及び表２記載の安定化剤量を第IX因子含有製剤（第IX
因子活性４００単位／瓶）にそれぞれ添加し、ｐＨを
６．４〜７．４に調整後、凍結乾燥した。その第IX因子
含有製剤を６０℃で７２時間加熱処理した後、各因子活
性について試験した。その結果を表１及び表２に示す。
１及び表２記載の安定化剤量を第IX因子含有製剤（第IX
因子活性４００単位／瓶）にそれぞれ添加し、ｐＨを
６．４〜７．４に調整後、凍結乾燥した。その第IX因子
含有製剤を６０℃で７２時間加熱処理した後、各因子活
性について試験した。その結果を表１及び表２に示す。
【００２９】この結果、安定化剤の使用により、無添加
の場合（第II因子、第VII 因子、第IX因子、第Ｘ因子は
各々活性残存率３８、３０、３１、３０％）に比べて安
定性が極めて改善されることが判った。また、安定化剤
は単独使用より併用の場合に、より効果が上昇した。
の場合（第II因子、第VII 因子、第IX因子、第Ｘ因子は
各々活性残存率３８、３０、３１、３０％）に比べて安
定性が極めて改善されることが判った。また、安定化剤
は単独使用より併用の場合に、より効果が上昇した。
【００３０】
【表１】
【００３１】
【表２】
【００３２】実験例２ 実施例１で調製した第IX因子製剤（４００単位／瓶）
に、クエン酸ナトリウムを１００ｍｇ／瓶、塩化ナトリ
ウムを１５０ｍｇ／瓶加え、これに０．０５Ｍリン酸緩
衝液（ｐＨ７．１）のウィルス懸濁液を加え、均一に混
和した後、ガラス瓶中にて凍結乾燥を行った。凍結乾燥
終了後、窒素ガスにて平圧に戻して密栓し、６０℃の温
浴中に浸漬、加熱した。尚、瓶内の温度が６０℃に達す
るまで１０〜１５分要するので、実際は３０分間それぞ
れ加熱時間を延長して行った。各ウィルスの感染性はプ
ラーク フオーミング（plaque forming）法にて測定し
た。結果は表３に示す通りである。
に、クエン酸ナトリウムを１００ｍｇ／瓶、塩化ナトリ
ウムを１５０ｍｇ／瓶加え、これに０．０５Ｍリン酸緩
衝液（ｐＨ７．１）のウィルス懸濁液を加え、均一に混
和した後、ガラス瓶中にて凍結乾燥を行った。凍結乾燥
終了後、窒素ガスにて平圧に戻して密栓し、６０℃の温
浴中に浸漬、加熱した。尚、瓶内の温度が６０℃に達す
るまで１０〜１５分要するので、実際は３０分間それぞ
れ加熱時間を延長して行った。各ウィルスの感染性はプ
ラーク フオーミング（plaque forming）法にて測定し
た。結果は表３に示す通りである。
【００３３】
【表３】
Claims (3)
- 【請求項１】 実質的に乾燥状態にあり、凍結乾燥およ
び加熱処理時の安定化剤としての無機塩および／または
有機酸塩を少なくとも含有し、実質的に乾燥状態で加熱
処理された、ウイルスが実質的に不活化された人血液凝
固第IX因子含有製剤。 - 【請求項２】 含湿度３％以下の条件下で加熱処理され
た請求項１記載の製剤。 - 【請求項３】 安定化剤として塩化ナトリウムおよび／
またはクエン酸ナトリウムを含有してなる請求項１記載
の製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7180137A JP2717638B2 (ja) | 1995-07-17 | 1995-07-17 | 人血液凝固第ｉｘ因子含有製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7180137A JP2717638B2 (ja) | 1995-07-17 | 1995-07-17 | 人血液凝固第ｉｘ因子含有製剤 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60148964A Division JPH0635391B2 (ja) | 1985-07-05 | 1985-07-05 | 人血液凝固第▲ｉｘ▼因子含有製剤の加熱処理方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08169844A true JPH08169844A (ja) | 1996-07-02 |
| JP2717638B2 JP2717638B2 (ja) | 1998-02-18 |
Family
ID=16078062
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7180137A Expired - Fee Related JP2717638B2 (ja) | 1995-07-17 | 1995-07-17 | 人血液凝固第ｉｘ因子含有製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2717638B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0844005A1 (en) * | 1996-11-21 | 1998-05-27 | Bayer Corporation | Dry-heat viral inactivation under controlled moisture conditions |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58500548A (ja) * | 1981-04-27 | 1983-04-14 | バクスター、インターナショナル、インコーポレイテツド | 新規な血液凝固酵素組成物の製造方法 |
-
1995
- 1995-07-17 JP JP7180137A patent/JP2717638B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58500548A (ja) * | 1981-04-27 | 1983-04-14 | バクスター、インターナショナル、インコーポレイテツド | 新規な血液凝固酵素組成物の製造方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0844005A1 (en) * | 1996-11-21 | 1998-05-27 | Bayer Corporation | Dry-heat viral inactivation under controlled moisture conditions |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2717638B2 (ja) | 1998-02-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0177836B1 (en) | Process for the inactivation of virus in immunoglobulins | |
| JP2970911B2 (ja) | ヒトのアルブミン溶液の安定化方法と、それによって得られた溶液 | |
| FI98491C (fi) | Menetelmä virusinaktivoidun verituotteen valmistamiseksi | |
| JP5719266B2 (ja) | ウイルス不活性化熱処理へ供するための血漿タンパク質の寒冷沈降物を安定化する方法 | |
| JPH0739348B2 (ja) | 血液生産物中の増殖性を有する▲ろ▼過性病原体の不活性化法および血液生産物の製造方法 | |
| US4923815A (en) | Process for heat treating thrombin | |
| JPS6013718A (ja) | Ｂ型肝炎ワクチン | |
| CA1331135C (en) | _-globulin injectable solutions | |
| JPH0378373B2 (ja) | ||
| KR950010321B1 (ko) | 인간 트롬빈 제제의 가열처리방법 | |
| JPS6054287B2 (ja) | 血漿蛋白の加熱処理方法 | |
| US5116950A (en) | Process for heat treating fibrinogen | |
| JPH08169844A (ja) | 人血液凝固第ｉｘ因子含有製剤 | |
| JP3024073B2 (ja) | タンパク質中のウイルスを不活性化する方法 | |
| JPS6122022A (ja) | 血漿蛋白の加熱処理方法 | |
| JPH0635391B2 (ja) | 人血液凝固第▲ｉｘ▼因子含有製剤の加熱処理方法 | |
| JPS6289628A (ja) | 人フイブリノゲン製剤の加熱処理法 | |
| RU2321421C2 (ru) | Обедненная прекалликреином альбуминовая фракция плазмы крови | |
| JPS62289523A (ja) | 静脈投与用免疫グロブリンの加熱処理方法 | |
| JPH0424331B2 (ja) | ||
| JPS588835B2 (ja) | ウロキナ−ゼの加熱安定化法 | |
| JP2001019644A (ja) | ヒトフィブリノゲン組成物の製剤用のトラネキサム酸の使用 | |
| JPS6140392B2 (ja) | ||
| JPS62283933A (ja) | 静注用非化学修飾免疫グロブリンの加熱処理方法 | |
| JPH0296536A (ja) | プラスミノゲン乾燥製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |