JPH0378373B2 - - Google Patents
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- JPH0378373B2 JPH0378373B2 JP57176917A JP17691782A JPH0378373B2 JP H0378373 B2 JPH0378373 B2 JP H0378373B2 JP 57176917 A JP57176917 A JP 57176917A JP 17691782 A JP17691782 A JP 17691782A JP H0378373 B2 JPH0378373 B2 JP H0378373B2
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/39—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
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Description
本発明は寒冷不溶性グロブリンの凍結乾燥方法
に関する。 寒冷不溶性グロブリン（cold insoluble
globulin：以下CIGと称す）は、従来大外面トリ
プシン感受性蛋白（large external trypsin
sensitive protein：LETS）、細胞表面蛋白（cell
surface protein：CSP）、細胞粘着因子（cell
adhesion factor：CAF）あるいはオプソニツク
α2表面結合糖蛋白（Ｏ−α2SBG）などとして呼
ばれてきたが、最近では概ねCIGあるいは線維芽
細胞膜蛋白（fibronectin）と呼ばれており、血
漿の他線維芽細胞などの間葉系細胞や表皮などの
基底膜に存在する分子量440000の糖蛋白である。
CIGにつき他に知られている物理化学的性状とし
ては、易動度がα2グロブリンであり、等電点は
5.0、分子吸光係数Ａ１％ １cm280nmが12.9〜13.0、
S20，ｗが11〜14S、糖含量が５％などがあげられ
る。 血液凝固に際しては、血液凝固第因子のト
ランスグルタミネーシヨンの作用によりフイブリ
ンのγ鎖間結合が促進され、フイブリンの架橋が
形成される。この際、同じ第因子の触媒作用
により、CIGを通じてフイブリンのα鎖間の架橋
が形成され、これにより血液凝固はより完全なも
のとなる。CIGはまた細胞間、細胞支持組織間を
粘着あるいは結合させる作用があり、創傷治癒促
進の薬理効果がある。CIGの薬理効果としてこれ
までに報告されているものには、敗血病性シヨツ
クの治療、食細胞のオプソニン作用を高めること
に基づく感染症の治療などがあげられる他、細胞
間の粘着性を高め、癌細胞を壊死に至らしめるこ
とによる抗癌、抗白血病作用のあることが知られ
ており、CIGの医薬としての臨床効果に期待がか
けられるところは広大なものである。 CIGは溶液中での保存安定性が良くないことか
ら、医薬品として開発する場合、凍結乾燥製剤と
することが望ましい。ところで、CIGを凍結乾燥
する際には安定化剤として中性アミノ酸、単糖
類、二糖類、糖アルコール類を加えて凍結乾燥す
ると凍結乾燥に対してCIGが安定に保たれる。と
ころが、上述の安定化剤を使用した場合には乾燥
後の注射用蒸留水への溶解に時間を要することま
た繊維状の不溶物が残存したり、白濁したりする
ことから、医薬品として提供するうえで好ましく
ない。 そこで本発明者らは種々検討を重ね、CIGを含
有する水溶液の凍結乾燥に際して中性アミノ酸、
単糖類、二糖類、糖アルコール類から選ばれた少
なくとも一種の安定化剤とともにアルブミンを添
加しておけば、凍結乾燥後の注射用蒸留水への溶
解時間が短縮され、また不溶物の残存ひいては白
濁が消失すると共に凍結乾燥に対するCIGの安定
性が相乗的に高まることを見出し、本発明を完成
した。 即ち、本発明はCIGを、中性アミノ酸、単糖
類、二糖類、糖アルコール類から選ばれた少なく
とも一種の安定化剤と、アルブミンの存在下に凍
結乾燥する方法である。 CIGは一般に血漿蛋白の分画、線繊芽細胞、そ
の培養液などから分離することによつて得られ
る。 本発明方法は医薬品として提供される程度に精
製されたCIGを対象とし、その蛋白質（CIGを含
む）含量は0.1〜10％ｗ／ｖのものが好ましい。
例えば、先に本発明者らにより確立された寒冷不
溶性グロブリンの製造法（特願昭57−4479）およ
び肝炎ウイルス不活化のため60℃、10時間の加熱
処理（特願昭56−27448）により得られるCIGな
どが本発明の凍結乾燥方法の対象とされる。 CIGに加えられる中性アミノ酸（即ち、モノア
ミノモノカルボン酸）としてはグリシン、アラニ
ン、バリン、ロイシン、イソロイシンなどが、単
糖類としてはグルコース、マンノース、ガラクト
ース、果糖などが、二糖類としてはシヨ糖、麦芽
糖、乳糖などが、糖アルコールとしてはマンニツ
ト、ソルビツト、キシリツトなどが例示される
が、これらに限定されるものではない。当該安定
化剤の添加量は１〜10％ｗ／ｖ程度である。 CIGに加えられるアルブミンは、プールした正
常成人血漿よりエタノール分画等公知の方法で精
製したのち、60℃、10時間の肝炎ウイルス不活化
処理が施されたものであることが好ましく、その
添加量は0.01〜５％ｗ／ｖ程度、好ましくは0.25
〜0.5％ｗ／ｖである。 以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらにより何ら限定されるもの
ではない。 実施例 特願昭57−4479および特願昭56−27448の方法
により得られたCIGをリン酸−塩化ナトリウム緩
衝液に対して透析した。その後この溶液にシヨ糖
５％ｗ／ｖおよびアルブミン0.25％ｗ／ｖを加え
CIG濃度を20mg／mlとした。この溶液を除菌過
し、２mlずつ10ml容の管瓶に分注し最終到達温度
30℃の乾燥条件で凍結乾燥した。 得られた乾燥品の含湿度を生物学的製剤基準・
一般試験法に準じて試験したところ、0.2％であ
つた。 乾燥品に２mlの注射用蒸留水を加えると、直ち
に溶解し、溶解液は無色澄明であつた。この溶解
液について、CIG残存率を一元免疫拡散法および
肝細片を用いたオプソニン活性測定法（Molnar，
J.，etal.：Biochemistry，18，3909，1979）によ
り求めたところ、いずれも凍結乾燥前と何ら変化
なかつた。 実験例 本発明による安定化効果を確認するための実験
を行つた。実験には実施例に示した方法で得られ
たCIG溶液を用い、各種安定化剤を添加後（添加
量は表中に明記）凍結乾燥し、表１および表２に
示した種々の項目について測定した。 この結果、各種安定化剤を一種類加えただけで
は溶解時間が遅く、また溶解液は白濁するか、或
は繊維状の不溶物が生じた（表１）。しかし、各
種安定化剤にアルブミンを加えると、１分以内に
溶解すると共に溶解液は無色澄明であつた（表
２）。
に関する。 寒冷不溶性グロブリン（cold insoluble
globulin：以下CIGと称す）は、従来大外面トリ
プシン感受性蛋白（large external trypsin
sensitive protein：LETS）、細胞表面蛋白（cell
surface protein：CSP）、細胞粘着因子（cell
adhesion factor：CAF）あるいはオプソニツク
α2表面結合糖蛋白（Ｏ−α2SBG）などとして呼
ばれてきたが、最近では概ねCIGあるいは線維芽
細胞膜蛋白（fibronectin）と呼ばれており、血
漿の他線維芽細胞などの間葉系細胞や表皮などの
基底膜に存在する分子量440000の糖蛋白である。
CIGにつき他に知られている物理化学的性状とし
ては、易動度がα2グロブリンであり、等電点は
5.0、分子吸光係数Ａ１％ １cm280nmが12.9〜13.0、
S20，ｗが11〜14S、糖含量が５％などがあげられ
る。 血液凝固に際しては、血液凝固第因子のト
ランスグルタミネーシヨンの作用によりフイブリ
ンのγ鎖間結合が促進され、フイブリンの架橋が
形成される。この際、同じ第因子の触媒作用
により、CIGを通じてフイブリンのα鎖間の架橋
が形成され、これにより血液凝固はより完全なも
のとなる。CIGはまた細胞間、細胞支持組織間を
粘着あるいは結合させる作用があり、創傷治癒促
進の薬理効果がある。CIGの薬理効果としてこれ
までに報告されているものには、敗血病性シヨツ
クの治療、食細胞のオプソニン作用を高めること
に基づく感染症の治療などがあげられる他、細胞
間の粘着性を高め、癌細胞を壊死に至らしめるこ
とによる抗癌、抗白血病作用のあることが知られ
ており、CIGの医薬としての臨床効果に期待がか
けられるところは広大なものである。 CIGは溶液中での保存安定性が良くないことか
ら、医薬品として開発する場合、凍結乾燥製剤と
することが望ましい。ところで、CIGを凍結乾燥
する際には安定化剤として中性アミノ酸、単糖
類、二糖類、糖アルコール類を加えて凍結乾燥す
ると凍結乾燥に対してCIGが安定に保たれる。と
ころが、上述の安定化剤を使用した場合には乾燥
後の注射用蒸留水への溶解に時間を要することま
た繊維状の不溶物が残存したり、白濁したりする
ことから、医薬品として提供するうえで好ましく
ない。 そこで本発明者らは種々検討を重ね、CIGを含
有する水溶液の凍結乾燥に際して中性アミノ酸、
単糖類、二糖類、糖アルコール類から選ばれた少
なくとも一種の安定化剤とともにアルブミンを添
加しておけば、凍結乾燥後の注射用蒸留水への溶
解時間が短縮され、また不溶物の残存ひいては白
濁が消失すると共に凍結乾燥に対するCIGの安定
性が相乗的に高まることを見出し、本発明を完成
した。 即ち、本発明はCIGを、中性アミノ酸、単糖
類、二糖類、糖アルコール類から選ばれた少なく
とも一種の安定化剤と、アルブミンの存在下に凍
結乾燥する方法である。 CIGは一般に血漿蛋白の分画、線繊芽細胞、そ
の培養液などから分離することによつて得られ
る。 本発明方法は医薬品として提供される程度に精
製されたCIGを対象とし、その蛋白質（CIGを含
む）含量は0.1〜10％ｗ／ｖのものが好ましい。
例えば、先に本発明者らにより確立された寒冷不
溶性グロブリンの製造法（特願昭57−4479）およ
び肝炎ウイルス不活化のため60℃、10時間の加熱
処理（特願昭56−27448）により得られるCIGな
どが本発明の凍結乾燥方法の対象とされる。 CIGに加えられる中性アミノ酸（即ち、モノア
ミノモノカルボン酸）としてはグリシン、アラニ
ン、バリン、ロイシン、イソロイシンなどが、単
糖類としてはグルコース、マンノース、ガラクト
ース、果糖などが、二糖類としてはシヨ糖、麦芽
糖、乳糖などが、糖アルコールとしてはマンニツ
ト、ソルビツト、キシリツトなどが例示される
が、これらに限定されるものではない。当該安定
化剤の添加量は１〜10％ｗ／ｖ程度である。 CIGに加えられるアルブミンは、プールした正
常成人血漿よりエタノール分画等公知の方法で精
製したのち、60℃、10時間の肝炎ウイルス不活化
処理が施されたものであることが好ましく、その
添加量は0.01〜５％ｗ／ｖ程度、好ましくは0.25
〜0.5％ｗ／ｖである。 以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらにより何ら限定されるもの
ではない。 実施例 特願昭57−4479および特願昭56−27448の方法
により得られたCIGをリン酸−塩化ナトリウム緩
衝液に対して透析した。その後この溶液にシヨ糖
５％ｗ／ｖおよびアルブミン0.25％ｗ／ｖを加え
CIG濃度を20mg／mlとした。この溶液を除菌過
し、２mlずつ10ml容の管瓶に分注し最終到達温度
30℃の乾燥条件で凍結乾燥した。 得られた乾燥品の含湿度を生物学的製剤基準・
一般試験法に準じて試験したところ、0.2％であ
つた。 乾燥品に２mlの注射用蒸留水を加えると、直ち
に溶解し、溶解液は無色澄明であつた。この溶解
液について、CIG残存率を一元免疫拡散法および
肝細片を用いたオプソニン活性測定法（Molnar，
J.，etal.：Biochemistry，18，3909，1979）によ
り求めたところ、いずれも凍結乾燥前と何ら変化
なかつた。 実験例 本発明による安定化効果を確認するための実験
を行つた。実験には実施例に示した方法で得られ
たCIG溶液を用い、各種安定化剤を添加後（添加
量は表中に明記）凍結乾燥し、表１および表２に
示した種々の項目について測定した。 この結果、各種安定化剤を一種類加えただけで
は溶解時間が遅く、また溶解液は白濁するか、或
は繊維状の不溶物が生じた（表１）。しかし、各
種安定化剤にアルブミンを加えると、１分以内に
溶解すると共に溶解液は無色澄明であつた（表
２）。
【表】
【表】
Claims (1)
- １ 寒冷不溶性グロブリンを中性アミノ酸、単糖
類、二糖類、糖アルコール類から選ばれた少なく
とも一種の安定化剤とアルブミンの存在下に凍結
乾燥することを特徴とする寒冷不溶性グロブリン
の凍結乾燥方法。
Priority Applications (5)
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|---|---|---|---|
| JP57176917A JPS5967228A (ja) | 1982-10-07 | 1982-10-07 | 寒冷不溶性グロブリンの凍結乾燥方法 |
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| JP57176917A JPS5967228A (ja) | 1982-10-07 | 1982-10-07 | 寒冷不溶性グロブリンの凍結乾燥方法 |
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