CZ299296B6 - Lécivo transfer faktor - zpusob výroby a použití - Google Patents
Lécivo transfer faktor - zpusob výroby a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299296B6 CZ299296B6 CZ20060377A CZ2006377A CZ299296B6 CZ 299296 B6 CZ299296 B6 CZ 299296B6 CZ 20060377 A CZ20060377 A CZ 20060377A CZ 2006377 A CZ2006377 A CZ 2006377A CZ 299296 B6 CZ299296 B6 CZ 299296B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- preparation
- molecular weight
- medicament
- transfer
- transfer factor
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 54
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 52
- 108010074506 Transfer Factor Proteins 0.000 title claims abstract description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 57
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 17
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims abstract description 44
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 33
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 23
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 claims abstract description 17
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 claims abstract description 10
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims abstract description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 46
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 18
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 18
- 238000010257 thawing Methods 0.000 claims description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 12
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 11
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 9
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 9
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 claims description 9
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims description 8
- 238000009928 pasteurization Methods 0.000 claims description 7
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 claims description 7
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 claims description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 230000009141 biological interaction Effects 0.000 claims description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 claims description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 claims 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims 1
- 239000003914 blood derivative Substances 0.000 claims 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000001527 leucocytic effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 11
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 4
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 2
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 2
- 238000007669 thermal treatment Methods 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010064899 Vulvovaginal mycotic infection Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000005574 cross-species transmission Effects 0.000 description 1
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001702 information therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/15—Cells of the myeloid line, e.g. granulocytes, basophils, eosinophils, neutrophils, leucocytes, monocytes, macrophages or mast cells; Myeloid precursor cells; Antigen-presenting cells, e.g. dendritic cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Virology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Predmetem ochrany je zpusob prípravy léciva "transfer faktoru". Výroba léciva zahrnuje: technologické podmínky zpusobu prípravy leukocytárního koncentrátu, jeho dialýzu nebo ultrafiltraci, koncentraci lyofilizací, prípravu roztoku surového léciva, sterilizující filtraci a tepelnou inaktivaci a konecnou lyofilizaci. Technologie prípravy zajištuje standardní prípravu stabilního, sterilního léciva. Klinické použití popisuje doporucené terapeutické dávkování léciva. Terapeutický efekt "transfer faktoru" spocívá predevším v normalizaci funkce imunitního systému príjemce.
Description
Léčivo transfer faktor - způsob výroby a použití
Oblast techniky
Technické řešení se týká způsobu přípravy léčiva „transfer faktoru“, který má použití v medicíně, zejména v imunologii.
Dosavadní stav techniky
V padesátých a šedesátých letech dvacátého století byl popsán mechanismus buněčné imunity (buňkami zprostředkované imunity) a byl popsán i přenosový faktor tohoto typu imunity transfer faktor. Transfer faktor představuje směs látek s relativní molekulovou hmotností nižší než 10 000, neobsahující transplantační antigeny. Tímto transfer faktorem lze uskutečnit i mezidruhový přenos buněčné imunity a tento jev lze použít při terapii těch onemocnění, které souvisejí s imunologickým systémem, především s jeho lymfocytámí složkou, konkrétně s T-lymfocyty.
Je obecně známo, že transfer faktor lze získat různými metodami, nejčastěji je popisována dialýza nebo ultrafiltrace. Léčivo TRANSFER FAKTOR je dialyzát nebo ultrafiltrát směsi leukocytů periferní krve, získané od zdravých dárců, testovaných a nereaktivních na anti-HIV 1+2, antiHCV, HBsAg a lues. Vlastní vyšetření anti-HIV 1+2, anti-HCV a anti HBsAg se provádí při každém odběru krve minimálně dvakrát. Jednou je vždy vyšetřena krev každého individuálního dárce, podruhé je vyšetřena krev ve vzorku, připraveném z 10 různých dárců. Tato vyšetření se provádí metodou, která je vždy aktuálně místní legislativou akceptována. Vyšetřovaný odběr nesmí vykazovat reaktivitu, která je při použité metodě hodnocena jako pozitivní. Vyšetření na lues se provádí vždy při každém odběru nejméně jedním testem, optimálně však kombinací nespecifického (kardiolipinového) a specifického (treponemového ) testu. Vyšetřovaný odběr nesmí vykazovat pozitivně hodnocenou reaktivitu.
Popis vynálezu
Terapeutický efekt transfer faktoru spočívá především v normalizaci funkce imunitního systému příjemce. Za klinický efekt transfer faktoru jedle vynálezu zodpovědná kombinace látek, které přípravek obsahuje, způsob výroby léčiva a použití, a ne pouze jejich jednotlivé biologické složky. Léčivo využívá jak nespecifických farmakodynamických vlastností přípravku, tak i případné specificity ke konkrétnímu antigenů (specifický transfer faktor). Použití léčiva transfer faktor představuje příklad tzv. „informační terapie“, při níž je do organismu vpraven určitý signál, který je potom v organizmu amplifikován a mění jeho reaktivitu, tj. způsob odpovědi na konkrétní onemocnění.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je léčivo transfer faktoru, a to jeho způsob přípravy a jeho klinické použití.
Transfer faktor je komplex biologicky aktivních nízkomolekulámích látek cca 200 různých aktivit, zahrnujících různé přenosové faktory obsažené v krvi dárců, prekurzory dozrávání a aktivace buněk s relativní molekulovou hmotností pod 10 000, detekovatelných spektrofotometricky v UV oblasti. Molekulární profil transfer faktoru se stanovuje metodami vysokoúčinné (vysokotlaké) kapalinové chromatografie a středotlaké kapalinové chromatografie za těchto podmínek: isokratický běh, na koloně vhodné pro gelovou chromatografii, s optimální velikostí částic cca 5 pm a s velikosti párů cca 12,5 nm. Vhodné standardy molekulových hmotností, například bovinní albumin, ribonukleáza, kyselina p-aminobenzoová.
- 1 CZ 299296 B6
Jako mobilní fáze se používají fosfátový pufr o pH 6,5 až 7,5, s konstantní teplotou 25 °C nebo 30 °C (± 2 °C), vlnová délka 260 nm, doba běhu cca 20 až 30 minut, objem aplikovaného vzorku přibližně 20 μΐ.
Kvalitativní i kvantitativní hodnocení transfer faktoru spočívá v určení přibližné molekulové hmotnosti jednotlivých frakcí na základě retenčních časů vrcholů jejich ploch.
Z popisu léčiva vyplývá, že tato analýza nesmí prokázat obsah složek o relativní molekulové ío hmotnosti větší než 10 000 v množství větším než 1 %. Je výhodné, pokud léčivo obsahuje složky s relativní molekulovou hmotností cca 2000 až 6000 v rozmezí 65 až 95 % s výhodou 65 až 85 % a složky s relativní molekulovou hmotností cca 1000 až 2000 v rozmezí 10 až 30 % nebo i větším. Je další výhodou, pokud léčivo obsahuje složky s relativní molekulovou hmotností nižší než cca 1000 v množství menším než 10%, přičemž obsah v procentech je vždy míněn jako objemová veličina.
Léčivo se vyrábí v lyofilizované formě. Lyofilizovaný Transfer faktor je slabě nažloutlá až bílá hmota práškovité až houbovité konzistence. Po rozpuštění ve vodě vznikne čirá slabě nažloutlá až nažloutlá tekutina. Jedna dávka přípravku, určena k jednomu terapeutickému podání, je množství biologicky aktivních látek, získaných z přibližně 200 milionů leukocytů. Léčivo neobsahuje žádnou protimikrobiální konzervační látku. Sterilita léčiva je tedy zajištěna pouze jeho aseptickou přípravou.
Způsob výroby zahrnuje následující výrobní kroky:
a) Přípravu leukocytámího homogenátu
b) Dialýza a nebo ultrafiltrace
c) Koncentrace lyofilizací
d) Příprava roztoku surového léčiva
e) Mezioperační zkoušky
f) Homogenizace
g) Předfiltrace
h) Ultrafiltrace
i) Sterilizující filtrace
j) Tepelná inaktivace k Rozplnění
1) Lyofilizace
a) Příprava leukocytámího homogenátu
Leukocytámí koncentráty od jednotlivých dárců jsou transportovány a skladovány ve zmraženém stavu. Po rozmražení při teplotě do +37 °C se surovina získaná od jednotlivých dárců spojuje do většího objemu Práce musí probíhat ve výrobních prostorách s definovanou třídou čistoty prostředí. Následně se v leukocytámím homogenátu rozruší všechny membránové komponenty metodou opakovaného zmrazování a rozmrazování, popřípadě rozrušením buněk ultrazvukem, nebo kombinací obou postupů.
- Příprava homogenátu metodou zmrazení - rozmražení:
Zmrazování se provádí v lázni denaturovaného etylalkoholu při minimální teplotě -35 °C na rotačních zmrazovacích zařízeních. Rozmrazování se provádí ve vodní lázni při teplotě maximálně +37 °C. Celý cyklus mrazení a rozmrazování se opakuje 6 x. Po ukončení 6. cyklu se . 7 .
homogenit ponechaný v původních lahvích uloží do mrazicího pultu při teplotě min. -17 °C do dalšího zpracování.
- Příprava homogenitu pomocí ultrazvuku:
Leukocytární homogenát se po rozmražení připraví rozrušením buněk ultrazvukem při 20 kHz po dobu 10 minut při teplotě +2 až +8 °C. Po této době dezintegrace se získaný homogenát uloží do mrazicího pultu při teplotě min. -17 °C až do dalšího zpracování.
- Příprava homogenátu kombinovanou metodou:
Jako alternativní postup výroby se používá kombinovaný postup homogenizace leukocytů. Cyklus zmrazení a rozmražení se opakuje 5 x s následnou dezintegrací ultrazvukem při 20 kHz po dobu 3 minut při teplotě +2 paž až +8 °C . Po této dezintegraci se získaný homogenát uloží do mrazicího pultu při teplotě min. -17 °C až do dalšího zpracování.
U všech teplot uváděných v tomto výrobním kroku by neměl být jejich výkyv větší než 30 °C na obě strany teplotní stupnice a čas by neměl být jiný, než v řádu minut.
Při přípravě leukocytámího homogenátu, který vzniká spojením jednotlivých leukocytámích koncentrátů (získaných od konkrétních dárců v transfuzních stanicích), se leukocytární koncentráty od jednotlivých dárců slévají v homogenát až po jejich rozmražení (viz popis přípravy výše), kdy je materiál rozrušený, biologicky inertní a nedochází k biologické interakci materiálů od jednotlivých dárců. K. nežádoucí interakci v používaném materiálu by mohlo dojít v případě, že by ke slévání leukocytámích koncentrátů docházelo hned po jejich odebrání od dárce - ještě před jejich zmražením, tj. ve stadiu, kdy mají ještě neporušené buněčné komponenty. Zároveň jsou v leukocytámím homogenátu destruovány existující buněčné komponenty opakovaným zmražením a rozmražením nebo rozrušením buněčných komponent ultrazvukem nebo kombinací obou metod. Přičemž v tomto konkrétním procesu je teplota regulována tak, aby nepřekročila +37 °C. Tato teplota by neměla být v žádném okamžiku vyšší o více než 20 °C.
b) Dialýza
Zpracování leukocytámího homogenátu se provádí v uzavřeném systému na dialyzační koloně. V případě, že leukocytární homogenát byl před dalším zpracováním zmražen, rozmrazí se ve vodní lázni max. +37 °C teplé. Teplota může být i nižší. Je výhodou, pokud se od popsané teploty neliší o více než 30 °C.
Dialýza homogenátu probíhá jako dialýza v uzavřeném systému.
Dialýza se provádí na dialyzační jednotce z umělé ledviny obsahující membránu, zadržující částice o relativní molekulové hmotnosti větší než 10 000. Dialýza se provádí za snížené teploty +2 až +8 °C. Tato teplota by neměla být odlišná o více než 20°°C. Objem homogenátu leukocytámího koncentrátu zpracovaného v jednom cyklu se pohybuje s výhodu od 1,4 do 2,4 litrů. Neměl by být vyšší než desítky litrů a menší než 0,2 litru. Množství vody na injekci potřebné k dialýze nízkomolekulámích látek v rozmezí teplot +2 paž až +8 °C se pohybuje v rozmezí 8 až 13 1. Toto množství vody může být při použití jiných teplot různé, mělo by být v objemovém řádu litry a nebo hektolitry.
Je výhodou, pokud při vlastním průběhu dialýzy dezintegrovaný leukocytární koncentrát pomocí čerpadla koluje přes dialyzační jednotku okruhem o průtoku 1,2 až 2,0 1/h a voda na injekci jako dialyzační médium přes stejnou dialyzační jednotkou druhým okruhem rychlostí 0,4 až 0,5 1/h. Za těchto podmínek se pohybuje doba dialýzy v rozmezí 24 hodin + 4 h. Pokud jsou v procesu použité jiné cirkulační rychlosti, musí se úměrně upravit i doba dialýzy. Dialýza se ukončí, když hodnota absorbance dialyzátu klesne pod 0,6 při 260 nm. Tato hodnota je doporučená, může být i odlišná. Obdobným způsobem lze postupovat v případě, že je dialýza nahrazena ultrafiltrací.
S výhodou je využito komerční dialyzační jednotky z klinicky používané umělé ledviny, zadržující částice o relativní molekulové hmotnosti větší než 10 000. Tímto postupem je zajištěna vysoká standardnost přípravy. A neboje v tomto kroku dialýza nahrazena ultrafiltrací.
c) Koncentrace lyofilizaci
V tomto výrobním kroku se získaný dialyzát nejprve rozplní po 0,2 litrech do vhodných nádob (lahví) a zmrazuje se při teplotě minimálně -30 °C. Pak se koncentruje odsoušením v lyofilizačním zařízení po dobu 20 až 30 h při teplotě materiálu do +30 °C do polosuchého až polotekutého stavu. V případě, že dialyzát nemůže být okamžitě zpracován, je nutno jej po rozplnění uchovávat při teplotě min. -17 °C.
V tomto výrobním kroku jde především o to, že získaný dialyzát, který obsahuje pro další zpracování příliš velký objem vody musí být šetrně zahuštěn. Metody zahušťování mohou být různé. V případě Transfer faktoru je dialyzát zahuštěn výše popsanou lyofilizaci. Jde o šetrnou metodu, při které je vyráběný produkt opět chráněn proti nežádoucímu tepelnému namáhání. Teplota při lyofilizaci by neměla překročit +30 °C a je výhodou, když odchylky od teplot, uváděných v celém tomto výrobním kroku, nejsou nikdy větší než 20 °C a uváděný rozplňovací objem není nikdy větší než 2 litry a menší než 0,2 litrů.
d) Příprava roztoku surového léčiva
Výše popsanou lyofilizaci došlo k zakoncentrování léčiva. Následným naředěním ve vodě na injekci je třeba docílit takové koncentrace, která je použitelná pro léčbu. Proto se takto zakoncentrovaný produkt ihned po lyofilizaci kvantitativně rozpustí ve vodě na injekci tak, aby jedna jednotka přípravku, byla obsažena v množství 1,5 ml. Přičemž jednou jednotkou je míněna jedna injekční terapeutická dávka a v ní obsažené takové množství nízkomolekulámích látek, které je získané zpracováním 2 x 108 leukocytů.
Pokud se takto získaný koncentrát ihned dále nezpracuje, uloží se ve skleněných lahvích o objemu 0,5 1 při teplotě min. -17 °C až do doby dalšího zpracování, max.12 měsíců.
Celková doba výroby jedné šarže zpravidla trvá maximálně tři měsíce. Je výhodu, když skladovací teplota nikdy nevystoupí do plusových hodnot nad nulou a skladovací doba výrazně nepřekročí uvedenou dobu.
Jedna terapeutická dávka by neměla být získána z množství leukocytů menšího než je 1 milion a ne řádově vyššího než miliarda leukocytů.
e) Mezioperační zkoušky
Provádí se u rozpuštěného zakoncentrovaného přípravku měřením absorbance v ultrafialové oblasti spektra při 260 nm a 280 nm. Poměr hodnot naměřených při 260 a 280 nm vyjadřuje index absorbance. Hodnota tohoto indexu musí být větší než 1,7. Vzorky surového Transfer faktoru, které nevyhovují této podmínce, se z dalšího zpracování vyřazují.
f) Homogenizace
Pro výrobu injekčního přípravku se jednotlivé šarže surového Transfer faktoru po rozmražení zhomogenizují v nerezavém kotli za míchání. Velikost šarže injekčního Transfer faktoru je taková, aby se mohla zpracovat v jednom lyofilizačním cyklu v použitém lyofilizačním zařízení.
g) Předfiltrace
Získaný roztok přípravku se ihned po homogenizaci filtruje přes membránu o velikosti párů 1,2 až 0,65 pm s předfiltrem přibližně 15 pm.
-4CZ 299296 B6
h) Ultrafiltrace
Filtrát se po předfiltraci zpracuje ultrafiltrací membránu zadržující materiál o relativní molekulové hmotnosti větší než 10 000.
i) Sterilizující filtrace
Pro terapeutické využití je třeba zajistit, aby výrobek byl sterilní. Proto se získaný ultrafiltrát ihned dále sterilizuje filtrací přes jednorázový sterilizační filtr s velikostí párů max. 0,22 pm. Sterilitu lze docílit různými chemickými či tepelnými úpravami. Sterilizace Transfer faktoru je provedena sterilizující filtrací, protože případná tepelná či jiná sterilizace by produkt poškodila.
j) Tepelná inaktivace
Pro bezpečnost produktu je třeba zajistit jeho inaktivaci. Transfer faktor je tepelně inaktivován pasterizací při +60 °C po dobu 10 hodin ve vodní lázni. Popsaný postup zaručuje, že produkt je bezpečný a zároveň je natolik šetrný, že nezpůsobí jeho poškození. Průběh pasterizace je vhodné kontinuálně zaznamenávat a vyhodnocovat. Výše popsaný postup inaktivace lze provádět i při jiných teplotách a časech. Tyto odchylky od popsaného postupu jsou možné, musí však zaručovat bezpečnost přípravku při jeho použití a zároveň jej nepoškodit ve smyslu jeho terapeutické účinnosti.
k) Rozplnění před lyofilizací
Po pasterizaci se sterilní roztok přípravku rozplňuje. V případě nutnosti může být před rozplněním uložen na dobu max. 3 dnů v chladicím zařízení při teplotě +2 až +8 °C. Tekutý přípravek se sterilně rozplňuje z 2 1 skleněných lahví po 1,5 ml do primárních obalů (např. ampule) o objemu 5 ml na vhodném rozplňovacím zařízení.
l) Lyofilizace
Primární obaly s rozplněným přípravkem se zmrazují na deskách lyofilizačního zařízení na teplotu min. -30 °C, kde se lyofilizují do teploty materiálu +30 °C a zbytkové vlhkosti max. 5%. Délka sušení je 58 až 60 h. Délka lyofilizačního cyklu je přibližně 65 h, může se prodloužit v závislosti na vlhkosti materiálu, která je kontrolována. Lyofilizační cyklus lze ukončit zrušením vakua plynným dusíkem.
Primární obaly s usušeným přípravkem se okamžitě po vyjmutí z lyofilizační aparatury vzduchotěsně uzavírají na vhodném technickém zařízení. Lyofilizovaný přípravek se skladuje při teplotě +2 až +8 °C chráněn před světlem.
Při dodržení podmínek uchovávání je doba použitelnosti lyofilizovaného přípravku minimálně 2 roky.
Pokud lyofilizovaný přípravek nevyhovuje na vzhled, vlhkost, aktuální aciditu a sterilitu, lze přípravek přepracovat tak, že se rozpustí ve vodě na injekce a po příslušných úpravách, sterilní filtraci a odzkoušení se opět rozplní a lyofilizuje.
V případě nevyhovující zkoušky účinnosti nelze přípravek přepracovat a musí se zlikvidovat.
Nevyhovující hotový přípravek v ampulích, který nelze přepracovat se znehodnotí rozdrcením primárních obalů. V průběhu výrobního procesu se pracuje s potenciálně infekčním materiálem. Při práci je nutné používat ochranné pracovní prostředky.
V konečném výrobku se kontroluje především: vzhled, zkouška na vzduchotěsnost primárních obalů, ztráta sušením, rozpustnost, aktuální acidita, charakteristika nízkomolekulárních látek, zkouška na pyrogenní látky, zkouška neškodnosti, sterilita , zkouška účinnosti.
-5CZ 299296 B6
V případě výroby léčiva transfer faktor nesmí být nikdy porušen výše popsaný teplotní režim o více než 40 °C a délka sušení by neměla byt kratší než 10 hodin a delší než 60 hodin. Jiná, než popsaná doba použitelnosti léčiva je možná, v tomto případě však musí být doložena stabilita léčiva.
Příklad uskutečnění vynálezu
a) Přípravu leukocytámího homogenátu
b) Dialýza a nebo ultrafiltrace
c) Koncentrace lyofilizací ío d) Příprava roztoku surového léčiva
e) Mezioperační zkoušky
f) Homogenizace
g) Předfiltrace
h) Ultrafiltrace
i) Sterilizující filtrace
j) Tepelná inaktivace
k) Rozplnění
l) Lyofilizace
a) Příprava leukocytámího homogenátu
Leukocytámí koncentráty od jednotlivých dárců jsou transportovány a skladovány ve zmraženém stavu. Po rozmražení při teplotě do +37 °C se surovina získaná od jednotlivých dárců spojuje do většího objemu. Práce musí probíhat ve výrobních prostorách s definovanou třídou čistoty prostředí. Následně se v leukocytámím homogenátu rozruší membránové komponenty metodou opakovaného zmrazování a rozmrazování, popřípadě rozrušením buněk ultrazvukem, nebo kombinací obou postupů.
- Příprava homogenátu metodou zmrazení - rozmražení:
Zmrazování se provádí v lázni denaturovaného etylalkoholu pří minimální teplotě -35 °C na rotačních zmrazovacích zařízeních. Rozmrazování se provádí ve vodní lázni při teplotě maximálně +37 °C. Celý cyklus mrazení a rozmrazování se opakuje 6 x. Po ukončení 6. cyklu se homogenát ponechaný v původních lahvích uloží do mrazicího pultu při teplotě min. -17 °C do dalšího zpracování.
- Příprava homogenátu pomocí ultrazvuku:
Leukocytámí homogenát se po rozmražení připraví rozrušením buněk ultrazvukem při 20 kHz po dobu 10 minut při teplotě +2 až +8 °C. Po této době dezintegrace se získaný homogenát uloží do mrazicího pultu při teplotě min. -17 °C až do dalšího zpracování.
- Příprava homogenátu kombinovanou metodou:
Jako alternativní postup výroby se používá kombinovaný postup homogenizace leukocytů. Cyklus zmrazení a rozmražení se opakuje 5 x s následnou dezintegrací ultrazvukem při 20 kHz po dobu 3 minut při teplotě +2 až +8 °C. Po této dezintegraci se získaný homogenát uloží do mrazicího pultu při teplotě min. -17 °C až do dalšího zpracování.
U všech teplot uváděných v tomto výrobním kroku by neměl být jejich výkyv větší než 30 °C na obě strany teplotní stupnice a čas by neměl být jiný, než v řádu minut.
-6CZ 299296 Β6
Při přípravě leukocytámího homogenátu, který vzniká spojením jednotlivých leukocytámích koncentrátů (získaných od konkrétních dárců v transfuzních stanicích), se leukocytámí koncentráty od jednotlivých dárců slévají v homogenát až po jejich rozmražení (viz popis přípravy výše), kdy je materiál rozrušený, biologicky inertní a nedochází k biologické interakci materiálů od jednotlivých dárců. K nežádoucí interakci v používaném materiálu by mohlo dojít v případě, že by ke slévání leukocytámích koncentrátů docházelo hned po jejich odebrání od dárce - ještě před jejich zmražením, tj. ve stadiu, kdy mají ještě neporušené buněčné komponenty. Zároveň jsou v leukocytárním homogenátu destruovány existující buněčné komponenty opakovaným zmražením a rozmražením nebo rozrušením buněčných komponent ultrazvukem nebo kombinací obou metod. Přičemž v tomto konkrétním procesu je teplota regulována tak, aby nepřekročila +37 °C. Tato teplota by neměla být v žádném okamžiku vyšší o více než 20 °C.
b) Dialýza
Zpracování leukocytámího homogenátu se provádí v uzavřeném systému na dialyzační koloně.
V případě, že leukocytámí homogenát byl před dalším zpracováním zmražen, rozmrazí se ve vodní lázni max. +37 °C teplé. Teplota může být i nižší. Je výhodou, pokud se od popsané teploty neliší o více než 30 °C.
Dialýza homogenátu probíhá jako dialýza v uzavřeném systému.
Dialýza se provádí na dialyzační jednotce z umělé ledviny obsahující membránu, zadržující částice o relativní molekulové hmotnosti větší než 10 000. Dialýza se provádí za snížené teploty +2 až +8 °C. Tato teplota by neměla být odlišná o více než 20 °C. Objem homogenátu leukocytárního koncentrátu zpracovaného v jednom cyklu se pohybuje s výhodu od 1,4 do 2,4 litrů. Neměl by být vyšší než desítky litrů a menší než 0,2 litru. Množství vody na injekci potřebné k dialýze nízkomolekulámích látek v rozmezí teplot + 2 až + 8 °C se pohybuje v rozmezí 8 až 13 1. Toto množství vody může být při použití jiných teplot různé, mělo by být v objemovém řádu litry a nebo hektolitry.
Je výhodou, pokud při vlastním průběhu dialýzy dezintegrovaný leukocytámí koncentrát pomocí čerpadla koluje přes dialyzační jednotku okruhem o průtoku 1,2 až 2,0 1/h a voda na injekci jako dialyzační medium přes stejnou dialyzační jednotkou druhým okruhem rychlostí 0,4 až 0,5 1/h. Za těchto podmínek se pohybuje doba dialýzy v rozmezí 24 hodin ± 4 h. Pokud jsou v procesu použité jiné cirkulační rychlosti, musí se úměrně upravit i doba dialýzy. Dialýza se ukončí, když hodnota absorbance dialyzátu klesne pod 0,6 při 260 nm. Tato hodnota je doporučená, může být i odlišná. Obdobným způsobem lze postupovat v případě, že je dialýza nahrazena ultrafiltrací.
S výhodou je využito komerční dialyzační jednotky z klinicky používané umělé ledviny, zadržující částice o relativní molekulové hmotnosti větší než 10 000. Tímto postupem je zajištěna vysoká standardnost přípravy.
A neboje v tomto kroku dialýza nahrazena ultrafiltrací.
c) Koncentrace lyofi 1 izací
V tomto výrobním kroku se získaný dialyzát nejprve rozplní po 0,2 litrech do vhodných nádob (lahví) a zmrazuje se při teplotě minimálně -30 °C. Pak se koncentruje odsoušením v lyofilizačním zařízení po dobu 20 až 30 h při teplotě materiálu do +30 °C do polosuchého až polotekutého stavu. V případě, že dialyzát nemůže být okamžitě zpracován, je nutno jej po rozplnění uchovávat při teplotě min. -17 °C.
V tomto výrobním kroku jde především o to, že získaný dialyzát, kteiý obsahuje pro další zpracování příliš velký objem vody musí být šetrně zahuštěn. Metody zahušťování mohou být různé.
V případě Transfer faktoru je dialyzát zahuštěn výše popsanou lyofilizací. Jde o šetrnou metodu, při které je vyráběný produkt opět chráněn proti nežádoucímu tepelnému namáhání. Teplota při
-7CZ 299296 B6 lyofilizaci by neměla překročit +30 °C a je výhodou, když odchylky od teplot, uváděných v celém tomto výrobním kroku, nejsou nikdy větší než 20 °C a uváděný rozplňovací objem není nikdy větší než 2 litry a menší než 0,2 litrů.
d) Příprava roztoku surového léčiva
Výše popsanou lyofilizaci došlo kza koncentrování léčiva. Následným naředěním ve vodě na injekci je třeba docílit takové koncentrace, která je použitelná pro léčbu. Proto se takto zakoncentrovaný produkt ihned po lyofilizaci kvantitativně rozpustí ve vodě na injekci tak, aby jedna jednotka přípravku, byla obsažena v množství 1,5 ml. Přičemž jednou jednotkou je míněna jedna injekční terapeutická dávka a v ní obsažené takové množství nízkomolekulámích látek, které je získané zpracováním 2 x 108 leukocytů.
Pokud se takto získaný koncentrát ihned dále nezpracuje, uloží se ve skleněných lahvích o objemu 0,5 1 při teplotě min. -17 °C až do doby dalšího zpracování, max.12 měsíců.
Celková doba výroby jedné šarže zpravidla trvá maximálně tři měsíce. Je výhodu, když skladovací teplota nikdy nevystoupí do plusových hodnot nad nulou a skladovací doba výrazně nepřekročí uvedenou dobu.
Jedna terapeutická dávka by neměla být získána z množství leukocytů menšího než je 1 milion a ne řádově vyššího než miliarda leukocytů.
e) Mezioperační zkoušky
Provádí se u rozpuštěného za koncentrovaného přípravku měřením absorbance v ultrafialové oblasti spektra při 260 až 280 nm. Poměr hodnot naměřených při 260 a 280 nm vyjadřuje index absorbance. Hodnota tohoto indexu musí být větší než 1,7. Vzorky surového Transfer faktoru, které nevyhovují této podmínce, se z dalšího zpracování vyřazují.
f) Homogenizace
Pro výrobu injekčního přípravku se jednotlivé šarže surového Transfer faktoru po rozmražení zhomogenizují v nerezovém kotli za míchání. Velikost šarže injekčního Transfer faktoru je taková, aby se mohla zpracovat v jednom lyofilizačním cyklu v použitém lyofilizačním zařízení.
g) Předfiltrace
Získaný roztok přípravku se ihned po homogenizaci filtruje přes membránu o velikosti pórů 1,2 až 0,65 pm s předfiltrem přibližně 15 pm.
h) Ultrafiltrace
Filtrát se po předfiltraci zpracuje ultrafiltrací membránu zadržující materiál o relativní molekulové hmotnosti větší než 10 000.
i) Sterilizující filtrace
Pro terapeutické využití je třeba zajistit, aby výrobek byl sterilní. Proto se získaný ultrafiltrát ihned dále sterilizuje filtrací přes jednorázový sterilizační filtr s velikostí párů max. 0,22 pm. Sterilitu lze docílit různými chemickými či tepelnými úpravami. Sterilizace Transfer faktoru je provedena sterilizující filtrací, protože případná tepelná či jiná sterilizace by produkt poškodila.
j) Tepelná inaktivace
Pro bezpečnost produktu je třeba zajistit jeho inaktivaci. Transfer faktor je tepelně inaktivován pasterizací při +60 °C po dobu 10 hodin ve vodní lázni. Popsaný postup zaručuje, že produkt je bezpečný a zároveň je natolik šetrný, že nezpůsobí jeho poškození. Průběh pasterizace je vhodné kontinuálně zaznamenávat a vyhodnocovat. Výše popsaný postup inaktivace lze provádět i při
-8CZ 299296 B6 jiných teplotách a časech. Tyto odchylky od popsaného postupu jsou možné, musí však zaručovat bezpečnost přípravku při jeho použití a zároveň jej nepoškodit ve smyslu jeho terapeutické účinnosti.
k) Rozplnění před lyofilizací
Po pasterizaci se sterilní roztok přípravku rozplňuje. V případě nutnosti může být před rozplněním uložen na dobu max. 3 dnů v chladicím zařízení při teplotě +2 až +8 °C. Tekutý přípravek se sterilně rozplňuje z 2 1 skleněných lahví po 1,5 ml do primárních obalů (např. ampule) o objemu 5 ml na vhodném rozplňovacím zařízení
l) Lyofilizace
Primární obaly s rozplněným přípravkem se zmrazují na deskách lyofilizačního zařízení na teplotu min. -30 °C, kde se lyofilizují do teploty materiálu +30 °C a zbytkové vlhkosti max. 5 %. Délka sušení je 58 až 60 h. Délka lyofilizačního cyklu je přibližně 65 h, může se prodloužit v závislosti na vlhkosti materiálu, která je kontrolována. Lyofilizační cyklus lze ukončit zrušením vakua plynným dusíkem.
Primární obaly s usušeným přípravkem se okamžitě po vyjmutí z lyofilizační aparatury vzduchotěsně uzavírají na vhodném technickém zařízení. Lyofilizovaný přípravek se skladuje při teplotě + 2 až +8 °C chráněn před světlem.
Při dodržení podmínek uchovávání je doba použitelnosti lyofilizovaného přípravku minimálně 2 roky.
Pokud lyofilizovaný přípravek nevyhovuje na vzhled, vlhkost, aktuální aciditu a sterilitu, lze přípravek přepracovat tak, že se rozpustí ve vodě na injekce a po příslušných úpravách, sterilní filtraci a odzkoušení se opět rozplní a lyofilizuje.
V případě nevyhovující zkoušky účinnosti nelze přípravek přepracovat a musí se zlikvidovat.
Nevyhovující hotový přípravek v ampulích, který nelze přepracovat se znehodnotí rozdrcením primárních obalů. V průběhu výrobního procesu se pracuje s potenciálně infekčním materiálem. Při práci je nutné používat ochranné pracovní prostředky.
V konečném výrobku se kontroluje především: vzhled, zkouška na vzduchotěsnost primárních obalů, ztráta sušením, rozpustnost, aktuální acidita, charakteristika nízkomolekulámích látek, zkouška na pyrogenní látky, zkouška neškodnosti, sterilita, zkouška účinnosti.
V případě výroby léčiva transfer faktor nesmí být nikdy porušen výše popsaný teplotní režim o více než 40 °C a délka sušení by neměla byt kratší než 10 hodin a delší než 60 hodin. Jiná, než popsaná doba použitelnosti léčiva je možná, v tomto případě však musí být doložena stabilita léčiva.
Průmyslová využitelnost
Léčiva „transfer faktor“ je využitelné v humánní i veterinární medicíně, zejména v imunologii.
Vynález je využitelný při komerční přípravě jakéhokoliv transfer faktoru, specifického i nespecifického, připraveného z homogenátu leukocytů periferní krve. Vynález je použitelný jak při výrobě humánního přípravku, tak i u modifikací určených pro veterinární použití.
Přípravek je indikován u chorobných stavů, kde je prokázána porucha buněčné imunity a je doporučen u recidivujících chronických infekcí, těžkých septických stavů, atopického ekzému,
-9CZ 299296 B6 atopické dermatitídy, recidivující vaginální mykózy, psoriazy, chronického únavového syndromu, u závažných stavů alergického nebo onkologického původu.
Přípravek lze použít i proíylakticky (předoperační příprava osob s prokázanou poruchou buněčné 5 imunity, u léčby vyvolávající nežádoucí imunodeficienci).
Doporučené terapeutické dávkování transfer faktoru spočívá v podání 3 dávek v týdenních intervalech, čtvrtá dávka se podává za měsíc u výše popsaných onemocnění k humánní i veterinární léčbě.
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY20 1. Způsob přípravy léčiva „transfer faktoru“ k úpravě funkcí imunitního systému s relativní molekulovou hmotností pod 10 000 obsahující komplex a kombinaci biologicky aktivních nízkomolekulámích látek o přibližně 200 různých aktivitách, zahrnující přenosové faktory obsažené v krvi dárců jako jsou zejména prekurzory dozrávání a aktivace buněk, vyznačující se tím, že způsob zahrnuje následné postupné kroky:25 - přípravu leukocytámího homogenátu;- dialýzu a nebo ultrafiltrace;- koncentraci lyofilizací;- přípravu roztoku surového léčiva;- mezioperační zkoušky;30 - homogenizaci;- předfiltraci;- ultrafiltraci;- sterilizující filtraci;- tepelnou inaktivaci;35 - rozplnění a- lyofilizací.
- 2. Způsob přípravy léčiva „transfer faktoru“ podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m , že leukocytámí homogenát vzniká spojením jednotlivých leukocytámích koncentrátů, získaných od40 konkrétních dárců v transfuzních stanicích, a zároveň se leukocytámí koncentráty od jednotlivých dárců slévají v homogenát až po jejich rozmražení, čímž je materiál rozrušený, biologicky inertní a nedochází k biologické interakci krevních derivátů od jednotlivých dárců, a zároveň jsou v leukocytámím homogenátu destruovány existující buněčné komponenty opakovaným zmražením a rozmražením nebo rozrušením buněčných komponent ultrazvukem nebo kombinací45 obou metod.
- 3. Způsob přípravy léčiva „transfer faktoru“ podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že teplota při všech postupných výrobních krocích kromě tepelné inaktivace je regulována tak, aby nepřekročila +37 °C.- 10CZ 299296 B6
- 4. Způsob přípravy léčiva transfer faktoru podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že krok dialýzy se provádí s využitím komerční dialyzační jednotky z klinicky používané umělé ledviny k zadržení částic o relativní molekulové hmotnosti větší než 10 000.
- 5. Způsob přípravy léčiva „transfer faktoru“ podle nároků laž3, vyznačující se tím, že krok dialýzy je s výhodou nahrazen ultrafiltrací.
- 6. Způsob přípravy léčiva „transfer faktoru“ podle nároků laž4, vyznačující se tím, že získaný dialyzát se rozplní po 0,2 litrech a uchovává se při teplotě -17 °C a nižší do dalšího zpracování.
- 7. Způsob přípravy léčiva „transfer faktoru“ podle nároků 1 až 4a 6, vyznačující se tím, že před koncentrací lyofilizací se získaný dialyzát rozplní po 0,2 litrech a zmrazuje se při teplotě minimálně -30 °C, dále se koncentruje odsoušením v lyofdizačním zařízení po dobu 20 až 30 h při teplotě materiálu do +30 °C do polosuchého až polotekutého stavu.
- 8. Způsob přípravy léčiva „transfer faktoru“ podle nároků Iaž5a7, vyznačující se t í m , že se připraví roztok surového léčiva bezprostředním kvantitativním rozpuštěním produktu lyofilizace ve vodě na injekci tak, aby jedna jednotka přípravku byla obsažena v množství 1,5 ml, přičemž jednou jednotkou je míněna jedna injekční terapeutická dávka a v ní obsažené takové množství nízkomolekulámích látek, které je získané zpracováním přibližně 2 χ 108 leukocytů.
- 9. Způsob přípravy léčiva „transfer faktoru“ podle nároku 8, vyznačující se tím, že produkt po rozpuštění lyofilizátu se bezprostředně dále nezpracovává na injekce, ale je uložen v lahvích o objemu 0,5 1 při teplotě min. -17 °C až do doby dalšího zpracování, nejdéle však na dobu 12 měsíců.
- 10. Způsob přípravy léčiva „transfer faktoru“ podle nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že jedna terapeutická dávka roztoku surového léčiva je získána z množství leukocytů v rozmezí lxlO6 až lxlO9.
- 11. Způsob přípravy léčiva „transfer faktoru“ podle nároků lažlO, vyznačující se tím, že se provede sterilizující filtrace přes jednorázový filtr s velikostí póru maximálně 0,22 pm a sterilita léčívaje zajištěna aseptickou přípravou bez nutnosti přidání antimikrobiální konzervační látky.
- 12. Způsob přípravy léčiva „transfer faktoru“ podle nároků lažll, vyznačující se tím, že se provede tepelná inaktivace pasterizací při teplotě +60 °C po dobu 10 hodin ve vodní lázni.
- 13. Způsob přípravy léčiva „transfer faktoru“ podle nároků 1 až 12, vyznačující se t í m , že délka sušení při lyofilizací není kratší než 10 hodin a delší než 60 hodin.
- 14. Léčivo „transfer faktor“ s relativní molekulovou hmotností pod 10 000 a obsahující komplex a kombinaci biologicky aktivních nízkomolekulámích látek o přibližně 200 různých aktivitách, zahrnujících přenosové faktory obsažených v krvi dárců, jako jsou zejména prekurzory dozrávání a aktivace buněk, připravený způsobem podle nároků 1 až 13.
- 15. Léčivo „transfer faktor“ s relativní molekulovou hmotností pod 10 000 a obsahující komplex a kombinaci biologicky aktivních nízkomolekulámích látek o přibližně 200 různých aktivitách, zahrnujících přenosové faktory obsažených v krvi dárců, jako jsou zejména prekurzory dozrávání a aktivace buněk, připravený způsobem podle nároků 1 až 13, ve kterém obsah balastních složek o relativní molekulové hmotnosti větší než 10 000 je v množství menším než 1 %.-11CZ 299296 B6
- 16. Léčivo „transfer faktor“ s relativní molekulovou hmotností pod 10 000 a obsahující komplex a kombinaci biologicky aktivních nízkomolekulámích látek o přibližně 200 různých aktivitách, zahrnujících přenosové faktory obsažených v krvi dárců, jako jsou zejména prekurzory dozrávání a aktivace buněk, připravený způsobem podle nároků 1 až 13, ve kterém jsou složky o relativní5 molekulové hmotnosti 2000 až 6000 v rozmezí 65 až 95 %, s výhodou 65 až 95 %, s výhodou 65 až 85%, a složky o relativní molekulové hmotnosti 1 000 až 2 000 v rozmezí 10 až 75%, s výhodou 10 až 30 %.
- 17. Léčivo „transfer faktor“ s relativní molekulovou hmotností pod 10 000 a obsahující komplex ío a kombinaci biologicky aktivních nízkomolekulámích látek o přibližně 200 různých aktivitách, zahrnujících přenosové faktory obsažených v krvi dárců, jako jsou zejména prekurzory dozrávání a aktivace buněk, připravený způsobem podle nároků 1 až 13, ve kterém jsou složky o relativní molekulové hmotnosti nižší než 1000 v množství menším než 10 %.
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20060377A CZ299296B6 (cs) | 2006-06-13 | 2006-06-13 | Lécivo transfer faktor - zpusob výroby a použití |
| ES07721839T ES2383351T3 (es) | 2006-06-13 | 2007-06-12 | Procedimiento de fabricación de un medicamento factor de transferencia |
| AT07721839T ATE547111T1 (de) | 2006-06-13 | 2007-06-12 | Methode zur herstellung eines transfer faktor medikaments |
| DK07721839.4T DK2037949T3 (da) | 2006-06-13 | 2007-06-12 | Fremgangsmåde til at fremstille et "transfer-faktor" medikament |
| PL07721839T PL2037949T3 (pl) | 2006-06-13 | 2007-06-12 | Sposób wytwarzania preparatu o nazwie czynnik przekazu |
| EP07721839A EP2037949B1 (en) | 2006-06-13 | 2007-06-12 | A method of manufacturing a transfer factor medicament |
| PCT/CZ2007/000050 WO2007143957A2 (en) | 2006-06-13 | 2007-06-12 | 'transfer factor' medicament - ways of manufacturing and use |
| SI200730919T SI2037949T1 (sl) | 2006-06-13 | 2007-06-12 | Postopek za izdelavo transfer faktor zdravila |
| CY20121100487T CY1113372T1 (el) | 2006-06-13 | 2012-05-29 | Μεθοδος για την κατασκευη φαρμακευτικου σκευασματος ως "παραγοντας μεταφορας" |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20060377A CZ299296B6 (cs) | 2006-06-13 | 2006-06-13 | Lécivo transfer faktor - zpusob výroby a použití |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2006377A3 CZ2006377A3 (cs) | 2007-07-04 |
| CZ299296B6 true CZ299296B6 (cs) | 2008-06-11 |
Family
ID=38220655
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20060377A CZ299296B6 (cs) | 2006-06-13 | 2006-06-13 | Lécivo transfer faktor - zpusob výroby a použití |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2037949B1 (cs) |
| AT (1) | ATE547111T1 (cs) |
| CY (1) | CY1113372T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ299296B6 (cs) |
| DK (1) | DK2037949T3 (cs) |
| ES (1) | ES2383351T3 (cs) |
| PL (1) | PL2037949T3 (cs) |
| SI (1) | SI2037949T1 (cs) |
| WO (1) | WO2007143957A2 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX338863B (es) * | 2011-12-16 | 2016-05-01 | Inst Politecnico Nacional | Metodo de obtencion de extracto dializable de leucocitos. |
| CZ2020342A3 (cs) * | 2020-06-12 | 2021-12-22 | AUMED, a.s. | Způsob přípravy léčiva transfer faktor, léčivo transfer faktor, metodika testování biologické účinnosti, léková forma a její použití |
| CN113304172A (zh) * | 2021-06-10 | 2021-08-27 | 哈尔滨圣泰生物制药有限公司 | 一种转移因子口服溶液的制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3991182A (en) * | 1971-10-19 | 1976-11-09 | The Regents Of The University Of California | Transfer factor |
| WO1980000790A1 (en) * | 1978-10-25 | 1980-05-01 | Benzon As Alfred | Transfer factor and method for producing same |
| EP0109089A1 (en) * | 1982-11-15 | 1984-05-23 | Arthur A. Gottlieb | Process for purifying modulators of the immune system |
| US5470835A (en) * | 1990-07-02 | 1995-11-28 | National Jewish Center For Immunology And Respiratory Medicine | Transfer factor and methods of use |
| EP1522307A1 (en) * | 2002-02-28 | 2005-04-13 | Luis Antonio Calzada Nova | Dialyzed leukocyte extract for the treatment of infectious diseases in animals |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK332683A (da) * | 1982-07-20 | 1984-01-21 | Bio Com Inc | Fremgangsmaade til fremstilling af en transfer-faktor for et givet virus |
| DE3244607A1 (de) * | 1982-12-02 | 1984-06-07 | Bezirksblutspendezentrale Plauen, DDR 9900 Plauen | Verfahren zur herstellung von humanen transfer-faktor-praeparaten |
| CN1093907A (zh) * | 1993-12-19 | 1994-10-26 | 陕西省生物制品研究所 | 口服转移因子 |
| CN100413534C (zh) * | 2003-11-03 | 2008-08-27 | 西北农林科技大学 | 一种治疗奶牛临床乳房炎的生物性免疫制剂及其制作方法 |
| CN1654477A (zh) * | 2004-02-13 | 2005-08-17 | 北京世纪昭宝转移因子研究中心 | 制备转移因子工艺方法－加热法 |
-
2006
- 2006-06-13 CZ CZ20060377A patent/CZ299296B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-06-12 SI SI200730919T patent/SI2037949T1/sl unknown
- 2007-06-12 ES ES07721839T patent/ES2383351T3/es active Active
- 2007-06-12 DK DK07721839.4T patent/DK2037949T3/da active
- 2007-06-12 AT AT07721839T patent/ATE547111T1/de active
- 2007-06-12 PL PL07721839T patent/PL2037949T3/pl unknown
- 2007-06-12 EP EP07721839A patent/EP2037949B1/en active Active
- 2007-06-12 WO PCT/CZ2007/000050 patent/WO2007143957A2/en active Application Filing
-
2012
- 2012-05-29 CY CY20121100487T patent/CY1113372T1/el unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3991182A (en) * | 1971-10-19 | 1976-11-09 | The Regents Of The University Of California | Transfer factor |
| WO1980000790A1 (en) * | 1978-10-25 | 1980-05-01 | Benzon As Alfred | Transfer factor and method for producing same |
| EP0109089A1 (en) * | 1982-11-15 | 1984-05-23 | Arthur A. Gottlieb | Process for purifying modulators of the immune system |
| US5470835A (en) * | 1990-07-02 | 1995-11-28 | National Jewish Center For Immunology And Respiratory Medicine | Transfer factor and methods of use |
| EP1522307A1 (en) * | 2002-02-28 | 2005-04-13 | Luis Antonio Calzada Nova | Dialyzed leukocyte extract for the treatment of infectious diseases in animals |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ascher, M.S. et al.: "In Vitro Properties of Leukocyte Dialysates Containing Transfer Factor", PNAS 71(4), 1178-1182, 1974 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE547111T1 (de) | 2012-03-15 |
| WO2007143957B1 (en) | 2008-06-26 |
| DK2037949T3 (da) | 2012-06-18 |
| WO2007143957A2 (en) | 2007-12-21 |
| SI2037949T1 (sl) | 2012-07-31 |
| EP2037949B1 (en) | 2012-02-29 |
| WO2007143957A3 (en) | 2008-05-08 |
| CZ2006377A3 (cs) | 2007-07-04 |
| EP2037949A2 (en) | 2009-03-25 |
| CY1113372T1 (el) | 2016-06-22 |
| PL2037949T3 (pl) | 2012-10-31 |
| ES2383351T3 (es) | 2012-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20080299212A1 (en) | Pharmaceutical Composition for Treating Avellino Cornea Dystrophy Comprising Blood Plasma or Serum | |
| KR0162094B1 (ko) | 혈소판 막 미립자 | |
| MXPA04012771A (es) | Esterilizacion, estabilizacion y conservacion de componentes biologicos funcionales. | |
| JPH02504000A (ja) | 活性に鋭敏な人のプロテインから成る装薬を作用物質として備えている双室注射器 | |
| EP3848058A1 (en) | Viral inactivated biological mixture | |
| JP2013534241A (ja) | 血漿凍結乾燥方法 | |
| US20210154235A1 (en) | Stromal stem cell therapeutics and methods of use | |
| CZ299296B6 (cs) | Lécivo transfer faktor - zpusob výroby a použití | |
| JP2021506931A (ja) | 病原体減少血小板組成物および関連方法 | |
| JPS59206312A (ja) | 精製フイブロネクチンを含有する製薬調合剤 | |
| US20180369346A1 (en) | Methods, compositions and kits for reducing tissue adhesions | |
| US20060046964A1 (en) | Pharmaceutical formulations and methods | |
| US7658950B2 (en) | Material for treating mammalian joint maladies by biological fluid transplantation | |
| JPH06511013A (ja) | 血液、組織および生物流体のアルブミンーヨウ素保存 | |
| US20230398260A1 (en) | Methods for processing fetal support tissue | |
| RU2156138C2 (ru) | Способ осуществления микробной деконтаминации тромбоцитов крови | |
| US20160287752A1 (en) | Reconstituted amniotic membrane-amniotic fluid combination tissue graft with standardized stem cell component and method of forming same | |
| WO2021249581A1 (en) | Method of preparation of the transfer factor medicine, transfer factor medicine, method of testing its biological activity, pharmaceutical form and its use | |
| JP2023518085A (ja) | 自家生理学的液体から、強化された抗炎症性／抗異化性作用物質を作製するための方法 | |
| Norrby et al. | A randomized clinical trial using ATG Fresenius or ATG Merieux as induction therapy in kidney transplantation | |
| US20240269195A1 (en) | Compositions and methods relating to pooled fetal support tissue | |
| JPH03505200A (ja) | 治療活性のある、特に傷治療または老人医学に用いる作用物質およびかかる作用物質を含む製剤の製造方法 | |
| US11965179B1 (en) | Laser treated platelet product | |
| Deshmukh et al. | Quality control test's for parenteral preparations: a review | |
| US20160287749A1 (en) | Reconstituted amniotic membrane-amniotic fluid combination tissue graft |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150613 |