JP2023518085A - 自家生理学的液体から、強化された抗炎症性/抗異化性作用物質を作製するための方法 - Google Patents
自家生理学的液体から、強化された抗炎症性/抗異化性作用物質を作製するための方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023518085A JP2023518085A JP2022556532A JP2022556532A JP2023518085A JP 2023518085 A JP2023518085 A JP 2023518085A JP 2022556532 A JP2022556532 A JP 2022556532A JP 2022556532 A JP2022556532 A JP 2022556532A JP 2023518085 A JP2023518085 A JP 2023518085A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- blood
- sodium citrate
- mixture
- inflammatory
- hours
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 48
- 230000003160 anti-catabolic effect Effects 0.000 title claims abstract description 45
- 239000012530 fluid Substances 0.000 title description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 120
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 101
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 101
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 67
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims abstract description 67
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims abstract description 54
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 33
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims abstract description 27
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims abstract description 17
- 208000023835 Tendon disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000013515 tendinosis Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 claims description 44
- 102000009634 interleukin-1 receptor antagonist activity proteins Human genes 0.000 claims description 25
- 108040001669 interleukin-1 receptor antagonist activity proteins Proteins 0.000 claims description 25
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 22
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 14
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 14
- ZKRFOXLVOKTUTA-KQYNXXCUSA-N 9-(5-phosphoribofuranosyl)-6-mercaptopurine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC=NC2=S)=C2N=C1 ZKRFOXLVOKTUTA-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 7
- 101000669513 Homo sapiens Metalloproteinase inhibitor 1 Proteins 0.000 claims description 7
- 102100039364 Metalloproteinase inhibitor 1 Human genes 0.000 claims description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 24
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 17
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 8
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 8
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 208000003947 Knee Osteoarthritis Diseases 0.000 description 7
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 7
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 7
- 108010031374 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 Proteins 0.000 description 6
- 102000005353 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 Human genes 0.000 description 6
- 108010031372 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-2 Proteins 0.000 description 6
- 102000005354 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-2 Human genes 0.000 description 6
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 101000990902 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 5
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 5
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 4
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 4
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 4
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 4
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 4
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 208000024765 knee pain Diseases 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 3
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 3
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 210000004353 tibial menisci Anatomy 0.000 description 3
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000007353 Hip Osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 2
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 2
- -1 PDGF Proteins 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017234 Bone cyst Diseases 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010007710 Cartilage injury Diseases 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000599048 Homo sapiens Interleukin-6 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102100037792 Interleukin-6 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000003181 biological factor Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 208000015100 cartilage disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960003333 chlorhexidine gluconate Drugs 0.000 description 1
- YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N chlorhexidine gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N 0.000 description 1
- 201000005043 chondromalacia Diseases 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 210000003035 hyaline cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000003990 molecular pathway Effects 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 210000001074 muscle attachment cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000003349 osteoarthritic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 208000005528 popliteal cyst Diseases 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007391 self-medication Methods 0.000 description 1
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008409 synovial inflammation Effects 0.000 description 1
- 210000002437 synoviocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/19—Platelets; Megacaryocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/16—Blood plasma; Blood serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/2006—IL-1
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Virology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
損傷を受けたおよび/もしくは負傷した結合組織、慢性腱症、慢性筋断裂、慢性変性関節疾患、ならびに/または皮膚の炎症性障害を有する哺乳動物の処置に有用である自家抗炎症性/抗異化性自家組成物を作製する方法が、提供される。該方法は、以下の段階を含む:哺乳動物から採取された血液をチューブへと移す段階;約20℃~約40℃の温度において少なくとも約3.5時間にわたり、クエン酸ナトリウムの存在下で血液を保管する段階;血液を上清成分と細胞画分とに分離するために、血液を遠心分離する段階;および上清成分を回収する段階。TIFF2023518085000002.tif104128
Description
本出願は、概して医薬を指向しており、かつ、より具体的には、慢性腱症や、慢性筋断裂(腱炎)や、軟骨断裂や、慢性変性関節疾患、これはたとえば変形性関節症などであるが、これらを含めた、損傷を受けたおよび/または負傷した結合組織の処置にとりわけ有用である、かつ、アトピー性皮膚炎や慢性創傷を含めた、慢性炎症性皮膚の疾患の処置にとりわけ有用である、かつ、化粧品としてとりわけ有用である、方法および組成物を指向する。
背景
変形性関節症(「OA」)とは、軟骨の損傷および滑膜の炎症によって特徴付けられる、変性関節の疾患である。炎症に関する分子カスケードが変化することにより、軟骨の高分子の破壊、および不可逆的な形態変化がもたらされる。IL-1、腫瘍壊死因子α(TNFα)、IL-6、IL-8、およびメタロプロテアーゼは、異化および炎症誘発において重要な分子であり、これらは変形性関節症の病態形成において主要な役割を有する。これらのサイトカインは、活性化された滑膜細胞や単核細胞によって、または関節の軟骨それ自体によって産生されるが、異化に関するそれらの作用は、抑制性サイトカイン、たとえばIL-4、IL-10、IL-13、およびIL-1raなどによって、成功裏にブロックすることが可能である。
変形性関節症(「OA」)とは、軟骨の損傷および滑膜の炎症によって特徴付けられる、変性関節の疾患である。炎症に関する分子カスケードが変化することにより、軟骨の高分子の破壊、および不可逆的な形態変化がもたらされる。IL-1、腫瘍壊死因子α(TNFα)、IL-6、IL-8、およびメタロプロテアーゼは、異化および炎症誘発において重要な分子であり、これらは変形性関節症の病態形成において主要な役割を有する。これらのサイトカインは、活性化された滑膜細胞や単核細胞によって、または関節の軟骨それ自体によって産生されるが、異化に関するそれらの作用は、抑制性サイトカイン、たとえばIL-4、IL-10、IL-13、およびIL-1raなどによって、成功裏にブロックすることが可能である。
炎症および異化に関する類似の経路が、慢性腱炎および慢性筋断裂の治癒不全の病態形成に関与している。腱細胞は、上昇したレベルのIL-1、IL-6、メタロプロテアーゼ(MMP)、および異化に関与する他の分子を産生することによって、継続的に損傷を受ける。炎症誘発性サイトカインであるIL-1およびTNFαは、慢性筋炎の病態形成にも関与している。アトピー性皮膚炎(湿疹)は、最も一般的な、再発性である炎症性皮膚異常であるとみなされている。慢性創傷(糖尿病性創傷を含む)は、循環不良、ニューロパチー、免疫障害、および全身性疾病の合併症、年齢、ならびに反復性外傷に起因して、3か月以内に治癒しない創傷である。これらの異常の全ては、細胞の、サイトカインを介するシグナル伝達が乱されていることと、皮膚真皮層の最大の構成要素を形成する細胞外マトリックス(ECM)の喪失とによって、特徴付けられる。炎症および異化に関する特定の分子経路を標的とすることは、炎症性病態に対する有益な治療効果を有し得る。該効果は、治療的に活性なタンパク質を用いることによって達成され得る。現在製薬業界は、組み換えタンパク質、たとえば、インスリン、インターフェロン、血液凝固因子等を作製するために、高コストな分子遺伝学的技術を採用している。しかしながら、組み換えタンパク質を作製するこれらの方法は、細菌細胞においてヒト遺伝子を発現させることを含む。グリコシル化を含め、タンパク質の翻訳後修飾のパターンが、ヒトにおいて天然に生じるものとは異なっている可能性がある。これは、ヒト環境において産物を不安定にさせる可能性があり、生物学的機能を、または免疫応答の誘発を、低下させる可能性がある。加えて、最終的な組み換え産物のコストは極めて高い。
Reineckeらの米国特許第6,713,246号(特許文献1)は、抗炎症性/抗異化性組成物を調製する目的で、治療用途に十分な量の、抗炎症性/抗異化性の因子であるIL-1raを、インキュベートされた血液中で産生させるために、24時間にわたり体温において血液をインキュベートすることを開示している。健康な個人において、ある程度の治療上の恩恵を提供するのに十分なレベルの、IL-1raおよび他の抗炎症性/抗異化性の因子を産生するためには、血液の、約24時間というインキュベーション時間が必要であることが、以前の研究により示されている。
損傷を受けたおよび/もしくは負傷した結合組織、慢性腱症、慢性筋断裂、ならびに/またはたとえば変形性関節症などの慢性変性関節疾患、ならびに皮膚の炎症性障害を処置するための方法、ならびに、化粧品としての適用のための方法であって、血液試料の、より短いインキュベーション時間または保管時間で、治療的に有用な抗炎症性成分/抗異化性成分を産生可能である方法が、必要とされている。
本開示の概要
損傷を受けたおよび/もしくは負傷した結合組織、慢性腱症、慢性筋断裂、ならびに/またはたとえば変形性関節症などの慢性変性関節疾患、ならびに皮膚の炎症性障害を処置するために有用である、抗炎症性/抗異化性組成物が記載される。また、抗炎症性/抗異化性組成物を作製するための方法も記載される。抗炎症性/抗異化性組成物は、個体の血液を採取すること、混合物を形成するために、血液をクエン酸ナトリウムと混合すること、および、約20℃~約40℃の温度において少なくとも約3.5時間の期間にわたり、血液とクエン酸ナトリウムとの混合物をインキュベートまたは保管することによって、作製される。損傷を受けたおよび/もしくは負傷した結合組織、慢性腱症、慢性筋断裂、ならびに/またはたとえば変形性関節症などの慢性変性関節疾患、ならびに皮膚の炎症性障害を処置するために、ならびに化粧品としての適用のために、抗炎症性/抗異化性組成物はまた、自家多血小板血漿(PRP)を含む再生性組成物と組み合わせられてもよい。抗炎症性/抗異化性組成物が、自家多血小板血漿(PRP)を含む再生性組成物と組み合わせられる場合、結果として得られる組成物は、損傷を受けたおよび/もしくは負傷した結合組織、慢性腱症、慢性筋断裂、慢性変性関節疾患、ならびに/または皮膚の炎症性障害を有する哺乳動物の処置に有用であり、かつ化粧品としての適用のために有用である、自家組成物である。抗炎症性/抗異化性組成物が、自家多血小板血漿(PRP)を含む再生性組成物と組み合わせられる場合、抗炎症性/抗異化性組成物とは、結果として得られる自家組成物のうちの抗炎症性/抗異化性成分であり、一方で再生性組成物とは、結果として得られる自家組成物のうちの再生性成分である。
損傷を受けたおよび/もしくは負傷した結合組織、慢性腱症、慢性筋断裂、ならびに/またはたとえば変形性関節症などの慢性変性関節疾患、ならびに皮膚の炎症性障害を処置するために有用である、抗炎症性/抗異化性組成物が記載される。また、抗炎症性/抗異化性組成物を作製するための方法も記載される。抗炎症性/抗異化性組成物は、個体の血液を採取すること、混合物を形成するために、血液をクエン酸ナトリウムと混合すること、および、約20℃~約40℃の温度において少なくとも約3.5時間の期間にわたり、血液とクエン酸ナトリウムとの混合物をインキュベートまたは保管することによって、作製される。損傷を受けたおよび/もしくは負傷した結合組織、慢性腱症、慢性筋断裂、ならびに/またはたとえば変形性関節症などの慢性変性関節疾患、ならびに皮膚の炎症性障害を処置するために、ならびに化粧品としての適用のために、抗炎症性/抗異化性組成物はまた、自家多血小板血漿(PRP)を含む再生性組成物と組み合わせられてもよい。抗炎症性/抗異化性組成物が、自家多血小板血漿(PRP)を含む再生性組成物と組み合わせられる場合、結果として得られる組成物は、損傷を受けたおよび/もしくは負傷した結合組織、慢性腱症、慢性筋断裂、慢性変性関節疾患、ならびに/または皮膚の炎症性障害を有する哺乳動物の処置に有用であり、かつ化粧品としての適用のために有用である、自家組成物である。抗炎症性/抗異化性組成物が、自家多血小板血漿(PRP)を含む再生性組成物と組み合わせられる場合、抗炎症性/抗異化性組成物とは、結果として得られる自家組成物のうちの抗炎症性/抗異化性成分であり、一方で再生性組成物とは、結果として得られる自家組成物のうちの再生性成分である。
インキュベーションに先立って、ヒトまたは他の哺乳動物の血液がクエン酸ナトリウムと混合される場合、クエン酸ナトリウムと混合された血液の、約20℃~約40℃の温度における少なくとも約3.5時間のインキュベーションの後で、抗炎症性/抗異化性組成物は、上昇したレベルのIL-1raを含む。加えて、混合物の、約20℃~約40℃の温度における少なくとも約3.5時間のインキュベーションの後で、抗炎症性/抗異化性組成物は、上昇したレベルのおよび/または治療的に有効なレベルの組織メタロプロテアーゼ阻害物質(TIMP)を好ましくは含む。
本開示の1つの局面によって、損傷を受けたおよび/もしくは負傷した結合組織、慢性腱症、慢性筋断裂、慢性変性関節疾患、ならびに/または皮膚の炎症性障害を有する哺乳動物の処置に有用である自家抗炎症性/抗異化性自家組成物を作製する方法が提供され、該方法は以下の段階を含む:
混合物を形成するために、該哺乳動物からの血液を、ある量のクエン酸ナトリウムと混合する段階;
約20℃~約40℃の温度において少なくとも約3.5時間~約12時間にわたり、該混合物をインキュベートする段階;
血液を上清成分と細胞画分とに分離するために、該インキュベートされた混合物を遠心分離する段階;および
上清成分を回収する段階。
混合物を形成するために、該哺乳動物からの血液を、ある量のクエン酸ナトリウムと混合する段階;
約20℃~約40℃の温度において少なくとも約3.5時間~約12時間にわたり、該混合物をインキュベートする段階;
血液を上清成分と細胞画分とに分離するために、該インキュベートされた混合物を遠心分離する段階;および
上清成分を回収する段階。
別の局面によって、損傷を受けたおよび/もしくは負傷した結合組織、慢性腱症、慢性筋断裂、ならびに/または慢性変性関節疾患、ならびに皮膚の炎症性障害を有する哺乳動物を、自家抗炎症性/抗異化性組成物を用いて処置する方法が提供され、該方法は以下の段階を含む:
混合物を形成するために、該哺乳動物からの血液を、ある量のクエン酸ナトリウムと混合する段階;
約20℃~約40℃の温度において少なくとも約3.5時間~約12時間にわたり、該混合物をインキュベートする段階;
血液を上清成分と細胞画分とに分離するために、該インキュベートされた混合物を遠心分離する段階;
自家抗炎症性/抗異化性組成物を提供するために、上清成分を回収する段階;および
自家抗炎症性/抗異化性組成物を該哺乳動物に投与する段階。
混合物を形成するために、該哺乳動物からの血液を、ある量のクエン酸ナトリウムと混合する段階;
約20℃~約40℃の温度において少なくとも約3.5時間~約12時間にわたり、該混合物をインキュベートする段階;
血液を上清成分と細胞画分とに分離するために、該インキュベートされた混合物を遠心分離する段階;
自家抗炎症性/抗異化性組成物を提供するために、上清成分を回収する段階;および
自家抗炎症性/抗異化性組成物を該哺乳動物に投与する段階。
別の局面によって、損傷を受けたおよび/もしくは負傷した結合組織、慢性腱症、慢性筋断裂、慢性変性関節疾患、ならびに/または皮膚の炎症性障害を有する哺乳動物の処置に有用である自家組成物を作製する方法が提供され、該方法は以下の段階を含む:
自家組成物のうちの、IL-1raおよびTIMPを含む抗炎症性/抗異化性成分を調製する段階であって、抗炎症性/抗異化性成分を調製する該段階が、以下のステップを含む、段階:
混合物を形成するために、該哺乳動物からの血液を、ある量のクエン酸ナトリウムと混合するステップ、
約20℃~約40℃の温度において少なくとも約3.5時間~約12時間にわたり、該混合物をインキュベートするステップ、
血液を上清成分と細胞画分とに分離するために、該インキュベートされた混合物を遠心分離するステップ、
抗炎症性/抗異化性成分である上清成分を、回収するステップ;
以下のステップを含む、自家組成物のうちの再生性成分を調製する段階:
該哺乳動物からの血液を、ある量の抗凝固剤と混合するステップであって、抗凝固剤が、好ましくは約4重量%のクエン酸ナトリウム溶液である、ステップ、
血液から多血小板血漿成分を分離するために、血液を遠心分離するステップ、
多血小板血漿成分を回収するステップ;および
自家組成物を提供するために、抗炎症性/抗異化性成分である上清成分を、多血小板血漿成分と混合する段階。
自家組成物のうちの、IL-1raおよびTIMPを含む抗炎症性/抗異化性成分を調製する段階であって、抗炎症性/抗異化性成分を調製する該段階が、以下のステップを含む、段階:
混合物を形成するために、該哺乳動物からの血液を、ある量のクエン酸ナトリウムと混合するステップ、
約20℃~約40℃の温度において少なくとも約3.5時間~約12時間にわたり、該混合物をインキュベートするステップ、
血液を上清成分と細胞画分とに分離するために、該インキュベートされた混合物を遠心分離するステップ、
抗炎症性/抗異化性成分である上清成分を、回収するステップ;
以下のステップを含む、自家組成物のうちの再生性成分を調製する段階:
該哺乳動物からの血液を、ある量の抗凝固剤と混合するステップであって、抗凝固剤が、好ましくは約4重量%のクエン酸ナトリウム溶液である、ステップ、
血液から多血小板血漿成分を分離するために、血液を遠心分離するステップ、
多血小板血漿成分を回収するステップ;および
自家組成物を提供するために、抗炎症性/抗異化性成分である上清成分を、多血小板血漿成分と混合する段階。
さらなる別の局面によって、損傷を受けたおよび/もしくは負傷した結合組織、慢性腱症、慢性筋断裂、ならびに/または慢性変性関節疾患、ならびに皮膚の炎症性障害を有する哺乳動物を処置する方法が提供され、該方法は以下の段階を含む:
自家組成物、IL-1raおよびTIMPを含む抗炎症性/抗異化性成分を調製する段階であって、抗炎症性/抗異化性成分を調製する該段階が、以下のステップを含む、段階:
混合物を形成するために、該哺乳動物からの血液を、ある量のクエン酸ナトリウムと混合するステップ、
約20℃~約40℃の温度において少なくとも約3.5時間~約12時間にわたり、該混合物をインキュベートするステップ、
血液を上清成分と細胞画分とに分離するために、該インキュベートされた混合物を遠心分離するステップ、および
抗炎症性/抗異化性成分である上清成分を、回収するステップ;
以下のステップを含む、自家組成物のうちの再生性成分を調製する段階:
該哺乳動物からの血液を、ある量の抗凝固剤と混合するステップであって、抗凝固剤が、好ましくは約4重量%のクエン酸ナトリウム溶液である、ステップ、
血液から多血小板血漿成分を分離するために、血液を遠心分離するステップ、
多血小板血漿成分を回収するステップ;
自家組成物を提供するために、上清成分を多血小板血漿成分と混合する段階;ならびに
自家組成物を該哺乳動物に投与する段階。
自家組成物、IL-1raおよびTIMPを含む抗炎症性/抗異化性成分を調製する段階であって、抗炎症性/抗異化性成分を調製する該段階が、以下のステップを含む、段階:
混合物を形成するために、該哺乳動物からの血液を、ある量のクエン酸ナトリウムと混合するステップ、
約20℃~約40℃の温度において少なくとも約3.5時間~約12時間にわたり、該混合物をインキュベートするステップ、
血液を上清成分と細胞画分とに分離するために、該インキュベートされた混合物を遠心分離するステップ、および
抗炎症性/抗異化性成分である上清成分を、回収するステップ;
以下のステップを含む、自家組成物のうちの再生性成分を調製する段階:
該哺乳動物からの血液を、ある量の抗凝固剤と混合するステップであって、抗凝固剤が、好ましくは約4重量%のクエン酸ナトリウム溶液である、ステップ、
血液から多血小板血漿成分を分離するために、血液を遠心分離するステップ、
多血小板血漿成分を回収するステップ;
自家組成物を提供するために、上清成分を多血小板血漿成分と混合する段階;ならびに
自家組成物を該哺乳動物に投与する段階。
詳細な説明
本開示は、室温で、少なくとも約3.5時間~約6時間にわたり、またはより長く、約20℃~約40℃の温度において保管された場合に、治療用途に十分な量のIL-1ra、TIMP 1、およびTIMP 2を産生する自家抗炎症性/抗異化性組成物を作製するための方法に関連する。
本開示は、室温で、少なくとも約3.5時間~約6時間にわたり、またはより長く、約20℃~約40℃の温度において保管された場合に、治療用途に十分な量のIL-1ra、TIMP 1、およびTIMP 2を産生する自家抗炎症性/抗異化性組成物を作製するための方法に関連する。
本開示はまた、再生性自家多血小板血漿(PRP)組成物と組み合わせられた、自家抗炎症性/抗異化性組成物を含む自家組成物であって、抗炎症性/抗異化性作用、増殖作用、組織修復作用、および再生性作用を有する生物活性タンパク質が富化された血清を含有する自家組成物を、作製するための方法にも関連する。本明細書において言及される自家組成物に関して、自家抗炎症性/抗異化性組成物とは、自家組成物のうちの抗炎症性/抗異化性成分であり、一方で再生性自家多血小板血漿(PRP)組成物とは、自家組成物のうちの再生性成分である。
そのような組成物は、典型的には、治療的に活性な以下のタンパク質を含む:IL-1ra、IL-4、IL-10、IL-13、PDGF、TGF-β、およびVEGF。
IL-1raは、単球、脂肪細胞、および上皮細胞によって分泌される。このタンパク質の治療的に有効な濃度は、健康なヒト対象由来のヒト単球を、約37℃で約24時間にわたりインキュベートすることによって達成されることが公知である。変形性関節症を有する個人に関し、IL-1raおよびTIMPの治療的に有効な濃度は、クエン酸ナトリウムと混合されたヒト血液を、約3.5時間~約6時間にわたり、またはより長く、約20℃~約40℃の温度においてインキュベートまたは保管することによって達成されることが、このたび見出された。
IL-4、IL-10、IL-13、PDGF、TGFβは、血小板および顆粒の内容物に含まれており、かつPRP成分へと移動する。IL-4、IL-10、IL-13は白血球に由来する。PDGFは血小板によって産生され、またTGFβは、血小板および数種類のT細胞によって放出される。上述のタンパク質の、再生性の作用を利用することで、生物活性を有する、強力な自家産物の作製が可能となる。したがって、再生性の生物学的因子の供給源、ならびに抗炎症性のサイトカインおよび増殖因子の供給源としての、新鮮調製されたPRPと、IL-1阻害剤の供給源としての保管された自家血清を含む、抗炎症性成分との組み合わせによって、変形性関節症等の変性疾患、慢性腱症、および慢性筋断裂、ならびに皮膚の炎症性障害を処置するための、強力でありかつ費用対効果の高い自家治療薬が提供される。
本明細書において使用される場合、「処置」とは、対象において疼痛および/または炎症が低減する姑息的処置を含む。
程度についての用語、たとえば、「実質的に」、「約」、および「およそ」などは、本明細書において使用される場合、最終的な結果が有意には変化しないような、該用語で修飾された用語からの妥当な量の逸脱を意味する。程度についてのこれらの用語は、該用語が修飾する単語の意味を、該逸脱が打ち消さないであろう場合には、修飾された用語からの少なくとも±5%の逸脱を含むと解釈されるべきである。
変形性関節症、慢性腱症、および慢性筋断裂、ならびに皮膚の炎症性障害を処置するための自家組成物を作製するための方法である、記載される方法は、哺乳動物の自家生理学的液体、好ましくは血液を、無菌技術によって採取する段階を、好ましくは含む。好ましくは、哺乳動物はヒトである。しかしながら、本明細書の組成物および方法はまた、広範囲な獣医学的適用にも適しており、これはたとえば、ウマ、イヌ、およびラクダを処置するための適用である。
静脈穿刺の部位、および採取チューブの表面は、2パーセントヨード溶液のチンキ剤を用いて消毒され得る。部位の何らかの消毒を開始する前に、患者は、ヨードに対する何らかのアレルギーに関して質問され得る。あるいは、静脈穿刺の部位、および採取チューブの表面は、70%イソプロピルアルコール溶液中に2%クロルヘキシジングルコン酸塩を含有する溶液を用いて、消毒され得る。採血前に生じ得る汚染を防ぐため、チューブのカバーもまた、70%アルコール溶液を用いて消毒される。
自家抗炎症性/抗異化性組成物は、自家生理学的液体を、好ましくはクエン酸ナトリウムと混合された哺乳動物の血液、好ましくはヒトの血液を、好ましくは約20℃である室温においてインキュベートまたは保管することによって、好ましくは調製される。しかしながら、クエン酸ナトリウムと混合された血液は、約20℃~約40℃の温度においてインキュベートまたは保管することが可能であり、これによっても許容される結果が得られる。
クエン酸ナトリウムと混合された血液は、IL-1raの細胞外での富化のために、および好ましくはTIMPの産生のために、好ましくは、約3.5時間~約12時間にわたり約20℃でインキュベートまたは保管される。クエン酸ナトリウムと混合された血液は、最も好ましくは、約3.5時間~約6時間にわたり約20℃でインキュベートまたは保管される。しかしながら、クエン酸ナトリウムと混合された血液は、12時間より長くかつ約20℃~約40℃の温度において保管することが可能であり、上述のように、これによっても許容される結果が得られる。
クエン酸ナトリウムの形態であるクエン酸塩の治療的有効量は、好ましくは、インキュベーションに先立って、血液がそこに採取される、滅菌されたガラスチューブまたはポリスチレンチューブに添加される。提供されるクエン酸ナトリウムは、好ましくは、4重量%のクエン酸ナトリウム溶液である。4重量%のクエン酸ナトリウム溶液の、許容される一例は、カナダ保健省(Health Canada)により発行されたDIN 00060313の下に、Baxter Corporationにより提供されるAnticoagulant Sodium Citrate Solution USPであり、これは、100 mlの溶液あたり4 gのクエン酸ナトリウム二水和物を含む。特に好ましい態様において、添加物を有しておらず滅菌されている、ガラスチューブ(Coviden)内またはポリスチレンのバキュテイナチューブ(BD)内で、インキュベーションは行われ得る。1つの態様において、自家生理学的液体の、好ましくは血液の、振とうプラットフォーム(24 rpm)上か、または静的条件でのインキュベーションが、さらに提供される。好ましくは、インキュベーションは静的条件において実施される。
好ましくは、血液の保管は、IL-1raの産生を促進するために、0.64~0.72 mM Ca++の存在下で行われる。特に好ましい態様において、培養された血液を、0.64~0.72 mM Ca++を含む滅菌塩化カルシウム溶液で、9:1の割合で希釈することが可能かつ有利であり、該希釈は、インキュベーションの前に、滅菌されたシリンジおよび針を用いて、血液の入ったチューブへと該溶液を直接添加すること(1 ccの塩化カルシウム溶液を、9 ccの全血に添加すること)によってなされる。IL-1raの産生を増大させる目的で培養物を大気に曝露するために、等量の滅菌空気が、血液を含む滅菌チューブに添加され得る。特に好ましい態様において、インキュベーションの前に空気は、滅菌されたシリンジおよび針を用いて0.22 μmのMillexGPフィルターを通過させて、血液の入ったチューブへと直接通される。
インキュベーションに先立って、4重量%のクエン酸ナトリウムという濃度のクエン酸ナトリウム溶液は、好ましくは、全血 9.5割(9.5 cc): 4重量%のクエン酸ナトリウム溶液 0.5割(0.5 cc)、という比率で、血液と混合される。
インキュベートされた、血液とクエン酸ナトリウムとの混合物は次に、上清成分を細胞画分から分離するために、遠心分離に供される。該上清成分が、結果として生じる自家抗炎症性/抗異化性組成物である。遠心分離は、当技術分野において公知の手法によって実施される。好ましくは、遠心分離は約4000~10000 rpmで約10~20分間実施される。最も好ましくは、遠心分離は4000 rpmで10分間実施される。
好ましくは、上清は遠心分離後に0.25 μmのフィルターを通過させてろ過される。
上清は、再生性自家多血小板血漿(PRP)組成物と速やかに組み合わされてよく、または任意で、今後の処理のために、無菌技術を用いてアリコートに分割されてもよい。この手順は、無菌環境(HEPAフィルターを有するラミナーフローフード)において実施される。好ましくは、生物学的に活性な作用物質を含む約3 ccの上清は、滅菌されたシリンジおよび針によって慎重に採取される。約-20℃でアリコートを凍結すること、および約-70℃で最長18か月間保管することにより、IL-1raを含む産物の長期保管を達成することが可能である。
再生性自家多血小板血漿(PRP)組成物の調製は、血液をバキュテイナチューブに採取することを伴う。血液はその後、当技術分野において公知の手法にしたがって、抗凝固剤と混合される。本開示にとって好ましい抗凝固剤は、クエン酸ナトリウムである。最も好ましくは、抗凝固剤は4重量%のクエン酸ナトリウム溶液である。好ましくは、抗凝固剤は、全血 9.5割(9.5 cc): 4重量%のクエン酸ナトリウム 0.5割(0.5 cc)、という比率で、提供される。当業者であれば、他の抗凝固剤、たとえばクエン酸デキストロース溶液およびヘパリンなどが、再生性自家多血小板血漿(PRP)組成物の調製において抗凝固剤として使用可能であることを理解するであろう。
血液はその後、PRP画分を単離するために、当技術分野において公知の手法にしたがって遠心分離に供され、これは好ましくは、約7500 rpmで約30秒間である。遠心分離段階の産物として得られるPRP画分が、自家PRP組成物である。好ましい態様において、変形性関節症および慢性腱症の処置のための最終産物、ならびに皮膚障害のための最終産物の一部としてのPRPを調製するための、遠心分離のパラメーターが使用される。自家PRP組成物は、滅菌されたシリンジおよび針によって、無菌条件下で採取される。慢性断裂を処置するために特に好ましい態様において、患部における血管新生を促進するために、VEGFの追加の供給源として、白血球バフィーコート画分が自家PRP組成物に添加される。バフィーコート層および血漿は、上述のように、滅菌されたシリンジおよび針によって、全血の遠心分離後に手作業で採取されるか、または市販のHarvest SmartPrepシステムを用いて採取される。
自家PRP組成物は、任意で、シリンジから細孔を有するフィルターを通過させて自家PRP組成物をろ過することにより、活性化され、該フィルターは、好ましくは約0.25 μmのフィルターであり、かつ最も好ましくは0.22 μmのMillexGPフィルターである。
抗炎症性組成物と再生性(活性化PRP)組成物との50/50での組み合わせから構成される、最終的な産物は、自家組成物を提供するために、抗炎症性/抗異化性組成物を多血小板血漿組成物と混合することによって、調製される。
上述の開示は、本出願を概説している。以下の具体的な実施例を参照することによって、より完全に理解することが可能である。これらの実施例は、例示の目的のみのために記載するのであって、本出願の範囲を限定することを意図するものではない。状況から見て示唆され得るかまたは適切であり得る場合には、形態の変更および等価物の置換が意図される。本明細書においては特定の用語が使用されているが、そのような用語は、説明としての意義を目的としたものであって、限定することを目的とするものではない。
以下の非限定的な実施例は、本開示の例証である。
実施例1
図1は、両側変形性膝関節症と診断された3人のヒト患者の血中における、IL-1raの有意な産生を証明するものであり、ここで該血液は、患者から採取され、そしてクエン酸ナトリウムの存在下で3.5時間または6時間のいずれかにわたり約20℃という室温で保管されたものである。図1に示されるデータは、3人の患者からの結果の平均に基づいており、該患者についての詳細は後述する。
図1は、両側変形性膝関節症と診断された3人のヒト患者の血中における、IL-1raの有意な産生を証明するものであり、ここで該血液は、患者から採取され、そしてクエン酸ナトリウムの存在下で3.5時間または6時間のいずれかにわたり約20℃という室温で保管されたものである。図1に示されるデータは、3人の患者からの結果の平均に基づいており、該患者についての詳細は後述する。
図2は、両側変形性膝関節症と診断された3人の患者の血中における、TIMP 1およびTIMP 2の有意な産生を証明するものであり、ここで該血液は、クエン酸ナトリウムの存在下で3.5時間または6時間のいずれかにわたり約20℃という室温で保管されたものである。図2に示されるデータは、3人の患者からの結果の平均に基づいており、該患者についての詳細は後述する。
結果は、両側変形性膝関節症と診断された3人のヒト患者の血中における、IL-1ra、TIMP 1、およびTIMP 2の有意な産生を証明するものであり、ここで該血液は、クエン酸ナトリウムの存在下で3.5時間または6時間のいずれかにわたり約20℃という室温で保管されたものである。クエン酸ナトリウムの非存在下で保管された血液が、3.5時間または6時間のインキュベーション後に有意なレベルのIL-1Ra、TIMP 1、およびTIMP 2を産生することが、以前に証明されていたわけではないため、上記は予想外の結果であった。
図1および2に示されるデータは、以下の実施例2における症例1、症例2、および症例3の患者から得られた。
実施例2
患者はそれぞれ、両側変形性膝関節症と診断された個人であった。それぞれの患者に関し、血液は、クエン酸ナトリウムを含む別々のガラスチューブおよびプラスチックチューブに採取された。ガラスチューブはそれぞれ、全血 約9.5割(9.5 cc)、および4重量%のクエン酸ナトリウム溶液 0.5割(0.5 cc)を含んでいた。
患者はそれぞれ、両側変形性膝関節症と診断された個人であった。それぞれの患者に関し、血液は、クエン酸ナトリウムを含む別々のガラスチューブおよびプラスチックチューブに採取された。ガラスチューブはそれぞれ、全血 約9.5割(9.5 cc)、および4重量%のクエン酸ナトリウム溶液 0.5割(0.5 cc)を含んでいた。
患者の血液を含むガラスチューブは、3.5時間または6時間のいずれかにわたり、約20℃で保管された。その後、患者の血中のIL-1ra、TIMP 1、およびTIMP 2のレベルが測定された。上述の3人の患者についての結果は、図1および2に示される。
ガラスチューブおよびは次に、抗炎症性成分を単離するため、4,000 rpmで10分間遠心分離された。遠心分離後、抗炎症性成分は、0.25 μmのフィルターを通過させてろ過された。
プラスチックチューブに採取された血液は、再生性PRP成分を調製するために使用された。プラスチックチューブは約7500 rpmで速やかに遠心分離され、そして滅菌シリンジへと再生性成分が回収された。シリンジの再生性成分は次にろ過され、かつそれにより、0.25 μmのフィルターを通過させることによって活性化された。再生性成分は次に、3.5時間または6時間のいずれかにわたり約20℃で保管されていた抗炎症性成分と、速やかに組み合わせられた。
抗炎症性成分と再生性(活性化PRP)成分との50/50での組み合わせを含む、最終的な自家組成物が得られた。それぞれの症例において、自家組成物が患者に投与された。
変形性股関節症および/または変形性膝関節症を有する患者において、疼痛、こわばり、および身体機能を評価するための指標である、ウエスタンオンタリオ大学およびマクマスター大学関節炎指標(Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index)(WOMAC)の質問票を用いて、それぞれの患者が評価された。図3~6に示されるように、注入から1か月後のWOMAC質問票データの予備的解析により、それぞれの患者の疼痛と、こわばりと、日常活動とにおける統計学的に有意な改善が示された。図3~6に示されるように、疼痛のビジュアルアナログスケール(VAS)の統計学的解析によっても、患者のそれぞれにおける疼痛の有意な低減が明らかとなった。
症例1:31歳
診断:患者は右膝痛の発症を訴えた。右膝のMRIにより、内側半月板の体部および後角の複合断裂、炎症を起こした滑膜ひだおよび中程度の軟骨軟化症、5cmのベーカー嚢胞、という形態の、変形性関節症としての変化が示された。
診断:患者は右膝痛の発症を訴えた。右膝のMRIにより、内側半月板の体部および後角の複合断裂、炎症を起こした滑膜ひだおよび中程度の軟骨軟化症、5cmのベーカー嚢胞、という形態の、変形性関節症としての変化が示された。
処置:右膝に関し、膝への自家組成物の注入1回。血液は室温で6時間保管された。
結果:図3に示されるように、注入から1か月後の経過観察の時点で、患者は、1か月後の、疼痛の低減と、こわばりの低減と、日常活動とに関する有意な改善、および疼痛の有意な低減を明らかにするVASスコアを、報告した。結果はWOMACスコアの顕著な改善を示す。患者は身体活動を再開することができた。
症例2:59歳
診断:患者は左膝痛の発症を訴えた。左膝のMRIにより、変形性関節症としての変化が示された:外側半月板の、関連する水平断裂、変性の存在。
診断:患者は左膝痛の発症を訴えた。左膝のMRIにより、変形性関節症としての変化が示された:外側半月板の、関連する水平断裂、変性の存在。
処置:左膝に関し、膝への自家組成物の注入1回。抗炎症性成分を調製するための、患者の血液を含むガラスチューブは、6時間にわたり室温で保管しておいた。
結果:図4に示されるように、注入から1か月後の経過観察の時点で、患者は、有意な改善、疼痛の顕著な低減、WOMACスコアおよびVASスコアの顕著な改善を報告した。
症例3:62歳
診断:患者は左膝痛の発症を訴えた。左膝のMRIにより、変形性関節症としての変化が示された:変性を有する内側半月板の体部および後角に関連する複合断裂、大腿顆および脛骨内側プラトーを覆う関節硝子軟骨の変性薄化。
診断:患者は左膝痛の発症を訴えた。左膝のMRIにより、変形性関節症としての変化が示された:変性を有する内側半月板の体部および後角に関連する複合断裂、大腿顆および脛骨内側プラトーを覆う関節硝子軟骨の変性薄化。
処置:左膝に関し、膝への自家組成物の注入1回。抗炎症性成分を調製するための、対象の血液を含むガラスチューブは、3.5時間にわたり室温で保管された。
結果:図5に示されるように、注入から1か月後の経過観察の時点で、患者は、有意な治療効果、疼痛の顕著な低減、WOMACスコアおよびVASスコアの顕著な改善を報告した。
症例4:70歳
診断:患者は右膝痛の発症を訴えた。右膝のMRIにより、変形性関節症としての変化が示された:外側大腿顆の体重負荷面における軟骨下嚢胞の10 mmクラスターを伴う、部分的なものと全層のものとの混合型の、0.5 x 0.4 cmの軟骨欠損:中程度のトリコンパートメント変形性関節症(tricompartmental osteoarthritis)。
診断:患者は右膝痛の発症を訴えた。右膝のMRIにより、変形性関節症としての変化が示された:外側大腿顆の体重負荷面における軟骨下嚢胞の10 mmクラスターを伴う、部分的なものと全層のものとの混合型の、0.5 x 0.4 cmの軟骨欠損:中程度のトリコンパートメント変形性関節症(tricompartmental osteoarthritis)。
処置:右膝に関し、自家組成物の注入1回。抗炎症性成分を調製するための、対象の血液を含むガラスチューブは、3.5時間にわたり室温で保管された。
結果:図6に示されるグラフに示されるように、注入から1か月後の経過観察の時点で、患者は、有意な治療効果、疼痛の顕著な低減、WOMACスコアおよびVASスコアの顕著な改善を報告した。
実施例3
12人の健康な対象から血液が採取され、そして次に、4重量%のクエン酸ナトリウム溶液と混合された。4重量%のクエン酸ナトリウム溶液との混合物中の血液は、約20℃で保管された。血液とクエン酸ナトリウムとの比率は、全血 9.5割(9.5 cc): 4重量%のクエン酸ナトリウム溶液 0.5割(0.5 cc)、というものであった。IL-1ra、MMP9、TNFα、およびILβのレベルの測定は、対照として0時間と、6時間、12時間、および24時間の時点で行われた。結果は図7~10に示される。
12人の健康な対象から血液が採取され、そして次に、4重量%のクエン酸ナトリウム溶液と混合された。4重量%のクエン酸ナトリウム溶液との混合物中の血液は、約20℃で保管された。血液とクエン酸ナトリウムとの比率は、全血 9.5割(9.5 cc): 4重量%のクエン酸ナトリウム溶液 0.5割(0.5 cc)、というものであった。IL-1ra、MMP9、TNFα、およびILβのレベルの測定は、対照として0時間と、6時間、12時間、および24時間の時点で行われた。結果は図7~10に示される。
図7は、対照として0時間と、6時間、12時間、および24時間の時点での、12人の対象間でのIL-1raの平均レベルを示す。図7に示される結果は、6時間のインキュベーション後および12時間のインキュベーション後の、IL-1raレベルの統計学的に有意な上昇を示す。これは、一元配置分散分析から見て、統計学的に有意である。
図8は、対照として0時間と、6時間、12時間、および24時間の時点での、12人の対象間でのMMP9の平均レベルを示す。図8に示される結果は、インキュベーション後に、MMP9のレベルが上昇しないことを示す。
図9は、対照として0時間と、6時間、12時間、および24時間の時点での、12人の対象間でのTNFαの平均レベルを示す。図9に示される結果は、インキュベーション後に、TNFαのレベルが上昇しないことを示す。
図10は、対照として0時間と、6時間、12時間、および24時間の時点での、12人の対象間でのILβの平均レベルを示す。図10に示される結果は、インキュベーション後に、ILβのレベルが上昇しないことを示す。
実施例4
22人の患者は、本開示の自家組成物を用いた処置を受けた。患者はそれぞれ、両側変形性膝関節症と診断された個人であった。それぞれの患者に関し、血液は、クエン酸ナトリウムを含む別々のガラスチューブおよびプラスチックチューブに採取された。ガラスチューブはそれぞれ、全血 約9.5割(9.5 cc)、および4重量%のクエン酸ナトリウム溶液 約0.5割(0.5 cc)を含んでいた。
22人の患者は、本開示の自家組成物を用いた処置を受けた。患者はそれぞれ、両側変形性膝関節症と診断された個人であった。それぞれの患者に関し、血液は、クエン酸ナトリウムを含む別々のガラスチューブおよびプラスチックチューブに採取された。ガラスチューブはそれぞれ、全血 約9.5割(9.5 cc)、および4重量%のクエン酸ナトリウム溶液 約0.5割(0.5 cc)を含んでいた。
クエン酸ナトリウムとの混合物として患者の血液を含むガラスチューブは、6時間にわたり、約20℃で保管された。ガラスチューブは次に、抗炎症性成分を単離するため、4,000 rpmで10分間遠心分離された。遠心分離後、抗炎症性成分は、0.25 μmのフィルターを通過させてろ過された。
プラスチックチューブに採取された血液は、再生性PRP成分を調製するために使用された。プラスチックチューブは約7500 rpmで速やかに遠心分離され、そして滅菌シリンジへと再生性成分が回収された。シリンジの再生性成分は次にろ過され、かつそれにより、0.25 μmのフィルターを通過させることによって活性化された。再生性成分は次に、6時間にわたり約20℃で保管されていた抗炎症性成分と、速やかに組み合わせられた。
それぞれの患者に関し、抗炎症性成分と再生性(活性化PRP)成分との50/50での組み合わせを含む、最終的な自家組成物が得られた。それぞれの症例において、自家組成物が患者に投与された。
変形性股関節症および/または変形性膝関節症を有する患者において、疼痛、こわばり、および身体機能を評価するための指標である、ウエスタンオンタリオ大学およびマクマスター大学関節炎指標(WOMAC)の質問票を用いて、22人の患者が評価された。図11b、11c、および11dにそれぞれ示されるように、注入から1か月後のWOMAC質問票データの予備的解析により、自家組成物を用いて処置を受けた患者についての、患者の疼痛と、こわばりと、日常活動とにおける統計学的に有意な改善が示された。図11aに示されるように、疼痛のビジュアルアナログスケール(VAS)の統計学的解析により、患者における疼痛の有意な低減が明らかとなった。
例示的な態様を参照して本発明を記載してきたが、これらの態様と全く同じものに本発明が限定されるわけではないことが、理解されるべきである。本発明の範囲から逸脱することなく、多数の改変、変形、および適合が、上述した本発明の特定の態様に対してなされ得る。特許請求の範囲の広さは、実施例に記載される好ましい態様によって限定されるべきではなく、本明細書の記載と概して一致する、最も広い解釈がなされるべきである。
Claims (27)
- 損傷を受けたおよび/もしくは負傷した結合組織、慢性腱症、慢性筋断裂、慢性変性関節疾患、ならびに/または皮膚の炎症性障害を有する哺乳動物の処置に有用である自家抗炎症性/抗異化性自家組成物を作製する方法であって、以下の段階を含む、方法:
混合物を形成するために、該哺乳動物からの血液を、ある量のクエン酸ナトリウムと混合する段階;
約20℃~約40℃の温度において少なくとも約3.5時間~約12時間にわたり、該混合物をインキュベートする段階;
血液を上清成分と細胞画分とに分離するために、該インキュベートされた混合物を遠心分離する段階;および
自家抗炎症性/抗異化性組成物を提供するために、上清成分を回収する段階。 - 前記混合物が約3.5時間インキュベートされる、請求項1に記載の方法。
- 前記混合物が約6時間インキュベートされる、請求項1に記載の方法。
- クエン酸ナトリウムが、4重量%のクエン酸ナトリウム溶液である、請求項1に記載の方法。
- 混合物を形成するために、前記哺乳動物からの血液を、ある量のクエン酸ナトリウムと混合する段階が、全血 9.5割に対して、4重量%のクエン酸ナトリウム溶液 0.5割、という比率を提供することを含む、請求項4に記載の方法。
- 血液9.5 ccが、4重量%のクエン酸ナトリウム溶液0.5 ccと混合される、請求項5に記載の方法。
- 損傷を受けたおよび/もしくは負傷した結合組織、慢性腱症、慢性筋断裂、ならびに/または慢性変性関節疾患、ならびに皮膚の炎症性障害を有する哺乳動物を、自家抗炎症性/抗異化性組成物を用いて処置する方法であって、以下の段階を含む、方法:
混合物を形成するために、該哺乳動物からの血液を、ある量のクエン酸ナトリウムと混合する段階;
約20℃~約40℃の温度において少なくとも約3.5時間~約12時間にわたり、該混合物をインキュベートする段階;
血液を上清成分と細胞画分とに分離するために、該インキュベートされた混合物を遠心分離する段階;
自家抗炎症性/抗異化性組成物を提供するために、上清成分を回収する段階;および
自家抗炎症性/抗異化性組成物を該哺乳動物に投与する段階。 - 前記哺乳動物がヒトである、請求項7に記載の方法。
- 前記混合物が約3.5時間インキュベートされる、請求項7に記載の方法。
- 前記混合物が約6時間インキュベートされる、請求項7に記載の方法。
- クエン酸ナトリウムが、4重量%のクエン酸ナトリウム溶液である、請求項7に記載の方法。
- 混合物を形成するために、前記哺乳動物からの血液を、ある量のクエン酸ナトリウムと混合する段階が、全血 9.5割に対して、4重量%のクエン酸ナトリウム溶液 0.5割、という比率を提供することを含む、請求項11に記載の方法。
- 血液9.5 ccが、4重量%のクエン酸ナトリウム溶液0.5 ccと混合される、請求項11に記載の方法。
- 損傷を受けたおよび/もしくは負傷した結合組織、慢性腱症、慢性筋断裂、慢性変性関節疾患、ならびに/または皮膚の炎症性障害を有する哺乳動物の処置に有用である自家組成物を作製する方法であって、以下の段階を含む、方法:
自家組成物のうちの、IL-1raおよびTIMPを含む抗炎症性/抗異化性成分を調製する段階であって、抗炎症性/抗異化性成分を調製する該段階が、以下のステップを含む、段階:
混合物を形成するために、該哺乳動物からの血液を、ある量のクエン酸ナトリウムと混合するステップ、
約20℃~約40℃の温度において少なくとも約3.5時間~約12時間にわたり、該混合物をインキュベートするステップ、
血液を上清成分と細胞画分とに分離するために、該インキュベートされた混合物を遠心分離するステップ、
抗炎症性/抗異化性成分である上清成分を、回収するステップ;
以下のステップを含む、自家組成物のうちの再生性成分を調製する段階:
該哺乳動物からの血液を、ある量の抗凝固剤と混合するステップ、
血液から多血小板血漿成分を分離するために、血液を遠心分離するステップ、
多血小板血漿成分を回収するステップ;および
自家組成物を提供するために、抗炎症性/抗異化性成分である上清成分を、多血小板血漿成分と混合する段階。 - 前記混合物が約3.5時間インキュベートされる、請求項14に記載の方法。
- 前記混合物が約6時間インキュベートされる、請求項14に記載の方法。
- クエン酸ナトリウムが、4重量%のクエン酸ナトリウム溶液である、請求項14に記載の方法。
- 混合物を形成するために、前記哺乳動物からの血液を、ある量のクエン酸ナトリウムと混合するステップが、全血 9.5割に対して、4重量%のクエン酸ナトリウム溶液 0.5割、という比率を提供することを含む、請求項17に記載の方法。
- 血液9.5 ccが、4重量%のクエン酸ナトリウム溶液0.5 ccと混合される、請求項17に記載の方法。
- 抗凝固剤が、約4重量%のクエン酸ナトリウム溶液である、請求項14に記載の方法。
- 損傷を受けたおよび/もしくは負傷した結合組織、慢性腱症、慢性筋断裂、ならびに/または慢性変性関節疾患、ならびに皮膚の炎症性障害を有する哺乳動物を処置する方法であって、以下の段階を含む、方法:
自家組成物、IL-1raおよびTIMPを含む抗炎症性/抗異化性成分を調製する段階であって、抗炎症性/抗異化性成分を調製する該段階が、以下のステップを含む、段階:
混合物を形成するために、該哺乳動物からの血液を、ある量のクエン酸ナトリウムと混合するステップ、
約20℃~約40℃の温度において少なくとも約3.5時間~約12時間にわたり、該混合物をインキュベートするステップ、
血液を上清成分と細胞画分とに分離するために、該インキュベートされた混合物を遠心分離するステップ、および
抗炎症性/抗異化性成分である上清成分を、回収するステップ;
以下のステップを含む、自家組成物のうちの再生性成分を調製する段階:
該哺乳動物からの血液を、ある量の抗凝固剤と混合するステップ、
血液から多血小板血漿成分を分離するために、血液を遠心分離するステップ、
多血小板血漿成分を回収するステップ;
自家組成物を提供するために、上清成分を多血小板血漿成分と混合する段階;ならびに
自家組成物を該哺乳動物に投与する段階。 - 前記混合物が約3.5時間インキュベートされる、請求項21に記載の方法。
- 前記混合物が約6時間インキュベートされる、請求項21に記載の方法。
- クエン酸ナトリウムが、4重量%のクエン酸ナトリウム溶液である、請求項21に記載の方法。
- 混合物を形成するために、前記哺乳動物からの血液を、ある量のクエン酸ナトリウムと混合するステップが、全血 9.5割に対して、4重量%のクエン酸ナトリウム溶液 0.5割、という比率を提供することを含む、請求項24に記載の方法。
- 血液9.5 ccが、4重量%のクエン酸ナトリウム溶液0.5 ccと混合される、請求項24に記載の方法。
- 抗凝固剤が、約4重量%のクエン酸ナトリウム溶液である、請求項21に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CA3076046A CA3076046A1 (en) | 2020-03-17 | 2020-03-17 | Method for producing enhanced anti-inflammatory/anti-catabolic agents from autologous physiological fluid with shortened incubation time |
CA3,076,046 | 2020-03-17 | ||
PCT/CA2021/050351 WO2021184116A1 (en) | 2020-03-17 | 2021-03-16 | Method for producing enhanced anti-inflammatory/ anti-catabolic agents from autologous physiological fluid |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023518085A true JP2023518085A (ja) | 2023-04-27 |
Family
ID=77745891
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022556532A Pending JP2023518085A (ja) | 2020-03-17 | 2021-03-16 | 自家生理学的液体から、強化された抗炎症性/抗異化性作用物質を作製するための方法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230146680A1 (ja) |
EP (1) | EP4121067A1 (ja) |
JP (1) | JP2023518085A (ja) |
CN (1) | CN115297871A (ja) |
AU (1) | AU2021238506A1 (ja) |
CA (2) | CA3076046A1 (ja) |
IL (1) | IL296558A (ja) |
MX (1) | MX2022011489A (ja) |
WO (1) | WO2021184116A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA3106197A1 (en) * | 2021-01-20 | 2022-07-20 | Antnor Limited | Method for producing blood plasma product useful in the treatment of viral infections characterized by an uncontrolled release of proinflammatory cytokines |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19903876B4 (de) * | 1999-02-01 | 2006-09-28 | Orthogen Gentechnologie Gmbh | Verfahren zur in-vitro-Bildung und Anreicherung von Interleukin-1 Rezeptor-Antagonisten |
CA2866480A1 (en) * | 2014-09-30 | 2016-03-30 | Antnor Limited | Method and composition for producing enhanced anti-inflammatory and regenerative agents from autologous physiological fluid |
-
2020
- 2020-03-17 CA CA3076046A patent/CA3076046A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-03-16 AU AU2021238506A patent/AU2021238506A1/en active Pending
- 2021-03-16 JP JP2022556532A patent/JP2023518085A/ja active Pending
- 2021-03-16 CA CA3171694A patent/CA3171694A1/en active Pending
- 2021-03-16 MX MX2022011489A patent/MX2022011489A/es unknown
- 2021-03-16 CN CN202180022389.8A patent/CN115297871A/zh active Pending
- 2021-03-16 US US17/906,385 patent/US20230146680A1/en active Pending
- 2021-03-16 WO PCT/CA2021/050351 patent/WO2021184116A1/en unknown
- 2021-03-16 EP EP21771125.8A patent/EP4121067A1/en active Pending
- 2021-03-16 IL IL296558A patent/IL296558A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2021184116A1 (en) | 2021-09-23 |
US20230146680A1 (en) | 2023-05-11 |
AU2021238506A1 (en) | 2022-10-13 |
CA3171694A1 (en) | 2021-09-23 |
EP4121067A1 (en) | 2023-01-25 |
MX2022011489A (es) | 2022-10-07 |
CA3076046A1 (en) | 2021-09-17 |
IL296558A (en) | 2022-11-01 |
CN115297871A (zh) | 2022-11-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Milants et al. | Responders to platelet-rich plasma in osteoarthritis: a technical analysis | |
Lonardi et al. | Autologous micro-fragmented adipose tissue for the treatment of diabetic foot minor amputations: a randomized controlled single-center clinical trial (MiFrAADiF) | |
KR102455394B1 (ko) | 강화된 항염증/항이화 및 재생 작용제를 자가 생리액으로부터 생산하기 위한 방법 및 조성물 | |
WO2007090569A1 (de) | Konditionierte blutzusammensetzung und verfahren zu deren herstellung | |
Huebner et al. | Ortho-biologics for osteoarthritis | |
Karimi et al. | The effect of platelet rich plasma dressing on healing diabetic foot ulcers | |
US20210154235A1 (en) | Stromal stem cell therapeutics and methods of use | |
Wu et al. | Easy-to-prepare autologous platelet-rich plasma in the treatment of refractory corneal ulcers | |
JP2020500933A (ja) | 多血小板血漿から得られた成長因子およびサイトカインの調製および長期保存のための方法 | |
US20230146680A1 (en) | Method for producing enhanced anti-inflammatory / anti-catabolic agents from autologous physiological fluid | |
WO2020243807A1 (en) | Method and composition for producing enhanced anti-inflammatory/anti-catabolic and regenerative agents from autologous physiological fluid | |
Wang et al. | Allogeneic platelet gel therapy for refractory abdominal wound healing: A preliminary study | |
WO2020243808A1 (en) | Method for the preparation and prolonged storage of growth factors and cytokines obtained from platelet rich plasma | |
Yogev | A humoral solution: Autologous blood products and tissue repair | |
Saputro et al. | The wound healing effect of allogeneic freeze-dried platelet-rich plasma in a full-thickness wound animal model | |
US20220079999A1 (en) | Antivenom compositions and uses thereof | |
Codorean et al. | Legal and ethical aspects of Platelet-Rich Plasma | |
Kartika | Comparison between Platelet Rich Fibrin (PRF) and Hyaluronic Acid cream-Platelet Rich Fibrin (PRF) in topical treatment of diabetic foot base on Image J processing | |
Iswinarno Doso Saputro et al. | The Wound Healing Effect of Allogeneic Freeze-Dried Platelet-Rich Plasma in a Full-Thickness Wound Animal Model | |
Codorean et al. | Legal and ethical aspects of Platelet-Rich Plasma |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220930 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20240115 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20240305 |