CZ2006377A3

CZ2006377A3 - Lécivo transfer faktor - zpusob výroby a pouzití

Info

Publication number: CZ2006377A3
Application number: CZ20060377A
Authority: CZ
Inventors: Pekárek@Jan
Original assignee: Sevapharma A. S.
Priority date: 2006-06-13
Filing date: 2006-06-13
Publication date: 2007-07-04
Also published as: EP2037949A2; PL2037949T3; WO2007143957A3; SI2037949T1; EP2037949B1; ES2383351T3; DK2037949T3; ATE547111T1; WO2007143957B1; CZ299296B6; WO2007143957A2; CY1113372T1

Abstract

Predmetem ochrany je lécivo transfer faktor jeho zpusob jeho výroby a klinické pouzití. Výroba léciva zahrnuje: technologické podmínky zpusobu prípravy leukocytárního koncentrátu, jeho dialýzu nebo ultrafiltraci, koncentraci lyofilizací, prípravu roztoku surového léciva, sterilizující filtraci a tepelnou inaktivaci a konecnou lyofilizaci. Technologie prípravy zajistuje standardní prípravu stabilního, sterilního léciva. Klinické pouzití popisuje doporucené terapeutické dávkování léciva. Terapeutický efekt transfer faktoru spocívá predevsím v normalizaci funkce imunitního systému príjemce.

Description

Oblast techniky

Technické řešení se týká léčiva „transfer faktor jeho farmaceutické výroby a použiti v medicíně, zejména v imunologií.

Dosavadní stav techniky

V padesátých a šedesátých letech dvacátého století byl popsán mechanismus buněčné imunity (buňkami zprostředkované imunity) a byl popsán i přenosový faktor tohoto typu imunity - transfer faktor. Transfer faktor představuje směs látek s relativní molekulovou hmotností nižší než 10 000, neobsahující transplantační antigeny. Tímto transfer faktorem lze uskutečnit i mezídruhový přenos buněčné imunity a tento jev lze použít při terapii těch onemocnění, které souvisejí s imunologickým systémem, především s jeho lymfocytární složkou, konkrétně s T-lymfocyty.

Je obecně známo, že transfer faktor lze získat různými metodami, nejčastěji je popisována dialýza nebo ultrafiltrace. Léčivo TRANSFER FAKTOR je dialyzát nebo ultrafiltrát směsi leukocytů periferní krve, získané od zdravých dárců, testovaných a nereaktivních na ati-HIV 1+2, anti-HCV, HBsAg a lues. Vlastní vyšetření anti-HIV 1+2, anti-HCV a anti HBsAg se provádí při každém odběru krve minimálně dvakrát. Jednou je vždy vyšetřena krev každého individuálního dárce, podruhé je vyšetřena krev ve vzorku, připraveném z 10 různých dárců. Tato vyšetření se provádí metodou, která je vždy aktuálně místní legislativou akceptována. Vyšetřovaný odběr nesmí vykazovat reaktivitu, která je při použité metodě hodnocena jako pozitivní. Vyšetření na lues se provádí vždy při každém odběru nejméně jedním testem, optimálně však kombinací nespecifického (kardiolipinového) a specifického (treponemového) testu. Vyšetřovaný odběr nesmí vykazovat pozitivně hodnocenou reaktivitu.

Popis vynálezu

Terapeutický efekt transfer faktoru spočívá především v normalizací funkce imunitního systému příjemce. Za klinický efekt transfer faktoru je dle vynálezu zodpovědná kombinace látek, které přípravek obsahuje, způsob výroby léčiva a použití, a ne pouze jejich jednotlivé biologické složky.

Léčivo využívá jak nespecifických farmakodynamických vlastností přípravku,

-2tak i případné specificity ke konkrétnímu antígenu (specifický transfer faktor). Použití léčiva transfer faktor . představuje příklad tzv. informační terapie, při níž je do organismu vpraven určitý signál, který je potom v organizmu amplifikován a mění jeho reaktivitu, tj. způsob odpovědi na konkrétní onemocnění.

Popis léčiva

Podstatou vynálezu je léčivo TRANSFER FAKTOR, jeho způsob přípravy a jeho klinické použití.

Transfer faktor je komplex biologicky aktivních nízkomolekulárních látek cca 200 různých aktivit, zahrnujících různé přenosové faktory obsažené v krvi dárců, prekurzory dozrávání a aktivace buněk s relativní molekulovou hmotnosti pod 10 000, detekovatelných spektrofotometricky v UV oblasti. Molekulární profil transfer faktoru se stanovuje metodami vysokoúčinné (vysokotlaké) kapalinové chromatografie a středotlaké kapalinové chřomatografie za těchto podmínek: isokratický běh, na koloně vhodné pro gelovou chromatografií, s optimální velikostí částic cca 5 pm a s velikosti pórů cca 12,5 nm. Vhodné standardy molekulových hmotností, například bovinní albumin, ribonukleáza, kyselina p-aminobenzoová .

Jako mobilní fáze se používají fosfátový pufr o pH 6,5 - 7,5, s konstantní teplotou 25 °C nebo 30°C (+ 2°C ), vlnová délka 260 nm, doba běhu cca 20 30 minut , objem aplikovaného vzorku přibližně 20 pl.

Kvalitativní i kvantitativní hodnocení transfer faktoru spočívá v určení přibližné molekulové hmotnosti jednotlivých frakcí na základě retenčních časů vrcholů jejich ploch.

Z popisu léčiva vyplývá, že tato analýza nesmí prokázat obsah složek o relativní molekulové hmotnosti větší než 10 000 v množství větším než 1 %. Je výhodné, pokud léčivo obsahuje složky s relativní molekulovou hmotností cca 2000 - 6000 v rozmezí 65 - 95 % s výhodou 65 - 85 % a složky s relativní molekulovou hmotností cca 1000 - 2000 v rozmezí 10 - 30 % nebo i větším. Je další výhodou,· pokud léčivo obsahuje složky s relativní molekulovou hmotností nižší než cca 1000 v množství menším než 10 %, přičemž obsah v procentech je vždy míněn jako objemová veličina.

Léčivo se vyrábí v lyofilizované formě. Lyofilizovaný Transfer faktor je slabě nažloutlá' až bílá hmota práškovité až houbovité konzistence. Po rozpuštění ve vodě vznikne čirá slabě nažloutlá až nažloutlá tekutina. Jedna dávka přípravku, určena k jednomu terapeutickému podání, je množství biologicky aktivních látek, získaných z přibližně 200 milionů leukocytů. Léčivo neobsahuje žádnou protimikrobní konzervační látku. Sterilita léčiva je tedy zajištěna pouze jeho aseptíckou přípravou.

>*.

β ·

4 4· ’”’· · ·4 · * · *444» · • 4 4 4 ·· 444

Ο 4444····

44444 4444

Způsob výroby zahrnuje následující výrobní kroky:

a) Přípravu leukocytárního homogenátu

b) Dialýza a nebo ultrafiltrace

c) Koncentrace lyofilizací

d) Příprava roztoku surového léčiva

e) Mezioperační zkoušky f} Homogenizace

g) Předfiltrace

h) Ultrafiltrace

i) Sterilizující filtrace

j) Tepelná inaktivace

k) Rozplnění

l) Lyofilizace

a) Příprava leukocytárního homogenátu:

Leukocytární koncentráty od jednotlivých dárců jsou transportovány a skladovány ve zmraženém stavu. Po rozmražení při teplotě do +37 °C se surovina získaná od jednotlivých dárců spojuje do většího objemu . Práce musí probíhat ve výrobních prostorách s definovanou třídou čistoty prostředí. Následně se v leukocytárním homogenátu rozruší všechny membránové komponenty metodou opakovaného zmrazování a rozmrazování, popřípadě rozrušením buněk ultrazvukem, nebo kombinací obou postupů.

-Příprava homogenátu metodou zmrazení - rozmražení,:

Zmrazování se provádí v lázni denaturovaného etylalkoholu při minimální teplotě -35 °C na rotačních zmrazovacích zařízeních. Rozmrazování se provádí ve vodní lázni při teplotě maximálně + 37 °C, Celý cyklus mrazení á rozmrazování se opakuje 6 x. Po ukončení 6. cyklu se homogenát ponechaný v původních lahvích uloží do mrazicího pultu při teplotě min. -17 °C do dalšího zpracování;

-Příprava homogenátu pomoci ultrazvuku:

Leukocytární homogenát se po rozmražení připraví rozrušením buněk ultrazvukem při 20 kHz po dobu 10 minut při teplotě + 2 °C až + 8 °C. Po této době dezintegrace se získaný homogenát uloží do mrazicího pultu při teplotě min. - 17 °C až do dalšího zpracování.

-Příprava homogenátu kombinovanou metodou:

Jako alternativní postup výroby se používá kombinovaný postup homogenizace leukocytů. Cyklus zmrazení a rozmražení se opakuje 5 x s následnou dezintegrací ultrazvukem při 20 kHz po dobu 3 minut při teplotě + 2 °C až +

4

-4*44 °C , Po této dezintegraci se získaný homogenát uloží do mrazícího pultu při teplotě min. -17 °C až do dalšího zpracování.

U všech teplot uváděných v tomto výrobním kroku by nemel být jejích výkyv větší než 30 °C na obě strany teplotní stupnice a čas by neměl být jiný, než v řádu minut.

Při přípravě leukocytárního homogenátu, který vzniká spojením jednotlivých leukocytárních koncentrátů (získaných od konkrétních dárců v transfuzních stanicích), se leukocytární koncentráty od jednotlivých dárců slévají v homogenát až po jejich rozmražení (viz popis přípravy výše), kdy je materiál rozrušený, biologicky inertní a nedochází k biologické interakci materiálů od jednotlivých dárců. K nežádoucí interakci v používaném materiálu by mohlo dojít v případě, že by ke slévání leukocytárních koncentrátů docházelo hned po jejich odebrání od dárce - ještě před jejich zmražením, tj. ve stadiu, kdy mají ještě neporušené buněčné komponenty. Zároveň jsou v leukocytárním homogenátu destruovány existující buněčné komponenty opakovaným zmražením a rozmražením nebo rozrušením buněčných komponent ultrazvukem nebo kombinací obou metod. Přičemž v tomto konkrétním procesu je teplota regulována tak, aby nepřekročila + 37 °C. Tato teplota by neměla být.v žádném okamžiku vyšší o více než 20 °C.

b) Dialýza

Zpracování leukocytárního homogenátu se provádí v uzavřeném systému na dialyzační koloně. V případě, že leukocytární homogenát' byl před dalším zpracováním zmražen, rozmrazí se ve vodní lázni max. + 37 °C teplé. Teplota může být i nižší.Je výhodou, pokud se od popsané teploty neliší o více než 30 ^ŮC.

Dialýza homogenátu probíhá jako dialýza v uzavřeném systému.

Dialýza se provádí na dialyzační jednotce z umělé ledviny obsahující membránu, zadržující částice o relativní molekulové hmotnosti větší než

10000. Dialýza se provádí za snížené teploty +2 °C až +8 °C. Tato teplota by neměla být odlišná o více než 20 °C. Objem homogenátu leukocytárního koncentrátu zpracovaného v jednom cyklu se pohybuje s výhodu od 1,4 do 2,4 litrů. Neměl by být vyšší než desítky litrů a menší než 0,2 litru. Množství vody na injekci potřebné k dialýze nízkomolekulárních látek v rozmezí teplot + 2 °C až + 8 °C se pohybuje v rozmezí 8 až-13 1. Toto množství vody může být při použití jiných teplot různé, mělo by být v objemovém řádu litry a nebo hektolitry.

• · • » © · » ·

Je výhodou, pokud při vlastním průběhu dialýzy dezintegrovaný leukocytární koncentrát pomocí čerpadla koluje přes dialyzační jednotku okruhem o průtoku 1,2 až 2,0 1/hod. a voda na injekcí jako dialyzační medium přes stejnou dialyzační jednotkou druhým okruhem rychlostí 0,4 až 0,5 1/hod. Za těchto podmínek se pohybuje doba dialýzy v rozmezí 24 hodin + 4 hod. Pokud jsou v procesu použité jiné cirkulační rychlosti, musí se úměrně upravit i doba dialýzy. Dialýza se ukončí, když hodnota absorbance dialyzátu klesne pod 0,6 při 260 nm. Tato hodnota je doporučená, může být i odlišná.

Obdobným způsobem lze postupovat v případě, že je dialýza nahrazena ultrafiltrací.

výhodou je využito komerční dialyzační jednotky z klinicky používané umělé ledviny, zadržující částice o relativní molekulové hmotnosti větší než 10 000. Tímto postupem je zajištěna vysoká standardnost přípravy.

A nebo je v tomto kroku dialýza nahrazena ultrafiltrací.

c) Koncentrace lyofilizací

V tomto výrobním kroku se získaný dialyzát nejprve rozplní po 0,2 litrech do vhodných nádob (lahví) a zmrazuje se při teplotě minimálně -30°C. Pak se koncentruje odsoušením v lyofilizačnim zařízení po dobu 20 - 30 hod při teplotě materiálu do + 30 °C do polosuchého až polotekutého stavu. V případě, že dialyzát nemůže být okamžitě zpracován, je nutno jej po rozplnění uchovávat při teplotě min. -17°C.

V tomto výrobním kroku jde především o to, že získaný dialyzát, který obsahuje pro další zpracování příliš velký objem vody musí být šetrně zahuštěn. Metody zahušťování mohou být různé. V případě Transfer faktoru je dialyzát zahuštěn výše popsanou lyofilizací. Jde o šetrnou metodu,· ..při které je vyráběný produkt opět chráněn proti nežádoucímu tepelnému namáhání. Teplota při lyofilizaci by neměla překročit +30 °C a je výhodou, když odchylky od teplot, uváděných v celém tomto výrobním kroku, nejsou nikdy větší než 20 °C a uváděný rozplňovací objem není nikdy větší než 2 litry a menší než 0,2 litrů.

d) Příprava roztoku surového léčiva

Výše popsanou lyofilizací došlo k zakoncentrování léčiva. Následným naředěním ve vodě na injekci je třeba docílit takové koncentrace, která je použitelná pro léčbu. Proto se' takto zakoncentrovaný produkt ihned po lyofilizaci kvantitativně rozpustí ve vodě na injekci tak, aby jedna jednotka přípravku, byla obsažena v množství 1,5 ml. Přičemž jednou • » • ·*· * ···

jednotkou je míněna jedna injekční terapeutická dávka a v ní obsažené takové množství nízkomolekulárních látek, které je získané zpracováním 2 x 10⁸ leukocytů

Pokud se takto získaný koncentrát ihned dále nezpracuje, uloží se ve skleněných lahvích o objemu 0,5 1 při teplotě min. -17 °C až do doby dalšího zpracování, max.12 měsíců.

Celková doba výroby jedné šarže zpravidla trvá maximálně tři měsíce. Je výhodu, když skladovací teplota nikdy nevystoupí do plusových hodnot nad nulou a skladovací doba výrazně nepřekročí uvedenou dobu.

Jedna terapeutická dávka by neměla být získána z množství leukocytů menšího než je 1 milion a ne řádově vyššího než miliarda leukocytů.

e) Mezioperační zkoušky

Provádí se u rozpuštěného zakoncentrovaného přípravku měřením absorbance v ultrafialové oblastí spektra při 260 nm a 280 nm. Poměr hodnot naměřených při 260 a 280 nm vyjadřuje index absorbance. Hodnota tohoto indexu musí být větší než 1,7. Vzorky surového Transfer faktoru, které nevyhovují této podmínce, se z dalšího zpracování vyřazují.

f) Homogenizace

Pro. výrobu injekčního přípravku se jednotlivé šarže surového Transfer faktoru po rozmražení zhomogenizují v nerezovém kotli za míchání. Velikost šarže injekčního Transfer faktoru je taková, aby se mohla zpracovat v jednom, lyofilizačním cyklu v použitém lyofilizačním zařízení

g) Předfiltrace

Získaný roztok přípravku se ihned po homogenizaci filtruje přes membránu o velikosti pórů 1,2 pm až 0,65 pm s předfiltrem přibližně 15 pm,

h) Ultrafiltrace

Filtrát se po předfiltraci zpracuje ultrafiltrací membránu zadržující materiál o relativní molekulové hmotnosti větší než 10 000.

i) Sterilizující filtrace

Pro terapeutické využití je třeba zajistit, aby výrobek byl sterilní. Proto se získaný ultrafiltrát ihned dále sterilizuje filtrací přes jednorázový sterilizační filtr s velikostí pórů max. 0,22 pm. Sterilitu lze docílit různými chemickými či tepelnými úpravami. Sterilizace Transfer faktoru je provedena sterilizující filtrací, protože případná tepelná či jiná sterilizace by produkt poškodila.

• · · · · * · * « k·· · · ···

j) Tepelná inaktivace:

Pro bezpečnost produktu je třeba zajistit jeho inaktivaci. Transfer faktor je tepelně inaktivován pasterizací při +60 °C po dobu 10 hodin ve vodní lázni. Popsaný postup zaručuje, že produkt je bezpečný a zároveň je natolik šetrný, že nezpůsobí jeho poškození. Průběh pasterizace je vhodné kontinuálně zaznamenávat a vyhodnocovat. Výše popsaný postup inaktivace lze provádět i pří jiných teplotách a časech. Tyto odchylky od popsaného postupu jsou možné, musí však zaručovat bezpečnost přípravku při jeho použití a zároveň jej nepoškodit ve smyslu jeho terapeutické účinnosti.

k) Rozplnění před lyofilizací:

Po pasterizaci se sterilní roztok přípravku rozplňuje. V případě nutnosti může být před rozplněním uložen na dobu max. 3 dnů v chladícím zařízení při teplotě + 2°C až +8°C. Tekutý přípravek se sterilně rozplňuje z 2 1 skleněných lahví po 1,5 ml do primárních obalů (např. ampule) o objemu 5 ml na vhodném rozplňovacím zařízení

l) Lyofilizace:

Primární obaly s rozplněným přípravkem se zmrazují na deskách lyofilizačního zařízení na teplotu min. -30°C, kde se lyofilizují do teploty materiálu +30 °C a zbytkové vlhkosti max. 5%. Délka sušení je 58 60 hod. Délka lyofilizačního cyklu je přibližně 65 hod, může se prodloužit v závislosti na vlhkosti materiálu, která je kontrolována. Lyofilizační cyklus lze ukončit zrušením vakua plynným dusíkem.

Primární obaly s usušeným přípravkem se okamžitě po vyjmutí z lyofilizační aparatury vzduchotěsně uzavírají na vhodném technickém zařízení.

Lyofilizovaný přípravek se skladuje při teplotě + 2 °C až + 8 °C chráněn před světlem.

Při dodržení podmínek uchovávání je doba použitelnosti lyofilizovaného přípravku minimálně 2 roky.

Pokud lyofilizovaný přípravek nevyhovuje na vzhled, vlhkost, aktuální aciditu a sterilitu, lze přípravek přepracovat tak, že se rozpustí ve vodě na injekce a po příslušných úpravách, sterilní filtraci a odzkoušení se opět rozplní a lyofilizuje.

V případě nevyhovující zkoušky účinnosti nelze přípravek přepracovat a musí se zlikvidovat.

Nevyhovující hotový přípravek v ampulích, který nelze přepracovat se znehodnotí rozdrcením primárních obalů. V průběhu výrobního procesu se pracuje s potenciálně infekčním materiálem. Při práci je nutné používat ochranné pracovní prostředky.

	-8-	• •	* · • ·«	« · · A · Á « ·»· «·«« «* ·· « ··
1:J	V konečném výrobku se kontroluje především:	vzhled,	zkouška na
	vzduchotěsnost primárních obalů, ztráta sušením,	rozpustnost,	aktuální
	acidita, charakteristika nízkomolekulárních látek,	zkouška	na	pyrogenní

látky, zkouška neškodnosti, sterilita , zkouška účinnosti.

V případě výroby léčiva transfer faktor nesmí být nikdy porušen výše popsaný teplotní režim o více než 40 °C a délka sušení by neměla byt kratší než 10 hodin a delší ne,ž 60 hodin. Jiná, než popsaná doba použitelnosti léčiva je možná, v tomto případě však musí být doložena stabilita léčiva.

Způsob použití

Vynález je využitelný při komerční přípravě jakéhokoliv transfer faktoru, specifického i nespecifického, připraveného z homogenátu leukocytů periferní krve. Vynález je použitelný jak při výrobě humánního přípravku, tak i u modifikací určených pro veterinární použití.

Přípravek je indikován u chorobných stavů, kde je prokázána porucha buněčné imunity a je doporučen u recidivujících chronických infekcí, těžkých septíckých stavů, atopického ekzému, atopické dermatitídy, recidivující vaginální mykózy, psoriazy, chronického únavového syndromu, u závažných stavů alergického nebo onkologického původu.

Přípravek lze použít i ' profylakticky (předoperační příprava osob s prokázanou poruchou buněčné imunity, u léčby vyvolávající nežádoucí imunodeficienci).

Doporučené terapeutické dávkování Transfer faktoru spočívá v podání 3 dávek v týdenních intervalech, čtvrtá dávka se podává za měsíc u výše popsaných / onemocnění k humánní i veterinární léčbě.

% jsou uváděna jako objemová procenta

Příklad provedení vynálezu

Příklad provedení předmětu vynálezu je uveden v jeho popisu.

Průmyslová využitelnost

Léčivo „transfer faktor je využitelné v humánní i veterinární medicíně, zejména v imunologii.

• 4

-9• · t • * »·* β · · · · * · · · ·* ··

Claims

Patentové nároky

1. Léčivo „transfer faktor vyznačující se tím, že léčebný efekt transfer faktoru je zajištěn komplexem a kombinací biologicky aktivních nízkomolekulárních látek cca 200 různých aktivit, zahrnujících různé přenosové faktory obsažené v krvi dárců, zejména prekurzory dozrávání a aktivace buněk s relativní molekulovou hmotností pod 10 000.
2. Léčivo „transfer faktor dle nároku 1 vyznačující se tím, že obsah složek o relativní molekulové hmotnosti větší než 10 000 je v množství větším než 1 %·, léčivo obsahuje složky s relativní molekulovou hmotností cca 2000 - 6000 v rozmezí 65 - 95 % s výhodou 65 - 85 % a složky s relativní molekulovou hmotností cca 1000 - 2000 v rozmezí 10 - 75 % s výhodou 10 - 30 %.
3. Léčivo „transfer faktor” dle nároku 1 vyznačující se tím, že léčivo obsahuje složky s relativní molekulovou hmotností nižší než cca 1000 v množství menším než 10 í.
4. Způsob výroby léčiva „transfer faktor vyznačující se tím, že výroba zahrnuje následující postupné výrobní kroky:

- přípravu leukocytárního homogenátu;

- dialýza a nebo ultrafiltrace;

- koncentrace lyofilizací;

- příprava roztoku surového léčiva;

- mezioperační zkoušky;

- homogenizace;

- předfiltrace;

- ultrafiltrace;

- sterilizující- filtrace;

- tepelná ínaktivace;

- rozplnění;

- lyofilizace.
5. Způsob výroby léčiva „transfer faktor dle nároku 4 vyznačující se tím, že leukocytární homogenát vzniká spojením jednotlivých leukocytárních koncentrátů, získaných od konkrétních dárců v transfuzních stanicích. Leukocytární koncentráty od jednotlivých dárců se slévají v homogenát až po jejích rozmražení, kdy je materiál rozrušený, biologicky inertní a nedochází k biologické interakci materiálů od jednotlivých dárců, zároveň φ φ φ · φ · φ φφφ φφφ φ φ

-10jsou v leukocytárním homogenátu destruovány existující buněčné komponenty opakovaným zmražením a rozmražením nebo rozrušením buněčných komponent ultrazvukem nebo kombinací obou metod.
6. Způsob výroby léčiva „transfer faktor dle nároku 4 a 5 vyznačující se tím, že je teplota regulována tak, aby nepřekročila + 37 °C.
7. Způsob výroby léčiva „transfer faktor dle nároku 4 vyznačující se tím, že je využito komerční dialyzační jednotky z klinicky používané umělé ledviny, zadržující částice o relativní molekulové hmotnosti větší než 10000.
8. Způsob výroby léčiva „transfer faktor dle nároku 4 a 7 vyznačující se tím, že v tomto kroku je s výhodou dialýza nahrazena ultrafiltrací.
9. Způsob výroby léčiva „transfer faktor dle nároku 4 vyznačující se tím, že při koncentraci lyofilizací se získaný dialyzét rozplní po 0,2 litrech a zmrazuje se při teplotě minimálně -30°C, dále se koncentruje odsoušením v lyofilizačním zařízení po dobu 20 - 30 hod při teplotě materiálu do + 30 °C do polosuchého až polotekutého stavu.
10. Způsob výroby léčiva „transfer faktor dle nároku 4 a 9 vyznačující se tím, že dialyzát je nutné uchovávat pří teplotě min. -17°C a nižší.
11. Způsob výroby léčiva „transfer faktor dle nároku 4 vyznačující se tím, že příprava roztoku surového léčiva spočívá v tom, že produkt se ihned po lyofilizací kvantitativně rozpustí ve vodě na injekci tak, aby jedna jednotka přípravku,· byla obsažena v množství 1,5 ml, přičemž jednou jednotkou je míněna jedna injekční terapeutická dávka a v ní obsažené takové množství nízkomolekulámích látek, které je získané zpracováním 2 x 10⁸ leukocytů
12. Způsob výroby léčiva „transfer faktor dle nároku 4 a 11 vyznačující se tím, že příprava roztoku surového léčiva spočívá v tom, že pokud se získaný koncentrát ihned dále nezpracuje, uloží se ve skleněných lahvích o objemu

0,5 1 při teplotě min. -17 °C až do doby dalšího zpracování, max. 12 měsíců.

- π • ·*· φ φ φ φ φ φ

Β · ·

Φ » « ♦··

Φ Φ ‘

Φ Φ I

Β «*
13. Způsob výroby léčiva „transfer faktor dle nároku 4 vyznačující se tím, že příprava roztoku surového léčiva spočívá v tom, že jedna terapeutická dávka je získána z množství leukocytů menšího než je 1 milion a ne řádově vyššího než miliarda leukocytů.
14. Způsob výroby léčiva „transfer faktor dle nároku 4 vyznačující se tím, že je provedena sterilizující· filtrace, kde sterilita léčiva je zajištěna jeho aseptickou přípravou bez nutnosti přidání protimikrobiální konzervační látky.
15. Způsob výroby léčiva „transfer faktor dle nároku 4 vyznačující se tím, že je provedena tepelná inaktivace pasterizací při teplotě + 60°C po dobu 10 hodin ve vodní lázni.
16. Způsob výroby léčiva „transfer faktor dle nároku 4 vyznačující se tim, že délka sušení při lyofilizaci není kratší než 10 hodin a delší než 60 hodin.
17. Použití léčiva „transfer faktor vyznačující se tím, že léčivo transfer faktor představuje tzv. informační terapii, při níž je do organismu vpraven za pomoci léčiva signál, který je potom v organizmů amplifikován a mění jeho reaktivitu, tj. způsob odpovědi na konkrétní onemocnění, kde jednomu terapeutickému podání odpovídá množství biologicky aktivních látek, získaných z cca 50 - 500 milionů lidských leukocytů, při podávání 3 dávek v týdenních intervalech, čtvrtá dávka se podává za měsíc v humánní i veterinární léčbě.
18. Použití léčiva „transfer faktor dle nároku 17 vyznačující se tím, že léčivo neobsahuje žádnou protimikrobní konzervační látku.

Zastupuje: Vilém Daněk