JPH05502183A - 血液、組織および生物体液の保存 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 血液、組織および生物体液の保存 発明の背景 この発明は、血液および血液派生物の処理および保存、他の体組織および細胞の 処理および調製、組織培養および組織培養生産物の処理および調製、ならびに実 験試薬、スタンダードおよびサンプルの調製に関するものである。この発明の処 理はウィルス、細菌、クラミジア、リケ・ソチア、マイコプラズマおよび他の潜 在的病原性微生物を殺すことか、不活性化することである。ヒトの血液、組織な どの処理および調製と、他の動物の血液、組織などの処理および調製が企図され る。一般に、この発明の分野は医学および獣医学の診療に存し、はとんどの例は ヒトの患者のための医学的実践に関するものであり、適用可能な範囲の獣医学の 類似の分野における使用はこの発明の範囲内である。

定義　この明細書で使用される次の用語は、別のまたは異なる意味が特定される か、文脈より明らかでない限り、記述される意味を有するように使用され、理解 されるであろう。

血液および血液派生物　「血液」という用語は全血ならびに血液分画、血液成分 、および血液生産物を意味する。もし「全血」または特定の血液派生物、たとえ ば血液分画、血液成分または血液生産物が記述されていなければ、文脈によって 示されるように、用語［血液」は採取時で全血か適用されるか、処理段階で血液 派生物が適用されてもよい。血液派生物は血液細胞濃縮物（赤血球、血小板など ）、−血しょう、および血清のような血液成分と、アルブミン　１１および血液 因子のような血液から調製される生産物および因子を意味する。

体組織および体細胞　体組織および体細胞はいかなる組織、器官または細胞また は動物起源の組織、器官もしくは細胞を含む体液も意味する。したがって、広い 意味で体組織および体細胞は血液および血液の細胞成分を含むが、大部分単に明 瞭に提示するために、血液はこの発明の独立した適用として扱われる。体組織お よび体細胞の例は精子、骨髄、腎、角膜、心臓弁、鍵、靭帯、皮膚、骨および同 種移植または異種移植ならびに人工器官を一般に含む。

組織および細胞培養　組織および細胞培養は培地で育成されるか、増強された細 胞および組織ならびに培地それ自体を意味するが、細胞培養における使用を意図 される養分を含まない。培養組織の例は熱傷患者に使用されるための培養皮膚組 織である。標準的生物工学および／または遺伝子工学技術によって調製された細 胞および細胞生産物は組織培養の他の例である。

実験試薬、スタンダードおよびサンプル　実験試薬およびスタンダードはこの明 細書および請求の範囲で使用されるように、ヒトの、または動物の体液、細胞お よび組織から生成されるか、またはそれらを含む試薬およびスタンダードを意味 する。このような生産物の例は血液、対照血清および化学的対照を分類するため に使用される赤血球のパネルである。テストされるべき組織および体液のサンプ ルは、血液、尿、痰、細胞のスミアなどのサンプルを含む。　ドナー　「ドナー 」という語は通常このようなサンプルが得られる個体に適用されるが、「ドナー 」という用語はここではより一般的な意味で血液、組織、細胞または体液がいか なる目的のためにも得られる個体を含むように使用され、このような用語は不本 意なドナーにも引用するように使用されるであろう。

ポビドン（ＵＳＰ）は、米国薬局方において生理学的に容認できる溶液において 使用するのに適当なポリビニールピロリドンを同定するように使用されるという 意味で使用される。

分子ヨウ素化合物　「分子ヨウ素化合物」という用語は、この特許において分子 ヨウ素、１１二原子ヨウ素、Ｉ２、または典型的には二原子■２のような分子形 式で有効なヨウ素を含むか、このようなヨウ素を生成するためにサンプルに反応 するか、そのサンプルの存在において反応する化合物、もしくは化合物の混合物 を意味し、それらを含むように使用される。ポビドンヨードはこのような化合物 の主要例である。

ポビドンヨード　ポビドンヨードは分子ヨウ素のポリビニールピロリドンとの複 合体である。検討中の型のポビドンヨード複合体は文献に説明されており、ザ・ ノで一デューーーｙレゾリック商会（Ｔｈｅ　Ｐｕｒｄｕｅ−Ｆｒｅｄｅｒｉｃ ｋ　Ｃｏ、）によって市場に出されている。ポビドンヨードに関してパーセント 濃度が参照されるとき、そのパーセンテージはポビドンヨードが添加される溶液 または材料の重量に基づいた重量によるポビドンヨードのノ々−セントを参照す る。したがって、ポビドンヨードの１重量％（ｖｌｏ　）溶液は、１ｗ１０濃度 ポビドンヨードになるのに十分なポビドンヨードが溶解していることを示す。は とんどの場合、ポビドンヨードはたとえばｐＨ約１．５の１０％水溶液のような 溶液として添加されるが、粉末として、または別の方法でも加えられ得る。ポビ ドンヨード粉末はおよそ８５％ＰＶＰ、１０％Ｉ２および５％ヨウ化物を含む。

この粉末の１０％溶液は１％遊離有効ヨウ素を含む。

（ゲアシエンフエルド（Ｇｅｒｓｈｅｎｆｅｌｄ）、Ａｍ。

Ｊ、サージユリ−（Ａｍ、Ｊ、Ｓｕｒｇｅｒｙ）９４，９３８（１９５７））。

以下に参照される実験に使用されるポビドンヨード生産物におけるヨウ素に対す るポリビニールピロリドンの割合は、活性ヨウ素１部ごとにポビドンヨード８． ５部である。この生産物はヨウ化物として約０゜５部の不活性ヨウ素も含む。典 型的な原溶液は１０％（１０，０００，ｐｐｍ　Ｉ２　）　、５％（５，０ＯＯ Ｈｍ　Ｉ　２　）および１％（１００ｐｐｍ　Ｉ　２　）である。約８．５１よ り高いポビドン対ヨウ素の割合が参照されるこれらの場合、追加のポビドン（ポ リビニールピロリドン）が添加され、Ｉ２に対するＰＶＰの割合が増加する。こ のような組成のポビドンヨード濃度は８．５対１のＰＶＰ対Ｉ２ポビドンヨード のように添加されたポビドンヨード濃度であることを意味する。

ＧＴＰＤ　７メ科カンゾウ（ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ　ｇｌａｂｒａ）誘導のト リテルペン化合物、またはこのような化合物の類似物であり、それらの中で最も 重要なものはカルベンオキソロン（ｃａｒｂｅｎｏｘｏ　１ｏｎｅ）およびグリ シルリチンである。

血液および他の観照的に得られた体液サンプルを扱う人々はサンプルから感染す る危険がある。このような危険な状態にある者には医師、看護婦またはサンプル を取る臨床技術者、サンプルを扱い、分析および検査を行なう際サンプルを使用 する技術者、サンプリングおよびテスト設備および器具を扱う者、ならびに使用 された器具を取上げる者から、通常特別に設計された高温炉で器具を最終的に処 分する者までサンプリング器具などの処分に携わる一連のすべての者が含まれる 。

長い経験を持つほとんどすべての健康管理業務従事者がエプスタイン−バー・ウ ィルス（Ｅ　Ｂ　Ｖ）および／またはおそらく最も汎存している病原性ウィルス であるサイトメガロウィルス（ＣＭＶ）を保有しているという事実から証明され るように、このような危険性は相当なものである。

健康管理業務従事者や血液および体液のサンプリングおよび取扱器具を扱う者が 感染の危険にさらされて０る他の病原性ウィルスは肝炎およびヒトの免疫不全ウ ィルス（Ｆ（ＩＶ）を、生命を脅かす危険がより少ない多数のウィルスとともに 含む。

血液および血液生産物または分画を汚染するかもしれなく、かつ深刻な危険性を 呈する別の微生物はエルシニア・エンテロコリチ力菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ　ｅｎ ｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）である。これは急性細菌性胃腸炎の原因として赤痢 菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）を上回り、サルモネラ菌（Ｓａ　１ｍｏｎｅ　ｌ　ｌａ ）およびカンピロノくフタ−菌（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）に匹敵する。エ ルシニア・エンテロコリチカ菌の感染に関する輸血における著しい増加が、トラ ンスフュージョン（Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ）３０．３、ｐ、２０７　（１９９ ０）でチプル（Ｔｉｐｐｌｅ）らにより報告されている。エルシニア・エンテロ コリチカ菌および比較的低温で繁殖する他の細菌、たとえば表皮ブドウ球菌（Ｓ ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ｅｐｉｄｅｒｎｉｓ）およびレジュネラ・ニュー モフイラ菌（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｏｐｎｉｌｉａ）ｌよ血液 生産物に深刻な恐脅を潜在的にもたらす。

細菌感染は血液バンク業界に対する持続的関心事である。

実際、輸血が関連する細菌感染のための国の監視システムが出版物、トランスフ ュージョン３０．３、ｐ、１９３（１９９０）でめられている。

血液または血液生産物を介する伝染病の伝染の危険性に加えて、様々な生成およ び処理段階における血液および血液生産物中の細菌の繁殖は、血液成分または血 液生産物中にパイロジエンを導入し、これは生産物が治療に使用され得る前に取 除かれねばならない。たとえばポビドンヨードのような分子ヨウ素を血液生産物 の処理の初期で導入することによって最終生産物または分画のパイロジエンの負 荷は大きく減少されるか、または除去される。

原生動物は多くの病気を発生させ、それらのいくつかは大きな医学的および経済 上の重要性がある。血液輸血によって伝染されるかもしれないこのような原生動 物の例は、たとえば熱帯熱マラリア原虫（Ｐ、ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、〒四日 熱マラリア原虫（Ｐ、ｍａｌａｒｊａｅ）、卵形マラリア原虫（Ｐ、ｏｖａ　ｌ 　ｅ）　、および三日熱マラリア原虫（Ｐ、ｖｉｖａｘ）のようなマラリアの原 因になるマラリア原虫属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）やトリパノソーマ属（Ｔｒｙ ｐａｎｏｓｏｍａ）である。この発明の方法は血液および血液生産物におけるこ れらの病原性生物体の除去において有効であると考えられる。

たとえば肝炎ウィルスのようなウィルスのいくつかは感染した個体の尿から検出 される。技術者の感染の危険はサンプルの採取から始まり、サンプルが処分され るまで、またはウィルスを殺すように処理されるまで続く。この危険はこの発明 によって実質的に除去される。

一般に、この発明は献血や血液、組織および体液から生成される生産物の処理に 、ウィルス、細菌、クラミジア、リケッチア、マイコプラズマおよび他の潜在的 病原性微生物を不活性化するために適用可能である。

この発明が適用可能な重要な潜在的病原体の中の１つはサイトメガロウィルス（ ＣＭＶ）であり、おそら（動物の体液および組織で発見される最も汎存する病原 性微生物である。ＣＭＶは免疫系を抑制された個体の生命を脅かす病気にしばし ば相関し、このような病気の作因、または貢献因子であり得、かつ肺炎、神経障 害、発熱疾患、眼病および肝炎の主要な作因でありうる。ＣＭＶ感染は器官、組 織および細胞の移植や一個体から他の個体への血液および血しょうの輸注におけ る深刻な限定因子である。腎臓移植患者は移植臓器によって導入される往々にし て致命的な深刻なＣＭＶ感染に罹る危険性が高い。全血、血しょう、骨髄、角膜 、心臓、精液の被移植者はＣＭＶ感染病の深刻な危険性かあり、この危険は被移 植者の免疫系が外来の器官または細胞の拒絶を防ぐために抑制されるか、または 免疫抑制が自然の原因から行なわれる場合に高くなる。

この発明は一般にヘルペスウィルスの伝染を防りことに適用を有する。ＣＭＶが その１つであるヘルペスウィルスは、単純ヘルペス、帯状ヘルペス、性病、単核 細胞症、眼病感染症、出産不全およびおそらくいくつかの癌の原因であるか、ま たはこれらが含まれる極めて広いグループのウィルスを表す。３つの亜科が特に 重要である。アルファ亜科は単純ヘルペス、熱性庖疹、眼および脳の感染の原因 であるＨＶＩ（単純ヘルペスウィルス１）、生殖器潰瘍の原因となるＩＶ２　（ 単純ヘルペスウィルス２）、ならびに水痘、帯状ヘルペスおよび脳の感染の原因 となるＩＶ３　（水痘−帯状庖疹ウィルス）を含む。ベータ亜科はＩＶ５を含み 、前述のＣＭＶはその主要な１つである。ガンマ亜科はＩＶ４　（エプスタイン −バー）を含み、これは感染性単核細胞症の原因となり、バーキットリンパ腫お よび鼻咽頭癌に含まれる。

本出願人の米国特許策４．８９１．２２１号はグリシルリチン・トリテルペン化 合物を使用する血液サンプル中のウィルスの不活性化のための方法を説明しかつ その特許を請求する。

血液生産物処理におけるグリチルリチン・トリテルペン化合物の使用は大きな前 進の一歩であるが、血液または血液生産物の細胞中のものを含むほとんどすべて の病原性生物体を殺すか、または不活性化するであろう処理の方法がまだ必要と される。

もし組織がその細胞を外植する目的で培地に外植されると、この手順は組織培養 と呼ばれ、他方個体細胞の培地への外植は細胞培養とよばれるであろうが、いず れの手順もその区別がある補助的理由のために重要でない限り、「組織培養」手 順という用語によって区別なしにしばしば参照される。この用語の一般的用法が ここでは使用される。

組織培養された細胞は多くの点で極めて脆弱であり、養分に関してだけでなく、 耐性があり得る固有の生物体の量および型に関しても厳しい条件を有し、培地は 細菌および／またはウィルスの感染に対して感度が高い。

動物およびヒト内の多くのウィルスは感染した個体からの精子を使用する人工受 精によって伝染されるかもしれない。ウシの白血症（マテーバ（Ｍａ　ｔ　ｅ　 ｒｖａ）、ＶらのＭｏｎａ　ｔ　ｓｈ、Ｖｅ　ｔ　ｅ　ｒ　１ｎａｅ　ｒｍｅｄ 、ｌ　９８７゜４２（９）　３１０）およびウシの鼻気管炎ウィルスは感染した 雄ウシの精子によって伝染される。（カッファーシュミード（Ｋｕｐｈｅｒｓｃ ｈｍｉｅｄ）、Ｈ８Ｕ、　らのテリオジエネロジー（Ｔｈｅｒｉｏｇｅｎｏｌｏ ｇｙ）１９８６．２５　（３）　４３９）、シン（Ｓｉｎｇｈ）、Ｅ。

Ｌ、（１０ｔｈ　Ｉｎｔ、Ｃｏｎｇ、オン・アニマル・Ｒｅｐｒ、アンド・アー ティフィシャル・インセミネーション、Ｃｏｎｇ、　Ｐｒｏｃ、（１０ｔｈ　Ｉ ｎｔ、Ｃ。

ｎｇ、　ｏｎ　Ａｎｉｍａｌ　Ｒｅｐｒ、　ａｎｄ　Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ　Ｉ ｎｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ、　Ｃａｎｇ、　Ｐｒｏｃ、）Ｖ、Ｉ−ＩＶ、１９８４ ）はいくつかのウィルス、たとえばブルータングウィルス（ＢＴＶ）、感染性ウ シ鼻気管炎ウィルス（ＩＢＲＶ）、ウシウィルス性下痢ウィルス（ＢＶＤＶ）　 、口蹄疫ウィルス（ＦＭＤＶ）、−アカバネウィルス（Ａ　Ｖ）およびウシパル ボウイルス（ＢＰＶ）は、精子細胞中よりむしろ精液を介して伝染されたと結論 づけた。

）（ＢＶ　ＤＮＡは、ハドコウェル（Ｈａｄｃｈｏｕｅｌ）らによって精子中で 発見されており、彼らはＢ型肝炎ウィルスは生殖細胞系を介するＨＢＶおよびア ヨーラ（Ａｙ。

ｏｌａ）の真の垂直伝播（ハドコウエル、Ｍ、うのＪ、　Ｍｅｄ、ピロル、（Ｖ ｉｒｏｌ）、　１９８５．１６（１）６１）によって伝染され得ると結論付けた 。Ｅ、Ａ、ら（Ｉｎｔ、Ｊ、Ｇｙｎ、ａｅｃｏｌ、０ｂｓｔｅｔ、１９８０．１ ．８　（３）　１８５）は、Ｂ型肝炎ウィルスは男性の精液または精子中のＨＢ Ｖを介して性交渉によって伝染され得ると結論付けた。サイトメガロウィルス（ ＣＭＶ）ｇ染は様々な病原体への宿主防御を変化させるかもしれないので（ミラ ー（Ｍｉｌｌｅｒ）、Ｓ、Ａ、）ら（Ｉｎｆｅｃｔ、　Ｉｍｍｕｎ　１９８５． ４７（１）　６０５）、移植された器官もしくは組織による、または人工受精の 結果としての精子細胞によるＣＭＶの導入を避けることが二重に重要である。

ヒトおよび動物の精子の調製および取扱いの処理は感染の危険を張らんでいる。

精子は数ケ月間検疫され、ドナーの健康はドナーが病原性微生物に感染しないこ とを保証するように管理される。たとえばＨｌＶおよび肝炎、ならびに他の多（ の病気の場合、ドナーはいかなる病気の徴候も示さずに、何ケ月か、または何年 かの間病気の原因となる生物体を保有するかもしれない。人工受精の被受精者の 感染を防ぐために病原性微生物を不活性化するか、または破壊することができる ということは重要な前進の一歩であろう。

一般に、与えられた細胞系を繁殖するのに必要とされる材料そのものを正確に規 定することは不可能であり、したがって血清に基づくまたは血清を含む媒体を使 用し、細胞繁殖の間必要とされる栄養血清を添加することが一般に行なわれてい る。成体動物からのウシの血清はある場合において適当であろうが、ウシ胎児血 清（ＦＢＳ）（ときに子ウシ血清（Ｆ　ＣＳ）として参照される）が多くの細胞 系の安全な繁殖のために、および高い純度が重要である場合必要とされる。しか し、ＦＢＳの使用でさえ感染因子からの免除を保証するものではない。実際、商 業用に生産されるＦＢＳのあらゆるロットは感染性のウシウィルス性下痢（ＢＶ Ｄ）ウィルスによって汚染され、感染性のウシ鼻気管炎（ＩＢＲ）、パラインフ ルエンザ３（ＰＩ　３）の感染は極めて一般的である。よくても、生の血清のプ ールはおそらく１ミリリットル当り少なくとも１０４の感染性ＢＶＤウィルス粒 子を含む。

血清の濾過は血清中の感染性生物体の負荷の減少における一般的ステップである が、血清の質はもし血清成分のかなりの量がフィルタに吸収されるか、もし高分 子がぜん断されると損なわれ得る。濾過中の高分子のせん断は一般に横方向の流 れの濾過が使用されて、乱流が進むときに生じる。濾過を使用する血清からのＢ ＶＤウィルスの除去において信頼性の高い結果を得ることは現在極めて難しい。

細胞培養における外因性ウィルスの存在は周知であり、培養物が霊長目起源のも のであるときヒトのウィルスワクチンの生成に深刻な危険かある。これはウシの 細胞培養の使用が増加している１つの理由である。しかしこれらの培養物がウィ ルス汚染を免れているわけではない。子ウシの肝臓（ＣＫ）および子ウシの精巣 （ＣＴ）細胞はしばしば非細胞変性粘膜病ウィルス（ＭＤＶ）に感染しており、 これらの細胞は形態学的に健康であるように見えるが、はとんどすべてＢＶＤ抗 血清およびウサギの抗ウシ接合体で蛍光を示した。

血しょうは多くの重要な血液分画、成分および生産物の生成に使用される。輸血 布しょうそれ自体しばしば１つの血液バックの生産物として調製されるが、多く の血しょう分画および生産物は大きい血しょうのプールから生成される。個々の 血液バックおよび血清バックを扱う技術者には真の深刻な感染の危険性があり、 この感染の危険性はプールに入れられた血しょうの取扱いにおいて何倍にも増加 される。むろん潜在的病原性生物体を殺すか、不活性化するための適当なステッ プが行なわれない限り、血しょうまたは血しょう分画もしくは生産物の被移植者 が感染されるかもしれないという深刻な危険性がある。このようなステップは通 常一連の処理ステップまでずっと下がってから行なわれ、その生産物による使用 、貯蔵または凍結前の最終ステップとしてしばしば行なわれる。

後の処理段階で不活性化されるか、殺される生物体の繁殖による、処理鎖におけ る最初の取扱い、または下流の取扱い中の血しょうおよび血しょう生産物におけ るパイロジエンの生成は血しょう分画および生産物の生産者に深刻な問題を構成 する。パイロジエン生成は、もしパイロジエンを生成する生物体が処理の初期に 、たとえば最初の全血、またはプールに入れられた血しょうにおいて殺されたな らば、除去されるか、または実質的に減少され得た。

中でも最も深刻なものが肝炎であるウィルス感染は血液および血液生産物の取扱 者および被移植者の両方に一定の深刻な危険をもたらす。分別の従事者、特に血 しょうプールの調製に従事する者はＢ型肝炎にかかる高い危険性がある。危険性 の高い生産物はフィブリノゲン、ＡＨＦ、およびプロトロンビン複合体である。

危険性の低い生産物は■ＳＧ、ＰＰＰ、およびアルブミンである。ＰＰＰおよび アルブミンに感染性がないのは６０℃で１０時間最終生産物を加熱するためであ るが、このような処理ステップはある生産物を変性させる傾向があり、熱感度の 高い生産物の調製には不適当である。

米国では血液および血しょうのドナーはすべて放射性同位元素標識免疫測定また は逆の受動血球凝集によってＢ型肝炎表面抗原の存在を検査されることが必要と されている。

この判別検査はＢ型肝炎ウィルスの伝染を減少させるが防ぐことはできない。大 きな問題は判別検査のない非Ｂ型肝炎の伝染である。非Ａ型、非Ｂ型肝炎が１つ またはそれより多いウィルス因子によって発生していることが最近証明されてい る。たとえ十分に感度および信頼性の高いテストが有効であったとしても、テス トだけでは病原体汚染を免除された血液供給を行なうことはできない。

ドナーから患者へ伝染され得る他の病気には、ドナーの血液、体液または組織に おいて少なくとも発育の１段階の間生存可能な形で作因病原体がその中に表れる 多数の病気が含まれる。この危険性は潜在的ドナーを判別検査し、患者に移植す るための血液、組織または体液を受入れることを拒絶することによって減少され 得る。しかし、もしすべての潜在的ドナーが提供された血液、体液または組織中 の潜在的病原体を殺すことを伴って受入れられることができたならば、血液、血 液分画および生産物、組織ならびに体液の有効性は極めて大幅に増加され、その 費用は大幅に減少され得たであろう。

全血からの感染の危険性は周知である。現代医学の大きな悲劇の１つは多くの患 者、最も頻繁に起こるのは頻繁に輸血を必要とする血友病者のＨＩＶの感染であ る。輸血のための国のおよび世界の全血精製は医学の歴史において記念碑的な前 進の１歩を構成するであろう。赤血球濃縮物からの感染の危険性は全血に関連す る同じ危険性と同じである。

防腐剤としての元素のヨウ素の使用は１８３９年ごろに遡る。これは今日さまざ まな医薬目的のために使用される。

さまざまな溶解ポリマーとのヨウ素の組合せはヨウ素担体として既知の新しい組 成のクラスに通じ、これらは簡単なアルコール性、または水性ヨウ素溶液でかつ て満足した市場を支配する。ヨウ素は非イオン性界面活性剤、たとえばポリエチ レングリコールモノ（ノニフェニル）エーテル、またはポリ（ビニールピロリド ン）（ｐｖｐ）のいずれかと複合体を作る。これらの複合体は水溶液中の遊離ヨ ウ素を迅速に開放することによって機能する。これらの複合体は細菌、黴、酵母 、原生動物および多くのウィルスに対してよい活性を示し、実際にヒトおよび動 物への直接使用や組織への直接使用に適当なすべての防腐調製剤の中で、ポビド ンヨードだけがすべてのクラスの病原体、すなわちダラム陽性およびグラム陰性 細菌、マイコバクテリア、菌類、酵母、ウィルスならびに原生動物を殺すことが 可能である。

はとんどの細菌は接触して１５ないし３０秒以内に殺される。これらのヨウ素担 体は一般に非毒性、非刺激性、非感作的であり、はとんどの金属（銀および鉄合 金以外）に対して非腐食性である。ポビドンヨード医薬調製剤はエーロゾルスプ レー、ゲージパッド、潤滑ジェル、クリーム、液剤、注入製剤、生薬、咽頭洗浄 剤、会陰洗浄液、シャンプー、ならびに皮膚のクレンザ−およびスクラブを含む 。ポビドンヨード調製剤は肌および膜、たとえば腟膜に局所的に塗布され、かつ 感染した傷や外科的切開に塗布される。

これは広く医薬的に継続使用されるが、あるヨウ素担体は病院、ビルのメンテナ ンス、および食品加工作業の工業衛生および消毒に使用される。携帯用水や水泳 用プールの浄化のためのヨウ素の使用にも関心が寄せられている。２つの別のヨ ウ素含有化合物、ｐ−トリルショートメチルスルホンおよびｐ−クロロフェニル ジヨードメチルスルホンが防腐剤として推薦されている。

ヨウ素およびヨウ素含有化合物および調製剤はたとえば防腐剤として、ある病気 の予防および治療において異なる組合せで投与される薬剤として、およびさまざ まな甲状腺障害や他の異状における治療薬として医学において拡大的に使用され る。ヨウ素は部分的に化学反応によって、かつ部分的に吸収によって蛋白質と結 合する高反応性物質である。したがってその抗菌作用は血清、血液、尿、乳など のような有機物の存在が実質的な障害になる。しかし、そのような干渉がない場 合、非選択的殺菌作用は強烈で迅速である。ヨウ素の飽和水溶液は抗菌特性を示 す。しかしヨウ素の水における低溶解性のために（２５℃で３３ｍｇ／１００ｍ １）、細菌、または外来性有機物との反応によってその活性含有量の溶体が迅速 に除去される。ヨウ素イオンが水中のヨウ素の溶解性を増加するためにしばしば 添加される。この増加は三ヨウ化物の形成、Ｉ２　＋Ｉ−＝１−３によって行な われる。Ｐｈが８より小さいヨウ素およびヨウ化物の水溶液は主に遊離二原子ヨ ウ素■２およびトリヨウ化物１−３を含む。Ｉ２およびＩ−３の割合はヨウ化物 の濃度に依存する。

ヨウ素の重要な溶解因子および担体はポリビニールピロリドン（ｐｖｐ）であり 、その１グレードはポビドンＵＳＰとして同定される。ポビドンヨード（ＰＶＰ ヨード）は防腐剤としてヒトに外用として広く使用される。このような生産物は ベタジン（Ｂｅｔａｄｉｎｅ”）およびイソジン（ＩｓｏｄｉｎｅＴＭ）として 市場に出されている。ポビドンヨード生産物およびこのような生産物の調製は、 ホス７−　（ＨＯｓｍｅ　ｒ）およびシギア（Ｓｉｇｇｉａ）のＧＡＦコーポレ イション（ＧＡＦ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に譲渡された米国特許第２．７０ ７．７０１号、第２，８２６．５３２号および第２．９０ｆ１．３０５号におい て、かつ多数のＧＡＦ　コーポレイションの出版物において説明される。たとえ ば［ポビドンＵＳＰを用いる錠剤化（Ｔａｂｌｅｔｉｎｇ　ｗｉｔｈ　Ｐｏｖｉ ｄｏｎｅ　ＵＳＰ）Ｊ　（１９８１）および「ＰＶＰ　ポリビニールピロリドン （ＰＶＰ　Ｐｏ１ｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）Ｊ　（１９８２）を参 照されたい。ポビドンヨード粉末はおよそ８５％ＰＶＰＳ１０％Ｉ２および５％ ヨウ化物を含む。この粉末の１０％溶液は１％遊離有効ヨウ素を含む。（ゲアシ エンフェルド、Ａｍ、Ｊ、サージユリ　９４．９３８　（１９５７））通常の条 件下では、ＰＶＰは固体として、かつ溶液において安定している。ＰＶＰのただ １つの最も魅力的な特性は【の結合能力である。この特性は多数の商業的適応に おけ２利用を許容している。少量のＰＶＰは個々のコロイド状粒子の表面上の薄 層として明らかにその吸収によって水性乳剤（ｑ　ｖ）および懸濁剤を安定させ る。このただ１つの最も広く研究され、かつ最も特徴付けられたＰＶＰ複合体は ＰＶＰヨードの複合体である。たとえば、水素三ヨウ化物は蒸気圧がほとんどな いくらい安定しているＰＶＰとの複合体を形成する。これは殺菌剤としてヨウ化 物のチンキに勝る。

ヨウ素は臭素および塩素よりタンパク質の基質によって消耗されることが少ない が、消毒剤としてのその効力はある防腐剤の適用でさらに減少される。これはヨ ウ素の非殺菌性ヨウ素への転換に通しる、消毒されるべき材料の効果の減少のた めである。したがって、有効なヨウ素の貯蔵体が減少するだけでなく、三ヨウ化 物の平衡も同様に影響される。これらの両方の効果によって、遊離分子ヨウ素、 実際の抗菌因子の割合が減少する。ポビドンヨード調製剤が液体基質（たとえば 血液など）で汚染されるとき、さらにポビドンヨード系の希釈効果特性が起こり 、それによって遊離分子ヨウ素の平衡濃度が増加する。どの程度後者の効果が他 の２つの効果を補償するかは減少する基質の含有量に依存する。したがって全血 を用いる場合、遊離分子ヨウ素濃度の大きな減少が起こり、一方布しょうが存在 するとそれは実質的に不変のままである。ダーマズ（Ｄｕｒｍａ２）らのＭｉｋ ｒｏｂｉｙｏｌ、Ｂｕｌ、２２　（３）、１９８８（要約）、ゴーターディ　（ Ｇｏｔｌａｒｄｊ）Ｗ。

Ｈｙｇ、Ｍｅｄ、　１２　（４）、１９８７．１５０−１５４゜栄養ブイヨンお よび血しょうはほとんど不活性作用を起こさなかったが、１ｇのヘモグロビンは ａｌｔｉ１５０ｍｇを不活性化した。　■による実験はヒトの赤血球にょる■の 摂取が急速に起こったことを示した。臨床使用における最適な抗菌効果は血液が 比較的血液フリーの状況において達成されるべきである。ポビドンヨードは健康 な皮膚上に細菌に対する有力でときに持続性の殺菌効果を生成した。レイシー（ Ｒａｃｅｙ）、Ｒ，Ｗ、　、Ｊ　Ａｐｐｌバクチリオル（Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ） ４６　（３）、１９７９．４４３−４５０゜希釈ポビドンヨード溶液の殺菌作用 はポビドンヨード溶液の濃度に反比例し、うみ、脂肪およびクローブパウダーを 伴う血液によって最大限に抑制される。ザモシー（Ｚａｍｏｒａ）、Ｊ、Ｌ、　 、サージユリ−（セントルイス（Ｓｔ　Ｌｏｕｉｓ））９８　（１）、１９８５ ．２５−２９．ザモシー、Ａ、ｍ、Ｊ、サージユリ−１１５Ｌ　Ｉ）、４．００ 　（１９８６）　、およびワイード　シェイク（Ｗａｈｅｅｄ　５ｈｅｉｋｈ） 、　カレント・セラピ（１９８６）も参照されたい。パンデンブローク（Ｖａｎ Ｄｅｎ　Ｂｒｏｅｋ）らのアンティマイクロバイアル・エージェンツ・アンド・ ケモセラピー（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍ ｏｔｈｅｒａｐｙ）１９８２．５９３−５９７はポビドンヨードが液体位相にお ける微生物との相互作用のためにわずかに残して細胞壁の蛋白質に結合されるこ とを提示している。（アブダシー（Ａｂｄｕｌ、Ｉａｈ）らのＡｒｚｎｅｉｍ、 −Ｆｏｒｓｃｈ、／ドラッグ（Ｄｒｕｇ）Ｒｅｓ、３１　（１）。

Ｎｒ、５，８２８も参照されたい。）ニンネマン（Ｎ　ｉ　ｎｎｅｍａｎ）　ら のＪ　ｏｆ　Ｉｍｍｕｎ、ｏｌ、８１．１２６５　（１９８１）は、ポビドンヨ ードが血清アルブミン中に吸収されたことを報告し、ポビドンヨードがアルブミ ンに結合されることは知られているが、ポビドンヨードの抗菌作用はアルブミン 結合によって破壊されないことが発見されている。アルブミンのポビドンヨード が活性であるために作用が残っているか、またはポビドンヨードおよび／または ヨウ素がアルブミン−ポビドンヨード複合体から解放されているかは決定されて いない。

先行技術は元素の（二原子の）ヨウ素および複合体にされたヨウ素、たとえばＰ ＶＰ−１２のいずれも、大量の蛋白質がヨウ素と反応するためにその中で有効で ある体液内、または血液、集められ、もしくは濃縮された細胞、器官などの体内 において効果的かつ信頼性の高い殺菌剤ではないであろうということを教示して いる。

殺精剤としてのポビドンヨードの使用は既知であり、精子運搬液中の病原性微生 物を殺すための候補としてはポビドンヨードは考えられないであろう。

さまざまな医学手順および血液取扱手順が以下に参照される。これらはすべて周 知の手順であり、これらの手順のステップは文献に十分説明されている。次の参 照は一般的背景のために、および特定の手順に関する文献への詳細な参照のため の出典として提供される。テクニカル・マニュアル・オブ・ジ・アメリカン・ア ソシエーションーオブ・ブラッド・バンカーズ（ＴＥＣＨＮＩＣＡＬ　ＭＡＮＵ ＡＬ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｂｌ ｏｏｄ　Ｂａｎｋｅｒｓ）第９版（１９８５）　、ＨＬＡテクエックス・フォー ・ブラッド争バンカーズ（ＨＬＡ　ＴＥＣＨＮＩＱＵＥＳ　ＦＯＲＢＬＯＯＤ　 ＢＡＮＫＥＲ８）　、アメリカン・アソシエーションーオブ・ブラッドーバンカ ーズ（１９８４）、デベロップメンツーイン・バイオロジカルースタンダーデゼ ーション（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ　ｉｎ　Ｂｊｏｌｏｇｉｃａｌ　５ｔａｎ ｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ）、第１〜５７巻、Ｓ、カージャー、バゼル（Ｓ、Ｋａ ｒｇｅｒ、Ｂａ５ｅｌ入ダクリニカル・イミューノヶミストリー（ＣＬｒＮＩＣ ＡＬ　ＩＭＭＵＮＯＣＨＥＭｒＳＴＲＹ）、ジ・７メ’Ｊ７’７：ｚ・アソシエ ーション・フォー・クリニカル・ケミストリー（Ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ａ ｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎｆｏｒ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、メデ ィスン（ＭＥＤ　Ｉ　ＣＩ　ＮＥ）　、第１−２巻、サイエンティフィック・ア メリカン（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ａｍｅｒｉｃａｎ）、ニューヨーク、ケアー ・オブ・ザ・サージカル・ペイシャント（Ｃａｒｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　５ＵＲＧＩ ＣＡＬ　ＰＡＴＩ　ＥＮＴ）　、第１−２巻、サイエンティフィック・アメリカ ン、ニューヨーク、カレント・プロトコルズ・イン・モルキュシー・バイオロジ ー（ＣＵＲＲＥＮＴ　ＰＲＯＴＯＣＯＬＳ　ＩＮ　ＭＯＬＥＣＵＬＡＲＢＬＯＬ ＯＧＹ）　、グリーン・パブリッシング・アソシェイツ・アンド・ウィリー−イ ンターサイエンス（Ｇ　ｒ　ｅ　ｅ　ｎｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ａｓ５ｏｃ ｉａｔｅｓ　ａｎｄ　Ｗｉｌｅｙ−１ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、ジョン拳つィ リー＆サンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉ　ｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ）この発明は特に、体液 がドナーのヒトまたは動物から容器に採取され、その後そのような体液、または その成分の物理的、化学的または生物学的特性を決定するためのテストが行なわ れる、体液をテストする方法において実施される。これはこのような体液の採取 において病気の伝染を防ぐための改良である。この改良はドナーから体液のサン プルを取るステップと、実質的にサンプルが取られるとき約０．１ないし５Ｗ１ ０　（１００ないし５．０００ｐｐｍのＩ２）の濃度で分子ヨウ素化合物と体液 サンプルを混合するステップと、前記分子ヨウ素化合物と少なくとも２分間感染 性病原性微生物を不活性化するか、破壊するのに十分なだけ接触することを許容 するステップと、その後サンプルのテストを行なうステップとを含む。この発明 のこの実施例およびすべての実施例において、分子ヨウ素化合物は好ましくはポ ビドンヨードである。

この発明は特に、テストされるべき体液を集めるための、かっこのような体液か らの病気の感染を防ぐための真空チューブにおいて実施される。真空チューブは サンプリングチューブと、サンプリングチューブ内に体液のサンプルを向けるた めの手段と、感染性病原性微生物を不活性化するか、破壊するのに十分な量のサ ンプリングチューブ内の分子ヨウ素化合物とを含む。

この発明は特に、ドナーから血液を採取するステップと、選択された血液細胞を 濃縮するステップと、その後血液細胞を治療されるべき患者に注入するステップ とを含む、血液細胞濃縮物によって患者を治療する方法において実施される。こ の発明の改良点は約０．　１ｗ１０ないし約２ｖ／。

（１０口ないし２．０００ｐｐｍのＩ２）の濃度で分子ヨウ素化合物と血液細胞 を混合するステップと、前記分子ヨウ素化合物と少なくとも２分間感染性病原性 微生物を不活性化するか、破壊するのに十分なだけ接触を許容するステップとを 含む。

分子ヨウ素化合物は好ましくはポビドンヨードであり、好ましくは血液をポビド ンヨードと混合するステップはサブステップにおいて行なわれてもよい。

サブステップは、まず約０．　１ｖ１０ないし約２１１０　（１００ないし２． ０００ｐｐｍの１２）の濃度で血液中にポビドンヨードを導入するステップと、 第２に約１ないし２分間の期間血液のポビドンヨードとの接触を維持するステッ プと、第３に約ｏ、１ｗ１０ないし約２Ｗ１０　（１０００ないし２．　［１１ ００ｐｐのＩ２）の濃度で血液中にポビドンヨードを再び導入するステップであ る。

この発明は特に、ドナーから血液を採取するステップと、その後治療されるべき 患者に血液を注入するステップとを含む、血液で患者を治療する方法において実 施される。この発明の改良は、約０，１ｖ１０ないし約５Ｗ／Ｇ　（１００ない し５．　ＯＯＯｐｐｍの１２）、好ましくは０．　５ｖ１０ないし２Ｗ１０（５ ００ないし２．０００ｐｐωのＩ２）の濃度で分子ヨウ素化合物と血液を混合す るステップと、前記血液が前記分子ヨウ素化合物と少なくとも２分間感染性病原 性微生物を不活性化するか、破壊するのに十分なだけ接触することを許容するス テップとを追加で含む。血液細胞のポビドンヨードとの混合はサブステップ、す なわちまず約０．　１ｖ１０ないし約５Ｗ１０　（１００ないし５．０００ｐｐ ｍの１２）、好ましくは０．５ｗ１０ないし２ｖ１０　（５０Ｇないし２．０Ｑ ＯｐｐｍのＩ２）の濃度で血液細胞中にポビドンヨードを導入するステップと、 第２に約１ないし２分間の期間血液のポビドンヨードとの接触を維持するステッ プと、第３に約０．　１ｖ１０ないし約２Ｗ１０　（＋００ないし２．０００ｐ ｐｍの１２）の濃度で血液細胞中にポビドンヨードを再度導入するステップにお いて実行されてもよい。

この発明は特に、組織がドナーから採取され、洗浄され、その後治療中の患者に 移植される、移植組織を使用する患者の治療における改良において実施される。

この改良点は約０．１ｖ１０ないし約１ｗ１０　（１０ｆｌないし＋ｏｏｏｐｐ 田のＩ２）の濃度で分子ヨウ素化合物を含む溶液を前記移植組織に注入するステ ップと、前記組織が前記分子ヨウ素化合物と少なくとも２分間、感染性病原性微 生物を不活性化するか、破壊するのに十分なだけ接触することを許容するステッ プとを含む。

この発明は特に、ドナーから精子細胞を採取するステップと、精子細胞を洗浄す るステップと、その後女性の子宮内に精子細胞を注入するステップとを含む女性 を妊娠誘導するための方法において実施される。この改良は、細菌、ウィルスお よび他の病原性微生物を殺すには十分であるが精子細胞を不活性化するには不十 分な約０．　ＩＷｌｏないし約１ｖ１０　（１００ないしｌｏｏＯｐｐｍのＩ２ ）の濃度の水溶液、たとえば緩衝液中のポビドンヨードの溶体において精子細胞 を洗浄するステップを含む。

この発明は特に、細胞系の繁殖を阻止するか、抑制するのに十分であるが、細胞 系の細胞を殺すには不十分な養分に基づいた約０．　ＩＷｌｏないし約１　ｖｌ ｏ　（１００ないしＩＨＯｐｐｍのＩ２）の濃度で細胞系養分にポビドンヨード を添加するステップと、問題の組成をこのような組成が細胞系によって現れた後 採収するステップとを含む細胞系を制御する方法において実施される。

この発明は血液細胞の主な代謝機能を阻止するか抑制するのに十分であるが、血 液細胞を殺すには不十分な約０゜１　ｖｌｏないし約１ｖ１０　（ＩＨないしＩ ＯｏｏｐｐｍのＩ２）の濃度で細胞を含む環境へポビドンヨードを添加するステ ップを含む、血液細胞を保存する方法においても実施される。

この発明は特に、精製されるべき液体を十分な表面領域を有する固体のポビドン ヨードと接触させ、その中の病原性生物体を殺すためにそのような表面上の十分 なヨウ素に液体をさらすステップと、液体を固体のポビドンヨードとの接触から 離すステップとを含む、液体または細胞を含む液体を精製する方法において実施 される。この方法はさらに固体のポビドンヨードの表面を使用の間にヨウ素と反 応させて、そのヨウ素含有量を再生するステップを含む。

この発明は特に、別のヒトまたは動物から移植または輸血生体材料を採取するス テップと、生体材料を保存するステップと、生体材料を解凍するステップと、生 体材料を患者に輸注するか、移植するステップとを含む、患者を治療する方法に おいて実施される。この発明に従って、生体材料を保存するステップは移植また は輸注生体材料を約０．１ｖ／ａないし約１ｖ１０　（＋００ないし１１０００ ｐｐの１２）の溶液で消毒するステップと、ポビドンの溶液中で浸漬される冷凍 下の生体材料を維持するステップとを含む。生体材料はポビドン溶液中で保存さ れるために冷凍されてもよい。

この発明は特に、血液（血液派生物を含む広い意味でこの用語を使用する）をそ の成分を分離する前にポビドンヨードで処理して、血液中に約０．　１ｗ１０な いし約２Ｗ１０　（ＩＯひないし２０Ｈｐｕ＋のＩ２）ポビドンヨードを与える ステップと、前段から血液派生物を調製するステップと、次の前段からの派生物 を処理して、派生物中に約０，１ｖ１０ないし約２ｖ１０　（１００ないし２０ ００ｔｌｌ）Ｉｌｌの１２）ポビドンヨードを与えるステップとを含む、血液派 生物を消毒する方法において実施される。

この発明は特に、細胞の細胞壁が約１ないし約５ｖ１０ポビドンヨードによる処 理によって開かれており、薬剤がポビドンヨード処理によって作られた通路を介 して細胞内に導入されており、細胞壁が約４２ないし４８℃に細胞を加熱するこ とによって密封されている、血液細胞濃縮物を含むドラッグデリバリ−材料にお いて実施される。

ポビドンは、ＰＶＰ対Ｉ２の割合が十分に高い、たとえば約１２・１、好ましく は少なくとも約１５・１（重量ごと）、またはそれより高いとき、血液細胞、た とえば赤血球上や他の細胞および組織上に、ヨウ素の細胞溶解効果から細胞およ び組織を保護するのに十分な細胞親和的効果を有することがわかっている。ポビ ドン対ヨウ素の割合の好ましい範囲は約１−５１ないし３０・１であるが、６０ １まで高い割合か適当であると考えられる。より高い割合が使用されてもよいが 、より大きい利点はもたらさない。

ポビドンはヨウ素がなくても２ないし５対数のウィルスを殺すことができる著し い殺ウイルス効果を有することがわかっている。

ポビドンによって細胞は液体からより早く沈殿し、細胞のよりよい分離および分 別が行なわれることがわかっている。

Ｉ２、およびカルベンオキソロンまたはグリシルリチンのようなグリシルリチン ・トリテルペン化合物（ＧＴＰＤ）がともに使用されるとき究極の共同的抗菌効 果があることも発見されている。

ポビドン−１２化合物は、ヨウ素の増加という１つの例外を除いてテスト結果を 変えずに診断結果において使用される血液または派生生産物を保護し、保存する ために使用され得るということも発見されている。

全血として輸血されるべき、またはそこから輸血可能な血液生産物が生成される 全血は分子ヨウ素、たとえばポビドンヨードによって、感染性病原性微生物を不 活性化するか、破壊するための１つまたは複数のポビドンヨード処理ステップに おいて処理される。たとえば、この発明は好ましくはポビドンのような有機安定 剤によって吸収されるか、それと共に複合体が作られる分子ヨウ素によって感染 性の細胞外および細胞内の病原性微生物を不活性化するか、破壊するための血液 細胞濃縮物の処理に関するものである。

１つのバッグ中の、またはプール中の血しょうは、潜在的病原性生物体やもし一 連の処理の初期に殺されなければ、血しょうおよび血液生産物中にパイロジエン を導入する生物体を殺すように処理される。好ましい形式において、この発明は 分子ヨウ素、好ましくはポビドンヨードの形の分子ヨウ素を最初に全血へ、また は特定の血液派生物へ添加する複数のステップを含む。ポビドンヨードの最初の 添加によって血清およびいくつかの細胞付加された生物体において容易に生存可 能である病原体およびパイロジエンを生じる生物体を不活性化する。ポビドンヨ ード添加の第１ステツプのかなりの部分はアルブミンおよび細胞膜に結合され、 微生物を即時に殺すには十分有効ではない。しかし第１のポビドンヨード添加は 生物静力学であり、すなわちこれは微生物の増加を防ぐ。第１のポビドンヨード は残留微生物をヨウ素の殺菌効果により高感度にもする。血液の細胞成分の完全 性はＰＶＰの既知の細胞安定効果によって保護される。第２のおよび次のポビド ンヨード添加はポビドンヨードの第１添加ステツプで生き延びた微生物を殺すの に極めて効果が高く、ポビドンヨードの全体負荷が一度に添加される場合よりも 細胞攻撃、たとえば溶血反応を誘発する傾向は低くさえあるであろう。しかしも し時間が重要な因子であれば、通常ポビドン対ヨウ素の割合が２−１より高いポ ビドンヨードが十分に高レベル、約１％で全血に添加され、最小の溶血で、かつ 赤血球の酸素運搬能力に著しい障害効果を与えずに、血清および血液の細胞成分 の両方で微生物を完全に殺してもよい。分子ヨウ素、たとえばポビドンヨードを 血しょう、血清、寒冷沈降物、因子および細胞濃縮物ならびに他の血液派生物に 、ポビドンヨードが前もってか、または派生物の源に添加されていようかいまい が添加することもこの発明の概念の範囲内である。一般に、約０．　５重量％（ ｖｌｏ　）　（５００ｐｐｍの１２）を上回るポビドンヨード、たとえば一般に 約０．８Ｗ１０ないし約２ｖ１０　（８０００ないし２０００ｐｐｍのＩ２）の 濃度が全血中で微生物を完全に殺すのに必要とされる。いくらか低い添加、たと えばＯ，１ｖ１０ないし約１　ｗｌｏ　０００ないし！０００ｐｐｍのＩ２）が 血しょう、血清および他の血液派生物から生存可能な微生物を除去するのに十分 である。ポビドンヨードの２ステツプの添加が好ましく、第１の添加ステップ対 策２の添加ステップの割合は約１：工ないし３：１であり、たとえば０．６ｗ１ ０ポビドンヨード（６１）Ｑｐｐｍの１２）の第１添加の数分後またはそれより 後に０　、　２　ｗｌｏ　（２［ｔＯｐ９ｍの１２）ポビドンヨードの第２添加 が行なわれることが１度の１ｖ１０の添加よりも好ましい。細胞濃縮物は約０． 　１ｉ／。

ないし約１ｗ１０　（１００ないし１００［ｌｐｐｍの１２）のポビドンヨード 溶液で洗浄され、かつ／またはその溶液中で貯蔵される。

体組織および細胞はポビドンヨードによって洗浄され、かつ／または冷凍されて 、もしくは冷凍されずにポビドンヨードよって貯蔵される。腎臓、心臓、角膜、 および骨髄、ならびに移植を意図される他の組織は感染性病原性微生物を殺すた めに洗浄される。約０．　１ｗ／ａないし約１　ｗ／。

（１００ないしｌθ００ｐｐｍの１２）のポビドンヨード濃度は一般に洗浄およ び／または貯蔵に適当である。１５：１またはそれより高いポビドン対ヨウ素の 割合が好ましいであろう。完全な器官、たとえば腎臓などはこの発明に従って処 理されてもよい。ある器官、たとえば基骨はときに細かに砕かれ、さまざまな外 科的処置において治癒および再構築を推進するように使用される。精子細胞のよ うな単一の細胞は細胞の生存度および運動性上、耐性があるか、影響を及ぼさな いように病原性微生物を殺すために処理されてもよい。このような組織は完全な 器官であろうとなかろうと、１つまたはそれより多い段階でポビドンヨード溶液 による処理によって調製される。

たとえば器官は約０．１Ｗ１０ないし約１１１０１またはそれより高いポビドン ヨードの溶液中に取り出す時に入れられ、かつ／または後段で、たとえば細かに 砕かれるか、別の処理の間、もしくはポビドンヨードの使用直前に処理されても よい。組織は分子ヨウ素、好ましくはたとえばポビドンヨードのような有機安定 剤によって吸収されるか、それと複合された分子ヨウ素、を含む注入または潅流 溶液中で水浴か、飽和されたか、またはその溶液によって実質的に全体を湿らさ れた。組織および細胞の洗浄または潅流に加えて、ポビドンヨード溶液は組織、 器官または細胞の通常的４℃での冷凍されない貯蔵中、または冷凍、凍結貯蔵お よび解凍中の保存のために役立つ。ポビドンヨード処理は１ステツプであるか、 採取もしくは獲得直後、および／または処理および調製中、および／または使用 直前でのようなポビドンヨードとの複数の接触を含んでもよい。

動物またはヒトのドナーからの生体細胞、組織および体液は対照またはスタンダ ードとして実質的に無数の種類の実験検査において、または試薬において使用さ れる。これらの生体材料中に含まれる病原性微生物からの感染からこれらの材料 を調製し、使用する技術者を保護することが重要である。むろん、最終生産物に おける重要な生物学的および生化学的特性が最終テストの完全性を維持するため に処理の間保護されることが極めて重要である。典型的には約０．　１ｖ１０な いし約１ｗ１０の濃度で採取時の生体材料へのポビドンヨードの添加は処理鎖全 体を通しての作業を保護する。次の添加、またはポビドンヨードの最初の添加の 遅らせることはほぼ元の生体材料から生産される与えられた生産物中のすべての 微生物を完全に殺すのに使用され得る。たとえば、約０．　１ｖ１０ないし約Ｉ Ｗ１０の濃度範囲で血液または赤血球濃縮物に添加されたポビドンヨードは病原 性生物体をすべて有効に殺腰赤血球上の特定の結合決定因子を保護するだけでな く、細胞の抗菌反応性を増強する。

図面の簡単な説明 図１は、この発明を実施するために修飾された真空チューブの血液サンプリング 装置を示す。

図２は、この発明の真空チューブの代替的形を示す。

好ましい実施例の説明 この発明の多数の非限定的例証実施例が以下に示され、これらは単に例であり、 この発明の概念の範囲を限定するものではないことが明瞭に述べられる。

血液、組織および体液のサンプルは好ましくは、サンプルが採取されるときか、 またはその直後、感染性病原性微生物を不活性化するか、破壊するためにポビド ンヨードによって処理される。

体液一般、たとえば尿　尿サンプル、血清、腹膜液からＡＩＤＳおよび他の微生 物感染にかかる危険性はポビドンヨード含有溶液中に液体サンプルを採取するか 、採取時に約０．ＩＷｌｏないし１　ｖｌｏ　（１００ないし１００００　ｐｐ ｍの１２）の濃度でポビドンヨードを添加するこにとよって実質的に除去される 。

血液および血液派生物−テストのためのサンプル　血液採取は従来様々な容器お よび装置を使用して行なわれる。

例としては静脈、または他の体液を含む体組織に挿入される観照針、サンプルを 採取するための試験管、および注射器状の密閉装置とを含み、その密閉容器は試 験管が密閉装置に関して動かされたとき試験管の内側に真空を形成するためのも のである、「真空チューブ」として業界で既知の様々な型の装置である。試験管 の内部は針を介して静脈または体液を含む体組織と流体連通にあり、それによっ て血液または体液はさらなる処理およびテストのために試験管に流れ込む。この 発明に従って、試験管は予め定められた量の分子ヨウ素化合物を含む。

この方法の実行において、従来の血液採取容器が好ましくは使用されるが、採取 態様はこの発明の有効性に関して重要でない。重要なことには、サンプルの分析 およびテストは変更または改造を行なわずに実行される。さらに、ポビドンヨー ドの使用は血液添加物、たとえばエチレンジアミン四酢酸、クエン酸デキストロ ースおよびヘパリンの作用に干渉されない。

図１はこの発明を実施するために修飾された真空チューブの血液サンプリング装 置を示す。真空チューブ１０は従来、周知のようにチューブ内に真空を維持する 密閉隔壁１２を設けられる。しかしこの発明に従って、分子ヨウ素試薬も１４で 示されるように真空チューブ内に含まれる。この実施例において、分子ヨウ素試 薬は血液サンプル中で溶解するであろう結晶または粉末として示されるが、その 化合物は液体または溶液であってもよい。

したがってこの発明は、血液を受けるためのチャンバと、針の周囲を受け、密閉 するための隔壁とを含み、その隔壁は、チャンバを密閉し、減圧下、すなわち真 空下でチャンバを維持し、さらに分子ヨウ素化合物を含むサンプリング真空チュ ーブ内で実施される。

説明されるようにこの発明を実施するために修飾された真空チューブは従来の態 様で使用される。たとえば、無菌性を維持し、使用者をけがから保護する、針２ ２の端部を保護するスリーブ内で従来受けられる針アセンブリ２ｏはホルダ注射 器４０にねし込まれ、スリーブ２４上のねじ切りされた部分はホルダ４０内の内 方向にねし切りされた経路２６にねじ切り可能に受けられる。真空チューブは矢 印によって示されるように、弾性スリーブ３０を針の端部に押出して、隔壁１２ が針２２によって穴を開けられ、そのまわりを密閉するように動かされる。従来 と同じこの動作は図の左側に示される針２２の遠端部か患者の血管内に挿入され た後で行なわれる。チューブ内の真空は血液サンプルを抜取り、真空チューブは 取除かれ、スリーブ３ｏが針２２の近端部を再び覆うことを許容する。これは多 数のサンプリングのために所望されるだけの数の真空チューブによって繰り返え されてもよい。

好ましい実施例において真空チューブはヒドロキシエチルメタクリレート、メト キシメチルメタクリレート、カルボキシメチルセルロース、寒天などのような親 水性ポリマーで形成されるゲルプラグ２００を含む。使用において、チューブが 遠心分離されると、赤血球はプラグとチューブの内壁との間で環形に遠心力によ って流れ、血しょうから分離される。これらのチューブは先行技術において既知 である。

この動作は従来の態様でこの発明の真空チューブを使用して行なわれ、その後で 血液サンプルがサンプリングチューブ内で分子ヨウ素化合物と完全に混合されて もよい。

全く驚くべきことには、約０．　１ないし５ｗ１０　（１００な血球中で著しい 溶血、または他の変化も起こさない。一般に、従来の診断手順がヨウ素の存在に 合わせるために変更されずにその後行なわれてもよい。

感染性病原性微生物は、分子ヨウ素化合物が約０．５ｖ１０ないし約５ｖ１０　 （５００ないは５０００１ｍ＋７）　Ｉ　２’）の濃度で全血に添加されるとき 不活性化される。好ましい範囲は約０．５ｖ１０ないし２Ｗ１０　（５００ない し２０００　ｐｐｍの１２）である。このような血液は全血輸血として使用され るか、分画されて、病原性微生物の汚染から免れた血液生産物の全群を生成し得 る。

この発明の実行において、ポビドンヨードは血液が採取されるとき血液採取バッ グ内にあってもよいが、好ましくは普通さらなる処理のために血液を安定させる か、血液を調製する傾向がある多数の試薬の添加溶液を含む分離バッグである保 存剤添加溶液のバッグである。既知の血液バッグの容量、たとえば１バインド、 血液中のヨウ素の濃度が約０．５Ｗ１０ないし約５Ｗ／Ｑになるのに必要なポビ ドンヨードの量が溶液バッグに与えられる。

この発明の好ましい実施例において、ポビドンヨードの割合はポビドン対ヨウ素 が約８．５：１の標準割合から極めて実質的に異なり、好ましくはポビドン対ヨ ウ素が少なくとも約１２・１てあり、好ましくは約１５１ないし６０：１である 。

ポビドンヨードを使用する処理は血液の酸素運搬能力に悪影響を与えないし、血 液凝固も妨げない。

ポビドンヨードは血液採取および取扱バッグが作られるポリマーと両立し、その 作用はそれらのポリマーによって干渉されない。

血液細胞濃縮物　同様に血液細胞濃縮物は病原性微生物を殺すために分子ヨウ素 化合物と処理されてもよい。むろん血液細胞は全血の部分として前述の態様で処 理されてもよい。

しかし血液細胞を分離、かつ濃縮し、濃縮された細胞を約０．　１ｖ１０ないし 約５ｖ１０の濃度範囲のポビドンヨードで処理することは有利である。ポビドン ヨードとして約０゜５　ｗｌｏないし約２　ｖｌｏのヨウ素を適用することによ って、集められた細胞および血餅中の細菌およびウィルスが全面的に殺される。

細胞は分子ヨウ素化合物で洗浄され、処理されるか、または分子ヨウ素化合物を 含む溶液中でを含む溶液中で洗浄されてもよい。赤血球のヨウ素処理は分離直後 か、患者への輸血直前、またはいかなる中間段階において行なわれてもよい。約 １５．１ないし６０・１のポビドン対ヨウ素の割合が好ましい。

赤血球濃縮物　ポビドン、ヨウ素の割合が少なくとも約１５７１であるポビドン ヨードの溶液による赤血球の処理は有利である。このボビドンニヨウ素の割合で はわずかな細胞溶解しか起こらないことがわかっている。赤血球の酸素運搬能力 は単独の細胞または血液の一部として細胞をポビドンヨード溶液によって処理す ることによって保持される。処理後、所望されるならば細胞は細胞環境から余分 の分子ヨウ素化合物を除去するために洗浄されてもよいが、残留ヨウ素およびポ ビドンは十分に耐性があり、通常除去される必要はない。

ポビドンヨードは血液バンクにおける実験基準またはパネルきして使用される赤 血球生産物のために前述のように使用される有効な保存溶液である。前述のよう なポビドンヨードによる赤血球の処理は赤血球の抗原特異性を変化させず、赤血 球表面上のこれらの抗原の抗体結合への反応性を実際に増加する。

表１およびＩＩはＰＶＰが単独で殺ウイルス性の活性を有し、ポビドンヨードが 全血中の、および細胞濃縮物中のウィルスを殺すのに有効であることを示す。

ゑニー　ＰＶ高・Ｆも・ｐｖρ−１１−、Ｆ：痕凱は戸１’ｎｌ、’５Ｐの地鳥 ゛血にえ多＞ゎ　」韻　２吐ｉ １　３％　ＰＶＰ　Ｃ−１５’　１，６７　２．０２２％ＰＶＰ　Ｃ−１５２， ０３，０ ３１％　ＰＶＰ　Ｃ−１５２，３３３，０４３％　ＰＶＰ　Ｃ−１５＋　０．２ ５％ＰＶＰ−１’　５．３３　８＋５２％ＰＶＰ　Ｃ−１５＋　０．２５％　Ｐ ＶＰ−１５，０８＋６　１％ＰＶＰｃ−１５＋０．２５％ＰＶＰｌ　４．６７　 ８＋７　３％ＰＶＰ　Ｃ−１５＋　Ｏ，１０％　ＰＶＰ−１４，３３５，５８２ ％ＰＶＰ　Ｃ−１５＋　０．１０％ＰＶＰ−ｔ　４．３３　６．３３９　１％Ｐ ＶＰｃ、＋５＋ｏ、ｌｏ％ＰＶＰ−１４，３３５，３３１０１％　ＰＶＰ　Ｃ， ３０’　３，３３　４．３３１１２箸ＰＶＰ　Ｃ−３０３，０４・３３１２１％ ＰＶＰ　Ｃ−１０３，３３５，０１３３％ＰＶＰ　Ｃ−３０＋０．２５％　ＰＶ ＰＪ　６．６７　ｇ＋１４　２％ＰＶＰ　Ｃ−３０＋　０．２５％　ＰＶＰ−１ ７，３３８＋１５１％ＰＶＰ　Ｃ−３０＋　０．２５％　ＰＶＰ−Ｉ　８＋　８ ＋１６　３％ＰＶＰＣ−３０＋Ｏ，ｌＯ％ＰＶＰ−１４，５６，６７１７２％Ｐ ＶＰ　Ｃ−１０＋　Ｏ，ｌ０％　ＰＶＰ４　４．６７　６．５Ｉｌｌ　１％ＰＶ Ｐｃ−３０＋Ｏ，ｌＯ％ＰＶＰ−ｌ　５．０　６．３３１９３％ＰＶＰ　Ｋ−２ ６−２８’　３．６７　５．６７２０２％ＰＶＰ　Ｋ−２６−２８３，５５，３ ３２１１％ＰＶＰに−２６−２８４，０ｓ、ｏ。

２２３％ＰＶＰ　Ｋ、２６４８　＋　０．２５％　ＰＶＰ−１８＋　１　８＋２ ３２％ｐｖｐに−２６−２８＋　０．２５％　ＰＶＰ、ｌ　８＋　８＋２４１％ ＰＶＰ　Ｋ−２６’２ｇ　＋　０．２５％　ＰＶＰ−ｆ　８＋　ｇ＋２５　３％ 　ＰＶＰ　Ｋ−２６−２８＋　Ｏ，１０％　ＰＶＰ−Ｉ　５．０　８＋２６　２ ％　ＰＶＰ　Ｋ−２６−２８＋　Ｏ，１０５ｆ　ＰＶＰ−ｌ　４．６７　７．０ １　Ｃ−１５はＧＡＦコーポレーションによって生産される分子ｆｆｉ＋２．５ １１Ｇを有するポリビニールピロリドンである。

２　ＰＶＰ−Ｉは約８５％ＰＶＰ、１０％Ｉ２および５％ヨウ素を含む、パーデ ユーフレデリック・カンパニーによって生産されるポビドンヨード粉末である。

３　Ｃ−３０は分子量５０．０００を有するＧＡＦコーポレーションによって生 産されるポリビニールピロリドンである。

４　Ｋ−２６−２８は４０，０００および５０．０００の間の分子量を有するＧ ＡＦコーポレーションによって生産されるポリビニールピロリドンである。

２７１％ＰＶＰ　Ｋ−２６−：）８　＋　０．　ｌ０％ＰＶＰ−１４，５６，５ 」口り二二斤迂− ６ＥしＬ＞ゎ　」週　、田鹿 ２つの極めて重要な観察がこれらのおよび他の実験に基づいて行なわれた。まず 、前の製剤において見られた割合を上回るポビドン対ヨウ素の割合の増加はヨウ 素の殺菌効果を著しく増加させた。第２に、血液細胞濃縮物中高濃度、たとえば １％より高い、典型的には１ないし５　ｖｌｏの濃度のポビドンヨードは細胞の 基本構造を保存し、一般に細胞壁の完全性を維持する。より一般的でない適用に おける別の観察は、ポビドンヨードが細胞壁を介して経路を開き、細胞のある成 分、たとえばカリウム塩が細胞から「漏れる」ことを許容するということてあっ た。同じメカニズムによって、ポビドンヨードとして工ないし約５％のヨウ素に よる赤血球の処理は細胞を「内向きの漏れ」に開く。したがって、細胞内の殺ウ イルス性または他の効果を有する化合物が細胞内に導入され得る。たとえばポビ ドンヨードは前述のように使用され、今度は細胞中のウィルスの複製を順に防ぐ ＧＴＰＤ化合物の摂取を増加する。この手順の最終的な効果は生物学的相乗作用 である。新しいドラッグデリバリ−システムはポビドンヨードの使用を含み、赤 血球の細胞壁を通る経路を開く。赤血球濃縮物は説明されるように細胞中に経路 を開くように処理される。そのときの透過性細胞は患者に与えられるべき薬剤中 に浸漬されるかその薬剤によって処理される。そこを通る経路を有する細胞壁は 薬剤が細胞内に入ることを許容する。その後ヨウ素は除去されてもよく細胞濃縮 物は４２−４８°Ｃに加熱され細胞壁を密閉する。濃縮された細胞は患者に注入 され、そこでこのような細胞の正常な機能を行なう。これらの細胞は有限の寿命 を有する。細胞は老化するに伴い、溶解し、それによって薬剤が血流中に直接解 放され、そこで薬剤は有効になり得る。

この発明の研究の過程において単独のポリビニールピロリドンに関する興味深い 発見が行なわれた。ポリビニールピロリドンは単独で体液中で約２ないし５対数 のウィルスを殺すことが可能であったということが発見された。抗殺ウィルス作 用およびヨウ素の作用に関して相乗作用があるかどうかはまだ決定されていない 。

代用血液　ポビドンヨードはヘモグロビンと架橋結合され、血液循環系へ導入さ れるとき酸素担体と同じぐらい寿命が大幅に延長されるヘモグロビン生産物を生 成する。したがって、水中または生理食塩水中のポビドンヨード−ヘモグロビン 複合体は微生物汚染の危険性が最小の状態で貯蔵され、戦場または遠隔地におい て生じるがもじれないような緊急の状況において血液増量剤として使用され得る 代用血液を構成する。約０．１：１．０ないし約１．０：０゜１のポビドンヨー ド対ヘモグロビンの割合が満足のいくものと考えられる。ポビドン：ヨウ素の割 合が少なくとも４・１の高さであるポビドンヨードが好ましいであろう。ポビド ンヨードがヘモグロビンと極めて強力に結合するという事実は代用血液の開発を 許容する。先行技術は様々な試薬によるＰＶＰのヘモグロビンへの結合を教示す る。しかしこの発明に従って、ヨウ素はＰｖＰのヘモグロビンへの結合を生成し 、さらに代用血液を殺菌して生存可能な病原性生物体の不在を保証することが発 見されている。

移植臓器　感染性病原性微生物は、分子ヨウ素複合体が組織および器官をドナー から取出した後、および被移植者への移植前に潅流するための溶液中で使用され るとき不活性化される。潅流溶液は約０．ＩＷｌｏないし約５ｗ１０　（１００ ないし５０００　ｐｐｍのＩ２）、好ましくは約０．２５ｖ１０ないし約２ｖ１ ０の濃度で分子ヨウ素化合物を含む。一定の時間期間後、未反応の分子ヨウ素化 合物のほとんどは洗い流され、いかなる残留分子ヨウ素複合体も蛋白質に吸収さ れるか、不活性ヨウ化物に転換され、被移植者による受容を著しく干渉しない。

鼾　精子保持溶液は約０．　Ｉｗｌｏないし約１ｗ１０　（１００ないし１００ ０　ｐｐｍのＩ２）の濃度でポビドンヨード濃１１’を含む溶液中で精子を洗浄 および／または貯蔵することによって病原性微生物からの感染を免除されること ができ、好ましくはそこにおいてポリビニールピロリドンが、ポリビニールピロ リドン対ヨウ素の割合が少なくとも約３０対約１になるように添加され、ヨウ素 濃度が細菌、ウィルスおよび他の病原性生物体を不活性化するのに十分であり、 溶液中で精子細胞を洗浄する。ポリビニールピロリドンは精子細胞をヨウ素の殺 精作用から保護し、人工受精に適当な生存可能な運動性の精子細胞を残す一方で 病原性生物体を殺すことを十分に許容することが発見されている。洗浄は継続ま たは繰り返され、実質的にすべての精液がポビドンヨード溶液と確実に置換する 。精子処理、貯蔵および調製において従来から使用されるような、または特定の 目的のための他の試薬がむろん注入溶液中に含まれてもよい。もし所望されるな らば残留ヨウ素は洗い流され、ポリビニールピロリドン溶液を含むいかなる適当 な貯蔵液が精子細胞を貯蔵し、扱うために使用されてもよい。

この発明はポビドンおよびヨウ素を実質的に含む組成物も検討し、ポビドン対ヨ ウ素の割合は１５ないし６０部のポビドン対１部のヨウ素である。このような物 質組成はポビドンの量が増加した粉末ポビドンヨードか、同一の溶液であっても よい。

固体ポビドンヨード　精製されるべき材料が液体または液体中で運ばれる細胞で ある、前述の適用は、適当な大きさのポビドンヨードの固体粒子の床材に液体を 流すことによってか、液体および／または液体中の細胞を固体ポビドンヨードの 粒子または膜もしくは表面と接触させることによって行なわれ得る。粒子の床材 が細胞保持液とともに使用される場合、粒子はフィルタとして作用せずに、すな わち細胞をとらえるか、結合せずに緊密な接触を許容するぐらい大きくなければ ならない。

可溶ポビドンヨード調製物の調製に使用されるポリビニ−ルビロリドンは１’　 ＯＫダルトンないし４０にダルトンの分子量に重合され、３０にダルトンが典型 的な分子量である。しかしポビドンヨード調製物は水溶液中で溶解するよりむし ろ膨潤する傾向だけがある極めて高い分子量のポリマーを使用して調製され得る 。この発明が向けられるのは、ヨウ素と反応して、固体の、実質的に非水溶性ポ ビドンヨード組成物を形成するこれらのより高い分子量のポリビニールピロリド ンポリマーの使用である。

この発明のこの局面の実行において、液体または細胞保持液は固体のポビドンヨ ードと接触する。これはほとんどの場合液体をポビドンヨード粒子の固定される か、流動化されるか集められた床材を通すことによって最も効果的に行なわれる が、このようなアプローチは普通細胞保持液の処理に適当ではないであろう。細 胞保持液は液体の容器内で粒子を混合することによってか、液体をポビドンヨー ド材料の表面上、たとえばこのような材料のシートのマルチプレート配列物上を 通過させることによって処理されてもよい。ポビドンヨードは洗浄されてもよく 、その中のヨウ素含有量は使用の間に再生された。

産業的応用 この発明は医学および獣医学に適用される。

要約 国際調査報告 ポビドンヨードによる血液、血液派生物、ならびに他の体組織、体液および細胞 の処理と調製であって、これらの組織、体液および細胞の効用を破壊せずに病原 性微生物を死滅させる処理および調製が開示される。

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. １．テストされるべき体液を採取するための、およびこのような体液からの病気 の伝染を防ぐためのチューブであって、サンプリングチューブと、体液のサンプ ルをサンプリングチューブ内に向けるための手段と、感染性病原性微生物を不活 性化するか、破壊するのに十分な０．１ｗ／ｏないし５ｗ／ｏの濃度のサンプリ ングチューブ内のポビドンヨードとを含むチューブ。
2. ２．追加のポビドンが、ポビドン対ヨウ素の割合が少なくとも１５対１になるよ うに添加される、請求項１に記載のチューブ。
3. ３．血漿中の血液細胞か、疾患の治療のための別の担体液を実質的に含む薬剤の 製造のためのポビドンヨードの用途であって、患者は血液細胞の輸注を必要とし 、ポビドンヨードは０．５ｗ／ｏないし５ｗ／ｏの薬剤を含むように添加される 、ポビドンヨードの用途。
4. ４．ポビドンヨードは０．５ｗ／ｏないし２ｗ／ｏの濃度で血液または血液細胞 濃縮物中に導入され、血液または血液細胞濃縮物は少なくとも１ないし２分間の 期間ポビドンヨードと接触するように維持され、ポビドンヨードは、血液または 血液細胞濃縮物内にポビドンヨードがその０．２ｗ／ｏないし２ｗ／ｏ含むよう に再度導入される、請求項３に記載の薬剤の製造。
5. ５．追加のポビドンは、ポビドン対ヨウ素の割合が少なくとも１５対１になるよ うに添加される、請求項４に記載の製造。
6. ６．追加のポビドンはポビドン対ヨウ素の割合が少なくとも１５対１になるよう に添加される、請求項３に記載の製造。
7. ７．女性の子宮内に精子細胞を注入することによって女性を妊娠誘導するための 精子細胞を含む組成物の製造におけるポビドンヨードの用途であって、精子細胞 は細菌、ウイルスおよび他の病原性微生物を殺すのに十分であるが、精子細胞を 不活性化するのに不十分な０．１ｗ／ｏないし１ｗ／ｏの濃度の水溶液中のポビ ドンヨードで洗浄される、ポビドンヨードの用途。
8. ８．液体または細胞保持液を精製するための方法であって、 精製されるべき液体を十分な表面領域を有する固体のポビドンヨードと接触させ て、その中の病原性生物体を殺すのに十分なそのような表面上のヨウ素に液体を さらすステップと、 固体のポビドンヨードとの接触から液体を離すステップとを含む、方法。
9. ９．固体のポビドンヨードの表面を使用の間にヨウ素と反応させて、そのヨウ素 含有量を再構成するステップをさらに含む、請求項８に記載の方法。
10. １０．ヒトまたは哺乳類の１個体から、移植または輸注生体材料を別のヒトまた は哺乳類への移植または輸注のために製造するためのポビドンヨードの用途であ って、移植または輸注生体材料は０．１ｗ／ｏないし５ｗ／ｏの濃度を有するポ ビドンヨード溶液で消毒される、ポビドンヨードの用途。
11. １１．血液派生物を消毒する方法であって、（ａ）血液をその成分の分離前にポ ビドンヨードで処理して、血液中０．５ｗ／ｏないし５ｗ／ｏポビドンヨードの 濃度を与えるステップと、 （ｂ）ステップ（ａ）からの血液の派生物を調製するステップと、 （ｃ）ステップ（ａ）からの派生物をポビドンヨードで処理して、派生物中０． １ｗ／ｏないし１ｗ／０ヨウ素を与えるステップとを含む、方法。
12. １２．追加のポビドンはポビドン対ヨウ素の割合が少なくとも１５対１であるよ うに添加される、請求項１１に記載の方法。
13. １３．血液細胞濃縮物を含むドラックデリバリー材料であって、細胞の細胞壁は １ｗ／ｏないし５ｗ／ｏポビドンヨードによる処理によって開かれており、薬剤 はポビドンヨード処理によって作られた経路を介して細胞中に導入されており、 細胞壁は細胞を４２ないし４８℃に加熱することによって密閉されている、ドラ ックデリバリー材料。
14. １４．実質的にポビドンおよびヨウ素を含む組成物であって、ポビドン対ヨウ素 の割合は１５ないし６０部のポビドン対１部のヨウ素である、組成物。
15. １５．実質的にポビドン、ポビドンヨードおよびヘモグロビンの水溶液からなる 、代用血液。
16. １６．血液細胞を保存する方法であって、血液細胞の主な代謝機能を阻止するか 、抑制するのに十分であるが、血液細胞を殺すのには不十分な０．１ｗ／ｏない し１ｗ／ｏ（１００ないし１０００ＰＰｍのＩ２）の濃度で細胞を含む環境にポ ビドンヨードを添加するステップと、将来の使用のために血液細胞を貯蔵するス テップとを含む、方法。
17. １７．０．１ｗ／ｏないし１ｗ／ｏ（１００ないし１０００ｐｐｍのＩ２）の濃 度のポビドンヨードの貯蔵および保存溶液中で生存可能な細胞から実質的に成る 組成物。
18. １８．ポビドン対ヨウ素の割合は１５対１より大きい、請求項１７に記載の組成 物。
19. １９．０．１ｗ／ｏないし１ｗ／ｏ（１００ないし１０００ｐｐｍのＩ２）の濃 度のポビドンヨードの貯蔵および保存溶液中で生存可能な精子細胞から実質的に 成る組成物。
20. ２０．ポビドン対ヨウ素の割合は１５対１より大きい、請求項１９に記載の組成 物。