JPH06511016A - 安全な生物流体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 安全な生物流体 技術分野 本発明は、一般にヒトの輸血用血液、血清、血漿、その分画および製品を含む生 物流体の処理、診断試験用生物流体、または診断試験用生化学１７薬斉］の製造 に関する。

背景技術 ヨウ素は１９３０年に米国薬局方によって公式に承認され、ヨウ素チンキおよび ヨウ素のりニメント剤としても承認されて０る。臨床医および微生物学者たちは 多数の実験データおよび臨床薬を記載している。ヨウ素で得られた成果（こも拘 らず、初期には実用的使用に適さない性質をもって０ること力（知られて０た。

ヨウ素分子（または水溶液中に生しる反応生成物の１つ）による生細胞の殺傷に ついての正確な詳細は知られていないが、ヨウ素は成るアミノ酸（伊１えｔｉ’ 、　ＩＪレシンヒスチジン、アルギニン）の一部分である塩基性Ｎ−Ｈ官能基お よびＮ−ヨード誘導体を生成するヌクレオチド（アデニン、シトシンおよびグア ニン）の塩基と反応すると考えられる。この反応によって、水素結合（こ重要な （立置力（封鎖され、タンパク質構造の致命的な障害が生しる。ヨウ素（よアミ ノ酸システィンのＳ−Ｈ基を酸化し、それによってタン７くり質の合成に重要で あるジスルフィド（−Ｓ　−Ｓ−）架橋によるタン、（り質連鎖の結合がそう失 される。ヨウ素＋！アミノ酸チロシンのフェノール基と反応してモノ−又はジー ヨウド誘導体を生成する。

この場合にオルト位のヨウ素原子の大部分がフェノール）ＯＨ基の水素結合（こ 不飽相脂肪酸の炭素−炭素二重結合（Ｃ−Ｃ）と共ζこ立体障害の形をもたら！ Ｉ−０これは脂質の物理的性質の変化及び膜不動化をもたらす。

ヨウ素−重合体の錯体、例えば、ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）、及びヨ ウ素と非イオン界面活性剤の錯体、例えば、ポリエチレングリコール・モノ（ノ ニルフェニル）エーテルはかなりな成功を持って使用されてきた。し力）し、不 活性生物材との直接接触用の使用は、ヨウ素の殺傷力が消散したり不活性生物材 を損傷させるので限定される。

ポビドンヨウ素は、ある環境で院内感染で遭遇した全クラスの病原体のダラム陽 性およびグラム陰性菌、ミコバクテリア、真菌、酵母菌、ウィルスおよび原生動 物を殺すことができる。殆んどの菌は、１５−３０秒以内の接触で死滅する。

ヨウ素はタンパク質物質によって消費され、その消毒剤としての効能はある種の 防腐塗布においては低下する。これは、消毒される物質の還元作用のためで、ヨ ウ素は、非殺菌性ヨウ化物に転化される。従って、有効なヨウ素のレザーバーが 減少するのみならず、三ヨウ化物の平衡も影響を受ける。これら両方の影響は実 際の抗菌剤である遊離分子ヨウ素の割合を減少させる。ポビドンヨウ素製剤が液 体基質、例えば、血液、等で汚染されると、さらに、ポビドンヨウ素系り希釈作 用があって、それが遊離分子ヨウ素の平行濃度を増す。後者の作用が他の２つの 作用をどの程度補償するかは還元物質の含量に依存する。従って、全血で、遊離 分子ヨウ素濃度の著しい低下かが生しるのが、血漿の存在下では、それは殆ど変 化しない（Ｄｕｒｍａｚ、ｅｔ　ａｌ、Ｍｉｋｒｏｂｉｙｏｌ、Ｂｕｌ、２２（ ３）、１９８８　（ａｂｓｔｒａｃｔ）；　Ｇｏｔｔａｒｄｉ　Ｗ、Ｈｙｇ、Ｍ ｅｄ、１１２　（４）、１９８７．１５０−１５４．）ｏ栄養ブイヨンおよび血 漿はした。臨床的使用における最適な殺菌作用は比較的に血液を含まない状態で 得られる。ポビドンヨウ素は健康な皮膚の細菌に強く場合によっては持続性の殺 菌作用を与えた（ａｃｅｙ、Ｒ，Ｗ、、Ｊ、Ａｐｐｌ、Ｂａｃｔｅｒｏｌ　４６ 　（３）、１，９７９．　４４３−４５０．）。稀薄なポビドンヨウ素の殺菌作 用はポビドンヨウ素の濃度に逆比例し、血液によって最高に、続いて膿、脂肪そ してグローブパウダーによッテ抑制される（Ｚａｍｏｒａ　Ｊ、Ｌ、；Ｓｕｒｇ ｅｒｙ　（Ｓｔ　Ｌｏｕｉｓ）９８　（Ｊｊ、１９８５．２５−２９；　Ｚａｍ ｏｒａ、Ａｍ。

Ｊ、Ｓｕｒｇｅｒｙ、１５１．１）、４００　（１９８６）；Ｗａｈｅｅｄ　５ ｈｅｉｋｈ、Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　４ ０゜Ｎｏ、６．１０９６　（１９８６）。ファンデンブロエクら（Ｖａｎ　Ｄｅ ｎ　Ｂｒｏｅｋ、ｅｔ　ａｌ、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔｓ　ａ ｎｄＣｈｅｍｏｔｂｅｒａｐｙ、１９８２．５９３−５９７）は、細胞壁のタン パク質に結合して液相における微生物との相互作用を少ししか残さない事を示唆 している（Ａｂｄｕｌｌａｈ、ｅｔ　ａｌ、、　Ａｒｚｎｅｉｍ、−Ｆｏｒｓｃ ｈ。

／Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ、３１　（１）、Ｎｒ、５．８２８）、ニネンマンら（Ｎ　 ｉ　ｎｎｅｍａｎ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏｌ、８１．１２６５ （１９８１）は、ポビドンヨウ素は血清アルブミンに吸収されること、そしてア ルブミンに結合することを報告した。

ヨウ素はヒトの薬剤に広く使用され、皮膚の消毒に用いられる（例えば、皮膚の 手術前の準備、手の外科手術上の消毒、出産前の全陰部の消毒、感染および輸血 前の皮膚の消毒、等）。ヨウ素製剤も治療用、例えば、感染および火傷した皮膚 に使用されるが、強い刺激性がある。ヨードフォアはその刺激性を大むね解消す る。ヨウ素は医療器具、例えば、カットグツト、カテーテル、ナイフブレード、 アンプル、プラスチック品、ゴム製品、ブラッシ、多投与バイアルおよび温度計 の消毒にも使用される。ヨウ素を空気の消毒剤として使用することが１９２６年 以降提唱され、空気の消毒についての実験が主に第２次世昇天戦中に行われた。

インフルエンザの予防手段として、ヨウ素蒸気による防空壕の空気消毒が推薦さ れた、そして「比較的耐えられる濃度３．５ｍｇ／ｍ”が新しく吐出された唾液 器管を冒す棄権がある。

「酸化性ヨウ素、分子をとり入れた化合物」、例えば精製された植物性炭素に吸 若またはグラフトされた化合物を殺菌および清閑作用をもった血液接触試薬とし て使用することが、自己輸血装置に関するラスニール（ＳｕｒｎｇｕｅｎｅｅＬ ａｓｎｉｅｒ）によって米国特許第４．８９８．５７２号に言及されているが、 何んの説明も行われていない。

従って、ヨウ素は、その使用に伴う厳しい制限か解消されるならば、腸内細菌、 腸内ウィルス、細菌ウィルスおよび原生動物嚢子のような重要な健康に関係した 微生物の殆んど全てを含む広範囲の作用をもった優れた、速い効果的な殺菌剤で ある。ミコバクテリアおよびバチラス属およびクロストリジウム族の胞子もヨウ 素で殺すことができる。さらに、ヨウ素は殺菌およびトリコモナス属活性も示す 予想されるように、種々のクラス又は微生物を完全に殺菌するには種々の量のヨ ウ素が必要である。しかしながら、同ジクラス内で、ヨウ素の殺菌作用について 発表されたデータは極めて少ない。特に、胞子およびウィルスの殺菌時間は著し く異なる。

多くの著者達が、文献を総括して既存のデータを分析することによってヨウ素お よび他のハロンの殺菌作用を要約す試みを行っている。腸内細菌、アメーバ属嚢 子および腸内ウィルスの標準の駆除（すなわち、２５℃において１０分で９９゜ ９９９％殺菌）にはＩ２がそれぞれ０，２．３．５および１４．６ｐｐｍ残留す る必要がある。重量を基準にして、ヨウ素は他のハロンよりも完全に広範囲の水 質に渡ってウィルスを不活性にすることができる。有機および無機物質の存在下 で、ヨウ素は特別上等の殺嚢子剤である、なぜならばヨウ素はその細菌性をがい する副反応を生じないからである。ヨウ素は、水を殺菌して遊離の残留体を提供 ス剤としてＩ２の少なくとも４０倍の力がある。この挙動は、一方では嚢子およ び胞子の細胞壁を通る分子ヨウ素の高拡散性、他方ではＨＯ［の高酸化力によっ て説明される。これらについて、ゴタルデイ（Ｇｏｔｔａｒｄｉ、Ｗ、、“ｌ０ ｄｉｎｅ　ａｎｄ　Ｉｏｄｉｎｅ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ｉｎ　Ｄｉｓｉｎｆｅ ｃｔｉｏｎ　５ｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｐｒｅｓｅｒｖｏｔｉｏｎ ”、Ｔｈ１ｒｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｂｌｏｃｋ、Ｓｅｙｍｏｕｒ　Ｓ、、Ｅｄ、 。

Ｌｅａ　＆　Ｆｅｂｉｇｅｒ、Ｐｈ１ｌａｄｅｌｐｈｉａ、１９８３）および引 用されている文献は上記の技術背景をさらに詳細に述べている。

ポリビニルビロリデン（ＰＶＰ、ポビドン）は、ＢＡＳＦ社（Ａｋｔｉｅｎｇｅ ｓｅｌ　１ｓｃｈａｆ　ｔ、ｔＪｎｔｅｒｎｅｈｅｍｅｎｓｂｅｒｅｊｃｈＦｅ ｉｎｃｈｅｍｅ、Ｄ−６７００Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｖｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）に よって製造されて商標ｒＫＯＬ　ＩＤ０Ｎ１で販売されている。ポビドン−ヨウ 素製品および該製品の製造法はＧＡＦ社のホスマーら（Ｈｏｓｍｅｒ　ａｎｒｌ 　５１ｇｇ１ａ）による米国特許第２．７０７．７０］号、第２．　８２６゜５ ３２号および第２．９００．３０５号およびＧＡＦ社の刊行物ナンバー−例えば 、Ｔａｂｌｅｔｔｉｎｇ　ｗｉｔｈ　Ｐｏｖｉｄｏｎｅ　ＵＳＩ’（１９８１） およびＦ’Ｖｒ’　Ｐｏ１ｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌ　１ｄｏｎｅ　（１９８２ ）に記載されている。

種々のヨウ素−重合体錯体の製造および使用について多くの特許文献がある、例 えば、ホルトら（Ｈａｒｔ　ｅｔ　ａｌ、）の米国特許第３．２９４．７６５号 日９６６年、発明の名称　ポビドン−ヨウ素錯体の製造）：バラバスら（Ｂａｒ ａｂａｓ　ｅｔ　ａｔ、）の米国特許第３，４６８，８３１号（１９６９年。

発明の名称　Ｎ−ビニルピロリドンのグラフト共重合体）；バラバスらの米国特 許第３．４８８．３］２号（１９７０年１発明の名称・水不溶性グラフト重合体 −ヨウ素錯体）：フイルドら（Ｆｉｅｌｄ　ｅｔ　ａｌ、）の米国特許第３，６ ８９．４３８号（１９７２年９発明の名称、橋かけ重合体−ヨウ素の製造）；フ ィルトらの米国特許第３．９０７．７２０号（１９７５年９発明の名称・橋かけ １合体−ヨウ素の製造）；カンタ−ら（Ｃａｎｔｏｒ　ｅｔ　ａｔ、）の米国特 許第＝４．０１７．４０７号（１９７７年１発明の名称：ヨウ素用固体Ｎ−ビニ ル−２−ピロリドン重合体担体、ディクソン（Ｄｉｘｏｎ）の米国特許第４，１ ３９．６８８号（１９７９年１発明の名称・橋かけビニルピロリドン）ディクソ ンの米国特許第４．１８０．６３３号（１９７９年１発明の名称−橋かけビニル ビＤＩＬト：／）　：　ローＬ／：／ツら（Ｌｏｒｅｎｚ　ｅｔ　ａｌ、）の米 国特許第４．１９０．７］８号（１９８０年９発明の名称：ポリビニルピロリド ンの分子量増大化〕がある。

通常の条件下てＰＶＰは固体としておよび溶液中で安定である。ＰｖＰの最も魅 力的な唯一の性質はその結合能力である。この性質は多くの量的用途を可能にし た、少暖のＰｖＰは、個々のコロイド粒子の表面の薄い層として吸収されること によって水性乳濁液および墾濁液を安定化させる。最も広く研究され唯一最高の 特徴のあるＰＶＰ錯体はＰ　Ｖ　ｌ’−ヨウ素である。例えば、三ヨウ化水素は ＰＶＰと錯体を生成するが、それは著しく蒸気圧はなく安定である。

種々のポリオキサマー（すなわち、ポリエーテルアルコール）もヨウ素の有効な 担体（すなわち、プレポダイン（Ｐｒｅｐｏｄｙｎｅ）、セプトダイン（Ｓｅｐ 　ｔ　ｏｄｙｎｅ））を作り、ポビドン−ヨウ素と同じ殺菌活性を示す。ヨード フォアは、種々の形態、例えば、１０％の塗布具溶液、２％洗浄溶液、エーロゾ ル・スプレー、エーロゾル・フオーム、トリコモスナスおよびカンジダ感染用腟 ゲル軟膏粉末、口内洗浄、会陰洗浄および渦巻濃縮液（全て２％）に利用できる 。

全てのヨードフォアは本発明に使用できる、そして一般にポビドンヨウ素と同等 と考えられる。

血液や血液製剤を介して伝染病の伝染の危険の外に、種々の製造および処理段階 における血液および血液製剤中の細菌の成長は発熱物質を血液成分や血液製剤に 導入するので、それらを使用する前に除去しなければならない。分子ヨウ素、例 えばポビドン−Ｉ２を血液製剤の初期加工段階で導入すると、最終製品又は両分 の発熱物質の負荷が著しく減少または排除される。

一般にこの発明は、献血された血液、血液から作られた製剤および治療用生物液 体の処理、又は診断用材料の調製に応用してウィルス、細菌、クラミジア属、リ ケッチア属、ミコブラスマ属および他の病原性微生物を不活性化させる。

以後、種々の医療および血液処理法を引用するが、これらは全て周知の方法であ って、これらの方法における工程は文献に完全に記載されている。次の文献は一 般的技術背景および特定の方法についての文献の出所用に提供する。“ＴｅＣｈ ｎｉｃａｌ　Ｍａｎｕａビｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ａｓ５ｏｃｉａｔ ｉｏｎ　ｏｆ　Ｂｌｏｏｄ　Ｂａｎｋｅｒｓ、９ｔｈ　Ｅｄ、（１９８５）；“ ＨＬＡ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ　ｆｏｒ　Ｂｌｏｏｄ　Ｂａｎｋｅｒｓ、”。

Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｂｌｏｏｄ　Ｂａｎｋｅｒ ｓ　（１９８４）；　”Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ　ｉｎ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａ ｌＳｔａｎｄａｒｉｚａｔ　ｉｏｎ”、Ｖａｌｓ、１−５７．Ｓ、Ｋａｒｇｅｒ 、Ｂａ５ｅｌ；　”ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−、ｔ ｈｅＡｍｅｒｉｃａｎ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ　ｆｏｒ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　 Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；　”Ｍｅｄｉｃｉｎｅ″Ｖａｌｓ、１−２，５ｃｉｅｎｔ ｉｆｉｃ　Ａｍｅｒｉｃａｎ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ；　’Ｃａｒｅ　ｏｆ　ｔｈｅ 　Ｓｕｒｇｉｃａｌ　Ｐａｔｉｅｎｔ″、Ｖａｌｓ、１−２，５ｃｉｅｎｔｊｆ ｉｃ　Ａｍｅｒｉｃａｎ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ；　”Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｐｒｏｔｏ ｃｏｌｓｉｎ　Ｍａｌｅｃｕｌｅｒ　Ｂｉｏｌｏｇｙ”、　Ｇｒｅｅｎｅ　Ｐｕ ｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｓ　ａｎｄ　Ｗｉｌｅｙ−１ｎｔｅｒｓ ｃｉｅｎｃｅ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉ　ｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、Ｎｅｗ　Ｙａｒｋ。

殆んどの人はヨードに高耐性をもっているが、ヨウ素の生体内導入に敏感な人が いる。極めて敏感な人又は反復治療を必要とする人に副作用を与える試薬を含ま ない。或いは最低限しか含まない生物流体を提供する必要がある。従って、本発 明の目的は病原性微生物が不活性化されて、ヨウ素の全てを含まないが微量を含 む安定な生物流体を提供することである。

発明の開示 病原性微生物を含まない液体の生物試料にヨウ素を添加し、１．２分から２４時 間まで或いはそれ以上の時間放置し、次にヨウ素を溶媒抽出又は沈殿および濾過 又は遠心分離によって生物流体から分離することによってヨウ素を除去する。

全血から実質的な部分の血漿や血清を除去することによって安全な輸血用血液又 は血液代用品が製造さる。血漿を除去する場合には、血球濃縮体が残る。血清を 血液から直接分離する場合には、別のユニットの血液からの血球を使用する。

その血漿又は血清を有効な酸化性ヨウ素の固体源と接触させて、血液中の病原性 微生物を不活性化すると共に０．０１重量％〜５重量％と有効量の酸化性ヨウ素 を血漿又は血清に導入して血漿又は血清および血球濃縮体中の病原性微生物を不 活性にする。次の工程は、ヨウ素処理した血漿を血球濃縮体を混合することによ って全血を再構成する、又はヨウ素処理した血清を血球濃縮体と混合することに よって血液代用品再構成することからなる、血漿又は血清に利用する酸化性ヨウ 素は血清の約０．０１〜５重量％であって血球濃縮体中の全ての病原性微生物を 実質的に不活性化させるのに十分な量である。任意に、池の殺ウィルスおよび／ または殺菌性化合物を血清又は再構成血液に添加してウイルスノ不活性化を促進 し血球におけるウィルスの復製を防止することができる。数分から１時間又はそ れ以上と適当な時間経過した後、再構成された血液は血球および血液の親水性成 分に影響を与えない又は最小の影響しか与えないヨウ素用溶媒と接触させる。血 液から酸化性ヨウ素を除去するのに適当な溶媒はｎ−へブタンのような直鎖アル カンである。もちろん、ヨウ化物に還元されたヨウ素は主に水性血液相に残る。

他の抽出溶媒としては、ヘプタンの類似同族体および大豆油、綿実油、とうもろ こし油、等がある。生物学的に本質的に不活性で水と十分に異なる密度を有しか つその水が水相から明確に分離できるのに十分高い界面張力をもっと考えられる ヨウ素疎水性溶媒はいずれも該溶媒として使用することができる。また、ヨウ素 は、デンプン溶液を添加して生成するデンプン−ヨウ素沈殿物を除去することに よって、或いは、血漿を橋かけポビドンと接触させることにわっても除去するこ とができる。

安全な輸血用血漿は、血漿を有効な有効な酸化性ヨウ素固体源と接触させる、又 は酸化性ヨウ素を血漿に導入して、血漿中の病原性微生物を不活性化させる、お よび約０．０１〜５重量％とと有効量の酸化性ヨウ素を血漿中に移送して血漿中 の病原性微生物を不活性化させることによって製造される。数分〜１時間又はそ れ以上と適当な時間経過した後、血漿は血漿および親水性成分に全く影響を与え ない又は最小の影響しか与えないヨウ素溶媒と接触させる。

血液から酸化性ヨウ素を除去するのに適当な溶媒はｎ−へブタンのような直鎖ア ルカンである。もちろん、ヨウ化物に還元されたヨウ素は主に水性血液相に残る 。他の抽出溶媒としては、ヘプタンの類似同族体および大豆油、綿実油、とうも ろこし油、等がある。生物学的に本質的に不活性で水と十分に異なる密度を有し かつその水が水相から明確に分離できるのに十分高い界面張力をもっと考えられ るヨウ素疎水性溶媒はいずれも該溶媒として使用することができる。

安全な輸血用血清は、血清を有効な有効な酸化性ヨウ素固体源と接触させる、又 は酸化性ヨウ素を血清に導入して、血清中の病原性微生物を不活性化させる、お よび約０．０１〜５重量％と有効量の酸化性ヨウ素を血清中に移送して血清中の 病原性微生物を不活性化させることによって製造される。数分〜１時間又はそれ 以上と適当な時間経過した後、血清は血清および親水性成分に全く影響を与えな い又は最小の影響しか与えないヨウ素溶媒と接触させる。血液から酸化性ヨウ素 を除去するのに適当な溶媒はｎ−へブタンのような直鎖アルカンである。もちろ ん、ヨウ化物に還元されたヨウ素は主に水性血液相に残る。他の抽出溶媒として は、ヘプタンの類似同族体および大豆油、綿実油、とうもろこし油、等がある。

生物学的に本質的に不活性で水と十分に異なる密度を有しかつその水が水相から 明確に分離できるのに十分高い界面張力をもっと考えられるヨウ素疎水性溶媒は いずれも該溶媒として使用することができる。

また、・血漿や他の生物液体は、溶解したデンプンを添加ヨウ素の全てと結合す るのに十分な量含有するデンプン溶液を添加する、又は血漿、血清又は他の液体 を、ヨウ素を吸収する固体橋かけポリビニルポビドンと接触させてＰＶＰ−ヨウ 素錯体を生成させ、次に錯体を作ったヨウ素を含む固体橋かけポリビニルピロリ ドンを除去することによってヨウ素を除去することができる。

他の生物流体も同様の方法で処理する。

＆襲苓ス酊るための鍛練９形型 本発明を実施する基本的な方法の例を以下に記載する。本発明は全血の収集およ び処理技術に組み入れることができること、さらに工程を追加できること、そし て本発明の範囲内で種々の多くの変更が可能なことが理解される。

切 輸血品質の血液のユニットは血漿と血液細胞（血球）濃縮物に分離される。これ は、その血液をフィルターを通して圧縮して容器から実質的な量の血漿を絞り出 し後に血液細胞濃縮を残し、その血液を軽く遠心分離し血漿をデカントすること によって、又は別の方法によって達成される。この血液細胞濃縮物から実質的な 量の血漿を分離する工程は、従来の方法を用いて実施することができる。全ての 血漿を分離する必要はないけれども、細胞濃縮物の細胞間の間隙に捕捉されなか った血漿の実質的に全てを除去すると最良の結果が得られる。

次に、血漿は、ヨウ素を血漿内に入れるべく十分にルーズにヨウ素を、保持する 酸化性ヨウ素の固体源と接触させる。本発明の実施に便利な方法は、重合体−ヨ ウ素粒子の床（フィルター）を通して血漿を絞り出すことである。これは、酸化 性ヨウ素固体源と接触させ、細胞濃縮物からの血漿の分離を助ける。固体のポビ ドン−ヨウ素又は他の重合体−ヨウ素錯体のいくつかの形態が該ヨウ素の適当な 形態である。

全血代用品 輸血品質の血液のユニットは血漿と血液細胞濃縮物に分離される。この分離は、 その血液をフィルターを通して圧縮して容器から実質的な量の血漿を絞り出し後 に血液細胞濃縮を残し、その血液を軽く遠心分離し血漿をデカントすることによ って、又は別の方法によって達成される。この血液細胞濃縮物から実質的な量の 血漿を分離する工程は、従来の方法を用いて実施することができる。全ての血漿 を分離する必要はないけれども、細胞濃縮物の細胞間の間隙に捕捉されなかった 血漿の実質的に全てを除去すると最良の結果が得られる。２つのユニットの血液 を利用する場合には、１つのニットを凝固させ、血清を血液代用品の再構成に使 用する。

その血清は、次にヨウ素を血清内に入れるべく十分にルーズにヨウ素を保持して いる酸化性ヨウ素の固体源と接触させる。これによって血清は酸化性ヨウ素固体 源と接触する。２．３の形態の固体ポビドン−ヨウ素又は他の重合体−ヨウ素錯 体が該ヨウ素の適当な形態である。架橋ポビドン−ヨウ素および重合体−ヨウ素 錯体は長年に渡って既知であった。固体ポリビニルピロリドン−ヨウ素錯体は、 例えば、Ｂａｒａｂａｓらによって１９６９年（表題、Ｎ−ビニル・ピロリドン のグラフト共重合体）にＨＢａｒａｂａｓらによる１９６９年に米国特許第３゜ ４６８．８３２号（発明の名称・Ｎ−ビニルピロリドンのグラフト共重合体）； １９７０年にＢａｒａｂａｓらによる米国特許第３．４８８．３１２号（発明の 名称：水不溶性グラフト重合体−ヨウ素錯体）；１９７２年にＦｉｅｌｄらによ る米国特許第３．６８９，４３８号（発明の名称・橋かけ重合体−ヨウ素の製造 ）：　１９７５年１ｍＦｉｅｌｄらによる米国特許第３，９０７，７２０号（発 ＢＪＩ７）名称：橋かけ重合体−ヨウ素の製造）；１９７７年にｃａｎｔｏｒら による米国特許第４．０１．７，４０７号（発明の名称：ヨウ素用固体Ｎ−ビニ ル−２−ピロリドン重合体キャリヤー’）；１９７８年にＬｏｒｅｎｚらによる 米国特許第４，１２８．６３３号（発明の名称：ＰＶＰ−１錯体の製造）；１９ ７９年にＤｉｘ。

ｎによる米国特許第４，１８０．６３３号（発明の名称・橋かけビニルピロリド ン）；１９８０年にＬｏｒｅｎｚらによる米国特許第４，１９０，７１８号（発 明の名称　ポリビニルピロリドンの分子量増大）によって記載されている。他の 重合体−ヨウ素錯体は、例えば、１９９１年にＲｏｓｅｎｂｌａｔｔｌ、−よル 米国特許第５，０７１．．６４８号（発明の名称：ポリビニルアルコール−ヨウ 素）：および１９９０年にＦｉｏｒｅらによる米国特許第４，９１５，８３９号 （発明の名称、掻微小多孔質膜の表面改良法、生物体液の精密濾過用ナイロン繊 維）に記載されている。

血漿および血液細胞濃縮物は再構成されて全血を形成する、或いは血清および血 液細胞濃縮物は再構成されて血液代用品を形成する。血漿や血清内の残留ヨウ素 は、血液細胞濃縮物中の全ての細胞外ウィルス、又は細胞に侵入することによっ て細胞内ウテルスの実質的に全てを死滅又は不活性にさせるのに十分な量である ０、００１〜５重量％、典型的には０．　１〜１重量％存在する。全血の再構成 後に短い反応期間が必要である。ヨウ素に血液中の病原性微生物を不活性化させ るために血液からヨウ素を抽出する前に、最少２分が必要であるが、少なくとも １５分が望ましい。

ヨウ素を添加して適当な時間経てからその血液を血液に実質的に不活性であるヨ ウ素用溶媒とゆるやかに混合する。Ｎ−ヘプタンはヨウ素に対して良好な溶媒で あって、短い暴露で血液および細胞に対する作用が最少である。ｎ−アルカン類 似物および植物油も使用することができる。大豆油、綿実油、とうもろこし油、 等は、血液に関して一般に生物学的に不活性であって、ヨウ素用溶媒に適する。

溶媒の抽出は、適当な容器で行ない血液と溶媒を十分に混合させて、上部がら疎 水相をデカンテーションさせる又は底部から血液を回収する。或いは、血液代用 品はヨウ素と錯体を作る架橋ポビドン固体粒子と接触させる。それらの粒子は適 当なフィルター、沈降又はゆるやがな遠心分離によって除去する。そのプセスに よって、安全で血液を回収する。或いは、血液代用品はヨウ素と錯体を作る架橋 ポビドン固体粒子と接触させる。それらの粒子は適当なフィルター、沈降又は緩 やかな遠心骨によって除去する。そのプロセスによって、安全で病原性微生物を 含まず、ヨウ素以外の添加化学製品を含まない輸血品質の全血が得られる。

全てのヨウ素をヨウ化物に確実に転化する必要がある場合には、生物学的に適合 する還元物質、例えば、還元糖、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、亜硫酸ナ トリウム、等を添加する。

しかしながら、ヨウ素は全ての被検者によって生体内で許容されることは周知で ありかつ確認されている。従って、本発明は、患者の血液流にポビドンや他の重 合体物質の導入に対する障害を取り除く。

血漿、血清および他の生物液体 血漿、血清又は他の生物液体は、ヨウ素をその生物液体に入れるのに十分ゆるく 保持する酸化性ヨウ素固体源を構成するフィルター又はカラムに通すことが望ま しい。固体ポビドン−ヨウ素又は他の重合体−ヨウ素錯体の２．３の形態が該ヨ ウ素の適当な形態である。前記の架橋ポビドン−ヨウ素および重合体−ヨウ素の 錯体が特に適する。

これとは別に、血漿、血清又は他の生物液体は、添加されたヨウ素の全てと結合 する十分な量の溶解デンプンを含有するデンプン溶液の添加によってヨウ素を除 去することができる。還元されなかったヨウ素１３は、デンプンに極めてしっか りと結合して青色の沈殿物を生成する、それは濾過や遠心分離によって液体から 分離することができる。非常に驚くことに、デンプン・ヨウ素錯体はヨウ素の殺 菌性を保持する。これまでの研究は、ヨウ素の殺菌活性がデンプンの添加によっ て高められることを示唆しているが、この結果が錯化デンプンの殺菌活性の増大 か、或いは溶液におけるヨウ素の遷移残留物の添加物作用およびデンプン−ヨウ 素の殺菌作用のためなのか未だ決定されていない。また、乾燥粉末を添加して、 周知の青色デンプン−■３錯体を分離し未反応デンプンを濾過することができる 。

しかしながら、デンプンが血液流に完全に適合しても、添加するデンプンの量は 最少にするのが望ましい。再編成した血液で満足度は多少低下するが同じ方法を 用いる亀とができる。しかしその血液は、遠心分離後に細胞含有画分を使用して 再構成しなければならない。

別の実施態様において、血液代用品はヨウ素と錯体を生成する橋かけポビドンの 固体粒子と接触させることができる。それらの固体粒子は適当なフィルター、沈 降又はゆるやかな遠心分離によって除去する。

その方法は、安全で病原性微生物を含まず、ヨウ素以外の化学製品も含まない血 漿、血清又は他の生物体液を与える。

さらにヨウ素全体をヨウ化物に確実に転化させる必要がある場合は、生物学的に 適合性の還元物質、例えば還元糖、アスコルビン酸又はアスコルビン酸塩、亜硫 酸塩、等を添加することができる。

本発明によって不活性化される病原性微生物は、ウィルス、バクテリア、クラミ ジア、リケッチア、マイコプラズマおよび他の潜在的な病原性微生物を含む。

上記の同時係属出願のデータはヨウ素の殺菌および殺ウイルス効力を立証してい る。

産業上の利用可能性 本発明は安全な輸血用血液および生物液体の調製に有用である。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．ヒトの全血を細胞濃縮物と血漿に分け、該血漿に細胞濃縮物および血漿中の 実質的に全ての徴生物を不活性化させるのに十分な量である血液の少なくとも０ ．００１重量％の酸化性ヨウ素を添加し、かく処理した血漿および細胞濃縮物か ら全血を再構成させ、再構成させた血液を２分以上の期間保持し、該再構成させ た血液を患者に輸血する前に疎水性で生物学的に適合するヨウ素溶媒で溶媒抽出 する工程からなるヒトの安全な輸血用血液の製造法。
2. ２．酸化性ヨウ素を添加する工程が、血漿を固体重合体−ヨウ素錯体と接触させ て酸化性ヨウ素を添加することからなる請求の範囲第１項の方法。
3. ３．血漿又は血清に該血漿又は血清中の全ての微生物を実質的に不活性にさせる のに十分な少なくとも０．００１重量％の量の酸化性ヨウ素を添加し、該血漿又 は血清を２分間以上の期間保持し、しかる後に疎水性で生物学的に適合性のヨウ 素溶媒でその生物流体を溶媒抽出する工程からなる患者に輸血する血漿又は血清 の製造法。
4. ４．酸化性ヨウ素の添加工程が、血漿又は血清を固体重合体−ヨウ素錯体と接触 させて酸化性ヨウ素を添加することからなる請求の範囲第３項の方法。
5. ５．血漿又は血清に該血漿又は血清中の全ての徴生物を実質的に不活性にさせる のに十分な少なくとも０．００１重量％の量の酸化性ヨウ素を添加し、該血漿又 は血清を２分間以上の期間保持し、しかる後に血漿又は血清をデンプンと反応さ せて得られたデンプン・ヨウ素の沈殿物を血漿又は血清から分離する工程からな る輸血用血漿又は血清の製造法。
6. ６．酸化性ヨウ素の添加工程が、血漿又は血清を固体の重合体−ヨウ素錯体と接 触させて酸化性ヨウ素を添加することからなる請求の範囲第５項の方法。
7. ７．ヒトの全血を細胞濃縮物に分けて、血液中の血漿から血清を生成し、該血清 に血清および細胞濃縮物中の微生物を実質的に全て不活性にさせるのに十分な少 なくとも血液の０．００１重量％の量の酸化性ヨウ素を添加し、かく処理した血 清および細胞濃縮物から血液代用品を再構成させ、該再構成した血液代用品を２ 分以上の期間保持し、患者に輸血する前に該再構成した血液を疎水性で生物学的 に適合性のヨウ素溶媒で溶媒抽出する工程からなるヒトの輸血用血液代用品の製 造法。
8. ８．酸化性ヨウ素を添加する工程が、血清を固体の重合体−ヨウ素錯体と接触さ せて酸化性ヨウ素を添加することからなる請求の範囲第７項の方法。
9. ９．血漿、血清又は他の生物流体をデンプン溶液と反応させ、得られたデンプン −ヨウ素沈殿物を前記流体から分離することからなる血漿、血清又は他の生物流 体からのヨウ素の除去法。
10. １０．血漿、血清又は他の生物流体をヨウ素と錯体を作る橋かけポビドンの固体 粒子と接触させ、次に該固体粒子を該流体から分離する工程からなる血漿、血清 又は他の生物流体からのヨウ素の除去法。