JPS59206312A - 精製フイブロネクチンを含有する製薬調合剤 - Google Patents
精製フイブロネクチンを含有する製薬調合剤Info
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- JPS59206312A JPS59206312A JP59083038A JP8303884A JPS59206312A JP S59206312 A JPS59206312 A JP S59206312A JP 59083038 A JP59083038 A JP 59083038A JP 8303884 A JP8303884 A JP 8303884A JP S59206312 A JPS59206312 A JP S59206312A
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- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はフィブロネクチンを含有する安定な製薬組成物
に関する。よシ特には、本発明は容易に再構成すること
が出来るフィブロネクチンを含有する凍結乾燥した安定
な固体組成物に関する。
に関する。よシ特には、本発明は容易に再構成すること
が出来るフィブロネクチンを含有する凍結乾燥した安定
な固体組成物に関する。
フィブロネクチンは組織の構造成分として及び、正常の
生長から損傷の補修及び異物質及び生体（細菌）の襲来
に対する防衛に関与する迄の広い範囲にわたり、蛋白質
の変調及び生体の細胞の機能の制御で、重要な生物学的
活性で所有している巨大複合体蛋白質である。フィブロ
ネクチンはその巾広い生物学的活性を反映した様々の名
前：ラージ・エクスターナル・トランスホーメーション
・センステイブ（ＩＭ′Ｓ）蛋白質；セル・サーフエー
ス・プロティンＣＣ３Ｐ＞： セル・アドヒージョン
・プロティン（（：’ＡＰ）： オプソニック・α２
・サーフエース・ビンディング・グリコプロティン：及
びコールド・インソルブル・グロブリンＣＣＩＧ） ？
含めた名前、で知られている。フィブロネクチンの薬理
学上の利用には、敗血症ショックの治療及び伝染性疾病
の治療が包含される。細胞間質付着特性の増大作用及び
ガン細胞の形態に及はす効果のために、フィブロネクチ
ンはガン治療（剤）に対する有力な候補である。
生長から損傷の補修及び異物質及び生体（細菌）の襲来
に対する防衛に関与する迄の広い範囲にわたり、蛋白質
の変調及び生体の細胞の機能の制御で、重要な生物学的
活性で所有している巨大複合体蛋白質である。フィブロ
ネクチンはその巾広い生物学的活性を反映した様々の名
前：ラージ・エクスターナル・トランスホーメーション
・センステイブ（ＩＭ′Ｓ）蛋白質；セル・サーフエー
ス・プロティンＣＣ３Ｐ＞： セル・アドヒージョン
・プロティン（（：’ＡＰ）： オプソニック・α２
・サーフエース・ビンディング・グリコプロティン：及
びコールド・インソルブル・グロブリンＣＣＩＧ） ？
含めた名前、で知られている。フィブロネクチンの薬理
学上の利用には、敗血症ショックの治療及び伝染性疾病
の治療が包含される。細胞間質付着特性の増大作用及び
ガン細胞の形態に及はす効果のために、フィブロネクチ
ンはガン治療（剤）に対する有力な候補である。
フィブロネクチンは血漿蛋白質又は線維芽細胞培養流体
のフラクションから得られ、精製され、そしてウィルス
による汚染の危険金魚くするために低温殺菌され、そし
て臨床的用途に処方される。
のフラクションから得られ、精製され、そしてウィルス
による汚染の危険金魚くするために低温殺菌され、そし
て臨床的用途に処方される。
臨床的用途に適合させるためには、フィブロネクチンは
、容易に注射又は注入し得る形でなければならず、高度
の治療活性を所有していなければならず、使用前の貯蔵
に於て安定でなければならず、そして注射時には凝集し
た粒子又は沈澱がその中に無く、均一でなければならぬ
。
、容易に注射又は注入し得る形でなければならず、高度
の治療活性を所有していなければならず、使用前の貯蔵
に於て安定でなければならず、そして注射時には凝集し
た粒子又は沈澱がその中に無く、均一でなければならぬ
。
当業界周知の様々の精製方法によって得られた精製フィ
ブロネクチンは液体媒体中では不安定で、凍結状態で貯
蔵されない限りは、長期貯蔵中に連続的な分子の分解を
受ける。この分解は室温又は昇温（条件）によって促進
され、加水分解の結果、ポリペプチド構造がバラバラの
断片の集りとなる。
ブロネクチンは液体媒体中では不安定で、凍結状態で貯
蔵されない限りは、長期貯蔵中に連続的な分子の分解を
受ける。この分解は室温又は昇温（条件）によって促進
され、加水分解の結果、ポリペプチド構造がバラバラの
断片の集りとなる。
分解に基づく治療活性の低下は、実質上数週間以内でさ
えも、当初の目的に対してこの組成物を効能（ききめ）
の無いものとしてしまう。不安定さは、フィブロネクチ
ンの精製中に完全に除去することが不可能な痕跡量の蛋
白質分解酵素の存在に起因するものであろう。フィブロ
ネクチンを安定化しそしてその治療活性の低下を防止す
るために、フィブロネクチン製剤全貯蔵のために凍結乾
燥し、そして患者への注射又は注入に先立って再構成〔
元の液体にもどすことを１再構成″と呼ぶ〕する。凍結
乾燥が望ましからざる分解の防止に有効であることが見
出されたのだが、再構成について問題が生じた：コール
ド・インソルブル・グロブリン（低温不溶性グロブリン
）の名前の辿り、フィブロネクチンは低温で沈澱し、そ
して水性媒体中での再構成に際して、フィブロネクチン
の一部は溶解に長い時間がかかる沈澱状態のまま残る。
えも、当初の目的に対してこの組成物を効能（ききめ）
の無いものとしてしまう。不安定さは、フィブロネクチ
ンの精製中に完全に除去することが不可能な痕跡量の蛋
白質分解酵素の存在に起因するものであろう。フィブロ
ネクチンを安定化しそしてその治療活性の低下を防止す
るために、フィブロネクチン製剤全貯蔵のために凍結乾
燥し、そして患者への注射又は注入に先立って再構成〔
元の液体にもどすことを１再構成″と呼ぶ〕する。凍結
乾燥が望ましからざる分解の防止に有効であることが見
出されたのだが、再構成について問題が生じた：コール
ド・インソルブル・グロブリン（低温不溶性グロブリン
）の名前の辿り、フィブロネクチンは低温で沈澱し、そ
して水性媒体中での再構成に際して、フィブロネクチン
の一部は溶解に長い時間がかかる沈澱状態のまま残る。
種々の条件での適切な治療に関しては時間がかなり重要
なので、この現象は患者並びにフィブロネクチン投与者
の両方にとって望ましくないａまた、患者に投与す棚に
、単位用量の入ったそれぞれの小瓶中のフィブロネクチ
ンが完全に溶解していること全健康管理者が一様に確認
することになろう。
なので、この現象は患者並びにフィブロネクチン投与者
の両方にとって望ましくないａまた、患者に投与す棚に
、単位用量の入ったそれぞれの小瓶中のフィブロネクチ
ンが完全に溶解していること全健康管理者が一様に確認
することになろう。
蛋白質の変性又はその他の変調を防止するために蛋白質
製剤に安定化剤を使用することが知られている。かかる
安定化剤には、アルブミン、アミノ酸、ゲラチン、グリ
シン及び種々の糖が包含される。これらの安定化剤のあ
るものは、再構成時に、冷凍乾燥した蛋白質の溶解度全
増しそして凝集防止に役立つことも知られている。かか
る安定化剤はある種の蛋白質製剤中では有利に使用され
ているが、それらが常に凍結乾燥したフィブロネクチン
製剤に関わる諸問題、即ち安定性、治療活性及び再構成
の問題、に解決策を与えてくれるとはかぎらない。
製剤に安定化剤を使用することが知られている。かかる
安定化剤には、アルブミン、アミノ酸、ゲラチン、グリ
シン及び種々の糖が包含される。これらの安定化剤のあ
るものは、再構成時に、冷凍乾燥した蛋白質の溶解度全
増しそして凝集防止に役立つことも知られている。かか
る安定化剤はある種の蛋白質製剤中では有利に使用され
ているが、それらが常に凍結乾燥したフィブロネクチン
製剤に関わる諸問題、即ち安定性、治療活性及び再構成
の問題、に解決策を与えてくれるとはかぎらない。
本発明は、
１〜１６■／−のフィブロネクチン：
２％弓侮からゴ、０チ竪〜の炭水化物；及び０．０１％
笠侮から０．４％％の製薬上許容し得る界面活性剤；を
含有する凍結乾燥したフィブロネクチン製剤、及び静脈
内投与のための水溶液の形としてフィブロネクチン製剤
に関する。
笠侮から０．４％％の製薬上許容し得る界面活性剤；を
含有する凍結乾燥したフィブロネクチン製剤、及び静脈
内投与のための水溶液の形としてフィブロネクチン製剤
に関する。
また本発明は該鎖成分全含有する凍結乾燥のためのフィ
ブロネクチン水溶液に関する。
ブロネクチン水溶液に関する。
本発明によれば、フィブロネクチンの水溶液：炭水化物
：及び界面活性剤を含有する製剤が製造される。その上
に、塩化ナトリウムの様な中性塩が滲透圧モル濃度を合
わせるために添加され、そして緩衝塩が媒体のｐＨＦｊ
ｆ＜節のために使用される。好ましい緩衝塩はクエン酸
ナトリウムで、これは少量でフィブロネクチンの溶解性
を増加させ、そしてフィブロネクチンの重合防止に役立
つ温和なキレート特性も持っている。
：及び界面活性剤を含有する製剤が製造される。その上
に、塩化ナトリウムの様な中性塩が滲透圧モル濃度を合
わせるために添加され、そして緩衝塩が媒体のｐＨＦｊ
ｆ＜節のために使用される。好ましい緩衝塩はクエン酸
ナトリウムで、これは少量でフィブロネクチンの溶解性
を増加させ、そしてフィブロネクチンの重合防止に役立
つ温和なキレート特性も持っている。
一般に、上述の成分を含有している水溶液ヲ精製し、そ
して低温殺菌したフィブロネクチンを適当な容器の中で
固体へと凍結乾燥し、そして貯蔵する。使用に先立ち、
固体全無菌水を用いて再構成する。
して低温殺菌したフィブロネクチンを適当な容器の中で
固体へと凍結乾燥し、そして貯蔵する。使用に先立ち、
固体全無菌水を用いて再構成する。
水溶液中の本発明の製剤の活性成分は、人の血漿、人の
血漿の冷凍沈澱フラクション、人の血漿の冷凍沈澱のサ
ブ−フラクション、Ａび人の血漿のフラクションＩ及び
フラクションＩ−Ｏから得られる溶解した蛋白質固体の
約８５から１００チよシ成る精製し、低温殺菌したフィ
ブロネクチンである。精製したフィブロネクチンを得る
方法は、かかる精製度が得られる先行技術の如何なるも
のであっても良い。かくして得た精製、低温殺菌したフ
ィブロネクチンは約１から約１６■／づ及び好ましくは
約３から約８ｍｇ／−のフィブロネクチンを含有する水
溶液として存在させる。一般に、かかる水溶液は又、フ
ィブロネクチンの溶解性を維持するため、そしてｐＨ′
ｔ−約６乃至８に、好ましくは約６．５乃至７．５に及
び最も好ましくは６．８乃至７．３に規正するために、
充分な量の、緩衝塩及び／又は中性塩も含有す入一 本発明の実施に於ては、フィブロネクチンの精製及び低
温殺菌の最終工程上、そこで使用される成分ケ、本発明
の製剤の成分と同一とするか、両立できる様に工夫する
ことが望ましい。
血漿の冷凍沈澱フラクション、人の血漿の冷凍沈澱のサ
ブ−フラクション、Ａび人の血漿のフラクションＩ及び
フラクションＩ−Ｏから得られる溶解した蛋白質固体の
約８５から１００チよシ成る精製し、低温殺菌したフィ
ブロネクチンである。精製したフィブロネクチンを得る
方法は、かかる精製度が得られる先行技術の如何なるも
のであっても良い。かくして得た精製、低温殺菌したフ
ィブロネクチンは約１から約１６■／づ及び好ましくは
約３から約８ｍｇ／−のフィブロネクチンを含有する水
溶液として存在させる。一般に、かかる水溶液は又、フ
ィブロネクチンの溶解性を維持するため、そしてｐＨ′
ｔ−約６乃至８に、好ましくは約６．５乃至７．５に及
び最も好ましくは６．８乃至７．３に規正するために、
充分な量の、緩衝塩及び／又は中性塩も含有す入一 本発明の実施に於ては、フィブロネクチンの精製及び低
温殺菌の最終工程上、そこで使用される成分ケ、本発明
の製剤の成分と同一とするか、両立できる様に工夫する
ことが望ましい。
この望ましい結果は、半透膜を通しての透析又は透析濾
過によって、緩衝又は中性塩の様なある成分の交換又は
除去によっても達成出来る。別の方法として、橋かけ結
合したデキストラン、アガロース又はポリアクリルアミ
ドの様な親水性ゲル媒体上での透過クロマトグラフ法が
フィブロネクチン溶液からある成分の除去のために使用
出来る。
過によって、緩衝又は中性塩の様なある成分の交換又は
除去によっても達成出来る。別の方法として、橋かけ結
合したデキストラン、アガロース又はポリアクリルアミ
ドの様な親水性ゲル媒体上での透過クロマトグラフ法が
フィブロネクチン溶液からある成分の除去のために使用
出来る。
先に特記した如く、その中のフィブロネクチンが約８５
から１００チの、及び好ましくは少くとも９５％の溶解
Ｌ７た蛋白質固体より成るフィブロネクチンの高度精製
溶液は液体媒体中での長期貯蔵で分子の分解を受ける。
から１００チの、及び好ましくは少くとも９５％の溶解
Ｌ７た蛋白質固体より成るフィブロネクチンの高度精製
溶液は液体媒体中での長期貯蔵で分子の分解を受ける。
この分解は時間に関して逐次的であシ、そして室温及び
昇温（条件）によって加速される。
昇温（条件）によって加速される。
分解機構は充分に解明されていないが、結果として得ら
れたフィブロネクチンの破片を含有する製剤は臨床的用
途に好適のものではない。一方、凍結乾燥はかかる分解
を防止し、従ってフィブロネクチンの生物学的特性を保
っておくのに有効な手段である。表１は代表的な溶液の
分析によって得られた典型的な結果上水している。
れたフィブロネクチンの破片を含有する製剤は臨床的用
途に好適のものではない。一方、凍結乾燥はかかる分解
を防止し、従ってフィブロネクチンの生物学的特性を保
っておくのに有効な手段である。表１は代表的な溶液の
分析によって得られた典型的な結果上水している。
表１
フィブロネクチン水溶液 ５チ ３０％ １００
％上の結果から、凍結乾燥が貯蔵中のフィブロネクチン
の分解を妨げることが容易に確めることが出来る。然し
、凍結乾燥したフィブロネクチンの再構成を試みたとこ
ろ、次の実施例中で示される様に、フィブロネクチンの
溶解について非常に大きな困難があった。
％上の結果から、凍結乾燥が貯蔵中のフィブロネクチン
の分解を妨げることが容易に確めることが出来る。然し
、凍結乾燥したフィブロネクチンの再構成を試みたとこ
ろ、次の実施例中で示される様に、フィブロネクチンの
溶解について非常に大きな困難があった。
比較例 １゜
下記の量のアルブミンｔ−有し、ｐ Ｈ７，３で０．１
３ＭのＮａＣ１゜０．０５Ｍのグリシンのナトリウムグ
リシネート、０．０１／ｌ／のりエン酸ナトリウムの緩
衝液中に１８９■のフィブロネクチンを含むフィブロネ
クチン（Ｊ”？Ｌ）組成物全凍結乾燥し、そして次に用
―の水を用いて再構成した。フィブロネクチンのチ溶解
率の経時変化を示した。溶解したフィブロネクチンの音
は１ ％ （”／〜）のフィブロネクチン溶液について
１２．８のＡ ２１３１１ ｋ用いる列ｎｍでの吸光度
測定によって求めた。
３ＭのＮａＣ１゜０．０５Ｍのグリシンのナトリウムグ
リシネート、０．０１／ｌ／のりエン酸ナトリウムの緩
衝液中に１８９■のフィブロネクチンを含むフィブロネ
クチン（Ｊ”？Ｌ）組成物全凍結乾燥し、そして次に用
―の水を用いて再構成した。フィブロネクチンのチ溶解
率の経時変化を示した。溶解したフィブロネクチンの音
は１ ％ （”／〜）のフィブロネクチン溶液について
１２．８のＡ ２１３１１ ｋ用いる列ｎｍでの吸光度
測定によって求めた。
アルブミン無しでは、１４４０分後でさえも、わずかに
８２．２チのフィブロネクチンが溶解したに過ぎなかっ
た。
８２．２チのフィブロネクチンが溶解したに過ぎなかっ
た。
アルブミンはフィブロネクチンの溶解を増加させるが、
上に示した溶解のための時間は実際的な値に対しては長
過ぎる。
上に示した溶解のための時間は実際的な値に対しては長
過ぎる。
比較例 ２゜
ｐＨ７，３で２．５チ％のスクロース及び下記の量のア
ルプミ７に有し、ｏ、ｏｓＭのＮａＣ１、０，０１Ｍの
クエン酸塩の緩衝液中に１８９ｑのフィブロネクチンを
含むフィブロネクチンの組成物を凍結乾燥し、そしてそ
の後５０−の水を用いて再構成した。
ルプミ７に有し、ｏ、ｏｓＭのＮａＣ１、０，０１Ｍの
クエン酸塩の緩衝液中に１８９ｑのフィブロネクチンを
含むフィブロネクチンの組成物を凍結乾燥し、そしてそ
の後５０−の水を用いて再構成した。
フィブロネクチンのチ溶解率の経時変化を下に示した。
溶解したフィブロネクチンの量は比較例１と同様にして
求めた。
求めた。
アルブミン 再構成後の時間（分） 溶液中のハの
チ１４４０ １０５．０ 存在させたアルブミン及びスクロースによって、溶解（
性）の増加である改善がみられるが、然し溶解所要時間
はまだまだ現実的なものではない。
チ１４４０ １０５．０ 存在させたアルブミン及びスクロースによって、溶解（
性）の増加である改善がみられるが、然し溶解所要時間
はまだまだ現実的なものではない。
比較例 ３゜
■
下記の量の界面活性剤トウイーン（登録商標）８０ＣＴ
ＬＤＩ３ｅｎ８０）を有し、ｐ Ｈ７，２で０．０７５
．ＭのＮａＣ１、０，００２Ｍのクエン酸塩の緩衝液中
に、１２５Ｗ１！のフィブロネクチンを含むフィブロネ
クチンの組成物全凍結乾燥し、そしてついで２５ｔｎｌ
の水金用いて再構成し′ｐｃ。フィブロネクチンのチ溶
解率の経時変化を下に示した。溶解したフィブロネクチ
ンの量は比較例１と同様にして求めた。
ＬＤＩ３ｅｎ８０）を有し、ｐ Ｈ７，２で０．０７５
．ＭのＮａＣ１、０，００２Ｍのクエン酸塩の緩衝液中
に、１２５Ｗ１！のフィブロネクチンを含むフィブロネ
クチンの組成物全凍結乾燥し、そしてついで２５ｔｎｌ
の水金用いて再構成し′ｐｃ。フィブロネクチンのチ溶
解率の経時変化を下に示した。溶解したフィブロネクチ
ンの量は比較例１と同様にして求めた。
この比較例で使用した界面活性剤はフィブロネクチンの
溶解性増加に無効であった。
溶解性増加に無効であった。
実施例 １゜
２．５％η４のグルコース及び下記の量の界面活性剤プ
ルロニックＦ ６８ （Ｐｌｗｏｎｉｃ Ｆ ６８ ）
を有し、０．０８ＮのＮａＣ１゜０．０１Ａｆのクエン
酸塩のｐ Ｈ７，３の緩衝液中に１８９ ｔｎｙのフィ
ブロネクチンを含有するフィブロネクチン組成物全凍結
乾燥し、そして次に５０−の水を用いて再構成した。フ
ィブロネクチンのチ溶解率の経時変化を下に示した。溶
解したフィブロネクチンの量は比較例１と同様にして求
めた。
ルロニックＦ ６８ （Ｐｌｗｏｎｉｃ Ｆ ６８ ）
を有し、０．０８ＮのＮａＣ１゜０．０１Ａｆのクエン
酸塩のｐ Ｈ７，３の緩衝液中に１８９ ｔｎｙのフィ
ブロネクチンを含有するフィブロネクチン組成物全凍結
乾燥し、そして次に５０−の水を用いて再構成した。フ
ィブロネクチンのチ溶解率の経時変化を下に示した。溶
解したフィブロネクチンの量は比較例１と同様にして求
めた。
プルロニックＦ８９及びグルコースの共存下でのフイプ
ロネクチンの溶解性は増大する。
ロネクチンの溶解性は増大する。
フィブロネクチンを含有する凍結乾燥された調合品中で
使用される選ばれた成分がフィブロネクチンの全く及び
完全な溶液を、数分から２０分迄の範囲の、好ましくは
１０分以内の、最も好ましくは１分以下の、短時間の間
に、得ることを可能とすることを見出した。本発明によ
って調製したフィブロネクチンの再構成した溶液は安全
且つ有効であり、フィブロネクチンが必要な患者に注射
又は注入することが可能である。
使用される選ばれた成分がフィブロネクチンの全く及び
完全な溶液を、数分から２０分迄の範囲の、好ましくは
１０分以内の、最も好ましくは１分以下の、短時間の間
に、得ることを可能とすることを見出した。本発明によ
って調製したフィブロネクチンの再構成した溶液は安全
且つ有効であり、フィブロネクチンが必要な患者に注射
又は注入することが可能である。
本発明の好ましい態様は、
α、約約１〜１６ｍｇゴー、好ましくは約３〜８■／−
の、及び最も好ましくは約４〜６ ｙｎｙ ／ｍｌのフ
ィブロネクチン全含有する水溶液： ｂ、０．００２Ｍから０．０５Ｍの、好ましくは０．０
０５Ａｆから０．０２Ｍの、クエン酸ナトリウム、ナト
リウムグリシネート、燐酸ナトリウム、及びトリス（ヒ
ドロキシメチル）アミノメタン又はその混合物より成る
群から選ばれた、生理学上許容し得る緩衝塩； ｃ、０．０３Ｍから０．０９Ｍの、及び好ましくは０．
０４Ｍから０．０８Ｍの、製剤の滲透圧モル濃度を約０
．１４＆の塩化ナトリウムの生理学的環境のそれに合わ
せるための、例えば塩化ナトリウムの様な中性塩。
の、及び最も好ましくは約４〜６ ｙｎｙ ／ｍｌのフ
ィブロネクチン全含有する水溶液： ｂ、０．００２Ｍから０．０５Ｍの、好ましくは０．０
０５Ａｆから０．０２Ｍの、クエン酸ナトリウム、ナト
リウムグリシネート、燐酸ナトリウム、及びトリス（ヒ
ドロキシメチル）アミノメタン又はその混合物より成る
群から選ばれた、生理学上許容し得る緩衝塩； ｃ、０．０３Ｍから０．０９Ｍの、及び好ましくは０．
０４Ｍから０．０８Ｍの、製剤の滲透圧モル濃度を約０
．１４＆の塩化ナトリウムの生理学的環境のそれに合わ
せるための、例えば塩化ナトリウムの様な中性塩。
ｄ、約２％％から１０チ弓〜の、及び好ましくは約３チ
彬侮から７％％の、グルコース、カラクトース、マンノ
ース、スクロース、ラクトース、マルトース、マンニト
ール金倉めた単糖類及び三糖類又はソルビトールよシ成
る群から選ばれた、炭水化物： 及び ｅ、約０．０１％”／、から０．４ ％ ｔｌＪ／、の
、好ましくは０．０２％′ｕＶ、。
彬侮から７％％の、グルコース、カラクトース、マンノ
ース、スクロース、ラクトース、マルトース、マンニト
ール金倉めた単糖類及び三糖類又はソルビトールよシ成
る群から選ばれた、炭水化物： 及び ｅ、約０．０１％”／、から０．４ ％ ｔｌＪ／、の
、好ましくは０．０２％′ｕＶ、。
から０．Ｉ Ｔｏ ”／ｖの、ポリ（オキシアルキレン
）モノ−及びトリーソルビタンエステル（ソルビトール
の脂肪酸エステル及び様々のモル数のエチレンオキシド
と共重合したその無水物）例えばポリンルビテート８０
（オレートエステル）、ポリンルビテート２０（ラウレ
ートエステル）、ポリンルビテート４０（パルミテート
エステル）及びポリンルビテート６０（ステアレートエ
ステル）；アルキルフェニルポリオキシエチレン（例え
ばトリトン（登録商標）〔ｒｒｉｔｃｙｎ）：］ 及
びノミプツト’ ”” ）ＣＮｏｍｉｄｅｔ ＠ 〕）
：胆汁酸塩（ナトリウムグリシネ−ト、ナトリウムコラ
ート、ナトリウムグリココラード及びナトリウムグリコ
コラード）の様なアニオン剤；及び界面活性を持った多
価アルコール例えばプルロニック（登録商標）［Ｐｌｗ
ｏｎｉｃ［有］〕Ｆ−３８及びプルロニツケ登ｅ商’Ｗ
） Ｆ−６８）の商品名で販売されているプロピレン
クリコール及びプロピレンオキシドの高分子量共重合体
より成る１＋から選ばれた、製薬上許容し得る界面活性
剤より成る。
）モノ−及びトリーソルビタンエステル（ソルビトール
の脂肪酸エステル及び様々のモル数のエチレンオキシド
と共重合したその無水物）例えばポリンルビテート８０
（オレートエステル）、ポリンルビテート２０（ラウレ
ートエステル）、ポリンルビテート４０（パルミテート
エステル）及びポリンルビテート６０（ステアレートエ
ステル）；アルキルフェニルポリオキシエチレン（例え
ばトリトン（登録商標）〔ｒｒｉｔｃｙｎ）：］ 及
びノミプツト’ ”” ）ＣＮｏｍｉｄｅｔ ＠ 〕）
：胆汁酸塩（ナトリウムグリシネ−ト、ナトリウムコラ
ート、ナトリウムグリココラード及びナトリウムグリコ
コラード）の様なアニオン剤；及び界面活性を持った多
価アルコール例えばプルロニック（登録商標）［Ｐｌｗ
ｏｎｉｃ［有］〕Ｆ−３８及びプルロニツケ登ｅ商’Ｗ
） Ｆ−６８）の商品名で販売されているプロピレン
クリコール及びプロピレンオキシドの高分子量共重合体
より成る１＋から選ばれた、製薬上許容し得る界面活性
剤より成る。
上記鎖成分を混合し、混合物のｐＨｔ−１酸又は塩基金
柑いて、６，５〜７．５の、及び好ましくは６．８〜７
．３の値に合わせる。
柑いて、６，５〜７．５の、及び好ましくは６．８〜７
．３の値に合わせる。
次に混合物を適当な容器中で貯蔵のための凍結乾燥を行
う。
う。
以下の実施例で本発明の製剤を例示する。
実施例 ２゜
ｐ Ｈ６，７で、約７η／−のフィブロネクチン、０、
ＯＩＭのクエン酸す） ＩＪウム及び０．０７５Ａｆの
ＮａＣ１ｆ含有する水溶液の１３７、ＫＯ，５〜の注射
薬級のグルコース及び１０グのポリソルベート８０（″
ｐｓｓｏ ’と略記）ｔ−加えた。すべての成分が溶解
する迄、溶液全ゆるやかに攪拌した。次にこの溶液を、
約ｐＨ７，０で、０．０１Ｍのクエン酸ナトリウム、０
．０７５ＭのＮａＣ１より成る緩衝水溶液を用いて、２
０ｔに稀釈した。得られた溶液のｐＨｆ−６，８〜７．
３の間に調整し、ついで溶液に非無菌フィルターでの当
初清澄化を施し、次に無菌の、バクテリヤを通さむフィ
ルターを通し無菌化した。無菌溶液を小瓶当り５〇−宛
、ガラス小瓶中に無菌的に分割して、凍結乾燥型の適当
なゴム栓でふたをした。小瓶を冷凍室中に入れ、冷凍後
、当業界で常用されている方法により凍結乾燥を行った
。
ＯＩＭのクエン酸す） ＩＪウム及び０．０７５Ａｆの
ＮａＣ１ｆ含有する水溶液の１３７、ＫＯ，５〜の注射
薬級のグルコース及び１０グのポリソルベート８０（″
ｐｓｓｏ ’と略記）ｔ−加えた。すべての成分が溶解
する迄、溶液全ゆるやかに攪拌した。次にこの溶液を、
約ｐＨ７，０で、０．０１Ｍのクエン酸ナトリウム、０
．０７５ＭのＮａＣ１より成る緩衝水溶液を用いて、２
０ｔに稀釈した。得られた溶液のｐＨｆ−６，８〜７．
３の間に調整し、ついで溶液に非無菌フィルターでの当
初清澄化を施し、次に無菌の、バクテリヤを通さむフィ
ルターを通し無菌化した。無菌溶液を小瓶当り５〇−宛
、ガラス小瓶中に無菌的に分割して、凍結乾燥型の適当
なゴム栓でふたをした。小瓶を冷凍室中に入れ、冷凍後
、当業界で常用されている方法により凍結乾燥を行った
。
実施例 ３゜
６．５のｐＨで、約８．２ｑ／ｄのフィブロネクチン、
６％ｗｖのスクロース、０．００５Ｍのクエン酸ナトリ
ウム、０．００５Ｍのナトリウムグリシネートを含有す
る水溶液の約１４ｔに、１３５２のＮａＣｌ、及び７．
５ｔのポリソルベート８０を加えた。
６％ｗｖのスクロース、０．００５Ｍのクエン酸ナトリ
ウム、０．００５Ｍのナトリウムグリシネートを含有す
る水溶液の約１４ｔに、１３５２のＮａＣｌ、及び７．
５ｔのポリソルベート８０を加えた。
攪拌により成分を溶解させて後、ｐＨ７，２で０．００
５Ｍのクエン酸ナトリウム及び０．００５Ｍのナトリウ
ムグリシネートの緩衝水溶液を用いて、容積’！ｉ＝１
！Ｍ、に合わせた。この稀釈した溶液のｐＨを、稀ＨＣ
Ｉ及びＮａｃｌｆ用いて調節し、６．８〜７．３の間に
合わせた。この溶液を次に実施例２中に記載したのと同
様に更に処理を行った。
５Ｍのクエン酸ナトリウム及び０．００５Ｍのナトリウ
ムグリシネートの緩衝水溶液を用いて、容積’！ｉ＝１
！Ｍ、に合わせた。この稀釈した溶液のｐＨを、稀ＨＣ
Ｉ及びＮａｃｌｆ用いて調節し、６．８〜７．３の間に
合わせた。この溶液を次に実施例２中に記載したのと同
様に更に処理を行った。
実施例 ４゜
ｐ Ｈ７，０で、７．６■／−の精製フィブロネクチン
、０．００１Ｍのクエン酸ナトリウム及び０．１６Ｍの
ＮａＣｌ′ｔｌ−含有する水溶液の８ｔを、ｐ Ｈ７，
０でＱ、ＯＩＭのクエン酸ナトリウム、５．０％％グル
コース及びプルロニック（登録商標）Ｆ−６８１）８９
を含む緩衝水溶液を用いて、２倍に稀釈した。攪拌して
完全に溶解させて後、得られた溶液のｐＨは６．８〜７
．３の間であった。
、０．００１Ｍのクエン酸ナトリウム及び０．１６Ｍの
ＮａＣｌ′ｔｌ−含有する水溶液の８ｔを、ｐ Ｈ７，
０でＱ、ＯＩＭのクエン酸ナトリウム、５．０％％グル
コース及びプルロニック（登録商標）Ｆ−６８１）８９
を含む緩衝水溶液を用いて、２倍に稀釈した。攪拌して
完全に溶解させて後、得られた溶液のｐＨは６．８〜７
．３の間であった。
この溶液全実施例２中に記載したのと同様に更に処理を
行った。
行った。
実施例 ５゜
ｐ Ｈ７，２で、８Ｍの尿素及びｏ、ｏｉＭのクエン酸
ナトリウムを含有する１２η／−フィブロネクチン水溶
液全市場で入手した。この溶液を、ｐ Ｈ７，０で５．
０１ ｗｖスクロース、０．０５ＭのＮａＣ１，及び０
．０２Ｍのクエン酸ナトリウムを含有する緩衝水溶液で
平衡させたセファデックス’ ”” ）Ｃ８ｅｐｌｕｘ
ｄｅｘ［有］）Ｇ−２５のクロマトグラフのカラム上で
処理した。１６ｔのカラム床上で３ｔの精製したフィブ
ロネクチンを２バツチ、クロマトグラフ的に平衡させて
いる間に、フィブロネクチンは１２■／−の当初濃度か
ら約Ｂｑ／ｒｄに稀釈された。精製したフィブロネクチ
ンの２バツチを次にプールした。このプールした溶液の
９１ｆ、別のカラム緩衝剤を用いて次に稀釈して、約６
■／−のフィブロネクチン濃度を得た。この稀釈溶液の
１２ｔに、攪拌しつつ、６．０１のポリソルベート８０
を加えた。得られた溶液のｐＨは６．８〜７．３の間で
あった。この溶液を実施例２中に記載したのと同様に更
に処理を行った。
ナトリウムを含有する１２η／−フィブロネクチン水溶
液全市場で入手した。この溶液を、ｐ Ｈ７，０で５．
０１ ｗｖスクロース、０．０５ＭのＮａＣ１，及び０
．０２Ｍのクエン酸ナトリウムを含有する緩衝水溶液で
平衡させたセファデックス’ ”” ）Ｃ８ｅｐｌｕｘ
ｄｅｘ［有］）Ｇ−２５のクロマトグラフのカラム上で
処理した。１６ｔのカラム床上で３ｔの精製したフィブ
ロネクチンを２バツチ、クロマトグラフ的に平衡させて
いる間に、フィブロネクチンは１２■／−の当初濃度か
ら約Ｂｑ／ｒｄに稀釈された。精製したフィブロネクチ
ンの２バツチを次にプールした。このプールした溶液の
９１ｆ、別のカラム緩衝剤を用いて次に稀釈して、約６
■／−のフィブロネクチン濃度を得た。この稀釈溶液の
１２ｔに、攪拌しつつ、６．０１のポリソルベート８０
を加えた。得られた溶液のｐＨは６．８〜７．３の間で
あった。この溶液を実施例２中に記載したのと同様に更
に処理を行った。
実施例 ６゜
ｐ Ｈ７，２で６．３１７１７ｍ１精製２ゴプロネクチ
ン、０．０７５ＭのＮａＣ１、０，００２Ｍのクエン酸
ナトリウムを含有する水溶液の５ｔに、０．３２５Ｋｇ
の注射薬紙マルトース及び５．Ｏｆのポリソルベート−
５ｏｙ加えた。ゆるやかな攪拌によって成分を溶解させ
た。この溶液ｆ、ｐＨ７，０で０．０１Ｍのクエン酸ナ
トリウム、０．０７５ＭのＮａＣ１を含有する水溶液を
用いて、約６．５ｔに稀釈した。得られた溶液のＴ）Ｈ
ｋ、稀ＨＣＩ及びＮａ ＯＨｋ使用して、６．８〜７．
３に合わせた。この溶液を実施例２中に記載したのと同
様に更に処理を行った。
ン、０．０７５ＭのＮａＣ１、０，００２Ｍのクエン酸
ナトリウムを含有する水溶液の５ｔに、０．３２５Ｋｇ
の注射薬紙マルトース及び５．Ｏｆのポリソルベート−
５ｏｙ加えた。ゆるやかな攪拌によって成分を溶解させ
た。この溶液ｆ、ｐＨ７，０で０．０１Ｍのクエン酸ナ
トリウム、０．０７５ＭのＮａＣ１を含有する水溶液を
用いて、約６．５ｔに稀釈した。得られた溶液のＴ）Ｈ
ｋ、稀ＨＣＩ及びＮａ ＯＨｋ使用して、６．８〜７．
３に合わせた。この溶液を実施例２中に記載したのと同
様に更に処理を行った。
実施例 ７゜
ｐ Ｈ７，２で８．１１ｎ！／−の精製フィブロネクチ
ン、０．００２Ｍのクエン酸ナトリウム及び０．０５Ｍ
の１％ＪａＣｌｋ含有する水溶液の６．３ｔに、０．５
初の注射薬縁スクロース及び５ｆのす） ＩＪウムタウ
ロコレーＩｆ加えた。混合して成分を溶解して後、その
容積を、ｐ Ｈ７，２で０．０５．ＭのＮａＣ１及び０
．００２Ｍのクエン酸ナトリウムを含有する水溶液を用
いて、１０ｔにした。この溶液を実施例２中に記載した
のと同様に更に処理を行った。
ン、０．００２Ｍのクエン酸ナトリウム及び０．０５Ｍ
の１％ＪａＣｌｋ含有する水溶液の６．３ｔに、０．５
初の注射薬縁スクロース及び５ｆのす） ＩＪウムタウ
ロコレーＩｆ加えた。混合して成分を溶解して後、その
容積を、ｐ Ｈ７，２で０．０５．ＭのＮａＣ１及び０
．００２Ｍのクエン酸ナトリウムを含有する水溶液を用
いて、１０ｔにした。この溶液を実施例２中に記載した
のと同様に更に処理を行った。
実施例 ８゜
ｐ Ｈ７，１で６．２■／−の精製フィブロネクチン、
０．００２Ｍのクエン酸ナトリウム、及び０．０５Ｍの
ＮａＣ１’ｒ含有する水溶液の５ｔに、０．３Ｋｆの注
射薬縁スクロース及び３．０７ｆのプルロニック（登録
商標） ｐ−６Ｂ ２加えた。溶液を混合して、成分を
溶解させ、そしてｐ Ｈ７，１で０．０５３（のＮａＣ
１及び０．００２Ｍのクエン酸ナトリウムを含有する水
溶液を用いて、その容積’ｉ６．１ｔに合わせた。溶液
のｐＨｋ、稀ＨＣ１及びＮａ０Ｈｋ使用して６．８〜７
．３に調節した。この溶液を実施例２中に記載したのと
同様に更に処理を行った。
０．００２Ｍのクエン酸ナトリウム、及び０．０５Ｍの
ＮａＣ１’ｒ含有する水溶液の５ｔに、０．３Ｋｆの注
射薬縁スクロース及び３．０７ｆのプルロニック（登録
商標） ｐ−６Ｂ ２加えた。溶液を混合して、成分を
溶解させ、そしてｐ Ｈ７，１で０．０５３（のＮａＣ
１及び０．００２Ｍのクエン酸ナトリウムを含有する水
溶液を用いて、その容積’ｉ６．１ｔに合わせた。溶液
のｐＨｋ、稀ＨＣ１及びＮａ０Ｈｋ使用して６．８〜７
．３に調節した。この溶液を実施例２中に記載したのと
同様に更に処理を行った。
最終処方の組成を表２に示す。
次の実施例は人体への投与のための用量を記載する。
実施例 ９゜
ヒトのフィブロネクチン ２０２．５１１ｖ−２
７５■スクロース ２．５２±０．
２５塩化ナトリウム ０．１４６ Ｆ
±０．０１５ポリソルベート８０ ０．０２
５Ｆ±０．００３クエン酸ナトリウム ０．
０２８ ｆ±０．００３本発明の凍結乾燥した製剤は使
用に先立って、容易に再構成出来る。再構成の代表例を
実施例１０に示す。
７５■スクロース ２．５２±０．
２５塩化ナトリウム ０．１４６ Ｆ
±０．０１５ポリソルベート８０ ０．０２
５Ｆ±０．００３クエン酸ナトリウム ０．
０２８ ｆ±０．００３本発明の凍結乾燥した製剤は使
用に先立って、容易に再構成出来る。再構成の代表例を
実施例１０に示す。
実施例 １０゜
０．０７５ＭのＮａＣ１、０，００２Ａｆのクエン酸ナ
トリウムを共存させ、下表中に特記した量の炭水化物及
び界面活性剤を含有する凍結乾燥したフィブロネクチン
全４８．５−の水を用いて再構成した。再構成（所要）
時間及び特記事項は次のとおりである。
トリウムを共存させ、下表中に特記した量の炭水化物及
び界面活性剤を含有する凍結乾燥したフィブロネクチン
全４８．５−の水を用いて再構成した。再構成（所要）
時間及び特記事項は次のとおりである。
５チスクロース ０．０５ ％ トウィーン８０ ３分
４５秒 清澄、微粉子無し５ｑｂスクロース ０．０
５％タウロコトト ６分４５秒 清澄、微粉子無し
実施例１０の結果は、本発明の製剤中の凍結乾燥したフ
ィブロネクチンの短時間の間での、全く予想されなかっ
たそして大巾に改善された溶解性を明確に示している。
４５秒 清澄、微粉子無し５ｑｂスクロース ０．０
５％タウロコトト ６分４５秒 清澄、微粉子無し
実施例１０の結果は、本発明の製剤中の凍結乾燥したフ
ィブロネクチンの短時間の間での、全く予想されなかっ
たそして大巾に改善された溶解性を明確に示している。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、 １〜１６ｙ＋ｖ／ｙｎｌのフィブロネクチン：２
％彬４から１０チ％の炭水化物： 及び０．０１％％か
ら０．４％％の製薬上許容し得る界面活性剤、 全含有
する凍結乾燥したフィブロネクチン製剤。 ２、更に０．０３Ｍから０．０９Ａｆの中性塩も含有す
る特許請求の範囲第１項記載の製剤。 ３、中性塩が塩化す） ＩＪウムである特許請求の範囲
第２項記載の製剤。 ４、更に０．００２Ｍから０．０５Ｍの製薬上許容し得
る緩衝塩も含有する特許請求の範囲第１項記載の製剤。 ５、緩衝塩がクエン酸ナトリウム、ナトリウムグリシネ
ート、燐酸ナトリウム、ト、ｌＪス（ヒドロキシメチル
）アミノメタン、又はそれの混合物である特許請求の範
囲第１項乃至第４項のいずれかに記載の製剤。 ６、炭水化物が単糖類又は三糖類である特許請求の範囲
第１項乃至第５項のいずれかに記載の製剤。 ７、炭水化物がグルコース、ガラクトース、マンノース
、スクロース、ラクトース、マルトース、マンニトール
、又はソルビトールである特許請求の範囲第１項乃至第
５項のいずれかに記載の製剤。 ８、界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタンモノ
−及びトリーエステル；アルキルフェニルポリオキシエ
チレン；ナトリウムタウロコラート、ナトリウムコラー
ト、ナトリウムデオキシコラ−トウナトリウムグリココ
ラード；又は多価アルコールである特許請求の範囲第１
項乃至第７項のいずれかに記載の製剤。 ９、ポリオキシエチレンソルビタンエステルが脂肪酸オ
レート、ラウレート、ステアレート又はパルミテートを
含む特許請求の範囲第８項記載の製剤。 １０、無菌水を用いて製剤を再構成した特許請求の範囲
第１項乃至第９項のいずれかに記載の製剤。 １１、製剤が無菌水を用いて再構成した時、１〜１６■
／ゴのフィブロネクチン； ０．００２Ａｆから０．０５Ｍの、クエン酸ナトリウム
、ナトリウムグリシネート、燐酸ナトリウム又はトリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタンから選ばれた、製薬
上許容し得る緩衝塩二〇、０３Ｍから０．０９Ｍの塩化
ナトリウム；約２チ％から１０ｃｌｂ１Ｖｖの、グルコ
ス、ガラクトース、マンノース、スクロース、ラクトー
ス、マルトース、マンニトール又はンルビトールから選
ばれた、炭水化物：０．０１１Ｖ／、から ０．４ ％
′１ＩＶｐｖの、ポリオキシエチレンソルビタンモノ
−及びトリーエステル：アルキルフェニルポリオキシエ
チレン：ナトリウムタウロコラート、ナトリウムコラー
ト、ナトリウムデオキシコレート、ナトリウムグリココ
ラード：又は多価アルコールから選ばれた、製薬上許容
し得る界面活性剤、 金含有する特許請求の範囲第１項
乃至第８項のいずれかに記載の製剤。 化、製剤が無菌水を用いて再構成した時、３〜８ｑ／−
のフィブロネクチン： ０．００５Ａｆから０．０２Ｍの、クエン酸ナトリウム
、ナトリウムグリシネート、燐酸ナトリウム又はトリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタンから選ばれた、製薬
上許容し得る緩衝塩：０．０４Ｍから０．０８Ｍの塩化
ナトリウム：３ ％ ”／ｖ カら７ｃＩｂ１１Ｖｖの
、グルコース、ガラクトース、マンノース、スクロース
、ラクトース、マルトース、マンニトール、又はノルビ
トールから選ばれた、炭水化物：０．０２％’ｌ＃／、
から０．１ ％ ？、の、ポリオキシエチレンソルビタ
ンモノ−及ヒドリーエステル；アルキルフェニルポリオ
キシエチレン：ナトリウムタウロコレート、ナトリウム
コレート、ナトリウムデオキシコレート、ナトリウムグ
リココレート：又は多価アルコールから選ばれた、製薬
上許容し得る界面活性剤を特徴する特許請求の範囲第１
項乃至第８項のいずれかに記載の製剤。 １３、製剤が６．５から７．５のｐＨ’＜有する特許請
求の範囲第１０項乃至第１２項のいずれかに記載の製剤
。 １４．１〜１６■／ゴのフィブロネクチン；２９６ｖ）
／ｖから１０％％の炭水化物： 及び０．０１チ％から
０．４チ％の製薬上許容し得る界面活性剤を含む凍結乾
燥フィブロネクチン製剤とするために諸成分を含む、凍
結乾燥のためのフィブロネクチン水溶液。 １５、該炭水化物が単糖類及び三糖類から成る群から選
ばれたものである特許請求の範囲第１４項記載のフィブ
ロネクチン水溶液。 １６、該炭水化物がグルコース、ガラクトース、マンノ
ース、スクロース、ラクトース、マルトース、マンニト
ール、及ヒソルビトールよシ成る群から選ばれたもので
ある特許請求の範囲第１４項記載のフィブロネクチン溶
液。 １７、該界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタンモ
ノ−及ヒトリーエステル：アルキルフェニルポリオキシ
エチレン：ナトリウムタウロコラート、ナトリウムコラ
ート、ナトリウムデオキシコレート、ナトリウムグリコ
コラード；及び多価アルコールより成る群から選ばれた
ものである特許請求の範囲第１４項記載のフィブロネク
チン溶液。 １８、該ポリオキシエチレンソルビタンエステルが脂肪
酸オレート、ラウレート、ステアレート及びパルミテー
トを含有する特許請求の範囲第１７項記載のフィブロネ
クチン溶液。 １９・ 再構成した時、 １〜１６■／−のフィブロネクチン； ０．００２Ｍから０．０５＆の、クエン酸ナトリウム、
ナトリウムグリシネート、燐酸ナトリウム又はトリス（
ヒドロキシメチル）アミノメタンから選ばれた、製薬上
許容し得る緩衝塩０．０３Ｗ１−ら０．０９Ｍの塩化ナ
トリウム：約２％竪４から１０％写侮の、グルコース、
ガラクトース、マンノース、スクロース、ラクトース、
マルト−へマンニトール又はソルビトールから選ばれた
、炭水化物；０．０１％？ｌＩＪ／、から０．４ ％
Ｍ、−の、ポリオキシエチレンソルビタンモノ−及びト
リーエステル：アルキルフェニルポリオキシエチレン：
ナトリウムタウロコラート、ナトリウムコラート、ナト
リウムデオキシコラート、ナトリウムグリココラード：
又は多価アルコールから選ばれた、製薬上許容し得る界
面活性剤、を含む、無菌水で容易に再構成し得る凍結乾
燥したフィブロネクチン製剤。 ２０６ 該ポリオキシエチレンソルビタンエステルが
脂肪酸オレート、ラウレート、ステアレート及びパルミ
テートを含む特許請求の範囲第１９項記載の凍結乾燥し
たフィブロネクチン製剤。 ２１、 ６．５から７．５のｆ）Ｈ’ｆｒ有する特許請
求の範囲第１９項記載ノフィブロネクチン製剤。 羽、該凍結乾燥したフィブロネクチン’ｔ２０分以内で
水溶液に再構成させる特許請求の範囲第１９項記載のフ
ィブロネクチン製剤。 幻・ 再構成した時、 ３〜８η／−のフィブロネクチン； ０．００５Ｍから０．０２Ｍの、クエン酸ナトリウム、
ナトリウムグリシネート、燐酸ナトリウム又はトリス（
ヒドロキシメチル）アミノメタンから選ばれた、製薬上
許容し得る緩衝塩：０．０４Ｍからｏ、ｏｓＭの塩化ナ
トリウム：３チ巴４から７ ％ ”／、の、グルコース
、ガラクトース、マンノース、スクロース、ラクトース
、マルトース、マンニトール、又はソルビトールから選
ばれた、炭水化物：０．０２％％から０．１４ ｗｖの
、ポリオキシエチレンソ１ノ ルビタシモノー及びトリーエステル：アルキルフェニル
ポリオキシエチレン：ナトリウムタウロコラート、ナト
リウムコラート、ナトリウムデオキシコラート、ナトリ
ウムグリココラード：又は多価アルコールから選ばれた
製薬上許容し得る界面活性剤金倉む、１０分間に無菌水
を用いて再構成し得る凍結乾燥したフィブロネクチン製
剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US48962483A | 1983-04-28 | 1983-04-28 | |
| US489624 | 1983-04-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59206312A true JPS59206312A (ja) | 1984-11-22 |
Family
ID=23944603
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59083038A Expired - Lifetime JPS59206312A (ja) | 1983-04-28 | 1984-04-26 | 精製フイブロネクチンを含有する製薬調合剤 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0124018B1 (ja) |
| JP (1) | JPS59206312A (ja) |
| AT (1) | ATE31023T1 (ja) |
| AU (1) | AU561590B2 (ja) |
| CA (1) | CA1214102A (ja) |
| DE (1) | DE3467706D1 (ja) |
| ZA (1) | ZA842984B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JPS61103836A (ja) * | 1984-10-24 | 1986-05-22 | Green Cross Corp:The | フイブロネクチン製剤 |
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