CN1688312A - α－肾上腺素能受体拮抗剂的稳定配方及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供含有α－肾上腺素能受体拮抗剂的组合物和稳定液体配方及其增加血流量的用途。在一个实施方案中，本发明的稳定液体配方可用于解除麻醉剂的效应，优选地可用于解除与α－肾上腺素能受体激动剂联合给药的长效局部麻醉剂的效应。
Description
发明背景
发明领域
本发明属于药物化学领域。本发明尤其涉及一种解除由局部麻醉剂和α-肾上腺素能受体激动剂引起的局部麻醉的方法，包括给予有效的低剂量的α-肾上腺素能受体拮抗剂的稳定液体配方。
相关技术
局部麻醉在牙科治疗中被牙科医生广泛用于解除患者疼痛。为了解除疼痛，一种含有局部麻醉化合物如利多卡因的药物配方被注射入即将实施牙科治疗的牙周围的牙龈组织中。有短效和长效局部麻醉药物配方。短效局部麻醉药物配方含有利多卡因或一种相关的能溶解于生理盐水或其他适宜注射介质中的局部麻醉药物。代表性地，短效局部麻醉剂的局部麻醉持续大约20-30分钟，对于许多牙科治疗来说时间长度不够。为了获得长效局部麻醉，牙医经常使用利多卡因或其他局部麻醉剂配方，其中除局部麻醉药物本身外，含有低浓度的肾上腺素或另一种肾上腺素能受体激动剂如左旋异肾上腺素。牙科医生完成的多于90％的局部麻醉治疗都包括含有α-肾上腺素能受体激动剂的局部麻醉剂配方。血管收缩剂是必要的，因为不含血管收缩剂的局部麻醉剂对于大多数牙科治疗来说作用太短。加入的肾上腺素刺激被注射组织内血管上的α-肾上腺素能受体。这具有收缩组织中血管的作用。血管收缩引起局部麻醉剂在组织中停留更长的时间，导致麻醉作用持续显著增加(从短效配方的20分钟到长效配方的3-6小时)。使用含有肾上腺素的局部麻醉剂的主要问题是通常软组织(唇，颊，舌)麻醉比牙髓的麻醉和镇痛持续更多个小时。从牙科治疗角度来看，牙髓的麻醉和镇痛是局部麻醉的预期效应，而软组织麻醉通常是不良的副作用。软组织麻醉导致大量问题和不便，例如延长的不舒适的嘴内及周围的麻木的感觉，不能笑，吃饭、喝水和吞咽困难，损失工作时间和会议等的生产力丧失。软组织麻醉的持续是咬伤舌和嘴唇的原因。而且，软组织麻醉持续被许多患者认为是不便和烦恼的。软组织麻醉持续能导致伤害尤其是儿童经常出于好奇而咬到被麻醉的组织。因此，需要有一种牙医可以任意使用并且当不再需要时可以迅速解除局部麻醉的药物。
U.S.4,659,714公开了一种通过联合给予血管收缩剂而延长局部麻醉的方法，尤其，在血管壁的α-肾上腺素能受体部位起作用的血管收缩剂。′714专利也公开了其后给予α-肾上腺素能受体拮抗剂来引起延长的麻醉作用减少。该专利所述的包含在α-肾上腺素能受体拮抗剂组内的是酚妥拉明甲磺酸盐。但是，实施例是给予“酚妥拉明”的参考。更有可能给予的药物是酚妥拉明甲磺酸盐因为酚妥拉明甲磺酸盐是FDA批准的并且易溶于水。相反地，酚妥拉明没有经FDA批准并且相对不溶于水。
如实施例1所示，′714专利的表1，给予预先用利多卡因混合肾上腺素治疗的多组患者0.5-1.5mg的“酚妥拉明”。表1的结果表明随着“酚妥拉明”量的增加麻醉持续在减少。在实施例2中，给予2mg的“酚妥拉明”。在实施例3中，四次注射给予“酚妥拉明”每次1mg(总计4mg)。在实施例4中，四次注射给予“酚妥拉明”每次1mg(总计4mg)。
′714专利中所述的“酚妥拉明”的药物剂量(0.5-4mg)与FDA批准的酚妥拉明甲磺酸盐的剂量重叠，酚妥拉明甲磺酸盐是经FDA批准的用于系统治疗患者的高血压伴有嗜铬细胞瘤(在2.5-5mg/ml溶液中总剂量是5mg)。因为这些剂量通常用于高血压的系统治疗，当用于健康、正常人时这种高剂量水平能引起严重的副作用。酚妥拉明甲磺酸盐产品包装上有下述副作用的警告：“服用酚妥拉明后有发生心肌梗塞，脑血管痉挛，和脑血管阻塞的报导，通常伴有显著低血压的发作”。因此，′714专利教导的用于解除局部麻醉的药物剂量可能引起无法接受的副作用，在牙科诊所内排除使用该产品来解除正常健康受试者的麻醉。
已发现非常有效的局部麻醉解除可以通过注射比′714专利公开的浓度低许多的酚妥拉明甲磺酸盐来获得。参见WO 01/85171。已发现仅含0.05mg/ml的酚妥拉明甲磺酸盐溶液能够迅速解除含有α-肾上腺素能受体激动剂的局部麻醉剂的作用。这种酚妥拉明甲磺酸盐药物浓度比′714专利教授的酚妥拉明甲磺酸盐药物浓度低20-100倍。优点是，这样低的酚妥拉明甲磺酸盐的药物浓度，没有系统的副作用如心肌梗塞和脑血管痉挛被观察到。这使得安全和有效地使用酚妥拉明甲磺酸盐来解除局部麻醉而不引起威胁生命或其他麻烦的副作用成为可能。进一步地，在人体临床效果研究中，使用酚妥拉明甲磺酸盐的低浓度配方，非常有效的麻醉解除作用被观察到，而没有无论任何的副作用。这形成了′714专利所教导的局部麻醉解除方法的重要改进。
本发明涉及下述发现即现有技术的酚妥拉明甲磺酸盐配方在水中不稳定并且在水或生理盐水中不能储备和再构建。也发现了稳定的液体配方，该配方延长了酚妥拉明甲磺酸盐的存储。
本发明的简要总结
本发明提供了含有α-肾上腺素能受体拮抗剂的组合物和稳定的液体配方及其增加血流量的用途。在一个实施方案中，本发明的稳定液体配方可用于解除麻醉剂，优选与α-肾上腺素能受体激动剂联合给药的长效局部麻醉剂的作用。
在一个实施方案中，本发明涉及一种增加哺乳动物血流量的方法，包括给予哺乳动物含有α-肾上腺素能受体拮抗剂的稳定液体配方。
在一个优选实施方案中，给予含有α-肾上腺素能受体拮抗剂的稳定液体配方被用于抵消在前给予的α-肾上腺素能受体激动剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种提供哺乳动物局部麻醉的方法，包括：
(a)给予需要它们的哺乳动物能有效提供局部麻醉的量的麻醉剂，然后
(b)给予含有α-肾上腺素能受体拮抗剂的稳定液体配方到所述部位以减少麻醉时间。
在一个优选实施方案中，本发明涉及一种提供哺乳动物局部麻醉的方法，包括：
(a)给予需要它们的哺乳动物麻醉剂和α-肾上腺素能受体激动剂到即将麻醉的部位，其中所述的麻醉剂给予能有效提供局部麻醉的量，所述的α-肾上腺素能受体激动剂给予能有效收缩该部位血管和延长局部麻醉的量，然后
(b)给予含有α-肾上腺素能受体拮抗剂的稳定液体配方到所述部位以减少延长时间。
在一个更优选实施方案中，本发明涉及一种提供人类局部麻醉的方法，包括：
(a)通过向即将麻醉的部位注射给予需要它们的人一种含有普鲁卡因和左旋异肾上腺素的溶液，其中该普鲁卡因给予能有效提供局部麻醉的量，该左旋异肾上腺素给予能有效收缩该部位血管和延长局部麻醉的量，藉此产生所述部位的局部麻醉，
(b)完成对于人的医疗操作，然后
(c)给予含有酚妥拉明甲磺酸盐的稳定液体配方到所述部位以减少延长时间，浓度大约为0.1mg/ml或更少。
本发明也涉及一种提高组织移植存活的方法，包括：
(a)在组织移植的部位给予接受组织移植的哺乳动物麻醉剂和α-肾上腺素能受体激动剂，其中该麻醉剂给予能有效提供局部麻醉的量，该α-肾上腺素能受体激动剂给予能有效收缩该部位血管和延长局部麻醉的量，
(b)完成组织移植的操作，然后
(c)给予含有α-肾上腺素能受体拮抗剂的稳定液体配方到所述部位以减少延长时间和促进组织移植的成活。
本发明也涉及一种在医疗过程中减少皮肤坏死发生的方法，包括：
(a)在被治疗的部位给予接受医疗治疗的哺乳动物麻醉剂和α-肾上腺素能受体激动剂，其中该麻醉剂给予能有效提供局部麻醉的量，该α-肾上腺素能受体激动剂给予能有效收缩该部位血管和延长局部麻醉的量，
(b)完成医疗操作，然后
(c)给予含有α-肾上腺素能受体拮抗剂的稳定液体配方到所述部位以减少延长时间和减少治疗过程中的皮肤坏死的发生。
本发明也涉及一种治疗哺乳动物触发点的方法，包括：
(a)对有触发点的哺乳动物实施触发点注射，任意给予麻醉剂，和
(b)给予含有α-肾上腺素能受体拮抗剂的稳定液体配方到所述部位以增加触发点区域的血流量和加强触发点的治疗。
本发明也涉及一种提供哺乳动物局部麻醉阻滞的方法，包括：
(a)在接受麻醉阻滞的部位给予需要它们的哺乳动物麻醉剂和α-肾上腺素能受体激动剂以达到麻醉阻滞，其中该麻醉剂给予能有效提供局部麻醉的量和该α-肾上腺素能受体激动剂给予能有效收缩该部位的血管和延长麻醉阻滞的量，然后
(b)给予含有α-肾上腺素能受体拮抗剂的稳定液体配方到所述部位以减少延长。
本发明也涉及一种减少干槽症发生的方法，包括：
(a)在拔牙的部位给予被拔牙哺乳动物以麻醉剂和α-肾上腺素能受体激动剂，其中麻醉剂给予能有效提供局部麻醉的量和α-肾上腺素能受体激动剂给予能有效收缩该部位血管和延长局部麻醉的量，
(b)完成拔牙操作，然后
(c)给予含有α-肾上腺素能受体拮抗剂的稳定液体配方到所述部位以减少延长和降低干槽症的发生。
本发明也涉及一种提高损伤或患病牙齿存活的方法，包括：
(a)在牙的部位给予接受损伤牙齿修复或患病牙齿治疗的哺乳动物麻醉剂和α-肾上腺素能受体激动剂，其中麻醉剂给予能有效提供局部麻醉的量和α-肾上腺素能受体激动剂给予能有效收缩该部位血管和延长局部麻醉的量，
(b)完成修复或治疗操作，然后
(c)给予含有α-肾上腺素能受体拮抗剂的稳定液体配方到所述部位以减少延长和提高损伤或害病牙齿的存活。
本发明也涉及一种治疗牙周疾病的方法，包括给予患牙周疾病的哺乳动物含有α-肾上腺素能受体拮抗剂的稳定液体配方到所述部位来增加牙龈血流和增强牙周疾病的治疗。
本发明也涉及一种含有α-肾上腺素能受体拮抗剂的稳定液体配方。该配方可以含有添加剂如金属螯合物和张力修饰剂，能提高α-肾上腺素能受体拮抗剂的稳定性和使该拮抗剂长时间保存(例如，长于12个月)。
本发明也涉及一种含有酚妥拉明甲磺酸盐的稳定液体配方。
本发明也涉及一种含有载体工具的试剂盒，在两个或更多贮存器工具中有封闭的限制，其中的第一个贮存器工具含有麻醉剂和任意的α-肾上腺素能受体激动剂，第二个贮存器工具含有稳定的液体配方，该配方含有α-肾上腺素能受体拮抗剂。
附图简要说明
图1显示40℃时酚妥拉明甲磺酸盐宽范围pH稳定性轮廓图。
图2显示60℃时酚妥拉明甲磺酸盐窄范围pH稳定性轮廓图。
图3显示下牙槽神经阻滞后给予酚妥拉明甲磺酸盐对恢复被麻醉组织的正常感觉的时间的作用。
图4显示下牙槽神经阻滞后给予酚妥拉明甲磺酸盐对恢复被麻醉组织的正常感觉的时间的作用的剂量效应的研究。
图5显示侧面切牙浸润后给予酚妥拉明甲磺酸盐对恢复被麻醉组织的正常感觉的时间的作用的剂量效应的研究。
本发明的详细描述
本发明涉及含有α-肾上腺素能受体拮抗剂的组合物和稳定液体配方及其用于增加血流的用途。在一个实施方案中，本发明涉及一种增加哺乳动物血流量的方法，包括给予哺乳动物一种含有α-肾上腺素能受体拮抗剂的稳定液体配方。在本发明的一个实施方案中，已增加的血流量是给予稳定液体配方的哺乳动物的确切的组织或部分。在另一个实施方案中，已增加的血流量是全身的。
优选地，给予含有α-肾上腺素能受体拮抗剂的稳定液体配方被用于抵消在前给予的α-肾上腺素能受体激动剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种提供哺乳动物局部麻醉的方法，包括：
(a)给予需要它们的哺乳动物能有效提供局部麻醉的量的麻醉剂，然后
(b)给予含有α-肾上腺素能受体拮抗剂的稳定液体配方到所述部位以减少麻醉时间。
在一个优选实施方案中，本发明涉及一种提供哺乳动物局部麻醉的方法，包括：
(a)在即将麻醉的部位给予需要它们的哺乳动物麻醉剂和α-肾上腺素能受体激动剂，其中该麻醉剂给予能有效提供局部麻醉的量，该α-肾上腺素能受体激动剂给予能有效收缩该部位血管和延长局部麻醉的量，然后
(b)给予含有α-肾上腺素能受体拮抗剂的稳定液体配方到所述部位以减少延长。
作为单一药物组合物或分离药物组合物的一部分，麻醉剂和α-肾上腺素能受体激动剂可以一同给予，只要α-肾上腺素能受体激动剂用来收缩麻醉剂实施部位附近的血管而导致麻醉延长。在一个优选实施方案中，溶液形式的麻醉剂和α-肾上腺素能受体激动剂被一起被给予。麻醉剂和α-肾上腺素能受体激动剂可以通过注射，浸润或局部给药，例如作为胶剂或糊剂的一部分而给药。
在一个优选实施方案中，含有麻醉剂和α-肾上腺素能受体激动剂的溶液通过直接注射到即将被麻醉的部位而给药，例如在牙科治疗前。
本发明实践中可以使用的局部麻醉剂的例子包括但不限于利多卡因(lidocaine)，普鲁卡因(polocaine)，利诺卡因(lignocaine)，赛罗卡因(xylocaine)，奴佛卡因(novocaine)，卡波卡因(carbocaine)，依替卡因(etidocaine)，普鲁卡因(procaine)，丙胺卡因(prilocaine)，布比卡因(bupivacaine)，辛可卡因(cinchocaine)和甲哌卡因(mepivacaine)。
根据本发明能被使用的α-肾上腺素能受体激动剂的例子包括儿茶酚胺类(catecholamines)和儿茶酚胺衍生物。优选实施例包括但不限于左旋异肾上腺素(levonordefrin)，肾上腺素(epinephrine)和去甲肾上腺素(norepinephrine)。
本发明实践中能被使用的α-肾上腺素能受体拮抗剂的例子包括但不限于酚妥拉明(phentolamine)，酚妥拉明氢氯化物(phentolaminehydrochloride)，酚妥拉明甲磺酸盐(phentolamine mesylate)，妥拉唑林(tolazoline)，育亨宾(yohimbine)，萝芙素(rauwolscine)，多沙唑嗪(doxazosine)，拉贝洛尔(labetalol)，哌唑嗪(prazosine)，四唑嗪(tetrazosine)和曲马唑嗪(trimazosine)。酚妥拉明甲磺酸盐被FDA批准用于嗜铬细胞瘤患者的高血压治疗，去甲肾上腺素意外外渗引起的皮肤坏死和腐肉形成的治疗，和嗜铬细胞瘤的诊断(酚妥拉明封闭试验)。酚妥拉明甲磺酸盐以含有甘露醇的冻干制剂形式被给药，每药瓶含5mg可以溶于生理盐水或其他药剂学上可接受的载体的药物。
根据本发明为了解除医疗操作后的局部麻醉，优选给予低剂量的α-肾上腺素能受体拮抗剂，换言之不会引起副作用的剂量，换言之是或低于大约成人每剂0.45mg(是或低于大约0.0064mg/kg)或儿童每剂0.18mg，更优选低于成人大约每剂0.25mg(是或低于大约0.0036mg/kg)或儿童每剂0.1mg，更优选，低于成人大约每剂0.1mg(低于大约0.0014mg/kg)或儿童每剂0.04mg，最优选，大约成人每剂0.08mg(大约0.0011mg/kg)或大约儿童每剂0.032mg的酚妥拉明甲磺酸盐或等克分子量的另一种肾上腺素能受体拮抗剂。在一个优选实施方案中，α-肾上腺素能受体拮抗剂的浓度是大约1mg/ml或更低，优选从大约0.001mg/ml至大约0.25mg/ml，更优选，大约0.05mg/ml至0.1mg/ml。
α-肾上腺素能受体拮抗剂可以通过注射到麻醉部位或浸润或局部给药来给药。在一个优选实施方案中，α-肾上腺素能受体拮抗剂被给药到粘膜组织。在该实施方案中，α-肾上腺素能受体拮抗剂以渗透膜，微型药片或棉球的形式被应用到该部位，借此拮抗剂被粘膜组织吸收导致麻醉解除。在另一个实施方案中，α-肾上腺素能受体拮抗剂被给予到局部麻醉阻滞的部位来解除阻滞，例如通过注射或浸润到该部位。在一个优选实施方案中，α-肾上腺素能受体拮抗剂通过套管被给予到动物的硬膜外腔来解除硬(脊)膜外阻滞。
根据本发明能够实现的医学治疗的例子包括，但不限于，重大或辅助外科手术，牙科治疗，整容外科，组织移植(例如毛发和骨移植)和剖宫产术。在一个实施方案中，根据本发明医疗受试者被实施麻醉解除来减少任何错误的产生，这些错误可能导致肢端缺失例如手指，也包括耳朵和鼻尖。
透明质酸酶，一种能提高药物在组织中扩散的酶，可以与α-肾上腺素能受体拮抗剂一起给药。透明质酸酶和α-肾上腺素能受体拮抗剂可以一起给药，作为单一药物组合物或分离药物组合物的一部分，只要透明质酸酶和α-肾上腺素能受体拮抗剂被给药到即将解除麻醉的部位和给予有效剂量分别来提高α-肾上腺素能受体拮抗剂的分散和解除麻醉。透明质酸酶一次或多次给药到麻醉部位。一般而言，大约1.5U至大约200U的透明质酸酶一次或多次注射给药。在最优选实施方案中，大约200U的透明质酸酶注射给药到该部位。本领域普通技术人员只通过常规试验就能够确定透明质酸酶的最佳量。
当实施毛发移植时，外科医生经常注射麻醉剂和肾上腺素来减少流血和保持该部位清洁。根据Bernstein，R.M.和Rassman，W.R，毛发移植国际论坛(Hair Transplant Forum International)10：39-42(2000)，在毛发移植操作中肾上腺素的使用被许多因素限制，包括手术后的静止期脱发，其间肾上腺素在大的移植期间被使用。此外，当肾上腺素被实施到某部位，该部位的供血已经被很多受者部位所破坏，则该组织可能得不到足够的氧。虽然没被证明，根据Bernstein和Rassman，在“中枢坏死”(centralnecrosis)的发展过程中可能肾上腺素浸润到受者区域是起作用的因素，“中枢坏死”在毛发移植中偶尔被报导。进一步地，可能肾上腺素的强烈血管收缩作用导致较低的移植存活。因此，根据本发明，可以完成高的组织移植存活，该方法包括：
(a)给予接受组织移植的哺乳动物麻醉剂和α-肾上腺素能受体激动剂到组织移植部位，其中麻醉剂给予能有效提供局部麻醉的量和α-肾上腺素能受体激动剂给予能有效收缩该部位血管和延长局部麻醉的量，
(b)完成组织移植操作，然后
(c)给予含有α-肾上腺素能受体拮抗剂的稳定液体配方到所述部位来减少延长和提高组织移植的存活。
在一个优选实施方案中，组织移植是毛发移植。在另一个优选实施方案中，低剂量的α-肾上腺素能受体拮抗剂被给予到该部位来避免麻烦的副作用。
这种毛发移植包括含有大数目毛细胞和单一移植毛细胞滤泡的皮瓣。代表性地，这种毛发移植由动物的毛发生长活跃的部位来获得。根据本发明，α-肾上腺素能受体拮抗剂在毛发移植操作后给药来解除局部麻醉和降低手术后静止期脱发(毛发脱落)和皮瓣的存活。
在另一个实施方案中，透明质酸酶可以被给予到组织移植部位来增加移植片的存活。根据Pimentel，L.A.S.和Goldenburg，R.C.d.S，Revista da Soociedade Brasileira de Cirurgia Plastica 14(1999)，透明质酸酶的局部给药能增加皮瓣存活。根据这些作者，透明质酸酶是一种能降低或防止组织损伤的酶，推测是通过引起溢出液体快速扩散到远端完成的，因而使养分循环较好的更新。透明质酸酶一般一次或多次注射到毛发移植部位。同样地，本发明能被用于提高任何移植手术操作中其他移植组织或骨的存活，其中局部麻醉剂和α-肾上腺素能受体激动剂在外科手术中被用来减少流血和为了增加移植存活的组织随后的快速反应是。
在一个更优选的实施方案中，组织移植是牙齿的植入。根据本发明，α-肾上腺素能受体拮抗剂在牙齿植入操作后给药来解除局部麻醉，增加相关区域的血流和提高植入的存活。
当局部麻醉用于医疗操作时，一个潜在的副作用是麻醉区域血流降低所致的皮肤坏死。治疗完成后的麻醉快速解除将导致血流增加和因而的被作用组织的供氧增加。因此，在另一个实施方案中，通过下述方法可以降低医疗操作中皮肤坏死的发生，该方法包括：
(a)给予接受医疗操作的哺乳动物麻醉剂和α-肾上腺素能受体激动剂到处理部位，其中该麻醉剂给予能有效提供局部麻醉的量和该α-肾上腺素能受体激动剂给予能有效收缩该部位血管和延长局部麻醉的量，
(b)完成医疗操作，然后
(c)给予含有α-肾上腺素能受体拮抗剂的稳定液体配方到所述部位来减少延长和降低处理中皮肤坏死的发生。
在一个优选的实施方案中，给予低剂量的α-肾上腺素能受体激动剂。
因为急症而携带和使用自动注射器的人们越来越多，对于急症来说症状的快速治疗是必要的。例如，对蜜蜂螫伤等严重过敏的人经常携带含有肾上腺素的自动注射剂以便于当他们被螫时立即使用。自动注射剂使用的增加导致自动注射器针头意外刺伤数量的增加，尤其是指尖。这种肾上腺素的意外注射导致手指血流严重降低，致成组织坏死，并且，潜在地，丧失手指。因此，在本发明的进一步的实施方案中，血管收缩剂所致的针刺伤，例如肾上腺素，通过给予含有α-肾上腺素能受体拮抗剂的稳定液体配方到针刺部位以降低组织坏死的发生。
触发点是位于骨骼肌紧张带上不连续的，病灶的，应激性过度的斑，Alverez，D.J.和Rockwell，P.G.，Amer.Fam.Physician 65：653-660，2002.触发点产生局部和牵涉性痛。触发点的针刺术，无论干燥或与局部麻醉剂共同注射，是阻止触发点作用和减轻症状的最有效治疗之一。触发点的再灌注也被认为能减轻疼痛。这因而有利于提高在注射中或后触发点的血流量。因此，根据本发明，通过下述方法可以提高触发点注射的有益作用，该方法包括：
(a)对有触发点的哺乳动物进行触发点注射，任意地给予麻醉剂，和
(b)给予含有α-肾上腺素能受体拮抗剂的稳定液体配方到触发点部位来增加触发点区域的血流和提高触发点的治疗。
当麻醉剂注射入触发点时，可以注射有效剂量的α-肾上腺素能受体激动剂来收缩该部位血管和延长局部麻醉。在一个优选实施方案中，给予低剂量的α-肾上腺素能受体激动剂。
在进一步的实施方案中，一种α-肾上腺素能受体拮抗剂的稳定液体配方在局部麻醉阻滞后被给药来解除阻滞。硬(脊)膜外阻滞通常被实施用来提供局部麻醉阻滞，在包括生产，剖宫产术，骨盆外科手术等的许多医疗处理中。延长的硬(脊)膜外阻滞有许多麻烦的副作用，包括延长的麻痹，小便失禁，和低血压。代表性地，麻醉学家向硬膜外腔注入等体积的生理盐水来稀释麻醉剂和减轻麻醉。
本发明通过需要的麻醉解除和无需注射大量的生理盐水而解决了副作用的问题。在这个实施方案中，本发明涉及一种提供哺乳动物局部麻醉阻滞的方法，包括：
(a)给予需要它们的哺乳动物麻醉剂和α-肾上腺素能受体激动剂到接受麻醉阻滞的部位，其中麻醉剂给予能有效提供局部麻醉的量和α-肾上腺素能受体激动剂给予能有效收缩该部位血管和延长局部麻醉的量，然后
(b)给予含有α-肾上腺素能受体拮抗剂的稳定液体配方来降低延长。
在一个优选实施方案中，给予低剂量的α-肾上腺素能受体拮抗剂。在另一个优选实施方案中，麻醉阻滞是硬(脊)膜外麻醉并且阻滞部位是硬膜外腔。本发明也用于其他阻滞的解除包括臂丛和股骨阻滞。
在另一个实施方案中，透明质酸酶与α-肾上腺素能受体拮抗剂一起被给药用以提高α-肾上腺素能受体拮抗剂在阻滞部位的扩散，例如硬膜外腔，和麻醉的迅速解除。
当含有α-肾上腺素能受体激动剂的局部麻醉剂被给药用于牙科治疗时，牙龈和牙髓的血流都有显著降低并持续相当长的时间(长于1小时)。Pogrol，A.J.，Oral Surg.Oral Med.Oral Pathol.OralRadiol.Endod.85：197-202，1998.因此，在许多牙科情况下，其中血流决定牙齿和/或周围组织的持续性健康，不再需要麻醉后尽快解除α-肾上腺素能受体激动剂的作用是有利的。
当牙被拔出时，形成了充满血和凝块的空牙槽。如果血凝块过早地遗失或分解，由于骨和神经末梢的暴露而引起非常疼痛的病情的形成。这种病情因牙槽骨炎和干槽症而有名。当牙槽仅仅是被拔牙时流出的部分血液填充时，表明干槽症的发生有所增加。Heasman，P.A.和Jacobs，D.J.，Br.J.OralMaxillofacial Surg 22：115-122，1984。完成拔牙处理后通过解除局部麻醉，拔出牙的牙槽周围的区域的血流将增加，导致牙槽填充的增加。因而，根据本发明，通过下述方法能降低干槽症的发生，该方法包括
(a)给予接受拔牙的哺乳动物麻醉剂和α-肾上腺素能受体激动剂到拔牙部位，其中麻醉剂给予能有效提供局部麻醉的量和α-肾上腺素能受体激动剂给予能有效收缩该部位血管和延长局部麻醉的量，
(b)完成拔牙操作，然后
(c)给予含有α-肾上腺素能受体拮抗剂的稳定液体配方到该部位来减少延长和降低干槽症的发生。
在一个优选实施方案中，给予低剂量的α-肾上腺素能受体拮抗剂。
当牙齿损伤或牙齿疾病发生时，能产生牙髓组织坏死，经常导致牙丧失。为了维持牙髓的生命，血流必须维持和血运重建必须生成。修复损伤的牙齿或治疗牙齿疾病完成后，通过解除局部麻醉，牙区域的血流将增加，导致坏死组织的血流量的增加。因而，根据本发明，通过下述方法能提高损伤或患病牙齿的存活，该方法包括：
(a)给予接受损伤牙齿修复或患病牙齿治疗的哺乳动物麻醉剂和α-肾上腺素能受体激动剂到牙齿部位，其中麻醉剂给予能有效提供局部麻醉的量和α-肾上腺素能受体激动剂给予能有效收缩该部位血管和延长局部麻醉的量，
(b)完成修复或治疗操作，然后
(c)给予含有α-肾上腺素能受体拮抗剂的稳定液体配方到该部位来减少延长和提高损伤或患病牙齿的存活。
在一个优选实施方案中，给予低剂量的α-肾上腺素能受体拮抗剂。
如上所讨论的，当含有α-肾上腺素能受体激动剂的局部麻醉剂被给药用于牙科治疗时，牙龈和牙髓的血流都有显著降低并持续相当长的时间(长于1小时)。在这些情况下，颌肌肉由于张开时间太长变得酸疼。这种酸疼是由颌肌肉疲劳和痉挛引起的。肌肉痉挛由于激动剂的使用而加重。α-肾上腺素能受体拮抗剂的使用引起快速局部血液再灌注因而减少或消除肌肉痉挛和手术后疼痛。在这个实施方案中，本发明涉及一种减少或消除肌肉痉挛或手术后疼痛的方法，包括：
(a)给予需要它们的哺乳动物麻醉剂和α-肾上腺素能受体激动剂到即将麻醉的部位，其中麻醉剂给予能有效提供局部麻醉的量和α-肾上腺素能受体激动剂给予能有效收缩该部位血管和延长局部麻醉的量，然后
(b)给予含有α-肾上腺素能受体拮抗剂的稳定液体配方到该部位来减少或消除该部位肌肉痉挛或手术后疼痛。
当该方法是为了减少或消除手术后疼痛时，医疗操作(例如牙科操作)可以在(a)后和(b)前实施。
本发明也提供一种减少普通肌肉痉挛如头疼并发肌肉痉挛的方法。在这个实施方案中，有效剂量的α-肾上腺素能受体拮抗剂被给予到肌肉痉挛的部位来减少或消除肌肉痉挛。本发明的这个方面尤其用于治疗肌肉痉挛引起的紧张性头痛。α-肾上腺素能受体拮抗剂能以达到所述目的的任何方式给药，例如通过注射或局部涂药到肌肉痉挛的部位。
牙周疾病是一种牙龈疾病，其中由于细菌的存在导致牙龈发炎和/或出血。贫乏的牙龈血流使牙周问题恶化。吸食烟草的人牙周疾病增加，部分归咎于吸烟减少牙龈血流的因素。牙周疾病的结果之一是在牙龈附着于牙上的附着物缺失的牙和牙龈之间形成牙袋。牙周疾病的治疗经常包括用水对牙周袋的冲洗和/或清洁和治疗牙龈的药物。对于牙周疾病的治疗，增加牙龈血流是有利的。因而，根据本发明，可以用下述方法治疗牙周疾病，该方法包括给予患有牙周疾病的哺乳动物一种含有α-肾上腺素能受体拮抗剂的稳定液体配方到牙周疾病部位来增加牙龈血流，从而治疗牙周疾病。α-肾上腺素能受体拮抗剂能作为牙周袋冲洗剂的一部分来给药。在一个优选实施方案中，给予低剂量的α-肾上腺素能受体拮抗剂。在给予麻醉剂和α-肾上腺素能受体激动剂后给予α-肾上腺素能受体拮抗剂到牙部位，其中麻醉剂给予能有效提供局部麻醉的量和α-肾上腺素能受体激动剂给予能有效收缩该部位血管和延长局部麻醉的量。局部麻醉剂可用于与牙周疾病有关的牙科治疗，例如深度齿根刮除术或牙龈外科手术。
本发明也涉及含有α-肾上腺素能受体拮抗剂的稳定液体配方，尤其是低剂量的配方。一种“稳定液体配方”被定义为其中α-肾上腺素能受体拮抗剂是溶解的和其中α-肾上腺素能受体拮抗剂的浓度和纯度是90％或更高，优选95％或更高，在2-40℃下贮存，优选制冷温度(2-8℃)或室温(25℃)下至少3个月，优选至少6个月，更优选至少12个月。
本发明稳定液体配方中能使用的α-肾上腺素能受体拮抗剂的例子包括但不限于酚妥拉明(phentolamine)，妥拉唑林(tolazoline)，育亨宾(yohimbine)，异育亨宾碱(rauwolscine)，多沙唑嗪(doxazosine)，拉贝洛尔(labetalol)，哌唑嗪(prazosine)，四唑嗪(tetrazosine)和曲马唑嗪(trimazosine)，也包括上述任何一种药剂学上可接受的盐。在一个优选实施方案中，α-肾上腺素能受体拮抗剂是酚妥拉明的一种盐。更优选地，α-肾上腺素能受体拮抗剂选自酚妥拉明盐酸盐或酚妥拉明甲磺酸盐。最优选地，α-肾上腺素能受体拮抗剂是酚妥拉明甲磺酸盐。
本发明的稳定液体配方中使用的α-肾上腺素能受体拮抗剂的药剂学上可接受的盐包括那些药剂学上可接受的无机和有机酸和主要成分的衍生物。适宜的酸式盐的例子包括醋酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，重硫酸盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，蚁酸盐，富马酸盐，葡糖庚酸盐，甘油磷酸盐，甘醇酸酯，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙基硫酸盐，乳酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，果胶酸盐，过(二)硫酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，水杨酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫代氰酸盐，甲苯磺酸盐和十一酸盐。其他酸，例如草酸，虽然本身不是药剂学上可接受的，但可以用作有用的盐制剂的中间物来获得本发明的化合物和他们药剂学上可接受的酸的盐。
从适宜的主要成分衍生来的盐包括碱金属(如，钠和钾)，碱土金属(如，镁)，铵和N+(C1-4烷基)4盐类。本发明也拟包括其中公开的含氮组化合物任一主要成分的季铵化物。水或油溶或可分散产品可以通过这种季铵化作用获得。
本发明的稳定液体配方可以包括任何浓度的α-肾上腺素能受体拮抗剂一直到它的溶解度的限度。代表性地在范围0.01mg/ml到至少10mg/ml。在一个优选实施方案中，α-肾上腺素能受体拮抗剂是酚妥拉明甲磺酸盐，其在稳定液体配方中的优选浓度是大约0.01mg/ml至大约1mg/ml，更优选大约0.01mg/ml至大约0.25mg/ml，和最优选大约0.1mg/ml至大约0.25mg/ml。本发明的稳定液体配方优选存放于单次给药剂量的容器中，像这样，容器中拮抗剂的总剂量，优选酚妥拉明甲磺酸盐，是在大约0.02mg至大约0.4mg。更优选地，容器中有大约0.18mg和大约0.43mg之间的酚妥拉明甲磺酸盐，甚至更优选在大约0.40mg和大约0.43mg之间的酚妥拉明甲磺酸盐
本发明的稳定液体配方的优选单次剂量容器选自安瓿，与标准牙科局部麻醉注射器配套的标准牙科筒(例如CARPULE)，或预先灌装的注射器。更优选含本发明稳定液体配方的体积在大约1.6至1.8mL之间的容器。标准牙科筒含至多大约1.8mL，但是根据本发明牙科筒中稳定液体配方的量可能稍有改变，依赖于填充牙科筒后顶部空间的量。
现在已发现含有α-肾上腺素能受体拮抗剂的稳定液体配方能在25℃下至少存放12个月。像这种存放拮抗剂的能力对牙科处理或其他医疗情况的使用较好，因为配方容易获得并能直接使用。
除拮抗剂外，本发明的配方含有溶剂，可以是水或有机溶剂与水和金属螯合物的联合使用。本发明的配方任意地含有维持pH的缓冲剂，抗氧化剂，表面活性剂，复合剂和弹性修饰剂。
本发明配方中使用的溶剂以水为代表。在一个可替代实施方案中，溶剂例如，但不限于，甘油，聚丙二醇，矿物油或聚乙二醇也可以。有机溶剂，如果存在，优选在水中的浓度为约5至40％(v/v)。优选溶剂是聚丙二醇。更优选，聚丙二醇在水中的浓度是大约25％(v/v)。
金属螯合物的存在被认为对维持本发明配方的稳定性是必要的。金属螯合物优选乙二胺四乙酸(EDTA)。当使用EDTA时配方中的浓度优选在大约0.5-2.5mg/ml之间，更优选在大约0.5-1.0mg/ml之间。其他金属螯合物，例如三醋酸乙二胺联铵(diammoniumethylenediamine triacetate)，羟乙基-乙二胺三醋酸(hydroxyethyl-ethylenediamine triacetic acid)，二亚乙基三胺五醋酸(diethylenetriamine penta acetic acid)，腈乙酸(nitrilo acetic acid)，和枸橼酸可以代替EDTA，优选等摩尔浓度的范围。
本发明非缓冲水配方的pH是大约4.0至6.0。当pH低至2.0时本配方的稳定性未受到不利影响。因而根据一个具体实施方案，稳定液体配方的pH在大约2.0至大约6.0范围内，优选在大约2.0至5.0范围内，更优选在大约3.0至4.0范围内，最优选在大约3.5。在一个可替代的实施方案中，配方的pH优选在大约3.5至4.5范围内，尤其是3.8和4.2之间。为了获得比金属螯合物存在时仅将拮抗剂溶于溶剂而产生的pH低的值，必须加入酸。在一个优选实施方案中，酸是醋酸或甲磺酸。酸化的配方优选用大约1mM至大约100mM的抗衡离子(counter ion)来缓冲，优选大约10mM至大约50mM，最优选大约10mM。抗衡离子的选择是取决于降低配方pH值的酸。因而，当醋酸用于降低pH时，优选抗衡离子是醋酸钠。当甲磺酸用于降低pH值和酚妥拉明甲磺酸盐是拮抗剂时甲磺酸盐是合适的抗衡离子并且不需加入额外的抗衡离子。如果配方的pH值太低，可以加入NaOH来提高pH以回复到合适的水平。
本发明配方可选择的弹性修饰剂包括，但不限于，NaCl，d-甘露醇和葡萄糖。如果存在，弹性修饰剂优选的浓度是在大约1至10％(w/v)之间。优选地，弹性修饰剂是d-甘露醇。更优选地，d-甘露醇的浓度是在大约4至5％(w/v)之间。
本发明配方可选择的抗氧化剂包括，但不限于，抗坏血酸，焦亚硫酸钠，丁羟茴醚，和丁羟甲苯。如果存在，抗氧化剂以有效浓度被使用来实现其预期的作用。这些浓度对于那些药学制剂领域的技术人员来说是已知的(参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，A.Osol(ed.)，16th Edition，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1980))。
作为使用抗氧化剂来提高稳定性的替代选择，本发明的稳定液体配方可以储存于顶部空间含氧量少的容器中。优选地，顶部空间具有少于2％的氧。该减低了氧量的配方能够通过用惰性气体净化容器来制备，优选氮。本发明的一个实施方案，降低了氧量的配方通过下述方法制备而成：用惰性气体冲洗空的容器，用稳定液体配方填充容器同时连续用惰性气体冲洗，和密封容器。参见，例如，美国专利号6,274,169。
本发明的配方中也可以选择复合剂，例如α-环糊精或烟酰胺。当使用复合剂时，它们以有效浓度被使用来实现预期的作用。这些浓度对于那些药学制剂领域的技术人员来说是已知的(参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，A.Osol(ed.)，16thEdition，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1980))。
在一个优选实施方案中，该配方包含金属螯合物(0.1mg/ml至10mg/ml)和弹性修饰剂(1％至10％)。最优选地，该配方包含金属螯合物EDTA二钠和弹性修饰剂d-甘露醇。
在一个优选实施方案中，稳定液体配方选自下述配方组：
| 成分 | 配方A(每mL) | 配方B(每mL) | 配方C(每mL) | 配方D(每mL) | 配方E(每mL) | 配方F(每mL) |
| 酚妥拉明甲磺酸盐，USP(可靠的化学药品) | 0.222mg | 0.222mg | 0.222mg | 0.222mg | 0.222mg | 0.222mg |
| EDTA Na2，USP | 0.5 mg | 1.0mg | 0.5mg | 1.0mg | 0.5mg | 1.0mg |
| D-甘露醇，USP | 50mg | 50mg | 50mg | 50mg | 50mg | 50mg |
| 醋酸钠，USP | 1.36mg | 1.36mg | - | - | - | - |
| 醋酸，USP | q.s.topH3.8至4.2 | q.s.topH3.8至4.2 | - | - | - | - |
| 甲磺酸 | - | - | - | - | q.s.topH3.5至4.5 | q.s.topH3.5至4.5 |
| PPG | ||||||
| WFI | q.s.to1.0mL | q.s.to1.0mL | q.s.to1.0mL | q.s.to1.0mL | q.s.to1.0mL | q.s.to1.0mL |
| 成分 | 配方G(每mL) | 配方H(每mL) | 配方I(每mL) | 配方J(每mL) | 配方K(每mL) | 配方L(每mL) |
| 酚妥拉明甲磺酸盐，USP(可靠的化学药品) | 0.222mg | 0.1mg | 0.1mg | 0.1mg | 0.1mg | 0.235mg |
| EDTA Na2，USP | 0.5mg | 0.5mg | 0.5mg | 0.5mg | 0.5mg | 0.5mg |
| D-甘露醇，USP | 50mg | 50mg | 50mg | 44mg | - | 50mg |
| 醋酸钠，USP | 1.36mg | 1.36mg | 1.36mg | 6.8 0mg | 1.36mg | |
| 醋酸，USP | q.s.to pH3.5 | q.s.to pH4.0 | q.s.to pH3.5 | q.s.to pH3.5 | q.s.to pH3.8至4.2 | |
| PPG | 259.5mg | |||||
| WFI | q.s.to1.0mL | q.s.to1.0mL | q.s.to1.0mL | q.s.to1.0mL | q.s.to1.0mL | q.s.to1.0mL |
“大约”一词包括所述数字+/-10％。因而，“大约0.5”意思是0.45至0.55。
在本发明的另一个实施方案中，稳定液体配方能够被制成半液体配方，例如作为胶或糊。胶或糊可以是一相或两相系统。两相系统由膨润土制成。一相系统由合成高分子(例如，卡波姆，甲基纤维素，羧甲纤维素，聚乙烯醇)制成或由天然树胶(例如，黄耆胶，藻酸钠，明胶)制成。参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，A.Osol(ed.)，16th Edition，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1980)。典型的胶制剂包括聚乙二醇有或没有甘油，polaxomer(15-50％)有或没有甘油，羟丙纤维素(4％左右)和高分子量聚乙二醇，碳酸异丙烯酯和stearalkonium hectorate或stearalkonium chloride，或胶体硅氧烷二氧化物(2-10％)。典型的糊制剂是APHTHASOL，包括苯甲醇，明胶，甘油单硬脂酸酯，矿物油，果胶，凡士林，和羧甲基纤维素钠。所有的配方可以含有一种抗微生物剂(例如，苯甲醇，EDTA，甲基和丙基对羟基苯甲酸酯)。口服和牙科用配方也可以含有矫味剂，例如泡泡糖或樱桃调味剂和甜味剂如木糖醇或蔗糖。参见，例如，美国专利号6,447,755、6,355,001、6,331,291、6,312,669、6,159,446、5,908,612和5,670,138。
本发明也涉及一种包括载体工具如纸板盒或盒子的试剂盒，其中纸板盒或盒子含有接近的两个或更多贮存器工具如牙科筒或CARPULEs，小玻璃瓶，管子，广口瓶等。第一个贮存器工具含有麻醉剂和任意的α-肾上腺素能受体激动剂并且第二个贮存器工具含有包含低剂量α-肾上腺素能受体拮抗剂的稳定液体配方。作为选择，α-肾上腺素能受体激动剂可以在单独的贮存器工具中。再一个贮存器工具可以含有透明质酸酶。作为选择，透明质酸酶与α-肾上腺素能受体拮抗剂在同一个贮存器工具中。在一个优选实施方案中，麻醉剂，α-肾上腺素能受体激动剂，α-肾上腺素能受体拮抗剂和，任意地，透明质酸酶存放于1.8ml的牙科筒(CARPULES)中，这适合于牙科标准的局部麻醉注射器。多种供应商提供这种市售牙科筒，例如Henry Schein，PortWashington，N.Y.。在这个实施方案中，含有局部麻醉剂和α-肾上腺素能受体激动剂的牙科筒放于注射器中，并且混合物被注射。然后可以拿走这个牙科筒，插入第二个含有α-肾上腺素能受体拮抗剂和任意地透明质酸酶的牙科筒。
在另一个实施方案中，试剂盒包括第一个含有麻醉剂和任意地α-肾上腺素能受体激动剂的贮存器工具和第二个含有酚妥拉明甲磺酸盐稳定液体配方的贮存器工具。酚妥拉明甲磺酸盐可以是任何浓度直至药物的溶解度极限。
麻醉剂，血管收缩剂和，任意地透明质酸酶可以存在于溶液中，优选地，无菌溶液，任意地含有盐和缓冲剂，或作为局部给药的胶或糊剂的一部分。参见美国专利4,938,970和Remington′sPharmaceutical Sciences，A.Osol(ed.)，第16版，Mack出版公司，Easton，PA(1980).
根据本发明可以接受治疗的哺乳动物包括所有可以体验本发明有益作用的哺乳动物。这些哺乳动物包括但不限于人类和家畜哺乳动物如牛、猪、羊、马、狗和猫。当应用于儿童和家畜动物时，迅速解除麻醉作用能够阻止儿童或动物撕裂新的缝合。
下述例子用于说明，但不限制，本发明的方法和组合物。本领域技术人员在临床治疗中显而易见的对多种条件和参数的适当修饰和改进，属于本发明的精神和范围。
实施例
实施例1
研究原理和目的
在牙科治疗中牙医广泛使用局部麻醉剂来获得局部麻醉。局部麻醉剂经常含有α-肾上腺素能受体激动剂来引起血管收缩从而延长麻醉。血管收缩剂是必要的因为没有血管收缩剂的局部麻醉剂的作用时间太短，对于大多数牙科治疗来说。另一方面，对于许多牙科治疗来说，在许多实例中延长的局部麻醉作用比需要的持续时间要长。需要有一种药物能够用于迅速解除不再需要的局部麻醉。延迟的局部麻醉是咬伤舌或唇的原因。延迟的局部麻醉也能导致工作时间损失的生产力丧失。最后，延迟的局部麻醉使许多患者感到不便和麻烦。本研究的目的是确定是否酚妥拉明甲磺酸盐，一种可注射的α-肾上腺素能受体激动剂，FDA批准用于系统治疗嗜铬细胞瘤患者的高血压，能够迅速解除延长的局部麻醉，当以非常低的浓度局部注射时。本研究选择的酚妥拉明甲磺酸盐的浓度非常低以致于被期望能减少系统的副作用如严重的低血压发作，它由FDA批准用于治疗嗜铬细胞瘤患者的高血压的高的系统药物剂量引起。
研究设计
以受试者为人的本研究被设计用于确定是否注射含有非常低浓度的酚妥拉明甲磺酸盐的生理盐水溶液能够加速解除在前注射的含有α-肾上腺素能受体激动剂的局部麻醉剂的作用。生理盐水(无酚妥拉明甲磺酸盐)注射作为对照。为了比较同一患者中酚妥拉明甲磺酸盐相对于载体的作用，同一患者嘴的两边都被注射了局部麻醉剂。接下来注射含有局部麻醉解除剂(LARA)的酚妥拉明甲磺酸盐到口腔的一面，口腔的另一面注射生理盐水溶液(对照)。记录两边解除局部麻醉作用的时间以确定两边是否有差异。
药物
使用的局部麻醉剂是2％的普鲁卡因(polocaine)(甲哌卡因盐酸盐)和可巴君(levonordefrin)(1∶20,000＝0.05mg/ml)(可巴君注射剂，USP)(Astra USA，Inc.，Westborough，MA01581)。可巴君是一种与肾上腺素有相似药理作用的拟交感神经胺，但作用较低。局部麻醉解除剂(LARA)按下述方法制备：含有5mg冻干的注射用酚妥拉明甲磺酸盐的一个标准小瓶，使用无菌，一次性3ml注射器和无菌一次性皮下针头，用1ml生理盐水再构建为USP(Bedford实验室，Bedford，OH 44146)。冻干粉剂溶解后，抽回0.5ml的酚妥拉明甲磺酸盐溶液注射入50ml生理盐水小瓶中用于注射(USP)，通过无菌一次性3ml注射器和无菌一次性皮下针头。得到的LARA因而在生理盐水中含有0.05mg/ml的酚妥拉明磺酸盐。
方法
三个健康，男性受试者，年龄34-50，自愿进行局部麻醉注射到唇下嘴两侧，易于重复的部位。记录每次注射的精确时间。选择的部位在上尖牙牙根突出部位的上面(顶点)。这是通常选择的位置来麻醉犬齿，侧切牙和上唇。注射的局部麻醉剂的体积是嘴的每边为1.7+0.1ml。注射局部麻醉剂20分钟后，每个受试者一边再注射1.6ml的LARA，另一边注射1.6ml的生理盐水。对于麻醉剂和LARA或生理盐水使用不同型号的注射针头。一种较长的针头(1″)用于局部麻醉以致更多溶液被存放于眶下神经周围。LARA或盐水使用较短针头(″)注射以致LARA不能与眶下神经周围的麻醉剂接触。在所有接受了局部麻醉的受试者用LARA或生理盐水处理后，受试者被要求测试嘴和脸下述部位两侧的麻醉程度：牙，鼻，上唇和牙龈。通过咬或磨来测试牙的麻木。用手指或舌的接触来测试唇的麻木，和用手指接触来测试鼻的麻木。用木制棉签的钝端来测试牙龈的麻木。
双盲法
两个受试者(E和M)不知道关于嘴的哪一侧被注射了LARA或生理盐水，也就是说，受试者没有被PI告知哪一侧注射了LARA和哪一侧注射了生理盐水。第三个受试者(H)是本研究的PI，自己给自己注射。
结果是，受试者H知道关于嘴的哪一侧被注射了LARA或生理盐水。
结果
在所有的三个受试者中注射了LARA的一侧比注射了生理盐水的一侧显著地加速了局部麻醉的解除。三个受试者中没有发现任何种类的副作用。一般而言，牙的感觉最先恢复。表I表明三个受试者嘴和脸两侧不同部位麻木消失和感觉恢复的时间。在恢复期的初期受试者报告确定唇的哪一侧先恢复有点困难。在恢复期的后期，然而，唇两侧的差别是深刻的和显著的。嘴和脸的其他部位，甚至在恢复期的早期侧面的差别非常显著。恢复期早期唇两侧感觉差别困难被认为归因于下述事实：眶下神经的唇支在正中交叉，以致上唇中间部位的神经分布(并且引起感觉)交换。
表I
受试者E-右手边(RHS)LARA，左手边(LHS)载体
| 麻醉部位 | 恢复时间RHS(分钟) | 恢复时间LHS(分钟) |
| 牙齿80％恢复 | 21 | 85 |
| 牙齿完全恢复 | 28 | 101 |
| 鼻 | 30 | 143 |
| 唇 | 41 | 83 |
| 牙龈 | 46 | 141 |
受试者M-左手边(LHS)LARA，右手边(RHS)载体
| 麻醉部位 | 恢复时间LHS(分钟) | 恢复时间RHS(分钟) |
| 牙齿 | 32 | 121 |
| 鼻 | 40 | 163 |
| 牙龈 | 45 | 102 |
| 唇 | 36 | 178 |
| 所有感觉 | 58 | 229 |
受试者H-右手边(RHS)LARA，左手边(LHS)载体
| 麻醉部位 | 恢复时间RHS(分钟) | 恢复时间LHS(分钟) |
| 牙齿80％恢复 | 19 | 201 |
| 牙齿100％恢复 | 27 | 218 |
| 牙龈 | 42 | 137 |
| 唇 | 37 | 226 |
| 鼻 | 25 | 140 |
| 所有感觉 | 58 | 263 |
结论
LARA比生理盐水对解除局部麻醉剂引起的麻木有非常快的作用。被给药的LARA溶液中含有的酚妥拉明甲磺酸盐的总量是0.08mg(每0.05mg/ml溶液1.6ml)。这个酚妥拉明甲磺酸盐的总剂量大约是低于FDA批准用于系统治疗嗜铬细胞瘤高血压患者的5mg剂量的62倍(每5mg/ml溶液1ml)，正常患者能够导致严重低血压的发作。本研究中建立了非常低的有效剂量，任何系统的副作用，如FDA批准的高剂量能引起的，可能都不存在。确且地，在本研究中，没有发现任何种类的副作用在给药0.05mg/ml酚妥拉明甲磺酸盐过程中或之后。
实施例2
研究原理和目的
如实施例1中讨论的，迅速解除局部麻醉是令人期望的，当不再需要时，例如牙科治疗完成后。实施例1中的结果显示给予低剂量的α-肾上腺素能受体拮抗剂如酚妥拉明甲磺酸盐能够解除含有α-肾上腺素能受体激动剂的局部麻醉剂引起的麻醉。有一种能够冷藏或室温储存并且能直接使用以给药的低剂量的含有α-肾上腺素能受体拮抗剂的稳定液体配方是方便的。不幸地是，现有技术中的酚妥拉明甲磺酸盐配方在水和盐水中不稳定。本研究的目的是确定一种含有酚妥拉明甲磺酸盐的稳定液体配方是否能够被制备，并且储存期是2-8℃或25℃时至少12个月。
研究设计
酚妥拉明甲磺酸盐配方的研究通过等级的方法进行以确定该药物的最佳组合。在每一级中，评价与稳定性有关的重要的配方参数之一并且选择最佳的条件。参数包括pH，缓冲溶液类型，缓冲溶液浓度，和添加剂包括抗氧化剂，金属螯合物，表面活性剂，和复合剂。在每一级中，为了确定参数的优选条件，进行40℃或60℃时的温度加速稳定性研究。一旦最佳配方确定，完成了实时(real-time)(2-8℃或25℃)和加速(40℃，60℃或80℃)稳定性研究。
方法
酚妥拉明甲磺酸盐(99％，生产号：36，165-8)从Aldrich化学公司(Milwaukee，WI)获得。这种材料用于大部分研究。参考标准酚妥拉明甲磺酸盐(LotI)来自于美国药典(USP)用于实时和加速稳定性研究。此外，根据分析说明书酚妥拉明甲磺酸盐在室温下保存。
酚妥拉明甲磺酸盐的HPLC分析法是等度洗脱方法，使用20mMKH2PO4的45％甲醇流动相，流速是1ml/min和Synergi Max RP柱。药物在232nm波长检测器下检测。
1.用于稳定性评价的酚妥拉明甲磺酸盐测试溶液样品的制备
称取适量的酚妥拉明甲磺酸盐(精确至0.1mg)和加入含有选择量的缓冲剂和/或添加剂的水载体至0.1mg/ml浓度。在这一浓度下，酚妥拉明甲磺酸盐在研究的所有pH值下都易溶解。含有测试溶液的紧紧密封的玻璃瓶被放在40℃或60℃的烘箱中。所有样品存放于黑暗中。在设计的时间点取出等分试样用于HPLC分析和pH测定。所有样品在未被稀释的情况下被分析。
2.HPLC分析用酚妥拉明甲磺酸盐标准溶液的制备
贮存的标准溶液按下述方法制备：精确称量适量(在单独研究中确定)酚妥拉明甲磺酸盐药物物质(Aldrich化学公司)到定量烧瓶中，加入溶液至体积处，溶液由每个单独试验确定。所有标准溶液在-20℃下冷冻储存并且使用前室温下融化。
3.pH测定
与HPLC分析相结合，测定pH。该测定使用HPLC分析时使用的同一个样品。在每次测量前，酸碱度计用pH4.00和7.00的缓冲标准液校正。
结果
根据下述参数(级)通过研究稳定性，得出酚妥拉明甲磺酸盐配方。
1.宽范围pH稳定性轮廓
进行该研究来确定酚妥拉明甲磺酸盐最稳定的pH范围(2-3单位)。0.1mg/ml浓度的酚妥拉明甲磺酸盐溶液在pH值2，3，4，6，7，和8在50mM磷酸钠中和在pH值4，5，和6在50mM醋酸钠中制备。磷酸盐缓冲剂通过添加磷酸(3.40ml)至去离子(DI)水中，用2N的NaOH调节pH，在定量烧瓶中加体积至1L来制备。醋酸缓冲剂通过添加醋酸(2.95ml)至水中，用2N的NaOH调节pH值，在定量烧瓶中加体积至1L来制备。
在最初的时间和在40℃下存放2天和5天后，通过HPLC分析样品来获得酚妥拉明的浓度和纯度。用HPLC分析完样品后完成pH的测定。
在所有稳定性的研究中，带橡胶塞和顶端有密封条的血清玻璃瓶被用于样品的保存以减少液体损失。在试验开始时、取样分析前、重新密封玻璃瓶后称量样品重量来监测由于加热引起的任何重量损失。没有观察到重量的明显损失。
在每一个pH值，浓度被相应的最初的浓度(0天)除以获得回收百分比。回收百分比与时间绘图得到第一等级比率动力学的计算值。每条pH线的斜率被计算出作为比率常数并且与pH绘图得到宽范围pH稳定性轮廓图。
pH值在7以上时能够观察到降解比率的显著增加(图1)。pH值在7以下时，轮廓图看起来没有特征，提示窄范围pH轮廓图的必要性来精确确定药物最稳定的窄pH范围。乙酸缓冲剂中制备的样品显示比磷酸盐缓冲剂中的相应部分稳定。
2.窄范围pH稳定性轮廓
确定了酚妥拉明甲磺酸盐的优选pH范围后，本研究用于确定最有利的pH范围(在1个pH单位内)。
0.1mg/ml浓度的酚妥拉明甲磺酸盐溶液在pH值2，2.5，3，3.5，或4和50mM磷酸钠中制备。磷酸盐缓冲剂如前所述制备。在最初的时间和在60℃下存放2天，7天和14天后，通过HPLC分析样品来获得酚妥拉明的浓度和纯度。用HPLC分析完样品后完成pH的测定。为了精确确定最有利的pH值，需要一种更强的压力条件来产生pH较低区域的更多的降解。为了这个研究，孵化条件从40℃变到60℃。表II提供了在每一个时间点回收酚妥拉明的浓度和纯度。因为十四(14)天后大部分样品的降解范围仍然少于百分之二十(20％)，0等级比率动力学被用于降解曲线(浓度对时间)。计算出的比率常数与pH绘图从而提供窄范围pH稳定性轮廓图。
被证明酚妥拉明在pH3.5时最稳定(图2)。窄范围最优选的pH值被确定为pH3.0至4.0(pH3.5±0.5)。
表II.窄范围pH稳定性轮廓研究
| 磷酸钠缓冲剂pH | 酚妥拉明浓度(μg/ml) | |||
| 0天 | 2天 | 7天 | 14天 | |
| pH2.0 | 98 | 98 | 93 | 81 |
| pH2.5 | 99 | 96 | 78 | 79 |
| pH3.0 | 96 | 93 | 91 | 84 |
| pH3.4 | 97 | 95 | 96 | 91 |
| pH4.0 | 97 | 95 | 94 | 89 |
| 磷酸钠缓冲剂pH | 酚妥拉明纯度(％峰面积) | |||
| 0天 | 2天 | 7天 | 14天 | |
| pH2.0 | 100 | 99 | 96 | 92 |
| pH2.5 | 99 | 97 | 92 | 86 |
| pH3.0 | 99 | 97 | 95 | 91 |
| pH3.4 | 99 | 98 | 97 | 94 |
| pH4.0 | 99 | 98 | 97 | 96 |
3.缓冲阴离子对稳定性的作用
通过前两项研究确定了最佳pH范围(pH3至4)，本研究的目的是在最佳pH时选择最合适的缓冲剂种类用于酚妥拉明甲磺酸盐溶液的缓冲。根据在加速稳定性条件下酚妥拉明甲磺酸盐的相对稳定性来比较几种可注射阴离子缓冲剂。测试缓冲剂包括在pH3时50mM磷酸钠，50mM乙酸钠，50mM乳酸钠，50mM柠檬酸钠，和50mM琥珀酸钠。这些缓冲剂中制备的0.1mg/ml酚妥拉明甲磺酸钠溶液在60℃下孵化以加速酚妥拉明甲磺酸盐的降解比率。
磷酸盐和乙酸盐缓冲剂如上所述制备。柠檬酸盐缓冲剂通过添加9.60g的柠檬酸到水中，用2N的NaOH调节pH值至3，在定量烧瓶中增加体积至1L来制备。乳酸盐缓冲剂通过添加2.25g的乳酸到水中，用2N的NaOH调节pH值至3，在定量烧瓶中增加体积至1L来制备。琥珀酸盐缓冲剂通过添加2.95g的琥珀酸到水中，用2N的NaOH调节pH值至3，在定量烧瓶中增加体积至1L来制备。
在最初的时间和在60℃下存放2天、7天和14天后，通过HPLC分析样品来获得酚妥拉明的浓度和纯度。用HPLC分析完样品后完成pH的测定。
表III提供每一个时间点回收酚妥拉明的浓度和纯度。醋酸钠显示为优选缓冲剂。根据研究结束时回收酚妥拉明的量优选缓冲剂的排序可以是醋酸钠＞没有缓冲剂(水的pH值调至pH为3)＞磷酸钠＞乳酸钠＞琥珀酸钠＞柠檬酸钠。缓冲剂种类对酚妥拉明稳定性的强烈作用提示酚妥拉明的降解被阴离子种类催化，降解比率与阴离子上的负电荷有关。多价阴离子如柠檬酸盐应该避免。醋酸钠被选择用于进一步研究。
表III pH3时缓冲剂阴离子类型对酚妥拉明稳定性的作用(都是钠盐)
| 缓冲剂 | 酚妥拉明浓度(μg/ml) | |||
| 0天 | 2天 | 7天 | 14天 | |
| 磷酸盐 | 96 | 93 | 91 | 84 |
| 醋酸盐 | 96 | 95 | 94 | 89 |
| 乳酸盐 | 97 | 94 | 91 | 83 |
| 柠檬酸盐 | 93 | 87 | 73 | 62 |
| 琥珀酸盐 | 96 | 88 | 74 | 64 |
| 缓冲剂 | 酚妥拉明纯度(％峰面积) | |||
| 0天 | 2天 | 7天 | 14天 | |
| 磷酸盐 | 99 | 97 | 95 | 91 |
| 醋酸盐 | 100 | 98 | 97 | 96 |
| 乳酸盐 | 99 | 98 | 94 | 89 |
| 柠檬酸盐 | 97 | 91 | 77 | 69 |
| 琥珀酸盐 | 99 | 92 | 78 | 74 |
4.缓冲剂浓度对稳定性的作用
确定了最合适的缓冲剂种类(醋酸钠)后，本研究是根据酚妥拉明甲磺酸盐药物的稳定性和储存过程中溶液pH值(缺少漂移)的稳定性来确定最佳缓冲剂的浓度。
pH值3.5时酚妥拉明甲磺酸盐溶液(0.1mg/ml)在0，5，10，和50mM浓度的醋酸钠缓冲剂中制备。样品在60℃下孵化并完成预定在0，2，7和14天的检测。不同缓冲剂浓度通过用水稀释50mM缓冲剂和重新测定pH值以确定pH3.5是否是常量来制备。用HPLC分析完样品后完成pH的测定。
表IV.提供了从0，5，10，和50mM醋酸钠制备的溶液中回收酚妥拉明的浓度和纯度。5，10，和50mM醋酸钠中酚妥拉明降解率是可比的并且比没有缓冲剂的对照组(0mM)有所改进。在所有样品中观察到向上的pH偏差，范围从0.1至1.7个pH单位。pH值在50mM缓冲剂中最稳定。当pH偏差超过最稳定的pH范围(pH3.0至4.0)时是不良的，过于强的缓冲剂也是不良的，因为强缓冲的产生酸的溶液可能导致组织发炎或注射部位的疼痛。因而，10mM浓度被认为是该配方优选缓冲剂浓度。
表IV.pH3.5醋酸钠中缓冲剂浓度对酚妥拉明甲磺酸盐稳定性的作用
| 缓冲剂浓度(mM) | 酚妥拉明浓度(μg/ml) | |||
| 0天 | 2天 | 7天 | 14天 | |
| 50 | 103 | 101 | 99 | 96 |
| 10 | 100 | 97 | 96 | 92 |
| 5 | 99 | 97 | 94 | 92 |
| 0 | 90 | 92 | 82 | 77 |
| 缓冲剂浓度(MM) | 酚妥拉明纯度(％峰面积) | |||
| 0天 | 2天 | 7天 | 14天 | |
| 50 | 98 | 98 | 98 | 96 |
| 10 | 99 | 99 | 98 | 98 |
| 5 | 99 | 99 | 98 | 98 |
| 0 | 99 | 99 | 98 | 97 |
| pH | ||||
| 缓冲剂浓度(mM) | 0天 | 2天 | 7天 | 14天 |
| 50 | 3.5 | 3.6 | 3.6 | 3.6 |
| 10 | 3.5 | 3.7 | 3.8 | 3.7 |
| 5 | 3.5 | 3.8 | 3.8 | 3.8 |
| 0 | 3.6 | 4.4 | 5.1 | 5.3 |
5.添加剂对稳定性的作用
确定酚妥拉明甲磺酸盐溶液的最佳pH值，pH缓冲剂种类，和pH缓冲剂浓度后，多种添加剂被测试其提高酚妥拉明稳定性的潜力，和选择最合适的弹性修饰剂。
本研究的添加剂从五组可注射的赋形剂中选择，即弹性修饰剂(NaCl和d-甘露醇)，金属螯合物(EDTA)，抗氧化剂(焦亚硫酸钠)，复合剂(α-环糊精和烟酰胺)和溶剂(甘油和聚丙二醇)。弹性修饰剂用于调整酚妥拉明甲磺酸盐溶液至等渗。根据酚妥拉明分子结构的氧化可能发生的假说，选择金属螯合物和抗氧化剂。使用复合剂希望酚妥拉明包合物(用α-环糊精)或堆积物(用烟酰胺)的形成能改变药物水解降解的比率。加入溶剂用以降低载体的介电常数从而减慢由于溶剂极性导致的降解的速度。
固体添加剂(EDTA二钠，焦亚硫酸钠，烟酰胺，α-环糊精，甘露醇，和氯化钠)被直接加入到50mM乙酸缓冲剂pH值3.5的0.1mg/ml的酚妥拉明甲磺酸盐溶液中。溶液的pH值被重新调整至pH3.5，按要求。25％甘油(在与水共100ml总体积中含25g)和25％聚丙烯二醇(在与水共100ml总体积中含25g)溶液具有缓冲能力通过添加醋酸后添加2N的NaOH调整pH至3.5后加入药物至0.1mg/ml。
所有样品存放于10ml玻璃血清瓶中，用带惰性包衣(DaikyoFlurotec by WEST Pharmaceutical)的橡胶塞塞住，采样后用顶部有密封条的帽密封。玻璃瓶被测定重量后被置于60℃条件下。
最初时间和2，7和14天时采样。玻璃瓶被称重，采样，密封，再称重，和存放于选择的储藏条件下直至下一个时间点时检测。记录显示存放过程中没有重量的显著损失。
表V列出了在每一个时间点和0等级比率常数时回收酚妥拉明的浓度和纯度。根据比率常数和纯度值，焦亚硫酸钠，氯化钠，甘油，聚丙二醇和烟酰胺被认为不适宜，因为相对于没有添加剂的对照组，他们对酚妥拉明的回收有负面作用。根据纯度值，α-环糊精的作用可以被忽略或根据比率常数值可能有轻微的正面作用。在5％浓度时，然而，它在配方中的作用由于潜在的毒性被认为是不确定的。d-甘露醇和EDTA二钠被发现根据比率常数能增加稳定性或根据纯度值没有显示负面作用。两者都被选择包含在配方中，EDTA二钠作为稳定剂，d-甘露醇作为弹性修饰剂。
表V.pH3.5时10mM醋酸钠中添加剂对酚妥拉明甲磺酸盐稳定性的作用
| 添加剂 | 酚妥拉明浓度(μg/ml) | 比率常数(μg/ml/天) | |||
| 0天 | 2天 | 7天 | 14天 | ||
| EDTA，0.7mg/ml | 106 | 103 | 103 | 99 | 0.438 |
| 焦亚硫酸钠，0.5mg/ml | 97 | 101 | 84 | 74 | 1.903 |
| α-环糊精，50mg/ml | 102 | 99 | 96 | 94 | 0.501 |
| NaCl，50mg/ml | 94 | 98 | 80 | 74 | 1.663 |
| 烟酰胺，50mg/ml | 90 | 90 | 78 | 92 | -0.026 |
| d-甘露醇，40mg/ml | 98 | 96 | 98 | 91 | 0.416 |
| 甘油，25％w/v | 126 | 123 | 120 | 115 | 0.726 |
| 聚丙烯二醇，25％w/v | 118 | 121 | 113 | 106 | 1.019 |
| 没有添加剂 | 90 | 92 | 82 | 77 | 1.027 |
| 添加剂 | 酚妥拉明纯度(％峰面积) | |||
| 0天 | 2天 | 7天 | 14天 | |
| EDTA，0.7mg/ml | 99 | 99 | 99 | 98 |
| 焦亚硫酸钠，0.5mg/ml | 97 | 99 | 95 | 92 |
| α-环糊精，50mg/ml | 98 | 99 | 98 | 98 |
| NaCl，50mg/ml | 94 | 99 | 89 | 85 |
| 烟酰胺，50mg/ml | 99 | 100 | 93 | 90 |
| d-甘露醇，40mg/ml | 96 | 97 | 96 | 97 |
| 甘油，25％w/v | 98 | 98 | 93 | 94 |
| 聚丙烯二醇，25％w/v | 93 | 97 | 93 | 90 |
| 没有添加剂 | 99 | 98 | 98 | 97 |
6.张力测试和调整
在10mM或50mM醋酸盐缓冲剂中用2，3，或4％w/v d-甘露醇，0.5mg/mlEDTA二钠和0.1mg/ml酚妥拉明甲磺酸盐制备样品。蒸汽压力渗压计(Westcore型号5500)被用于测量溶液和普通生理盐水对照组(0.9％氯化钠，USP)的渗透压。酚妥拉明溶液的张力由渗透压代表。测量的渗透压与d-甘露醇浓度画图。渗透压和d-甘露醇浓度之间得到线性关系。被要求获得与普通生理盐水相同渗透压的d-甘露醇的浓度由10或50mM醋酸钠缓冲溶液计算出。
表VI列出了包括普通生理盐水(0.9％氯化钠)在内的溶液的渗透压值，测定的渗透压值292mmole/kg被认为与体液等渗。被要求提供等渗性的d-甘露醇的浓度在10mM or 50mM醋酸缓冲溶液中分别计算为4.4％w/v和5.0％w/v。
表VI.10或50mM醋酸钠缓冲剂中pH3.5时0.1mg/ml酚妥拉明甲磺酸盐和0.5mg/mlEDTA二钠的渗透压。
| 测量的渗透压(mmole/kg) | 计算的％甘露醇用于等渗 | |||
| ％甘露醇 | 10mM醋酸钠 | 50mM醋酸钠 | 10mM醋酸钠 | 50mM醋酸钠 |
| 2 | 176 | 193 | 5.03 | 4.39 |
| 3 | 213 | 234 | ||
| 4 | 253 | 276 | ||
| 普通生理盐水 | 292 |
7.实时和加速稳定性测试
根据如上所述研究的完成，最终的酚妥拉明甲磺酸盐配方(确认为1号配方)被确定：pH值3.5，10mM醋酸钠缓冲剂中含有0.5mg/mlEDTA二钠，5.0％w/v d-甘露醇的0.1mg/ml酚妥拉明甲磺酸盐溶液。确定的其它四个配方(2，3，4和5号)如下所列。根据实时稳定性数据本研究也包括配方号2-5的延长稳定性比较研究。实时稳定性是在优选保存温度，即25℃或2-8℃条件下稳定性的表现。升高温度即40，60和80℃下产生的稳定性数据能被用于生成Arrehenius图，用于较低温度下预测长期的需要的保存时间。在25℃或2-8℃下存放1或2年后，酚妥拉明甲磺酸盐溶液配方能够接受的保存时间为以酚妥拉明甲磺酸盐为标志的回收率是90-95％。
| 配方 | 酚妥拉明甲磺酸盐 | EDTA二钠 | d-甘露醇 | 醋酸钠 | pH |
| 1 | 0.1mg/ml | 0.5mg/ml | 5％ | 10mM | 3.5 |
| 2 | 0.1mg/ml | 0.5mg/ml | 5％ | 10mM | 4.0 |
| 3 | 0.1mg/ml | 0.5mg/ml | 4.4％ | 50mM | 3.5 |
| 4 | 0.1mg/ml | 0.5mg/ml | 0％ | 50mM | 3.5 |
| 5 | 0.1mg/ml | 0mg/ml | 4.4％ | 50mM | 3.5 |
配方在层流通风橱中进行无菌制备。最终pH确定后通过0.2微米过滤器的过滤来灭菌。所有配方在层流通风橱中无菌灌入玻璃瓶中，重复吸移管管理器转移1.5ml过滤溶液至2ml琥珀色玻璃瓶中。灌装前，玻璃瓶在250℃以上烘烤大约16小时来灭菌和除去热源。灌装好的玻璃瓶用高压灭菌塞子(13mm灰色磨光丁基橡胶塞)密缝，并且在放置于稳定性测试炉前盖上盖子和称重。所有玻璃瓶直立存放于黑暗处。准备好每个时间点用于HPLC分析的三倍的玻璃瓶，每个玻璃瓶只用于一次HPLC注射。每个样品在HPLC分析后，完成pH的测定。
配方1的玻璃瓶存放于-20℃，2-8℃，25℃，40℃，60℃，和75-82℃条件下。配方2，3，4和5存放于25℃条件下。对于25℃的样品采样和分析的预定的时间点是48个星期，对于40℃，60℃和75-82℃的样品缩短了采样时间。
在第二个星期数据采集时，注意到冻结的标准溶液没有液体状态下储存的测试样品稳定。决定标准测定法从冻结的溶液转换为固体酚妥拉明甲磺酸盐USP标准。
USP参考标准是称重10个定量烧瓶中的每一个和干燥存放便于将来使用。在每个时间点，这些标准等分试样之一被用于制备标准溶液，通过添加50mm醋酸盐缓冲剂，pH3.5至定量体积。
表VII表明在1，2，3，4，8，12，24，36和48周的酚妥拉明浓度的回收百分比的值。时间0，1周和2周的值，通过使用分别制备的冻结标准溶液来确定酚妥拉明的浓度值。这种冻结标准溶液在3周样品测定时换成固体酚妥拉明USP标准，因为其后观察到的冻结标准溶液的明显不稳定性。因为这种标准的转换，40℃或更低条件下存放的样品观察到的酚妥拉明的浓度突然降低1-2％。
当使用稳定的标准时，在HPLC分析中浓度的两个百分点的典型变化被认为是正常的，因而观察到的少于两个百分点的回收率的降低是不重要的。表VII中数据显示，在3周时，观察到的-20℃，2-8℃，25℃和40℃存放样品的总的浓度降低值分别是4.0，3.7，3.8和4.7％。2周和3周的由于标准变化导致的浓度降低的值能占到观察到的浓度总降低值的多于50％。因此，40℃或更低的在最初的3周内浓度最多降低2％。浓度2％的差异是在HPLC方法变化内的。
从3周至8周，存放于40℃或更低的所有样品的酚妥拉明的浓度没有降低。
存放于-20℃和2-8℃的样品，48周时间点的酚妥拉明浓度数据分别显示4.6％和3.2％的降解。25℃存放的样品显示6.0％的降解，而40℃存放的样品显示19.9％的降解。存放于80℃的样品在12周时间点时完全降解，存放于60℃的样品在24周后耗尽。
浓度回收值非常依赖于纯度值(表VIII)。8周后，存放于40℃或更低的所有样品的纯度降低少于两个百分点。纯度数据不能精确反映样品纯度因为大部分降解物质洗脱到柱子的空体积中且不能定量。
除60℃和80℃存放的样品外所有样品的pH(表IX)没有显著变化(＜0.2pH单位)。80℃存放样品于8周时观察到0.5pH单位的向上的pH位移。
配方2-5的稳定性研究只在25℃下完成。配方2，3和4在48周的浓度数据分别是5.3％，6.1％，和4.8％的降解，与配方1观察到的结果相似。配方5显示19.0％的降解。配方5与其他4个配方的主要差别是配方5不含EDTA二钠。
表VII.酚妥拉明配方的实时和加速稳定性浓度数据
| 配方 | 保存 | 0周 | 1周 | 2周 | 3周 | 4周 | 8周 | 12周 | 24周 | 36周 | 48周 |
| 平均浓度(μgml)* | 平均浓度(μg/ml) | 平均浓度(μg/ml) | 平均浓度(μg/ml) | 平均浓度(μg/ml) | 平均浓度(μg/ml) | 平均浓度(μg/ml) | 平均浓度(μg/ml) | 平均浓度(μg/ml) | 平均浓度(μg/ml) | ||
| 111111 | -20℃2-8℃25℃40℃60℃80℃ | 101.9 | 100.0100.1100.9100.2100.491.2 | 100.4101.0100.399.898.376.9 | 97.998.298.197.294.458.7 | 98.298.698.297.494.354.4 | 99.3100.098.797.290.74.2 | 9 8.298.396.894.882.30.6 | 96.897.496.888.869.5 | 98.399.297.388.2 | 97.298.695.881.6 |
| 2 | 25℃ | 100.2 | 99.6 | 98.7 | 96.7 | 97.2 | 98.1 | 95.7 | 94.8 | 96.6 | 94.9 |
| 3 | 25℃ | 102.2 | 102.2 | 101.9 | 98.2 | 99.2 | 99.2 | 97.9 | 96.9 | 95.8 | 96.0 |
| 4 | 25℃ | 102.4 | 102.0 | 101.7 | 95.5 | 99.0 | 99.5 | 98.1 | 97.4 | 95.7 | 97.5 |
| 5 | 25℃ | 101.9 | 99.3 | 96.2 | 94.0 | 94.9 | 93.2 | 89.8 | 89.0 | 85.0 | 82.5 |
*3个样品的平均值(n＝3)
表VIII.酚妥拉明配方的实时和加速稳定性纯度数据
| 配方 | 保存 | 0周 | 1周 | 2周 | 3周 | 4周 | 8周 | 12周 | 24周 | 36周 | 48周 |
| 纯度(％峰面积)* | 纯度(％峰面积) | 纯度(％峰面积) | 纯度(％峰面积) | 纯度(％峰面积) | 纯度(％峰面积) | 纯度(％峰面积) | 纯度(％峰面积) | 纯度(％峰面积) | 纯度(％峰面积) | ||
| 111111 | -20℃2-8℃25℃40℃60℃80℃ | 99.3 | 99.199.499.299.199.594.9 | 99.399.299.399.097.889.5 | 99.399.299.298.897.582.4 | 99.499.499.098.897.479.7 | 99.999.299.098.295.621.6 | 98.098.398.096.893.24.4 | 98.898.698.493.486.8 | 98.898.798.394.1 | 98.597.897.790.6 |
| 2 | 25℃ | 99.2 | 99.1 | 99.1 | 99.1 | 99.1 | 99.0 | 97.9 | 98.1 | 98.1 | 97.4 |
| 3 | 25℃ | 99.1 | 99.0 | 99.1 | 98.8 | 99.1 | 99.1 | 96.9 | 98.3 | 97.4 | 97.6 |
| 4 | 25℃ | 98.7 | 98.5 | 98.7 | 99.0 | 98.7 | 98.4 | 96.7 | 97.7 | 97.2 | 96.6 |
| 5 | 25℃ | 99.4 | 99.2 | 99.2 | 99.1 | 99.2 | 98.8 | 96.5 | 97.0 | 95.2 | 92.4 |
*3个样品的平均值(n＝3)
表IX.酚妥拉明配方的实时和加速稳定性pH数据
| 配方 | 保存 | 0周 | 1周 | 2周 | 3周 | 4周 | 8周 | 12周 | 24周 | 36周 | 48周 |
| 平均pH* | 平均pH | 平均pH | 平均pH | 平均pH | 平均pH | 平均pH | 平均pH | 平均pH | 平均pH | ||
| 111111 | -20℃2-8℃25℃40℃60℃80℃ | 3.7 | 3.73.73.73.73.83.8 | 3.73.73.83.83.83.9 | 3.83.83.83.83.94.0 | 3.73.73.73.83.84.0 | 3.83.83.83.93.94.2 | 3.83.73.83.83.94.3 | 3.83.83.83.94.0 | 3.93.83.83.9 | 3.83.73.83.9 |
| 2 | 25℃ | 4.3 | 4.3 | 4.3 | 4.3 | 4.3 | 4.4 | 4.4 | 4.4 | 4.3 | 4.4 |
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*3个样品的平均值(n＝3)
结论
48周数据表明酚妥拉明甲磺酸盐配方1-4在储存温度是25℃和更低时相对稳定。数据表明储存于2-8℃的配方1在说明书中(即，浓度和纯度少于10％的损失)应该保存多于180个周，但是根据较低的95％置信区间，预计保存时间是108周。数据表明储存于25℃的配方1在说明书中应该保存108个周，但是根据较低的95％置信区间，预计保存时间是69周。数据表明储存于25℃的配方2在说明书中应该保存103个周，但是根据较低的95％置信区间，预计保存时间是63周。数据表明储存于25℃的配方3在说明书中应该保存88个周，但是根据较低的95％置信区间，预计保存时间是61周。数据表明储存于25℃的配方4在说明书中应该保存115个周，但是根据较低的95％置信区间，预计保存时间是60周。
配方5的迅速降解证明EDTA二钠的存在对于稳定酚妥拉明配方而言是必需的。
实施例3
本原理证据性试验的目的是评价通过药理阻滞肾上腺素的作用来解除软组织麻醉的可行性。20名成年健康自愿者被用含2％利多卡因和1∶100,000肾上腺素的1.8ml牙科筒进行下牙槽神经阻滞。60分钟后，10个收试者接受酚妥拉明注射剂的注射，USP(1.8ml中含0.2mg)，用0.9％注射用氯化钠稀释和重新构建，USP，另外10个受试者在局部麻醉剂注射的相同部位接受生理盐水的注射。在研究药物注射前5分钟开始每间隔5分钟收试者通过触诊自行判断他们唇，颏，舌，鼻，和牙正常感觉的恢复，持续大约4-5小时。为了避免偏倚反应，受试者被告知最后一次注射后他们在8小时内不能离开诊所。软组织的反应被分类为(1)麻木(没有知觉)，(2)针和钉样的感觉，或(3)正常感觉。牙的反应是(1)麻木(没有知觉)或(2)正常感觉。通过不良事件的报告来评价安全性，在注射麻醉剂和研究药物之前，之中，和之后进行生命体征和二极心电图的测量，使用可视模拟量表进行疼痛评价。
酚妥拉明甲磺酸盐显著(p＜0.01)减少每个组织麻醉的持续。从注射研究药物到正常感觉的全部恢复的平均时间在图3中有描述。不良效应几乎没有并且作用组和安慰剂组之间没有差别。心电图没有异常。
实施例4
本研究的目的是评价下颌神经阻滞后解除局部麻醉的酚妥拉明剂量范围的安全性和有效性。4组10个健康成年自愿受试者通过使用含2％利多卡因和1∶100,000肾上腺素的1.8ml牙科筒给予下牙槽神经阻滞。60分钟后，每组接受酚妥拉明甲磺酸盐注射剂的注射，USP(1.8ml中含0.02mg，0.06mg，或0.4mg)，用0.9％注射用氯化钠稀释和重新构建，USP，或在局部麻醉剂注射的相同部位给予生理盐水安慰剂。注射后接下来的5小时每5分钟受试者触诊自己下唇，颏，舌，和牙齿。
酚妥拉明甲磺酸盐，测试的所有剂量，显著(p＜0.05)减少每个测试组织麻醉的持续。从注射研究药物到正常感觉的全部恢复的平均时间在图4中有描述。不良事件几乎没有并且作用组和安慰剂组之间没有差别。心电图没有异常。
实施例5
本研究的目的是评价上颌骨浸润后解除局部麻醉的酚妥拉明剂量范围的安全性和有效性。4组8个健康成年自愿受试者通过使用含2％利多卡因和1∶100,000肾上腺素的1.8ml牙科筒给予侧面切牙的浸润。40分钟后，每组接受酚妥拉明甲磺酸盐注射剂的注射，USP(1.8ml中含0.02mg，0.08mg，或0.4mg)，用0.9％注射用氯化钠稀释和重新构建，USP，或在局部麻醉剂注射的相同部位给予生理盐水安慰剂。注射后接下来的5小时每5分钟收试者触诊自己上唇，鼻，和牙齿。
酚妥拉明甲磺酸盐，测试的所有剂量，显著(p＜0.01)减少每个测试组织麻醉的持续。从注射研究药物到正常感觉的全部恢复的平均时间在图5中有描述。不良事件几乎没有并且作用组和安慰剂组之间没有差别。心电图没有异常。
现在已完全描述了本发明，本领域普通技术人员将理解并能在条件、配方和其它参数的广泛和同等范围内完成相同的发明，而没有影响本发明或其中任何实施例的范围。其中被参考的所有专利、专利申请和其中引证的公开内容全文引入作为参考。
Claims (49)
1.一种稳定液体配方，包含低剂量的α-肾上腺素能受体拮抗剂，水溶剂和金属螯合物，其中所述配方的pH在大约2.0和6.0之间。
2.根据权利要求1的稳定液体配方，其中所述α-肾上腺素能受体拮抗剂浓度在大约0.01mg/ml至10mg/ml之间。
3.根据权利要求1或2的稳定液体配方，其中所述α-肾上腺素能受体拮抗剂选自酚妥拉明、酚妥拉明盐酸盐、酚妥拉明甲磺酸盐、妥拉唑啉、育亨宾、萝芙素、多沙唑嗪、拉贝洛尔、哌唑嗪、四唑嗪和曲马唑嗪或上述任何一种的药用可接受的盐。
4.根据权利要求3的稳定液体配方，其中所述α-肾上腺素能受体拮抗剂是酚妥拉明甲磺酸盐。
5.一种稳定液体配方，包含酚妥拉明甲磺酸盐，水溶剂和金属螯合物，其中所述配方的pH在大约2.0和6.0之间。
6.根据权利要求5的稳定液体配方，其中所述酚妥拉明甲磺酸盐浓度在大约0.01mg/ml至10mg/ml之间。
7.根据权利要求4或6的稳定液体配方，其中所述酚妥拉明甲磺酸盐浓度在大约0.01mg/ml和1mg/ml之间。
8.根据权利要求7的稳定液体配方，其中所述酚妥拉明甲磺酸盐浓度在大约0.01mg/ml和0.25mg/ml之间。
9.根据权利要求8的稳定液体配方，其中所述酚妥拉明甲磺酸盐浓度在大约0.1mg/ml和0.25mg/ml之间。
10.根据权利要求1至9中任何一项的稳定液体配方，其中溶剂是水。
11.根据权利要求1至9任何一项的稳定液体配方，其中溶剂是水和有机溶剂的组合。
12.根据权利要求11的稳定液体配方，其中有机溶剂选自甘油，聚丙二醇，矿物油或聚乙二醇。
13.根据权利要求12的稳定液体配方，其中有机溶剂是浓度在大约5至40％(v/v)之间的聚丙二醇。
14.根据权利要求13的稳定液体配方，其中聚丙二醇浓度是大约25％(v/v)。
15.根据权利要求1至14任何一项的稳定液体配方，其中金属螯合物选自三醋酸乙二胺联铵，羟乙基-乙二胺三醋酸，二亚乙基三胺五醋酸，腈乙酸，枸橼酸或EDTA。
16.根据权利要求15的稳定液体配方，其中金属螯合物是EDTA，其中EDTA的浓度是在大约0.5和2.5mg/ml之间。
17.根据权利要求16的稳定液体配方，其中EDTA浓度是在大约0.5和1.0mg/ml之间。
18.根据权利要求1至17任意一项的稳定液体配方，其中所述配方的pH在大约3.5和4.5之间。
19.根据权利要求18的稳定液体配方，其中所述配方的pH在大约3.8至4.2之间。
20.根据权利要求18或19的稳定液体配方，其中所述pH由10至50mM醋酸盐缓冲剂或甲磺酸获得。
21.根据权利要求1至20的任何一项的稳定液体配方，还包含一种张力修饰剂。
22.根据权利要求21的稳定液体配方，其中所述张力修饰剂选自NaCl，d-甘露醇或葡萄糖。
23.根据权利要求22的稳定液体配方，其中所述张力修饰剂是浓度在大约1和10％(w/v)之间的d-甘露醇。
24.根据权利要求23的稳定液体配方，其中d-甘露醇的浓度是在大约4和5％(w/v)之间。
25.根据权利要求1至24任何一项的稳定液体配方，还包含一种足够防止α-肾上腺素能受体拮抗剂氧化的量的抗氧化剂。
26.根据权利要求25的稳定液体配方，其中所述抗氧化剂选自抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁基化羟基苯甲醚、和丁化羟基甲苯。
27.根据权利要求1至26任何一项的稳定液体配方，还包含一种复合剂。
28.根据权利要求27的稳定液体配方，其中所述复合剂选自α-环糊精或烟酰胺。
29.一种稳定液体配方选自：
a.酚妥拉明甲磺酸盐 0.222mg
EDTA Na2 0.5mg
D-甘露醇 50mg
醋酸钠 1.36mg
醋酸 q.s.to pH3.8至4.2
WFI q.s.to 1.0mL；
b.酚妥拉明甲磺酸盐 0.222mg
EDTA Na2， 1.0mg
D-甘露醇， 50mg
醋酸钠， 1.36mg
醋酸， q.s.to pH3.8至4.2
WFI q.s.to 1.0mL；
c.酚妥拉明甲磺酸盐 0.222mg
EDTA Na2 0.5mg
D-甘露醇 50mg
WFI q.s.to 1.0mL；
d.酚妥拉明甲磺酸盐 0.222mg
EDTA Na2 1.0mg
D-甘露醇 50mg
WFI q.s.to 1.0mL；
e.酚妥拉明甲磺酸盐 0.222mg
EDTA Na2 0.5mg
D-甘露醇 50mg
甲磺酸 q.s.to pH3.5至4.5
WFI q.s.to 1.0mL；
f.酚妥拉明甲磺酸盐 0.222mg
EDTA Na2 1.0mg
D-甘露醇 50mg
甲磺酸 q.s.to pH3.5至4.5
WFI q.s.to 1.0mL；
g.酚妥拉明甲磺酸盐 0.222mg
EDTA Na2 0.5mg
D-甘露醇 50mg
PPG 259.5mg
WFI q.s.to 1.0mL；
h.酚妥拉明甲磺酸盐 0.1mg
EDTA Na2 0.5mg
D-甘露醇 50mg
醋酸钠 1.36mg
醋酸 q.s.to pH3.5
WFI q.s.to 1.0mL；
i.酚妥拉明甲磺酸盐 0.1mg
EDTA Na2， 0.5mg
D-甘露醇， 50mg
醋酸钠 1.36mg
醋酸 q.s.to pH4.0
WFI q.s.to 1.0mL；
j.酚妥拉明甲磺酸盐 0.1mg
EDTA Na2， 0.5mg
D-甘露醇， 44mg
醋酸钠 1.36mg
醋酸 q.s.to pH3.5
WFI q.s.to 1.0mL；
k.酚妥拉明甲磺酸盐 0.1mg
EDTA Na2， 0.5mg
醋酸钠， 6.80mg
醋酸， q.s.to pH3.5
WFI q.s.to 1.0mL；或
1.酚妥拉明甲磺酸盐 0.235mg
EDTA Na2 0.5mg
D-甘露醇 50mg
醋酸钠 1.36mg
醋酸 q.s.to pH3.8 to 4.2
WFI q.s.to 1.0mL。
30.一种容器，含有权利要求1至29中任何一项稳定液体配方的单一剂量形式。
31.根据权利要求30的容器，其中容器有上部空间并且上部空间含少于2％的氧。
32.根据权利要求30或31的容器，选自安瓿，牙科筒或预先灌装的灭菌注射器。
33.根据权利要求32的容器，其中所述稳定液体配方的体积是在大约1.6和1.8ml之间。
34.根据权利要求1至29任何一项的稳定液体配方的单一剂量形式的制备方法，包括下述步骤：用惰性气体冲洗空的容器；用稳定液体配方灌装容器的同时连续用惰性气体冲洗；密缝容器。
35.根据权利要求34的方法，其中容器有上部空间并且所述灌装的容器上部空间含少于2％的氧。
36.根据权利要求34或35的方法，其中容器选自安瓿，牙科筒或预先填充的灭菌注射器。
37.根据权利要求36的方法，其中所述容器用在大约1.6和1.8ml之间容量的所述稳定液体配方灌装。
38.根据权利要求1至29任何一项的稳定液体配方用于生产增加哺乳动物血流量的药剂的用途。
39.根据权利要求38的用途，其中所述药剂被用于抵消在前给予哺乳动物的α-肾上腺素能受体激动剂。
40.根据权利要求38的用途，其中所述药剂被用于解除在先给予麻醉剂引起的麻醉。
41.根据权利要求40的用途，其中所述麻醉剂与一种α-肾上腺素能受体激动剂作为单一剂量形式或分离剂量形式一起给药。
42.根据权利要求38的用途，其中所述药剂被用于提高组织移植的存活，减少皮肤坏死，降低哺乳动物接受拔牙时干槽症的发生，减少术后痛，减少肌肉痉挛，提高损伤或患病牙齿的存活，治疗触发点，减少局部麻醉阻滞的延长或治疗牙周疾病。
43.根据权利要求42的用途，其中药剂被用于提高组织移植存活和其中所述药剂与透明质酸酶联合使用，其中所述透明质酸酶在该组织移植后给药。
44.根据权利要求42或43的用途，其中所述组织移植选自毛发移植、牙齿植入或毛发皮瓣。
45.根据权利要求38，40或41的用途，其中所述药剂被用于减少局部麻醉阻滞的延长和被设计给药到所述哺乳动物的硬膜外腔。
46.根据权利要求42的用途，其中所述药剂被用于治疗牙周疾病和被设计作为牙周袋灌洗剂给药。
47.根据权利要求40或41的用途，其中所述药剂作为牙科治疗的一部分被用于解除局部麻醉的延长。
48.一种试剂盒，包括其中密封有两个或更多容器工具的载体工具，其中的第一个容器工具含有麻醉剂和任意的α-肾上腺素能受体激动剂，第二个容器工具含有根据权利要求1至29任何一项的稳定液体配方。
49.根据权利要求48的试剂盒，其中所述第二个容器工具是根据权利要求30至33任何一项的容器。
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