WO2002055107A1 - Compositions anesthesiques topiques - Google Patents

Description

明細 局所麻酔用組成物 技術分野

本発明は局所麻酔用の組成物 'に関する。 さらに詳しくいうと、 本発明は、 抜歯 などの歯科小手術のために好適な作用持続性を有する安全な局所麻酔用組成物に 関するものである。 背景技術

口腔内外科や歯科領域での手術、 特に歯科領域での抜歯などには、 リドカイン

[Lidocaine： 2-di ethy lamino -N- ( 2 , 6 -dimethy lpheny 1 ) acetamide ]を有効成分とす る局所注射用の麻酔剤（局所麻酔剤）が用いられている。例えば、 「歯科用キシロ カインカートリヅジ」（藤沢薬品工業株式会社）が臨床で用いられている。 この局 所麻酔剤は、 注射液 1 ml中に塩酸リドカイン 20 m 及びェピネフリン 0.0125 mg を含有する局所投与用の組成物であり、 浸潤麻酔または伝達麻酔を行う場合には 通常 0.3〜1.8 mlの量で用いる （同製剤の医薬品添付文書参照)。

一般的に、 局所麻酔剤には局所の毛細血管を収縮させて血流を減少させる作用 を有するェピネフリンなどのカテコールアミンが配合されている。 この力テコ一 ルァミンの作用は、 血流低下によって手術部位における出血を減少させるととも に、 有効成分である麻酔薬の血中移行 （拡散） を低減させ、 局所組織内に高濃度 の麻酔薬を維持して持続的な局所麻酔作用を発揮させることにある（Collins， V. J. ， Principles of Anesthesiology ， 2nd Ed. ， Lea and Febiger ， Philadelphia, 1976; 歯科用局所麻酔剤については、総説として、歯界展望：別冊 「抜歯の臨床」、 4.歯科用局所麻酔剤， p.84-94, 1979年を参照のこと）。

しかしながら、 局所投与された麻酔剤に含まれるェピネフリンが他の部位や全 身においても血管収縮を引き起こす可能性があることから、 ェピネフリンを含有 する歯科用局所麻酔剤については、 従来、 高血圧、 動脈硬化、 心不全、 甲状腺機 能亢進、 又は糖尿病の患者や血管攣縮の既往のある患者に対しての投与の危険性 が指摘されていた。 このため、 これらの患者に対しては投与が原則禁忌とされて いる （「原則禁忌」とは上記の患者には投与しないことを原則とするが、特に必要 とする場合には慎重に投与することを意味している。平成 12年 6月付け厚生省医 薬安全局安全対策課課長通知 )。

臨床に供されている歯科用リドカイン製剤では 1/80, 000 (g/ml₃ 1 ml あたり 0.0125 mg) のェピネフリンが配合されているが、 ェピネフリンの副作用を軽減す る目的で、 抜歯など短時間の歯科手術に好適な持続性を有する局所麻酔用組成物 として 1/200,000 (g/ml)程度のェピネフリン（l mlあたりフリ一体換算量で 0.005 mg)を配合した歯科用麻酔剤が提案されている（国際公開 W097/07794)。もっとも、 この製剤では歯科用の小手術などに必要かつ十分な持続的麻酔作用を達成できる ものの、 ェピネフリンによる副作用の可能性を完全に排除できるわけではないこ とから、局所麻酔剤の作用を持続させるための他の手段の提供が求められていた。 発明の開示

本発明の課題は、 作用の持続性に優れた局所麻酔用の組成物を提供することに ある。より具体的には、本発明の課題は、カテコールアミン類を用いることなく、 抜歯などの歯科小手術や口腔内外科手術のために好適な作用持続性を発揮できる 安全な局所麻酔用組成物を提供することにある。

本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、 コンドロイチン 硫酸ナトリゥムなどの酸性ムコ多糖類及びヒドロキシプロピルメチルセルロース などのセル口一ス誘導体からなる群から選ばれる物質が、 塩酸リドカインなどの 局所麻酔薬の麻酔作用を顕著に持続する作用を有することを見出した。 本発明は 上記の知見に基いて完成された。

すなわち、 本発明は、 有効成分である局所麻酔桀と酸性ムコ多糖類及びセル口 —ス誘導体からなる群から選ばれる麻酔作用持続剤とを含み、 カテコールアミン 類を含有しない局所麻酔用組成物を提供するものである。 上記の局所麻酔用組成 物は、好ましくは口腔内外科用又は歯科用の局所麻酔用組成物として提供される。 この発明の好ましい態様によれば、 局所麻酔薬が塩酸リドカインである上記の局 所麻酔用組成物；酸性ムコ多糖類がコンドロイチン硫酸ナトリゥムである上言己の 局所麻酔用組成物；セルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロースで ある上記の局所麻酔用組成物が提供される。

別の観点からは、 酸性ムコ多糖類及びセルロース誘導体からなる群から選ばれ る局所麻酔薬の作用持続剤が本発明により提供される。 この発明の好ましい態様 によれば、 局所麻酔薬が塩酸リドカインである上記の作用持続剤；酸性ムコ多糖 類がコンドロイチン硫酸ナトリゥムである上記の作用持続剤；セルロース誘導体 がヒドロキシプロピルメチルセルロースである上記の作用持続剤が提供される。 さらに別の観点からは、 上記の局所麻酔用組成物の製造のためのムコ多糖類及 びセルロース誘導体からなる群から選ばれる物質の使用；及び局所麻酔薬の作用 を持続させる方法であって、 局所麻酔薬とともにムコ多糖類及びセル口一ス誘導 体からなる群から選ばれる物質を局所投与する工程を含む方法が本発明により提 供される。 発明を実施するための最良の形態

本発明の組成物に含まれる局所麻酔剤の種類は特に限定されないが、コカイン、 トロパコカインなどのコカイン類似体；プロ力イン、 テトラカインなどの水溶性 ァミノ安息香酸エステル類；ピぺロカイン、 ストバインなどの安息香酸エステル 類；シクロメチカイン、パレトキシカインなどのアルコキシ安息香酸エステル類； ジクロニン、 フアリカィンなどのアミノケトン類；プラモキシンなどのアミノエ —テル類；ァモラノンなどのべンゾフラノン誘導体；フエナカィンなどのアミジ ン又はグァニジン誘導体；ジぺロドンなどのウレ夕ン誘導体；ジブカインなどの キノリン又はィソキノリン誘導体； リドカインなどのアミノ酸ァニリド；ァミノ 安息香酸ェチルなどのアミノ安息香酸アルキルエステル類などを挙げることがで ぎる。

上記の局所麻酔薬の分類は、便宜上、 高木 ·小澤共編「薬物学」、株式会社南山 堂、 1976年第 2刷発行の第 202〜205 頁、 表 32に記載された分類に従って記載 したが、 上記以外の分類も可能であること、 並びに本発明の組成物の有効成分が これらに限定されないことを理解すべきである。 これらの局所麻酔薬は、 一般的 には、 生理学的に許容される塩の形態で使用されるが、 そのような塩としては、 例えば、 塩酸塩又は硫酸塩などの鉱酸塩を挙げることができる。 これらのうち、 好ましくは、 リドカイン、 プロ力イン、 テトラカイン、 ジブ力イン、 及びそれら の塩からなる群から選ばれる局所麻酔薬を用いることができる。 さらに好ましく は、 塩酸リドカイン、 塩酸プロ力イン、 塩酸テトラカイン、 塩酸ジブ力インから なる群から選ばれる局所麻酔薬を用いることができ、 塩酸リドカインを用いるこ とが特に好ましい。

本発明の組成物において局所麻酔薬の作用持続剤として用いられる酸性ムコ多 糖は動物の結合,組織に広く存在するへテロ多糖類であり、 反復単位の二糖はへキ ソサミンとグルクロン酸である。 酸性ムコ多糖類の種類は特に限定されないが、 コンドロイチン硫酸又はヒアル口ン酸などを挙げることができる。 酸性ムコ多糖 の塩を用いることもできる。 本発明の組成物に好適な酸性ムコ多糖はコンドロイ チン硫酸であり、 最も好ましいのはコンドロイチン硫酸ナトリウムである。 コン ドロイチン硫酸ナトリゥムは哺乳類動物や魚類の軟骨から抽出したものが巿販さ れており容易に入手可能である。

本発明の組成物において局所麻酔薬の作用持続剤として用いられるセルロース 誘導体としては、 例えば、 セルロースのェ一テル誘導体を用いることができる。 セルロースのェ一テル誘導体としては、 ヒドロキシプロピルセルロース又はヒド ロキシプロピルメチルセルロースなどを挙げることができる。 また、 例えば、 ヒ ドロキシプロピルメチルセル口一スフ夕レートのようなエステル化されたセル口 一スェ一テル誘導体を用いてもよい。 本発明の,組成物に好適なセルロース誘導体 はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。 ヒドロキシプロピルメチルセル ロースとしては、 メトキシ基及びヒドロキシプロポキシ基の導入率に応じて種々 の規格の製品を入手できるが、 日本薬局方に収載されたヒドロキシプロピルメチ ルセルロース 2208、 2906、 及び 2910などが好適であり、 いずれも市販品を容易 に入手可能である （例えば信越化学工業製のメトロ一ズなど)。

本発明の組成物には、 酸性ムコ多糖類及びセル口一ス誘導体からなる群から選 ばれる麻酔作用持続剤を 1種又は 2種以上配合することができる。酸性ムコ多糖 類及びセルロース誘導体を組み合わせて用いることも好ましい態様である。 酸性 ムコ多糖類及びセルロース誘導体からなる群から選ばれる麻酔作用持続剤の配合 量は、 麻酔作用持続剤の種類、 局所麻酔薬の種類、 所望の局所麻酔の持続時間及 ぴ麻酔強度などに応じて適宜選択することができるが、一般的には局所麻酔薬 1 g に対して 0.1 g〜10 g程度の範囲から選択することができる。 局所麻酔用組成物 の麻酔持続時間は、 例えば日本歯科麻酔学会雑誌， 16, pp.10-22, 1988; 日本歯 科麻酔学会雑誌， 27, pp.158-164, 1999などに記載の方法により簡便かつ正確に 判定することができ、 本明細書の実施例にはその方法を具体的に示した。

本発明の局所麻酔用組成物は、 一般的には、 上記の成分と必要に応じて局所注 射用の組成物に配合すべき添加剤として当業者に利用可能な製剤用添加物とを注 射用蒸留水に溶解した水溶液状の注射用組成物として提供することができる。 ま た、 凍結乾燥製剤などの乾燥形態の製剤として調製し、 用時に溶解して使用する ことも可能である。 一般的には、 滅菌状態でアンプル、 バイアル、 又は力一トリ ッジ等に充填された後に臨床に供される。 製剤用添加物としては、 例えば、 浸透 圧比を約 0.8〜1.3、好ましくは約 1.0に調整するための塩化ナトリゥム等の等張 化剤； pHを約 3.0〜7.5、 好ましくは 3.3〜7.0の範囲に調整するための塩酸又は 水酸化ナトリゥム等の pH調節剤、パラォキシ安息香酸メチルなどの防腐剤などを 用いることができる。

本発明の局所麻酔用組成物は、 口腔内外科用または歯科用の小手術、 好ましく は歯科での抜歯など数分〜 10分程度で終了する手術に好適に使用できる。もっと も、 本発明の組成物の適用対象は口腔内外科用または歯科用に限定されることは なく、 例えば、 皮膚切開などの外科用の局所麻酔に用いることも可能である。 本 発明の組成物に含まれる局所麻酔薬の作用持続剤は、 局所麻酔薬の作用時間を延 長するとともに、 麻酔強度を高める作用を有している。 従って、 本発明の局所麻 酔用組成物は、 ェピネフリンなどのカテコールアミン類を用いることなく局所麻 酔の強度及び持続性が高められており、 安全な局所麻酔薬として、 高血圧、 動脈 硬化、 心不全、 甲状腺機能亢進、 又は糖尿病の患者や血管攣縮の既往のある患者 に対しても使用できるという特徴がある。

本発明の組成物は当業者に周知の方法で製造可能である。 本発明組成物の製造 方法の具体例を以下の実施例に詳細に説明したが、 本発明の組成物の製造方法は 実施例の方法に限定されることはなく、 これらの方法に適宜の改変や修飾を加え ることが可能である。 実施例

以下、 本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、 本発明の範囲は下記 の実施例により限定されることはない。 例 1 (比較例）

クェン酸 1 g及び塩酸リドカイン 2 gを注射用蒸留水 80 mLに溶解し、 塩酸を 適量加えて PH4に調整した後、全量を 100 mLになるように注射用蒸留水を加えて 局所麻酔用組成物を製造した。 例 2 (比較例）

グリセリン 1 g及び塩酸リドカイン 2 gを注射用蒸留水 80 mLに溶解し、 塩酸 を適量カ卩えて PH4に調整した後、全量を 100 mLになるように注射用蒸留水を加え て局所麻酔用組成物を製造した。 例 3 (比較例） 塩化べンゼトニゥム 0.1 g及び塩酸リドカイン 2 gを注射用蒸留水 80 mLに溶 解し、塩酸を適量加えて pH4に調整した後、 全量を 100 mLになるように注射用蒸 留水を加えて局所麻酔用組成物を製造した。 例 4 (本発明： リドカイン pH4群）

コンドロイチン硫酸ナトリウム 1 g及び塩酸リドカイン 2 gを注射用蒸留水 80 mLに溶解し、 塩酸を適量加えて pH4に調整した後、 全量を 100 mLになるように 注射用蒸留水を加えて本発明の局所麻酔用組成物を製造した。 例 5 (本発明） '

ヒドロキシプロピルメチルセルロース 1 g及び塩酸リドカイン 2 gを注射用蒸 留水 80 mLに溶解し、 塩酸を適量カ卩えて pH4に調整した後、 全量を lOO mLになる ように注射用蒸留水を加えて本発明の局所麻酔用組成物を製造した。 例 6 (本発明）

コンドロイチン硫酸ナトリゥム l g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース l g、 及び塩酸リドカイン 2 gを注射用蒸留水 80 mLに溶解し、 塩酸を適量加えて pH4 に調整した後、全量を 100 mLになるように注射用蒸留水を加えて本発明の局所麻 酔用組成物を製造した。 例 7 (本発明： リドカイン pH6群）

コンドロイチン硫酸ナトリウム 1 g及び塩酸リドカイン 2 gを注射用蒸留水 80 mLに溶解し、 水酸化ナトリゥムを適量加えて pH6 に調整した後、 全量を 100 mL になるように注射用蒸留水を加えて本発明の局所麻酔用組成物を製造した。 例 8 (本発明： リドカイン pH7群）

コンドロイチン硫酸ナトリゥム 1 g及び塩酸リドカイン 2 gを注射用蒸留水 80 mLに溶解し、 水酸化ナトリゥムを適量加えて pH7に調整した後、 全量を 100 niL になるように注射用蒸留水を加えて本発明の局所麻酔用組成物を製造した。 試験例

週齢 7〜8週、 体重 190 g〜260 gの Wistar系雄性ラヅトを用い、 腹腔内へチア ミラ一ルナトリウムを投与し， 気管切開と気管内挿管を行い浅麻酔自発呼吸下で 実験を行った。 刺激電極をラット上額切歯の歯髄内へ挿入して電気刺激を与え、 ラヅト体性感覚誘発電位 (SEP： Somatosensory Evoked Potential ) は刺激電極の 反対側の側頭骨骨表面より導出し、 その SEP振幅 [P1-N1]を測定した。 薬液は口 蓋粘膜へ 50 L傍骨膜注射を行った。 SEP測定は,薬液注射前 3回測定の平均値を コントロール値とし，、 注射直後、 以後 2分おきに 10分まで、 その後 5分おきに 30分まで、 その後 10分おきに 120分までの計 22回行い、 各値をコントロール値 より百分率に換算して求めた。 測定途中に局所麻酔効果が消失し回復が認められ た例については、その時点で測定終了とした。各時点で得られた [P1—N1]は浸潤 麻酔前値を対照値として百分率に換算し、 結果を以下の表 1に示した。 例 4、 7 及び 8については 1群 n=6とし、 平均値として示した。

表中、 単位はパーセントであり、 数値が 100パーセントに近くなつた場合に麻 酔強度が消失したことを示す。対照 1は塩酸リドカイン 2 gを注射用蒸留水 80 mL に溶解し、 塩酸を適量加えて pH4に調整した後、 全量を lOO mLになるように注射 用蒸留水を加えて製造した局所麻酔用組成物であり、対照 2は 100 mL中に塩酸リ ドカイン 2 g、 酒石酸水素ェビネフリン 2.5 mg、 ピロ亜硫酸ナトリウム 60 mg (pH 4)を含む市販の局所麻酔剤 （オーラ注カートリッジ、 昭和薬品化工株式会社製） である。 表 1に示された結果から、 本発明の局所麻酔用組成物 （例 4〜6 ) では ェピネフリンを含む市販の局所麻酔用組成物 （対照 2 ) と同等の麻酔持続時間及 び麻酔強度が得られたことが明らかである。 表 1

産業上の利用可能性

本発明の局所麻酔用組成物は、 ェピネフリンなどのカテコールアミン類を用い ることなく局所麻酔の強度及び持続性が高められており、 抜歯などの短時間の歯 科手術や口腔外科手術を行うための安全な局所麻酔用組成物として有用である。

Claims

請求の'範 囲

1 . 有効成分である局所麻酔薬と酸性ムコ多糖類及びセルロース誘導体からなる 群から選ばれる麻酔作用持続剤とを含み、 カテコールアミン類を含有しない局所 麻酔用組成物。

2 . 口腔内外科用又は歯科用の請求の範囲第 1項に記載の局所麻酔用組成物。

3 . 局所麻酔薬が塩酸リドカインである請求の範囲第 1項又は第 2項に記載の局 所麻酔用組成物。

4 . 酸性ムコ多糖類がコンドロイチン硫酸ナ卜リゥムである請求の範囲第 1項な いし第 3項のいずれか 1項に記載の局所麻酔用組成物。

5 . セルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求の範囲 第 1項ないし第 3項のいずれか 1項に記載の局所麻酔用組成物。

6 . 酸性ムコ多糖類及びセルロース誘導体からなる群から選ばれる局所麻酔薬の 作用持続剤。

7 . 局所麻酔薬が塩酸リドカインである請求の範囲第 6項に記載の作用持続剤。