PL193687B1 - Nowy związek, S-podstawiony tioester kwasu 11beta-benzaldoksymo-estra-4,9-dieno-weglowego, sposób otrzymywania nowego związku, S-podstawionego tioestru kwasu 11beta-benzaldoksymo-estra-4,9-dieno-węglowego, kompozycje farmaceutyczne oraz zastosowanienowego związku, S-podstawionego tioestru kwasu 11beta-benzaldoksymo-estra-4,9-dieno-węglowego - Google Patents
Nowy związek, S-podstawiony tioester kwasu 11beta-benzaldoksymo-estra-4,9-dieno-weglowego, sposób otrzymywania nowego związku, S-podstawionego tioestru kwasu 11beta-benzaldoksymo-estra-4,9-dieno-węglowego, kompozycje farmaceutyczne oraz zastosowanienowego związku, S-podstawionego tioestru kwasu 11beta-benzaldoksymo-estra-4,9-dieno-węglowegoInfo
- Publication number
- PL193687B1 PL193687B1 PL99342449A PL34244999A PL193687B1 PL 193687 B1 PL193687 B1 PL 193687B1 PL 99342449 A PL99342449 A PL 99342449A PL 34244999 A PL34244999 A PL 34244999A PL 193687 B1 PL193687 B1 PL 193687B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- benzaldehyde
- oxoester
- carbonyl
- oxime
- ethylthio
- Prior art date
Links
- -1 S-substituted thiole esters Chemical class 0.000 title claims abstract description 77
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- UPULOMQHYQDNNT-UHFFFAOYSA-N 5h-1,3-oxazol-2-one Chemical compound O=C1OCC=N1 UPULOMQHYQDNNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 151
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 145
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims description 104
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 52
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 34
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 10
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004706 n-propylthio group Chemical group C(CC)S* 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 230000009245 menopause Effects 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 claims description 4
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 claims description 4
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 3
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001540 azides Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 64
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 32
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 19
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 12
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 description 9
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 8
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 7
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 7
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 4
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 4
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- VKTIONYPMSCHQI-XAGFEHLVSA-N 13,14-dihydro-15-keto-PGF2alpha Chemical compound CCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O VKTIONYPMSCHQI-XAGFEHLVSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 3
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 3
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 3
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 3
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 3
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 2
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002521 anti-luteolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001838 anti-progestagenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N benzoic anhydride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 230000014493 regulation of gene expression Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N (+)-(9alpha,11alpha,13E,15S)-9,11,15-trihydroxyprost-13-en-1-oic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HMXQIFUGFZEJEO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-3-one Chemical compound O=C1CNC=C1 HMXQIFUGFZEJEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMRUEERHTJWSIH-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrole-3-thione Chemical compound S=C1CNC=C1 HMRUEERHTJWSIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYTZRYEBVHVLE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxol-2-one Chemical compound O=C1OC=CO1 VAYTZRYEBVHVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRBXQRSKYFIXCZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiol-2-one Chemical compound O=C1OC=CS1 WRBXQRSKYFIXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAJDXKBYZZGECL-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolan-2-one Chemical compound O=C1OCCS1 DAJDXKBYZZGECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCOPAESEGCGTKM-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazol-4-one Chemical compound O=C1COC=N1 KCOPAESEGCGTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMURLIQHQSKULR-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidine-2-thione Chemical compound S=C1NCCO1 UMURLIQHQSKULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetyl isocyanate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)N=C=O GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydro-4H-imidazol-4-one Chemical compound O=C1CNC=N1 CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000037853 Abnormal uterine bleeding Diseases 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000827 Anterior Pituitary Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010001897 Anterior Pituitary Hormones Proteins 0.000 description 1
- 206010061692 Benign muscle neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004458 Myoma Diseases 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940123788 Progesterone receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229940127411 Steroid Receptor Modulators Drugs 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008309 acetone / ethanol Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000003329 adenohypophysis hormone Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000001557 animal structure Anatomy 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000010405 clearance mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 208000023965 endometrium neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-M ethanethiolate Chemical compound CC[S-] DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000016548 negative regulation of prostaglandin secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940075065 polyvinyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000027272 reproductive process Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/006—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Nowy zwiazek, S-podstawiony tioester kwasu 11ß-benzaldoksymo-estra-4,9-dieno-weglowego o wzorze I: gdzie: R 1 oznacza rodnik alkilowy majacy od 1 do 6 atomów wegla, R 2 oznacza rodnik alkilowy majacy od 1 do 3 atomów wegla; R 3 oznacza grupe hydroksylowa albo grupe O-alkilowa majaca od 1 do 6 atomów R 4 oznacza grupe -(CH 2) nCH 2Y, gdzie n=0, 1 albo 2; Y oznacza atom fluoru, chloru, bromu, jodu, grupe cyjanowa, aminowa lub azydkowa, albo rodnik -OR 6 , -SR 6 , albo -O(CO)SR 6 ; gdzie R 6 oznacza atom wodoru albo rodnik alkilowy majacy od 1 do 6 atomów wegla, albo R 3 i R 4 razem tworza piecio- albo szescioczlonowy pierscien, który jest grupa oksazolino-2-onowa albo oskazolidyno-2-tioninowa albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe S-podstawione tioloestry kwasu 11b-benzaldoksymo-estra-4,9-dienowęglowego i ich farmaceutycznie akceptowalne sole, sposób ich otrzymywania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i zastosowanie nowych związków.
Z europejskich opisów patentowych nr EP-A-0 648 778 i EP-A-0 646 779 są znane estry, estry kwasu węglowego i uretany 11b-benzaldoksymo-estra-4,9-dienów. Opisane tu związki mają aktywność przeciwdziałającą ciąży.
Antyprogestageny są steroidami, które podobnie jak progesteron i inne substancje wpływające na przebieg ciąży, mają wysokie powinowactwo wiązania z receptorami progesteronu. Jednakże antyprogestageny różnią się od progesteronu tym, że związanie ich z receptorem progesteronu nie prowadzi do typowych efektów fizjologicznych, jakie zachodzą z udziałem tego receptora, jednocześnie progesteron nie tworzy wiązań z receptorem i w ten sposób działanie progesteronu jest hamowane. Z literatury naukowej wiadomo, że oprócz usuwania progesteronu ze jego miejsca wiązania, decydującą rolę odgrywają tutaj zakłócenia funkcji receptora w regulacji ekspresji genów (Klein-Hitpass, L., Cato, A.C.B., Henderson, D., Ryffel, U.: Nucleic Acid Res. 19 (1991), 1227-1234; Horwitz, K.B.: Endocrine, Rev. 13 (1992) 146); McDonnell D. P.: Trends Endocrinol. Metab. 6 (1995) 133-138).
Odnośnie wspomnianego aspektu należy zaznaczyć, że znane związki antagonistyczne, na przykład ZK 98299 = Onapriston (DE-OS-35 04421) i RU 486 = Mifepriston (EP-A-0 057 115), różnią się między sobą na poziomie molekularnym (związki antagonistyczne typu l / typu II). Mianowicie w przypadku antagonistów typu l (na przykład onapriston) kompleks hormon-receptor nie wiąże się dalej albo wiąże labilnie z elementami odpowiadającymi na hormony, co następuje w przypadku typu II (na przykład RU 486). Antygestageny, które nie wpływają na wiązanie receptora z DNA, mogą mieć działanie podobne do działania progesteronu, natomiast w przypadku zakłócenia wiązania DNA z receptorem, działanie takie nie jest możliwe.
Wpływ poszczególnych antagonistów progesteronu na aktywność regulacji ekspresji genów może zachodzić także drogą mechanizmów, które rozpoczynają się na poziomie białka receptora. W różnych badaniach wykazano, że w aktywności kompleksów antagonista/receptor w regulacji ekspresji genów bierze udział cyklicznie AMP. W przypadku wysokich stężeń c-AMP następuje aktywacja w tkankach kompleksów antagonista/receptor, natomiast przy niższych stężeniach aktywność receptora w regulacji ekspresji genów pozostaje zahamowana. Występowanie odpowiedniego działania zależy oczywiście od danej substancji. Wytworzenie wyższych stężeń c-AMP (in vitro) prowadzi w przypadku niektórych antygestagenów do działania częściowo agonistycznego, natomiast w przypadku innych substancji w ich działaniu nie bierze udziału c-AMP (Sartorius, CA., Tang, L., Takimoto, GS., Horwitz, KB.: J Biol. Chem 268 (1993) 9262-9266; Sobek, L., Kaufmann, G., Schubert, G. i Oettel, M., 79 Annual Meeting of the Endocrine Society 1997, 3-452, 549).
Różnice na poziomie molekularnym ujawniają się także w farmakodynamicznych właściwościach związków antagonistycznych progesteronu. Wykazano to poprzez bardzo odmienne właściwości farmakodynamiczne substancji, które są bardzo dobrze scharakteryzowane in vivo i in vitro, takich jak onapriston i mifepriston (RU 486) [Elger, W., W., Neff, G., Beier, S., Fahnrich, M., Grundel, M. i wsp. w Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction, pod red. Puri, C.P. i Van Look, P.F.H. (1994) 303-328.
Progesteron odgrywa rolę decydującą w sterowaniu układami organów uczestniczących w procesach reprodukcji. Dotyczy to morfologicznych procesów przebudowy w drogach rodnych i gruczole sutkowym, regulacji hormonów przedniego płata przysadki albo zahamowania i aktywacji procesów narodzin. Funkcje te mają różną czułość względem progesteronu. Procesy, które zachodzą przy bardzo niskich poziomach progesteronu, zasługują pod względem farmakologii antygestagenów na szczególne potraktowanie. „Czyste związki antagonistyczne progesteronu typu l mogą powodować działanie, które można uzyskać przy zerowej dawce stosując związki antagonistyczne wykazujące częściową agonistyczność. Jest tak na ogół wtedy, gdy próg danej aktywności jest niewielki, to jest poniżej częściowej aktywności agonistycznej związku antagonistycznego progesteronu. Przeciwnie, istnieje możliwość, że w wyniku działania związków antagonistycznych progesteronu typu II obserwuje się efekty, które powodowane są nie przez zahamowanie, lecz przez aktywację receptora progesteronu. Przy takim samym dawkowaniu tego związku antagonistycznego hamowane jest działanie progesteronu, które zachodzi przy wysokim stężeniu w tkankach.
PL 193 687 B1
Przykładem pierwszego wymienionego przypadku jest wydzielanie prostaglandyny przez macicę świnki morskiej podczas cyklu menstruacyjnego. Wydzielanie to jest stymulowane pod koniec cyklu przez najniższy poziom progesteronu we krwi. Tylko czyste związki antagonistyczne progesteronu typu l są w stanie tak dalece zahamować wydzielanie prostaglandyny przez macicę świnki morskiej, tak że całkowicie hamuje się powrotne tworzenie się ciałka żółtego (Elger, W., Neef, G., Beier, S., Fahnrich, M., Grundel, M. i wsp. w: Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction, pod red. Puri, C.P. i Van Look, P.F.H. 1994 303-328). Substancje częściowo agonistyczne hamują ten proces w niewielkim stopniu albo w ogóle go nie hamują.
Antagonista progesteronu RU 486 różnie wpływa na funkcje rozrodczą u człowieka, co jest istotne dla stosowania odpowiedniej terapii. Substancje te tak silnie hamują działanie progesteronu, że w wyniku ich zastosowania w trakcie ciąży dochodzi do poronienia. Taką aktywność poronną albo wywołującą bóle porodowe wzmacnia się znacznie przez jednoczesne albo kolejne podanie prostaglandyny (Van Look, P.F.A.; Bygdeman, M.: Oxf. Rev. Reprod. Biol. 11 (1989), 1-60; Elger, W., Neef, G., Beier, S., Fahnrich, M., Grundel, M. i wsp. w: Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction, pod red. Puri, C.P. i Van Look, P.F.H. 1994, 303-328). Odpowiednie działania mogą być dostatecznie wyjaśnione poprzez regulującej przebieg ciąży funkcji progesteronu w czasie ciąży.
Ponadto, RU 486 i inne antygestageny wykazują działanie, w którym mechanizm usuwania progesteronu nie jest potwierdzony tak jednoznacznie. Dotyczy to przede wszystkim działania w cyklu menstruacyjnym w fazach, w których poziomy progesteronu we krwi są bardzo niskie. Należy tu wymienić zwłaszcza dwa zjawiska, a mianowicie zahamowanie owulacji (Croxatto, H. B., Salvatierra; A.M.; Croxatto, H.D.; Fuentealba, A.,: Hum. Reprod. 8 (1993), 201-207) i zahamowanie indukowanego przez estrogeny rozrostu nabłonka genitaliów, a zwłaszcza nabłonka błony śluzowej macicy (Wolf, J.P., Hsiu, J.G., Andersen, T.L., Ulmann, A., Baulieeu, E.E. i Hodgen, G.D.: Fertiiity & Sterility 52 (1989) 1055-1060). Odpowiednie działania mają główne znaczenie w stosowaniu antygestagenów, zwłaszcza w strategiach przeciwowulacyjnych przy regulacji płodności, odwracalnego wywołania braku miesiączki, na przykład w terapii gruczolistości (endometriozy) oraz do znoszenia niepożądanych działań estrogennych w śluzówce macicy w ramach leczenia zastępczego estrogenami przy klimakterium. W przypadku terapeutycznego stosowania antagonistów typu II, takich jak RU 486, niekorzystne jest sprzężenie działania poronnego i wywołującego bóle porodowe z aktywnością agonistyczną względem progesteronu, a zwłaszcza przeciwowulacyjnymi i hamującymi namnażanie.
Stąd zadaniem niniejszego wynalazku jest opracowanie związków, które pokonują wyżej przedstawione niedogodności.
Przedmiotem wynalazku jest nowy związek, S-podstawiony tioester kwasu 11b-benzaldoksymoestra-4,9-dieno-węglowego o wzorze l:
w którym:
1
R1 oznacza rodnik alkilowy mający od 1 do 6 atomów węgla, 2
R2 oznacza rodnik alkilowy mający od 1 do 3 atomów węgla;
3
R3 oznacza grupę hydroksylową albo grupę O-alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla,
R4 oznacza grupę -(CH2)nCH2Y, gdzie n=0, 1 albo 2;
Y oznacza atom fluoru, chloru, bromu, jodu, grupę cyjanową, aminową lub azydkową, albo rodnik -OR6, -SR6, albo -O(CO)SR6; gdzie
PL 193 687 B1
R6 oznacza atom wodoru albo rodnik alkilowy mający od 1 do 6 atomów węgla, albo R3 i R4 razem tworzą pięcio- albo sześcioczłonowy pierścień, który jest grupą oksazolino-2-onową albo oskazolidyno-2-tioninową albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie R2 oznacza grupę metylową albo etylową.
Związek według wynalazku jest korzystnie wybrany z grupy obejmującej: 1-(E)[O-(metylotio)karbonylo]oksym 4-[17b -metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(metylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(Z)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(etylotio)karbonylo)oksym 4-[17b-metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(n-propylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(metylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-metoksy-17a-(n-propoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)(O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(i-propoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(metoksyetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)-[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(azydometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(chlorometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(metylotio)karbonyl)oksym 4-[17b-etoksy-17a-(chlorometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(cyjanometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(etylotiometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(metylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(etylotiometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-etoksy-17a-(metylotiometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b -hydroksy-17a-[(etylotiokarbonylooksy)metylo-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]benzaldehydu,
1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(aminometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu oraz
1-(E)-[O-(etylotio)karbonylo]oksym (17R)-4-(3-oksoestra-4,9-dien-17-spiro-5'-oksazolidyno-2'-on-11b-ylo)-benzaldehydu.
Inną odmianą wynalazku jest sposób otrzymywania nowego związku, S-podstawionego tioestru kwasu 11b-benzaldoksymo-estra-4,9-dieno-węglowego o wzorze l:
PL 193 687 B1
gdzie
R1 oznacza rodnik alkilowy mający od 1 do 6 atomów węgla, 2
R2 oznacza rodnik alkilowy mający od 1 do 3 atomów węgla;
3
R3 oznacza grupę hydroksylową albo grupę O-alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla,
R4 * oznacza grupę -(CH2)nCH2Y, gdzie n=0,1 albo 2;
Y oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, grupę cyjanową, grupę aminową lub, grupę azydkową, albo rodnik -OR6, -SR6, albo -O(CO)SR6; gdzie R6 oznacza atom wodoru albo rodnik alkilowy mający od 1 do 6 atomów węgla, albo R3 i R4 razem tworzą pięcio- albo sześcioczłonowy pierścień, który jest grupą oksazolino-2-onową albo oskazolidyno-2-tioninową albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, który obejmuje etapy w których prowadzi się w rozpuszczalniku reakcję pochodnej kwasu mrówkowego o wzorze (III) Nuc-(CO)-SR1 (III), 1 gdzie Nuc oznacza grupę nukleofilową, R1 ma znaczenie jak zdefiniowano powyżej, ze związkiem o wzorze (II):
3 4 gdzie R2, R3 i R4 mają znaczenie jak zdefiniowano powyżej, po czym przekształca się do związku o wzorze (I).
Korzystnie w sposobie według wynalazku rozpuszczalnikiem jest trzeciorzędowa amina, a reakcję prowadzi się w temperaturze od 20°C do 80°C.
Reakcję korzystnie prowadzi się stosując tioestry kwasu chloromrówkowego, jako aminę trzeciorzędową stosuje się pirydynę albo trietyloaminę, a temperatura jest w zakresie 20°C do 40°C. Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca stały albo płynny nośnik, która jako środek aktywny zawiera S-podstawiony tioester kwasu 11b-benzaldoksymo-estra4,9-dieno-węglowego o wzorze l:
PL 193 687 B1
gdzie
R1 oznacza rodnik alkilowy mający od 1 do 6 atomów węgla, 2
R2 oznacza rodnik alkilowy mający od 1 do 3 atomów węgla;
3
R3 oznacza grupę hydroksylową albo grupę O-alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla,
R4 oznacza grupę -(CH2)nCH2Y, gdzie n=0, 1 albo 2;
Y oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, grupę cyjanową, grupę aminową lub, grupę azydkową, albo rodnik -OR6, -SR6, albo -O(CO)SR6; gdzie R6 oznacza atom wodoru albo rodnik alkilowy mający od 1 do 6 atomów węgla, albo R3 i R4 razem tworzą pięcio- albo sześcioczłonowy pierścień, który jest grupą oksazolino-2-onową albo oskazolidyno-2-tioninową albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna zawiera jako środek aktywny związek wybrany z grupy obejmującej:
1-(E)[O-(metylotio)karbonylo]oksym 4-[17b -metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(metylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(Z)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(etylotio)karbonylo)oksym 4-[17b-metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(n-propylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(metylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-metoksy-17a-(n-propoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)(O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(i-propoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(metoksyetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)-[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(azydometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(chlorometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(metylotio)karbonyl)oksym 4-[17b-etoksy-17a-(chlorometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(cyjanometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(etylotiometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
PL 193 687 B1
1-(E)[O-(metylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(etylotiometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-etoksy-17a-(metylotiometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(etylotiokarbonylooksy)metylo-3-okso-estra-4,9-dien-11b-ylo]benzaldehydu,
1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(aminometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu oraz
1-(E)-[O-(etylotio)karbonylo]oksym (17R)-4-(3-oksoestra-4,9-dien-17-spiro-5'-oksazolidyno-2'-on-11b-ylo)-benzaldehydu.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie nowego związku, S-podstawionego tioesteru kwasu 11b-benzaldoksymo-estra-4,9-dieno-węglowego, o wzorze l:
gdzie
R1 oznacza rodnik alkilowy mający od 1 do 6 atomów węgla, 2
R2 oznacza rodnik alkilowy mający od 1 do 3 atomów węgla;
3
R3 oznacza grupę hydroksylową albo grupę O-alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla,
R4 oznacza grupę -(CH2)nCH2Y, gdzie n=0, 1 albo 2;
Y oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, grupę cyjanową, grupę aminową lub, grupę azydkową, albo rodnik -OR6, -SR6, albo -O(CO)SR6; gdzie
R6 oznacza atom wodoru albo rodnik alkilowy mający od 1 do 6 atomów węgla, albo R3 i R4 razem tworzą pięcio- albo sześcioczłonowy pierścień, który jest grupą oksazolino-2-onową albo oskazolidyno-2-tioninową albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia u kobiet endometriozy, mięsakowatości macicy, bolesnego miesiączkowania, zespołu przedmiesiączkowego, do indukcji odwracalnej braku miesiączki, bez niedoboru estrogenu i do terapii zastąpienia hormonów w okresie menopauzy.
Korzystnie związek jest wybrany z grupy obejmującej:
1-(E)[O-(metylotio)karbonylo]oksym 4-[17b -metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(metylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-behzaldehydu,
1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(Z)[O-(etylotio)karbonylo]oksym -11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(etylotio)karbonylo)oksym -11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(n-propylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9 -dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(metylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-metoksy-17a-(n-propoksymetylo)-3-oksoestra-4,9 -dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
4-[17b-metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien4-[17b-metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien8
PL 193 687 B1
1-(E)(O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(i-propoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(metoksyetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)-[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(azydometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(chlorometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(metylotio)karbonyl)oksym 4-[17b-etoksy-17a-(chlorometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(cyjanometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(etylotiometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(metylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(etylotiometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-etoksy-17a-(metylotiometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(etylotiokarbonylooksy)metylo-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]benzaldehydu,
1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(aminometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu oraz
1-(E)-[O-(etylotio)karbonylo]oksym (17R)-4-(3-oksoestra-4,9-dien-17-spiro-5'-oksazolidyno-2'-on-11b-ylo)-benzaldehydu.
W korzystnym rozwiązaniu zastosowania, w terapii zastąpienia hormonów w okresie menopauzy związek według wynalazku jest stosowany w połączeniu z estrogenami.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto zastosowanie S-podstawionego tioestru kwasu 11b-benzaldoksymo-estra-4,9-dieno-węglowego o wzorze l:
gdzie
R1 oznacza rodnik alkilowy mający od 1 do 6 atomów węgla, 2
R2 oznacza rodnik alkilowy mający od 1 do 3 atomów węgla;
3
R3 oznacza grupę hydroksylową albo grupę O-alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla,
R4 oznacza grupę -(CH2)nCH2Y, gdzie n=0, 1 albo 2;
Y oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, grupę cyjanową, grupę aminową lub, grupę azydkową, albo rodnik -OR6, -SR6, albo -O(CO)SR6; gdzie R6 oznacza atom wodoru albo rodnik alkilowy mający od 1 do 6 atomów węgla, albo R3 i R4 razem tworzą pięcio- albo sześcioczłonowy pierścień, który jest grupą oksazolino-2-onową albo oskazolidyno-2-tioninową albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól do wytwarzania kompozycji antykoncepcyjnej. Korzystnie związek jest wybrany z grupy obejmującej:
PL 193 687 B1
4-[17b-metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien4-[17b-metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien4-[17b-metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien4-[17b-hydroksy-17a-(metoksyetylo)-3-oksoestra-4,9-dien4-[17b-hydroksy-17a-(azydometylo)-3-oksoestra-4,9-dien4-[17b-hydroksy-17a-(chlorometylo)-3-oksoestra-4,9-dien4-[17b-etoksy-17a-(chlorometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b4-[17b-hydroksy-17a-(cyjanometylo)-3-oksoestra-4,9-dien4-[17b-hydroksy-17a-(etylotiokarbonylooksy)metylo-3-okso4-[17b-hydroksy-17a-(aminometylo)-3-oksoestra-4,9-dien1-(E)[O-(metylotio)karbonylo]oksym 4-[17b -metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9
-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(metylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9
-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym -11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(Z)[O-(etylotio)karbonylo]oksym -11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(etylotio)karbonylo)oksym -11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(n-propylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9 -dien-11b-ylo]-behzaldehydu,
1-(E)[O-(metylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-metoksy-17a-(n-propoksymetylo)-3-oksoestra-4,9 -dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)(O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(i-propoksymetylo)-3-oksoestra-4,9 -dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym -11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)-[O-(etylotio)karbonylo]oksym -11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym -11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(metylotio)karbonyl)oksym -ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym -11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(etylotiometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(metylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(etylotiometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-etoksy-17a-(metylotiometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,
1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym -estra-4,9-dien-11b-ylo]benzaldehydu,
1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym -11b-ylo]-benzaldehydu oraz
1-(E)-[O-(etylotio)karbonylo]oksym (17R)-4-(3-oksoestra-4,9-dien-17-spiro-5'-oksazolidyno-2'-on-11b-ylo)-benzaldehydu.
Szczególnie korzystne są związki według wynalazku, w których pierścień stanowi heterocykl z grupy obejmującej oksazolidynon, oksazolinon, tiazolidynon, tiazolinon, imidazolidynon, imidazolinon, 1,3-dioksolanon, 1,3-dioksolenon, 1,3-oksatiolanon, 1,3-oksatiolenon, pirolidynon, pirolinon, oksazolidynotion, oksazolinotion, tiazolidynotion, tiazolinotion, imidazolidynotion, imidazolinotion, dioksolanotion, pirolidynotion i pirolinotion.
Jeszcze korzystniejsze są związki, w których pięcioczłonowy pierścień jest oksazolidynonem-2 albo oksazolidynotionem-2.
Wytwarzanie związków wyjściowych o wzorze ogólnym II prowadzi się, jeżeli nie podano inaczej, zgodnie z opisem dokumentów patentowych nr EP-A-0 648 778 albo EP-A-0 646 779.
Wytwarzanie farmaceutycznie akceptowalnych soli prowadzi się w znany sposób. Jako typowe, fizjologicznie akceptowalne, nieorganiczne i organiczne kwasy stosuje się na przykład kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas siarkowy, kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas jabłkowy, kwas cytrynowy, kwas salicylowy, kwas adypinowy i kwas benzoesowy. Inne odpowiednie kwasy opisano na przykład w Fortschritte der Arzneimittelforschung, tom 10, strony 224-225, Birkhauser Verlag, Bazylea i Stuttgart, 1966, oraz w Journal of Pharmaceutical Sciences, tom 66, strony 1-5 (1977).
Sole addycyjne z kwasami otrzymuje się typowo w znany sposób drogą mieszania wolnej zasady albo jej roztworów z odpowiednim kwasem albo jego roztworami w rozpuszczalniku organicznym,
PL 193 687 B1 na przykład niższym alkoholu, takim jak metanol, etanol, n-propanol albo izopropanol albo niższym ketonie, takim jak aceton, metyloetyloketon albo metyloizobutyloketon, albo eterze, takim jak eter dwuetylowy, czterowodorofuran albo dioksan. W celu lepszego oddzielenia kryształów można stosować także mieszaniny wymienionych rozpuszczalników. Poza tym fizjologicznie akceptowalne wodne roztwory soli addycyjnych z kwasami związku o wzorze l można wytwarzać w wodnym roztworze kwasu.
Sole addycyjne z kwasami związków o wzorze ogólnym l można przeprowadzać w wolną zasadę w znany sposób, na przykład za pomocą zasad albo wymieniaczy jonowych. Z wolnej zasady otrzymuje się inne sole na drodze reakcji przemiany z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami, zwłaszcza takimi, które są odpowiednie do tworzenia terapeutycznie przydatnych soli. Wymienione oraz inne sole nowego związku według wynalazku, takie jak na przykład pikrynian, mogą służyć także do oczyszczania wolnej zasady, poprzez przeprowadzenie wolnej zasady w sól, którą oddziela się i z niej ponownie uwalnia zasadę.
Środki lecznicze według wynalazku wytwarza się ze zwykłymi stałymi albo ciekłymi substancjami nośnikowymi i ewentualnie rozcieńczalnikami i zwykle stosowanymi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi zgodnie z pożądanym rodzajem zastosowania w odpowiedniej dawce i w znany sposób. Korzystne kompozycje uzyskuje się w postaci podawania, odpowiedniej do zastosowania doustnego. Takimi postaciami podawania są na przykład tabletki, tabletki powlekane, drażetki, kapsułki, pigułki, proszki, roztwory albo zawiesiny albo postacie o przedłużonym działaniu.
Oczywiście brane są pod uwagę także kompozycje pozajelitowe, takie jak roztwory do zastrzyków. Ponadto jako kompozycje należy wymienić także czopki.
Odpowiednie tabletki można otrzymywać na przykład drogą mieszania substancji czynnej ze znanymi materiałami pomocniczymi, na przykład dekstrozą, cukrami, sorbitem, mannitem, poliwinylopirolidonem, środkami rozsadzającymi, takimi jak skrobia kukurydziana albo kwas alginowy, środkami wiążącymi, takimi jak skrobia albo żelatyna, środkami poślizgowymi, takimi jak stearynian magnezu albo talk, i ewentualnie środkami, które prowadzą do przedłużonego działania, takimi jak karboksylopolimetylen, karboksymetyloceluloza, octanoftalan celulozy albo polioctan winylu. Tabletki mogą składać się także z kilku warstw.
Drażetki można wytwarzać odpowiednio drogą powlekania rdzeni wytworzonych analogicznie do tabletek za pomocą środków stosowanych zwykle przy powłokach drażetek, takimi jak na przykład poliwinylopirolidon albo szelak, guma arabska, talk, dwutlenek tytanu albo cukier. Osłonka drażetki może składać się przy tym z kilku warstw, przy czym stosować można na przykład substancje pomocnicze wymienione przy tabletkach.
Roztwory albo zawiesiny z substancją czynną według wynalazku można w celu polepszenia smaku zadać takimi substancjami jak sacharyna, cyklaminian albo cukier i ewentualnie substancjami aromatycznymi, takimi jak wanilina albo wyciąg pomarańczowy. Ponadto można je mieszać z takimi zawiesinowymi substancjami pomocniczymi, jak karboksymetyloceluloza sodowa, albo ze środkami konserwującymi, takimi jak kwas p-hydroksybenzoesowy.
Przygotowanie kapsułek może odbywać się drogą mieszania substancji leczniczej z nośnikami, takimi jak cukier mlekowy albo sorbit, które następnie wprowadza się do kapsułki.
Wytwarzanie czopków odbywa się na przykład drogą zmieszania substancji czynnej z odpowiednimi materiałami nośnikowymi, takimi jak obojętne tłuszcze albo poliglikole etylenowe, albo ich pochodne.
Związki według wynalazku o wzorze ogólnym l wiążą się z receptorem progesteronowym (porównaj tabela 1) i mają one w porównaniu z RU 486 wyraźnie zmniejszone działanie przeciwglukokortykoidowe, wykazane przez zmniejszone wiązanie receptora glukokortykoidowego in vitro (porównaj tabela I).
PL 193 687 B1
Tabel a 1
Wiązanie z receptorem S-podstawionych tioloestrów kwasu 11b-enzaldoksymo-estra-4,9-dienowęglowego
| Związek według przykładu | Względne molowe powinowactwo wiązania RBA (%) z receptorem | Względne molowe powinowactwo wiązania RBA (%) z receptorem |
| 1 (J 1241) | 159 | 49 |
| 2 (J 1247) | 185 | 52 |
| 3 (J 1042) | 164 | 42 |
| 4 (J 1234) | 144 | 53 |
| 5 (J 1240) | 77 | 20 |
| 6 (J 1245) | 64 | 22 |
| 7 (J 1230) | 42 | 2 |
| 8 (J 1244) | 74 | 32 |
| Dla porównania: | ||
| RU 486 | 506 | 685 |
| J 867 | 302 | 77 |
| ZK 98299 | 22 | 39 |
J 867 = 11b-[4-(hydroksyiminometylo)fenylo]-17b-metoksy-17a-metoksymetylo-estra-4,9-dienon-3 (EP-A-0 648 778 i EP-A-0 648 779)
Tabel a 2
Działanie wczesnoporonne u szczurów po podawaniu podskórnym w 5 do 7 dnia ciąży (podawanie 0,2 ml/(zwierzę*dzień) w benzoesanie benzoilu/oleju rącznikowym (1+4 objętościowo)
| Związek według przykładu | Dawka (mg/(zwierzę*dzień) | Całkowite usunięcie Ciąży* | |
| Nośnik | 0/6 | 0 | |
| 2 (J 1247) | 3 | 0/4 | 0 |
| 3 (J 1042) | 10 | 1/5 | 20 |
| 3 | 0/5 | 0 | |
| 1 | 0/5 | ||
| 7 (J 1230) | 3 | 0/5 | 0 |
| 1 | 0/5 | 0 | |
| RU 486 (porównanie) | 3 | 5/5 | 100 |
| 1 | 1/5 | 20 | |
| 0,3 | 0/5 | 0 | |
| J 867 | 3 | 5/5 | 100 |
| (porównanie) | 1 | 5/5 | 100 |
| 0,3 | 0/5 | 0 |
*macice bez płodu N liczba samic zapłodnionych N# liczba samic nieciężarnych
PL 193 687 B1
Niespodziewanie ustalono, że substancje według wynalazku, które miały bardzo wysokie powinowactwo wiązania z receptorem progesteronowym (patrz tabela 1), nie były w stanie albo tylko przy bardzo wysokich dawkach wpływać na przebieg wczesnej ciąży u szczurów. Substancje według wynalazku (takie jak na przykład J 1042) także i przy najwyższych dawkach okazały się niezdolne do zakłócania ciąży u świnek morskich (patrz tabela 3).
Tabela 3
Działanie poronne u świnki morskiej po podskórnym podaniu w 43-44 dniu ciąży
| Substancja według przykładu | Dawka mg/zwierzę/dzień | Całkowite zahamowanie ciąży* | |
| N#/N | % | ||
| 3 (J 1042) | 10 | 0/7 | 0 |
| 30 | 0/7 | 0 | |
| 100 | 0/7 | 0 |
N liczba samic zapłodnionych N# liczba samic nieciężarnych
Związki według wynalazku pomimo wysokiego powinowactwa nie wykazywały żadnego zahamowania rozkładu ciałka żółtego. Zatem niespodziewanie stwierdzono, że związki o wzorze l mają aktywność przeciwowulacyjną i analogiczną do progesteronu u świnek morskich. Inaczej niż w przypadku onapristonu, który u świnki morskiej w okresie cyklu miesiączkowego pomimo wysokiego poziomu progesteronu we krwi indukuje rozrost i zrogowacenie nabłonka pochwy, związki według wynalazku (pomimo niższych poziomów progesteronu we krwi) wykazały pełne zahamowanie rozrostu nabłonka pochwy i ześluzowacenie jako wyraz przewagi progesteronu. W tej strukturze działanie substancji według wynalazku odpowiada efektowi badanych dodatkowo gestagenów (progesteronu względnie lewonorgestrelu).
Odnośnie innych parametrów uzyskanych u świnki morskiej, związki według wynalazku o wzorze l można rozgraniczyć jako skierowane przeciwko „czystym związkom antagonistycznym typu l (onapriston), i przeciwko związkom agonistycznym (progesteron). Podanie onapristonu prowadzi do bardzo niskich poziomów prostaglandyny we krwi, natomiast progesteron i lewonorgestrel do zwiększonego i wydłużonego wydzielania przez macicę PGF2a, co można obserwować we krwi jako podwyższony poziom metabolitu F prostaglandyny (poziom PGMF). PGFM oznacza główny metabolit PGF2a o długim okresie trwania, tworzony przez błonę śluzową macicy. Podanie związków według wynalazku prowadzi do obniżonych poziomów PGFM w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi w okresie cyklu w fazie rozkładu ciałka żółtego i w porównaniu ze zwierzętami traktowanymi gestagenem. Poziomy PGFM nie są jednak tak niskie jak w przypadku zwierząt traktowanych onapristonem.
U królików substancje według wynalazku mają aktywność przekształcania w próbie McPhaila i niespodziewanie, w połączeniu z progesteronem, aktywność przeciwko przekształcaniu w tym samym teście.
Badania doświadczalne na zwierzętach wykazały, że związki antagonistyczne progesteronu według wynalazku mają tak silne, częściowo agonistyczne działanie na receptor progesteronowy, że nie występują już efekty poronne. Niespodziewanie stwierdzono natomiast właściwości, które są istotne w terapii, takie jak na przykład zahamowanie wydzielania prostaglandyny przez macicę, zahamowanie procesów rozrostu w tkankach dróg rodnych oraz właściwości przeciwowulacyjne.
W przypadku opisanego tu typu substancji czynnej proponuje się nazwę „mezoprogestyna, ponieważ określenie „antygestagen sugeruje zgodnie z definicją także właściwości poronne, które w przypadku związków według wynalazku nie mogą być wykazane doświadczalnie na zwierzętach.
Związki według wynalazku są modulatorami receptorów steroidowych o wysokim powinowactwie i wysokiej selektywności. W szczególności są one agonistami albo antagonistami receptorów progesteronowych i androgenowych. Dlatego korzystnie związki według wynalazku o wzorze l stosowane są do wytwarzania leku do leczenia gruczolistości, macicy mięśniakowatej, bolesnego miesiączkowania i zespołu przedmenstruacyjnego w celu wywołania odwracalnego braku miesiączki bez deficytu estrogenów oraz do leczenia zastępczego w trakcie klimakterium (Zamienna terapia hormonalna - Hormone Replacement Therapy, HRT) ewentualnie w połączeniu z estrogenami. Ponadto związki według wynalazku o wzorze ogólnym l można stosować zgodnie z wynalazkiem także w takich nastęPL 193 687 B1 pujących wskazaniach, jak zaburzeniowe krwawienia macicy, krwotok, regulacja płodności i modulacja płodności, mięśniak, mięśniak gładki, osteoporoza, trądzik, nowotwory, takie jak nowotwory sutka, nowotwory błony śluzowej macicy, nowotwory jajników, gruczolistość, przerost sterczą, nowotwory stercza, łysienie uwarunkowane hormonalnie oraz zaburzenia androgenowe i objawy niedoboru.
Wynalazek wyjaśniają następujące przykłady:
Ogólny opis syntezy S-podstawionych pochodnych 11b-benzaldoksymoestra-4,9-dienowych Do 2 mmoli 4-[17b-podstawionego-17a-podstawionego-3-oksoestra-4,9-dienylo-11b]-benzaldehydo-(e albo Z)-oksymu w 10 ml pirydyny dodaje się 3 mmole odpowiedniego S-alkilo(arylo)estru kwasu chloromrówkowego. Całość miesza się w temperaturze pokojowej aż do całkowitej przemiany, wlewa do wody i odsącza wypadający osad, przemywa wodą i suszy. Surowy produkt w celu oczyszczenia poddaje się chromatografii i ewentualnie przekrystalizowaniu.
P r z y k ł a d 1
4-[17b-metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dienylo-11b]-benzaldehydo-1-(E)-[O-(metylotio)karbonylo]-oksym
Wydajność: 71% teoretycznej
Temperatura topnienia: 134-137°C (aceton/eter metylowo-tert-butylowy) aD = + 184°(CHCI3) lR w KBr [cm-1]: 1657 (C=C-C=C-C=O), 1740 (-OC=OSCH3),
UV [MeOH]: lmax 273 nm, e = 24505, log e = 4,39, lmax = 289 nm, e = 22690, log e = 4,36. 1H-NMR: [CHCI3, TMS] (d, ppm): 0,52 (s, 3:H, H-18), 2,40 (s, 3H, SCH3), 3,25 (s, 3H, OCH3),
3,40 (s, 3H, OCH3), 3,42 i 3,57 (2d, 2H, J=10,5Hz, 17a-CH2OCH3, 4,41 (d, 1H, J = 6,9Hz, H-11a), 5,78 (S, 1H, H-45, 7,29 (d, 2H, J=4,5Hz, H-2'), 7,61 (d, 2H, J=7,8 Hz, H-3'), 8,32 (s, 1H, CH=N-OC=OSCH3).
P r z y k ł a d 2
4-[17b-hydroksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dienylo-11b]-benzaldehydo-1-(E)-[O-(me-tylotio)karbonylo]-oksym
Wydajność: 68% teoretycznej
Temperatura topnienia: 186-189°C (aceton) aD = + 230° (CHCI3)
IR w KBr [cm-1]: 1602, 1652 (R-CO-R, Ph, >C=N), 1729 (-S-CO-O-),
UV [MeOH]: lmax 274 nm, e = 30780, log e = 4,49, lmax = 289 nm, e = 28560, log e = 4,55. 1H-NMR [CDCI3, TMS] (d, ppm): 0,52 (s, 3H, H-18), 2,40 (s, 3H, SCH3), 3,21 (d, 1H, J=8,8Hz,
-CH2-O-), 3,41 (s, 3H, -O-CH3), 3,56 (d, 1H, J=8,8Hz, -CH2-O-), 4,42 (d, 1H, J=7,1Hz, H-11), 5,79 (s, 1H, H-4), 7,28 (d, 2H, J=8,1Hz, H-3'), 7,62 (d, 2H, J=8,1Hz, H-2'), 8,32 (s, 1H, -CH=N).
P r z y k ł a d 3
4-[17b-Metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dienylo-11b]-benzaldehydo-1-(E)-[O-(etylotio)karbonylo]-oksym
Wydajność: 70% teoretycznej
Temperatura topnienia: 148-155°C (aceton/heksan) aD = + 235° (CHCI3)
IR w KBr [cm-1]: 1606 (fenyl), 1653 (C=C-C=C-C=O), 1745 (-OCC=OSEt),
UV [MeOH]: lmax 274 nm, e = 31085, log e = 4,49, lmax = 298 nm, e = 28280, log e = 4, 45. 1H-NMR [CDCI3, TMS] (d, ppm): 0,52 (s, 3H, H-18), 1,37 (t, 3H, J=7,5Hz, SCH2CH3), 2,95 (q,
2H, J=4,5 i 15 Hz, SCH2CH3), 3,25 (s, 3H, OCH3), 3,41 (s, 3H, OCH3), 3,42 i 3,57 (2d, 2H, J=10,5 i 10,8Hz, CH2O), 4,41 (d, 1H, J=7,2Hz, H-11a), 5,79 (s, 1H, H-4), 7,27 (d, 2H, J=8,4Hz, H-2'), 7,61 (d, 2H, J=8,4Hz, H-3'), 7,54 (s, 1H, OH), 8,31 (s, 1H, -CH=NOCOSEt).
P r z y k ł a d 4
4-[17b-hydroksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dienylo-11b]-benzaldehydo-1-(E)-[O-(etylotio)karbonylo]-oksym
Wydajność: 74% teoretycznej
Temperatura topnienia: 176-180)° (dichlorometan/esteroctowy), aD = + 226° (CHCI3)
IR w KBr (cm-1): 1600, 1653 (R-CO-R, Ph, >C=N-), 1729 (-S-CO-O-, C=O),
UV (MeOH): lmax = 274 nm, e = 31140, log e = 4,50, lmax =289 nm, e = 28720, log e = 4,46.
PL 193 687 B1 1H-NMR [CDCI3, TMS-3 (d, ppm): 0,52 (s, 3H, H-18), 1,36 (t, 3H, J=7,2Hz, -CH2CH2), 2,73 (dt,
2H, J=1,5, 5,4Hz, H-7), 2,95 (q, 2H, J=7,2Hz, -CH2CH3), 3,21 (d, 1H, J=9,2Hz, -CH2-O-), 3,42 (s, 3H,
-O-CH3), 3,42 (s, 3H, -O-CH3), 3,56 (d, 1H, J=9,2Hz, -CH2O-), 4,41 (d, 1H, J=6,7, H-11), 5,79 (s, 1H,
H-4), 7,27 (d, 2H, J=8,2Hz, H-3'), 7,62 (d, 2H, J=8,2Hz, H-2'), 8,32 (s, 1H, -HC=N).
P r z y k ł a d 5
4-[17B-Hydroksy-17a-(azydometylo)-3-oksoestra-4,9-dienylo-11b)-benzaldehydo-1-(E)-[O-(etylotio)karbonylo]-oksym
Wydajność: 64% teoretycznej
Temperatura topnienia: 168-171°C (aceton), aD = + 197°(CHCI3)
IR w KBr (cm-1): 1658 (C=C-C=C-CO), 1693, 1715 (-OC=OSEt), 2094 (N3)
VU (MeOH): lmax 274 nm, e = 33150, log e = 4,49, lmax 288 nm, e = 28140, log e = 4,45.
1H-NMR [CDCI3, TMS] (d, ppm): 0,54 (s, 3H, H-18), 1,37 (t, 3H, J=7,2Hz, SCH2CH2), 1,61 (s, 1H, OH), 2,95 (q, 2H, J=4,5 i 14,7Hz, CH2CH3), 3,30 i 3,59 (2d, 2H, J=12Hz, 17a-CH2N3), 3,42 (s, 3H, -O-CH3), 4,45 (d, 1H, J=6,9, H-11a), 5,80 (s, 1H, H-4), 7,29 (d, 2H, J=8,4Hz, H-2'), 7,64 (d, 2H, J=8,4Hz, H-3'), 8,32 (s, 1H, CH=N-QC=OSC2H5).
Wytwarzanie związku wyjściowego
Etap A g 4-[3,3-dimetoksy-5a-hydroksy-17(S)-spiroepoksy-estro-9-en-ilo-11b ]-benzaldehydo-1-etylenoketalu zawiesza się w 50 ml glikolu etylenowego i miesza w ciągu 2,5 godziny z 1 g azydku sodu w temperaturze 100°C. Ochłodzony roztwór wprowadza się mieszając do wody, osad odsącza, przemywa obojętnie i suszy. Otrzymuje się 870 mg 4-[17a-azydometylo-3,3-dimetoksy-5a,17bdihydroksyestro-9-en-ilo-17b]-benzaldehydo-1-etylenoketalu w postaci jasno-brązowej pianki, który wykorzystuje się bezpośrednio w następnym etapie.
1H-NMR [CDCI3, TMS]: 0,47 (s, 3H, H-18), 1,87 (s, 1H, OH), 3,21 i 3,23 (2s po 3H, OCH3), 3,22 i 3,54 (2d, 2H, J=10,8Hz, CH2N3), 4,0-4,16 (2m, 4H, etylenoketal), 4,29 (d, 1H, J=7,2Hz, H-11a), 4,68 (s, 1J, OH), 5,76 (s, 1H, CH-ketal), 7,23 (d, 2H, J=8,4Hz, H-2'), 7,38 (d, 2H, J=8,4Hz, H-3').
Etap B
650 mg 4-[17a-azydometylo-3,3-dimetoksy-5a,17b-di-hydroksyestro-9-en-ilo-17b]-benzaldehydo-1-etylenoketalu poddaje się przemianie z 155 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 12 ml acetonu i 1,2ml wody w temperaturze pokojowej. Po dwóch godzinach mieszaninę reakcyjną zobojętnia się wodnym roztworem amoniaku, przy czym wypada osad, który odsącza się i suszy. Krystalizację 4-[17a-azydometylo-17b-hydroksy-3-oksoestra-4,9-dien-ylo-17b]-benzaldehydu prowadzi się z acetonu.
Temperatura topnienia: 197-205°C (aceton), aD = + 156°(CHCI3)
IR w KBr [cm-1]: 1648 (C=C-C=C-C=O), 1712 (CHO), 2100 (N3),
UV [MeOH]: lmax = 203 nm, e = 21143, log e = 4,32, lmax = 263 nm, e = 8338, log e =4, 26, lmax = 299 nm, e = 20712, log e = 4,32, 1H-NMR [CDCI3, TMS] (d, ppm): 0,53 (s, 3H, H-18), 2,04 (s, 1H, OH), 3,21 i 3,60 (2d, 2H, J=12,3Hz, 17a-CH2N3), 4,48 (d, 1H, J=7,2Hz, H-11a), 5,81 (s, 1H, H-4), 7,37 (d, 2H, J=8,4Hz, H-2'), 7,82 (d, 2H, J=8,4Hz, H-3'), 9,98 (s, 1H, CHO).
Etap C
495 mg 4-[17a-zydometylo-17b-hydroksy-3-oksoestra-4,9-dienylo-17b]-benzaldehydu poddaje się przemianie w 5 ml pirydyny i 80 mg chlorowodorku hydroksyloaminy w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do lodowatej wody, odsącza bezbarwny osad, suszy i oczyszcza drogą chromatografii. Otrzymuje się 380 mg oksymu 4-[17a-azydometylo17b-hydroksy-3-oksoestra-4,9-dienylo-17b]-benzaldehydu (E).
Temperatura topnienia: 145-151°C i 193-200°C (eter metylowo-tert-butylowy), aD = + 212°(CHCI3),
IR w KBr [cm-1]: 1643, 1657 (C=C-C=C-C=O), 2099 (N3),
UV [MeOH]: l max 265 nm, e = 21765, log e = 4,34, lmax = 299 nm, e = 22520, log e =4, 35, 1H-NMR [DMSO, TMS] (d, ppm): 0,43 (s, 3H, H-18), 2,04 (s, 1H, OH), 3,09 i 3,40 (2d, 2H, J=12,OHz, 17a-CH2N3), 4,40 (d, 1H, J=6,2Hz, H-11a), 4,74 (s, 1H, OH), 5,68 (s, 1H, H-4), 7,24 (d, 2H, J=8,1Hz, H-2) i 7,51 (d, 2H, J=8,1Hz, H-3'), 8,10 (s, 1H, CH=NOH), 11,16 (2.1H, OH).
PL 193 687 B1
P r z y k ł a d 6
4-[17b-Hydroksy-17a-(chiorometylo)-3-oksoestra-4,9-dienylo-11b]-benzaldehydo-1-(E)-[O-(etylotio)karbonylo]-oksym
Temperatura topnienia: 164-169°C (aceton/eter metylowo-tert-butylowy), aD = + 222° (CHCI3),
IR w KBr [cm-1]: 1595 (fenyl), 1643 (C=C-C=C-C=O), 1740 (-OCC=OSEt),
UV [MeOH]: lmax 273 nm, e = 30950, log e = 4,49, lmax: = 288 nm, e = 28140, log e = 4, 45.
1H-NMR [CDCI3, TMS] (d, ppm): 0,59 (s, 3H, H-18), 1,37 (t, 3H, J=7,5Hz, SCH2CH3), 2,95 (q, 2H, J=4,5 i 15 Hz, SCH2CH3), 3,65, 3,84 (2d, 2H, J=10,8 i 11,1Hz, CH2O), 4,43 (d, 1H, J=7,2Hz, H-11a), 5,80 (s, 1H, H-4), 7,27 (d, 2H, J=8,1Hz, H-2'), 7,64 (d, 2H, J=8,4Hz, H-3'), 8,32 (s, 1H, -CH=NOCOSEt).
P r z y k ł a d 7
4-[17b-Metoksy-17a-(cyjanometylo)-3-oksoestra-4,9-dienylo-11b)-benzaldehydo-1-(E)-[O-(etylotio)karbonylo]-oksym
Wydajność: 75% teoretycznej
Temperatura topnienia: 178-181°C (aceton/eter metylowo-tert-butylowy), aD = + 222° (CHCl3)
IR w KBr [cm-1]: 1595, 1637 (R-CO-R, fenyl, >C-N-), 1736 (-S-CO-O-), 2247 (CH2-CN),
UV [MeOH]: lmax 273 nm, e = 31310, log e = 4,50, lmax = 288 nm, e = 28560, log e = 4,55.
1H-NMR [CDCI3, TMS] (d, ppm): 0,57 (s, 3H, H-18), 1,36 (t, 3H, J=7,5Hz, -CH2CH3), 2,95 (q, 2H, J=4,5 i 15 Hz, -CH2CH3), 4,48 (d, 1H, J=6,7Hz, H-11), 5,80 (s, 1H, H-4), 7,27 (d, 2H, J=8,2Hz, H-3'), 7,64 (d, 2H, J=8,2Hz, H-2').
P r z y k ł a d 8
4-[17b-Hydroksy-17a-[(etylotiokarbonyloksy)metylo]-3-oksoestra-4,9-dienylo-11b]-benzaldehydo-1-(E)-[O-(etylotio)karbbnylo]-oksym
Wydajność: 53% teoretycznej, temperatura topnienia: 152-156°C (aceton), aD = + 166°(CHCI3),
IR w KBr [cm-1]: 1655 (C=C-C=C-C=O), 1691 (-OC=OSEt),
UV [MeOH]: lmax 273 nm, e = 31290, log e = 4,50, lmax = 288 nm, e = 28490, log e = 4,45.
1H-NMR [CDCI3, TMS] (d, ppm): 0,55 (s, 3H, H-18), 1,35 i 1,37 (2t, 2x3H, CH2CH3), 2,13 (s, 1H, OH), 2,40 (s, 3H, SCH3), 2,87-2,99 (m, 4H, 2xCH2CH3), 4,20 i 4,34 (2d, 2H, J=10,8 17a-CH2OCH3), 4,43 (d, 1H, J=6,9Hz, H-11a), 5,80 (s, 1H, H-4), 7,27 (d, 2H, J=8,1Hz, H-2'), 7,64 (d, 2H, J=8,4Hz, H-3'), 8,32 (s, 1H, -CH=N-OC=OSCH3.
Wytwarzanie związku wyjściowego
Etap A g 4-[3,3-dimetoksy-5 a-hydroksy-17(S)-spiroepoksy-estra-9-enylo-17b ]-benzaldehydo-1-etylenoketalu ogrzewa się w ciągu 5 godzin do temperatury 110°C w 65 ml metylopirolidonu z 22 ml 2N NaOH, a na koniec wlewa do lodowatej wody. Następnie mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się estrem octowym, fazę organiczną przemywa obojętnie, suszy i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem.
Ciemny olej oczyszcza się drogą chromatografii. Otrzymuje się 1,13 g 4-[3,3-dimetoksy-5a,17b-dihydroksy-17a-(hydroksymetylo)-estra-9-enylo-11b]-benzaldehydo-1-etylenoketalu w postaci jasnożółtej pianki, którą wykorzystuje się bezpośrednio w następnym etapie.
1H-NMR [CDCI3, TMS] (d, ppm): 0,47 (s, 3H, H-18), 2,04 (s, 1H, OH), 3,21 i 3,22 (2s, po 3H, OCH3), 3,40 i 3,74 (2d, 2H, J=10,8, CH2OH po wymianie HD), 4,0-4,15 (2m, 4H, ketal eylenowy), 4,29 (d, 1H, J=7,2Hz, H-11a), 4,67 (s, 1H, OH), 5,76 (s, 1H, ketal CH), 7,23 (d, 2H, J=8,4Hz, H-2'), 7,37 [d, 2H, J-8.4HZ, H-3').
Etap B
1,13 g 4-[3,3-dimetoksy-5a,17b-dihydroksy-17a-(hydroksymetylo)-estra-9-enylo-11b]-benzaldehydo-1-etylenoketalu rozpuszcza się w 17 ml THF i miesza w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej z 2,0 ml wody i 260 mg kwasu p-toluenosulfonowego. Całość zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem do połowy objętości i mieszając wprowadza roztwór do lodowatej wody. Następnie całość ekstrahuje się estrem octowym, przemywa fazę organiczną do zobojętnienia, suszy i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt przekrystalizowuje się kilkakrotnie z estru octowego. Otrzymuje się 308 mg 4-[17b-hydroksy-17a-(hydroksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dienylo-11b]-benzaldehydu.
PL 193 687 B1
Temperatura topnienia: 211-220°C (ester octowy), aD = + 185° (CHCI3),
IR w KBr [cm-1]: 1661 (C=C-C=C-C=O), 1693 (CH=O), UV [MeOH]: lmax = 264 nm, e = 14516, log e = 4,16, lmax = 299 nm, e = 16180, log e = 4,20.
1H-NMR [CDCI3, TMS] (d, ppm): 0,53 (s, 3H, H-18), 3,4 - 3,8 (2m, 2H, CH2O, 4,65 d i 4,95 d po dodaniu TAI: J=12,0Hz), 4,43 (d, 1H, J=7,2Hz, H-11a), 5,80 (s, 1H, H-4), 7,38 (d, 2H, J=8,1Hz, H-2'), 7,81 (d, 2H, J=8,4Hz, H-3'), 9,97 (s, 1H, CH=O).
Etap C
752 mg 4-[17b-hydroksy-17a-(hydroksymetylo)-3-okso-estra-4,9-dienylo-11b]-benzaldehydu poddaje się w ciągu 40 minut w temperaturze pokojowej z mieszaniem przemianie w 8 ml pirydyny w atmosferze argonu z 128 mg chlorowodorku hydroksyloaminy. Następnie roztwór wlewa się do lodowatej wody, a osad odsącza, przemywa i suszy. Otrzymuje się 690 mg oksymu 4-[17b-hydroksy-17a-(hydroksymetylo)-3-okso-estra-4,9-dienylo-11b]-benzaldehydu (E).
Temperatura topnienia: 193-204°C (ester octowy/eter metylowo-tert-butylowy), aD = + 237° (MeOH),
IR w KBr [cm-1]: 1637, 1650, 1657 (C=C-C=C-C=O),
UV [MeOH]: lmax 264 nm, e = 20503, log e = 4,31, lmax = 299 nm, e = 20020, log e = 4,3.
P r z y k ł a d 9
4-[17b-Hydroksy-17a-(etylotiometylo)-3-oksoestra-4,9-dienylo-11b]-benzaldehydo-1-(E)-[O-(etylotio)karbonylo]-oksym
Wydajność: 73% teoretycznej,
Temperatura topnienia: 138-141°C (aceton/EtOH), aD = + 184°(CHCI3),
IR w KBr [cm-1]: 1602 (fenyl), 1648, 1650 (C=C-C=C-C=O), 1731, 1737 (OC=OSEt),
UV [MeOH]: lmax = 274 nm, e = 31420, log e = 4,50, lmax = 288 nm, e = 28750, log e = 4,46, lmax = 297 nm, e = 28220, log e =4, 45.
1H-NMR [CDCI3, TMS] (d, ppm): 0,55 (s, 3H, H-18), 1,29 (t, 3H, J=7,2Hz, SCH2CH3), 1,37 (t, 3H, J=7,2Hz, SCH2CH3), 2,60 [q, 2H, J=7,2Hz i J=14,7Hz, SCH2CH3), 2,71 i 2,96 (2d, 2H, J=12,9Hz, 17a-CH2SC2CH3), 2,85 (s, 1H, OH), 2,95 (m, 2H, SCH2CH3), 4,44 (d, 1H, J=7,2Hz, H-11a), 5,79 (s, 1H, H-4), 7,27 (d, 2H, J=8,4Hz, H-2'), 7,63 (d, 2H, J=8,4Hz, H-3'), 8,32 (s, 1H, CH=NOR).
Wytwarzanie związku wyjściowego
Etap A
1,48 g 4-[3,3-dimetoksy-5a-17(S)-spiroepoksyestra-9-enylo-11b]-benzaldehydo-1-etylenoketalu ogrzewa się do temperatury 80°C mieszając w ciągu 2 godzin z 500 mg tioetanolanu sodu w 15 ml DMSO. Następnie całość wlewa się do lodowatej wody, odsącza i przemywa do uzyskania pH obojętnego. Po wysuszeniu otrzymuje się 1,47 g 4-[3,3-dimetoksy-5a,17b-dihydroksy-17a-(etylotiometylo)estra-9-enylo-11b]-benzaldehydo-1-etylenoketalu w postaci brązowego surowego produktu, który wykorzystuje się bezpośrednio w następnym etapie.
Etap B
1,47 g 4-[3,3-dimetoksy-5a,17b-dihydroksy-17a-(etylotiometylo)-estra-9-enylo-11b]-benzaldehydo-1-etylenoketalu poddaje się przemianie z 140 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 15 ml acetonu, w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie całość wlewa się do wodnego roztworu wodorowęglanu, odsącza i przemywa do uzyskania pH obojętnego. Osad (1,24 g) oczyszcza się drogą chromatografii. Otrzymuje się 640 mg 4-[17a-etylotiometylo-17b-hydroksy-3-oksoestra-4,9-dienylo-11b]-benzaldehydu.
Temperatura topnienia: 180-182°C (aceton), aD= + 160° (CHCI3),
IR w KBr [cm-1]: 1650, 1656 (C=C-C=C-C=O), 1697 (CH=O),
UV [MeOH]; lmax 264 nm, e = 20375, log e = 4,31, lmax = 299 nm, e = 22810, log e = 4, 36.
1H-NMR [CDCI3, TMS]: 0,54 (s, 3H, H-18), 1,29 (t, 3H, SCH2CH3), 2,61 (m, 2H, SCH2CH3), 2,88 (s, 1H, OH), 2,71 i 2,95 (2d, 2H, J=12,9Hz, CH2S), 4,48 [d, 1H, J=7,2Hz, H-11a), 5,80 (s, 1H, H-4), 7,37 (d, 2H, J=8,1Hz, H-2'), 7,81 (d, 2H, J=8,4Hz, H-3'), 9,98 (s, 1H, CH=O).
Etap C
392 mg 4-[17b-hydroksy-17a-etylotiometylo-3-okso-estra-4,9-dienylo-11b]-benzaldehydu poddaje się w ciągu 3,5 godziny przemianie z 61 mg chlorowodorku hydroksyloaminy w 20 ml pirydyny w temperaturze pokojowej. Następnie całość wlewa się do lodowatej wody, odsącza bezbarwny osad,
PL 193 687 B1 przemywa obojętnie wodą i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. 560 mg surowego produktu oczyszcza się drogą chromatografii i krystalizuje z acetonu. Otrzymuje się 335 mg (E)oksymu 4-[17b-hydroksy-17a-etylotiometylo-3-oksoestra-4,9-dienylo-11b]-benzaldehydu.
Temperatura topnienia: 132-137°C (aceton), aD = + 160° (CHCI3),
IR w KBr [cm-1]: 1649, 1655 (C=C-C=C-C=O),
UV [MeOH]: lmax 264 nm, e = 23800, log e = 4,38, lmax = 299 nm, e = 23045, log e = 4, 36.
1H-NMR [CDCI3, TMS]: 0,56 (s, 3H, H-18), 1,29 (t, 3H, J=7,5Hz, SCH2CH3), 2,61 (m, 2H, SCH2CH3), 2,71 i 2,96 (2d, 2H, J=12,9Hz, 17a-CH2SC2CH3), 2,90 (s, 1H, OH), 4,42 (d, 1H, J=7,2Hz, H-11a), 5,79 (s, 1H, H-4), 7,20 (d, 2H, J=8,4Hz, H-2'j, 7,49 (d, 2H, J=8,4Hz, H-3'), 7,93 (s, 1H, NO), 8,10 (s, 1H, CH=N).
P r z y k ł a d 10
Oksym (17R)-4-{-oksoestra-4,9-dieno-17-spiro-5'-oksazolidyno-2'-onylo-11b}-benzaldehydo-1-(E)-[O-(etylotio)karbonylu]
Temperatura topnienia: 133-138°C i 150-158°C (aceton/etanol), aD = + 193°(CHCI3),
IR w KBr [cm-1]: 1658 (C=C-C=C-C=O), 1719 (C=O),
UV [MeOH]: lmax 273 nm, e = 26830, log e = 4,43, lmax = 298 nm, e = 24240, log e = 4,38.
1H-NMR [CDCI3, TMS]: 0,53 (s, 3H, H-18), 1,37 (t, 3H, J=7,5Hz, SCH2CH3), 2,95 (q, 2H, SCH2CH3), 3,81 (d, 1H, J=11,7Hz, 17a-CH2S), 4,43 (d, 1H, J=6,6Hz, H-11a), 4,52 (d, 1H, J=11,7Hz, 17a-CH2S-), 4,54 (s, 1H, NH), 5,80 (s, 1H, H-4), 7,28 (d, 2H, J=8,4Hz, H-2'), 7,63 (d, 4H, J=8,4Hz, H-3'), 8,32 (S, 1H, CH=N).
Wytwarzanie związku wyjściowego
Etap A
1,86 4-[17a-chlorometylo-17b-hydroksy-3-oksoestra-4,9-dienylo-11b]-benzaldehydu w 50 ml CH2CI2 poddawano w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej przemianie z 0,76 ml trójchloroacetyloizocyjanianu. Po dodaniu wodnego roztworu NH4CI rozdzielono fazy. Fazę organiczną przemywano obojętnie, suszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 4-[17a-chlorometylo-17b-(trichloroacetylokarbamoilo)-3-oksoestra-4,9-dienylo-11b]-benzaldehydu w postaci pianki, którą zadaje się chlorkiem metylenu. Roztwór miesza się z 10 g tlenku glinowego (Woelm super I, zasadowy) w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną poddaje się odfiltrowaniu i ekstrahuje dodatkowo chlorkiem metylenu i metanolem. Rozpuszczalnik odparowuje się, a brązową piankę oczyszcza drogą chromatografii na żelu krzemionkowym. Wydziela się 850 mg (17R)-4-(3-oksoestra-3,9-dieno-17-spiro-5'-oksazolidynon-2'-ylo-11b)-benzaldehydu.
Temperatura topnienia: 173°C (z rozkładem) (eter metylowo-tert-butylowy/aceton/heksan), aD = + 1520(CHCI3),
IR w KBr [cm-1]: 1603 (fenyl), 1650, 1682 (C=C-C=C-C=O), 1701, 1721 (C=O),
UV [MeOH]: lmax 262 nm, e = 18090, log e = 4,26, lmax = 297 nm, e = 20760, log e = 4,32.
1H-NMR [CDCI3, TMS]: 0,53 (s, 3H,' H-18), 3,82 (d, 1H, J=11,7Hz, 17a-CH2NH-), 4,48 (d, 1H, J=6,9Hz, H-11a), 4,52 (d, 1H, J=11,7Hz, 17a-CH2NH2-), 4,59 (s, 1H, NH), 5,81 (s, 1H, H-4), 7,39 (d, 2H, J=8,4Hz, H-2'), 7,82 (d, 4H, J=8,4Hz, H-3'), 9,98 (s, 1H, CH=O), po dodaniu TAI: 0,56 (s, 3H, H-18), 3,90 (d, 1H, J=12,3Hz, 17a-CH2NH-), 4,37 (d, 1H, J=12,3Hz, 17a-CH2NH-), 4,52 (d, 1H, J=7,2Hz, H-11a), 5,83 (s, 1H, H-4), 7,38 (d, 2H, J=8,1Hz, H-2'), 7,82 (d, 4H, J=8,1Hz, H-3'), 9,98 (s, 1H, CH=O), 10,45 (szeroki s, 1H, NCONHC=OCCI3.
Etap B
440 mg (17R)-4-(3-oksoestra-4,9-dieno-17-spiro-5-oksazolidynon-2'-ylo-11b)-benzaldehydu w 10 ml pirydyny poddaje się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej przemianie z 70 mg chlorowodorku hydroksyloaminy. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do lodowatej wody, odsącza osad, suszy i oczyszcza drogą chromatografii. Po przekrystalizowaniu z acetonu/eteru metylowo-tert-butylowego otrzymuje się 180 mg (17R)-4-(3-oksoestra-4,9-dieno-17-spiro-5l-oksazolidynon-2'-ylo-11b)-benzaldehydo-1-(E)-oksymu.
Temperatura topnienia: 181°C (z rozkładem) (eter metylowo-tert-butylowy/aceton), aD = + 183°(DMSO),
IR w KBr [cm-1]: 1614 (fenyl), 1660, 1694 (C=C-C=C-C=O), 1701, 1729 (C=O),
UV [MeOH]: lmax = 264 nm, e = 21930, log e = 4,34, lmax = 298 nm, e = 21930, log e = 4,34.
PL 193 687 B1 1H-NMR [DMSO, TMS]: 0,47 (s, 3H, H-18), 3,97 (d, 1H, J=10,8Hz, 17a-CH2NH-), 4,46 (d, 1H,
J=6,3Hz, H-11a, 4,58 (d, 1H, J=11,4Hz, 17a-CH2NH2-), 4,59 (s, 1H, NH), 5,69 (s, 1H, H-4), 6,3 i 6,5 (szerokie s, NH), 7,21 (d, 2H, J=8,1Hz, H-2'), 7,51 (d, 4H, J=8,4Hz, H-3'), 8,08 (s, 1H, CH=N), 11,17 (s, 1H, OH).
P r z y k ł a d 11
Pomiar powinowactwa wiązania receptora
Powinowactwo wiązania receptora oznaczano drogą konkurencyjnego wiązania specyficznie wiążącego, znakowanego 3H hormonu (wskaźnik izotopowy) i badanego związku z receptorem w cytosolu z badanych zwierzęcych organów. Przy tym dążono do nasycenia receptora i osiągnięcia równowagi reakcji. Wybrano następujące warunki inkubacji:
Receptor progesterenowy:
Cytosol z macicy królika pozbawionego estradiolu, przechowywany w temperaturze -30°C. Bufor do homogenizacji i inkubacji: bufor TED 20 mM Tris/HCI, pH 7,4, 1 mM czterooctan etylenodiaminy, 2 mM ditiotreitol) z 250 mM sacharozy. Wskaźnik izotopowy: 3H-ORG 2058, 5 nM, Substancja odnośnikowa; progesteron.
Receptor glukokortykoidowy:
Cytosol z grasicy szczurów z wyciętymi nadnerczami.
Grasice przechowywane w temperaturze -30°C.
Bufor: TED.
3
Wskaźnik izotopowy: 3H-deksametazon, 20 nM.
Substancja odnośnikowa: deksametazon.
Po inkubacji frakcji receptora ze wskaźnikiem izotopowym i środkiem konkurencyjnym w ciągu 18 godzin w temperaturze 0-4°C prowadzono rozdzielenie związanego i wolnego sterydu drogą wprowadzenia z mieszaniem węgla aktywnego/dekstranu (1%/0,1%), odwirowywania i pomiaru poziomu związanej z receptorem aktywności 3H w supernatancie.
Z pomiaru przy szeregu stężeń ustalano IC50 dla substancji nośnikowej oraz dla badanego związku i określano względne molowe powinowactwo wiązania jako iloraz obydwóch wartości (x 100%).
P r z y k ł a d 12
Znoszenie wczesnej ciąży u szczurów
Samice szczurów o ciężarze 180-200 g poddawano parzeniu się w szczycie fazy estrogenowej poprzedzającej ruję. Po wykazaniu następnego dnia plemników w obszarze pochwowym określano go jako dzień 1 (d = 1) ciąży. Szczurom badaną substancję albo nośnik podawano podskórnie za pomocą 0,2 ml benzoesanu benzoilu/oleju rącznikowego (1+4 objętościowo) od 5 do 7 dnia (d5-d7), a bezbolesna autopsja miała miejsce w dniu 9. Rogi macicy poddawano preparowaniu i badano pod kątem nienaruszonych albo uszkodzonych miejsc zagnieżdżenia się jaja. Liczbę szczurów w poszczególnych grupach, u których o całkowicie usunięto ciążę przedstawiono w tabeli 2.
P r z y k ł a d 13
Znoszenie późnej ciąży u ciężarnych świnek morskich
Ciężarne świnki morskie traktowano od dnia 43 do 44 badanymi substancjami. Zwierzętom doświadczalnym wstrzykiwano podskórnie badaną substancję w roztworze olejowym (0,2-2,0 ml benzoesanu benzylu/oleju rącznikowego/ 1+4 objętościowo) jeden raz dziennie w 43 i 44 dniu. Zwierzęta kontrolne traktowano samym nośnikiem. Ciąże zwierząt śledzono do 50 dnia, a zwłaszcza obserwowano je i rejestrowano pod kątem wydalania płodów i łożysk.
P r z y k ł a d 14
Test przeciwluteolityczny/test hamowania owulacji u świnek morskich w okresie cyklu miesiączkowego.
Ten test opiera się na stymulacji przez progesteron pod koniec cyklu miesiączkowego wydzielania prostaglandyny przez macicę. Hamowanie tej funkcji prowadzi u świnki morskiej do przetrwałego ciałka żółtego (przeciwluteoliza).
Wykazano w tej próbie, że związki antagonistyczne receptorów progesteronowych o częściowej aktywności agonistycznej są skuteczne w niewielkim stopniu (patrz RU 486) albo zupełnie nie wykazują aktywności przeciwluteolitycznej. Podobnie można w tym teście wyznaczyć aktywność agonistyczną względem progesteronu, po pierwsze drogą aktywności przeciw-owulacyjnej, a po drugie drogą wykazania typowego działania progesteronu w drogach rodnych. Ten test umożliwia zatem istotne w terapii typowanie antagonistów progesteronowych jako substancji „czystych albo „agonistycznych. Świnki
PL 193 687 B1 morskie traktuje się badaną substancją od 10 do 17 dnia cyklu. W 10 dniu przed podaniem substancji oraz w dniach następnych, aż do autopsji, oznacza się stężenia progesteronu w surowicy krwi (Elger,
W., Neef, G., Beier, S., Fahnrich, M., Crundel, M. i wsp. w Current Concepts in Fertility Regulation and
Reproduction, (redaktorzy) Puri, C. P. i Van Look, P.F.H. (1994) 303-328).
P r z y k ł a d 15
Próba McPhaila na niedojrzałych samicach królików
Błona śluzowa macicy niedojrzałych królików reaguje na gestageny z typową przemianą histologiczną i jest to podstawa próby McPhaila. Tę próbę stosuje się w celu sprawdzenia, czy substancje, które są przedmiotem wynalazku, mają właściwości podobne do właściwości progesteronu. Poza tym przy jednoczesnym traktowaniu maksymalnie przekształcającą dawką progesteronu badano częściowe działanie antagonistyczne tych substancji. Aktywność w próbie McPhaila opisuje się za pomocą „punktów McPhaila, przy czym 4 punkty odpowiadają maksymalnej przemiany.
Claims (13)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowy związek, S-podstawiony tioester kwasu 11b-benzaldoksymo-estra-4,9-dieno-węglowego o wzorze I:gdzie:R1 oznacza rodnik alkilowy mający od 1 do 6 atomów węgla, 2R2 oznacza rodnik alkilowy mający od 1 do 3 atomów węgla;3R3 oznacza grupę hydroksylową albo grupę O-alkilową mającą od 1 do 6 atomów R4 oznacza grupę -(CH2)nCH2Y, gdzie n=0, 1 albo 2;Y oznacza atom fluoru, chloru, bromu, jodu, grupę cyjanową, aminową lub azydkową, albo rodnik -OR6, -SR6, albo -O(CO)SR6; gdzieR6 oznacza atom wodoru albo rodnik alkilowy mający od 1 do 6 atomów węgla, albo R3 i R4 razem tworzą pięcio- albo sześcioczłonowy pierścień, który jest grupą oksazolino-2-onową albo oskazolidyno-2-tioninową albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.2
- 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R2 oznacza grupę metyIową albo etylową.
- 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest wybrany z grupy: 1-(E)[O-(metylotio)karbonylo]oksym 4-[17b -metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(metylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(Z)[O-(etylotio)karbonylo]oksym -11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(etylotio)karbonylo)oksym -11b-ylo]-benzaldehydu,4-[17b-metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien4-[17b-metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien20PL 193 687 B11-(E)[O-(n-propylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(metylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-metoksy-17a-(n-propoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)(O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(i-propoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(metoksyetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)-[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(17a-(azydometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(chlorometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(metylotio)karbonyl)oksym 4-[17b-etoksy-17a-(chlorometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(cyjanometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(etylotiometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(metylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(etylotiometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-etoksy-17a-(metylotiometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(etylotiokarbonylooksy)metylo-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]benzaldehydu,1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(aminometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu oraz1-(E)-[O-(etylotio)karbonylo]oksym (17R)-4-(3-oksoestra-4,9-dien-17-spiro-5'-oksazolidyno-2'-on-11b-ylo)-benzaldehydu.
- 4. Sposób otrzymywania nowego związku, S-podstawionego tioestru kwasu benzaldoksymo-estra-4,9-dieno-węglowego o wzorze I:gdzieR1 oznacza rodnik alkilowy mający od1 do 6 atomów węgla, 2R2 oznacza rodnik alkilowy mający od1 do 3 atomów węgla;3R3 oznacza grupę hydroksylową albo grupę O-alkilową mającą od1 do 6 atomów węgla,R4 oznacza grupę -(CH2)„CH2Y, gdzie n=0,1 albo 2;Y oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, grupę cyjanową, grupę aminową lub, grupę azydkową, albo rodnik -OR6, -SR6, albo -O(CO)SR6; gdzieR6 oznacza atom wodoru albo rodnik alkilowy mający od1 do 6 atomów węgla, albo R3 i R4 razem tworzą pięcio- albo sześcioczłonowy pierścień, który jest grupą oksazolino-2-onową albo oskazolidyno-2-tioninową albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, że obejmuje etapy w którychPL 193 687 B1 prowadzi się w rozpuszczalniku reakcję pochodnej kwasu mrówkowego o wzorze (III)Nuc-(CO)-SR1 (III), 1 gdzie Nuc oznacza grupę nukleofilową, R1 ma znaczenie jak zdefiniowano powyżej, ze związkiem o wzorze (II):2 3 4 gdzie R2, R3 i R4 mają znaczenie jak zdefiniowano powyżej, po czym przekształca się do związku o wzorze (I).
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem jest trzeciorzędowa amina a reakcję prowadzi się w temperaturze od 20°C do 80°C.
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że reakcję prowadzi się stosując tioestry kwasu chloromrówkowego, jako aminę trzeciorzędową stosuje się pirydynę albo trietyloaminę, a temperatura jest w zakresie 20°C do 40°C.
- 7. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca stały albo płynny nośnik, znamienna tym, że jako środek aktywny zawiera S-podstawiony tioester kwasu 11b-benzaldoksymo-estra-4,9-dieno-węglowego o wzorze I:gdzieR1 oznacza rodnik alkilowy mający od1 do 6 atomów węgla, 2R2 oznacza rodnik alkilowy mający od1 do 3 atomów węgla;3R3 oznacza grupę hydroksylową albo grupę O-alkilową mającą od1 do 6 atomów węgla,R4 oznacza grupę -(CH2)nCH2Y, gdzie n=0, 1 albo 2;Y oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, grupę cyjanową, grupę aminową lub, grupę azydkową, albo rodnik -OR6, -SR6, albo -O(CO)SR6; gdzie R6 oznacza atom wodoru albo rodnik alkilowy mający od1 do 6 atomów węgla,PL 193 687 B1 albo R3 i R4 razem tworzą pięcio- albo sześcioczłonowy pierścień, który jest grupą oksazolino-2-onową albo oskazolidyno-2-tioninową albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
- 8. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca stały albo płynny nośnik, znamienna tym, że jako środek aktywny zawiera związek wybrany z grupy:1-(E)[O-(metylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[metylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(Z)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(etylotio)karbonylo)oksym 4-[17b-metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(n-propylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(metylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-metoksy-17a-(n-propoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)(O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(i-propoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(metoksyetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)-[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(azydometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(chlorometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(metylotio)karbonyl)oksym 4-[17b-etoksy-17a-(chloronietylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(cyjanometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(etylotiometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(metylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(etylotiometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-etoksy-17a-(metylotiometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(etylotiokarbonylooksy)metylo-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(aminometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu oraz1-(E)-[O-(etylotio)karbonylo]oksym (17R)-4-(3-oksoestra-4,9-dien-17-spiro-5'-oksazolidyno-2'-on-11b-ylo)-benzaldehydu.
- 9. Zastosowanie nowego związku, S-podstawionego tioesteru kwasu 11b-benzaldoksymo-estra-4,9-dieno-węglowego, o wzorze I:PL 193 687 B1 gdzieR1 oznacza rodnik alkilowy mający od 1 do 6 atomów węgla, 2R2 oznacza rodnik alkilowy mający od 1 do 3 atomów węgla;3R3 oznacza grupę hydroksylową albo grupę O-alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla,R4 oznacza grupę -(CH2)nCH2Y, gdzie n=0, 1 albo 2;Y oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, grupę cyjanową, grupę aminową lub, grupę azydkową, albo rodnik -OR6, -SR6, albo -O(CO)SR6; gdzieR6 oznacza atom wodoru albo rodnik alkilowy mający od 1 do 6 atomów węgla, albo R3 i R4 razem tworzą pięcio- albo sześcioczłonowy pierścień, który jest grupą oksazolino-2-onową albo oskazolidyno-2-tioninową albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia u kobiet endometriozy, mięsakowatości macicy, bolesnego miesiączkowania, zespołu przedmiesiączkowego, do indukcji odwracalnej braku miesiączki, bez niedoboru estrogenu i do terapii zastąpienia hormonów w okresie menopauzy.
- 10. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że związek jest wybrany z grupy:1-(E)[O-(metylotio)karbonylo]oksym 4-[17b -metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(metylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(Z)[O-(etylotio)karbonylo]oksym -11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(etylotio)karbonylo)oksym -11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(n-propylotio)karbonylo]oksym -dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(metylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-metoksy-17a-(n-propoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)(O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(i-propoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(metoksyetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)-[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(azydometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(chlorometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(metylotio)karbonyl)oksym -ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym -11b-ylo]-benzaldehydu,4-[17b-metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien4-[17b-metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien4-[17b-hydroksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,94-[17b-etoksy-17a-(chlorometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b4-[17b-hydroksy-17a-(cyjanometylo)-3-oksoestra-4,9-dien24PL 193 687 B11-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(etylotiometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(metylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(etylotiometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-etoksy-17a-(metylotiometylo)-3-oksoestra-4,9-dien11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(etylotiokarbonylooksy)metylo-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]benzaldehydu,1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(aminometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu oraz1-(E)-[O-(etylotio)karbonylo]oksym (17R)-4-(3-oksoestra-4,9-dien-17-spiro-5'-oksazolidyno-2'-on-11b-ylo)-benzaldehydu.
- 11. Zastosowanie według zastrz. 9 albo 10, znamienne tym, że w zastąpienia hormonów w okresie menopauzy związek jest stosowany w połączeniu z estrogenami.
- 12. Zastosowanie S-podstawionego tioestru kwasu 11b-benzaldoksymo-estra-4,9-dienowęglowego o wzorze I:gdzieR1 oznacza rodnik alkilowy mający od 1 do 6 atomów węgla, 2R2 oznacza rodnik alkilowy mający od 1 do 3 atomów węgla;3R3 oznacza grupę hydroksylową albo grupę O-alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla,R4 oznacza grupę -(CH2)nCH2Y, gdzie n=0, 1 albo 2;Y oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, grupę cyjanową, grupę aminową lub, grupę azydkową, albo rodnik -OR6, -SR6, albo -O(CO)SR6; gdzie R6 oznacza atom wodoru albo rodnik alkilowy mający od 1 do 6 atomów węgla, albo R3 i R4 razem tworzą pięcio- albo sześcioczłonowy pierścień, który jest grupą oksazolino-2-onową albo oskazolidyno-2-tioninową albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól do wytwarzania kompozycji antykoncepcyjnej.
- 13. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że związek jest wybrany z grupy: 1-(E)[O-(metylotio)karbonylo]oksym 4-[17b -metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[metylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(Z)[O-(etylotio)karbonylo]oksym-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(etylotio)karbonylo)oksym-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(n-propylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,4-[17b-metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien4-[17b-metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dienPL 193 687 B11-(E)[O-(metylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-metoksy-17a-(n-propoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)(O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(i-propoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(metoksyetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)-[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(azydometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(chlorometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(metylotio)karbonyl)oksym 4-[17b-etoksy-17a-(chlorometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(cyjanometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(etylotiometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(metylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(etylotiometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-etoksy-17a-(metylotiometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(etylotiokarbonylooksy)metylo-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu,1-(E)[O-(etylotio)karbonylo]oksym 4-[17b-hydroksy-17a-(aminometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11b-ylo]-benzaldehydu oraz1-(E)-[O-(etylotio)karbonylo]oksym (17R)-4-(3-oksoestra-4,9-dien-17-spiro-5'-oksazolidyno-2'-on-11b-ylo)-benzaldehydu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19809845A DE19809845A1 (de) | 1998-03-03 | 1998-03-03 | S-substituierte 11beta-Benzaldoxim-estra-4,9-dien-kohlensäurethiolester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| PCT/DE1999/000408 WO1999045023A1 (de) | 1998-03-03 | 1999-02-10 | S-SUBSTITUIERTE 11β-BENZALDOXIM-ESTRA-4,9-DIEN-KOHLENSÄURETHIOLESTER, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENE PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNGEN |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL342449A1 PL342449A1 (en) | 2001-06-04 |
| PL193687B1 true PL193687B1 (pl) | 2007-03-30 |
Family
ID=7860080
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL99342449A PL193687B1 (pl) | 1998-03-03 | 1999-02-10 | Nowy związek, S-podstawiony tioester kwasu 11beta-benzaldoksymo-estra-4,9-dieno-weglowego, sposób otrzymywania nowego związku, S-podstawionego tioestru kwasu 11beta-benzaldoksymo-estra-4,9-dieno-węglowego, kompozycje farmaceutyczne oraz zastosowanienowego związku, S-podstawionego tioestru kwasu 11beta-benzaldoksymo-estra-4,9-dieno-węglowego |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6365582B1 (pl) |
| EP (1) | EP1060187B1 (pl) |
| JP (1) | JP3796405B2 (pl) |
| KR (1) | KR100488823B1 (pl) |
| CN (1) | CN1208341C (pl) |
| AT (1) | ATE237627T1 (pl) |
| AU (1) | AU749163B2 (pl) |
| BG (1) | BG64735B1 (pl) |
| BR (1) | BR9908458A (pl) |
| CA (1) | CA2322471C (pl) |
| CZ (1) | CZ20003125A3 (pl) |
| DE (2) | DE19809845A1 (pl) |
| DK (1) | DK1060187T3 (pl) |
| EA (1) | EA002766B1 (pl) |
| EE (1) | EE04242B1 (pl) |
| ES (1) | ES2197634T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0100962A3 (pl) |
| ID (1) | ID26972A (pl) |
| IL (1) | IL137851A (pl) |
| IS (1) | IS5579A (pl) |
| NO (1) | NO316977B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ506048A (pl) |
| PL (1) | PL193687B1 (pl) |
| PT (1) | PT1060187E (pl) |
| SK (1) | SK284177B6 (pl) |
| TR (1) | TR200002506T2 (pl) |
| UA (1) | UA59437C2 (pl) |
| WO (1) | WO1999045023A1 (pl) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19906152B4 (de) | 1999-02-10 | 2005-02-10 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg | Wirkstoffhaltige Laminate für Transdermalsysteme |
| CA2383659C (en) * | 1999-08-31 | 2009-02-10 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of compositions for hormone replacement therapy (hrt) |
| CZ2002707A3 (cs) * | 1999-08-31 | 2002-11-13 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg | Pouľití mesoprogestinů (modulátorů receptoru pro progesteron) jako sloľky pro výrobu ľenských kontraceptiv |
| ES2295050T3 (es) * | 1999-08-31 | 2008-04-16 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Mesoprogestinas para el tratamiento y la prevencion de trastornos ginecologicos benignos dependientes de hormonas. |
| US8193252B1 (en) | 1999-08-31 | 2012-06-05 | Bayer Pharma AG | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) for the treatment and prevention of benign hormone dependent gynecological disorders |
| US7629334B1 (en) * | 1999-08-31 | 2009-12-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Mesoprogrestins (progesterone receptor modulations) as a component of compositions for hormone replacement therapy (HRT) |
| EP1285927A3 (de) * | 2001-08-16 | 2005-06-29 | Schering Aktiengesellschaft | Verwendung von Glucocorticoid-Rezeptorantagonisten zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des männlichen Reproduktionssystems |
| DE10221034A1 (de) * | 2002-05-03 | 2003-11-20 | Schering Ag | 17alpha-Fluoralkyl-11ß-benzaldoxim-Steroide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Steroide enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| DE10236405A1 (de) * | 2002-08-02 | 2004-02-19 | Schering Ag | Progesteronrezeptormodulatoren mit erhöhter antigonadotroper Aktivität für die weibliche Fertilitätskontrolle und Hormonersatztherapie |
| JP2005539016A (ja) * | 2002-08-02 | 2005-12-22 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | 女性用受胎調節及びホルモン置換療法のための高められた抗ゴナドトロピン活性を有するプロゲステロン受容体モジュレーター |
| DE102005059222B4 (de) * | 2005-12-08 | 2007-10-11 | Bayer Schering Pharma Ag | 11ß-Benzaldoximderivate von D-Homoestra-4,9-dien-3-onen |
| DK3263112T3 (da) | 2006-10-24 | 2020-08-17 | Allergan Pharmaceuticals Int Ltd | Sammensætninger og fremgangsmåder til undertrykkelse af endometriproliferationer |
| AU2008222829A1 (en) * | 2007-03-07 | 2008-09-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Steroids derivatives as selective progesterone receptor modulators |
| TWI539953B (zh) | 2008-04-28 | 2016-07-01 | 瑞波若斯治療學公司 | 用於治療乳癌之組成物和方法 |
| DE102009034525A1 (de) * | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| EP2550288A1 (en) | 2010-03-22 | 2013-01-30 | Repros Therapeutics Inc. | Compositions and methods for non-toxic delivery of antiprogestins |
| EP2664325A1 (en) * | 2012-05-16 | 2013-11-20 | PregLem S.A. | Methods for preventing or treating androgen mediated diseases |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4039677A (en) * | 1976-03-01 | 1977-08-02 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Novel 1-phenethylimidazoles |
| ZA8231B (en) * | 1981-01-09 | 1982-11-24 | Roussel Uclaf | New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained |
| DE3504421A1 (de) * | 1985-02-07 | 1986-08-07 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 11ss-phenyl-gonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE4332283A1 (de) * | 1993-09-20 | 1995-04-13 | Jenapharm Gmbh | Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE4332284C2 (de) * | 1993-09-20 | 1997-05-28 | Jenapharm Gmbh | 11-Benzaldoxim-17beta-methoxy-17alpha-methoxymethyl-estradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US5576310A (en) * | 1994-09-20 | 1996-11-19 | Jenapharm Gmbh | 11-benzaldoxime-17β-methoxy-17α-methoxymethyl-estrasdiene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing such compounds |
| DK0787002T3 (da) * | 1994-10-24 | 2007-04-10 | Schering Ag | Kompetitive progesteronantagonister til behovsorienteret fertilitetskontrol hos kvinder |
| ZA9510926B (en) | 1994-12-23 | 1996-07-03 | Schering Ag | Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception |
| NZ305169A (en) * | 1995-03-14 | 1999-10-28 | Univ Texas | Nitric oxide donors or inhibitors used to regulate cervical dilation and extensibility |
-
1998
- 1998-03-03 DE DE19809845A patent/DE19809845A1/de not_active Ceased
-
1999
- 1999-02-10 IL IL13785199A patent/IL137851A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 PT PT99915475T patent/PT1060187E/pt unknown
- 1999-02-10 CZ CZ20003125A patent/CZ20003125A3/cs unknown
- 1999-02-10 EE EEP200000500A patent/EE04242B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 SK SK1305-2000A patent/SK284177B6/sk unknown
- 1999-02-10 JP JP2000534565A patent/JP3796405B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-10 BR BR9908458-9A patent/BR9908458A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-02-10 ES ES99915475T patent/ES2197634T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-10 PL PL99342449A patent/PL193687B1/pl unknown
- 1999-02-10 WO PCT/DE1999/000408 patent/WO1999045023A1/de active IP Right Grant
- 1999-02-10 DK DK99915475T patent/DK1060187T3/da active
- 1999-02-10 KR KR10-2000-7009712A patent/KR100488823B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 US US09/622,803 patent/US6365582B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-10 EP EP99915475A patent/EP1060187B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-10 TR TR2000/02506T patent/TR200002506T2/xx unknown
- 1999-02-10 AT AT99915475T patent/ATE237627T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 CN CNB998036080A patent/CN1208341C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-10 ID IDW20001706A patent/ID26972A/id unknown
- 1999-02-10 AU AU34067/99A patent/AU749163B2/en not_active Ceased
- 1999-02-10 HU HU0100962A patent/HUP0100962A3/hu unknown
- 1999-02-10 CA CA002322471A patent/CA2322471C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-10 EA EA200000896A patent/EA002766B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 DE DE59905075T patent/DE59905075D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-10 NZ NZ506048A patent/NZ506048A/en unknown
- 1999-10-02 UA UA2000105635A patent/UA59437C2/uk unknown
-
2000
- 2000-07-28 IS IS5579A patent/IS5579A/is unknown
- 2000-08-28 BG BG104712A patent/BG64735B1/bg unknown
- 2000-09-01 NO NO20004362A patent/NO316977B1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2753562B2 (ja) | 新規な１１−ベンズアルドキシム−エストラ−ジエン誘導体とその製造方法、及びその化合物を含有する医薬製剤 | |
| PL193687B1 (pl) | Nowy związek, S-podstawiony tioester kwasu 11beta-benzaldoksymo-estra-4,9-dieno-weglowego, sposób otrzymywania nowego związku, S-podstawionego tioestru kwasu 11beta-benzaldoksymo-estra-4,9-dieno-węglowego, kompozycje farmaceutyczne oraz zastosowanienowego związku, S-podstawionego tioestru kwasu 11beta-benzaldoksymo-estra-4,9-dieno-węglowego | |
| MX2007014736A (es) | 17beta-hsd1 e inhibidores sts. | |
| JP2696672B2 (ja) | 新規な１１−ベンズアルドキシム−１７β−メトキシ−１７α−メトキシメチル−エストラジエン誘導体、その製法およびその物質を含有する医薬製剤 | |
| MX2009002579A (es) | Derivados de estratrieno y sus usos como inhibidores de 17beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa. | |
| US5576310A (en) | 11-benzaldoxime-17β-methoxy-17α-methoxymethyl-estrasdiene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing such compounds | |
| US20080255075A1 (en) | Substituted estratriene derivatives as 17beta hsd inhibitors | |
| FR2761992A1 (fr) | Nouveaux steroides 4-halogenes, leur procede et intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| US6423700B1 (en) | 17-halogenated 19-nor steroids, method and intermediates for preparing same, use as medicines and pharmaceutical compositions containing same | |
| MXPA00007612A (en) | S-SUBSTITUTED 11&bgr;-BENZALDOXIME-ESTRA-4,9-DIENE-CARBONIC ACID THIOLESTERS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS | |
| RU2137777C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 11β-БЕНЗАЛЬДОКСИМ-ЭСТРА-4,9-ДИЕНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | |
| MXPA00012483A (en) | Novel 17-halogenated 19-nor steroids, method and intermediates for preparing same, use as medicines and pharmaceutical compositions containing same |