EA002766B1 - S-ЗАМЕЩЕННЫЕ ТИОЛОВЫЕ ЭФИРЫ 11β-БЕНЗАЛЬДОКСИМЭСТРА-4,9-ДИЕНУГОЛЬНОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ЭТИ СОЕДИНЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ - Google Patents

S-ЗАМЕЩЕННЫЕ ТИОЛОВЫЕ ЭФИРЫ 11β-БЕНЗАЛЬДОКСИМЭСТРА-4,9-ДИЕНУГОЛЬНОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ЭТИ СОЕДИНЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ Download PDF

Info

Publication number
EA002766B1
EA002766B1 EA200000896A EA200000896A EA002766B1 EA 002766 B1 EA002766 B1 EA 002766B1 EA 200000896 A EA200000896 A EA 200000896A EA 200000896 A EA200000896 A EA 200000896A EA 002766 B1 EA002766 B1 EA 002766B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
carbon atoms
oxime
benzaldehyde
carbonyl
oxoestra
Prior art date
Application number
EA200000896A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000896A1 (ru
Inventor
Герд Шуберт
Свен Ринг
Гюнтер Кауфманн
Вальтер Элгер
Биргит Шнайдер
Original Assignee
Йенафарм Гмбх Унд Ко. Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Йенафарм Гмбх Унд Ко. Кг filed Critical Йенафарм Гмбх Унд Ко. Кг
Publication of EA200000896A1 publication Critical patent/EA200000896A1/ru
Publication of EA002766B1 publication Critical patent/EA002766B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
    • C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/006—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

В заявке описываются S-замещенные тиоловые эфиры 11β-бензальдоксимэстра-4,9-диенугольной кислоты общей формулы (I)и их фармацевтически приемлемые соли, а также способ получения этих соединений и содержащие их фармацевтические композиции. Предлагаемые соединения связываются на рецепторе прогестерона и обладают заметно сниженным антиглюкокортикоидным действием.

Description

Настоящее изобретение относится к новым 8-замещенным тиоловым эфирам 11 βбензальдоксимэстра-4,9-диенугольной кислоты общей формулы I
и к их фармацевтически приемлемым солям, а также к способу получения этих соединений и к содержащим их фармацевтическим композициям.
Из заявок ЕР-А 0648778 и ЕР-А 0648779 известны сложные эфиры, эфиры угольной кислоты и уретаны 11в-бензальдоксимэстра-4,9диенов. Описанные в этих публикациях соединения обладают антигестагенным действием.
Антигестагены представляют собой стероиды, которые подобно прогестерону и другим гестагенным субстанциям проявляют высокую степень сродства к рецептору прогестерона. Однако в отличие от них они не приводят к типичным физиологическим эффектам, воспринимаемым и преобразуемым рецептором прогестерона. Скорее имеет место вытеснение прогестерона из места его связывания с рецептором и подавление его действия. Из научной литературы по данному вопросу известно, что при этом наряду с вытеснением прогестерона из места его связывания решающую роль играют нарушения функции рецептора по отношению к регуляции генов (К1еш-Нйразз Е., Са1о А.С.В., Непбегзоп Ό., КуГ1е1 и., Ыис1е1с Ас1б Кез. 19 (1991), стр. 1227-1234; ΗοΓ^ΐΐζ К.В., Епбосгше Кеу. 13 (1992), стр. 146); МсЭоппе11 Ό.Ρ., Тгепбз Епбосг1по1. Ме1аЬ. 6 (1995), стр. 133-138).
Касательно последнего аспекта следует отметить отличия известных антагонистов, таких например, как ΖΚ 98299 (онапристон) (выложенная заявка ΌΕ 3504421) и Ки 486 (мифепристон) (ЕР-А 0057115), на молекулярном уровне (антагонисты типа I и типа II), которые состоят в том, что в случае антагонистов типа I (например онапристона) гормонорецепторный комплекс более не способен вовсе или способен лишь к неустойчивому связыванию с восприимчивыми по отношению к гормонам элементами ДНК, тогда как тип II (например Ки 486) такую способность сохраняет (К1еш-Нйразз и др.). Антигестагены, еще не утратившие способности связывать рецепторы с ДНК, могут обладать действием, сходным с прогестероном, тогда как при нарушении такого связывания рецептора с ДНК это невозможно.
Модуляцию активности отдельных антагонистов прогестерона по отношению к регуляции генов можно осуществлять также с помощью механизмов, которые сначала активно воздействуют на рецепторный белок. Результаты проведенных исследований подтвердили, что актив ность комплексов антагонист-рецептор по отношению к регуляции генов стимулируется циклическим АМФ. При наличии высоких концентраций цАМФ в тканях наблюдается активация комплексов антагонист-рецептор, при низких же концентрациях указанная активность рецептора остается подавленной. Проявление соответствующих феноменов обусловлено, как очевидно, также спецификой субстанций. Образование высоких концентраций цАМФ (ΐπ уйго) приводит у некоторых антигестагенов к частичному агонистическому действию, у других же субстанций стимулировать соответствующие эффекты с помощью цАМФ не удается (8аг1огшз С.А., Типд Е., Так1шо1о С.8., Ногш^ К.В., Е Вю1. Сйеш 268 (1993), стр. 9262-9266; 8оЬек Е., КаиГтапп С., 8сЬиЬег1 О. и Ое11е1 М., Материалы 79-й ежегодной конференции Общества эндокринологии, 3-452, стр. 549 (1997)).
Различия на молекулярном уровне находят свое отражение и в фармакодинамических свойствах антагонистов прогестерона. Эти различные фармакодинамические свойства можно проиллюстрировать на примере субстанций, таких как онапристон и мифепристон (КИ 486), исчерпывающе охарактеризованных ιη у1уо и ιη уйго [Е1§ег Ш., ЫееГ С., Ве1ег 8., Еайплсй М., Сгипбе1 М. и др., Сиггеп! Сопсер1з ш ЕегШйу Ке§и1а1юп апб КергобисИоп, под ред. Рип С.Р. и Уап Еоок Р.Е.Н., 1994, стр. 303-328].
В регуляции жизнедеятельности органов, участвующих в процессах воспроизведения, прогестерон играет решающую роль. Сказанное относится к морфологическим процессам перестройки генитального тракта и молочных желез, к регуляции гормонов передней доли гипофиза и половых органов или к подавлению, соответственно активации процесса родов. Указанные функции по-разному реагируют на прогестерон. Процессы, происходящие при очень низком уровне прогестерона, заслуживают с учетом фармакологии антигестагенов особого внимания и изучения. Чистые антагонисты прогестерона типа I позволяют добиться таких эффектов, которых невозможно достичь ни при какой дозировке антагонистов, обладающих частичным агонистическим действием. Если такое в принципе и возможно, то лишь при условии, что порог для достижения соответствующего эффекта низок, иными словами, этот порог ниже частичной агонистической активности используемого антагониста прогестерона. С другой же стороны, существует возможность добиться с помощью антагонистов прогестерона типа II таких эффектов, которые стимулируются не подавлением, а активацией рецептора прогестерона. При одной и той же дозировке этого антагониста подавляются функции прогестерона, наблюдаемые при его высоких концентрациях в тканях.
В качестве примера, подтверждающего первый из указанных случаев, можно назвать секрецию простагландинов маткой у морской свинки в цикле. Эта секреция к концу цикла стимулируется вследствие наиболее низкого уровня содержания прогестерона в крови. И только чистые антагонисты прогестерона типа I способны подавить секрецию простагландинов маткой у морских свинок настолько, чтобы полностью предотвратить инволюцию желтого тела (Е1дег А., Ыее£ С., Ве1ег 8., Тайппсй М., Сгипбе1 М. и др., Сиггеп! Сопсер18 ίπ ТегШйу Кеди1айоп апб Кергобисйоп, под ред. Рип С.Р. и Уап Ьоок Р.Т.Н., 1994, стр. 303-328). Обладающие частичным агонистическим действием субстанции подавляют этот процесс в малой степени или не подавляют его вовсе.
Антагонист прогестерона КИ 486 оказывает у человека различное воздействие на функции размножения, что является важным для применения в терапии. Указанная субстанция подавляет эффективность прогестерона в такой степени, что ее использование во время беременности может привести к выкидышу. Это приводящее к выкидышу или вызывающее боли свойство проявляется в еще большей степени при одновременном или последовательном лечении простагландином (Уап Ьоок Р.Т.А., Вудбетап М., Ох£. Кеу. Кергоб. Вю1. 11 (1989), стр. 1-60; Е1дег А., Ыее£ С., Ве1ег 8., Тайппсй М., Сгипбе1 М. и др., Сиггеп! Сопсер18 ίπ ТегШйу КедиЫюп апб Кергобисйоп, под ред. Рип С.Р. и Уап Ьоок Р.Р.Н., 1994, стр. 303-328). Достаточно полное объяснение таких эффектов можно обосновать, исходя из регулирующей беременность функции прогестерона во время беременности.
Вместе с тем, Ки 486 и другие антигестагены обусловливают эффекты, при которых механизм удаления прогестерона не так однозначно надежен. Сказанное относится в первую очередь к эффектам в тех фазах цикла, в которых уровень содержания прогестерона в крови очень низок. В этой связи следует особо отметить два феномена: подавление овуляции (Сгохайо Н.В., 8а1уайегга А.М., Сгохайо Η.Ό., Риеп1еа1Ьа А., Нит. Кергоб. 8 (1993), стр. 201-207) и подавление индуцированной эстрогенами пролиферации эпителия половых органов, прежде всего пролиферации эндометрия (Ао!Г 1.Р., Ныи ТО., Апбегзоп Т.Ь., И1тапп А., Ваийееи Е.Е. и Нобдеп Ο.Ό., ТегШйу & 81еп1йу 52 (1989), стр. 1055-1060). Такие эффекты играют главную роль при решении проблемы применения антигестагенов, прежде всего для противоовуляционной стратегии в целях контроля репродуктивной способности (фертильности), для воспроизводимого провоцирования аменореи, например, при терапии эндометриоза, и для подавления в процессе заместительной терапии эстрогенами в климактерический период нежелательных эффектов, обусловленных наличием эстрогенов в эндометрии. Для применения в терапии антагонистов типа II, таких как КИ 486, абортивное и вызывающее боли действие при одновременном проявлении агонистических по отношению к прогестерону и прежде всего противоовуляционных и подавляющих пролиферацию свойств, является очевидным недостатком.
С учетом вышеизложенного в основу изобретения была положена задача получить соединения, с помощью которых можно было бы устранить указанные недостатки.
Эта задача решается благодаря тому, что удалось получить соединения общей формулы I
представленные в п.1 формулы изобретения, и их фармацевтически приемлемые соли, а также разработать способ их получения. В изобретении предлагаются также фармацевтические композиции, содержащие в своем составе одно из соединений общей формулы I или одну из его фармацевтически приемлемых солей.
Объектом настоящего изобретения в соответствии с этим являются 8-замещенные тиоловые эфиры 11 β-бензальдоксимэстра-4,9-диенугольной кислоты общей формулы I
К1 представляет собой алкильный остаток с 110 атомами углерода, арильный остаток с 6-10 атомами углерода или алкиларильный либо арилалкильный остаток, каждый соответственно с 7-10 атомами углерода,
К2 представляет собой алкильный остаток с 1-3 атомами углерода или атом водорода,
К3 представляет собой гидроксильную группу, О-алкильную группу с 1-10 атомами углерода, О-арильную группу с 6-10 атомами углерода, О-аралкильную либо О-алкиларильную группу, каждую соответственно с 7-10 атомами углерода, остаток -ОСОК5, -ОСОЫНК5 или -ОСООК5, где
К5 обозначает атом водорода, алкильную группу с 1-10 атомами углерода, арильную группу с 6-10 атомами углерода, аралкильную либо алкиларильную группу, каждую соответственно с 7-10 атомами углерода,
К4 представляет собой атом водорода, алкильную группу с 1-10 атомами углерода, арильную группу с 6-10 атомами углерода, аралкильную либо алкиларильную группу, каждую соответственно с 7-10 атомами углерода, остаток -(СН2)пСН2У, где η обозначает 0, 1 или 2,
Υ обозначает атом фтора, хлора, брома либо иода, циано-, амино-, азидо- либо родановую группу или остаток -ОЯ6, -8Я6, -(СО)8Я6 или -(СО)ОЯ6, где
Я6 обозначает атом водорода, алкильную группу с 1-10 атомами углерода, арильную группу с 6-10 атомами углерода, аралкильную либо алкиларильную группу, каждую соответственно с 7-10 атомами углерода, или обозначает остаток -СОЯ5, где Я5 имеет указанные выше значения, остаток -ОЯ5 или -ОСОЯ5, где Я5 имеет указанные выше значения, остаток -(СН2)тСН=СН(СН2)р-Я6, где т обозначает 0, 1, 2 или 3, р обозначает 0, 1 или 2 и
Я6 имеет указанные выше значения или представляет собой остаток -ОЯ5 или -ОСОЯ5, где Я5 имеет указанные выше значения, остаток -(СН2)ОС=СЯ7, где о обозначает 0, 1 или 2 и
Я7 обозначает атом водорода, атом фтора, хлора, брома либо иода, алкильную группу с 110 атомами углерода, арильную группу с 6-10 атомами углерода, аралкильную либо алкиларильную группу, каждую соответственно с 7-10 атомами углерода, или представляет собой остаток -ОЯ5, где Я5 имеет указанные выше значения, либо остаток -ОСОЯ5, где Я5 имеет указанные выше значения, либо остаток -СН2ОЯ5, где Я5 имеет указанные выше значения, или остаток -С ССН2ОН. или
Я3 и Я4 оба вместе образуют произвольно замещенное пяти- либо шестичленное кольцо, по меньшей мере, с одним атомом углерода и 0-4 гетероатомами, выбранными из группы, включающей кислород, серу, селен, теллур, азот, фосфор, кремний и германий.
Предпочтительны соединения, в которых Я1 представляет собой алкильную группу с 1-6 атомами углерода. К предпочтительным относятся также соединения, в которых Я2 представляет собой метильную либо этильную группу. Предпочтительно далее, чтобы Я3 представлял собой гидроксильную группу или О-алкильную группу с 1-6 атомами углерода. Особенно предпочтительными являются соединения, в которых Я4 представляет собой остаток -ОЯ5 или ОСОЯ5, где Я5 обозначает алкильную группу с 1-6 атомами углерода.
Согласно изобретению предпочтительно далее, чтобы Я4 представлял собой остаток -(СН2)тСН=СН(СН2)р-Я6, где т обозначает 1 и р обозначает 1, а
Я6 представляет собой алкильную группу с 16 атомами углерода либо группу -ОЯ5 или -ОСОЯ5, где
Я5 обозначает атом водорода или алкильную группу с 1-6 атомами углерода.
К предпочтительным согласно изобретению соединениям относятся, кроме того, те из них, в которых Я4 представляет собой остаток -(СН2)тСН=СН(СН2)р-Я6, где т обозначает 0 и р обозначает 1, а
Я6 представляет собой группу -ОЯ5 или -ОСОЯ5, где
Я5 обозначает атом водорода или алкильную группу с 1-6 атомами углерода.
Особенно предпочтительными являются также соединения, в которых Я4 представляет собой остаток -(СН2)ОС=Я7, где о обозначает 1 и
Я7 обозначает алкильную группу с 1-6 атомами углерода или остаток -ОСОЯ5 либо остаток -СН2ОЯ5, где
Я5 представляет собой алкильную группу с 1-6 атомами углерода или атом водорода.
Кроме того, согласно изобретению предпочтительны соединения, в которых Я4 представляет собой остаток -(СН2)ПСН2У, где η обозначает 0 или 1, Υ обозначает атом фтора, хлора, брома либо иода, циано-, амино-, азидо- либо родановую группу, или представляет собой остаток -ОЯ6 либо -8Я6, -(СО)8Я6 либо -(СО)ОЯ6, где Я6 обозначает атом водорода или алкильную группу с 1-10 атомами углерода.
Согласно изобретению к предпочтительным относятся далее такие соединения, которые отличаются тем, что Я3 и Я4 оба вместе образуют произвольно замещенное пяти- либо шестичленное кольцо, по меньшей мере, с одним атомом углерода и 0-4 гетероатомами, при этом гетероатомы выбраны из группы, включающей кислород, серу и азот. Особенно предпочтительны при этом соединения, в которых образуется пятичленное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома.
Особенно предпочтительны такие соединения по изобретению, в которых кольцо представляет собой гетероцикл, образованный из группы, включающей оксазолидинон, оксазолинон, тиазолидинон, тиазолинон, имидазолидинон, имидазолинон, 1,3-диоксоланон, 1,3диоксоленон, 1,3-оксатиоланон, 1,3-оксатиоленон, пирролидинон, пирролинон, оксазолидинтион, оксазолинтион, тиазолидинтион, тиазолинтион, имидазолидинтион, имидазолинтион, диоксолантион, пирролидинтион и пирролинтион.
Еще более предпочтительными являются при этом соединения, в которых пятичленное кольцо представляет собой оксазолидин-2-он или оксазолидин-2-тион.
К наиболее предпочтительным относятся следующие соединения:
4-[17 β-метокси-17 а-(метоксиметил)-3 оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил] бензальдегид-1 -(Е)[О-(метилтио)карбонил] оксим,
4-[17 β-гидрокси-17 а-(метоксиметил)-3 оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил] бензальдегид-1 -(Е)[О-(метилтио)карбонил] оксим,
4-[17 β-метокси-17 а-(метоксиметил)-3 оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил] бензальдегид-1 -(Е)[О-(этилтио)карбонил]оксим,
4-[17 β-метокси-17 а-(метоксиметил)-3 оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил] бензальдегид-1 -(Ζ)[О-(этилтио)карбонил]оксим,
4-[17 β-метоксид 7 а-(этоксиметил)-3 оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил] бензальдегид-1 -(Е)[О-(этилтио)карбонил] оксим,
4-[17 β-гидрокси-17 а-(метоксиметил)-3 оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил] бензальдегид-1 -(Е)[О-(н-пропилтио)карбонил] оксим,
4-[17 β-метокси-17 а-(н-пропоксиметил)-3 оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил] бензальдегид-1 -(Е)[О-(метилтио)карбонил] оксим,
4-[17 β-гидрокси-17 а-(и-пропоксиметил)-3 оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил] бензальдегид-1 -(Е)[О-(этилтио)карбонил]оксим,
4-[17 β-гидрокси-17 а-(метоксиметил)-3 оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил] бензальдегид-1 -(Е)[О-(этилтио)карбонил]оксим,
4-[17 β-гидрокси-17 а-^)-(3-гидроксипропенил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил^ензальдегид-1 -(Е)-[О-(метилтио)карбонил]оксим,
4-[17 β-гидрокси-17 а-(Е)-(3-гидроксипропенил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил]бензальдегид-1 -(Е)-[О-(метилтио)карбонил]оксим,
4-[17 β-метокси-17 α-(3 -гидрокси-1 -пропинил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил^ензальдегид-1 -(Е)-[О-(этилтио)карбонил]оксим,
4-[17 β-гидрокси-17 а-(азидометил)-3 оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил] бензальдегид-1 -(Е)[О-(этилтио)карбонил]оксим,
4-[17 β-гидрокси-17 а-(хлорметил)-3 оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил] бензальдегид-1 -(Е)[О-(этилтио)карбонил]оксим,
4-[17 β-этокси-17 а-(хлорметил)-3 оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил] бензальдегид-1 -(Е)[О-(метилтио)карбонил] оксим,
4-[17 β-гидрокси-17 а-(цианометил)-3 оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил] бензальдегид-1 -(Е)[О-(этилтио)карбонил]оксим,
4-[17 β-гидрокси-17 а-(этилтиометил)-3 оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил] бензальдегид-1 -(Е)[О-(этилтио)карбонил]оксим,
4-[17 β-гидрокси-17 а-(этилтиометил)-3 оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил]бензальдегид-1 -(Е)[О-(метилтио)карбонил] оксим,
4-[17 β-этокси-17 а-(метилтиометил)-3 оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил] бензальдегид-1 -(Е)[О-(этилтио)карбонил]оксим,
4-[17 β-гидрокси-17а-[(этилтиокарбонил)метил]-3-оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил]бензальдегид-1 -(Е)-[О-(этилтио)карбонил]оксим,
4-[17 β-гидрокси-17 а-(аминометил)-3 оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил] бензальдегид-1 -(Е)[О-(этилтио)карбонил] оксим и (17К)-4- {3-оксоэстра-4,9-диен-17-спиро-5'оксазолидин-2'-он-11 β-ил} бензальдегид-1 -(Е)[О-(этилтио)карбонил] оксим.
Объектом настоящего изобретения является также способ получения предлагаемых соединений общей формулы I.
Предлагаемый в изобретении способ получения 8-замещенных тиоловых эфиров 11βбензальдоксимэстра-4,9-диенугольной кислоты общей формулы I
в которой К2, К3 и К4 имеют указанные выше значения, отличается тем, что соединение общей формулы II
в которой К2, К3 и К4 имеют те же значения, что и К2, К3 и К4 в формуле I, известным образом подвергают в растворителе взаимодействию с производным муравьиной кислоты формулы III Ыис-(СО)-8К1 III где К1 имеет указанные выше значения, а Ыис обозначает нуклеофил, и затем переводят в соединение общей формулы I.
Предпочтителен при этом вариант способа, в котором в качестве растворителя используют третичный амин, а реакцию осуществляют при температуре в интервале от 20 до 80°С.
Особенно предпочтителен вариант способа, в котором осуществляют взаимодействие с тиоэфирами хлормуравьиной кислоты в пиридине или в триэтиламине при температуре в интервале от 20 до 40°С.
Исходные соединения общей формулы II получают, если не указано иное, в соответствии с рекомендациями согласно заявкам ЕР-А 0648778 или ЕР-А 0648779.
Процесс получения фармацевтически приемлемых солей осуществляют по известной технологии. В качестве обычных физиологически приемлемых неорганических и органических кислот в этих целях используют среди прочих соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, винную ки слоту, яблочную кислоту, лимонную кислоту, салициловую кислоту, адипиновую кислоту и бензойную кислоту. Другие пригодные для использования в указанных целях кислоты описаны, например, в БотйсйпИе бег Аг/псппЦ1с1Гог5с11ипд. том 10, стр. 224-225, изд-во Впкйаикег Ует1ад, Базель и Штутгарт, 1966, и в 1оигиа1 оГ Рйагтасеибса1 Баеисек, том 66, стр. 1-5 (1977).
Кислотно-аддитивные соли получают, как правило, по известной технологии путем смешения свободного основания либо его растворов с соответствующей кислотой либо с ее растворами в органическом растворителе, например в низшем спирте, таком как метанол, этанол, н-пропанол либо изопропанол, или в низшем кетоне, таком как ацетон, метилэтилкетон либо метилизобутилкетон, или в простом эфире, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран либо диоксан. Для более успешного осаждения кристаллов могут использоваться также смеси названных растворителей. Кроме того, можно получать и физиологически приемлемые водные растворы кислотно-аддитивных солей соединений формулы I с использованием в этих целях водного раствора соответствующей кислоты.
Кислотно-аддитивные соли соединений общей формулы I по известной технологии, например с помощью щелочей или ионообменников, могут переводиться в свободное основание. Из свободного основания взаимодействием с неорганическими или органическими кислотами, прежде всего с такими, которые способны образовывать применимые в терапевтике соли, можно получать еще и другие соли. Эти или же иные соли нового соединения, как например пикрат, могут использоваться также для очистки свободного основания за счет перевода этого свободного основания в соль, его отделения и последующего повторного его выделения из соли.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, отличающиеся тем, что они содержат в своем составе, по меньшей мере, одно из соединений общей формулы I.
Объектом настоящего изобретения являются также лекарственные средства, предназначенные для орального, ректального, подкожного, внутривенного или внутримышечного введения и содержащие в своем составе наряду с обычными носителями и разбавителями, по меньшей мере, одно из соединений общей формулы I в качестве активного вещества.
Лекарственные средства согласно изобретению изготавливают в зависимости от методики введения в соответствующей дозировке и по известной технологии, используя в этих целях обычные твердые либо жидкие носители и/или разбавители и традиционно применяемые в фармацевтике вспомогательные вещества. Предпочтительные композиции целесообразно выпускать в лекарственной форме, пригодной для орального приема. Такими лекарственными формами являются, например, таблетки, таблетки с пленочным покрытием, драже, капсулы, пилюли, порошки, растворы и суспензии, а также формы пролонгированного действия.
Очевидно, что можно получать композиции, предназначенные для парентерального введения, такие как растворы для инъекций. Кроме указанных, в качестве примера следует назвать также композиции в виде суппозиториев.
Соответствующие таблетки могут изготавливаться, например, путем смешения активного вещества с известными вспомогательными веществами, такими в частности, как декстроза, сахар, сорбит, маннит, поливинилпирролидон, разрыхлители, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, со связующими, такими как крахмал или желатин, с веществами, придающими скользкость, такими как стеарат магния или тальк, и/или с агентами, обеспечивающими эффект пролонгирования, такими как карбоксилполиметилен, карбоксиметилцеллюлоза, ацетофталат целлюлозы или поливинилацетат. Таблетки могут состоять также из нескольких слоев.
Соответствующим образом можно изготавливать драже, покрывая оболочкой сердцевину, сформированную аналогично сердцевине таблеток, с использованием обычных в этих целях материалов, таких например, как поливинилпирролидон или шеллак, гуммиарабик, тальк, диоксид титана или сахар. Оболочка драже может при этом состоять из нескольких слоев, для чего могут применяться такие же вспомогательные вещества, что и для таблеток.
Для улучшения вкуса к растворам или суспензиям, содержащим активное вещество по изобретению, можно примешивать такие вещества, как сахарин, цикламат либо сахар, и/или ароматизаторы, такие как ванилин или апельсиновый экстракт. Помимо названных можно вводить добавки вспомогательных суспендирующих агентов, таких как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, или консервантов, таких как пгидроксибензойная кислота.
Для изготовления капсул активное вещество можно смешивать с носителями, такими как молочный сахар или сорбит, после чего инкапсулировать.
Суппозитории изготавливают, например, путем смешения активного вещества с соответствующими носителями, такими как нейтральные жиры или полиэтиленгликоль либо его производные.
Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I связываются на рецепторе прогестерона (ср. табл. 1) и по сравнению с ВИ 486 обладают заметно сниженным антиглюкокортикоидным действием, что подтверждается снижением эффективности связывания глюкокортикоидов на рецепторе ίη νίίτο (ср. табл. 1).
Таблица 1. Связывание 8-замещенных тиоловых эфиров 11в-бензальдоксимэстра-4,9-диенугольной кислоты с рецептором
Соединение из примера Относительная связывающая аффинность в пересчете на моль (ОСА в %) рецептора прогестерона прогестерон = 100% Относительная связывающая аффинность в пересчете на моль (ОСА в %) рецептора глюкокортикоида дексаметазон = 100%
1. (1 1241) 159 49
2. (1 1247) 185 52
3. (1 1042) 164 42
4. (1 1234) 144 53
5. (1 1240) 77 20
6. (1 1245) 64 22
7. (1 1230) 42 2
8. (1 1244) 74 32
для сравнения
ΚΌ486 (мифепристон) 506 685
1 867 302 77
ΖΚ 98299 (онапристон) 22 39
Примечание: .1 867 означает 11в-[4-(гидроксиминометил)фенил]-17в-метокси-17 α-метоксиметилэстра4,9-диен-3-он (ЕР-А 0648778 и ЕР-А 0648779).
Таблица 2. Абортивное действие на ранней стадии беременности (5-7-й день) у крысы после подкожного введения [0,2 мл/животное/день в бензоилбензоате/касторовом масле (объемное соотношение 1:4)]
Соединение из примера Доза (мг/животное/день) Полное подавление беременности*
Ν#/Ν %
Носитель 0/6 0
2. (Л247) 3 0/4 0
3. (Л042) 10 1/5 20
3 0/5 0
1 0/5 0
7. (1 1230) 3 0/5 0
1 0/5 0
ки486 (сравнение) 3 5/5 100
1 1/5 20
0,3 0/5 0
.1 867 (сравнение) 3 5/5 100
1 5/5 100
0,3 0/5 0
Примечание:
* матка без зародыша;
N - число спаренных самок; Ν# - число небеременных самок.
Неожиданным образом было установлено, что субстанции по изобретению, обладающие высокой степенью сродства к рецептору прогестерона (см. табл. 1), оказались полностью неспособными или только лишь при очень высокой дозировке прервать беременность у крыс на ранней стадии. И даже при максимально высокой дозировке субстанции по изобретению (как например 1 1042) оказались неспособны прервать беременность у морских свинок (см. табл. 3).
Таблица 3. Абортивное действие после подкожного введения на 43-44-й день беременности у морских свинок
Субстанция из примера Доза (мг/животное/день) Полное подавление беременности
3.(1 1042) Ν#/Ν %
10 0/7 0
30 0/7 0
100 0/7 0
Примечание:
N - число спаренных самок;
Ν# - число небеременных самок
Несмотря на высокую степень сродства к рецептору соединения по изобретению не оказывают никакого ингибирующего воздействия на лютеолиз (образование желтого тела яичника). Неожиданным является то, что соединения формулы I обладают противоовуляционной и аналогичной прогестерону активностью у морских свинок. В отличие от действия онапристона, который у морских свинок в менструальном цикле несмотря на высокий уровень прогестерона в крови индуцирует пролиферацию и ороговение эпителия влагалища, эффективность предлагаемых в изобретении соединений (несмотря на низкий уровень прогестерона в крови), проявляющуюся в полном подавлении пролиферации этого эпителия и в повышении слизистости, следует рассматривать как фактор доминантности прогестерона. В этой структуре эффект субстанций по изобретению соответствует эффекту исследовавшихся параллельно гестагенов (прогестерона, соответственно левоноргестрела).
В отношении других показателей, полученных на морских свинках, можно провести четкую границу между действием соединений формулы I по изобретению как против чистых антагонистов типа I (онапристона), так и против агонистов (прогестерона). Онапристон приводит к крайне низкому уровню простагландина в крови, тогда как прогестерон и левоноргестрел в отличие от него способствуют усилению и увеличению продолжительности секреции РСР2а в матке, что находит свое отражение в повышении уровня Р-метаболита простагландина (РСМР-уровень) в крови. РСМР представляет собой долгоживущий главный метаболит образуемого эндометрием РСР2и. При сравнении с контрольными животными, исследовавшимися в менструальном цикле в фазе лютеолиза, и животными, обработанными гестагеном, было установлено, что соединения по изобретению приводят к снижению РСРМ-уровня. Однако показатели РСРМ-уровня оказываются не столь низкими, как у животных, обработанных онапристоном.
При тестировании на кроликах, проводившемся в тесте Макфейла, субстанции по изобретению проявили трансформаторную активность и неожиданно антитрансформаторную активность в сочетании с прогестероном.
Исследования в экспериментах на животных подтверждают, что предлагаемые в изобретении антагонисты прогестерона обладают столь сильным частичным агонистическим действием на рецепторе прогестерона, благодаря которому абортивные эффекты более не проявляются. В отличие от этого неожиданно было установлено и наличие важных для терапии свойств, таких в частности, как подавление секреции простагландинов маткой, подавление пролиферативных процессов в тканях генитального тракта и противоовуляционные свойства.
Для описанного в настоящей заявке активного вещества предлагается название мезопрогестин, поскольку понятие антигестаген подразумевает согласно общепринятому определению также наличие абортивных свойств, которые у соединений по изобретению во время экспериментов на животных не были обнаружены.
Предлагаемые в изобретении соединения представляют собой высокоаффинные, высокоселективные модуляторы стероидных рецепторов. Прежде всего они являются агонистами или антагонистами рецепторов прогестерона и андрогенов.
Еще одним объектом настоящего изобретения в соответствии с вышеизложенным является применение предлагаемых соединений общей формулы I для лечения эндометриоза. и1еги8 туота1О8Ц8, дисменореи и предменструального синдрома, для индукции обратимой аменореи без дефицита эстрогенов и для гормонозаместительной терапии (ГЗТ) в климактерический период, при необходимости в сочетании с эстрогенами. Согласно изобретению предусматривается также применение в целях получения противозачаточных средств.
Предлагаемые соединения общей формулы I показаны согласно изобретению также к применению в следующих случаях: при нарушениях менструального кровотечения, при геморрагии, для контроля фертильности и модуляции фертильности, при миомах, лейомиоме, остеопорозе, акне (угрях), при опухолях, таких как опухоли груди, опухоли эндометрия, опухоли яичников, при эндометриозе, гиперплазии простаты, при опухолях предстательной железы, при облысении, обусловленном гормонами, а также при андрогенных заболеваниях и явлениях выпадения.
Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах.
Общие рекомендации по синтезу 8-замещенных производных 11в-бензальдоксимэстра-4,9-диена
К 2 ммолям 4-[ 17в-замещенный-17азамещенный-3 -оксоэстра-4,9-диен-11 β -ил] бензальдегид-(Е или Ζ) оксима в 10 мл пиридина добавляют 3 ммоля соответствующего 8-алкил (арилового) эфира хлормуравьиной кислоты. Затем перемешивают при комнатной температуре до завершения полного превращения, сливают в воду и выпавший осадок отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра, после чего промывают водой и сушат. Для очистки сырой продукт хроматографируют и/или перекристаллизовывают.
Пример 1. 4-[17в-метокси-17а-(метоксиметил) -3-оксоэстра -4,9-диен-11 β -ил] бензаль дегид-1-(Е)-[О-(метилтио)карбонил]оксим.
выход: 71 % от теории;
1пл 134-137°С (ацетон/метил-трет-бутиловый эфир);
а = +184° (СНС1з);
ИК в КВг [см-1]: 1657 (С=С-С=С-С=О); 1740 (-ОС=О8СНз);
УФ [МеОН]: 273 нм; ε = 24505, 1од ε =
4,39, λ™* 289 нм, ε = 22690, 1од ε = 4,36.
1Н-ЯМР: |СЭС13; ТМС] (δ, част./млн): 0,52 (8, 3Н, Н-18); 2,40 (8, 3Н, 8СН3); 3,25 (8, 3Н, ОСН3); 3,40 (8, 3Н, ОСН3); 3,42 и 3,57 (2ά, 2Н, 1 = 10,5 Гц, 17а-СН2ОСН3); 4,41 (6, 1Н, 1 = 6,9 Гц, Н-11а); 5,78 (8, 1Н, Н-4); 7,29 (6, 2Н, 1 = 4,5 Гц, Н-2'); 7,61 (6, 2Н, 1 = 7,8 Гц, Н-3'); 8,32 (8, 1Н, СН=Ы-ОС=О8СН3).
Пример 2. 4-[17в-гидрокси-17а-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11в-ил]бензальдегид-1-(Е)-[О-(метилтио)карбонил]оксим.
выход: 68 % от теории;
1пл 186-189°С (ацетон);
а. = +230° (СНС13);
ИК в КВг [см-1]: 1602, 1652 (К-СО-К, Рй, >С=Ы-); 1729 (-8-СО-О-);
УФ [МеОН]: λ..,:„ 274 нм; ε = 30780, 1одε =
4,49, λ,,,,,,. 289 нм, ε = 28560, 1од ε = 4,55.
1Н-ЯМР: [СЭС13; ТМС] (δ, част./млн): 0,52 (8, 3Н, Н-18), 2,40 (8, 3Н, -8СН3), 3,21 (6, 1Н, 1 = 8,8 Гц, -СН2-О-), 3,41 (8, 3Н, -О-СН3), 3,56 (6, 1Н, 1 = 8,8 Гц, -СН2-О-), 4,42 (6, 1Н, 1 = 7,1 Гц, Н-11), 5,79 (8, 1Н, Н-4), 7,28 (6, 2Н, 1 = 8,1 Гц, Н3'), 7,62 (6, 2Н, 1 = 8,1 Гц, Н-2'), 8,32 (8, 1Н, НС=Ы).
Пример 3. 4-[17в-метокси-17а-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11в-ил]бензальдегид-1-(Е)-[О-(этилтио)карбонил]оксим.
выход: 70% от теории;
1пл: 148-155°С (ацетон/гексан);
а. = +235° (СНС13);
ИК в КВг [см-1]: 1606 (фенил), 1653 (С=СС=С-С=О), 1745 (-ОС=О8Е1),
УФ (МеОН): λ..,:„ 274 нм, ε = 31085, 1од ε =
4,49, λ..,:„ 298 нм, ε = 28280, 1од ε = 4,45.
1Н-ЯМР: |СЭС13; ТМС] (δ, част./млн): 0,52 (8, 3Н, Н-18); 1,37 (ΐ, 3Н, 1 = 7,5 Гц, 8СН2СН3); 2,95 (φ 2Н, 1 = 4,5 и 15 Гц, 8СН2СН3); 3,25 (8, 3Н, ОСН3); 3,41 (8, 3Н, ОСН3); 3,42 и 3,57 (26, 2Н, 1 = 10,5 Гц и 10,8 Гц, СН2О); 4,41 (6, 1Н, 1 =
7,2 Гц, Н-11а); 5,79 (8, 1Н, Н-4); 7,27 (6, 2Н, 1 =
8,4 Гц, Н-2'); 7,61 (6, 2Н, 1 = 8,4 Гц, Н-3'); 7,54 (8, 1Н, ОН); 8,31 (8, 1Н, СН ХОСО8Е1).
Пример 4. 4-[17в-гидрокси-17а-(метоксиметил) -3 -оксоэстра-4,9-диен-11 β -ил] бензальдегид-1-(Е)-[О-(этилтио)карбонил]оксим.
выход: 74% от теории;
1пл 176-180°С (дихлорметан/уксусный эфир);
а. = +226° (СНС13);
ИК в КВг [см-1]: 1600, 1653 (К-СО-К, Рй, >С=Ы-), 1729, (-8-СО-О-С=О);
УФ [МеОНф^ах 274 нм; ε = 31140, 1од ε =
4,50, Атах 289 нм, ε = 28720, 1од ε = 4,46.
1Н-ЯМР: [СПС13; ТМС] (δ, част./млн): 0,52 (8, 3Н, Н-18), 1,36 (1, 3Н, 1 = 7,2 Гц, -СН2СН3), 2,73 (й1, 2Н, 1 = 1,5, 5,3 Гц, Н-7), 2,95 (Я, 2Н, 1 = Гц, -СН2СН3), 3,21 (й, 1Н, 1 = 9,2 Гц, СН2-О-), 3,42 (8, 3Н, -О-СН3), 3,56 (й, 1Н, 1 = 9,2 Гц, -СН2-О-), 4,41 (й, 1Н, 1 = 6,7 Гц, Н-11), 5,79 (8, 1Н, Н-4), 7,27 (й, 2Н, 1 = 8,2 Гц, Н-3'), 7,62 (й, 2Н, 1 = 8,2 Гц, Н-2'), 8,32 (8, 1Н, -НС=Ы).
Пример 5. 4-[17в-гидрокси-17а-(азидометил)-3 -оксоэстра-4,9-диен-11 в-ил]бензальдегид1-(Е)-[О-(этилтио)карбонил]оксим.
выход: 64% от теории;
1пл 168-171 °С (ацетон);
а = +197° (СНС13);
ИК в КВг [см-1]: 1658 (С=С-С=С-С=О); 1693, 1715 (-ОС=О8Е1), 2094 (Ν3),
УФ [МеОН]: А^ 274 нм, ε = 33150, 1од ε = 4,49, λ^ 288 нм, ε = 28140, 1од ε = 4,45.
1Н-ЯМР: |СЭС13,; ТМС] (δ, част./млн): 0,54 (8, 3Н, Н-18); 1,37 (1, 3Н, 1 = 7,2 Гц, 8СН2СН3); 1,61 (8, 1Н, ОН); 2,95 (¾ 2Н, 1 = 4,5 и 14,7 Гц СН2СН3); 3,30 и 3,59 (2й, 2Н, 1 = 12 Гц, 17а-СВД); 4,45 (й, 1Н, 1 = 6,9 Гц, Н-11а); 5,80 (8, 1Н, Н-4); 7,29 (й, 2Н, 1 = 8,4 Гц, Н-21); 7,64 (й, 2Н, 1 = 8,4 Гц, Н-3'); 8,32 (8, 1Н, СН=^ОС=О8СгН5).
Получение исходного соединения
Стадия А.
г 4-[3,3-диметокси-5а-гидрокси-17(8)спироэпоксиэстр-9-ен-11 β -ил] бензальдегид-1 этиленкеталя суспендируют в 50 мл этиленгликоля и перемешивают с 1 г азида натрия при 100°С в течение 2,5 ч. Затем охлажденный раствор сливают при перемешивании в воду, осадок отфильтровывают с помощью вакуумфильтра, промывают до нейтрального состояния и сушат. Таким путем получают 870 мг 4- [17аазидометил-3,3 -диметокси-5 α,17β -дигидроксиэстр-9-ен-11 в-ил|бензальдегид-1 -этиленкеталя в виде пенистого вещества светло-коричневого цвета, которое непосредственно используют на последующей стадии.
1Н-ЯМР: [СЭС13; ТМС]: 0,47 (8, 3Н, Н-18); 1,87 (8, 1Н, ОН); 3,21 и 3,23 (28, в каждом случае 3Н, ОСН3); 3,22 и 3,54 (2й, 2Н, 1 = 10,8 Гц, ΓΉ^Ν,); 4,0-4,16 (2т, 4Н, этиленкеталь); 4,29 (й, 1Н, 1 = 7,2 Гц, Н-11а); 4,68 (8, 1Н, ОН); 5,76 (8, 1Н, СН-кеталь); 7,23 (й, 2Н, 1 = 8,4 Гц, Н-2'); 7,38 (й, 2Н, 1 = 8,4 Гц, Н-3').
Стадия Б.
650 мг 4-[17а-азидометил-3,3-диметокси5 а,17 β -дигидроксиэстр-9 -ен-11 β -ил] бензальдегид-1 -этиленкеталя подвергают в 12 мл ацетона и 1,2 мл воды при комнатной температуре взаимодействию со 155 мг п-толуолсульфокислоты. По истечении 2 ч нейтрализуют водным аммиаком, при этом выпадает осадок, который отфильтровывают с помощью вакуумфильтра и сушат. В завершение осуществляют перекристаллизацию 4 - [ 17 а-азидометил-17 β гидрокси-3 -оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил |бензальдегида из ацетона.
1пл: 197-205°С (ацетон);
а. = +156° (СНС13);
ИК в КВг [см-1]: 1648 (С=С-С=С-С=О); 1712 (СНО), 2100 (Ν3);
УФ [МеОН]: λ^ 203 нм, ε = 21143, 1од ε = 4,32; λ^κ 263 нм, ε = 8338, 1од ε = 4,26; λ^κ 299 нм, ε = 20712, 1од ε = 4,32;
1Н-ЯМР: |С.ПС13; ТМС] (δ, част./млн): 0,53 (8, 3Н, Н-18); 2,04 (8, 1Н, ОН); 3,31 и 3,60 (2й, 2Н, 1 = 12,3 Гц, 17а-СН^3); 4,48 (й, 1Н, 1 = 7,2 Гц, Н-11 а), 5,81 (8, 1Н, Н-4); 7,37 (й, 2Н, 1 = 8,4 Гц, Н-2'); 7,82 (й, 2Н, 1 = 8,4 Гц, Н-3'); 9,98 (8, 1Н СНО).
Стадия В.
495 мг 4-[17α-азидометил-17β-гидрокси-3оксоэстра-4,9-диен-11β-ил]бензальдегида подвергают реакции в 5 мл пиридина и 80 мг гидрохлорида гидроксиламина в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем сливают в ледяную воду и образовавшийся бесцветный осадок отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра, сушат и очищают посредством хроматографии. Таким путем получают 380 мг 4-[17аазидометил-17β-гидрокси-3-оксоэстра-4,9-диен11β-ил]бензальдегид-(Е)-оксима.
1пл 145-151 и 193-200°С (метил-третбутиловый эфир);
а = +212° (СНС13);
ИК в КВг [см-1]: 1643, 1657 (С=С-С=СС=О); 2099 (Ν3);
УФ [МеОН]: λ^ 265 нм, ε = 21765, 1од ε = 4,34, А™* 299 нм, ε = 22520, 1од ε = 4,35;
1Н-ЯМР: [ДМСО; ТМС] (δ, част./млн): 0,43 (8, 3Н, Н-18); 2,04 (8, 1Н, ОН); 3,09 и 3,40 (2й, 2Н, 1 = 12,0 Гц, 17а-СН^3); 4,40 (й, 1Н, 1 = 6,2 Гц, Н-11 а); 4,74 (8, 1Н, ОН); 5,68 (8, 1Н, Н-4); 7,24 (й, 2Н, 1 = 8,1 Гц, Н-2'); 7,51 (й, 2Н, 1 = 8,1 Гц, Н-3'); 8,10 (8, 1Н, СН=^Н); 11,16 (8, 1Н, ОН).
Пример 6. 4-[17β-гидрокси-17α-(хлорметил)-3 -оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил]бензальдегид1-(Е)-[О-(этилтио)карбонил]оксим.
1пл 164-169°С (ацетон/метил-трет-бутиловый эфир);
а = +222° (СНС13);
ИК в КВг [см-1]: 1595 (фенил), 1643 (С=СС=С-С=О), 1740 (-ОС=О8Е1);
УФ [МеОН]: а..,,. 273 нм; ε = 30950, 1одε = 4,49, Атах 288 нм, ε = 28140, 1од ε = 4,45.
1Н-ЯМР: [СЭС13; ТМС]: 0,59 (8, 3Н, Н-18); 1,37 (1, 3Н, 1 = 7,5 Гц, 8СН2СН3); 2,95 (φ 2Н, 1 =
4,5 и 15 Гц, 8СН2СН3); 3,65, 3,84 (2й, 2Н, 1 = 10,8 Гц и 11,1 Гц, СН2О); 4,43 (й, 1Н, 1 = 7,2 Гц, Н-11а); 5,80 (8, 1Н, Н-4); 7,27 (й, 2Н, 1 = 8,1 Гц, Н-2'); 7,64 (й, 2Н, 1 = 8,4 Гц, Н-3'); 8,32 (8, 1Н, СН=^СО8Е1).
Пример 7. 4-[17в-гидрокси-17а-(цианометил)-3 -оксоэстра-4,9-диен-11 β -ил] бензальдегид1 -(Е)- [О-(этилтио)карбонил] оксим.
выход: 75% от теории;
1||л 178-181°С (ацетон/метил-трет-бутиловый эфир);
= +222° (СНС1з);
ИК в КВг [см-1]: 1595, 1637 (К-СО-К, >С=И-), 1736 (-8-СО-О-); 2247 (-СН2-СИ);
УФ [МеОН]: 273 нм, ε = 31310, 1од ε =
4,50, λ^ = 288 нм, ε = 28560, 1од ε = 4,55.
1Н-ЯМР: [СИС13; ТМС]: 0,57 (8, 3Н, Н-18), 1,36 (ΐ, 3Н, 1 = 7,5 Гц, -СН2СН3); 2,95 (φ 2Н, 1 =
7,5 Гц, -СН2СН3), 4,48 (Д, 1Н, 1 = 6,7 Гц, Н-11), 5,80 (8, 1Н, Н-4), 7,27 (Д, 2Н, 1 = 8,2 Гц, Н-3'), 7,64 (Д, 2Н, 1 = 8,2 Гц, Н-2').
Пример 8. 4-{17в-гидрокси-17а-[(этилтиокарбонилокси)метил]-3 -оксоэстра-4,9-диен-11 β ил}бензальдегид-1-(Е)-[О-(этилтио)карбонил] оксим.
выход: 53 % от теории;
1пл 152-156°С (ацетон);
а = +166° (СНС13);
ИК в КВг [см-1]: 1655 (С=С-С=С-С=О); 1691 (-ОС=О8Е1);
УФ [МеОН]: 1тах 273 нм; ε = 31290, 1од ε =
4,50, = 288 нм, ε = 28490, 1од ε = 4,45.
1Н-ЯМР: [СИС13; ТМС]: 0,55 (8, 3Н, Н-18); 1,35 и 1,37 (2ΐ, 2х3Н, СН2СН3); 2,13 (8, 1Н, ОН); 2,40 (8, 3Н, 8СН3); 2,87-2,99 (т, 4Н, 2хСН2СН3); 4,20 и 4,34 (2Д, 2Н, 1 = 10,8 Гц, 17а-СН2ОСН3); 4,43 (Д, 1Н, 1 = 6,9 Гц, Н-11а); 5,80 (8, 1Н, Н-4); 7,27 (Д, 2Н, 1 = 8,1 Гц, Н-2'); 7,64 (Д, 2Н, 1 = 8,4 Гц, Н-3'); 8,32 (8, 1Н, СН=И-ОС=О8СН3).
Получение исходного соединения
Стадия А.
г 4-[3,3-диметокси-5а-гидрокси-17(8)спироэпоксиэстр-9-ен-17β -ил] бензальдегид-1 этиленкеталя нагревают в 65 мл метилпирролидона в течение 5 ч до 110°С вместе с 22 мл 2н. №ОН. после чего сливают в ледяную воду. Далее экстрагируют уксусным эфиром, органическую фазу промывают до нейтрального состояния, сушат и упаривают под вакуумом. Темное масло очищают посредством хроматографии, получая в результате 1,13 г 4- [3,3-диметокси5 α,17β -дигидрокси-17 а-(гидроксиметил)эстр-9ен-11 β-ил!бензальдегид-1 -этиленкеталя в виде пенистого вещества бледно-желтого цвета, которое непосредственно используют на последующей стадии.
1Н-ЯМР: [СИС13; ТМС]: 0,47 (8, 3Н, Н-18); 2,04 (8, 1Н, ОН); 3,21 и 3,22 (28, в каждом случае 3Н, ОСН3); 3,40 и 3,74 (2Д, 2Н, 1 = 10,8 Гц, СН2ОН после НИ-обмена); 4,0-4,15 (2т, 4Н, этиленкеталь); 4,29 (Д, 1Н, 1 = 7,2 Гц, Н-11а); 4,67 (8, 1Н, ОН); 5,76 (8, 1Н, СН-кеталь); 7,23 (Д, 2Н, 1 = 8,4 Гц, Н-2'); 7,37 (Д, 2Н, 1 = 8,4 Гц, Н-3').
Стадия Б.
1,13 г 4-[3,3-диметокси-5α,17β-дигидрокси-17 а-(гидроксиметил)эстр-9-ен-11 β -ил] бензальдегид-1-этиленкеталя растворяют в 17 мл ТГФ и перемешивают вместе с 2 мл воды и 260 мг п-толуолсульфокислоты в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем под вакуумом концентрируют до половины объема и раствор сливают при перемешивании в ледяную воду. Далее дважды экстрагируют уксусным эфиром, органическую фазу промывают до нейтрального состояния, сушат и упаривают под вакуумом. Сырой продукт несколько раз перекристаллизовывают из уксусного эфира, получая в результате 308 мг 4-[17β-гидрокси-17α-(гидроксиметил)-3 -оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил |бензальдегида.
211-220°С (уксусный эфир);
а. = +185° (СНС13);
ИК в КВг [см-1]: 1661 (С=С-С=С-С=О), 1693 (СН=О);
УФ [МеОН]: λ^ 264 нм; ε = 14560, 1од ε = 4,16, λ^ 299 нм, ε = 16180, 1од ε = 4,20.
1Н-ЯМР: [СИС13; ТМС]: 0,53 (8, 3Н, Н-18); 3,4 и 3,8 (2т, 2Н, СН2О, 4,65 Д и 4,95 Д после добавления ΤΑΙ: 1 = 12,0 Гц); 4,43 (Д, 1Н, 1 = 7,2 Гц, Н-11а); 5,80 (8, 1Н, Н-4); 7,38 (Д, 2Н, 1 = 8,1 Гц, Н-2'); 7,81 (Д, 2Н, 1 = 8,4 Гц, Н-3'); 9,97 (8, 1Н, СН=О).
Стадия В.
752 мг 4-[17β-гидрокси-17α-(гидроксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11β-ил]бензальдегида подвергают в 8 мл пиридина в атмосфере аргона в течение 40 мин при комнатной температуре при перемешивании взаимодействию со 128 мг гидрохлорида гидроксиламина. Затем раствор сливают в ледяную воду, осадок отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра, промывают и сушат. В результате получают 690 мг 4- [ 17β -гидрокси-17 а-(гидроксиметил) -3 оксоэстра-4,9-диен-11 β -ил] бензальдегид-(Е)оксима.
198-204°С (уксусный эфир/метил-третбутиловый эфир);
а = +237° (МеОН);
ИК в КВг [см-1]: 1637, 1650, 1657 (С=СС=С-С=О);
УФ [МеОН]: λ^ 264 нм; ε = 20503, 1од ε = 4,31, λ^ 299 нм, ε = 20020, 1од ε = 4,30;
1Н-ЯМР: [СИС13; ТМС]: 0,53 (8, 3Н, Н-18); 3,4 и 3,8 (2т, 2Н, СН2О, 4,65 Д и 4,95 Д после добавления ΤΑΙ: 1 = 12,0 Гц); 4,43 (Д, 1Н, 1 = 7,2 Гц, Н-11а); 5,80 (8, 1Н, Н-4); 7,38 (Д, 2Н, 1 = 8,1 Гц, Н-2'); 7,81 (Д, 2Н, 1 = 8,4 Гц, Н-3'); 9,97 (8, 1Н, СН=О).
Пример 9. 4-[17β-гидрокси-17α-(этилтиометил) -3 -оксоэстра-4,9-диен-11 β -ил] бензальдегид-1-(Е)-[О-(этилтио)карбонил]оксим.
выход: 73 % от теории;
138-141°С (ацетон/ЕЮН);
а =+184° (СНС13);
ИК в КВг [см-1]: 1602 (фенил), 1646, 1650 (С=С-С=С-С=О), 1731, 1737 (ОС=О8Е1);
УФ [МеОН]: 274 нм, ε = 31420, 1од ε =
4,50, λ^κ 288 нм, ε = 28750, 1од ε = 4,46; λ^ 297 нм, ε = 28220, 1од ε = 4,45.
1Н-ЯМР: [СОС13; ТМС]: 0,55 (к, 3Н, Н-18);
1,29 (1, 3Н, 1 = 7,2 Гц, 8СН2СН3); 1,37 (1, 3Н, 1 =
7,2 Гц, 8СН2СН3); 2,60 (φ 2Н, 1 = 7,2 Гц и 1 = 14,7 Гц, 8СН2СН3); 2,71 и 2,96 (26, 2Н, 1 = 12,9 Гц, 17а-СН28С2СН3); 2,85 (к, 1Н, ОН); 2,95 (т, 2Н, 8СН2СН3); 4,44 (б, 1Н, 1 = 7,2 Гц, Н-11а); 5,79 (к, 1Н, Н-4); 7,27 (б, 2Н, 1 = 8,4 Гц, Н-2'); 7,63 (б, 2Н, 1 = 8,4 Гц, Н-3'); 8,32 (к, 1Н, СН=ЫОК).
Получение исходного соединения
Стадия А.
1,48 г 4-[3,3-диметокси-5а-гидрокси-17(8)спироэпоксиэстр-9 -ен-11 β -ил] бензальдегид-1 этиленкеталя нагревают вместе с 500 мг тиоэтанолята натрия в 15 мл ДМСО при перемешивании в течение 2 ч до 80°С. Затем сливают в ледяную воду, отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра и промывают до нейтрального состояния. После сушки получают 1,47 г 4-[3,3диметокси-5 а,17 β -дигидрокси-17 а-(этилтиометил)эстр-9-ен-11 β -ил] бензальдегид-1 -этиленкеталя в виде сырого продукта коричневого цвета, который непосредственно используют на последующей стадии.
Стадия Б.
1,47 г 4-[3,3-диметокси-5а,17в-дигидрокси-17 а-(этилтиометил)эстр-9-ен-11 β -ил] бензальдегид-1 -этиленкеталя подвергают в 15 мл ацетона взаимодействию со 140 мг птолуолсульфокислоты в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем сливают в водный раствор бикарбоната, отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра и промывают до нейтрального состояния. Выпавший осадок (1,24 г) очищают посредством хроматографии. Таким путем получают 640 мг 4-[17а-этилтиометил17β-гидрокси-3-оксоэстра-4,9-диен-11β-ил]бензальдегида.
1пл 180-182°С (ацетон);
а = +160° (СНС13);
ИК в КВг [см-1]: 1650, 1656 (С=С-С=СС=О), 1697 (СН=О);
УФ [МеОН]: λ^ 264 нм, ε = 20375, 1од ε = 4,31, λ^ 299 нм, ε = 22810, 1од ε = 4,36.
1Н-ЯМР: [СОС13; ТМС]: 0,54 (к, 3Н, Н-18);
1,29 (1, 3Н, 8СН2СН3); 2,61 (т, 2Н, 8СН2СНД; 2,88 (к, 1Н, ОН); 2,71 и 2,95 (2б, 2Н, 1 = 12,9 Гц, СН28); 4,48 (б, 1Н, 1 = 7,2 Гц, Н-11а); 5,80 (к, 1Н, Н-4); 7,37 (б, 2Н, 1 = 8,1 Гц, Н-2'); 7,81 (б, 2Н, 1 = 8,4 Гц, Н-3'); 9,98 (к, 1Н, СН=О).
Стадия В.
392 мг 4-[17β-гидрокси-17α-этилтиометил3-оксоэстра-4,9-диен- Πβ-ил] бензальдегида подвергают в 20 мл пиридина взаимодействию с мг гидрохлорида гидроксиламина при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Затем сливают в ледяную воду и образовавшийся бесцветный осадок отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра, промывают водой до нейтрального состояния и сушат под вакуумом. 560 мг сырого продукта очищают посредством хроматографии и перекристаллизовывают из ацетона. В результате получают 335 мг 4-[17βгидрокси-17а-этилтиометил-3-оксоэстра-4,9диен-11 β -ил] бензальдегид-(Е)-оксима.
1пл 132-137°С (ацетон);
а. = +165° (СНС13);
ИК в КВг [см-1]: 1649, 1655 (С=С-С=СС=О);
УФ [МеОН]: λ^ 264 нм, ε = 23800, 1од ε = 4,38, λ^κ 299 нм, ε = 23045, 1од ε = 4,36;
1Н-ЯМР: |СОС13; ТМС]: 0,56 (к, 3Н, Н-18);
1,29 (1, 3Н, 1 = 7,5 Гц, 8СН2СН3); 2,61 (т, 2Н, 8СН2СН3); 2,71 и 2,96 (2б, 2Н, 1 = 12,9 Гц. 17аСН28С2СН3); 2,90 (к, 1Н, ОН); 4,42 (б, 1Н, 1 = 7,2 Гц, Н-11а); 5,79 (к, 1Н, Н-4); 7,20 (б, 2Н, 1 = 8,4 Гц, Н-2'); 7,49 (б, 2Н, 1 = 8,4 Гц, Н-3'); 7,93 (к,
IH, ЫОН); 8,10 (к, 1Н, СН=Ы).
Пример 10. (17К)-4-{3-оксоэстра-4,9-диен17-спиро-5'-оксазолидин-2'-он-11β-ил}бензальдегид-1-(Е)-[О-(этилтио)карбонил]оксим.
1пл 133-138 и 150-158°С (ацетон/этанол);
а = +193° (СНС13);
ИК в КВг [см-1]: 1658 (С=С-С=С-С=О), 1719 (С=О);
УФ [МеОН]: λ^ 273 нм, ε = 26830, 1од ε = 4,43, λ^ 298 нм, ε = 24240, 1од ε = 4,38;
1Н-ЯМР: |СОС13; ТМС]: 0,53 (к, 3Н, Н-18); 1,37 (1, 3Н, 1 = 7,5 Гц, 8СН2СН3); 2,95 (ф 2Н, 8СН2СН3); 3,81 (б, 1Н, 1 = 11,7 Гц, 17а-СН28-); 4,43 (б, 1Н, 1 = 6,6 Гц, Н-11а); 4,52 (б, 1Н, 1 =
II, 7 Гц, 17а-СН28-); 4,54 (к, 1Н, ΝΉ); 5,80 (к, 1Н, Н-4); 7,28 (б, 2Н, 1 = 8,4 Гц, Н-2'); 7,63 (б, 4Н, 1 = 8,4 Гц, Н-3'); 8,32 (к, 1Н, СН=К).
Получение исходного соединения
Стадия А.
1,86 г 4-[17α-хлорметил-17β-гидрокси-3оксоэстра-4,9-диен-11β-ил]бензальдегида подвергают в 50 мл СН2С12 взаимодействию с 0,76 мл трихлорацетилизоцианата в течение одного часа при комнатной температуре. После добавления водного раствора ΝΉ4Π фазы разделяют. Органическую фазу промывают до нейтрального состояния, сушат и упаривают под вакуумом. В результате получают 4-[17α-хлорметил-17β(трихлорацетилкарбамоил)-3-оксоэстра-4,9диен-11β-ил] бензальдегид в виде пенистого вещества, которое растворяют с помощью метиленхлорида. Затем этот раствор перемешивают совместно с 10 г оксида алюминия (\Уос1т кирег I, основный) в течение 5 ч при комнатной температуре. После этого отфильтровывают и экстрагируют метиленхлоридом и метанолом. Растворитель выпаривают и пенистое вещество коричневого цвета очищают посредством хроматографии на силикагеле. Таким путем получают 850 мг (17К)-4-(3-оксоэстра-4,9-диен-17спиро-5 '-оксазолидин-2'-он-11 в-ил)бензальдегида.
1пл 173°С разложение (метил-третбутиловый эфир/ацетон/гексан);
а = +152° (СНС13);
ИК в КВг [см-1]: 1603 (фенил), 1650, 1682 (С=С-С=С-С=О), 1701, 1721 (С=О);
УФ [МеОН]: Хтах 262 нм, ε = 18090, 1од ε = 4,26, Атах 297 нм, ε = 20760, 1од ε = 4,32;
1Н-ЯМР: [СИС13; ТМС]: 0,53 (8, 3Н, Н-18); 3,82 (б, 1Н, 1 = 11,7 Гц, 17α-ΟΗ2ΝΗ-); 4,48 (б, 1Н, 1 = 6,9 Гц, Н-11а); 4,52 (б, 1Н, 1 = 11,7 Гц, Па-СН^Н-); 4,59 (8, 1Н, ΝΗ); 5,81 (8, 1Н, Н-4); 7,39 (б, 2Н, 1 = 8,4 Гц, Н-2'); 7,82 (б, 4Н, 1 = 8,4 Гц, Н-3'); 9,98 (8, 1Н, СН=О), после добавления ΤΑΙ: 0,56 (8, 3Н, Н-18); 3,90 (б, 1Н, 1 = 12,3 Гц, 17а-СН2Ж-); 4,37 (б, 1Н, 1 = 12,3 Гц, 17аСНЛ'Н-); 4,52 (б, 1Н, 1 = 7,2 Гц, Н-11а); 5,83 (8, 1Н, Н-4); 7,38 (б, 2Н, 1 = 8,1 Гц, Н-2'); 7,82 (б, 4Н, 1 = 8,1 Гц, Н-3'); 9,98 (8, 1Н, СН=О), 10,45 (широкий 8, 1Н, NСОNΗС = ОСС13).
Стадия Б.
440 мг (17К)-4-(3-оксоэстра-4,9-диен-17спиро-5 '-оксазолидин-2'-он-11 в-ил)бензальдегида подвергают в 10 мл пиридина в течение 4 ч при комнатной температуре взаимодействию с 70 мг гидрохлорида гидроксиламина. Затем сливают в ледяную воду, осадок отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра, сушат и очищают посредством хроматографии. После перекристаллизации из ацетона/метил-трет-бутилового эфира получают 180 мг (17К)-4-(3оксоэстра-4,9-диен-17-спиро-5'-оксазолидин-2'он-11 β -ил)бензальдегид-1 -(Е)-оксима.
1пл 181°С разложение (метил-третбутиловый эфир/ацетон);
а =+183° (ДМСО);
ИК в КВг [см-1]: 1614 (фенил), 1660, 1694 (С=С-С=С-С=О), 1729 (С=О);
УФ [МеОН]: Хтах 264 нм, ε = 21930, 1од ε = 4,34, Хтах 298 нм, ε = 21930, 1од ε = 4,34;
1Н-ЯМР: [ДМСО; ТМС]: 0,47 (8, 3Н, Н-18); 3,97 (б, 1Н, 1 = 10,8 Гц, 17а-СН^-); 4,46 (б, 1Н, 1 = 6,3 Гц, Н-Πβ); 4,58 (б, 1Н, 1 = 11,4 Гц, Па-СН^Н-); 4,59 (8, 1Н, N4); 5,69 (8, 1Н, Н-4);
6,3 и 6,5 (широкий 8, N4); 7,21 (б, 2Н, 1 = 8,1 Гц, Н-2'); 7,51 (б, 4Н, 1 = 8,4 Гц, Н-3'); 8,08 (8, 1Н, СН=Щ, 11,17 (8, 1Н, ОН).
Пример 11. Определение аффинности рецептора.
Аффинность рецептора определяли конкурентным связыванием специфически связывающего 3Н-меченого гормона (изотопного индикатора) и тестируемого соединения с рецепторами в цитозоле из клеток-мишеней органов животных. Целью при этом являлись насыщение рецептора и достижение химического рав новесия. Для исследования были выбраны следующие условия инкубации.
Рецептор прогестерона: маточный цитозоль инициированного эстрадиолом кролика, после хранения при -30°С.
Буфер для гомогенизации и инкубации: ΤΕΌ-буфер 20 мМ трис/НС1, рН=7,4, 1мМ этилендиаминотетраацетат, 2мМ дитиотреитол с 250 мМ сахарозой.
Изотопный индикатор: 3Н-ОК6 2058, 5 нм. Сравнительная субстанция: прогестерон.
Рецептор глюкокортикоида: цитозоль тимуса крысы после адреналэктомии;
тимус после хранения при -30°С.
Буфер: ΤΕΌ.
Изотопный индикатор: 3Н-дексаметазон, 20 нм.
Сравнительная субстанция: дексаметазон.
По завершении инкубации рецепторной фракции, изотопного индикатора и конкурента в течение 18 ч при 0-4°С проводили разделение связанного и свободного стероида путем примешивания активированного угля/декстрана (в соотношении 1%:0,1%), центрифугирования и выявления связанной с рецептором 3Нактивности в надосадочной жидкости.
На основании данных, полученных в сериях с различной концентрацией, определяли 1С50 для сравнительной субстанции и тестируемого соединения, а в качестве коэффициента обоих показателей (х100%) определяли относительную молярную аффинность.
Пример 12. Подавление беременности у крысы на ранней стадии.
Самок крысы весом 180-200 г спаривали на стадии проэструса (предтечки). При обнаружении на следующий день сперматозоидов в области влагалища отсчет времени беременности начинали с этого дня (день 1 (б1)). Обработку крыс тестируемой субстанцией или носителем проводили с использованием 0, 2 мл бензоилбензоата/касторового масла (в объемном соотношении 1:4) при подкожном введении в период с 5-го по 7-ой день (б5-б7), аутопсию осуществляли на 9-ый день в отсутствие боли. Рог матки препарировали и исследовали на ненарушенные или поврежденные места нидации (места укрепления оплодотворенного яйца на стенке матки). Показатели, характеризующие полное подавление беременности у различных групп, представлены в табл. 2.
Пример 13. Подавление беременности на поздней стадии у беременных морских свинок.
Беременных морских свинок обрабатывали тестируемой субстанцией на 43-44-й день беременности. Тестируемую субстанцию вводили подопытным животным в масляном растворе (0,2-2,0 мл бензилбензоата/касторового масла в объемном соотношении 1:4) подкожно один раз в день на 43-й и 44-й день. Контрольных животных обрабатывали только носителем. В период беременности за животными велись наблюдения вплоть до 50-го дня, прежде всего при этом отмечали и регистрировали случаи выкидышей и отслоения плаценты.
Пример 14. Тест на антилютеолиз/тест на подавление овуляции у морских свинок в менструальном цикле.
Этот тест основан на том, что прогестерон к концу цикла стимулирует секрецию простагландинов маткой. Подавление указанной функции у морских свинок приводит к персистенции Согрога 1и1еа (к антилютеолизу).
Антагонисты рецептора прогестерона с частичной агонистической активностью проявляют в этом тесте незначительную (ср. Ки 486) антилютеолитическую эффективность либо не проявляют ее вовсе. Агонистическую активность по отношению к прогестерону также можно подтвердить тем же экспериментальным путем, определяя, во-первых, противоовуляционную активность и выявляя, во-вторых, типичные эффекты прогестерона в генитальном тракте. Таким образом, указанный тест позволяет осуществить важную для терапевтической практики типизацию антагонистов прогестерона, представив их в качестве чистых либо агонистических субстанций.
Морских свинок обрабатывали в период с 10-го по 17-ый день цикла тестируемой субстанцией. На 10-й день перед обработкой субстанцией, равно как и в последующие дни вплоть до аутопсии определяли концентрации прогестерона в сыворотке (Е1§ег Ш., ЫееГ О., Ве1ег 8., Райплсй М., Огипбе1 М. и др., Сиггеп! Сопсер18 ιη ГегШйу Ке§и1а1юп апб Кергобисбоп, под ред. Рип С.Р. и Уап Боок Р.Р.Н., 1994, стр. 303-328).
Пример 15. Тест Макфейла на половонезрелых женских особях кролика.
Эндометрий половонезрелых кроликов реагирует на гестагены типичной гистологической трансформацией. Этот фактор и положен в основу теста Макфейла. Указанный тест использовали с целью установить, обладают ли субстанции, являющиеся объектом настоящего изобретения, аналогичными прогестерону свойствами. Наряду с этим при одновременной обработке животных предельно трансформирующей дозой прогестерона исследовали частичное антагонистическое действие этих субстанций. Действие в тесте Макфейла оценивали по балльной шкале Макфейла с градацией от 1 до 4, при этом балл 4 соответствует максимальной степени трансформации.

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. 8-замещенные тиоловые эфиры 11 βбензальдоксимэстра-4,9-диенугольной кислоты общей формулы I в которой К1 представляет собой алкильный остаток с 1-10 атомами углерода, арильный остаток с 6-10 атомами углерода или алкиларильный либо арилалкильный остаток, каждый соответственно с 7-10 атомами углерода,
    К2 представляет собой алкильный остаток с 1-3 атомами углерода или атом водорода,
    К3 представляет собой гидроксильную группу, О-алкильную группу с 1-10 атомами углерода, О-арильную группу с 6-10 атомами углерода, О-аралкильную либо О-алкиларильную группу, каждую соответственно с 710 атомами углерода, остаток -ОСОК5, ОСОЫНК5 или -ОСООК5, где К5 обозначает атом водорода, алкильную группу с 1-10 атомами углерода, арильную группу с 6-10 атомами углерода, аралкильную либо алкиларильную группу, каждую соответственно с 7-10 атомами углерода,
    К4 представляет собой атом водорода, алкильную группу с 1-10 атомами углерода, арильную группу с 6-10 атомами углерода, аралкильную либо алкиларильную группу, каждую соответственно с 7-10 атомами углерода, остаток -(СН2)ПСН2У, где η обозначает 0, 1 или 2,
    Υ обозначает атом фтора, хлора, брома, либо иода, циано-, амино-, азидо-, либо родановую группу или остаток -ОК6, -8К6, -(СО)8К6 или -(СО)ОК6, где К6 обозначает атом водорода, алкильную группу с 1-10 атомами углерода, арильную группу с 6-10 атомами углерода, аралкильную либо алкиларильную группу, каждую соответственно с 7-10 атомами углерода,или обозначает остаток -СОК5, где К5 имеет указанные выше значения, остаток -ОК5 или -ОСОК5, где К5 имеет указанные выше значения, остаток-(СН2)т-СН=СН(СН2)р-К6, где т обозначает 0, 1, 2 или 3, р обозначает 0, 1 или 2 и К6 имеет указанные выше значения или представляет собой остаток -ОК5 или ОСОК5, где К5 имеет указанные выше значения, остаток -(СН2)оС=СК7, где о обозначает 0, 1 или 2 и
    К7 обозначает атом водорода, атом фтора, хлора, брома либо иода, алкильную группу с 110 атомами углерода, арильную группу с 6-10 атомами углерода, аралкильную либо алкиларильную группу, каждую соответственно с 7-10 атомами углерода, или представляет собой остаток -ОК5, где К5 имеет указанные выше значения, либо остаток -ОСОК5, где К5 имеет указанные выше зна чения, либо остаток -СН2ОЯ5, где Я5 имеет указанные выше значения, или остаток
    -С ССН2ОН. или
    Я3 и Я4, оба вместе, образуют произвольно замещенное пяти- либо шестичленное кольцо, по меньшей мере, с одним атомом углерода и 04 гетероатомами, выбранными из группы, включающей кислород, серу, селен, теллур, азот, фосфор, кремний и германий, и их фармацевтически приемлемые соли.
  2. 2. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что Я1 представляет собой алкильный остаток с 1-6 атомами углерода.
  3. 3. Соединения по любому из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что Я2 представляет собой метальную или этильную группу.
  4. 4. Соединения по любому из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что Я3 представляет собой гидроксильную группу.
  5. 5. Соединения по любому из пп. 1-3, отличающиеся тем, что Я3 представляет собой Оалкильную группу с 1-6 атомами углерода.
  6. 6. Соединения по любому из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что Я4 представляет собой остаток -ОЯ5 или -ОСОЯ5, где Я5 обозначает алкильную группу с 1-6 атомами углерода.
  7. 7. Соединения по любому из пп. 1-5, отличающиеся тем, что Я4 представляет собой остаток -(СН2)т-СН=СН(СН2)р-Я6, где т обозначает 1 и р обозначает 1, а Я6 представляет собой алкильную группу с 1-6 атомами углерода или остаток -ОЯ5 либо -ОСОЯ5, где Я5 обозначает атом водорода или алкильную группу с 1-6 атомами углерода.
  8. 8. Соединения по любому из пп. 1-5, отличающиеся тем, что Я4 представляет собой остаток -(СН2)т-СН=СН(СН2)р-Я6, где т обозначает 0 и р обозначает 1, а Я6 представляет собой остаток -ОЯ5 либо -ОСОЯ5, где Я5 обозначает атом водорода или алкильную группу с 1-6 атомами углерода.
  9. 9. Соединения по любому из пп. 1-5, отличающиеся тем, что Я4 представляет собой остаток -(СН2)ОС=СЯ7, где о обозначает 1, а Я7 обозначает алкильную группу с 1-6 атомами углерода либо остаток -ОСОЯ5 или остаток -СН2ОЯ5, где Я5 представляет собой алкильную группу с 1-6 атомами углерода или атом водорода.
  10. 10. Соединения по любому из пп.1-5, отличающиеся тем, что Я4 представляет собой остаток -(СН2)ПСН2У, где η обозначает 0 или 1, Υ обозначает атом фтора, хлора, брома либо иода, циано-, амино-, азидо- либо родановую группу, или остаток -ОЯ6 либо -8Я6, -(СО)8Я6 либо (СО)ОЯ6, где Я6 представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-10 атомами углерода.
  11. 11. Соединения по любому из пп. 1-3, отличающиеся тем, что Я3 и Я4 оба вместе обра зуют произвольно замещенное пяти- либо шестичленное кольцо, по меньшей мере, с одним атомом углерода и 0-4 гетероатомами, при этом гетероатомы выбраны из группы, включающей кислород, серу и азот.
  12. 12. Соединения по п. 11, отличающиеся тем, что образуется пятичленное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома.
  13. 13. Соединения по п. 12, отличающиеся тем, что кольцо представляет собой гетероцикл, образованный из группы, включающей оксазолидинон, оксазолинон, тиазолидинон, тиазолинон, имидазолидинон, имидазолинон, 1,3диоксоланон, 1,3-диоксоленон, 1,3-оксатиоланон, 1,3-оксатиоленон, пирролидинон, пирролинон, оксазолидинтион, оксазолинтион, тиазолидинтион, тиазолинтион, имидазолидинтион, имидазолинтион, диоксолантион, пирролидинтион и пирролинтион.
  14. 14. Соединения по п.13, отличающиеся тем, что пятичленное кольцо представляет собой оксазолидин-2-он или оксазолидин-2-тион.
  15. 15. Соединения по п.1, а именно
    4-Ц7 β - метокси-17 а-( метоксиметил) -3оксоэстра-4,9-диен-11в-ил]бензальдегид-1-(Е)[О-(метилтио)карбонил]оксим,
    4-[17 β -гидрокси-17 а-( метоксиметил )-3 оксоэстра-4,9-диен-11в-ил]бензальдегид-1-(Е)[О-(метилтио)карбонил] оксим,
    4-|17 β - метокси-17 а-( метоксиметил) -3оксоэстра-4,9-диен-11в-ил]бензальдегид-1-(Е)[О-(этилтио)карбонил] оксим,
    4-|17 β - метокси-17 а-(метоксиметил) -3оксоэстра-4,9-диен-11в-ил]бензальдегид-1-(2)[О-(этилтио)карбонил] оксим,
    4-[17 β -метокси-17 а-(этоксиметил) -3 оксоэстра-4,9-диен-11β-ил]бензальдегид-1-(Е)[О-(этилтио)карбонил] оксим,
    4-[17 β -гидрокси-17 а-(метоксиметил)-3 оксоэстра-4,9-диен-11β-ил]бензальдегид-1-(Е)[О-(н-пропилтио)карбонил]оксим,
    4-[17 β -метокси-17 а-(н-пропоксиметил)-3 оксоэстра-4,9-диен-11β-ил]бензальдегид-1-(Е)[О-(метилтио)карбонил] оксим,
    4-[17 β -гидрокси-17 а-(н-пропоксиметил)-3 оксоэстра-4,9-диен-11β-ил]бензальдегид-1-(Е)[О-(этилтио)карбонил] оксим,
    4-[17 β -гидрокси-17 а-(метоксиметил)-3 оксоэстра-4,9-диен-11β-ил]бензальдегид-1-(Е)[О-(этилтио)карбонил] оксим,
    4-[17β-гидрокси-17а-(2)-(3-гидроксипропенил) -3 -оксоэстра-4,9-диен-11 β -ил] бензальдегид- 1 -(Е)-[О-(метилтио)карбо-нил] оксим,
    4-[17β-гидрокси-17а-(Е)-(3-гидроксипропенил) -3-оксоэстра-4,9-диен-11β -ил] бензаль дегид-1-(Е)-[О-(метилтио)карбонил]оксим,
    4-[17 β -метокси-17а-(3 -гидрокси-1 пропинил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11β-ил]бензальдегид-1 -(Е)- [О-(этилтио)карбонил] оксим,
    4-[17 β -гидрокси-17 а-(азидометил)-3 оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил] бензальдегид-1 -(Е)[О-(этилтио)карбонил] оксим,
    4-[17 β-гидрокси-17 а-(хлорметил)-3 оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил] бензальдегид-1 -(Е)[О-(этилтио)карбонил]оксим,
    4-[17 β -этокси-17 а-(хлорметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил] бензальдегид-1 -(Е)-[О(метилтио)карбонил]оксим,
    4-[17 β -гидрокси-17 а-(цианометил)-3 оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил] бензальдегид-1 -(Е)[О-(этилтио)карбонил]оксим,
    4-[17 β -гидрокси-17 а-(этилтиометил)-3 оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил] бензальдегид-1 -(Е)[О-(этилтио)карбонил]оксим,
    4-[17 β-гидрокси-17 а-(этилтиометил)-3 оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил] бензальдегид-1 -(Е)[О-(метилтио)карбонил]оксим,
    4-[17 β -этокси-17 а-(метилтиометил)-3оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил] бензальдегид-1 -(Е)[О-(этилтио)карбонил]оксим,
    4-[17 β-гидрокси-17 α-[(этилтиокарбонил)метил]-3-оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил] бензальдегид- 1 -(Е)-[О-(этилтио)карбонил] оксим,
    4-[17 β -гидрокси-17 а-(аминометил)-3 оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил] бензальдегид-1 -(Е)[О-(этилтио)карбонил] оксим и (17К)-4-{3-оксоэстра-4,9-диен-17-спиро-5'оксазолидин-2'-он-11 β-ил } бензальдегид-1 -(Е)[О-(этилтио)карбонил] оксим.
  16. 16. Способ получения 8-замещенных тиоловых эфиров 11β-бензальдоксимэстра-4,9диенугольной кислоты общей формулы I
    2 3 4 в которой К , К и К имеют значения, указанные в п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
    2 3 4 в которой К , К и К имеют те же значения, что и К2, К3 и К4 в формуле I, известным образом подвергают в растворителе взаимодействию с производным муравьиной кислоты формулы III Яис-(СО)-8К1 III где К1 имеет значения, указанные в п.1, а \ис обозначает нуклеофил, и затем переводят в соединение общей формулы I.
  17. 17. Способ по п.16, отличающийся тем, что в качестве растворителя применяют третичный амин, а реакцию осуществляют при температуре в интервале от 20 до 80°С.
  18. 18. Способ по п.17, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие с тиоэфирами хлормуравьиной кислоты в пиридине или триэтиламине при температуре в интервале от 20 до 40°С.
  19. 19. Фармацевтические композиции, отличающиеся тем, что они содержат в своем составе, по меньшей мере, одно соединение по любому из пп.1-15.
  20. 20. Применение соединений по любому из пп.1-15 для лечения эндометриоза, И1еги8 туота1о8И8, дисменореи и предменструального синдрома, для индукции обратимой аменореи без дефицита эстрогенов и для гормонозаместительной терапии (ГЗТ) в климактерический период, при необходимости в сочетании с эстрогенами.
  21. 21. Применение соединений по любому из пп.1-15 для получения противозачаточных средств.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, ГСП-9 101999, Москва, Центр, М. Черкасский пер., 2/6
EA200000896A 1998-03-03 1999-02-10 S-ЗАМЕЩЕННЫЕ ТИОЛОВЫЕ ЭФИРЫ 11β-БЕНЗАЛЬДОКСИМЭСТРА-4,9-ДИЕНУГОЛЬНОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ЭТИ СОЕДИНЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ EA002766B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19809845A DE19809845A1 (de) 1998-03-03 1998-03-03 S-substituierte 11beta-Benzaldoxim-estra-4,9-dien-kohlensäurethiolester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
PCT/DE1999/000408 WO1999045023A1 (de) 1998-03-03 1999-02-10 S-SUBSTITUIERTE 11β-BENZALDOXIM-ESTRA-4,9-DIEN-KOHLENSÄURETHIOLESTER, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENE PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNGEN

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000896A1 EA200000896A1 (ru) 2001-04-23
EA002766B1 true EA002766B1 (ru) 2002-08-29

Family

ID=7860080

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000896A EA002766B1 (ru) 1998-03-03 1999-02-10 S-ЗАМЕЩЕННЫЕ ТИОЛОВЫЕ ЭФИРЫ 11β-БЕНЗАЛЬДОКСИМЭСТРА-4,9-ДИЕНУГОЛЬНОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ЭТИ СОЕДИНЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6365582B1 (ru)
EP (1) EP1060187B1 (ru)
JP (1) JP3796405B2 (ru)
KR (1) KR100488823B1 (ru)
CN (1) CN1208341C (ru)
AT (1) ATE237627T1 (ru)
AU (1) AU749163B2 (ru)
BG (1) BG64735B1 (ru)
BR (1) BR9908458A (ru)
CA (1) CA2322471C (ru)
CZ (1) CZ20003125A3 (ru)
DE (2) DE19809845A1 (ru)
DK (1) DK1060187T3 (ru)
EA (1) EA002766B1 (ru)
EE (1) EE04242B1 (ru)
ES (1) ES2197634T3 (ru)
HU (1) HUP0100962A3 (ru)
ID (1) ID26972A (ru)
IL (1) IL137851A (ru)
IS (1) IS5579A (ru)
NO (1) NO316977B1 (ru)
NZ (1) NZ506048A (ru)
PL (1) PL193687B1 (ru)
PT (1) PT1060187E (ru)
SK (1) SK284177B6 (ru)
TR (1) TR200002506T2 (ru)
UA (1) UA59437C2 (ru)
WO (1) WO1999045023A1 (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19906152B4 (de) 1999-02-10 2005-02-10 Jenapharm Gmbh & Co. Kg Wirkstoffhaltige Laminate für Transdermalsysteme
CZ301412B6 (cs) * 1999-08-31 2010-02-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Použití specifických mesoprogestinu jako farmaceutické složky pro výrobu léciva pro hormonální substitucní lécbu
US8193252B1 (en) 1999-08-31 2012-06-05 Bayer Pharma AG Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) for the treatment and prevention of benign hormone dependent gynecological disorders
PL353994A1 (en) * 1999-08-31 2003-12-15 Jenapharm Gmbh & Co.Kgjenapharm Gmbh & Co.Kg Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of female contraceptives
US7629334B1 (en) * 1999-08-31 2009-12-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Mesoprogrestins (progesterone receptor modulations) as a component of compositions for hormone replacement therapy (HRT)
KR100864547B1 (ko) * 1999-08-31 2008-10-20 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 양성 호르몬 의존성 부인과 질병의 치료 및 예방을 위한메조프로게스틴 (프로게스테론 수용체 조절물질)
EP1285927A3 (de) * 2001-08-16 2005-06-29 Schering Aktiengesellschaft Verwendung von Glucocorticoid-Rezeptorantagonisten zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des männlichen Reproduktionssystems
DE10221034A1 (de) 2002-05-03 2003-11-20 Schering Ag 17alpha-Fluoralkyl-11ß-benzaldoxim-Steroide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Steroide enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP1525215B1 (de) * 2002-08-02 2006-09-06 Schering Aktiengesellschaft Progesteronrezeptormodulatoren mit erhöhter antigonadotroper aktivität für die weibliche fertilitätskontrolle und hormonersatztherapie
DE10236405A1 (de) * 2002-08-02 2004-02-19 Schering Ag Progesteronrezeptormodulatoren mit erhöhter antigonadotroper Aktivität für die weibliche Fertilitätskontrolle und Hormonersatztherapie
DE102005059222B4 (de) * 2005-12-08 2007-10-11 Bayer Schering Pharma Ag 11ß-Benzaldoximderivate von D-Homoestra-4,9-dien-3-onen
SI3263112T1 (sl) 2006-10-24 2020-10-30 Allergan Pharmaceuticals International Limited Sestavki in metode za zaviranje endometrijskih proliferacij
AU2008222829A1 (en) * 2007-03-07 2008-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Steroids derivatives as selective progesterone receptor modulators
TWI539953B (zh) 2008-04-28 2016-07-01 瑞波若斯治療學公司 用於治療乳癌之組成物和方法
DE102009034525A1 (de) * 2009-07-21 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
KR102166867B1 (ko) 2010-03-22 2020-10-19 앨러간 파마슈티컬스 인터내셔널 리미티드 항프로게스틴의 비독성 전달을 위한 조성물들과 그 방법들
EP2664325A1 (en) * 2012-05-16 2013-11-20 PregLem S.A. Methods for preventing or treating androgen mediated diseases

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4039677A (en) * 1976-03-01 1977-08-02 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel 1-phenethylimidazoles
ZA8231B (en) * 1981-01-09 1982-11-24 Roussel Uclaf New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained
DE3504421A1 (de) * 1985-02-07 1986-08-07 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue 11ss-phenyl-gonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE4332284C2 (de) * 1993-09-20 1997-05-28 Jenapharm Gmbh 11-Benzaldoxim-17beta-methoxy-17alpha-methoxymethyl-estradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE4332283A1 (de) * 1993-09-20 1995-04-13 Jenapharm Gmbh Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5576310A (en) * 1994-09-20 1996-11-19 Jenapharm Gmbh 11-benzaldoxime-17β-methoxy-17α-methoxymethyl-estrasdiene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing such compounds
JPH10507461A (ja) 1994-10-24 1998-07-21 シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト 必要に応じて女性の稔性を調節するための競合的プロゲステロン拮抗物質
ZA9510926B (en) * 1994-12-23 1996-07-03 Schering Ag Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception
SK124197A3 (en) 1995-03-14 1998-06-03 Schering Ag Use of nitric oxide donors or nitric oxide inhibitors for regulating cervical dilatation and extensibility

Also Published As

Publication number Publication date
DK1060187T3 (da) 2003-08-11
AU3406799A (en) 1999-09-20
TR200002506T2 (tr) 2000-12-21
CN1291990A (zh) 2001-04-18
CA2322471C (en) 2007-04-24
NO20004362D0 (no) 2000-09-01
BG64735B1 (bg) 2006-01-31
CA2322471A1 (en) 1999-09-10
NZ506048A (en) 2003-05-30
BG104712A (en) 2001-02-28
WO1999045023A1 (de) 1999-09-10
EP1060187B1 (de) 2003-04-16
KR100488823B1 (ko) 2005-05-12
UA59437C2 (ru) 2003-09-15
KR20010041536A (ko) 2001-05-25
EE04242B1 (et) 2004-02-16
ATE237627T1 (de) 2003-05-15
US6365582B1 (en) 2002-04-02
EA200000896A1 (ru) 2001-04-23
DE59905075D1 (de) 2003-05-22
EE200000500A (et) 2002-02-15
CN1208341C (zh) 2005-06-29
CZ20003125A3 (cs) 2002-01-16
NO316977B1 (no) 2004-07-12
PT1060187E (pt) 2003-09-30
SK13052000A3 (sk) 2001-11-06
BR9908458A (pt) 2000-11-14
AU749163B2 (en) 2002-06-20
ES2197634T3 (es) 2004-01-01
NO20004362L (no) 2000-10-31
IL137851A (en) 2005-06-19
EP1060187A1 (de) 2000-12-20
SK284177B6 (sk) 2004-10-05
PL193687B1 (pl) 2007-03-30
ID26972A (id) 2001-02-22
PL342449A1 (en) 2001-06-04
JP3796405B2 (ja) 2006-07-12
JP2002505335A (ja) 2002-02-19
IL137851A0 (en) 2001-10-31
HUP0100962A2 (hu) 2001-09-28
IS5579A (is) 2000-07-28
DE19809845A1 (de) 1999-09-09
HUP0100962A3 (en) 2002-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2039701B1 (en) 20-Keto-11Beta-Arylsteroids and their Derivatives having agonist or antagonist hormonal activity
JP2753562B2 (ja) 新規な１１−ベンズアルドキシム−エストラ−ジエン誘導体とその製造方法、及びその化合物を含有する医薬製剤
EA002766B1 (ru) S-ЗАМЕЩЕННЫЕ ТИОЛОВЫЕ ЭФИРЫ 11β-БЕНЗАЛЬДОКСИМЭСТРА-4,9-ДИЕНУГОЛЬНОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ЭТИ СОЕДИНЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
RU2130944C1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ β БЕНЗАЛЬДОКСИМ-ЭСТРА-4,9-ДИЕНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
US5576310A (en) 11-benzaldoxime-17β-methoxy-17α-methoxymethyl-estrasdiene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing such compounds
FR2761992A1 (fr) Nouveaux steroides 4-halogenes, leur procede et intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US6423700B1 (en) 17-halogenated 19-nor steroids, method and intermediates for preparing same, use as medicines and pharmaceutical compositions containing same
RU2137777C1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 11β-БЕНЗАЛЬДОКСИМ-ЭСТРА-4,9-ДИЕНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
MXPA00007612A (en) S-SUBSTITUTED 11&bgr;-BENZALDOXIME-ESTRA-4,9-DIENE-CARBONIC ACID THIOLESTERS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS
MXPA00012483A (en) Novel 17-halogenated 19-nor steroids, method and intermediates for preparing same, use as medicines and pharmaceutical compositions containing same

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment