KR20240047338A - 메닌-mll 상호작용의 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 메닌과 MLL 및 MLL 융합 단백질의 상호작용에 대한 화학식 (0)의 억제제, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 암 및 메닌-MLL 상호작용에 의해 매개되는 다른 질환의 치료에서 이들의 용도에 관한 것이다:
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 5월 14일 미국 가출원 번호 63/188,704에 대한 이익을 주장하며, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
혼합 계통 백혈병(mixed-lineage leukemia, MLL) 단백질은 급성 백혈병의 임상적 및 생물학적으로 구별되는 하위집합에서 돌연변이된 히스톤 메틸트랜스퍼라제이다. 재배열 혼합 계통 백혈병(MLL-r)은 11q23 염색체 유전자좌의 재발성 전좌(translocation)를 수반하여 치료적 옵션이 제한된 공격적인 형태의 급성 백혈병을 야기한다. 이러한 전좌는 60개 초과의 상이한 융합 단백질 파트너와 프레임 내에 융합된 MLL의 아미노-말단을 포함하는 종양성 융합 단백질을 생성하는 MLL 유전자를 표적한다. 다발성 내분비샘 신생물 1형(MEN1) 종양 억제자 유전자에 의해 암호화된 편재적으로 발현된 핵 단백질인 메닌(Menin)은 MLL 융합 단백질과 높은 친화성 결합 상호작용을 가지며 종양성 MLL-r 융합 단백질의 필수적인 공동 인자이다. 이 상호작용의 중단은 시험관 내 및 생체 내 모두에서 MLL-r 백혈병 세포의 선택적 성장 억제 및 세포자멸사를 야기한다.
메닌-MLL 복합체는 거세 저항성/진행성 전립선암에서 역할을 하며, 메닌-MLL 억제제는 생체 내에서 종양 성장을 감소시키는 것으로 나타났다. 게다가, 메닌-MLL 억제제는 인간 β 세포 증식을 향상시켜, 당뇨병 치료에서 메닌-MLL 상호작용의 억제제 역할을 뒷받침하는 것으로 나타났다. 메닌과 MLL 또는 MLL 융합 단백질 사이의 상호작용은 치료적 개입을 위한 매력적인 표적이며, 백혈병, 다른 암 및 당뇨병을 포함한 다양한 질환 및 병태의 치료를 위해 메닌-MLL 상호작용을 억제하는 신규 제제에 대한 필요성이 있다.
추가로, hERG 칼륨 채널은 심장에서 정상 전기 활성에 필수적이다. hERG 유전자의 유전적 돌연변이는 개체가 생명을 위협하는 부정맥(arrhythmias)에 걸리기 쉬운 장애인 긴 QT 증후군을 유발한다. 부정맥은 또한 놀랍게도 다양한 약물 그룹에 의한 hERG 채널 차단에 의해 유도될 수 있다. 이 부작용은 전임상 안전성 시험에서 약물 실패의 일반적인 원인이며 낮은 표적외(off-target) hERG 결합을 나타내는 화합물은 상당한 임상적 필요성이 있는 약물 설계에서 최고로 중요하다. 따라서, 약물 개발에서 후보 화합물이 hERG 채널을 차단할 가능성을 결정하는 것이 매우 중요하지만, 이 특성은 화합물의 구조에서 용이하게 결정되지 않고 밀접하게 관련된 화합물은 hERG 채널을 차단할 가능성이 크게 상이할 수 있다. 따라서, hERG 채널의 차단을 최소로 유발하는 효과적인 화합물을 개발하려는 긴급한 필요성이 있다.
하나의 측면에서, 본 개시내용은 화학식 0의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
여기서 W, X, Y, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 본원에 정의된다.
일부 측면에서, 본 출원은 본 출원의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일부 측면에서, 본 출원은 치료적 유효량의 본 출원의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일부 측면에서, 본 출원은 본 출원의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일부 측면에서, 본 출원은 치료적 유효량의 본 출원의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용은 메닌 및 MLL을 화학식 I, Ia, II, IIa, III, 또는 IIIa의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는 메닌과 MLL 사이의 상호작용을 억제하는 방법을 추가로 제공한다.
본 개시내용은 치료적 유효량의 화학식 0, 0a, I, Ia, II, IIa, III, 또는 IIIa의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자에서 암을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
본 개시내용은 메닌 및 MLL을 화학식 0, 0a, I, Ia, II, IIa, III, 또는 IIIa의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 메닌과 MLL 사이의 상호작용을 억제하는 방법을 추가로 제공한다.
본 개시내용은 치료적 유효량의 화학식 0, 0a, I, Ia, II, IIa, III, 또는 IIIa의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자에서 암을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
본 개시내용의 세부사항은 아래 첨부된 설명에 제시되어 있다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 출원의 실시 또는 테스트에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 재료가 이제 기재된다. 상충하는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 우선할 것이다. 게다가, 재료, 방법, 및 예는 단지 예시적이며 제한하려는 것으로 의도되지 않는다. 본 개시내용의 다른 특징, 목적, 및 이점은 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수 형태는 또한 문맥상 달리 명백히 지시하지 않는 한 복수형을 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술분야의 숙력자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 참고문헌(문헌 참고문헌, 등록된 특허, 공개된 특허 출원, 및 동시 계류중인 특허 출원 포함)의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 명시적으로 포함된다. 본원에 인용된 참고문헌은 본 출원에 대한 선행 기술로 인정되지 않는다.
하나의 측면에서, 본 개시내용은 화학식 0의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
여기서
W는 N 또는 CH이고;
X은 C=O, S(=O)(=NR5), 또는 S(=O)2이고;
Y는 NH, O, 또는 결합이고;
R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이며; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, N(RN)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이며; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, N(RN)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R1 및 R2는 임의적으로 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-C6 알킬, 할로, OH, CN, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R3은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, NH2, NH-C1-C6 알킬, N-(C1-C6 알킬)2, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, N(RN)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 아릴로 임의적으로 치환되고;
R4는 H, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 또는 N(RN)2이고;
각각의 RN은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
각각의 R5는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다.
하나의 측면에서, 본 개시내용은 화학식 0a의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
여기서
W는 N 또는 CH이고;
X는 C=O, S(=O)(=NR5), 또는 S(=O)2이고;
Y는 NH, O, 또는 결합이고;
R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이며; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, N(RN)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이며; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, N(RN)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R1 및 R2는 임의적으로 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-C6 알킬, 할로, OH, CN, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R3은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, NH2, NH-C1-C6 알킬, N-(C1-C6 알킬)2, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, N(RN)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 아릴로 임의적으로 치환되고;
R4는 H, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 또는 N(RN)2이고;
각각의 RN은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
각각의 R5는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다.
하나의 측면에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
여기서
X는 C=O, S(=O)(=NR5), 또는 S(=O)2이고;
Y는 NH, O, 또는 결합이고;
R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이며; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, N(RN)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이며; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, N(RN)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R1 및 R2는 임의적으로 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-C6 알킬, 할로, OH, CN, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R3은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, NH2, NH-C1-C6 알킬, N-(C1-C6 알킬)2, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, N(RN)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 아릴로 임의적으로 치환되고;
R4는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
각각의 RN은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
각각의 R5는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다.
하나의 측면에서, 본 개시내용은 화학식 Ia의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
여기서
X는 C=O, S(=O)(=NR5), 또는 S(=O)2이고;
Y는 NH, O, 또는 결합이고;
R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이며; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, N(RN)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이며; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, N(RN)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R1 및 R2는 임의적으로 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-C6 알킬, 할로, OH, CN, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R3은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, NH2, NH-C1-C6 알킬, N-(C1-C6 알킬)2, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, N(RN)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 아릴로 임의적으로 치환되고;
R4는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
각각의 RN은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
각각의 R5는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다.
하나의 측면에서, 본 개시내용은 화학식 II의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
여기서
R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이며; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, N(RN)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이며; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, N(RN)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R1 및 R2는 임의적으로 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-C6 알킬, 할로, OH, CN, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R3은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, NH2, NH-C1-C6 알킬, N-(C1-C6 알킬)2, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, N(RN)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 아릴로 임의적으로 치환되고;
각각의 RN은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다; 및
하나의 측면에서, 본 개시내용은 화학식 IIa의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
여기서
R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이며; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, N(RN)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이며; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, N(RN)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R1 및 R2는 임의적으로 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-C6 알킬, 할로, OH, CN, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R3은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, NH2, NH-C1-C6 알킬, N-(C1-C6 알킬)2, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, N(RN)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 아릴로 임의적으로 치환되고;
각각의 RN은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다; 및
하나의 측면에서, 본 개시내용은 화학식 III의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
여기서
R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이며; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, N(RN)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이며; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R1 및 R2는 임의적으로 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-C6 알킬, 할로, OH, CN, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R6은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, N(RN)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 아릴로 임의적으로 치환되고;
각각의 RN은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다; 및
하나의 측면에서, 본 개시내용은 화학식 IIIa의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
여기서
R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이며; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, N(RN)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이며; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, N(RN)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R1 및 R2는 임의적으로 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-C6 알킬, 할로, OH, CN, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R6은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, N(RN)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 아릴로 임의적으로 치환되고;
각각의 RN은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다; 및
구현예
화학식 0, 0a, I, Ia, II, IIa, III, 또는 IIIa 중 임의의 것에 대해 적용가능한 경우, 하기 구현예는 단독으로 그리고 안정한 화합물이 형성되는 또 다른 구현예와 함께 모두 고려된다.
일부 구현예에서, X는 C=O, S(=O)(=NR5), 또는 S(=O)2이다. 일부 구현예에서, X는 C=O이다. 일부 구현예에서, X는 S(=O)(=NR5)이다. 일부 구현예에서, X는 S(=NR5)2이다. 일부 구현예에서, X인 경우 각각의 R5는 독립적으로 선택되고 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 구현예에서, X는 S(=O)2이다. 일부 구현예에서, X는 C=O, 또는 S(=O)2이다. 일부 구현예에서, X는 C=O, S(=O)(=NR5), 또는 S(=O)2이다. 일부 구현예에서, X는 S(=O)(=NR5), 또는 S(=O)2이다.
일부 구현예에서, Y는 NH이다. 일부 구현예에서, Y는 O이다. 일부 구현예에서, Y는 결합이다. 일부 구현예에서, Y는 존재하지 않는다. 일부 구현예에서, Y가 결합이거나 존재하지 않는다는 것은 R3이 X에 직접 연결된다는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, Y가 결합이거나 존재하지 않는다는 것은 R6이 X에 직접 연결된다는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, R1은 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 C1-C5 알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 C1-C4 알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 C1-C2 알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 메틸이다. 일부 구현예에서, R1은 에틸이다. 일부 구현예에서, R1은 프로필이다. 일부 구현예에서, R1은 이소프로필이다. 일부 구현예에서, R1은 부틸이다. 일부 구현예에서, R1은 tert-부틸이다.
일부 구현예에서, R1은 사이클로프로판으로 치환된 메틸이다. 일부 구현예에서, R1은 사이클로부텐으로 치환된 메틸이다. 일부 구현예에서, R1은 메톡시로 치환된 메틸이다. 일부 구현예에서, R1은 메톡시로 치환된 에틸이다. 일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 할로로 치환된 메틸이다. 일부 구현예에서, R1은 1개의 할로, 2개의 할로, 또는 3개의 할로로 치환된 메틸이다. 일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 할로로 치환된 에틸이다. 일부 구현예에서, R1은 1개의 할로, 2개의 할로, 또는 3개의 할로로 치환된 에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 -CH2-CHF2이다.
일부 구현예에서, R1은 2개의 할로 원자로 치환된 에틸이다. 일부 구현예에서, R1은 3개의 할로 원자로 치환된 에틸이다. 일부 구현예에서, R1은 1개의 불소 원자로 치환된 에틸이다. 일부 구현예에서, R1은 2개의 불소 원자로 치환된 에틸이다. 일부 구현예에서, R1은 3개의 불소 원자로 치환된 에틸이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH2-CF3이다. 일부 구현예에서, R1은 -CF2-CF3이다. 일부 구현예에서, R1은 디플루오로에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 사이클로프로필이다. 일부 구현예에서, R1은 사이클로부틸이다. 일부 구현예에서, R1은 옥세타닐이다. 일부 구현예에서, R1은 2-옥세타닐이다. 일부 구현예에서, R1은 3-옥세타닐이다.
일부 구현예에서, R1은 C2-C6 알킬이며, 여기서 알킬은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R1은 C3-C6 알킬이며, 여기서 알킬은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R1은 C1-C5 알킬이며, 여기서 알킬은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R1은 C2-C5 알킬이며, 여기서 알킬은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R1은 C3-C5 알킬이며, 여기서 알킬은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R1은 C1-C4 알킬이며, 여기서 알킬은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R1은 C2-C4 알킬이며, 여기서 알킬은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R1은 C3-C4 알킬이며, 여기서 알킬은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R1은 C1 알킬이며, 여기서 알킬은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R1은 C2 알킬이며, 여기서 알킬은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R1은 C3 알킬이며, 여기서 알킬은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R1은 C3-C6 사이클로알킬이며, 여기서 사이클로알킬은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R1은 C3-사이클로알킬이며, 여기서 사이클로알킬은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R1은 C4-사이클로알킬이며, 여기서 사이클로알킬은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R1은 C5-사이클로알킬이며, 여기서 사이클로알킬은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R1은 N 또는 O로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴이며, 여기서 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R1은 N 또는 O로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4- 또는 5-원 헤테로사이클릴이며, 여기서 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R1은 N 또는 O로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴이며, 여기서 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R1은 N 또는 O로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-원 헤테로사이클릴이며, 여기서 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R1은 N 또는 O로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로사이클릴이며, 여기서 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R1은 N 또는 O로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 6-원 헤테로사이클릴이며, 여기서 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R1은 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이며, 여기서 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 할로, OH, 옥소, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R1은 C1-C6 알킬 또는 N 또는 O로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴이며, 여기서 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, OH, 옥소, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 할로, C1-C6 알콕시 또는 CN으로 임의적으로 치환된, C3-C6 사이클로알킬 또는 N 또는 O로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴이다.
일부 구현예에서, R1은 C2-C6 알케닐이다. 일부 구현예에서, R1은 C2-C6 알키닐이다. 일부 구현예에서, R1은 C1-C6 알콕시이다. 일부 구현예에서, R1은 1개, 2개, 또는 3개의 할로로 치환된 C1-C6 알콕시이다. 일부 구현예에서, R1은 C3-C12 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 C3-C5 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 C3-C4 사이클로알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 1개, 2개 또는 3개의 할로로 치환된 C3-C12 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 1개, 2개 또는 3개의 할로로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 1개, 2개 또는 3개의 할로로 치환된 C3-C5 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 1개, 2개 또는 3개의 할로로 치환된 C3-C4 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 C1-C6 할로알킬로 치환된 C3-C5 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 C1-C6 할로알킬로 치환된 C3-C4 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 C1-C6 할로알킬로 치환된 사이클로프로필이다. 일부 구현예에서, R1은 C1-C6 할로알킬로 치환된 사이클로부틸이다. 일부 구현예에서, R1은 CHF2로 치환된 사이클로부틸이다. 일부 구현예에서, R1은 CHF2로 치환된 시스-사이클로부틸이다. 일부 구현예에서, R1은 CHF2로 치환된 트랜스-사이클로부틸이다. 일부 구현예에서, R1은 CF3으로 치환된 사이클로부틸이다. 일부 구현예에서, R1은 CF3으로 치환된 시스-사이클로부틸이다. 일부 구현예에서, R1은 CF3으로 치환된 트랜스-사이클로부틸이다. 일부 구현예에서, R1은 할로로 치환된 사이클로부틸이다. 일부 구현예에서, R1은 할로로 치환된 시스-사이클로부틸이다. 일부 구현예에서, R1은 할로로 치환된 트랜스-사이클로부틸이다. 일부 구현예에서, R1은 불소로 치환된 사이클로부틸이다. 일부 구현예에서, R1은 불소로 치환된 시스-사이클로부틸이다. 일부 구현예에서, R1은 불소로 치환된 트랜스-사이클로부틸이다. 일부 구현예에서, R1은 OH로 치환된 트랜스-사이클로부틸이다. 일부 구현예에서, R1은 OH로 치환된 사이클로부틸이다. 일부 구현예에서, R1은 OH로 치환된 시스-사이클로부틸이다. 일부 구현예에서, R1은 3-OH로 치환된 트랜스-사이클로부틸이다. 일부 구현예에서, R1은 3-OH로 치환된 사이클로부틸이다. 일부 구현예에서, R1은 3-OH로 치환된 시스-사이클로부틸이다.
일부 구현예에서, R1은 옥사비사이클로[3.1.0]헥산-6-일이다.
일부 구현예에서, R1은 2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일이다.
일부 구현예에서, R1은 옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일이다.
일부 구현예에서, R1은 옥세타닐이다.
일부 구현예에서, R1은 테트라하이드로-2H-피란-4-일이다.
일부 구현예에서, R1은 3-하이드록시사이클로부틸이다.
일부 구현예에서, R1은 3,3-디플루오로사이클로부틸이다.
일부 구현예에서, R1은 (E1)-2-하이드록시사이클로부틸이다.
일부 구현예에서, R1은 (E2)-2-하이드록시사이클로부틸이다.
일부 구현예에서, R1은 (1R,2S)-2-하이드록시사이클로부틸이다.
일부 구현예에서, R1은 (1r,3r)-3-하이드록시사이클로부틸이다.
일부 구현예에서, R1은 (3R,5R)-3,5-디메틸모르폴리닐이다.
일부 구현예에서, R1은 (R)-테트라하이드로푸란-3-일이다.
일부 구현예에서, R1은 (S)-테트라하이드로푸란-3-일이다.
일부 구현예에서, R1은 시아노메틸이다.
일부 구현예에서, R1은 2-시아노에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 (1r,3r)-3-플루오로사이클로부틸이다.
일부 구현예에서, R1은 (1s,3s)-3-플루오로사이클로부틸이다.
일부 구현예에서, R1은 (1r,3r)-3-(디플루오로메틸)사이클로부틸이다.
일부 구현예에서, R1은 (1s,3s)-3-(디플루오로메틸)사이클로부틸이다.
일부 구현예에서, R1은 C6-C10 아릴이다. 일부 구현예에서, R1은 C6 아릴이다. 일부 구현예에서, R1은 1개, 2개 또는 3개의 할로로 치환된 C6-C10 아릴이다. 일부 구현예에서, R1은 1개, 2개 또는 3개의 할로로 치환된 C6 아릴이다. 일부 구현예에서, R1은 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R1은 5- 내지 7-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R1은 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R1은 N, O, 및 S로부터 선택된 2개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R1은 N, O, 및 S로부터 선택된 2개의 헤테로원자를 갖는 6-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R1은 2개의 질소 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R1은 2개의 질소 헤테로원자를 갖는 6-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R1은 N, O, 및 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R1은 N, O, 및 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 6-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R1은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다.
일부 구현예에서, R1은 3- 내지 9-원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R1은 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R1은 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R1은 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R1은 3- 내지 5-원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R1은 3-원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R1은 4-원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R1은 1개, 2개 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된 3-원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R1은 1개, 2개 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된 4-원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R1은 1개, 2개 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된 5-원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R1은 1개, 2개 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된 6-원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R1은 1개, 2개 또는 3개의 할로로 치환된 3-원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R1은 1개, 2개 또는 3개의 할로로 치환된 4-원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R1은 1개, 2개 또는 3개의 할로로 치환된 5-원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R1은 1개, 2개 또는 3개의 할로로 치환된 6-원 헤테로사이클릴이다.
일부 구현예에서, R1은 옥세타닐이다. 일부 구현예에서, R1은 2-옥세타닐이다. 일부 구현예에서, R1은 3-옥세타닐이다. 일부 구현예에서, R1은 할로알킬로 임의적으로 치환된 옥세타닐이다. 일부 구현예에서, R1은 -CHF2로 임의적으로 치환된 옥세타닐이다 일부 구현예에서, R1은 -CF3으로 임의적으로 치환된 옥세타닐이다. 일부 구현예에서, R1은 할로알킬로 임의적으로 치환된 2-옥세타닐이다. 일부 구현예에서, R1은 -CHF2로 임의적으로 치환된 2-옥세타닐이다. 일부 구현예에서, R1은 -CF3으로 임의적으로 치환된 2-옥세타닐이다. 일부 구현예에서, R1은 할로알킬로 임의적으로 치환된 3-옥세타닐이다. 일부 구현예에서, R1은 -CHF2로 임의적으로 치환된 3-옥세타닐이다. 일부 구현예에서, R1은 -CF3으로 임의적으로 치환된 3-옥세타닐이다. 일부 구현예에서, R1은 테트라하이드로푸라닐이다. 일부 구현예에서, R1은 2-테트라하이드로푸라닐이다. 일부 구현예에서, R1은 3- 테트라하이드로푸라닐이다. 일부 구현예에서, R1은 할로알킬로 임의적으로 치환된 테트라하이드로푸라닐이다. 일부 구현예에서, R1은 -CHF2로 임의적으로 치환된 테트라하이드로푸라닐이다. 일부 구현예에서, R1은 -CF3으로 임의적으로 치환된 테트라하이드로푸라닐이다. 일부 구현예에서, R1은 할로알킬로 임의적으로 치환된 2-테트라하이드로푸라닐이다. 일부 구현예에서, R1은 -CHF2로 임의적으로 치환된 2-테트라하이드로푸라닐이다. 일부 구현예에서, R1은 -CF3으로 임의적으로 치환된 2-테트라하이드로푸라닐이다. 일부 구현예에서, R1은 할로알킬로 임의적으로 치환된 3-테트라하이드로푸라닐이다. 일부 구현예에서, R1은 -CHF2로 임의적으로 치환된 3-테트라하이드로푸라닐이다. 일부 구현예에서, R1은 -CF3으로 임의적으로 치환된 3-테트라하이드로푸라닐이다. 일부 구현예에서, R1은 7-10 원 스피로환식 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R1은 7 원 스피로환식 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R1은 7 원 이환식 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R1은 2-옥사스피로[3.3]헵타닐이다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 N, O, 또는 S로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-, 5- 또는 6- 원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 하나 이상의 알킬 기로 임의적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 N, O, 또는 S로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 하나 이상의 알킬 기로 임의적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 N, O, 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 하나 이상의 알킬 기로 임의적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 N, O, 또는 S로부터 각각 선택된 2개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 하나 이상의 알킬 기로 임의적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 N, O, 또는 S로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 6-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 하나 이상의 알킬 기로 임의적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 N, O, 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 6-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 하나 이상의 알킬 기로 임의적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 N 또는 O로부터 각각 선택된 2개의 헤테로원자를 갖는 6-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 하나 이상의 알킬 기로 임의적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 N 또는 O로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-, 5- 또는 6- 원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 2개의 알킬 기로 치환된다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 N 또는 O로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 2개의 알킬 기로 치환된다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 N 또는 O로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 2개의 알킬 기로 치환된다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 N 또는 O로부터 각각 선택된 2개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 2개의 알킬 기로 치환된다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 N 또는 O로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 6-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 2개의 알킬 기로 치환된다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 N 또는 O로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 6-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 2개의 알킬 기로 치환된다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 N 또는 O로부터 각각 선택된 2개의 헤테로원자를 갖는 6-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 2개의 알킬 기로 치환된다.
일부 구현예에서, R3은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, NH-C1-C6 알킬, N-(C1-C6 알킬)2, 페닐, N, O, 또는 S로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 3-6 원 헤테로사이클릴이며, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 C1-C6 알킬이며, 여기서 알킬은 C3-C6 사이클로알킬 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 C1-C6 알킬이며, 여기서 알킬은 C3-C6 사이클로알킬로 임의적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 C1-알킬이며, 여기서 알킬은 C3-사이클로알킬로 임의적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 C2-알킬이며, 여기서 알킬은 C3-사이클로알킬로 임의적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 C3-알킬이며, 여기서 알킬은 C3-사이클로알킬로 임의적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 C4-알킬이며, 여기서 알킬은 C3-사이클로알킬로 임의적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 C5-알킬이며, 여기서 알킬은 C3-사이클로알킬로 임의적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 C6-알킬이며, 여기서 알킬은 C3-사이클로알킬로 임의적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 C1-C2 알킬이며, 여기서 알킬은 C3-사이클로알킬로 임의적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 C1-C3 알킬이며, 여기서 알킬은 C3-사이클로알킬로 임의적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 C1-C4 알킬이며, 여기서 알킬은 C3-사이클로알킬로 임의적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 C1-C5 알킬이며, 여기서 알킬은 C3-사이클로알킬로 임의적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 C1-C6 알킬이며, 여기서 알킬은 C3-사이클로알킬로 임의적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 C1-C6 알킬이며, 여기서 알킬은 C1-알콕시로 임의적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 C1-C6 알킬이며, 여기서 알킬은 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 C1-C6 알킬이며, 여기서 알킬은 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 C3-C6 사이클로알킬이며, 여기서 사이클로알킬은 C3-C6 사이클로알킬 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 N 또는 O로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 C3-C6-헤테로사이클릴이며, 여기서 헤테로사이클릴은 C3-C6 사이클로알킬 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 함께 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 모르폴리노 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 함께 3,5-디메틸모르폴리노 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 할로 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환된 에틸이고, R2는 하나 이상의 할로 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환된 이소-프로필이다.
일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 할로 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환된 이소프로필이고, R2는 하나 이상의 할로 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환된 이소프로필이다. 일부 구현예에서, R1은 테트라하이드로푸라닐이고 R2는 이소프로필이다. 일부 구현예에서, R1은 테트라하이드로푸라닐이고 R2는 에틸이다. 일부 구현예에서, R1은 사이클로프로필이고 R2는 이소프로필이다. 일부 구현예에서, R1은 사이클로프로필이고 R2는 에틸이다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 함께 메틸모르폴리노 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 함께 (3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 함께 (3S,5R)-3,5-디메틸모르폴린 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 함께 (3R,5S)-3,5-디메틸모르폴린 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 함께 (3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R2는 메틸이다. 일부 구현예에서, R2는 에틸이다. 일부 구현예에서, R2는 프로필이다. 일부 구현예에서, R2는 이소프로필이다. 일부 구현예에서, R2는 부틸이다. 일부 구현예에서, R2는 tert-부틸이다. 일부 구현예에서, R2는 사이클로프로판으로 치환된 메틸이다. 일부 구현예에서, R2는 사이클로부텐으로 치환된 메틸이다. 일부 구현예에서, R2는 CH2-O-OH3이다. 일부 구현예에서, R2는 메톡시로 치환된 에틸이다. 일부 구현예에서, R2는 하나 이상의 할로로 치환된 에틸이다. 일부 구현예에서, R2는 1개의 할로, 2개의 할로, 또는 3개의 할로로 치환된 에틸이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2-CHF2이다. 일부 구현예에서, R2는 2개의 할로로 치환된 에틸이다. 일부 구현예에서, R2는 3개의 할로로 치환된 에틸이다. 일부 구현예에서, R2는 1개의 불소로 치환된 에틸이다. 일부 구현예에서, R2는 2개의 불소로 치환된 에틸이다. 일부 구현예에서, R2는 3개의 불소로 치환된 에틸이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2-CF3이다. 일부 구현예에서, R2는 2개의 할로로 치환된 프로필이다. 일부 구현예에서, R2는 3개의 할로로 치환된 프로필이다. 일부 구현예에서, R2는 1개의 불소로 치환된 프로필이다. 일부 구현예에서, R2는 2개의 불소로 치환된 프로필이다. 일부 구현예에서, R2는 3개의 불소로 치환된 프로필이다. 일부 구현예에서, R2는 2개의 할로로 치환된 이소프로필이다. 일부 구현예에서, R2는 3개의 할로로 치환된 이소프로필이다. 일부 구현예에서, R2는 1개의 불소로 치환된 이소프로필이다. 일부 구현예에서, R2는 2개의 불소로 치환된 이소프로필이다. 일부 구현예에서, R2는 3개의 불소로 치환된 이소프로필이다. 일부 구현예에서, R2는 사이클로프로필이다. 일부 구현예에서, R2는 사이클로부틸이다. 일부 구현예에서 R2는 옥세타닐이다. 일부 구현예에서, R2는 2-옥세타닐 또는 3-옥세타닐이다. 일부 구현예에서, R2는 테트라하이드로푸나닐이다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 동일하다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 상이하다.
일부 구현예에서, R3은 메틸이다. 일부 구현예에서, R3은 에틸이다. 일부 구현예에서, R3은 프로필이다. 일부 구현예에서, R3은 이소프로필이다. 일부 구현예에서, R3은 부틸이다. 일부 구현예에서, R3은 tert-부틸이다. 일부 구현예에서, R3은 사이클로프로판으로 치환된 메틸이다. 일부 구현예에서, R3은 사이클로부텐으로 치환된 메틸이다. 일부 구현예에서, R3은 CH2-O-OH3이다. 일부 구현예에서, R3은 메톡시로 치환된 에틸이다. 일부 구현예에서, R3은 하나 이상의 할로로 치환된 에틸이다. 일부 구현예에서, R3은 1개의 할로, 2개의 할로, 또는 3개의 할로로 치환된 에틸이다. 일부 구현예에서, R3은 -CH2-CHF2이다. 일부 구현예에서, R3은 2개의 할로로 치환된 에틸이다. 일부 구현예에서, R3은 3개의 할로로 치환된 에틸이다. 일부 구현예에서, R3은 1개의 불소로 치환된 에틸이다. 일부 구현예에서, R3은 2개의 불소로 치환된 에틸이다. 일부 구현예에서, R3은 3개의 불소로 치환된 에틸이다. 일부 구현예에서, R3은 -CH2-CF3이다. 일부 구현예에서, R3은 사이클로프로필이다.
일부 구현예에서, R3은 디알킬 아미노이다. 일부 구현예에서, R3은 디메틸아미노이다. 일부 구현예에서, R3은 NH-C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R3은 NH-C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에서, R3은 NH-C1-C2 알킬이다. 일부 구현예에서, R3은 NH-메틸이다. 일부 구현예에서, R3은 NH-에틸이다. 일부 구현예에서, R3은 NH-프로필이다. 일부 구현예에서, R3은 NH-i-프로필이다. 일부 구현예에서, R3은 NH-부틸이다. 일부 구현예에서, R3은 NH-i-부틸이다. 일부 구현예에서, R3은 NH-sec-부틸이다. 일부 구현예에서, R3은 NH-t-부틸이다.
일부 구현예에서, R3은 4-원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R3은 4-원 N-헤테로사이클이다. 일부 구현예에서, R3은 아제탄이다. 일부 구현예에서, R3은 N-아제탄이다. 일부 구현예에서, R3은 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 5-원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R3은 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 6-원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R3은 모르폴리닐이다. 일부 구현예에서, R3은 N-모르폴리닐이다. 일부 구현예에서, R3은 2-옥사스피로[3.3]헵타닐이다.
일부 구현예에서, R3은 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 5-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R3은 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 6-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R3은 메틸로 임의적으로 치환된 5-원 헤테로사이클이다. 일부 구현예에서, R3은 메틸로 임의적으로 치환된 6-원 헤테로사이클이다.
일부 구현예에서, R3은 메틸로 임의적으로 치환된 5-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R3은 메틸로 임의적으로 치환된 6-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R3은 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 디아졸릴이다. 일부 구현예에서, R3은 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 피라졸릴 고리이다. 일부 구현예에서, R3은 하나 이상의 메틸로 임의적으로 치환된 디아졸릴이다. 일부 구현예에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 디아졸릴이다. 일부 구현예에서, R3은 메틸 및 에틸로 임의적으로 치환된 디아졸릴이다. 일부 구현예에서, R3은 헤테로환식 N-C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 디아졸릴이다. 일부 구현예에서, R3은 헤테로환식 N-C1-C2 알킬로 임의적으로 치환된 디아졸릴이다.
일부 구현예에서, R3은 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R3은 5- 내지 7-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R3은 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R3은 N, O, 및 S로부터 선택된 2개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R3은 N, O, 및 S로부터 선택된 2개의 헤테로원자를 갖는 6-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R3은 2개의 질소 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R3은 2개의 질소 헤테로원자를 갖는 6-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R3은 N, O, 및 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R3은 N, O, 및 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 6-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R3은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다.
일부 구현예에서, R3은 메틸로 임의적으로 치환된 디아졸릴 고리이다. 일부 구현예에서, R3은 메틸로 임의적으로 치환된 피라졸릴 고리이다. 일부 구현예에서, R3은 -CHF2로 치환된 디아졸릴 고리이다. 일부 구현예에서, R3은 -CHF2로 치환된 피라졸릴 고리이다. 일부 구현예에서, R3은 N-메틸로 치환된 피라졸릴 고리이다. 일부 구현예에서, R3은 N-메틸로 치환된 디아졸릴 고리이다. 일부 구현예에서, R3은 N-CHF2로 치환된 피라졸릴 고리이다. 일부 구현예에서, R3은 N-CHF2로 치환된 디아졸릴 고리이다. 일부 구현예에서, R3은 1-메틸-1H-피라졸릴이다. 일부 구현예에서, R3은 3-위치에서 연결된 1-메틸-1H-피라졸릴이다. 일부 구현예에서, R3은 4 위치에서 연결된 1-메틸-1H-피라졸릴이다. 일부 구현예에서, R3은 5-위치에서 연결된 1-메틸-1H-피라졸릴이다. 일부 구현예에서, R3은 옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄이다. 일부 구현예에서, R3은 아자스피로[3.3]헵탄이다. 일부 구현예에서, R3은 고리에 산소 헤테로원자를 갖는 아자스피로[3.3]헵탄이다.
일부 구현예에서, R3은 사이클로부틸이다. 일부 구현예에서, R3은 옥세타닐이다. 일부 구현예에서, R3은 2-옥세타닐 또는 3-옥세타닐이다. 일부 구현예에서, R3은 테트라하이드로푸나닐이다.
일부 구현예에서, R3은 아릴이며, 여기서 아릴은 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R3은 페닐이다.
일부 구현예에서, R3은 피라졸릴이다.
일부 구현예에서, R3은 1-메틸-1H-피라졸릴이다.
일부 구현예에서, R3은 티아졸릴이다.
일부 구현예에서, R3은 2-메틸티아졸릴이다.
일부 구현예에서, R3은 모르폴리닐이다.
일부 구현예에서, R3은 테트라하이드로-2H-피라닐이다.
일부 구현예에서, R3은 아제티디닐이다.
일부 구현예에서, R3은 3,3-디플루오로아제티디일이다.
일부 구현예에서, R3은 옥사졸릴이다.
일부 구현예에서, R3은 2-메틸옥사졸릴이다.
일부 구현예에서, R3은 3-메틸옥사졸릴이다.
일부 구현예에서, R3은 4-메틸옥사졸릴이다.
일부 구현예에서, R3은 1-메틸-6-옥사-1,6-디하이드로피리디닐이다.
일부 구현예에서, R3은 4-메틸-6-옥사-1,6-디하이드로피리디닐이다.
일부 구현예에서, R3은 5-클로로-1-메틸-1H-피라졸릴이다.
일부 구현예에서, R3은 1-사이클로프로필-1H-피라졸릴이다.
일부 구현예에서, R3은 1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸릴이다.
일부 구현예에서, R3은 N-이소프로필-N-메틸이다.
일부 구현예에서, R3은 1,5-디메틸-1H-피라졸릴이다.
일부 구현예에서, R3은 1-에틸-1H-피라졸릴이다.
일부 구현예에서, R3은 테트라하이드로-2H-피란-3-일이다.
일부 구현예에서, R3은 (R)-2-메틸피롤리디닐이다.
일부 구현예에서, R3은 (S)-2-메톡시피롤리디닐이다.
일부 구현예에서, R3은 (R)-2-메톡시피롤리디닐이다.
일부 구현예에서, R3은 (S)-2-메틸피롤리디닐이다.
일부 구현예에서, R3은 (R)-3-메틸피롤리디닐이다.
일부 구현예에서, R3은 (S)-3-메틸피롤리디닐이다.
일부 구현예에서, R3은 (R)-3-메톡시피롤리디닐이다.
일부 구현예에서, R3은 (S)-3-메톡시피롤리디닐이다.
일부 구현예에서, R3은 (R)-2-(메톡시메틸)피롤리디닐이다.
일부 구현예에서, R3은 (S)-2-(메톡시메틸)피롤리디닐이다.
일부 구현예에서, R3은 N-(3-하이드록시프로필)-N-메틸이다.
일부 구현예에서, R3은 2-메틸-6-옥사-1,6-디하이드로피리디닐이다.
일부 구현예에서, R3은 5-메틸-6-옥사-1,6-디하이드로피리디닐이다.
일부 구현예에서, R3은 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일이다.
일부 구현예에서, R3은 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐이다.
일부 구현예에서, R3은 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥타닐이다.
일부 구현예에서, R3은 헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤릴이다.
일부 구현예에서, R3은 3-(벤질옥시)아제티디닐이다.
일부 구현예에서, R3은 3-하이드록시아제티디닐이다.
일부 구현예에서, R3은 N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸이다.
일부 구현예에서, R3은 4-플루오로-1-메틸-1H-피라졸릴이다.
일부 구현예에서, R3은 사이클로프로필로 임의적으로 치환된 디아졸릴 고리이다. 일부 구현예에서, R3은 사이클로프로필로 임의적으로 치환된 피라졸릴 고리이다.
일부 구현예에서, R3은 티아졸릴이다. 일부 구현예에서, R3은 임의적으로 치환된 티아졸릴이다. 일부 구현예에서, R3은 메틸 기로 임의적으로 치환된 티아졸릴이다. 일부 구현예에서, R3은 2-메틸 기로 임의적으로 치환된 티아졸릴이다. 일부 구현예에서, R3은 페닐이다. 일부 구현예에서, R3은 톨릴이다. 일부 구현예에서, R3은 오르토-톨릴이다. 일부 구현예에서, R3은 메타-톨릴이다. 일부 구현예에서, R3은 파라-톨릴이다. 일부 구현예에서, R3은 메틸로 임의적으로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, R3은 할로로 임의적으로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, R3은 클로로로 임의적으로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, R3은 2-클로로로 임의적으로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, R3은 3-클로로로 임의적으로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, R3은 4-클로로로 임의적으로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, R3은 피리딜이다. 일부 구현예에서, R3은 오르토-피리딜이다. 일부 구현예에서, R3은 메타-피리딜이다. 일부 구현예에서, R3은 파라-피리딜이다. 일부 구현예에서, R3은 아니솔릴이다 일부 구현예에서, R3은 오르토-아니솔릴이다. 일부 구현예에서, R3은 메타-아니솔릴이다. 일부 구현예에서, R3은 파라-아니솔릴이다.
일부 구현예에서, R3은 -CDH-CD3이다. 일부 구현예에서, R3은 -CD2-CHD2이다. 일부 구현예에서, R3은 -CH2-CD3이다. 일부 구현예에서, R3은 -CD2-CH3이다. 일부 구현예에서, R3은 -CD2-CD3이다. 일부 구현예에서, R3은 -CD2-CD3이다.
일부 구현예에서, R4는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R4는 H이다. 일부 구현예에서, R4는 할로이다. 일부 구현예에서, R4는 불소이다. 일부 구현예에서, R4는 CH3이다. 일부 구현예에서, R4는 에틸이다. 일부 구현예에서, R4는 프로필이다.
일부 구현예에서, R5는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R5는 H이다. 일부 구현예에서, R5는 CH3이다. 일부 구현예에서, R5는 에틸이다. 일부 구현예에서, R5는 프로필이다.
일부 구현예에서, X는 존재하지 않는다.
일부 구현예에서, Y는 존재하지 않는다.
일부 구현예에서, X 및 Y는 둘 다 존재하지 않는다.
일부 구현예에서, X 및 Y는 둘 다 존재하지 않고 R3은 H이다.
일부 구현예에서, R1은 C1-C6 알킬이고 R2는 C1-C6 알킬이며, 여기서 알킬은 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R1은 메틸, 에틸, 또는 프로필이고, R2는 메틸, 에틸, 또는 프로필이며, 여기서 메틸, 에틸, 또는 프로필은 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R1은 C1-3 알킬이고, R2는 C1-3 알킬이며, 여기서 알킬은 2 또는 3개의 불소로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R1은 C3 알킬이고, R2는 2 또는 3개의 불소로 임의적으로 치환된 에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 이소프로필이고, R2는 2 또는 3개의 불소로 임의적으로 치환된 에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 이소프로필이고, R2는 2 또는 3개의 불소로 치환된 에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 이소프로필이고, R2는 2개의 불소로 치환된 에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 이소프로필이고, R2는 3개의 불소로 치환된 에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 C1-C6 알킬, 또는 C3-C12 사이클로알킬이며; 여기서 알킬, 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 할로, OH, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고; R2 에틸, 프로필, 또는 이소프로필; R1 및 R2는 임의적으로 6-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 2개의 C1-C6 알킬, 또는 할로로 임의적으로 치환되고; R3은 H, C1-C6 알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴이며, 여기서 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, OH, 옥소, CN, C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되고, R4는 H이고; 각각의 R5는 H이다.
일부 구현예에서, R1은 C1-C6 알킬, 또는 C3-C12 사이클로알킬이며; 여기서 알킬, 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 할로, OH, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고; R2는 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이고; R1 및 R2는 임의적으로 6-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 2개의 C1-C6 알킬, 또는 할로로 임의적으로 치환되고; R3은 C1-C6 알킬, 5-원 헤테로아릴, 5-원 헤테로사이클릴이며, 여기서 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, 또는 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되고, R4는 H이고; 각각의 R5는 H이다.
일부 구현예에서, R1은 C1-C6 알킬, 또는 C3-C12 사이클로알킬이며; 여기서 알킬, 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 할로, OH, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고; R2는 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이고; R1 및 R2는 임의적으로 6-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 2개의 C1-C6 알킬, 또는 할로로 임의적으로 치환되고; R3은 C1-C6 알킬, 5-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 또는 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되고, R4는 H이고; 각각의 R5는 H이다.
일부 구현예에서, R1은 C1-C6 알킬, 또는 C3-C12 사이클로알킬이며; 여기서 알킬, 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 할로, OH, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고; R2는 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이고; R1 및 R2는 임의적으로 6-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 2개의 메틸 기, 또는 할로로 임의적으로 치환되고; R3은 C1-C6 알킬, 5-원 헤테로아릴, 5-원 헤테로사이클릴이며, 여기서 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, 또는 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되고, R4는 H이고; 각각의 R5는 H이다.
일부 구현예에서, R1은 C1-C4 알킬, 또는 C3-C4 사이클로알킬이며; 여기서 알킬, 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 할로, OH, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고; R2는 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이고; R1 및 R2는 임의적으로 6-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 2개의 메틸 기, 또는 할로로 임의적으로 치환되고; R3은 C1-C6 알킬, 5-원 헤테로아릴, 5-원 헤테로사이클릴이며, 여기서 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, 또는 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되고, R4는 H이고; 각각의 R5는 H이다.
일부 구현예에서, Y는 NH, 또는 결합이고; R1은 C1-C6 알킬, 또는 C3-C12 사이클로알킬이며; 여기서 알킬, 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 할로, OH, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고; R2는 에틸, 프로필, 또는 이소프로필; R1 및 R2는 임의적으로 6-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 2개의 C1-C6 알킬, 또는 할로로 임의적으로 치환되고; R3은 H, C1-C6 알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴이며, 여기서 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, OH, 옥소, CN, C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되고, R4는 H이고; 각각의 R5는 H이다.
일부 구현예에서, Y는 NH이고; R1은 C1-C6 알킬, 또는 C3-C12 사이클로알킬이며; 여기서 알킬, 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 할로, OH, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고; R2는 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이고; R1 및 R2는 임의적으로 6-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 2개의 C1-C6 알킬, 또는 할로로 임의적으로 치환되고; R3은 C1-C6 알킬, 5-원 헤테로아릴, 5-원 헤테로사이클릴이며, 여기서 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, 또는 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되고, R4는 H이고; 각각의 R5는 H이다.
일부 구현예에서, Y는 NH이고; R1은 C1-C6 알킬, 또는 C3-C12 사이클로알킬이며; 여기서 알킬, 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 할로, OH, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고; R2는 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이고; R1 및 R2는 임의적으로 6-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 2개의 C1-C6 알킬, 또는 할로로 임의적으로 치환되고; R3은 C1-C6 알킬, 5-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 또는 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되고, R4는 H이고; 각각의 R5는 H이다.
일부 구현예에서, Y는 NH이고; R1은 C1-C6 알킬, 또는 C3-C12 사이클로알킬이며; 여기서 알킬, 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 할로, OH, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고; R2는 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이고; R1 및 R2는 임의적으로 6-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 2개의 메틸 기, 또는 할로로 임의적으로 치환되고; R3은 C1-C6 알킬, 5-원 헤테로아릴, 5-원 헤테로사이클릴이며, 여기서 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, 또는 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되고, R4는 H이고; 각각의 R5는 H이다.
일부 구현예에서, Y는 NH이고; R1은 C1-C4 알킬, 또는 C3-C4 사이클로알킬이며; 여기서 알킬, 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 할로, OH, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고; R2는 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이고; R1 및 R2는 임의적으로 6-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 2개의 메틸 기, 또는 할로로 임의적으로 치환되고; R3은 C1-C6 알킬, 5-원 헤테로아릴, 5-원 헤테로사이클릴이며, 여기서 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, 또는 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되고, R4는 H이고; 각각의 R5는 H이다
일부 구현예에서, X는 C=O, 또는 S(=O)2이고; Y는 NH, 또는 결합이고; R1은 C1-C6 알킬, 또는 C3-C12 사이클로알킬이며; 여기서 알킬, 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 할로, OH, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고; R2 에틸, 프로필, 또는 이소프로필; R1 및 R2는 임의적으로 6-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 2개의 C1-C6 알킬, 또는 할로로 임의적으로 치환되고; R3은 H, C1-C6 알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴이며, 여기서 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, OH, 옥소, CN, C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되고, R4는 H이고; 각각의 R5는 H이다.
일부 구현예에서, X는 S(=O)2이고; Y는 NH이고; R1은 C1-C6 알킬, 또는 C3-C12 사이클로알킬; 여기서 알킬, 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 할로, OH, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고; R2는 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이고; R1 및 R2는 임의적으로 6-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 2개의 C1-C6 알킬, 또는 할로로 임의적으로 치환되고; R3은 C1-C6 알킬, 5-원 헤테로아릴, 5-원 헤테로사이클릴이며, 여기서 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, 또는 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되고, R4는 H이고; 각각의 R5는 H이다.
일부 구현예에서, X는 S(=O)2이고; Y는 NH이고; R1은 C1-C6 알킬, 또는 C3-C12 사이클로알킬이며; 여기서 알킬, 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 할로, OH, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고; R2는 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이고; R1 및 R2는 임의적으로 6-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 2개의 C1-C6 알킬, 또는 할로로 임의적으로 치환되고; R3은 C1-C6 알킬, 5-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 또는 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되고, R4는 H이고; 각각의 R5는 H이다.
일부 구현예에서, X는 S(=O)2이고; Y는 NH이고; R1은 C1-C6 알킬, 또는 C3-C12 사이클로알킬이며; 여기서 알킬, 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 할로, OH, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고; R2는 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이고; R1 및 R2는 임의적으로 6-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 2개의 메틸 기, 또는 할로로 임의적으로 치환되고; R3은 C1-C6 알킬, 5-원 헤테로아릴, 5-원 헤테로사이클릴이며, 여기서 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, 또는 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되고, R4는 H이고; 각각의 R5는 H이다.
일부 구현예에서, X는 S(=O)2이고; Y는 NH이고; R1은 C1-C4 알킬, 또는 C3-C4 사이클로알킬이며; 여기서 알킬, 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 할로, OH, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고; R2는 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이고; R1 및 R2는 임의적으로 6-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 2개의 메틸 기, 또는 할로로 임의적으로 치환되고; R3은 C1-C6 알킬, 5-원 헤테로아릴, 5-원 헤테로사이클릴이며, 여기서 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, 또는 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되고, R4는 H이고; 각각의 R5는 H이다.
일부 구현예에서, W는 CH이고; X는 C=O, 또는 S(=O)2이고; Y는 NH, 또는 결합이고; R1은 C1-C6 알킬, 또는 C3-C12 사이클로알킬이며; 여기서 알킬, 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 할로, OH, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고; R2 에틸, 프로필, 또는 이소프로필; R1 및 R2는 임의적으로 6-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 2개의 C1-C6 알킬, 또는 할로로 임의적으로 치환되고; R3은 H, C1-C6 알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴이며, 여기서 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, OH, 옥소, CN, C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되고, R4는 H이고; 각각의 R5는 H이다.
일부 구현예에서, W는 CH이고; X는 S(=O)2이고; Y는 NH이고; R1은 C1-C6 알킬, 또는 C3-C12 사이클로알킬이며; 여기서 알킬, 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 할로, OH, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고; R2는 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이고; R1 및 R2는 임의적으로 6-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 2개의 C1-C6 알킬, 또는 할로로 임의적으로 치환되고; R3은 C1-C6 알킬, 5-원 헤테로아릴, 5-원 헤테로사이클릴이며, 여기서 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, 또는 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되고, R4는 H이고; 각각의 R5는 H이다.
일부 구현예에서, W는 CH이고; X는 S(=O)2이고; Y는 NH이고; R1은 C1-C6 알킬, 또는 C3-C12 사이클로알킬이며; 여기서 알킬, 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 할로, OH, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고; R2는 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이고; R1 및 R2는 임의적으로 6-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 2개의 C1-C6 알킬, 또는 할로로 임의적으로 치환되고; R3은 C1-C6 알킬, 5-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 또는 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되고, R4는 H이고; 각각의 R5는 H이다.
일부 구현예에서, W는 CH이고; X는 S(=O)2이고; Y는 NH이고; R1은 C1-C6 알킬, 또는 C3-C12 사이클로알킬이며; 여기서 알킬, 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 할로, OH, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고; R2는 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이고; R1 및 R2는 임의적으로 6-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 2개의 메틸 기, 또는 할로로 임의적으로 치환되고; R3은 C1-C6 알킬, 5-원 헤테로아릴, 5-원 헤테로사이클릴이며, 여기서 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, 또는 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되고, R4는 H이고; 각각의 R5는 H이다.
일부 구현예에서, W는 CH이고; X는 S(=O)2이고; Y는 NH이고; R1은 C1-C4 알킬, 또는 C3-C4 사이클로알킬이며; 여기서 알킬, 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 할로, OH, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고; R2는 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이고; R1 및 R2는 임의적으로 6-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 2개의 메틸 기, 또는 할로로 임의적으로 치환되고; R3은 C1-C6 알킬, 5-원 헤테로아릴, 5-원 헤테로사이클릴이며, 여기서 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, 또는 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되고, R4는 H이고; 각각의 R5는 H이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 III 또는 IIIa의 화합물이며, 여기서 R1은 C1-C6 알킬이며, 여기서 알킬은 1개의 할로, 2개의 할로, 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환되고; R2는 이소프로필이고; R6은 하나 이상의 중수소로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 하나 이상의 메틸로 임의적으로 치환된 C5-C6 헤테로아릴이며, 여기서 메틸은 하나 이상의 불소로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 RN은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, 각각의 RN은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, 각각의 RN은 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이다.
일부 구현예에서, 각각의 RN은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이다.
일부 구현예에서, 각각의 RN은 독립적으로 H 또는 C1 알킬이다.
일부 구현예에서, 각각의 RN은 독립적으로 H 또는 C2 알킬이다.
일부 구현예에서, 각각의 RN은 독립적으로 H 또는 C3 알킬이다.
일부 구현예에서, 각각의 RN은 H이다.
일부 구현예에서, 각각의 RN은 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, 각각의 RN은 C1-C3 알킬이다.
일부 구현예에서, 각각의 RN은 C1-C2 알킬이다.
일부 구현예에서, 각각의 RN은 C1 알킬이다.
일부 구현예에서, 각각의 RN은 C2 알킬이다.
일부 구현예에서, 각각의 RN은 C3 알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 1개의 할로, 2개의 할로, 또는 3개의 할로로 치환된 C1-C6 알킬이고; R2는 이소프로필이고; R6은 CD2-CD3이다.
일부 구현예에서, R1은 1개의 할로, 2개의 할로, 또는 3개의 할로로 치환된 C1-C3 알킬이고; R2는 이소프로필이고; R6은 CD2-CD3이다.
일부 구현예에서, R1은 1개의 할로, 2개의 할로, 또는 3개의 할로로 치환된 C1-C2 알킬이고; R2는 이소프로필이고; R6은 CD2-CD3이다.
일부 구현예에서, R1은 1개의 할로, 2개의 할로, 또는 3개의 할로로 치환된 C1 알킬이고; R2는 이소프로필이고; R6은 CD2-CD3이다.
일부 구현예에서, R1은 1개의 할로, 2개의 할로, 또는 3개의 할로로 치환된 C2 알킬이고; R2는 이소프로필이고; R6은 CD2-CD3이다.
일부 구현예에서, R1은 2개의 할로, 또는 3개의 할로로 치환된 C1-C6 알킬이고; R2는 이소프로필이고; R6은 CD2-CD3이다.
일부 구현예에서, R1은 2개의 할로, 또는 3개의 할로로 치환된 C1-C3 알킬이고; R2는 이소프로필이고; R6은 CD2-CD3이다.
일부 구현예에서, R1은 2개의 할로, 또는 3개의 할로로 치환된 C1-C2 알킬이고; R2는 이소프로필이고; R6은 CD2-CD3이다.
일부 구현예에서, R1은 2개의 할로, 또는 3개의 할로로 치환된 C1 알킬이고; R2는 이소프로필이고; R6은 CD2-CD3이다.
일부 구현예에서, R1은 2개의 할로, 또는 3개의 할로로 치환된 C2 알킬이고; R2는 이소프로필이고; R6은 CD2-CD3이다.
일부 구현예에서, R1은 3개의 할로로 치환된 C1-C6 알킬이고; R2는 이소프로필이고; R6은 CD2-CD3이다.
일부 구현예에서, R1은 3개의 할로로 치환된 C1-C3 알킬이고; R2는 이소프로필이고; R6은 CD2-CD3이다.
일부 구현예에서, R1은 3개의 할로로 치환된 C1-C2 알킬이고; R2는 이소프로필이고; R6은 CD2-CD3이다.
일부 구현예에서, R1은 3개의 할로로 치환된 C1 알킬이고; R2는 이소프로필이고; R6은 CD2-CD3이다.
일부 구현예에서, R1은 3개의 할로로 치환된 C2 알킬이고; R2는 이소프로필이고; R6은 CD2-CD3이다.
일부 구현예에서, R1은 2개의 할로로 치환된 C1-C6 알킬이고; R2는 이소프로필이고; R6은 CD2-CD3이다.
일부 구현예에서, R1은 2개의 할로로 치환된 C1-C3 알킬이고; R2는 이소프로필이고; R6은 CD2-CD3이다.
일부 구현예에서, R1은 2개의 할로로 치환된 C1-C2 알킬이고; R2는 이소프로필이고; R6은 CD2-CD3이다.
일부 구현예에서, R1은 2개의 할로로 치환된 C1 알킬이고; R2는 이소프로필이고; R6은 CD2-CD3이다.
일부 구현예에서, R1은 2개의 할로로 치환된 C2 알킬이고; R2는 이소프로필이고; R6은 CD2-CD3이다.
일부 구현예에서, R1은 1개의 할로, 2개의 할로, 또는 3개의 할로로 치환된 C1-C6 알킬이고; R2는 이소프로필이고; R6은 에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 1개의 할로, 2개의 할로, 또는 3개의 할로로 치환된 C1-C3 알킬이고; R2는 이소프로필이고; R6은 에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 1개의 할로, 2개의 할로, 또는 3개의 할로로 치환된 C1-C2 알킬이고; R2는 이소프로필이고; R6은 에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 1개의 할로, 2개의 할로, 또는 3개의 할로로 치환된 C1 알킬이고; R2는 이소프로필이고; R6은 에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 1개의 할로, 2개의 할로, 또는 3개의 할로로 치환된 C2 알킬이고; R2는 이소프로필이고; R6은 에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 2개의 할로, 또는 3개의 할로로 치환된 C1-C6 알킬이고; R2는 이소프로필이고; R6은 에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 2개의 할로, 또는 3개의 할로로 치환된 C1-C3 알킬이고; R2는 이소프로필이고; R6은 에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 2개의 할로, 또는 3개의 할로로 치환된 C1-C2 알킬이고; R2는 이소프로필이고; R6은 에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 2개의 할로, 또는 3개의 할로로 치환된 C1 알킬이고; R2는 이소프로필이고; R6은 에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 2개의 할로, 또는 3개의 할로로 치환된 C2 알킬이고; R2는 이소프로필이고; R6은 에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 3개의 할로로 치환된 C1-C6 알킬이고; R2는 이소프로필이고; R6은 에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 3개의 할로로 치환된 C1-C3 알킬이고; R2는 이소프로필이고; R6은 에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 3개의 할로로 치환된 C1-C2 알킬이고; R2는 이소프로필이고; R6은 에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 3개의 할로로 치환된 C1 알킬이고; R2는 이소프로필이고; R6은 에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 3개의 할로로 치환된 C2 알킬이고; R2는 이소프로필이고; R6은 에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 2개의 할로로 치환된 C1-C6 알킬이고; R2는 이소프로필이고; R6은 에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 2개의 할로로 치환된 C1-C3 알킬이고; R2는 이소프로필이고; R6은 에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 2개의 할로로 치환된 C1-C2 알킬이고; R2는 이소프로필이고; R6은 에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 2개의 할로로 치환된 C1 알킬이고; R2는 이소프로필이고; R6은 에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 2개의 할로로 치환된 C2 알킬이고; R2는 이소프로필이고; R6은 에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 N(RN)2로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 C1-C3 알킬, N(RN)2이다.
일부 구현예에서, R1은 C1-C2 알킬, N(RN)2이다.
일부 구현예에서, R1은 C1 알킬, N(RN)2이다.
일부 구현예에서, R1은 C2 알킬, N(RN)2이다.
일부 구현예에서, R1은 C1-C6 알킬, N(RN)2이고; R2는 이소프로필이다.
일부 구현예에서, R1은 C1-C3 알킬, N(RN)2이고; R2는 이소프로필이다.
일부 구현예에서, R1은 C1-C2 알킬, N(RN)2이고; R2는 이소프로필이다.
일부 구현예에서, R1은 C1 알킬, N(RN)2이고; R2는 이소프로필이다.
일부 구현예에서, R1은 C2 알킬, N(RN)2이고; R2는 이소프로필이다.
일부 구현예에서, R1은 C1-C6 알킬, N(RN)2이고; R6은 에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 C1-C3 알킬, N(RN)2이고; R6은 에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 C1-C2 알킬, 치환된 N(RN)2이고; R6은 에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 C1 알킬, 치환된 N(RN)2이고; R6은 에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 C2 알킬, 치환된 N(RN)2이고; R6은 에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 C1-C6 알킬, N(RN)2이고; R2는 CD2-CD3이다.
일부 구현예에서, R1은 C1-C3 알킬, N(RN)2이고; R2는 CD2-CD3이다.
일부 구현예에서, R1은 C1-C2 알킬, N(RN)2이고; R2는 CD2-CD3이다.
일부 구현예에서, R1은 C1 알킬, N(RN)2이고; R2는 CD2-CD3이다.
일부 구현예에서, R1은 C2 알킬, N(RN)2이고; R2는 CD2-CD3이다.
일부 구현예에서, R3은 N(RN)2로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R3은 C1-C3 알킬, N(RN)2이다.
일부 구현예에서, R3은 C1-C2 알킬, N(RN)2이다.
일부 구현예에서, R3은 C1 알킬, N(RN)2이다.
일부 구현예에서, R3은 C2 알킬, N(RN)2이다.
일부 구현예에서, R3은 C1-C6 알킬, N(RN)2이고; R2는 이소프로필이다.
일부 구현예에서, R3은 C1-C3 알킬, N(RN)2이고; R2는 이소프로필이다.
일부 구현예에서, R3은 C1-C2 알킬, N(RN)2이고; R2는 이소프로필이다.
일부 구현예에서, R3은 C1 알킬, N(RN)2이고; R2는 이소프로필이다.
일부 구현예에서, R3은 C2 알킬, N(RN)2이고; R2는 이소프로필이다.
일부 구현예에서, R3은 C1-C6 알킬, N(RN)2이고; R6은 에틸이다.
일부 구현예에서, R3은 C1-C3 알킬, N(RN)2이고; R6은 에틸이다.
일부 구현예에서, R3은 C1-C2 알킬, 치환된 N(RN)2이고; R6은 에틸이다.
일부 구현예에서, R3은 C1 알킬, 치환된 N(RN)2이고; R6은 에틸이다.
일부 구현예에서, R3은 C2 알킬, 치환된 N(RN)2이고; R6은 에틸이다.
일부 구현예에서, R3은 C1-C6 알킬, N(RN)2이고; R2는 CD2-CD3이다.
일부 구현예에서, R3은 C1-C3 알킬, N(RN)2이고; R2는 CD2-CD3이다.
일부 구현예에서, R3은 C1-C2 알킬, N(RN)2이고; R2는 CD2-CD3이다.
일부 구현예에서, R3은 C1 알킬, N(RN)2이고; R2는 CD2-CD3이다.
일부 구현예에서, R3은 C2 알킬, N(RN)2이고; R2는 CD2-CD3이다.
일부 구현예에서, R1은 N(RN)2로 치환된 C1-C6 알킬이고; R2는 이소프로필이고; R6은 CD2-CD3이다.
일부 구현예에서, R1은 C1-C3 알킬, N(RN)2이고; R2는 이소프로필이고; R6은 CD2-CD3이다.
일부 구현예에서, R1은 C1-C2 알킬, N(RN)2이고; R2는 이소프로필이고; R6은 CD2-CD3이다.
일부 구현예에서, R1은 C1 알킬, N(RN)2이고; R2는 이소프로필이고; R6은 CD2-CD3이다.
일부 구현예에서, R1은 C2 알킬, N(RN)2이고; R2는 이소프로필이고; R6은 CD2-CD3이다.
일부 구현예에서, R1은 C1-C6 알킬, N(RN)2이고; R2는 이소프로필이고; R6은 에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 C1-C3 알킬, N(RN)2이고; R2는 이소프로필이고; R6은 에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 C1-C2 알킬, N(RN)2이고; R2는 이소프로필이고; R6은 에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 C1 알킬, N(RN)2이고; R2는 이소프로필이고; R6은 에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 C2 알킬, N(RN)2이고; R2는 이소프로필이고; R6은 에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 C1-C6 알킬, N(RN)2이고; R2는 이소프로필이고; R6은 에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 C1-C3 알킬, N(RN)2이고; R2는 이소프로필이고; R6은 에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 C1-C2 알킬, 치환된 N(RN)2이고; R2는 이소프로필이고; R6은 에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 C1 알킬, 치환된 N(RN)2이고; R2는 이소프로필이고; R6은 에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 C2 알킬, 치환된 N(RN)2이고; R2는 이소프로필이고; R6은 에틸이다.
일부 구현예에서, 화학식 0, 0a, I, Ia, II, IIa, III, 또는 IIIa의 화합물은 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2R,5S)-5-(메틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드가 아니다.
일부 구현예에서, 화합물은 본원에 기재된 구현예 중 임의의 것과 조합된 화학식 0, 0a, I, Ia, II, IIa, III, 또는 IIIa의 화합물이다.
임의의 변수에 대해 위에 기재된 임의의 기는 적용가능한 경우 본원에 기재된 화학식 중 임의의 것에 대해 위에 기재된 임의의 다른 기와 조합될 수 있다.
본 개시내용의 대표적인 화합물은 아래 표에 제시되어 있다.
표 1. 본 개시내용의 대표적인 화합물
일부 구현예에서, 본원의 임의의 구현예에 따른 화합물(예를 들어, 화학식 0, 0a, I, Ia, II, IIa, III, IIIa, 및 표 1)은 메닌 및 MLL의 결합에 대한 억제 활성을 나타낸다. 일부 구현예에서, 본원의 임의의 구현예에 따른 화합물(예를 들어, 화학식 0, 0a, I, Ia, II, IIa, III, IIIa, 및 표 1)은 메닌 및 MLL의 결합에 대한 억제 활성을 나타낸다. 일부 구현예에서, 본원의 임의의 구현예에 따른 화합물 예를 들어, 화학식 0, 0a, I, Ia, II, IIa, III, IIIa, 및 표 1)은 메닌 및 MLL이 역할을 하는 하나 이상의 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 메닌 및 MLL의 결합에 대한 억제 활성을 나타낸다. 일부 구현예에서, 본원의 임의의 구현예에 따른 화합물(예를 들어, 화학식 0, 0a, I, Ia, II, IIa, III, IIIa, 및 표 1)은 낮은 hERG 결합을 나타낸다. 일부 구현예에서, 본원의 임의의 구현예에 따른 화합물(예를 들어, 화학식 0, 0a, I, Ia, II, IIa, III, IIIa, 및 표 1)은 메닌 및 MLL이 역할을 하고 hERG 결합을 최소화하는 하나 이상의 질환의 치료에 유용하다. 어떠한 이론에도 얽매이지 않고, QT 연장의 주요 원인 중 하나는 심장 근세포에서 hERG 칼륨 채널의 차단인 것으로 생각된다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물(예를 들어, 화학식 0, 0a, I, Ia, II, IIa, III, IIIa, 및 표 1)은 hERG 칼륨 채널을 유의하게 차단하지 않는다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물(예를 들어, 화학식 0, 0a, I, Ia, II, IIa, III, IIIa, 및 표 1)은 표준 패치 클램프 hERG 검정으로 측정된 바와 같이 hERG 칼륨 채널을 유의하게 차단하지 않는다(예를 들어, IC50 1 μM, 5 μM, 10 μM, 15 μM, 20 μM, 25 μM, 30 μM, 35 μM, 40 μM, 또는 50 μM 초과).
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물(예를 들어, 화학식 0, 0a, I, Ia, II, IIa, III, IIIa, 및 표 1)은 hERG 칼륨 채널을 유의하게 차단하지 않는다(예를 들어, IC50 1 μM, 5 μM, 10 μM, 15 μM, 20 μM, 25 μM, 30 μM, 35 μM, 40 μM, 또는 50 μM 초과).
일부 구현예에서 어떠한 이론에도 얽매이기를 바라지 않고, 본 개시내용은 피란 치환을 포함하는 메닌-MLL 상호작용의 억제제(예를 들어, 화학식 0, 0a, I, Ia, II, IIa, III, IIIa, 및 표 1)에 관한 것이며 여기서 피란 치환은 hERG 억제를 감소시키는 것으로 밝혀졌다.
일부 구현예에서 어떠한 이론에도 얽매이기를 바라지 않고, 본 개시내용은 대사에 대한 저항성이 있는 메닌-MLL 상호작용의 억제제(예를 들어, 화학식 0, 0a, I, Ia, II, IIa, III, IIIa, 및 표 1)에 관한 것이다. 일부 구현예에서 어떠한 이론에도 얽매이기를 바라지 않고, 본 개시내용은 대사에 대한 저항성이 있는 메닌-MLL 상호작용의 억제제(예를 들어, 화학식 0, 0a, I, Ia, II, IIa, III, IIIa, 및 표 1)에 관한 것이며, 여기서 대사산물은 hERG 칼륨 채널의 억제제이다. 일부 구현예에서 어떠한 이론에도 얽매이기를 바라지 않고, 본 개시내용은 대사에 대한 저항성이 있는 메닌-MLL 상호작용의 억제제(예를 들어, 화학식 0, 0a, I, Ia, II, IIa, III, IIIa, 및 표 1)에 관한 것이며, 여기서 대사는 억제제의 생체이용률을 감소시킨다. 일부 구현예에서 어떠한 이론에도 얽매이기를 바라지 않고, 본 개시내용은 대사에 대한 저항성이 있는 메닌-MLL 상호작용의 억제제(예를 들어, 화학식 0, 0a, I, Ia, II, IIa, III, IIIa, 및 표 1)에 관한 것이며, 여기서 대사는 억제제의 생체이용률을 감소시키고 상응하는 대사산물은 hERG 칼륨 채널 결합 시 더 효과적이다(예를 들어, IC50 등에 의해).
또 다른 측면은 본원에 설명된 화학식 중 임의의 것의 동위원소 표지된 화합물이다. 이러한 화합물은 화합물에 도입된 방사선(예를 들어, 3H, 2H, 14C, 13C, 18F, 35S, 32P, 125I, 및 131I)일 수 있거나 아닐 수 있는 하나 이상의 동위원소 원자를 갖는다. 이러한 화합물은 약물 대사 연구 및 진단, 뿐만 아니라 치료 적용에 유용하다. 일부 구현예에서, 화합물은 표 I에 기재된 화합물 중 임의의 하나의 동위원소 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
중수소 표지된 화합물은 중수소의 자연 존재비인 0.015%보다 실질적으로 더 큰 중수소의 존재비를 갖는 중수소 원자를 포함하는 것으로 이해된다.
일부 구현예에서, 중수소 표지된 화합물은 적어도 3500(각 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000(60% 중수소 혼입), 적어도 4500(67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000(75% 중수소), 적어도 5500(82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000(90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3(95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7(97% 중수소 혼입), 적어도 6600(99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3(99.5% 중수소 혼입)의 각 중수소 원자에 대한 중수소 농축 인자를 갖는다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "중수소 농축 인자"는 중수소 존재비와 중수소의 자연 존재비 사이의 비율을 의미한다.
중수소 표지된 화합물은 다양한 당업계에 인식된 기술을 중 임의의 것을 사용하여 제조될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 중수소 표지된 화합물은 일반적으로 중수소 표지되지 않은 시약을 중수소 표지된 시약으로 대체하여 본원에 기재된 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
전술된 중수소 원자(들)를 함유하는 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 본 개시내용의 범위 내에 있다. 또한, 중수소(즉, 2H)로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 생체 내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있다.
의심의 여지를 피하기 위해, 본 명세서에서 그룹이 "본원에 기재된"으로 한정되는 경우, 상기 그룹은 먼저 발생하는 가장 광범위한 정의 뿐만 아니라 해당 그룹에 대한 각각 및 모든 특정 정의를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
효능은 또한 IC50 값에 의해 결정될 수 있다. 실질적으로 유사한 조건 하에 결정된 바와 같이 더 낮은 IC50 값을 갖는 화합물은 더 높은 IC50 값을 갖는 화합물에 비해 더 강력하다.
본 출원의 화합물은 화학적 구조 및/또는 화학명에 의해 본원에 정의된다. 화합물이 화학적 구조 및 화학명 모두에 의해 언급되고, 화학적 구조 및 화학명이 상충하는 경우, 화학적 구조는 화합물의 정체성을 결정한다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 본원에 개시된 화합물을 합성하는 방법을 제공한다. 본 출원의 화합물의 합성은 본원 및 하기 실시예에서 찾을 수 있다. 다른 구현예는 본원에 설명된 반응 중 임의의 하나, 또는 조합을 사용하여 본원의 화학식 중 임의의 것의 화합물을 제조하는 방법이다. 방법은 본원에 설명된 하나 이상의 중간체 또는 화학 시약의 사용을 포함할 수 있다.
명확성을 위해, 별도의 구현예의 맥락에서 기재된 본 개시내용의 특정 특징은 또한 단일 구현예와 조합하여 제공될 수 있다는 것이 이해된다. 반대로, 간결성을 위해, 단일 구현예의 맥락에서 기재된 본 개시내용의 다양한 특징은 또한 별도로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다.
본 명세서의 다양한 위치에서, 본 개시내용의 화합물의 치환기는 그룹 또는 범위로 개시된다. 본 개시내용은 이러한 그룹 및 범위의 구성원의 각각 및 모든 개별 하위조합을 포함하는 것으로 구체적으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬, 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하도록 구체적으로 의도된다.
본 명세서의 다양한 위치에서 다양한 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴 고리가 기재된다. 달리 명시되지 않는 한, 이들 고리는 원자가에 의해 허용된 바와 같이 임의의 고리 구성원에서 분자의 난머지에 부착될 수 있다. 예를 들어, 용어 "피리딘 고리" 또는 "피리디닐"은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 또는 피리딘-4-일 고리를 지칭할 수 있다.
변수가 1회 초과로 나타나는 본 개시내용의 화합물의 경우, 각각의 변수는 변수를 정의하는 기로부터 독립적으로 선택된 상이한 모이어티일 수 있다. 예를 들어, 동일한 화합물에 동시에 존재하는 2개의 R 기를 갖는 구조가 기재되는 경우, 2개의 R 기는 R에 대해 정의된 기로부터 독립적으로 선택된 상이한 모이어티를 나타낼 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "알킬", "C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬" 또는 "C1-C6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 직쇄(선형) 포화 지방족 탄화수소 기 및 C3, C4, C5 또는 C6 분지형 포화 지방족 탄화수소 기를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알킬 기를 포함하도록 의도한다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸 또는 n-헥실과 같으나 이에 제한되지 않는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 직쇄 또는 분지형 알킬은 6개 이하의 탄소 원자(예를 들어, 직쇄의 경우 C1-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6)를 가지며, 또 다른 구현예에서, 직쇄 또는 분지형 알킬은 4개 이하의 탄소 원자를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "임의적으로 치환된 알킬"은 비치환된 알킬 또는 탄화수소 백본의 하나 이상의 탄소 상의 하나 이상의 수소 원자를 대체하는 지정된 치환기를 갖는 알킬을 지칭한다. 이러한 치환기는 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술피드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시" 또는 "알콕실"은 산소 원자에 공유적으로 연결된 치환 및 비치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 포함한다. 알콕시 기 또는 알콕실 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시 기를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 치환된 알콕시 기의 예는 할로겐화 알콕시 기를 포함한다. 알콕시 기는 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술피드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티와 같은 기로 치환될 수 있다. 할로겐 치환된 알콕시 기의 예는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시 및 트리클로로메톡시를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 이용되는 용어 "아미노"는 화학식 -NH2의 기를 지칭한다. 일부 구현예에서, 아민은 하나 이상의 기, 예를 들어, -N-(C1-C6 알킬)2로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 2개의 기가 아민에 부착되는 경우 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 각각의 기는 서로 독립적으로 선택되고 각각 독립적으로 임의적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 이용되는 "Ci-j 할로알콕시"는 i 내지 j개의 탄소 원자를 갖는 화학식 -O-할로알킬의 기를 지칭한다. 할로알콕시 기의 예는 OCF3이다. 할로알콕시 기의 추가의 예는 OCHF2이다. 일부 구현예에서, 할로알콕시 기는 단지 불소화된다. 일부 구현예에서, 알킬 기는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 할로알콕시 기는 C1-4 할로알콕시이다.
본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 이용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, I 또는 Br로부터 선택된 할로겐 원자를 지칭한다. 일부 구현예에서, "할로"는 F, Cl, 또는 Br로부터 선택된 할로겐 원자를 지칭한다. 일부 구현예에서, 할로 치환기는 F이다.
용어 "할로알킬" 또는 "할로알콕실"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 또는 알콕실을 지칭한다. 일부 구현예에서, 할로알킬 기는 불소화된다. 일부 구현예에서, 할로알킬 기는 단지 불소화된다. 일부 구현예에서, 할로알킬 기는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸이다. 일부 구현예에서, 할로알킬 기는 트리플루오로메틸이다. 일부 구현예에서, 할로알킬 기는 2,2,2-트리플루오로에틸이다. 일부 구현예에서, 할로알킬 기는 2,2-디플루오로에틸이다. 일부 구현예에서, 할로알킬 기는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 길이가 유사하고 상기 기재된 알킬과 치환가능하지만, 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들어, 용어 "알케닐"은 직쇄 알케닐 기(예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐), 및 분지형 알케닐 기를 포함한다. 특정 구현예에서, 직쇄 또는 분지형 알케닐 기는 백본에 6개 이하의 탄소 원자(예를 들어, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6)를 갖는다. 용어 "C2-C6"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 기를 포함한다. 용어 "C3-C6"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 기를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "임의적으로 치환된 알케닐"은 하나 이상의 탄화수소 백본 탄소 원자 상의 하나 이상의 수소 원자를 대체하는 지정된 치환기를 갖는 알케닐 또는 비치환된 알케닐을 지칭한다. 이러한 치환기는 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술피드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐"은 길이가 유사하고 상기 기재된 알킬과 치환가능하지만, 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들어, "알키닐"은 직쇄 알키닐 기(예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펩티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐), 및 분지형 알키닐 기를 포함한다. 특정 구현예에서, 직쇄 또는 분지형 알키닐 기는 백본에 6개 이하의 탄소 원자(예를 들어, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6)를 갖는다. 용어 "C2-C6"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 기를 포함한다. 용어 "C3-C6"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 기를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "C2-C6 알케닐렌 링커" 또는 "C2-C6 알키닐렌 링커"는 C2, C3, C4, C5 또는 C6 쇄(선형 또는 분지형) 2가 불포화 지방족 탄화수소 기를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, C2-C6 알케닐렌 링커는 C2, C3, C4, C5 및 C6 알케닐렌 링커 기를 포함하도록 의도된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "임의적으로 치환된 알키닐"은 하나 이상의 탄화수소 백본 탄소 원자 상의 하나 이상의 수소 원자를 대체하는 지정된 치환기를 갖는 알키닐 또는 비치환된 알키닐을 지칭한다. 이러한 치환기는 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술피드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
다른 임의적으로 치환된 모이어티(예컨대 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴)는 비치환된 모이어티 및 지정된 치환기 중 하나 이상을 갖는 모이어티를 모두 포함한다. 예를 들어, 치환된 헤테로사이클로알킬은 2,2,6,6-테트라메틸-피페리디닐 및 c와 같은 하나 이상의 알킬 기로 치환된 것들을 포함한다
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 30개의 탄소 원자(예를 들어, C3-C12, C3-C10, 또는 C3-C8)를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화 탄화수소 단환식 또는 다환식(예를 들어, 융합, 가교, 또는 스피로 고리) 시스템을 지칭한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 및 아다만틸을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 다환식 사이클로알킬의 경우, 사이클로알킬의 고리 중 하나만이 비방향족이어야 한다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬은 임의적으로 고리 구조의 일부로서 하나 이상의 알케닐렌 기를 함유할 수 있다. 사이클로알킬 기는 단환식 또는 다환식 고리 시스템을 포함할 수 있다. 다환식 고리 시스템은 융합된 고리 시스템 및 스피로사이클을 포함할 수 있다. 또한 사이클로알킬 고리에 융합된(즉, 공통 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 모이어티, 예를 들어, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥산 등의 벤조 또는 피리도 유도체가 사이클로알킬의 정의에 포함된다. 융합된 방향족(예를 들어, 아릴 또는 헤테로아릴) 모이어티를 포함하는 헤테로사이클릴 기는 방향족 또는 비방향족 부분의 원자를 통해 분자에 부착될 수 있다. 사이클로알킬 기의 하나 이상의 고리-형성 탄소 원자는 산화되어 카르보닐 결합을 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬은 C3-10 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬, 또는 C5-6 사이클로알킬이다. 예시적인 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카르닐 등을 포함한다. 추가의 예시적인 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 포함한다. 사이클로알킬 기가 융합된 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 갖는 경우, 사이클로알킬 기의 추가적인 예는 테트라하이드로나프탈렌-2-일, 2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일; 2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카르바졸-7-일; 2,6,7,8-테트라하이드로벤조[cd]인다졸-4-일; 및 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌-3-일을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 이용되는 용어 "아릴"은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐 등과 같으나 이에 제한되지 않는 단환식 또는 다환식(예를 들어, 2, 3 또는 4개의 융합된 고리를 가짐) 방향족 탄화수소를 지칭한다. 일부 구현예에서, 아릴은 C6-10 아릴이다. 일부 구현예에서, 아릴은 C6-14 아릴이다. 일부 구현예에서, 아릴 기는 나프탈렌 고리 또는 페닐 고리이다. 일부 구현예에서, 아릴 기는 페닐이다.
본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 이용되는 용어 "헤테로아릴"은 질소, 황 및 산소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 단환식 또는 다환식(예를 들어, 2, 3 또는 4개의 융합된 고리를 가짐) 방향족 헤테로환식 모이어티를 지칭한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴 기는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴 기는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴 기는 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴 기는 1개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴 기는 5- 내지 10-원 또는 5- 내지 6-원이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴 기는 5-원이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴 기는 6-원이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴 기는 9- 또는 10-원 이환식이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 9-원 이환식이다. 헤테로아릴 기가 하나 초과의 헤테로원자 고리 구성원을 함유하는 경우, 헤테로원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로아릴 기의 고리(들) 내의 질소 원자는 산화되어 N-산화물을 형성할 수 있다. 헤테로아릴 기의 예는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤조티오페네일, 벤조푸라닐, 벤즈이속사졸릴, 벤조이미다졸릴, 이미다조[1, 2-b]티아졸릴, 퓨리닐, 트리아지닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴 기는 9H-카르바졸-2-일; 1H-벤조[d]이미다졸-6-일; 1H-인돌-6-일; 1H-인다졸-6-일; 2H-인다졸-4-일; 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일; 벤조[d]옥사졸-2-일; 퀴놀린-6-일; 또는 벤조[d]티아졸-2-일이다.
또한, 용어 "아릴" 및 "헤테로아릴"은 다중환식 아릴 및 헤테로아릴 기, 예를 들어, 삼환식, 이환식, 예를 들어, 나프탈렌, 벤족사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프티리딘, 인돌, 벤조푸란, 퓨린, 데아자퓨린, 인돌리진을 포함한다.
사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 고리 위치(예를 들어, 고리-형성 탄소 또는 N과 같은 헤테로원자)에서 상기 기재된 바와 같은 이러한 치환기, 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술피드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티로 치환될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 기는 또한 다중환식 시스템(예를 들어, 테트랄린, 메틸렌디옥시페닐 예컨대 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)을 형성하기 위해 방향족이 아닌 지환식 또는 헤테로환식 고리와 융합되거나 가교될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 어구 "임의적으로 치환된"은 비치환 또는 치환을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치환된"은 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않으면 지정된 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소 원자가 지시된 기로부터의 선택으로 대체되고, 치환으로 안정한 화합물을 야기한다는 것을 의미한다. 치환기가 옥소 또는 케토(즉, =O)이면, 원자 상의 2개의 수소 원자가 대체된다. 케토 치환기는 방향족 모이어티에 존재하지 않는다. 본원에 사용된 바와 같은 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합이다(예를 들어, C=C, C=N 또는 N=N). "안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 단리, 및 효과적인 치료제로의 제형화를 견디도록 충분히 견고한 화합물을 나타내는 것을 의미한다.
치환기에 대한 결합이 고리 내의 2개 원자를 연결하는 결합을 교차하는 것으로 보이면, 이러한 치환기는 고리 내의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합된 이러한 치환기를 통해 원자를 나타내지 않고 나열되면, 이러한 치환기는 이러한 화학식의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 변수의 조합이 허용가능하지만, 이러한 조합은 안정한 화합물을 초래하는 경우에만 그러하다.
임의의 변수(예를 들어, R)가 화합물에 대한 임의의 구성성분 또는 화학식에서 1회 이상 발생하는 경우, 각각의 경우에 정의는 다른 모든 경우에 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 기가 0-2개의 R 모이어티로 치환되는 것으로 나타나는 경우, 기는 최대 2개의 R 모이어티로 임의적으로 치환될 수 있고 각각의 경우에 R은 R의 정의와 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합이 허용가능하지만, 이러한 조합은 안정한 화합물을 초래하는 경우에만 그러하다.
본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 이용되는 경우 용어 "헤테로사이클릴"은 고리 구조의 일부로서 하나 이상의 불포화를 임의적으로 함유할 수 있고, 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 비-방향족 헤테로환식 고리 시스템을 지칭한다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴 기는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴 기는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴 기는 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴 기는 1개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는다. 헤테로사이클릴 기가 고리에 1개 초과의 헤테로원자를 함유하는 경우, 헤테로원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 고리-형성 구성원의 예는 CH, CH2, C(O), N, NH, O, S, S(O), 및 S(=O)2를 포함한다. 헤테로사이클릴 기는 단환식 또는 다환식(예를 들어, 2, 3 또는 4개의 융합된 고리를 가짐) 고리 시스템을 포함할 수 있다. 다환식 고리는 융합된 시스템 및 스피로사이클을 모두 포함할 수 있다. 또한 비-방향족 고리에 융합된(즉, 공통 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 모이어티, 예를 들어, 1, 2, 3, 4-테트라하이드로-퀴놀린, 디하이드로벤조푸란 등이 헤테로사이클릴의 정의에 포함된다. 융합된 방향족 모이어티를 포함하는 헤테로사이클릴 기는 방향족 또는 비-방향족 부분의 원자를 통해 분자에 부착될 수 있다. 헤테로사이클릴 기의 고리(들)에서 탄소 원자 또는 헤테로원자는 산화되어 카르보닐, 술피닐, 또는 술포닐 기(또는 다른 산화된 결합)를 형성할 수 있거나 질소 원자는 4차화될 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴은 5- 내지 10-원, 4- 내지 10-원, 4- 내지 7-원, 5-원, 또는 6-원이다. 헤테로사이클릴 기의 예는 1, 2, 3, 4-테트라하이드로-퀴놀리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 아제티디닐, 아제파닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 및 피라닐을 포함한다. 하나 이상의 융합된 방향족 기(예를 들어, 아릴 또는 헤테로아릴)를 포함하는 헤테로사이클릴 기의 예는 N-(2'-옥사스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌린]-6'-일; 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일; 2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일; 1,3-디하이드로스피로[인덴-2,3'-인돌린]-6'-일; 2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-5-일; 1,2-디하이드로퀴놀린-7-일; 인돌린-6-일; 스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-6'-일; 스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌린]-6'-일; 크로만-6-일; 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일; 및 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 원자의 결합 순서 또는 공간에서 원자의 배열이 상이한 화합물을 의미한다. 공간에서 원자의 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"라고 한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"라고 하고, 서로 중첩할 수 없는 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체" 또는 때때로 광학 이성질체라고 한다. 반대 키랄성을 갖는 동일한 양의 개별 거울상이성질체 형태를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"이라고 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "키랄 중심"은 4개의 동일하지 않은 치환기에 결합된 탄소 원자를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "키랄 이성질체"는 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 1개 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별 부분입체이성질체 또는 "부분입체이성질체 혼합물"이라고 하는 부분입체이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다. 1개의 키랄 중심이 존재하는 경우, 입체이성질체는 해당 키랄 중심의 절대 구성(R 또는 S)을 특징으로 할 수 있다. 절대 구성은 키랄 중심에 부착된 치환기의 공간 내 배열을 지칭한다. 고려중인 키랄 중심에 부착된 치환기는 칸-인골드-프렐로그 순서 규칙(Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog)에 따라 순위가 매겨진다. (Cahn 등, Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn 등, Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951(영국), 612; Cahn 등, Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "기하학적 이성질체"는 이중 결합 또는 사이클로알킬 링커(예를 들어, 1,3-사이클로부틸)에 대한 회전이 방해되도록 존재하는 부분입체이성질체를 의미한다. 이러한 구성은 기가 칸-인골드-프렐로그 규칙에 따라 분자 내 이중 결합과 동일한 쪽 또는 반대 쪽에 있다는 것을 나타내는 접두사 시스 및 트랜스, 또는 Z 및 E에 의해 명칭으로 구별된다.
본 개시내용의 화합물은 상이한 키랄 이성질체 또는 기하학적 이성질체로서 묘사될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 또한 화합물이 키랄 이성질체 또는 기하학적 이성질체 형태를 갖는 경우, 모든 이성질체 형태가 본 개시내용의 범위 내에 포함되도록 의도되고, 화합물의 명명이 임의의 이성질체 형태를 배제하지 않는다는 것으로 이해되어야 하며, 모든 이성질체가 동일한 수준의 활성을 가질 수 없다는 것이 이해된다.
본 개시내용에서 논의되는 구조 및 다른 화합물은 이의 모든 아트로픽 이성질체를 포함한다는 것이 이해되어야 한다. 또한 모든 아트로픽 이성질체가 동일한 수준의 활성을 가질 수 없다는 것이 이해되어야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아트로픽 이성질체"는 2개 이성질체의 원자가 공간에서 상이하게 배열되어 있는 입체이성질체의 유형이다. 아트로픽 이성질체는 중심 결합에 대한 큰 기의 회전 방해로 인해 야기된 제한된 회전으로 존재한다. 이러한 아트로픽 이성질체는 전형적으로 혼합물로서 존재하지만, 최근 크로마토그래피 기술 발전 결과로서, 선택한 경우에 2개 아트로픽 이성질체의 혼합물을 분리하는 것이 가능하였다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "호변이성질체"는 평형 상태로 존재하고 하나의 이성질체 형태에서 또 다른 형태로 용이하게 전환되는 2개 이상의 구조적 이성질체 중 하나이다. 이러한 전환은 인접한 공액 이중 결합의 전환에 의해 수반되는 수소 원자의 공식적 이동을 초래한다. 호변이성질체는 용액에서 호변이성질체 세트의 혼합물로서 존재한다. 호변이성질체화가 가능한 용액에서, 호변이성질체의 화학적 평형 상태에 도달할 것이다. 호변이성질체의 정확한 비율은 온도, 용매 및 pH를 포함한 여러 인자에 따라 달라진다. 호변이성질체화와 상호전환가능한 호변이성질체의 개념은 호변이성 현상이라고 부른다. 가능한 다양한 유형의 호변이성 현장 중, 2가지가 통상적으로 관찰된다. 케토-에놀 호변이성 현상에서 전자 및 수소 원자의 동시 이동이 발생한다. 고리-쇄 호변이성 현상은 당 쇄 분자의 알데하이드 기(-CHO)가 동일한 분자의 하이드록시 기(-OH) 중 하나와 반응하여 글루코스에 의해 나타낸 바와 같은 환형(고리 모양) 형태를 제공함으로써 발생한다.
본 개시내용의 화합물은 상이한 호변이성질체로서 묘사될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 또한 화합물이 호변이성질체 형태를 갖는 경우, 모든 호변이성질체 형태가 본 개시내용의 범위 내에 포함되도록 의도되고, 화합물의 명명이 임의의 호변이성질체 형태를 배제하지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 특정 호변이성질체는 다른 것보다 더 높은 수준의 활성을 가질 수 있다는 것이 이해될 것이다.
동일한 분자식을 갖지만 원자 결합의 속성 또는 순서 또는 공간에서 원자 배열이 상이한 화합물은 "이성질체"라고 한다. 공간에서 원자 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"라고 한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"라고 하고 서로 중첩되지 않은 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체"라고 한다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어, 4개의 상이한 기에 결합되는 경우, 한 쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 비대칭 중심의 절대 구성을 특징으로 할 수 있으며 칸 및 프렐로그의 R 및 S 순서 규칙에 의해, 또는 분자가 편광면을 회전하고 우회전성 또는 좌회전성으로(즉, 각각 (+) 또는 (-) 이성질체로서) 지정되는 방식으로 설명된다. 키랄 화합물은 개별 거울상이성질체 또는 이의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"이라고 부른다. 본원에 기재된 화합물은 비대칭일 수 있다(예를 들어, 하나 이상의 입체중심을 가짐). 거울상이성질체 및 부분입체이성질체와 같은 모든 입체이성질체는 달리 지시되지 않는 한 의도된다. 화합물 이름 또는 구조가 입체중심의 입체화학과 관련하여 언급되지 않는 경우, 입체중심에서 가능한 모든 구성이 의도된다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 개시내용의 화합물은 광학적 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 라세미 혼합물의 분할(resolution) 또는 입체선택 합성과 같은 광학적 불활성 출발 물질로부터 광학적 활성 형태를 제조하는 방식에 대한 방법은 당업계에 알려져 있다. 올레핀의 기하학적 이성질체, C=N 이중 결합 등이 또한 본원에 기재된 화합물에 존재할 수 있으며, 이러한 모든 안정한 이성질체가 본 개시내용에서 고려된다. 본 개시내용의 화합물의 시스 및 트랜스 기하학적 이성질체가 기재되어 있고 이성질체의 혼합물 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다.
본 개시내용의 화합물이 키랄 중심을 함유하는 경우, 화합물은 가능한 입체이성질체 중 임의의 것일 수 있다. 단일 키랄 중심을 갖는 화합물에서, 키랄 중심의 입체화학은 (R) 또는 (S)일 수 있다. 2개의 키랄 중심을 갖는 화합물에서, 키랄 중심의 입체화학은 각각 독립적으로 (R) 또는 (S)일 수 있으므로 키랄 중심의 구성은 (R) 및 (R), (R) 및 (S); (S) 및 (R), 또는 (S) 및 (S)일 수 있다. 3개의 키랄 중심을 갖는 화합물에서, 3개의 키랄 중심 각각의 입체화학은 각각 독립적으로 (R) 또는 (S)일 수 있으므로 키랄 중심의 구성은 (R), (R) 및 (R); (R), (R) 및 (S); (R), (S) 및 (R); (R), (S) 및 (S); (S), (R) 및 (R); (S), (R) 및 (S); (S), (S) 및 (R); 또는 (S), (S) 및 (S)일 수 있다.
화합물의 라세미 혼합물의 분할은 당업계에 알려진 다수의 방법 중 임의의 것에 의해 수행될 수 있다. 방법의 예는 광학적 활성 염 형성 유기 산인 키랄 분할 산을 사용하는 분별 재결정화를 포함한다. 분별 재결정화 방법에 적합한 분할제는 예를 들어, 광학적 활성 산, 예컨대 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 β-캄포르술폰산과 같은 다양한 광학적 활성 캄포르술폰산의 D 및 L 형태이다. 분별 결정화 방법에 적합한 다른 분할제는 입체이성질체으로 순수한 형태의 α-메틸벤질아민(예를 들어, S 및 R 형태, 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태), 2-페닐글리시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 사이클로헥실에틸아민, 1, 2-디아미노사이클로헥산 등을 포함한다.
라세미 혼합물의 분할은 또한 광학적 활성 분할제(예를 들어, 디니트로벤조일페닐글리신)로 패킹된 컬럼에서 용리에 의해 수행될 수 있다. 적합한 용리 용매 조성물은 당업자에 의해 결정될 수 있다.
개시된 화합물이 하나 이상의 입체중심의 입체화학을 나타내지 않고 명명되거나 묘사되는 경우, 정의되지 않은 입체중심(들)에서 가능한 입체화학으로부터 생성된 입체이성질체 각각이 포함되는 것으로 의도된다. 예를 들어, 입체중심이 R 또는 S로 지정되지 않는 경우, 어느 하나 또는 둘 다가 의도된다.
본 개시내용의 화합물은 또한 호변이성질체 형태를 포함한다. 호변이성질체 형태는 양성자의 동시 이동과 함께 단일 결합을 인접한 이중 결합으로 교환하여 발생한다. 호변이성질체 형태는 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성질체 양성자화 상태인 양성자성 호변이성질체를 포함한다. 양성자성 호변이성질체의 예는 케톤 - 에놀 쌍, 아미드 - 이미드산 쌍, 락탐 - 락팀 쌍, 아미드 - 이미드산 쌍, 에나민 - 이민 쌍, 및 양성자가 헤테로환식 시스템의 2개 이상의 위치를 차지할 수 있는 환형 형태, 예를 들어, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H- 1, 2, 4-트리아졸, 1H- 및 2H- 이소인돌, 및 1H- 및 2H-피라졸을 포함한다. 호변이성질체 형태는 평형 상태에 있거나 적절한 치환에 의해 하나의 형태로 입체적으로 고정될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 원자 번호가 동일하지만 질량 수가 상이한 원자를 포함한다. 본 개시내용의 화합물의 구성요소 원자의 동위원소는 자연적 또는 비자연적 존재비로 존재할 수 있다. 수소의 동위원소의 예는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 중수소화되며, 이는 적어도 하나의 중수소 원자가 수소 원자 대신 존재한다는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개 수소가 중수소로 대체된다. 분자에서 수소를 중수소로 대체하는 방법은 당업계에 알려져 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "화합물"은 도시된 구조의 모든 입체이성질체, 기하학적 이성질체, 호변이성질체, 및 동위원소를 포함하는 것을 의미한다. 이름 또는 구조에 의해 하나의 특정한 호변이성질체 형태로서 식별된 본원의 화합물은 달리 명시되지 않는 한 다른 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다(예를 들어, 퓨린 고리의 경우, 달리 지시되지 않는 한, 화합물 이름 구조가 9H 호변이성질체를 갖는 경우, 7H 호변이성질체가 또한 포함되는 것으로 이해됨).
모든 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 물 및 용매(예를 들어, 수화물 및 용매화물)과 같은 다른 물질과 함께 발견될 수 있거나 단리될 수 있다.
본 개시내용의 화합물 및 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염은 상기 화합물의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 모든 이성질체 형태의 다형체를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 결정질 형태는 정제되거나 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된"이란 화합물이 형성되거나 검출된 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리된다는 것을 의미한다. 부분적 분리는 예를 들어, 본 개시내용의 화합물에 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적 분리는 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 염의 중량 기준 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 99%를 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 결정질 형태는 약 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 순도로 제조될 수 있다.
어구 "약제학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉 시 사용하기에 적합하며, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에서 이용된다.
본원에서 사용된 바와 같은 표현 "주위 온도" 및 "실온"은 당업계에서 이해되며, 일반적으로 온도, 예를 들어, 반응 온도, 즉 약 반응이 수행되는 방의 온도, 예를 들어, 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도를 지칭한다.
본 개시내용은 또한 본원에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 염"은 존재하는 산 또는 염기 모이어티를 그의 염 형태로 전환시킴으로써 모 화합물이 변형된 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기산 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 개시내용의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어 무독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 무독성 염을 포함한다. 본 개시내용의 약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이러한 화합물의 유리산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매, 또는 이 둘의 혼합물 중에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, 또는 부탄올) 또는 아세토니트릴(MeCN)과 같은 비수성 매질이 바람직하다.
본원에 개시된 화합물은 화합물 그 자체, 뿐만 아니라 적용가능한 경우 이의 염, 이의 용매화물, 및 이의 전구약물을 포함한다. 예를 들어, 염은 본 개시내용의 화합물에서 음이온과 양으로 하전된 기(예를 들어, 양성자화된 아미노) 사이에 형성될 수 있다. 적합한 음이온은 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 술페이트, 비술페이트, 술파메이트, 니트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로아세테이트, 글루타메이트, 글루쿠로네이트, 글루타레이트, 말레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 토실레이트, 살리실레이트, 락테이트, 나프탈렌술포네이트, 및 아세테이트(예를 들어, 트리플루로아세테이트)를 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용되는 음이온"은 약제학적으로 허용되는 염을 형성하기에 적합한 음이온을 지칭한다. 마찬가지로, 염은 또한 본 개시내용의 화합물에서 양이온과 음으로 하전된 기(예를 들어, 카르복실레이트) 사이에 형성될 수 있다. 적합한 양이온은 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온, 및 암모늄 양이온 예컨대 테트라메틸암모늄 이온을 포함한다. 본 개시내용의 화합물은 또한 4차 질소 원자를 함유하는 염을 포함한다. 전구약물의 예는 대상체에게 투여 시 본 개시내용의 활성 화합물을 제공할 수 있는 에스테르 및 다른 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함한다.
추가적으로, 생리학적으로 허용되는, 즉, 약제학적으로 호환가능한 염은 무기산 또는 유기 산과의 본원에 개시된 화합물의 염일 수 있다. 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 인산 또는 또는 황산과 같은 무기산과의 염, 또는 예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 말레산, 푸마르산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 벤조산, 또는 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 또는 나프탈렌디술폰산과 같은 유기 카르복실산 또는 술폰산과의 염이 바람직하다.
언급될 수 있는 다른 약제학적으로 호환가능한 염은 암모니아 또는 예를 들어, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 디하이드로아비에틸아민 또는 메틸피페리딘과 같은 유기 아민으로부터 유래된, 예를 들어, 알칼리 금속 염(예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염), 알칼리 토 금속 염(예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염) 또는 암모늄 염과 같은 통상적인 염기와의 염이다.
본원에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 염"은 모 화합물이 이의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된 본 개시내용의 화합물의 유도체를 지칭할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기산 또는 유기산 염, 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 무독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 무독성 염 또는 4차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 무독성 염은 2-아세톡시벤조산, 2-하이드록시에탄 술폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠 술폰산, 벤조산, 비카르본산, 카르본산, 시트르산, 에데트산, 에탄 디술폰산, 1,2-에탄 술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜리아르사닐산, 헥실레소르신산, 하이드라밤산, 하이드로브롬산, 하이드로클로르산, 하이드로요오드산, 하이드록시말레산, 하이드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우릴 술폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄 술폰산, 나프실산, 니트르산, 옥살산, 팜산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리사이클산, 스테아르산, 서브아세트산, 숙신산, 술팜산, 술파닐산, 황산, 탄산, 타르타르산, 톨루엔 술폰산, 및 일반적으로 발생하는 아민 산, 예를 들어, 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 아르기닌 등으로부터 선택된 무기산 및 유기 산으로부터 유래된 것들을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
약제학적으로 허용되는 염의 다른 예는 헥산산, 사이클로펜탄 프로피온산, 피루브산, 말론산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비사이클로-[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 무콘산 등을 포함할 수 있다. 본 개시내용은 또한 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 또는 알칼리 토 금속 이온, 예를 들어, 알루미늄 이온; 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민, 디에틸아민, 디에틸아미노에탄올, 에틸렌디아민, 이미다졸, 리신, 아르기닌, 모르폴린, 2-하이드록시에틸모르폴린, 디벤질에틸렌디아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 피롤리딘, 벤질아민, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드 등과 같은 유기 염기와의 배위결합에 의해 대체되는 경우 형성되는 염을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염에 대한 모든 언급은 동일한 염의, 본원에 정의된 바와 같은 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
달리 언급되지 않는 한, 치료 또는 예방 방법의 임의의 설명은 본원에 기재된 바와 같은 이러한 치료 또는 예방을 제공하기 위한 화합물의 용도를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 달리 언급되지 않는 한, 치료 또는 예방 방법의 임의의 설명은 이러한 병태를 치료 또는 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 화합물의 용도를 포함한다는 것으로 추가로 이해되어야 한다. 치료 또는 예방은 설치류 및 다른 질환 모델을 포함한 인간 또는 비인간 동물의 치료 또는 예방을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 치료 방법의 임의의 설명은 본원에 기재된 바와 같은 이러한 치료를 제공하기 위한 화합물의 용도를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 달리 언급되지 않는 한, 치료 방법의 임의의 설명은 이러한 병태를 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 화합물의 용도를 포함하는 것으로 추가로 이해되어야 한다. 치료는 설치류 및 다른 질환 모델을 포함한 인간 또는 비인간 동물의 치료를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 인간 및 비인간 동물, 뿐만 아니라 세포주, 세포 배양물, 조직, 및 기관을 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 포유동물이다. 포유동물은 예를 들어, 인간 또는 적절한 비인간 포유동물, 예컨대 영장류, 마우스, 래트, 개, 고양이, 소, 말, 염소, 낙타, 양 또는 돼지일 수 있다. 대상체는 또한 조류 또는 가금류일 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "이를 필요로 하는 대상체"는 질환이 있거나 질환이 발생할 위험이 증가된 대상체를 지칭한다. 이를 필요로 하는 대상체는 본원에 개시된 질환 또는 장애가 있는 것으로 이미 진단되거나 식별된 대상체일 수 있다. 이를 필요로 하는 대상체는 또한 본원에 개시된 질환 또는 장애를 앓고 있는 대상체일 수 있다. 대안적으로, 이를 필요로 하는 대상체는 전체 집단에 비해 이러한 질환 또는 장애가 발생할 위험이 증가된 대상체(즉, 전체 집단에 비해 이러한 장애가 발생할 경향이 있는 대상체)일 수 있다. 이를 필요로 하는 대상체는 본원에 개시된 질환 또는 장애(즉, 치료에 반응하지 않거나 아직 반응하지 않은 본원에 개시된 질환 또는 장애)에 불응성 또는 내성을 가질 수 있다. 대상체는 치료 시작 시 내성이 있을 수 있거나 치료 동안 내성이 있게 될 수 있다. 일부 구현예에서, 이를 필요로 하는 대상체는 본원에 개시된 질환 또는 장애에 대해 알려진 모든 효과적인 요법을 받았고 실패하였다. 일부 구현예에서, 이를 필요로 하는 대상체는 적어도 하나의 이전 요법을 받았다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는" 또는 "치료하다"는 질환, 병태, 또는 장애를 퇴치할 목적으로 환자를 관리하고 돌보는 것을 설명하며 질환, 병태 또는 장애의 증상 또는 합병증을 완화하거나, 질환, 병태 또는 장애를 제거하기 위해 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 다형체 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다. 용어 "치료하다"는 또한 시험관 내에서 세포 또는 동물 모델의 치료를 포함할 수 있다. "치료하는" 또는 "치료"에 대한 언급은 병태의 확립된 증상의 완화를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서 상태, 장애 또는 병태의 "치료하는" 또는 "치료"는 다음을 포함한다: (1) 상태, 장애 또는 병태에 걸리거나 성향이 있을 수 있지만 상태, 장애 또는 병태의 임상 또는 전임상 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않은 인간에서 발생하는 상태, 장애 또는 병태의 임상 증상의 출현을 예방하거나 지연시킴, (2) 상태, 장애 또는 병태를 억제함, 즉, 질환 또는 이의 재발(유지 치료의 경우) 또는 이의 적어도 하나의 임상 또는 전임상 증상의 발생을 저지하거나, 감소시키거나 지연시킴, 또는 (3) 질환을 완화하거나 약화시킴, 즉, 상태, 장애 또는 병태 또는 이의 임상 또는 전임상 증상 중 적어도 하나의 퇴행을 야기함.
본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 다형체 또는 용매화물은 또한 관련 질환, 병태 또는 장애를 예방하기 위해 사용될 수 있거나, 이러한 목적에 적합한 후보를 식별하기 위해 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "예방하는," "예방하다," 또는 "대해 보호하는"은 이러한 질환, 병태 또는 장애의 증상 또는 합병증의 발병을 감소시키거나 제거하는 것을 설명한다.
당업자는 본원에 논의된 알려진 기술 또는 동등한 기술의 상세한 설명을 위해 일반적인 참조 텍스트를 지칭할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 이들 텍스트는 Ausubel 등, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrook 등, Molecular Cloning, A Laboratory Manual(3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York(2000); Coligan 등, Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.; Enna 등, Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.; Fingl 등, The Pharmacological Basis of Therapeutics(1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition(1990)을 포함한다. 물론 이들 텍스트는 본 개시내용의 측면을 만들거나 사용하는 데 있어서 또한 언급될 수 있다.
본 개시내용은 또한 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 조합하여 본원에 기재된 임의의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것으로 이해되어야 한다.
본 개시내용의 화합물은 인간 또는 동물 체내에서 분해되어 본 개시내용의 화합물을 방출하는 전구약물의 형태로 투여될 수 있다. 전구약물은 개시내용의 화합물의 물리적 특성 및/또는 약동학적 특성을 변경하는 데 사용될 수 있다. 전구약물은 본 개시내용의 화합물이 특성 변형 기가 부착될 수 있는 적합한 기 또는 치환기를 함유하는 경우 형성될 수 있다. 전구약물의 예는 본원에 개시된 화학식 중 임의의 하나의 화합물의 술포닐우레아 기에서 생체 내 절단가능한 알킬 또는 아실 치환기를 함유하는 유도체를 포함한다.
따라서, 본 개시내용은 유기 합성에 의해 이용가능하게 되는 경우 및 이의 전구약물의 절단에 의해 인간 또는 동물 체내에서 이용가능하게 되는 경우 상기 정의된 바와 같은 본 개시내용의 화합물을 포함한다. 따라서, 본 개시내용은 유기 합성 수단에 의해 생산된 본 개시내용의 화합물 및 또한 본 개시내용의 화합물이 합성적으로 생산된 화합물 또는 대사적으로 생산된 화합물일 수 있는, 전구체 화합물의 대사에 의해 인간 또는 동물 체내에서 생산되는 이러한 화합물을 포함한다.
본 개시내용의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 전구약물은 바람직하지 않은 약리학적 활성 및 과도한 독성 없이 인간 또는 동물 체내에 투여하기에 적합하다는 합리적인 의학적 판단에 기초한 것이다. 다양한 형태의 전구약물이 예를 들어 다음 문서에 기재되었다: a) K. Widder, 등에 의해 편집된 Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396 (Academic Press, 1985); b) H. Bundgaard에 의해 편집된 Design of Pro-drugs(Elsevier, 1985); c) Krogsgaard-Larsen 및 H. Bundgaard에 의해 편집된 A Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5 "Design and Application of Pro-drugs", by H. Bundgaard p. 113-191(1991); d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38(1992); e) H. Bundgaard, 등, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285(1988); f) N. Kakeya, 등, Chem. Pharm. Bull., 32, 692(1984); g) T. Higuchi and V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volume 14; 및 h) E. Roche(editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987.
하이드록시 기를 보유하는 본 개시내용의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 전구약물은 예를 들어, 이의 생체 내에서 절단가능한 에스테르 또는 에테르이다. 하이드록시 기를 함유하는 본 개시내용의 화합물의 생체 내 절단가능한 에스테르 또는 에테르는 예를 들어, 인간 또는 동물 체내에서 절단되어 모 하이드록시 화합물을 생산하는 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 에테르이다. 하이드록시 기에 대한 적합한 약제학적으로 허용되는 에스테르 형성 기는 포스페이트 에스테르(포스포라미드산 환식 에스테르 포함)와 같은 무기 에스테르를 포함한다. 하이드록시 기에 대한 추가의 적합한 약제학적으로 허용되는 에스테르 형성 기는 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸 기와 같은 C1-C10 알칸오일 기, 에톡시카르보닐, N,N-(C1-C6 알킬)2카르바모일, 2-디알킬아미노아세틸 및 2-카르복시아세틸 기와 같은 C1-C10 알콕시카르보닐 기를 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일 기 상의 고리 치환기의 예는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-디알킬아미노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-(C1-C4 알킬)피페라진-1-일메틸을 포함한다. 하이드록시 기에 대한 적합한 약제학적으로 허용되는 에테르 형성 기는 아세톡시메틸 및 피발로일옥시메틸 기와 같은 α-아실옥시알킬 기를 포함한다.
카르복시 기를 보유하는 본 개시내용의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 전구약물은 예를 들어, 이의 생체 내 절단가능한 아미드, 예를 들어 암모니아와 같은 아민, 메틸아민과 같은 C1-C4 알킬아민, 디메틸아민, N-에틸 N-메틸아민 또는 디에틸아민과 같은 (C1-C4 알킬)2아민, 2 메톡시에틸아민과 같은 C1-C4 알콕시 C2-C4 알킬아민, 벤질아민과 같은 페닐 C1-C4 알킬아민 및 글리신 또는 이의 에스테르와 같은 아미노산으로 형성된 아미드이다.
아미노 기를 보유하는 본 개시내용의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 전구약물은 예를 들어, 이의 생체 내 절단가능한 아미드 유도체이다. 아미노 기로부터의 적합한 약제학적으로 허용되는 아미드는 예를 들어 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일과 같은 C1-C10 알칸오일 기 및 페닐아세틸 기로 형성된 아미드를 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일 기 상의 고리 치환기의 예는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-디알킬아미노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸, 및 4-(C1-C4 알킬)피페라진-1-일메틸을 포함한다.
본 개시내용의 화합물의 생체 내 효과는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 인간 또는 동물 체내에서 형성된 하나 이상의 대사산물에 의해 부분적으로 발휘될 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 본 개시내용의 화합물의 생체 내 효과는 또한 전구체 화합물(전구약물)의 대사에 의해 발휘될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 백분율 및 비율은 중량 기준이다. 본 개시내용의 다른 특징 및 이점은 상이한 실시예로부터 명백하다. 제공된 실시예는 본 개시내용을 실시하는 데 유용한 상이한 구성요소 및 방법론을 예시한다. 실시예는 청구된 개시내용을 제한하지 않는다. 본 개시내용에 기반하여 당업자는 본 개시내용을 실시하는 데 유용한 다른 구성요소 및 방법론을 식별하거나 이용할 수 있다.
본원에 기재된 합성 반응식에서, 화합물은 단순화를 위해 하나의 특정 구성으로 그려질 수 있다. 이러한 특정 구성은 하나 또는 또 다른 이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체로 본 개시내용을 제한하는 것으로 해석되어서도 안되고, 이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물을 배제하지도 않지만; 주어진 이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체는 또 다른 이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체보다 더 높은 수준의 활성을 가질 수 있는 것으로 이해될 것이다.
본원에 언급된 모든 간행물 및 특허 문서는 각각의 이러한 간행물 또는 문서가 본원에 참조로 포함되도록 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 본원에 참조로 포함된다. 간행물 및 특허 문서의 인용은 관련된 임의의 선행 기술을 인정하는 것으로 의도되지도 않고, 선행 기술의 내용 또는 날짜에 관한 임의의 인정을 구성하는 것도 아니다. 이제 서면 설명에 의해 설명된 본 발명은 당업자에 의해 본 발명이 다양한 구현예에서 실시될 수 있고 전술된 설명 및 아래 실시예가 이어지는 청구범위의 제한이 아니라 예시의 목적을 위한 것으로 인식할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 어구 "본 개시내용의 화합물"은 일반적이고 구체적으로 본원에 개시된 화합물을 지칭한다.
합성
일부 측면에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 단계를 포함하는, 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 화합물을 제조하는 방법에 의해 수득가능하거나, 수득되거나, 직접 수득되는 화합물을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 화합물을 제조하는 방법에서 사용하기에 적합한 중간체를 제공한다.
본 개시내용의 화합물은 당업계에 알려진 임의의 적합한 기술에 의해 제조될 수 있다. 이들 화합물의 제조를 위한 특정 프로세스는 첨부된 실시예에서 추가로 기재된다.
본원에 기재된 합성 방법의 설명 및 출발 물질을 제조하기 위해 사용되는 임의의 참조 합성 방법에서, 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 워크업(workup) 절차의 선택을 포함하여 제안된 모든 반응 조건은 당업자에 의해 선택될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
분자의 다양한 부분에 존재하는 기능성은 활용되는 시약 및 반응 조건과 호환가능하여야 한다는 것이 유기 합성 분야의 당업자에 의해 이해된다.
본원에 정의된 프로세스에서 본 개시내용의 화합물의 합성 동안, 또는 특정 출발 물질의 합성 동안, 특정 치환기를 보호하여 바람직하지 않은 반응을 방지하는 것이 바람직할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 숙련된 화학자는 이러한 보호가 필요한 경우, 및 이러한 보호기를 배치하고 나중에 제거할 수 있는 방법을 인식할 것이다. 보호기의 예는 주제에 대한 많은 일반적인 텍스트 중 하나, 예를 들어, 'Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora Green(publisher: John Wiley & Sons)을 참조한다. 보호기는 해당 보호기의 제거에 적절한 것으로 문헌에 기재되어 있거나 숙련된 화학자에게 알려진 임의의 통상적인 방법에 의해 제거될 수 있으며, 이러한 방법은 분자의 다른 곳에서 기의 교란을 최소화하면서 보호기의 제거를 실행하기 위해 선택된다. 따라서, 반응물이 예를 들어 아미노, 카르복시 또는 하이드록시와 같은 기를 포함하는 경우, 본원에 언급된 반응 중 일부에서 기를 보로하는 것이 바람직할 수 있다.
예로서, 아미노 또는 알킬아미노 기에 대한 적합한 보호기는 예를 들어, 아실 기, 예를 들어 아세틸과 같은 알칸오일 기, 알콕시카르보닐 기, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 또는 t-부톡시카르보닐 기, 아릴메톡시카르보닐 기, 예를 들어 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일 기, 예를 들어 벤조일(Bn)이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 필연적으로 달라진다. 따라서, 예를 들어, 알칸오일 또는 알콕시카르보닐 기와 같은 아실 기 또는 아로일 기는 예를 들어, 알칼리 금속 하이드록사이드, 예를 들어 리튬 또는 수산화나트륨와 같은 적합한 염기와의 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 대안적으로, tert 부톡시카르보닐 기와 같은 아실 기는 예를 들어, 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산으로 처리함으로써 제거될 수 있고 벤질옥시카르보닐 기와 같은 아릴메톡시카르보닐 기는 예를 들어, 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소화에 의해, 또는 루이스산(Lewis acid) 예를 들어 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트)로의 처리에 의해 제거될 수 있다. 1차 아미노 기에 대한 적합한 대안적인 보호기는 예를 들어, 알킬아민, 예를 들어 디메틸아미노프로필아민, 또는 하이드라진으로 처리함으로써 제거될 수 있는 프탈로일 기이다.
하이드록시 기에 대한 적합한 보호기는 예를 들어, 아실 기, 예를 들어 아세틸과 같은 알칸오일 기, 아로일 기, 예를 들어 벤조일, 또는 아릴메틸 기, 예를 들어 벤질이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 필연적으로 달라질 것이다. 따라서, 예를 들어, 알칸오일과 같은 아실 기 또는 아로일 기는 예를 들어, 알칼리 금속 하이드록사이드, 예를 들어 리튬, 수산화나트륨 또는 암모니아와 가튼 적합한 염기로의 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 대안적으로, 벤질 기와 같은 아릴메틸 기는 예를 들어, 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소화에 의해 제거될 수 있다.
카르복시 기에 대한 적합한 보호기는 예를 들어, 에스테르화 기, 예를 들어, 수산화나트륨와 같은 염기로의 가수분해에 의해 제거될 수 있는 메틸 또는 에틸 기, 또는 예를 들어 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산고 같은 유기산으로 처리함으로써 제거될 수 있는 tert 부틸 기, 또는 예를 들어 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소화에 의해 제거될 수 있는 벤질 기이다.
본 개시내용의 화합물이 본원에 정의된 프로세스 중 임의의 하나에 의해 합성되면, 프로세스는 다음의 추가적 단계를 추가로 포함할 수 있다: (i) 존재하는 임의의 보호기를 제거하는 단계; (ii) 본 개시내용의 화합물을 본 개시내용의 또 다른 화합물로 전환하는 단계; (iii) 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 형성하는 단계; 및/또는 (iv) 이의 전구약물을 형성하는 단계.
본 개시내용의 생성된 화합물은 당업계에 잘 알려진 기술을 사용하여 단리되고 정제될 수 있다.
편리하게는, 화합물의 반응은 적합한 용매의 존재 하에 수행되며, 바람직하게는 각각의 반응 조건 하에 불활성이다. 적합한 용매의 예는 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소; 트리클로르에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알코올; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란(THF), 2-메틸테트라하이드로푸란, 사이클로펜틸메틸 에테르(CPME), 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)와 같은 글리콜 에테르; 아세톤, 메틸이소부틸케톤(MIBK) 또는 부탄온과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드(DMF) 또는 N-메틸피롤리돈(NMP)과 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트 또는 메틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물 또는 물과의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
반응 온도는 적합하게는 사용되는 반응 단계 및 조건에 따라 약 -100℃ 내지 300℃이다.
반응 시간은 일반적으로 각각의 화합물의 반응성 및 각각의 반응 조건에 따라 몇 분 내지 며칠 사이의 범위이다. 적합한 반응 시간은 당업계에 알려진 방법, 예를 들어 반응 모니터링에 의해 용이하게 결정가능하다. 상기 주어진 반응 온도에 기반하여, 적합한 반응 시간은 일반적으로 10분 내지 48시간 사이의 범위에 둔다.
더욱이, 당업자와 함께 본원에 기재된 절차를 활용함으로써, 본 개시내용의 추가적인 화합물이 용이하게 제조될 수 있다. 당업자는 하기 제조 절차의 조건 및 프로세스의 알려진 변경을 사용하여 이러한 화합물을 제조할 수 있다는 것을 용이하게 이해할 것이다.
유기 합성 분야의 숙련자에 의해 이해되는 바와 같이, 본 개시내용의 화합물은 다양한 합성 경로에 의해 용이하게 접근가능하며, 이 중 일부는 첨부된 실시예에서 예시된다. 당업자는 본 개시내용의 화합물을 수득하기 위해 어떤 시약 및 반응 조건이 사용되어야 하는지 그리고 필요하거나 유용한 임의의 특정 경우에 어떻게 적용되고 채택되어야 하는지를 용이하게 인식할 것이다. 또한, 본 개시내용의 화합물 중 일부는 적합한 조건 하에 본 개시내용의 다른 화합물과 반응함으로써, 예를 들면, 본 개시내용의 화합물에 존재하는 하나의 특정 작용기, 또는 이의 적합한 전구체 분자를 환원, 산화, 첨가 또는 치환 반응과 같은 표준 합성 방법을 적용함으로써 또 다른 것으로 전환하여 용이하게 합성될 수 있으며; 이러한 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 마찬가지로, 당업자는 필요하거나 유용한 합성 보호(또는 보호적) 기를 적용할 것이며; 적합한 보호기 뿐만 아니라 이를 도입하고 제거하는 방법은 화학 합성 분야의 당업자에게 잘 알려져 있고 예를 들어, P.G.M. Wuts, T.W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4th edition(2006)(John Wiley & Sons)에 보다 상세하게 기재되어 있다. 본 개시내용의 화합물은 아래 반응식 1-8에 기재된 방법에 의해 합성될 수 있다. 다양한 하이드록실-치환된 헤테로사이클의 합성은 문헌에 잘 문서화되어 있으며 공지된 문헌 방법에 의해 합성될 수 있다. 묘사된 중간체는 또한 수많은 공급업체로부터 상업용 시약으로 이용가능할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 아래 반응식에 예시된 일반적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
일반적인 반응식 1
반응식 1은 화합물 1-K와 같은 주요 중간체의 제조를 위한 일반적인 방법을 예시한다. 적합하게 치환된 2-할로페놀, 예를 들면 4-플루오로-2-브로모페놀(1-A)은 5-할로피리미딘(1-B), 예를 들어 5-브로모피리미딘 또는 5-요오도피리미딘과 반응하여 상응하는 디아릴 에테르(1-C)를 생성한다. 이 반응은 전형적으로 Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, K3PO4, Et3N(트리에틸아민) 또는 (iPr)2NEt(휘니그 염기(Huning's base)로도 알려진, 디이스프로필에틸아민)와 같은 산 제거제의 존재 하에, DMA(디메틸 아세트아미드) 또는 NMP(N-메틸피롤리디논)와 같은 적합한 중성 용매 중에서 수행된다. 일부 경우에, 이러한 변환은 적합한 리간드, 예를 들어 rel-(1R,2R)-N 1,N 2-비스(2-피리디닐메틸렌)-1,2-사이클로헥산디아민 또는 3,4,7,8-테트라메틸-1,10-페난트롤린의 존재 하에 적절한 촉매, 전형적으로 Cu2O 또는 CuI를 첨가하여 촉진될 수 있다. 화합물 1-C의 화합물을 1-D로 전환하는 것은 Pd 촉매작용 하에, 산 제거제 및 적합한 알코올(전형적으로 반응에서 용매로서 사용됨)의 존재 하에 카르보닐화에 의해 용이하게 달성될 수 있다. 종종, Pd(dppf)Cl2(dppf = 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센)이 팔라듐 촉매로서 사용되지만, Pd(Ph3P)2Cl2(Ph3P = 트리페닐포스핀) 또는 Pd(OAc)2와 Ph3P같은 다른 촉매 시스템이 또한 사용될 수 있다. 일반적으로, Et3N 또는 (i-Pr)2NEt가 산 제거제로서 사용되며, 메탄올이 용매로서 사용된다. 이러한 반응은 가장 전형적으로 CO 분위기 하에 실행되지만, 다른 CO 공급원, 예를 들어 옥살산이 일부 경우에 사용될 수 있다. 후속적으로 화합물 1-D의 에스테르 기를 상응하는 카르복실산 1-E로 비누화한다. 전형적으로, 이 변환은 메탄올/물 또는 THF/물과 같은 수성 용매 시스템에서 LiOH, NaOH 또는 KOH를 사용하여 달성된다. 이어서 카르복실산을 아미드(1-F)로 전환한다. 이 유형의 변환을 달성하기 위해 많은 상이한 조건이 개발되었으며, 일반적으로 당업자에게 친숙할 것이다. 예를 들면, 카르복실산을 티오닐 클로라이드 또는 옥사릴 클로라이드와 반응시켜 상응하는 산 염화물을 형성할 수 있다. 이 반응은 CH2Cl2와 같은 적합한 중성 용매에서 수행될 수 있거나, 티오닐 클로라이드가 사용되는 경우, 반응물 및 용매로서 티오닐 클로라이드로 실행될 수 있다. 후속적으로 산 염화물을 적절한 산 제거제, 예를 들어 Et3N, (i-Pr)2NEt, 또는 피리딘의 존재 하에, CH2Cl2 또는 THF와 같은 중성 용매 중에서 적합한 아민, R1R2NH와 반응시킨다. 일부 경우에, 피리딘이 산 제거제 및 반응용 용매로서 사용될 수 있다. 대안적으로, 카르복실산 및 아민 R1R2NH를 중성 용매, 종종 DMF, CH2Cl2 또는 THF 중에서 DCC(디사이클로헥실 카르보디이미드), EDC(1-에틸-3-(4-디메틸아미노프로필)카르보디이미드), 또는 HATU(1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트)와 같은 시약을 사용하여 함께 조합하고 커플링할 수 있다. 일부 경우에, DCC 또는 EDC가 커플링제로서 사용되는 경우, HOBt(하이드록시벤조트리아졸)를 반응물에 첨가하여 원하는 커플링 반응을 촉진할 수 있다. 1-F를 트리플루오로아세트산 무수물, 또는 메타-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA)의 존재 하에, 적합한 용매, 전형적으로 CH2Cl2 또는 THF 중에서 우레아 과산화수소과 같은 적합한 산화제와 반응시켜 피리미딘 N-옥사이드 1-G를 제공한다. 이어서 이를 산 제거제, 일반적으로 Et3N, (i-Pr)2NEt의 존재 하에, CH2Cl2 또는 이소프로필 아세테이트와 같은 중성 용매 중에서 적절한 염소화제, 전형적으로 POCl3 또는 옥사릴 클로라이드를 사용하여 염소화하여 화합물 1-H를 제공한다. 화합물 1-H의 클로라이드를 아민, 또는 적합하게 보호된 디아민, 예를 들면 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(1-I)로 용이하게 대체하여 1-J와 같은 화합물을 제공할 수 있다. 이 반응은 산 제거제, 일반적으로 Et3N 또는 (i-Pr)2NEt의 존재 하에, CH2Cl2, THF, DMF, 또는 이소프로필 아세테이트와 같은 중성 용매 중에서 수행된다. 보호된 디아민이 사용되는 경우, 보호기는 보호기의 속성에 따라 후속적으로 제거될 수 있다. 유기 합성에서 보호기의 사용은 당업자에게 잘 알려져 있고, 보호기를 첨가하고 제거하기 위한 조건은 확립된 참고 문헌, 예를 들면 Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition(ISBN:9780470053485)에 기재되어 있다. 예를 들어, 화합물 1-J에서 Boc(tert-부틸옥시카르보닐) 보호기는 산성 조건 하에, HCl, TFA(트리플루오르아세트산), 또는 p-TsOH(파라-톨루엔술폰산)와 같은 산을 사용하여, 적합한 용매, 종종 CH2Cl2 또는 THF 중에서 제거될 수 있다. Boc 기는 또한 2,2,2-트리플루오로에탄올 중 TMSCl을 사용하여 제거될 수 있다. 바람직한 탈보호된 아민은 표준 염기성 조건 하에 작업 후, 염, 예를 들면 HX가 염 형태를 나타내는 염 1-K로서, 또는 유리 염기로서 단리될 수 있다. 보호기 제거 후, 아민을 반응식 3에 예시된 바와 같이 광범위한 알킬화제로 알킬화할 수 있다.
일반적인 반응식 2
반응식 2는 주요 중간체 1-K를 제조하는 대안적인 방법을 예시한다. 벤조산 유도체 2-A를 반응식 1에 기재된 카르복실산으로부터 아미드를 제조하기 위한 일반적인 조건에 따라 상응하는 아미드 2-B로 전환한다(1-E 내지 1-F 참조). 이어서 2-B의 메틸 에테르 보호기를 Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition(ISBN:9780470053485)에 기재된 다양한 방식으로 제거할 수 있다. 예를 들어, 2-B를 중성 용매, 전형적으로 CH2Cl2 중에서 붕소 트리브로마이드(BBr3)와 반응시켜 페놀 2-C를 제공한다. 이 페놀을 반응식 1에 기재된 바와 같이 5-할로피리미딘(1-B)과 반응시켜(1-A 내지 1-C 참조) 디아릴 에테르 1-F를 제공할 수 있다. 이어서 이 화합물을 반응식 1에 기재된 바와 같이 주요 중간체 1-K로 변환할 수 있다.
일반적인 반응식 3
반응식 3은 1-K와 같은 주요 중간체를 알킬화하는 데 사용될 수 있는 선택된 피란계 알킬화제를 제조하는 방법을 예시한다. 상업적으로 입수가능한 1,5-안하이드로-2,3,4-트리데옥시-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-D-에리트로-헥시톨(3-A)을 적합한 술포닐 클로라이드, 바람직하게는 p-톨루엔술포닐 클로라이드(TsCl) 또는 메탄술포닐 클로라이드(MsCl)와 반응시켜 술포네이트 유도체 3-B(R3 = p-MePh 또는 Me)를 제공한다 대안적으로, 3-A는 당업자에게 알려진 표준 조건 하에 상응하는 브로마이드 또는 요오다이드로 전환할 수 있다. 예를 들어, 3-A를 PPh3의 존재 하에 중성 용매, 전형적으로 CH2Cl2 중에서 CBr4와 반응시켜 할라이드 3-C(X = Br)를 제공할 수 있다. 화합물 2-C(X = Br 또는 I)는 또한 3-B를 THF 또는 디에틸 에테르와 같은 중성 용매 중에서 LiBr 또는 LiI와 같은 음이온성 할라이드의 공급원과 반응시켜 수득할 수 있다. 화합물 3-B 및 3-C는 반응식 4에 예시된 바와 같이 1-K와 같은 주요 중간체로 알킬화하는 데 사용될 수 있다.
일반적인 반응식 4
반응식 4는 주요 중간체 1-K를 본 개시내용의 화합물(4-D)로 전환하는 방법을 예시한다. 반응식 1 및 2에 기재된 일반적인 절차에 따라 제조될 수 있는 1-K를 Et3N, 또는 (iPr)2NEt와 같은 산 제거제의 존재 하에, CH2Cl2, THF, DMF 또는 NMP와 같은 중성 용매 중에서 적절한 알킬화제, 예를 들면 화합물 3-B 또는 3-C와 반응시켜 화합물 4-A를 제공한다. 때때로, KI 또는 테트라부틸암모늄 요오다이드(TBAI)를 첨가하여 반응을 촉진할 수 있다. 4-A의 Boc 보호기를 반응식 1에 기재된 Boc 기를 제거하는 일반적인 방법에 따라 제거하여(1-J 내지 1-K 참조) 4-B를 제공할 수 있으며, 이는 반응식 1에 기재된 바와 같이 유리 염기 또는 적합한 염으로 제조될 수 있다. 4-B를 Et3N, 또는 (iPr)2NEt와 같은 산 제거제의 존재 하에, CH2Cl2, THF, DMF 또는 NMP와 같은 중성 용매 중에서 적합한 아실화제 또는 술포닐화제와 반응시켜 본 개시내용의 화합물(4-D)을 제공한다. 예시 목적을 위해, 4-B를 알킬술포닐 클로라이드(4-C, R3 = 알킬 기)와 반응시켜 술포닐 유도체 4-D를 제공한다. 본 개시내용의 다른 화합물은 산 클로라이드(아미드 제공), 알킬 클로로포르메이트(카르바메이트 제공), 또는 알킬 카르바모일 클로라이드 또는 알킬 이소시아네이트(우레아 제공)와 같은 적절한 아실화제와의 반응을 통해 유사하게 형성될 수 있다.
일반적인 반응식 5
반응식 5는 주요 중간체 5-C를 제조하는 일반적인 방법을 예시한다. 반응식 1에 기재된 일반적인 절차에 따라 제조될 수 있는 화합물 1-D를 반응식 1에 기재된 일반적인 방법에 따라(1-F 내지 1-G 참조) 피리미딘-N-옥사이드 5-A로 산화할 수 있다. 이어서 N-옥사이드 5-A를 반응식 1에 기재된 일반적인 방법에 따라(1-G 내지 1-H 참조) 4-클로로피리미딘 유도체 5-B로 염소화할 수 있다. 후속적으로, 5-B의 클로로 기를 반응식 1에 기재된 일반적인 방법에 따라(1-H 내지 1-J 참조) 적합한 아민, 예를 들면 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(1-I)로 대체하여 화합물 5-C를 제공할 수 있다. 화합물 5-C는 다양한 방식으로 본 개시내용의 화합물(4-D)로 전환될 수 있는 유연한 중간체라는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 이러한 방식 중 여러가지가 아래에 기재되어 있다(반응식 6-8 참조).
일반적인 반응식 6
반응식 6은 화합물 5-C를 본 개시내용의 화합물로 전환하는 일반적인 방법을 예시한다. 화합물 5-C의 에스테르(반응식 5에 기재된 일반적인 절차에 따라 제조됨)를 반응식 1에 기재된 일반적인 절차에 따라(1-D 내지 1-E 참조) 비누화할 수 있다. 생성된 카르복실산 6-A를 반응식 1에 기재된 카르복실산으로부터 아미드를 제조하는 일반적인 방법에 따라(1-E 내지 1-F 참조) 상응하는 아미드 1-J로 전환할 수 있다. 이어서 화합물 1-J를 상기 기재된 바와 같은 본 개시내용의 화합물(4-D)로 전환할 수 있다(반응식 1 내지 4 참조).
일반적인 반응식 7
반응식 7은 화합물 5-C를 본 개시내용의 화합물로 전환하는 또 다른 일반적인 방법을 예시한다. 5-C의 Boc 기의 제거는 반응식 1에 기재된 Boc 기를 제거하기 위한 일반적인 절차를 사용하여 달성할 수 있다(1-J 내지 1-K 참조). 생성된 아민 7-A를 반응식 1에서 논의된 바와 같이 유리 염기 또는 적합한 염 형태로 단리할 수 있다. 화합물 7-A의 아민을 반응식 4에 기재된 바와 같이 알킬화하여(1-K 내지 4-A 참조) 화합물 7-B를 제공할 수 있다. 7-B의 에스테르를 반응식 1에 기재된 바와 같이(1-D 내지 1-E 참조) 비누화하여 카르복실산 유도체 7-C를 제공한다. 이를 반응식 1에 기재된 아미드 형성을 위한 일반적인 방법에 따라(1-E 내지 1-F 참조) 상응하는 아미드 4-A로 전환할 수 있다. 이어서 화합물 4-A를 반응식 4에 기재된 바와 같이 본 개시내용의 화합물(4-D)로 전환할 수 있다.
일반적인 반응식 8
반응식 8은 화합물 7-B를 본 개시내용의 화합물로 전환하는 또 다른 일반적인 방법을 예시한다. 화합물 7-B의 Boc 기(반응식 7에 기재된 일반적인 절차에 따라 제조됨)는 반응식 1에 기재된 Boc 기를 제거하기 위한 일반적인 절차를 사용하여 제거할 수 있다(1-J 내지 1-K 참조). 생성된 아민 8-A를 반응식 1에서 논의된 바와 같이 유리 염기 또는 적합한 염 형태로 단리할 수 있다. 화합물 8-A의 아민을 반응식 4에 기재된 일반적인 방법에 따라 아실화하여(4-B 내지 4-D 참조) 화합물 8-B를 제공할 수 있다. 화합물 8-B의 에스테르의 비누화를 반응식 1에 기재된 에스테르 비누화를 위한 일반적인 절차를 통해 달성할 수 있다(1-D 내지 1-E 참조). 이어서 생성된 카르복실산 8-C를 반응식 1에 기재된 아미드 형성을 위한 일반적인 방법을 사용하여 상응하는 아미드로 전환하여(1-E 내지 1-F 참조) 본 개시내용의 화합물(4-D)을 제공할 수 있다.
일반적인 생물학적 방법
균일 시간 분해 형광(HTRF)
HTRF는 시장에 나와 있는 최고의 TR-FRET(시간 분해 형광 공명 에너지 전달) 기술이다. HTRF와 같은 TR-FRET 기술은 형광 감도를 FRET(형광 공명 에너지 전달)의 균질한 속성 및 시간 분해능의 낮은 배경과 합친다. HTRF는 2개의 형광단, 즉 공여자 및 수용자 염료를 사용하여 서로 가까이 있을 때 에너지를 전달한다. 이것은 수용자로부터의 형광 방출이 결합 시에만 생성되므로 결합된 파트너 및 결합되지 않은 파트너를 분리할 필요가 없는 균일한 검정 형식을 생성한다. HTRF는 경쟁적 및 비경쟁적 형식으로 사용되며 96-, 384- 및 1536-웰 플레이트 형식에서 세포 또는 생화학 검정으로 수행될 수 있다. 이는 GPCR, 키나제, 후생유전학, 생물치료제 및 다양한 바이오마커의 정량화를 포함한 다양한 응용분야에 적용되었고 본 개시내용의 화합물을 평가하기 위해 당업자의 지식에 따라 사용될 수 있다.
hERG 패치 클램프 검정
hERG 억제 검정은 고처리량 단일 세포 평면 패치 클램프 접근법을 사용한다. hERG 유전자로 형질감염된 중국 햄스터 난소 세포(CHO-hERG)를 PatchPlate에 분배한다. 암포테리신은 세포로의 전기적 접근을 얻기 위한 천공제로서 사용된다. hERG 꼬리 전류는 천공된 패치 클램핑에 의한 테스트 화합물의 첨가 전에 측정한다. 테스트 화합물을 정의된 농도 또는 농도 범위에서 첨가한 후 hERG 전류의 두번째 기록을 수행한다. 억제 정도(%)는 인큐베이션 전후에 + 20 mV까지 2초 펄스 후 - 40 mV까지 1초 테스트 펄스에 의해 유도되는 꼬리 전류 진폭을 측정함으로써 수득한다(차이 전류는 대조군으로 정규화되며 100을 곱하여 억제 퍼센트를 수득함). 따라서 패치 클램프 검정은 본 개시내용의 화합물을 평가하기 위해 당업자의 지식에 따라 사용될 수 있다.
본원에 기재된 구현예 중 임의의 하나에서, 화합물은 표준 인간 에테르-a-고-고 관련 유전자(human ether-a-go-go related gene, hERG) 패치 클램프 검정에서 10, 15, 20, 25, 또는 30 μM 초과의 IC50을 갖는다.
다수의 약물이 심장독성 효과로 인해 후기 단계 임상 시험에서 제외되었으며, 따라서 약물 개발 초기에 심장독성 효과 가능성이 있는 화합물을 식별하고 피하는 것이 중요하다. 화합물의 심혈관 독성은 표준 인간 에테르-a-고-고 관련 유전자(hERG) 검정을 사용하여 측정할 수 있다. 인간 에테르-a-고-고 관련 유전자(hERG)는 심장 재분극화에 연루되는 심장의 내부 정류 전압 개폐 칼륨 채널(IKr)을 암호화한다. hERG 전류의 억제는 QT 간격 연장을 야기하여 염전성 심실빈맥(Torsade de Pointes)이라고 하는 잠재적으로 치명적인 심실 빈맥부정맥을 초래한다. hERG 검정에서 약 10 μM 초과 또는 약 15 μM 초과의 IC50을 갖는 화합물은 임의의 심혈관 독성이 없는 것으로 간주될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 0, 0a, I, Ia, II, IIa, III, IIIa, 및/또는 표 1의 화합물은 구조적 유사체와 비교하여 hERG 결합이 감소된다. 일부 구현예에서, 화학식 0, 0a, I, Ia, II, IIa, III, IIIa, 및/또는 표 1의 화합물 표준 패치 클램프 hERG 검정에서 10 μM, 15 μM, 20 μM, 25 μM, 또는 30 μM 초과의 IC50.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물(예를 들어, 화학식 0, 0a, I, Ia, II, IIa, III, IIIa, 및 표 1)은 표준 패치 클램프 hERG 검정에서 hERG 칼륨 채널을 유의하게 차단하지 않는다(예를 들어, 1 μM, μM, 10 μM, 15 μM, 20 μM, 25 μM, 30 μM, 35 μM, 40 μM, 또는 50 μM 초과의 IC50).
사용 방법
본 발명의 화합물은 메닌과 MLL 및 MLL 융합 단백질 상호작용의 억제제이다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 메닌 및 MLL 또는 MLL 융합 단백질을 본 개시내용의 화합물과 접촉시킴으로써 메닌과 MLL 또는 MLL 융합 단백질 사이의 상호작용을 억제하는 방법에 관한 것이다. 접촉은 시험관 내 또는 생체 내에서 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 메닌에 결합하여, MLL과 메닌의 결합을 방해할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 MLL 또는 MLL 융합 단백질의 존재 하에 메닌을 본 개시내용의 화합물과 접촉시킴으로써 메닌의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 추가의 구현예에서, 본 개시내용은 MLL 또는 MLL 융합 단백질의 존재 하에 메닌을 본 개시내용의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, MLL 또는 MLL 융합 단백질과 메닌의 결합을 억제하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 hERG 상호작용을 최소화한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물이 hERG 활성을 최소화하면서 메닌 및 MLL 또는 MLL 융합 단백질을 본 개시내용의 화합물과 접촉시킴으로써 메닌과 MLL 또는 MLL 융합 단백질 사이의 상호작용을 억제하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물이 hERG의 약물 유발 차단을 피하면서 메닌 및 MLL 또는 MLL 융합 단백질을 본 개시내용의 화합물을 접촉시킴으로써 메닌과 MLL 또는 MLL 융합 단백질 사이의 상호작용을 억제하는 방법에 관한 것이다.
hERG 활성을 평가하는 것은 당업계에 알려진 많은 방법으로 달성될 수 있다. hERG 책임을 평가하기 위한 이러한 방법은 hERG 형질감염된 세포에서 패치 클램프 전기생리학적 검정을 포함한다. 방사선표지된 결합 검정, 기능적 검정, 및 루비듐 유출 검정을 포함한 다양한 다른 전략이 또한 hERG 효능을 정량화한다.
본 개시내용의 화합물은 또한 메닌-MLL 상호작용 또는 메닌-MLL 융합 단백질 상호작용과 연관된 질환을 치료하는 데 유용하다. 예를 들어, 본 개시내용의 방법에 따라 치료가능한 질환 및 병태는 백혈병과 같은 암, 및 당뇨병과 같은 메닌-MLL 상호작용 또는 메닌-MLL 융합 단백질 상호작용에 의해 매개되는 다른 질환 또는 장애를 포함한다.
따라서, 본 개시내용의 화합물은 혈액암(예를 들어, 백혈병 및 림프종), 방광암, 뇌암(예를 들어, 신경교종, 산재적 내재성 뇌교종(DIPG)), 유방암(예를 들어, 삼중 음성 유방암, 에스트로겐-수용체-양성 유방암(즉, ER+ 유방암)), 결장직장암, 자궁경부암, 위장관암(예를 들어, 결장직장 암종, 위암), 비뇨생식기암, 두경부암, 간암, 폐암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암(예를 들어, 비전이성 거세저항성 전립선암), 신암(예를 들어, 신세포 암종), 피부암, 갑상선암(예를 들어, 유두 갑상선 암종), 고환암, 육종(예를 들어, 유잉 육종), 및 AIDS-관련 암을 포함하나 이에 제한되지 않는 광범위한 암에 대해 효과적인 것으로 여겨진다. 일부 구현예에서, 암은 재배열된 MLL 유전자와 연관된다. 일부 구현예에서, 암의 병리생리학은 MLL 유전자에 의존적이다. 일부 구현예에서, 암은 돌연변이체 p53 기능 획득과 연관된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 특이적 암은 다음을 포함한다: 예를 들어, 육종(예를 들어, 혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 및 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종과 같은 심장암; 예를 들어, 기관지원성 암종(예를 들어, 편평상피세포, 미분화 줄기 세포, 미분화 대세포, 및 선암종), 폐포성 및 기관지성 암종, 기관지선종, 육종, 림프종, 연골성 과오종, 중피종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 기관지선종/암양종, 및 흉막폐모세포종을 포함한 폐암; 예를 들어, 식도의 암(예를 들어, 편평상피세포 암종, 선암종, 평활근육종, 및 림프종), 위장의 암(예를 들어, 암종, 림프종, 및 평활근육종), 췌장의 암(예를 들어, 도관선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 암양종 종양, 및 비포마(vipoma)), 소장의 암(예를 들어, 선암종, 림프종, 암양종 종양, 카포시육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 및 섬유종), 대장 또는 결장의 암, (예를 들어, 선암종, 관샘종, 융모선종, 과오종, 및 평활근종), 및 소화관의 다른 암(예를 들어, 항문암, 항문직장암, 충수암, 항문관의 암, 혀의 암, 담낭암, 위장관 간질성 종양(GIST), 결장암, 결장직장암, 간외담도암, 간내담도암, 직장암, 및 소장암)을 포함한 위장관암; 예를 들어, 신장의 암(예를 들어, 선암종, 빌름스종양 (신장모세포종), 림프종, 및 백혈병), 방광 및 요도의 암(예를 들어, 편평상피세포 암종, 이행 세포 암종, 및 선암종), 전립선의 암(예를 들어, 선암종 및 육종), 고환의 암, (예를 들어, 정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 유선종성 종양s, 및 지방종), 뿐만 아니라 이행 세포암, 신우 및 요관 및 다른 비뇨기관의 이행 세포암, 요도암, 및 비교기 방광암을 포함한 비뇨생식기암; 예를 들어, 간종양(예를 들어, 간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 및 혈관종을 포함한 간암; 예를 들어, 골원성 육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종(세망세포육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종(골연골질 외골종), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액유사섬유종, 유골골증 및 거대세포 종양을 포함한 골암; 예를 들어, 두개골의 암(예를 들어, 골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 및 변형성 골염); 뇌수막의 암(예를 들어, 뇌수막종, 뇌수막육종, 및 신경교종증); 뇌의 암(예를 들어, 성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 뇌실막종, 배세포종(송과체종), 다형성교아종, 희소돌기아교세포종, 슈반세포종, 망막모세포종, 및 선천성 종양)을 포함한 신경계암; 척수의 암(예를 들어, 신경섬유종, 뇌수막종, 신경교종, 및 육종), 및 다른 신경계암(예를 들어, 뇌줄기신경교종, 산재적 내재성 뇌교종(DIPG), 뇌종양, 중추신경계암, 소뇌성 성상세포종, 뇌성상세포종/악성 신경교종, 소아 소뇌성 성상세포종, 소아 뇌상세포종, 1차 중추신경계 림프종, 시각 경로 및 시상하부교종, 신경계림프종, 천막상 원시성 신경외배엽 종양, 송과체모세포종 및 천막상 원시성 신경외배엽 종양); 예를 들어, 자궁의 암(예를 들어, 자궁내막암종), 자궁경관의 암(예를 들어, 자궁경부암종, 및 전종양 자궁경부이형성증), 난소의 암(예를 들어, 장액낭선암종, 점소양낭선암종, 미분류 암종, 과립난포막 세포 종양, 세르톨리 라이디히 세포(Sertoli Leydig cell) 종양, 미분화배세포종, 및 악성 기형종을 포함한 난소 암종), 외음부의 암(예를 들어, 편평상피세포 암종, 상피내암종, 선암종, 섬유육종, 및 흑색종), 질의 암(예를 들어, 투명세포암종, 편평상피세포 암종, 포도상육종, 및 배아성 횡문근육종), 및 나팔관의 암(예를 들어, 암종)을 포함한 부인과학암; 예를 들어, 자궁내막암, 자궁내막 자궁암, 생식세포종양, 융모상피성종양, 융모상피성종양 신경교종, 난소상피암, 난소생식세포종양, 난소 저악성 잠재성 종양, 음경암, 질암, 외음부암, 두개외 생식세포종양, 고환외 생식세포종양, 자궁암, 자궁몸통암, 자궁육종을 포함한 다른 생식관암; 예를 들어, 혈액의 암(예를 들어, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 만성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 및 골수이형성 증후군, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종(악성 림프종) 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증)을 포함한 림프암 및 혈액암, 및 예를 들어, 소아 백혈병, 골수증식성 장애(예를 들어, 1차 골수섬유증), 형질세포 신생물/다발성 골수종, 골수이형성증, 골수이형성 증후군, 피부 T-세포 림프종, 림프성 신생물, AIDS-관련 림프종, 흉선종, 흉선종 및 흉선 암종, 균상식육종, 및 세자리 증후군(Sezary Syndrome)을 포함한 다른 림프암 또는 또는 혈액암; 예를 들어, 악성 흑색종, 기저세포암종, 편평상피세포 암종, 카포시육종, 이형성모반(moles dysplastic nevi), 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선, 메르켈세포암종(merkel cell carcinoma), 메르켈세포피부암종, 흑색종, 및 암양종 종양을 포함한 피부암; 예를 들어, 신경모세포종을 포함한 부신암; 예를 들어, 부신피질암종, 다발성 내분비샘 종양(예를 들어, 다발성 내분비샘 종양 I형), 다발성 내분비샘 종양 증후군, 부갑상선암, 뇌하수체종양, 크롬친화성세포종, 섬세포 췌장암, 및 섬세포 종양); 결합조직암(예를 들어, 골암, 뼈 및 연골암, 골육종 및 악성 섬유조직구종)을 포함한 내분비계와 연관된 다른 암; 머리, 목, 및 입과 연관된 암(예를 들어, 두경부암, 부비강 및 비강 암, 전이성 편평경부암, 구강암, 인후암, 식도암, 후두암, 인두암, 하인두암, 입술 및 구강 암, 비인두암, 구강암, 구인두암, 및 타액선암); 및 눈과 연관된 암(예를 들어, 안구암, 안구내 흑색종). 일부 구현예에서, 암은 유잉 육종이다.
일부 구현예에서, 암은 백혈병 또는 림프종과 같은 혈액암이다. 본 개시내용의 화합물에 의해 치료가능한 백혈병 및 림프종의 예는 다음을 포함한다: 혼합 계통 백혈병(MLL), MLL-관련 백혈병, MLL-연관 백혈병, MLL-양성 백혈병, MLL-유발 백혈병, 재배열 혼합 계통 백혈병(MLL-r), MLL 재배열 또는 MLL 유전자의 재배열과 연관된 백혈병, 급성 백혈병, 만성 백혈병, 무통성 백혈병, 림프모구성 백혈병, 림프구성 백혈병, 골수성 백혈병, 골수형성 백혈병, 소아 백혈병, 급성 림프구성 백혈병(ALL)(급성 림프모구성 백혈병 또는 급성 림프성 백혈병으로도 언급됨), 급성 골수성 백혈병(AML)(급성 골수형성 백혈병 또는 급성 골수모구성 백혈병으로도 언급됨), 급성 과립구성 백혈병, 급성 비림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(CLL)(만성 림프모구성 백혈병으로도 언급됨), 만성 골수형성 백혈병(CML)(만성 골수성 백혈병으로도 언급됨), 요법 관련 백혈병, 골수이형성 증후군(MDS), 골수증식성 질환(MPD)(예컨대 1차 골수섬유증 (PMF)), 골수증식성 신생물(MPN), 형질세포 신생물, 다발성 골수종, 골수이형성증, 피부 T-세포 림프종, 림프성 신생물, AIDS-관련 림프종, 흉선종, 흉선 암종, 균상식육종, 알버트 바진 증후군(Alibert-Bazin syndrome), 육아종성 식육종, 세자리 증후군, 모발 세포 백혈병, T-세포 전림프구성 백혈병(T-PLL), 대형 과립구 림프구성 백혈병, 뇌수막 백혈병, 백혈병성 연뇌수막염, 백혈병성 뇌수막염, 다발성 골수종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종(악성 림프종), 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증. 일부 구현예에서, 급성 골수성 백혈병(AML)은 추상 뉴클레오포스민(NPM1)-돌연변이된 급성 골수성 백혈병(즉, NPM1mut 급성 밀로이드 백혈병)이다.
특정 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 MLL 재배열과 연관된 백혈병, MLL 재배열과 연관된 급성 림프구성 백혈병, MLL 재배열과 연관된 급성 림프모구성 백혈병, MLL 재배열과 연관된 급성 림프성 백혈병, MLL 재배열과 연관된 급성 골수성 백혈병, MLL 재배열과 연관된 급성 골수형성 백혈병, 또는 MLL 재배열과 연관된 급성 골수모구성 백혈병을 치료하는 데 사용된다. 본원에 사용된 바와 같이, "MLL 재배열"은 MLL 유전자의 재배열을 의미한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물로 치료가능한 질환 및 병태는 인슐린 저항성, 당뇨병 전증, 당뇨병(예를 들어, 2형 당뇨병 또는 1형 당뇨병), 및 당뇨병 위험을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물로 치료가능한 질환 및 병태 고혈당증(hyperglycemia)을 포함한다. 일부 구현예에서, 고혈당증은 2형 당뇨병과 같은 당뇨병과 연관된다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 환자 또는 대상체에서 다른 항당뇨병제에 대한 반응 상실 및/또는 감소된 베타 세포 기능을 치료하는 데 사용된다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 환자 또는 대상체에서 다른 항당뇨병제에 대한 반응을 회복하고/하거나 베타 세포 기능을 회복하고/하거나 인슐린 필요성을 감소시키는 데 사용된다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 스타틴(statin)을 복용하는 대상체에서 인슐린 저항성을 감소시키거나, 당뇨병 위험을 감소시키거나, 스타틴에 의해 유발된 혈당 증가를 감소시키기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 스타틴을 복용하는 대상체에서 당뇨병을 치료하거나 스타틴을 복용하는 대상체에서 당뇨병을 예방하는 데 사용된다. 본 개시내용의 방법은 환자에서 상승된 혈당 수준을 감소시키거나 줄이거나 억제하거나 저해하거나 제한하거나 제어하는 것을 포함한다. 추가 측면에서, 본 개시내용의 방법은 대상체에서 인슐린 감수성을 증가시키거나 자극하거나 향상시키거나 촉진하거나 유도하거나 활성화하는 것을 포함한다. 스타틴은 아토르바스타틴(atorvastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 메바스타틴(mevastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 로우수바스타틴(rousuvastatin) 및 심바스타틴(simvastatin)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 환자는 상기 언급된 질환 및 병태 중 하나 이상을 치료하거나 개선하기에 충분한 양(예를 들어, 치료적 유효량)의 본 개시내용의 화합물로 치료(예를 들어, 투여)된다. 본 개시내용의 화합물은 또한 본원에 언급된 질환 중 하나 이상의 예방에 유용할 수 있다.
조합 요법
본 개시내용은 추가로 본원에 기재된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 조합 요법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 조합 요법은 메닌/MLL에 의해 매개되는 암 또는 다른 질환을 치료하기 위해 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물을 하나 이상의 다른 약제학적 활성제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 조합 요법은 예컨대 암의 치료를 위해 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물을 하나 이상의 다른 약제학적 활성제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 약제학적 활성제는 본 개시내용의 화합물과 단일 투여 형태로 조합될 수 있거나, 치료제는 별도의 투여 형태로서 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 본 개시내용의 메닌 억제제(예를 들어, 화학식 0, 화학식 0a, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 II, 화학식 IIa 등의 화합물) 및 CYP3A4 억제제를 포함하는 조합 요법을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 (a) 본 개시내용의 메닌 억제제(예를 들어, 화학식 0, 화학식 0a, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 II, 화학식 IIa 등의 화합물), 및 (b) CYP3A4 억제제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 (a) 본 개시내용의 메닌 억제제(예를 들어, 화학식 0, 화학식 0a, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 II, 화학식 IIa 등의 화합물)를 투여하고, (b) CYP3A4 억제제를 투여하는 것을 포함하는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일부 구현예는 대상체에서 암을 치료하거나 관리하도록 설계된 조합 요법에 관한 것이며, 여기서 조합 요법은 본 개시내용의 메닌 억제제(예를 들어, 화학식 0, 화학식 0a, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 II, 화학식 IIa 등의 화합물)를 CYP3A4 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 특히, 본 발명의 일부 구현예는 메닌 억제제를 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여되는 치료적 유효량의 CYP3A4 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하거나 관리하는 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, CYP3A 억제제는 항부정맥제; 항히스타민제; 아졸 항진균제; 벤조디아제핀; 칼슘 채널 차단제; HIV 항바이러스제; HMG CoA 환원효소 억제제; 마크롤라이드계 항생제; 위장운동촉진제; 프로테아제 억제제; 또는 이의 임의의 조합이다. 일부 구현예에서, CYP3A 억제제는 포사코나졸, 알프라졸람; 아미오다론; 암로디핀; 아프레피탄트; 아리피프라졸; 아스테미졸; 아토르바스타틴; 보세프레비르; 부스피론; 클로람페니콜; 클로르페니라민; 시메티딘; 시프로플록사신; 시사프라이드; 클라리트로마이신; 코비시스타트(GS-9350); 코비시스타트(GS-9350)의 유사체 또는 유도체; 사이클로스포린; 델라비리딘; 디아제팜→3-OH; 디에틸-디티오카르바메이트; 딜티아젬; 에리트로마이신; 펠로디핀; 플루코나졸; 플루복사민; 게스토덴; 글리벡; 그레이프프루트 주스; 할로페리돌; 이마티닙; 인디나비르; 이트라코나졸; 케토코나졸; 로바스타틴; 메타돈; 미베프라딜; 미다졸람; 미페프리스톤; 네파조돈; 넬피나비르; 니페디핀; 니솔디핀; 니트렌디핀; 노르플록사신; 노르플루옥세틴; 피모지드; 퀴닌; 퀴니딘→3-OH; 리토나비르; 사퀴나비르; 실데나필; 심바스타틴; 스타르프루트; 타크롤리무스(FK506); 타목시펜; 텔라프레비르; 텔리트로마이신; 트라조돈; 트리아졸람; 베라파밀; 텔라프레비르; 빈크리스틴; 보리코나졸; 또는 이의 임의의 조합이다.
일부 구현예에서, CYP3A4 억제제는 포사코나졸, 코비시스타트(GS-9350) 또는 코비시스타트(GS-9350)의 유사체 또는 유도체이다. 일부 구현예에서, CYP3A4 억제제는 케토코나졸이다. 일부 구현예에서, CYP3A4 억제제는 리토나비르이다. 일부 구현예에서, 메닌 억제제 및 CYP3A4 억제제는 별도의 투여 형태로 존재한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 조합된 투여 형태로 존재한다. 일부 구현예에서, CYP3A4 억제제는 포사코나졸이다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 메닌 억제제의 경구 생체이용률을 증가시키는 데 효과적인 CYP3A4 억제제의 양을 포함한다. 본 개시내용에 따른 화합물은 또한 본원에 개시된 질환 또는 장애의 치료를 위해, 세포 기반 요법, 항체 요법 및 사이토카인 요법을 포함하나 이에 제한되지 않는 면역요법과 조합하여 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 개시내용에 따른 화합물은 네이키드(naked) 모노클로날 항체 약물 및 접합된 모노클로날 항체 약물을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 수동 면역요법과 조합하여 사용된다. 사용될 수 있는 네이키드 모노클로날 항체 약물의 예는 CD20 항원에 대한 항체인 리툭시맙(Rituxan®); HER2 단백질에 대한 항체인 트라스투주맙(Herceptin®); CD52 항원에 대한 항체인 알렘투주맙(Lemtrada®, Campath®); EGFR 단백질에 대한 항체인 세툭시맙(Erbitux®); 및 VEGF 단백질의 항-혈관형성 억제제인 베바시주맙(Avastin®)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
사용될 수 있는 접합된 모노클로날 항체의 예는 방사선표지된 항체 이브리투모맙 티욱세탄(Zevalin®); 방사선표지된 항체 토시투모맙(Bexxar®); 및 칼리키아마이신을 함유하는 면역독소 젬투주맙 오조가미신(Mylotarg®); 항-CD22 모노클로날 항체-면역독소 접합체인 BL22; OncoScint® 및 ProstaScint®과 같은 방사선표지된 항체; 브렌툭시맙 베도틴(Adcetris®); 아도-트라스투주맙 엠탄신(Kadcyla®, TDM-1이라고도 함)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
사용될 수 있는 치료 항체의 추가 예는 혈소판 상의 당단백질 IIb/IIIa 수용체에 대한 항체인 REOPRO®(압식시맙); 면역억제성 인간화 항-CD25 모노클로날 항체인 ZENAPAX®(다클리주맙); 뮤린 항-17-IA 세포 표면 항원 IgG2a 항체인 PANOREX™; 뮤린 항-유전자형(GD3 에피토프) IgG 항체인 BEC2; 키메라 항-EGFR IgG 항체인 IMC-C225; 인간화 항-αVβ3 인테그린 항체인 VITAXIN™; 인간화 항 CD52 IgG1 항체인 Campath 1H/LDP-03; 인간화 항-CD33 IgG 항체인 Smart M195; 인간화 항-CD22 IgG 항체인 LYMPHOCIDE™; LYMPHOCIDE™ Y-90; Lymphoscan; (CD3에 대한 Nuvion®; 인간화 항-ICAM3 항체인 CM3; 영장류화 항-CD80 항체인 IDEC-114; 인간화 항-CD40L 항체인 IDEC-131; 영장류화 항-CD4 항체인 IDEC-151; 영장류화 항-CD23 항체인 IDEC-152; 인간화 항-CD3 IgG인 SMART 항-CD3; 인간화 항-보체 인자 5(C5) 항체인 5G1.1; 인간화 항-TNF-α 항체인 D2E7; 인간화 항-TNF-α Fab 단편인 CDP870; 영장류화 항-CD4 IgG1 항체인 IDEC-151; 인간 항-CD4 IgG 항체인 MDX-CD4; CD20-스트렙타비딘(+비오틴-이트륨 90); 인간화 항-TNF-α IgG4 항체인 CDP571; 인간화 항-α4β7 항체인 LDP-02; 인간화 항-CD4 IgG 항체인 OrthoClone OKT4A; 인간화 항-CD40L IgG 항체인 ANTOVA™; 인간화 항-VLA-4 IgG 항체인 ANTEGREN™; 및 인간 항-TGF-β2 항체인 CAT-152를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
특정 구현예에서, 본 개시내용에 따른 화합물은 디프테리아 독소에 연결된 IL-2인 데닐류킨 디프티톡스(Ontak®)를 포함하나 이에 제한되지 않는 독소를 함유하지만 항체는 함유하지 않는 하나 이상의 표적화 면역요법과 조합하여 사용된다.
본 개시내용에 따른 화합물은 또한 본원에 개시된 질환 또는 장애의 치료를 위한 보조 면역요법과 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 보조 면역요법은 사이토카인, 예컨대 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF), 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF), 대식세포 염증 단백질(MIP)-1-알파, 인터류킨(IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21, 및 IL-27 포함), 종양 괴사 인자(TNF-알파 포함), 및 인터페론(IFN-알파, IFN-베타, 및 IFN-감마 포함); 알루미늄 하이드록사이드(알룸); 바실리 칼레트 게랭(BCG); 키홀 림펫 헤모시아닌(KLH); 불완전 프로인트 애쥬번트(IFA); QS-21; DETOX; 레바미솔(Levamisole); 및 디니트로페닐(DNP), 및 예를 들어, 인터류킨, 예를 들어 IL-2와 IFN-알파와 같은 다른 사이토카인의 조합과 같은 이의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
특정 구현예에서, 본 개시내용에 따른 화합물은 자가 및 동종이계 종양 세포 백신, 항원 백신(다가 항원 백신 포함), 수지상 세포 백신, 및 바이러스 백신을 포함하나 이에 제한되지 않는 백신 요법과 조합하여 사용된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 유효량의 본 개시내용의 화합물 및 다음으로부터 선택된 하나 이상의 추가 항암 요법을 암을 앓는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다: 수술, 항암제/약물, 생물학적 요법, 방사선 요법, 항-혈관형성 요법, 면역요법, 효과기 세포의 입양 전달, 유전자 요법 또는 호르몬 요법. 항암제/약물의 예는 아래에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 항암제/약물은 예를 들어, 아드리아마이신, 악티노마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 시스플라틴, 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 하이드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 하이드로클로라이드; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 술페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부술판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티메르; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 하이드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핀골; 클로람부실; 시롤레마이신; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 사이클로포스파미드; 사이타라빈; 다카르바진; 다우노루비신 하이드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지퀴온; 독소루비신; 독소루비신 하이드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 다우조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 하이드로클로라이드; 엘사미트루신; 에놀플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 하이드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 하이드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 하이드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티니드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루오로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 젬시타빈; 젬시타빈 하이드로클로라이드; 하이드록시우레아; 이다루비신 하이드로클로라이드; 이포스파미드; 일모포신; 이프로플라틴; 이리노테칸 하이드로클로라이드; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 리아르졸 하이드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 하이드로클로라이드; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 하이드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜파란; 메노가릴; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스페르; 미토탄; 미토잔트론 하이드로클로라이드; 마이코페놀계 산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 페가스파르가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 술페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포술판; 피록산트론 하이드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피메르 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 하이드로클로라이드; 퓨로마이신; 퓨로마이신 하이드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 로글레티미드; 사핀골; 사핀골 하이드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 하이드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔록산트론 하이드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 투불로졸 하이드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 술페이트; 빈크리스틴 술페이트; 빈데신; 빈데신 술페이트; 비네페딘 술페이트; 빈글리시네이트 술페이트; 빈류로신 술페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 술페이트; 빈졸리딘 술페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 하이드로클로라이드; 팔보시클립; Yervoy®(이필리무맙); MekinistTM(트라메티닙); 페그인터페론 알파-2b, 재조합 인터페론 알파-2b; SylatronTM(페그인터페론 알파-2b); Tafinlar®(다브라페닙); Zelboraf®(베무라페닙); 또는 니볼루맙이다.
본 개시내용에 따른 화합물은 예를 들어 화학요법, 방사선, 또는 수술에 의해 암을 치료하는 기존 방법과 조합하여 투여될 수 있다. 따라서, 유효량의 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태를 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법이 추가로 제공되며, 여기서 유효량의 적어도 하나의 추가 암 화학요법제가 대상체에게 투여된다. 적합한 암 화학요법제의 예는 다음 중 임의의 것을 포함한다: 아바렐릭스, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로퓨리놀, 알트레타민, 아나스트로졸, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, 베바시주맙, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테좀비, 보르테노밉, 정맥내 부술판, 경구 부술판, 칼루스테론, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 사이클로포스파미드, 사이타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 달테파린 나트륨, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데닐류킨, 데닐류킨 디프티톡스, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에쿨리주맙, 엠탄신, 에피루비신, 에리불린, 에를로티닙, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 펜타닐 시트레이트, 필그라스팀 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 프루퀸티닙, 풀베스트란트, 젬피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙 오조가미신, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파 2a, 이리노테칸, 익사베필론, 라파티닙 디토실레이트, 레날리도미드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메톡스살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미토잔트론, 난드롤론 펜프로피오네이트, 넬라라빈, 노페투모맙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제형, 파미드로네이트, 파니투무맙, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 디나트륨, 펜토스타틴, 페르투주맙, 피포브로만, 플리카마이신, 프로카르바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 리툭시맙, 소라페닙, 스트렙토조신, 술파티닙, 수니티닙, 수니티닙 말레에이트, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스톨락톤, 탈리도미드, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, 우라실 머스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 볼리티닙, 보리노스타트, 및 졸레드로네이트.
특정 구현예에서, 본 개시내용에 따른 화합물은 유방암의 치료를 위해 다음으로부터 선택된 하나 이상의 항암제와 조합하여 사용된다: 메토트렉세이트, 파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제형, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 에리불린, 독소루비신, 플루오로우라실, 에버롤리무스, 아나스트로졸, 파미드로네이트 디나트륨, 엑세메스탄, 카페시타빈, 사이클로포스파미드, 도세탁셀, 에피루비신, 토레미펜, 풀베스트란트, 레트로졸, 젬시타빈, 젬시타빈 하이드로클로라이드, 고세렐린 아세테이트, 트라스투주맙, 익사베필론, 라파티닙 디토실레이트, 메게스트롤 아세테이트, 타목시펜 시트레이트, 파미드로네이트 디나트륨, 팔보시클립, 및 페르투주맙.
다른 항암제/약물은 다음을 포함하나 이에 제한되지 않는다: 20-에피-1,25 디하이드록시비타민 D3; 5-에티닐 우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 안드로그라폴리드; 혈관형성 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-등쪽화결정 형태발생 단백질-1; 항안드로겐; 항에스트로겐; 항신생물약; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 세포자멸사 유전자 조절자; 세포자멸사 조절제; 에퓨린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 바카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린스; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비산트렌; 비사지리디닐스페르민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 술폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄포테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카르복사미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유래 억제제; 카르젤레신; 카제인 키나제 억제제; 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스 클로린; 클로로퀴녹살린 술폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나제닌; 크람베시딘 816; 크리스나톨; 크립토파이신 8; 크립토파이신 A 유도체; 쿠라신 A; 사이클린-의존적 키나제 억제제; 사이클로펜타안트라퀴논; 사이클로플라탐; 사이페마이신; 사이타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 사이토스타틴; 다클릭시맙; 데시타빈; 데하이드로디뎀닌 B; 데스로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지퀴온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 디하이드로-5-아자사이티딘; 9- 디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 듀오카르마이신 SA; 에브셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 작용제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트;파드로졸; 파자라빈; 페렌티니드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 하이드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 억제제; 젬시타빈; 글루타티온 억제제; 헵술팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극 펩티드; 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 이오벤구안; 요오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할라리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 레인아미신; 레노그라스팀; 렌티난 술페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 이당류 펩티드; 친유성 백금 화합물; 리소클리나미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 용해성 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴리신 억제제; 기질 메탈로프로테이나제 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 불일치 이중 가닥 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유모세포 성장 인자-사포린; 미토잔트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 모노클로날 항체, 인간 융모성 생식샘자극호르몬; 모노포스포릴 지질 A+마이오박테륨 세포 벽 sk; 모피다몰; 다중 약물 내성 유전자 억제제; 다중 종양 억제자 1-기반 요법; 머스타드 항암제; 마이카퍼옥사이드 B; 마이코박테리아 세포 벽 추출물; 마이리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티다제; 닐루타미드; 니사마이신; 산화질소 조절제; 니트록시드 산화방지제; 니트룰린; O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토카인 유도제; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 팔미드론산; 파나시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가제; 펠데신; 펜토산 폴리술페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼풀루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알코올; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 하이드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성인자 억제제; 백금 복합체; 백금 화합물; 백금-트리아민 복합체; 포르피메르 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아좀 억제제; 단백질 A-기반 면역 조절제; 단백질 키나제 C 억제제; 미세조류; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 푸르푸린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합체; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 탈메틸화 레텔립틴; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레티나미드; 로글레티미드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핀골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 노화 유도 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 전달 억제제; 신호 전달 조절제; 단일 쇄 항원-결합 단백질; 시조피란; 소부족산; 나트륨 보로캅테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰기스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기 세포 억제제; 줄기 세포 분열 억제제; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 술피노신; 초활성 혈관작동성 장 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글리코사미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오디드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 억제제; 테모포르핀; 테모졸로미드; 테니포시드; 테트라클로로데카옥시드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 작용제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르푸린; 티아파자민; 티타노센 비클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 분화전능성 줄기 세포 인자; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테리드; 티로신 키나제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 비뇨생식기 부비동 유래 성장 억제 인자; 우로키나제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벡터 시스템, 적혈유 유전자 요법; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈살틴; 비탁신; 자노테론; 질라스코르브; 지노스타틴 스티말라머; 5-플루오로우라실; 및 류코보린.
일부 구현예에서, 항암제/약물은 미세소관을 안정화시키는 제제이다. 본원에 사용된 바와 같이, "미세관 안정화제"는 미세소관의 안정화로 인해 G2-M 단계에서 세포를 정지시킴으로써 작용하는 항암제/약물을 의미한다. 미세관 안정화제의 예는 ACLITAXEL® 및 Taxol® 유사체를 포함한다. 미세관 안정화제의 추가의 예는 다음의 시판중인 약물 및 개발 중인 약물을 포함하나 제한되지 않는다: 디스코덜모라이드(NVP-XX-A-296으로도 알려짐); 에포틸론(예컨대 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C(데스옥시에포틸론 A 또는 dEpoA로도 알려짐); 에포틸론 D(KOS-862, dEpoB, 및 데스옥시에포틸론 B로도 지칭됨); 에포틸론 E; 에포틸론 F; 에포틸론 B N-옥사이드; 에포틸론 A N-옥사이드; 16-아자-에포틸론 B; 21-아미노에포틸론 B(BMS-310705로도 알려짐); 21-하이드록시에포틸론 D(데스옥시에포틸론 F 및 dEpoF로도 알려짐), 26-플루오로에포틸론); FR-182877(Fujisawa, WS-9885B로도 알려짐), BSF-223651(BASF, ILX-651 및 LU-223651로도 알려짐); AC-7739(Ajinomoto, AVE-8063A 및 CS-39.HCl로도 알려짐); AC-7700(Ajinomoto, AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl, 및 RPR-258062A로도 알려짐); 피지아놀리드(Fijianolide) B; 라울리말리드(Laulimalide); 카리바에오시드(Caribaeoside); 카리바에올린(Caribaeolin); 타칼로놀리드(Taccalonolide); 엘류테로빈(Eleutherobin); 사르코딕틴(Sarcodictyin); 라울리말리드(Laulimalide); 딕티오스타틴-1(Dictyostatin-1); 자트로판 에스테르(Jatrophane ester); 및 이의 유사체 및 유도체.
또 다른 구현예에서, 항암제/약물은 미세소관을 억제하는 제제이다. 본원에 사용된 바와 같이, "미세관 억제제"는 튜불린 중합 또는 미세소관 조립을 억제함으로써 작용하는 항암제를 의미한다. 미세관 억제제의 예는 다음의 시판 중인 약물 및 개발 중인 약물을 포함하나 제한되지 않는다: 에르불로졸(Erbulozole)(R-55104로도 알려짐); 돌라스타틴(Dolastatin) 10(DLS-10 및 NSC-376128로도 알려짐); 미볼룰린(Mivobulin) 이세티오네이트(CI-980으로도 알려짐); 빈크리스틴(Vincristine); NSC-639829; ABT-751(Abbott, E-7010으로도 알려짐); 알토히르틴(Altorhyrtin)(예컨대 알토히르틴 A 및 알토히르틴 C); 스폰기스타틴(Spongistatin)(예컨대 스폰기스타틴 1, 스폰기스타틴 2, 스폰기스타틴 3, 스폰기스타틴 4, 스폰기스타틴 5, 스폰기스타틴 6, 스폰기스타틴 7, 스폰기스타틴 8, 및 스폰기스타틴 9); 세마도틴(Cemadotin) 하이드로클로라이드(LU-103793 및 NSC-D-669356으로도 알려짐); 아루리스타틴(Auristatin) PE(NSC-654663으로도 알려짐); 소블리도틴(Soblidotin)(TZT-1027로도 알려짐), LS-4559-P(Pharmacia, LS-4577로도 알려짐); LS-4578(Pharmacia, LS-477-P로도 알려짐); LS-4477(Pharmacia), LS-4559(Pharmacia); RPR-112378(Aventis); 빈크리스틴 술페이트; DZ-3358(Daiichi); GS-164(Takeda); GS-198(Takeda); KAR-2(Hungarian Academy of Sciences); SAH-49960(Lilly/Novartis); SDZ-268970(Lilly/Novartis); AM-97(Armad/Kyowa Hakko); AM-132(Armad); AM-138(Armad/Kyowa Hakko); IDN-5005(Indena); 크립토파이신(Cryptophycin) 52(LY-355703으로도 알려짐); 비틸부아미드(Vitilevuamide); 투불리신(Tubulysin) A; 카나덴솔(Canadensol); 센타우레이딘(Centaureidin)(NSC-106969로도 알려짐); T-138067(Tularik, T-67, TL-138067 및 TI-138067로도 알려짐); COBRA-1(Parker Hughes Institute, DDE-261 및 WHI-261로도 알려짐); H10(Kansas State University); H16(Kansas State University); 온코시딘(Oncocidin) A1(BTO-956 및 DIME로도 알려짐); DDE-313(Parker Hughes Institute); SPA-2(Parker Hughes Institute); SPA-1(Parker Hughes Institute, SPIKET-P로도 알려짐); 3-IAABU(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, MF-569로도 알려짐); 나르코신(Narcosine)(NSC-5366으로도 알려짐); 나스카핀(Nascapine), D-24851(Asta Medica), A-105972(Abbott); 헤미아스테를린(Hemiasterlin); 3-BAABU(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, MF-191로도 알려짐); TMPN(Arizona State University); 바나도센(Vanadocene) 아세틸아세토네이트; T-138026(Tularik); 몬사트롤(Monsatrol); 이나노신(Inanocine)(NSC-698666으로도 알려짐); 3-IAABE(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine); A-204197(Abbott); T-607(Tularik, T-900607로도 알려짐); RPR-115781(Aventis); 엘류테로빈(Eleutherobin)(예컨대 데스메틸엘류테로빈, 데사에틸엘류테로빈, 이소엘류테로빈 A, 및 Z-엘류테로빈); 할리콘드린(Halichondrin) B; D-64131(Asta Medica); D-68144(Asta Medica); 디아존아미드(Diazonamide) A; A-293620(Abbott); NPI-2350(Nereus); TUB-245(Aventis); A-259754(Abbott); 디오조스타틴(Diozostatin); (-)-페닐라히스틴(NSCL-96F037로도 알려짐); D-68838(Asta Medica); D-68836(Asta Medica); 마이오세베린(Myoseverin) B; D-43411(Zentaris, D-81862로도 알려짐); A-289099(Abbott); A-318315(Abbott); HTI-286(SPA-110으로도 알려짐, 트리플루오로아세테이트 염)(Wyeth); D-82317(Zentaris); D-82318(Zentaris); SC-12983(NCI); 에스베라스타틴(Resverastatin) 포스페이트 나트륨; BPR-0Y-007(National Health Research Institutes); SSR-250411(Sanofi); 콤브레타스타틴(Combretastatin) A4; 에리불린(Halaven®); 및 이의 유사체 및 유도체.
추가의 구현예에서, 본 개시내용에 따른 화합물은 하나 이상의 알킬화제, 항대사물, 천연 산물, 또는 호르몬과 조합하여 사용된다.
본 개시내용의 방법에 유용한 알킬화제의 예는 질소 머스타드(예를 들어, 메클로로에타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란 등), 에틸렌이민 및 메틸멜라민(예를 들어, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 술포네이트(예를 들어, 부술판), 니트로소우레아(예를 들어, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신 등), 또는 트리아젠(데카르바진 등)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 개시내용의 방법에 유용한 항대사물의 예는 엽산 유사체(예를 들어, 메토트렉세이트), 또는 피리미딘 유사체(예를 들어, 플루오로우라실, 플록소우리딘, 시타라비신), 및 퓨린 유사체(예를 들어, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 개시내용의 방법에 유용한 천연 산물의 예는 빈카 알칼로이드(예를 들어, 빈블라스틴, 빈크리스틴), 에피도필록톡신(예를 들어, 에토포시드, 테니포시드), 항생제(예를 들어, 악티노마이신 D, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신, 플라카마이신, 미토마이신) 또는 효소(예를 들어, L-아스파라기나제)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
암의 치료에 유용한 호르몬 및 길항제의 예는 부신 피질 스테로이드(예를 들어, 프레드니손), 프로게스틴(예를 들어, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트), 에스트로겐(예를 들어, 디에틸스틸베스트롤, 에티닐 에스트라디올), 항에스트로겐(예를 들어, 타목시펜), 안드로겐(예를 들어, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론), 항안드로겐(예를 들어, 플루타미드), 및 생식샘자극호르몬 방출 호르몬 유사체(예를 들어, 류프롤리드)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
암의 치료를 위해 본 개시내용의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 다른 제제는 백금 배위 착체(예를 들어, 시스플라틴, 카르보블라틴), 안트라센디온(예를 들어, 미토잔트론), 치환된 우레아(예를 들어, 하이드록시우레아), 메틸 하이드라진 유도체(예를 들어, 프로카르바진), 및 부신피질 억제제(예를 들어, 미토탄, 아미노글루테티미드)를 포함한다. 본 개시내용의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 다른 항암제/약물은 LXR 작용제 및 LXR 베타-선택적 작용제를 포함한 간 X 수용체 (LXR) 조절제; 아릴 탄화수소 수용체 (AhR) 억제제; 올라파립, 이니파립, 루카파립, 벨리파립을 포함한 효소 폴리 ADP 리보스 폴리머라제(PARP)의 억제제; 세디라닙을 포함한 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 수용체 티로신 키나제의 억제제; 니볼루맙(Bristol-Myers Squibb Co.) 및 펨브롤리주맙(Merck & Co., Inc.; MK-3475)을 포함한 프로그램화 세포 사멸 단백질 1(PD-1) 억제제; 코비메티닙을 포함한 MEK 억제제; 베무라페닙을 포함한 B-Raf 효소 억제제; 트레멜리무맙을 포함한 세포독성 T 림프구 항원(CTLA-4) 억제제; MEDI4736(AstraZeneca)을 포함한 프로그램화 사멸-리간드 1(PD-L1) 억제제; Wnt 경로의 억제제; AZD9291(AstraZeneca), 에를리니팁, 제피티닙, 파니투무맙, 및 세툭시맙을 포함한 표피 성장 인자 수용체(EGFR)의 억제제; 아데노신 A2A 수용체 억제제; 아데노신 A2B 수용체 억제제; PLX3397(Plexxikon)을 포함한 콜로니 자극 인자-1 수용체 (CSF1R) 억제제, 및 CD73의 억제제를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 개시내용의 화합물은 PD-1, PD-L1, 및 CTLA-4의 억제제를 포함한 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 하나 이상의 치료 전략과 조합하여 사용될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 MCL-1 억제제, 예를 들어, 호모해링토닌(HHT) 및 오마세탁신; BCL-2 억제제, 예를 들어, 베네토클락스(ABT-199), 나비토클락스(ABT-263), ABT-737, 고시폴(AT-101), 아포고시폴론(ApoG2) 및 오바토클락스; 핵 이출(SINE)의 선택적 억제제, 예를 들어, 셀리넥소르(KPT-330)로부터 선택된 하나 이상의 항암제와 조합하여 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 백혈병의 치료를 위해 다음으로부터 선택된 하나 이상의 항암제와 조합하여 사용된다: 메토트렉세이트(Abitrexate®; Folex®; Folex PFS®; Mexate®; Mexate-AQ®); 넬라라빈(Arranon®); 블리나투모맙(Blincyto®); 루비도마이신 하이드로클로라이드 또는 다우노루비신 하이드로클로라이드(Cerubidine®); 사이클로포스파미드(Clafen®; Cytoxan®; Neosar®); 클로파라빈(Clofarex®; Clolar®); 사이타라빈(Cytosar-U®; Tarabine PFS®); 다사티닙(Sprycel®); 독소루비신 하이드로클로라이드; 아스파라기나제 에르위니아 크리산테미(Erwinia chrysanthemi)(Erwinaze); 이마티닙 메실레이트(Gleevec®); 포나티닙 하이드로클로라이드(Iclusig®); 메르캅토퓨린(Purinethol; Purixan); 페가스파르가제(Oncaspar®); 프레드니손; 빈크리스틴 술페이트(Oncovin®, Vincasar PFS®, Vincrex®); 빈크리스틴 술페이트 리포솜(Marqibo®); 하이퍼-CVAD(분별화 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 아드리아마이신, 및 덱사메타손); 삼산화비소(Trisenox®); 이다루비신 하이드로클로라이드(Idamycin®); 미토잔트론 하이드로클로라이드; 티오구아닌(Tabloid®); ADE(사이타라빈, 다우노루비신, 및 에토포시드); 알렘투주맙(Lemtrada®, Campath®); 클로람부실(Ambochlorin®, Amboclorin®, Leukeran®, Linfolizin®); 오파투무맙(Arzerra®); 벤다무스틴 하이드로클로라이드(Treanda®); 플루다라빈 포스페이트(Fludara®); 오비누투주맙(Gazyva®); 이브루티닙(Imbruvica®); 이델랄리십(Zydelig®); 메클로레타민 하이드로클로라이드(Mustargen®); 리툭시맙(Rituxan®); 클로람부실-프레드니손; CVP(사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 및 프레드니손); 보수티닙(Bosulif®); 부술판(Busulfex®; Myleran®); 오마세탁신 메페숙시네이트(Synribo®); 닐로티닙(Tasigna®); Intron® A(재조합 인터페론 알파-2b); DOT1L 억제제, including EPZ-5676(Epizyme, Inc.); 및 MS417, JQ1, I-BET 762, 및 I-BET 151을 포함한 브로모도메인 및 말단외 모티프(BET) 단백질의 억제제(BET 억제제).
본 개시내용의 화합물은 인슐린 저항성, 당뇨병 전증, 당뇨병(예를 들어, 2형 당뇨병 또는 1형 당뇨병), 및 당뇨병 위험의 치료를 위해 다음을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 다른 제제 또는 요법과 조합하여 사용될 수 있다: 인슐린 및 인슐린 유사체, 예컨대 Humulin®(EIi Lilly), Lantus®(Sanofi Aventis), Novolin®(Novo Nordisk), 및 Exubera®(Pfizer); Avandamet®(메트포르민 HCI 및 로시글리타존 말레에이트, GSK); Avandaryl®(글리메피리드 및 로시글리타존 말레에이트, GSK); Metaglip®(글리피지드 및 메트포르민 HCI, Bristol Myers Squibb); Glucovance®(글리부리드 및 메트포르민 HCI, Bristol Myers Squibb); PPAR 감마 작용제, 예컨대 Avandia®(로시글리티존 말레에이트, GSK) 및 Actos®(피오글리타존 하이드로클로라이드, Takeda/Eli Lilly); 술포닐우레아, 예컨대 Amaryl®(글리메피리드, Sanofi Aventis), Diabeta®(글리부리드, Sanofi Aventis), Micronase®/Glynase®(글리부리드, Pfizer), 및 Glucotrol®/Glucotrol XL®(글리피지드, Pfizer); 메글리티니드, 예컨대 Prandin®/NovoNorm®(레파글리니드, Novo Nordisk), Starlix®(나테글리니드, Novartis), 및 Glufast®(미티글리니드, Takeda); 비구아니드, 예컨대 Glucophase®/Glucophase XR®(메트포르민 HCI, Bristol Myers Squibb) 및 Glumetza®(메트포르민 HCI, Depomed); 티아졸리딘디온; 아밀린 유사체; GLP-1 유사체; DPP-IV 억제제 예컨대 Januvia®(시타글립틴, Merck) 및 Galvus®(빌다글립틴, Novartis); PTB-1 B 억제제; 단백질 키나제 억제제(AMP-활성화 단백질 키나제 억제제 포함); 글루카곤 길항제, 글리코겐 합성효소 키나제-3 베타 억제제; 글루코스-6-포스하타제 억제제; 글리코겐 포스포릴라제 억제제; 나트륨 글루코스 공동 수송제 억제제; 및 알파-글루코시다제 억제제, 예컨대 Glycet®(miglitol, Pfizer); 스타틴, 피브레이트, 및 Zetia®(에제티미브); 알파-차단제; 베타-차단제; 칼슘 채널 차단제; 이뇨제; 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제; 이중 ACE 및 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제; 안지오텐신-수용체 차단제(ARB); 알도스테론 합성효소 억제제; 알도스테론-수용체 길항제; 엔도텔린 수용체 길항제; 오를리스타트; 펜테르민; 시부트라민; Acomplia®(리모나반트); 티아졸리딘디온(예를 들어, 로시글리타존, 피오글리타존); SGLT 2 억제제(예를 들어, 다파글리플로진, 레모글리플로진 에타보네이트, 세르글리플로진, 카나글리플로진, 및 1-클로로-4-(β-D-글루코피라놀-1-일)-2-[4-(('S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠); PPAR-감마-작용제(예를 들어, Gl 262570) 및 길항제; PPAR-감마/알파 조절제(예를 들어, KRP 297); 알파-글루코시다제 억제제(예를 들어, 아카르보스, 보글리보스); DPPIV 억제제(예를 들어, Januvia®(시타글립틴), Galvus®/Zomelis®(빌다글립틴), Onglyza®(삭사글립틴), Nesina®/Vipidia®(아고글립틴), 및 Tradjenta®/Trajenta®(리나글립틴)); 알파2-길항제; 글루카곤-유사 단백질-1(GLP-1) 수용체 작용제 및 유사체(예를 들어, 엑센딘-4); 아밀린; 단백질 티로신포스파타제 1의 억제제; 간에서 조절되지 않는 글루코스 생산에 영향을 미치는 물질, 예를 들어, 글루코스-6-포스파타제, 또는 프룩토스-1,6- 비스포스파타제, 글리코겐 포스포릴라제의 억제제; 글루카곤 수용체 길항제; 포스포에놀 피루베이트 카르복시키나제의 억제제; 글리코겐 합성효소 키나제 및 글루코키나제 활성인자; 지질 저하제 예컨대 HMG-CoA-환원효소 억제제(예를 들어, 심바스타틴, 아토르바스타틴); 피브레이트(예를 들어, 벤자피브레이트, 페노피브레이트), 니코틴산 및 이의 유도체, PPAR-알파 작용제, PPAR-델타 작용제; ACAT 억제제(예를 들어, 아바시미브); 콜레스테롤 흡수 억제제 예컨대 에제티미브; 담즙산-결합 물질 예컨대 콜레스티라민; 회장 담즙산 수송체의 억제제; HDL-상승 화합물 예컨대 CETP 억제제 및 ABC1 조절제; 비만을 치료하기 위한 활성 물질 예컨대 시부트라민 및 테트라하이드로리포스타틴; SDRI; 악소킨; 렙틴; 렙틴 모방체; 칸나비노이드 1 수용체의 길항제; 및 MCH-1 수용체 길항제; MC4 수용체 작용제; NPY5 및 NPY2 길항제; 베타3 아드레날린작용성 작용제 예컨대 SB- 418790 및 AD-9677; 5HT2c 수용체의 작용제; GABA-수용체 길항제; Na-채널 차단제; 토피라메이트; 단백질-키나제 C 억제제; 진행성 당화 최종 산물 억제제; 및 알도스 환원효소 억제제.
약제학적 제형, 투여, 및 투여 형태
약제로서 이용되는 경우, 본 개시내용의 화합물은 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체의 조합을 지칭하는 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학 분야에 잘 알려진 방식으로 제조될 수 있고, 국소 또는 전신 치료가 바람직한지 여부 및 치료될 부위에 따라 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여는 국소(안과 및 비강내, 질 및 직장 전달을 포함한 점막 포함), 폐(예를 들어, 분무기 사용을 포함하여 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 통기; 기관내, 비강내, 표피 및 경피에 의해), 안구, 경구 또는 비경구일 수 있다. 안구 전달을 위한 방법은 국소 투여(점안액), 결막하, 안구 주위 또는 유리체내 주사 또는 결막낭에 수술적으로 배치된 풍선 카테터 또는 안과 삽입물의 도입을 포함할 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내, 또는 근육내 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들어, 척추강내 또는 심실내, 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼루스 용량 형태일 수 있거나, 또는 예를 들어, 연속 관류 펌프에 의해 이루어질 수 있다. 국소 투여를 위한 약제학적 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적제, 좌제, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 통상적인 약제학적 담체, 액체, 분말 또는 유성 베이스, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다.
본 개시내용은 또한 활성 성분으로서 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여 상기 본 개시내용의 화합물 중 하나 이상을 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 개시내용의 조성물의 제조에 있어서, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제로 희석되거나 예를 들어, 캡슐, 샤셰(sachet), 종이, 또는 다른 용기 형태의 이러한 담체 내에 동봉된다. 부형제가 희석제로서 역할을 하는 경우, 이는 활성 성분에 대해 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체, 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 알약, 분말, 로젠지(lozenge), 샤셰, 카셰(cachet), 엘릭시르(elixir), 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 중), 예를 들어, 활성 화합물의 중량 기준 최대 10%를 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주사용수, 및 멸균 포장 분말 형태일 수 있다.
본원에 기재된 화합물 또는 조성물은 본원에 기재된 질환 및 병태 중 하나 이상의 중증도를 치료하거나 완화하기에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 환자에게 투여될 수 있다. 필요한 정확한 양은 대상체의 종, 연령, 및 일반적인 상태, 감염, 질환 또는 장애의 중증도, 특정 제제, 투여 방식 등에 따라 대상체마다 달라질 것이다. 제공된 화합물은 바람직하게는 투여 용이성 및 투여량 균일성을 위해 특정한 단위 투여 형태로 제형화된다. 본원에 사용된 바와 같은 표현 "단위 투여 형태"는 치료될 환자에게 적절한 물리적으로 별개의 단위의 제제를 지칭한다.
본 개시내용의 화합물의 치료 투여량은 예를 들어, 치료가 이루어지는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약제학적 조성물 중 본 개시내용의 화합물의 비율 및 농도는 투여량, 화학적 특성(예를 들어, 소수성), 및 투여 경로를 포함한 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 비경구 투여를 위해 약 0.1 내지 약 10% w/v의 화합물을 함유하는 수성 생리학적 완충 용액 중에 제공될 수 있다. 투여량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적 생물학적 효능, 부형제의 제형, 및 투여 경로와 같은 이러한 변수에 따라 달라질 것이다.
실시예
아래 실시예에 묘사된 바와 같이, 본 개시내용의 화합물은 다음의 일반적인 절차에 따라 제조되고 단리되었다. 일반적인 방법은 본 개시내용의 특정 화합물의 합성을 묘사할 수 있지만, 다음의 일반적인 방법, 및 당업자에게 알려진 다른 방법이 본원에 기재된 바와 같이, 모든 화합물 및 이러한 화합물 각각의 하위부류 및 종에 적용될 수 있다는 것이 이해될 것이다.
LCMS
기기 이름: Shimadzu LC2020 Nexera Series; Shimadzu MS2020 N-Series; Agilent 1290
방법 A: 이동상 A: 물 중 10 mM 중탄산암모늄; 이동상 B: ACN; 유속: 0.8 mL/분; 컬럼: X Bridge C8(50 x 4.6 mm), 3.5 um
방법 B: 이동상: 물 중 0.1% HCOOH / ACN(95:5); 유속: 0.8 mL/분; 컬럼: ZORBAX ECLIPSE PLUS C18(50 x 2.1 mm), 1.8 um
방법 C: 이동상: 물 중 10mM NH4OAc / ACN(95:5); 유속: 0.6 mL/분; 컬럼: Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50 mm), 1.7 um
방법 D: 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN; 컬럼: Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50)mm, 1.7 μm.
방법 E: 이동상: A: 물 중 10 mM NH4HCO3, B: ACN; 컬럼: Phenomenex Kinetex EVO C18(3.0 x 50 mm), 2.6 μm.
방법 F: 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN; 컬럼: ZORBAX ECLIPSE PLUS C18(50 x 2.1 mm), 1.8 μm.
HPLC
기기 이름: Shimadzu LC; UV 검출과 함께 %를 사용하는 다음과 같은 Prominence-I 시리즈 기기(Maxplot)
방법 A: 이동상: A-물 중 10 mM NH4HCO3, B: ACN; 유속: 2.0 mL/분; 컬럼: X-Bridge C8(150 x 4.6 mm, 5 μm).
방법 B: 이동상: A; 물 중 0.1% TFA, B: ACN; 유속: 2.0 mL/분; 컬럼: X-Bridge C8(50 x 4.6 mm, 3.5 μm).
방법 C: 이동상: A-물 중 0.1% TFA, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분; 컬럼: Atlantis 컬럼 C18(4.6 x 250 mm, 5 μm).
방법 D: 이동상: A- 물 중 10mm NH4OAc, B: ACN; 유속: 1.5 mL/분; 컬럼: Gemini NX C18(4.6X150mm, 3 μm).
방법 E: 이동상 A: 물 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속: 2.0 mL/분; 컬럼: X-Select C18(4.6X150mm, 5 μm).
방법 F: 이동상 A: 물 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속: 2.0 mL/분; 컬럼: X-Select C18(4.6X150mm, 5 μm).
방법 G: 이동상 A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN; 유속: 2.0 mL/분; 컬럼: X-Select C18(4.6X150mm, 5 μm).
Prep-HPLC
기기 이름: Agilent Technologies 1260 Infinity II Series LC / 6125 Quadrupole MSD
LCMS 2020이 장착된 Shimadzu Nexera Prep HPLC
방법 A: 이동상 A: 물 중 10 mM NH4HCO3; 이동상 B: ACN; 유속: 15 mL/분; 컬럼: XBridge C18(150 x 19 mm), 5 um
Prep-HPLC
기기 이름: Agilent Technologies 1260 Infinity II Series LC / 6125 MSD; Shimadzu Prep HPLC-MS2020
방법 A: 이동상 A: 물 중 10 mm NH4HCO3; 이동상 B: ACN; 유속: 15.0 mL/분; 컬럼: ZORBAX C 18(50 x 21.2 mm), 5 μm.
방법 B: 이동상 A: 물 중 10 mm NH4HCO3; 이동상 B: ACN; 유속: 15.0 mL/분; 컬럼: X-Bridge C18(150 x 19.0 mm), 5 μm.
방법 C: 이동상 A: 물 중 10 mm NH4HCO3; 이동상 B: ACN; 유속: 15.0 mL/분; 컬럼: SHIMPACK GIST C18(150 x 20.0 mm) 5 μm.
방법 D: 이동상 A: 물 중 10 mm NH4HCO3; 이동상 B: ACN; 유속: 15.0 mL/분; 컬럼: SHIMPACK GIST C18(250 x 20.0 mm) 5 μm.
방법 E: 이동상 A: 물 중 10 mm NH4HCO3; 이동상 B: ACN; 유속: 15.0 mL/분; 컬럼: SHIMPACK SCEPTER C8(150 x 20.0 mm) 5 μm.
방법 F: 이동상 A: 물 중 10 mm NH4HCO3; 이동상 B: ACN; 유속: 15.0 mL/분; 컬럼: SHIMPACK SCEPTER C8(250 x 20.0 mm) 5 μm.
방법 G: 이동상 A: 물 중 10 mm NH4HCO3; 이동상 B: ACN; 유속: 15.0 mL/분; 컬럼: Gemini -NX-C18((250 x 21.2 mm), 5 μm.
방법 H: 이동상 A: 물 중 0.1% 포름산, 이동상 B: ACN; 유속: 15.0 mL/분; 컬럼: X-Select - C18(250 x 19.0 mm), 5 μm.
방법 I: 이동상 A: 물 중 10 mm NH4HCO3; 이동상 B: ACN; 유속: 15.0 mL/분; 컬럼: X-Bridge C18(250 x 19.0 mm), 5 μm.
방법 J: 이동상 A: 물 중 10 mm NH4HCO3; 이동상 B: ACN; 유속: 15.0 mL/분; 컬럼: ZORBAX C18(50 x 21.2 mm), 5 μm.
방법 K: 이동상 A: 물 중 0.1% 포름산, 이동상 B: ACN; 유속: 15.0 mL/분; 컬럼: ZORBAX C 18(250 x 21.2 mm), 5 μm.
방법 L: 이동상 A: 물 중 10 mm NH4HCO3; 이동상 B: ACN; 유속: 15.0 mL/분; 컬럼: YMC C18(250 x 20.0 mm), 5 μm.
키랄 SFC
기기 이름: SFC Analytical - PIC 10-20 및 MS와 ELSD 검출기가 장착된 Shimadzu Analytical.
방법 A: 이동상 A: CO2; 공용매 - IPA:MeOH(50:50) 중 0.5% 이소프로필아민; 유속: 4.0 mL/분; % 공용매: 35%, 컬럼: Lux-A1(250 x 4.6), 5 μm.
방법 B: 이동상 A: CO2; 공용매 - IPA 중 0.5% 이소프로필아민; 유속: 5.0 mL/분; % 공용매: 40%, 컬럼: Lux-A1(250 x 4.6), 5 μm.
방법 C: 이동상 A: CO2; 공용매 - MeOH 중 0.5% 이소프로필아민; 유속: 5.0 mL/분; % 공용매: 40%, 컬럼: Lux-A1(250 x 4.6), 5 μm.
방법 D: 이동상 A: CO2; 공용매 - MeOH 중 0.5% 이소프로필아민; 유속: 5.0 mL/분; % 공용매: 40%, 실행 시간: 12분; 컬럼: LUX-C4, (250 x 4.6), 5 μm.
방법 E: 이동상 A: CO2; 공용매 - MeOH 중 0.5% 이소프로필아민; 유속: 4.0 mL/분; % 공용매: 40%, 실행 시간: 12분; 컬럼: LUX-C4, (250 x 4.6), 5 μm.
방법 F: 이동상 A: CO2; 공용매 - MeOH 중 0.5% 이소프로필아민; 유속: 5.0 mL/분; % 공용매: 50%, 실행 시간: 12분; 컬럼: LUX-C4, (250 x 4.6), 5 μm.
방법 G: 이동상 A: CO2; 공용매 - IPA 중 0.5% 이소프로필아민; 유속: 4.0 mL/분; % 공용매: 40%; 컬럼: I-Cellulose B(250 x 4.6), 5 μm.
방법 H: 이동상 A: CO2; 공용매 - IPA 중 0.5% 이소프로필아민; 유속: 5.0 mL/분; % 공용매: 50%; 컬럼: I-Cellulose B(250 x 4.6), 5 μm.
방법 I: 이동상 A: CO2; 공용매 - MeOH 중 0.5% 이소프로필아민; 유속: 4.0 mL/분; % 공용매: 40%; 컬럼: I-Cellulose B(250 x 4.6), 5 μm.
방법 J: 이동상 A: CO2; 공용매 - MeOH 중 0.5% 이소프로필아민; 유속: 4.0 mL/분; % 공용매: 40%, 컬럼: Whelk-01_(R,R)(250 x 4.6), 5 μm.
방법 K: 이동상 A: CO2; 공용매 - IPA:MeOH(50:50) 중 0.1% NH3; 유속: 4.0 mL/분; % 공용매: 20%, 컬럼: Reflect I-Amylose A(250 x 4.6), 5 μm.
방법 L: 이동상 A: CO2; 공용매 - IPA 중 0.5% 이소프로필아민; 유속: 4.0 mL/분; % 공용매: 40%, 컬럼: YMC Amylose-SA(250 x 4.6), 5 μm.
방법 M: 이동상 A: CO2; 공용매 - MeOH 중 0.5% 이소프로필아민; 유속: 5.0 mL/분; % 공용매: 50%, 컬럼: Chiralpak AS-H, (250 x 4.6), 5 μm.
방법 K: 이동상 A: CO2; 공용매 - IPA 중 0.5% 이소프로필아민; 유속: 5.0 mL/분; % 공용매: 35%, 컬럼: Lux-A3, (250 x 4.6), 5 μm.
방법 L: 이동상 A: CO2; 공용매 - MeOH 중 0.5% 이소프로필아민; 유속: 5.0 mL/분; % 공용매: 30%; 컬럼: I-Cellulose B(250 x 4.6), 5 μm.
Prep-SFC
기기 이름 SFC Preparative - PIC-175
방법 A: 이동상: CO2: IPA: ACN(70:30) 중 0.5% 이소프로필아민; 유속: 100 mL/분; 컬럼: Lux Amylose-1(250*30) mm, 5 μm.
방법 B: 이동상: CO2: IPA(65:35) 중 0.5% 이소프로필아민; 유속: 100 mL/분; 컬럼: YMC Amylose-SA(250*30) mm, 5 μm.
방법 C: 이동상: CO2: IPA: ACN(1:1) 중 0.5% 이소프로필아민 [65:35]; 유속: 100 mL/분; 컬럼: Lux Amylose-3(250*30)mm, 5 μm.
중간체의 합성
중간체 1. 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드, 하이드로클로라이드
단계 1. 5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘
질소 분위기 하에 건조된 1000 mL 3목 환저 플라스크에서, 2-브로모-4-플루오로페놀(50 g, 262 mmol)을 DMA(300 mL)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물에 탄산세슘(111 g, 340 mmol) 및 5-브로모피리미딘(42.9 g, 270 mmol)을 25℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 64시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 진행은 LCMS로 모니터링하였다(방법 B; 58% 생성물, 20.7% 브로모피리딘, 14.5% 페놀계 화합물). 이 시간 후, 반응물을 25℃로 냉각시키고 물(1000 mL)로 역 급랭시켰다. 이어서 수성 층을 MTBE(3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 2 N 수산화나트륨 용액(250 mL)으로 세척한 후, 0.5 M 시트르산 용액(250 mL)으로 세척하고, 마지막으로 5 wt% 중탄산나트륨 용액(250 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 회전 증발기(욕 온도 45℃)에서 감압 하에 농축하여 조질 화합물(51.4 g)을 황색 오일로서 수득하였다. 조질 화합물을 100-200 실리카를 사용하고 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리하는 Isolera 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여(원하는 생성물은 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리됨) 5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘(38 g, 117 mmol, 44.8% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다: Rf = 0.52(석유 에테르 중 20% EtOAc; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.99(s, 1H), 8.57(s, 2H), 7.82-7.79(m, 1H), 7.45-7.37(m, 2H); LCMS(방법 B): Rt =1.97분, 271.9(M+2)+.
단계 2. 메틸 5-플루오로-2-(피리미딘-5-일옥시)벤조에이트
질소로 퍼지된 5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘(9 g, 33.4 mmol) 및 메탄올(125 mL)이 채워진 250 mL 작은 클레이브에 트리에틸아민(23.34 mL, 167 mmol) 이어서 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로 팔라듐(II) 디클로로메탄 착체(2.447 g, 3.34 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100 psi 일산화탄소 가스(주의: 독성 가스) 하에 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC로 모니터링하였다(헥산 중 30% EtOAc; 36시간에, LCMS 방법 B는 34% 생성물, 30% SM을 나타냄). 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, Celite® 패드를 통해 여과하여 팔라듐 촉매를 제거하였다. Celite® 패드를 메탄올(2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 회전 증발기(욕 온도 45℃)에서 감압 하에 농축하여 조질 생성물(12 g, 갈색 액체)을 수득하였다. 조질 생성물을 용리 용매 시스템으로 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피(Isolera)로 정제하여(생성물은 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리됨) 순수한 메틸 5-플루오로-2-(피리미딘-5-일옥시)벤조에이트(3.6 g, 41.5% 수율)를 무색 액체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.96(s, 1H), 8.39(s, 2H), 7.75(dd, J = 2.8, 8.6 Hz, 1H), 7.36-7.33(m, 1H), 7.15(dd, J = 4.4, 9.0 Hz, 1H), 3.83(s, 3H); LCMS(방법 B): Rt = 1.77분, 249.2(M+H)+.
단계 3. 5-플루오로-2-(피리미딘-5-일옥시)벤조산
500 mL 3목 환저 플라스크에서 메틸 5-플루오로-2-(피리미딘-5-일옥시)벤조에이트(16 g, 64.5 mmol)를 MeOH(112 mL) 및 물(48 mL)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물에 NaOH(10.31 g, 258 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(100% EtOAc). 에스테르가 완전히 소모된 후, 반응 혼합물을 회전 증발기(욕 온도 45℃)에서 감압 하에 농축하고 물(200 mL)로 희석하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 이들 유기 추출물을 버렸다. 남아있는 수성 층을 6N HCl(100 mL)을 적가하여 산성화하고 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 회전 증발기(욕 온도 45℃)에서 감압 하에 농축하여 5-플루오로-2-(피리미딘-5-일옥시)벤조산(14.1 g, 91%)을 회백색 고체로서 수득하였다: 1-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.92(s, 1H), 8.47(s, 2H), 7.70(dd, J = 3.20, 8.80 Hz, 1H), 7.58-7.53(m, 1H), 7.40(dd, J = 4.80, 9.00 Hz, 1H); LCMS(방법 B): Rt = 1.49분, 235.2(M + H)+.
단계 4. N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-(피리미딘-5-일옥시)벤즈아미드
질소 분위기 하에 건조된 500 mL 2목 환저 플라스크에서 5-플루오로-2-(피리미딘-5-일옥시) 벤조산(14 g, 59.8 mmol)을 DMF(140 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, N-에틸프로판-2-아민(7.96 mL, 65.8 mmol), HATU(27.3 g, 71.7 mmol) 및 TEA(16.67 mL, 120 mmol)를 25℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고 반응 혼합물을 25℃에서 11시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(100% EtOAc). 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물(500 mL)로 급랭시키고 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 화합물을 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리하는 100-200 실리카 겔을 사용하여 컬럼 크로마토그래피(Isolera)로 정제하였다(원하는 생성물은 헥산 중 55-60% EtOAc로 용리됨). 필요한 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-(피리미딘-5-일옥시)벤즈아미드(16.1 g, 86.0% 수율)를 기름진 덩어리로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.95(s, 1H), 8.52(d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.37-7.34(m, 3H), 4.27-3.74(m, 1H), 3.38-3.36(m, 1H), 3.19-3.12(m, 1H), 1.14-0.96(m, 9H). LCMS(방법 B): Rt = 1.85분, 304.0(M+H)+.
단계 5. 5-(2-(에틸(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘 1-옥사이드
건조된 250 mL 3목 환저 플라스크에서 테트라하이드로푸란(160 mL) 중 N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-(피리미딘-5-일옥시)벤즈아미드(16 g, 52.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 우레아 과산화수소(1/1; 9.92 g, 105 mmol)를 첨가한 후, 반응 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 TFAA(15.17 mL, 108 mmol)를 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 0 내지 10℃에서 1시간 동안 교반하고, 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(100% 에틸 아세테이트). 1시간 후, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 5% NaHCO3(60 mL)을 첨가하여 반응물을 급랭시켰다. 생성물을 DCM(2 x 150 mL)으로 추출하고 유기 층을 5% NaHCO3(2 x 60 mL)으로 세척하였다. 유기 층에 1M Na2S2O3 용액(70 mL)을 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 30℃)에서 감압 하에 농축하여 플라스크에 대략 1 부피가 남도록 하였다. 에틸 아세테이트(2 x 60 mL)를 첨가하여 플라스크에 1 부피 용액이 남도록 하고 회전 증발기에서 다시 농축하여 플라스크에 1 부피가 남도록 하였다(참고: 덩어리를 완전히 건조시키지 않음). 헥산(250 mL)을 농축물을 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 수득된 침전물을 30분 동안 25℃에서 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고 흡입 건조시켜 5-(2-(에틸(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘 1-옥사이드(16.0 g, 77.0% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: LCMS(방법 B): Rt = 1.58분, 320.0(M+H)+.
단계 6. 2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
질소 분위기 하에 건조된 500 mL 3목 환저 플라스크에, 5-(2-(에틸-(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘 1-옥사이드(16 g, 50.1 mmol)를 에틸 아세테이트(200 mL)에 첨가하였다. DIPEA(43.6 mL, 251 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반한 다음 포스포릴 트리클로라이드(5.62 mL, 60.1 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고, 25℃로 천천히 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(100% EtOAc). 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 냉수(25 mL)로 급랭시키고 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 45℃)에서 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 화합물을 100-200 메시 실리카 겔을 사용하고 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(Isolera)로 정제하였다(원하는 생성물은 헥산 중 25% 에틸 아세테이트로 용리됨). 필요한 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(5.82 g, 30.0% 수율)를 갈색의 고무성 액체로서 수득하였다: LCMS(방법 B): Rt = 1.96분, 338.0(M+H)+.
단계 7. tert-부틸 2-(5-(2-(에틸(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
건조된 250 mL 3목 환저 플라스크에서, 2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(5.82 g, 17.23 mmol)를 2-프로판올(50 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, TEA(7.20 mL, 51.7 mmol) 및 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 하이드로클로라이드(5.43 g, 20.68 mmol)를 25℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 생성된 반응물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(100% EtOAc). 아민을 완전히 소모한 후, 용매를 증류 제거하고 잔류물을 빙수(20 mL)로 급랭시키고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 회전 증발기(욕 온도 45℃)에서 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 100-200 메시 실리카 겔을 사용하고 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(Isolera)로 정제하였다(원하는 생성물은 헥산 중 30-70% 에틸 아세테이트로 용리됨). 원하는 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 2-(5-(2-(에틸(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(6.1g, 61.5% 수율)를 반고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.40(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.05-7.01(m, 2H), 6.77-6.74(m, 1H), 4.00-3.85(m, 5H), 3.50-3.20(m, 6H), 1.72(t, J = 6.80 Hz, 3H), 1.47(s, 9H), 1.29-1.15(m, 9H).); LCMS(방법 C): Rt = 2.12분, 528.2(M+H)+.
단계 8. 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드, 하이드로클로라이드
질소 분위기 하에 건조된 250 mL 3목 환저 플라스크에서 2,2,2-트리플로우로에탄올(40 mL) 중 tert-부틸 2-(5-(2-(에틸(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로 [3.5] 노난-7-카르복실레이트(6.8 g, 12.89 mmol)를 채웠다. 이 용액에, TMS-Cl(6.59 mL, 51.6 mmol)을 0℃에서 적가한 다음, 반응 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 2시간 후, 용매를 감압 하에 회전 증발기에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)와 공동 증류시켰다. 잔류물을 헥산으로 마쇄하여 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5] 노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드, 하이드로클로라이드(5.9 g, 86.0% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: LCMS(방법 A): Rt =1.54분, 428.3(M+H)+.
중간체 1(대규모 제조). 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드, 비스-토실레이트 염
단계 1. 5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘
단계 1은 3개의 배치, 즉 8.00 kg 배치(하나의 반응기에서 4.00 kg 및 4.00 kg으로 수행하고 워크업을 위해 2개의 반응기로 나눔) 및 3.00 kg 배치에서 수행하였다.
100-L 원통형 반응기에, 2-브로모-4-플루오로페놀(8.00 kg, 41.9 mol, 1.00 equiv), 5-브로모피리미딘(6.86 kg, 43.1 mol, 1.03 equiv), 탄산세슘(17.7 kg, 54.5 mol, 1.3 equiv), 및 DMAc(48 L, 6 vol)를 채웠다. 배치를 119℃로 9시간에 걸쳐 가열하고 온도를 82시간 동안 유지하였다. 이어서 배치를 34℃로 냉각시키고 IPC 샘플을 취하였으며, 이는 페놀로부터 NMR에 의해 82.2% 전환을 나타내었다. 배치의 내부 온도를 25℃로 조정하고 배치를 2개의 100-L 반응기로 나누었다. 각각의 배치에, MTBE(10.6 L, 2.66 vol) 및 탈이온수(48 L, 12 vol)를 첨가하고 15분 교반하였다. 생성된 수성 상의 추출을 각 배치에서 MTBE로 5회 반복하였다(각각에 대해 5 x 10.6 L, 5 x 2.66 vol). MTBE 추출물을 합하고 2 N 수산화나트륨(8 L, 2 vol, 50% NaOH), 0.5 M 시트르산(4 L, 1 vol, 고체), 및 마지막으로 5 wt % 중탄산나트륨(4 L, 1 vol)으로 순차적으로 세척하였다. MTBE 용액을 합하고 회전 증발(욕 온도 55℃)을 통해 농축하였다. 이어서 합한 배치로부터의 잔류물을 와이핑 필름 증발 정제 전에 카보이(carboy)에 저장하였다. 유사하게, 3.00 kg 배치를 완료하고 조질 오일을 정제할 때까지 주위 온도에서 카보이에 저장하였다(3.50 kg).
4인치 Pope 와이핑 필름 증발기(WFE)를 사용하여 다중 통과를 통해 8.17 kg 조질 5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘을 정제하였다. WFE 증류 1차 통과 조건은 다음과 같았다: 진공 10-12 Torr(비어있음), 와이퍼 속도 328-333 rpm, 재킷 온도 160℃, 응축기 온도 85℃, 첨가 속도 4 mL/분. WFE 증류 2차 통과 조건은 다음과 같았다: 진공 0.8 Torr(비어있음), 와이퍼 속도 320-330 rpm, 재킷 온도 150℃, 응축기 온도 50℃, 첨가 속도 10 mL/분. 3차 통과를 완료하여 다량의 생성물이 함유된 포트 분획을 다시 통과시켰다. WFE 증류 3차 통과 조건은 다음과 같았다: 진공 0.8 Torr(비어있음), 와이퍼 속도 320-330 rpm, 재킷 온도 130℃, 응축기 온도 50℃, 첨가 속도 15 mL/분. 3차 통과 후, 생성물은 냉각 시 자발적으로 결정화되었다. 모든 물질을 수집하고 정제된 물질과 함께 여러 병에서 합하였다 (6.58 kg, 합한 수율 43%, 95.9% AUC, 91.2 wt % 1H qNMR).
단계 2 및 3. 5-플루오로-2-(피리미딘-5-일옥시)벤조산
22-갤런 재킷 스테인리스 강 압력 용기를 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로-팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(Pd(dppf)Cl2 DCM 착체, 0.989 kg, 1.21 몰, 0.05 equiv), 5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘(6.52 kg, 24.2 몰, 1.00 equiv), 트리에틸아민(4.93 kg, 48.4 몰, 2.00 equiv), 및 메탄올(32.6 L, 5 vol)로 채웠다. 반응기를 질소로 퍼지한 다음(최대 60 psig의 질소 압력으로 3회) 일산화탄소 가스로 퍼지하였다[최대 50 psig의 일산화탄소로 3회]. 반응기 내부 온도를 70 ± 5℃로 1시간에 걸쳐 조정하고 내부 압력을 일산화탄소 가스로 40 ± 5 psig로 조정하였다. 배치를 70 ± 5℃에서 13시간 동안 교반하고, 25℃로 냉각시키고, 50 psig 압력으로 질소로 3회 퍼지하였다. 배치를 Celite® 패드 상에서 여과하여 팔라듐 촉매를 제거하고, 이를 MeOH(6.5 L, 1 vol)로 헹궜다. 메틸 5-플루오로-2-(피리미딘-5-일옥시)벤조에이트를 함유하는 용액을 100-L 재킷 유리 반응기로 옮기고 물(13 L, 2 vol)로 희석하였다. 배치 내부 온도를 <45℃(최대 온도 42.4℃)로 유지하면서 50 wt % 수산화나트륨 수용액(7.8 kg, 96.9 몰, 4 equiv)을 첨가하였다. 배치를 14시간 동안 교반한 다음 감압 하에(Hg 중 28.5, 42℃) 4 vol(24 L)까지 농축하였다. 배치를 물(34 L, 7 vol)로 희석하고, 25℃로 냉각시키고, Celite® 패드를 통해 여과하여 남아있는 촉매를 제거하였다. 패드를 물(6.5 L, 1 vol)로 세척하였다. 배치를 MTBE(13 L, 2 vol)로 매회 30분 동안 2회 추출하였다. 내부 배치 온도를 20℃로 유지하면서 배치를 6 M 염산(약 13 L, 2.3 vol; conc. HCl)을 사용하여 pH2로 산성화하였다. 산 첨가가 완료되면, 배치를 20시간 동안 교반한 다음, 필터/건조기를 사용하여 폴리프로필렌 천 상에서 여과하였다. 필터 케익을 물로 3회 세척하고(3 x 13 L, 3 x 2 vol) KF 분석에 의해 수위가 0.3 wt %가 될 때까지 5일에 걸쳐 40-45℃에서 질소 흐름 하에 건조시켰다. 생성물은 98% 수율(, 5.58 kg, 98.8% AUC)로 단리하였다.
단계 4. N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-(피리미딘-5-일옥시)벤즈아미드
단계 4를 2개의 배치, 즉 2.80 kg 배치 및 5.00 kg 배치에서 동일한 절차에 따라 수행하였다.
100-L 원통형 유리 재킷 반응기를 N2를 통과시켜 불활성화시키고 2 N NaOH 스크러버에 연결하였다. 5-플루오로-2-(피리미딘-5-일옥시)벤조산(5.00 kg, 21.3 mol, 1.00 equiv) 및 DCM(50 L, 10 vol)을 반응기에 채웠다. 교반을 시작하여 밝은 베이지색 현탁액이 형성되었고 배치를 <10℃로 냉각시켰다. DMF(100 mL, 1.28 mol, 0.06 equiv,)를 채운 다음, 옥사릴 클로라이드(470 mL, 5.55 mol, 0.26 equiv)를 20분에 걸쳐 채웠다. 트리에틸아민(2.71 L, 19.4 mol) 및 옥사릴 클로라이드(1.88 L, 22.2 mol, 1.04 equiv)를 트리에틸아민보다 약간 더 빠른 옥사릴 클로라이드 첨가 속도로 90분에 걸쳐 동시에 채웠다. 온도를 15℃로 조정하고 80분 동안 유지하였다. IPC를 위해 배치를 샘플링하였으며, 이는 산 클로라이드로의 94.6% 전환을 나타내었다(반응 혼합물의 분취량은 분석 전에 벤질아민으로 급랭시킴). 1시간 동안 15℃에서 유지한 후, 배치를 <5℃로 냉각시키고 배치 온도를 <10℃로 유지하면서 N-에틸-2-프로판아민(5.16 L, 42.7 mol, 2.00 equiv) 및 트리에틸아민(3.27 L, 23.5 mol, 1.10 equiv.)의 용액을 3시간에 걸쳐 조금씩 채웠다. 15℃로 1시간에 걸쳐 가온시킨 후, 반응물을 15-20℃에서 12시간 동안 유지하였으며 이 시점에 HPLC는 97.2% 전환을 나타내었다(반응 혼합물의 분취량을 벤질아민으로 급랭시킴). 배치를 1 N HCl(20.0 L, 4 vol, 농축 HCl) 및 2 N NaOH(20.0 L, 4 vol, 50% NaOH)로 순차적으로 세척하고, 각각 20분 동안 교반하여, 층이 10분 동안 분리되도록 하였다. 이어서 배치를 회전 증발기를 통해 거의 건조될 때까지 1.6 vol(8 L)로 농축하고 MTBE(6 L, 1.2 vol)를 나누어 첨가하였다. 이어서 배치를 회전 증발기(rotovap)를 통해 거의 건조될 때까지(6.25 L) 다시 증류시켰으며, 이 시점에서 배치는 붕괴되기 시작하여, DCM의 수준이 낮음을 나타낸다. 3 L의 MTBE를 헹굼액으로 사용하여 배치를 반응기로 다시 옮기고 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서, 헵탄(9.3 L, 1.9 vol, 0.005% Statsafe 6000 함유)을 1시간에 걸쳐 천천치 채워 대략 1:1 비율의 MTBE/헵탄을 수득하였다. 배치는 처음에 기름에 적셨고 20℃에서 1시간 후 반응기 벽을 따라 얇은 껍질을 가진 두꺼운 슬러리가 되었다. 0-5℃로 냉각시키면서, 남아있는 헵탄(60 L)을 70분에 걸쳐 천천히 첨가하고 껍질을 반응기 벽에서 물리적으로 긁어내었다. 배치를 0℃에서 13시간 동안 숙성시킨 다음 폴리프로필렌 천이 장착된 Nutsche 필터를 통해 여과하였다. 반응기를 헵탄(5 L, 1 vol)으로 1회 헹구고 헹굼액을 필터 케익에 적용하였다. 단리된 고체를 진공 오븐에서 30-40℃에서 5일에 걸쳐 건조시켜 N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-(피리미딘-5-일옥시)벤즈아미드(5.60 kg, 87% 수율, 96.4% AUC, 89.0 중량%)를 황갈색 고체로서 수득하였다.
단계 5. 5-(2-(에틸(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘 1-옥사이드
단계 5를 2개 배치, 즉 3.40 kg 배치 및 4.65 kg 배치에서 동일한 절차에 따라 수행하였다. N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-(피리미딘-5-일옥시)벤즈아미드(4.65 kg, 15.3 mol, 1.00 equiv.) 및 DCM(23 L, 4.9 vol)을 100-L 원통형 재킷 반응기에 채우고 5℃로 15분에 걸쳐 냉각시켰다. 우레아 과산화수소(UHP, 2.16 kg, 23.0 mol, 1.50 equiv.)를 채운 후 DCM(5 L, 1.1 vol)을 헹굼액으로 채웠다. 배치 온도를 <10℃로 유지하면서 트리플루오로아세트산 무수물(TFAA, 1.6 L, 11.5 mol, 0.75 equiv.)을 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 생성될 수 있는 O2가 대기에 없도록 보장하기 위해 반응기를 N2로 30분 동안 퍼지하였다. 이후에 TFAA(1.6 L, 11.5 mol, 0.75 equiv)의 두번째 부분을 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응기를 다시 N2로 30분 동안 불활성화시켰다. 17시간 동안 교반한 후, 전환은 HPLC에 의해 92.0%였다. 전환을 추가로 구동하기 위해, UHP(288 g, 3.06 mol, 0.2 equiv)를 채우고 TFAA(426 mL, 3.06 mol, 0.2 equiv,)를 15분에 걸쳐 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 전환은 HPLC에 의해 96.7%에 도달하였다. 반응물을 1 M 나트륨 술파이트(12.4 L, 2.6 vol, 0.8 equiv) 용액으로 급랭시켰으며, 이를 <20℃로 30분에 걸쳐 유지하면서 30분 동안 교반한 후 5% NaHCO3(23.2 L, 5.0 vol, 고체 NaHCO3)을 채웠다. 진행중인 중화를 나타내는 잔류 버블링으로 인해 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 KI-전분 시험지를 사용하여 과산화물에 대해 음성으로 테스트하였다. 배치를 5% NaHCO3(32.9 L, 5 vol)으로 15분 동안 2회 세척하였다. 유기 상을 2개의 유리 카보이에 분배하고 4Å 분자체(3.0 kg, 10% w/v)를 카보이에 채우고 주위 온도에서 유지하였다. 배치를 주기적으로 교반하고 KF에 의해 확인하였다. 135시간 후, 물 함량은 416 ppm이었다. 배치를 100-L 원통형 재킷 반응기로 여과하였다. 체를 DCM(9.3 L, 2 vol)으로 세척하고 세척액을 반응기에 채웠다. 배치(88.5% AUC, 3.58 kg에 상응하는 qNMR 기준 7.6 wt %, 73% 수율,)를 단계 6을 수행하기 전에 0℃에서 18시간 동안 유지하였다.
단계 6. 2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
단계 6을 2개의 배치, 즉 2.86 kg 배치 및 3.58 kg 배치에서 동일한 절차에 따라 수행하였다.
100-L 원통형 재킷 반응기에 DCM 중 5-(2-(에틸(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘 1-옥사이드의 용액을 채웠다(총 부피36 L). DCM 용액 중 5-(2-(에틸(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘 1-옥사이드의 양은 1H qNMR 중량 검정에 의해 3.58 kg(11.2 mol, 1 equiv)이었다. 배치 온도를 4℃에서 11℃로 조정하고 배치 온도를 <15℃로 유지하면서 트리에틸아민(2.34 L, 16.8 mol, 1.5 equiv)을 첨가하였다. 격렬한 가스 발생을 제어하기 위해 옥사릴 클로라이드(1.23 L, 14.6 mol, 1.3 equiv)를 3시간에 걸쳐 조금씩 채웠다. 배치를 1시간에 걸쳐 30℃로 조정하고 30-35℃에서 1시간 동안 유지한 후, 2.6%의 5-(2-(에틸(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘 1-옥사이드가 남았으므로, 트리에틸아민(90 mL, 0.65 mol, 0.06 equiv) 및 옥사릴 클로라이드(71 g, 0.56 mol, 0.05)를 추가로 채우고, 배치를 추가 15시간 동안 교반하였다. 배치 온도를 <20℃로 유지하면서 1 N HCl(17.9 L, 5 vol, 농축 HCl)을 30분에 걸쳐 채운 다음 하단 배출 밸브(BOV)를 통해 10 psi N2 가스를 살포하면서 2시간 동안 교반하였다. 불투명한 암갈색 상을 분리하고, 유기 상을 밤새 유지한 후 5% NaHCO3 용액(17.9 L, 5 vol)으로 세척하였다. 배치에 BOV를 통해 N2 가스를 30분 동안 다시 살포하였다. 두 상은 다시 암갈색이고 불투명하였다. 상을 분리하고 유기 상을 회전 증발(욕 온도 35℃)을 통해 건조될 때까지 제거하여 4.92 kg의 조질 2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드를 걸쭉한 암갈색 오일로서 생성하였으며(순도에 대해 조정된 2.96 kg, 조정된 수율 78%, 81.8% AUC, 1H qNMR에 의해 60.1% 효능) 이를 사용하기 전에 0℃에서 IPAc(19.6 L, 2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 대비 6.6 vol)에서 유지하였다.
단계 7. tert-부틸 2-(5-(2-(에틸(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
단계 7을 2개의 배치, 즉 2.06 kg 배치 및 2.96 kg 배치에서 동일한 절차에 따라 수행하였다.
조질 2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(중량 효능에 기반하여 조정된 투입량 2.96 kg, 8.8 mol), tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 HCl(2.5 g, 9.6 mol, 0.3 equiv.) 및 IPAc(29.6 L, 6.0 vol)를 100-L 원통형 재킷 반응기에 채웠다. DIPEA(6.1 L, 35.1 mol)를 채우고 배치를 75-80℃로 3시간에 걸쳐 가열하고 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응물의 HPLC 분석은 95.0% 전환을 나타냈으므로, 추가 0.1 equiv의 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 HCl(230 g, 0.88 mol, 0.1 equiv)을 채웠다. 3시간 가열한 후 전환은 96.5%에 도달하였으므로, 배치를 50℃로 냉각시켰다. 온도를 >40℃로 유지하면서 0.5 M 시트르산 용액(14.8 L, 5 vol)을 10분에 걸쳐 채우고 40℃에서 20분 동안 교반하였다. 불투명한 암갈색 상을 분리하고 0.5 M 시트르산 용액(14.8 L, 5 vol)을 채우고, 20분 동안 교반하고, 상을 분리하였다. 배치를 냉각시키고 20℃에서 밤새 유지한 다음, 배치 온도를 35-40℃로 유지하면서 5 wt % NaHCO3(29.6 L, 5 vol)을 45분에 걸쳐 채웠다. 20분 동안 교반한 후, 상을 분리하였다. 유기 상을 1시간에 걸쳐 4 vol(20 L)로 회전 증발시켰다. 배치는 회전 증발기 전구에서 자발적으로 고형화되었고, 반응기로 옮긴 다음, 갈색 현탁액을 20℃로 냉각시키고, n-헵탄(35.5 L, 12 vol)을 1시간에 걸쳐 채웠다. 밝은 갈색 현탁액을 20℃에서 13시간 동안 교반하고, 5℃로 1시간에 걸쳐 냉각시키고, 5℃에서 2시간 동안 유지한 후 여과하였다. 여과액을 HPLC로 분석하여 추가 시간 후 추가 침전이 발생하지 않았음을 확인한 다음 배치를 폴리프로필렌 천이 장착된 Nutsche 깔때기를 통해 2시간에 걸쳐 여과하였다. 이어서 n-헵탄(5.9 L, 2 vol)을 사용하여 반응기를 세척하고 세척액을 20분에 걸쳐 습윤 케이크를 통해 끌어냈다. 습윤 케익을 42시간 동안 컨디셔닝한 후 고진공 하에 40-45℃에서 건조시켜 조질 tert-부틸 2-(5-(2-(에틸(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트를 회백색 내지 밝은 황갈색 고체로서 생성하였다(3.99 kg, 92.2% AUC, 1H qNMR에 의해 88.2 wt %, 생성물의 효능에 대해 조정된 수율 76%).
tert-부틸 2-(5-(2-(에틸(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트를 하나의 배치에서 정제하였다. 조질 tert-부틸 2-(5-(2-(에틸(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(7.04 kg)를 100-L 원통형 재킷 반응기에 채웠다. IPAc(31.7 L, 4.5 vol,) 및 MTBE(31.7 L, 4.5 vol)를 채우고, 배치를 70 ± 5℃로 가열하고 1시간 동안 유지하였다. 5℃(목표 0℃)로 4.5시간에 걸쳐 냉각시킨 후, 배치를 16시간 동안 유지하고 폴리프로필렌 천이 있는 Nutche 필터를 사용하여 여과하였다. MTBE의 2개 부분(2 x 14 L, 2 x 2 vol)을 사용하여 반응기를 헹구고, 5℃로 냉각시키고, 습윤 케이크를 통해 세척하였다. 담갈색 고체를 고진공 하에 40℃로 건조시켜 정제된 tert-부틸 2-(5-(2-(에틸(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트를 생성하였다(4.54 kg, 76% 수율, 98.9% AUC UV-HPLC, 97.4 wt % 1H qNMR, 99.4% AUC CAD-HPLC).
단계 8. 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드, 비스-토실레이트 염
100-L 원통형 재킷 반응기에서, tert-부틸 2-(5-(2-(에틸(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(3.50 kg, 6.63 mol, 1.0 equiv.)를 THF(36 L, 10 vol)에 용해시켰다. 용액을 유리 카보이로 옮긴 다음, p-톨루엔 술폰산 일수화물(pTSA, 3.90 kg, 19.9 mol, 3.0 equiv)을 THF(18 L, 5 vol)에 용해시키고 물(540 mL, 0.15 vol)로 정제하고, 용액을 55 ± 5℃로 가열하였다. 배치를 55 ± 5℃에서 유지하면서 tert-부틸 2-(5-(2-(에틸(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 용액을 4시간에 걸쳐 반응기로 옮겼다. 16시간 후, 배치를 20 ± 5℃로 1.5시간에 걸쳐 냉각시키고 2시간 동안 유지한 후 여과하였다. 습윤 케익을 THF(3 x 18 L, 3 x 5 vol,)로 3회 세척하였다. 여과 및 세척을 1.75시간 내에 완료한 다음, 습윤 케익을 진공 하에 17.5시간 동안 컨디셔닝한 후 감압 하에 45 ± 5℃에서 건조시켰다. 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드, 비스-토실레이트 염은 94% 수율(4.80 kg)로 단리되었다.
중간체 2. ((2S,5R)-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
건조된 100 mL 3목 환저 플라스크에서, tert-부틸 ((3R,6S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트(500 mg, 2.16 mmol)를 CH2Cl2(20 mL)에 용해시키고 용액을 0℃로 5분에 걸쳐 냉각시켰다. 이 용액에 DIPEA(1.15 mL, 6.49 mmol)를 첨가한 후 DMAP(31.7 mg, 0.25 mmol) 및 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드(495 mg, 2.59 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 30분의 기간에 걸쳐 25℃로 가져오고 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(100% EtOAc). 16시간 후, 반응물을 물(50 mL)로 급랭시키고 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 염수(2 x 25 mL)로 세척한 후 수성 NaHCO3(2 x 50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 농축하여 조질 생성물(810 mg)을 수득하였다. 조질 생성물을 100-200 실리카 겔을 사용하고 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(SepaBean)로 정제하였다(필요한 생성물은 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리됨). 필요한 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 ((2S,5R)-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(680 mg, 81% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.78(d, J = 8.00 Hz, 2 H), 7.49(d, J = 8 Hz, 2H), 6.76-6.74(m, 1 H), 4.00-3.98(m, 1 H), 3.92-3.88(m, 1 H), 3.73-3.71(m, 1 H), 3.39-3.37(m, 1 H), 3.32-3.24(m, 1 H), 2.90-2.85(m, 1 H), 2.43(s, 3 H), 1.82-1.80(m, 1 H), 1.56-1.52(m, 1 H), 1.37(s, 9 H), 1.37-1.21(m, 2 H). LCMS(방법 B): Rt = 2.92분, 330.2(M-56).
중간체 3: 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필 벤즈아미드, 하이드로클로라이드
단계 1. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-(피리미딘-5-일옥시)벤즈아미드
질소 분위기 하에 500 mL 2목 건조된 환저 플라스크에서, 5-플루오로-2-(피리미딘-5-일옥시) 벤조산(10 g, 42.7 mmol)을 DMF(100 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, 디이소프로필아민(9.00 mL, 64.1 mmol), HATU(19.48 g, 51.2 mmol) 및 DIPEA(38.1 mL, 214 mmol)를 25℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 반응물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(헥산 중 50% EtOAc). 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물(500 mL)로 급랭시키고 에틸 아세테이트(3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 100-200 메시 실리카 겔을 사용하고 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(Isolera)로 정제하였다(원하는 생성물은 헥산 중 25% EtOAc로 용리됨). 원하는 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 5-플루오로-N, N-디이소프로필-2-(피리미딘-5-일옥시) 벤즈아미드(7.2 g, 48.9% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.94(s, 1 H), 8.51(s, 2 H), 3.73-3.63(m, 1 H), 3.56-3.46(m, 1 H), 1.39(d, J = 6.80 Hz, 3H), 1.17(d, J = 6.80 Hz, 3H), 1.09(d, J = 6.40 Hz, 3H); LCMS(방법 B): Rt = 1.99분, 318.2(M+H)+.
단계 2. 5-(2-(디이소프로필카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘 1-옥사이드
질소 분위기 하에 건조된 250 mL 3목 환저 플라스크에서, 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-(피리미딘-5-일옥시)벤즈아미드(6.0 g, 18.91 mmol)를 테트라하이드로푸란(60 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고 우레아 과산화수소(3.56 g, 37.8 mmol)를 첨가한 후, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 TFAA(5.42 mL, 38.4 mmol)를 적가하였다. 반응물을 0℃ 내지 10℃에서 1시간 동안 교반하고, 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(100% EtOAc). 출발 물질이 완전히 소모된 후, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 5% NaHCO3(50 mL)을 첨가하여 반응물을 급랭시켰다. 반응물을 DCM(2 x 100 mL)으로 추출하고 합한 유기 층을 5% NaHCO3(2 x 50 mL) 및 1M Na2S2O3 용액(60 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 30℃)에서 RBF에 최대 1 부피가 남을 때까지 최소화하였다. 이를 에틸 아세테이트(2 x 60 mL)와 공동 증류하고 유기 층을 RBF에 1 부피가 남을 때까지 다시 최소화하였다(주의: 증발 건조하지 않음). 헥산(250 mL)을 증발 플라스크에 남아있는 반응 부피에 천천히 첨가하였다. 수득된 침전물을 30분 동안 25℃에서 교반하고, 여과하고 흡입 건조시켜 5-(2-(디이소프로필카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘 1-옥사이드(6 g, 77.64% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.87(d, J = 1.60 Hz, 1H), 8.39(t, J = 1.60 Hz, 1H), 8.05(d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.45-7.42(m, 1H), 7.37-7.36(m, 1H), 7.35-7.30(m, 1H), 3.67-3.64(m, 1H), 3.55-3.51(m, 1H), 1.40(d, J = 6.40 Hz, 3H), 1.40(d, J = 6.40 Hz, 3H), 1.09(d, J = 6.40 Hz, 3H), 1.06(d, J = 6.80 Hz, 3H); LCMS(방법 B): Rt = 1.64분, 334.0(M+H)+.
단계 3. 2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드
질소 분위기 하에 250 mL 3목 환저 플라스크에서, 5-(2-(디이소프로필카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-1-옥사이드(5.0 g, 15.00 mmol)를 에틸 아세테이트(50 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, DIPEA(43.6 mL, 251 mmol)를 -5℃에서 첨가한 다음 10분 동안 교반하였다. 그 후에, POCl3(1.678 mL, 18.00 mmol)을 -5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반한 다음 25℃로 천천히 가온시키고 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(헥산 중 30% EtOAc) 1시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 냉수(20 mL)로 급랭시키고 에틸 아세테이트(3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 45℃)에서 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 100-200 메시 실리카 겔을 사용하고 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(Isolera)로 정제하였다(원하는 생성물은 헥산 중 22% 에틸 아세테이트로 용리됨). 필요한 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(2.4 g, 39.0% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.79(s, 1 H), 8.26(s, 1 H), 7.40-7.33(m, 3 H), 3.68-3.64(m, 1 H), 3.55-3.51(m, 1 H), 1.39(d, J = 6.80 Hz, 3H), 1.21(d, J = 6.80 Hz, 3H), 1.10(d, J = 6.80 Hz, 6H); LCMS(방법 B): Rt = 2.54분, 352.3(M+H)+.
단계 4. tert-부틸 2-(5-(2-(디이소프로필카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
질소 분위기 하에 100 mL 3목 건조된 환저 플라스크에서, 2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(2.4 g, 6.82 mmol)를 2-프로판올(25 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, TEA(2.85 mL, 20.47 mmol) 및 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 하이드로클로라이드(2.151 g, 8.19 mmol)를 25℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(100% EtOAc) 생성된 반응물을 80℃에서 13시간 동안 가열하였다. 13시간 후, 용매를 증류 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(50 mL)에 용해시키고 물(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 45℃)에서 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 100-200 실리카 겔을 사용하고 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(Isolera)로 정제하였다(필요한 생성물은 헥산 중 67-70% 에틸 아세테이트로 용리됨). 필요한 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 2-(5-(2-(디이소프로필카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(2.7 g, 70.0% 수율)를 포말로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.27(s, 1 H), 7.74(s, 1 H), 7.32-7.14(m, 2 H), 7.13-7.02(m, 1 H), 4.05-3.84(m, 4H), 3.70-3.67(m, 1H), 3.55-3.49(m, 1H), 3.26(s, 4H), 1.63(t, J = 4.80 Hz, 4H), 1.44(d, J = 6.80 Hz, 3H), 1.40(s, 9H), 1.34(d, J = 6.80 Hz, 3H), 1.09(d, J = 6.40 Hz, 3H), 1.00(d, J = 6.40 Hz, 3H); LCMS(방법 B): Rt = 2.25분, 542.4(M+H)+.
단계 5. 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드, 하이드로클로라이드
질소 분위기 하에 100 mL 3목 건조된 환저 플라스크에서, tert-부틸 2-(5-(2-(디이소프로필카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(2.7 g, 4.98 mmol)를 2,2,2-트리플로우로에탄올(27 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, TMS-Cl(2.230 mL, 17.45 mmol)을 10℃에서 적가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 1시간 후, 용매를 감압 하에 회전 증발기에서 증류 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)와 공동 증류시켰다. 수득된 잔류물을 헥산으로 마쇄하고 진공 하에 건조시켜 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드(2.5 g, 99.0% 수율)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.05(br s, 2H), 8.62(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.36-7.32(m, 3H), 4.04-3.84(m, 4H), 3.71-3.68(m, 1H), 3.56-3.53(m, 1H), 3.03(s, 4H), 1.98(t, J = 9.20 Hz, 4H), 1.43(d, J = 6.40 Hz, 3H), 1.33(d, J = 6.80 Hz, 3H), 1.11(d, J = 6.40 Hz, 3H), 0.95(d, J = 6.40 Hz, 3H); LCMS(방법 B): Rt = 0.94분, 442.2(M+H)+.
중간체 4. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드, 하이드로클로라이드
단계 1. tert-부틸 ((3R,6S)-6-((2-(5-(2-(에틸(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트
질소 분위기 하에 건조된 250 mL 2목 환저 플라스크에서, 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드, 비스-토실레이트 염(1.3 g, 1.68 mmol)을 N-메틸-2-피롤리디논(5 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, K2CO3(0.93 g, 6.74 mmol), KI(0.308 g, 1.853 mmol) 및 ((2S,5R)-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(0.649 g, 1.68 mmol)를 25℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 반응물을 70℃에서 17시간 동안 가열하고 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 5% MeOH). 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고 물(100 mL)로 급랭시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 농축하여 조질 생성물(1.2 g)을 수득하였다. 조질 생성물을 100-200 메시 실리카 겔을 사용하고 DCM 중 메탄올로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(Isolera)로 정제하였다(원하는 생성물은 DCM 중 4-5% 메탄올로 용리됨). 원하는 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 ((3R,6S)-6-((2-(5-(2-(에틸(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트(650 mg, 59.7% 수율)를 밝은 갈색 시럽으로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.27-8.26(m, 1H), 7.72-7.67(m, 1H), 7.30-7.23(m, 2H), 7.05-7.02(m, 1H), 6.74(d, J = 8.00 Hz, 1H), 3.85-3.73(m, 6H), 3.43-3.21(m, 4H), 2.95-2.88(m, 1H), 2.28-2.18(m, 6H), 1.84-1.81(m, 1H), 1.65(t, J = 8.00 Hz, 4H), 1.37(s, 9H), 1.26-1.16(m, 4H), 1.01-0.98(m, 7H); LCMS(방법 B): Rt. 1.49분, 641.4(M+H)+.
단계 2. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드, 하이드로클로라이드
질소 분위기 하에 건조된 100 mL 3목 환저 플라스크에서 트리플루오로에탄올(2 mL) 중 tert-부틸 ((3R,6S)-6-((2-(5-(2-(에틸(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트(300 mg, 0.468 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10℃로 냉각시키고 클로로트리메틸실란(153 mg, 1.40 mmol)을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 26℃에서 2.5시간 동안 교반한 다음 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% 메탄올). 출발 물질이 완전히 소모된 후, 반응물을 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 에틸 아세테이트(10 mL)로 교반하고, Buchner 깔때기를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(5 mL)로 세척하였다. 수득된 고체를 진공 하에 건조시켜 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드, 하이드로클로라이드(230 mg, 90.0% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: LCMS(방법 B): Rt = 0.321분, 541.40(M+H)+.
중간체 5. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드, 하이드로클로라이드
단계 1. tert-부틸 ((3R,6S)-6-((2-(5-(2-(디이소프로필카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트
질소 분위기 하에 건조된 100 mL 2목 환저 플라스크에서, 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드, 하이드로클로라이드(2.5 g, 5.23 mmol)를 N-메틸-2-피롤리디논(5 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, K2CO3(2.89 g, 20.92 mmol), KI(0.868 g, 5.23 mmol) 및 ((2S,5R)-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(2.419 g, 6.28 mmol)를 25℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% MeOH) 생성된 반응물을 70℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(500 mL)로 급랭시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 화합물을 100-200 실리카를 사용하고 DCM 중 메탄올로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(Isolera)로 정제하였다(원하는 생성물은 DCM 중 8-9% 메탄올로 용리됨). 필요한 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 ((3R,6S)-6-((2-(5-(2-(디이소프로필카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트(3.5 g, 73.6% 수율)를 밝은 갈색 시럽으로서 수득하였다: LCMS(방법 A): Rt = 2.08분, 655.8(M+H)+.
단계 2. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드, 하이드로클로라이드
질소 분위기 하에 건조된 100 mL 3목 환저 플라스크에서, tert-부틸 ((3R,6S)-6-((2-(5-(2-(디이소프로필카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트(3.5 g, 5.34 mmol)를 2,2,2 트리플루오로에탄올(35 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 10℃로 냉각시키고 TMS-Cl(2.391 mL, 18.71 mmol)을 여기에 첨가하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% 메탄올) 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 화합물을 에틸 아세테이트(50 mL)와 교반하였다. 수득된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트(5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드, 하이드로클로라이드(2.9 g, 75.0% 수율)를 밝은 분홍색 고체로서 수득하였다: LCMS(방법 A): Rt = 1.76분, 555.2(M+H)+.
중간체 6. tert-부틸 2-(5-(4-플루오로-2-(메톡시카르보닐)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
단계 1. 5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘
DMA(2.10 L) 중 2-브로모-4-플루오로페놀(350 g, 1.83 mol, 1.00 eq)의 혼합물에 Cs2CO3(776 g, 2.38 mol, 1.30 eq) 및 5-브로모피리미딘(335 g, 2.11 mol, 1.15 eq)을 25℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 64시간 동안 질소 하에 교반하였다. LCMS_IPC는 대부분의 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 20~25℃로 냉각시켰다. 다수의 반응물(1 x 300 g 및 8 x 350 g)을 합하고 함께 작업하였다. 합한 혼합물을 물(61.4 L)에 붓고 MTBE(18.6 L x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 수산화나트륨 용액(15.4 L, 2 N), 시트르산 용액(15.4 L, 0.50 M) 및 중탄산나트륨 용액(15.4 L, 5%)으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(100-200 메시 실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50/1, 10/1, TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 8/1, Rf(생성물 = 0.3))로 정제하여 5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘(2.00 kg, 4.79 mol, 29.5% 수율, 64.5% 순도)을 황색 오일로서 수득하고, 조질 5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘(1.10 kg)을 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.98(d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.55(s, 2H), 7.80-7.77(m, 1H), 7.44-7.36(m, 2H).
단계 2. 메틸 5-플루오로-2-(피리미딘-5-일옥시)벤조에이트
MeOH(700 mL) 중 5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘(100, 372 mmol, 1.00 eq)의 용액에 TEA(188 g, 1.86 mol, 259 mL, 5.00 eq) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(9.11 g, 11.2 mmol, 0.03 eq)를 N2 하에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고 CO로 3회 퍼지하였다. 혼합물을 CO(40 psi) 하에 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. LCMS_IPC는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 20~25℃로 냉각시켰다. 15개의 반응물(15 x 100 g)을 합하고 Celite® 패드 상에서 여과하여 팔라듐 촉매를 제거하였다. Celite® 패드를 메탄올(200 mL, 200 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(100-200 메시 실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 8/1, TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1, Rf(생성물) = 0.3))로 정제하여 메틸 5-플루오로-2-(피리미딘-5-일옥시)벤조에이트(427 g, 1.54 mol, 43.0% 수율, 89.7% 순도)를 밝은 황색 고체로서 수득하고, 조질 메틸 5-플루오로-2-(피리미딘-5-일옥시)벤조에이트(500 g, 37.3% 수율, 66.5% 순도)를 수득하였다: 1H NMR(400 MHz CDCl3) δ 8.96(s, 1H), 8.39(s, 2H), 7.73(dd, J = 3.6, 8.8 Hz, 1H), 7.33-7.30(m, 1H), 7.13(dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 3.82(s, 3H).
단계 3. 5-(4-플루오로-2-(메톡시카르보닐)페녹시)피리미딘 1-옥사이드
THF(1.90 L) 중 메틸 5-플루오로-2-(피리미딘-5-일옥시)벤조에이트(190 g, 765 mmol, 1.00 eq)의 용액에 UHP(144 g, 1.53 mol, 2.00 eq) 및 TFAA(322 g, 1.53 mol, 213 mL, 2.00 eq)를 N2 하에 0~10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0~10℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS_IPC는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 5% NaHCO3(950 mL)을 첨가하여 반응물을 급랭시켰다. 2개의 반응물(2 x 190 g)을 합하였다. 생성물을 DCM(2 x 1.90 L)으로 추출하였다. 유기 층을 5% NaHCO3(2 x 1.90 L)으로 세척하였다. 유기 층을 5% NaHCO3(2.30 L) 및 1M Na2S2O3 용액(1.90 L)으로 처리하고 15분 동안 20℃에서 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 45℃에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 3개의 반응물(1 x 200 g 및 2 x 190 g)을 합하였다. 조질 생성물을 n-헵탄(8.0 L))으로 마쇄하고 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케익을 n-헵탄(800 mL)으로 세척하고 진공 하에 건조시켜 5-(4-플루오로-2-(메톡시카르보닐)페녹시)피리미딘 1-옥사이드(552 g, 1.89 mol, 80.7% 수율, 90.3% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz DMSO-d 6 ) δ 8.86(s, 1H), 8.44(t, J = 1.60 Hz, 1H), 8.01(d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.74(dd, J = 3.6, 9.2 Hz, 1H), 7.62-7.61(m, 1H), 7.52-7.50(m, 1H), 3.76(s, 3H).
단계 4. 메틸 2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트
EtOAc(2.70 L) 중 5-(4-플루오로-2-(메톡시카르보닐)페녹시)피리미딘 1-옥사이드(268 g, 1.01 mol, 1.00 eq)의 용액에 DIPEA(655 g, 5.07 mol, 883 mL, 5.00 eq)를 N2 하에 -5℃에서 첨가하였다. POCl3(187 g, 1.22 mol, 113 mL, 1.2 eq)을 반응 혼합물에 N2 하에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20~25℃에서 1.5시간 동안 N2 하에 교반하였다. LCMS_IPC는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 진공에서 45℃에서 농축하여 조질 생성물(834 g)을 수득하였다. 다수의 반응물(2 x 9.5 g의 54.0 g 조질 생성물; 1 x 100 g의 300 g 조질 생성물; 1 x 4.00 g의 12.0 g 조질 생성물; 2 x 224 g의 1.30 kg 조질 생성물; 1 x 268 g의 834 g 조질 생성물)을 합하고 함께 정제하였다. 조질 생성물(2.5 kg)을 실리카 패드를 통해 정제하고 실리카 패드를 미리 혼합된 용액(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1)으로 용리하여 생성물(575 g)을 황색 고체로서 수득하였다. 조질 생성물(575 g)을 n-헵탄/에틸 아세테이트(2/1, 3 V)로 마쇄하고 25℃에서 12 시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케익을 n-헵탄/에틸 아세테이트(2/1, 0.2 V)로 세척하고 진공 하에 건조시켜 메틸 2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트(415 g, 1.45 mol, 45.7% 수율, 98.8% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz CDCl3) δ 8.72(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.76(dd, J = 3.20, 8.40 Hz, 1H), 7.34-7.31(m, 1H), 7.15-7.11(m, 1H), 3.82(s, 3H).
단계 5. tert-부틸 2-(5-(4-플루오로-2-(메톡시카르보닐)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
IPA(800 mL) 중 메틸 2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트(80.0 g, 283 mmol, 1.00 eq)의 혼합물에 TEA(85.9 g, 849 mmol, 118 mL, 3.00 eq) 및 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(89.2 g, 340 mmol, 1.20 eq, HCl)를 25℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 질소 하에 교반하였다. HPLC_IPC 및 LCMS_IPC는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고 진공에서 50℃에서 농축하였다. 다수의 반응물(1 x 5.00 g의 10.0 g 조질 생성물; 2 x 20.0 g의 80.0 g 조질 생성물; 2 x 80.0 g의 조질 생성물)을 합하였다. 조질 생성물(410 g)을 n-헵탄(600 mL)으로 마쇄하고 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케익을 n-헵탄(60.0 mL)으로 세척하고 진공 하에 건조시켜 조질 생성물(330 g)을 수득하였다. 조질 생성물(330 g)을 물(3.30 L)로 마쇄하고 25℃에서 12 시간 동안 교반하여 잔류 TEA.HCl을 제거하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케익을 물(300 mL)로 세척하고 진공 하에 건조시켜 조질 생성물(300 g)을 수득하였다. 조질 생성물(300 g)을 디클로로메탄(300 mL)에 용해시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 tert-부틸 2-(5-(4-플루오로-2-(메톡시카르보닐)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(265 g, 558 mmol, 76.9% 수율, 99.5% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz DMSO-d 6 ) δ 8.27(s, 1H), 7.67-7.64(m, 2H), 7.49-7.46(m, 1H), 7.14-7.11(m, 1H), 3.91(s, 4H), 3.79(s, 3H), 3.26(s, 4H), 1.66(t, J = 5.20 Hz, 4H), 1.38(s, 9H).
중간체 7. (2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)((3S,5R)-3,5-디메틸모르폴리노)메탄온, 하이드로클로라이드
단계 1. 리튬 2-((4-(7-(tert-부톡시카르보닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트
250 mL 3목 반응 플라스크에서 MeOH(50 mL) 및 THF(50 mL) 중 tert-부틸 2-(5-(4-플루오로-2-(메톡시카르보닐)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(20 g, 42.3 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물에 물(25 mL) 중 LiOH(1.216 g, 50.8 mmol)의 용액을 25℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 20% MeOH). 에스테르가 완전히 소모된 후, 반응물을 회전 증발기에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 톨루엔(3 x 25 mL)과 공비 혼합하여 물의 흔적을 제거하고, 진공 하에 건조시켜 원하는 리튬 2-((4-(7-(tert-부톡시카르보닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트(19.5 g, 99% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.12(s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.17(dd, J = 3.20, 9.20 Hz, 1H), 7.00-6.97(m, 1H), 6.93-6.89(m, 1H), 4.01-4.00(m, 4H), 3.29(br s, 4H), 1.67(t, J = 5.60 Hz, 4H), 1.40(s, 9H); LCMS(방법 B): Rt = 1.4분, 459.2(M+H)+.
단계 2. tert-부틸 2-(5-(2-((3S,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
질소 분위기 하에 50 mL 3목 반응 플라스크에서 DMF(10 mL) 중 리튬 2-((4-(7-(tert-부톡시카르보닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트(2.5 g, 5.38 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액에, HATU(3.07 g, 8.07 mmol) 및 DIPEA(3.13 g, 24.22 mmol)를 첨가하였다. 그 후에 (3S,5R)-3,5-디메틸모르폴린 하이드로클로라이드(1.224 g, 8.07 mmol)를 25℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 5% MeOH). 18시간 후, 반응물을 물(200 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(3 x 100 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 회전 증발기에서 감압 하에 농축하여 tert-부틸 2-(5-(2-((3S,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(2.9 g, 70.8% 수율)를 황색 고무성 고체로서 수득하였다: LCMS(방법 B): Rt = 1.48분, 556.2(M+H)+.
단계 3. (2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)((3S,5R)-3,5-디메틸모르폴리노)메탄온, 하이드로클로라이드
질소 분위기 하에 50 mL 3목 환저 플라스크에서, tert-부틸 2-(5-(2-((3S,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(2.9 g, 5.22 mmol)를 디옥산(10 mL)에 첨가하였다. 생성된 용액에, 디옥산 중 4M HCl(7.83 mL, 31.3 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 이어서 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% MeOH) 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후, 반응물을 회전 증발기에서 농축 건조시켜 조질 잔류물을 수득하였다. 조질 잔류물을 에틸 아세테이트로 마쇄하였다. 상청액 층을 따라내고 남아있는 고체를 진공 하에 건조시켜 (2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)((3S,5R)-3,5-디메틸모르폴리노)메탄온, 하이드로클로라이드(2.5 g, 64% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다: LCMS(방법 A): Rt = 1.23분, 456.2(M+H)+.
단계 4. tert-부틸 ((3S,6R)-6-((2-(5-(2-((3S,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트
질소 분위기 하에 건조된 50 mL 3목 환저 플라스크에서, (2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)((3S,5R)-3,5-디메틸모르폴리노)메탄온, 하이드로클로라이드(2.5 g, 5.08 mmol), K2CO3(2.81 g, 20.33 mmol) 및 KI(0.844 g, 5.08 mmol)를 NMP(10 mL)에 현탁하였다. 이 현탁액에 ((2S,5R)-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(1.959 g, 5.08 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 이어서 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% MeOH) 반응 혼합물을 75℃에서 18시간 동안 교반하였다. 18시간 후, 반응물을 물(200 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(3 x 100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기에서 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 DCM 중 메탄올로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피(Isolera)로 정제하였다(원하는 생성물은 0 내지 6%로 용리함). 원하는 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 ((3S,6R)-6-((2-(5-(2-((3S,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트(2.0 g, 58.82% 수율)를 황색 고무성 고체로서 수득하였다: LCMS(방법 B): Rt = 1.14분, 669.4(M+H)+.
단계 5. (2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)((3S,5R)-3,5-디메틸모르폴리노)메탄온, 하이드로클로라이드
질소 분위기 하에 50 mL 3목 환저 플라스크에서, tert-부틸 ((3S,6R)-6-((2-(5-(2-((3S,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트(2.5 g, 3.74 mmol)를 2,2,2-트리플루오로에탄올(25 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 TMS-Cl(1.911 mL, 14.95 mmol)을 10℃에서 첨가하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% MeOH) 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후, 반응물을 회전 증발기에서 감압 하에 농축 건조시켜 조질 생성물을 수득하였다. 조질 잔류물을 에틸 아세테이트로 마쇄하였다. 상청액 층을 따라내고 남아있는 고체를 진공 하에 건조시켜 (2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)((3S,5R)-3,5-디메틸모르폴리노)메탄온, 하이드로클로라이드(2.5 g, 92% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다: LCMS(방법 A): Rt = 1.28분, 569.2(M+H)+.
중간체 8. (2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)((3R,5R)-3,5-디메틸모르폴리노)메탄온, 하이드로클로라이드
단계 1.
tert-부틸 2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
질소 분위기 하에 건조된 100 mL 3목 환저 플라스크에서, 리튬 2-((4-(7-(tert-부톡시카르보닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트(4 g, 8.61 mmol), HATU(4.91 g, 12.92 mmol) 및 DIPEA(5.01 g, 38.8 mmol)를 DMF(40 mL)에 첨가하였다. 이 용액에, (3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린 하이드로클로라이드(1.959 g, 12.92 mmol)를 25℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 18시간 후, 반응물을 물(200 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(3 x 100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기에서 감압 하에 농축하여 tert-부틸 2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(4.4 g, 74.5% 수율)를 황색 고무성 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.29(s, 1H), 7.78-7.70(m, 1H), 7.38-7.27(m, 2H), 7.07-7.04(m, 1H), 4.04-3.89(m, 8H), 3.30(br s, 4H), 2.90-2.74(m, 2H), 1.65(t, J = 5.20 Hz, 4H), 1.39(s, 9H), 1.28-1.16(m, 6H); LCMS(방법 B): Rt = 1.59분, 556.3(M+H)+.
단계 2. (2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)((3R,5R)-3,5-디메틸모르폴리노)메탄온, 하이드로클로라이드
질소 분위기 하에 건조된 100 mL 3목 환저 플라스크에서, tert-부틸 2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(4.4 g, 7.92 mmol)를 디옥산(20 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, 염산(디옥산 중 4M, 19.80 mL, 79 mmol)을 25℃에서 천천히 첨가하였다. 이어서 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% MeOH) 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, 반응물을 회전 증발기에서 농축 건조시켰다. 생성된 고무성 고체를 에틸 아세테이트로 2회 마쇄하였다. 상청액 층을 따라내고 수득된 고체를 감압 하에 건조시켜 (2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)((3R,5R)-3,5-디메틸모르폴리노)메탄온, 하이드로클로라이드(3.8 g, 73.6% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다: LCMS(방법 A): Rt = 1.17분, 456.2(M+H)+
단계 3. tert-부틸 ((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트
질소 분위기 하에 50 mL 3목 환저 플라스크에서, (2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)((3R,5R)-3,5-디메틸모르폴리노)메탄온, 하이드로클로라이드(3.8 g, 7.72 mmol), K2CO3(4.27 g, 30.9 mmol) 및 KI(1.282 g, 7.72 mmol)를 NMP(25 mL)에 현탁하였다. 이 현탁액에 ((2S,5R)-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(2.98 g, 7.72 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 이어서 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% MeOH) 반응 혼합물을 75℃에서 18시간 동안 교반하였다. 18시간 후, 반응물을 물(250 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(3 x 150 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 회전 증발기에서 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 DCM 중 메탄올을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피(Isolera)로 정제하였다(원하는 생성물은 DCM 중 0 내지 6% MeOH로 용리됨). 필요한 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 ((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트(4.1 g, 66% 수율)를 황색 고무성 고체로서 수득하였다: LCMS(방법 B): Rt = 1.15분, 669.4(M+1)+.
단계 4. (2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)((3R,5R)-3,5-디메틸모르폴리노)메탄온, 하이드로클로라이드
25 mL 3목 환저 플라스크에서, tert-부틸 ((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트(4 g, 5.98 mmol)를 2,2,2-트리플루오로에탄올(30 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, TMS-Cl(7.64 mL, 59.8 mmol)을 25℃에서 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 1시간 후, 반응물을 회전 증발기에서 농축 건조시켜 감압 하에 조질 잔류물을 수득하였다. 조질 잔류물을 에틸 아세테이트로 마쇄하였다. 상청액 층을 따라내고 남아있는 고체를 진공 하에 건조시켜 (2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)((3R,5R)-3,5-디메틸모르폴리노)메탄온, 하이드로클로라이드(3.1 g, 75% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다: LCMS(방법 A): Rt = 1.28분, 569.3(M+H)+.
중간체 9. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조산
단계 1. 메틸 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트, 하이드로클로라이드
질소 분위기 하에 건조된 500 mL 3목 환저 플라스크에서 2,2,2-트리플로우로에탄올(200 mL) 중 tert-부틸 2-(5-(4-플루오로-2-(메톡시카르보닐)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(25 g, 52.9 mmol)를 채웠다. 이 용액에, TMS-Cl(20.29 mL, 159 mmol)을 10℃에서 적가하였다. 이어서 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% MeOH) 반응 혼합물을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 1시간 후, 용매를 감압 하에 회전 증발기에서 증류 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)와 공동 증류하였다. 수득된 잔류물을 헥산으로 마쇄하여 메틸 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트, 하이드로클로라이드(20.1 g, 93% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.17(br s, 2H), 8.62(s, 1H), 7.78-7.75(m, 1H), 7.70(s, 1H), 7.66-7.62(m, 1H), 7.50-7.47(m, 1H), 4.29-3.84(m, 4H), 3.81(s, 3H), 3.04(s, 4H), 2.02(t, J = 5.20 Hz, 4H); LCMS(방법 A): Rt = 1.33분, 373.1(M+H)+.
단계 2. 메틸 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트
질소 분위기 하에 건조된 250 mL 2목 환저 플라스크에서, 메틸 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트, 하이드로클로라이드(5 g, 12.23 mmol)를 N-메틸-2-피롤리디논(50 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, K2CO3(6.76 g, 48.9 mmol), KI(2.233 g, 13.45 mmol) 및 ((2S,5R)-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(5.66 g, 14.68 mmol)를 25℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% MeOH) 생성된 반응물을 70℃에서 12시간 동안 가열하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(200 mL)로 급랭시키고, 에틸 아세테이트(2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 100-200 실리카 겔을 사용하여 DCM 중 메탄올로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(Isolera)로 정제하였다(원하는 생성물은 DCM 중 4% 메탄올로 용리됨). 원하는 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 메틸 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트(5 g, 59.1% 수율)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.28(s, 1H), 7.67-7.64(m, 2H), 7.50-7.45(m, 1H), 7.12-7.09(m, 1H), 6.74(d, J = 7.60 Hz, 1H), 3.86-3.73(m, 8H), 3.31-3.28(m, 2H), 2.93-2.88(m, 1H), 2.33-2.27(m, 3H), 2.20-2.16(m, 3H), 1.87-1.81(m, 1H), 1.68-1.64(m, 5H), 1.37(s, 9H), 1.33-1.22(m, 2H); LCMS(방법 B): Rt = 1.10분, 586.4(M+H)+.
단계 3. 메틸 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트, 하이드로클로라이드
질소 분위기 하에 건조된 500 mL 3목 환저 플라스크에서 2,2,2-트리플로우로 에탄올(50 mL) 중 메틸 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트(5 g, 8.54 mmol)를 채웠다. 이 용액에, TMS-Cl(3.27 mL, 25.6 mmol)을 10℃에서 적가하였다. 이어서 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% MeOH) 반응물을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 1시간 후, 용매를 감압 하에 회전 증발기에서 증류 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)와 공동 증류하였다. 수득된 잔류물을 헥산으로 마쇄하고 건조시켜 메틸 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트, 하이드로클로라이드(4.2 g, 76% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: LCMS(방법 A): Rt = 1.290분, 486.2(M+H)+.
단계 4. 메틸 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트
질소 분위기 하에 건조된 25 mL 3목 환저 플라스크에서, 메틸 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트, 하이드로클로라이드(4.2 g, 8.65 mmol)를 CH2Cl2(50 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에, TEA(12.16 mL, 86 mmol)를 첨가하고 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후에 에탄술포닐 클로라이드(4.12 mL, 43.2 mmol)를 천천히 첨가하고 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% 메탄올) 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 16시간 후, 반응물을 물(10 mL)로 급랭시키고 DCM(2 x 15 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 aq. NaHCO3(2 x 10 mL) 및 염수(2 x 10 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 100-200 실리카를 사용하고 DCM 중 메탄올로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(Isolera)로 정제하였다(원하는 생성물은 DCM 중 5% 메탄올로 용리됨). 순수한 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 메틸 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트(3.8 g, 64.6% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.28(s, 1H), 7.67-7.64(m, 2H), 7.49-7.47(m, 1H), 7.11-7.09(m, 2H), 3.86-3.80(m, 7H), 3.09-2.98(m, 6H), 2.29-2.21(m, 5H), 1.95-1.93(m, 1H), 1.74-1.69(m, 5H), 1.43-1.24(m, 3H), 1.18(t, J = 7.20 Hz, 3H); LCMS(방법 B): Rt = 0.889분, 578.3(M+H)+.
단계 5. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조산
질소 분위기 하에 건조된 250 mL 3목 환저 플라스크에서, 메틸 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트(3.8 g, 6.58 mmol)를 THF(20 mL), MeOH(16.00 mL) 및 H2O(4 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액에, LiOH(0.315 g, 13.16 mmol)를 25℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 16시간 후, 용매를 회전 증발기에서 감압 하에 증류 제거하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 잔류물을 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)와 공동 증류하여 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조산(3.5 g, 92% 수율)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.12(s, 1H), 7.35(s, 1H), 7.21(dd, J = 3.20, 8.80 Hz, 1H), 7.04-6.99(m, 1H), 6.93-6.90(m, 1H), 3.99-3.88(m, 4H), 3.66(d, J = 5.20 Hz, 1H), 3.26-3.17(m, 3H), 2.85(d, J = 6.40 Hz, 2H), 2.57-2.51(m, 2H), 2.36-2.26(m, 5H), 1.82-1.79(m, 1H), 1.71-1.58(m, 5H), 1.24-0.14(m, 3H), 1.06(t, J = 2.40 Hz, 3H); LCMS(방법 A): Rt = 1.05분, 564.2(M+H)+.
중간체 10. 리튬 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트
100 mL 3목 환저 플라스크에서 메틸 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트(4.0 g, 6.83 mmol)를 THF(28 mL), MeOH(8 mL), 및 물(4 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물에 LiOH(0.196 g, 8.20 mmol)를 25℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 용매를 회전 증발기에서 완전히 증발시켜 조질 덩어리를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)와 공동 증류하여 리튬 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트(3.8 g, 87%)를 황색 고체로서 수득하였다): LCMS: (방법 C) Rt. 1.354분, 572.4(M+H)+. 조질 생성물을 임의의 추가 정제 없이 사용하였다
중간체 11. 리튬 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(사이클로프로판술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트
단계 1. 메틸 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트, 하이드로클로라이드
질소 분위기 하에 건조된 100 mL 단일목 환저 플라스크에서, 메틸 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트(1.49 g, 2.188 mmol)를 트리플루오로에탄올(8 mL)에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 TMS-Cl(1.11 mL, 8.75 mmol)을 여기에 첨가하였다. 이어서 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(디클로로메탄 중 10% 메탄올) 반응물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 회전 증발기에서 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 에틸 아세테이트와 공동 증류하여 메틸 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트, 하이드로클로라이드(1.5 g, 1.695 mmol, 77% 수율)를 밝은 갈색 반고체로서 수득하였다: LCMS(방법 C): Rt = 1.462분, m/z: 486.2(M+H)+. 이를 추가 정제 없이 그대로 다음 단계에 이용하였다.
단계 2. 메틸 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(사이클로프로판술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트
질소 분위기 하에 건조된 100 mL 3목 환저 플라스크에서, 메틸 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트, 하이드로클로라이드(1.5 g, 2.87 mmol))를 DCM(30 mL)에 용해시키고 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(4.01 mL, 28.7 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 이 후에, 사이클로프로판술포닐 클로라이드(0.585 mL, 5.75 mmol)를 첨가한 다음 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(디클로로메탄 중 10% 메탄올) 반응물을 26℃에서 16시간 동안 교반하였다. 16시간 후, 반응물을 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 메틸 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(사이클로프로판술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트(0.06 g, 0.097 mmol, 3.36% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: LCMS(방법 C): Rt = 1.685분, m/z: 590.4(M+H)+.
단계 3. 리튬 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(사이클로프로판술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트
질소 분위기 하에 건조된 25 mL 2목 환저 플라스크에서, 메틸 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(사이클로프로판술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트(0.06 g, 0.102 mmol)를 THF(2.67 mL), 메탄올(2 mL) 및 물(0.667 mL)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물에, 수산화리튬(9.75 mg, 0.407 mmol)을 25℃에서 질소 분위기 하에 교반하고 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 회전 증발기(욕 온도 45℃)에서 농축하여 조질 리튬 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(사이클로프로판술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트(0.066 g, 0.107 mmol, 105% 수율)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다: LCMS(방법 C): Rt = 1.33분, m/z: 576.5(M+H)+. 이를 정제 없이 그대로 다음 단계에 이용하였다.
중간체 12. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드, 하이드로클로라이드
단계 1. tert-부틸 ((3R,6S)-6-((2-(5-(4-플루오로-2-(이소프로필(2-메톡시에틸)카르바모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트
질소 분위기 하에 건조된 50 mL 2목 환저 플라스크에서, 리튬 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트(1.0 g, 1.749 mmol)를 DMF(10 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, TEA(0.975 mL, 7.00 mmol), HATU(0.998 g, 2.62 mmol) 및 N-(2-메톡시에틸)프로판-2-아민(0.246 g, 2.099 mmol)을 25℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(디클로로메탄 중 10% 메탄올) 반응물을 25℃에서 19시간 동안 교반하였다. 19시간 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 급랭시키고 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 감압 하에 농축하여 조질 tert-부틸 ((3R,6S)-6-((2-(5-(4-플루오로-2-(이소프로필(2-메톡시에틸)카르바모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트(1.1 g, 1.185 mmol, 67.8% 수율)를 기름진 덩어리로서 수득하였다: LCMS(방법 C): Rt = 2.085분, m/z: 671.2(M+H)+. 이를 추가 정제 없이 그대로 다음 단계에 이용하였다.
단계 2. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드, 하이드로클로라이드
질소 분위기 하에 건조된 50 mL 2목 환저 플라스크에서, tert-부틸 ((3R,6S)-6-((2-(5-(4-플루오로-2-(이소프로필(2-메톡시에틸)카르바모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트(1.1 g, 1.640 mmol)를 2,2,2 트리플루오로에탄올(10 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고 TMS-Cl(0.734 mL, 5.74 mmol)을 여기에 첨가하였다. 이어서 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(디클로로메탄 중 10% 메탄올) 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, 반응물을 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 15 mL)와 공동 증류하여 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드, 하이드로클로라이드(0.98 g, 1.437 mmol, 88% 수율)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다: LCMS(방법 B): Rt = 0.291분, m/z: 571.4(M+H)+. 이를 추가 정제 없이 그대로 다음 단계에 이용하였다.
중간체 13. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-사이클로프로필-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드, 하이드로클로라이드
단계 1. tert-부틸 2-(5-(2-(사이클로프로필(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
질소 분위기 하에 건조된 100 mL 2목 환저 플라스크에서 리튬 2-((4-(7-(tert-부톡시카르보닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조산(2.5 g, 5.45 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(25 mL)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물에 N-이소프로필사이클로프로판아민(0.649 g, 6.54 mmol), HATU(3.11 g, 8.18 mmol) 및 TEA(3.04 mL, 21.81 mmol)를 25℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 반응물을 25℃에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물(250 mL)로 급랭시키고 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 농축하였다. 조질 tert-부틸 2-(5-(2-(사이클로프로필(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(2.65 g, 86%)를 황색 오일로서 수득하였다: LCMS: (방법 C) 540.6(M+1), Rt. 2.016분, 95.32%(최대). 이 조질 물질을 추가 정제하지 않았고 그대로 다음 반응에 이용하였다.
단계 2. 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-사이클로프로필-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드, 하이드로클로라이드
질소 분위기 하에 건조된 100 mL 2목 환저 플라스크를 2,2,2-트리플로우로에탄올(26 mL) 중 tert-부틸 2-(5-(2-(사이클로프로필(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(2.6 g, 4.82 mmol)로 채웠다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고 TMS-Cl(2.155 mL, 16.86 mmol)을 첨가하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(이동상: DCM 중 10% MeOH) 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기에서 감압 하에 증류시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL), 이어서 헥산 세척액과 공동 증류하여 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-사이클로프로필-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드, 하이드로클로라이드(2.2 g, 83.0%)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다: LCMS: (방법 C) 440.3(M+1), Rt. 1.345분, 86.42%(최대).
단계 3. tert-부틸 ((3R,6S)-6-((2-(5-(2-(사이클로프로필(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트
질소 분위기 하에 건조된 100 mL 2목 환저 플라스크에서, 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-사이클로프로필-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드, 하이드로클로라이드(2.1 g, 4.41 mmol)를 N-메틸-2-피롤리디논(20 mL)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물에 K2CO3(2.439 g, 17.65 mmol), KI(0.806 g, 4.85 mmol) 및 ((2S,5R)-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(2.041 g, 5.29 mmol)를 25℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% MeOH) 생성된 덩어리를 70℃에서 10시간 동안 가열하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고 물(500 mL)로 급랭시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 화합물을 100-200 실리카 겔을 사용하고 DCM 중 메탄올로 용리하는 (Isolera) 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(원하는 생성물은 DCM 중 5% 메탄올로 용리됨). tert-부틸 ((3R,6S)-6-((2-(5-(2-(사이클로프로필(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트(2.1 g, 58.5%)를 황색 시럽으로서 수득하였다: LCMS: (방법 C) 653.7(M+1), Rt. 1.717분, 80.26%(최대).
단계 4. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-사이클로프로필-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드, 하이드로클로라이드
질소 분위기 하에 건조된 25 mL 2목 환저 플라스크를 2,2,2-트리플로우로에탄올(20 mL) 중 tert-부틸 ((3R,6S)-6-((2-(5-(2-(사이클로프로필(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트(2.0 g, 3.06 mmol)로 채웠다. TMS-Cl(1.371 ml, 10.72 mmol)을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(이동상: DCM 중 10% MeOH). 용매를 회전 증발기에서 감압 하에 증류시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL), 이어서 헥산 세척액과 공동 증류하여 ((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-사이클로프로필-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드, 하이드로클로라이드(1.9 g, 90% 수율)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다: LCMS: (방법 C) 553.3(M+1), Rt. 1.450분, 85.59%(최대).
중간체 14. 3-(이소프로필아미노)프로판니트릴
질소 분위기 하에 건조된 50 mL 3목 환저 플라스크에서, 프로판-2-아민(2.65 g, 44.8 mmol) 및 K2CO3(6.19 g, 44.8 mmol)을 DMF(10 mL)에서 합하였다. 3-브로모프로판니트릴(2.0 g, 14.93 mmol)을 25℃에서 현탁액에 천천히 첨가하고, 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(1:1 에틸 아세테이트/석유 에테르) 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 18시간 후, 반응물을 물(100 mL)로 급랭시키고 에틸 아세테이트(3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(2 x 100 mL) 및 염수(100 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 회전 증발기에서 감압 하에 농축하여 3-(이소프로필아미노)프로판니트릴(820 mg, 49% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 3.00-2.83(m, 3H), 2.53(t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.09(d, J = 6.3 Hz, 6H). 이를 추가 정제 없이 그대로 다음 단계에 이용하였다.
중간체 15. 3,3-디플루오로-N-이소프로필사이클로부탄-1-아민
질소 분위기 하에 건조된 50 mL 2목 환저 플라스크에서, 3,3-디플루오로사이클로부탄-1-아민 하이드로클로라이드(500 mg, 2.69 mmol)를 메탄올(10 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, 아세톤(680 mg, 11.70 mmol) 및 아세트산(0.172 mL, 2.93 mmol)을 25℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 후에, 나트륨 시아노보로하이드리드(460 mg, 7.31 mmol) 및 분자체 4 Å(420 mg, 2.93 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 celite® 상에서 여과하고 디클로로메탄으로 세척하였다. 합한 여과액을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 45℃)에서 감압 하에 농축하여 조질 3,3-디플루오로-N-이소프로필사이클로부탄-1-아민(500 mg, 92% 수율)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.66-3.44(m, 1H), 3.16-2.96(m, 1H), 2.96-2.78(m, 2H), 2.66-2.54(m, 2H), 1.10(br d, J = 6.1 Hz, 6H). 이를 추가 정제 없이 그대로 다음 단계에 이용하였다.
중간체 16. (1s,3s)-3-(이소프로필아미노)사이클로부탄-1-올
질소 분위기 하에 건조된 50 mL 2목 환저 플라스크에서, (1s,3s)-3-아미노 사이클로부탄-1-올 하이드로클로라이드(0.25 g, 2.023 mmol)를 메탄올(10 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, 아세톤(0.599 mL, 8.09 mmol) 및 아세트산(0.121 g, 2.023 mmol)을 25℃에서 질소 분위기 하에 첨가한 다음 반응 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 10분 후에, 나트륨 시아노보로하이드리드(0.318 g, 5.06 mmol) 및 분자체 4 Å(0.25 g)를 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한 다음 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 회전 증발기에서 감압 하에 농축하여 조질 잔류물을 수득하였다. 에틸 아세테이트 잔류물에 첨가하고, 5분 동안 교반하고, celite®를 통해 여과하고, 필터 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여과액을 회전 증발기에서(욕 온도 40℃) 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 prep-HLPC(ELSD)로 정제하여 (1s,3s)-3-(이소프로필아미노)사이클로부탄-1-올(0.198 g, 1.532 mmol, 76% 수율)을 무색 고무성 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 5.37-4.86(m, 1H), 3.80(q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.01-2.79(m, 2H), 2.49-2.44(m, 2H), 1.66(dq, J = 2.8, 8.4 Hz, 2H), 1.02(d, J = 6.4 Hz, 6H); LCMS(방법 C): Rt = 0.4분, m/z: 130.2(M+H)+.
중간체 17. (S)-N-이소프로필테트라하이드로푸란-3-아민
질소 분위기 하에 건조된 50 mL 2목 환저 플라스크에서, (S)-테트라하이드로푸란-3-아민(0.25 g, 2.87 mmol)을 MeOH(5 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 아세톤(0.421 mL, 5.74 mmol) 및 AcOH(0.172 g, 2.87 mmol)을 25℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반한 다음 NaCNBH4(0.451 g, 7.17 mmol) 및 분자체 4A(0.1 g, 5.61 mmol)를 첨가하였다. 이어서 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% MeOH) 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 Celite® 베드 상에서 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 45℃)에서 감압 하에 농축하여 (S)-N-이소프로필테트라하이드로푸란-3-아민(0.21 g, 56.6% 수율)을 회백색 반고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.76-3.71(m, 2H), 3.65-3.60(m, 1H), 3.38-3.25(m, 2H), 2.76-2.71(m, 1H), 1.99-1.94(m, 1H), 1.60-1.57(m, 1H), 0.99-0.95(m, 6H).
중간체 18. (R)-N-이소프로필테트라하이드로푸란-3-아민
질소 분위기 하에 건조된 50 mL 2목 환저 플라스크에서, (R)-테트라하이드로푸란-3-아민(0.5 g, 5.74 mmol)을 메탄올(10 mL)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물에 아세톤(1.587 ml, 22.96 mmol) 및 AcOH(0.034 mL, 5.74 mmol)을 25℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반한 다음 NaCNBH4(1.058 g, 16.84 mmol) 및 분자체 4 Å(2.5 g, 5.61 mmol)를 첨가하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% MeOH) 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 Celite® 베드 상에서 여과하고 DCM으로 세척하였다. 여과액을 물로 희석하고 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 회전 증발기(욕 온도 45℃)에서 감압 하에 농축하여 조질 생성물, (R)-N-이소프로필테트라하이드로푸란-3-아민(2.65 g, 80%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.69-3.79(m, 2 H) 3.58-3.68(m, 1 H) 3.32-3.45(m, 3 H) 2.71-2.83(m, 1 H) 1.92-2.04(m, 1 H) 1.54-1.65(m, 1 H) 0.91-1.04(m, 6 H).
중간체 19. 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드 하이드로클로라이드 및 중간체 20: 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드 하이드로클로라이드
단계 1. tert-부틸-2-(5-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카르바모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
질소 분위기 하에 건조된 250 mL 2목 환저 플라스크에, DMF(50 mL) 중 리튬 2-((4-(7-(tert-부톡시카르보닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트(5 g, 10.77 mmol)를 첨가한 후, DIPEA(6.72 mL, 37.7 mmol), HATU(4.91 g, 12.92 mmol) 및 N-메틸프로판-2-아민(1.181 g, 16.15 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% MeOH) 생성된 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)로 급랭시키고 EtOAc(2 x150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 용리액으로서 DCM 중 0-10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-(5-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카르바모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(3.21 g, 55.4% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 - 8.23(m, 1H), 7.80 - 7.66(m, 1H), 7.33 - 7.21(m, 2H), 7.11 - 6.98(m, 1H), 3.94 - 3.78(m, 5H), 3.31 - 3.20(m, 3H), 3.27 - 3.26(m, 4H), 1.73 - 1.54(m, 4H), 1.39(d, J = 1.00 Hz, 9H), 1.14 - 1.00(m, 6H); LCMS(방법 B): Rt 1.811분, m/z: 514.3 [M+H]+, 95.46%.
단계 2. 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틀벤즈아미드 하이드로클로라이드
(중간체 19)
질소 분위기 하에 건조된 100 mL 2목 환저 플라스크에서, tert-부틸 2-(5-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카르바모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5] 노난-7-카르복실레이트(3.28 g, 6.39 mmol)를 2,2,2-트리플루오로에탄올(30 mL)에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, TMSCl(2.041 mL, 15.97 mmol)을 0℃에서 첨가하고 생성된 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 회전 증발기에서 농축하여 조질 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드 하이드로클로라이드(2.61 g, 90% 수율)를 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 B): Rt 0.945분, m/z: 414.4 [M+H]+, 99.16%.
단계 3. tert-부틸 ((3R,6S)-6-((2-(5-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카르바모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트
질소 분위기 하에 건조된 250 mL 2목 환저 플라스크에서, 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드 하이드로클로라이드(1 g, 2.222 mmol)를 ACN(20 mL)에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에 K2CO3(1.321 g, 9.56 mmol), KI(0.406 g, 2.445 mmol) 및 ((2S,5R)-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸4-메틸벤젠술포네이트(1.028 g, 2.67 mmol)를 RT에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 반응물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 16시간 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 급랭시키고 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기에서 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 DCM 중 0-15% MeOH를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 ((3R,6S)-6-((2-(5-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카르바모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트(900 mg, 63.3% 수율)를 고무성 액체로서 수득하였다. LCMS(방법 B): Rt 1.608분, m/z: 627.6 [M+H]+, 97.96%.
단계 4. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드 하이드로클로라이드
(중간체 20)
질소 분위기 하에 건조된 100 mL 2목 환저 플라스크에서, tert-부틸 ((3R,6S)-6-((2-(5-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카르바모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트(900 mg, 1.436 mmol)를 2,2,2-트리플루오로에탄올(5 mL)에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, TMSCl(0.918 mL, 7.18 mmol))을 0℃에서 첨가하고, 생성된 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 회전 증발기에서 농축하여 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일) 피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드 하이드로클로라이드(795 mg, 97% 수율)를 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 B): Rt 1.327분, m/z: 527.4 [M+H]+, 98.60%.
중간체 21. 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드 및 중간체 22: 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
단계 1. tert-부틸 2-(5-(2-((2,2-디플루오로에틸)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
질소 분위기 하에 건조된 50 mL 2목 환저 플라스크에서, 리튬 2-((4-(7-(tert-부톡시카르보닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로 벤조에이트(6.0 g, 12.92 mmol)를 DMF(60 mL)에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, DIPEA(11.93 mL, 64.6 mmol), HATU(7.37 g, 19.38 mmol) 및 N-(2,2-디플루오로에틸)프로판-2-아민 하이드로클로라이드(2.268 g, 14.21 mmol)를 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 22시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(헥산 중 70% EtOAc). 22시간 후, 반응물을 물(100 mL)로 급랭시키고 EtOAc(200 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액(2 x 100 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 헥산 중 70-80% EtOAc로 용리하여 Biotage-isolera one으로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축하여 tert-부틸 2-(5-(2-((2,2-디플루오로에틸)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로 페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(5.0 g, 64.2% 수율)를 액체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 - 8.23(m, 1H), 7.81 - 7.69(m, 1H), 7.35(dd, J = 8.25, 3.13 Hz, 1H), 7.32 - 7.26(m, 1H), 7.03(dd, J = 9.07, 4.32 Hz, 1H), 6.37 - 6.01(m, 1H), 3.94 - 3.65(m, 7H), 3.29 - 3.20(m, 4H), 1.71 - 1.56(m, 4H), 1.39(s, 9 H), 0.93 - 1.16(m, 6H); LCMS(방법 E): Rt 2.155분, m/z: 564.6 [M+H]+, 93.48%.
단계 2. 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드
(중간체 21)
질소 분위기 하에 건조된 100 mL 3목 반응 플라스크에서, tert-부틸 2-(5-(2-((2,2-디플루오로에틸)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(5.0 g, 8.87 mmol)를 2,2,2 트리플루오로에탄올(50 mL)에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, TMSCl(4.54 mL, 35.5 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 생성된 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 1시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 EtOAc(30 mL)로 마쇄하여 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드(4.5 g, 100% 수율)를 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 E): Rt 1.546분, m/z: 464.1 [M+H]+, 98.50%.
중간체 23. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드
단계 1. tert-부틸 ((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((2,2-디플루오로에틸)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시) 피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트
질소 분위기 하에 건조된 250 mL 2목 환저 플라스크에, 리튬 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트(4 g, 6.93 mmol)를 DMF(40 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, DIPEA(6.05 mL, 34.6 mmol), HATU(3.16 g, 8.31 mmol) 및 N-(2,2-디플루오로에틸)프로판-2-아민 하이드로클로라이드(1.437 g, 9.00 mmol)를 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 생성된 반응물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 급랭시키고 EtOAc(2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기에서 농축하여 조질 생성물(5.1 g, LCMS-77%)을 액체로서 수득하였다. 조질 생성물을 용리액으로서 DCM 중 0-10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 ((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((2,2-디플루오로에틸)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트(2.0863 g, 39.1% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 - 8.33(m, 1H), 7.72 - 7.79(m, 1H), 7.35(dd, J = 8.13, 3.13 Hz, 1H), 7.24 - 7.32(m, 1H), 7.03(dd, J = 9.07, 4.32 Hz, 1H), 6.76(br d, J = 7.63 Hz, 1H), 5.99 - 6.39(m, 1H), 3.65 - 3.94(m, 8H), 3.17(d, J = 3.00 Hz, 2H), 2.96 - 2.91(m, 1H), 2.29 - 2.47(m, 4H), 1.60 - 1.90(m, 7H), 1.34 - 1.41(m, 9H), 1.19 - 1.34(m, 3H), 0.96 - 1.17(m, 6H); LCMS(방법 C): Rt 1.879분, m/z: 677.2 [M+H]+, 88.16%.
단계 2. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드
(중간체 23)
2,2,2-트리플루오로에탄올(15 mL) 중 tert-부틸 ((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((2,2-디플루오로에틸)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트(2 g, 2.96 mmol)의 교반된 용액에 TMSCl(1.133 ml, 8.87 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 SM의 완전한 소모를 나타내었다. 용매를 감압 하에 농축하고 EtOAc와 공동 증류하여 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드(2.081 g, 102% 수율)를 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 C): Rt 1.519분, m/z: 577.2 [M+H]+, 88.73%.
중간체 24. 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드
단계 1. 5-플루오로-N-이소프로필-2-(피리미딘-5-일옥시)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드
질소 분위기 하에 건조된 100 mL 2목 환저 플라스크에, 5-플루오로-2-(피리미딘-5-일옥시)벤조산(2.2 g, 9.39 mmol)을 THF(20 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판-2-아민 하이드로클로라이드(1.668 g, 9.39 mmol), 프로판포스폰산 무수물(8.97 g, 14.09 mmol, DMF 중 50%) 및 DIPEA(5.06 mL, 28.2 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 16시간 후, 반응 혼합물을 냉수(100 mL)로 급랭시키고 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 4 g 조질 생성물을 갈색 검으로서 수득하였다. 조질 생성물을 230-400 메시 실리카-겔을 사용하여 Biotage-isolera one으로 정제하였다. 원하는 생성물은 DCM 중 3% MeOH로 용리하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 5-플루오로-N-이소프로필-2-(피리미딘-5-일옥시)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드(2.2 g, 5.86 mmol, 62.4% 수율)를 갈색 검으로서 수득하였다. LCMS(방법 B): Rt 1.80분, m/z: 358.0 [M+H]+, 52.87%.
단계 2. 5-(4-플루오로-2-(이소프로필(2,2,2-트리플루오로에틸) 카르바모일)페녹시) 피리미딘 1-옥사이드
건조된 100 mL 2목 환저 플라스크에, 5-플루오로-N-이소프로필-2-(피리미딘-5-일옥시) N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드(2 g, 5.60 mmol)를 THF(3 mL) 중에 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에, 우레아 과산화수소(1.053 g, 11.19 mmol) 및 TFAA(2.398 g, 11.42 mmol)를 첨가하였다. 이어서 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(EtOAc 중 100%) 반응 혼합물을 0℃ 내지 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 sat. 중탄산암모늄(50 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 5-(4-플루오로-2-(이소프로필(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)페녹시)피리미딘 1-옥사이드(2.5 g, 4.32 mmol, 77% 수율)를 액체로서 수득하였다. LCMS(방법 B): Rt 1.65분, m/z: 372.2 [M-H]-, 66.62%.
단계 3. 2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드
질소 분위기 하에 건조된 100 mL 2목 환저 플라스크에, 5-(4-플루오로-2-(이소프로필(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)페녹시)피리미딘 1-옥사이드(2.5 g, 6.70 mmol)를 EtOAc(20 mL) 중에 첨가하고, 용액을 -15℃로 냉각시켰다. 이 용액에, DIPEA(6.18 mL, 33.5 mmol) 및 POCl3(2.054 g, 13.39 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT를 획득하게 하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(헥산 중 50% EtOAc). 16시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 4 g의 조질 화합물을 갈색 검으로서 수득하였다. 조질 화합물을 230-400 메시 실리카-겔을 사용하여 Biotage-isolera one으로 정제하였다. 원하는 생성물을 헥산 중 50% EtOAc로 용리하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드(1.3 g, 2.65 mmol, 39.6% 수율)를 액체로서 수득하였다. LCMS(방법 B): Rt 2.02분, m/z: 392.0 [M+H]+, 79.94%.
단계 4. tert-부틸 2-(5-(4-플루오로-2-(이소프로필(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
질소 분위기 하에 건조된 100 mL 단일목 환저 플라스크에, 2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드(1.3 g, 3.32 mmol) 및 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 하이드로클로라이드(1.134 g, 4.31 mmol)를 2-프로판올(20 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, DIPEA(1.739 mL, 9.96 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(100% EtOAc). 3시간 후, 반응 혼합물을 회전 증발기에서 농축하여 2.6 g의 조질 생성물을 갈색 검으로서 수득하였다. 조질 생성물을 230-400 메시 실리카 겔을 사용하여 Biotage-isolera one으로 정제하였다. 원하는 생성물을 헥산 중 60% EtOAc으로 용리하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 tert-부틸 2-(5-(4-플루오로-2-(이소프로필(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5] 노난-7-카르복실레이트(1.3 g, 62.0% 수율)를 고무성 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 B): Rt 1.851분, m/z: 582.2 [M+H]+, 92.04%.
단계 5. 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드
(중간체 24)
질소 분위기 하에 건조된 100 mL 환저 플라스크에, tert-부틸 2-(5-(4-플루오로-2-(이소프로필(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(1.3 g, 2.235 mmol)를 2,2,2-트리플루오로에탄올(5 mL) 중에 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, TMSCl(1.143 ml, 8.94 mmol)을 첨가하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% MeOH) 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 회전 증발기에서 농축하여 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드(1.1 g, 1.950 mmol, 87% 수율)를 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 B): Rt 0.860분, 482.2 [M+H]+ , 91.8%.
단계 6. 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드
(중간체 22)
조질 중간체 24(4 g)를 sat. 중탄산암모늄(200 mL)으로 염기성화하고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조질 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드(3.1 g, 5.71 mmol, 72.1% 수율)를 액체로서 수득하였다. LCMS(방법 B): Rt 0.99분, 482.2 [M+H]+ , 88.62%.
중간체 25. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드
단계 1. tert-부틸 ((3R,6S)-6-((2-(5-(4-플루오로-2-(이소프로필(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트
질소 분위기 하에 건조된 100 mL 2목 환저 플라스크에, 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드(900 mg, 1.738 mmol) 및 ((2S,5R)-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸-4-메틸벤젠술포네이트(737 mg, 1.911 mmol)를 RT에서 NMP(10 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, K2CO3(720 mg, 5.21 mmol) 및 KI(346 mg, 2.085 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 5% MeOH). 16시간 후, 반응 혼합물을 냉수(50 mL)로 급랭시키고 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 2.5 g의 조질 화합물을 갈색 검으로서 수득하였다. 조질 화합물을 230-400 메시 실리카 겔을 사용하여 Biotage-isolera one으로 정제하였다. 원하는 생성물을 DCM 중 3% MeOH으로 용리하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 tert-부틸 ((3R,6S)-6-((2-(5-(4-플루오로-2-(이소프로필(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트(1.2 g, 0.858 mmol, 49.4% 수율)를 점성 액체로서 수득하였다. LCMS(방법 B): Rt 1.47분, m/z: 695.2 [M+H]+, 49.66%.
단계 2. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(2,2,2 트리플루오로에틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드
(중간체 25)
질소 분위기 하에 건조된 100 mL 환저 플라스크에, tert-부틸 ((3R,6S)-6-((2-(5-(4-플루오로-2-(이소프로필(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트(1.2 g, 1.727 mmol)를 2,2,2-트리플루오로에탄올(10 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에 TMSCl(0.883 ml, 6.91 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(10% MeOH/DCM). 2시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드(1 g, 1.244 mmol, 72.0% 수율)를 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 B): Rt 1.03분, m/z: 595.2 [M+H]+, 78.53%.
중간체 26. 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드
단계 1. tert-부틸 2-(5-(2-((3,3-디플루오로사이클로부틸)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
질소 분위기 하에 건조된 250 mL 환저 플라스크에, 리튬 2-((4-(7-(tert-부톡시카르보닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트(2 g, 4.31 mmol)를 DMF(15 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, HATU(1.965 g, 5.17 mmol), 3,3-디플루오로-N-이소프로필사이클로부탄-1-아민(1.927 g, 12.92 mmol) 및 Et3N(3.00 ml, 21.53 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(100% EtOAc). 반응 혼합물을 물(40 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 화합물을 230-400 메시 실리카-겔을 사용하여 Biotage-isolera one으로 정제하였다. 원하는 생성물을 DCM 중 5% MeOH로 용리하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 순수한 tert-부틸 2-(5-(2-((3,3-디플루오로사이클로부틸)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(1.82 g, 2.137 mmol, 49.6% 수율)를 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 C): Rt 2.11분, m/z: 590.8 [M+H]+, 66.63%.
단계 2. 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드
(중간체 26)
질소 분위기 하에 건조된 50 mL 3목 환저 플라스크에, tert-부틸 2-(5-(2-((3,3-디플루오로사이클로부틸)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(1.93 g, 3.27 mmol)를 첨가하고 2,2,2-트리플루오로에탄올(15 mL)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고 TMSCl(1.039 mL, 8.18 mmol)을 첨가하고, 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고 이를 EtOAc(2 x 20 mL)와 공동 증류하여 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드(1.66 g, 2.56 mmol, 78% 수율)를 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 C): Rt 1.57분, m/z: 490.3 [M+H]+, 48.13%.
중간체 27. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(3,3-디플루오로사이클로부틸) -5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드
단계 1. tert-부틸 ((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3,3-디플루오로사이클로부틸)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트
질소 분위기 하에 건조된 250 mL 단일목 환저 플라스크에, 리튬 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트(5 g, 8.66 mmol)를 첨가하고 DMF(60 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, Et3N(6.03 mL, 43.3 mmol) 및 HATU(4.94 g, 12.99 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 용액을 10분 동안 교반한 다음, 3,3-디플루오로-N-이소프로필사이클로부탄-1-아민(4.52 g, 30.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 반응 혼합물을 물(100 mL)로 급랭시키고 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액(100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 조질 화합물을 230-400 메시 실리카-겔을 사용하여 Biotage-isolera one으로 정제하였다. 원하는 생성물을 DCM 중 5% MeOH로 용리하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 tert-부틸 ((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3,3-디플루오로사이클로부틸)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트(5.1 g, 5.95 mmol, 68.8% 수율)를 점성 액체로서 수득하였다. LCMS(방법 A): Rt 2.25분, m/z: 703.5 [M+H]+, 82.07%.
단계 2. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드
(중간체 27)
질소 분위기 하에 건조된 250 mL 단일목 환저 플라스크에, tert-부틸 ((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3,3-디플루오로사이클로부틸)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로 [3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트(5 g, 7.11 mmol)를 2,2,2-트리플루오로에탄올(50 mL) 중에 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, TMSCl(2.319 g, 21.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% MeOH) 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발기에서 농축하여 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드(5.3 g, 5.64 mmol, 79% 수율)를 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 A): Rt 1.61분, m/z: 603.3 [M+H]+, 67.99%.
중간체 28. (R)-2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드 및
중간체 29: 2-((4-(7-(((2R,5S)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드
단계 1. (R)-5-플루오로-N-이소프로필-2-(피리미딘-5-일옥시)-N-(테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드
질소 분위기 하에 건조된 1000 mL 2목 환저 플라스크에, 5-플루오로-2-(피리미딘-5-일옥시)벤조산(25.0 g, 107 mmol)을 DMF(250 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, DIPEA(59.1 mL, 320 mmol), HATU(60.9 g, 160 mmol) 및 (R)-N-이소프로필테트라하이드로푸란-3-아민(16.55 g, 128 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, RT로 가온시키고 22시간 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(헥산 중 100% EtOAc). 반응 혼합물을 물(300 mL)로 희석하고 EtOAc(2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액(2 x 300 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 회전 증발기에서 농축하여 조질 (R)-5-플루오로-N-이소프로필-2-(피리미딘-5-일옥시)-N-(테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드(22.5 g, 34.9 mmol, 32.7% 수율)를 액체로서 수득하였다. LCMS(방법 B): Rt 1.63분, m/z: 346.2 [M+H]+, 53.64%.
단계 2. ((R)-5-(4-플루오로-2-(이소프로필(테트라하이드로푸란-3-일)카르바모일)페녹시)피리미딘 1-옥사이드
질소 분위기 하에 건조된 1000 mL 3목 RB에, (R)-5-플루오로-N-이소프로필-2-(피리미딘-5-일옥시)-N-(테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드(17.0 g, 49.2 mmol)를 THF(170 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, 우레아 과산화수소(9.26 g, 98 mmol)를 첨가한 후 TFAA(13.68 mL, 98 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 우레아 과산화수소(9.26 g, 98 mmol) mmol) 및 TFAA(136.8 ml, 98 mmol)의 또 다른 부분을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(100% EtOAc). 완료 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산염 용액(200 mL)으로 급랭시키고, 반응 혼합물을 EtOAc(3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 나트륨 티오술페이트 용액(2 x 250 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 회전 증발기에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 헥산 중 20% EtOAc(60 mL)로 세척하고 감압 하에 건조시켜 ((R)-5-(4-플루오로-2-(이소프로필(테트라하이드로푸란-3-일)카르바모일)페녹시)피리미딘 1-옥사이드(15.0 g, 23.66 mmol, 48.1% 수율)를 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 B): Rt 1.335분, m/z: 362.2 [M+H]+, 56.67%.
단계 3. (R)-2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드
질소 분위기 하에 건조된 250 mL 3목 환저 플라스크에, (R)-5-(4-플루오로-2-(이소프로필(테트라하이드로푸란-3-일)카르바모일)페녹시)피리미딘 1-옥사이드(18.0 g, 49.8 mmol)를 EtOAc(180 mL)에 현탁하였다. 이 용액에, DIPEA(43.4 mL, 249 mmol)를 첨가한 후 POCl3(8.38 mL, 90 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 반응물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(헥산 중 30% EtOAc). 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 화합물을 230-400 메시 실리카-겔을 사용하여 Biotage-isolera one으로 정제하였다. 원하는 생성물을 헥산 중 30-45% EtOAc로 용리하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 ((R)-2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드(2.4 g, 5.06 mmol, 10.15% 수율)를 점성 액체로서 수득하였다. LCMS(방법 E): Rt 1.72분, m/z: 380.1 [M+H]+, 80.23%.
단계 4. tert-부틸(R)-2-(5-(4-플루오로-2-(이소프로필(테트라하이드로푸란-3-일)카르바모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
질소 분위기 하에 건조된 250 mL 3목 환저 플라스크에, (R)-2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드(2.4 g, 6.32 mmol)를 2-프로판올(10 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, DIPEA(3.50 mL, 18.96 mmol)를 첨가한 후 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 하이드로클로라이드(1.993 g, 7.58 mmol))를 0℃에서 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(헥산 중 50% EtOAc). 2시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물(100 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액(20 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 회전 증발기에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 230-400 메시 실리카-겔을 사용하여 Biotage-isolera one으로 정제하였다. 원하는 생성물을 100% EtOAc로 용리하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 (R)-2-(5-(4-플루오로-2-(이소프로필(테트라하이드로푸란-3-일)카르바모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로 [3.5] 노난-7-카르복실레이트(2.0 g, 3.31 mmol, 52.4% 수율)를 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 A): Rt 1.718분, m/z: 570.4 [M+H]+, 94.64%.
단계 5. (R)-2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드
(중간체 28)
질소 분위기 하에 건조된 100 mL 3목 환저 플라스크에, tert-부틸 (R)-2-(5-(4-플루오로-2-(이소프로필(테트라하이드로푸란-3-일)카르바모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(2.0 g, 3.51 mmol)를 2,2,2- 트리플루오로에탄올(11.0 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에 TMSCl(1.782 mL, 14.04 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 생성된 반응물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 2시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 EtOAc로 마쇄하여 (R)-2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드((1.7 g, 3.23 mmol, 92% 수율)를 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 B): Rt 1.09분, m/z: 470.2 [M+H]+, 96.42%.
단계 7. tert-부틸 ((3S,6R)-6-((2-(5-(4-플루오로-2-(이소프로필((R)-테트라하이드로푸란-3-일)카르바모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트
질소 분위기 하에 건조된 100 mL 2목 환저 플라스크에, (R)-2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드(0.6 g, 1.186 mmol)를 ACN(10 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에 K2CO3(0.819 g, 5.93 mmol), KI(0.197 g, 1.186 mmol)) 및 ((2R,5S)-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(0.503 g, 1.304 mmol)를 RT에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 22시간 동안 교반하였다. TLC는 두 출발 물질의 존재를 나타내었다. NMP(5 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고 90℃에서 22시간 동안 계속 반응시켰다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 반응 혼합물을 빙냉수(30 mL)로 희석하고 EtOAc(100 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 30 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화암모늄 용액(50 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 화합물을 230-400 메시 실리카-겔을 사용하여 Biotage-isolera one으로 정제하였다. 원하는 생성물은 DCM 중 8% MeOH로 용리하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 ((3S,6R)-6-((2-(5-(4-플루오로-2-(이소프로필((R)-테트라하이드로푸란-3-일)카르바모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트(0.72 g, 0.852 mmol, 71.9% 수율)를 점성 액체로서 수득하였다. LCMS(방법 E): Rt 1.80분, 683.6 [M+H]+, 80.82%.
단계 8. 2-((4-(7-(((2R,5S)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드
(중간체 29)
질소 분위기 하에 건조된 100 mL 3목 환저 플라스크에, tert-부틸 ((3S,6R)-6-((2-(5-(4-플루오로-2-(이소프로필((R)-테트라하이드로푸란-3-일)카르바모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트(0.72 g, 1.054 mmol)를 2,2,2-트리플루오로에탄올(10 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에 TMSCl(0.539 ml, 4.22 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 생성된 반응물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% 메탄올). 2시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 EtOAc(3 mL)로 마쇄하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 물질을 10% NaHCO3으로 염기성화하고 DCM 중 10% MeOH(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하여 2-((4-(7-(((2R,5S)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드(0.3 g, 0.319 mmol, 30.2% 수율)를 점성 액체로서 수득하였다. LCMS(방법 E): Rt 1.34분, m/z: 583.5 [M+H]+, 61.98%.
중간체 30. (S)-2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드 및
중간체 31: 2-((4-(7-(((2R,5S)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드
단계 1. (S)-5-플루오로-N-이소프로필-2-(피리미딘-5-일옥시)-N-(테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드
질소 분위기 하에 건조된 250 mL 2목 환저 플라스크에, 5-플루오로-2-(피리미딘-5-일옥시)벤조산(4 g, 17.08 mmol)을 DMF(20 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, Et3N(9.52 mL, 68.3 mmol), HATU(9.74 g, 25.6 mmol) 및 (S)-N-이소프로필테트라하이드로푸란-3-아민(3.31 g, 25.6 mmol)을 RT에서 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄(100 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(2 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(150 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 물질을 수득하였다. 조질 물질을 헥산 중 50% EtOAc로 용리하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 (S)-5-플루오로-N-이소프로필-2-(피리미딘-5-일옥시)-N-(테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드(0.7 g, 1.581 mmol, 9.26% 수율)를 밝은 갈색 검으로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 - 8.90(m, 1H), 8.60 - 8.48(m, 2H), 7.49 - 7.27(m, 3H), 4.00 - 3.83(m, 2H), 3.80 - 3.65(m, 2H), 3.55 - 3.38(m, 2H), 3.23 - 3.06(m, 1H), 1.19 - 0.97(m, 7H); LCMS(방법 B): Rt 1.50분, 346.2 [M+H]+, 77.69%.
단계 3. (S)-5-(4-플루오로-2-(이소프로필(테트라하이드로푸란-3-일)카르바모일)페녹시)피리미딘 1-옥사이드
질소 하에 건조된 100 mL 3목 환저 플라스크에, THF(12 mL) 중 (S)-5-플루오로-N-이소프로필-2-(피리미딘-5-일옥시)-N-(테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드(0.7 g, 2.027 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 우레아 과산화수소(0.381 g, 4.05 mmol))를 첨가한 후, 온도를 RT 미만으로 유지하면서 TFAA(0.573 mL, 4.05 mmol)를 적가하였다. 반응물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 우레아 과산화수소(0.381 g, 4.05 mmol) 및 TFAA(0.573 mL, 4.05 mmol)의 또 다른 부분을 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서 반응물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 중탄산염 용액(20 mL)으로 급랭시키고 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기에서 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 헥산(3 x 100 mL)으로 세척하고 건조시켜 조질(S)-5-(4-플루오로-2-(이소프로필(테트라하이드로푸란-3-일)카르바모일) 페녹시) 피리미딘 1-옥사이드(0.94 g, 1.509 mmol, 74.4% 수율)를 반고체로서 수득하였다. LCMS(방법 A): Rt 1.33분, m/z: 362.1 [M+H]+, 58.03%.
단계 4. (S)-2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드
건조 EtOAc(120 mL) 중 (S)-5-(4-플루오로-2-(이소프로필(테트라하이드로푸란-3-일)카르바모일)페녹시)피리미딘 1-옥사이드(9.3 g, 25.7 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(23.76 mL, 129 mmol) 및 POCl3(4.81 ml, 51.5 mmol)을 0℃에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 용리액으로서 헥산 중 50-80% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 (S)-2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드(2.1 g, 4.15 mmol, 16.11% 수율)를 밝은 갈색 검으로서 수득하였다. LCMS(방법 A): Rt 1.88분, m/z: 380.1 [M+H]+, 74.82%.
단계 5.
tert-부틸(S)-2-(5-(4-플루오로-2-(이소프로필(테트라하이드로푸란-3-일)카르바모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
건조 IPA(25 mL) 중 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 하이드로클로라이드(1.5 g, 5.71 mmol)의 교반된 용액에 Et3N(3.98 mL, 28.5 mmol) 및 (S)-2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드(2.168 g, 5.71 mmol)를 RT에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 용리액으로서 DCM 중 2% MeOH를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 tert-부틸(S)-2-(5-(4-플루오로-2-(이소프로필(테트라하이드로푸란-3-일)카르바모일) 페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(2.5 g, 3.48 mmol, 60.9% 수율)를 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 A): Rt 1.95분, m/z: 570.8 [M+H]+, 79.19%.
단계 6. (S)-2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드
(중간체 30)
건조 트리플루오로에탄올(10 mL) 중 tert-부틸(S)-2-(5-(4-플루오로-2-(이소프로필(테트라하이드로푸란-3-일)카르바모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(2.5 g, 4.39 mmol)의 교반된 용액에 TMSCl(2.228 mL, 17.55 mmol)을 0℃에서 질소 분위기 하에 천천히 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질(S)-2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(테트라하이드로푸란-3-일) 벤즈아미드 하이드로클로라이드(2.6 g, 4.01 mmol, 91% 수율)를 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 A): Rt 1.28분, m/z: 470.2 [M+H]+, 76.72%.
단계 7. tert-부틸 ((3S,6R)-6-((2-(5-(4-플루오로-2-(이소프로필((S)-테트라하이드로푸란-3-일)카르바모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트
CH3CN:NMP(7:3, 13 mL) 중 (S)-2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드(0.3 g, 0.593 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(0.410 g, 2.96 mmol) 및 KI(0.098 g, 0.593 mmol)를 첨가한 후, ((2S,5R)-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸 벤젠 술포네이트(0.274 g, 0.711 mmol)를 RT에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 48시간 동안 가열하고, 반응 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 염화나트륨(10 mL)으로 급랭시키고, 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 tert-부틸 ((3R,6S)-6-((2-(5-(4-플루오로-2-(이소프로필((S)-테트라하이드로푸란-3-일)카르바모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트((0.29 g, 0.293 mmol, 49.4% 수율)를 밝은 갈색 검으로서 수득하였다. LCMS(방법 A): Rt 1.89분, m/z: 683.4 [M+H]+, 69.02%.
단계 8.
2-((4-(7-(((2R,5S)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드
(중간체 31)
건조 트리플루오로에탄올(7.5 mL) 중 tert-부틸 ((3R,6S)-6-((2-(5-(4-플루오로-2-(이소프로필((S)-테트라하이드로푸란-3-일)카르바모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트(0.29 g, 0.425 mmol)의 교반된 용액에 TMSCl(0.217 mL, 1.699 mmol)을 0℃에서 질소 분위기 하에 천천히 적가하였다. 반응 진행을 TLC 및 LCMS로 모니터링하면서 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드(0.26 g, 0.370 mmol, 87% 수율)를 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 A): Rt 1.434분, m/z: 583.3 [M+H]+, 61.26%.
중간체 32. 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(시아노메틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드
단계 1.
2-(이소프로필아미노)아세토니트릴
THF(10 mL) 중 2-브로모아세토니트릴(500 mg, 4.17 mmol)의 교반된 용액에 Et3N(422 mg, 4.17 mmol)을 첨가한 후, 프로판-2-아민(246 mg, 4.17 mmol)을 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% 메탄올). 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 급랭시키고 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기에서 감압 하에 농축하여 조질 2-(이소프로필아미노)아세토니트릴(300 mg, 3.06 mmol, 73.3% 수율)을 반고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.51 - 3.42(m, 1H), 3.15 - 3.03(m, 2H), 1.03 - 0.93(m, 6H).
단계 2. tert-부틸 2-(5-(2-((시아노메틸)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
DMF(10 mL) 중 리튬 2-((4-(7-(tert-부톡시카르보닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트(300 mg, 0.654 mmol)의 교반된 용액에 Et3N(0.365 mL, 2.62 mmol) 및 HATU(498 mg, 1.309 mmol)를 첨가한 후, 2-(이소프로필아미노)아세토니트릴(96 mg, 0.981 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% 메탄올). 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물(25 mL)로 급랭시키고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 빙냉수(3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 회전 증발기에서 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 화합물을 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하여 순수한 화합물 tert-부틸 2-(5-(2-((시아노메틸)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(300 mg, 0.557 mmol, 85% 수율)를 담황색 검으로서 수득하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하고 다음 단계에서 사용하였다. LCMS(방법 B): Rt 1.91분, m/z: 500.4 [M+H]+, 99.74%.
단계 3. 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(시아노메틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드
(중간체 32)
2,2,2-트리플루오로에탄올(10 mL) 중 tert-부틸 2-(5-(2-((시아노메틸)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(300 mg, 0.557 mmol)의 교반된 용액에 TMSCl(0.285 mL, 2.228 mmol)을 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% 메탄올). 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(시아노메틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드(255 mg, 0.537 mmol, 96% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37(s, 1H), 7.95 - 7.80(m, 1H), 7.45 - 7.02(m, 2H), 6.19 - 5.99(m, 1H), 4.54 - 4.37(m, 2H), 4.11 - 3.77(m, 6H), 3.11 - 2.88(m, 4H), 1.97 - 1.81(m, 4H), 1.25 - 1.00(m, 6H).
중간체 33. 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(2-시아노에틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드
단계 1. tert-부틸 2-(5-(2-((2-시아노에틸)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
질소 분위기 하에 DMF(10 mL)에 용해된 리튬 2-((4-(7-(tert-부톡시카르보닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트(500 mg, 1.091 mmol)의 교반된 용액에, Et3N(0.631 mL, 4.36 mmol), HATU(829 mg, 2.181 mmol) 및 3-(이소프로필아미노)프로판니트릴(183 mg, 1.636 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 5% MeOH) 생성된 반응물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 빙냉수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 회전 증발기에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 230-400 메시 실리카-겔을 사용하고 DCM 중 (5-8%) 메탄올로 용리하여 Biotage-isolera one 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 2-(5-(2-((2-시아노에틸)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로 페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(400 mg, 0.507 mmol, 46.5% 수율)를 반고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 - 8.27(m, 1H), 7.87 - 7.78(m, 1H), 7.44 - 7.23(m, 2H), 7.12 - 6.98(m, 1H), 4.51 - 4.35(m, 2H), 4.08 - 3.66(m, 5H), 3.38 - 3.34(m, 2H), 3.29 - 3.19(m, 4H), 1.75 - 1.55(m, 4H), 1.49 - 1.31(m, 9H), 1.22 - 1.03(m, 6H); LCMS(방법 B): Rt 1.677분, m/z: 553.5 [M+H]+, 76.57%.
단계 2. 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(2-시아노에틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드
(중간체 33)
2,2,2-트리플루오로에탄올(10 mL) 중 tert-부틸 2-(5-(2-((2-시아노에틸)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(400 mg, 0.724 mmol)의 교반된 용액에 TMSCl(0.370 mL, 2.90 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% MeOH) 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 회전 증발기에서 감압 하에 농축하여 조질 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(2-시아노에틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드(300 mg, 0.472 mmol, 65.3% 수율)를 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 B): Rt 0.862분, m/z: 453.4 [M+H]+, 77.64%.
중간체 34. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(2-시아노에틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드
단계 1. tert-부틸 ((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((2-시아노에틸)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트
DMF(10 mL) 중 리튬 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트(400 mg, 0.700 mmol)의 용액에 HATU(532 mg, 1.399 mmol) 및 트리에틸아민(0.293 mL, 2.099 mmol)을 첨가한 후, 3-(이소프로필아미노)프로판니트릴(94 mg, 0.840 mmol)을 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙냉수(30 mL)로 급랭시켰다. 수득된 고체를 여과에 의해 수집하고 DCM에 용해시켰다. 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 tert-부틸 ((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((2-시아노에틸)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트(430 mg, 0.288 mmol, 41.2% 수율)를 반고체로서 수득하였다. LCMS(방법 B): Rt 1.391분, m/z: 666.4 [M+H]+, 44.67%.
단계 2. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(2-시아노에틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드
(중간체 34)
2,2,2-트리플루오로에탄올(5 mL) 중 tert-부틸 ((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((2-시아노에틸)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트(430 mg, 0.646 mmol)의 용액에 TMSCl(0.165 mL, 1.292 mmol)을 RT에서 첨가하였다. 반응은 TLC로 모니터링하였다. 완료 시, 반응물을 회전 증발기에서 농축 건조시켰다. 수득된 조질 덩어리를 EtOAc(1 mL)로 마쇄하여 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(2-시아노에틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드(355 mg, 0.412 mmol, 63.7% 수율)를 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 A): Rt 1.863분, 566.3 [M+H]+, 65.6%.
중간체 35. ((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 하이드로클로라이드
트리플루오로에탄올(100 mL) 중 ((2S,5R)-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(10 g, 25.9 mmol)의 용액에 TMSCl(9.86 g, 91 mmol)을 15분에 걸쳐 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% 메탄올). 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, EtOAc(2 x 100 mL)와 공동 증류하고, 진공 하에 건조시켜 ((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 하이드로클로라이드(8 g, 24.86 mmol, 96% 수율)를 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 E): Rt 1.44분, m/z: 286.1 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 4.36분, 97.52%.
중간체 37. ((2S,5R)-5-(메틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
DCM(950 mL) 중 ((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 하이드로클로라이드(95 g, 295 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에, 트리에틸아민(411 mL, 2952 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 다음, 메탄술포닐 클로라이드(34.3 mL, 443 mmol)를 0℃에서 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 DCM(1000 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액(2 L), 이어서 H2O(2 x 2 L), 이어서 염수 용액(2 L)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 농축하여 조질 화합물(110 g)을 수득하였다. 조질 화합물을 용리액으로서 헥산 중 (50-75%) EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 ((2S,5R)-5-(메틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(75 g, 196 mmol, 66.5% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.78(d, J = 8.38 Hz, 2H), 7.49(d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.09(d, J = 7.38 Hz, 1H), 4.02 - 3.97(m, 1H), 3.93 - 3.87(m, 1H), 3.86 - 3.79(m, 1H), 3.37 - 3.47(m, 1H), 3.07 - 3.19(m, 1H), 2.98(d, J = 10.76 Hz, 1H), 2.92(s, 3 H), 2.43(s, 3H), 2.02 - 1.92(m, 1H), 1.63 - 1.51(m, 1H), 1.42 - 1.23(m, 2H); LCMS(방법 A): Rt 1.69분, m/z: 361.9 [M-H]-; HPLC(방법 A): Rt 5.22분, 93.54%.
중간체 36. ((2S,5R)-5-((1-메틸에틸)술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
6.3 당량의 Et3N 및 1.93 당량의 프로판-2-술포닐 클로라이드를 사용하고, THF:DMF(1:1)를 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 중간체 37의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다.
수율: 46.8%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.80 - 7.75(m, 2H), 7.51 - 7.46(m, 2H), 7.05(d, J = 7.88 Hz, 1H), 4.03 - 3.96(m, 1H), 3.93 - 3.86(m, 1H), 3.83 - 3.76(m, 1H), 3.44 - 3.36(m, 1H), 3.21 - 3.12(m, 1H), 3.12 - 3.03(m, 1H), 3.03 - 2.94(m, 1H), 2.45 - 2.41(m, 3H), 1.98 - 1.88(m, 1H), 1.61 - 1.52(m, 1H), 1.45 - 1.25(m, 3H), 1.23 - 1.17(m, 6H); LCMS(방법 B): Rt 1.90분, m/z: 390.2 [M-H]-; HPLC(방법 A): Rt 5.70분, 92.71%.
중간체 38. ((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
1.5 당량의 에탄술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 중간체 37의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다.
수율: 100%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.80 - 7.75(m, 2H), 7.49(d, J = 7.88 Hz, 2H), 7.11(d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.03 - 3.97(m, 1H), 3.94 - 3.85(m, 1H), 3.84 - 3.76(m, 1H), 3.45 - 3.38(m, 1H), 3.12 - 3.05(m, 1H), 3.04 - 2.95(m, 3H), 2.43(s, 3H), 1.99 - 1.89(m, 1H), 1.62 - 1.51(m, 1H), 1.44 - 1.23(m, 2H), 1.17(t, J = 7.32 Hz, 3H); LCMS(방법 B): Rt 1.79분, m/z: 376.2 [M-H]-; HPLC(방법 A): Rt 5.46분, 97.21%.
중간체 39. ((2S,5R)-5-(사이클로프로판술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
2.5 당량의 사이클로프로판술포닐 클로라이드 및 5 당량의 Et3N을 사용하고, DMF:THF(1:1)를 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 중간체 37의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 수율: 79%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.78(d, J = 8.38 Hz, 2H), 7.49(d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.13(d, J = 7.88 Hz, 1H), 4.03 - 3.97(m, 1H), 3.94 - 3.88(m, 1H), 3.88 - 3.81(m, 1H), 3.46 -3.38(m, 1H), 3.20 - 3.07(m, 1H), 3.04 - 2.95(m, 1H), 2.63 - 2.54(m, 1H), 2.45 - 2.40 (s, 3H), 2.03 - 1.94(m, 1H), 1.62 - 1.54(m, 1H), 1.45 - 1.22(m, 2H), 1.00 - 0.81(m, 4H); LCMS(방법 B): Rt 1.82분, m/z: 388.0 [M-H]-; HPLC(방법 A): Rt 5.56분, 99.82%.
중간체 40. ((2S,5R)-5-((N-메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
3 당량의 Et3N 및 1.1 당량의 메틸 술파모일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 중간체 37의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 수율: 45%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.78(d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.49(d, J = 8.00 Hz, 2H), 6.91(d, J = 7.13 Hz, 1H), 6.70(q, J = 5.13 Hz, 1H), 4.01 - 3.97(m, 1H), 3.93 - 3.88(m, 1H), 3.84(dd, J = 6.13, 1.88 Hz, 1H), 3.44 - 3.36(m, 1H), 3.01 - 2.92(m, 2H), 2.44 - 2.41(m, 5H), 1.99 - 1.91(m, 1H), 1.63 - 1.53(m, 1H), 1.43 - 1.17(m, 2H); LCMS(방법 B): Rt 1.686분, m/z: 379.2 [M+H]+, 99.91%.
중간체 41. ((2S,5R)-5-((N-에틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
3 당량의 Et3N 및 2 당량의 에틸술파모일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 중간체 37의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 수율: 69%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.78(d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.49(d, J = 8.00 Hz, 2H), 6.87(d, J = 7.00 Hz, 1H), 6.79(t, J = 5.82 Hz, 1H), 4.01 - 3.97(m, 1H), 3.93 - 3.88(m, 1H), 3.88 - 3.80(m, 1H), 3.40(ddd, J = 11.19, 6.19, 2.50 Hz, 1H), 3.03 - 2.89(m, 2H), 2.86 - 2.77(m, 2H), 2.43(s, 3H), 1.97 - 1.90(m, 1H), 1.60 - 1.52(m, 1H), 1.37 - 1.20(m, 2H), 1.05(t, J = 7.25 Hz, 3H); LCMS(방법 B): Rt 1.79분, m/z: 393.2 [M+H]+, 91.82%.
중간체 42. ((2S,5R)-5-((N-사이클로프로필술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸 벤젠술포네이트
단계 1. 사이클로프로필술팜산
건조된 100 mL 단일목 환저 플라스크에, 사이클로프로판아민(2.0 g, 35.0 mmol)을 DCM(20 mL) 중에 첨가하였다. 여기에, DCM(5 mL) 중 클로로술푸르산(0.700 mL, 10.51 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하고, 반응물을 RT에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 20% 메탄올). 완료 후, 반응 혼합물을 회전 증발기에서 농축하고, DCM(50 mL)으로 마쇄하고, 여과하고, 건조시켜 사이클로프로필술팜산(2.1 g, 43.7% 수율)을 고무성 액체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 - 8.23(m, 2H), 2.58 - 2.51(m, 1H), 0.83 - 0.58(m, 4H).
단계 2 및 단계 3. ((2S,5R)-5-((N-사이클로프로필술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸 벤젠술포네이트
(중간체 42)
질소 분위기 하에 100 mL 단일목 환저 플라스크에, 톨루엔(10 mL) 중 사이클로프로필술팜산(1 g, 7.29 mmol)을 첨가하였다. 여기에, PCl5(1.518 g, 7.29 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 75℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 진공 하에 농축하여 조질 술포닐 클로라이드를 수득하였다.
5 당량의 Et3N 및 1.0 당량의 중간체 35를 사용한 것을 제외하고, 중간체 42를 중간체 37의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 수율: 45%; LCMS(방법 E): Rt 1.749분, m/z: 405.1 [M+H]+, 98.49%.
중간체 43. ((2S,5R)-5-((N-이소프로필술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
5 당량의 Et3N 및 1.2 당량의 이소프로필술파모일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 중간체 37의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 수율: 94%; LCMS(방법 E): Rt 1.987분, m/z: 405.2 [M-H]-, 99.32%.
중간체 44. ((2S,5R)-5-((N-프로필술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
1 당량의 프로판-1-술포닐 클로라이드 및 5 당량의 Et3N을 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 중간체 37의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 수율: 62.5%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.80 - 7.74(m, 2H), 7.52 - 7.46(m, 2H), 6.86(d, J = 7.00 Hz, 1H), 6.81(t, J = 5.94 Hz, 1H), 4.02 - 3.96(m, 1H), 3.93 - 3.82(m, 2H), 3.43 - 3.37(m, 1H), 3.00 - 2.96(m, 1H), 2.77 - 2.70(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.03 - 1.86(m, 1H), 1.52 - 1.63(m, 1H), 1.50 - 1.39(m, 2H), 1.38 - 1.21(m, 2H), 0.86(t, J = 7.38 Hz, 3H); LCMS(방법 A): Rt 2.01분, m/z: 405.2 [M-H]-, 98.65%.
중간체 45. ((2S,5R)-5-((N-(2,2,2-트리플루오로에틸)술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
단계 1. (2,2,2-트리플루오로에틸)술팜산
이 화합물을 단계 1에서 중간체 42의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다.
수득된 고체를 톨루엔(10 mL)과 공동 증류하고 진공 하에 건조시켜 조질 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.89(br s, 2 H), 3.89(q, J = 9.71 Hz, 2H).
단계 2 및 단계 3. ((2S,5R)-5-((N-(2,2,2-트리플루오로에틸)술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
(중간체 45)
이 화합물을 중간체 37의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하고, 술포닐 클로라이드를 단계 2에서 중간체 42의 합성에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 수율: 31.2%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.84 - 7.80(m, 1H), 7.78(d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.49(d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.19(d, J = 7.13 Hz, 1H), 4.00 - 3.83(m, 3H), 3.66 - 3.52(m, 2H), 3.46 - 3.37(m, 1H), 3.07 - 2.93(m, 2H), 2.43(s, 3H), 1.92- 1.97(m, 1H), 1.62 - 1.53(m, 1H), 1.39 - 1.22(m, 2H); LCMS(방법 E): Rt 1.914분, m/z: (455.0)(M-H)-, 99.94%.
중간체 46. ((2S,5R)-5-((N-(사이클로프로필메틸)술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
단계 1. (사이클로프로필메틸)술팜산
이 화합물을 단계 1에서 중간체 42의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.38(s, 1H), 4.05(s, 1H), 2.64(d, J = 7.25 Hz, 2H), 0.94 - 1.06(m, 1H), 0.47 - 0.56(m, 2H), 0.26 - 0.31(m, 2H).
단계 2. ((2S,5R)-5-((N-(사이클로프로필메틸)술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
(중간체 46)
이 화합물을 중간체 37의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하고, 술포닐 클로라이드를 단계 2에서 중간체 42의 합성에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 수율: 2.5%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.74 - 7.81(m, 2H), 7.44 - 7.52(m, 2H), 6.94(t, J = 6.07 Hz, 1H), 6.84(d, J = 7.25 Hz, 1H), 3.96 - 4.02(m, 1H), 3.83 - 3.93(m, 2H), 3.36 - 3.43(m, 1H), 2.89 - 3.07(m, 2H), 2.66(t, J = 6.38 Hz, 2H), 2.43(s, 3H), 1.89 - 1.99(m, 1H), 1.56(dd, J = 12.51, 2.13 Hz, 1H), 1.17 - 1.40(m, 2H), 0.84 - 1.02(m, 1H), 0.37 - 0.47(m, 2H), 0.11 - 0.19(m, 2H).
중간체 47. ((2S,5R)-5-((N,N-디메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
1.2 당량의 디메틸 술파모일 클로라이드 및 7 당량의 Et3N을 사용하고, THF:DMF(1:1)를 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 중간체 37의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 수율: 50.6%; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.81(d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.37(d, J = 8.00 Hz, 2H), 4.11(ddd, J = 10.98, 4.72, 2.19 Hz, 1H), 3.99(d, J = 5.13 Hz, 2H), 3.84 - 3.83(m, 1H), 3.56 3.44 -(m, 1H), 3.37 - 3.22(m, 1H), 3.05(t, J = 10.82 Hz, 1H), 2.81(s, 6H), 2.48(s, 3H), 2.27 - 2.19(m, 1H), 1.79 - 1.73(m, 1H), 1.51 - 1.30(m, 2H); LCMS(방법 A): Rt 1.749분, m/z: 393.5 [M+H]+, 95.64%.
중간체 48. ((2S,5R)-5-((N-에틸-N-메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
8 당량의 Et3N 및 2 당량의 에틸(메틸)술파모일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 중간체 37의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 수율: 62.1%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.80 - 7.75(m, 2H), 7.51 - 7.46(m, 2H), 7.16(d, J = 7.38 Hz, 1H), 4.01 - 3.97(m, 1H), 3.92 - 3.86(m, 1H), 3.84 - 3.78(m, 1H), 3.45 - 3.37(m, 1H), 3.13 - 3.02(m, 2H), 3.01 - 2.91(m, 2H), 2.64(s, 3H), 2.43(s, 3H), 1.95 - 1.88(m, 1H), 1.60 - 1.51(m, 1H), 1.43 - 1.22(m, 2H), 1.08(t, J = 7.13 Hz, 3H); LCMS(방법 B): Rt 2.017분, m/z: (407.2) [M+H]+, 98.01%.
중간체 49. ((2S,5R)-5-(피롤리딘-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
1 당량의 피롤리딘-1-술포닐 클로라이드 및 1 당량의 Et3N을 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 중간체 37의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 수율: 48.7%; LCMS(방법 A): 1.92분, m/z: 419.2 [M+H]+, 99.95%.
중간체 50. ((2S,5R)-5-((N,N-디에틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
1.3 당량의 디에틸술파모일 클로라이드 및 3 당량의 Et3N을 사용하고, THF:DMF(1:1)를 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 중간체 37의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.78(d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.49(dd, J = 8.50, 0.63 Hz, 2H), 7.14(d, J = 7.63 Hz, 1H), 3.99(dd, J = 10.51, 2.88 Hz, 1H), 3.89(dd, J = 10.57, 6.57 Hz, 1H), 3.80 - 3.85(m, 1H), 3.37 - 3.46(m, 1H), 3.08 - 3.14(m, 4H), 2.93 - 3.06(m, 2H), 2.53 - 250(m, 2H), 2.43(s, 3H), 1.91 - 1.97(m, 1H), 1.73 - 1.88(m, 4H), 1.52 - 1.61(m, 1H), 1.24 - 1.43(m, 2H)
중간체 51. ((2S,5R)-5-(아제티딘-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
5 당량의 Et3N 및 2 당량의 아제티딘-1-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 중간체 37의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 수율: 78%; LCMS(방법 A): Rt 1.941분, m/z: 404.9 [M+H]+, 98.24%.
중간체 52. ((2S,5R)-5-((1-메틸-1H-피라졸)-4-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
5 당량의 Et3N 및 1 당량의 1-메틸-1H-피라졸-4-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 중간체 37의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 수율: 77%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23(s, 1H), 7.76(d, J = 8.38 Hz, 2H), 7.72(d, J = 0.50 Hz, 1H), 7.53(br d, J = 6.25 Hz, 1H), 7.48(d, J = 8.00 Hz, 2H), 3.99 - 3.93(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.87 - 3.83(m, 1H), 3.72 - 3.66(m, 1H), 3.43 - 3.38(m, 1H), 3.01 - 2.89(m, 2H), 2.42(s, 3H), 1.80 - 1.67(m, 1H), 1.55 - 1.46(m, 1H), 1.38 - 1.20(m, 2H); LCMS(방법 B): Rt 1.822분, m/z: 430.2 [M+H]+, 81.75%.
중간체 53. ((2S,5R)-5-(N'-(tert-부틸디메틸실릴)에틸술포노아미드이미드아미도) 테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
단계 1: N-(tert-부틸디메틸실릴)에탄술폰아미드
질소 분위기 하에 250 mL 2목 환저 플라스크에, 에탄 술폰아미드(5.0 g, 45.8 mmol)를 THF(50 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, NaH(2.016 g, 50.4 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하고, 30분 동안 계속 교반하였다. 이어서, TBDMSCl(7.60 g, 50.4 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(헥산 중 50% EtOAc). 2시간 후, 반응물을 빙냉수(20 mL)로 급랭시키고 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 50 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축하여 N-(tert-부틸디메틸실릴)에탄술폰아미드(7.0 g, 68.4% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.89(s, 1H), 2.96 - 2.94(m, 2H), 1.22(t, J = 14.8 Hz, 3H), 0.90(s, 9H), 0.02(s, 6H).
단계 2 및 단계 3: ((2S,5R)-5-(N'-(tert-부틸디메틸실릴)에틸술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
(중간체 53)
아르곤 분위기 하에 건조된 25 mL 2목 환저 플라스크에, 트리페닐포스핀(646 mg, 2.462 mmol) 및 퍼클로로에탄(583 mg, 2.462 mmol)을 CHCl3(3.5 mL) 중에 첨가하였다. 생성된 용액을 70℃에서 5시간 동안 가열하였다. 백색 현탁액의 형성이 관찰되었다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시켰다. Et3N(0.469 mL, 3.36 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가 10분 동안 교반하였다. 황색 현탁액의 형성이 관찰되었다. 이 반응 혼합물에, 클로로포름(0.80 mL) 중 N-(tert-부틸디메틸실릴)에탄술폰아미드(500 mg, 2.238 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에, THF(0.60 mL) 중 ((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 하이드로클로라이드(720 mg, 2.238 mmol) 및 Et3N(0.312 mL, 2.238 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온시키고 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(헥산 중 60% EtOAc). 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 물(20 mL)로 급랭시키고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 용리액으로서 헥산 중 0-40% EtOAc로 용리하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 ((2S,5R)-5-(N'-(tert-부틸디메틸실릴)에틸술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(250 mg, 22.10% 수율)를 고무성 액체로서 수득하였다. LCMS(방법 E): Rt 2.322분, m/z: 491.2 [M+H]+, 97.09%.
중간체 54. ((2S,5R)-5-(N'-(tert-부틸디메틸실릴)페닐술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
단계 1. N-(tert-부틸디메틸실릴)벤젠술폰아미드
3 당량의 Et3N 및 1.5 당량의 TBDMSCl을 사용하고, CHCl3을 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 중간체 53의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 반응 혼합물을 DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 조질 생성물을 헥산 중 0-20% EtOAc로 용리하여 컬럼 크로마토그래피(230-400 메시 실리카-겔)(Biotage-isolera one)로 정제하였다. 수율: 95%; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.92 - 7.87(m, 2H), 7.59 - 7.45(m, 3H), 4.68(s, 1H), 0.91(s, 9H), 0.23(s, 6H); LCMS(방법 A): Rt 2.17분, m/z: 272.1 [M+H]+; HPLC: (방법 F) Rt. 6.83분, 99.97%.
단계 2 및 단계 3: ((2S,5R)-5-(N'-(tert-부틸디메틸실릴)페닐술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
이 화합물을 중간체 53의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 수율: 55.4%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.84 - 7.79(m, 2H), 7.74(dd, J = 8.25, 1.00 Hz, 1H), 7.71 - 7.77(m, 1H), 7.56 - 7.50(m, 3H), 7.48 - 7.44(m, 2H), 6.93(dd, J = 11.01, 7.13 Hz, 1H), 3.95 - 3.88(m, 1H), 3.87 - 3.76(m, 1H), 3.55 - 3.39(m, 1 H), 3.32 - 3.26(m, 1H), 2.96 - 2.84(m, 2H), 2.42(s, 3H), 1.59 - 1.39(m, 2H), 1.33 - 1.22(m, 1H), 1.13 - 1.00(m, 1H), 0.87(d, J = 4.75 Hz, 9H), 0.01(d, J = 3.13 Hz, 3H), -0.01(d, J = 2.50 Hz, 3H); LCMS(방법 E): Rt 2.599분, m/z: 540.1 [M+H]+, 98.30%.
중간체 55. 1-메틸-6-옥사-1,6-디하이드로피리딘-3-술포닐 클로라이드
단계 1. 1-메틸-6-옥사-1,6-디하이드로피리딘-3-술폰산
술푸로클로리드산(1.220 mL, 18.33 mmol)을 1-메틸피리딘-2(1H)-온(5.0 g, 45.8 mmol)에 격렬한 교반 하에 RT에서 질소 분위기 하에 천천히 첨가한 다음, 반응물을 50℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수(25 mL)로 급랭시키고, aq. 암모니아 용액(25 mL)으로 염기성화하고, 디클로로메탄(6 x 100 mL)으로 세척하였다. 이어서 수성 상을 농축하여 갈색 슬러리를 수득하고 이를 메탄올로 마쇄하고 여과하였다. 여과액을 농축하여 1-메틸-6-옥사-1,6-디하이드로피리딘-3-술폰산, 암모니아 염(2.3 g, 11.14 mmol, 24.32% 수율)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.94 - 7.83(m, 1H), 7.58 - 7.47(m, 1H), 6.39 - 6.27(m, 1H), 3.44 - 3.38(m, 3H); LCMS(방법 B): Rt 0.385분, m/z: 188.0 [M-H]-, 99.94%.
단계 2: 1-메틸-6-옥사-1,6-디하이드로피리딘-3-술포닐 클로라이드
(중간체 55)
SOCl2(0.2 mL)를 1-메틸-6-옥사-1,6-디하이드로피리딘-3-술폰산 암모니아 염(0.2 g, 0.970 mmol)에 격렬한 교반 하에 RT에서 천천히 첨가한 다음, DMF(0.075 mL, 0.970 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 질소 분위기 하에 가열하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조질 1-메틸-6-옥사-1,6-디하이드로피리딘-3-술포닐 클로라이드(0.2 g, 0.963 mmol, 99% 수율)를 반고체로서 수득하였다. 이 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 64. 3-((1H-이미다졸-1-일)술포닐)-1-메틸-1H-이미다졸-3-이움 트리플루오로메탄술포네이트 및
중간체 56: (S)-1-((2-메틸피롤리딘-1-일)술포닐)-1H-이미다졸
단계 1. 3-((1H-이미다졸-1-일)술포닐)-1-메틸-1H-이미다졸-3-이움 트리플루오로메탄술포네이트
(중간체 64)
질소 분위기 하에 건조된 50 mL 환저 플라스크에, 1,1'-술포닐비스(1H-이미다졸)(500 mg, 2.52 mmol)을 DCM(10 mL) 중에 첨가한 다음, 메틸 트리플루오로메탄술포네이트(0.285 mL, 2.52 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1 시간 이하로 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조시켜 3-((1H-이미다졸-1-일)술포닐)-1-메틸-1H-이미다졸-3-이움 트리플루오로메탄술포네이트(900 mg, 2.484 mmol, 98% 수율)를 고체로서 수득하였다. 이 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2. (S)-1-((2-메틸피롤리딘-1-일)술포닐)-1H-이미다졸
(중간체 56)
ACN(15 mL) 중 3-((1H-이미다졸-1-일)술포닐)-1-메틸-1H-이미다졸-3-이움 트리플루오로메탄술포네이트(800 mg, 2.208 mmol)의 교반된 용액에 (S)-2-메틸피롤리딘(209 mg, 2.457 mmol)을 0℃에서 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질을 수득하였다. 조질 생성물을 Prep-HPLC로 정제하여 순수한 화합물 (S)-1-((2-메틸피롤리딘-1-일)술포닐)-1H-이미다졸(150 mg, 0.648 mmol, 29.4% 수율)을 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 A): Rt 1.484분, m/z: 216.2 [M+H]+, 93.04%.
중간체 57. (R)-1-((2-메틸피롤리딘-1-일)술포닐)-1H-이미다졸
1 당량의 (R)-2-메틸피롤리딘을 사용하여, 이 화합물을 중간체 56의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 수율: 23.60%; LCMS(방법 B): Rt 1.473분, m/z: 216.2 [M+H]+, 99.65%.
중간체 58. 메틸옥사졸-4-술포닐 클로라이드
단계 1. 4-(벤질티오)-2-메틸옥사졸
DCM(15 mL) 중 아세틸 이소티오시아네이트(0.5 g, 4.94 mmol)의 용액에 트리메틸실릴디아조메탄(3.71 mL, 7.42 mmol)를 0℃에서 15분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 혼합물은 첨가 시 주황색이 되었다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 황색 현탁액이 형성되었다. 이어서 DBU(1.491 mL, 9.89 mmol)를 혼합물에 천천히 첨가한 후, 벤질 브로마이드(0.588 mL, 4.94 mmol)를 동일한 온도에서 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 급랭시키고 DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 회전 증발기에서 감압 하에 농축하였다. 조질을 DCM(15 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 0℃(빙수욕)로 냉각시킨 다음, 디에틸 에테르 중 2 M HCl을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 급랭시키고 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 회전 증발기에서 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 용리액으로서 헥산 중 10% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피(메시 200-400)로 정제하여 조질 4-(벤질티오)-2-메틸옥사졸(0.07 g, 0.341 mmol, 6.90% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.30 - 7.24(m, 5H), 7.49(s, 1H), 4.06(s, 2H), 2.40(s, 3H).
단계 2. 메틸옥사졸-4-술포닐 클로라이드
(중간체 58)
AcOH(1 mL):물(0.250 mL) 중 4-(벤질티오)-2-메틸옥사졸(0.07 g, 0.341 mmol)의 교반된 용액에, NCS(0.114 g, 0.853 mmol)를 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물(2 mL)로 급랭시키고 EtOAc(15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 회전 증발기에서 감압 하에 농축하여 2-메틸옥사졸-4-술포닐 클로라이드(0.12 g 0.341 mmol)를 반고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.62(S, 3H), 7.49(s, 1H).
중간체 59. 5-플루오로-2-메톡시벤조산
단계 1. 메틸 5-플루오로-2-메톡시벤조에이트
질소 분위기 하에 건조된 25 L 4목 환저 플라스크에, 5-플루오로-2-하이드록시벤조산(800 g, 5.125 mmol)을 아세톤(7 L) 중에 첨가하였다. 이 용액에 K2CO3(2387 g, 39.77 mol)을 첨가한 후, MeI(2394 mL, 38.43 mol)를 RT에서 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(헥산 중 50% EtOAc). 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하였다.잔류물을 물(4000 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 2000 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 메틸 5-플루오로-2-메톡시벤조에이트(930 g, 4952 mmol, 97% 수율)를 고무성 액체로서 수득하였다. LCMS(방법 B): Rt 1.69분, 185.2 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.05분, 98.07%.
단계 2. 5-플루오로-2-메톡시벤조산
(중간체 59)
25 L 4목 환저 플라스크에, 메틸 5-플루오로-2-메톡시벤조에이트(1.45 kg, 7.87 mol)를 MeOH(5000 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에 NaOH(4330 mL, 8.66 mol, H2O 중 2 M)를 RT에서 첨가하고, 반응물을 90℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(헥산 중 50% EtOAc). 반응 혼합물을 농축하고, 물(5000 mL)로 희석하고, 1.5 N HCl을 사용하여 pH-2로 산성화하였다. 생성된 고체 화합물을 여과하고 감압 하에 건조시켜 5-플루오로-2-메톡시벤조산(1200 g, 7.03 mol, 89% 수율)을 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 B): Rt 1.31분, 169.2 [M-H]-, 99.65%.
중간체 60.
tert-부틸 2-(3,6-디클로로-1,2,4-트리아진-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
질소 분위기 하에 건조된 500 mL 3목 환저 플라스크에, 3,5,6-트리클로로-1,2,4-트리아진(6 g, 32.5 mmol)을 DCM(80 mL)에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, Et3N(9.07 mL, 65.1 mmol) 및 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 하이드로클로라이드(6.84 g, 26.0 mmol)를 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(헥산 중 30% EtOAc) 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물(300 mL)로 급랭시키고 DCM(3 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기에서 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 용리액으로서 헥산 중 25% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피(Biotage-isolera one)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 2-(3,6-디클로로-1,2,4-트리아진-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(9 g, 73.1% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.44(s, 2H), 3.89(s, 2H), 3.40 - 3.33(m, 2H), 3.30 - 3.21(m, 2H), 1.70(t, J = 5.57 Hz, 4H), 1.40(s, 9H); LCMS(방법 E): Rt 2.01분, m/z: 374.0 [M+H]+, 98.94%.
중간체 61: 2-((5-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-1,2,4-트리아진-6-일)옥시)-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드
단계 1. N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필-2-메톡시벤즈아미드
질소 분위기 하에 100 mL 2목 환저 플라스크에, 5-플루오로-2-메톡시벤조산 3.3 g, 19.40 mmol) 및 N-(2,2-디플루오로에틸)프로판-2-아민 하이드로클로라이드(3.41 g, 21.34 mmol)를 DMF(30 mL)에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, HATU(11.06 g, 29.1 mmol) 및 DIPEA(11.86 mL, 67.9 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(헥산 중 60% EtOAc) 반응물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수(200 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 냉수(5 x 100 mL) 이어서 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 5.3 g의 조질 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 조질 생성물을 헥산 중 EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물은 헥산 중 25-30% EtOAc로 용리하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필-2-메톡시벤즈아미드(3.62 g, 66.6% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.28 - 7.20(m, 1H), 7.14 - 7.10(m, 2H), 6.40 - 6.07(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.75 - 3.60(m, 3H), 1.11(d, J = 6.63 Hz, 3H), 1.02(d, J = 6.63 Hz, 3H); LCMS(방법 E): Rt 1.88분, m/z: 276.0 [M+H]+, 98.2%.
단계 2. N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-2-하이드록시-N-이소프로필벤즈아미드
질소 분위기 하에 건조된 250 mL 2목 환저 플라스크에, N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필-2-메톡시벤즈아미드(3.6 g, 13.08 mmol)를 DCM(50 mL)에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, BBr3(DCM 중 1M, 13.08 mL, 13.08 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(헥산 중 30% EtOAc) 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-2-하이드록시-N-이소프로필벤즈아미드(3.2 g, 92% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.80(s, 1H), 7.07(td, J = 8.69, 3.25 Hz, 1H), 7.00 - 6.97(m, 1H), 6.87(dd, J = 8.88, 4.50 Hz, 1H), 6.43 - 6.06(m, 1H), 3.77 - 3.61(m, 3H), 1.19 - 1.01(m, 6H); LCMS(방법 E): Rt 1.62분, m/z: 262.1 [M+H]+, 98.2%.
단계 3. tert-부틸 2-(3-클로로-6-(2-((2,2-디플루오로에틸)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)-1,2,4-트리아진-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 및
tert-부틸 2-(6-클로로-3-(2-((2,2-디플루오로에틸)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)-1,2,4-트리아진-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
질소 분위기 하에 50 mL 2목 환저 플라스크에, tert-부틸 2-(3,6-디클로로-1,2,4-트리아진-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(2.15 g, 5.74 mmol) 및 N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-2-하이드록시-N-이소프로필벤즈아미드(3.15 g, 12.06 mmol)를 THF(25 mL)에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, DBU(2.60 mL, 17.23 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(헥산 중 30% EtOAc) 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 갈색 검으로서 수득하였다. 조질 생성물을 헥산 중 (0-30)% EtOAc로 용리하여 플래시 컬럼 크로마토그래피(230-400 메시 실리카-겔,)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 2-(3-클로로-6-(2-((2,2-디플루오로에틸)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)-1,2,4-트리아진-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(1.6 g, 44.6% 수율)를 수득하였다. 구조는 NOE에 의해 확인되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.51 - 7.46(m, 1H), 7.44 - 7.38(m, 2H), 6.37 - 5.95(m, 1H), 4.26(br s, 2H), 3.92(s, 2H), 3.79 - 3.51(m, 3H), 3.39 - 3.33(m, 1H), 3.29 - 3.21(m, 2H), 1.78 - 1.58(m, 5H), 1.40(s, 9H), 1.14 - 0.76(m, 6H); LCMS(방법 E): Rt 2.25분, m/z: 599.1 [M+H]+, 95.87%.
tert-부틸 2-(6-클로로-3-(2-((2,2-디플루오로에틸)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)-1,2,4-트리아진-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
소수 이성질체: 고체로서 tert-부틸 2-(6-클로로-3-(2-((2,2-디플루오로에틸)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)-1,2,4-트리아진-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(900 mg, 26.2% 수율). LCMS(방법 E): Rt 2.28분, m/z: 599.1 [M+H]+, 93.55%.
단계 4. tert-부틸 2-(6-(2-((2,2-디플루오로에틸)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)-1,2,4-트리아진-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
건조된 100 mL 2목 환저 플라스크에, tert-부틸 2-(3-클로로-6-(2-((2,2-디플루오로에틸)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)-1,2,4-트리아진-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(1.6 g, 2.67 mmol)를 THF(30 mL) 중에 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼지하였다. 이 반응 혼합물에, NaBH4(0.283 g, 7.48 mmol), TMEDA(0.806 mL, 5.34 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 착체(0.131 g, 0.160 mmol)를 RT에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 진행을 TLC로 모니터링하면서(헥산 중 70% EtOAc), 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 EtOAc(50 mL)로 세척하였다. 합한 여과액을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 생성물(2.1.g)을 갈색의 점성 액체로서 수득하였다. 조질 생성물을 용리액으로서 헥산 중 80% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-(6-(2-((2,2-디플루오로에틸)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)-1,2,4-트리아진-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(920 mg, 59.7% 수율))를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46(s, 1H), 7.51 - 7.44(m, 1H), 7.44 - 7.38(m, 2H), 6.41 - 5.87(m, 1H), 4.22(br s, 2H), 3.87(br s, 2H), 3.83 - 3.48(m, 5H), 1.70(br s, 5H), 1.40(s, 9H), 1.15(d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.13 - 0.67(m, 6H); LCMS(방법 E): Rt 2.07분, m/z: 565.1 [M+H]+, 97.83%.
단계 5. 2-((5-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-1,2,4-트리아진-6-일)옥시)-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드
(중간체 61)
질소 분위기 하에 건조된 50 mL 단일목 환저 플라스크에, tert-부틸 2-(6-(2-((2,2-디플루오로에틸)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)-1,2,4-트리아진-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(920 mg, 1.629 mmol)를 2,2,2-트리플루오로에탄올(10 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, TMSCl(0.625 mL, 4.89 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(100% EtOAc), 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 회전 증발기에서 농축하고 수득된 잔류물을 EtOAc(10 mL)와 공동 증류하여 조질 2-((5-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-1,2,4-트리아진-6-일) 옥시)-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드(820 mg, 97%)를 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 E): Rt 1.36분, m/z: 465.1 [M+H]+, 96.12%.
중간체 62. 2-((5-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-1,2,4-트리아진-6-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드
단계 1. 5-플루오로-N-이소프로필-2-메톡시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드
500 mL 환저 플라스크에, 5-플루오로-2-메톡시벤조산(20 g, 118 mmol)을 THF(200 mL) 중에 첨가하고, N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판-2-아민 하이드로클로라이드(20.88 g, 118 mmol) 및 DIPEA(63.3 mL, 353 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, 프로판포스폰산 무수물(104 mL, 176 mmol)을 RT에서 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(헥산 중 30% EtOAc). 반응 혼합물을 물(300 mL)로 희석하고 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하고 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산 중 30% EtOAc)로 추가로 정제하여 5-플루오로-N-이소프로필-2-메톡시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드(27 g, 85 mmol, 72.2% 수율)를 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 B): Rt 1.99분, m/z: 294.2 [M+H]+, 92.22%.
단계 2. 5-플루오로-2-하이드록시-N-이소프로필-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드
질소 분위기 하에 건조된 2000 mL 3목 환저 플라스크에, 5-플루오로-N-이소프로필-2-메톡시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드(27 g, 92 mmol)를 DCM(300 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, BBr3(138 mL, 138 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서, 반응 혼합물을 RT에서 5시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수(500 mL)로 급랭시키고, DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 5-플루오로-2-하이드록시-N-이소프로필-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드(25 g, 87 mmol, 95%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.77-9.93(s, 1H), 7.09(td, J = 8.69, 3.25 Hz, 1H), 6.95(dd, J = 8.32, 2.81 Hz, 1H), 6.87(dd, J = 9.01, 4.50 Hz, 1H), 4.21(q, J = 9.01 Hz, 2H), 3.74 - 3.89(m, 1H), 1.10(d, J = 5.88 Hz, 6H); LCMS(방법 B): Rt 1.85분, m/z: 280.2 [M+H]+, 97.45%.
단계 3. tert-부틸 2-(3-클로로-6-(4-플루오로-2-(이소프로필(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)페녹시)-1,2,4-트리아진-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
질소 분위기 하에 250 mL 환저 플라스크에, tert-부틸 2-(3,6-디클로로-1,2,4-트리아진-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(1.6 g, 4.28 mmol) 및 5-플루오로-2-하이드록시-N-이소프로필-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드(2.51 g, 8.98 mmol)를 THF(30 mL) 중에 RT에서 첨가한 다음, DBU(1.595 mL, 10.69 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 DCM 중 5% MeOH와 함께 230-400 메시 실리카-겔을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-(3-클로로-6-(4-플루오로-2-(이소프로필(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)페녹시)-1,2,4-트리아진-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(750 mg, 1.215 mmol, 28.4% 수율)를 고체로서 수득하였다. 구조는 NOE에 의해 확인되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.54-7.37(m, 3H), 4.39-4.17(m, 3H), 4.17-4.07(br s, 1H), 3.92(br s, 2H), 3.77(m, 1H), 3.30-3.19(m, 4H), 1.69(br s, 4H), 1.40(s, 9H), 1.13-0.74(m, 6H); LCMS(방법 B): Rt 2.36분, 617.2 [M+H]+, 97.62%.
tert-부틸 2-(6-클로로-3-(4-플루오로-2-(이소프로필(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)페녹시)-1,2,4-트리아진-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
소수 이성질체: tert-부틸 2-(6-클로로-3-(4-플루오로-2-(이소프로필(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)페녹시)-1,2,4-트리아진-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(600 mg, 0.972 mmol, 22.75% 수율). LCMS(방법 B): 2.42분, m/z: 617.2 [M+H]+, 93.39%.
단계 4. tert-부틸 2-(6-(4-플루오로-2-(이소프로필(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)페녹시)-1,2,4-트리아진-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
건조된 100 mL 2목 환저 플라스크에서, tert-부틸 2-(3-클로로-6-(4-플루오로-2-(이소프로필(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)페녹시)-1,2,4-트리아진-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(550 mg, 0.891 mmol)를 THF(10 mL) 중에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼지하였다. 이 반응 혼합물에 NaBH4(94 mg, 2.496 mmol) 및 TMEDA(207 mg, 1.783 mmol)를 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가한 후, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(43.7 mg, 0.053 mmol)을 첨가하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 석유 에테르 중 60% EtOAc와 함께 230-400 메시 실리카-겔을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-(6-(4-플루오로-2-(이소프로필(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)페녹시)-1,2,4-트리아진-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(280 mg, 0.469 mmol, 52.6%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.45(s, 1H), 7.51-7.38(m, 3H), 4.37-4.14(m, 3H), 3.95-3.75(m, 4H), 3.31-3.23(m, 4H), 1.69(br s, 4H), 1.49-1.32(m, 9H), 1.14-0.67(m, 6H); LCMS(방법 B): Rt 2.06분, m/z: 583.2 [M+H]+, 97.51%.
단계 5. 2-((5-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-1,2,4-트리아진-6-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드
(중간체 62)
건조된 50 mL 단일목 환저 플라스크에, tert-부틸 2-(6-(2-((2,2-디플루오로에틸)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)-1,2,4-트리아진-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(920 mg, 1.629 mmol)를 2,2,2-트리플루오로에탄올(10 mL) 중에 첨가하였다. TMSCl(0.625 ml, 4.89 mmol)을 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질 2-((5-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-1,2,4-트리아진-6-일)옥시)-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드(820 mg, 1.573 mmol, 97%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.26 - 9.09(m, 2H), 8.94(s, 1H), 7.59-7.47(m, 3H), 4.46(s, 2H), 4.40(s, 2H), 3.91-3.84(m, 4H), 3.80 - 3.78(m, 1H), 3.06(br s, 4H), 2.00-1.99(m, 4H), 1.28 - 0.80(m, 6H); LCMS(방법 B): Rt 1.09분, m/z: 483.2 [M+H]+, 89.47%;
중간체 63. 2-((5-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-1,2,4-트리아진-6-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드
단계 1. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-메톡시벤즈아미드
5-플루오로-2-메톡시벤조산(5 g, 29.4 mmol)의 용액에 DIPEA(15.40 mL, 88 mmol) 및 HATU(16.76 g, 44.1 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물에 디이소프로필아민(4.46 g, 44.1 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응을 RT에서 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 헥산 중 EtOAc(0 내지 100%)를 사용하여 230-400 메시 실리카-겔 카트리지(80 g)로 Biotage-isolera one으로 정제하여 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-메톡시벤즈아미드(4 g, 67.2%)를 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 E): Rt 1.93분, m/z: 254.1 [M+H]+, 96.4%.
단계 2. 5-플루오로-2-하이드록시-N,N-디이소프로필벤즈아미드
DCM(15 mL) 중 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-메톡시벤즈아미드(2 g, 7.90 mmol)의 용액에 BBr3(7.90 mL, 7.90 mmol)을 -10℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(500 mL)로 희석하고 DCM(2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(500 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조질 5-플루오로-2-하이드록시-N,N-디이소프로필벤즈아미드(1.8 g, 99%)를 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 E): Rt 1.71분, m/z: 240.1 [M+H]+, 98.6%.
단계 3. tert-부틸 2-(3-클로로-6-(2-(디이소프로필카르바모일)-4-플루오로페녹시)-1,2,4-트리아진-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
THF(20 mL) 중 5-플루오로-2-하이드록시-N,N-디이소프로필벤즈아미드(2.110 g, 8.82 mmol)의 용액에 tert-부틸 2-(3,6-디클로로-1,2,4-트리아진-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(1.5 g, 4.01 mmol) 및 tert-부틸 2-(3,6-디클로로-1,2,4-트리아진-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(1.5 g, 4.01 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서 반응물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조질 물질을 수득하였다. 조질 생성물을 용리액으로서 헥산 중 EtOAc(0 내지 100%)를 사용하여 230-400 메시 실리카-겔 카트리지로 Combiflash로 정제하여 tert-부틸 2-(3-클로로-6-(2-(디이소프로필카르바모일)-4-플루오로페녹시)-1,2,4-트리아진-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(0.9 g, 1.263 mmol, 31.5%)를 고체로서 수득하였다. 구조는 NOE에 의해 확인되었다. LCMS(방법 B): Rt 2.38분, m/z: 577.2 [M+H]+, 81.97%.
소수 이성질체: tert-부틸 2-(6-클로로-3-(4-플루오로-2-(이소프로필(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)카르바모일)페녹시)-1,2,4-트리아진-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
소수 이성질체: tert-부틸 2-(6-클로로-3-(4-플루오로-2-(이소프로필(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)카르바모일)페녹시)-1,2,4-트리아진-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트. LCMS(방법 E): Rt 2.29분, m/z: 577.1 [M+H]+, 85.11%.
단계 4. tert-부틸 2-(6-(2-(디이소프로필카르바모일)-4-플루오로페녹시)-1,2,4-트리아진-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
MeOH(30 mL) 중 tert-부틸 2-(3-클로로-6-(2-(디이소프로필카르바모일)-4-플루오로페녹시)-1,2,4-트리아진-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(0.9 g, 1.560 mmol)의 용액을 질소 가스로 10분 동안 퍼지하였다. 이 반응 혼합물에, Pd/C(0.166 g, 1.560 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서 반응 혼합물을 수소 가스(35 bar/kg) 분위기 하에 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 퍼지한 다음, celite®를 통해 여과하였다. 필터 패드를 메탄올(30 mL)로 세척하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 tert-부틸 2-(6-(2-(디이소프로필카르바모일)-4-플루오로페녹시)-1,2,4-트리아진-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(0.75 g, 84%)를 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 E): Rt 2.09분, m/z: 548.4 [M+H]+, 95.94%.
단계 5. 2-((5-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-1,2,4-트리아진-6-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드
(중간체 63)
0℃에서 2,2,2-트리플로우로 에탄올(10 mL) 중 tert-부틸 2-(6-(2-(디이소프로필카르바모일)-4-플루오로페녹시)-1,2,4-트리아진-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(450 mg, 0.829 mmol)의 교반된 용액에 TMSCl(0.530 mL, 4.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 진행을 LCMS 및 TLC로 모니터링하면서 생성된 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질 2-((5-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-1,2,4-트리아진-6-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(380 mg, 0.816 mmol, 98%)를 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 E): Rt 1.44분, m/z: 443.1 [M+H]+, 95.06%.
화합물의 합성
실시예 1. N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(메틸술폰아미도) 테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(1)
질소 분위기 하에 건조된 25 mL 2목 환저 플라스크에서, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드, 하이드로클로라이드(0.35 g, 0.606 mmol)를 DCM(5 mL)에 첨가하고 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. TEA(0.338 mL, 2.426 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 후에, MsCl(0.057 mL, 0.728 mmol)을 첨가하고 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% MeOH) 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 급랭시키고 DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 감압 하에(욕 온도 40℃) 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(메틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(79 mg, 20.80% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.29-8.24(m, 1H), 7.74-7.66(m, 1H), 7.33-7.22(m, 2H), 7.11-7.01(m, 2H), 3.92-3.81(m, 3H), 3.81-3.70(m, 3H), 3.46-3.39(m, 1H), 3.26-3.19(m, 1H), 3.18-3.08(m, 2H), 3.05-2.96(m, 1H), 2.92(s, 3H), 2.32-2.17(m, 5H), 1.97(br d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.66(br s, 5H), 1.38(dq, J = 3.4, 12.3 Hz, 1H), 1.31-1.15(m, 3H), 1.14-1.07(m, 5H), 1.06-0.96(m, 3H); LCMS(방법 A): Rt = 1.72분, 619.5(M+H)+; HPLC(방법 A): Rt = 4.7분, 98.82%.
실시예 2. N-에틸-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(2)
질소 분위기 하에 100 mL 건조된 3목 환저 플라스크에서, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드, 하이드로클로라이드(250 mg, 0.46 mmol)를 CH2Cl2(5 mL)에 첨가하고 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.226 mL, 1.618 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 에탄술포닐 클로라이드(0.049 mL, 0.518 mmol)를 천천히 첨가한 다음 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% 메탄올) 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 12시간 후, 반응물을 물(150 mL)로 급랭시키고 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 수성 NaHCO3(2 x 50 mL) 및 염수(2 x 25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 N-에틸-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(150 mg, 51.0% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.30-8.24(m, 1H), 7.75-7.66(m, 1H), 7.34-7.21(m, 2H), 7.14-7.07(m, 1H), 7.07-7.00(m, 1H), 3.91-3.80(m, 3H), 3.80-3.71(m, 3H), 3.45-3.39(m, 1H), 3.26-3.17(m, 1H), 3.16-3.05(m, 2H), 3.05-2.96(m, 3H), 2.32-2.17(m, 5H), 1.94(br d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.66(br s, 5H), 1.47-1.34(m, 1H), 1.31-1.24(m, 1H), 1.22-1.15(m, 5H), 1.14-1.07(m, 5H), 1.07-0.98(m, 3H); LCMS(방법 A): Rt = 2.22분, 633.0(M+H)+; HPLC(방법 A): Rt = 4.96분, 99.52%.
실시예 3. N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-메틸에틸)술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(3)
질소 분위기 하에 건조된 25 mL 2목 환저 플라스크에서, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드, 하이드로클로라이드(0.35 g, 0.606 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시키고 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에, DBU(0.366 ml, 2.426 mmol)를 첨가하고 반응물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 후에 프로판-2-술포닐 클로라이드(0.104 g, 0.728 mmol)를 첨가한 다음 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% MeOH) 반응물을 25℃에서 11시간 동안 교반하였다. 11시간 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 급랭시키고 DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-메틸에틸)술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(35 mg, 8.80% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.30-8.25(m, 1H), 7.76-7.66(m, 1H), 7.33-7.22(m, 2H), 7.13-7.02(m, 2H), 3.92-3.71(m, 6H), 3.46-3.38(m, 1H), 3.24-3.18(m, 1H), 3.17-2.98(m, 4H), 2.32-2.15(m, 4H), 2.01-1.92(m, 1H), 1.76-1.61(m, 5H), 1.50-1.36(m, 1H), 1.29(br d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.21(d, J = 6.8 Hz, 9H), 1.14-1.07(m, 5H), 1.05-0.97(m, 3H); LCMS(방법 A): Rt = 1.88분, 647.2(M+H)+; HPLC(방법 A): Rt = 5.13분, 98.61%.
실시예 4. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(사이클로프로판술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(4)
질소 분위기 하에 건조된 100 mL 3목 환저 플라스크에서, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드, 하이드로클로라이드(380 mg, 0.703 mmol)를 CH2Cl2(5 mL)에 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고 트리에틸아민(0.343 mL, 2.460 mmol)을 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 사이클로프로판술포닐 클로라이드(111 mg, 0.787 mmol)를 첨가하였다. 이어서 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% 메탄올) 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 12시간 후, 반응물을 물(150 mL)로 급랭시키고 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 수성 NaHCO3(2 x 50 mL) 및 염수(2 x 25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(사이클로프로판술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(20 mg, 4.38% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.30-8.25(m, 1H), 7.75-7.66(m, 1H), 7.33-7.22(m, 2H), 7.13(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09-7.01(m, 1H), 3.86(br d, J = 7.6 Hz, 3H), 3.82-3.71(m, 3H), 3.18-3.10(m, 2H), 3.07-2.98(m, 1H), 2.63-2.56(m, 2H), 2.32-2.16(m, 5H), 1.99(br d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.66(br s, 6H), 1.48-1.36(m, 1H), 1.31-1.15(m, 3H), 1.14-1.07(m, 5H), 1.06-0.97(m, 3H), 0.96-0.85(m, 4H); LCMS(방법 C): Rt = 2.24분, 645.6(M+H)+; HPLC(방법 C): Rt = 5.35분, 99.14%(최대).
실시예 5. N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(옥세탄-3-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(5)
질소 분위기 하에 건조된 25 mL 2목 환저 플라스크에서, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드, 하이드로클로라이드(0.3 g, 0.520 mmol)를 DCM(5 mL)에 첨가하고 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이 반응 덩어리에, DBU(0.313 ml, 2.079 mmol)를 첨가하고 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 후에, 옥세탄-3-술포닐 클로라이드(0.090 g, 0.572 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% MeOH) 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 20시간 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 급랭시키고 DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 감압 하에(욕 온도 40℃) 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(옥세탄-3-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(80 mg, 23.21% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.29-8.25(m, 1H), 7.74-7.66(m, 1H), 7.47(br s, 1H), 7.33-7.22(m, 2H), 7.10-7.00(m, 1H), 4.83 4.72(m, 2H), 4.69-4.59(m, 3H), 3.85(br s, 2H), 3.81-3.70(m, 4H), 3.13(br d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.03-2.94(m, 1H), 2.32-2.16(m, 6H), 1.88(br d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.67(br d, J = 4.3 Hz, 6H), 1.38(dq, J = 3.3, 12.2 Hz, 1H), 1.30-1.15(m, 3H), 1.14-1.07(m, 5H), 1.06-0.97(m, 3H); LCMS(방법 A): Rt = 1.46분, 661.1(M+H)+; HPLC(방법 A): Rt = 4.80분, 99.66%.
실시예 6. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(사이클로부탄술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(6)
질소 분위기 하에 건조된 25 mL 3목 환저 플라스크에서, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드, 하이드로클로라이드(0.3 g, 0.520 mmol)를 CH2Cl2(3 mL)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고 DBU(0.313 ml, 2.079 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 사이클로부탄술포닐 클로라이드(0.096 g, 0.624 mmol)를 첨가하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% 메탄올) 반응물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 20시간 후, 반응물을 물(20 mL)로 급랭시키고 DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 aq. NaHCO3(2 x 20 mL) 및 염수(2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축한 후 동결건조시켜 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(사이클로부탄술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(55 mg, 15.85% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.29-8.24(m, 1H), 7.75-7.65(m, 1H), 7.33-7.21(m, 2H), 7.09-7.00(m, 2H), 3.92-3.81(m, 3H), 3.81-3.71(m, 4H), 3.16-3.02(m, 2H), 3.01-2.94(m, 1H), 2.32-2.23(m, 5H), 2.22-2.16(m, 4H), 1.96-1.81(m, 4H), 1.67(br d, J = 4.0 Hz, 6H), 1.45-1.32(m, 1H), 1.29-1.15(m, 3H), 1.14-1.07(m, 5H), 1.07-0.98(m, 3H); LCMS(방법 A): Rt = 2.52분, 659.4(M+H)+; HPLC(방법 A): Rt = 5.28분, 98.70%.
실시예 7. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((사이클로프로필메틸)술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(7)
질소 분위기 하에 건조된 25 mL 3목 환저 플라스크에서, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드, 하이드로클로라이드(0.35 g, 0.606 mmol)를 CH2Cl2(5 mL)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고 DBU(0.457 mL, 3.03 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 사이클로프로필메탄술포닐 클로라이드(0.188 g, 1.213 mmol)를 첨가하였다. 그 후에 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% 메탄올) 반응물을 25℃에서 19시간 동안 교반하였다. 19시간 후, 반응물을 물(20 mL)로 급랭시키고 DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 분리된 유기 층을 aq. NaHCO3(2 x 20 mL), 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((사이클로프로필메틸)술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(91 mg, 22.75% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.29 - 8.25(m, 1H), 7.74-7.66(m, 1H), 7.33-7.21(m, 2H), 7.10(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08-7.01(m, 1H), 3.90-3.81(m, 3H), 3.80-3.71(m, 3H), 3.18-3.09(m, 2H), 3.04-2.90(m, 3H), 2.32-2.16(m, 6H), 1.95(br d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.67(br d, J = 4.5 Hz, 6H), 1.40(dq, J = 3.8, 12.3 Hz, 1H), 1.30-1.15(m, 3H), 1.14-1.07(m, 5H), 1.06 0.96(m, 4H), 0.59-0.52(m, 2H), 0.37-0.29(m, 2H); LCMS(방법 A): Rt = 1.51분, 659.1(M+H)+; HPLC(방법 A): Rt = 5.56분, 99.88%(최대).
실시예 8. N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2-메톡시에틸)술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(8)
질소 분위기 하에 건조된 25 mL 3목 환저 플라스크에서, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드, 하이드로클로라이드(0.35 g, 0.606 mmol)를 CH2Cl2(5 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고 DBU(0.457 ml, 3.03 mmol)를 여기에 첨가하였다. 이어서 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 2-메톡시에탄-1-술포닐 클로라이드(0.106 mL, 0.910 mmol)를 첨가하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% 메탄올) 반응물을 25℃에서 17시간 동안 추가로 교반하였다. 17시간 후, 반응물을 물(20 mL)로 급랭시키고 DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 aq. NaHCO3(2 x 20 mL) 및 염수(2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2-메톡시에틸)술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(90 mg, 22.33% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.29-8.24(m, 1H), 7.74-7.66(m, 1H), 7.33-7.22(m, 2H), 7.15(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.09-7.01(m, 1H), 3.91-3.71(m, 6H), 3.63(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.45-3.37(m, 1H), 3.30-3.28(m, 2H), 3.26(s, 3H), 3.23-3.09(m, 2H), 3.03-2.95(m, 1H), 2.32-2.16(m, 5H), 1.95(br d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.67(br d, J = 4.9 Hz, 6H), 1.38(dq, J = 3.5, 12.3 Hz, 1H), 1.31-1.17(m, 3H), 1.14-1.07(m, 5H), 1.06-0.97(m, 3H); LCMS(방법 A): Rt = 1.429분, 663.0 M+H)+; HPLC(방법 A): Rt = 5.23분, 99.72%.
실시예 9. N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(프로필술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(9)
질소 분위기 하에 건조된 25 mL 2목 환저 플라스크에서, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드, 하이드로클로라이드(350 mg, 0.647 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각시켰다. TEA(0.902 mL, 6.47 mmol)를 첨가하고 반응물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 후에, 프로판-1-술포닐 클로라이드(0.364 mL, 3.24 mmol)를 첨가하고 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% MeOH) 반응물을 25℃에서 11시간 동안 교반하였다. 11시간 후, 반응 혼합물을 빙수(25 mL)로 급랭시키고 DCM(3 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(프로필술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(156 mg, 36.8% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.29-8.25(m, 1H), 7.73-7.66(m, 1H), 7.33-7.22(m, 2H), 7.13-7.07(m, 1H), 7.03(dd, J = 4.4, 8.9 Hz, 1H), 3.89-3.73(m, 6H), 3.16-3.05(m, 2H), 3.01-2.96(m, 3H), 2.32-2.17(m, 5H), 1.97-1.90(m, 1H), 1.70-1.63(m, 7H), 1.46-1.35(m, 1H), 1.31-1.22(m, 2H), 1.22-1.15(m, 2H), 1.13-1.09(m, 5H), 1.07-1.01(m, 3H), 0.97(t, J = 7.5 Hz, 4H); LCMS(방법 A): Rt = 1.50분, 647.1(M+H)+; HPLC(방법 A): Rt = 5.51분, 99.34%(최대).
실시예 10. N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((테트라하이드로푸란)-3-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(10)
질소 분위기 하에 건조된 10 mL 2목 환저 플라스크에서, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드, 하이드로클로라이드(350 mg, 0.606 mmol)를 DCM(8 mL)에 첨가하고 반응물을 0℃로 냉각시켰다. DBU(554 mg, 3.64 mmol)를 첨가하고 반응물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 후에 테트라하이드로푸란-3-술포닐 클로라이드(155 mg, 0.910 mmol)를 첨가하고 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음 25℃에서 11시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 11시간 후, 반응 혼합물을 물(15 mL)로 급랭시키고 DCM(3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((테트라하이드로푸란)-3-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(77 mg, 18.34% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.28-8.24(m, 1H), 7.73-7.66(m, 1H), 7.33(dd, J = 3.8, 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.22(m, 2H), 7.08-7.01(m, 1H), 3.98-3.91(m, 1H), 3.90-3.83(m, 4H), 3.81-3.73(m, 4H), 3.71-3.65(m, 1H), 3.19-3.10(m, 2H), 3.06-2.96(m, 1H), 2.28(br dd, J = 6.3, 12.9 Hz, 4H), 2.23-2.14(m, 2H), 2.13-2.04(m, 2H), 1.99-1.90(m, 1H), 1.66(br s, 6H), 1.44-1.34(m, 1H), 1.30-1.15(m, 3H), 1.14-1.07(m, 5H), 1.07-0.97(m, 4H); LCMS(방법 A): Rt = 1.58분, 675.1(M+H)+; HPLC(방법 A): Rt = 5.17분, 99.29%(최대).
실시예 11. tert-부틸 ((3R,6S)-6-((2-(5-(2-(에틸(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트(11)
질소 분위기 하에 건조된 250 mL 2목 환저 플라스크에서, 2-((4-(2,7-디아자 스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드, 비스-토실레이트 염(1.3 g, 1.68 mmol)을 N-메틸-2-피롤리디논(5 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, K2CO3(0.93 g, 6.74 mmol), KI(0.308 g, 1.853 mmol) 및 ((2S,5R)-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(0.649 g, 1.68 mmol)를 25℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 생성된 반응물을 70℃에서 17시간 동안 가열하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 5% MeOH). 17시간 후, 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고 물(100 mL)로 급랭시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 100-200 실리카 겔을 사용하고 DCM 중 메탄올로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(Isolera)로 정제하였다(원하는 생성물은 DCM 중 4-5% 메탄올로 용리됨). 순수한 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 ((3R,6S)-6-((2-(5-(2-(에틸(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트(650 mg, 59.7% 수율)를 밝은 갈색 시럽으로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.29-8.25(m, 1H), 7.74-7.65(m, 1H), 7.33-7.22(m, 2H), 7.09-7.01(m, 1H), 6.78-6.71(m, 1H), 3.93-3.82(m, 2H), 3.81-3.69(m, 4H), 3.44-3.37(m, 1H), 3.27-3.19(m, 2H), 2.91(t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.32-2.23(m, 4H), 2.22-2.16(m, 1H), 1.87-1.79(m, 1H), 1.72-1.63(m, 5H), 1.39(br s, 2H), 1.37(s, 9H), 1.24(s, 1H), 1.22-1.17(m, 2H), 1.13-1.07(m, 5H), 1.06-0.97(m, 3H); LCMS(방법 B): Rt = 1.49분, 441.4(M+H)+.
실시예 12. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(메틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(12)
질소 분위기 하에 건조된 25 mL 3목 환저 플라스크에서, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드, 하이드로클로라이드(0.27 g, 0.487 mmol)를 디클로로메탄(3 mL)에 용해시키고 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. TEA(0.271 mL, 1.947 mmol)를 첨가하고 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후에, 메탄술포닐 클로라이드(0.046 mL, 0.584 mmol)를 첨가하고 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% 메탄올) 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, 반응물을 물(10 mL)로 급랭시키고 DCM(2 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 aq. NaHCO3(2 x 10 mL) 및 염수(2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(메틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(37 mg, 22.62%)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.26(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.26-7.19(m, 2H), 7.10-7.01(m, 2H), 3.94-3.77(m, 5H), 3.74-3.64(m, 1H), 3.53(td, J = 6.7, 13.5 Hz, 1H), 3.20-3.08(m, 1H), 3.05-2.96(m, 1H), 2.92(s, 3H), 2.56(br dd, J = 2.0, 3.8 Hz, 1H), 2.33-2.18(m, 5H), 1.97(br d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.67(br s, 6H), 1.44(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.41-1.33(m, 4H), 1.31-1.23(m, 1H), 1.09(d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00(d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS(방법 B): Rt = 0.85분, 633.0(M+H)+; HPLC: (방법 D): Rt = 5.23분, 99.51%(최대).
실시예 13. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(13)
질소 분위기 하에 건조된 25 mL 3목 환저 플라스크에서, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드, 하이드로클로라이드(0.35 g, 0.592 mmol)를 CH2Cl2(5 mL)에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에, TEA(0.330 mL, 2.368 mmol)를 첨가하고 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후에, 에탄술포닐 클로라이드(0.091 g, 0.710 mmol)를 천천히 첨가하고 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% 메탄올) 반응물을 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 17시간 후, 반응물을 물(10 mL)로 급랭시키고 DCM(2 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 aq. NaHCO3(2 x 10 mL) 및 염수(2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(70 mg, 18.15% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.26(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.27-7.19(m, 2H), 7.10(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07-7.01(m, 1H), 3.94-3.76(m, 5H), 3.74-3.64(m, 1H), 3.57-3.48(m, 1H), 3.16-3.04(m, 1H), 3.04-2.96(m, 3H), 2.32-2.18(m, 5H), 1.98-1.90(m, 1H), 1.71-1.61(m, 6H), 1.47-1.38(m, 4H), 1.35(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.31-1.21(m, 2H), 1.18(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.09(d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00(d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS(방법 A): Rt = 1.80분, 647.2(M+H)+; HPLC(방법 B): Rt = 3.81분, 99.27%.
실시예 14. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-메틸에틸)술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(14)
질소 분위기 하에 건조된 10 mL 3목 환저 플라스크에서, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드, 하이드로클로라이드(0.35 g, 0.592 mmol)를 CH2Cl2(5 mL)에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각시켰다. DBU(0.357 mL, 2.368 mmol)를 반응 혼합물에 첨가한 다음 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후에 프로판-2-술포닐 클로라이드(0.104 g, 0.728 mmol)를 첨가하고 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% 메탄올) 반응물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 20시간 후, 반응물을 물(10 mL)로 급랭시키고 DCM(2 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 aq. NaHCO3(2 x 10 mL) 및 염수(2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-메틸에틸)술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(40 mg, 10.06% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.33-8.21(m, 1H), 7.71(s, 1H), 7.27-7.19(m, 2H), 7.09-7.01(m, 2H), 3.88(br s, 2H), 3.80(br d, J = 8.4 Hz, 3H), 3.69(td, J = 6.6, 13.2 Hz, 1H), 3.58-3.48(m, 1H), 3.21-3.05(m, 2H), 3.05-2.98(m, 1H), 2.32-2.16(m, 5H), 1.98-1.90(m, 1H), 1.67(br d, J = 5.3 Hz, 6H), 1.44(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.41-1.37(m, 1H), 1.35(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.29-1.24(m, 1H), 1.21(d, J = 6.8 Hz, 7H), 1.09(d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00(d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS(방법 A): Rt = 2.01분, 661.6(M+H)+; HPLC(방법 A): Rt = 5.45분, 98.38%(최대).
실시예 15. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(사이클로프로판술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(15)
질소 분위기 하에 건조된 25 mL 3목 환저 플라스크에서, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드, 하이드로클로라이드(0.35 g, 0.592 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에, TEA(0.330 mL, 2.368 mmol)를 첨가하고 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후에, 사이클로프로판술포닐 클로라이드(0.100 g, 0.710 mmol)를 첨가하고 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% 메탄올) 반응 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 17시간 후, 반응물을 물(10 mL)로 급랭시키고 DCM(2 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 aq. NaHCO3(2 x 10 mL) 및 염수(2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(사이클로프로판술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(37 mg, 9.26% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.26(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.27-7.19(m, 2H), 7.12(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04(dd, J = 4.2, 9.8 Hz, 1H), 3.95-3.84(m, 3H), 3.83-3.77(m, 2H), 3.69(td, J = 6.5, 13.1 Hz, 1H), 3.58-3.49(m, 1H), 3.19-3.11(m, 1H), 3.06-2.98(m, 1H), 2.32-2.20(m, 5H), 1.99(br d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.67(br s, 6H), 1.47-1.39(m, 5H), 1.35(br d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.29-1.17(m, 2H), 1.09(br d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00(br d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.95-0.86(m, 4H); LCMS(방법 A): Rt = 1.88분, 659.5(M+H)+; HPLC(방법 B): Rt = 3.93분, 97.63%.
실시예 16. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(옥세탄-3-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(16)
질소 분위기 하에 건조된 25 mL 3목 환저 플라스크에서, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드, 하이드로클로라이드(0.35 g, 0.592 mmol)를 CH2Cl2(5 mL)에 용해시키고 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. TEA(0.330 mL, 2.368 mmol)를 첨가하고 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후에, 옥세탄-3-술포닐 클로라이드(0.102 g, 0.651 mmol)를 첨가하고 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% 메탄올) 반응물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 18시간 후, 반응물을 물(10 mL)로 급랭시키고 DCM(2 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 aq. NaHCO3(2 x 10 mL) 및 염수(2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(옥세탄-3-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(46 mg, 11.03% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.30 - 8.22(m, 1H), 7.72(s, 1H), 7.51-7.44(m, 1H), 7.26-7.19(m, 2H), 7.07-7.01(m, 1H), 4.83-4.73(m, 2H), 4.69-4.58(m, 3H), 3.94-3.83(m, 2H), 3.83-3.74(m, 3H), 3.69(quin, J = 6.6 Hz, 1H), 3.53(td, J = 6.8, 13.5 Hz, 1H), 3.17-3.07(m, 1H), 3.02-2.94(m, 1H), 2.32-2.17(m, 5H), 1.92-1.82(m, 1H), 1.66(br t, J = 4.9 Hz, 6H), 1.44(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.41-1.31(m, 5H), 1.30-1.19(m, 1H), 1.09(d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.99(d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS(방법 A): Rt = 1.76분, 675.2(M+H)+; HPLC(방법 B): Rt. 3.71분, 95.77%.
실시예 17. tert-부틸 ((3R,6S)-6-((2-(5-(2-(사이클로프로필(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트(17)
질소 분위기 하에 건조된 25 mL 2목 환저 플라스크에서, 리튬 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트(0.5 g, 0.875 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액에, N-이소프로필사이클로프로판아민 하이드로클로라이드(0.130 g, 0.962 mmol), HATU(0.399 g, 1.050 mmol) 및 TEA(0.354 g, 3.50 mmol)를 25℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고 반응물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 14시간 후, 반응 혼합물을 물(25 mL)로 급랭시키고 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 tert-부틸 ((3R,6S)-6-((2-(5-(2-(사이클로프로필(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트(40 mg, 6.88% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.32-8.24(m, 1H), 7.71(s, 1H), 7.37-7.28(m, 1H), 7.23(dt, J = 3.1, 8.6 Hz, 1H), 7.01(dd, J = 4.4, 9.1 Hz, 1H), 6.79-6.70(m, 1H), 4.37-4.24(m, 1H), 3.91-3.69(m, 5H), 3.30-3.23(m, 2H), 2.91(br t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.65-2.55(m, 1H), 2.32-2.16(m, 5H), 1.82(br d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.73-1.60(m, 5H), 1.40-1.31(m, 11H), 1.31-1.15(m, 7H), 0.59-0.44(m, 4H); LCMS(방법 A): Rt = 1.80분, 653.4(M+H)+; HPLC: (방법 D) Rt = 6.37분, 98.26%.
실시예 18: N-사이클로프로필-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(메틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(18)
건조된 25 mL 3목 환저 플라스크에서 CH2Cl2(5 mL)에 용해된 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-사이클로프로필-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드, 하이드로클로라이드(0.3 g, 0.509 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 TEA(0.284 ml, 2.037 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 메탄술포닐 클로라이드(0.087 g, 0.764 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 21시간 동안 교반하고, 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% 메탄올). 반응물을 물(20 mL)로 급랭시키고 DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다> 분할한 후, 유기 층을 aq. NaHCO3(2 x 20 mL) 및 염수(2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 화합물을 중탄산암모늄 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 동결건조 후, N-사이클로프로필-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(메틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(103 mg, 31.8% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26-8.29(m, 1 H), 7.68-7.74(m, 1 H), 7.36(s, 1 H), 7.19-7.28(m, 1 H), 7.05-7.11(m, 1 H), 6.97-7.05(m, 1 H), 4.25-4.38(m, 1 H), 3.77-3.88(m, 5 H), 3.10-3.20(m, 1 H), 2.96-3.04(m, 1 H), 2.92(s, 3 H), 2.58-2.65(m, 1 H), 2.18-2.36(m, 7 H), 1.94-2.01(m, 1 H), 1.63-1.71(m, 6 H), 1.23-1.32(m, 7 H), 0.49-0.58(m, 4 H); LCMS: (방법 C) Rt. 2.432분, 631.4(M+H)+; HPLC: (방법 A) Rt. 5.088분, 99.29%.
실시예 19. N-사이클로프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(19)
질소 분위기 하에 건조된 25 mL 2목 환저 플라스크에서, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조산(0.35 g, 0.621 mmol)을 DMF(10 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, N-이소프로필사이클로프로판아민(0.062 g, 0.621 mmol), HATU(0.472 g, 1.242 mmol), 및 Et3N(0.314 g, 3.10 mmol)을 25℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% 메탄올). 16시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 희석하고 물(2 X 30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물은 Prep HPLC(방법-A)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 N-사이클로프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(0.07 g, 17.29% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.27(s, 1H), 7.71(br s, 1H), 7.32(br d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.22(br d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.14-7.06(m, 1H), 7.05-6.97(m, 1H), 4.38-4.24(m, 1H), 3.94-3.69(m, 6H), 3.09(br s, 1H), 3.01(br d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.31-2.16(m, 5H), 1.94(br d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.66(br s, 6H), 1.49-1.32(m, 2H), 1.28(br d, J = 4.0 Hz, 6H), 1.18(br t, J = 6.9 Hz, 4H), 0.52(br s, 4H); LCMS(방법 A): Rt = 1.49분, 645.1(M+H)+, 98.90%; HPLC(방법 A): Rt = 5.19분, 98.34%.
실시예 20: N-사이클로프로필-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-메틸에틸)술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(20)
건조된 25 mL 3목 환저 플라스크에서 CH2Cl2(5 mL)에 용해된 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-사이클로프로필-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드, 하이드로클로라이드(0.4 g, 0.679 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고 DBU(0.614 ml, 4.07 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 프로판-2-술포닐 클로라이드(0.290 g, 2.037 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 17시간 동안 교반하고, 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% 메탄올). 반응물을 물(20 mL)로 급랭시키고 DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 분할한 후, 유기 층을 aq. NaHCO3(2 x 20 mL) 및 염수(2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 화합물을 중탄산암모늄 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 동결건조 후, N-사이클로프로필-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-메틸에틸)술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(170 mg, 38%)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27(s, 1 H), 7.71(s, 1 H), 7.33(dd, J=8.25, 2.75 Hz, 1 H), 7.20-7.26(m, 1 H), 6.96-7.08(m, 2 H), 4.26-4.38(m, 1 H), 3.79-3.85(m, 4 H), 3.05-3.21(m, 3 H), 2.97-3.05(m, 1 H), 2.58-2.66(m, 1 H), 2.16-2.35(m, 7 H), 1.90-1.98(m, 1 H), 1.62-1.71(m, 6 H), 1.28(br d, J=6.00 Hz, 6 H), 1.19-1.23(m, 8 H), 0.52(br s, 3 H); LCMS: (방법 A) Rt. 2.593분, 659.4(M+H)+; HPLC: (방법 C) Rt. 3.531분, 99.95%.
실시예 21: 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(사이클로프로판술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-사이클로프로필-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(21)
건조된 25 mL 3목 환저 플라스크에서 CH2Cl2(5 mL)에 용해된 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-사이클로프로필-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드, 하이드로클로라이드(0.4 g, 0.679 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 DBU(0.614 ml, 4.07 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 사이클로프로판술포닐 클로라이드(0.286 g, 2.037 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 17시간 동안 교반하고, 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% 메탄올). 반응물을 물(20 mL)로 급랭시키고 DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 분할한 후, 유기 층을 aq. NaHCO3(2 x 20 mL) 및 염수(2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 화합물을 중탄산암모늄 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 동결건조 후, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(사이클로프로판술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-사이클로프로필-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(42 mg, 8.96%)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27(s, 1 H), 7.68-7.73(m, 1 H), 7.28-7.36(m, 1 H), 7.19-7.27(m, 1 H), 7.07-7.17(m, 1 H), 6.97-7.04(m, 1 H), 4.26-4.39(m, 1 H), 3.76-3.86(m, 4 H), 3.08-3.20(m, 2 H), 2.96-3.07(m, 1 H), 2.59(dt, J=5.00, 2.50 Hz, 1 H), 2.20-2.31(m, 5 H), 2.19(br d, J=4.50 Hz, 1 H), 1.94-2.05(m, 1 H), 1.67(br s, 6 H), 1.56(s, 3 H), 1.27(br s, 6 H), 0.86-1.00(m, 5 H), 0.52(br s, 3 H); LCMS: (방법 A) Rt. 2.552분, 657.4(M+H)+; HPLC: (방법 C) Rt. 3.489분, 95.17%.
실시예 22: N-사이클로프로필-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(옥세탄-3-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(22)
건조된 25 mL 3목 환저 플라스크에서 CH2Cl2(5 mL)에 용해된 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-사이클로프로필-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드, 하이드로클로라이드(0.35 g, 0.594 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 DBU(0.448 ml, 2.97 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 옥세탄-3-술포닐 클로라이드(0.186 g, 1.188 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 21시간 동안 교반하고, 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% 메탄올). 반응물을 물(20 mL)로 급랭시키고 DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 분할한 후, 유기 층을 aq. NaHCO3(2 x 20 mL) 및 염수(2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 화합물을 중탄산암모늄 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 동결건조 후, N-사이클로프로필-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(옥세탄-3-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(82 mg, 19.69%)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26-8.29(m, 1 H), 7.69-7.73(m, 1 H), 7.43-7.51(m, 1 H), 7.29-7.36(m, 1 H), 7.19-7.28(m, 1 H), 6.96-7.05(m, 1 H), 4.72-4.81(m, 3 H), 4.58-4.69(m, 4 H), 4.27-4.38(m, 1 H), 3.74-3.85(m, 5 H), 3.08-3.19(m, 1 H), 2.94-3.02(m, 1 H), 2.57-2.65(m, 1 H), 2.21-2.37(m, 6 H), 1.84-1.92(m, 1 H), 1.62-1.71(m, 6 H), 1.28(br d, J=6.50 Hz, 6 H), 0.48-0.58(m, 4 H); LCMS: (방법 C) Rt. 2.428분 673.4(M+H)+; HPLC: (방법 A) Rt. 5.120분, 95.97%.
실시예 23. N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3S,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)메탄술폰아미드(23)
질소 분위기 하에 25 mL 3목 반응 플라스크에서, (2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)((3S,5R)-3,5-디메틸모르폴리노)메탄온 하이드로클로라이드(250 mg, 0.413 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, 트리에틸아민(0.173 mL, 1.239 mmol)을 첨가한 후 메실-Cl(0.039 mL, 0.496 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% MeOH) 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후, 반응물을 물(50 mL)로 급랭시키고 1 mL의 트리에틸아민을 여기에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 DCM 중 5% 메탄올(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 회전 증발기에서 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3S,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)메탄술폰아미드(65 mg, 24.1% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.32-8.24(m, 1H), 7.80-7.64(m, 1H), 7.44-7.33(m, 1H), 7.28(dt, J = 3.1, 8.6 Hz, 1H), 7.14-7.00(m, 2H), 4.43-4.28(m, 1H), 3.93-3.70(m, 6H), 3.70-3.54(m, 3H), 3.21-3.07(m, 2H), 3.03-2.95(m, 1H), 2.92(s, 3H), 2.32-2.17(m, 5H), 1.97(br d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.67(br s, 6H), 1.45-1.17(m, 9H); LCMS(방법 A): Rt = 1.35분, 647.1(M+H)+; HPLC(방법 A): Rt = 4.48분, 99.26%.
실시예 24. N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3S,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)에탄술폰아미드(24)
질소 분위기 하에 25 mL 3목 환저 플라스크에서, (2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)((3S,5R)-3,5-디메틸모르폴리노)메탄온, 하이드로클로라이드(300 mg, 0.496 mmol)을 DCM(5 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, 트리에틸아민(150 mg, 1.487 mmol)을 첨가한 후 에탄술포닐 클로라이드(76 mg, 0.595 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% MeOH) 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 급랭시키고 1 mL의 트리에틸아민을 여기에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 DCM 중 5% 메탄올(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 회전 증발기에서 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3S,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)에탄술폰아미드(51 mg, 15.40% 수율))를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.32-8.24(m, 1H), 7.79-7.65(m, 1H), 7.44-7.33(m, 1H), 7.31-7.23(m, 1H), 7.10(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03(br dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 4.43-4.29(m, 1H), 3.92-3.55(m, 9H), 3.16-3.07(m, 1H), 3.05-2.96(m, 3H), 2.58-2.54(m, 1H), 2.28(br dd, J = 6.3, 12.9 Hz, 4H), 2.22-2.16(m, 1H), 1.98-1.90(m, 1H), 1.67(br s, 5H), 1.47-1.20(m, 9H), 1.18(t, J = 7.3 Hz, 3H); LCMS(방법 A): Rt =1.36분, 661.1(M+H)+; HPLC(방법 A): Rt = 4.64분, 98.89%(최대).
실시예 25. N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3S,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)프로판-2-술폰아미드(25)
질소 분위기 하에 25 mL 3목 환저 플라스크에서, (2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)((3S,5R)-3,5-디메틸모르폴리노)메탄온, 하이드로클로라이드(300 mg, 0.496 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, DBU(0.299 mL, 1.983 mmol)를 첨가한 후 프로판-2-술포닐 클로라이드(85 mg, 0.595 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% MeOH) 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 18시간 후, 반응물을 물(50 mL)로 급랭시키고 1 mL의 트리에틸 아민을 여기에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 DCM 중 5% 메탄올(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3S,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)프로판-2-술폰아미드(27 mg, 8.06% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.31-8.24(m, 1H), 7.79-7.65(m, 1H), 7.44-7.32(m, 1H), 7.32-7.23(m, 1H), 7.14-6.99(m, 2H), 4.42-4.30(m, 1H), 3.93-3.53(m, 9H), 3.19-3.04(m, 3H), 3.04-2.97(m, 1H), 2.56(br dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 2.32-2.16(m, 5H), 1.94(br d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.67(br d, J = 3.0 Hz, 6H), 1.48-1.37(m, 1H), 1.35-1.24(m, 5H), 1.21(d, J = 6.8 Hz, 8H); LCMS(방법 A): Rt = 1.45분, 675.2(M+H)+; HPLC(방법 D): Rt = 4.86분, 99.85%.
실시예 26. N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3S,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)사이클로프로판술폰아미드(26)
질소 분위기 하에 25 mL 3목 환저 플라스크에서, (2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)((3S,5R)-3,5-디메틸모르폴리노)메탄온, 하이드로클로라이드(300 mg, 0.496 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, DBU(302 mg, 1.983 mmol) 및 사이클로프로판술포닐 클로라이드(84 mg, 0.595 mmol)를 25℃에서 순차적으로 첨가하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% MeOH) 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 급랭시키고 1 mL의 트리에틸 아민을 여기에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 DCM 중 5% 메탄올(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 Prep HPLC(방법 A)로 2회 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3S,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)사이클로프로판술폰아미드(34 mg, 5% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.33-8.24(m, 1H), 7.80-7.64(m, 1H), 7.46-7.32(m, 1H), 7.28(dt, J = 3.0, 8.6 Hz, 1H), 7.12(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03(br dd, J = 4.2, 8.9 Hz, 1H), 4.36(br s, 1H), 3.96-3.54(m, 9H), 3.21-3.08(m, 2H), 3.06-2.98(m, 1H), 2.62-2.57(m, 1H), 2.32-2.17(m, 6H), 1.99(br d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.67(br s, 5H), 1.48-1.35(m, 2H), 1.34-1.19(m, 7H), 0.99-0.87(m, 4H); LCMS(방법 A): Rt = 1.46분, 673.2(M+H)+; HPLC(방법 A): Rt = 5.08분, 98.77%.
실시예 27. N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3S,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)옥세탄-3-술폰아미드(27)
질소 분위기 하에 25 mL 3목 환저 플라스크에서, (2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)((3S,5R)-3,5-디메틸모르폴리노)메탄온, 하이드로클로라이드(300 mg, 0.496 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, DBU(0.299 mL, 1.983 mmol)를 첨가한 후 옥세탄-3-술포닐 클로라이드(93 mg, 0.595 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하고 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 18시간 후, 반응물을 물(50 mL)로 급랭시키고 1 mL의 트리에틸 아민을 여기에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 DCM 중 5% 메탄올(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 회전 증발기에서 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3S,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)옥세탄-3-술폰아미드(68 mg, 19.29% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.29(s, 1H), 7.81-7.65(m, 1H), 7.47(br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43-7.32(m, 1H), 7.28(dt, J = 3.1, 8.6 Hz, 1H), 7.15-7.00(m, 1H), 4.81-4.73(m, 2H), 4.69-4.58(m, 3H), 4.36(br s, 1H), 3.96-3.54(m, 9H), 3.21-3.07(m, 2H), 3.03-2.95(m, 1H), 2.31-2.16(m, 5H), 1.88(br d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.67(br s, 6H), 1.44-1.17(m, 9H); LCMS(방법 A): Rt = 1.37분, 689.0(M+H)+; HPLC(방법 A): Rt = 4.50분, 96.85%.
실시예 28. N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)메탄술폰아미드(28)
질소 분위기 하에 25 mL 3목 환저 플라스크에서, (2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)((3R,5R)-3,5-디메틸모르폴리노)메탄온, 하이드로클로라이드(300 mg, 0.496 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, 트리에틸아민(0.276 mL, 1.983 mmol)을 첨가한 후 메탄술포닐 클로라이드(85 mg, 0.744 mmol)를 25℃에서 적가하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% MeOH) 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 18시간 후, 반응물을 물(50 mL)로 급랭시키고 1 mL의 트리에틸 아민을 여기에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 DCM 중 5% 메탄올(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기에서 감압 하에 농축하여 조질 잔류물을 수득하였다. 조질 잔류물을 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)메탄술폰아미드(98 mg, 30.5% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.34-8.24(m, 1H), 7.69(s, 1H), 7.43-7.34(m, 1H), 7.29(dt, J = 3.1, 8.6 Hz, 1H), 7.12-6.99(m, 2H), 3.96-3.58(m, 10H), 3.57-3.44(m, 1H), 3.21-3.08(m, 1H), 3.05-2.96(m, 1H), 2.92(s, 3H), 2.32-2.15(m, 5H), 2.02-1.93(m, 1H), 1.76-1.60(m, 6H), 1.45-1.10(m, 9H); LCMS(방법 A): Rt = 1.34분, 647.1(M+H)+; HPLC(방법 A) Rt. 4.75분, 99.65%.
실시예 29. N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)에탄술폰아미드(29)
질소 분위기 하에 25 mL 3목 환저 플라스크에서, (2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)((3R,5R)-3,5-디메틸모르폴리노)메탄온, 하이드로클로라이드(300 mg, 0.496 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, 트리에틸아민(201 mg, 1.983 mmol)을 첨가한 후 에탄술포닐 클로라이드(96 mg, 0.744 mmol)를 25℃에서 적가하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% MeOH) 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 18시간 후, 반응물을 물(50 mL)로 급랭시키고 1 mL의 트리에틸 아민을 여기에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 DCM 중 5% 메탄올(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 잔류물을 수득하였다. 조질 잔류물을 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)에탄술폰아미드(90 mg, 27.4% 수율))를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.32-8.25(m, 1H), 7.73-7.66(m, 1H), 7.43-7.34(m, 1H), 7.29(dt, J = 3.1, 8.6 Hz, 1H), 7.15-7.07(m, 1H), 7.07-7.00(m, 1H), 3.98-3.57(m, 10H), 3.56-3.42(m, 1H), 3.16-3.05(m, 1H), 3.05-2.97(m, 3H), 2.32-2.15(m, 5H), 1.94(br d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.75-1.62(m, 6H), 1.48-1.32(m, 1H), 1.31-1.11(m, 11H); LCMS(방법 A): Rt= 1.37분, 661.1(M+H)+; HPLC(방법 A): Rt = 4.94분, 99.75%.
실시예 30. N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)프로판-2-술폰아미드(30)
질소 분위기 하에 25 mL 3목 환저 플라스크에서, (2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)((3R,5R)-3,5-디메틸모르폴리노)메탄온, 하이드로클로라이드(300 mg, 0.496 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, DBU(0.299 mL, 1.983 mmol)를 첨가한 후 프로판-2-술포닐 클로라이드(106 mg, 0.744 mmol)를 25℃에서 적가하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% MeOH) 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 18시간 후, 반응물을 물(50 mL)로 급랭시키고 1 mL의 트리에틸 아민을 여기에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 DCM 중 5% 메탄올(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기에서 감압 하에 농축하여 조질 잔류물을 수득하였다. 조질 잔류물을 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)프로판-2-술폰아미드(38 mg, 10.79% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.31-8.26(m, 1H), 7.69(s, 1H), 7.37(br dd, J = 2.3, 8.0 Hz, 1H), 7.29(dt, J = 3.1, 8.6 Hz, 1H), 7.09-7.01(m, 2H), 3.96-3.60(m, 10H), 3.57-3.44(m, 1H), 3.21-2.96(m, 4H), 2.32-2.16(m, 5H), 1.99-1.88(m, 1H), 1.75-1.60(m, 6H), 1.48-1.34(m, 1H), 1.30-1.24(m, 1H), 1.21(d, J = 6.8 Hz, 12H); LCMS(방법 A): Rt = 1.42분, 675.1(M+H)+; HPLC(방법 D), Rt = 5.17분, 95.00%.
실시예 31. N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)사이클로프로판술폰아미드(31)
질소 분위기 하에 25 mL 3목 환저 플라스크에, (2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)((3R,5R)-3,5-디메틸모르폴리노)메탄온, 하이드로클로라이드(500 mg, 0.826 mmol) 및 DBU(503 mg, 3.30 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 사이클로프로판술포닐 클로라이드(116 mg, 0.826 mmol)를 0℃에서 적가하고 반응물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS 및 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 18시간 후, 반응물을 물(50 mL)로 급랭시키고 1 mL의 트리에틸 아민을 여기에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 DCM 중 5% 메탄올(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기에서 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)사이클로프로판술폰아미드(73 mg, 12.69% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.35-8.22(m, 1H), 7.69(s, 1H), 7.38(br dd, J = 2.6, 7.9 Hz, 1H), 7.29(dt, J = 3.2, 8.6 Hz, 1H), 7.13(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04(dd, J = 4.4, 9.0 Hz, 1H), 3.95-3.61(m, 9H), 3.55-3.44(m, 1H), 3.21-3.09(m, 1H), 3.05-2.98(m, 1H), 2.63-2.53(m, 1H), 2.32-2.16(m, 5H), 2.04-1.94(m, 1H), 1.68(br d, J = 4.8 Hz, 6H), 1.48-1.34(m, 1H), 1.31-1.08(m, 8H), 0.97-0.83(m, 5H); LCMS(방법 A): Rt = 1.67분, 671.3(M-H); HPLC(방법 A): Rt = 4.83분, 96.66%.
실시예 32. N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)옥세탄-3-술폰아미드(32)
질소 분위기 하에 25 mL 3목 환저 플라스크에서, (2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)((3R,5R)-3,5-디메틸모르폴리노)메탄온, 하이드로클로라이드(300 mg, 0.496 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, DBU(302 mg, 1.983 mmol)를 첨가한 후 옥세탄-3-술포닐 클로라이드(116 mg, 0.744 mmol)를 25℃에서 적가하였다. 이어서 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% MeOH) 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 18시간 후, 반응물을 물(50 mL)로 급랭시키고 1 mL의 트리에틸 아민을 여기에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 DCM 중 5% 메탄올(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기에서 감압 하에 농축하여 조질 잔류물을 수득하였다. 조질 잔류물을 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)옥세탄-3-술폰아미드(58 mg, 16.99% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.33-8.24(m, 1H), 7.69(s, 1H), 7.47(br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41-7.33(m, 1H), 7.29(dt, J = 3.1, 8.6 Hz, 1H), 7.10-7.00(m, 1H), 4.83-4.70(m, 2H), 4.69-4.58(m, 3H), 3.97-3.57(m, 10H), 3.56 3.44(m, 1H), 3.20-3.07(m, 1H), 3.04-2.94(m, 1H), 2.32-2.18(m, 5H), 1.92-1.85(m, 1H), 1.67(br s, 6H), 1.45-1.09(m, 9H); LCMS(방법 A): Rt = 1.35분, 689.0(M+H)+; HPLC(방법 A): Rt = 4.69분, 99.14%(최대).
실시예 33. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드(33)
질소 분위기 하에 건조된 50 mL 2목 환저 플라스크에서, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조산(0.25 g, 0.444 mmol)을 DMF(8 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, TEA(0.309 mL, 2.218 mmol), HATU(0.337 g, 0.887 mmol) 및 (S)-N-이소프로필테트라하이드로푸란-3-아민(0.115 g, 0.887 mmol)을 25℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% MeOH) 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 물로 급랭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 45℃)에서 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드(0.025 g, 8.27% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.34-8.21(m, 1H), 7.86-7.69(m, 1H), 7.37-7.19(m, 2H), 7.15-7.08(m, 1H), 7.07-6.99(m, 1H), 4.07-3.63(m, 11H), 3.61-3.44(m, 1H), 3.16-3.05(m, 1H), 3.04-2.94(m, 3H), 2.31-2.15(m, 6H), 2.05-1.88(m, 2H), 1.76-1.60(m, 6H), 1.50-1.31(m, 3H), 1.30-1.21(m, 1H), 1.18(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.13(br d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.06(br dd, J = 6.6, 12.5 Hz, 2H), 0.98(br d, J = 6.6 Hz, 1H); LCMS(방법 A): Rt = 2.35분, 675.3(M+H)+; HPLC(방법 A): Rt = 5.01분, 99.47%.
실시예 34. N-(2,2-디플루오로에틸)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(34)
질소 분위기 하에 50 mL 단일목 건조된 환저 플라스크에서, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조산(0.20 g, 0.355 mmol)을 DMF(7.5 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, TEA(0.247 mL, 1.774 mmol), HATU(0.270 g, 0.710 mmol) 및 N-(2,2-디플루오로에틸) 프로판-2-아민 하이드로클로라이드(0.057 g, 0.355 mmol)를 25℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% MeOH) 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 물로 급랭시키고 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 45℃)에서 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물은 Prep HPLC(방법-A)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 N-(2,2-디플루오로에틸)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(55 mg, 22.95% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.35-8.24(m, 1H), 7.84-7.69(m, 1H), 7.41-7.21(m, 2H), 7.15-7.07(m, 1H), 7.02(dd, J = 4.4, 9.1 Hz, 1H), 6.39-6.02(m, 1H), 3.90-3.79(m, 4H), 3.78-3.65(m, 4H), 3.16-3.05(m, 1H), 3.04-2.94(m, 3H), 2.32-2.17(m, 5H), 1.94(br d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.66(br s, 6H), 1.48-1.32(m, 1H), 1.30-1.22(m, 2H), 1.18(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.08(br dd, J = 6.5, 16.0 Hz, 6H); LCMS(방법 A): Rt = 1.69분, 669.1(M+H)+; HPLC(방법 A): Rt = 5.50분, 99.51%(최대).
실시예 35. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드(35)
질소 분위기 하에 50 mL 2목 건조된 환저 플라스크에서, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조산(0.25 g, 0.444 mmol)을 DMF(8 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, TEA(0.309 mL, 2.218 mmol), HATU(0.337 g, 0.887 mmol) 및 N-(2-메톡시에틸)프로판-2-아민(0.104 g, 0.887 mmol)을 25℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 19시간 동안 교반하고 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 19시간 후, 반응 혼합물을 물로 급랭시키고 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물은 Prep HPLC(방법-A)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드(0.1 g, 33.9% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.33-8.22(m, 1H), 7.77-7.63(m, 1H), 7.35-7.21(m, 2H), 7.10(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07-6.99(m, 1H), 3.95-3.70(m, 7H), 3.55-3.43(m, 2H), 3.25(s, 3H), 3.16-3.05(m, 2H), 3.04-2.97(m, 3H), 2.32-2.17(m, 5H), 1.94(br d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.67(br s, 6H), 1.47-1.33(m, 1H), 1.31-1.14(m, 6H), 1.13-1.00(m, 5H); LCMS(방법 A): Rt = 1.40분, 663.0(M+H)+; HPLC(방법 A): Rt = 5.50분, 99.74%.
실시예 36. N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸피페리딘-1-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)에탄술폰아미드(36)
질소 분위기 하에 50 mL 2목 건조된 환저 플라스크에서, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로 [3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조산(0.25 g, 0.444 mmol)을 DMF(8 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, TEA(0.309 mL, 2.218 mmol), HATU(0.337 g, 0.887 mmol) 및 (2S,6R)-2,6-디메틸피페리딘(0.100 g, 0.887 mmol)을 25℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 19시간 동안 교반하고 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 19시간 후, 반응 혼합물을 물로 급랭시키고 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물은 Prep HPLC(방법-A)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸피페리딘-1-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)에탄술폰아미드(0.08 g, 27.3% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.30 8.24(m, 1H), 7.72-7.65(m, 1H), 7.36(dd, J = 3.0, 8.3 Hz, 1H), 7.31-7.21(m, 1H), 7.15-7.05(m, 2H), 4.78-4.60(m, 1H), 3.94-3.74(m, 6H), 3.72-3.62(m, 1H), 3.17-3.04(m, 1H), 3.04-2.94(m, 3H), 2.32-2.16(m, 6H), 1.94(br d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.86-1.73(m, 1H), 1.67(br d, J = 5.4 Hz, 6H), 1.52-1.34(m, 4H), 1.30-1.20(m, 5H), 1.18(br t, J = 7.3 Hz, 6H); LCMS(방법 A): Rt = 1.49분, 659.1(M+H)+; HPLC(방법 A): Rt = 5.55분, 99.54%.
실시예 37. N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레이도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(37)
질소 분위기 하에 건조된 25 mL 2목 환저 플라스크에서, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드, 하이드로클로라이드(300 mg, 0.520 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, CDI(110 mg, 0.676 mmol) 및 DIPEA(0.324 mL, 1.819 mmol)를 25℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 생성된 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후에, 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민(77 mg, 0.780 mmol)을 첨가하고 반응 진행을 LCMS 및 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% 메탄올) 반응물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 DCM(25 mL)으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 추출물을 회전 증발기에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레이도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(45 mg, 12.62% 수율)를 백색 포말로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.30-8.24(m, 1H), 7.72(s, 1H), 7.68-7.61(m, 1H), 7.33-7.22(m, 2H), 7.10-6.99(m, 1H), 4.71-4.57(m, 2H), 3.85(br s, 2H), 3.82-3.70(m, 4H), 3.46-3.37(m, 1H), 3.26-3.18(m, 1H), 3.13(q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.97(t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.33-2.24(m, 4H), 2.23-2.16(m, 2H), 1.89(br d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.66(br s, 6H), 1.40(dq, J = 3.6, 12.4 Hz, 1H), 1.30-1.15(m, 3H), 1.14-1.07(m, 5H), 1.06-0.96(m, 3H); LCMS(방법 A): Rt = 1.62분, 667.1(M+H)+; HPLC(방법 A): Rt = 5.81분, 97.07%(최대).
실시예 38. N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(3-프로필우레이도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(38)
질소 분위기 하에 25 mL 2목 건조된 환저 플라스크에서, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드, 하이드로클로라이드(300 mg, 0.520 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, CDI(110 mg, 0.676 mmol) 및 DIPEA(0.324 mL, 1.819 mmol)를 25℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고 생성된 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후에, 프로판-1-아민(0.064 mL, 0.780 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 반응 진행을 LCMS 및 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% 메탄올) 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 DCM(25 mL)으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 추출물을 회전 증발기에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(3-프로필우레이도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(71.12 mg, 21.84% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.29-8.24(m, 1H), 7.73-7.66(m, 1H), 7.34-7.22(m, 2H), 7.10-7.00(m, 1H), 5.73(t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.63(d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.93-3.70(m, 6H), 3.46-3.37(m, 2H), 3.26-3.10(m, 1H), 2.98-2.82(m, 3H), 2.32-2.16(m, 5H), 1.89-1.82(m, 1H), 1.67(br d, J = 3.8 Hz, 6H), 1.35(sxt, J = 7.2 Hz, 2H), 1.29-1.15(m, 4H), 1.15-1.07(m, 5H), 1.06-0.97(m, 3H), 0.82(t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS(방법 A): Rt = 1.40분, 626.2(M+H)+; HPLC(방법 A): Rt. 5.09분, 99.90%.
실시예 39. N-에틸-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(3-에틸우레이도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(39)
질소 분위기 하에 건조된 25 mL 2목 환저 플라스크에서, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드, 하이드로클로라이드(300 mg, 0.520 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, CDI(110 mg, 0.676 mmol) 및 DIPEA(235 mg, 1.819 mmol)를 25℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고 생성된 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에, THF 중 에탄아민(0.390 mL, 0.780 mmol)을 첨가하고 반응 진행을 LCMS 및 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% 메탄올) 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 DCM(25 mL)으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 층을 회전 증발기에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 N-에틸-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(3-에틸우레이도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(78.41 mg, 24.52% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.30-8.24(m, 1H), 7.74-7.64(m, 1H), 7.34-7.21(m, 2H), 7.10-7.00(m, 1H), 5.73-5.66(m, 1H), 5.64(d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.94-3.70(m, 6H), 3.45-3.37(m, 2H), 3.26-3.11(m, 1H), 3.07-2.92(m, 3H), 2.85(t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.32-2.16(m, 5H), 1.89-1.81(m, 1H), 1.67(br d, J = 4.9 Hz, 5H), 1.34-1.16(m, 4H), 1.15-1.06(m, 5H), 1.06-0.99(m, 3H), 0.96(t, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS(방법 A): Rt = 1.54분, 612.5(M+H)+; HPLC(방법 A): Rt = 4.84분, 99.43%.
실시예 40. N-((3R,6S)-6-((2-(5-(4-플루오로-2-((S)-3-메틸모르폴린-4-카르보닐)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)사이클로프로판술폰아미드(40)
단계 1: tert-부틸 ((3R,6S)-6-((2-(5-(4-플루오로-2-((S)-3-메틸모르폴린-4-카르보닐)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트
질소 분위기 하에 건조된 25 mL 2목 환저 플라스크에서, 리튬 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트(0.5 g, 0.875 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, (S)-3-메틸모르폴린(0.097 g, 0.962 mmol), HATU(0.432 g, 1.137 mmol) 및 TEA(0.488 mL, 3.50 mmol)를 25℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고 반응물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 20시간 후, 반응 혼합물을 물(25 mL)로 급랭시키고 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 100-200 실리카 겔을 사용하고 DCM 중 MeOH로 용리하여 컬럼 크로마토그래피(Isolera)로 정제하였다(원하는 생성물은 DCM 중 3% 내지 4% MeOH로 용리됨). 필요한 생성물을 함유하는 분획을 회전 증발기에서 감압 하에 농축하여 tert-부틸 ((3R,6S)-6-((2-(5-(4-플루오로-2-((S)-3-메틸모르폴린-4-카르보닐)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트(0.25 g, 37.1% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다: LCMS(방법 A): Rt = 1.557분, 655.3(M+H)+.
단계 2: (2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)((S)-3-메틸모르폴리노)메탄온, 하이드로클로라이드
질소 분위기 하에 건조된 25 mL 2목 환저 플라스크에서, tert-부틸 ((3R,6S)-6-((2-(5-(4-플루오로-2-((S)-3-메틸모르폴린-4-카르보닐)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트(0.6 g, 0.916 mmol)를 2,2,2-트리플로우로 에탄올(6 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액에, TMS-Cl(0.150 mL, 1.174 mmol)을 10℃에서 적가하였다. 이어서 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% MeOH) 반응 혼합물을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 1시간 후, 용매를 감압 하에 회전 증발기에서 증류 제거하고 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)와 공동 증류하였다. 잔류물을 헥산으로 마쇄하고 진공 하에 건조시켜 (2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)((S)-3-메틸모르폴리노)메탄온, 하이드로클로라이드(0.51 g, 82.0% 수율)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다: LCMS(방법 A): Rt = 1.32분, 555.3(M+H)+.
단계 3. N-((3R,6S)-6-((2-(5-(4-플루오로-2-((S)-3-메틸모르폴린-4-카르보닐)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)사이클로프로판술폰아미드
질소 분위기 하에 건조된 25 mL 2목 환저 플라스크에서, (2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)((S)-3-메틸모르폴리노)메탄온, 하이드로클로라이드(0.5 g, 0.846 mmol)를 CH2Cl2(5 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에, DBU(1.275 mL, 8.46 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후에, 사이클로프로판술포닐 클로라이드(0.143 g, 1.01 mmol)를 첨가한 다음 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% 메탄올) 반응물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 급랭시키고 DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 aq. NaHCO3(2 x 25 mL) 및 염수(2 x 25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 N-((3R,6S)-6-((2-(5-(4-플루오로-2-((S)-3-메틸모르폴린-4-카르보닐)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)사이클로프로판술폰아미드(25 mg, 4.41% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.37-8.20(m, 1H), 7.85-7.65(m, 1H), 7.43-7.23(m, 2H), 7.13(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09-6.98(m, 1H), 4.52-4.11(m, 1H), 3.95-3.82(m, 4H), 3.81-3.61(m, 4H), 3.59-3.49(m, 1H), 3.25-3.08(m, 3H), 3.05-2.98(m, 1H), 2.32-2.14(m, 5H), 2.05-1.95(m, 1H), 1.76-1.63(m, 6H), 1.48-1.33(m, 1H), 1.31-1.17(m, 4H), 1.14-1.06(m, 1H), 1.00-0.84(m, 5H); LCMS(방법 A): Rt =1.37분, 659.1(M+H)+; HPLC(방법 A): Rt = 2.98분, 98.25%.
실시예 41. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(3-(2,2-디플루오로에틸)우레이도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(41)
질소 분위기 하에 건조된 25 mL 3목 환저 플라스크에서, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드, 하이드로클로라이드(0.3 g, 0.520 mmol)를 CH2Cl2(5 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 CDI(0.110 g, 0.676 mmol) 및 DIPEA(0.363 mL, 2.079 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 교반하였다. 30분 후, 2,2-디플루오로에탄-1-아민(0.051 g, 0.624 mmol)을 천천히 첨가하고 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% 메탄올) 반응물을 25℃에서 40시간 동안 교반하였다. 40시간 후, 반응물을 물(20 mL)로 급랭시키고 DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(3-(2,2-디플루오로에틸)우레이도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(85 mg, 25.06% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.28-8.23(m, 1H), 7.74-7.66(m, 1H), 7.34-7.21(m, 2H), 7.09-7.00(m, 1H), 6.15-6.07(m, 1H), 6.01-5.92(m, 2H), 3.90-3.71(m, 6H), 3.46-3.36(m, 4H), 3.26-3.12(m, 1H), 2.88(t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.31-2.15(m, 5H), 1.87(br d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.67(br d, J = 4.4 Hz, 6H), 1.35-1.23(m, 2H), 1.21(br s, 2H), 1.14-1.07(m, 5H), 1.06-0.97(m, 3H); LCMS(방법 A): Rt = 2.40분, 648.4(M+H)+; HPLC(방법 A): Rt = 5.17분, 99.26%(최대).
실시예 42. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(3-(사이클로프로필메틸)우레이도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(42)
질소 분위기 하에 건조된 25 mL 3목 환저 플라스크에서, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드, 하이드로클로라이드(0.3 g, 0.520 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, CDI(0.110 g, 0.676 mmol) 및 DIPEA(0.363 mL, 2.079 mmol)를 첨가하고 반응물을 25℃에서 교반하였다. 30분 후, 사이클로프로필메탄아민(0.044 g, 0.624 mmol)을 천천히 첨가하고 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% 메탄올) 반응물을 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 17시간 후, 반응물을 물(20 mL)로 급랭시키고 DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 미완성(rude) 생성물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(3-(사이클로프로필메틸)우레이도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(90 mg, 27.1%)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.30-8.24(m, 1H), 7.65(s, 1H), 7.34-7.22(m, 2H), 7.11-7.00(m, 1H), 5.82(s, 1H), 5.68(d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.93-3.72(m, 6H), 3.46-3.39(m, 1H), 3.26-3.18(m, 1H), 2.90-2.81(m, 4H), 2.32-2.16(m, 5H), 1.85(br d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.67(br d, J = 4.8 Hz, 6H), 1.29-1.16(m, 4H), 1.14-1.07(m, 5H), 1.06-0.97(m, 3H), 0.90-0.80(m, 1H), 0.42-0.33(m, 2H), 0.15-0.07(m, 2H); LCMS(방법 A): Rt = 2.45분, 638.4(M+H)+; HPLC(방법 A): Rt = 5.29분, 99.66%.
실시예 43. N-(2-시아노에틸)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(43)
질소 분위기 하에 건조된 25 mL 3목 환저 플라스크에서, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조산(100 mg, 0.177 mmol), HATU(135 mg, 0.355 mmol) 및 트리에틸아민(0.099 mL, 0.710 mmol)을 DMF(2 mL)에 첨가하였다. 생성된 용액에, 3-(이소프로필아미노)프로판니트릴(39.8 mg, 0.355 mmol)을 25℃에서 첨가하고 반응 진행을 TLC 및 LCMS로 모니터링하면서(디클로로메탄 중 5% MeOH) 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 18시간 후, 반응물을 물(10 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(2 x 10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기에서 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 N-(2-시아노에틸)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(41 mg, 35.1% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.34-8.23(m, 1H), 7.81-7.69(m, 1H), 7.35-7.22(m, 2H), 7.10(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97(dd, J = 4.4, 9.0 Hz, 1H), 3.89-3.71(m, 6H), 3.61-3.53(m, 2H), 3.15-3.05(m, 1H), 3.04-2.94(m, 3H), 2.86-2.76(m, 2H), 2.31-2.18(m, 5H), 2.00-1.90(m, 1H), 1.66(br s, 6H), 1.40(dq, J = 3.8, 12.3 Hz, 1H), 1.30-1.21(m, 2H), 1.18(t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.12(br dd, J = 3.3, 5.9 Hz, 5H); LCMS(방법 A): Rt = 2.14분, 658.1(M+H)+; HPLC(방법 A): Rt = 4.84분, 99.90%.
실시예 44. N-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(44)
질소 분위기 하에 건조된 25 mL 2목 환저 플라스크에서, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조산(250 mg, 0.444 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 3,3-디플루오로-N-이소프로필사이클로부탄-1-아민(100 mg, 0.665 mmol), HATU(253 mg, 0.665 mmol) 및 TEA(0.249 mL, 1.774 mmol)를 25℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 18시간 후, 반응 혼합물을 물(25 mL)로 급랭시키고 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 N-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(45 mg, 14.50% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.29(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.39-7.31(m, 1H), 7.26(dt, J = 2.9, 8.6 Hz, 1H), 7.10(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03(dd, J = 4.4, 9.1 Hz, 1H), 3.97-3.82(m, 4H), 3.81-3.68(m, 4H), 3.61-3.43(m, 1H), 3.15-3.04(m, 1H), 3.04-2.97(m, 3H), 2.82-2.70(m, 1H), 2.32-2.16(m, 5H), 1.94(br dd, J = 2.8, 15.1 Hz, 1H), 1.71-1.63(m, 5H), 1.49-1.34(m, 2H), 1.32-1.21(m, 2H), 1.18(t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.13-1.06(m, 3H), 1.02(br d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS(방법 A): Rt = 1.856분, 695.1(M+H)+; HPLC(방법 A): Rt = 5.685분, 99.33%.
실시예 45. N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(페닐술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(45)
질소 분위기 하에 건조된 25 mL 3목 환저 플라스크에서, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드, 하이드로클로라이드(300 mg, 0.520 mmol) 및 DBU(0.313 ml, 2.079 mmol)를 DCM(3 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, 벤젠술포닐 클로라이드(138 mg, 0.780 mmol)를 10℃에서 첨가하고 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 18시간 후, 반응물을 물(50 mL)로 급랭시키고 1 mL의 트리에틸아민을 여기에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 DCM 중 5% 메탄올(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기에서 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(페닐술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(49 mg, 13.21% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.31-8.21(m, 1H), 7.86-7.79(m, 2H), 7.77(br d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.67-7.57(m, 3H), 7.32-7.21(m, 2H), 7.08-6.98(m, 1H), 3.90-3.79(m, 2H), 3.79-3.69(m, 3H), 3.61-3.55(m, 1H), 3.45-3.37(m, 1H), 3.26-3.09(m, 2H), 3.00-2.88(m, 2H), 2.31-2.18(m, 4H), 2.17-2.10(m, 1H), 1.70-1.55(m, 6H), 1.38-1.25(m, 1H), 1.23-1.13(m, 2H), 1.13-0.96(m, 9H); LCMS(방법 A): Rt = 1.66분, 681.3(M+H)+; HPLC(방법 B): Rt = 3.74분, 95.43%.
실시예 46. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드(46)
질소 분위기 하에 건조된 50 mL 2목 환저 플라스크에서, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조산(0.3 g, 0.532 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(8 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, TEA(0.223 mL, 1.597 mmol), HATU(0.405 g, 1.064 mmol) 및 (R)-N-이소프로필테트라하이드로푸란-3-아민(0.193 g, 1.490 mmol)을 25℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 16시간 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 급랭시키고 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드(35 mg, 9.65% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.27(d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.73(d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.35-7.20(m, 2H), 7.13-6.99(m, 2H), 4.06-3.85(m, 4H), 3.84-3.66(m, 7H), 3.53-3.43(m, 1H), 3.15-3.07(m, 1H), 3.05-2.98(m, 3H), 2.31-2.26(m, 3H), 2.21(br d, J = 3.1 Hz, 2H), 1.93(br dd, J = 4.1, 10.4 Hz, 2H), 1.66(br s, 6H), 1.49-1.32(m, 3H), 1.29-1.22(m, 1H), 1.18(t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.13(br d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.06(br dd, J = 6.7, 12.2 Hz, 2H), 0.98(br d, J = 6.5 Hz, 1H); LCMS(방법 A): Rt = 1.653분, 675.1(M+H)+, 99.39%(최대); HPLC(방법 A): Rt = 4.885분, 99.03%.
실시예 47. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(사이클로프로판술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(47)
질소 분위기 하에 건조된 50 mL 2목 환저 플라스크에서, 리튬 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(사이클로프로판술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트(0.066 g, 0.115 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(2.5 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, TEA(0.048 mL, 0.344 mmol), HATU(0.087 g, 0.229 mmol) 및 N-(2,2-디플루오로에틸)프로판-2-아민, 하이드로클로라이드(0.027 g, 0.172 mmol)를 25℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 16시간 후, 반응 혼합물을 물(25 mL)로 급랭시키고 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(사이클로프로판술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(20 mg, 25.4% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.39-8.14(m, 1H), 7.85-7.68(m, 1H), 7.44-7.20(m, 2H), 7.12(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 4.4, 9.1 Hz, 1H), 6.37-6.03(m, 1H), 3.91-3.65(m, 8H), 3.22-3.09(m, 1H), 3.06-2.96(m, 1H), 2.62-2.56(m, 1H), 2.32-2.23(m, 4H), 2.22-2.17(m, 1H), 2.04-1.95(m, 1H), 1.73-1.60(m, 5H), 1.48-1.36(m, 1H), 1.31-1.19(m, 2H), 1.08(br dd, J = 6.5, 15.9 Hz, 6H), 0.98-0.84(m, 5H); LCMS(방법 A): Rt = 1.962분, 681.1(M+H)+; HPLC(방법 A): Rt = 5.459분, 98.92%.
실시예 48. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(옥세탄-3-일)벤즈아미드(48)
질소 분위기 하에 건조된 25 mL 2목 환저 플라스크에서, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조산(300 mg, 0.532 mmol)을 DMF(5 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, N-이소프로필옥세탄-3-아민(61.3 mg, 0.532 mmol), HATU(304 mg, 0.798 mmol) 및 TEA(0.299 mL, 2.129 mmol)를 25℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고 반응 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 24시간 후, 반응 혼합물을 물(25 mL)로 급랭시키고 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 농축하여 조질 생성물을 연한 갈색 고체로서 수득하였다. 조질 생성물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(옥세탄-3-일)벤즈아미드(116.93 mg, 32.4% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.33-8.23(m, 1H), 7.87-7.73(m, 1H), 7.44-7.17(m, 2H), 7.14-6.96(m, 2H), 5.28-5.05(m, 1H), 4.88-4.66(m, 1H), 4.65-4.55(m, 2H), 4.48-4.06(m, 1H), 3.95-3.66(m, 6H), 3.17-3.04(m, 1H), 3.04-2.95(m, 3H), 2.32-2.18(m, 5H), 1.94(br d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.66(br d, J = 2.9 Hz, 6H), 1.51(br d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.46-1.32(m, 3H), 1.31-1.21(m, 1H), 1.18(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.10-0.92(m, 4H); LCMS(방법 A): Rt = 1.354분, 661.3(M+H)+; HPLC(방법 A): Rt = 4.69분, 97.51%.
실시예 49. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-디메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(49)
질소 분위기 하에 건조된 25 mL 2목 환저 플라스크에서, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드, 하이드로클로라이드(0.35 g, 0.606 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고 TEA(0.423 mL, 3.03 mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음 디메틸술파모일 클로라이드(0.131 g, 0.910 mmol)를 여기에 첨가하고 반응물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 20시간 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 급랭시키고 수성 층을 DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기에서 감압 하에 농축하여(욕 온도 40℃) 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-디메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(43 mg, 10.75% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.31-8.22(m, 1H), 7.77-7.65(m, 1H), 7.16(s, 3H), 7.11-7.00(m, 1H), 3.84(br d, J = 5.9 Hz, 3H), 3.81-3.71(m, 3H), 3.46-3.35(m, 1H), 3.26-3.10(m, 1H), 3.07-2.96(m, 2H), 2.70-2.66(m, 1H), 2.64(s, 6H), 2.32-2.15(m, 5H), 1.95(br d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.66(br s, 5H), 1.46-1.33(m, 1H), 1.28-1.15(m, 3H), 1.14-1.08(m, 5H), 1.06-0.97(m, 3H); LCMS(방법 A): Rt = 2.164분, m/z: 648.4(M+H)+; HPLC(방법 A): Rt = 5.01분, 98.18%.
실시예 50. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-((1s,3s)-3-하이드록시사이클로부틸)-N-이소프로필벤즈아미드(50)
질소 분위기 하에 건조된 25 mL 2목 환저 플라스크에서, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조산(0.3 g, 0.532 mmol)을 DMF(8 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, TEA(0.297 mL, 2.129 mmol), HATU(0.405 g, 1.064 mmol) 및 (1s,3s)-3-(이소프로필아미노)사이클로부탄-1-올(0.138 g, 1.064 mmol)을 25℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 16시간 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 급랭시키고 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 농축하여 조질 생성물을 갈색 고무성 덩어리로서 수득하였다. 조질 생성물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-((1s,3s)-3-하이드록시사이클로부틸)-N-이소프로필벤즈아미드(0.12 g, 33.1% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.36-8.16(m, 1H), 7.81-7.64(m, 1H), 7.33-7.18(m, 1H), 7.16-6.99(m, 3H), 5.02(d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.94-3.75(m, 6H), 3.69-3.50(m, 2H), 3.17-3.05(m, 1H), 3.04-2.96(m, 3H), 2.95-2.77(m, 1H), 2.33-2.12(m, 7H), 2.00-1.83(m, 3H), 1.67(br s, 6H), 1.46-1.35(m, 3H), 1.33-1.22(m, 3H), 1.18(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.10-1.00(m, 2H); LCMS(방법 A): Rt = 1.653분, m/z: 675.1(M+H)+; HPLC(방법 A): Rt = 4.60분, 99.9%.
실시예 51. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(사이클로프로판술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드(51)
질소 분위기 하에 건조된 25 mL 2목 환저 플라스크에서, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드, 하이드로클로라이드(0.5 g, 0.823 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고 DBU(0.621 ml, 4.12 mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음 사이클로프로판술포닐 클로라이드(0.232 g, 1.647 mmol)를 여기에 첨가하였다. 이어서 반응물을 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% MeOH) 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 급랭시키고 수성 층을 DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(사이클로프로판술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드(75 mg, 13.00% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.33-8.21(m, 1H), 7.76-7.65(m, 1H), 7.34-7.22(m, 2H), 7.16-7.00(m, 2H), 3.96-3.83(m, 3H), 3.81-3.71(m, 3H), 3.54-3.47(m, 1H), 3.41-3.37(m, 1H), 3.25(s, 3H), 3.14(s, 1H), 3.07-2.97(m, 1H), 2.61-2.55(m, 2H), 2.33-2.19(m, 4H), 2.05-1.94(m, 1H), 1.69(br s, 6H), 1.49-1.36(m, 1H), 1.31-1.17(m, 3H), 1.09(br d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.04(br d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98-0.84(m, 5H); LCMS(방법 A): Rt = 1.749분, m/z: 675.1(M+H)+; HPLC(방법 A): Rt = 5.075분, 96.33%.
실시예 52. N-에틸-2-((4-(7-(((2R,5S)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(52)
단계 1. (3S,6R)-N-벤질-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-아민
질소 분위기 하에 건조된 50 mL 3목 환저 플라스크에서, (R)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)디하이드로-2H-피란-3(4H)-온(2 g, 5.43 mmol; Bioorganic & Medicinal Chemistry 2006, 14(11), 3953-3966; Angewandte Chemie, International Edition, 54(46), 13538-13544; 2015; Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, (1), 97-100; Tetrahedron Letters 2009, 50(22), 2693-2696에 기재된 바와 같이 라세미 (3,4-디하이드로-2H-피란-2-일)메탄올로부터 출발하여 5가지 단계에서 합성됨)을 메탄올(20 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, 벤질아민(1.745 g, 16.28 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하고 반응 혼합물을 25℃에서 교반하였다. 1시간 후, LiBH4(0.130 g, 5.97 mmol)를 -78℃에서 첨가하고 반응을 -78℃에서 1시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 천천히 25℃에 도달하게 하고 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(석유 에테르 중 30% EtOAc) 4시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 관찰되지 않았다(SM은 온전함). 이어서 진행을 TLC로 모니터링하면서(헥산 중 30% 에틸 아세테이트) 반응 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 sat. NaHCO3 사이에 분배하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 60 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 회전 증발기에서 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 230-400 메시 실리카 겔을 사용하고 20% EtOAc/헥산으로 용리하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 회전 증발기에서 감압 하에 농축하여 (3S,6R)-N-벤질-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-아민(2 g, 80% 수율)을 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.76-7.66(m, 4H), 7.47-7.31(m, 11H), 7.28-7.23(m, 1H), 4.13-3.97(m, 1H), 3.78-3.70(m, 1H), 3.64-3.52(m, 1H), 3.51-3.36(m, 1H), 3.13-3.03(m, 1H), 2.76-2.63(m, 1H), 2.14-1.97(m, 1H), 1.88-1.77(m, 1H), 1.73-1.59(m, 2H), 1.43-1.22(m, 2H), 1.08(s, 9H).
단계 2. (3S,6R)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-아민
미니클레이브 반응기를 질소로 플러시하고 에탄올(5 mL) 중 (3S,6R)-N-벤질-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-아민(2 g, 4.35 mmol)으로 채웠다. 탄소 상 20% 팔라듐 하이드록사이드(0.764 g, 1.088 mmol)를 생성된 용액에 질소 분위기 하에 첨가하였다. 용기를 진공처리하고 질소로 플러시한 다음 50 psi H2 하에 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(디클로로메탄 중 10% 메탄올). 16시간 후, 반응 혼합물을 celite®를 통해 여과하고 메탄올로 세척하고, 합한 여과액을 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 감압 하에 농축하여 조질 (3S,6R)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-아민(1.2 g, 75% 조질 수율)을 수득하였으며 이를 정제 없이 그대로 다음 단계에 이용하였다: LCMS(방법 A): Rt = 2.037분, 370.0(M+H)+, 42.68%.
단계 3. N-((3S,6R)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)에탄술폰아미드
질소 분위기 하에 건조된 25 mL 3목 환저 플라스크에서, (3S,6R)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-아민(500 mg, 1.353 mmol)을 DCM(10 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, 트리에틸아민(548 mg, 5.41 mmol) 및 에탄술포닐 클로라이드(261 mg, 2.029 mmol)를 질소 분위기 하에 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(헥산 중 30% 에틸 아세테이트) 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 물(15 mL)로 급랭시키고 수성 층을 DCM(4 x 80 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 230-400 실리카 겔을 사용하고 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로 용리하여 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera)로 정제하였다(원하는 생성물은 헥산 중 15% 에틸 아세테이트로 용리됨). 원하는 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 N-((3S,6R)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)에탄술폰아미드(200 mg, 32.0% 수율)를 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.70-7.56(m, 4H), 7.51-7.39(m, 6H), 3.88-3.83(m, 1H), 3.67-3.58(m, 1H), 3.57-3.50(m, 1H), 3.16-2.98(m, 3H), 1.98(br d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.71(br d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.45-1.35(m, 1H), 1.26-1.17(m, 3H), 1.00(s, 9H).
단계 4. N-((3S,6R)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)에탄술폰아미드
질소 분위기 하에 건조된 10 mL 3목 환저 플라스크에서, N-((3S,6R)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)에탄술폰아미드(100 mg, 0.217 mmol)를 THF(1 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, TBAF(0.866 mL, 0.866 mmol)를 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가하고, 반응 진행을 TLC로 모니터링하면서(DCM 중 10% 메탄올) 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 급랭시키고 수성 층을 DCM 중 10% 메탄올(4 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 230-400 메시 실리카 겔을 사용하고 DCM 중 메탄올의 혼합물로 용리하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera)로 정제하였다(원하는 생성물은 DCM 중 2% 메탄올로 용리됨). 원하는 생성물을 함유하는 분획을 회전 증발기에서 감압 하에 농축하여 N-((3S,6R)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)에탄술폰아미드(40 mg, 83% 수율)를 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.10(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.61(t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.88-3.82(m, 1H), 3.29-3.23(m, 1H), 3.20-3.06(m, 2H), 3.05-2.98(m, 3H), 1.99-1.93(m, 1H), 1.70-1.62(m, 1H), 1.46-1.34(m, 1H), 1.31-1.22(m, 1H), 1.22-1.16(m, 4H); LCMS(방법 A): Rt = 1.22분, 224.0(M+H)+.
단계 5. ((2R,5S)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
질소 분위기 하에 건조된 10 mL 3목 환저 플라스크에서, N-((3S,6R)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)에탄술폰아미드(80 mg, 0.358 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, DIPEA(0.188 mL, 1.075 mmol)를 첨가한 후 DMAP(4.38 mg, 0.036 mmol) 및 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드(102 mg, 0.537 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 진행을 TLC로 모니터링하면서(헥산 중 30% 에틸 아세테이트) 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 물로 급랭시키고 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 45℃)에서 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 100-200 메시 실리카 겔을 사용하고 용리액으로서 헥산 중 5-10% 에틸 아세테이트로 용리하여 컬럼 크로마토그래피(Isolera)로 정제하여 ((2R,5S)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(70 mg, 51.8% 수율)를 수득하였다.
단계 6. N-에틸-2-((4-(7-(((2R,5S)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
질소 분위기 하에 건조된 10 mL 3목 환저 플라스크에서, 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드, 하이드로클로라이드(50 mg, 0.108 mmol)를 NMP(2 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, K2CO3(89 mg, 0.647 mmol) 및 KI(39.4 mg, 0.237 mmol)를 첨가한 후, ((2R,5S)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(61.0 mg, 0.162 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 진행을 TLC로 모니터링하면서(디클로로메탄 중 10% 메탄올) 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 물(2 mL)로 급랭시키고 수성 층을 에틸 아세테이트(4 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 회전 증발기(욕 온도 40℃)에서 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 N-에틸-2-((4-(7-(((2R,5S)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(6 mg, 8.64% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.29-8.24(m, 1H), 7.74-7.66(m, 1H), 7.34-7.22(m, 2H), 7.14-7.07(m, 1H), 7.03(dd, J = 4.4, 9.0 Hz, 1H), 3.91-3.70(m, 6H), 3.16-3.06(m, 2H), 3.05-2.98(m, 3H), 2.28(br dd, J = 6.2, 12.7 Hz, 4H), 2.23-2.16(m, 2H), 1.94(br d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.66(br s, 6H), 1.47-1.36(m, 1H), 1.24(br s, 1H), 1.22-1.15(m, 5H), 1.14-1.07(m, 5H), 1.06-0.98(m, 3H); LCMS(방법 A): Rt = 1.622분, 633.3(M+H)+; HPLC(방법 A): Rt = 5.07분, 98.18%.
실시예 85. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸)-4-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드
건조된 50 mL 2목 환저 플라스크에, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드(400 mg, 0.677 mmol)를 DMF:THF(1:1)(10 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, Et3N(0.943 mL, 6.77 mmol) 및 1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-술포닐 클로라이드(147 mg, 0.677 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였으며 이를 Prep HPLC(방법 A)로 정제하고, 순수한 분획을 동결건조시켜 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸)-4-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(197 mg, 38.9% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.81(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.83(br s, 1H), 7.73 - 7.68(m, 1H), 7.26 - 7.19(m, 2H), 7.08 - 7.00(m, 1H), 3.98 - 3.76(m, 4H), 3.75 - 3.64(m, 2H), 3.58 - 3.39(m, 2H), 3.31 - 3.26(m, 1H), 3.14 - 2.94(m, 2H), 2.33 - 2.11(m, 6H), 1.81 - 1.70(m, 1H), 1.69 - 1.54(m, 5H), 1.44(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.37(m, 1H), 1.34(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.26 - 1.13(m, 1H), 1.09(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.99(d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS(방법 C): Rt 1.82분, m/z: 735.0 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.71분, 99.08%.
실시예 53. 플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-메틸-1H-피라졸)-3-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
5 당량의 Et3N 및 1.5 당량의 1-메틸-1H-피라졸-3-술포닐 클로라이드 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 D)로 정제하였다.
수율: 25.6%;
1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.34 - 8.19(m, 1H), 7.86(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.65(m, 2H), 7.34 - 7.20(m, 2H), 7.12 - 6.96(m, 1H), 6.60(d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.89 - 3.65(m, 6H), 3.12 - 3.02(m, 1H), 3.01 - 2.92(m, 1H), 2.82 - 2.64(m, 3H, N-CH3), 2.32 - 2.12(m, 6H), 1.76(d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.70 - 1.57(m, 6H), 1.41 - 1.28(m, 1H), 1.11(d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.05(d, J = 6.5 Hz, 3H);
LCMS(방법 B): Rt 1.14분, m/z: 671.6 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 4.65분, 99.96%.
실시예 54. 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2-메틸티아졸)-4-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
5 당량의 Et3N 및 1.5 당량의 2-메틸티아졸-4-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 D)로 정제하였다. 수율: 24.55%; 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.33 - 8.21(m, 1H), 8.17(s, 1H), 7.92(br s, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.65(m, 1H), 7.36 - 7.19(m, 2H), 7.15 - 6.93(m, 1H), 3.89 - 3.77(m, 3H), 3.76 - 3.70(m, 2H), 3.63 -3.60(m, 1H), 3.28 - 3.22(m, 1H), 3.17 - 3.05(m, 1H), 3.02 - 2.94(m, 1H), 2.82 - 2.64(m, 3H, N-CH3), 2.71(s, 3H), 2.32 - 2.10(m, 6H), 1.79 - 1.68(m, 1H), 1.68 - 1.58(m, 5H), 1.44 - 1.30(m, 1H), 1.25 - 1.15(m, 1H), 1.13 - 1.02(m, 6H); LCMS(방법 E): Rt 1.59분, m/z: 688.4 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 4.93분, 99.96%.
실시예 55. N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((4-메틸페닐)술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
4 당량의 Et3N을 사용하고, DCM(5 mL)을 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 C)로 정제하였다. 수율: 31.2%; 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.29 - 8.23(m, 1H), 7.72 - 7.66(m, 4H), 7.40(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.32 - 7.21(m, 2H), 7.04 - 7.01(m, 1H), 3.83 - 3.73(m, 5H), 3.62 - 3.53(m, 1H), 3.28 - 3.18(m, 2H), 2.98 - 2.85(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.21 - 2.08(m, 5H), 2.17 - 2.08(m, 1H), 1.69 - 1.54(m, 7H), 1.38 - 1.24(m, 1H), 1.19(br s, 1H), 1.12 - 1.06(m, 6H), 1.05 - 0.96(m, 3H); LCMS(방법 C): Rt 1.74분, m/z: 695.3 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.79분, 97.91%.
실시예 56. N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2-메틸페닐)술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
4 당량의 Et3N을 사용하고, DCM을 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 9.65%; 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.28 - 8.23(m, 1H), 7.88 - 7.84(m, 1H), 7.79(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.65(m, 1H), 7.55 - 7.51(m, 1H), 7.42 - 7.36(m, 2H), 7.32 - 7.21(m, 2H), 7.00 - 7.07(m, 1H), 3.83 - 3.71(m, 5H), 3.56 - 3.49(m, 1H), 3.38 - 3.10(m, 2H), 3.02 - 2.89(m, 2H), 2.57(s, 3H), 2.31 - 2.16(m, 5H), 2.15 - 2.08(m, 1H), 1.69 - 1.54(m, 7H), 1.44 - 1.32(m, 1H), 1.18 - 1.03(m, 10H); LCMS(방법 C): Rt 1.97분, m/z: 695.2 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.82분, 99.63%.
실시예 57. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((3-클로로페닐)술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
3 당량의 Et3N을 사용하고, DCM을 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 7.96%; 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.29 - 8.23(m, 1H), 7.93(br d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.71(m, 4H), 7.69 - 7.61(m, 1H), 7.33 - 7.21(m, 2H), 7.04 -7.01(m, 1H), 3.84 - 3.68(m, 5H), 3.65 - 3.54(m, 1H), 3.23(d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.97 - 2.98(m, 2H), 2.32 - 2.09(m, 6H), 1.72 - 1.54(m, 7H), 1.41 - 1.28(m, 1H), 1.18(br s, 3H), 1.12 - 1.07(m, 5H), 1.03(d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS(방법 C): Rt 1.97분, m/z: 714.9 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.99분, 98.65%.
실시예 58. N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(피리딘-2-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
1 당량의 Et3N을 사용하고 DCM을 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하였다. 수율: 17.84%; 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.76 - 8.71(m, 1H), 8.29 - 8.23(m, 1H), 8.07(dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.90-7.99(m, 2H), 7.71(s, 1H), 7.66(ddd, J = 1.1, 3.3, 4.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.20(m, 2H), 7.01 - 7.09(m, 1H), 3.84(br s, 2H), 3.80 - 3.69(m, 3H), 3.67 - 3.61(m, 1H), 3.36-3.43(m, 1H), 3.27 - 3.22(m, 1H), 3.20 - 3.10(m, 2H), 3.02 - 2.93(m, 1H), 2.31 - 2.10(m, 6H), 1.60 - 1.68(m, 1H), 1.68 - 1.56(m, 5H), 1.32 - 1.41(m, 1H), 1.13 - 1.21(m, 2H), 1.13 - 1.06(m, 5H), 1.04(d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS(방법 C): Rt 1.56분, m/z: 682.3 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.04분, 99.67%.
실시예 59. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2-클로로페닐)술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
4 당량의 Et3N을 사용하고, DCM을 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 D)로 정제하였다. 수율: 12.40%; 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.30 - 8.22(m, 1H), 8.01(dd, J = 1.4, 7.5 Hz, 2H), 7.74 - 7.61(m, 3H), 7.59 - 7.50(m, 1H), 7.33 - 7.21(m, 2H), 7.03(dd, J = 4.4, 8.9 Hz, 1H), 3.92 - 3.81(m, 2H), 3.79 - 3.69(m, 3H), 3.63 - 3.54(m, 1H), 3.34-3.41(m, 1H), 3.27 - 3.11(m, 2H), 3.08 - 2.95(m, 2H), 2.34-2.18(m, 4H), 2.17 - 2.09(m, 1H), 1.73 - 1.56(m, 7H), 1.38-1.48(m, 1H), 1.19(br s, 1H), 1.13 - 1.06(m, 6H), 1.05 - 0.95(m, 3H); LCMS(방법 C): Rt 1.68분, m/z: 715.2 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.81분, 97.83%.
실시예 60. N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((3-메틸페닐)술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
2 당량의 3-메틸벤젠술포닐 클로라이드 및 5 당량의 K2CO3을 사용하고, DMF를 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 C)로 정제하였다. 수율: 21.21%; 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.28 - 8.24(m, 1H), 7.71(s, 2H), 7.65(m, 2H), 7.51 - 7.44(m, 2H), 7.33 - 7.21(m, 2H), 7.04 - 7.01(m, 1H), 3.89 - 3.71(m, 5H), 3.59 - 3.58(m, 1H), 3.45 - 3.38(m, 1H), 3.26 - 3.09(m, 2H), 2.96 - 2.92(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.24 - 2.19(m, 4H), 2.17 - 2.10(m, 1H), 1.64 - 1.62(m, 7H), 1.39 - 1.25(m, 1H), 1.19 - 1.06(m, 7H), 1.03(d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS(방법 C): Rt 1.34분, m/z: 695.3 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.87분, 99.31%.
실시예 61. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((4-클로로페닐)술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하였다. 수율: 36.5%; 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.30 - 8.22(m, 1H), 7.88(br s, 1H), 7.82(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73 - 7.64(m, 3H), 7.34 - 7.20(m, 2H), 7.02(dd, J = 4.4, 9.0 Hz, 1H), 3.84(br s, 2H), 3.79 - 3.69(m, 3H), 3.65 - 3.56(m, 1H), 3.28 - 3.11(m, 2H), 3.02 - 2.88(m, 2H), 2.22(dd, J = 6.4, 12.9 Hz, 5H), 2.17 - 2.10(m, 1H), 1.71 - 1.54(m, 7H), 1.41 - 1.27(m, 1H), 1.19(br s, 2H), 1.13 - 1.07(m, 5H), 1.05 - 0.95(m, 3H);LCMS(방법 A): Rt 2.85분, m/z: 715.3 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 6.03분, 96.88%.
실시예 62. N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((4-메톡시페닐)술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하였다. 수율: 40.6%; 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.29 - 8.24(m, 1H), 7.77 - 7.70(m, 3H), 7.59(d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.20(m, 2H), 7.15 - 7.08(m, 2H), 7.02(dd, J = 4.4, 9.0 Hz, 1H), 3.84(s, 5H), 3.79 - 3.70(m, 3H), 3.61 - 3.54(m, 1H), 3.44 - 3.37(m, 1H), 3.26 - 3.10(m, 2H), 2.98 - 2.83(m, 2H), 2.35 - 2.18(m, 4H), 2.17 - 2.09(m, 1H), 1.70 - 1.55(m, 1H), 1.69 - 1.54(m, 6H), 1.39 - 1.24(m, 2H), 1.14 - 1.07(m, 6H), 1.05 - 0.97(m, 3H); LCMS(방법 A): Rt 1.89분, m/z: 711.0 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.58분, 97.11%.
실시예 63. N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(피리딘-3-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
5 당량의 Et3N을 사용하고, DCM을 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 D)로 정제하였다.
수율: 10.81%;
1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.97(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.83(dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 8.29 - 8.24(m, 1H), 8.23 - 8.16(m, 1H), 8.03(br d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.74 - 7.61(m, 2H), 7.34 - 7.19(m, 2H), 7.10 - 6.98(m, 1H), 3.92 - 3.69(m, 5H), 3.64 - 362(m, 1H), 3.24 - 3.09(m, 2H), 3.06 - 2.94(m, 2H), 2.33 - 2.08(m, 6H), 1.75 - 1.49(m, 7H), 1.45 - 1.28(m, 1H), 1.27 - 0.99(m, 7H), 1.03(d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS(방법 A): Rt 1.79분, m/z: 682.0 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 4.94분, 99.36%.
실시예 64. N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(모르폴린-4-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
4 당량의 Et3N을 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 K)로 정제하였다.
수율: 15.16%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 - 8.24(m, 1H), 7.74 - 7.65(m, 1H), 7.39(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.21(m, 2H), 7.10 - 7.00(m, 1H), 3.94 - 3.82(m, 3H), 3.82 - 3.71(m, 3H), 3.66 - 3.60(m, 4H), 3.47 - 3.35(m, 1H), 3.26 - 3.08(m, 2H), 3.06 - 3.00(m, 2H), 2.99 - 2.94(m, 4H), 2.32 - 2.16(m, 5H), 2.01 - 1.92(m, 1H), 1.66(br s, 6H), 1.48 - 1.33(m, 1H), 1.30 - 0.99(m, 7H), 1.04(d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS(방법 B): Rt 2.46분, m/z: 690.4 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 4.98분, 98.82%.
실시예 65. N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2-메톡시페닐)술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
4 당량의 Et3N 및 1.5 당량의 2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 사용하고, DMF:THF(1:1)를 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하였다. 수율: 15%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 - 8.23(m, 1H), 7.75(dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.65(m, 1H), 7.64 - 7.58(m, 1H), 7.35(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.19(m, 3H), 7.11 - 7.00(m, 2H), 3.91(s, 3H), 3.88 - 3.79(m, 2H), 3.78 - 3.69(m, 3H), 3.57 - 3.50(m, 1H), 3.44 - 3.36(m, 1H), 3.27 - 3.09(m, 2H), 3.04 - 2.92(m, 2H), 2.31 - 2.16(m, 5H), 2.16 - 2.09(m, 1H), 1.64 - 1.63(m, 6H), 1.45 - 1.34(m, 1H), 1.24 - 1.05(m, 7H), 1.05 - 0.96(m, 3H); LCMS(방법 C): Rt 1.93분, m/z: 711.3 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.58분, 97.49%.
실시예 66. N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((3-메톡시페닐)술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
1.5 당량의 3-메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다.
수율: 21.74%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 - 8.23(m, 1H), 7.76(d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.66(m, 1H), 7.55 - 7.48(m, 1H), 7.42 - 7.37(m, 1H), 7.34 - 7.19(m, 4H), 7.09 - 6.99(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.80 - 3.70(m, 5H), 3.62 - 3.55(m, 1H), 3.42 - 3.37(m, 1H), 3.30 - 3.09(m, 2H), 3.00 - 2.89(m, 2H), 2.24 - 2.14(m, 5H), 1.71 - 1.53(m, 7H), 1.39 - 1.25(m, 1H), 1.24 - 1.06(m, 7H), 1.03(d, J = 6.4 Hz, 3H);LCMS(방법 A): Rt 1.90분, m/z: 711.4 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.71분, 97.62%.
실시예 67. N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((테트라하이드로-2H-피란)-4-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
4 당량의 Et3N을 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다.수율: 8.99%;1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 - 8.25(m, 1H), 7.74 - 7.65(m, 1H), 7.34 - 7.21(m, 2H), 7.17(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 - 6.99(m, 1H), 3.92 - 3.70(m, 8H), 3.46 - 3.37(m, 1H), 3.30 - 3.20(m, 2H), 3.16 - 2.96(m, 3H), 2.33 - 2.12(m, 6H), 2.00 - 1.90(m, 1H), 1.89 - 1.78(m, 2H), 1.73 - 1.62(m, 6H), 1.61 - 1.51(m, 2H), 1.48 - 1.35(m, 1H), 1.32 - 1.16(m, 3H), 1.14 - 0.99(m, 5H), 1.03(d, J = 6.4 Hz, 3H);LCMS(방법 A): Rt 2.05분, m/z: 689.9 [M+H]+;HPLC(방법 A): Rt 4.83분, 95.39%.
실시예 68. N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-메틸-1H-피라졸)-4-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하였다. 수율: 20%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 - 8.19(m, 3H), 7.75 - 7.65(m, 2H), 7.33 - 7.22(m, 2H), 7.09 - 7.00(m, 1H), 3.89(s. 3H), 3.87 - 3.65(m, 7H), 3.24 - 3.11(m, 3H), 3.02 - 2.92(m, 2H), 2.32 - 2.13(m, 5H), 1.74- 1.57(m, 6H), 1.40 - 1.28(m, 1H), 1.26 - 0.99(m, 7H), 1.03(d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS(방법 B): Rt 1.06분, m/z: 685.2 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 4.81분, 98.89%.
실시예 69. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(아제티딘-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 13.27%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 - 8.26(m, 1H), 7.76 - 7.65(m, 1H), 7.35 - 7.18(m, 3H), 7.11 - 6.98(m, 1H), 3.86 - 3.80(m, 3H), 3.81 - 3.72(m, 3H), 3.67(t, J = 7.6 Hz, 4H), 3.64 - 3.63(m, 1H), 3.41 - 3.37(m, 1H), 3.25 - 3.23(m, 1H), 3.16 - 2.95(m, 3H), 2.31 - 2.16(m, 5H), 2.10(quin, J = 7.6 Hz, 2H), 2.01 - 1.91(m, 1H), 1.67(br s, 5H), 1.45 - 1.31(m, 1H), 1.29 - 0.99(m, 7H), 1.04(d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS(방법 B): Rt 1.91분, m/z: 600.4 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.07분, 98.96%.
실시예 70. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((3,3-디플루오로아제티딘)-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 C)로 정제하였다. 수율: 13.44%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 - 8.23(m, 1H), 7.78 - 7.65(m, 2H), 7.35 - 7.20(m, 2H), 7.12 - 7.00(m, 1H), 4.19(t, J = 12.8 Hz, 4H), 3.91 - 3.81(m, 3H), 3.81 - 3.70(m, 3H), 3.44 - 3.38(m, 1H), 3.32 - 3.06(m, 3H), 3.04 - 2.97(m, 1H), 2.32 - 2.15(m, 5H), 2.03 - 1.91(m, 1H), 1.73 - 1.61(m, 5H), 1.46 - 1.33(m, 1H), 1.32 - 1.14(m, 3H), 1.14 - 0.99(m, 5H), 1.04(d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS(방법 B): Rt 1.33분, m/z: 696.4 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.49분, 97.24%.
실시예 71. N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2-메틸티아졸)-4-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 J)로 정제하였다. 수율: 37.7%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 - 8.24(m, 1H), 8.17(s, 1H), 7.93(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.66(m, 1H), 7.33 - 7.21(m, 2H), 7.09 - 7.00(m, 1H), 3.91 - 3.81(m, 2H), 3.80 - 3.69(m, 3H), 3.66 - 3.59(m, 1H), 3.39 - 3.38(m, 1H), 3.27 - 3.05(m, 3H), 3.02 - 2.93(m, 1H), 2.71(s, 3H), 2.27 - 2.15(m, 5H), 1.75 - 1.73(m, 1H), 1.69 - 1.58(m, 6H), 1.44 - 1.30(m, 1H), 1.24 - 1.14(m, 2H), 1.13 - 1.06(m, 5H), 1.04(d, J = 6.4 Hz, 3H) LCMS(방법 B): Rt 1.25분, m/z: 702.2 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.14분, 96.26%.
실시예 72. N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2-메틸옥사졸)-5-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
4 당량의 Et3N 및 1.1 당량의 2-메틸옥사졸-5-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 E)로 정제하였다. 수율: 33.6%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 - 8.24(m, 1H), 8.22(s, 1H), 7.72 - 7.65(m, 2H), 7.34 - 7.21(m, 2H), 7.10 - 6.98(m, 1H), 3.94 - 3.81(m, 3H), 3.80 - 3.71(m, 4H), 3.71 - 3.62(m, 2H), 3.46 - 3.34(m, 1H), 3.33 - 3.25(m, 1H), 3.25 - 3.17(m, 1H), 3.16 - 2.98(m, 3H), 2.34 - 2.17(m, 5H), 1.84 - 1.72(m, 1H), 1.66(br s, 5H), 1.47 - 1.33(m, 1H), 1.26 - 1.15(m, 2H), 1.13 - 1.06(m, 5H), 1.03(d, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS(방법 C): Rt 1.63분, m/z: 686.1 [M+H]+; HPLC(방법 F): Rt 5.08분, 99.74%.
실시예 73. N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(술파모일아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
2 당량의 술파모일 클로라이드 및 5 당량의 Et3N을 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 2.15%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 - 8.22(m, 1H), 7.78 - 7.62(m, 1H), 7.35 - 7.20(m, 2H), 7.12 - 6.98(m, 1H), 6.65 - 6.47(m, 3H), 3.95 - 3.82(m, 3H), 3.81 - 3.69(m, 4H), 3.30 - 3.27(m, 1H), 3.25 - 3.17(m, 1H), 3.17 - 3.03(m, 2H), 3.03 - 2.91(m, 1H), 2.32 - 2.15(m, 5H), 2.04 - 1.93(m, 1H), 1.67 -2.66(m, 5H), 1.42 - 1.29(m, 1H), 1.27 - 1.14(m, 2H), 1.13 - 1.07(m, 5H), 1.03(d, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS(방법 A): Rt 1.61분, m/z: 620.2 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 4.44분, 96.08%.
실시예 74. N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-메틸-6-옥사-1,6-디하이드로피리딘)-3-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
2 당량의 1-메틸-6-옥사-1,6-디하이드로피리딘-3-술포닐 클로라이드 및 6 당량의 Et3N을 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 4.97%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.28 - 8.22(m, 1H), 7.76 - 7.65(m, 2H), 7.62(dd, J = 2.8, 9.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.19(m, 2H), 7.10 - 6.96(m, 1H), 6.53(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.96 - 3.81(m, 2H), 3.80 - 3.65(m, 4H), 3.49(s, 3H), 3.44 - 3.37(m, 1H), 3.25 - 3.09(m, 2H), 3.05 - 2.88(m, 2H), 2.32 - 2.20(m, 4H), 2.20 - 2.12(m, 1H), 1.80 - 1.60(m, 6H), 1.44 - 1.29(m, 1H), 1.26 - 1.13(m, 3H), 1.12 - 1.06(m, 5H), 1.03(d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS(방법 E): Rt 1.54분, m/z: 712.5 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 4.61분, 98.87%.
실시예 75. N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((4-메틸-6-옥사-1,6-디하이드로피리딘)-3-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
1.1 당량의 4-메틸-6-옥사-1,6-디하이드로피리딘-3-술포닐 클로라이드 및 5 당량의 Et3N을 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 I)로 정제하였다. 수율: 14.32%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.94(br s, 1H), 8.29 - 8.22(m, 1H), 7.82(s, 1H), 7.77 - 7.64(m, 2H), 7.35 - 7.19(m, 2H), 7.09 - 6.98(m, 1H), 6.29(d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.93 - 3.69(m, 5H), 3.68 - 3.61(m, 1H), 3.23 - 3.07(m, 1H), 3.06 - 2.83(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.31 - 2.11(m, 6H), 1.80 - 1.54(m, 7H), 1.47 - 1.32(m, 1H), 1.27 - 1.13(m, 3H), 1.13 - 1.06(m, 5H), 1.03(d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS(방법 E): Rt 1.62분, m/z: 712.3 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 4.46분, 99.98%.
실시예 76. N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
1.2 당량의 메틸술파모일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하였다. 수율: 31.7%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 - 8.23(m, 1H), 7.74 - 7.65(m, 1H), 7.34 - 7.20(m, 2H), 7.10 - 6.99(m, 1H), 6.90(d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.68(q, J = 5.1 Hz, 1H), 3.92 - 3.82(m, 3H), 3.81 - 3.69(m, 3H), 3.46 - 3.39(m, 1H), 3.30 - 3.09(m, 2H), 3.05 - 2.92(m, 2H), 2.43(d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.34 - 2.15(m, 5H), 2.00 - 1.89(m, 1H), 1.66(br s, 6H), 1.45 - 1.31(m, 1H), 1.29 - 1.14(m, 2H), 1.13 - 1.07(m, 5H), 1.04(d, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS(방법 B): Rt 1.10분, m/z: 634.2 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 4.69분, 98.18%.
실시예 77. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-디메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드
4 당량의 Et3N 및 1.5 당량의 디메틸술파모일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하였다. 수율: 9.89%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.26 - 7.18(m, 3H), 7.08 - 7.01(m, 1H), 3.95 - 3.77(m, 5H), 3.74 - 3.63(m, 1H), 3.59 - 3.46(m, 1H), 3.32 - 2.27(m, 1H), 3.10 - 2.95(m, 2H), 2.64(s, 6H), 2.32 - 2.11(m, 6H), 2.02 - 1.89(m, 1H), 1.66(br s, 5H), 1.44(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.43 - 1.37(m, 1H), 1.35(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.28 - 1.18(m, 1H), 1.09(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.99(d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS(방법 C): Rt 1.51분, m/z: 662.4 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.39분, 98.39%.
실시예 78. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(모르폴린-4-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
4 당량의 Et3N을 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 21.84%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.39(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.19(m, 2H), 7.08 - 7.01(m, 1H), 3.94 - 3.83(m, 3H), 3.82 - 3.75(m, 2H), 3.73 - 3.60(m, 5H), 3.58 - 3.48(m, 1H), 3.10 - 2.94(m, 7H), 2.32 - 2.17(m, 5H), 2.01 - 1.92(m, 1H), 1.73 - 1.61(m, 6H), 1.44(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.42 - 1.37(m, 1H), 1.35(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.30 - 1.17(m, 1H), 1.09(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00(d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS(방법 A): Rt 1.97분, m/z: 704.4 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.30분, 99.69%.
실시예 79. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((테트라하이드로-2H-피란)-4-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
4 당량의 Et3N을 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 7.61%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.28 - 7.20(m, 2H), 7.17(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06-7.01(m, 1H), 4.02 - 3.74(m, 7H), 3.73 - 3.62(m, 1H), 3.60 - 3.56(m, 1H), 3.27 - 3.17(m, 1H), 3.17 - 3.05(m, 2H), 3.05 - 2.96(m, 1H), 2.33 - 2.14(m, 6H), 2.01 - 1.89(m, 1H), 1.89 - 1.82(m, 2H), 1.74 - 1.49(m, 8H), 1.44(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.42 - 1.37(m, 1H), 1.35(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.31 - 1.17(m, 2H), 1.09(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00(d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS(방법 A): Rt 1.91분, m/z: (703.3) [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.17분, 97.49%(최대).
실시예 80. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2-메틸옥사졸)-5-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
5 당량의 Et3N 및 1.1 당량의 2-메틸옥사졸-5-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 33.8%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39(br s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.26 - 7.19(m, 2H), 7.07 - 7.01(m, 1H), 3.94 - 3.74(m, 4H), 3.73 - 3.63(m, 2H), 3.59 - 3.47(m, 1H), 3.42 - 3.35(m, 1H), 3.30 - 3.19(m, 1H), 3.13 - 2.98(m, 2H), 2.58 - 2.52(m, 2H), 2.32 - 2.14(m, 6H), 1.83 - 1.72(m, 1H), 1.61 - 1.69(m, 5H), 1.44(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.43 - 1.37(m, 1H), 1.34(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.29 - 1.12(m, 1H), 1.09(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.99(d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS(방법 C): Rt 1.72분, m/z: (700.1) [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.41분, 99.94%.
실시예 81. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2-메틸티아졸)-4-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하였다. 수율: 30.9%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.93(br d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.26 - 7.19(m, 2H), 7.07 - 7.00(m, 1H), 3.93 - 3.75(m, 4H), 3.73 - 3.59(m, 2H), 3.57 - 3.47(m, 1H), 3.31 - 3.19(m, 2H), 3.16 - 3.04(m, 1H), 3.02 - 2.94(m, 1H), 2.71(s, 3H), 2.31 - 2.12(m, 5H), 1.78 - 1.69(m, 1H), 1.68 - 1.58(m, 5H), 1.44(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.43 - 1.35(m, 1H), 1.34(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 - 1.11(m, 1H), 1.09(d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.99(d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS(방법 B): Rt 1.40분, m/z: 716.3 [M+H]+; HPLC(방법 B): Rt 5.53분, 99.90%.
실시예 82. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((5-클로로-1-메틸-1H-피라졸)-4-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드
이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 K)로 정제하였다. 수율: 25.9%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26(s, 1H), 7.90(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.86(m, 1H), 7.71(s, 1H), 7.27 - 7.17(m, 2H), 7.05 - 7.02(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.80 - 3.75(m, 4H), 3.73 - 3.65(m, 2H), 3.59 - 3.47(m, 1H), 3.25-3.31(m, 2H), 3.08 - 2.97(m, 2H), 2.31 - 2.12(m, 5H), 1.82 - 1.70(m, 1H), 1.70 - 1.58(m, 5H), 1.43(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.42 - 1.36(m, 1H), 1.34(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23 - 1.13(m, 1H), 1.09(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.99(d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS(방법 B): Rt 1.41분, m/z: 733.2 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.51분, 98.26%.
실시예 83. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-사이클로프로필-1H-피라졸)-4-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드
이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 29.2%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.73 - 7.69(m, 2H), 7.51(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.18(m, 2H), 7.05 - 7.02(m, 1H), 3.93 - 3.75(m, 5H), 3.73 - 3.65(m, 2H), 3.60 - 3.46(m, 2H), 3.03 - 2.93(m, 2H), 2.32 - 2.12(m, 5H), 1.77 - 1.57(m, 6H), 1.44(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.40 - 1.28(m, 4H), 1.25 - 1.03(m, 7H), 1.02 - 0.96(m, 5H);
LCMS(방법 C): Rt 1.77분, m/z: 725.1 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.48분, 96.42%.
실시예 84. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2-메틸티아졸)-5-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다.
수율: 31.7%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26(s, 1H), 8.18(br s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.26 - 7.19(m, 2H), 7.06 - 7.01(m, 1H), 3.95 - 3.74(m, 4H), 3.68(m, 2H), 3.58 - 3.45(m, 1H), 3.29 - 3.24(m, 1H), 3.11 - 2.97(m, 2H), 2.73(s, 3H), 2.30 - 2.14(m, 4H), 2.20 - 2.13(m, 1H), 1.80 - 1.57(m, 6H), 1.44(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.43 - 1.36(m, 1H), 1.34(d, J = 6.8 Hz, 4H), 1.26 - 1.13(m, 1H), 1.09(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.99(d, J = 6.5 Hz, 3H);
LCMS(방법 B): Rt 1.35분, m/z: 716.3 [M+H]+;
HPLC(방법 G): Rt 3.73분, 98.696%.
실시예 86. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-메틸-1H-피라졸)-4-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
1.1 당량의 1-메틸-1H-피라졸-4-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 G)로 정제하였다.
수율: 31.7%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.74 - 7.70(m, 2H), 7.52(br d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.19(m, 2H), 7.06 - 7.01(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.88 - 3.83(m, 3H), 3.82 - 3.76(m, 1H), 3.73 - 3.64(m, 2H), 3.57 - 3.47(m, 1H), 3.31 - 3.22(m, 2H), 3.03 - 2.90(m, 2H), 2.32 - 2.20(m, 4H), 2.19 - 2.12(m, 1H), 1.78 - 1.70(m, 1H), 1.69 - 1.57(m, 5H), 1.44(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.43 - 1.20(m, 1H), 1.34(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.22 - 1.12(m, 1H), 1.09(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.99(d, J = 6.6 Hz, 3H);
LCMS(방법 C): Rt 1.88분, m/z: 699.6 [M+H]+;
HPLC(방법 G): Rt 2.93분, 99.76%.
실시예 87. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-메틸-1H-피라졸)-3-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다.
수율: 37.6%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26(s, 1H), 7.87(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.77(d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.71(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.20(m, 2H), 7.07 - 7.01(m, 1H), 6.61(d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.80 - 3.74(m, 3H), 3.73 - 3.63(m, 2H), 3.58 - 3.47(m, 1H), 3.32 - 3.22(m, 2H), 3.13 - 2.92(m, 2H), 2.46 - 2.36(m, 1H), 2.32 - 2.19(m, 4H), 2.18 - 2.11(m, 1H), 1.74 - 1.81(m, 1H), 1.71 - 1.54(m, 5H), 1.43(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.36 - 1.28(m, 1H), 1.32(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 - 1.11(m, 1H), 1.09(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98(d, J = 6.6 Hz, 3H);
LCMS(방법 B): Rt 1.28분, m/z: 699.4 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 3.52분, 99.83%.
실시예 88. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(아제티딘-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드
1.1 당량의 아제티딘-1-술포닐 클로라이드를 사용하고, DMF:THF(1:1)를 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하였다.
수율: 28.9%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.28 - 7.18(m, 3H), 7.06 - 7.04(m, 1H), 3.95 - 3.77(m, 5H), 3.73 - 3.64(m, 5H), 3.60 - 3.53(m, 1H), 3.10 - 2.95(m, 2H), 2.32 - 2.17(m, 6H), 2.12 - 2.08(m, 3H), 2.05 - 1.96 m, 1H), 1.67(br s, 5H), 1.44(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.42 - 1.36(m, 1H) 1.34(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.30 - 1.18(m, 1H), 1.09(d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00(d, J = 6.5 Hz, 3H);
LCMS(방법 C): Rt 1.75분, m/z: 674.3 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.42분, 98.79%.
실시예 89. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-이소프로필-N-메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
8 당량의 Et3N을 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다.
수율: 9.95%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.30 - 7.19(m, 3H), 7.08(br s, 1H), 4.06 - 3.77(m, 7H), 3.73 - 3.65(m, 1H), 3.57 - 3.48(m, 1H), 3.21 - 3.10(m, 2H), 3.02 - 2.90(m, 2H), 2.56(s, 3H), 2.32(s, 1H), 2.10 - 1.81(m, 4H), 1.68 - 1.65(m, 1H), 1.45 - 1.43(m, 4H), 1.37 - 1.25(m, 4H), 1.12 - 1.07(m, 10H), 0.97(d, J = 6.8 Hz, 6H);
LCMS(방법 B): Rt 1.42분, m/z: 690.6 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.94분, 99.55%.
실시예 90. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(술파모일아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
4 당량의 Et3N을 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다.
수율: 6.11%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26(s, 1H), 7.71(s, 1 H), 7.26 - 7.20(m, 2H), 7.07 - 7.02(m, 1H), 6.58(d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.54(s, 2H), 3.86 - 3.94(m, 3H), 3.83 - 3.78(m, 2H), 3.74 - 3.62(m, 1H), 3.59 - 3.46(m, 1H), 3.17 - 3.05(m, 1H), 3.02 - 2.93(m, 1H), 2.31 - 2.17(m, 6H), 2.02 - 1.95(m, 1H), 1.72 - 1.63(m, 6H), 1.44(d, J = 6.75 Hz, 3H), 1.35(d, J = 6.75 Hz, 3H), 1.31 - 1.19(m, 2H), 1.09(d, J = 6.63 Hz, 3H), 1.00(d, J = 6.50 Hz, 3H);
LCMS(방법 D): Rt 1.59분, m/z: 634.1 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 4.79분, 98.30%.
실시예 91. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2-메틸옥사졸)-4-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 prep HPLC(방법 F)로 정제하였다.
수율: 10.03%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.00(br d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.27 - 7.18(m, 2H), 7.07 - 7.00(m, 1H), 3.95 - 3.83(m, 2H), 3.82 - 3.75(m, 2H), 3.75 - 3.64(m, 2H), 3.57 - 3.47(m, 1H), 3.30 - 3.24(m, 1H), 3.13 - 3.04(m, 1H), 3.03 - 2.95(m, 1H), 2.48(s, 3H), 2.31 - 2.21(m, 4H), 2.20 - 2.13(m, 1H), 1.86 - 1.76(m, 1H), 1.71 - 1.58(m, 6H), 1.44(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.41 - 1.36(m, 1H), 1.34(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.26 - 1.14(m, 1H), 1.09(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.99(d, J = 6.6 Hz, 3H);
LCMS(방법 A): Rt 1.81분, m/z: 700.5 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.38분, 98.92%.
실시예 92. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-메틸-6-옥사-1,6-디하이드로피리딘)-3-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다.
수율: 16.25%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31(d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.26(s, 1H), 7.71 - 7.70(m, 2H), 7.62(dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.18(m, 2H), 7.03(dd, J = 4.3, 10.1 Hz, 1H), 6.53(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.96 - 3.76(m, 4H), 3.75 - 3.65(m, 2H), 3.59 - 3.52(m, 1H), 3.49(s, 3H), 3.32 - 3.24(m, 2H), 3.05 - 2.91(m, 2H), 2.33 - 2.20(m, 4H), 2.19 - 2.09(m, 1H), 1.79 - 1.69(m, 1H), 1.68 - 1.56(m, 5H), 1.44(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.34(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.32 - 1.26(m, 1H), 1.24 - 1.13(m, 1H), 1.09(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.99(d, J = 6.6 Hz, 3H);
LCMS(방법 E): Rt 1.63분, m/z: 735.0 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 4.99분, 99.77%.
실시예 93. N-사이클로프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-디메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
4 당량의 DBU 및 1.5 당량의 디메틸술파모일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 prep HPLC(방법 E)로 정제하였다.
수율: 13.97%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.33(dd, J = 8.38, 3.00 Hz, 1H), 7.26 - 7.19(m, 2H), 7.01(dd, J = 9.07, 4.44 Hz, 1H), 4.39 - 4.25(m, 1H), 3.89 - 3.73(m, 6H), 3.07 - 2.96(m, 2H), 2.64(s, 6H), 2.63 - 2.61(m, 1H), 2.35 - 2.17(m, 6H), 2.02 - 1.88(m, 1H), 1.72 - 1.62(m, 5H), 1.47 - 1.13(m, 8H), 0.52(br s, 4H);
LCMS(방법 C): Rt 1.72분, m/z: 660.2 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.31분, 99.57%.
실시예 94. N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(모르폴린-4-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
1.3 당량의 모르폴린-4-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 I)로 정제하였다.
수율: 22.37%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29(s, 1H), 7.79 - 7.71(m, 1H), 7.42 - 7.25(m, 3H), 7.02(dd, J = 4.2, 9.1 Hz, 1H), 6.37 - 6.04(m, 1H), 3.90 - 3.80(m, 4H), 3.80 - 3.69(m, 4H), 3.64 - 3.62(m, 5H), 3.03 - 2.96(m, Hz, 6H), 2.32 - 2.17(m, 5H), 2.01 - 1.92(m, 1H), 1.72 - 1.61(m, 5H), 1.47 - 1.34(m, 1H), 1.29 - 1.16(m, 2H), 1.10(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.06(d, J = 6.4, 3H);
LCMS(방법 B): Rt 1.29분, m/z: 726.2 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.26분, 99.55%.
실시예 95. N-(2,2-디플루오로에틸)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-디메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
1.3 당량의 디메틸술파모일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다.
수율: 18.15%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.38 - 7.25(m, 2H), 7.20(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 4.4, 9.1 Hz, 1H), 6.37 - 6.02(m, 1H), 3.89 - 3.80(m, 4H), 3.79 - 3.65(m, 4H), 3.30 - 3.25(m, 1H), 3.08 - 2.96(m, 2H), 2.64(s, 6H), 2.33 - 2.16(m, 5H), 2.01 - 1.91(m, 1H), 1.66(br s, 5H), 1.47 - 1.33(m, 1H), 1.28 - 1.14(m, 2H), 1.10(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.06(d, J = 6.4 Hz, 3H);
LCMS(방법 A): Rt 1.97분, m/z: 684.4 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.36분, 97.56%.
실시예 96. N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(메틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
3.5 당량의 DIPEA 및 1.3 당량의 메탄술포닐 클로라이드를 사용하고, DCM을 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다.
수율: 42.2%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.35(dd, J = 3.1, 8.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.24(m, 1H), 7.08(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 4.3, 9.1 Hz, 1H), 6.36 - 6.03(m, 1H), 3.90 - 3.80(m, 4H), 3.79 - 3.61(m, 4H), 3.31 - 3.23(m, 1H), 3.20 - 3.08(m, 1H), 3.02 - 2.95(m, 1H), 2.92(s, 3H), 2.31 - 2.16(m, 5H), 2.03 - 1.97(m, 1H), 1.75 - 1.59(m, 5H), 1.48 - 1.32(m, 1H), 1.31 - 1.18(m, 2H), 1.10(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.06(d, J = 6.4 Hz, 3H);
LCMS(방법 A): Rt 1.88분, m/z: 655.3 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 4.98분, 99.13%.
실시예 97. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-디에틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
3.5 당량의 DIPEA 및 1.5 당량의 디에틸술파모일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하였다.
수율: 18.59%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.38 - 7.22(m, 2H), 7.02(dd, J = 4.4, 9.2 Hz, 1H), 6.37 - 6.04(m, 1H), 4.27 - 3.99(m, 2H), 3.91 - 3.64(m, 8H), 3.18 - 3.07(m, 4H), 3.03 - 2.90(m, 2H), 2.32 - 2.14(m, 5H), 1.99 - 1.86(m, 1H), 1.73 - 1.58(m, 5H), 1.45 - 1.32(m, 1H), 1.27 - 1.14(m, 2H), 1.13 - 1.04(m, 12H);
LCMS(방법 C): Rt 1.87분, m/z: 712.3 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.83분, 99.92%.
실시예 98. N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((테트라하이드로-2H-피란)-4-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
5 당량의 Et3N 및 1.3 당량의 테트라하이드로-2H-피란-4-술포닐 클로라이드를 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 16시간 후, 추가 당량의 테트라하이드로-2H-피란-4-술포닐 클로라이드를 첨가하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다.
수율: 13.70%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.35(dd, J = 3.1, 8.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.26(m, 1H), 7.20 - 7.16(m, 1H), 7.02(dd, J = 4.4, 9.1 Hz, 1H), 6.37 - 6.03(m, 1H), 3.98 - 3.62(m, 12H), 3.30 - 3.18(m, 2H), 3.16 - 2.94(m, 2H), 2.32 - 2.12(m, 5H), 2.01 - 1.90(m, 1H), 1.89 - 1.78(m, 2H), 1.73 - 1.62(m, 5H), 1.60 - 1.50(m, 2H), 1.48 - 1.35(m, 1H), 1.33 - 1.17(m, 2H), 1.10(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.06(d, J = 6.4 Hz, 3H);
LCMS(방법 C): Rt 1.69분, m/z: 725.2 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.10분, 98.14%.
실시예 99. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(아제티딘-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 I)로 정제하였다.
수율: 23.76%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.35(dd, J = 3.1, 8.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.25(m, 1H), 7.21(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 4.3, 9.1 Hz, 1H), 6.36 - 6.03(m, 1H), 3.88 - 3.73(m, 7H), 3.72 - 3.62(m, 6H), 3.13 - 2.95(m, 2H), 2.32 - 2.16(m, 5H), 2.14 - 2.05(m, 2H), 2.02 - 1.91(m, 1H), 1.66(br s, 5H), 1.46 - 1.31(m, 1H), 1.29 - 1.17(m, 2H), 1.10(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.06(d, J = 6.8 Hz, 3H);
LCMS(방법 C): Rt 1.76분, m/z: 696.1 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.37분, 97.72%.
실시예 100. N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-메틸-1H-피라졸)-4-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
1.1 당량의 1-메틸-1H-피라졸-4-술포닐 클로라이드를 사용하고, DMF:THF(1:1)를 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다.
수율; 30.7%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.53(br d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.20(m, 2H), 7.01(dd, J = 4.3, 9.0 Hz, 1H), 6.40 - 5.93(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.86 - 3.56(m, 8H), 3.32 - 3.24(m, 2H), 3.07 - 2.88(m, 2H), 2.36 - 2.06(m, 5H), 1.82 - 1.54(m, 6H), 1.43 - 1.28(m, 1H), 1.26 - 1.18(m, 1H), 1.10(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.06(d, J = 6.4 Hz, 3H);
LCMS(방법 B): Rt 1.27분, m/z: 721.0 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.16분, 99.62%.
실시예 101. N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-이소프로필-N-메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
2 당량의 이소프로필(메틸)술파모일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다.
수율: 15.32%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.40 - 7.23(m, 2H), 7.12(br d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 4.3, 9.0 Hz, 1H), 6.38 - 6.02(m, 1H), 4.01 - 3.89(m, 1H), 3.88 - 3.62(m, 8H), 3.08 - 2.85(m, 2H), 2.55(s, 4H), 2.31 - 2.23(m, 4H), 2.22 - 2.16(m, 1H), 1.93 - 190(m, 1H), 1.65(br s, 5H), 1.45 - 1.30(m, 1H), 1.28 - 1.15(m, 2H), 1.11 - 1.06(m, 12H);
LCMS(방법 C): Rt 1.84분, m/z: 712.2 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.86분, 98.98%.
실시예 102. N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
2 당량의 메틸술파모일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 E)로 정제하였다.
수율: 14.44%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.39 - 7.24(m, 2H), 7.02(dd, J = 4.3, 9.1 Hz, 1H), 6.90(d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.68(q, J = 5.1 Hz, 1H), 6.37 - 6.03(m, 1H), 3.92 - 3.64(m, 8H), 3.31 - 3.25(m, 1H), 3.07 - 2.91(m, 2H), 2.43(d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.31 - 2.15(m, 5H), 2.01 - 1.91(m, 1H), 1.66(br s, 5H), 1.46 - 1.30(m, 1H), 1.28 - 1.14(m, 2H), 1.10(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.06(d, J = 6.4 Hz, 3H);
LCMS(방법 C): Rt 1.72분, m/z: 670.5 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 4.98분, 98.07%.
실시예 103. N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-메틸-1H-피라졸)-3-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
1.5 당량의 1-메틸-1H-피라졸-3-술포닐 클로라이드 및 3 당량의 Et3N을 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 F)로 정제하였다.
수율: 35.6%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29(s, 1H), 7.86(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.82 - 7.66(m, 2H), 7.40 - 7.19(m, 2H), 7.01(dd, J = 4.3, 9.1 Hz, 1H), 6.60(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.37 - 6.02(m, 1H), 3.92(s, 3H), 3.88 - 3.61(m, 8H), 3.31 - 3.21(m, 2H), 3.13 - 2.93(m, 2H), 2.32 - 2.11(m, 5H), 1.64 - 1.60(m, 1H), 1.70 - 1.54(m, 5H), 1.44 - 1.29(m, 1H), 1.23 - 1.21(m, 1H), 1.10(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.06(d, J = 6.4 Hz, 3H);
LCMS(방법 B): Rt 1.67분, m/z: 721.4 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.15분, 99.72%.
실시예 104. N-(2,2-디플루오로에틸)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1,5-디메틸-1H-피라졸)-4-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
1.5 당량의 1,5-디메틸-1H-피라졸-4-술포닐 클로라이드 및 3 당량의 Et3N을 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하였다.
수율: 31.4%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.53(br s, 1H), 7.35(dd, J = 3.1, 8.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.24(m, 1H), 7.01(dd, J = 4.3, 9.1 Hz, 1H), 6.36 - 6.04(m, 1H), 3.98 - 3.54(m, 9H), 3.77(s, 3H), 3.31 - 3.22(m, 1H), 3.05 - 2.82(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.33 - 2.10(m, 5H), 1.77 - 1.56(m, 6H), 1.41 - 1.27(m, 1H), 1.24 - 1.22(m, 1H), 1.10(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.06(d, J = 6.4 Hz, 3H);
LCMS(방법 E): Rt 1.67분, m/z: 735.4 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.23분, 99.77%.
실시예 105. N-(2,2-디플루오로에틸)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1,3-디메틸-1H-피라졸)-4-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
1.5 당량의 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-술포닐 클로라이드 및 3 당량의 Et3N을 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하였다.
수율: 15.2%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.54(br d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.35(dd, J = 3.1, 8.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.25(m, 1H), 7.02(dd, J = 4.3, 9.1 Hz, 1H), 6.36 - 6.02(m, 1H), 3.91 - 3.58(m, 9H), 3.80(s, 3H), 3.30 - 3.22(m, 1H), 3.07 - 2.83(m, 2H), 2.32 - 2.03(m, 5H), 2.25(s, 3H), 1.78 - 1.54(m, 6H), 1.45 - 1.29(m, 1H), 1.24 - 1.22(m, 1H), 1.10(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.05(d, J = 6.4 Hz, 3H);
LCMS(방법 E): Rt 1.67분, m/z: 735.4 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.20분, 95.86%.
실시예 106. N-(2,2-디플루오로에틸)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-에틸-1H-피라졸)-4-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
3 당량의 1-에틸-1H-피라졸-4-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 E)로 정제하였다.
수율: 18.36%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 - 8.25(m, 2H), 7.76(s, 1H), 7.73(m, 1H), 7.51(br d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.20(m, 2H), 7.01(dd, J = 4.3, 9.1 Hz, 1H), 6.36 - 6.03(m, 1H), 4.19(q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.90 - 3.63(m, 8H), 3.31 - 3.18(m, 2H), 3.03 - 2.91(m, 2H), 2.32 - 2.11(m, 5H), 1.79 - 1.56(m, 6H), 1.38(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.36 - 1.14(m, 2H), 1.10(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.06(d, J = 6.4 Hz, 3H);
LCMS(방법 E): Rt 1.72분, m/z: (735.4) [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.38분, 98.55%.
실시예 107. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-디메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드
1.2 당량의 디메틸술파모일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 L)로 정제하였다.
수율: 12.72%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.38 - 7.27(m, 2H), 7.20(br d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 4.3, 9.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.09(m, 2H), 4.08 - 3.57(m, 7H), 3.11 - 2.94(m, 2H), 2.64(s, 6H), 2.32 - 2.15(m, 5H), 2.02 - 1.88(m, 1H), 1.79 - 1.55(m, 5H), 1.49 - 1.34(m, 1H), 1.34 - 1.17(m, 2H), 1.18 - 0.97(m, 6H);
LCMS(방법 B): Rt 1.30분, m/z: 702.4 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.52분, 98.70%.
실시예 108. 5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(모르폴린-4-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드
1.2 당량의 모르폴린-4-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다.
수율: 14.98%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.39(br d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.26(m, 2H), 7.02(dd, J = 4.3, 9.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.11(m, 2H), 4.05 - 3.68(m, 6H), 3.66 - 3.59(m, 4H), 3.11 - 2.89(m, 7H), 2.32 - 2.12(m, 5H), 2.02 - 1.90(m, 1H), 1.76 - 1.57(m, 5H), 1.48 - 1.34(m, 1H), 1.33 - 1.16(m, 2H), 1.15 - 1.04(m, 6H);
LCMS(방법 B): Rt 1.29분, m/z: 744.3 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.41분, 99.96%.
실시예 109. 5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-메틸에틸)술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드
1.2 당량의 프로판-2-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다.
수율: 2.91%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.37 - 7.25(m, 2H), 7.08 - 6.97(m, 2H), 4.39 - 4.08(m, 2H), 3.98 - 3.89(m, 1H), 3.87 - 3.68(m, 5H), 3.29 - 3.22(m, 1H), 3.21 - 2.95(m, 3H), 2.31 - 2.14(m, 5H), 2.00 - 1.87(m, 1H), 1.75 - 1.57(m, 5H), 1.50 - 1.34(m, 1H), 1.32 - 1.23(m, 2H), 1.21(d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.16 - 1.03(m, 6H);
LCMS(방법 B): Rt 1.35분, m/z: 701.2 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.54분, 97.02%.
실시예 110. N-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-메틸에틸)술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
1.5 당량의 프로판-2-술포닐 클로라이드 및 5 당량의 Et3N을 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다.
수율: 3.60%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.35(dd, J = 2.9, 8.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.26(m, 1H), 7.03(dd, J = 4.3, 9.0 Hz, 1H), 6.07(br s, 1H), 3.96 - 3.82(m, 3H), 3.81 - 3.66(m, 5H), 3.19 - 3.13(m, 1H), 3.05 - 2.98(m, 1H), 2.81 - 2.71(m, 1H), 2.32 - 2.16(m, 5H), 1.99 - 1.89(m, 1H), 1.67(br s, 5H), 1.50 - 1.29(m, 6H), 1.24(br s, 1H), 1.21(d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.10(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.02(d, J = 6.1 Hz, 3H);
LCMS(방법 A): Rt 2.05분, m/z: 709.4 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.69분, 95.00%.
실시예 111. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(사이클로프로판술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
1.5 당량의 사이클로프로판술포닐 클로라이드 및 5 당량의 Et3N을 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하였다.
수율: 29.5%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.35(dd, J = 2.8, 8.1 Hz, 1H), 7.26(dt, J = 3.0, 8.6 Hz, 1H), 7.12(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03(dd, J = 4.2, 9.1 Hz, 1H), 4.16 - 3.43(m, 10H), 3.22 - 3.09(m, 1H), 3.07 - 2.97(m, 1H), 2.85 - 2.68(m, 2H), 2.62 - 2.55(m, 1H), 2.32 - 2.14(m, 5H), 2.05 - 1.95(m, 1H), 1.67(br s, 5H), 1.50 - 1.17(m, 3H), 1.10(d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.02(d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.98 - 0.83(m, 4H);
LCMS(방법 A): Rt 2.01분, m/z: 707.3 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.61분, 99.51%.
실시예 112. N-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(메틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
1.5 당량의 메탄술포닐 클로라이드 및 5 당량의 Et3N을 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다.
수율: 23.34%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.35(dd, J = 3.0, 8.3 Hz, 1H), 7.26(dt, J = 3.1, 8.6 Hz, 1H), 7.08(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.03(dd, J = 4.3, 9.1 Hz, 1H), 3.98 - 3.63(m, 10H), 3.62 - 3.45(m, 1H), 3.21 - 3.09(m, 1H), 2.99(t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.92(s, 3H), 2.83 - 2.71(m, 1H), 2.32 - 2.14(m, 5H), 2.04 - 1.91(m, 1H), 1.74 - 1.61(m, 5H), 1.50 - 1.19(m, 3H), 1.09(d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.02(d, J = 6.4 Hz, 3H).
LCMS(방법 A): Rt 1.94분, m/z: 681.2 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.32분, 99.45%.
실시예 113. N-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-디메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
2 당량의 디메틸술파모일 클로라이드 및 5 당량의 Et3N을 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다.
수율: 14.45%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.35(dd, J = 3.1, 8.2 Hz, 1H), 7.26(dt, J = 3.1, 8.6 Hz, 1H), 7.20(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03(dd, J = 4.4, 9.0 Hz, 1H), 4.12 - 3.62(m, 8H), 3.61 - 3.43(m, 1H), 3.31 - 3.22(m, 1H), 3.10 - 2.96(m, 2H), 2.85 - 2.69(m, 2H), 2.64(s, 6H), 2.32 - 2.15(m, 5H), 2.03 - 1.89(m, 1H), 1.74 - 1.60(m, 5H), 1.50 - 1.14(m, 3H), 1.10(d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.02(d, J = 6.3 Hz, 3H);
LCMS(방법 A): Rt 2.05분, m/z: 710.3 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.69분, 99.08%.
실시예 114. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-디에틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
2 당량의 디에틸술파모일 클로라이드 및 5 당량의 Et3N을 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다.
수율: 13.52%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.35(dd, J = 3.1, 8.2 Hz, 1H), 7.26(dt, J = 3.0, 8.6 Hz, 1H), 7.10(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.03(dd, J = 4.3, 9.2 Hz, 1H), 4.00 - 3.62(m, 8H), 3.61 - 3.45(m, 1H), 3.31 - 3.22(m, 1H), 3.13(q, J = 7.3 Hz, 4H), 3.04 - 2.84(m, 2H), 2.84 - 2.69(m, 2H), 2.32 - 2.12(m, 5H), 1.99 - 1.87(m, 1H), 1.79 - 1.58(m, 5H), 1.50 - 1.27(m, 2H), 1.26 - 1.15(m, 1H), 1.14 - 0.95(m, 12H);
LCMS(방법 A): Rt 2.05분, m/z: 738.4 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 6.15분, 98.78%.
실시예 115. N-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(옥세탄-3-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
2 당량의 옥세탄-3-술포닐 클로라이드 및 5 당량의 Et3N을 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 D)로 정제하였다.
수율: 19.37%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.47(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35(dd, J = 2.9, 8.2 Hz, 1H), 7.26(dt, J = 3.1, 8.5 Hz, 1H), 7.03(dd, J = 4.3, 9.1 Hz, 1H), 4.84 - 4.70(m, 2H), 4.69 - 4.56(m, 3H), 4.12 - 3.62(m, 8H), 3.61 - 3.45(m, 1H), 3.30 - 3.23(m, 1H), 3.19 - 3.07(m, 1H), 3.02 - 2.95(m, 1H), 2.84 - 2.69(m, 2H), 2.32 - 2.14(m, 5H), 1.85-1.94(m, 1H), 1.75 - 1.59(m, 5H), 1.50 - 1.16(m, 3H), 1.10(d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.02(d, J = 6.3 Hz, 3H);
LCMS(방법 A): Rt 1.95분, m/z: 723.3 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.33분, 98.65%.
실시예 116. N-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(모르폴린-4-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
2 당량의 모르폴린-4-술포닐 클로라이드 및 5 당량의 Et3N을 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다.
수율: 21.87%.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.39(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35(dd, J = 3.0, 8.3 Hz, 1H), 7.26(dt, J = 2.9, 8.6 Hz, 1H), 7.03(dd, J = 4.4, 9.1 Hz, 1H), 3.98 - 3.82(m, 4H), 3.81 - 3.68(m, 4H), 3.67 - 3.59(m, 5H), 3.58 - 3.44(m, 1H), 3.11 - 2.92(m, 6H), 2.83 - 2.69(m, 2H), 2.32 - 2.14(m, 5H), 1.91-1.99(m, 1H), 1.67(br s, 5H), 1.48 - 1.16(m, 3H), 1.10(d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.02(d, J = 6.3 Hz, 3H);
LCMS(방법 C): Rt 1.78분, m/z: 750.2 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.57분, 99.21%.
실시예 117. N-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(술파모일아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
2 당량의 술파모일 클로라이드 및 5 당량의 Et3N을 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 H)로 정제하였다.
수율: 4.74%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.39 - 7.32(m, 1H), 7.30 - 7.22(m, 1H), 7.01-7.11(m, 1H), 6.61 - 6.50(m, 3H), 3.99 - 3.63(m, 8H), 3.62 - 3.44(m, 1H), 3.17 - 3.05(m, 1H), 3.03 - 2.91(m, 1H), 2.81-2.65(m, 2H), 2.32 - 2.17(m, 6H), 2.00-1.95(m, 1H), 1.67(br s, 5H), 1.50 - 1.28(m, 2H), 1.27 - 1.16(m, 1H), 1.10(d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.02(d, J = 5.6 Hz, 3H);
LCMS(방법 C): Rt 1.65분, m/z: 682.2 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.07분, 98.50%.
실시예 118. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(아제티딘-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
2 당량의 아제티딘-1-술포닐 클로라이드 및 5 당량의 Et3N을 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다.
수율: 11.96%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.41 - 7.30(m, 1H), 7.29 - 7.16(m, 2H), 7.03(dd, J = 4.0, 8.9 Hz, 1H), 3.98 - 3.72(m, 8H), 3.67(t, J = 7.6 Hz, 4H), 3.49-3.55(m, 1H), 3.31 - 3.3.25(m, 1 H), 3.12 - 2.95(m, 2H), 2.86 - 2.70(m, 2H), 2.32 - 2.16(m, 5H), 2.10(quin, J = 7.5 Hz, 2H), 2.01 - 1.92(m, 1H), 1.67(br s, 5H), 1.49 - 1.19(m, 3H), 1.10(d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.02(d, J = 5.6 Hz, 3H);
LCMS(방법 B): Rt 1.41분, m/z: 722.2 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.69분, 95.13%.
실시예 119. N-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-이소프로필-N-메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
2 당량의 이소프로필(메틸)술파모일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 I)로 정제하였다.
수율: 16.40%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.40 - 7.30(m, 1H), 7.30 - 7.21(m, 1H), 7.11(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.03(dd, J = 4.1, 8.9 Hz, 1H), 4.02 - 3.62(m, 9H), 3.53(br d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.07 - 2.85(m, 2H), 2.72(br s, 2H), 2.55(s, 3H), 2.32 - 2.13(m, 6H), 1.97 - 1.89(m, 1H), 1.66(br s, 5H), 1.51 - 1.14(m, 3H), 1.13 - 0.90(m, 12H);
LCMS(방법 C): Rt 1.92분, m/z: 738.2 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 6.16분, 99.90%.
실시예 120. N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)벤젠술폰아미드
3 당량의 Et3N을 사용하고, DMF(3 mL)를 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 I)로 정제하였다.
수율: 36.1%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27(s, 1H), 7.85 - 7.74(m, 3H), 7.70 - 7.57(m, 4H), 7.37(dd, J = 2.8, 8.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.25(m, 1H), 7.03(dd, J = 4.4, 9.0 Hz, 1H), 4.03 - 3.62(m, 8H), 3.58 - 3.56(m, 1H), 3.30 - 3.19(m, 2H), 3.00 - 2.87(m, 2H), 2.59 - 2.52(m, 1H), 2.49 - 2.39(m, 1H), 2.32 - 2.10(m, 5H), 1.73 - 1.52(m, 6H), 1.39 - 0.99(m, 8H);
LCMS(방법 C): Rt 1.62분, m/z: 709.3 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.30분, 99.49%.
실시예 121. N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)아제티딘-1-술폰아미드
1.1 당량의 아제티딘-1-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하였다.
수율: 24.91%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.45 - 7.16(m, 3H), 7.06-7.03(m, 1H), 4.00 - 3.76(m, 8H), 3.72 - 3.62(m, 6H), 3.57 - 3.39(m, 2H), 3.15 - 2.96(m, 3H), 2.34 - 2.28(m, 3H), 2.13 - 2.06(m, 3H), 1.97(d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.80 - 1.58(m, 5H), 1.48 - 1.34(m, 1H), 1.33 - 1.08(m, 8H);
LCMS(방법 A): Rt 1.57분, m/z: 688.8 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 4.65분, 98.11%.
실시예 122. N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-2-메틸티아졸-4-술폰아미드
이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 D)로 정제하였다.
수율: 25.3%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.94(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.42 - 7.34(m, 1H), 7.31- 7.26(m, 1H), 7.04(dd, J = 4.3, 9.1 Hz, 1H), 3.82(br s, 7H), 3.69 - 3.59(m, 2H), 3.55 - 3.40(m, 1H), 3.32 - 3.22(m, 2H), 3.15 - 3.04(m, 1H), 3.01 - 2.94(m, 1H), 2.71(s, 3H), 2.17 - 2.08(m, 5H), 1.79 - 1.57(m, 7H), 1.35 - 1.37(m, 1H), 1.28 - 1.10(m, 7H);
LCMS(방법 C): Rt 1.63분, m/z: 730.2 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 4.85분, 99.83%.
실시예 123. {[(3R,6S)-6-{[2-(5-{2-[(3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐]-4-플루오로페녹시}피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일]메틸}옥산-3-일]술파모일}디메틸아민
이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 C)로 정제하였다.
수율: 15.90%;
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.28(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.41 - 7.35(m, 1H), 7.31 - 7.26(m, 1H), 7.20(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04(dd, J = 4.4, 9.1 Hz, 1H), 4.16 - 4.14(m, 1H), 3.98 - 3.92(m, 9H), 3.58 - 3.45(m, 2H), 3.37 - 3.28(m, 2H), 3.10 - 2.96(m, 1H), 2.64(s, 6H), 2.32 - 2.15(m, 5H), 2.01 - 1.90(m, 1H), 1.78 - 1.60(m, 5H), 1.47 - 1.32(m, 1H), 1.30 - 1.11(m, 7H).
LCMS(방법 B): Rt 1.20분, m/z: 676.4 [M+H]+;
HPLC(방법 B): Rt 3.25분, 93.49%.
실시예 124. N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)피롤리딘-1-술폰아미드
1.1 당량의 피롤리딘-1-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 D)로 정제하였다.
수율: 35.5%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.37(dd, J = 2.7, 8.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.26(m, 1H), 7.14(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04(dd, J = 4.4, 9.1 Hz, 1H), 4.00 - 3.72(m, 8H), 3.67 - 3.60(m, 1H), 3.22 - 3.16(m, 3H), 3.15 - 2.96(m, 6H), 2.32 - 2.14(m, 4H), 2.00 - 1.90(m, 1H), 1.88 - 1.78(m, 6H), 1.68(br s, 5H), 1.46 - 1.32(m, 1H), 1.31 - 1.09(m, 7H);
LCMS(방법 E): Rt 1.62분, m/z: 702.4 [M-H]+;
HPLC(방법 A): Rt 4.97분, 99.25%.
실시예 125. {[(3R,6S)-6-{[2-(5-{2-[(3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐]-4-플루오로페녹시}피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일]메틸}옥산-3-일]술파모일}(에틸)아민
8 당량의 에틸술파모일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하였다.
수율: 15.02%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.41 - 7.35(m, 1H), 7.31- 7.26(m, 1H), 7.04(dd, J = 4.4, 9.0 Hz, 1H), 6.86(d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.77(t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.05 - 3.39(m, 9H), 3.32 - 3.28(m, 2H), 2.95 - 2.99(m, 2H), 2.85 - 2.67(m, 2H), 2.32 - 2.15(m, 6H), 1.94(d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.76 - 1.57(m, 5H), 1.46 - 1.30(m, 1H), 1.29 - 1.09(m, 8H), 1.04(t, J = 2.8 Hz, 3H);
LCMS(방법 E): Rt 1.59분, m/z: 676.2 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 4.57분, 99.24%.
실시예 126. N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-술폰아미드
1.2 당량의 1-메틸-1H-피라졸-4-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다.
수율: 17.85%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.52(br d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.37(dd, J = 2.9, 8.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.25(m, 1H), 7.03(dd, J = 4.4, 9.0 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 4.04 - 3.74(m, 7H), 3.72 - 3.58(m, 4H), 3.57 - 3.43(m, 2H), 3.04 - 2.89(m, 2H), 2.32 - 2.12(m, 5H), 1.80 - 1.52(m, 6H), 1.43 - 1.01(m, 8H);
LCMS(방법 E): Rt 1.48분, m/z: 713.4 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 4.53분, 98.57%.
실시예 127. N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-술폰아미드
1.2 당량의 1-메틸-1H-피라졸-3-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 D)로 정제하였다.
수율: 24.31%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28(s, 1H), 7.86(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.65(m, 2H), 7.37(dd, J = 2.8, 8.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.25(m, 1H), 7.04(dd, J = 4.4, 9.1 Hz, 1H), 6.60(d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.84 - 3.70(m, 8H), 3.69 - 3.66(m, 2H), 3.55 - 3.40(m, 1H), 3.31 - 3.13(m, 2H), 3.11 - 2.92(m, 2H), 2.31 - 2.09(m, 5H), 1.85 - 1.55(m, 6H), 1.45 - 1.00(m, 8H);
LCMS(방법 E): Rt 1.50분, m/z: 713.4 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 4.58분, 99.91%.
실시예 128. {[(3R,6S)-6-{[2-(5-{2-[(3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐]-4-플루오로페녹시}피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일]메틸}옥산-3-일]술파모일}(에틸)메틸아민
1.5 당량의 에틸(메틸)술파모일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하였다.
수율: 18.50%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.37(dd, J = 2.8, 7.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.26(m, 1H), 7.16(br d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.04(dd, J = 4.4, 9.1 Hz, 1H), 4.04 - 3.57(m, 10H), 3.30 - 3.19(m, 2H), 3.14 - 2.92(m, 5H), 2.64(s, 3H), 2.32 - 2.11(m, 5H), 1.99 - 1.90(m, 1H), 1.78 - 1.59(m, 5H), 1.46 - 1.33(m, 1H), 1.31 - 1.12(m, 7H), 1.08(t, J = 7.1 Hz, 3H);
LCMS(방법 E): Rt 1.64분, m/z: 690.4 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.00분, 99.13%.
실시예 129. N-{[(3R,6S)-6-{[2-(5-{2-[(3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐]-4-플루오로페녹시}피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일]메틸}옥산-3-일]술파모일}-N-메틸사이클로프로판아민
1.5 당량의 사이클로프로필(메틸)술파모일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 D)로 정제하였다.
수율: 8.88%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.37(dd, J = 2.6, 8.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.23(m, 2H), 7.04(dd, J = 4.4, 9.1 Hz, 1H), 4.03 - 3.56(m, 9H), 3.31 - 3.19(m, 2H), 3.11 - 2.96(m, 2H), 2.67(s, 3H), 2.32 - 2.15(m, 7H), 1.99 - 1.92(m, 1H), 1.79 - 1.56(m, 6H), 1.46 - 1.35(m, 1H), 1.28 - 1.13(m, 7H), 0.72 - 0.56(m, 4H);
LCMS(방법 B): Rt 1.27분, m/z: 702.4 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.06분, 95.87%.
실시예 130. N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3S,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)벤젠술폰아미드
DMF(3 mL) 중 (2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)((3S,5R)-3,5-디메틸모르폴리노)메탄온 하이드로클로라이드(250 mg, 0.413 mmol)의 용액에 Et3N(125 mg, 1.239 mmol) 및 NaH(18.18 mg, 0.454 mmol)를 RT에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 이 용액에, 벤젠술포닐 클로라이드(88 mg, 0.496 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 5% MeOH). 반응물을 빙냉수로 희석하고, 생성된 고체를 여과하였다. 고체를 DCM 중 5% 메탄올에 용해시키고, 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 회전 증발기에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 Prep HPLC(방법 I)로 정제하여 N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3S,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)벤젠술폰아미드(65 mg, 0.092 mmol, 22.17%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 - 8.23(m, 1H), 7.85 - 7.80(m, 2H), 7.77(d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.68 - 7.58(m, 3H), 7.45 - 7.32(m, 1H), 7.29 - 7. 24(m, 1H), 7.04 - 7.00(m, 1H), 4.35(br s, 1H), 3.93 - 3.69(m, 5H), 3.69 - 3.51(m, 4H), 3.30 - 3.20(m, 2H), 3.01 - 2.88(m, 2H), 2.28 - 2.10(m, 5H), 1.69 - 1.55(m, 6H), 1.38 - 1.16(m, 8H), 1.15 - 1.02(m, 1H); LCMS(방법 C): Rt 1.62분, m/z: 709.3 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.26분, 98.89%.
실시예 131. N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3S,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-2-메틸티아졸-4-술폰아미드
3 당량의 Et3N을 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다.
수율: 17.22%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 - 8.25(m, 1H), 8.17(s, 1H), 7.93(br s, 1H), 7.78 - 7.65(m, 1H), 7.44 - 7.34(m, 1H), 7.29 - 7.24(m, 1H), 7.13 - 7.00(m, 1H), 4.44 - 4.31(m, 1H), 3.95 - 3.66(m, 6H), 3.66 - 3.53(m, 3H), 3.27(dd, J = 3.0, 4.5 Hz, 1H), 3.15 - 3.06(m, 1H), 3.01 - 2.94(m, 1H), 2.71(s, 3H), 2.24 - 2.09(m, 6H), 1.78 - 1.57(m, 6H), 1.42 - 1.08(m, 9H);
LCMS(방법 A): Rt 1.60분, m/z: 728.3 [M-H]-;
HPLC(방법 A): Rt 4.79분, 98.93%.
실시예 132. 5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-메틸에틸)술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드
4 당량의 프로판-2-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 G)로 정제하였다. 수율: 11.72%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 - 8.22(m, 1H), 7.85 - 7.67(m, 1H), 7.36 - 7.20(m, 2H), 7.11 - 7.00(m, 2H), 4.25 - 3.63(m, 10H), 3.62 - 3.35(m, 1H), 3.21 - 3.06(m, 3H), 3.05 - 2.96(m, 1H), 2.33 - 2.15(m, 5H), 2.06 - 1.90(m, 2H), 1.78 - 1.62(m, 5H), 1.52 - 1.32(m, 3H), 1.31 - 1.16(m, 8H), 1.16 - 0.95(m, 5H); LCMS(방법 A): Rt 1.88분, m/z: 689.4 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 4.89분, 97.83%.
실시예 133. 5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2-메틸티아졸)-4-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드
1.2 당량의 2-메틸티아졸-4-술포닐 클로라이드 및 5 당량의 Et3N을 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep-HPLC(방법 F)로 정제하였다. 수율: 6.80%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 7.93(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.83 - 7.69(m, 1H), 7.34 - 7.21(m, 2H), 7.09 - 6.99(m, 1H), 4.26 - 3.67(m, 10H), 3.65 - 3.57(m, 1H), 3.55 - 3.42(m, 1H), 3.29 - 3.22(m, 1H), 3.17 - 3.04(m, 1H), 3.02 - 2.94(m, 1H), 2.71(s, 3H), 2.31 - 2.12(m, 5H), 2.05 - 1.85(m, 1H), 1.81 - 1.57(m, 6H), 1.52 - 1.30(m, 3H), 1.21 - 0.94(m, 6H); LCMS(방법 E): Rt 1.64분, m/z: 744.6 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 4.88분, 99.45%.
실시예 134. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(아제티딘-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드
1.3 당량의 아제티딘-1-술포닐 클로라이드 및 8 당량의 Et3N을 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 12.51%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 - 8.25(m, 1H), 7.84 - 7.70(m, 1H), 7.36 - 7.16(m, 3H), 7.09 - 7.01(m, 1H), 4.27 - 3.70(m, 10H), 3.67(t, J = 7.6 Hz, 4H), 3.61 - 3.39(m, 2H), 3.14 - 2.95(m, 3H), 2.32 - 2.16(m, 5H), 2.15 - 2.04(m, 3H), 2.03 - 1.88(m, 2H), 1.76 - 1.60(m, 5H), 1.50 - 1.32(m, 3H), 1.30 - 1.17(m, 1H), 1.16 - 0.96(m, 4H); LCMS(방법 A): Rt 1.22분, m/z: 702.2 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 4.88분, 97.83%.
실시예 135. 5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2-메틸티아졸)-4-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드
5 당량의 트리에틸 아민을 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다. 수율: 10.78%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 - 8.24(m, 1H), 8.17(s, 1H), 7.93(br d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.85 - 7.68(m, 1H), 7.35 - 7.21(m, 2H), 7.10 - 7.00(m, 1H), 4.27 - 3.66(m, 9H), 3.65 - 3.41(m, 2H), 3.29 - 3.22(m, 1H), 3.16 - 3.03(m, 1H), 3.01 - 2.93(m, 1H), 2.71(s, 3H), 2.31 - 2.13(m, 5H), 2.04 - 1.85(m, 1H), 1.83 - 1.54(m, 7H), 1.52 - 1.30(m, 3H), 1.26 - 0.92(m, 6H); LCMS(방법 A): Rt 1.64분, m/z: 744.3 [M+H]+; HPLC(방법 E): Rt 4.92분, 96.20%.
실시예 136. N-(2-시아노에틸)-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(페닐술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
3 당량의 벤젠술포닐 클로라이드, 2 당량의 Et3N 및 NaH를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 130의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 G)로 정제하였다. 수율: 4.96%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 - 8.24(m, 1H), 7.85 - 7.74(m, 4H), 7.69 - 7.58(m, 3H), 7.33 - 7.22(m, 2H), 6.96(dd, J = 4.4, 9.0 Hz, 1H), 3.90 - 3.69(m, 5H), 3.64 - 3.50(m, 3H), 3.31 - 3.20(m, 1H), 3.02 - 2.88(m, 2H), 2.87 - 2.74(m, 2H), 2.31 - 2.09(m, 5H), 1.73 - 1.52(m, 6H), 1.39 - 1.21(m, 2H), 1.20 - 0.93(m, 7H); LCMS(방법 A): Rt 1.82분, m/z: 706.0 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.36분, 97.67%.
실시예 137. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-디메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드
질소 분위기 하에 건조된 25 mL 환저 플라스크에서, 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드 하이드로클로라이드(200 mg, 0.444 mmol)를 ACN(5 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, ((2S,5R)-5-((N,N-디메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(209 mg, 0.533 mmol), K2CO3(184 mg, 1.333 mmol), 및 KI(89 mg, 0.533 mmol)를 RT에서 첨가하고, 반응물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(10% MeOH/DCM). 반응 혼합물을 빙냉수로 희석하고 EtOAc(10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 및 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기에서 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 화합물을 Prep HPLC(방법 F)로 정제하고 순수한 분획을 동결건조시켜 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-디메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(58.17 mg, 20.56% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27(m, 1H), 7.71(m, 1H), 7.32 - 7.17(m, 3H), 7.12 - 6.98(m, 1H), 3.91 - 3.79(m, 4H), 3.78 - 3.72(m, 2H), 3.08 - 2.96(m, 2H), 2.82(s, 2H), 2.66 - 2.62(m, 1H), 2.64(s, 6H), 2.32 - 2.17(m, 6H), 2.21 - 2.16(m, 1H), 2.01 - 1.91(m, 1H), 1.66(br s, 5H), 1.46 - 1.34(m, 1H), 1.29 - 1.19(m, 1H), 1.11(d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.06(d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS(방법 B): Rt 1.22분, m/z: 634.3 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 4.82분, 97.69%.
실시예 138. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(아제티딘-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드
이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 F)로 정제하였다.
수율: 15.21%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 - 8.24(m, 1H), 7.73 - 7.68(m, 1H), 7.31 - 7.22(m, 3H), 7.09- 6.98(m, 1H), 3.90 - 3.71(m, 6H), 3.67(t, J = 7.6 Hz, 4H), 3.08 - 2.95(m, 2H), 2.83(s, 2H), 2.68 - 2.64(m, 2H), 2.32 - 2.18(m, 5H), 2.13 - 2.06(m, 2H), 1.96(d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.67(br s, 6H), 1.46 - 1.32(m, 1H), 1.31 - 1.18(m, 1H), 1.11(d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.06(d, J = 6.6 Hz, 3H);
LCMS(방법 B): Rt 1.23분, m/z: 646.4 [M+H]+;
HPLC(방법 A): 4.83분, 96.29%.
실시예 139. 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-메틸-1H-피라졸)-4-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
4.3 당량의 K2CO3 및 1.1 당량의 KI를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep-HPLC(방법 D)로 정제하였다.
수율: 27.8%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 - 8.23(m, 2H), 7.73 - 7.68(m, 2H), 7.56 - 7.51(m, 1H), 7.31 - 7.21(m, 2H), 7.09 - 6.98(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.88 - 3.69(m, 7H), 3.30 - 3.25(m, 1H), 3.21 - 3.03(m, 1H), 3.02 - 2.91(m, 2H), 2.82(s, 2H), 2.60 - 2.64(m, 1H), 2.31 - 2.12(m, 5H), 1.81 - 1.69(m, 2H), 1.68 - 1.58(m, 5H), 1.11(d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.05(d, J = 6.5 Hz, 3H);
LCMS(방법 F): Rt 1.21분, m/z: 671.0 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 4.57분, 99.93%.
실시예 140. N-에틸-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-에틸-N-메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
1.0 당량의 KI 및 1.0 당량의 ((2S,5R)-5-((N-에틸-N-메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸4-메틸벤젠술포네이트를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 B)로 정제하였다.
수율: 25.7%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 - 8.25(m, 1H), 7.71 - 7.66(m, 1H), 7.34 - 7.21(m, 2H), 7.16(br s, 1H), 7.09 - 7.00(m, 1H), 3.92 - 3.82(m, 3H), 3.81 - 3.70(m, 3H), 3.12 - 3.03(m, 3H), 3.02 - 2.95(m, 2H), 2.67(s, 3H), 2.27(m, 5H), 2.22 - 2.15(m, 1H), 1.93(d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.66(br s, 5H), 1.46 - 1.33(m, 1H), 1.30 - 1.15(m, 3H), 1.13 - 1.07(m, 8H), 1.07 - 0.97(m, 4H);
LCMS(방법 E): Rt 1.74분, m/z: 662.6 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.31분, 99.94%.
실시예 141. N-에틸-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-에틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
3.5 당량의 K2CO3 및 1.5 당량의 KI를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep-HPLC(방법 E)로 정제하였다.
수율: 39.4%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 - 8.25(m, 1H), 7.71 - 7.66(m, 1H), 7.31 - 7.22(m, 2H), 7.08 - 7.01(m, 1H), 6.92 - 6.84(m, 1H), 6.87 - 6.76(m, 1H), 3.96 - 3.82(m, 3H), 3.81 - 3.70(m, 3H), 3.45 - 3.35(m, 1H), 3.26 - 3.19(m, 1H), 3.17 - 3.07(m, 1H), 3.06 - 2.96(m, 2H), 2.86 - 2.80(m, 2H), 2.28(dd, J = 6.3, 12.9 Hz, 4H), 2.22 - 2.15(m, 1H), 1.94(d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.66(br s, 5H), 1.44 - 1.32(m, 1H), 1.28 - 1.15(m, 3H), 1.13 - 1.02(m, 11H);
LCMS(방법 E): Rt 1.61분, m/z: 648.5 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.00분, 98.48%.
실시예 142. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-사이클로프로필술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
1 당량의 KI를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다.
수율: 20.37%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 - 8.25(m, 1H), 7.71 - 7.66(m, 1H), 7.32 - 7.26(m, 3H), 7.08 - 6.98(m, 2H), 3.94 - 3.82(m, 3H), 3.81 - 3.70(m, 3H), 3.08 - 2.96(m, 2H), 2.32 - 2.15(m, 7H), 2.02 - 1.87(m, 2H), 1.66(br s, 6H), 1.47 - 1.33(m, 1H), 1.29 - 1.15(m, 3H), 1.14 - 1.07(m, 5H), 1.06 - 0.95(m, 3H), 0.56 - 0.45(m, 4H);
LCMS(방법 E): Rt 1.69분, m/z: 660.5 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 4.96분, 99.34%.
실시예 143. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 I)로 정제하였다.
수율: 36.7%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.24 - 7.20(m, 2H), 7.05 - 7.03(m, 1H), 6.91(d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.68(q, J = 5.1 Hz, 1H), 3.95 - 3.75(m, 6H), 3.70 - 3.66(m, 1H), 3.58 - 3.48(m, 1H), 3.31 - 3.25(m, 1H), 3.07 - 2.93(m, 2H), 2.43(d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.32 - 2.16(m, 6H), 2.01 - 1.92(m, 1H), 1.67(br s, 5H), 1.44(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.35(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.28 - 1.14(m, 1H), 1.09(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00(d, J = 6.6 Hz, 3H);
LCMS(방법 C): Rt 1.650분, m/z: 648.2 [M+H]+;
HPLC(방법 G): Rt 3.36분, 98.44%.
실시예 144. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-에틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드
이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep-HPLC(방법 D)로 정제하였다.
수율: 10.95%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.24 - 7.20(m, 2H), 7.04(dd, J = 4.3, 10.1 Hz, 1H), 6.87(d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.78(t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.83(m, 3H), 3.83 - 3.75(m, 2H), 3.74 - 3.64(m, 1H), 3.58 - 3.40(m, 2H), 3.06 - 2.94(m, 2H), 2.87 - 2.78(m, 2H), 2.32 - 2.16(m, 6H), 1.98 - 1.89(m, 2H), 1.75 - 1.61(m, 5H), 1.44(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.38(d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.35(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.26 - 1.15(m, 1H), 1.05(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.06 - 1.04(m, 2H), 1.00(d, J = 6.5 Hz, 3H);
LCMS(방법 B): Rt 1.27분, m/z: 662.4 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.27분, 99.09%.
실시예 145. N-사이클로프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-에틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
3.5 당량의 K2CO3, 1.0 당량의 KI, 및 1.0 당량의 ((2S,5R)-5-((N-에틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하였다.
수율; 33.8%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.32(dd, J = 2.9, 8.3 Hz, 1H), 7.23(dt, J = 3.1, 8.6 Hz, 1H), 7.01(dd, J = 4.4, 9.1 Hz, 1H), 6.87(br s, 1H), 6.78(br s, 1H), 4.39 - 4.24(m, 1H), 3.97 - 3.70(m, 5H), 3.31 - 3.25(m, 1H), 3.10 - 2.92(m, 2H), 2.79-2.86(m, 2H), 2.66 - 2.57(m, 1H), 2.32 - 2.14(m, 5H), 1.91-1.96(m, 1H), 1.66(br s, 5H), 1.45 - 1.12(m, 9H), 1.05(t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.52(br s, 4H);
LCMS(방법 E): Rt 1.68분, m/z: 660.4 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.13분, 99.40%.
실시예 146. N-사이클로프로필-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2R,5S)-5-((N-메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
3.5 당량의 K2CO3, 1.0 당량의 KI, 및 1.5 당량의 ((2R,5S)-5-((N-메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하였다.
수율: 24.81%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.33(dd, J = 2.7, 8.3 Hz, 1H), 7.23(dt, J = 3.1, 8.6 Hz, 1H), 7.01(dd, J = 4.4, 9.1 Hz, 1H), 6.90(d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.68(q, J = 5.1 Hz, 1H), 4.39 - 4.25(m, 1H), 3.94 - 3.71(m, 5H), 3.30 - 3.24(m, 1H), 3.05 - 2.93(m, 2H), 2.62 - 2.57(m, 1H), 2.43(d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.32 - 2.16(m, 5H), 2.01 - 1.89(m, 1H), 1.74 - 1.60(m, 5H), 1.47 - 1.07(m, 9H), 0.52(br s, 4H);
LCMS(방법 E): Rt 1.74분, m/z: 646.4 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 4.87분, 98.18%.
실시예 147. N-(2,2-디플루오로에틸)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-에틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
5 당량의 Et3N 및 2 당량의 에틸술파모일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다.
수율: 12.17%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.37 - 7.27(m, 2H), 7.03 - 7.00(m, 1H), 6.87(br d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.78(t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.34 - 6.06(m, 1H), 3.85 - 3.68(m, 8H), 2.99 - 2.98(m, 2H), 2.85 - 2.79(m, 2H), 2.44 - 2.18(m, 6H), 1.96 - 1.91(m, 1H), 1.66(br s, 5H), 1.38 - 1.35(m, 1H), 1.25 - 1.19(m, 2H), 1.11 - 1.04(m, 9H);
LCMS(방법 C): Rt 1.71분, m/z: 684.0 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.25분, 99.21%.
실시예 148. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-(사이클로프로필메틸)술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
1 당량의 ((2S,5R)-5-((N-(사이클로프로필메틸)술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 및 1.1 당량의 KI를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다.
수율: 23.80%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 - 8.26(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.35(dd, J = 3.1, 8.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.24(m, 1H), 7.02(dd, J = 4.3, 9.1 Hz, 1H), 6.92(t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.83(d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.37 - 6.03(m, 1H), 3.94 - 3.62(m, 8H), 3.30 - 3.25(m, 1H), 3.10 - 2.93(m, 2H), 2.70 - 2.66(m, 2H), 2.32 - 2.15(m, 5H), 2.02 - 1.88(m, 1H), 1.66(br s, 5H), 1.43 - 1.27(m, 1H), 1.27 - 1.14(m, 2H), 1.08(dd, J = 6.5, 16.1 Hz, 6H), 0.98 - 0.86(m, 1H), 0.47 - 0.37(m, 2H), 0.21 - 0.11(m, 2H);
LCMS(방법 B): Rt 1.91분, m/z: 710.3 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.53분, 99.74%.
실시예 149. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-사이클로프로필술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
1.5 당량의 ((2S,5R)-5-((N-사이클로프로필술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 및 1 당량의 KI를 사용하고, ACN:NMP(3:1)를 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 F)로 정제하였다.
수율: 14.56%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 - 8.23(m, 1H), 7.84 - 7.69(m, 1H), 7.38 - 7.24(m, 2H), 7.23(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.06 - 6.95(m, 2H), 6.38 - 6.03(m, 1H), 3.95 - 3.62(m, 8H), 3.30 - 3.21(m, 1H), 3.11 - 2.94(m, 2H), 2.32 - 2.15(m, 6H), 1.92-2.01(m, 1H), 1.66(br s, 5H), 1.46 - 1.32(m, 1H), 1.29 - 1.14(m, 2H), 1.08(dd, J = 6.4, 15.8 Hz, 6H), 0.59 - 0.42(m, 4H);
LCMS(방법 E): Rt 1.78분, m/z: 696.2 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.27분, 98.07%.
실시예 150. N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-이소프로필술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
1.0 당량의 KI 및 1.4 당량의 ((2S,5R)-5-((N-이소프로필술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 D)로 정제하였다.
수율: 10.73%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.38 - 7.24(m, 2H), 7.02(dd, J = 4.3, 9.1 Hz, 1H), 6.80(d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.74(d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.37 - 6.04(m, 1H), 3.94 - 3.63(m, 8H), 3.30 - 3.21(m, 2H), 3.07 - 2.93(m, 2H), 2.32 - 2.13(m, 5H), 2.00 - 1.88(m, 1H), 1.75 - 1.58(m, 5H), 1.47 - 1.30(m, 1H), 1.28 - 1.15(m, 2H), 1.14 - 1.02(m, 12H);
LCMS(방법 E): Rt 1.76분, m/z: 698.4 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.47분, 99.83%.
실시예 151. N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-프로필술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
1 당량의 ((2S,5R)-5-((N-프로필술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 및 1.1 당량의 KI를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하였다.
수율: 31.5%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.35(dd, J = 3.1, 8.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.24(m, 1H), 7.02(dd, J = 4.3, 9.1 Hz, 1H), 6.87 - 6.77(m, 2H), 6.38 - 6.03(m, 1H), 3.91 - 3.80(m, 4H), 3.79 - 3.61(m, 4H), 3.32 - 3.28(m, 1H), 3.07 - 2.93(m, 2H), 2.79 - 2.69(m, 2H), 2.32 - 2.15(m, 5H), 2.00 - 1.89(m, 1H), 1.66(br s, 5H), 1.51 - 1.29(m, 3H), 1.28 - 0.98(m, 8H), 0.86(t, J = 7.4 Hz, 3H);
LCMS(방법 B): Rt 1.32분, m/z: 698.3 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.54분, 99.01%.
실시예 152. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드
1.1 당량의 ((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용하고, NMP를 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 B)로 정제하였다.
수율: 16.04%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.37 - 7.23(m, 2H), 7.10(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 4.3, 9.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.09(m, 2H), 4.00 - 3.67(m, 7H), 3.16 - 3.05(m, 2H), 3.05 - 2.94(m, 3H), 2.35 - 2.15(m, 4H), 2.22 - 2.16(m, 1H), 1.98 - 1.88(m, 1H), 1.72 - 1.59(m, 5H), 1.49 - 1.34(m, 1H), 1.34 - 1.21(m, 3H), 1.18(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.14 - 1.03(m, 5H);
LCMS(방법 B): Rt 1.28분, m/z: 687.2 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.28분, 98.91%.
실시예 153. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-에틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드
4 당량의 K2CO3을 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep-HPLC(방법 F)로 정제하였다.
수율: 21.98%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29(s, 1H), 7.83 - 7.73(m, 1H), 7.37 - 7.26(m, 2H), 7.02(dd, J = 4.3, 9.0 Hz, 1H), 6.91 - 6.75(m, 2H), 4.40 - 4.25(m, 1H), 4.25 - 4.13(m, 1H), 3.98 - 3.89(m, 1H), 3.88 - 3.79(m, 3H), 3.78 - 3.68(m, 2H), 3.30 - 3.24(m, 1H), 3.06 - 2.92(m, 2H), 2.86 - 2.78(m, 2H), 2.32 - 2.14(m, 5H), 2.00 - 1.90(m, 1H), 1.76 - 1.57(m, 5H), 1.44 - 1.27(m, 2H), 1.25 - 1.16(m, 1H), 1.14 - 1.02(m, 9H);
LCMS(방법 E): Rt 1.79분, m/z: 702.4 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.34분, 99.26%.
실시예 154. N-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
1.1 당량의 KI 및 4.3 당량의 K2CO3을 사용하고, NMP를 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 B)로 정제하였다.
수율: 27.1%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.35(dd, J = 3.0, 8.0 Hz, 1H), 7.26(dt, J = 3.0, 8.6 Hz, 1H), 7.03(dd, J = 4.3, 8.9 Hz, 1H), 6.90(d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.68(q, J = 5.1 Hz, 1H), 3.99 - 3.82(m, 4H), 3.81 - 3.63(m, 4H), 3.61 - 3.46(m, 1H), 3.30 - 3.23(m, 1H), 3.07 - 2.91(m, 2H), 2.80 - 2.71(m, 2H), 2.43(d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.32 - 2.15(m, 5H), 2.01 - 1.90(m, 1H), 1.67(d, J = 5.0 Hz, 5H), 1.49 - 1.27(m, 2H), 1.26 - 1.15(m, 1H), 1.10(d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.02(d, J = 6.5 Hz, 3H);
LCMS(방법 A): Rt 1.75분, m/z: 696.1 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.32분, 95.90%.
실시예 155. N-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-에틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
4.3 당량의 K2CO3 및 1.1 당량의 KI를 사용하고, NMP를 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 F)로 정제하였다.
수율: 20.82%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.35(dd, J = 2.9, 8.2 Hz, 1H), 7.26(dt, J = 3.1, 8.6 Hz, 1H), 7.03(dd, J = 4.3, 9.1 Hz, 1H), 6.86(d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.78(t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.82(m, 4H), 3.80 - 3.64(m, 4H), 3.63 - 3.43(m, 1H), 3.29 - 3.21(m, 1H), 3.07 - 2.92(m, 2H), 2.89 - 2.78(m, 2H), 2.77 - 2.69(m, 1H), 2.46 - 2.38(m, 1H), 2.32 - 2.15(m, 5H), 1.99 - 1.90(m, 1H), 1.67(br s, 5H), 1.50 - 1.27(m, 2H), 1.27 - 1.15(m, 1H), 1.14 - 0.98(m, 9H);
LCMS(방법 A): Rt 1.80분, m/z: 710.2 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.55분, 99.14%.
실시예 156. N-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-메틸-1H-피라졸)-4-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
4.3 당량의 K2CO3, 1 당량의 ((2S,5R)-5-((1-메틸-1H-피라졸)-4-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트, 및 1.1 당량의 KI를 사용하고, NMP를 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 D)로 정제하였다.
수율: 15.86%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.52(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.35(dd, J = 3.1, 8.2 Hz, 1H), 7.26(dt, J = 3.0, 8.6 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 4.3, 9.1 Hz, 1H), 3.98 - 3.82(m, 6H), 3.81 - 3.67(m, 5H), 3.61 - 3.46(m, 1H), 3.29 - 3.23(m, 1H), 3.03 - 2.89(m, 2H), 2.80 - 2.70(m, 1H), 2.32 - 2.13(m, 5H), 1.79 - 1.56(m, 7H), 1.48 - 1.25(m, 2H), 1.23 - 1.13(m, 1H), 1.10(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.02(d, J = 6.3 Hz, 3H);
LCMS(방법 A): Rt 1.80분, m/z: 747.5 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 6.92분 99.38%.
실시예 157. {[(3R,6S)-6-{[2-(5-{2-[(3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐]-4-플루오로페녹시}피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일]메틸}옥산-3-일]술파모일}(2,2,2-트리플루오로에틸)아민
4.5 당량의 K2CO3을 사용하고, ACN:NMP(5:1)를 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 D)로 정제하였다.
수율: 14.41%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28(s, 1H), 7.90 - 7.80(m, 1H), 7.69(s, 1H), 7.38(dd, J = 2.4, 8.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.24(m, 1H), 7.19(d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.04(dd, J = 4.4, 9.0 Hz, 1H), 4.05 - 3.70(m, 9H), 3.69 - 3.46(m, 5H), 3.11 - 2.94(m, 2H), 2.32 - 2.16(m, 5H), 2.02 - 1.90(m, 1H), 1.66(br s, 6H), 1.44 - 1.29(m, 1H), 1.29 - 1.09(m, 7H);
LCMS(방법 B): Rt 1.22분, m/z: (730.4) [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.08분, 99.45%(최대).
실시예 158. (사이클로프로필메틸)({[(3R,6S)-6-{[2-(5-{2-[(3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐]-4-플루오로페녹시}피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일]메틸}옥산-3-일]술파모일})아민
0.8 당량의 ((2S,5R)-5-((N-(사이클로프로필메틸)술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용하고, ACN:NMP(1:1)를 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다.
수율: 20.96%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.39 - 7.37(m, 1H), 7.34 - 7.24(m, 1H), 7.04(dd, J = 4.4, 9.0 Hz, 1H), 6.92(t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.83(d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.03 - 3.44(m, 10H), 3.30 - 3.25(m, 1H), 3.11 - 2.91(m, 2H), 2.68 - 2.65(m, 2H), 2.32 - 2.16(m, 6H), 2.01 - 1.89(m, 1H), 1.77 - 1.61(m, 5H), 1.42 - 1.05(m, 9H), 0.98 - 0.88(m, 1H), 0.45 - 0.39(m, 2H), 0.19 - 0.13(m, 2H);
LCMS(방법 B): Rt 1.23분, m/z: 702.6 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.02분, 99.66%.
실시예 159. N-[(3R,6S)-6-{[2-(5-{2-[(3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐]-4-플루오로페녹시}피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일]메틸}옥산-3-일](사이클로프로필아미노)술폰아미드
1 당량의 KI를 사용하고, ACN:NMP(5:1)를 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 E)로 정제하였다.
수율: 21.32%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.39 - 7.37(m, 1H), 7.31 - 7.26(m, 1H), 7.23(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.08 - 6.98(m, 2H), 4.02 - 3.77(m, 9H), 3.11 - 2.95(m, 2H), 2.32 - 2.14(m, 9H), 2.04 - 1.92(m, 1H), 1.68(d, J = 4.8 Hz, 5H), 1.47 - 1.02(m, 9H), 0.59 - 0.43(m, 4H);
LCMS(방법 E): Rt 1.57분, m/z: (688.3) [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 4.68분, 99.37%.
실시예 160. {[(3R,6S)-6-{[2-(5-{2-[(3R,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐]-4-플루오로페녹시}피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일]메틸}옥산-3-일]술파모일}디메틸아민
1.4 당량의 (2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)((3S,5R)-3,5-디메틸모르폴리노)메탄온 하이드로클로라이드, 1 당량의 ((2S,5R)-5-((N,N-디메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트, 4 당량의 K2CO3, 및 1 당량의 KI를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep-HPLC(방법 E)로 정제하였다.
수율: 12.32%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 - 8.23(m, 1H), 7.76 - 7.66(m, 1H), 7.44 - 7.33(m, 1H), 7.30 - 7.25(m, 1H), 7.20(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 - 6.99(m, 1H), 4.36(br s, 1H), 3.99 - 3.53(m, 9H), 3.10 - 2.95(m, 2H), 2.68 - 2.65(m, 2H), 2.64(s, 6H), 2.32 - 2.16(m, 5H), 2.00 - 1.92(m, 1H), 1.66(br s, 5H), 1.46 - 1.14(m, 9H);
LCMS(방법 B): Rt 1.21분, m/z: 676.2 [M+H]+;
HPLC(방법 G): Rt 3.25분, 97.51%.
실시예 161. N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)아제티딘-1-술폰아미드
1.2 당량의 (2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)((3S,5R)-3,5-디메틸모르폴리노)메탄온 하이드로클로라이드, 1 당량의 ((2S,5R)-5-(아제티딘-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트, 1 당량의 KI, 및 3 당량의 K2CO3을 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질은 Prep-HPLC(방법 F)로 정제하였다.
수율: 15.46%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 - 8.24(m, 1H), 7.80 - 7.65(m, 1H), 7.45 - 7.33(m, 1H), 7.31 - 7.19(m, 2H), 7.15 - 7.00(m, 1H), 4.42 - 4.32(m, 1H), 3.95 - 3.72(m, 6H), 3.67(t, J = 7.6 Hz, 4H), 3.67 - 3.52(m, 3H), 3.42 - 3.32(m, 1H), 3.31 - 3.14(m, 1H), 3.11 - 2.94(m, 2H), 2.32 - 2.16(m, 5H), 2.10(quin, J = 7.6 Hz, 2H), 2.01 - 1.91(m, 1H), 1.67(br s, 5H), 1.48 - 1.11(m, 9H);
LCMS(방법 B): Rt 1.21분, m/z: 688.4 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 4.76분, 99.23%.
실시예 162: {[(3R,6S)-6-{[2-(5-{2-[(3R,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐]-4-플루오로페녹시}피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일]메틸}옥산-3-일]술파모일}(2,2,2-트리플루오로에틸)아민
5 당량의 K2CO3 및 1 당량의 ((2S,5R)-5-((N-(2,2,2-트리플루오로에틸)술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용하고, ACN:NMP(5:1)를 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 F)로 정제하였다.
수율: 8.02%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29(s, 1H), 7.85 - 7.64(m, 2H), 7.44 - 7.33(m, 1H), 7.32 - 7.23(m, 1H), 7.19(d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.00(m, 1H), 4.44 - 4.28(m, 1H), 4.01 - 3.49(m, 11H), 3.32 - 2.90(m, 4H), 2.32 - 2.15(m, 5H), 2.03 - 1.91(m, 1H), 1.67(br s, 5H), 1.45 - 1.12(m, 9H);
LCMS(방법 B): Rt 1.26분, m/z: (730.4) [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.09분, 95.12%.
실시예 163. N-[(3R,6S)-6-{[2-(5-{2-[(3R,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐]-4-플루오로페녹시}피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일]메틸}옥산-3-일](사이클로프로필아미노)술폰아미드
3.5 당량의 K2CO3 및 1 당량의 KI를 사용하고, ACN:NMP(1:1)를 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다.
수율: 8.68%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 - 8.25(m, 1H), 7.79 - 7.64(m, 1H), 7.43 - 7.33(m, 1H), 7.32 - 7.17(m, 2H), 7.15 - 6.94(m, 2H), 4.43 - 4.29(m, 1H), 3.98 - 3.87(m, 2H), 3.85 - 3.64(m, 5H), 3.63 - 3.53(m, 2H), 3.31 - 2.96(m, 3H), 2.32 - 2.17(m, 6H), 2.03 - 1.93(m, 1H), 1.75 - 1.57(m, 6H), 1.47 - 1.14(m, 9H), 0.57 - 0.45(m, 4H);
LCMS(방법 E): Rt 1.55분, m/z: (688.4) [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 4.64분, 98.15%.
실시예 164. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(사이클로프로판술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드
5 당량의 K2CO3 및 1 당량의 KI를 사용하고, NMP를 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 F)로 정제하였다.
수율: 11.23%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24 - 8.29(m, J = 2.8 Hz, 1H), 7.86 - 7.68(m, 1H), 7.36 - 7.20(m, 2H), 7.12(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 - 7.00(m, 1H), 4.27 - 3.64(m, 10H), 3.61 - 3.45(m, 1H), 3.21 - 3.12(m, 1H), 3.08 - 2.97(m, 1H), 2.63 - 2.55(m, 3H), 2.32 - 2.16(m, 5H), 2.06 - 1.91(m, 2H), 1.67(br s, 5H), 1.49 - 1.38(m, 2H), 1.37 - 1.19(m, 2H), 1.16 - 1.01(m, 4H), 1.01 - 0.86(m, 5H).
LCMS(방법 E): Rt 1.59분, m/z: 687.4 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 4.82분, 99.13%.
실시예 165. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-디에틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드
7 당량의 K2CO3을 사용하고, NMP를 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다.
수율: 6.34%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.27(s, 1H), 7.85 - 7.69(m, 1H), 7.36 - 7.20(m, 2H), 7.15 - 7.00(m, 2H), 4.28 - 3.62(m, 11H), 3.45 - 3.26(m, 2H), 3.13(q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.04 - 2.89(m, 2H), 2.31 - 2.15(m, 5H), 2.05 - 1.86(m, 2H), 1.66(br s, 5H), 1.51 - 1.29(m, 3H), 1.28 - 1.17(m, 1H), 1.17 - 0.95(m, 11H);
LCMS(방법 C): Rt 1.79분, m/z: 718.1 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.41분, 99.51%.
실시예 166. 5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(메틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드
7 당량의 K2CO3을 사용하고, NMP를 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하였다.
수율: 10.59%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.36 - 8.20(m, 1H), 7.86 - 7.69(m, 1H), 7.38 - 7.19(m, 2H), 7.11 - 7.00(m, 2H), 4.09 - 3.64(m, 11H), 3.62 - 3.40(m, 2H), 3.08(s, 1H), 3.04 - 2. 94(m, 1H), 2.92(s, 3H), 2.32 - 2.15(m, 5H), 2.04 - 1.88(m, 2H), 1.66(br s, 5H), 1.50 - 1.21(m, 4H), 1.18 - 0.93(m, 5H);
LCMS(방법 A): Rt 1.63분, m/z: 661.1 [M+H]+;
HPLC(방법 F): Rt 4.56분, 99.85%.
실시예 167. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-디메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드
3.5 당량의 K2CO3 및 1.1 당량의 KI를 사용하고, NMP를 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 B)로 정제하였다.
수율: 28.6%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.32 - 8.21(m, 1H), 7.85 - 7.69(m, 1H), 7.37 - 7.16(m, 3H), 7.10 - 7.00(m, 1H), 4.28 - 3.62(m, 11H), 3.61 - 3.36(m, 1H), 3.31 - 3.22(m, 1H), 3.09 - 2.94(m, 2H), 2.64(s, 6H), 2.32 - 2.15(m, 5H), 2.05 - 1.86(m, 2H), 1.66(br s, 5H), 1.51 - 1.30(m, 3H), 1.28 - 1.16(m, 1H), 1.15 - 0.94(m, 5H);
LCMS(방법 C): Rt 1.87분, m/z: 690.2 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 4.88분, 99.38%.
실시예 168. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(아제티딘-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드
1 당량의 ((2S,5R)-5-(아제티딘-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트, 5 당량의 K2CO3, 및 1 당량의 KI를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 E)로 정제하였다.
수율: 11.69%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.31 - 8.23(m, 1H), 7.85 - 7.69(m, 1H), 7.36 - 7.19(m, 3H), 7.11 - 7.00(m, 1H), 4.06 - 3.69(m, 10H), 3.67(t, J = 7.6 Hz, 4H), 3.60 - 3.37(m, 1H), 3.31 - 3.24(m, 1H), 3.13 - 2.94(m, 2H), 2.32 - 2.16(m, 5H), 2.15 - 1.84(m, 5H), 1.67(br s, 5H), 1.51 - 1.31(m, 3H), 1.30 - 1.18(m, 1H), 1.16 - 0.95(m, 5H);
LCMS(방법 E): Rt 1.61분, m/z: 702.5 [M+H]+;
HPLC(방법 A): 4.79분, 99.80%.
실시예 169. 5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(피롤리딘-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드
5 당량의 K2CO3 및 1 당량의 KI를 사용하고, NMP를 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 D)로 정제하였다.
수율: 11.99%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.27(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.84 - 7.69(m, 1H), 7.34 - 7.21(m, 2H), 7.14(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 - 6.98(m, 1H), 4.06 - 3.64(m, 10H), 3.63 - 3.46(m, 1H), 3.19 - 2.94(m, 7H), 2.32 - 2.15(m, 5H), 2.02 - 1.90(m, 2H), 1.88 - 1.76(m, 5H), 1.66(br s, 5H), 1.55 - 1.30(m, 3H), 1.29 - 1.16(m, 1H), 1.16 - 0.95(m, 5H);
LCMS(방법 B): Rt 1.30분, m/z: 716.4 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.09분, 96.99%.
실시예 170. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-에틸-N-메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드
5 당량의 K2CO3 및 1 당량의 KI를 사용하고, NMP를 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다.
수율: 3.27%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.27(br s, 1H), 7.85 - 7.68(m, 1H), 7.36 - 7.20(m, 2H), 7.16(d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.01(m, 1H), 4.28 - 3.63(m, 11H), 3.62 - 3.44(m, 1H), 3.14 - 2.93(m, 4H), 2.65(s, 3H), 2.32 - 2.14(m, 6H), 2.04 - 1.84(m, 2H), 1.66(br s, 5H), 1.51 - 1.30(m, 3H), 1.28 - 1.16(m, 1H), 1.15 - 0.94(m, 8H);
LCMS(방법 E): Rt 1.68분, m/z: 704.4 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.14분, 99.31%.
실시예 171. 5-플루오로-N-이소프로필-N-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-(2,2,2-트리플루오로에틸)술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
5 당량의 K2CO3 및 1 당량의 KI를 사용하고, NMP를 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다.
수율: 4.38%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.30 - 8.25(m, 1H), 7.86 - 7.71(m, 2H), 7.35 - 7.21(m, 2H), 7.19(d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.08 - 7.01(m, 1H), 4.27 - 3.66(m, 10H), 3.65 - 3.53(m, 2H), 3.53 - 3.37(m, 1H), 3.10 - 2.94(m, 2H), 2.33 - 2.15(m, 6H), 2.11 - 1.84(m, 3H), 1.67(br s, 5H), 1.47(d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.42 - 1.27(m, 2H), 1.27 - 1.16(m, 1H), 1.16 - 0.93(m, 5H);
LCMS(방법 E): Rt 1.68분, m/z: 744.4 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.3분, 99.08%.
실시예 172. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-에틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드
1.1 당량의 ((2S,5R)-5-((N-에틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트, 5 당량의 K2CO3, 및 1 당량의 KI를 사용하고, NMP를 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하였다.
수율: 11.67%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 - 8.25(m, 1H), 7.84 - 7.70(m, 1H), 7.35 - 7.21(m, 2H), 7.08 - 7.01(m, 1H), 6.90 - 6.75(m, 2H), 4.29 - 3.54(m, 11H), 3.53 - 3.37(m, 1H), 3.30 - 3.25(m, 1H), 3.08 - 2.94(m, 2H), 2.82(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.32 - 2.13(m, 5H), 2.06 - 1.85(m, 2H), 1.76 - 1.59(m, 5H), 1.51 - 1.29(m, 3H), 1.27 - 1.17(m, 1H), 1.16 - 0.93(m, 8H)
LCMS(방법 B): Rt 1.20분, m/z: 690.6 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 4.70분, 99.25%.
실시예 173. 5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(메틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드
7 당량의 K2CO3 및 1.6 당량의 ((2S,5R)-5-(메틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용하고, ACN:NMP(3:1)를 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep-HPLC(방법 I)로 정제하였다.
수율: 15.16%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.31 - 8.24(m, 1H), 7.84 - 7.70(m, 1H), 7.36 - 7.21(m, 2H), 7.13 - 7.01(m, 2H), 4.27 - 3.63(m, 11H), 3.62 - 3.38(m, 1H), 3.26 - 3.06(m, 2H), 3.04 - 2.89(m, 4H), 2.32 - 2.16(m, 5H), 2.11 - 1.81(m, 3H), 1.67(br s, 5H), 1.51 - 1.19(m, 4H), 1.13(d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.06(dd, J = 6.6, 12.3 Hz, 2H), 0.98(d, J = 6.5 Hz, 1H);
LCMS(방법 C): Rt 1.49분, m/z: 661.1 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 4.52분, 99.80%.
실시예 174. 5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-메틸에틸)술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드
7 당량의 K2CO3 및 1.6 당량의 ((2S,5R)-5-((1-메틸에틸)술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용하고, NMP를 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하였다
수율: 18.93%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.33 - 8.21(m, 1H), 7.85 - 7.68(m, 1H), 7.36 - 7.21(m, 2H), 7.10 - 7.00(m, 2H), 4.26 - 3.64(m, 10H), 3.58(d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.30 - 3.25(m, 1H), 3.21 - 2.97(m, 3H), 2.32 - 2.15(m, 5H), 2.07 - 1.86(m, 2H), 1.66(br s, 5H), 1.52 - 1.31(m, 3H), 1.21(d, J = 6.8 Hz, 7H), 1.14 - 0.97(m, 4H);
LCMS(방법 A): Rt 1.59분, m/z: 687.1 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 4.89분, 98.84%.
실시예 175. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-디에틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드
7 당량의 K2CO3을 사용하고, NMP를 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다.
수율: 20.75%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.30 - 8.24(m, 1H), 7.84 - 7.69(m, 1H), 7.35 - 7.21(m, 2H), 7.16 - 7.00(m, 2H), 4.27 - 3.63(m, 10H), 3.61 - 3.40(m, 1H), 3.29 - 3.23(m, 1H), 3.13(q, J = 7.3 Hz, 4H), 3.04 - 2.89(m, 2H), 2.32 - 2.23(m, 4H), 2.22 - 2.15(m, 2H), 2.04 - 1.86(m, 2H), 1.66(br s, 5H), 1.50 - 1.31(m, 3H), 1.27 - 1.17(m, 1H), 1.16 - 1.02(m, 10H), 0.98(d, J = 6.6 Hz, 1H);
LCMS(방법 C): Rt 1.71분, m/z: 718.2 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.40분, 98.11%.
실시예 176. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(사이클로프로판술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드
1.1의 KI를 사용하고, NMP를 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다.
수율: 16.94%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.32 - 8.24(m, 1H), 7.85 - 7.71(m, 1H), 7.35 - 7.21(m, 2H), 7.12(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04(dd, J = 4.3, 9.1 Hz, 1H), 4.28 - 3.54(m, 11H), 3.52 - 3.36(m, 1H), 3.25 - 3.10(m, 1H), 3.08 - 2.98(m, 1H), 2.64 - 2.53(m, 3H), 2.32 - 2.16(m, 5H), 2.10 - 1.86(m, 2H), 1.67(br s, 5H), 1.52 - 1.18(m, 4H), 1.16 - 1.02(m, 3H), 1.01 - 0.83(m, 5H);
LCMS(방법 B): Rt 1.24분, m/z: 685.2 [M-H]-;
HPLC(방법 G) Rt 3.35분, 99.53%.
실시예 177. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-디메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드
3.5 당량의 K2CO3 및 1 당량의 KI를 사용하고, NMP를 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 B)로 정제하였다.
수율: 11.45%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.27(s, 1H), 7.84 - 7.69(m, 1H), 7.35 - 7.17(m, 3H), 7.04(dd, J = 4.0, 8.9 Hz, 1H), 4.27 - 3.62(m, 11H), 3.61 - 3.37(m, 2H), 3.09 - 2.95(m, 2H), 2.64(s, 6H), 2.31 - 2.14(m, 6H), 2.03 - 1.88(m, 2H), 1.66(br s, 5H), 1.51 - 1.30(m, 3H), 1.29 - 1.16(m, 1H), 1.15 - 0.97(m, 4H);
LCMS(방법 C): Rt 1.94분, m/z: 690.6 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 4.82분, 99.84%.
실시예 178.
5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(피롤리딘-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드
5 당량의 K2CO3을 사용하고, NMP를 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다.
수율: 10.10%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.30 - 8.25(m, 1H), 7.84 - 7.70(m, 1H), 7.36 - 7.20(m, 2H), 7.19 - 7.10(m, 1H), 7.04(dd, J = 4.2, 9.1 Hz, 1H), 4.25 - 3.64(m, 10H), 3.63 - 3.44(m, 1H), 3.17 - 2.97(m, 7H), 2.31 - 2.15(m, 5H), 2.04 - 1.89(m, 2H), 1.87 - 1.77(m, 5H), 1.66(br s, 5H), 1.50 - 1.32(m, 3H), 1.29 - 1.16(m, 1H), 1.16 - 0.95(m, 5H);
LCMS(방법 A): Rt 1.75분, m/z: 716.6 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.09분, 95.23%.
실시예 179. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-에틸-N-메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드
5 당량의 K2CO3 및 1.5 당량의 ((2S,5R)-5-((N-에틸-N-메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용하고, NMP를 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하였다.
수율: 12.33%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.39 - 8.14(m, 1H), 7.86 - 7.65(m, 1H), 7.36 - 7.22(m, 2H), 7.16(br d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.00(m, 1H), 4.26 - 3.64(m, 11H), 3.61 - 3.43(m, 1H), 3.12 - 3.03(m, 2H), 2.99(d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.65(s, 3H), 2.31 - 2.16(m, 5H), 2.05 - 1.88(m, 2H), 1.66(br s, 6H), 1.49 - 1.30(m, 3H), 1.27 - 1.18(m, 1H), 1.15 - 1.02(m, 7H), 0.98(d, J = 6.5 Hz, 1H);
LCMS(방법 E): Rt 1.69분, m/z: 704.4 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.03분, 98.05%.
실시예 180. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-에틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드
5 당량의 K2CO3, 1.1 당량의 ((2S,5R)-5-((N-에틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용하고, ACN:NMP(3:1)를 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하였다.
수율: 3.51%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.32 - 8.23(m, 1H), 7.84 - 7.70(m, 1H), 7.37 - 7.20(m, 2H), 7.11 - 7.00(m, 1H), 6.87(br s, 1H), 6.78(t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.27 - 3.64(m, 10H), 3.61 - 3.43(m, 1H), 3.29 - 3.09(m, 2H), 3.08 - 2.94(m, 2H), 2.89 - 2.78(m, 2H), 2.32 - 2.14(m, 5H), 2.04 - 1.86(m, 2H), 1.81 - 1.55(m, 5H), 1.49 - 1.29(m, 3H), 1.28 - 1.17(m, 1H), 1.16 - 0.94(m, 8H);
LCMS(방법 E): Rt 1.58분, m/z: 690.3 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 4.67분 95.81%.
실시예 181. N-(시아노메틸)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-디메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
4 당량의 K2CO3, 1.5 당량의 ((2S,5R)-5-((N,N-디메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트, 및 2 당량의 KI를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep-HPLC(방법 C)로 정제하였다.
수율: 25.2%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.32 - 8.24(m, 1H), 7.91 - 7.68(m, 1H), 7.41 - 7.27(m, 2H), 7.24 - 7.11(m, 1H), 7.05(dd, J = 4.3, 9.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.35(m, 2H), 3.94 - 3.70(m, 6H), 3.30 - 3.10(m, 2H), 3.06 - 2.96(m, 2H), 2.63(s, 6H), 2.32 - 2.15(m, 5H), 2.01 - 1.90(m, 1H), 1.74 - 1.59(m, 5H), 1.46 - 1.33(m, 1H), 1.29 - 0.99(m, 7H);
LCMS(방법 E): Rt 1.59분, m/z: 659.2 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 4.85분, 99.74%.
실시예 182. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(아제티딘-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(시아노메틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
4 당량의 K2CO3, 1.1 당량의 ((2S,5R)-5-(아제티딘-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트, 및 1.5 당량의 KI를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep-HPLC(방법 C)로 정제하였다.
수율: 7.03%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.28(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.34 - 7.21(m, 2H), 7.02(dd, J = 4.4, 9.8 Hz, 1H), 6.88(br s, 1H), 4.40(br s, 2H), 4.01 - 3.77(m, 6H), 3.71(t, J = 7.6 Hz, 4H), 3.37 - 3.25(m, 1H), 3.20 - 3.08(m, 1H), 2.37 - 2.20(m, 7H), 2.13(quin, J = 7.6 Hz, 2H), 2.00(d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.76 - 1.63(m, 5H), 1.51 - 1.36(m, 1H), 1.33 - 1.07(m, 7H);
LCMS(방법 B): Rt 1.82분, m/z: 671.0 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 4.76분, 99.31%.
실시예 183. N-(2-시아노에틸)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-디메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
4 당량의 K2CO3 및 1 당량의 ((2S,5R)-5-((N,N-디메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep-HPLC(방법 D)로 정제하였다.
수율: 48.2%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.33 - 8.26(m, 1H), 7.81 - 7.73(m, 1H), 7.34 - 7.23(m, 2H), 7.20(d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.97(dd, J = 4.4, 9.1 Hz, 1H), 3.93 - 3.68(m, 6H), 3.66 - 3.49(m, 2H), 3.11 - 2.96(m, 2H), 2.90 - 2.74(m, 2H), 2.64(s, 6H), 2.32 - 2.16(m, 6H), 2.01 - 1.91(m, 1H), 1.76 - 1.58(m, 6H), 1.47 - 1.33(m, 1H), 1.30 - 1.18(m, 2H), 1.12(dd, J = 3.4, 6.2 Hz, 5H);
LCMS(방법 B): Rt 1.18분, m/z: 673.4 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.71분, 99.83%.
실시예 184. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(아제티딘-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(2-시아노에틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
4 당량의 K2CO3, 1 당량의 ((2S,5R)-5-(아제티딘-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트, 및 1.5 당량의 KI를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep-HPLC(방법 C)로 정제하였다.
수율: 11.78%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.30(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.36 - 7.19(m, 3H), 7.07 - 6.90(m, 1H), 3.92 - 3.72(m, 6H), 3.67(t, J = 7.6 Hz, 4H), 3.61 - 3.52(m, 2H), 3.22(s, 3H), 3.13 - 2.94(m, 2H), 2.89 - 2.75(m, 2H), 2.32 - 2.16(m, 5H), 2.15 - 2.05(m, 2H), 2.01 - 1.93(m, 1H), 1.66(br s, 4H), 1.48 - 1.32(m, 1H), 1.30 - 1.17(m, 2H), 1.16 - 1.01(m, 5H);
LCMS(방법 E): Rt 1.745분, m/z: 685.3 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 4.787분, 98.25%.
실시예 185. N-(2,2-디플루오로에틸)-2-((5-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-1,2,4-트리아진-6-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
중간체 61로부터 시작하고 5 당량의 K2CO3을 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep-HPLC(방법 F)로 정제하였다.
수율: 25.4%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54 - 8.34(m, 1H), 7.55 - 7.33(m, 3H), 7.11(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.34 - 5.96(m, 1H), 4.16(br s, 2H), 3.93 - 3.65(m, 5H), 3.64 - 3.44(m, 1H), 3.20 - 2.93(m, 4H), 2.40 - 2.11(m, 6H), 2.01 - 1.88(m, 1H), 1.83 - 1.61(m, 5H), 1.49 - 1.34(m, 1H), 1.33 - 0.93(m, 8H), 0.89 - 0.63(m, 3H);
LCMS(방법 E): Rt 1.302분, m/z: (670.2) [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.156분, 99.70%;
SFC(방법 G): Rt 1.824분, 98.88%.
실시예 186. 2-((5-(7-(((2S,5R)-5-(사이클로프로판술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-1,2,4-트리아진-6-일)옥시)-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
중간체 61로부터 시작하고 5 당량의 K2CO3 및 1.3 당량의 ((2S,5R)-5-(사이클로프로판술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep-HPLC(방법 H)로 정제하였다. 생성물 분획을 농축하고, sat NaHCO3으로 중화시키고 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 동결건조시켜 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 11.39%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.50 - 8.39(m, 1H), 7.54 - 7.34(m, 3H), 7.12(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.34 - 5.94(m, 1H), 4.27 - 4.07(m, 2H), 3.96 - 3.48(m, 6H), 3.24 - 3.10(m, 1H), 3.10 - 2.98(m, 1H), 2.65 - 2.54(m, 2H), 2.36 - 2.15(m, 5H), 2.07 - 1.93(m, 1H), 1.83 - 1.63(m, 5H), 1.51 - 1.34(m, 1H), 1.33 - 1.00(m, 5H), 0.98 - 0.68(m, 7H);
LCMS(방법 B): Rt 1.302분, m/z: (682.2) [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.156분, 99.70%;
SFC(방법 D): Rt 5.14분, 100%.
실시예 187. N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필-2-((5-(7-(((2S,5R)-5-((1-메틸-1H-피라졸)-4-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-1,2,4-트리아진-6-일)옥시)벤즈아미드
중간체 61로부터 시작하고 5 당량의 K2CO3을 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다.
수율; 28.6%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.50 - 8.41(m, 1H), 8.23(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.57 - 7.34(m, 4H), 6.06(s, 1H), 4.24 - 4.09(m, 2H), 3.89(s, 3H), 3.86 - 3.45(m, 7H), 3.05 - 2.90(m, 2H), 2.39 - 2.13(m, 6H), 1.82 - 1.58(m, 6H), 1.42 - 1.26(m, 1H), 1.24 - 0.92(m, 5H), 0.89 - 0.64(m, 2H);
LCMS(방법 E): Rt 1.611분, m/z: (722.4) [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 4.987분, 99.50%;
SFC(방법 H): Rt 1.47분, 100%.
실시예 188. N-(2,2-디플루오로에틸)-2-((5-(7-(((2S,5R)-5-((N-에틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-1,2,4-트리아진-6-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
중간체 61로부터 시작하고 5 당량의 K2CO3 및 1.3 당량의 ((2S,5R)-5-((N-에틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep-HPLC(방법 F)로 정제하였다.
수율: 20.69%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.52 - 8.37(m, 1H), 7.53 - 7.34(m, 3H), 6.90 - 6.73(m, 2H), 6.33 - 5.93(m, 1H), 4.16(br s, 2H), 3.97 - 3.66(m, 5H), 3.65 - 3.45(m, 1H), 3.17 - 2.96(m, 2H), 2.83(q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.37 - 2.16(m, 5H), 1.95(d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.86 - 1.63(m, 5H), 1.48 - 1.18(m, 3H), 1.16 - 0.94(m, 7H), 0.92 - 0.64(m, 3H);
LCMS(방법 E): Rt 1.653분, m/z: 685.4 [M+H]+;
HPLC(방법 F): Rt 3.115분, 96.42%;
SFC(방법 J): Rt 3.23분, 96.88%.
실시예 189. 2-((5-(7-(((2S,5R)-5-(아제티딘-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-1,2,4-트리아진-6-일)옥시)-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
중간체 61로부터 시작하고 1 당량의 ((2S,5R)-5-(아제티딘-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 및 1 당량의 KI를 사용하고, ACN:NMP(10:1)를 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 19.35%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.45(s, 1H), 7.50 - 7.37(m, 3H), 7.28 - 7.18(m, 1H), 6.33 - 5.97(m, 1H), 4.22 - 4.11(m, 2H), 3.88 - 3.71(m, 5H), 3.70 - 3.64(m, 5H), 3.12 - 2.95(m, 3H), 2.32 - 2.17(m, 4H), 2.15 - 1.92(m, 4H), 1.78 - 1.64(m, 5H), 1.49 - 1.18(m, 3H), 1.16 - 1.02(m, 3H), 0.87 - 0.64(m, 3H); LCMS(방법 E): Rt 1.696분, m/z: (697.4) [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.272분, 96.14%; SFC(방법 J): Rt 3.83분, 97.85%.
실시예 190.
2-((5-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-1,2,4-트리아진-6-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드
중간체 62로부터 시작하고 1.5 당량의 ((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 및 1.5 당량의 KI를 사용하고, ACN:NMP(5:1)를 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 H)로 정제하였다. 수율: 21.21%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.56 - 8.34(m, 1H), 7.53 - 7.36(m, 3H), 7.10(d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.41 - 3.91(m, 4H), 3.91 - 3.70(m, 4H), 3.20 - 2.94(m, 4H), 2.43 - 2.36(m, 1H), 2.34 - 2.15(m, 4H), 2.02 - 1.89(m, 1H), 1.80 - 1.61(m, 4H), 1.51 - 0.94(m, 9H), 0.91 - 0.54(m, 3H); LCMS(방법 E): Rt 1.74분, m/z: 688.3 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.18분, 99.46%; SFC(방법 B): Rt 1.78분, 100%.
실시예 191. 2-((5-(7-(((2S,5R)-5-(사이클로프로판술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-1,2,4-트리아진-6-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드
중간체 62로부터 시작하고 1.5 당량의 ((2S,5R)-5-(사이클로프로판술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 및 1.5 당량의 KI를 사용하고, ACN:NMP(9:1)를 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 G)로 정제하였다. 수율: 26.8%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.44(s, 1H), 7.52 - 7.36(m, 3H), 7.18 - 7.06(m, 1H), 4.39 - 3.96(m, 4H), 3.95 - 3.75(m, 4H), 3.24 - 3.10(m, 2H), 3.09 - 2.99(m, 1H), 2.62 - 2.55(m, 1H), 2.38 - 2.16(m, 5H), 2.05 - 1.95(m, 1H), 1.79 - 1.64(m, 5H), 1.50 - 1.36(m, 1H), 1.32 - 1.18(m, 2H), 1.16 - 1.02(m, 2H), 1.00 - 0.83(m, 6H), 0.82 - 0.69(m, 2H); LCMS(방법 E): Rt 1.73분, m/z: m/z: 700.3 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.31분, 98.82%; SFC(방법 E): Rt 3.90분, 98.78%.
실시예 192. 5-플루오로-N-이소프로필-2-((5-(7-(((2R,5S)-5-((1-메틸-1H-피라졸)-4-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-1,2,4-트리아진-6-일)옥시)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드
중간체 62로부터 시작하고 1.5 당량의 ((2S,5R)-5-((1-메틸-1H-피라졸)-4-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 및 1.5 당량의 KI를 사용하고, ACN:NMP(4:1)를 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 B)로 정제하였다. 수율: 24.17%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.44(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.72(d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.38(m, 4H), 4.37 - 3.95(m, 4H), 3.89(s, 3H), 3.84 - 3.67(m, 4H), 3.04 - 2.92(m, 2H), 2.33 - 2.13(m, 5H), 1.82 - 1.56(m, 7H), 1.42 - 0.94(m, 6H), 0.93 - 0.65(m, 3H); LCMS(방법 E): Rt 1.67분, m/z: 740.3 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.10분, 99.62%; SFC(방법 I): Rt 1.38분, 98.58%.
실시예 193. 2-((5-(7-(((2R,5S)-5-((N-에틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-1,2,4-트리아진-6-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드
중간체 62로부터 시작하고 1.5 당량의 ((2S,5R)-5-((N-에틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 및 1.5 당량의 KI를 사용하고, ACN:NMP(5:1)를 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 B)로 정제하였다.
수율: 4.13%:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.44(s, 1H), 7.53 - 7.37(m, 3H), 6.87(d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.78(t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.40 - 3.93(m, 5H), 3.93 - 3.73(m, 4H), 3.08 - 2.93(m, 2H), 2.88 - 2.76(m, 2H), 2.38 - 2.16(m, 5H), 2.01 - 1.89(m, 1H), 1.81 - 1.61(m, 5H), 1.46 - 1.29(m, 1H), 1.28 - 1.14(m, 2H), 1.06(t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.92 - 0.62(m, 3H);
LCMS(방법 E): Rt 1.71분, m/z: 703.3 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.24분, 98.67%;
SFC(방법 C): Rt 2.07분, 98.76%.
실시예 194. 2-((5-(7-(((2R,5S)-5-(아제티딘-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-1,2,4-트리아진-6-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드
중간체 62로부터 시작하고 1 당량의 KI를 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 G)로 정제하였다.
수율: 16.27%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.44(s, 1H), 7.52 - 7.38(m, 3H), 7.33 - 7.16(m, 1H), 4.39 - 3.99(m, 4H), 3.92 - 3.75(m, 4H), 3.67(dt, J = 3.0, 7.6 Hz, 5H), 3.22 - 2.96(m, 4H), 2.34 - 2.17(m, 4H), 2.15 - 2.04(m, 3H), 2.01 - 1.92(m, 1H), 1.85 - 1.63(m, 5H), 1.51 - 1.20(m, 3H), 1.08(br s, 2H), 0.87 - 0.71(m, 2H);
LCMS(방법 E): Rt 1.75분, m/z: 715.4 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.38분, 96.02%;
SFC(방법 J): Rt 3.40분, 96.69%.
실시예 195. 2-((5-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-1,2,4-트리아진-6-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드
중간체 63으로부터 시작하고 1.3 당량의 ((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트, 3.5 당량의 K2CO3, 및 1.3 당량의 KI를 사용하고, ACN:NMP(20:1)를 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 B)로 정제하였다.
수율: 34.7%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.45(s, 1H), 7.47 - 7.39(m, 1H), 7.37 - 7.25(m, 2H), 7.11(br s, 1H), 4.35 - 4.18(m, 2H), 3.90 - 3.75(m, 3H), 3.61 - 3.40(m, 2H), 3.16 - 2.96(m, 5H), 2.42 - 2.36(m, 1H), 2.33 - 2.19(m, 4H), 2.01 - 1.89(m, 1H), 1.78 - 1.65(m, 5H), 1.48 - 1.33(m, 4H), 1.32 - 1.23(m, 4H), 1.18(t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.07(d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.65(d, J = 6.4 Hz, 3H);
LCMS(방법 B): Rt 1.29분, 648.2 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.06분, 99.36%;
SFC(방법 I): Rt 1.23분, 100%.
실시예 196. 2-((5-(7-(((2S,5R)-5-(사이클로프로판술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-1,2,4-트리아진-6-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드
중간체 63으로부터 시작하고 1.3 당량의 ((2S,5R)-5-(사이클로프로판술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트, 3.5 당량의 K2CO3, 및 1.3 당량의 KI를 사용하고, ACN:NMP(10:1)를 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 B)로 정제하였다.
수율: 18.1%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.45(s, 1H), 7.43(dd, J = 4.8, 9.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.24(m, 2H), 7.19 - 7.01(m, 1H), 4.36 - 4.14(m, 2H), 3.95 - 3.72(m, 3H), 3.65 - 3.38(m, 3H), 3.22 - 3.09(m, 1H), 3.08 - 2.95(m, 1H), 2.64 - 2.54(m, 2H), 2.36 - 2.16(m, 5H), 2.07 - 1.93(m, 1H), 1.81 - 1.62(m, 5H), 1.50 - 1.36(m, 4H), 1.34 - 1.20(m, 4H), 1.07(d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 - 0.82(m, 4H), 0.66(d, J = 6.4 Hz, 3H);
LCMS(방법 E): Rt 1.69분, 659.5 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.00분, 99.34%;
SFC(방법 M): Rt 0.72분, 100%.
실시예 197. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((5-(7-(((2S,5R)-5-((1-메틸-1H-피라졸)-4-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-1,2,4-트리아진-6-일)옥시)벤즈아미드
중간체 63으로부터 시자하여 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 B)로 정제하였다.
수율: 8.11%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.45(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.72(d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.52(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.38(m, 1H), 7.37 - 7.26(m, 2H), 4.32 - 4.16(m, 2H), 3.89(s, 3H), 3.85 - 3.74(m, 2H), 3.73 - 3.67(m, 1H), 3.62 - 3.39(m, 3H), 3.04 - 2.90(m, 2H), 2.31 - 2.12(m, 5H), 1.78 - 1.61(m, 6H), 1.41(d, J = 6.6 Hz, 4H), 1.28(d, J = 6.6 Hz, 4H), 1.22 - 1.11(m, 1H), 1.07(d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.65(d, J = 6.5 Hz, 3H);
LCMS(방법 E): Rt 1.64분, 700.3 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 4.99분, 99.37%;
SFC(방법 B): Rt 1.65분, 100%.
실시예 198. 2-((5-(7-(((2S,5R)-5-((N-에틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-1,2,4-트리아진-6-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드
중간체 63으로부터 시작하여 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 B)로 정제하였다.
수율: 9.88%.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.45(s, 1H), 7.45 - 7.40(m, 1H), 7.38 - 7.27(m, 2H), 6.87(d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.78(t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.34 - 4.16(m, 2H), 3.92 - 3.74(m, 3H), 3.63 - 3.40(m, 3H), 3.08 - 2.95(m, 2H), 2.88 - 2.78(m, 2H), 2.42 - 2.36(m, 1H), 2.32 - 2.18(m, 4H), 2.02 - 1.89(m, 1H), 1.80 - 1.64(m, 5H), 1.48 - 1.35(m, 4H), 1.33 - 1.15(m, 5H), 1.12 - 1.02(m, 6H), 0.65(d, J = 6.5 Hz, 3H);
LCMS(방법 E): Rt 1.63분, 663.5 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.18분, 96.87%;
SFC(방법 I): Rt 1.22분, 99.13%.
실시예 199. 2-((5-(7-(((2S,5R)-5-(아제티딘-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-1,2,4-트리아진-6-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드
중간체 63으로부터 시작하고 1.3 당량의 ((2S,5R)-5-(아제티딘-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트, 3.5 당량의 K2CO3, 및 1.3 당량의 KI를 사용하고, ACN:NMP(20:1)를 용매로서 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 137의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 E)로 정제하였다.
수율: 9.28%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.45(s, 1H), 7.43(dd, J = 4.6, 9.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.26(m, 2H), 7.23(br d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.33 - 4.17(m, 2H), 3.95 - 3.74(m, 3H), 3.71 - 3.64(m, 5H), 3.62 - 3.53(m, 1H), 3.50 - 3.41(m, 1H), 3.12 - 3.00(m, 2H), 2.32 - 2.17(m, 4H), 2.10(dquin, J = 2.8, 7.6 Hz, 3H), 2.01 - 1.94(m, 1H), 1.77 - 1.65(m, 5H), 1.50 - 1.33(m, 5H), 1.32 - 1.19(m, 4H), 1.07(d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.65(d, J = 6.4 Hz, 3H);
LCMS(방법 E): Rt 1.72분, 675.3 [M+H]+;
HPLC(방법 G): Rt 3.62분, 97.74%;
SFC(방법 J): Rt 3.63분, 94.92%.
실시예 200. N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((R)-2-메틸피롤리딘)-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
단계 1. 질소 분위기 하에 건조된 25 mL 환저 플라스크에, (R)-1-((2-메틸피롤리딘-1-일)술포닐)-1H-이미다졸(70 mg, 0.325 mmol)을 DCM(10 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, MeOTf(0.037 mL, 0.325 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 (R)-1-메틸-3-((2-메틸피롤리딘-1-일)술포닐)-1H-이미다졸-3-이움 트리플루오로메탄술포네이트(100 mg, 0.264 mmol, 81% 수율)를 수득하였다. 이 화합물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계 2. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드(152 mg, 0.264 mmol)를 수성 Na2CO3을 사용하여 중화시키고 DCM(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 회전 증발기에서 감압 하에 농축하여 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드를 수득하였다. 이 화합물을 ACN(20 mL)에 용해시키고 (R)-1-메틸-3-((2-메틸피롤리딘-1-일)술포닐)-1H-이미다졸-3-이움 트리플루오로메탄술포네이트(100 mg, 0.264 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 진행을 LCMS로 모니터링하면서 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축하고 생성된 조질 화합물을 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하여 N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((R)-2-메틸피롤리딘)-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(58 mg, 0.082 mmol, 31.3% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.29 - 8.24(m, 1H), 7.73 - 7.66(m, 1H), 7.34 - 7.21(m, 2H), 7.12 - 6.99(m, 2H), 3.91 - 3.81(m, 3H), 3.81 - 3.72(m, 3H), 3.71 - 3.63(m, 1H), 3.21 - 3.10(m, 3H), 3.08 - 2.96(m, 2H), 2.32 - 2.15(m, 5H), 2.03 - 1.90(m, 2H), 1.89 - 1.72(m, 2H), 1.72 - 1.59(m, 6H), 1.56 - 1.45(m, 1H), 1.44 - 1.32(m, 1H), 1.27 - 1.17(m, 3H), 1.16 - 1.07(m, 9H), 1.06 - 0.96(m, 3H); LCMS(방법 B): Rt 1.37분, m/z: 688.4 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 6.28분, 97.82%; SFC(방법 F): Rt 5.47분, 100%.
실시예 201. N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((S)-2-메틸피롤리딘)-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
이 화합물을 실시예 200의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 B)로 정제하였다.
수율: 34.9%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.32 - 8.22(m, 1H), 7.84 - 7.70(m, 1H), 7.35 - 7.21(m, 2H), 7.12 - 7.01(m, 2H), 4.28 - 3.62(m, 11H), 3.59 - 3.44(m, 1H), 3.61 - 3.38(m, 1H), 3.23 - 3.11(m, 2H), 3.11 - 2.96(m, 2H), 2.32 - 2.17(m, 5H), 2.04 - 1.91(m, 3H), 1.90 - 1.73(m, 3H), 1.72 - 1.61(m, 5H), 1.56 - 1.44(m, 2H), 1.43 - 1.31(m, 2H), 1.28 - 1.18(m, 1H), 1.17 - 0.95(m, 8H); LCMS(방법 B): Rt 1.41분, m/z 688.4 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.63분, 99.97%; SFC(방법 I): Rt 6.02분, 100%.
실시예 202.
5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((S)-2-메틸피롤리딘)-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
이 화합물을 실시예 200의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 B)로 정제하였다.
수율: 24.47%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.26(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.27 - 7.18(m, 2H), 7.11 - 7.00(m, 2H), 3.96 - 3.76(m, 5H), 3.73 - 3.63(m, 2H), 3.58 - 3.47(m, 1H), 3.23 - 3.11(m, 2H), 3.10 - 2.95(m, 2H), 2.32 - 2.14(m, 5H), 2.04 - 1.90(m, 2H), 1.90 - 1.72(m, 3H), 1.71 - 1.61(m, 6H), 1.57 - 1.47(m, 1H), 1.44(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.40(d, J = 3.8 Hz, 1H), 1.35(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.28 - 1.18(m, 1H), 1.14(d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.09(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00(d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS(방법 A): Rt 1.43분, m/z: 702.4 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.98분, 99.73%.
실시예 203. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((R)-2-메틸피롤리딘)-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
이 화합물을 실시예 200의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 B)로 정제하였다.
수율: 37.9%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.27 - 7.19(m, 2H), 7.10 - 7.01(m, 2H), 3.96 - 3.84(m, 3H), 3.83 - 3.75(m, 2H), 3.74 - 3.64(m, 2H), 3.59 - 3.45(m, 1H), 3.21 - 3.11(m, 2H), 3.11 - 2.94(m, 2H), 2.32 - 2.16(m, 5H), 2.04 - 1.90(m, 2H), 1.90 - 1.72(m, 3H), 1.66(br s, 6H), 1.55 - 1.48(m, 1H), 1.44(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.41 - 1.37(m, 1H), 1.35(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.28 - 1.18(m, 1H), 1.15(d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.09(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00(d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS(방법 C): Rt 1.88분, m/z 702.9 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.96분, 98.98%.
실시예 204. 5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((R)-2-메틸피롤리딘)-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드
반응 온도가 70℃인 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 200의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다.
수율: 9.45%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.84 - 7.70(m, 1H), 7.36 - 7.20(m, 2H), 7.12 - 7.01(m, 2H), 4.09 - 3.63(m, 11H), 3.62 - 3.41(m, 1H), 3.20 - 3.11(m, 2H), 3.10 - 2.95(m, 2H), 2.32 - 2.14(m, 6H), 2.04 - 1.89(m, 3H), 1.88 - 1.73(m, 3H), 1.66(br s, 5H), 1.55 - 1.42(m, 2H), 1.41 - 1.31(m, 2H), 1.29 - 1.19(m, 1H), 1.18 - 1.10(m, 4H), 1.09 - 0.94(m, 4H); LCMS(방법 A): Rt 1.84분, m/z: 730.6 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.47분, 97.91%.
실시예 205. 5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((S)-2-메틸피롤리딘)-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드
이 화합물을 실시예 200의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 prep HPLC(방법 C)로 정제하였다.
수율: 13.34%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.32 - 8.22(m, 1H), 7.84 - 7.70(m, 1H), 7.35 - 7.21(m, 2H), 7.12 - 7.01(m, 2H), 4.28 - 3.62(m, 11H), 3.59 - 3.44(m, 1H), 3.61 - 3.38(m, 1H), 3.23 - 3.11(m, 2H), 3.11 - 2.96(m, 2H), 2.32 - 2.17(m, 5H), 2.04 - 1.91(m, 3H), 1.90 - 1.73(m, 3H), 1.72 - 1.61(m, 5H), 1.56 - 1.44(m, 2H), 1.43 - 1.31(m, 2H), 1.28 - 1.18(m, 1H), 1.17 - 0.95(m, 8H);
LCMS(방법 E): Rt 1.78분, m/z: 730.4 [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 5.46분, 97.78%.
실시예 206. 5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((S)-2-메틸피롤리딘)-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드
반응물을 90℃에서 교반한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 200의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차-3에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다.
수율: 22.12%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.31 - 8.23(m, 1H), 7.84 - 7.70(m, 1H), 7.35 - 7.21(m, 2H), 7.13 - 7.00(m, 2H), 4.13(s, 11H), 3.61 - 3.41(m, 1H), 3.20 - 3.12(m, 2H), 3.09 - 2.96(m, 2H), 2.30 - 2.15(m, 5H), 2.03 - 1.90(m, 3H), 1.88 - 1.73(m, 3H), 1.72 - 1.60(m, 6H), 1.55 - 1.44(m, 2H), 1.44 - 1.32(m, 2H), 1.28 - 1.19(m, 1H), 1.17 - 1.11(m, 5H), 1.06(dd, J = 6.5, 12.4 Hz, 2H), 0.98(d, J = 6.6 Hz, 1H); LCMS(방법 B): Rt 1.39분, m/z: 730.4 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.49분, 97.67%.
실시예 207. 5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((R)-2-메틸피롤리딘)-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드
반응물을 70℃에서 교반한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 200의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep-HPLC(방법 C)로 정제하였다.
수율: 27.6%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 - 8.18(m, 1H), 7.86 - 7.69(m, 1H), 7.37 - 7.21(m, 2H), 7.10 - 6.99(m, 2H), 4.29 - 3.63(m, 11H), 3.63 - 3.36(m, 2H), 3.30 - 3.24(m, 1H), 3.23 - 3.10(m, 2H), 3.10 - 2.94(m, 2H), 2.41(d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.32 - 2.14(m, 5H), 2.06 - 1.88(m, 3H), 1.87 - 1.73(m, 2H), 1.72 - 1.60(m, 5H), 1.55(s, 1H), 1.41 - 1.31(m, 2H), 1.30 - 1.19(m, 1H), 1.18 - 0.93(m, 8H); LCMS(방법 A): Rt 1.84분, 730.6 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.39분, 97.97%.
실시예 208. (R)-N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-2-메틸피롤리딘-1-술폰아미드
이 화합물을 실시예 200의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 A)로 정제하였다.
수율: 35.7%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.37(dd, J = 2.6, 7.9 Hz, 1H), 7.29(dt, J = 3.1, 8.6 Hz, 1H), 7.04(dd, J = 4.4, 9.1 Hz, 2H), 3.98 - 3.61(m, 10H), 3.57 - 3.36(m, 2H), 3.31 - 3.22(m, 2H), 3.19 - 3.10(m, 2H), 3.09 - 2.95(m, 2H), 2.32 - 2.15(m, 5H), 2.02 - 1.90(m, 2H), 1.89 - 1.73(m, 2H), 1.71 - 1.62(m, 5H), 1.56 - 1.46(m, 1H), 1.45 - 1.32(m, 1H), 1.30 - 1.10(m, 10H); LCMS(방법 C): Rt 1.72분, m/z: 716.6 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 4.65분, 99.86%.
실시예 209. (S)-N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-2-메틸피롤리딘-1-술폰아미드
이 화합물을 실시예 200의 합성에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 조질 화합물은 Prep HPLC(방법 B)로 정제하였다.
수율: 36.3%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.28(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.38(dd, J = 2.8, 8.1 Hz, 1H), 7.29(dt, J = 3.1, 8.6 Hz, 1H), 7.14 - 6.99(m, 2H), 3.96 - 3.74(m, 7H), 3.73 - 3.62(m, 2H), 3.54 - 3.42(m, 1H), 3.22 - 3.12(m, 2H), 3.09 - 2.96(m, 2H), 2.28(dd, J = 6.3, 12.9 Hz, 4H), 2.22 - 2.15(m, 2H), 2.03 - 1.89(m, 3H), 1.88 - 1.73(m, 3H), 1.72 - 1.61(m, 5H), 1.56 - 1.48(m, 1H), 1.44 - 1.31(m, 2H), 1.29 - 1.11(m, 10H); LCMS(방법 A): Rt 1.76분, m/z: 716.6 [M+H]+; HPLC(방법 C): Rt 5.31분, 98.79%.
실시예 210. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((S)-3-메톡시피롤리딘)-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
단계 1. (S)-1-((3-메톡시피롤리딘-1-일)술포닐)-1H-이미다졸
ACN(20 mL) 중 3-((1H-이미다졸-1-일)술포닐)-1-메틸-1H-이미다졸-3-이움 트리플루오로메탄술포네이트(800 mg, 2.208 mmol)의 교반된 용액에 (S)-3-메톡시피롤리딘(223 mg, 2.208 mmol)을 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하고, 반응 진행을 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응물을 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질을 Prep-HPLC(방법 D)로 정제하여 (S)-1-((3-메톡시피롤리딘-1-일)술포닐)-1H-이미다졸(250 mg, 47.7% 수율)을 액체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 - 8.16(m, 1 H), 7.69 - 7.65(m, 1 H), 7.15 - 7.11(m, 1 H), 3.92 - 3.87(m, 1 H), 3.48 - 3.42(m, 2 H), 3.03(s, 3 H), 3.31 - 3.22(m, 2 H), 1.97 - 1.83(m, 2 H); LCMS(방법 B): Rt 1.14분, 232.2 [M+H]+, 97.38%.
단계 2. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((S)-3-메톡시피롤리딘)-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(
실시예 210
)
질소 분위기 하에 건조된 50 mL 환저 플라스크에, (S)-1-((3-메톡시피롤리딘-1-일)술포닐)-1H-이미다졸(100 mg, 0.432 mmol)을 DCM(10 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, MeOTf(0.052 mL, 0.476 mmol)를 0℃에서 첨가하고 생성된 반응물을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질 물질을 수득하였다. 조질 물질을 CH3CN(25 mL)에 용해시키고 ((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드(256 mg, 0.432 mmol)를 RT에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 진행은 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 회전 증발기에서 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 생성물을 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하여 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((S)-3-메톡시피롤리딘)-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(62 mg, 19.94% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.26(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.26 - 7.17(m, 3H), 7.07 - 7.00(m, 1H), 4.01 - 3.93(m, 1H), 3.92 - 3.83(m, 3H), 3.83 - 3.76(m, 2H), 3.74 - 3.65(m, 1H), 3.58 - 3.48(m, 1H), 3.29 - 3.24(m, 2H), 3.22(s, 3H), 3.19 - 3.13(m, 3H), 3.08 - 2.95(m, 2H), 2.32 - 2.23(m, 4H), 2.22 - 2.16(m, 1H), 2.00 - 1.89(m, 3H), 1.76 - 1.59(m, 6H), 1.44(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.35(d, J = 6.6 Hz, 4H), 1.28 - 1.15(m, 1H), 1.09(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00(d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS(방법 B): Rt 1.33분, 718.3 [M+H]+, HPLC(방법 A): Rt 5.42분, 99.84%.
실시예 211. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((R)-3-메톡시피롤리딘)-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
단계 1. (R)-1-((3-메톡시피롤리딘-1-일)술포닐)-1H-이미다졸
ACN(20 mL) 중 3-((1H-이미다졸-1-일)술포닐)-1-메틸-1H-이미다졸-3-이움 트리플루오로메탄술포네이트(800 mg, 2.208 mmol)의 교반된 용액에 (R)-3-메톡시피롤리딘(223 mg, 2.208 mmol)을 0℃에서 질소 하에 첨가하였다. 반응물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질을 수득하였다. 조질 생성물을 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하여 (R)-1-((3-메톡시피롤리딘-1-일)술포닐)-1H-이미다졸(250 mg, 47.5% 수율)을 액체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 - 8.16(m, 1H), 7.69 - 7.65(m, 1H), 7.16 - 7.01(m, 1H), 3.91 - 3.85(m, 1H), 3.43(s, 2H), 3.32 - 3.21(m, 2H), 3.06(s, 3H), 1.87 - 1.83(m, 2H); LCMS(방법 B): Rt 1.15분, m/z: 232.2 [M+H]+, 96.96%.
단계 2. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((R)-3-메톡시피롤리딘)-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(
실시예 211
)
질소 분위기 하에 건조된 100 mL 환저 플라스크에, (R)-1-((3-메톡시피롤리딘-1-일)술포닐)-1H-이미다졸(100 mg, 0.432 mmol)을 DCM(10 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, MeOTf(0.052 mL, 0.476 mmol)를 0℃에서 첨가하고 생성된 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질을 수득하였다. 조질 물질을 ACN(25 mL)에 용해시키고 및 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드(256 mg, 0.432 mmol)를 RT에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 진행은 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 회전 증발기에서 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질을 Prep-HPLC(방법 F)로 정제하여 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((R)-3-메톡시피롤리딘)-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(48 mg, 15.40% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.26(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.26 - 7.16(m, 3H), 7.04(dd, J = 4.3, 10.1 Hz, 1H), 4.02 - 3.74(m, 6H), 3.74 - 3.63(m, 1H), 3.59 - 3.46(m, 1H), 3.31 - 3.10(m, 9H), 3.10 - 2.94(m, 2H), 2.32 - 2.15(m, 5H), 2.04 - 1.87(m, 3H), 1.76 - 1.57(m, 5H), 1.44(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.41 - 1.31(m, 4H), 1.28 - 1.15(m, 1H), 1.09(d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00(d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS(방법 B): Rt 1.38분, 718.3 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.43분, 99.61%.
실시예 212. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((
R
)-2-(메톡시메틸)피롤리딘)-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
단계 1. (R)-1-((2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)-1H-이미다졸
질소 분위기 하에 건조된 100 mL 환저 플라스크에, 3-((1H-이미다졸-1-일)술포닐)-1-메틸-1H-이미다졸-3-이움 트리플루오로메탄술포네이트(0.7 g, 1.932 mmol)를 ACN(20 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, (R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘(0.293 g, 1.932 mmol)을 0℃에서 첨가하고 반응물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 화합물을 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하여 (R)-1-((2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)-1H-이미다졸(90 mg, 17.50% 수율)을 수득하였다. LCMS(방법 A): Rt 1.40분, m/z: 246.1 [M+H]+, 92.15%.
단계 2. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘)-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(
실시예 212
)
질소 분위기 하에 건조된 환저 플라스크에, (R)-1-((2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)-1H-이미다졸(100 mg, 0.408 mmol)을 DCM(10 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, MeOTf(0.045 mL, 0.408 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질 물질을 수득하였다. 조질 물질을 ACN(10 mL)에 용해시키고 ACN(10 mL) 중 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드(241 mg, 0.408 mmol; 이 화합물은 수성 NaHCO3을 사용하여 중화시키고 반응에서 사용됨)를 RT에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질 물질을 수득하였다. 조질 물질을 Prep-HPLC(방법 D)로 정제하여 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘)-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(45 mg, 14.96% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.26(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.28 - 7.13(m, 3H), 7.07 - 7.01(m, 1H), 3.94 - 3.77(m, 5H), 3.74 - 3.63(m, 2H), 3.58 - 3.48(m, 1H), 3.40(dd, J = 3.6, 9.3 Hz, 1H), 3.28 - 3.25(m, 3H), 3.24 - 2.95(m, 6H), 2.32 - 2.15(m, 5H), 2.02 - 1.91(m, 1H), 1.90 - 1.74(m, 5H), 1.73 - 1.60(m, 5H), 1.44(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.41 - 1.31(m, 4H), 1.29 - 1.16(m, 1H), 1.09(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.99(d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS(방법 E): Rt 1.86분, m/z: 732.5 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.75분, 99.22%.
실시예 213. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘)-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
단계 1. (S)-1-((2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)-1H-이미다졸
질소 분위기 하에 100 mL 건조된 환저 플라스크에, 3-((1H-이미다졸-1-일)술포닐)-1-메틸-1H-이미다졸-3-이움 트리플루오로메탄술포네이트(1 g, 2.76 mmol)를 ACN(20 mL)에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, (S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘 하이드로클로라이드(0.419 g, 2.76 mmol; 이 화합물은 SCX 카트리지를 통해 통과시켜 중화됨)를 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 교반하였다. 반응 진행은 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물로 급랭시키고, 수성 층을 EtOAc(3 x 20 mL)로 세척하였다. 수성 층을 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 화합물을 Prep-HPLC로 정제하여 (S)-1-((2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)-1H-이미다졸(100 mg, 14.07% 수율)을 투명한 액체로서 수득하였다. LCMS(방법 B): Rt 1.31분, 246.3 [M+H]+, 95.25%.
단계 2. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘)-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(
실시예 213
)
질소 분위기 하에 건조된 환저 플라스크에, (S)-1-((2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)-1H-이미다졸(100 mg, 0.408 mmol)을 DCM(10 mL)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물에, MeOTf(0.049 ml, 0.448 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하여 (S)-1-((2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)-1H-이미다졸 트리플루오로메탄술포네이트를 수득하였다. 이 반응 혼합물에, ACN(20 mL) 중 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드(241 mg, 0.408 mmol; 이 화합물은 수성 NaHCO3을 사용하여 중화하고 반응에서 사용됨)를 RT에서 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 교반하였다. 반응 진행은 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응물을 회전 증발기에서 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 화합물을 prep-HPLC로 정제하여 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘)-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(45 mg, 0.061 mmol, 14.91% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.26(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.26 - 7.19(m, 2H), 7.17(br d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.04(dd, J = 4.3, 10.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.83(m, 3H), 3.83 - 3.76(m, 2H), 3.74 - 3.64(m, 2H), 3.59 - 3.48(m, 1H), 3.42 - 3.37(m, 1H), 3.26(s, 3H), 3.24 - 3.19(m, 1H), 3.18 - 3.04(m, 4H), 3.03 - 2.96(m, 1H), 2.32 - 2.16(m, 5H), 1.95(br d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.90 - 1.75(m, 5H), 1.73 - 1.60(m, 5H), 1.44(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.42 - 1.30(m, 4H), 1.29 - 1.17(m, 1H), 1.09(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00(d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS(방법 B): Rt 1.42분, 732.4 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.76분, 98.83%.
실시예 214. N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-(3-하이드록시프로필)-N-메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-이소프로필벤즈아미드
단계 1. N-(3-하이드록시프로필)-N-메틸-1H-이미다졸-1-술폰아미드
ACN(15 mL) 중 3-((1H-이미다졸-1-일)술포닐)-1-메틸-1H-이미다졸-3-이움 트리플루오로메탄술포네이트(1.1 g, 3.04 mmol)의 교반된 용액에 3-(메틸아미노)프로판-1-올(0.541 g, 6.07 mmol)을 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 Prep-HPLC(방법-H)로 정제하여 N-(3-하이드록시프로필)-N-메틸-1H-이미다졸-1-술폰아미드(0.094 g, 13.70% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 - 8.12(m, 1H), 7.68 - 7.60(m, 1H), 7.20 - 7.09(m, 1H), 4.50 - 4.41(m, 1H), 3.47 - 3.38(m, 2H), 3.24 - 3.09(m, 2H), 2.88 - 2.79(m, 3H), 1.75 - 1.54(m, 2H); LCMS(방법 A): Rt 1.17분, 220.1 [M+H]+.
단계 2. N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-(3-하이드록시프로필)-N-메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-이소프로필벤즈아미드(
실시예 214
)
질소 분위기 하에 건조된 25 mL 환저 플라스크에, N-(3-하이드록시프로필)-N-메틸-1H-이미다졸-1-술폰아미드(0.09 g, 0.410 mmol)를 DCM(5 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, MeOTf(0.045 mL, 0.410 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질 물질을 수득하였다. 조질 물질을 ACN(15 mL)에 용해시키고 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(0.25 g, 0.434 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 물질을 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하여 N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-(3-하이드록시프로필)-N-메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-이소프로필벤즈아미드(0.045 g, 14.12% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.32 - 8.25(m, 1H), 7.76(s, 1H), 7.35(dd, J = 3.1, 8.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.24(m, 1H), 7.20 - 7.08(m, 1H), 7.02(dd, J = 4.4, 9.1 Hz, 1H), 6.37 - 6.02(m, 1H), 4.47(br s, 1H), 3.90 - 3.80(m, 4H), 3.79 - 3.62(m, 4H), 3.47 - 3.37(m, 3H), 3.11 - 3.02(m, 2H), 3.01 - 2.94(m, 2H), 2.65(s, 3H), 2.27(dd, J = 6.2, 12.9 Hz, 4H), 2.21 - 2.14(m, 1H), 2.00 - 1.90(m, 1H), 1.76 - 1.54(m, 7H), 1.46 - 1.31(m, 1H), 1.29 - 1.15(m, 2H), 1.10(d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.06(d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS(방법 E): Rt 1.63분, 728.4 [M+H]+; HPLC(방법 F): Rt 2.82분, 99.05%.
실시예 215. N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(3-페닐우레이도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
질소 분위기 하에 건조된 100 mL 환저 플라스크에서, 아닐린(100 mg, 1.074 mmol)을 DCM(20 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, 트리포스겐(382 mg, 1.289 mmol) 및 Et3N(0.898 mL, 6.44 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 화합물을 DCM(20 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드(496 mg, 0.859 mmol)를 첨가하고 반응물을 RT에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 반응물을 물(10 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질 물질을 수득하였다. 조질을 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하여 N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(3-페닐우레이도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(35 mg, 28.1% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.57(m, 1H), 8.31 - 8.23(m, 1H), 7.74 - 7.64(m, 1H), 7.37(dd, J = 1.0, 8.6 Hz, 2H), 7.33 - 7.15(m, 4H), 7.11 - 6.99(m, 1H), 6.92 - 6.82(m, 1H), 6.30(br d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.95 - 3.82(m, 3H), 3.82 - 3.70(m, 3H), 3.56 - 3.38(m, 3H), 3.27 - 3.10(m, 2H), 2.95(t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.32 - 2.17(m, 4H), 1.95 - 1.83(m, 1H), 1.76 - 1.62(m, 5H), 1.43 - 1.16(m, 4H), 1.15 - 1.07(m, 5H), 1.07 - 0.96(m, 3H); LCMS(방법 C): Rt 1.04분, m/z: 600.6 [M+H]+; HPLC(방법 B): Rt 3.72분, 96.46%.
실시예 216: N-에틸-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-2-메틸피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
단계 1. 5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-2-메틸피리미딘
질소 분위기 하에 건조된 밀봉 튜브에서, 2-브로모-4-플루오로페놀(39.7 g, 208 mmol) 및 5-브로모-2-메틸피리미딘(18 g, 104 mmol)을 NMP(160 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, Cs2CO3(67.8 g, 208 mmol), 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-디온(1.917 g, 10.40 mmol), 및 CuI(10.12g, 52.0 mmol)를 RT에서 첨가하고 반응물을 120℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(헥산 중 10% EtOAc). 반응 혼합물을 물(300 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(150 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질을 용리액으로서 헥산 중 15% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-2-메틸피리미딘(4.8 g, 13.50% 수율)을 수득하였다. LCMS(방법 B): Rt 1.87분, m/z: 285.1 [M+H]+, 82.81%.
단계 2. 5-플루오로-2-((2-메틸피리미딘-5-일)옥시)벤조산
300 mL Tini Clave 용기에, 5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-2-메틸피리미딘(4.8 g, 16.96 mmol)을 MeOH(50 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, Et3N(14.18 mL, 102 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로 팔라듐(II) 디클로로메탄 착체(0.744 g, 1.017 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 일산화탄소 분위기(100 psi) 하에 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 5% MeOH). 반응 혼합물을 DCM 중 10% MeOH로 희석하고 celite®를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 생성물을 용리액으로서 헥산 중 21% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-플루오로-2-((2-메틸피리미딘-5-일)옥시)벤조에이트(3 g, 65.8% 수율)를 수득하였다. LCMS(방법 B): 1.63분, m/z: 263.3 [M+H]+, 97.55%.
단계 3. 5-플루오로-2-((2-메틸피리미딘-5-일)옥시)벤조산
100 mL 환저 플라스크에, 메틸 5-플루오로-2-((2-메틸피리미딘-5-일)옥시)벤조에이트(2.5 g, 9.53 mmol)를 MeOH(20 mL) 및 물(4.00 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, NaOH(0.419 g, 10.49 mmol)를 0℃에서 첨가하고 반응물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(100% EtOAc). 반응 혼합물을 농축하고 톨루엔과 공동 증류하여 조질 5-플루오로-2-((2-메틸피리미딘-5-일)옥시)벤조산(3 g)을 수득하였다. 이 화합물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LCMS(방법 B): Rt 1.37분, m/z: 249.2 [M-H]-, 83.41%.
단계 4. N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((2-메틸피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
50 mL 환저 플라스크에, 5-플루오로-2-((2-메틸피리미딘-5-일)옥시)벤조산(3 g, 12.09 mmol)을 DMF(10 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, DIPEA(6.33 mL, 36.3 mmol), HATU(6.89 g, 18.13 mmol), 및 N-에틸프로판-2-아민(1.264 g, 14.50 mmol)을 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 반응물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(25 mL)로 희석하고 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액(5 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질을 용리액으로서 핵산 중 35% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((2-메틸피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(2.2 g, 28.6% 수율)를 수득하였다. LCMS(방법 B): Rt 1.70분, m/z: 318.2 [M+H]+, 49.94%.
단계 5. 5-(2-(에틸(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)-2-메틸피리미딘 1-옥사이드
건조된 50 mL 환저 플라스크에, N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((2-메틸피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(1 g, 3.15 mmol)를 THF(20 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, 우레아 과산화수소(0.593 g, 6.30 mmol) 및 TFAA(0.908 mL, 6.43 mmol)를 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(헥산 중 40% EtOAc). 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고 포화 aq. NaHCO3(10 mL)으로 세척한 다음 포화 나트륨 티오술페이트 용액(10 mL)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 화합물을 헥산으로 마쇄하여 5-(2-(에틸(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)-2-메틸피리미딘 1-옥사이드(1 g, 76% 수율)를 수득하였다. LCMS(방법 B): Rt 1.52분, m/z: 332.4 [M-H]-, 76.41%.
단계 6. 2-((4-클로로-2-메틸피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
톨루엔(10 mL) 중 5-(2-(에틸(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)-2-메틸피리미딘 1-옥사이드(1 g, 3.00 mmol)의 용액에 DIPEA(7.86 mL, 45.0 mmol) 및 POCl3(2.80 mL, 30.0 mmol)을 RT에서 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(헥산 중 50% EtOAc). 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 화합물을 용리액으로서 헥산 중 48% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-((4-클로로-2-메틸피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(455mg, 40.8% 수율)를 액체로서 수득하였다. LCMS(방법 B): Rt 1.98분, m/z: 352.2 [M+H]+, 94.68%.
단계 7. tert-부틸 2-(5-(2-(에틸(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)-2-메틸피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
25 mL 환저 플라스크에서, 2-((4-클로로-2-메틸피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(350 mg, 0.995 mmol)를 이소프로판올(4 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, DIPEA(0.521 mL, 2.98 mmol) 및 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 하이드로클로라이드(340 mg, 1.293 mmol)를 첨가하고 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질 물질을 수득하였다. 조질을 용리액으로서 헥산 중 40-50% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-(5-(2-(에틸(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)-2-메틸피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(520 mg, 93% 수율)를 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 B): Rt 1.67분, m/z: 542.2 [M+H]+, 96.66%.
단계 8. N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((2-메틸-4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 하이드로클로라이드
건조된 50 mL 환저 플라스크에, tert-부틸 2-(5-(2-(에틸(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)-2-메틸피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(520 mg, 0.960 mmol)를 2,2,2-트리플루오로에탄올(5 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, TMSCl(0.491 mL, 3.84 mmol)을 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((2-메틸-4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 하이드로클로라이드(500 mg, 0.96 mmol)를 수득하였다. LCMS(방법 C): Rt 1.45분, m/z: 442.1 [M+H]+, 97.25%.
단계 9.
N-에틸-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-2-메틸피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(
실시예 216
)
건조된 25 mL 환저 플라스크에, N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((2-메틸-4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 하이드로클로라이드(520 mg, 1.088 mmol)를 NMP(8 mL) 중에 질소 분위기 하에 첨가한 다음, ((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(452 mg, 1.197 mmol)를 첨가하였다. 이 용액에, K2CO3(451 mg, 3.26 mmol) 및 KI(217 mg, 1.305 mmol)를 RT에서 첨가하고 반응물을 80℃에서 40시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 반응물을 EtOAc(30 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과액을 빙냉수(3 x 10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질을 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하여 N-에틸-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-2-메틸피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(190 mg, 26.9% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.69 - 7.58(m, 1H), 7.31 - 7.17(m, 2H), 7.10(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 - 6.90(m, 1H), 3.92 - 3.65(m, 6H), 3.46 - 3.36(m, 1H), 3.31 - 3.19(m, 2H), 3.18 - 3.05(m, 2H), 3.04 - 2.95(m, 3H), 2.35(s, 3H), 2.31 - 2.15(m, 5H), 2.00 - 1.88(m, 1H), 1.73 - 1.57(m, 5H), 1.47 - 1.34(m, 1H), 1.31 - 0.96(m, 13H); LCMS(방법 B): Rt 1.15분, m/z: 647.3 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.03분, 99.60%.
실시예 217. N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2-메틸-6-옥사-1,6-디하이드로피리딘)-3-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
단계 1. 5-((4-메톡시벤질)티오)-6-메틸피리딘-2(1H)-온
100 mL 환저 플라스크에, 5-브로모-6-메틸피리딘-2(1H)-온(500 mg, 2.66 mmol)을 1,4-디옥산(15 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, (4-메톡시페닐)메탄티올(492 mg, 3.19 mmol), Xantphos(154 mg, 0.266 mmol), DIPEA(0.929 mL, 5.32 mmol) 및 Pd2(dba)3(48.7 mg, 0.053 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼지하였다. 생성된 반응물을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(헥산 중 50% EtOAc). 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질을 용리액으로서 헥산 중 30% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-((4-메톡시벤질)티오)-6-메틸피리딘-2(1H)-온(600 mg, mmol, 43.0% 수율)을 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 B): Rt 1.64분, 262.2 [M+H]+.
단계 2. 2-메틸-6-옥사-1,6-디하이드로피리딘-3-술포닐 클로라이드
50 mL 환저 플라스크에, 5-((4-메톡시벤질)티오)-6-메틸피리딘-2(1H)-온(400 mg, 1.531 mmol)을 ACN:H2O(9:1)(20 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, TFA(3.54 mL, 45.9 mmol) 및 NCS(409 mg, 3.06 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(헥산 중 70% EtOAc). 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 2-메틸-6-옥사-1,6-디하이드로피리딘-3-술포닐 클로라이드(800 mg, 93% 수율)를 액체로서 수득하였다. LCMS(방법 B): Rt 1.14분, 208.0 [M+H]+.
단계 3. N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2-메틸-6-옥사-1,6-디하이드로피리딘)-3-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(
실시예 217
)
질소 분위기 하에 건조된 25 mL 환저 플라스크에, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드(400 mg, 0.740 mmol)를 THF:DMF(1:1)(8 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, Et3N(0.607 mL, 4.44 mmol) 및 2-메틸-6-옥사-1,6-디하이드로피리딘-3-술포닐 클로라이드(307 mg, 1.480 mmol)를 첨가하고, 반응물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 반응물을 물로 급랭시키고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질 물질을 수득하였다. 조질을 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하여 N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2-메틸-6-옥사-1,6-디하이드로피리딘)-3-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(25 mg, 4.68% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.30 - 8.23(m, 1H), 7.80 - 7.62(m, 3H), 7.34 - 7.20(m, 2H), 7.09 - 6.98(m, 1H), 6.25(d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.84(br s, 2H), 3.80 - 3.69(m, 3H), 3.68 - 3.63(m, 1H), 3.47 - 3.39(m, 1H), 3.18 - 3.08(m, 1H), 3.06 - 2.95(m, 1H), 2.94 - 2.84(m, 1H), 2.48(s, 3H), 2.32 - 2.20(m, 4H), 2.19 - 2.12(m, 1H), 1.81 - 1.70(m, 1H), 1.69 - 1.55(m, 6H), 1.37(dq, J = 4.0, 12.4 Hz, 1H), 1.18(d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.24(s, 1H), 1.14 - 1.06(m, 6H), 1.06 - 0.96(m, 3H); LCMS(방법 B): Rt 1.18분, m/z: 712.6 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 4.48분, 98.61%.
실시예 218. N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((5-메틸-6-옥사-1,6-디하이드로피리딘)-3-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
단계 1. 5-((4-메톡시벤질)티오)-3-메틸피리딘-2(1H)-온
25 mL 마이크로파 바이알에, 5-브로모-3-메틸피리딘-2(1H)-온(500 mg, 2.66 mmol)을 1,4-디옥산(15 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, (4-메톡시페닐)메탄티올(615 mg, 3.99 mmol), Xantphos(462 mg, 0.798 mmol), DIPEA(1.390 mL, 7.98 mmol) 및 Pd2(dba)3(244 mg, 0.266 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 퍼지하였다. 반응 혼합물을 마이크로파에서 120℃에서 1시간 동안 조사하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 0.5% MeOH). 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 celite®를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 물질을 수득하였다. 조질을 용리액으로서 DCM 중 0-4% MeOH를 사용하여 200-400 메시 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래로 정제하여 5-((4-메톡시벤질)티오)-3-메틸피리딘-2(1H)-온(409 mg, 53.1% 수율)을 수득하였다. LCMS(방법 B): Rt 1.68분, m/z: 262.2 [M+H]+, 90.25%.
단계 2. 5-메틸-6-옥사-1,6-디하이드로피리딘-3-술포닐 클로라이드
100 mL 환저 플라스크에서, 5-((4-메톡시벤질)티오)-3-메틸피리딘-2(1H)-온(0.4 g, 1.531 mmol) 및 NCS(0.409 g, 3.06 mmol)를 ACN:H2O(9:1)(15 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, TFA(1.179 mL, 15.31 mmol)를 0℃에서 적가하고, 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS로 모니터링하였다. 반응물을 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질을 톨루엔으로 세척하여 5-메틸-6-옥사-1,6-디하이드로피리딘-3-술포닐 클로라이드(0.85 g, 70.3% 수율)를 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 B): Rt 1.39분, m/z: 206.2, [M-H]-, 26.23%.
단계 3. N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((5-메틸-6-옥사-1,6-디하이드로피리딘)-3-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(
실시예 218
)
25 mL 환저 플라스크에서, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드(400 mg, 0.693 mmol)를 DMF:THF(1:1)(8 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, 5-메틸-6-옥사-1,6-디하이드로피리딘-3-술포닐 클로라이드(288 mg, 1.386 mmol) 및 Et3N(0.483 mL, 3.47 mmol)을 첨가하고, 반응물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS로 모니터링하였다. 반응물을 물(30 mL)로 급랭시키고 DCM 중 5% MeOH(3 x 35 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질을 Prep-HPLC(방법 C)로 정제하고, 생성된 분획을 동결건조시켜 N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((5-메틸-6-옥사-1,6-디하이드로피리딘)-3-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(39 mg, 7.49% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.94(br s, 1H), 8.36 - 8.16(m, 1H), 7.76 - 7.64(m, 2H), 7.60(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.34 - 7.21(m, 2H), 7.10 - 6.99(m, 1H), 3.94 - 3.64(m, 7H), 3.23 - 3.09(m, 1H), 3.05 - 2.88(m, 2H), 2.32 - 2.11(m, 6H), 2.02(s, 3H), 1.73(d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.69 - 1.55(m, 5H), 1.43 - 1.27(m, 1H), 1.26 - 1.14(m, 3H), 1.13 - 1.06(m, 5H), 1.06 - 0.95(m, 3H); LCMS(방법 E): Rt 1.65분, m/z: 712.3 [M+H]+; HPLC(방법 B): Rt 4.59분, 94.80%.
실시예 219. N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(비닐술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
DCM(25 mL) 중 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(500 mg, 0.925 mmol)의 교반된 용액에 Et3N(468 mg, 4.62 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에, 2-클로로에탄-1-술포닐 클로라이드(226 mg, 1.387 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응물을 RT에서 2시간 동안 질소 분위기 하에 교반시켰다. 반응물을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질 물질을 수득하였다. 조질 물질을 prep-HPLC(방법 A)로 정제하고, 생성물 분획을 동결건조시켜 N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(비닐술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(14.07 mg, 2.296% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.30 - 8.23(m, 1H), 7.74 - 7.65(m, 1H), 7.38(br s, 1H), 7.33 - 7.22(m, 2H), 7.09 - 7.01(m, 1H), 6.76(dd, J = 9.9, 16.4 Hz, 1H), 6.04(d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.94(d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.92 - 3.69(m, 6H), 3.23 - 3.11(m, 1H), 3.06 - 2.92(m, 2H), 2.31 - 2.22(m, 4H), 2.21 - 2.15(m, 1H), 1.96 - 1.82(m, 1H), 1.74 - 1.57(m, 6H), 1.47 - 1.32(m, 1H), 1.28 - 1.14(m, 4H), 1.14 - 1.06(m, 5H), 1.05 - 0.96(m, 3H); LCMS(방법 E): Rt 1.46분, m/z: 631.4 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 4.97분, 95.180%.
실시예 220. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2-(디메틸아미노)에틸)술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
0℃에서 디메틸아민(10 mL, 20.00 mmol, THF 중 2M) 중 N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(비닐술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(520 mg, 0.824 mmol)의 교반된 용액에, Et3N(83 mg, 0.824 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질 물질을 수득하였다. 조질을 prep-HPLC(방법 C)로 정제하고 생성물 분획을 동결건조시켜 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2-(디메틸아미노)에틸)술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(48 mg, 8.50% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.30 - 8.21(m, 1H), 7.75 - 7.63(m, 1H), 7.34 - 7.21(m, 2H), 7.13(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09 - 7.00(m, 1H), 3.93 - 3.69(m, 6H), 3.19 - 3.09(m, 4H), 3.04 - 2.96(m, 1H), 2.62 - 2.55(m, 2H), 2.32 - 2.24(m, 4H), 2.21(d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.15(s, 7H), 2.00 - 1.89(m, 1H), 1.67(d, J = 4.9 Hz, 5H), 1.39 - 1.35(m, 1H), 1.32 - 1.16(m, 3H), 1.15 - 0.95(m, 9H); LCMS(방법 E): Rt 1.64분, m/z: 676.1 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 4.66분, 98.664%.
실시예 221. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드
단계 1. 6-((1H-이미다졸-1-일)술포닐)-1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄
건조된 25 mL 환저 플라스크에, 3-((1H-이미다졸-1-일)술포닐)-1-메틸-1H-이미다졸-3-이움 트리플루오로메탄술포네이트(250 mg, 0.690 mmol))를 ACN(5 mL) 중에 첨가한 다음, (1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(103 mg, 1.035 mmol)을 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 조질 물질을 Prep-HPLC로 정제하여 6-((1H-이미다졸-1-일)술포닐)-1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(80 mg, 49.8% 수율)을 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 A): Rt 1.34분, m/z: 230.0 [M+H]+, 98.52%.
단계 2. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(
실시예 221
)
질소 분위기 하에 건조된 100 mL 환저 플라스크에, 6-((1H-이미다졸-1-일)술포닐)-1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(80 mg, 0.349 mmol)을 DCM(10 mL) 중에 첨가한 다음, MeOTf(0.042 mL, 0.384 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 RT에서 30분 동안 교반한 다음, 반응물을 감압 하에 농축하여 조질 물질을 수득하였다. 조질을 ACN(20 mL)에 용해시킨 다음, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(206 mg, 0.349 mmol))를 RT에서 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 진행은 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질을 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하여 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(65.59 mg, 26.1% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.26(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.35(br s, 1H), 7.26 - 7.19(m, 2H), 7.04(dd, J = 4.2, 9.8 Hz, 1H), 4.39(t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.89(d, J = 9.8 Hz, 4H), 3.85 - 3.74(m, 6H), 3.68(td, J = 6.4, 12.9 Hz, 1H), 3.56 - 3.50(m, 1H), 3.02 - 2.94(m, 1H), 2.83(t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.31 - 2.15(m, 5H), 1.94(m, 1H), 1.66(br s, 6H), 1.44(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.40(br s, 1H), 1.34(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.15(m, 2H), 1.09(d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.99(d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS(방법 C): Rt 1.72분, m/z: 716.6 [M+H]+; HPLC(방법 B): Rt 5.30분, 99.47%.
실시예 222. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드
단계 1. 6-((1H-이미다졸-1-일)술포닐)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄
건조된 25 mL 환저 플라스크에, 3-((1H-이미다졸-1-일)술포닐)-1-메틸-1H-이미다졸-3-이움 트리플루오로메탄술포네이트(500 mg, 1.380 mmol)를 ACN(5 mL) 중에 첨가한 다음, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(137 mg, 1.380 mmol)을 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 조질을 Prep-HPLC로 정제하여 6-((1H-이미다졸-1-일)술포닐)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(200 mg, 57.4% 수율)을 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 A): Rt 1.21분, m/z: 230.1 [M+H]+, 90.78%.
단계 2. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(
실시예 222
)
질소 분위기 하에 50 mL 건조된 환저 플라스크에, 6-((1H-이미다졸-1-일)술포닐)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(100 mg, 0.436 mmol)을 DCM(5 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, MeOTf(0.053 mL, 0.480 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반한 다음 감압 하에 불활성 분위기 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 잔류물을 ACN(20 mL)에 용해시킨 다음, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(258 mg, 0.436 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 조질을 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하여 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(66.47 mg, 20.51% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.26(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.31(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.19(m, 2H), 7.07 - 7.01(m, 1H), 4.65(s, 4H), 3.97 - 3.73(m, 9H), 3.73 - 3.63(m, 1H), 3.58 - 3.46(m, 1H), 3.08 - 2.93(m, 2H), 2.32 - 2.22(m, 4H), 2.21 - 2.15(m, 1H), 1.98 - 1.87(m, 1H), 1.78 - 1.54(m, 6H), 1.44(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.39(d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.35(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.14(m, 2H), 1.09(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.99(d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS(방법 A): Rt 1.74분, m/z: 716.1 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.12분, 96.34%.
실시예 223. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드
단계 1. 2-((1H-이미다졸-1-일)술포닐)-6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
질소 분위기 하에 25 mL 환저 플라스크에, 3-((1H-이미다졸-1-일)술포닐)-1-메틸-1H-이미다졸-3-이움 트리플루오로메탄술포네이트(500 mg, 1.38 mmol)를 ACN(5 mL) 중에 첨가한 다음, 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(156 mg, 1.38 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 조질을 Prep-HPLC로 정제하여 2-((1H-이미다졸-1-일)술포닐)-6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(88 mg, 0.362 mmol, 26.2% 수율)을 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 D): Rt 1.34분, m/z: 244.1 [M+H]+, 21.25%.
단계 2. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(
실시예 223
)
질소 분위기 하에 건조된 50 mL 환저 플라스크에, 2-((1H-이미다졸-1-일)술포닐)-6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(100 mg, 0.411 mmol)을 DCM(10 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, MeOTf(74.2 mg, 0.452 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 조질을 ACN(20 mL)에 질소 분위기 하에 용해시켰다. 이 용액에, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(243 mg, 0.411 mmol)를 RT에서 첨가하고, 반응물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하여 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(130.32 mg, 43.3% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.26(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.30(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.19(m, 2H), 7.04(dd, J = 4.3, 10.1 Hz, 1H), 3.94 - 3.83(m, 3H), 3.82 - 3.77(m, 2H), 3.73(s, 2H), 3.71 - 3.62(m, 8H), 3.53(td, J = 6.6, 13.5 Hz, 1H), 3.13 - 3.03(m, 1H), 3.03 - 2.95(m, 1H), 2.28(dd, J = 6.3, 12.9 Hz, 4H), 2.22 - 2.16(m, 1H), 2.07(t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.96(d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.74 - 1.59(m, 6H), 1.44(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.39(m, 1H), 1.35(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.18(m, 1H), 1.09(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00(d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS(방법 A): Rt 1.78분, m/z: 730.2 [M+H]+; HPLC(방법 B): Rt 5.30분, 99.79%.
실시예 224. 5-플루오로-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤)-5-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N,N-디이소프로필벤즈아미드
단계 1. 5-((1H-이미다졸-1-일)술포닐)헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤
질소 분위기 하에 25 mL 환저 플라스크에, 3-((1H-이미다졸-1-일)술포닐)-1-메틸-1H-이미다졸-3-이움 트리플루오로메탄술포네이트(1.3 g, 3.59 mmol)를 ACN(15 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, 헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤(0.406 g, 3.59 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 조질을 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하여 5-((1H-이미다졸-1-일)술포닐)헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤(300 mg, 34.4% 수율)을 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 B): Rt 1.35분, m/z: 244.1 [M+H]+, 31.3%.
단계 2. 5-플루오로-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤)-5-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N,N-디이소프로필벤즈아미드(실시예 224)
질소 분위기 하에 건조된 50 mL 환저 플라스크에, 5-((1H-이미다졸-1-일)술포닐)헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤(160 mg, 0.658 mmol)을 DCM(5 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, MeOTf(108 mg, 0.658 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 RT에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 ACN(15 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(389 mg, 0.658 mmol)를 RT에서 첨가하고, 반응물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 조질을 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하여 5-플루오로-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤)-5-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N,N-디이소프로필벤즈아미드(72.37 mg, 15.05% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.26(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.28(br s, 1H), 7.26 - 7.19(m, 2H), 7.04(dd, J = 4.3, 10.1 Hz, 1H), 3.96 - 3.83(m, 3H), 3.82 - 3.77(m, 2H), 3.76 - 3.64(m, 4H), 3.60 - 3.43(m, 4H), 3.25 - 3.16(m, 2H), 3.12 - 2.96(m, 2H), 2.94 - 2.83(m, 4H), 2.32 - 2.14(m, 5H), 2.02 - 1.91(m, 1H), 1.77 - 1.59(m, 5H), 1.44(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.42 - 1.37(m, 1H), 1.35(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.28 - 1.16(m, 1H), 1.09(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00(d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS(방법 F): Rt 1.83분, m/z: 730.9 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.29분, 99.86%.
실시예 225. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드
단계 1. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(N'-(tert-부틸디메틸실릴)에틸술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드
질소 분위기 하에 25 mL 건조된 환저 플라스크에, 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드(253 mg, 0.530 mmol)를 ACN(5 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, K2CO3(242 mg, 1.752 mmol), KI(67.7 mg, 0.408 mmol), 및 ((2S,5R)-5-(N'-(tert-부틸디메틸실릴)에틸술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸 벤젠술포네이트(200 mg, 0.408 mmol)를 RT에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 반응물을 80℃에서 2일 동안 가열하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 완료 후, 반응 혼합물을 물(15 mL)로 급랭시키고 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 화합물을 DCM 중 0-10% MeOH를 사용하여 Biotage-isolera one 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 DCM 중 6-8% MeOH로 용리하여) 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(N'-(tert-부틸디메틸실릴)에틸술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필 벤즈아미드(180 mg, 37.2% 수율)를 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 A): Rt 2.44분, m/z: (761.2) [M+H]+, 64.05%.
단계 2. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(
실시예 225
)
아르곤 분위기 하에 50 mL 플라스틱 바이알에, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(N'-(tert-부틸디메틸실릴)에틸술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(170 mg, 0.224 mmol)를 ACN(1 mL) 및 물(1 mL) 중에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 HF(1 mL, 0.224 mmol, 물 중 48%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 완료 후, 반응 혼합물을 농축하고, NaHCO3 용액을 사용하여 pH를 9로 조정하였다. 혼합물을 DCM 중 10% MeOH(2 x 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하고, 순수한 분획을 동결건조시켜 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(62 mg, 42.8% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.26(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.27 - 7.18(m, 2H), 7.09 - 7.00(m, 1H), 6.44 - 6.33(m, 1H), 4.02 - 3.74(m, 5H), 3.73 - 3.62(m, 1H), 3.53 - 3.51(m, 1H), 3.29(dd, J = 4.6, 5.8 Hz, 2H), 3.20 - 3.02(m, 1H), 3.01 - 2.84(m, 3H), 2.32 - 2.13(m, 5H), 1.99 - 1.84(m, 1H), 1.75 - 1.56(m, 5H), 1.44(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.41 - 1.30(m, 4H), 1.28 - 1.14(m, 5H), 1.09(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00(d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS(방법 A): Rt 1.65분, m/z: (646.8) [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 4.65분, 99.64; SFC(방법 A): 피크 1: Rt 2.27분, 55.73% 및 피크 2: Rt 3.62 min 44.27%.
실시예 226. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((S)-에틸술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드 및
실시예 227. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((R)-에틸술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드
단계 1. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드
아르곤 분위기 하에 50 mL 플라스틱 바이알에, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(N'-(tert-부틸디메틸실릴)에틸술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(970 mg, 1.276 mmol)를 ACN(4 mL) 및 물(4 mL) 중에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고. HF(4 mL, 1.276 mmol, 물 중 48%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 다음, NaHCO3을 사용하여 pH를 9로 조정하였다. 혼합물을 DCM 중 10% MeOH(150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 화합물을 DCM 중 0-15% 메탄올로 용리하는 중성 알루미나로 정제하여(원하는 생성물은 DCM 중 5% 메탄올로 용리됨) 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(550 mg)를 고체로서 수득하였다.
단계 2. 상기 라세미 화합물을 키랄 SFC(방법 A)로 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축하고 동결건조시켜 분리된 거울상이성질체를 수득하였다.
실시예 226(이성질체 1): 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((E1)-에틸술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드
수율: 28.3%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.26(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.27 - 7.19(m, 2H), 7.08 - 7.01(m, 1H), 6.51 - 6.27(m, 1H), 3.95 - 3.73(m, 5H), 3.73 - 3.62(m, 1H), 3.58 - 3.46(m, 1H), 3.23(s, 2H), 3.18 - 3.05(m, 1H), 2.99 - 2.86(m, 3H), 2.32 - 2.22(m, 4H), 2.21 - 2.16(m, 1H), 1.99 - 1.84(m, 1H), 1.73 - 1.59(m, 5H), 1.44(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.35(d, J = 6.6 Hz, 4H), 1.29 - 1.14(m, 5H), 1.09(d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00(d, J = 6.6 Hz, 3H);
LCMS(방법 B): Rt 1.16분, m/z: (646.4) [M+H]+;
HPLC(방법 A): Rt 4.63분, 99.20%;
SFC(방법 K): Rt 9.58분, 100%.
실시예 227(이성질체 2): 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((E2)-에틸술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드
수율: 23.44%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26(s, 1H), 7.71(d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.18(m, 2H), 7.09 - 7.00(m, 1H), 6.57 - 6.31(m, 1H), 3.96 - 3.75(m, 5H), 3.73 - 3.64(m, 1H), 3.59 - 3.47(m, 1H), 3.29 - 3.25(m, 1H), 3.23 - 3.00(m, 2H), 2.99 - 2.87(m, 3H), 2.33 - 2.16(m, 5H), 1.97 - 1.85(m, 1H), 1.74 - 1.59(m, 5H), 1.44(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.35(d, J = 6.8 Hz, 4H), 1.28 - 1.14(m, 5H), 1.09(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00(d, J = 6.6 Hz, 3H);
LCMS(방법 B): Rt 1.16분, m/z: (646.6) [M+H]+;
HPLC(방법 F): Rt 4.62분, 96.12%;
SFC(방법 K): Rt 12.16분, 100%.
참고: 이성질체의 절대 입체화학은 임의로 지정되었다.
실시예 228. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(페닐술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
단계 1. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(N'-(tert-부틸디메틸실릴)페닐술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드
질소 분위기 하에 50 mL 환저 플라스크에, 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드(300 mg, 0.628 mmol)를 ACN(10 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, K2CO3(434 mg, 3.14 mmol), KI(125 mg, 0.753 mmol), 및 ((2S,5R)-5-(N'-(tert-부틸디메틸실릴)페닐술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(406 mg, 0.753 mmol)를 RT에서 첨가하고, 반응물을 85℃로 가열하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% 메탄올). 48시간 후, 반응 혼합물을 H2O(20 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O(2 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 화합물(0.4 g)을 수득하였다. 조질 화합물을 DCM 중 0-7% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 농축하여 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(N'-(tert-부틸 디메틸실릴)페닐술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로 [3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(250 mg, 49.3% 수율)를 반고체로서 수득하였다. LCMS(방법 E): Rt 2.67분, m/z: 809.4 [M+H]+, 90.48%.
단계 2. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(페닐술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(
실시예 228
)
질소 분위기 하에 50 mL 플라스틱 용기에, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(N'-(tert-부틸디메틸실릴)페닐술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(250 mg, 0.309 mmol)를 ACN(5 mL) 및 물(5 mL) 중에 0℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, HF(0.080 mL, 4.64 mmol, 물 중 48%)를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 반응 혼합물을 빙냉수(10 mL)에 부은 다음, 고체 NaHCO3을 사용하여 pH를 7로 조정하였다. 혼합물을 DCM 중 10% MeOH(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질을 Prep-HPLC(방법 E)로 정제하고 순수한 분획을 동결건조시켜 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(페닐술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(97 mg, 44.9% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.25(s, 1H), 7.92 - 7.83(m, 2H), 7.71(s, 1H), 7.59 - 7.48(m, 3H), 7.29 - 7.17(m, 2H), 7.03(dd, J = 4.3, 10.1 Hz, 1H), 6.97(br s, 1H), 4.27 - 4.15(m, 1H), 3.94 - 3.73(m, 4H), 3.73 - 3.64(m, 1H), 3.62 - 3.46(m, 2H), 3.27 - 3.15(m, 1H), 3.31 - 3.14(m, 1H), 3.04 - 2.81(m, 2H), 2.32 - 2.08(m, 5H), 1.73 - 1.48(m, 6H), 1.43(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.38 - 1.21(m, 4H), 1.09(d, J = 6.6 Hz, 4H), 0.99(d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS(방법 E): Rt 1.71분, m/z: 694.5 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.25분, 99.48%.
실시예 229(이성질체 1). 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((R)-페닐술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 및
실시예 230(이성질체 2). 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((S)-페닐술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
단계 1. 상기 라세미 화합물(90 mg)(실시예 228)을 키랄 SFC(방법 B)로 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축하고 동결건조시켜 분리된 거울상이성질체를 수득하였다.
실시예 229(이성질체 1). 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((E1)-페닐술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
수율: 23.72%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26(s, 1H), 7.88(dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 2H), 7.71(s, 1H), 7.60 - 7.49(m, 3H), 7.26 - 7.18(m, 2H), 7.08 - 6.91(m, 2H), 4.31 - 4.09(m, 1H), 3.96 - 3.73(m, 4H), 3.73 - 3.63(m, 1H), 3.60 - 3.46(m, 2H), 3.28 - 3.14(m, 2H), 3.03 - 2.85(m, 2H), 2.31 - 2.07(m, 6H), 1.72 - 1.51(m, 5H), 1.43(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.34(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.30 - 1.23(m, 1H), 1.09(d, J = 6.6 Hz, 4H), 0.99(d, J = 6.5 Hz, 3H);
LCMS(방법 C): Rt 1.33분, m/z: (694.3) [M+H]+;
HPLC(방법 B): Rt 2.67분, 99.58%;
SFC(방법 L): Rt 1.92분, 100%.
실시예 230(이성질체 2). 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((E2)-페닐술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
수율: 15.58%;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25(s, 1H), 7.89(dd, J = 1.4, 7.8 Hz, 2H), 7.71(d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.48(m, 3H), 7.27 - 7.16(m, 2H), 7.09(s, 2H), 4.31 - 4.05(m, 1H), 3.99 - 3.73(m, 4H), 3.73 - 3.62(m, 1H), 3.62 - 3.47(m, 2H), 3.27 - 3.12(m, 2H), 3.05 - 2.81(m, 2H), 2.32 - 2.03(m, 5H), 1.76 - 1.48(m, 6H), 1.43(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.37 - 1.24(m, 4H), 1.16 - 1.03(m, 4H), 0.99(d, J = 6.6 Hz, 3H);
LCMS(방법 A): Rt 1.33분, m/z: (694.4) [M+H]+;
HPLC(방법 F): Rt 2.59분, 98.26%;
SFC(방법 L): Rt 2.46분, 99.11%.
참고: 이성질체의 절대 입체화학은 임의로 지정되었다.
실시예 231. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(N'-메틸에틸술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
단계 1. ((2S,5R)-5-(N-벤질-N'-(tert-부틸디메틸실릴)에틸술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
질소 분위기 하에 건조된 100 mL 환저 플라스크에서, ((2S,5R)-5-(N'-(tert-부틸디메틸실릴)에틸술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(1 g, 2.038 mmol)를 DMF(20 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, NaH(0.122 g, 3.06 mmol)를 -10℃에서 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에, 벤질 브로마이드(0.363 mL, 3.06 mmol)를 RT에서 적가하였다. 반응물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(헥산 중 30% EtOAc). 반응 혼합물을 물(200 mL)로 급랭시키고 EtOAc(150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 화합물을 용리액으로서 헥산 중 30% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 ((2S,5R)-5-(N-벤질-N'-(tert-부틸디메틸실릴)에틸술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(700 mg, 59.0% 수율)를 액체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.77 - 7.70(m, 2H), 7.51 - 7.42(m, 2H), 7.39 - 7.29(m, 4H), 7.28 - 7.22(m, 1H), 4.57 - 4.42(m, 1H), 4.39 - 4.14(m, 1H), 3.97 - 3.90(m, 1H), 3.90 - 3.81(m, 1H), 3.81 - 3.68(m, 1H), 3.66 - 3.44(m, 1H), 3.31 - 3.22(m, 1H), 3.10 - 2.83(m, 3H), 2.42(s, 3H), 1.90 - 1.51(m, 3H), 1.36 - 1.22(m, 1H), 1.20 - 1.15(m, 3H), 0.86(d, J = 8.50 Hz, 9H), 0.07(d, J = 5.50 Hz, 3H), 0.02(d, J = 6.88 Hz, 3H); LCMS(방법 E): Rt 2.80분, m/z: 581.8 [M+H]+; 98.52%.
단계 2. ((2S,5R)-5-(N-벤질에틸술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
아르곤 분위기 하에 건조된 50 mL 환저 플라스크에, ((2S,5R)-5-(N-벤질-N'-(tert-부틸디메틸실릴)에틸술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(700 mg, 1.20 mmol)를 ACN(4 mL) 및 물(4 mL) 중에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, HF(249 mg, 1.205 mmol, 물 중 48%)를 첨가하였다. 반응물을 RT로 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(헥산 중 30% EtOAc). 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, aq. NaHCO3을 사용하여 pH를 9로 조정하였다. 수성 층을 DCM 중 10% MeOH(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 ((2S,5R)-5-(N-벤질에틸술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(500 mg, 85% 수율)를 액체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.77 - 7.71(m, 2H), 7.50 - 7.43(m, 2H), 7.41 - 7.36(m, 2H), 7.35 - 7.21(m, 3H), 4.53 - 4.47(m, 1H), 4.32 - 4.19(m, 1H), 3.96 - 3.90(m, 1H), 3.87 - 3.81(m, 2H), 3.79 - 3.66(m, 1H), 3.65 - 3.54(m, 1H), 3.29 - 3.23(m, 1H), 3.02 - 2.88(m, 3H), 2.42(s, 3H), 1.89 - 1.79(m, 1H), 1.68 - 1.51(m, 2H), 1.40 - 1.23(m, 1H), 1.19(t, J = 7.32 Hz, 3H); LCMS(방법 B): Rt 2.09분, m/z: 467.2 [M+H]+, 95.13%.
단계 3. ((2S,5R)-5-(N-벤질-N'-메틸에틸술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
질소 분위기 하에 건조된 50 mL 환저 플라스크에, ((2S,5R)-5-(N-벤질에틸술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(500 mg, 1.072 mmol)를 DMF(10 mL) 중에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaH(64.3 mg, 1.607 mmol)를 첨가한 다음, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에, MeI(0.134 mL, 2.143 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT로 가온시키고 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(헥산 중 60% EtOAc). 완료 후, 반응물을 aq. NH4Cl로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 ((2S,5R)-5-(N-벤질-N'-메틸에틸술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(500 mg, 91% 수율)를 액체로서 수득하였다. LCMS(방법 B): Rt 2.14분, m/z: 481.2 [M+H]+; 93.59%.
단계 4. ((2S,5R)-5-(N'-메틸에틸술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
질소 분위기 하에 건조된 100 mL 환저 플라스크에, ((2S,5R)-5-(N-벤질-N'-메틸에틸술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(470 mg, 0.978 mmol)를 메탄올(10 mL) 중에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 퍼지한 다음, Pd-C(520 mg, 0.489 mmol)를 RT에서 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 수소 분위기(풍선 압력) 하에 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(헥산 중 60% EtOAc). 출발 물질은 소모되지 않았으므로, Pd-C(520 mg, 0.489 mmol)의 추가 부분을 첨가하고 반응물을 RT에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 celite®를 통해 여과하고, 필터 패드를 메탄올(50 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 조질((2S,5R)-5-(N'-메틸에틸술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(255 mg, 65.2% 수율)를 수득하였다. LCMS(방법 B): Rt 1.51분, m/z: 391.4 [M+H]+; 97.64%.
단계 5. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(N'-메틸에틸술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(
실시예 231
)
질소 분위기 하에 건조된 50 mL 환저 플라스크에, 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드(300 mg, 0.628 mmol)를 ACN(10 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, K2CO3(373 mg, 2.70 mmol), KI(115 mg, 0.690 mmol), 및 ((2S,5R)-5-(N'-메틸에틸술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(245 mg, 0.628 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 완료 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 급랭시키고, 수성 층을 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기에서 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 화합물을 Prep-HPLC(방법 C)로 정제하고 순수한 분획을 동결건조시켜 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(N'-메틸에틸술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(100 mg, 24.06% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.26(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.29 - 7.17(m, 2H), 7.13 - 7.00(m, 1H), 6.10(br s, 1H), 3.97 - 3.75(m, 4H), 3.75 - 3.60(m, 2H), 3.59 - 3.47(m, 1H), 3.19 - 3.05(m, 1H), 3.02 - 2.83(m, 4H), 2.32 - 2.14(m, 5H), 1.93 - 1.78(m, 1H), 1.76 - 1.55(m, 6H), 1.44(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.35(d, J = 6.6 Hz, 4H), 1.25 - 1.06(m, 7H), 1.00(d, J = 6.5 Hz, 3H)(3개의 양성자가 용매 피크와 병합됨); LCMS(방법 E): Rt 1.58분, m/z: 660.9 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 4.81분, 99.62%.
실시예 232. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(N'-메틸페닐술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
단계 1. ((2S,5R)-5-(N-벤질-N'-(tert-부틸디메틸실릴)페닐술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
질소 분위기 하에 50 mL 환저 플라스크에, NaH(0.167 g, 4.18 mmol)를 DMF(15 mL) 중에 0℃에서 첨가하였다. 이 용액에, DMF(7 mL) 중 ((2S,5R)-5-(N'-(tert-부틸디메틸실릴)페닐술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸 벤젠술포네이트(1.5 g, 2.78 mmol)를 첨가하고 반응물을 10분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에, 벤질 브로마이드(0.661 mL, 5.57 mmol)를 첨가하고, 반응물을 RT에서 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(헥산 중 30% EtOAc). 2시간 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 용액(20 mL)으로 급랭시키고, EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 빙냉수(2 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 생성물(2.1 g)을 수득하였다. 조질 생성물을 용리액으로서 헥산 중 17% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 농축하여 ((2S,5R)-5-(N-벤질-N'-(tert-부틸디메틸실릴)페닐술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(1.4 g, 78% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.86 - 7.77(m, 2H), 7.74 - 7.69(m, 2H), 7.63 - 7.54(m, 3H), 7.47 - 7.40(m, 2H), 7.39 - 7.29(m, 4H), 7.27 - 7.20(m, 1H), 4.71- 4. 44(m, 1H), 4.36 - 4.25(m, 1H), 3.90 - 3.84(m, 1H), 3.83 - 3.75(m, 1H), 3.70 - 3.60(m, 1H), 3.32 - 3.24(m, 1H), 3.15 - 3.18(m, 1H), 2.92 - 2.76(m, 1H), 2.41(s, 3H), 1.54 - 1.32(m, 2H), 1.54 - 1.26(m, 1H), 1.14 - 1.01(m, 1H), 0.82(d, J = 5.13 Hz, 9H), -0.02(d, J = 6.00 Hz, 3H), -0.04(d, J = 1.88 Hz, 3H); LCMS(방법 E): Rt 2.84분, m/z: 629.3 [M+H]+, 97.87%.
단계 2. ((2S,5R)-5-(N-벤질페닐술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
50 mL 환저 플라스크에, ((2S,5R)-5-(N-벤질-N'-(tert-부틸디메틸실릴)페닐술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸 벤젠술포네이트(1.3 g, 2.067 mmol)를 DCM(20 mL) 중에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 DCM(2.00 mL) 중 트리플루오로아세트산(0.239 mL, 3.10 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(헥산 중 30% EtOAc). 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(10 mL)으로 급랭시키고 DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 ((2S,5R)-5-(N-벤질페닐술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(1 g, 87% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.93 - 7.87(m, 2H), 7.72(d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.66 - 7.53(m, 3H), 7.45(d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.42 - 7.22(m, 5H), 4.61 - 4.49(m, 1H), 4.28 - 4.09(m, 1H), 3.94 - 3.76(m, 3H), 3.22 - 3.13(m, 2H), 2.88 - 2.70(m, 1H), 2.41(s, 3H), 1.52 - 1.37(m, 3H), 1.24 - 1.08(m, 2H); LCMS(방법 E): Rt 2.14분, m/z: 515.2 [M+H]+, 93.02%.
단계 3. ((2S,5R)-5-(N-벤질-N'-메틸페닐술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
질소 분위기 하에 50 mL 환저 플라스크에, NaH(0.117 g, 2.91 mmol)를 DMF(15 mL) 중에 0℃에서 첨가하였다. 이 용액에, ((2S,5R)-5-(N-벤질페닐술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(1 g, 1.943 mmol)를 DMF(5 mL) 중에 0℃에서 첨가하고, 반응물을 15분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에, MeI(0.242 mL, 3.89 mmol)를 0℃에서 첨가하고 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(헥산 중 30% EtOAc). 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(25 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O(2 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 생성물(1.1g)을 수득하였다. 조질 생성물을 용리액으로서 헥산 중 10% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 농축하여 ((2S,5R)-5-(N-벤질-N'-메틸페닐술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(0.7 g, 66.4% 수율)를 반고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.95 - 7.90(m, 2H), 7.73(d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.68 - 7.55(m, 3H), 7.45(d, J = 8.38 Hz, 2H), 7.39 - 7.21(m, 5H), 4.66 - 4.03(m, 2H), 3.97 - 3.76(m, 2H), 3.69 - 3.56(m, 1H), 3.27 - 3.20(m, 1H), 3.14 - 2.79(m, 2H), 2.74(d, J = 6.13 Hz, 3H), 2.42(s, 3H), 1.64 - 1.36(m, 3H), 1.28 - 1.07(m, 1H); LCMS(방법 E): Rt 2.28분, m/z: 529.4 [M+H]+, 97.38%.
단계 4. ((2S,5R)-5-(N'-메틸페닐술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
질소 분위기 하에 50 mL 환저 플라스크에, ((2S,5R)-5-(N-벤질-N'-메틸페닐술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸 벤젠술포네이트(700 mg, 1.324 mmol)를 MeOH(30 mL) 중에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 퍼지한 다음 Pd/C(1409 mg, 1.324 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 수소 방광 압력 하에 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 18% 생성물 형성 및 80% 출발 물질을 나타내었다. 반응 혼합물을 celite®를 통해 여과하고, 필터 패드를 메탄올(50 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 물질(650 mg)을 수득하였다. 조질을 메탄올(30 mL)에 용해시키고 신선한 Pd/C(1409 mg, 1.324 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 수소 방광 압력 하에 추가 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 38% 생성물 형성 및 50% 출발 물질을 나타내었다. 반응 혼합물을 celite®를 통해 여과하고, 필터 패드를 메탄올(50 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 화합물(550 mg)을 수득하였다. 조질 화합물을 용리액으로서 헥산 중 50% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 농축하여 ((2S,5R)-5-(N'-메틸페닐술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(180 mg, 30.4% 수율)를 반고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76 - 7.83(m, 4H), 7.52 - 7.62(m, 3H), 7.49(d, J = 8.50 Hz, 2H), 6.72(br s, 1H), 3.96 - 4.01(m, 1H), 3.84 - 3.92(m, 1H), 3.63 - 3.82(m, 1H), 3.38 - 3.47(m, 1H), 3.27 - 3.10(m, 1H), 2.97 - 3.10(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.35(br s, 3H), 1.34 - 1.57(m, 3H), 1.20 - 1.28(m, 1H); LCMS(방법 A): Rt 1.96분, m/z: (439.4) [M+H]+, 98.16%.
단계 5. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(N'-메틸페닐술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(
실시예 232
)
질소 분위기 하에 50 mL 환저 플라스크에, 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드(200 mg, 0.418 mmol)를 ACN(10 mL) 중에 RT에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, K2CO3(289 mg, 2.092 mmol), KI(83 mg, 0.502 mmol) 및 ((2S,5R)-5-(N'-메틸페닐술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(180 mg, 0.410 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 38시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 반응 혼합물을 물(20 mL)로 급랭시키고 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 화합물을 Prep-HPLC(방법 C)로 정제하고 순수한 분획을 동결건조시켜 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(N'-메틸페닐술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(70 mg, 22.91% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.26(s, 1H), 7.82(br d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.71(s, 1H), 7.62 - 7.52(m, 3H), 7.28 - 7.19(m, 2H), 7.08 - 7.01(m, 1H), 6.70(br s, 1H), 3.95 - 3.76(m, 4H), 3.75 - 3.61(m, 2H), 3.59 - 3.47(m, 1H), 3.24 - 2.97(m, 3H), 2.38 - 2.14(m, 10H), 2.02 - 1.85(m, 1H), 1.81 - 1.57(m, 5H), 1.44(d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.35(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.27 - 1.16(m, 1H), 1.09(d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00(d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS(방법 A): Rt 2.75분, m/z: 708.4 [M+H]+; HPLC(방법 G): Rt 3.207분, 96.96%.
실시예 233. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(사이클로프로판술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드
단계 1: 사이클로프로판술폰아미드
질소 분위기 하에 건조된 500 mL 환저 플라스크에, 디옥산 중 암모니아(71.1 mL, 71.1 mmol, 1.0 M)를 첨가한 후, 디옥산(100 mL) 중 사이클로프로판 술포닐 클로라이드(10 g, 71.1 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, RT로 가온시키고 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(헥산 중 30% EtOAc). 반응을 완료한 후, 반응물을 물(200 mL)로 급랭시키고 EtOAc(2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 사이클로프로판술폰아미드(7.5 g, 85% 수율)를 고체로서 수득하였다. 이 조질 생성물을 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS ELSD(방법 E): Rt 0.386분, m/z: 120.1(M-H)-, 97.53%.
단계 2. N-(tert-부틸디메틸실릴)사이클로프로판술폰아미드
DCM(200 mL) 중사이클로프로판술폰아미드(7.5 g, 61.9 mmol)의 교반된 용액에 Et3N(43.1 mL, 310 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, DCM(200 mL) 중 TBDMS-Cl(21.45 mL, 124 mmol)을 0℃에서 적가하고, 반응물을 RT로 가온시키고 20시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(헥산 중 30% EtOAc). 반응을 완료한 후, 반응물을 물(100 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 용리액으로서 헥산 중 EtOAc를 사용하여 Biotage-isolera one 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물은 헥산 중 21% EtOAc로 용리하였다. 생성물 분획을 감압 하에 농축하여 N-(tert-부틸디메틸실릴)사이클로프로판술폰아미드(5.2 g, 22.38% 수율)를 고체로서 수득하였다. LCMS ELSD(방법 E): Rt 1.96분, m/z: (236.1) [M+H]+; 62.72%.
단계 3 및 4. ((2S,5R)-5-(N'-(tert-부틸디메틸실릴)사이클로프로판술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
아르곤 분위기 하에 건조된 250 mL 환저 플라스크에, 트리페닐포스핀(1.226 g, 4.67 mmol) 및 헥사클로로에탄(1.106 g, 4.67 mmol)을 클로로포름(25 mL) 중에 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 5시간 동안 가열하였다. 백색 현탁액의 형성이 관찰되었다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시킨 다음, Et3N(2.96 mL, 21.24 mmol)을 첨가하고 반응물을 10분 동안 교반하였다. 황색 현탁액의 형성이 관찰되었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 클로로포름(10 mL) 중 N-(tert-부틸디메틸실릴)사이클로프로판술폰아미드(1.0 g, 4.25 mmol)를 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에, THF(10 mL) 중 ((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 하이드로클로라이드(1.367 g, 4.25 mmol) 및 Et3N(2.96 mL, 21.24 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응물을 추가 30분 동안 교반한 다음, RT로 가온시키고 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(헥산 중 40% EtOAc). 반응을 완료한 후, 반응물을 물(100 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 회전 증발기에서 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 헥산 중 EtOAc로 용리하여 Biotage-isolera one 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물은 헥산 중 32% EtOAc로 용리하였다. 생성물 분획을 감압 하에 농축하여 ((2S,5R)-5-(N'-(tert-부틸디메틸실릴)사이클로프로판술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(650 mg, 9.41% 수율))를 고무성 고체로서 수득하였다. LCMS ELSD(방법 E): Rt 2.53분, m/z: (503.3) [M+H]+; 30.93%.
단계 5. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(N'-(tert-부틸디메틸실릴)사이클로프로판술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드
질소 분위기 하에 100 mL 환저 플라스크에서, 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드(600 mg, 1.255 mmol)를 ACN(25 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, K2CO3(867 mg, 6.28 mmol), KI(250 mg, 1.506 mmol), 및 ((2S,5R)-5-(N'-(tert-부틸디메틸실릴)사이클로프로판술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠 술포네이트(631 mg, 1.255 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% 메탄올). 출발 물질은 완전히 소모되지 않았다. 반응물을 80℃로 추가 40시간 동안 가열하였다. 반응을 완료한 후, 반응물을 물(100 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 용리액으로서 DCM 중 6% MeOH를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(N'-(tert-부틸디메틸실릴)사이클로프로판 술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘 -5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(320 mg, 27.4% 수율)를 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 E): Rt 2.51분, m/z: 773.0 [M+H]+; 82.88%.
단계 6. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(사이클로프로판술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(
실시예 233
)
질소 분위기 하에 건조된 50 mL 환저 플라스크에, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(N'-(tert-부틸디메틸실릴)사이클로프로판술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(200 mg, 0.259 mmol)를 DCM(10 mL) 중에 0℃에서 첨가하였다. 이 용액에, DCM(5.00 mL) 중 TFA(0.040 mL, 0.518 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 RT로 가온시키고 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(헥산 중 50% EtOAc). 반응을 완료한 후, 반응물을 물로 급랭시키고 DCM 중 10% MeOH(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 회전 증발기에서 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질을 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하고 순수한 분획을 동결건조시켜 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(사이클로프로판술포노아미드이미드아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(95 mg, 53.7% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.26(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.28 - 7.18(m, 2H), 7.09 - 6.98(m, 1H), 6.40(br s, 1H), 4.02 - 3.76(m, 5H), 3.74 - 3.63(m, 1H), 3.59 - 3.38(m, 2H), 3.31 - 3.04(m, 3H), 3.04 - 2.91(m, 1H), 2.48 - 2.41(m, 1H), 2.33 - 2.15(m, 5H), 2.05 - 1.88(m, 1H), 1.67 - 1.65(m, 5H), 1.44(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.35(d, J = 6.6 Hz, 4H), 1.28 - 1.16(m, 1H), 1.09(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95 - 0.78(m, 4H); LCMS(방법 B): Rt 1.13분, m/z: 658.6 [M+H]+; HPLC(방법 K): Rt 3.09분, 95.45%.
실시예 234. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2-메틸-1H-이미다졸)-5-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
단계 1. 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-2-메틸-1H-이미다졸
DMF(10 mL) 중 5-브로모-2-메틸-1H-이미다졸(0.7 g, 4.35 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(1.803 g, 13.04 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응물을 5분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에, 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(0.749 g, 4.78 mmol)을 0℃에서 첨가한 다음, 반응물을 16시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(헥산 중 50% EtOAc). 반응을 완료한 후, 반응물을 물(100 mL)로 희석하고 DCM(2 x 80 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 조질(2 g)을 수득하였다. 조질 화합물을 용리액으로서 헥산 중 22% EtOAc를 사용하여 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-2-메틸-1H-이미다졸(1 g, 77% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.06(d, J = 8.76 Hz, 2H), 6.90(d, J = 8.63 Hz, 2H), 6.77(s, 1H), 4.95(s, 2H), 3.83(s, 3H), 2.36(s, 3H); LCMS(방법 B): Rt 1.38분, 282.2 [M+H]+.
단계 2. 1-(4-메톡시벤질)-5-((4-메톡시벤질)티오)-2-메틸-1H-이미다졸
마이크로파 바이알에, 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-2-메틸-1H-이미다졸(0.547 g, 1.945 mmol)을 1,4-디옥산(10 mL) 중에 첨가하고, 용액을 질소 가스로 15분 동안 퍼지하였다. 이 용액에, (4-메톡시페닐)메탄티올(0.3 g, 1.945 mmol), DIPEA(1.048 mL, 5.84 mmol), Xantphos(0.225 g, 0.389 mmol), 및 Pd2(dba)3(0.178 g, 0.195 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 가스로 5분 동안 퍼지하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 마이크로파에서 가열하였다. 반응은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 1시간 후, 반응물을 RT로 냉각시키고, celite®를 통해 여과하였다. 필터 베드를 EtOAc(25 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 화합물은 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하여 1-(4-메톡시벤질)-5-((4-메톡시벤질)티오)-2-메틸-1H-이미다졸(0.24 g, 29.6% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.07(m, 2H), 6.98 - 6.72(m, 6H), 6.68 - 6.51(m, 1H), 4.93 - 4.83(m, 2H), 3.96 - 4.07(m, 2H), 3.88 - 3.71(m, 6H), 2.43 - 2.33(m, 3H); LCMS(방법 A): Rt 1.96분, m/z: 355.4 [M+H]+.
단계 3.
1-(4-메톡시벤질)-2-메틸-1H-이미다졸-5-술포닐 클로라이드
ACN(30 mL):물(6.67 mL) 중 1-(4-메톡시벤질)-5-((4-메톡시벤질)티오)-2-메틸-1H-이미다졸(1.5 g, 4.23 mmol)의 교반된 용액에 TFA(9.71 mL, 127 mmol) 및 N-클로로숙신이미드(1.413 g, 10.58 mmol)를 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 RT에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물(50 mL)로 급랭시키고 EtOAc(2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 용리액으로서 40-50% EtOAc 및 헥산을 사용하여 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-메톡시벤질)-2-메틸-1H-이미다졸-5-술포닐 클로라이드(0.74 g, 51.2% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.53 - 7.50(m, 1H), 7.15 - 7.11(m, 2H), 6.98 - 6.94(m, 2H), 5.06 - 5.01(m, 2H), 3.87 - 3.84(m, 3H), 2.54 - 2.46(m, 3H); LCMS(방법 B): Rt 1.76분, m/z: 301.1 [M+H]+.
단계 4. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-(4-메톡시벤질)-2-메틸-1H-이미다졸)-5-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
건조 THF:DMF(1:1)(15 mL) 중 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드(1 g, 1.692 mmol)의 교반된 용액에 Et3N(1.179 mL, 8.46 mmol)을 RT에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 RT에서 5분 동안 교반하였다. 이 혼합물에, 1-(4-메톡시벤질)-2-메틸-1H-이미다졸-5-술포닐 클로라이드(0.458 g, 1.522 mmol)를 적가하고 반응물을 RT에서 교반하였다. 반응 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 16시간 후, 반응물을 포화 염화나트륨(50 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 NH4Cl(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 화합물을 용리액으로서 DCM 중 5% MeOH를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-(4-메톡시벤질)-2-메틸-1H-이미다졸)-5-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(0.85 g, 47.9% 수율)를 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 B): Rt 1.95분, m/z: 817.2 [M-H]-.
단계 5. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2-메틸-1H-이미다졸)-5-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(
실시예 234
)
100 mL 밀봉된 튜브에, 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-(4-메톡시벤질)-2-메틸-1H-이미다졸)-5-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(0.2 g, 0.244 mmol)를 TFA(20 mL) 중에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC로 모니터링하였다. 반응물을 염수 용액(100 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(2 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 화합물은 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하고 동결건조시켜 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2-메틸-1H-이미다졸)-5-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(0.085 g, 48.3% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.35(br s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.53 - 7.39(m, 1H), 7.29 - 7.18(m, 2H), 7.10 - 6.99(m, 1H), 3.92 - 3.76(m, 3H), 3.73 - 3.62(m, 2H), 3.52-3.32(m, 1H), 3.27 - 3.23(m, 1H), 3.18 - 3.08(m, 1H), 3.04 - 2.91(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.27 - 2.12(m, 2H), 1.79 - 1.70(m, 1H), 1.68 - 1.58(m, 6H), 1.44(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.34(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.10 - 1.08(m, 6H), 0.99(d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.88(d, J = 2.0 Hz, 2H); LCMS(방법 E): Rt 1.58분, m/z: 697.7 [M-H]-; HPLC(방법 A): Rt 4.73분, 97.49%.
실시예 235. N-(2,2-디플루오로에틸)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-(2,2-디플루오로에틸)술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
질소 분위기 하에 건조된 100 mL 환저 플라스크에, 술푸릴 클로라이드(0.602 mL, 7.40 mmol)를 DCM(10 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, 2,2-디플루오로에탄-1-아민(500 mg, 6.17 mmol) 및 Et3N(1.032 mL, 7.40 mmol)을 -10℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, DMF:THF(1:2)(15 mL) 중 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드(100 mg, 0.163 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, Et3N(8.60 mL, 61.7 mmol)을 첨가하고 반응물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물로 급랭시키고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질을 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하여 N-(2,2-디플루오로에틸)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-(2,2-디플루오로에틸)술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(85 mg, 1.91% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.28 - 7.24(m, 1H), 7.35 - 7.26(m, 2H), 7.20 - 7.12(m, J = 7.1 Hz, 1H), 7.03 - 7.00(m, 1H), 6.37 - 5.84(m, 2H), 3.97 - 3.59(m, 8H), 3.31 - 3.26(m, 3H), 3.09 - 2.94(m, 2H), 2.32 - 2.13(m, 5H), 1.99 - 1.90(m, 1H), 1.66(br s, 5H), 1.44 - 1.29(m, 1H), 1.26 - 1.14(m, 2H), 1.11 - 1.05(m, 6H); LCMS(방법 E): Rt 1.88분, m/z: 720.2 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.38분, 99.69%.
실시예 236. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((3-(벤질옥시)아제티딘)-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
단계 1. 1-((3-(벤질옥시)아제티딘-1-일)술포닐)-1H-이미다졸
0℃에서 질소 분위기 하에 ACN(35 mL) 중 3-((1H-이미다졸-1-일)술포닐)-1-메틸-1H-이미다졸-3-이움 트리플루오로메탄술포네이트(3.0 g, 9.19 mmol)의 교반된 용액에 3-(벤질옥시)아제티딘(1.5 g, 9.19 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 조질을 prep HPLC로 정제하여 1-((3-(벤질옥시)아제티딘-1-일)술포닐)-1H-이미다졸(800 mg, 14.82% 수율)을 수득하였다. LCMS(방법 A): Rt 1.71분, m/z: 294.2 [M+H]+.
단계 2. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((3-(벤질옥시)아제티딘)-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(
실시예 236
)
DCM(5 mL) 중 1-((3-(벤질옥시)아제티딘-1-일)술포닐)-1H-이미다졸(100 mg, 0.341 mmol)의 교반된 용액에 메틸 트리플루오로메탄술포네이트(0.037 mL, 0.341 mmol)를 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응물을 감압 하에 농축하여 조질 3-((3-(벤질옥시)아제티딘-1-일)술포닐)-1-메틸-1H-이미다졸-3-이움 트리플루오로메탄술포네이트(160 mg, 99.2% 수율)를 담갈색 고체로서 수득하였다. 이 조질 화합물(159 mg, 0.347 mmol)을 ACN(10 mL) 중 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(200 mg, 0.347 mmol)의 교반된 용액에 RT에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 조질을 용리액으로서 DCM 중 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부분적으로 정제된 물질(220 mg, 63.7%)을 수득하였다. 40 mg의 이 물질을 Prep-HPLC(방법 A)로 추가로 정제하여 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((3-(벤질옥시)아제티딘)-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(8.85 mg, 6.31% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.42 - 7.24(m, 8H), 7.02(dd, J = 4.4, 9.1 Hz, 1H), 6.38 - 6.03(m, 1H), 4.44(s, 2H), 4.36 - 4.26(m, 1H), 3.93 - 3.63(m, 10H), 3.56(dd, J = 5.4, 8.2 Hz, 2H), 3.32 - 3.21(m, 2H), 3.12 - 2.93(m, 2H), 2.32 - 2.14(m, 4H), 2.01 - 1.91(m, 1H), 1.69-1.61(m, 5H), 1.44 - 1.30(m, 1H), 1.29 - 1.15(m, 2H), 1.10(dd, J = 6.8, 3H), 1.06(d, J = 6.8, 3H); LCMS(방법 B): Rt 1.62분, m/z: 802.2 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 6.22분, 99.84%.
실시예 237. N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((3-하이드록시아제티딘)-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-이소프로필벤즈아미드.
MeOH(10 mL) 중 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((3-(벤질옥시)아제티딘)-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(150 mg, 0.187 mmol)의 용액에 Pd-C(150 mg, 1.410 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 질소로 탈기한 다음 celite®를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 화합물을 prep HPLC(방법 A)로 정제하고 동결건조시켜 N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((3-하이드록시아제티딘)-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-이소프로필벤즈아미드(19.52 mg, 14.62% 수율))를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.40 - 7.22(m, 3H), 7.02(dd, J = 4.4, 9.1 Hz, 1H), 6.38 - 6.03(m, 1H), 5.74(d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.29(m, 1H), 3.90 - 3.81(m, 4H), 3.80 - 3.68(m, 6H), 3.52 - 3.47(m, 2H), 3.30 - 3.25(m, 3H), 3.13 - 2.94(m, 2H), 2.31 - 2.16(m, 5H), 2.02 - 1.91(m, 1H), 1.66(br s, 5H), 1.46 - 1.31(m, 1H), 1.29 - 1.16(m, 2H), 1.08 1.11 - 1.05(m, 6H); LCMS(방법 E): Rt 1.61분, m/z: 712.3 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 4.84분, 99.73%; SFC(방법 J): Rt 1.52분, 97.55%.
실시예 238. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-(2-벤질옥시)에틸)-N-메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
단계 1. N-(2-(벤질옥시)에틸)-N-메틸-1H-이미다졸-1-술폰아미드
ACN(20 mL) 중 2-(벤질옥시)-N-메틸에탄-1-아민(1 g, 6.05 mmol)의 교반된 용액에 3-((1H-이미다졸-1-일)술포닐)-1-메틸-1H-이미다졸-3-이움 트리플루오로메탄술포네이트(4.39 g, 12.10 mmol)를 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 Prep-HPLC로 정제하여 N-(2-(벤질옥시)에틸)-N-메틸-1H-이미다졸-1-술폰아미드(400 mg, 21.93% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.18(s, 1 H), 7.65(t, J =1.38 Hz, 1 H), 7.39 - 7.28(m, 5 H), 7.16 - 7.10(m, 1 H), 4.46(s, 2 H), 3.58 - 3.53(m, 2 H), 3.46 - 3.41(m, 2 H), 2.89(s, 3 H); LCMS(방법 A): Rt 1.77분, 296.1 [M+H]+.
단계 2. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-(2-(벤질옥시)에틸)-N-메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(
실시예 238
)
DCM(10 mL) 중 N-(2-(벤질옥시)에틸)-N-메틸-1H-이미다졸-1-술폰아미드(250 mg, 0.846 mmol)의 교반된 용액에 메틸 트리플루오로메탄술포네이트(0.093 ml, 0.846 mmol)를 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질 3-(N-(2-(벤질옥시)에틸)-N-메틸술파모일)-1-메틸-1H-이미다졸-3-이움 트리플루오로메탄술포네이트(380 mg, 98% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 조질 화합물(239 mg, 0.520 mmol)을 ACN(20 mL) 중 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(300 mg, 0.520 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 반응물을 물(50 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 10% NH4Cl 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조질 화합물(400 mg, 82% 수율)을 수득하였다. 100 mg의 이 조질 화합물을 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하여 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-(2-(벤질옥시)에틸)-N-메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(15 mg, 0.609% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.40 - 7.24(m, 8H), 7.02(dd, J = 4.4, 9.1 Hz, 1H), 6.37 - 6.03(m, 1H), 4.50(s, 2H), 3.89 - 3.81(m, 3H), 3.79 - 3.64(m, 4H), 3.61 - 3.57(m, 2H), 3.22-3.28(m, 2H), 3.19 - 3.14(m, 1H), 3.02 - 2.97(m, 1H), 2.75 - 2.72(m, 3H), 2.30 - 2.14(m, 5H), 1.97 - 1.90(m, 1H), 1.70 - 1.59(m, 5H), 1.37 - 1.32(m, 1H), 1.27 - 1.15(m, 3H), 1.12 - 1.02(m, 7H); LCMS(방법 E): Rt 98.82분, m/z: 818.3 [M+H]+; HPLC(방법 F): Rt 4.43분, 97.80%.
실시예 239. N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-이소프로필벤즈아미드
MeOH(20 mL) 중 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-(2-(벤질옥시)에틸)-N-메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(100 mg, 0.124 mmol)의 용액에 10% Pd/C(66.2 mg, 0.062 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 질소 가스로 탈기하고 celite®를 통해 여과하였다. 필터 베드를 메탄올(50 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 생성물(액체)을 수득하였다. 조질 화합물(170 mg)을 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하고 동결건조시켜 N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-이소프로필벤즈아미드(48 mg, 53.2% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.35(dd, J = 3.0, 8.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.22(m, 1H), 7.18 - 7.10(m, 1H), 7.02(dd, J = 4.3, 9.0 Hz, 1H), 6.38 - 6.02(m, 1H), 4.73(t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.85 - 3.73(m, 4H), 3.79 - 3.62(m, 5H), 3.55 - 3.50(m, 2H), 3.07(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.04 - 2.95(m, 2H), 2.72(s, 3H), 2.31 - 2.21(m, 4H), 2.20 - 2.14(m, 1H), 2.01 - 1.91(m, 1H), 1.65(br s, 5H), 1.45 - 1.30(m, 1H), 1.29 - 1.17(m, 2H), 1.16 - 1.01(m, 6H); LCMS(방법 E): Rt 1.71분, m/z: 712.6 [M-H]-; HPLC(방법 A): Rt 4.86분, 98.587%; SFC(방법 J): Rt 3.11분, 98.497%.
실시예 240.
N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(술파모일아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
단계 1. ((2S,5R)-5-((N-(tert-부톡시카르보닐)술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
DCM(2 mL) 중 클로로술포닐 이소시아네이트(0.189 mL, 2.175 mmol)의 교반된 용액에 DCM(2 mL) 중 2-메틸프로판-2-올(0.206 mL, 2.175 mmol)을 0℃에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 이어서 생성된 용액을 DCM(10 mL) 중 (2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 하이드로클로라이드(700 mg, 2.175 mmol) 및 Et3N(1.516 mL, 10.88 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 완료 후, 반응 혼합물을 물로 급랭시키고 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 용리액으로서 헥산 중 60-70% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 ((2S,5R)-5-((N-(tert-부톡시카르보닐)술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(700 mg, 67.5% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.88(s, 1H), 7.73 - 7.80(m, 3H), 7.47 - 7.51(m, 2H), 3.97 - 4.01(m, 1H), 3.87 - 3.93(m, 1H), 3.70 - 3.77(m, 1H), 3.37 - 3.44(m, 1H), 2.98 - 3.13(m, 2H), 2.43(s, 3H), 1.82 - 1.90(m, 1H), 1.54 - 1.60(m, 1H), 1.43(s, 9H), 1.35 - 1.41(m, 1H), 1.21 - 1.28(m, 1H); LCMS(방법 E): Rt 1.546분, m/z: (462.9) [M-H]-; 97.40%.
단계 2. tert-부틸(N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((2,2-디플루오로에틸)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)술파모일)카르바메이트
질소 분위기 하에 건조된 100 mL 환저 플라스크에, 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(600 mg, 1.294 mmol)를 ACN(30 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, ((2S,5R)-5-((N-(tert-부톡시카르보닐)술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(661 mg, 1.424 mmol), K2CO3(537 mg, 3.88 mmol), 및 KI(215 mg, 1.294 mmol)를 RT에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 완료 후, 반응 혼합물을 물로 급랭시키고 DCM 중 10% MeOH(3 x 70 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 회전 증발기에서 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 용리액으로서 DCM 중 7% MeOH를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸(N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((2,2-디플루오로에틸)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)술파모일)카르바메이트(650 mg, 58.8% 수율)를 무색 액체로서 수득하였다. LCMS(방법 E): Rt 1.54분, m/z: 756.2 [M+H]+, 88.48%.
단계 3. N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(술파모일아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(
실시예 240
)
질소 분위기 하에 건조된 50 mL 환저 플라스크에, tert-부틸(N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((2,2-디플루오로에틸)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)술파모일)카르바메이트(650 mg, 0.860 mmol)를 2,2,2-트리플루오로에탄올(10 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, TMSCl(0.330 mL, 2.58 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 직접 농축하고 조질을 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다. 순수한 분획을 동결건조시켜 N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(술파모일아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(255 mg, 45.2% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22(s, 1H), 7.81 - 7.70(m, 1H), 7.39 - 7.22(m, 2H), 7.02(dd, J = 4.4, 9.1 Hz, 1H), 6.62 - 6.50(m, 3H), 6.38 - 6.03(m, 1H), 4.00 - 3.62(m, 8H), 3.30 - 3.24(m, 1H), 3.18 - 3.05(m, 1H), 3.02 - 2.92(m, 1H), 2.33 - 2.15(m, 5H), 2.04 - 1.94(m, 1H), 1.66(br s, 5H), 1.43 - 1.28(m, 1H), 1.28 - 1.15(m, 2H), 1.07(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.03(d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS(방법 E): Rt 1.60분, m/z: 656.2 [M+H]+; HPLC(방법 F): Rt 4.77분, 99.96%.
실시예 241. N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((4-플루오로-1-메틸-1H-피라졸)-3-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-이소프로필벤즈아미드
단계 1. 3-브로모-4-플루오로-1-메틸-1H-피라졸
건조 DMF(2.5 mL) 중 3-브로모-4-플루오로-1H-피라졸(0.75 g, 4.55 mmol)의 교반된 용액에 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민(2.435 mL, 18.19 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 90℃에서 5시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 염수 용액(50 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 3-브로모-4-플루오로-1-메틸-1H-피라졸(0.75 g, 91% 수율)을 액체로서 수득하였다. 1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 7.28-7.23(m, 1H), 3.85(s, 3H); LCMS(방법 B): Rt 1.41분, m/z: 179.0 [M+H]+ 및 181.0 [M+H+2]+.
단계 2. 4-플루오로-3-((4-메톡시벤질)티오)-1-메틸-1H-피라졸
밀봉된 튜브에서, 1,4-디옥산(20 mL) 중 (4-메톡시페닐)메탄티올(600 mg, 3.89 mmol)의 용액에 DIPEA(2.155 mL, 11.67 mmol) 및 3-브로모-4-플루오로-1-메틸-1H-피라졸(696 mg, 3.89 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소를 사용하여 탈기하였다. 이 반응 혼합물에, Xantphos(450 mg, 0.778 mmol) 및 Pd2(dba)3(356 mg, 0.389 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 질소를 사용하여 추가로 탈기하였다. 생성된 반응물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC로 모니터링하였다(헥산 중 30% EtOAc). 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 celite®의 패드를 통해 여과하고, 필터 패드를 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 용리액으로서 헥산 중 20-30% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-플루오로-3-((4-메톡시벤질)티오)-1-메틸-1H-피라졸(480 mg, 43.5% 수율)을 고체로서 수득하였다. 생성물 형성은 NOE 연구에 의해 확인되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.85(d, J = 5.00 Hz, 1H), 7.17(d, J = 8.63 Hz, 2H), 6.84(d, J = 8.63 Hz, 2H), 4.01(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.72(s, 3H); LCMS(방법 B): Rt 1.937분, m/z: 253.2 [M+H]+.
단계 3. 4-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-3-술포닐 클로라이드
ACN(10 mL) 및 물(2.22 mL) 중 4-플루오로-3-((4-메톡시벤질)티오)-1-메틸-1H-피라졸(400 mg, 1.585 mmol)의 교반된 용액에 N-클로로숙신이미드(529 mg, 3.96 mmol) 및 TFA(3.66 mL, 47.6 mmol)를 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 RT에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응은 TLC로 모니터링하였다(헥산 중 30% EtOAc). 반응 혼합물을 물(20 mL)로 급랭시키고 EtOAc(2 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(80 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 4-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-3-술포닐 클로라이드(700 mg, 61.8% 수율)를 수득하였다. LCMS(방법 A): Rt 1.592분, m/z: 198.9 [M+H]+. 이 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4. N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((4-플루오로-1-메틸-1H-피라졸)-3-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-이소프로필벤즈아미드( 실시예 241 )
DMF(8 mL) 중 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(400 mg, 0.694 mmol)의 교반된 용액에 Et3N(0.290 mL, 2.081 mmol)을 첨가하였다. 이 용액에, THF(8.00 mL) 중 4-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-3-술포닐 클로라이드(207 mg, 1.040 mmol)를 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 회전 증발기에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하고 동결건조시켜 N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((4-플루오로-1-메틸-1H-피라졸)-3-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-이소프로필벤즈아미드(205 mg, 38.9% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29(s, 1H), 8.18 - 7.99(m, 2H), 7.81 - 7.71(m, 1H), 7.40 - 7.23(m, 2H), 7.07 - 6.97(m, 1H), 6.38 - 6.03(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.93 - 3.79(m, 3H), 3.79 - 3.64(m, 5H), 3.24-3.30(m, 1H), 3.17 - 3.04(m, 1H), 3.03 - 2.94(m, 1H), 2.32 - 2.12(m, 5H), 1.85 - 1.75(m, 1H), 1.64(br s, 5H), 1.42 - 1.32(m, 1H), 1.15 - 1.12(m, 2H), 1.10(d, J = 6.40 Hz, 3H), 1.06(d, J = 6.80 Hz, 3H); LCMS(방법 B): Rt 1.471분, m/z: 739.3 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.377분, 97.314%.
실시예 242. N-(3,3-디플루오로프로필)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
단계 1. 3,3-디플루오로-N-이소프로필프로판-1-아민
메탄올(10 mL) 중 3,3-디플루오로프로판-1-아민 하이드로클로라이드(0.7 g, 5.32 mmol)의 교반된 용액에 아세톤(1.653 mL, 21.28 mmol) 및 AcOH(0.304 mL, 5.32 mmol)를 RT에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, NaCNBH3(0.836 g, 13.30 mmol) 및 분자체 4 Å(1 g, 5.32 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 3시간 동안 교반한 다음, RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc(50 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, celite®의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 중탄산나트륨 용액(25 mL)으로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 3,3-디플루오로-N-이소프로필프로판-1-아민(0.23 g, 31.5% 수율)을 오일로서 수득하였다.
단계 2.
N-(3,3-디플루오로프로필)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(
실시예 242
)
DMF(10 mL) 중 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조산(0.5 g, 0.887 mmol)의 교반된 용액에 Et3N(0.618 mL, 4.44 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, HATU(0.675 g, 1.774 mmol) 및 3,3-디플루오로-N-이소프로필프로판-1-아민(0.183 g, 1.331 mmol)을 첨가하고, 반응물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 prep-HPLC(방법 A)로 정제하여 N-(3,3-디플루오로프로필)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(0.09 g, 14.79% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 - 8.14(m, 1H), 7.74 - 7.66(m, 1H), 7.38 - 7.33(m, 1H), 7.29 - 7.24(m, 1H), 7.12 - 7.10(m, 1H), 7.07 - 7.02(m, 1H), 6.32-6.01(m, 1H), 4.00 - 3.72(m, 6H), 3.56 - 3.36(m, 2H), 3.30 - 3.19(m, 1H), 3.17 - 2.95(m, 4H), 2.32 - 1.88(m, 8H), 1.84 - 1.58(m, 5H), 1.49 - 1.33(m, 1H), 1.23 - 1.12(m, 5H), 1.08(d, J = 6.40 Hz, 3H), 1.03(d, J = 6.40 Hz, 3H); LCMS(방법 A): Rt 1.940분, m/z: 683.4 [M-H]-; HPLC(방법 A): Rt 5.198분, 98.562%.
실시예 243. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-((1r,3r)-3-플루오로사이클로부틸)-N-이소프로필벤즈아미드
단계 1. (1r,3r)-3-플루오로-N-이소프로필사이클로부탄-1-아민 하이드로클로라이드
50 mL 밀봉된 튜브에, (1r,3r)-3-플루오로사이클로부탄-1-아민 하이드로클로라이드(400 mg, 3.19 mmol)를 ACN(10 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, 2-요오도프로판(0.954 mL, 9.56 mmol) 및 K2CO3(1321 mg, 9.56 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 20시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 반응 혼합물을 celite®의 패드를 통해 여과하고 EtOAc(15 mL)로 세척하였다. 이 여과액에, 디옥산 중 4M HCl(3.19 mL, 12.74 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 용액을 RT에서 교반하였다. 30분 후, 반응물을 감압 하에 농축하여 조질 (1r,3r)-3-플루오로-N-이소프로필사이클로부탄-1-아민 하이드로클로라이드(440 mg, 82% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.35(br s, 2H), 5.48 - 5.21(m, 1H), 4.06 - 3.60(m, 1H), 3.28 - 3.18(m, 1H), 3.13 - 2.95(m, 1H), 2.77 - 2.62(m, 2H), 2.50 - 2.44(m, 2H), 1.22(d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 2. tert-부틸 2-(5-(4-플루오로-2-(((1r,3r)-3-플루오로사이클로부틸)(이소프로필)카르바모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
50 mL 환저 플라스크에, 리튬 2-((4-(7-(tert-부톡시카르보닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트(1080 mg, 2.326 mmol)를 DMF(8 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, DIPEA(1.219 mL, 6.98 mmol) 및 HATU(1238 mg, 3.26 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 5분 동안 교반하였다. 이어서, (1r,3r)-3-플루오로-N-이소프로필사이클로부탄-1-아민 하이드로클로라이드(390 mg, 2.326 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 RT에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응물을 EtOAc(30 mL)로 희석하고 빙냉수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축하였다. 조질 물질을 용리액으로서 DCM 중 2-7% MeOH를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-(5-(4-플루오로-2-(((1r,3r)-3-플루오로사이클로부틸)(이소프로필)카르바모일) 페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(990 mg, 71.6%)를 액체로서 수득하였다. LCMS(방법 B): Rt 1.92분, m/z: 572.3 [M+H]+, 96.17%.
단계 3. 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-((1r,3r)-3-플루오로사이클로부틸)-N-이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드
50 mL 환저 플라스크에, tert-부틸 2-(5-(4-플루오로-2-(((1r,3r)-3-플루오로사이클로부틸)(이소프로필) 카르바모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(990 mg, 1.732 mmol)를 2,2,2-트리플루오로에탄올(5 mL) 중에 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, TMSCl(0.885 mL, 6.93 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 RT에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-((1r,3r)-3-플루오로사이클로부틸)-N-이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드(870 mg, 94% 수율)를 점성 액체로서 수득하였다. LCMS(방법 B): Rt 1.14분, m/z: 472.2 [M+H]+, 94.58%.
단계 4. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-((1r,3r)-3-플루오로사이클로부틸)-N-이소프로필벤즈아미드(
실시예 243
)
질소 분위기 하에 건조된 25 mL 환저 플라스크에, 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-((1r,3r)-3-플루오로사이클로부틸)-N-이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드(500 mg, 0.984 mmol)를 NMP(5 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, ((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(372 mg, 0.984 mmol), K2CO3(408 mg, 2.95 mmol), 및 KI(196 mg, 1.181 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 반응 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 희석하고 빙냉수(3 x 30 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질을 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하여 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-((1r,3r)-3-플루오로사이클로부틸)-N-이소프로필벤즈아미드(208 mg, 31.1% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 - 8.25(m, 1H), 8.19(s, 1H), 7.78 - 7.74(m, 1H), 7.31 - 7.16(m, 2H), 7.11 - 7.03(m, 2H), 4.92 - 4.63(m, 1H), 3.83 - 3.78(m, 7H), 3.46 - 3.34(m, 5H), 3.32 - 3.30(m, 2H), 3.04 - 2.95(m, 3H), 3.02 - 2.97(m, 2H), 2.34 - 2.31(m, 4 H), 1.99 - 1.89(m, 1H), 1.67(br s, 4H), 1.49 - 1.35(m, 2H), 1.33 - 1.22(m, 2H), 1.18(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.11 - 0.95(m, 3H); LCMS(방법 C): Rt 1.69분, m/z: 677.1 [M+H]+; HPLC(방법 G): Rt 3.46분, 99.51%.
실시예 244. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-((1s,3s)-3-플루오로사이클로부틸)-N-이소프로필벤즈아미드
단계 1. (1s,3s)-3-플루오로-N-이소프로필사이클로부탄-1-아민 하이드로클로라이드
50 mL 밀봉된 튜브에, (1s,3s)-3-플루오로사이클로부탄-1-아민 하이드로클로라이드(500 mg, 3.98 mmol)를 ACN(10 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, 2-요오도프로판(1.192 mL, 11.95 mmol) 및 K2CO3(1651 mg, 11.95 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 30시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 반응 혼합물을 celite®의 패드를 통해 여과하고 필터 패드를 EtOAc(10 mL)로 세척하였다. 이 여과액에, 디옥산 중 4 M HCl(4.98 mL, 19.91 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응물을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 감압 하에 농축하여 조질 (1s,3s)-3-플루오로-N-이소프로필사이클로부탄-1-아민 하이드로클로라이드(550 mg, 82% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.30(br s, 2H), 5.01 - 4.72(m, 1H), 3.66 - 3.55(m, 1H), 3.36 - 3.28(m, 1H), 3.27 - 3.16(m, 1H), 2.74 - 2.66(m, 2H), 2.53 - 2.40(m, 2H), 1.35 - 1.16(m, 6H).
단계 2. tert-부틸 2-(5-(4-플루오로-2-(((1s,3s)-3-플루오로사이클로부틸)(이소프로필)카르바모일) 페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
25 mL 환저 플라스크에, 2-((4-(7-(tert-부톡시카르보닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조산(700 mg, 1.527 mmol)을 DMF(2 mL) 중에 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 냉각된 용액에, DIPEA(0.800 mL, 4.58 mmol) 및 HATU(813 mg, 2.137 mmol)를 첨가하고, 반응물을 5분 동안 교반하였다. 이어서, (1s,3s)-3-플루오로-N-이소프로필사이클로부탄-1-아민 하이드로클로라이드(333 mg, 1.986 mmol)를 첨가하고, 반응물을 RT에서 40시간 동안 교반시켰다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 반응 혼합물을 EtOAc(15 mL)로 희석하고 빙냉수(3 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 조질 화합물을 용리액으로서 DCM 중 1-10% MeOH를 사용하여 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-(5-(4-플루오로-2-(((1s,3s)-3-플루오로사이클로부틸)(이소프로필) 카르바모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(500 mg, 57.3% 수율)를 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 B): Rt 1.883분, m/z: 572.2 [M+H]+, 92.92%.
단계 3. 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-((1s,3s)-3-플루오로사이클로부틸)-N-이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드
25 mL 건조된 환저 플라스크에, tert-부틸 2-(5-(4-플루오로-2-(((1s,3s)-3-플루오로사이클로부틸)(이소프로필)카르바모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(350 mg, 0.612 mmol)를 2,2,2-트리플루오로에탄올(4 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, TMS-Cl(0.313 mL, 2.449 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응물을 RT에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 반응물을 감압 하에 농축하여 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-((1s,3s)-3-플루오로사이클로부틸)-N-이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드(310 mg, 100% 수율)를 갈색 액체로서 수득하였다. 이 화합물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계 4. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-((1s,3s)-3-플루오로사이클로부틸)-N-이소프로필벤즈아미드(
실시예 244
)
25 mL 환저 플라스크에, 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-((1s,3s)-3-플루오로사이클로부틸)-N-이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드(310 mg, 0.610 mmol)를 NMP(12 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, ((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(253 mg, 0.671 mmol), K2CO3(253 mg, 1.831 mmol), 및 KI(122 mg, 0.732 mmol)를 RT에서 첨가하고, 반응물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 반응 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과액을 물(3 x 15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질을 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하여 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-((1s,3s)-3-플루오로사이클로부틸)-N-이소프로필벤즈아미드(58 mg, 13.94% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 - 8.21(m, 1H), 7.82 - 7.72(m, 1H), 7.34 - 7.14(m, 2H), 7.12 - 7.01(m, 2H), 4.94 - 4.59(m, 1H), 3.99 - 3.63(m, 7H), 3.56 - 3.41(m, 1H), 3.28 - 3.17(m, 1H), 3.16 - 2.95(m, 5H), 2.33 - 2.24(m, 4H), 2.23 - 2.14(m, 2H), 2.00 - 1.89(m, 1H), 1.67(br s, 5H), 1.49 - 1.33(m, 3H), 1.33 - 1.13(m, 3H), 1.19(t, J = 2.4 Hz, 3H), 1.07 - 0.99(m, 4H); LCMS(방법 C): Rt 1.68분, m/z: 677.1 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.25분, 99.23%.
실시예 245. N-((1s,3s)-3-(디플루오로메틸)사이클로부틸)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
단계 1. (1s,3s)-3-(디플루오로메틸)-N-이소프로필사이클로부탄-1-아민 하이드로클로라이드
질소 분위기 하에 25 mL 환저 플라스크에, (((1s,3s)-3-(디플루오로메틸)사이클로페디아)-l4-아자네일)클로로늄(300 mg, 1.904 mmol)을 ACN(5 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, 2-요오도프로판(0.570 mL, 5.71 mmol) 및 K2CO3(789 mg, 5.71 mmol)을 RT에서 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(5% MeOH/DCM). 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 celite®를 통해 여과하였다. 이 여과액에, HCl 중 4M(1.904 mL, 7.61 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 RT에서 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축하여 (1r,3r)-3-(디플루오로메틸)-N-이소프로필사이클로부탄-1-아민 하이드로클로라이드(580 mg, 2.90 mmol, 153% 수율)를 고체로서 수득하였다. 조질 화합물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계 2. tert-부틸 2-(5-(2-(((1s,3s)-3-(디플루오로메틸)사이클로부틸)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
25 mL 환저 플라스크에, 리튬 2-((4-(7-(tert-부톡시카르보닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트(698 mg, 1.502 mmol)를 DMF(5 mL) 중에 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, DIPEA(0.787 mL, 4.51 mmol) 및 HATU(743 mg, 1.953 mmol)를 첨가하고, 반응물을 5분 동안 교반하였다. (1s,3s)-3-(디플루오로메틸)-N-이소프로필사이클로부탄-1-아민 하이드로클로라이드(300 mg, 1.502 mmol)를 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 완료 후, 반응 혼합물을 물(15 mL)로 희석하고 EtOAc(15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질을 용리액으로서 헥산 중 72% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-(5-(2-(((1s,3s)-3-(디플루오로메틸)사이클로부틸)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(200 mg, 0.193 mmol, 12.86% 수율)를 액체로서 수득하였다. LCMS(방법 C): Rt 2.09분, m/z: 604.7 [M+H]+, 58.13%.
단계 3. 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-((1s,3s)-3-(디플루오로메틸)사이클로부틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드
건조된 25 mL 환저 플라스크에, tert-부틸 2-(5-(2-(((1s,3s)-3-(디플루오로메틸)사이클로부틸)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(200 mg, 0.331 mmol)를 2,2,2-트리플루오로에탄올(2 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, TMSCl(0.212 mL, 1.656 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-((1s,3s)-3-(디플루오로메틸)사이클로부틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(200 mg, 77% 수율)를 수득하였다. LCMS(방법 C): Rt 1.59분, m/z: 504.3 [M+H]+, 64.51%.
단계 4. N-((1s,3s)-3-(디플루오로메틸)사이클로부틸)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(
실시예 245
)
질소 분위기 하에 건조된 50 mL 환저 플라스크에, 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-((1s,3s)-3-(디플루오로메틸)사이클로부틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(191 mg, 0.379 mmol)를 ACN(5 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, K2CO3(161 mg, 1.166 mmol), ((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(110 mg, 0.291 mmol), 및 KI(48.4 mg, 0.291 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수(10 mL)로 희석하고 EtOAc(2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액(5 mL) 및 염수 용액(5 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 조질 화합물을 prep-HPLC(방법 K)로 정제하여 N-((1s,3s)-3-(디플루오로메틸)사이클로부틸)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(42.45 mg, 20.47% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26(d, J = 13.9 Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.36 - 7.15(m, 2H), 7.13 - 7.00(m, 2H), 6.29 - 5.91(m, 1H), 4.13 - 3.62(m, 7H), 3.56 - 3.36(m, 1H), 3.17 - 2.86(m, 5H), 2.32 - 2.14(m, 6H), 2.13 - 1.99(m, 2H), 1.98 - 1.86(m, 2H), 1.67(br s, 5H), 1.49 - 1.34(m, 3H), 1.33 - 1.22(m, 3H), 1.18(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12 - 0.94(m, 3H); LCMS(방법 B): Rt 1.40분, m/z: 709.5 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.59분, 99.90%.
실시예 246. N-((1r,3r)-3-(디플루오로메틸)사이클로부틸)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
단계 1. (1r,3r)-3-(디플루오로메틸)-N-이소프로필사이클로부탄-1-아민 하이드로클로라이드
질소 분위기 하에 100 mL 환저 플라스크에, (1r,3r)-3-(디플루오로메틸)사이클로부탄-1-아민(400 mg, 3.30 mmol)을 ACN(20 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에 K2CO3(1369 mg, 9.91 mmol) 및 2-요오도프로판(0.991 mL, 9.91 mmol)을 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 반응 혼합물을 celite®를 통해 여과하고, 여과액을 1,4-디옥산 중 4M HCl(4.13 mL, 16.51 mmol)로 0℃에서 처리하고 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 (1r,3r)-3-(디플루오로메틸)-N-이소프로필사이클로부탄-1-아민 하이드로클로라이드(600 mg, 3.00 mmol, 91% 수율)를 갈색 액체로서 수득하였다. 생성된 화합물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계 2. tert-부틸 2-(5-(2-(((1r,3r)-3-(디플루오로메틸)사이클로부틸)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
50 mL 환저 플라스크에, 2-((4-(7-(tert-부톡시카르보닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조산(1 g, 2.181 mmol) 및 (1r,3r)-3-(디플루오로메틸)-N-이소프로필사이클로부탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.435 g, 2.181 mmol)를 DMF(5 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, DIPEA(1.143 mL, 6.54 mmol) 및 HATU(1.161 g, 3.05 mmol)를 RT에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(10% 메탄올 및 DCM). 반응 혼합물을 물로 급랭시키고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 조질 생성물을 수득하고 이를 용리액으로서 헥산 중 60% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 tert-부틸 2-(5-(2-(((1r,3r)-3-(디플루오로메틸)사이클로부틸)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(770 mg, 0.641 mmol, 29.4% 수율)를 수득하였다. LCMS(방법 B): Rt 1.96분, m/z: 604.4 [M+H]+.
단계 3. 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-((1r,3r)-3-(디플루오로메틸)사이클로부틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드
50 mL 환저 플라스크에, tert-부틸 2-(5-(2-(((1r,3r)-3-(디플루오로메틸)사이클로부틸)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(500 mg, 0.828 mmol)를 DCM(10 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, 1,4-디옥산 중 4M HCl(0.621 mL, 2.485 mmol)을 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 반응물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(10% 메탄올 및 DCM). 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-((1r,3r)-3-(디플루오로메틸)사이클로부틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드(600 mg, 0.720 mmol, 87% 수율)를 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 B): Rt 1.26분, m/z: 504.2 [M+H]+, 65.8%.
단계 4. N-((1r,3r)-3-(디플루오로메틸)사이클로부틸)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(
실시예 246
)
질소 분위기 하에 50 mL 환저 플라스크에, 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-((1r,3r)-3-(디플루오로메틸)사이클로부틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 하이드로클로라이드(558 mg, 1.033 mmol)를 ACN(10 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에 K2CO3(439 mg, 3.18 mmol), KI(132 mg, 0.795 mmol), 및 ((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(300 mg, 0.795 mmol)를 RT에서 첨가하고, 반응물을 90℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% 메탄올). 반응 혼합물을 물로 급랭시키고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 화합물은 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하여 N-((1r,3r)-3-(디플루오로메틸)사이클로부틸)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(38 mg, 6.62% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 - 8.21(m, 1H), 7.79 - 7.60(m, 1H), 7.37 - 7.01(m, 4H), 6.44 - 5.95(m, 1H), 4.10 - 3.63(m, 7H), 3.45-3.33(m, 2H), 3.19 - 3.04(m, 2H), 3.04 - 2.89(m, 4H), 2.86 - 2.70(m, 1H), 2.32 - 2.10(m, 7H), 2.06 - 1.89(m, 1H), 1.78 - 1.60(m, 5H), 1.52 - 1.21(m, 5H), 1.18(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.10 - 0.93(m, 3H); LCMS(방법 C): Rt 1.88분, m/z: 709.6 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.58분, 98.11%.
실시예 247. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(사이클로프로판술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(옥세탄-3-일)벤즈아미드
질소 분위기 하에 건조된 25 mL 환저 플라스크에, 리튬 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(사이클로프로판술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트(0.3 g, 0.516 mmol)를 DMF(5 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, N-이소프로필옥세탄-3-아민(0.071 g, 0.619 mmol), HATU(0.294 g, 0.774 mmol) 및 Et3N(0.288 mL, 2.063 mmol)을 RT에서 첨가하고, 반응물을 17시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 반응물을 물(20 mL)로 급랭시키고 EtOAc(2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 화합물을 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하여 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(사이클로프로판술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(옥세탄-3-일)벤즈아미드(65 mg, 18.53% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 - 8.26(m, 1H), 7.86 - 7.73(m, 1H), 7.41 - 7.18(m, 2H), 7.12(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 - 6.99(m, 1H), 5.25 - 5.08(m, 1H), 4.87 - 4.39(m, 3H), 3.94 - 3.66(m, 6H), 3.21 - 3.09(m, 1H), 3.07 - 2.98(m, 1H), 2.62-2.58(m, 1H), 2.32 - 2.16(m, 6H), 1.99(d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.74 - 1.58(m, 6H), 1.51 - 1.19(m, 5H), 1.10 - 1.02(m, 2H), 1.01 - 0.96(m, 2H), 0.95 - 0.83(m, 4H); LCMS(방법 A): Rt 2.00분, m/z: (673.8) [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 4.63분, 98.96%.
실시예 248. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(아제티딘-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(옥세탄-3-일)벤즈아미드
단계 1. 메틸 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트 하이드로클로라이드
250 mL 환저 플라스크에, tert-부틸 2-(5-(4-플루오로-2-(메톡시카르보닐)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(10 g, 21.16 mmol)를 2,2,2-트리플루오로에탄올(150 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, TMS-Cl(8.06 mL, 63.5 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 메틸 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트 하이드로클로라이드(7.5 g, 86% 수율)를 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 E): Rt 1.25분, m/z: 373.2 [M+H]+ 98.75%.
단계 2. 메틸 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(아제티딘-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트
50 mL 환저 플라스크에, 메틸 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트 하이드로클로라이드(0.303 g, 0.742 mmol)를 ACN:THF(9:1)(22 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, K2CO3(0.256 g, 1.854 mmol), KI(0.103 g, 0.618 mmol) 및 ((2S,5R)-5-(아제티딘-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(0.25 g, 0.618 mmol)를 RT에서 첨가하고, 반응물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 DCM 중 10% MeOH(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 화합물을 용리액으로서 DCM 중 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(아제티딘-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트(0.15 g, 33.7% 수율)를 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 A): Rt 1.77분, m/z: 605.5 [M+H]+, 83.98%.
단계 3. 리튬 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(아제티딘-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트
25 mL 환저 플라스크에, 메틸 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(아제티딘-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트(0.15 g, 0.248 mmol)를 THF:MeOH(7:2)(9 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, LiOH(8.91 mg, 0.372 mmol, 1 mL H2O 중)를 RT에서 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 톨루엔과 공동 증류하여 리튬 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(아제티딘-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트(0.149 g, 100% 수율)를 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 E): Rt: 1.15분, m/z: 591.3 [M+H]+ 78%.
단계 4. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(아제티딘-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(옥세탄-3-일)벤즈아미드(
실시예 248
)
질소 분위기 하에 100 mL 환저 플라스크에, 리튬 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(아제티딘-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트(150 mg, 0.251 mmol)를 DMF(10 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, DIPEA(0.176 mL, 1.006 mmol), HATU(115 mg, 0.302 mmol) 및 N-이소프로필옥세탄-3-아민(29.0 mg, 0.251 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS로 모니터링하였다. 반응물을 물로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 화합물은 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하여 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(아제티딘-1-술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(옥세탄-3-일)벤즈아미드(32.29 mg, 18.00% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.42 - 7.17(m, 3H), 7.08 - 6.98(m, 1H), 5.25 - 5.07(m, 2H), 4.87 - 4.66(m, 1H), 4.65 - 4.55(m, 2H), 3.96 - 3.71(m, 6H), 3.67(t, J = 7.6 Hz, 4H), 3.33 - 3.28(m, 1H), 3.17 - 3.10(m, 2H), 2.32 - 2.16(m, 7H), 2.14 - 2.06(m, 2H), 2.02 - 1.92(m, 1H), 1.73 - 1.59(m, 5H), 1.53 - 1.48(m, 1H), 1.45 0.94(m, 6H); LCMS(방법 B): 1.21분, 688.4 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 4.64분, 96.40%.
실시예 249. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-디메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(옥세탄-3-일)벤즈아미드
단계 1. 메틸 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-디메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트
질소 분위기 하에 50 mL 환저 플라스크에, 메틸 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트 하이드로클로라이드(0.7 g, 1.712 mmol)를 ACN:NMP(9:1)(33 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, K2CO3(0.710 g, 5.14 mmol), KI(0.284 g, 1.712 mmol), 및 ((2S,5R)-5-((N,N-디메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(0.806 g, 2.055 mmol)를 RT에서 첨가하고, 반응물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 DCM 중 10% MeOH(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 화합물을 용리액으로서 DCM 중 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-디메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트(0.36 g, 33.9% 수율)를 반고체로서 수득하였다. LCMS(방법 A): 1.97분, m/z: 593.3 [M+H]+ 95.55%.
단계 2. 리튬 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-디메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트
25 mL 환저 플라스크에, 메틸 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-디메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트(0.36 g, 0.607 mmol)를 THF:MeOH(7:2)(9 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에 LiOH(0.022 g, 0.911 mmol, 1 mL H2O 중)를 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 톨루엔(2 x 10 mL)과 공동 증류하고 리튬 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-디메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트(0.34 g, 96% 수율)를 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 A): 1.48분, m/z: 579.3 [M+H]+ 84.97%.
단계 3. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-디메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(옥세탄-3-일)벤즈아미드(
실시예 249
)
질소 분위기 하에 건조된 100 mL 환저 플라스크에, 리튬 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-디메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트(340 mg, 0.582 mmol)를 DMF(10 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, DIPEA(0.396 mL, 2.326 mmol), HATU(265 mg, 0.698 mmol), 및 N-이소프로필옥세탄-3-아민(67.0 mg, 0.582 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질을 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하여 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-디메틸술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(옥세탄-3-일)벤즈아미드(59.93 mg, 14.93% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.30 - 7.19(m, 2H), 7.01(dd, J = 4.3, 9.3 Hz, 1H), 6.85(d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.12 - 4.83(m, 1H), 4.82 - 4.70(m, 1H), 4.60(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.97 - 3.77(m, 6H), 3.37 - 3.26(m, 1H), 3.09 - 3.06(m, 3H), 2.68(s, 6H), 2.37 - 2.30(m, 6H), 2.27 - 2.21(m, 1H), 2.06 - 1.95(m, 1H), 1.74 - 1.67(m, 5H), 1.49 - 1.38(m, 1H), 1.33 - 1.12(m, 6H); LCMS(방법 B): Rt 1.20분, m/z: 676.4 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 4.63분, 97.89%.
실시예 250. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드
단계 1: N-이소프로필테트라하이드로-2H-피란-4-아민
건조된 250 mL 환저 플라스크에, 테트라하이드로-4H-피란-4-온(1 g, 9.99 mmol)을 MeOH(20 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, 탄소 상 팔라듐(200 mg, 0.188 mmol), 이소프로필아민(0.856 mL, 9.99 mmol), 및 분자체 4 Å(500 mg, 9.99 mmol)을 RT에서 첨가하였다. 반응물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 celite®를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 N-이소프로필테트라하이드로-2H-피란-4-아민(1 g, 69.9% 수율)을 액체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.05 - 3.95(m, 2H), 3.42(dt, J = 12.0, 2.0 Hz, 2H), 3.15 - 2.97(m, 1H), 2.83 - 2.72(m, 1H), 1.88 - 1.79(m, 2H), 1.43 - 1.31(m, 2H), 1.07(d, J = 6.4 Hz, 6H).
단계 2. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드(
실시예 250
)
질소 분위기 하에 건조된 100 mL 환저 플라스크에, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조산(350 mg, 0.621 mmol)을 DMF(20 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, N-이소프로필테트라하이드로-2H-피란-4-아민(89 mg, 0.621 mmol), DIPEA(0.651 mL, 3.73 mmol), 및 HATU(354 mg, 0.931 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 반응 혼합물을 물로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 화합물은 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하여 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드(16 mg, 36.5% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 - 8.22(m, 1H), 7.77 - 7.65(m, 1H), 7.31 - 7.20(m, 2H), 7.15 - 7.00(m, 2H), 3.95 - 3.68(m, 8H), 3.59 - 3.51(m, 1H), 3.48 - 3.37(m, 2H), 3.15 - 2.96(m, 5H), 2.32 - 2.16(m, 5H), 2.02 - 1.88(m, 1H), 1.80 - 1.56(m, 7H), 1.50 - 1.25(m, 7H), 1.17(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25 - 1.01(m, 4H); LCMS(방법 B): Rt 1.08분, m/z: 689.2 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 4.76분, 94.83%.
실시예 251. N-((1R,2R,4S)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
단계 1. (1R,2R,4S)-N-이소프로필-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-아민
질소 분위기 하에 건조된 50 mL 환저 플라스크에, 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-아민(Essen Scientific LLC; CAS 번호 58564-87-7; 470 mg, 4.15 mmol)을 MeOH(20 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, 아세톤(2.462 mL, 33.2 mmol), AcOH(0.119 mL, 2.077 mmol), 및 4Å 분자체(400 mg, 4.15 mmol)를 RT에서 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에, 나트륨 시아노보로하이드리드(470 mg, 7.48 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 생성된 반응물을 55℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축한 후, 헥산 중 30% EtOAc(3 x 10 mL)로 마쇄하여 (1R,2R,4S)-N-이소프로필-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-아민(600 mg, 93% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.35(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.30(t, J = 5.2 Hz, 1H),3.12 - 3.04(m, 1H), 2.58 - 2.65(m, 1H), 2.12 - 2.02(m, 1H), 1.98 - 1.87(m, 1H), 1.67(br s, 1H), 1.60 - 1.32(m, 3H), 0.91 - 1.01(m, 6H), 0.90 - 0.82(m, 1H).
단계 2. N-((1R,2R,4S)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로-N-이소프로필-2-(피리미딘-5-일옥시)벤즈아미드
단계 2A: 질소 분위기 하에 건조된 50 mL 환저 플라스크에, 5-플루오로-2-(피리미딘-5-일옥시)벤조산(900 mg, 3.84 mmol)을 DCM(15 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, 옥사릴 클로라이드(0.659 mL, 7.69 mmol) 및 DMF(0.030 mL, 0.384 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(헥산 중 50% EtOAc). 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 5-플루오로-2-(피리미딘-5-일옥시)벤조일 클로라이드(900 mg, 2.88 mmol, 75% 수율)를 고체로서 수득하였다.
단계 2: 질소 분위기 하에 건조된 50 mL 환저 플라스크에, 5-플루오로-2-(피리미딘-5-일옥시)벤조일 클로라이드(600 mg, 2.375 mmol)를 DCM(4 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, (1R,2R,4S)-N-이소프로필-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-아민(442 mg, 2.85 mmol) 및 DIPEA(1.279 mL, 7.13 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(100% EtOAc). 반응물을 물(40 mL)로 급랭시키고 DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 화합물을 용리액으로서 DCM 중 6% MeOH를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-((1R,2R,4S)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로-N-이소프로필-2-(피리미딘-5-일옥시)벤즈아미드(450 mg, 45.6% 수율)를 점성 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 A): Rt 1.67분, m/z: 372.1 [M+H]+, 89.49%.
단계 3. 5-(2-(((1R,2R,4S)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘 1-옥사이드
질소 분위기 하에 건조된 50 mL 환저 플라스크에, N-((1R,2R,4S)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로-N-이소프로필-2-(피리미딘-5-일옥시)벤즈아미드(450 mg, 1.212 mmol)를 THF(5 mL) 중에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 우레아 과산화수소(228 mg, 2.423 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, TFAA(0.337 mL, 2.423 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(헥산 중 80% EtOAc). 반응 혼합물을 수성 중탄산나트륨(50 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(4 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 나트륨 티오술페이트(3 x 25 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 화합물을 헵탄(15 mL)으로 마쇄하여 5-(2-(((1R,2R,4S)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘 1-옥사이드(430 mg, 81% 수율)를 점성 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 A): Rt 1.48분, m/z: 386 [M+H]+, 87.92%.
단계 4. N-((1R,2R,4S)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
질소 분위기 하에 건조된 25 mL 2목 환저 플라스크에, 5-(2-(((1S,2S,4R)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘 1-옥사이드(430 mg, 1.110 mmol)를 EtOAc(5 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, POCl3(0.203 mL, 2.220 mmol) 및 DIPEA(0.969 mL, 5.55 mmol)를 -10℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(헥산 중 50% EtOAc). 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 용리액으로서 헥산 중 35% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-((1R,2R,4S)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(190 mg, 35.7% 수율)를 수득하였다. LCMS(방법 A): Rt 2.00분, m/z: 406.1 [M+H]+, 84.7%.
단계 5. tert-부틸 2-(5-(2-(((1R,2R,4S)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
질소 분위기 하에 건조된 25 mL 2목 환저 플라스크에, N-((1R,2R,4S)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(190 mg, 0.468 mmol)를 2-프로판올(5 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 하이드로클로라이드(123 mg, 0.468 mmol) 및 DIPEA(0.420 mL, 2.341 mmol)를 RT에서 첨가하고, 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC로 모니터링하였다(헥산 중 80% EtOAc). 완료 후, 반응 혼합물을 농축하고 용리액으로서 DCM 중 4% MeOH를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-(5-(2-(((1R,2R,4S)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(220 mg, 73.1% 수율)를 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 A): Rt 1.83분, m/z: 596.4 [M+H]+, 92.61%.
단계 6. 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-((1R,2R,4S)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
질소 분위기 하에 건조된 10 mL 환저 플라스크에, tert-부틸 2-(5-(2-(((1R,2R,4S)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(0.030 g, 0.050 mmol)를 DCM(2 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, ZnBr2(0.023 g, 0.101 mmol)를 첨가하고, 반응물을 RT에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 반응 혼합물을 수성 중탄산나트륨으로 희석하고 여과하였다. 생성된 고체를 수집하고 ACN과 공동 증류하여 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-((1R,2R,4S)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(40 mg, 94% 수율)를 수득하였다. LCMS(방법 A): Rt 1.42분, 496.1 [M+H]+, 58.57%.
단계 7. N-((1R,2R,4S)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(
실시예 251
)
질소 분위기 하에 25 mL 환저 플라스크에, 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-((1S,2S,4R)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(70 mg, 0.141 mmol)를 ACN(3 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, K2CO3(20.91 mg, 0.151 mmol), KI(10.05 mg, 0.061 mmol), 및 ((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(22.85 mg, 0.061 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 40시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(10% MeOH 및 DCM). 반응 혼합물을 celite®를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질을 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하여 N-((1R,2R,4S)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(8.7 mg, 8.63% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 - 8.18(m, 1H), 7.71(br s, 1H), 7.27 - 7.16(m, 2H), 7.08 - 6.92(m, 1H), 6.83 - 6.78(m, 1H), 4.60-4.38(m, 2H), 3.86(br s, 7H), 3.15 - 2.99(m, 6H), 2.33 - 2.18(m, 5H), 2.06 - 1.94(m, 2H), 1.69(br s, 5H), 1.64 - 1.52(m, 3H), 1.49 - 1.41(m, 2H), 1.36 - 1.16(m, 11H); LCMS(방법 B): Rt 1.50분, m/z: 701.3 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 4.88분, m/z: 98.18%.
실시예 252. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)벤즈아미드
단계 1. N-이소프로필-2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-아민
질소 분위기 하에 건조된 25 mL 환저 플라스크에, 2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-아민(300 mg, 2.65 mmol)을 메탄올(5 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, 아세톤(1.579 mL, 21.21 mmol), AcOH(0.076 mL, 1.326 mmol), 및 분자체 4 Å(584 mg, 1.326 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 시아노보로하이드리드(250 mg, 3.98 mmol)를 첨가하고, 55℃에서 5시간 동안 계속 반응시켰다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(10% MeOH 및 DCM). 반응 혼합물을 celite®를 통해 여과하고 감압 하에 농축하여 N-이소프로필-2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-아민(500 mg, 94% 수율)을 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 A): Rt 0.42분, 156.2 [M+H]+, 77.35%.
단계 2. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)벤즈아미드(
실시예 252
)
질소 분위기 하에 25 mL 환저 플라스크에, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조산(350 mg, 0.621 mmol) 및 N-이소프로필-2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-아민(96 mg, 0.621 mmol)을 DMF(4 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, DIPEA(0.325 mL, 1.863 mmol) 및 HATU(354 mg, 0.931 mmol)를 첨가하고, 반응물을 RT에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% 메탄올). 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질을 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하여 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)벤즈아미드(27 mg, 6.20% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 - 8.23(m, 1H), 7.76(s, 1H), 7.30 - 6.98(m, 4H), 4.63 - 4.38(m, 4H), 3.96 - 3.73(m, 6H), 3.71 - 3.61(m, 1H), 3.43(s, 1H), 3.18 - 2.90(m, 6H), 2.47 - 2.36(m, 2H), 2.32 - 2.12(m, 6H), 1.98 - 1.89(m, 1H), 1.68(br s, 5H), 1.47 - 1.34(m, 2H), 1.32 - 1.22(m, 2H), 1.18(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.08 - 0.90(m, 4H); LCMS(방법 B): Rt 1.24분, m/z: 701.0 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 2.74분, 99.96%.
실시예 253. N-((1R,5S,6r)-3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
단계 1. (1R,5S,6r)-N-이소프로필-3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-6-아민
질소 분위기 하에 건조된 25 mL 환저 플라스크에, 트랜스-6-아미노-3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드(Habo Hong Kong Co. Limited; CAS 번호 1048962-49-7(100 mg, 0.738 mmol)를 ACN(10 mL)중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, 2-요오도프로판(0.221 mL, 2.213 mmol) 및 K2CO3(306 mg, 2.213 mmol)을 RT에서 첨가하고, 반응물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 반응 혼합물을 농축하고 EtOAc(40 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 celite®를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 (1R,5S,6r)-N-이소프로필-3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-6-아민(130 mg, 82% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.18(br s, 2H), 3.95 - 3.80(m, 2H), 3.67 - 3.44(m, 2H), 2. 30(br s, 1H), 2.20(br s, 1H), 1.40 - 1.32(m, 2H), 1.26(d, J = 6.4 Hz, 6H).
단계 2. N-((1R,5S,6r)-3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(
실시예 253
)
질소 분위기 하에 건조된 25 mL 환저 플라스크에, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조산(350 mg, 0.621 mmol)을 DMF(5 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, DIPEA(0.325 mL, 1.863 mmol), HATU(354 mg, 0.931 mmol), 및 (1R,5S,6r)-N-이소프로필-3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-6-아민(105 mg, 0.745 mmol)을 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 반응 혼합물을 물(40 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질을 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하여 N-((1R,5S,6r)-3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(166.61 mg, 39.0% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.38(dd, J = 3.0, 8.4 Hz, 1H), 7.26(dt, J = 3.1, 8.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.05(m, 2H), 4.35 - 4.25(m, 1H), 3.95 - 3.74(m, 6H), 3.53 - 3.38(m, 3H), 3.16 - 2.94(m, 5H), 2.41(br s, 1H), 2.32 - 2.15(m, 5H), 1.99 - 1.76(m, 3H), 1.75 - 1.61(m, 5H), 1.50 - 1.33(m, 1H), 1.32 - 1.13(m, 11H); LCMS(방법 B): Rt 1.63분, m/z: 687.3 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 4.71분, 99.86%.
실시예 254. 5-플루오로-N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(페닐술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
질소 분위기 하에 건조된 25 mL 2목 환저 플라스크에, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드(0.3 g, 0.494 mmol)를 DCM(5 mL) 중에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, Et3N(0.275 mL, 1.976 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에, 벤젠술포닐 클로라이드(0.105 g, 0.593 mmol)를 첨가하고, 반응물을 RT에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 반응물을 물(20 mL)로 급랭시키고 DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질을 Prep-HPLC(방법 C)로 정제하여 5-플루오로-N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(페닐술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(65 mg, 18.16% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 - 8.25(m, 1H), 7.85 - 7.80(m, 2H), 7.79 - 7.72(m, 1H), 7.69 - 7.57(m, 4H), 7.32 - 7.22(m, 2H), 7.08 - 6.99(m, 1H), 3.94 - 3.62(m, 5H), 3.61 - 3.56(m, 1H), 3.54 - 3.41(m, 2H), 3.41 - 3.36(m, 1H), 3.29 - 3.21(m, 4H), 3.13(s, 1H), 3.06 - 2.87(m, 2H), 2.32 - 2.08(m, 4H), 1.76 - 1.51(m, 6H), 1.41 - 1.13(m, 4H), 1.13 - 0.99(m, 6H); LCMS(방법 B): Rt 1.23분, m/z: (711.2) [M+H]+; HPLC(방법 K): Rt 3.72분, 98.15%.
실시예 255. N-((R)-2,3-디하이드록시프로필)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
단계 1. (R)-3-(이소프로필아미노)프로판-1,2-디올
질소 분위기 하에 건조된 100 mL 환저 플라스크에, 이소프로필아민(0.694 mL, 8.10 mmol)을 EtOH(10 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, (S)-옥시란-2-일메탄올(500 mg, 6.75 mmol)을 RT에서 첨가하고, 반응물을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 (R)-3-(이소프로필아미노)프로판-1,2-디올(550 mg, 61.2% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다. 조질 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: N-((R)-2,3-디하이드록시프로필)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(실시예 255)
질소 분위기 하에 건조된 100 mL 2목 환저 플라스크에, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조산(400 mg, 0.710 mmol)을 DMF(10 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, HATU(405 mg, 1.064 mmol), DIPEA(0.744 mL, 4.26 mmol), 및 DMAP(87 mg, 0.710 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 반응물을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에, (R)-3-(이소프로필아미노)프로판-1,2-디올(189 mg, 1.419 mmol)을 첨가하고, RT에서 48시간 동안 계속 반응시켰다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 반응물을 물로 희석하고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질을 Prep-HPLC(방법 G)로 정제하고, 순수한 분획을 동결건조시켜 N-((R)-2,3-디하이드록시프로필)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(40 mg, 8.19% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 - 8.24(m, 1H), 7.80 - 7.65(m, 1H), 7.38 - 7.17(m, 2H), 7.10(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.93(m, 1H), 4.90 - 4.67(m, 1H), 4.58 - 4.44(m, 1H), 3.96 - 3.68(m, 7H), 3.60 - 3.43(m, 1H), 3.41 - 3.34(m, 2H), 3.18 - 2.93(m, 6H), 2.32 - 2.15(m, 6H), 1.89 - 2.00(m, 1H), 1.67(br s, 5H), 1.47 - 1.33(m, 1H), 1.30 - 1.21(m, 3H), 1.18(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.14 - 1.01(m, 4H); LCMS(방법 B): Rt 2.11분, m/z: 679.4 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 4.05분, 98.58%.
실시예 256. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-((E1)-2-하이드록시사이클로부틸)-N-이소프로필벤즈아미드(이성질체-1) 및
실시예 257. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-((E2)-2-하이드록시사이클로부틸)-N-이소프로필벤즈아미드(이성질체-2)
단계 1. (1R,2R)-2-(이소프로필아미노)사이클로부탄-1-올
질소 분위기 하에 100 mL 환저 플라스크에, (±)-트랜스-2-아미노사이클로부탄-1-올(0.225 g, 2.58 mmol)을 MeOH(15 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, 아세톤(0.765 mL, 10.33 mmol) 및 AcOH(0.155 g, 2.58 mmol)를 첨가하고, 반응물을 10분 동안 RT에서 교반하였다. 이 반응 혼합물에, NaCNBH3(0.406 g, 6.46 mmol) 및 분자체 4 Å(300 mg)을 RT에서 첨가하고, 반응물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 농축하고 EtOAc(25 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 celite®를 통해 여과하고, 여과액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 (1R,2R)-2-(이소프로필아미노)사이클로부탄-1-올(0.124 g, 37.2% 수율)을 반고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.05 - 5.94(m, 1H), 3.64 - 3.52(m, 1H), 2.93 - 2.84(m, 1H), 2.83- 2.74(m, 1H), 1.92 - 1.74(m, 3H), 1.35 - 1.21(m, 1H), 1.03 - 0.89(m, 6H).
단계 2. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-((E1)-2-하이드록시사이클로부틸)-N-이소프로필벤즈아미드(이성질체-1)(
실시예 256
)
2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-((E2)-2-하이드록시사이클로부틸)-N-이소프로필벤즈아미드(이성질체-2)(
실시예 257
)
질소 분위기 하에 100 mL 환저 플라스크에, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조산(0.3 g, 0.532 mmol)을 DMF(8 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, Et3N(0.223 mL, 1.597 mmol), HATU(0.405 g, 1.064 mmol), 및 (1R,2R)-2-(이소프로필아미노)사이클로부탄-1-올(0.124 g, 0.958 mmol)을 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 급랭시키고 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 회전 증발기에서 농축하여 조질을 수득하였다. 조질 생성물을 Prep-HPLC(방법 C)로 정제한 후 키랄 SFC(방법 C)로 정제하였다. 순수한 분획을 농축하고 동결건조시켜 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-((E1)-2-하이드록시사이클로부틸)-N-이소프로필벤즈아미드(실시예-256)(0.045 g, 12.40% 수율) 및 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-((E2)-2-하이드록시사이클로부틸)-N-이소프로필벤즈아미드(실시예-257)(0.04 g, 11.03% 수율)를 고체로서 수득하였다. 참고: 이성질체의 절대 입체화학은 임의로 지정되었다.
실시예 256(이성질체-1). 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-((E1)-2-하이드록시사이클로부틸)-N-이소프로필벤즈아미드
수율: 12.40%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 - 8.19(m, 1H), 7.82 - 7.62(m, 1H), 7.32 - 6.92(m, 4H), 5.57 - 4.77(m, 1H), 4.17 - 3.72(m, 6H), 3.72 - 3.39(m, 2H), 3.17 - 2.93(m, 4H), 2.32 - 2.15(m, 5H), 2.11 - 1.75(m, 3H), 1.75 - 1.56(m, 6H), 1.53 - 1.30(m, 5H), 1.30 - 1.22(m, 3H), 1.18(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.12 - 0.98(m, 3H); LCMS(방법 A): Rt 2.33분, m/z: 675.4 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 4.5분, 99.70%; SFC(방법 K): Rt 6.57분, 98.56%.
실시예 257(이성질체-2). 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-((E2)-2-하이드록시사이클로부틸)-N-이소프로필벤즈아미드
수율: 11.03%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 - 8.15(m, 1H), 7.84 - 7.59(m, 1H), 7.35 - 6.91(m, 4H), 5.54 - 4.74(m, 1H), 4.15 - 3.99(m, 2H), 3.95 - 3.75(m, 5H), 3.71 - 3.62(m, 1H), 3.16 - 2.94(m, 4H), 2.32 - 2.16(m, 5H), 2.12 - 1.80(m, 2H), 1.75 - 1.54(m, 6H), 1.53 - 1.34(m, 5H), 1.31 - 1.14(m, 7H), 1.13 - 0.96(m, 3H); LCMS(방법 A): Rt 2.33분, 675.4 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 4.50분, 99.61%; SFC(방법 K): Rt 9.64분, 100%.
실시예 258. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-((1R,2S)-2-하이드록시사이클로부틸)-N-이소프로필벤즈아미드
단계 1. (1S,2R)-2-(이소프로필아미노)사이클로부탄-1-올
질소 분위기 하에 100 mL 환저 플라스크에, (1S,2R)-2-아미노사이클로부탄-1-올(0.25 g, 2.87 mmol)을 MeOH(15 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, 아세톤(0.850 mL, 11.48 mmol) 및 AcOH(0.172 g, 2.87 mmol)를 첨가하고, 반응물을 RT에서 10분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에, NaCNBH3(0.451 g, 7.17 mmol) 및 분자체 4 Å(300 mg)을 첨가하였다. 반응물을 RT에서 16시간 동안 교반하고 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 농축하고 EtOAc(25 mL)로 희석하였다. 용액을 celite®를 통해 여과하고 감압 하에 농축하여 (1S,2R)-2-(이소프로필아미노)사이클로부탄-1-올(0.067 g, 18.07% 수율)을 액체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.09 - 4.16(m, 1H), 3.39 - 3.30(m, 2H), 3.26 - 3.20(m, 1H), 2.78 - 2.67(m, 1 H), 1.97 - 1.87(m, 2H), 1.72 - 1.56(m, 2H), 0.98 - 0.90(m, 6 H).
단계 2. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-((1R,2S)-2-하이드록시사이클로부틸)-N-이소프로필벤즈아미드
(실시예 258
)
질소 분위기 하에 50 mL 환저 플라스크에, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조산(0.2 g, 0.355 mmol)을 DMF(6 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, Et3N(0.148 mL, 1.064 mmol), HATU(0.270 g, 0.710 mmol), 및 (1S,2R)-2-(이소프로필아미노)사이클로부탄-1-올(0.069 g, 0.532 mmol)을 RT에서 첨가하였다. 반응물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 급랭시키고 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 화합물을 Prep-HPLC(방법 C)로 정제하고 순수한 분획을 동결건조시켜 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-((1R,2S)-2-하이드록시사이클로부틸)-N-이소프로필벤즈아미드(0.05 g, 20.62% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 - 8.16(m, 1H), 7.88 - 7.60(m, 1H), 7.40 - 6.99(m, 4H), 5.36 - 5.03(m, 1H), 4.68 - 4.31(m, 1H), 4.26 - 3.64(m, 7H), 3.17 - 2.90(m, 5H), 2.32 - 2.08(m, 7H), 2.02 - 1.78(m, 3H), 1.67(m, 5H), 1.59 - 1.32(m, 4H), 1.31 - 0.97(m, 8H); LCMS(방법 A): Rt 2.60분, m/z: 675.3 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 4.77분, 98.742%.
실시예 259. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-((1r,3r)-3-하이드록시사이클로부틸)-N-이소프로필벤즈아미드
단계 1. (1r,3r)-3-(이소프로필아미노)사이클로부탄-1-올
질소 분위기 하에 50 mL 환저 플라스크에, (1r,3r)-3-아미노사이클로부탄-1-올 하이드로클로라이드(0.5 g, 4.05 mmol)를 메탄올(15 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, 아세톤(1.199 mL, 16.18 mmol) 및 AcOH(0.243 g, 4.05 mmol)를 RT에서 첨가하고, 반응물을 10분 동안 RT에서 교반하였다. 이 반응 혼합물에, NaCNBH3(0.636 g, 10.11 mmol) 및 분자체 4 Å(0.25 g)을 첨가하고, 80℃에서 3시간 동안 계속 반응시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 농축하고 EtOAc(30 mL)로 희석하였다. EtOAc 층을 celite®를 통해 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하여 (1r,3r)-3-(이소프로필 아미노)사이클로부탄-1-올(0.238 g, 45.5% 수율)을 반고체로서 수득하였다. 조질 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-((1r,3r)-3-하이드록시사이클로부틸)-N-이소프로필벤즈아미드(
실시예 259
)
질소 분위기 하에 50 mL 환저 플라스크에, 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조산(0.3 g, 0.532 mmol)을 DMF(8 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, Et3N(0.223 mL, 1.597 mmol), HATU(0.405 g, 1.064 mmol), 및 (1r,3r)-3-(이소프로필아미노)사이클로부탄-1-올(0.138 g, 1.064 mmol)을 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 급랭시키고 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 회전 증발기에서 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질을 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하여 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-((1r,3r)-3-하이드록시사이클로부틸)-N-이소프로필벤즈아미드(0.105 g, 28.9% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.73-7.68(m, 1H), 7.31 - 7.01(m, 4H), 4.91(t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.44 - 4.32(m, 1H), 4.22 - 4.02(m, 1H), 3.98 - 3.73(m, 5H), 3.72 - 3.62(m, 1H), 3.23 - 2.90(m, 5H), 2.32 - 2.14(m, 6H), 2.10 - 1.76(m, 4H), 1.67(br s, 5H), 1.48 - 1.33(m, 3H), 1.32 - 1.21(m, 3H), 1.18(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.08 - 0.93(m, 3H); LCMS(방법 C): Rt 1.27분, m/z: 675.3 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 4.37분, 99.58%.
실시예 260. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-페닐벤즈아미드
단계 1. 5-플루오로-N-이소프로필-N-페닐-2-(피리미딘-5-일옥시)벤즈아미드
질소 분위기 하에 100 mL 2목 환저 플라스크에, 5-플루오로-2-(피리미딘-5-일옥시)벤조산(1.6 g, 6.83 mmol)을 o-크실렌(25 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, N-이소프로필아닐린(1.109 g, 8.20 mmol) 및 PCl3(0.598 mL, 6.83 mmol)을 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 수성 NaHCO3 용액(15 mL)으로 희석하고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 용리액으로서 헥산 중 40% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-플루오로-N-이소프로필-N-페닐-2-(피리미딘-5-일옥시)벤즈아미드(1.14 g, 43.2% 수율)를 반고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.05 - 9.90(m, 1H), 8.48 - 8.32(m, 2H), 7.32 - 7.22(m, 3H), 7.14 - 7.02(m, 2H), 6.99 - 6.66(m, 3H), 5.95 - 4.18(m, 1H), 1.22 - 1.08(m, 6H); LCMS(방법 A): Rt 1.66분, m/z: 352.1 [M+H]+, 91.42%.
단계 2. 5-(4-플루오로-2-(이소프로필(페닐)카르바모일)페녹시)피리미딘 1-옥사이드
질소 분위기 하에 100 mL 2목 환저 플라스크에, 5-플루오로-N-이소프로필-N-페닐-2-(피리미딘-5-일옥시)벤즈아미드(1.14 g, 3.24 mmol)를 THF(15 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, 우레아 과산화수소(0.610 g, 6.49 mmol)를 첨가하고, TFAA(0.915 mL, 6.49 mmol)를 1시간에 걸쳐 0℃에서 적가하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 수성 중탄산나트륨 용액(15 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조질 5-(4-플루오로-2-(이소프로필(페닐)카르바모일)페녹시)피리미딘 1-옥사이드(1.2 g, 87% 수율)를 점성 액체로서 수득하였다. 이 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS(방법 A): Rt 1.61분, m/z: 368.1 [M+H]+, 86.16%.
단계 3. 2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-페닐벤즈아미드
질소 분위기 하에 100 mL 환저 플라스크에, 5-(4-플루오로-2-(이소프로필(페닐)카르바모일)페녹시)피리미딘 1-옥사이드(1.2 g, 3.27 mmol)를 EtOAc(25 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, DIPEA(5.69 mL, 32.7 mmol)를 -5℃에서 첨가하고, POCl3(0.916 mL, 9.80 mmol)을 0℃에서 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(헥산 중 20% EtOAc). 완료 후, 반응 혼합물을 얼음으로 급랭시키고 Na2CO3 용액으로 pH 8로 염기성화하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(3 x 35 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 화합물을 용리액으로서 헥산 중 50% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-페닐벤즈아미드(0.575 g, 42.4% 수율)를 반고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.77 - 8.74(m, 1H), 8.16 - 8.12(m, 1H), 7.28 - 7.21(m, 5H), 6.94 - 6.88(m, 2H), 6.76(dd, J = 8.76, 4.38 Hz, 1H), 5.08 - 5.00(m, 1H), 1.18(d, J = 6.88 Hz, 6H); LCMS(방법 A): Rt 1.77분, m/z: 386.0 [M+H]+, 81.41%.
단계 4. tert-부틸 2-(5-(4-플루오로-2-(이소프로필(페닐)카르바모일) 페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
질소 분위기 하에 30 mL 마이크로파 바이알에, tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 하이드로클로라이드(0.34 g, 1.294 mmol)를 IPA(10 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, Et3N(0.902 mL, 6.47 mmol) 및 2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-페닐벤즈아미드(0.499 g, 1.294 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조건 하에 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 진행의 진행은 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 용리액으로서 100% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-(5-(4-플루오로-2-(이소프로필(페닐)카르바모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(0.5 g, 63.8% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.46 - 8.38(m, 1H), 7.58 - 7.48(m, 1H), 7.28 - 7.26(m, 3H), 7.09 - 7.03(m, 2H), 6.95 - 6.90(m, 1H), 6.85 - 6.74(m, 1H), 6.55 - 6.47(m, 1H), 5.14 - 5.03(m, 1H), 4.07 - 3.98(m, 4H), 3.44 - 3.36(m, 4H), 1.81 - 1.75(m, 4H), 1.50 - 1.46(m, 9H), 1.23 - 1.17(m, 6H); LCMS(방법 A): Rt 1.94분, m/z: 576.3 [M+H]+, 95.27%.
단계 5. 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-페닐벤즈아미드 하이드로클로라이드
질소 분위기 하에 50 mL 환저 플라스크에, tert-부틸 2-(5-(4-플루오로-2-(이소프로필(페닐) 카르바모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(0.58 g, 1.007 mmol)를 트리플루오로에탄올(8 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, TMS-Cl(0.511 mL, 4.03 mmol)을 0℃에서 첨가하고 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-페닐벤즈아미드 하이드로클로라이드(0.52 g, 97% 수율)를 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 A): Rt 1.50분, m/z: 476.4 [M+H]+, 98.39%.
단계 6. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-페닐벤즈아미드(
실시예 260
)
질소 분위기 하에 50 mL 환저 플라스크에, 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-페닐벤즈아미드 하이드로클로라이드(0.52 g, 1.016 mmol)를 NMP(15 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, K2CO3(0.982 g, 7.11 mmol), KI(0.185 g, 1.117 mmol), 및 ((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(0.460 g, 1.219 mmol))를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 물(25 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 화합물을 Prep-HPLC(방법 G)로 정제하여 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-페닐벤즈아미드(0.3 g, 43.0% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.34 - 7.14(m, 6H), 7.10(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96(dd, J = 3.2, 8.6 Hz, 1H), 6.68(dd, J = 4.4, 9.1 Hz, 1H), 4.92 - 4.89(m, 1H), 3.94 - 3.76(m, 5H), 3.50 - 3.39(m, 1H) 3.18 - 2.93(m, 4H), 2.32 - 2.14(m, 6H), 1.99 - 1.90(m, 1H), 1.73 - 1.61(m, 5H), 1.47 - 1.33(m, 1H), 1.32 - 1.23(m, 1H), 1.16(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.07(d, J = 6.8 Hz, 6H); LCMS(방법 A): Rt 1.87분, m/z: 681.0 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.46분, 99.14%.
실시예 261. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디페닐벤즈아미드
단계 1. 5-플루오로-N,N-디페닐-2-(피리미딘-5-일옥시)벤즈아미드
질소 분위기 하에 100 mL 2목 환저 플라스크에, 5-플루오로-2-(피리미딘-5-일옥시)벤조산(3 g, 12.81 mmol)을 o-크실렌(50 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, 디페닐아민(2.60 g, 15.37 mmol) 및 PCl3(2.241 mL, 25.6 mmol)을 RT에서 첨가하고, 반응물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축하고, NaHCO3 용액(15 mL)으로 급랭시키고, EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 용리액으로서 헥산 중 50% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-플루오로-N,N-디페닐-2-(피리미딘-5-일옥시)벤즈아미드(0.66 g, 8.09% 수율)를 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 A): Rt 1.87분, m/z: 386.3 [M+H]+, 60.56%.
단계 2. 5-(2-(디페닐카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘 1-옥사이드
질소 분위기 하에 100 mL 환저 플라스크에, 5-플루오로-N,N-디페닐-2-(피리미딘-5-일옥시)벤즈아미드(0.66 g, 1.713 mmol)를 THF(15 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, 우레아 과산화수소(0.322 g, 3.43 mmol)를 첨가하고, 반응 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 TFAA(0.476 mL, 3.43 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 용액(12 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(3 x 35 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조질 5-(2-(디페닐카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘 1-옥사이드(0.7 g, 58.8% 수율)를 밝은 황색 검으로서 수득하였다. LCMS(방법 A): Rt 1.74분, m/z: 402.1 [M+H]+, 57.75%. 이 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3. 2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디페닐벤즈아미드
질소 분위기 하에 100 mL 환저 플라스크에, 5-(2-(디페닐카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘 1-옥사이드(0.7 g, 1.744 mmol)를 EtOAc(15 mL) 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, DIPEA(3.04 mL, 17.44 mmol)를 -5℃에서 첨가하였다. POCl3(0.489 mL, 5.23 mmol)을 반응 혼합물에 10분에 걸쳐 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(헥산 중 20% EtOAc). 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 화합물을 용리액으로서 헥산 중 50% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디페닐벤즈아미드(0.35 g, 36.4% 수율)를 반고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 - 8.80(m, 1H), 8.04 - 8.00(m, 1H), 7.62 - 7.57(m, 1H), 7.33 - 7.26(m, 7H), 7.24 - 7.15(m, 5H); LCMS(방법 A): Rt 2.11분, m/z: 420.2 [M+H]+, 76.23%.
단계 4. tert-부틸 2-(5-(2-(디페닐카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
질소 분위기 하에 100 mL 환저 플라스크에, tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 하이드로클로라이드(0.22 g, 0.837 mmol)를 IPA(10 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, Et3N(0.583 mL, 4.19 mmol) 및 2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디페닐벤즈아미드(0.351 g, 0.837 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 화합물을 용리액으로서 DCM 중 4% MeOH를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-(5-(2-(디페닐카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로 [3.5] 노난 -7-카르복실레이트(0.38 g, 68.5% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 - 8.30(m, 1H), 7.52 - 7.47(m, 1H), 7.36 - 7.21(m, 11 H), 7.14 - 7.07(m, 1H), 6.77 - 6.71(m, 1H), 3.93 - 3.86(m, 4H), 3.30 - 3.25(m, 4H), 1.71 - 1.64(m, 4H), 1.41 - 1.39(m, 9H); LCMS(방법 A): Rt 2.21분, m/z: 610.3 [M+H]+, 91.47%.
단계 5. 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디페닐 벤즈아미드 하이드로클로라이드
질소 분위기 하에 50 mL 2목 환저 플라스크에, tert-부틸 2-(5-(2-(디페닐카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(0.38 g, 0.623 mmol)를 트리플루오로에탄올(8 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, TMS-Cl(0.237 mL, 1.870 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응물을 RT에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디페닐벤즈아미드 하이드로클로라이드(0.35 g, 99% 수율)를 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 A): Rt 1.87분, m/z: 510.2 [M+H]+, 96.63%. 생성물 조질 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 6. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디페닐벤즈아미드(
실시예 261
)
질소 분위기 하에 50 mL 환저 플라스크에, 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디페닐벤즈아미드 하이드로클로라이드(0.35 g, 0.641 mmol)를 NMP(12 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, K2CO3(0.620 g, 4.49 mmol), KI(0.117 g, 0.705 mmol), 및 ((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(0.363 g, 0.961 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 물(25 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 화합물을 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하고 순수한 분획을 동결건조시켜 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(에틸술폰아미도)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디페닐벤즈아미드(0.11 g, 22.88% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31(s, 1H), 7.57 - 7.16(m, 12H), 7.14 - 7.06(m, 2H), 6.73(dd, J = 4.3, 9.1 Hz, 1H), 3.94 - 3.75(m, 5H), 3.38 - 3.28(m, 1H), 3.18 - 2.91(m, 5H), 2.32 - 2.15(m, 5H), 2.00 - 1.90(m, 1H), 1.77 - 1.61(m, 5H), 1.60 - 1.31(m, 1H), 1.29 - 1.22(m, 1H), 1.18(t, J = 7.3 Hz, 3H); LCMS(방법 C): Rt 2.16분, m/z: 713.3 [M-H]-; HPLC(방법 A): Rt 5.66분, 95.34%.
실시예 262: N-(2,2-디플루오로에틸)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-(에틸-
d
5
)술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
단계 1. (에틸-d
5
)술파모일 클로라이드
질소 분위기 하에 25 mL 환저 플라스크에, 에탄-d 5 -1-아민 하이드로클로라이드(250 mg, 2.89 mmol)를 ACN(2.5 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, 술푸릴 클로라이드(1559 mg, 11.55 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 생성된 조질 화합물을 메틸 tert-부틸 에테르로 마쇄하였다. 이 고체 물질을 여과로 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 (에틸-d 5)술파모일 클로라이드(350 mg)를 수득하였다. 이 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. ((2S,5R)-5-((N-(에틸-d
5
)술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
질소 분위기 하에 25 mL 환저 플라스크에, ((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 하이드로클로라이드(300 mg, 0.93 mmol)를 ACN:DMF(1:1)(3 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, 피리딘(0.75 mL, 9.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 2분 동안 교반하였다. 이 반응물에, (에틸-d 5 )술파모일 클로라이드(346 mg, 2.33 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 반응 혼합물을 물(25 mL)로 희석하고 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(2 x 50 mL) 및 염수 용액(50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 화합물을 용리액으로서 헥산 중 50% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 ((2S,5R)-5-((N-(에틸-d5)술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(80 mg, 21.6%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.78(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.87(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76(s, 1H), 4.07 - 3.96(m, 1H), 3.94 - 3.83(m, 2H), 3.44 - 3.35(m, 1H), 3.03 - 2.92(m, 2H), 2.43(s, 3H), 1.97 - 1.89(m, 1H), 1.61 - 1.51(m, 1H), 1.21 - 1.41(m, 2H); LCMS(방법 B): Rt 1.86분, m/z: 398.1 [M+H]+, 98.26%.
단계 3. N-(2,2-디플루오로에틸)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-(에틸-d
5
)술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
질소 분위기 하에 25 mL 환저 플라스크에, 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(80 mg, 0.173 mmol)를 ACN:NMP(6:1)(7 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액에, K2CO3(71.6 mg, 0.518 mmol), KI(34.4 mg, 0.207 mmol), 및 ((2S,5R)-5-((N-(에틸-d 5 )술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(82 mg, 0.207 mmol)를 RT에서 첨가하고, 반응물을 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하였다(DCM 중 10% MeOH). 반응 혼합물을 EtOAc(15 mL)로 희석하고 물(3 x 10 mL), 및 5% aq. NH4Cl 용액(3 x 10 mL)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 화합물을 용리액으로서 DCM 중 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(2,2-디플루오로에틸)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-(에틸-d5)술파모일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(45 mg, 38%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.40 - 7.25(m, 2H), 7.14 - 6.71(m, 3H), 6.68 - 6.12(m, 1H), 4.05 - 3.62(m, 9H), 3.48 - 3.37(m, 1H), 3.23 - 2.82(m, 4H), 2.35 - 2.14(m, 3H), 2.05 - 1.90(m, 1H), 1.75 - 1.59(m, 5H), 1.48 - 1.33(m, 1H), 1.24 - 1.16(m, 1H), 1.15 - 0.99(m, 6H); LCMS(방법 E): Rt 1.71분, m/z: 689.1 [M+H]+; HPLC(방법 A): Rt 5.27분, 98.86%; SFC(방법 L): Rt 1.30분, 100%.
실시예 263. 메닌-MLL 경쟁 및 MV4;11 세포 증식 검정
메닌-MLL은 인간 메닌과 단백질의 아미노산 4-43을 나타내는 인간 MLL의 N-말단 부분 사이의 경쟁 검정이다. 메닌과 MLL 펩티드 사이의 상호작용은 MLL 펩티드에 공유적으로 부착된 재조합 메닌 및 FITC 그룹의 N-말단 His6-태그에 대해 지시된 테르븀 표지된 항-His6 항체를 이용하는 HTRF로 모니터링하였다. 모든 MLL 융합 단백질에 보유된 MLL의 N-말단 단편은 메닌과의 상호작용에 연루되고, 이 단백질-단백질 상호작용은 MLL 융합 단백질 매개 백혈성유발 형질전환에 중요하다.
IC50 결정을 위해 테스트 화합물을 10 mM DMSO 스톡 용액으로서 제조하였다. DMSO를 검정 시스템에서 비히클로서 고려한다. 50μM의 더 낮은 하위 스톡을 10mM 스톡 용액으로부터 제조하였다. 검정에서 화합물을 테스트하기 위해, 3.16배 연속 희석은 100% DMSO에서 이루어진다. 50x 화합물의 중간-스톡(50μM)을 폴리프로필렌 플레이트에서 100% DMSO 중에 연속으로 희석하였다(3.16배). 검정 플레이트에서 이전에 제조된 화합물 희석액 1 마이크로리터를 각인하였다. 검정 완충액(50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 50 mM NaCl, 신선하게 제조된 1 mM DTT, 0.01% BSA, 0.005% Triton X-100) 중에 4nM로 희석된 H-FL-메닌을 8nM 항-His6-Tb와 함께 30분 동안 실온에서 사전 인큐베이션하였다. FITC-MLL-4-43을 검정 완충액 중에 2nM로 희석하고 25 μL를 검정 플레이트의 각 웰에 분배한 후 사전 인큐베이션된 H-FL-메닌 및 항-His6-Tb 혼합물 25μl를 첨가하였다. 최종 농도 H-FL-메닌을 2nM 항-His6-Tb 및 1nM FITC-MLL-4-43이 함유된 검정 플레이트에서 1nM로 희석하였다. 실온에서 1시간 인큐베이션한 후, Spark 다중 라벨 플레이트 판독기에서 HTRF 신호를 측정하였다. 생성된 데이터를 RFU520/RFU485 x 1000의 비율로 캡쳐하였다. 최대 값은 2% DMSO의 존재 하에 0% 억제에서 수득하고 최소 값은 1μM 참조 화합물의 존재 하에 100% 억제였다.
세포 증식 검정 - MV4;11
MLL1-AF4 융합 단백질을 보유하는 MLLr 백혈병 세포주 MV4-11의 증식을 억제하는 능력에 대해 화합물을 평가하였다. MV4-11 세포를 화합물의 제한 희석으로 72시간 동안 배양하였고 CellTiter-Glo를 사용하여 생존력을 측정하였다.
화합물을 용해시켜 DMSO 중 10mM 용액을 수득하였다. 스톡을 100% DMSO에서 2mM의 최상위 농도까지 1:5로 희석하였다. IC50 결정을 위해, 8가지 농도에 대해 20μL를 43.5μL의 DMSO로 희석함으로써 100% DMSO에서 연속 1:3.16 희석을 제조하였다. 각각의 제조된 DMSO 용액을 세포 배양 배지에서 1:500으로 추가로 희석하여 2x 투약 용액을 수득하였다. 세포 배양 배지에서 테스트된 화합물의 최종 농도는 0.632nM 내지 2000nM 범위였다.
MV4-11 세포를 10% FBS 및 1x 페니실린-스트렙토마이신을 함유하는 IMDM에서 5% CO2 및 37℃에서 배양하였다. 배양 배지 중에 15,000개 세포/ml를 함유하는 세포 현탁액을 제조하고 이 현탁액 100μL를 96-웰 세포 배양 플레이트에 웰 당 첨가하였다. 이어서, 테스트 화합물을 함유하는 2x 투약 배지 100 μL를 첨가하여 총 부피를 200μL로 만들었다. 이들 세포를 가습 인큐베이터에서 37℃ 및 5% CO2에서 72시간 동안 배양하였다.
72시간 후, 배양된 세포를 혼합하고 100μL를 96-웰 흑색 플레이트로 옮겼다. 이어서 Cell Titer Glo(100 μl)를 이 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 15분 동안 RT에서 진탕하면서 혼합한 후, Tecan Spark 20M 분광광도계를 사용하여 발광을 측정하였다. 세포 생존력(%)은 RLU 테스트/RLU 평균 비히클 대조군*100으로 결정하고 % 최대 억제는 100-(화합물의 최상위 농도에 남아있는 세포 생존율%)로 결정하였다.
표 2. 메닌 IC50(nM) 및 MV4;11 백혈병 세포주에 대한 IC50(nM)을 나타낸다. 데이터는 아래에 제공된다("n/a"는 데이터 이용가능하지 않음을 지칭하고; "+++"는 <100 nM을 의미하고; "++"는 ≥100 nM 및 <1000 nM을 의미하고; "+"는 ≥1000 nM을 의미한다).
실시예 264. 패치 클램프 검정
단일 세포가 기록되게 하는 밀도로 세포를 시딩한 35 mm 배양 접시를 현미경의 접시 홀더에 놓고 섹션 4.6에 기재된 욕 용액으로 지속적으로 관류하였다(대략 1 mL/분). 피펫 용액을 포함하여 세포에 적용된 모든 용액은 실온(19℃ 내지 30℃)에서 유지하였다. 패치 전극과 개별 hERG 안정하게 형질감염된 HEK 293 세포 사이에 기가옴(Gigaohm) 밀봉을 형성한 후(피펫 저항 범위: 2.0 MΩ 내지 7.0 MΩ; 밀봉 저항 범위: > 1GΩ) 피펫 팁을 가로지르는 세포 막을 파열시켜 세포 내부로의 전기적 접근을 보장하였다(전체 세포 패치-구성). 밀봉 품질이 좋지 않은 경우, 상이한 세포 및 신규 피펫을 사용하여 밀봉 형성 과정을 반복하였다. 안정한 밀봉이 확립되자마자, hERG 외향 꼬리 전류를 -80 mV의 유지 전위에서 2초(채널 활성화) 동안 +20 mV로 세포막의 탈분극화 시 및 3초 동안 -40 mV로 후속 재분극화 시 측정하였다. 이 전압 프로토콜(아래 제시된 바와 같음)을 10초 간격으로 적어도 10회 실행하였다. 전류 밀도가 측정하기에 너무 낮은 것으로 판단되면, 또 다른 세포를 기록하였다.
대조군 기록이 달성되면, 세포를 섹션 4.8.2에 상세히 기재된 바와 같은 테스트 항목, 0.3% DMSO 또는 100 nM E-4031을 함유하는 욕 욕액으로 지속적으로 관류하였다. 테스트 항목을 세척하는 동안 위에 나타낸 전압 프로토콜을 블록이 정상 상태 수준에 도달할 때까지 10초 간격으로 지속적으로 다시 실행하였다.
hERG 꼬리 전류가 각 테스트 항목별로 30% 초과로 억제됨에 따라, 농도 반응 곡선을 생성하고 SigmaPlot 11.0을 사용하여 IC50을 계산하였다.
용량 반응 곡선을 2-매개변수 로지스틱 함수(amax=100%)로 피팅하여 IC50을 결정하였다.
표 3. 개별 화합물(μM) 및 IC50(μM) hERG로 처리 후 남아있는 hERG의 백분율을 포함하여 패치 클램프 검정 결과를 나타낸다. 개별 화합물(μM)로 처리 후 남아있는 hERG의 백분율은 아래에 제공된다("n/a"는 데이터 이용가능하지 않음을 지칭하고; "+"는 <33%를 의미하고; "++"는 ≥33% 및 <66%를 의미하고; "+++"는 ≥66%를 의미한다).
IC50(μM) hERG 데이터가 아래에 제공된다("n/a"는 데이터 이용가능하지 않음을 지칭하고; "+"는 <25 μM을 의미하고; "++"는 ≥25 μM 및 <50 μM을 의미하고; "+++"는 ≥50 μM을 의미한다).
실시예 265. 메닌-MLL에 대한 결합 상수 결정
Ki 결정을 위해, 개별 화합물을 10 mM DMSO 스톡 용액으로 제조하였다. DMSO를 검정 시스템에서 비히클로서 고려한다. 16μM의 더 낮은 하위 스톡을 10mM 스톡 용액에서 제조하였다. 검정에서 화합물을 테스트하기 위해, 100% DMSO에서 3.16배 연속 희석한다. 50x 화합물의 중간 스톡(16μM)을 폴리프로필렌 플레이트에서 100% DMSO 중에 연속으로 희석하였다(3.16배). 검정 플레이트에서 이전에 제조된 화합물 희석액 1 마이크로리터를 각인하였다. H-FL-메닌을 검정 완충액(50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 50 mM NaCl, 신선하게 제조된 1 mM DTT, 0.01% BSA, 0.005% Triton X-100) 중에 1nM로 희석하고 2nM 항-His6-Tb와 함께 30분 동안 실온에서 사전 인큐베이션한 다음 25μl를 각 웰에 분배하였다. FITC-MLL-4-43을 검정 완충액 중에 6.4nM로 희석하고 25 μL를 검정 플레이트의 각 웰에 분배한 후 사전 인큐베이션된 H-FL-메닌 및 항-His6-Tb 혼합물 25μl를 첨가하였다. 최종 농도 H-FL-메닌을 0.5nM 항-His6-Tb 및 3.2nM FITC-MLL-4-43을 함유하는 검정 플레이트에서 0.25nM로 희석하였다. 실온에서 24시간 인큐베이션 후, HTRF 신호를 Spark 다중 라벨 플레이트 판독기에서 측정하였다. 생성된 데이터를 RFU520/RFU485 x 1000의 비율로 캡쳐하였다. 최대 값은 2% DMSO의 존재 하에 0% 억제에서 수득되고 최소 값은 320nM 참조 화합물의 존재 하에 100% 억제였다.
표 4. EC50(nM) 및 Ki(nM)의 개별 화합물을 사용한 균질 시간 분해 형광(HTRF) 검정에 따른 메닌-MLL 결합 데이터를 나타낸다. EC50 데이터(nM)가 아래에 제공된다("n/a"는 데이터 이용가능하지 않음을 지칭하고; "+++"는 <50 nM을 의미하고; "++"는 ≥50 nM 및 <100 nM을 의미하고; "+"는 ≥100 nM을 의미한다). Ki 데이터(nM)가 아래에 제공된다("n/a"는 데이터 이용가능하지 않음을 지칭하고; "+++"는 <1.0 nM을 의미하고; "++"는 ≥1.0 nM 및 <1.5 nM을 의미하고; "+"는 ≥2.0 nM을 의미한다).
등가물
본 발명자들은 본 개시내용의 다수의 구현예를 설명하였지만, 본 개시내용의 화합물 및 방법을 활용하는 다른 구현예를 제공하기 위해 본 발명의 기본 예가 변경될 수 있다는 것이 명백하다. 본 명세서 전반에 걸쳐 인용된 모든 참고문헌(문헌 참고문헌, 등록된 특허, 공개된 특허 출원, 및 계류 중인 특허 출원 포함)의 내용은 그 전체가 참조로 본원에 명시적으로 포함된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자에게 일반적으로 알려진 의미를 따른다. 전술한 설명은 단지 예시의 목적을 위해 제시되었으며 개시된 정확한 형태로 개시내용을 제한하기 위한 것이 아니라, 여기에 첨부된 청구범위에 의해 제한된다.
본 개시내용의 하나 이상의 구현예의 세부사항은 위에 첨부된 설명에 제시되어 있다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 개시내용의 실시 또는 테스트에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 이제 기재된다. 본 개시내용의 다른 특징, 목적, 및 이점은 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수 형태는 문맥상 분명하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속하는 기술분야의 숙련자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 간행물은 참조로 포함된다.
Claims (68)
- 화학식 0의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
여기서
W는 N 또는 CH이고;
X는 C=O, S(=O)(=NR5), 또는 S(=O)2이고;
Y는 NH, O, 또는 결합이고;
R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이며; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, N(RN)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이며; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, N(RN)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R1 및 R2는 임의적으로 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-C6 알킬, 할로, OH, CN, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R3은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, NH2, NH-C1-C6 알킬, N-(C1-C6 알킬)2, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, N(RN)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시 또는 아릴로 임의적으로 치환되고;
R4는 H, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 또는 N(RN)2이고;
각각의 RN은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
각각의 R5는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬임. - 화학식 0의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
여기서
W는 N 또는 CH이고;
X는 C=O, S(=O)(=NR5), 또는 S(=O)2이고;
Y는 NH, O, 또는 결합이고;
R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이며; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, N(RN)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이며; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, N(RN)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R1 및 R2는 임의적으로 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-C6 알킬, 할로, OH, CN, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R3은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, NH2, NH-C1-C6 알킬, N-(C1-C6 알킬)2, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, N(RN)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 아릴로 임의적으로 치환되고;
R4는 H, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 또는 N(RN)2이고;
각각의 RN은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
각각의 R5는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬임. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 W가 N인, 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 W가 CH인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X가 C=O, 또는 S(=O)2인, 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X가 S(=O)2인, 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Y가 NH, O, 또는 결합인, 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Y가 NH 또는 결합인, 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Y가 NH인, 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1이 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시는 하나 이상의 할로, OH, OBn, 옥소, CN, 또는 C3-C6 사이클로알킬로 임의적으로 치환되는 것인, 화합물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1이 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시이며, 여기서 알킬, 알콕시는 하나 이상의 할로, OH, 옥소, CN, 또는 C3-C6 사이클로알킬로 임의적으로 치환되는 것인, 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1이 하나 이상의 할로, OH, 옥소, CN, 또는 C3-C6 사이클로알킬로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1이 하나 이상의 할로, OH, 옥소, CN, 또는 C3-C6 사이클로알킬로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1이 하나 이상의 할로로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1이 C1-C4 알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1이 하나 이상의 할로로 치환된 에틸인, 화합물.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1이 -CH2-CHF2, 또는 -CH2-CF3인, 화합물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1이 이소프로필인, 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1이 C3-C12 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이며, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, OH, 옥소, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되는 것인, 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1이 C3-C12 사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이며, 여기서 사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, OH, 옥소, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되는 것인, 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1이 C3-C12 사이클로알킬이며, 여기서 사이클로알킬은 하나 이상의 할로, OH, 옥소, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되는 것인, 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1이 하나 이상의 할로, OH, 옥소, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1이 하나 이상의 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬로 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1이 하나 이상의 C1-C6 알킬 또는 OH로 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1이 하나 이상의 C1-C6 알킬 또는 OH로 임의적으로 치환된 3- 내지 5-원 헤테로사이클릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1이 하나 이상의 C1-C6 알킬 또는 OH로 치환된 3- 내지 5-원 헤테로사이클릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2가 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시이며, 여기서 알킬, 알콕시는 하나 이상의 할로, OH, 옥소, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되는 것인, 화합물.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2가 하나 이상의 할로로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2가 하나 이상의 할로로 임의적으로 치환된 C1-C3-알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2가 에틸인, 화합물.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2가 프로필인, 화합물.
- 제31항에 있어서, 상기 R2가 이소프로필인, 화합물.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3이 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, NH2, NH-C1-C6 알킬, N-(C1-C6 알킬)2이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시는 하나 이상의 할로, OH, 옥소, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되는 것인, 화합물.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3이 C1-C6 알킬, NH-C1-C6 알킬, N-(C1-C6 알킬)2이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시는 하나 이상의 할로, OH, 옥소, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되는 것인, 화합물.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3이 C1-C6 알킬, NH-C1-C6 알킬, N-(C1-C6 알킬)2이며, 여기서 알킬은 하나 이상의 할로로 임의적으로 치환되는 것인, 화합물.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3이 C1-C6 알킬, NH-C1-C6 알킬, N-(C1-C6 알킬)2, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되는 것인, 화합물.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3이 C3-C12 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이며, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, OH, 옥소, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되는 것인, 화합물.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3이 5- 내지 10-원 헤테로아릴이며, 여기서 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되는 것인, 화합물.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3이 5- 내지 10-원 헤테로아릴이며, 여기서 헤테로아릴은 하나 이상의 할로 또는 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되는 것인, 화합물.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3이 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되는 것인, 화합물.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3이 5-헤테로아릴이며, 여기서 헤테로아릴은 하나 이상의 C1 알킬로 임의적으로 치환되는 것인, 화합물.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3이 C1-C3 알킬, NH-C1-C3 알킬, N-(C1-C3 알킬)2, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환되는 것인, 화합물.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3이 C1-C3 알킬, NH-C1-C3 알킬, N-(C1-C3 알킬)2, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 치환되는 것인, 화합물.
- 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H 또는 할로인, 화합물.
- 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R4가 H인, 화합물.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각각의 R5가 독립적으로 H, 또는 C1-C6 알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각각의 R5가 H인, 화합물.
- 표 1에 제시된 바와 같은 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 표 1에 제시된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 표 1에 제시된 바와 같은 화합물.
- 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 암의 치료에 유용하며, 여기서 화합물은 hERG 결합을 최소화하는 것인, 화합물.
- 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 염 또는 결정질 형태, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 메닌 및 MLL을 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제52항 또는 제53항의 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 메닌과 MLL 사이의 상호작용을 억제하는 방법.
- 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제52항 또는 제53항의 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법.
- 제55항에 있어서, 상기 암이 혈액암인, 방법.
- 제55항 또는 제56항에 있어서, 상기 암이 백혈병인, 방법.
- 제55항 또는 제56항에 있어서, 상기 암이 림프종인, 방법.
- 제55항 또는 제56항에 있어서, 상기 암이 혼합 계통 백혈병(MLL), MLL-관련 백혈병, MLL-연관 백혈병, MLL-양성 백혈병, MLL-유발 백혈병, 재배열 혼합 계통 백혈병(MLL-r), MLL 재배열 또는 MLL 유전자의 재배열과 연관된 백혈병, 급성 백혈병, 만성 백혈병, 무통성 백혈병, 림프모구성 백혈병, 림프구성 백혈병, 골수성 백혈병, 골수형성 백혈병, 소아 백혈병, 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 과립구성 백혈병, 급성 비림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수형성 백혈병(CML), 요법 관련 백혈병, 골수이형성 증후군(MDS), 골수증식성 질환(MPD), 골수증식성 신생물(MPN), 형질세포 신생물, 다발성 골수종, 골수이형성증, 피부 T-세포 림프종, 림프성 신생물, AIDS-관련 림프종, 흉선종, 흉선 암종, 균상식육종, 알버트 바진 증후군, 육아종성 식육종, 세자리 증후군(Sezary Syndrome), 모발 세포 백혈병, T-세포 전림프구성 백혈병(T-PLL), 대형 과립구 림프구성 백혈병, 뇌수막 백혈병, 백혈병성 연뇌수막염, 백혈병성 뇌수막염, 다발성 골수종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종(악성 림프종), 또는 발덴스트롬 거대글로불린혈증인, 방법.
- 제55항 또는 제56항에 있어서, 상기 암이 추상 뉴클레오포스민(NPM1)-돌연변이된 급성 골수성 백혈병(즉, NPM1mut 급성 밀로이드 백혈병)인, 방법.
- 제55항 또는 제56항에 있어서, 상기 암이 재배열 혼합 계통 백혈병(MLL-r)인, 방법.
- 메닌 발현, 활성, 및/또는 기능에 의해 유발되거나 이와 연관된 질환을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제52항 또는 제53항의 약제학적 조성물.
- 암을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제52항 또는 제53항의 약제학적 조성물.
- 메닌 발현, 활성, 및/또는 기능에 의해 유발되거나 이와 연관된 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제52항 또는 제53항의 약제학적 조성물의 용도.
- 메닌 발현, 활성, 및/또는 기능에 의해 유발되거나 이와 연관된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서, 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제52항 또는 제53항의 약제학적 조성물의 용도.
- 암을 치료 또는 예방하기 위한, 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제52항 또는 제53항의 약제학적 조성물의 용도.
- 암을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서, 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제52항 또는 제53항의 약제학적 조성물의 용도.
- 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제52항 또는 제53항의 약제학적 조성물을 포함하는 키트.
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