JP2024517945A - メニン－ｍｌｌ相互作用の阻害剤 - Google Patents

Abstract

本開示は、メニンとＭＬＬ及びＭＬＬ融合タンパク質との相互作用に対する阻害剤である式（０）、もしくはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物、ならびにメニン－ＭＬＬ相互作用によって媒介されるがん及び他の疾患の治療におけるそれらの使用に関する。JPEG2024517945000679.jpg59164【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年５月１４日に出願された米国仮出願第６３／１８８，７０４号の利益を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に援用される。

混合系統白血病（ＭＬＬ）タンパク質は、ヒストンメチルトランスフェラーゼであり、急性白血病の臨床的及び生物学的に特徴的なサブセットにおいて変異が生じている。再構成された混合系統白血病（ＭＬＬ－ｒ）は、１１ｑ２３染色体遺伝子座の反復転座を伴い、治療選択肢が限られたアグレッシブ型の急性白血病を引き起こす。これらの転座は、ＭＬＬ遺伝子を標的とし、６０を超える異なる融合タンパク質パートナーとインフレームで融合したＭＬＬのアミノ末端を含む、がん原性融合タンパク質を生成する。多発性内分泌腫瘍症１型（ＭＥＮ１）がん抑制遺伝子によってコードされるユビキタスに発現する核タンパク質であるメニンは、ＭＬＬ融合タンパク質と親和性の高い結合相互作用を有し、がん原性ＭＬＬ－ｒ融合タンパク質の必須補助因子である。この相互作用の破壊により、ｉｎ ｖｉｔｒｏとｉｎ ｖｉｖｏの両方でＭＬＬ－ｒ白血病細胞の選択的な成長阻害及びアポトーシスがもたらされる。

メニン－ＭＬＬ複合体は、去勢抵抗性／進行性前立腺癌に関与しており、メニン－ＭＬＬ阻害剤は、ｉｎ ｖｉｖｏで腫瘍成長を低下させることが示されている。更に、メニン－ＭＬＬ阻害剤は、ヒトβ細胞増殖を増大させることが示されており、糖尿病の治療におけるメニン－ＭＬＬ相互作用の阻害剤の作用を裏付けている。メニンとＭＬＬまたはＭＬＬ融合タンパク質との相互作用は、治療的介入にとって魅力的な標的であり、白血病、他のがん及び糖尿病を含む様々な疾患及び状態の治療のために、メニン－ＭＬＬ相互作用を阻害する新規薬剤が必要とされている。

更に、ｈＥＲＧカリウムチャネルは、心臓の正常な電気活性に不可欠である。ｈＥＲＧ遺伝子の遺伝的変異は、ＱＴ延長症候群を引き起こし、これは、個体にとって生命を脅かす不整脈の素因となる疾患である。不整脈はまた、驚くほど多様な薬物群によるｈＥＲＧチャネルの遮断によっても誘発され得る。この副作用は、前臨床安全性試験で薬物が不適合になる一般的な理由であり、低いオフターゲットｈＥＲＧ結合を示す化合物は、臨床上の必要性が高い医薬品設計において最も重要である。したがって、医薬品開発において、候補化合物がｈＥＲＧチャネルを遮断する可能性を決定することは極めて重要であるが、この特性は、化合物の構造から容易に決定できず、近縁の化合物でもｈＥＲＧチャネルを遮断する可能性は大きく異なり得る。したがって、ｈＥＲＧチャネルの遮断を最小限に抑える、有効な化合物を開発することが緊急に必要とされている。

一態様において、本開示は、式０の化合物
その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５は、本明細書に定義されるとおりである）に関する。

いくつかの態様において、本出願は、本出願の化合物または薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物に関する。

いくつかの態様において、本出願は、治療上有効な量の本出願の化合物または薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物に関する。

いくつかの態様において、本出願は、本出願の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物に関する。

いくつかの態様において、本出願は、治療上有効な量の本出願の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物に関する。

本開示は、メニンとＭＬＬとの間の相互作用を阻害する方法であって、メニン及びＭＬＬを、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、もしくはＩＩＩａの化合物、またはその立体異性体、または薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法を更に提供する。

本開示は、患者のがんを治療する方法であって、患者に治療上有効な量の式０、０ａ、Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、もしくはＩＩＩａの化合物、またはその立体異性体、または薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を更に提供する。

本開示は、メニンとＭＬＬとの間の相互作用を阻害する方法であって、メニン及びＭＬＬを、式０、０ａ、Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、またはＩＩＩａの化合物と接触させることを含む、方法を更に提供する。

本開示は、患者のがんを治療する方法であって、患者に治療上有効な量の式０、０ａ、Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、またはＩＩＩａの化合物を投与することを含む、方法を更に提供する。

本開示の詳細については、以下に付随する説明に記載される。本明細書に記載される方法及び材料と同様または同等の方法及び材料が本出願の実施または検証に使用され得るが、例示的な方法及び材料は、以下に記載される。矛盾が生じる場合には、定義を含め、本明細書が優先される。加えて、材料、方法、及び実施例は単なる例示であり、限定することを意図するものではない。本開示の他の特徴、目的、及び利点は、当該説明及び特許請求の範囲から明らかとなろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、文脈が特に明確に指示しない限り、単数形は複数形も含む。別途の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。

本出願全体で引用される全ての参考文献の内容（参考文献、発行済特許、公開済特許出願、及び同時係属中の特許出願を含む）は、その全体が参照により本明細書に明示的に援用される。本明細書で引用される参考文献は、本出願の先行技術であることを認めるものではない。

一態様において、本開示は、式０の化合物
その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｗは、ＮまたはＣＨであり、
Ｘは、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ_５）、またはＳ（＝Ｏ）_２であり、
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、または結合であり、
Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、または３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換され、
Ｒ_２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、または３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシで任意選択により置換され、
Ｒ_１及びＲ_２は、任意選択により、３～１２員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、１つ以上のＣ_１－Ｃ_６アルキル、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシで任意選択により置換され、
Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、ＮＨ_２、ＮＨ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、またはアリールで任意選択により置換され、
Ｒ_４は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、またはＮ（Ｒ_Ｎ）_２であり、
各Ｒ_Ｎは、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルであり、
各Ｒ_５は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである）に関する。

一態様において、本開示は、式０ａの化合物
その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｗは、ＮまたはＣＨであり、
Ｘは、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ_５）、またはＳ（＝Ｏ）_２であり、
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、または結合であり、
Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、または３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換され、
Ｒ_２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、または３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシで任意選択により置換され、
Ｒ_１及びＲ_２は、任意選択により、３～１２員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、１つ以上のＣ_１－Ｃ_６アルキル、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシで任意選択により置換され、
Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、ＮＨ_２、ＮＨ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、またはアリールで任意選択により置換され、
Ｒ_４は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、またはＮ（Ｒ_Ｎ）_２であり、
各Ｒ_Ｎは、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルであり、
各Ｒ_５は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである）に関する。

一態様において、本開示は、式Ｉの化合物
その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｘは、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ_５）、またはＳ（＝Ｏ）_２であり、
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、または結合であり、
Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、または３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換され、
Ｒ_２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、または３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシで任意選択により置換され、
Ｒ_１及びＲ_２は、任意選択により、３～１２員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、１つ以上のＣ_１－Ｃ_６アルキル、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシで任意選択により置換され、
Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、ＮＨ_２、ＮＨ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、またはアリールで任意選択により置換され、
Ｒ_４は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルであり、
各Ｒ_Ｎは、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルであり、
各Ｒ_５は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである）に関する。

一態様において、本開示は、式Ｉａの化合物
その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｘは、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ_５）、またはＳ（＝Ｏ）_２であり、
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、または結合であり、
Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、または３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換され、
Ｒ_２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、または３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシで任意選択により置換され、
Ｒ_１及びＲ_２は、任意選択により、３～１２員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、１つ以上のＣ_１－Ｃ_６アルキル、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシで任意選択により置換され、
Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、ＮＨ_２、ＮＨ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、またはアリールで任意選択により置換され、
Ｒ_４は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルであり、
各Ｒ_Ｎは、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルであり、
各Ｒ_５は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである）に関する。

一態様において、本開示は、式ＩＩの化合物
その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、または３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換され、
Ｒ_２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、または３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシで任意選択により置換され、
Ｒ_１及びＲ_２は、任意選択により、３～１２員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、１つ以上のＣ_１－Ｃ_６アルキル、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシで任意選択により置換され、
Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、ＮＨ_２、ＮＨ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、またはアリールで任意選択により置換され、
各Ｒ_Ｎは、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである）に関する。

一態様において、本開示は、式ＩＩａの化合物
その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、または３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換され、
Ｒ_２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、または３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシで任意選択により置換され、
Ｒ_１及びＲ_２は、任意選択により、３～１２員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、１つ以上のＣ_１－Ｃ_６アルキル、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシで任意選択により置換され、
Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、ＮＨ_２、ＮＨ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、またはアリールで任意選択により置換され、
各Ｒ_Ｎは、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである）に関する。

一態様において、本開示は、式ＩＩＩの化合物
その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、または３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換され、
Ｒ_２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、または３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシで任意選択により置換され、
Ｒ_１及びＲ_２は、任意選択により、３～１２員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、１つ以上のＣ_１－Ｃ_６アルキル、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシで任意選択により置換され、
Ｒ_６は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、またはアリールで任意選択により置換され、
各Ｒ_Ｎは、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである）に関する。

一態様において、本開示は、式ＩＩＩａの化合物
その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、または３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換され、
Ｒ_２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、または３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシで任意選択により置換され、
Ｒ_１及びＲ_２は、任意選択により、３～１２員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、１つ以上のＣ_１－Ｃ_６アルキル、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシで任意選択により置換され、
Ｒ_６は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、またはアリールで任意選択により置換され、
各Ｒ_Ｎは、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである）に関する。

実施形態
式０、０ａ、Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、またはＩＩＩａのいずれかについて、適用可能な場合、以下の実施形態は、単独で、及び安定な化合物が形成される別の実施形態とともに考慮される。

いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ_５）、またはＳ（＝Ｏ）_２である。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｃ＝Ｏである。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ_５）である。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｓ（＝ＮＲ_５）_２である。いくつかの実施形態において、Ｘである場合、各Ｒ_５は、独立して選択され、同じであっても異なっていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｓ（＝Ｏ）_２である。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｃ＝Ｏ、またはＳ（＝Ｏ）_２である。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ_５）、またはＳ（＝Ｏ）_２である。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ_５）、またはＳ（＝Ｏ）_２である。

いくつかの実施形態において、Ｙは、ＮＨである。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｏである。いくつかの実施形態において、Ｙは、結合である。いくつかの実施形態において、Ｙは、不在である。いくつかの実施形態において、Ｙが結合または不在であるということは、Ｒ_３がＸに直接接続されることを意味する。いくつかの実施形態において、Ｙが結合または不在であるということは、Ｒ_６がＸに直接接続されることを意味する。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_５アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、エチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、プロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、イソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、ｔｅｒｔ－ブチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、シクロプロパンで置換されたメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、シクロブテンで置換されたメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、メトキシで置換されたメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、メトキシで置換されたエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、１つ以上のハロで置換された、メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、１つのハロ、２つのハロ、または３つのハロで置換されたメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、１つ以上のハロで置換された、エチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、１つのハロ、２つのハロ、または３つのハロで置換されたエチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、－ＣＨ_２－ＣＨＦ_２である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、２つのハロ原子で置換された、エチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、３つのハロ原子で置換された、エチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、１つのフッ素原子によって置換されたエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、２つのフッ素原子によって置換されたエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、３つのフッ素原子によって置換されたエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、－ＣＨ_２－ＣＦ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、－ＣＦ_２－ＣＦ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、ジフルオロエチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、シクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、オキセタニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、２－オキセタニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、３－オキセタニルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_２－Ｃ_６アルキルであり、ここで、アルキルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換される。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_３－Ｃ_６アルキルであり、ここで、アルキルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換される。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_５アルキルであり、ここで、アルキルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換される。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_２－Ｃ_５アルキルであり、ここで、アルキルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換される。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_３－Ｃ_５アルキルであり、ここで、アルキルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換される。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルであり、ここで、アルキルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換される。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_２－Ｃ_４アルキルであり、ここで、アルキルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換される。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_３－Ｃ_４アルキルであり、ここで、アルキルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１アルキルであり、ここで、アルキルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換される。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_２アルキルであり、ここで、アルキルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換される。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_３アルキルであり、ここで、アルキルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換される。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_３－シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換される。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_４－シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換される。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_５－シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換される。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、ＮまたはＯからそれぞれ選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４員、５員、または６員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換される。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、ＮまたはＯからそれぞれ選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４員または５員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換される。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、ＮまたはＯからそれぞれ選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員または６員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換される。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、ＮまたはＯからそれぞれ選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換される。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、ＮまたはＯからそれぞれ選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換される。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、ＮまたはＯからそれぞれ選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する６員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換される。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり、ここで、アルキルまたはシクロアルキルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＮもしくはＯからそれぞれ選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を有する４員、５員もしくは６員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキルまたはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換される。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、１つ以上のハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシまたはＣＮによって任意選択により置換された、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＮもしくはＯからそれぞれ選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を有する４員、５員もしくは６員ヘテロシクリルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのハロで置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのハロで置換されたＣ_３－Ｃ_１２シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのハロで置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのハロで置換されたＣ_３－Ｃ_５シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのハロで置換されたＣ_３－Ｃ_４シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキルで置換されたＣ_３－Ｃ_５シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキルで置換されたＣ_３－Ｃ_４シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキルで置換されたシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキルで置換されたシクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、ＣＨＦ_２で置換されたシクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、ＣＨＦ_２で置換されたｃｉｓ－シクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、ＣＨＦ_２で置換されたｔｒａｎｓ－シクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、ＣＦ_３で置換されたシクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、ＣＦ_３で置換されたｃｉｓ－シクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、ＣＦ_３で置換されたｔｒａｎｓ－シクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、ハロで置換されたシクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、ハロで置換されたｃｉｓ－シクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、ハロで置換されたｔｒａｎｓ－シクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、フッ素で置換されたシクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、フッ素で置換されたｃｉｓ－シクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、フッ素で置換されたｔｒａｎｓ－シクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、ＯＨで置換されたｔｒａｎｓ－シクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、ＯＨで置換されたシクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、ＯＨで置換されたｃｉｓ－シクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、３－ＯＨで置換されたｔｒａｎｓ－シクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、３－ＯＨで置換されたシクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、３－ＯＨで置換されたｃｉｓ－シクロブチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、オキセタニルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、３－ヒドロキシシクロブチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、３，３－ジフルオロシクロブチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、（Ｅ１）－２－ヒドロキシシクロブチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、（Ｅ２）－２－ヒドロキシシクロブチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロブチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリニルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、シアノメチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、２－シアノエチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、（１ｒ，３ｒ）－３－フルオロシクロブチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、（１ｓ，３ｓ）－３－フルオロシクロブチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、（１ｒ，３ｒ）－３－（ジフルオロメチル）シクロブチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、（１ｓ，３ｓ）－３－（ジフルオロメチル）シクロブチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_６アリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのハロで置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのハロで置換されたＣ_６アリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、５～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、５～７員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される２つのヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される２つのヘテロ原子を有する６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、２つの窒素ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、２つの窒素ヘテロ原子を有する６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つのヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つのヘテロ原子を有する６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、３～１０員ヘテロシクリルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、３～９員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、３～８員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、３～７員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、３～６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、３～５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、３員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、４員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのハロで任意選択により置換された、３員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのハロで任意選択により置換された、４員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのハロで任意選択により置換された、５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのハロで任意選択により置換された、６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのハロで置換された、３員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのハロで置換された、４員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのハロで置換された、５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのハロで置換された、６員ヘテロシクリルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、オキセタニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、２－オキセタニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、３－オキセタニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、ハロアルキルで任意選択により置換された、オキセタニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、－ＣＨＦ_２で任意選択により置換された、オキセタニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、－ＣＦ_３で任意選択により置換された、オキセタニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、ハロアルキルで任意選択により置換された、２－オキセタニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、－ＣＨＦ_２で任意選択により置換された、２－オキセタニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、－ＣＦ_３で任意選択により置換された、２－オキセタニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、ハロアルキルで任意選択により置換された、３－オキセタニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、－ＣＨＦ_２で任意選択により置換された、３－オキセタニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、－ＣＦ_３で任意選択により置換された、３－オキセタニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、２－テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、３－テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、ハロアルキルで任意選択により置換された、テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、－ＣＨＦ_２で任意選択により置換された、テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、－ＣＦ_３で任意選択により置換された、テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、ハロアルキルで任意選択により置換された、２－テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、－ＣＨＦ_２で任意選択により置換された、２－テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、－ＣＦ_３で任意選択により置換された、２－テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、ハロアルキルで任意選択により置換された、３－テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、－ＣＨＦ_２で任意選択により置換された、３－テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、－ＣＦ_３で任意選択により置換された、３－テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、７員スピロ環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、７員二環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタニルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１及びＲ_２は、Ｎ、ＯまたはＳからそれぞれ選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４員、５員、または６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、１つ以上のアルキル基によって任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ_１及びＲ_２は、Ｎ、ＯまたはＳからそれぞれ選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、１つ以上のアルキル基によって任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ_１及びＲ_２は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を有する５員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、１つ以上のアルキル基によって任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ_１及びＲ_２は、Ｎ、ＯまたはＳからそれぞれ選択される２つのヘテロ原子を有する５員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、１つ以上のアルキル基によって任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ_１及びＲ_２は、Ｎ、ＯまたはＳからそれぞれ選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、１つ以上のアルキル基によって任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ_１及びＲ_２は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を有する６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、１つ以上のアルキル基によって任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ_１及びＲ_２は、ＮまたはＯからそれぞれ選択される２つのヘテロ原子を有する６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、１つ以上のアルキル基によって任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ_１及びＲ_２は、ＮまたはＯからそれぞれ選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４員、５員、または６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、２つのアルキル基によって置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ_１及びＲ_２は、ＮまたはＯからそれぞれ選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、２つのアルキル基によって置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ_１及びＲ_２は、ＮまたはＯから選択される１つのヘテロ原子を有する５員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、２つのアルキル基によって置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ_１及びＲ_２は、ＮまたはＯからそれぞれ選択される２つのヘテロ原子を有する５員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、２つのアルキル基によって置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ_１及びＲ_２は、ＮまたはＯからそれぞれ選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、２つのアルキル基によって置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ_１及びＲ_２は、ＮまたはＯから選択される１つのヘテロ原子を有する６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、２つのアルキル基によって置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ_１及びＲ_２は、ＮまたはＯからそれぞれ選択される２つのヘテロ原子を有する６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、２つのアルキル基によって置換される。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、ＮＨ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、フェニル、Ｎ、Ｏ、もしくはＳからそれぞれ選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルによって任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_１－アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｃ_３－シクロアルキルによって任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_２－アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｃ_３－シクロアルキルによって任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_３－アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｃ_３－シクロアルキルによって任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_４－アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｃ_３－シクロアルキルによって任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_５－アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｃ_３－シクロアルキルによって任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_６－アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｃ_３－シクロアルキルによって任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｃ_３－シクロアルキルによって任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｃ_３－シクロアルキルによって任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｃ_３－シクロアルキルによって任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_５アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｃ_３－シクロアルキルによって任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｃ_３－シクロアルキルによって任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｃ_１－アルコキシによって任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルは、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、ＮまたはＯからそれぞれ選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有するＣ_３－Ｃ_６－ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ_１及びＲ_２は、一緒になって、１つ以上のＣ_１－Ｃ_６アルキルで任意選択により置換された、モルホリノ環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ_１及びＲ_２は、一緒になって、３，５－ジメチルモルホリノ環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、１つ以上のハロまたはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換された、エチルであり、Ｒ_２は、１つ以上のハロまたはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換された、イソ－プロピルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、１つ以上のハロまたはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換された、イソプロピルであり、Ｒ_２は、１つ以上のハロまたはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換された、イソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、テトラヒドロフラニルであり、Ｒ_２は、イソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、テトラヒドロフラニルであり、Ｒ_２は、エチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、シクロプロピルであり、Ｒ_２は、イソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、シクロプロピルであり、Ｒ_２は、エチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１及びＲ_２は、一緒になって、メチルモルホリノ環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ_１及びＲ_２は、一緒になって、（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ_１及びＲ_２は、一緒になって、（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ_１及びＲ_２は、一緒になって、（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ_１及びＲ_２は、一緒になって、（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン環を形成する。

いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_２は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_２は、プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_２は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_２は、ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、ｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、シクロプロパンで置換されたメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、シクロブテンで置換されたメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、ＣＨ_２－Ｏ－ＯＨ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、メトキシで置換されたエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、１つ以上のハロで置換された、エチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、１つのハロ、２つのハロ、または３つのハロで置換されたエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、－ＣＨ_２－ＣＨＦ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、２つのハロで置換された、エチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、３つのハロで置換された、エチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、１つのフッ素によって置換されたエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、２つのフッ素によって置換されたエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、３つのフッ素によって置換されたエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、－ＣＨ_２－ＣＦ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、２つのハロで置換された、プロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、３つのハロで置換された、プロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、１つのフッ素によって置換されたプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、２つのフッ素によって置換されたプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、３つのフッ素によって置換されたプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、２つのハロで置換された、イソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、３つのハロで置換された、イソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、１つのフッ素によって置換されたイソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、２つのフッ素によって置換されたイソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、３つのフッ素によって置換されたイソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、シクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、オキセタニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、２－オキセタニルまたは３－オキセタニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、テトラヒドロフナニルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１及びＲ_２は、同じである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１及びＲ_２は、異なる。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、エチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、プロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、イソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、ｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、シクロプロパンで置換されたメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、シクロブテンで置換されたメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、ＣＨ_２－Ｏ－ＯＨ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、メトキシで置換されたエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、１つ以上のハロで置換された、エチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、１つのハロ、２つのハロ、または３つのハロで置換されたエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、－ＣＨ_２－ＣＨＦ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、２つのハロで置換された、エチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、３つのハロで置換された、エチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、１つのフッ素によって置換されたエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、２つのフッ素によって置換されたエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、３つのフッ素によって置換されたエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、－ＣＨ_２－ＣＦ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、シクロプロピルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、ジアルキルアミノである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、ジメチルアミノである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、ＮＨ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、ＮＨ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、ＮＨ－Ｃ_１－Ｃ_２アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、ＮＨ－メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、ＮＨ－エチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、ＮＨ－プロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、ＮＨ－ｉ－プロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、ＮＨ－ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、ＮＨ－ｉ－ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、ＮＨ－ｓｅｃ－ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、ＮＨ－ｔ－ブチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、４員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、４員Ｎ－複素環である。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、アゼタンである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｎ－アゼタンである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルで任意選択により置換された、５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルで任意選択により置換された、６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、モルホリニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｎ－モルホリニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタニルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルで任意選択により置換された、５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルで任意選択により置換された、６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、メチルで任意選択により置換された、５員複素環である。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、メチルで任意選択により置換された、６員複素環である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、メチルで任意選択により置換された、５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、メチルで任意選択により置換された、６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルで任意選択により置換された、ジアゾリルある。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルで任意選択により置換された、ピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、１つ以上のメチルで任意選択により置換された、ジアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、１つ以上のＣ_１－Ｃ_６アルキルで任意選択により置換された、ジアゾリルある。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、メチル及びエチルで任意選択により置換された、ジアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、複素環式Ｎ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキルで任意選択により置換された、ジアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、複素環式Ｎ－Ｃ_１－Ｃ_２アルキルで任意選択により置換された、ジアゾリルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、５～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、５～７員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される２つのヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される２つのヘテロ原子を有する６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、２つの窒素ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、２つの窒素ヘテロ原子を有する６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つのヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つのヘテロ原子を有する６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、３～１０員ヘテロシクリルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、メチルで任意選択により置換された、ジアゾイル環である。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、メチルで任意選択により置換された、ピラゾリル環である。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、－ＣＨＦ_２で置換された、ジアゾイル環である。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、－ＣＨＦ_２で置換された、ピラゾリル環である。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｎ－メチルで置換された、ピラゾリル環である。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｎ－メチルで置換された、ジアゾイル環である。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｎ－ＣＨＦ_２で置換された、ピラゾリル環である。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｎ－ＣＨＦ_２で置換された、ジアゾイル環である。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、１－メチル－１Ｈ－ピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、３位で接続された、１－メチル－１Ｈ－ピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、４位で接続された、１－メチル－１Ｈ－ピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、５位で接続された１－メチル－１Ｈ－ピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタンである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、アザスピロ［３．３］ヘプタンである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、環中に酸素ヘテロ原子を有するアザスピロ［３．３］ヘプタンである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、シクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、オキセタニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、２－オキセタニルまたは３－オキセタニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、テトラヒドロフナニルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、アリールであり、ここで、アリールは、任意選択により置換される。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、フェニルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、ピラゾリルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、１－メチル－１Ｈ－ピラゾリルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、チアゾリルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、２－メチルチアゾリルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、モルホリニルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、アゼチジニルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、３，３－ジフルオロアゼチジイルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、オキサゾリルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、２－メチルオキサゾリルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、３－メチルオキサゾリルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、４－メチルオキサゾリルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジニルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、４－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジニルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾリルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾリルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾリルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾリルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、１－エチル－１Ｈ－ピラゾリルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、（Ｒ）－２－メチルピロリジニルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、（Ｓ）－２－メトキシピロリジニルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、（Ｒ）－２－メトキシピロリジニルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、（Ｓ）－２－メチルピロリジニルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、（Ｒ）－３－メチルピロリジニルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、（Ｓ）－３－メチルピロリジニルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、（Ｒ）－３－メトキシピロリジニルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、（Ｓ）－３－メトキシピロリジニルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、（Ｒ）－２－（メトキシメチル）ピロリジニルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、（Ｓ）－２－（メトキシメチル）ピロリジニルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジニルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、５－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジニルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、６－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタニルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロリルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、３－（ベンジルオキシ）アゼチジニルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、３－ヒドロキシアゼチジニルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾリルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、シクロプロピルで任意選択により置換された、ジアゾイル環である。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、シクロプロピルで任意選択により置換された、ピラゾリル環である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、チアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、任意選択により置換されたチアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、メチル基で任意選択により置換されたチアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、２－メチル基で任意選択により置換されたチアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、フェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、トリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、オルト－トリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、メタ－トリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、パラ－トリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、メチルによって任意選択により置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、ハロによって任意選択により置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、クロロによって任意選択により置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、２－クロロによって任意選択により置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、３－クロロによって任意選択により置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、４－クロロによって任意選択により置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、ピリジルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、オルト－ピリジルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、メタ－ピリジルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、パラ－ピリジルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、アニソリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、オルト－アニソリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、メタ－アニソリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、パラ－アニソリルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、－ＣＤＨ－ＣＤ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、－ＣＤ_２－ＣＨＤ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、－ＣＨ_２－ＣＤ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、－ＣＤ_２－ＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、－ＣＤ_２－ＣＤ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、－ＣＤ_２－ＣＤ_３である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_４は、Ｈ、ハロ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_４は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ_４は、ハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ_４は、フッ素である。いくつかの実施形態において、Ｒ_４は、ＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ_４は、エチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_４は、プロピルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_５は、ＨまたはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_５は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ_５は、ＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ_５は、エチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_５は、プロピルである。

いくつかの実施形態において、Ｘは、不在である。

いくつかの実施形態において、Ｙは、不在である。

いくつかの実施形態において、Ｘ及びＹは、両方とも不在である。

いくつかの実施形態において、Ｘ及びＹは、両方とも不在であり、Ｒ_３は、Ｈである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、ここで、アルキルは、１、２または３つのハロゲンで任意選択により置換される。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、メチル、エチル、またはプロピルであり、Ｒ_２は、メチル、エチル、またはプロピルであり、ここで、メチル、エチル、またはプロピルは、１、２または３つのハロゲンで任意選択により置換される。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１－３アルキルであり、Ｒ_２は、Ｃ_１－３アルキルであり、ここで、アルキルは、２つまたは３つのフッ素で任意選択により置換される。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_３アルキルであり、Ｒ_２は、２つまたは３つのフッ素で任意選択により置換されたエチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、イソプロピルであり、Ｒ_２は、２つまたは３つのフッ素で任意選択により置換されたエチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、イソプロピルであり、Ｒ_２は、２つまたは３つのフッ素で置換されたエチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、イソプロピルであり、Ｒ_２は、２つのフッ素で置換されたエチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、イソプロピルであり、Ｒ_２は、３つのフッ素で置換されたエチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_３－Ｃ_１２シクロアルキルであり、ここで、アルキル、またはシクロアルキルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換され、Ｒ_２は、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり、Ｒ_１及びＲ_２は、任意選択により、６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、２つのＣ_１－Ｃ_６アルキル、またはハロで任意選択により置換され、Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、５～６員ヘテロアリール、３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルで任意選択により置換され、Ｒ_４は、Ｈであり、各Ｒ_５は、Ｈである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_３－Ｃ_１２シクロアルキルであり、ここで、アルキル、またはシクロアルキルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換され、Ｒ_２は、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり、Ｒ_１及びＲ_２は、任意選択により、６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、２つのＣ_１－Ｃ_６アルキル、またはハロで任意選択により置換され、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、５員ヘテロアリール、５員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルで任意選択により置換され、Ｒ_４は、Ｈであり、各Ｒ_５は、Ｈである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_３－Ｃ_１２シクロアルキルであり、ここで、アルキル、またはシクロアルキルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換され、Ｒ_２は、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり、Ｒ_１及びＲ_２は、任意選択により、６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、２つのＣ_１－Ｃ_６アルキル、またはハロで任意選択により置換され、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、５員ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、ヘテロアリールは、１つ以上のハロ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルで任意選択により置換され、Ｒ_４は、Ｈであり、各Ｒ_５は、Ｈである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_３－Ｃ_１２シクロアルキルであり、ここで、アルキル、またはシクロアルキルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換され、Ｒ_２は、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり、Ｒ_１及びＲ_２は、任意選択により、６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、２つのメチル基、またはハロで任意選択により置換され、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、５員ヘテロアリール、５員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルで任意選択により置換され、Ｒ_４は、Ｈであり、各Ｒ_５は、Ｈである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、またはＣ_３－Ｃ_４シクロアルキルであり、ここで、アルキル、またはシクロアルキルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換され、Ｒ_２は、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり、Ｒ_１及びＲ_２は、任意選択により、６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、２つのメチル基、またはハロで任意選択により置換され、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、５員ヘテロアリール、５員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルで任意選択により置換され、Ｒ_４は、Ｈであり、各Ｒ_５は、Ｈである。

いくつかの実施形態において、Ｙは、ＮＨ、または結合であり、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_３－Ｃ_１２シクロアルキルであり、ここで、アルキル、またはシクロアルキルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換され、Ｒ_２は、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり、Ｒ_１及びＲ_２は、任意選択により、６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、２つのＣ_１－Ｃ_６アルキル、またはハロで任意選択により置換され、Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、５～６員ヘテロアリール、３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルで任意選択により置換され、Ｒ_４は、Ｈであり、各Ｒ_５は、Ｈである。

いくつかの実施形態において、Ｙは、ＮＨであり、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_３－Ｃ_１２シクロアルキルであり、ここで、アルキル、またはシクロアルキルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換され、Ｒ_２は、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり、Ｒ_１及びＲ_２は、任意選択により、６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、２つのＣ_１－Ｃ_６アルキル、またはハロで任意選択により置換され、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、５員ヘテロアリール、５員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルで任意選択により置換され、Ｒ_４は、Ｈであり、各Ｒ_５は、Ｈである。

いくつかの実施形態において、Ｙは、ＮＨであり、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_３－Ｃ_１２シクロアルキルであり、ここで、アルキル、またはシクロアルキルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換され、Ｒ_２は、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり、Ｒ_１及びＲ_２は、任意選択により、６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、２つのＣ_１－Ｃ_６アルキル、またはハロで任意選択により置換され、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、５員ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、ヘテロアリールは、１つ以上のハロ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルで任意選択により置換され、Ｒ_４は、Ｈであり、各Ｒ_５は、Ｈである。

いくつかの実施形態において、Ｙは、ＮＨであり、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_３－Ｃ_１２シクロアルキルであり、ここで、アルキル、またはシクロアルキルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換され、Ｒ_２は、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり、Ｒ_１及びＲ_２は、任意選択により、６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、２つのメチル基、またはハロで任意選択により置換され、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、５員ヘテロアリール、５員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルで任意選択により置換され、Ｒ_４は、Ｈであり、各Ｒ_５は、Ｈである。

いくつかの実施形態において、Ｙは、ＮＨであり、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、またはＣ_３－Ｃ_４シクロアルキルであり、ここで、アルキル、またはシクロアルキルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換され、Ｒ_２は、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり、Ｒ_１及びＲ_２は、任意選択により、６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、２つのメチル基、またはハロで任意選択により置換され、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、５員ヘテロアリール、５員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルで任意選択により置換され、Ｒ_４は、Ｈであり、各Ｒ_５は、Ｈである。

いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｃ＝Ｏ、またはＳ（＝Ｏ）_２であり、Ｙは、ＮＨ、または結合であり、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_３－Ｃ_１２シクロアルキルであり、ここで、アルキル、またはシクロアルキルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換され、Ｒ_２は、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり、Ｒ_１及びＲ_２は、任意選択により、６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、２つのＣ_１－Ｃ_６アルキル、またはハロで任意選択により置換され、Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、５～６員ヘテロアリール、３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルで任意選択により置換され、Ｒ_４は、Ｈであり、各Ｒ_５は、Ｈである。

いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｓ（＝Ｏ）_２であり、Ｙは、ＮＨであり、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_３－Ｃ_１２シクロアルキルであり、ここで、アルキル、またはシクロアルキルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換され、Ｒ_２は、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり、Ｒ_１及びＲ_２は、任意選択により、６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、２つのＣ_１－Ｃ_６アルキル、またはハロで任意選択により置換され、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、５員ヘテロアリール、５員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルで任意選択により置換され、Ｒ_４は、Ｈであり、各Ｒ_５は、Ｈである。

いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｓ（＝Ｏ）_２であり、Ｙは、ＮＨであり、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_３－Ｃ_１２シクロアルキルであり、ここで、アルキル、またはシクロアルキルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換され、Ｒ_２は、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり、Ｒ_１及びＲ_２は、任意選択により、６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、２つのＣ_１－Ｃ_６アルキル、またはハロで任意選択により置換され、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、５員ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、ヘテロアリールは、１つ以上のハロ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルで任意選択により置換され、Ｒ_４は、Ｈであり、各Ｒ_５は、Ｈである。

いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｓ（＝Ｏ）_２であり、Ｙは、ＮＨであり、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_３－Ｃ_１２シクロアルキルであり、ここで、アルキル、またはシクロアルキルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換され、Ｒ_２は、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり、Ｒ_１及びＲ_２は、任意選択により、６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、２つのメチル基、またはハロで任意選択により置換され、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、５員ヘテロアリール、５員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルで任意選択により置換され、Ｒ_４は、Ｈであり、各Ｒ_５は、Ｈである。

いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｓ（＝Ｏ）_２であり、Ｙは、ＮＨであり、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、またはＣ_３－Ｃ_４シクロアルキルであり、ここで、アルキル、またはシクロアルキルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換され、Ｒ_２は、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり、Ｒ_１及びＲ_２は、任意選択により、６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、２つのメチル基、またはハロで任意選択により置換され、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、５員ヘテロアリール、５員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルで任意選択により置換され、Ｒ_４は、Ｈであり、各Ｒ_５は、Ｈである。

いくつかの実施形態において、Ｗは、ＣＨであり、Ｘは、Ｃ＝Ｏ、またはＳ（＝Ｏ）_２であり、Ｙは、ＮＨ、または結合であり、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_３－Ｃ_１２シクロアルキルであり、ここで、アルキル、またはシクロアルキルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換され、Ｒ_２は、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり、Ｒ_１及びＲ_２は、任意選択により、６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、２つのＣ_１－Ｃ_６アルキル、またはハロで任意選択により置換され、Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、５～６員ヘテロアリール、３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルで任意選択により置換され、Ｒ_４は、Ｈであり、各Ｒ_５は、Ｈである。

いくつかの実施形態において、Ｗは、ＣＨであり、Ｘは、Ｓ（＝Ｏ）_２であり、Ｙは、ＮＨであり、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_３－Ｃ_１２シクロアルキルであり、ここで、アルキル、またはシクロアルキルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換され、Ｒ_２は、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり、Ｒ_１及びＲ_２は、任意選択により、６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、２つのＣ_１－Ｃ_６アルキル、またはハロで任意選択により置換され、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、５員ヘテロアリール、５員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルで任意選択により置換され、Ｒ_４は、Ｈであり、各Ｒ_５は、Ｈである。

いくつかの実施形態において、Ｗは、ＣＨであり、Ｘは、Ｓ（＝Ｏ）_２であり、Ｙは、ＮＨであり、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_３－Ｃ_１２シクロアルキルであり、ここで、アルキル、またはシクロアルキルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換され、Ｒ_２は、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり、Ｒ_１及びＲ_２は、任意選択により、６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、２つのＣ_１－Ｃ_６アルキル、またはハロで任意選択により置換され、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、５員ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、ヘテロアリールは、１つ以上のハロ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルで任意選択により置換され、Ｒ_４は、Ｈであり、各Ｒ_５は、Ｈである。

いくつかの実施形態において、Ｗは、ＣＨであり、Ｘは、Ｓ（＝Ｏ）_２であり、Ｙは、ＮＨであり、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_３－Ｃ_１２シクロアルキルであり、ここで、アルキル、またはシクロアルキルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換され、Ｒ_２は、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり、Ｒ_１及びＲ_２は、任意選択により、６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、２つのメチル基、またはハロで任意選択により置換され、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、５員ヘテロアリール、５員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルで任意選択により置換され、Ｒ_４は、Ｈであり、各Ｒ_５は、Ｈである。

いくつかの実施形態において、Ｗは、ＣＨであり、Ｘは、Ｓ（＝Ｏ）_２であり、Ｙは、ＮＨであり、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、またはＣ_３－Ｃ_４シクロアルキルであり、ここで、アルキル、またはシクロアルキルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換され、Ｒ_２は、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり、Ｒ_１及びＲ_２は、任意選択により、６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、２つのメチル基、またはハロで任意選択により置換され、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、５員ヘテロアリール、５員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルで任意選択により置換され、Ｒ_４は、Ｈであり、各Ｒ_５は、Ｈである。

いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩＩまたはＩＩＩａで表され、式中、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、ここで、アルキルは、１つのハロ、２つのハロ、または３つのハロで任意選択により置換され、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、１つ以上の重水素で任意選択により置換された、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、または１つ以上のメチルで任意選択により置換された、Ｃ_５－Ｃ_６ヘテロアリールであり、ここで、メチルは、１つ以上のフッ素で任意選択により置換される。

いくつかの実施形態において、各Ｒ_Ｎは、独立して、ＨまたはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

いくつかの実施形態において、各Ｒ_Ｎは、独立して、ＨまたはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

いくつかの実施形態において、各Ｒ_Ｎは、独立して、ＨまたはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。

いくつかの実施形態において、各Ｒ_Ｎは、独立して、ＨまたはＣ_１－Ｃ_２アルキルである。

いくつかの実施形態において、各Ｒ_Ｎは、独立して、ＨまたはＣ_１アルキルである。

いくつかの実施形態において、各Ｒ_Ｎは、独立して、ＨまたはＣ_２アルキルである。

いくつかの実施形態において、各Ｒ_Ｎは、独立して、ＨまたはＣ_３アルキルである。

いくつかの実施形態において、各Ｒ_Ｎは、Ｈである。

いくつかの実施形態において、各Ｒ_Ｎは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。

いくつかの実施形態において、各Ｒ_Ｎは、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである。

いくつかの実施形態において、各Ｒ_Ｎは、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルである。

いくつかの実施形態において、各Ｒ_Ｎは、Ｃ_１アルキルである。

いくつかの実施形態において、各Ｒ_Ｎは、Ｃ_２アルキルである。

いくつかの実施形態において、各Ｒ_Ｎは、Ｃ_３アルキルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、１つのハロ、２つのハロ、または３つのハロで置換された、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、ＣＤ_２－ＣＤ_３である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、１つのハロ、２つのハロ、または３つのハロで置換された、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、ＣＤ_２－ＣＤ_３である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、１つのハロ、２つのハロ、または３つのハロで置換された、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルであり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、ＣＤ_２－ＣＤ_３である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、１つのハロ、２つのハロ、または３つのハロで置換された、Ｃ_１アルキルであり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、ＣＤ_２－ＣＤ_３である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、１つのハロ、２つのハロ、または３つのハロで置換された、Ｃ_２アルキルであり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、ＣＤ_２－ＣＤ_３である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、２つのハロ、または３つのハロで置換された、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、ＣＤ_２－ＣＤ_３である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、２つのハロ、または３つのハロで置換された、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、ＣＤ_２－ＣＤ_３である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、２つのハロ、または３つのハロで置換された、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルであり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、ＣＤ_２－ＣＤ_３である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、２つのハロ、または３つのハロで置換された、Ｃ_１アルキルであり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、ＣＤ_２－ＣＤ_３である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、２つのハロ、または３つのハロで置換された、Ｃ_２アルキルであり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、ＣＤ_２－ＣＤ_３である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、３つのハロで置換された、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、ＣＤ_２－ＣＤ_３である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、３つのハロで置換された、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、ＣＤ_２－ＣＤ_３である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、３つのハロで置換された、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルであり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、ＣＤ_２－ＣＤ_３である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、３つのハロで置換された、Ｃ_１アルキルであり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、ＣＤ_２－ＣＤ_３である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、３つのハロで置換された、Ｃ_２アルキルであり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、ＣＤ_２－ＣＤ_３である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、２つのハロで置換された、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、ＣＤ_２－ＣＤ_３である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、２つのハロで置換された、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、ＣＤ_２－ＣＤ_３である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、２つのハロで置換された、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルであり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、ＣＤ_２－ＣＤ_３である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、２つのハロで置換された、Ｃ_１アルキルであり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、ＣＤ_２－ＣＤ_３である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、２つのハロで置換された、Ｃ_２アルキルであり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、ＣＤ_２－ＣＤ_３である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、１つのハロ、２つのハロ、または３つのハロで置換された、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、エチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、１つのハロ、２つのハロ、または３つのハロで置換された、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、エチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、１つのハロ、２つのハロ、または３つのハロで置換された、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルであり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、エチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、１つのハロ、２つのハロ、または３つのハロで置換された、Ｃ_１アルキルであり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、エチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、１つのハロ、２つのハロ、または３つのハロで置換された、Ｃ_２アルキルであり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、エチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、２つのハロ、または３つのハロで置換された、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、エチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、２つのハロ、または３つのハロで置換された、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、エチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、２つのハロ、または３つのハロで置換された、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルであり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、エチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、２つのハロ、または３つのハロで置換された、Ｃ_１アルキルであり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、エチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、２つのハロ、または３つのハロで置換された、Ｃ_２アルキルであり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、エチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、３つのハロで置換された、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、エチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、３つのハロで置換された、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、エチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、３つのハロで置換された、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルであり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、エチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、３つのハロで置換された、Ｃ_１アルキルであり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、エチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、３つのハロで置換された、Ｃ_２アルキルであり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、エチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、２つのハロで置換された、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、エチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、２つのハロで置換された、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、エチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、２つのハロで置換された、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルであり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、エチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、２つのハロで置換された、Ｃ_１アルキルであり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、エチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、２つのハロで置換された、Ｃ_２アルキルであり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、エチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２で置換された、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_２アルキル Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１アルキル Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_２アルキル Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２であり、Ｒ_２は、イソプロピルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２であり、Ｒ_２は、イソプロピルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_２アルキル Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２であり、Ｒ_２は、イソプロピルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１アルキル Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２であり、Ｒ_２は、イソプロピルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_２アルキル Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２であり、Ｒ_２は、イソプロピルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２であり、Ｒ_６は、エチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２であり、Ｒ_６は、エチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２で置換された、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルであり、Ｒ_６は、エチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２で置換された、Ｃ_１アルキルであり、Ｒ_６は、エチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２で置換された、Ｃ_２アルキルであり、Ｒ_６は、エチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２であり、Ｒ_２は、ＣＤ_２－ＣＤ_３である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２であり、Ｒ_２は、ＣＤ_２－ＣＤ_３である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_２アルキル Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２であり、Ｒ_２は、ＣＤ_２－ＣＤ_３である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１アルキル Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２であり、Ｒ_２は、ＣＤ_２－ＣＤ_３である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_２アルキル Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２であり、Ｒ_２は、ＣＤ_２－ＣＤ_３である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２で置換された、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_２アルキル Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_１アルキル Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_２アルキル Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２であり、Ｒ_２は、イソプロピルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２であり、Ｒ_２は、イソプロピルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_２アルキル Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２であり、Ｒ_２は、イソプロピルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_１アルキル Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２であり、Ｒ_２は、イソプロピルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_２アルキル Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２であり、Ｒ_２は、イソプロピルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２であり、Ｒ_６は、エチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２であり、Ｒ_６は、エチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２で置換された、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルであり、Ｒ_６は、エチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２で置換された、Ｃ_１アルキルであり、Ｒ_６は、エチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２で置換された、Ｃ_２アルキルであり、Ｒ_６は、エチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２であり、Ｒ_２は、ＣＤ_２－ＣＤ_３である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２であり、Ｒ_２は、ＣＤ_２－ＣＤ_３である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_２アルキル Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２であり、Ｒ_２は、ＣＤ_２－ＣＤ_３である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_１アルキル Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２であり、Ｒ_２は、ＣＤ_２－ＣＤ_３である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_２アルキル、Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２であり、Ｒ_２は、ＣＤ_２－ＣＤ_３である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２で置換された、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、ＣＤ_２－ＣＤ_３である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２であり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、ＣＤ_２－ＣＤ_３である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_２アルキル Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２であり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、ＣＤ_２－ＣＤ_３である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１アルキル Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２であり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、ＣＤ_２－ＣＤ_３である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_２アルキル Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２であり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、ＣＤ_２－ＣＤ_３である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２であり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、エチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２であり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、エチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_２アルキル Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２であり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、エチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１アルキル Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２であり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、エチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_２アルキル Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２であり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、エチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２であり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、エチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２であり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、エチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２で置換された、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルであり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、エチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２で置換された、Ｃ_１アルキルであり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、エチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２で置換された、Ｃ_２アルキルであり、Ｒ_２は、イソプロピルであり、Ｒ_６は、エチルである。

いくつかの実施形態において、式０、０ａ、Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、またはＩＩＩａの化合物は、５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（メチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミドではない。

いくつかの実施形態において、化合物は、本明細書に記載される実施形態のいずれかと組み合わせた式０、０ａ、Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、またはＩＩＩａで表される。

任意の変数について上に記載される群はいずれも、該当する場合、本明細書に記載される式のいずれかについて上に記載される他の群のいずれかと組み合わせることができる。

本開示の代表的な化合物は、以下の表に示される。

いくつかの実施形態において、本明細書の任意の実施形態に従う化合物（例えば、式０、０ａ、Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、及び表１）は、メニンとＭＬＬの結合に対して阻害活性を呈する。いくつかの実施形態において、本明細書の任意の実施形態に従う化合物（例えば、式０、０ａ、Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、及び表１）は、メニンとＭＬＬの結合に対して阻害活性を呈する。いくつかの実施形態において、本明細書の任意の実施形態に従う化合物、例えば、式０、０ａ、Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、及び表１）は、メニンとＭＬＬの結合に対して阻害活性を呈し、これは、メニン及びＭＬＬが関与する１つ以上の疾患の治療及び／または予防に有用である。いくつかの実施形態において、本明細書の任意の実施形態に従う化合物（例えば、式０、０ａ、Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、及び表１）は、低いｈＥＲＧ結合を呈する。いくつかの実施形態において、本明細書の任意の実施形態に従う化合物（例えば、式０、０ａ、Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、及び表１）は、メニン及びＭＬＬが関与する１つ以上の疾患の治療に有用であり、ｈＥＲＧ結合を最小限にする。いかなる理論にも拘束されるものではないが、ＱＴ延長の主な原因の１つは、心筋細胞におけるｈＥＲＧカリウムチャネルの遮断であると考えられている。いくつかの実施形態において、本開示の化合物（例えば、式０、０ａ、Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、及び表１）は、ｈＥＲＧカリウムチャネルを有意に遮断しない。

いくつかの実施形態において、本開示の化合物（例えば、式０、０ａ、Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、及び表１）は、標準的なパッチクランプｈＥＲＧアッセイによって測定したとき、ｈＥＲＧカリウムチャネルを有意に遮断しない（例えば、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、１５μＭ、２０μＭ、２５μＭ、３０μＭ、３５μＭ、４０μＭ、または５０μＭを上回るＩＣ_５０）。

いくつかの実施形態において、本開示の化合物（例えば、式０、０ａ、Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、及び表１）は、ｈＥＲＧカリウムチャネルを有意に遮断しない（例えば、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、１５μＭ、２０μＭ、２５μＭ、３０μＭ、３５μＭ、４０μＭ、または５０μＭを上回るＩＣ_５０）。

いくつかの実施形態において、いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、本開示は、ピラン置換を含むメニン－ＭＬＬ相互作用阻害剤（例えば、式０、０ａ、Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、及び表１）に関し、ここで、ピラン置換は、ｈＥＲＧ阻害を減少させることが見出されている。

いくつかの実施形態において、いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、本開示は、代謝に耐性があるメニン－ＭＬＬ相互作用阻害剤（例えば、式０、０ａ、Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、及び表１）に関する。いくつかの実施形態において、いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、本開示は、代謝に耐性があるメニン－ＭＬＬ相互作用阻害剤（例えば、式０、０ａ、Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、及び表１）に関し、ここで、代謝産物は、ｈＥＲＧカリウムチャネルの阻害剤である。いくつかの実施形態において、いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、本開示は、代謝に耐性があるメニン－ＭＬＬ相互作用阻害剤（例えば、式０、０ａ、Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、及び表１）に関し、ここで、代謝は、阻害剤のバイオアベイラビリティを低下させる。いくつかの実施形態において、いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、本開示は、代謝に耐性があるメニン－ＭＬＬ相互作用阻害剤（例えば、式０、０ａ、Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、及び表１）に関し、ここで、代謝は、阻害剤のバイオアベイラビリティを低下させ、対応する代謝産物は、ｈＥＲＧカリウムチャネルの結合に、より有効である（例えば、ＩＣ５０など）。

別の態様は、本明細書で記述される式のいずれかの同位体標識化合物である。そのような化合物は、化合物に組み込まれた放射性であってもなくてもよい１つ以上の同位体原子（例えば、^３Ｈ、^２Ｈ、^１４Ｃ、^１３Ｃ、^１８Ｆ、^３５Ｓ、^３２Ｐ、^１２５Ｉ、及び^１３１Ｉ）を有する。そのような化合物は、薬物代謝研究及び診断ならびに治療応用に有用である。いくつかの実施形態において、化合物は、表Ｉに記載される化合物のいずれか１つまたはその薬学的に許容される塩の同位体誘導体である。

重水素標識化合物は、重水素の天然存在度である０．０１５％よりも実質的に大きい重水素存在度を有する重水素原子を含むことが理解される。

いくつかの実施形態において、重水素標識化合物は、各重水素原子について、少なくとも３５００（各重水素原子で５２．５％の重水素の組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素の組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素の組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素の組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素の組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素の組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素の組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素の組み込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素の組み込み）の重水素濃縮係数を有する。本明細書で使用される場合、「重水素濃縮係数」という用語は、重水素の存在度と重水素の天然存在度との比を意味する。

重水素標識化合物は、当該技術分野で認識されている様々な技術のいずれかを使用して調製することができることが理解される。例えば、重水素標識化合物は、一般に、非重水素標識試薬を重水素標識試薬に置き換えて、本明細書に記載されるスキーム及び／または実施例に開示される手順を実施することによって、調製することができる。

前述の重水素原子（複数可）を含有する本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、本開示の範囲内である。更に、重水素（すなわち、２Ｈ）による置換は、代謝安定性が上がることから得られる特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加または必要とされる投薬量の減少をもたらし得る。

誤解を避けるために記すと、本明細書において、ある基が「本明細書に記載される」によって修飾される場合、当該基は、最初に出現する最も広範な定義だけでなく、当該基の特定の定義のそれぞれ及び全てを包含することを理解されたい。

効力は、ＩＣ_５０値によって決定することもできる。ＩＣ_５０値が低い化合物は、実質的に類似の条件下で決定される場合、ＩＣ_５０値の高い化合物と比べて、効力が高い。

本出願の化合物は、本明細書において、その化学構造及び／または化学名によって定義される。化合物が化学構造と化学名の両方で言及され、化学構造と化学名が矛盾する場合、化学構造が化合物の識別を決定する。

別の態様において、本出願は、本明細書で開示される化合物を合成する方法を提供する。本出願の化合物の合成は、本明細書及び以下の実施例に見出すことができる。他の実施形態は、本明細書に記述される反応のいずれか１つまたは組み合わせを使用して、本明細書の式のいずれかの化合物を製造する方法である。方法は、本明細書に記述される１つ以上の中間体または化学試薬の使用を含み得る。

本開示の特定の特徴は、明確を期すために、別個の実施形態の文脈で記載されるが、１つの実施形態で組み合わせて提供され得ることも認識されたい。逆に、本開示の様々な特徴は、簡潔にするために、１つの実施形態の文脈で記載されるが、これもまた、別個にまたは任意の好適な部分的組み合わせで提供することもできる。

本明細書の様々な箇所において、本開示の化合物の置換基は、群または範囲で開示される。本開示は、そのような群及び範囲の要素のあらゆる個々の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図される。例えば、「Ｃ_１－６アルキル」という用語は、メチル、エチル、Ｃ_３アルキル、Ｃ_４アルキル、Ｃ_５アルキル、及びＣ_６アルキルを個々に開示することを特に意図している。

本明細書の様々な箇所で、様々なシクロアルキル環及びヘテロシクリル環が記載される。特に明記されない限り、これらの環は、原子価が許す限り、任意の環員で分子の残りの部分に結合することができる。例えば、「ピリジン環」または「ピリジニル」という用語は、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、またはピリジン－４－イルの環を指し得る。

変数が２回以上出現する本開示の化合物について、各変数は、変数を定義する群から独立して選択される異なる部分であり得る。例えば、同じ化合物上に同時に存在する２つのＲ基を有する構造が記載されている場合、その２つのＲ基は、Ｒについて定義される群から独立して選択される異なる部位を表し得る。

本明細書で使用される場合、「アルキル」、「Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５またはＣ_６アルキル」または「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５またはＣ_６直鎖（線状）飽和脂肪族炭化水素基及びＣ_３、Ｃ_４、Ｃ_５またはＣ_６分枝鎖飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。例えば、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルは、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５及びＣ_６アルキル基を含むことが意図される。アルキルの例としては、１～６個の炭素原子を有する部分、例えば、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｉ－ペンチルまたはｎ－ヘキシルが挙げられる。いくつかの実施形態において、直鎖または分枝鎖のアルキルは、６個以下の炭素原子（例えば、直鎖の場合はＣ_１－Ｃ_６、分枝鎖の場合はＣ_３－Ｃ_６）を有し、別の実施形態において、直鎖または分枝鎖のアルキルは、４個以下の炭素原子を有する。

本明細書で使用される場合、「任意選択により置換されたアルキル」という用語は、非置換アルキルまたは炭化水素骨格の１つ以上の炭素上の１つ以上の水素原子を置き換える指定置換基を有するアルキルを指す。そのような置換基には、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸、硫酸、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族部分を挙げることができる。

本明細書で使用される場合、「アルコキシ」または「アルコキシル」という用語は、酸素原子に共有結合的に連結された置換及び非置換のアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を含む。アルコキシ基またはアルコキシルラジカルの例としては、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基及びペントキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。置換アルコキシ基の例としては、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸、硫酸、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族部分などの基で置換することができる。ハロゲン置換されたアルコキシ基の例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ及びトリクロロメトキシが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる「アミノ」という用語は、式－ＮＨ_２の基を指す。いくつかの実施形態において、アミンは、１つ以上の基、例えば、－Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２によって置換することができる。いくつかの実施形態において、２つの基がアミンに結合している場合、それらは同じであっても異なっていてもよい。各基は、互いに独立して選択され、それぞれ独立して任意選択により置換され得る。

本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる「Ｃ_ｉ－ｊハロアルコキシ」は、ｉ～ｊ個の炭素原子を有する式－Ｏ－ハロアルキルの基を指す。ハロアルコキシ基の例は、ＯＣＦ_３である。更なるハロアルコキシ基の例は、ＯＣＨＦ_２である。いくつかの実施形態において、ハロアルコキシ基は、フッ素化されているのみである。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～６個または１～４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、ハロアルコキシ基は、Ｃ_１－４ハロアルコキシである。

本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＩまたはＢｒから選択されるハロゲン原子を指す。いくつかの実施形態において、「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択されるハロゲン原子を指す。いくつかの実施形態において、ハロ置換基は、Ｆである。

「ハロアルキル」または「ハロアルコキシル」という用語は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキルまたはアルコキシルを指す。いくつかの実施形態において、ハロアルキル基は、フッ素化される。いくつかの実施形態において、ハロアルキル基は、フッ素化されているのみである。いくつかの実施形態において、ハロアルキル基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態において、ハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態において、ハロアルキル基は、２，２，２－トリフルオロエチルである。いくつかの実施形態において、ハロアルキル基は、２，２－ジフルオロエチルである。いくつかの実施形態において、ハロアルキル基は、１～６個または１～４個の炭素原子を有する。

本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、上記アルキルと長さ及び可能な置換は類似であるが、少なくとも１つの二重結合を含有する不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルケニル」という用語は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、及び分枝アルケニル基を含む。ある特定の実施形態において、直鎖または分枝鎖アルケニル基は、その骨格中に６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖の場合はＣ_２－Ｃ_６、分枝鎖の場合はＣ_３－Ｃ_６）。「Ｃ_２－Ｃ_６」という用語は、２～６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。「Ｃ_３－Ｃ_６」という用語は、３～６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。

本明細書で使用される場合、「任意選択により置換されたアルケニル」という用語は、非置換アルケニルまたは１つ以上の炭化水素骨格の炭素原子上の１つ以上の水素原子を置き換える指定置換基を有するアルケニルを指す。そのような置換基には、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸、硫酸、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族部分を挙げることができる。

本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、上記アルキルと長さ及び可能な置換は類似であるが、少なくとも１つの三重結合を含有する不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルキニル」は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）、及び分枝アルキニル基を含む。ある特定の実施形態において、直鎖または分枝鎖アルキニル基は、その骨格中に６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖の場合はＣ_２－Ｃ_６、分枝鎖の場合はＣ_３－Ｃ_６）。「Ｃ_２－Ｃ_６」という用語は、２～６個の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。「Ｃ_３－Ｃ_６」という用語は、３～６個の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。本明細書で使用される場合、「Ｃ_２－Ｃ_６アルケニレンリンカー」または「Ｃ_２－Ｃ_６アルキニレンリンカー」は、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５またはＣ_６鎖（線状または分枝状）の二価の不飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。例えば、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニレンリンカーは、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５及びＣ_６アルケニレンリンカー基を含むことが意図される。

本明細書で使用される場合、「任意選択により置換されたアルキニル」という用語は、非置換アルキニルまたは１つ以上の炭化水素骨格の炭素原子上の１つ以上の水素原子を置き換える指定置換基を有するアルキニルを指す。そのような置換基には、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族部分を挙げることができる。

他の任意選択により置換された部分（任意選択により置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールなど）は、非置換部分及び指定置換基のうちの１つ以上を有する部分の両方を含む。例えば、置換されたヘテロシクロアルキルは、２，２，６，６－テトラメチル－ピペリジニル及びｃなどの１つ以上のアルキル基で置換されたものを含む。

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、３～３０個の炭素原子（例えば、Ｃ３－Ｃ１２、Ｃ３－Ｃ１０、またはＣ３－Ｃ８）を有する飽和または部分不飽和の炭化水素単環式または多環式（例えば、縮合環、架橋環、またはスピロ環）系を指す。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル、及びアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。多環式シクロアルキルの場合、シクロアルキルの環の１つだけが非芳香族である必要がある。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、環構造の一部として、１つ以上のアルケニレン基を任意選択により含有してもよい。シクロアルキル基は、単環式または多環式環系を含み得る。多環式環系は、縮合環系及びスピロ環を含み得る。また、シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合された（すなわち、結合を共有する）１つ以上の芳香環を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサンなどのベンゾまたはピリド誘導体も含まれる。縮合芳香族（例えば、アリールまたはヘテロアリール）部分を含むヘテロシクリル基は、芳香族または非芳香族部分のいずれかの原子を介して分子に結合され得る。シクロアルキル基の１つ以上の環形成炭素原子は、酸化されてカルボニル連結を形成することができる。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、またはＣ_５－６シクロアルキルである。例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニルなどが挙げられる。更なる例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキル基が縮合アリールまたはヘテロアリール部分を有する追加のシクロアルキル基の例としては、テトラヒドロナフタレン－２－イル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル；２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－カルバゾール－７－イル；２，６，７，８－テトラヒドロベンゾ［ｃｄ］インダゾール－４－イル、及び５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール－３－イルが挙げられる。

本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる「アリール」という用語は、単環式または多環式（例えば、２、３または４個の縮合環を有する）芳香族炭化水素、限定するものではないが、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなどを指す。いくつかの実施形態において、アリールは、Ｃ_６－１０アリールである。いくつかの実施形態において、アリールは、Ｃ_６－１４アリールである。いくつかの実施形態において、アリール基は、ナフタレン環またはフェニル環である。いくつかの実施形態において、アリール基は、フェニルである。

本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる「ヘテロアリール」という用語は、窒素、硫黄及び酸素から選択される１つ以上のヘテロ原子環員を有する、単環式または多環式（例えば、２、３または４個の縮合環を有する）芳香族複素環式部分を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、１、２、３、または４個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、１、２、または３個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、１個または２個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、１個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、５～１０員または５～６員である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、５員である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、６員である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、９員または１０員二環式である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、９員二環式である。ヘテロアリール基が２つ以上のヘテロ原子環員を含有する場合、そのヘテロ原子は、同じであっても異なっていてもよい。ヘテロアリール基の環（複数可）中の窒素原子は、酸化されてＮ－オキシドを形成してもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、アゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１、２－ｂ］チアゾリル、プリニル、トリアジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、９Ｈ－カルバゾール－２－イル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル、１Ｈ－インドール－６－イル、１Ｈ－インダゾール－６－イル、２Ｈ－インダゾール－４－イル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－６－イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル、キノリン－６－イル、またはベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルである。

更に、「アリール」及び「ヘテロアリール」という用語は、多環式のアリール基及びヘテロアリール基、例えば、三環式、二環式、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、デアザプリン、インドリジンを含む。

シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、１つ以上の環位置（例えば、環形成炭素またはＮなどのヘテロ原子）で、上に記載される置換基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、リン酸、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸、硫酸、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族部分で置換され得る。アリール基及びヘテロアリール基は、多環系を形成するように、芳香族ではない脂環式または複素環と縮合または架橋してもよい（例えば、テトラリン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルなどのメチレンジオキシフェニル）。

本明細書で使用される場合、「任意選択により置換された」という文言は、非置換または置換を意味する。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、指定された原子の通常の原子価を超えず、置換により安定した化合物が得られることを条件として、指定された原子上の任意の１つ以上の水素原子が、指定される基から選択されるもので置き換えられることを意味する。置換基がオキソまたはケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素原子が置き換えられる。ケト置換基は、芳香族部分上に存在しない。環二重結合は、本明細書で使用される場合、隣接する２つの環原子の間で形成される二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）。「安定した化合物」及び「安定した構造」とは、反応混合物から有用な純度まで単離し、有効な治療剤に製剤化するのに十分な堅牢性を有する化合物を指すことを意味する。

置換基への結合が環中の２つの原子を接続する結合を横切るように示されている場合、そのような置換基は、環中の任意の原子に結合され得る。ある置換基が、所与の式の化合物の残りの部分に結合される原子を示すことなく列挙されている場合、かかる置換基は、かかる式中の任意の原子を介して結合され得る。置換基及び／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。

化合物の任意の構成要素または式中に任意の変数（例えば、Ｒ）が２回以上出現する場合、各出現におけるその定義は、他の出現におけるその定義から独立している。したがって、例えば、ある基が０～２個のＲ部分で置換されることが示される場合、その基は、２個までのＲ部分で任意選択により置換され得、各出現におけるＲは、Ｒの定義から独立して選択される。また、置換基及び／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。

本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる「ヘテロシクリル」という用語は、非芳香族複素環式環系を指し、環構造の一部として１つ以上の不飽和を任意選択により含有してもよく、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、１、２、３、または４個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、１、２、または３個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、１個または２個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、１個のヘテロ原子環員を有する。ヘテロシクリル基が環中に２つ以上のヘテロ原子を含有する場合、そのヘテロ原子は、同じであっても異なっていてもよい。環形成員の例としては、ＣＨ、ＣＨ_２、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（＝Ｏ）_２が挙げられる。ヘテロシクリル基は、単環式または多環式（例えば、２、３または４個の縮合環を有する）環系を含み得る。多環式環は、縮合系及びスピロ環の両方を含み得る。また、ヘテロシクリルの定義には、非芳香族環に縮合された１つ以上の芳香環（すなわち、結合を共有する）を有する部分、例えば、１，２，３，４－テトラヒドロ－キノリン、ジヒドロベンゾフランなども含まれる。縮合芳香族部分を含むヘテロシクリル基は、芳香族または非芳香族部分のいずれかの原子を介して分子に結合され得る。ヘテロシクリル基の環（複数可）中の炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてカルボニル基、スルフィニル基、もしくはスルホニル基（または他の酸化された連結）を形成することができ、または窒素原子は、四級化され得る。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリルは、５～１０員、４～１０員、４～７員、５員、または６員である。ヘテロシクリル基の例としては、１，２，３，４－テトラヒドロ－キノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピラニルが挙げられる。１つ以上の縮合芳香族基（例えば、アリールまたはヘテロアリール）を含むヘテロシクリル基の例としては、Ｎ－（２’－オキソスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドリン］－６’－イル；１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル；１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－インドリン］－６’－イル；２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル；１，２－ジヒドロキノリン－７－イル；インドリン－６－イル；スピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－６’－イル；スピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドリン］－６’－イル；クロマン－６－イル；３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル；及びベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルが挙げられる。

本明細書で使用される場合、「異性」という用語は、同一の分子式を有するが、原子の結合順序または原子の空間配置が異なる化合物を意味する。原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と称され、互いに重ね合わすことができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」または場合により光学異性体と称される。反対のキラリティを持つ個々のエナンチオマー形態を等量含有する混合物は、「ラセミ混合物」と称される。

本明細書で使用される場合、「キラル中心」という用語は、同一ではない４つの置換基に結合された炭素原子を指す。

本明細書で使用される場合、「キラル異性体」という用語は、少なくとも１つのキラル中心を持つ化合物を意味する。２つ以上のキラル中心を持つ化合物は、個々のジアステレオマーまたは「ジアステレオマー混合物」と称されるジアステレオマーの混合物のいずれかとして存在し得る。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（ＲまたはＳ）によって特徴付けることができる。絶対配置は、キラル中心に結合している置換基の空間配置を指す。考慮されるキラル中心に結合している置換基は、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｒｕｌｅ ｏｆ Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ ａｎｄ Ｐｒｅｌｏｇ．（Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５；ｅｒｒａｔａ ５１１；Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６，７８，４１３；Ｃａｈｎ ａｎｄ Ｉｎｇｏｌｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ），６１２；Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ １９５６，１２，８１；Ｃａｈｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４，４１，１１６）に従ってランク付けされる。

本明細書で使用される場合、「幾何異性体」という用語は、二重結合またはシクロアルキルリンカー（例えば、１，３－シクロブチル）で回転が妨げられることで存在するジアステレオマーを意味する。これらの構造は、シス及びトランス、またはＺ及びＥの接頭辞による名称で区別され、これは、Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ規則に従って、基が分子内の二重結合の同じ側または反対側にあることを示す。

本開示の化合物は、異なるキラル異性体または幾何異性体として図示され得ることを理解されたい。また、化合物がキラル異性体または幾何異性体の形態を有する場合、全ての異性体形態が本開示の範囲内に含まれることが意図され、化合物の名称はいかなる異性体形態を排除するものではないことが理解され、全ての異性体が同じ活性レベルを有するわけではないことが理解される。

本開示で考察される構造及び他の化合物は、その全てのアトロプ異性体を含むことを理解されたい。全てのアトロプ異性体が同じ活性レベルを有するわけではないことも理解される。

本明細書で使用される場合、「アトロプ異性体」という用語は、２つの異性体の原子が空間的に異なって配置されている立体異性体の一種である。アトロプ異性体の存在は、大きな基の回転が中心結合のまわりで妨げられることによって生じる回転の束縛に起因する。そのようなアトロプ異性体は、典型的に、混合物として存在するが、最近のクロマトグラフィー技術の進歩により、場合により、２つのアトロプ異性体の混合物を分離することが可能になった。

本明細書で使用される場合、「互変異性体」という用語は、平衡状態で存在し、ある異性体形態が別の異性体形態へと容易に変換される２つ以上の構造異性体のうちの１つである。この変換により、隣接する共役二重結合の入れ替わりを伴う水素原子の形式的な移動が生じる。互変異性体は、溶液中で互変異性体の集合の混合物として存在する。互変異性体化が可能な溶液中では、互変異性体の化学平衡が達成される。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、ｐＨを含むいくつかの因子に依存する。互変異性体化によって相互変換可能な互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。考えられる様々な種類の互変異性のなかで、一般的に観察されるのは２つである。ケト－エノール互変異性の場合、電子と水素原子の移動が同時に生じる。環鎖互変異性は糖鎖分子中のアルデヒド基（－ＣＨＯ）が同じ分子中のヒドロキシ基（－ＯＨ）のうちの１つと反応し、グルコースによって示されるような環状（環形状）を与える結果として生じる。

本開示の化合物は、異なる互変異性体として図示され得ることを理解されたい。また、化合物が互変異性体の形態を有する場合、全ての互変異性体の形態が本開示の範囲内に含まれることが意図され、化合物の名称はいかなる互変異性体の形態を排除するものではないことを理解されたい。特定の互変異性体は、他の互変異性体よりも高い活性レベルを有し得ることが理解されよう。

同じ分子式を有するが、原子の結合の性質もしくは順序が異なるか、または原子の空間配列が異なる化合物は、「異性体」と称される。原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、互いに重ね合わすことができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、４つの異なる基に結合している場合、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、Ｃａｈｎ及びＰｒｅｌｏｇのＲＳ順位則によって、または分子が偏光面を回転させる様式により、右旋性もしくは左旋性（すなわち、それぞれ（＋）または（－）異性体）と表されることによって記述される。キラル化合物は、いずれかの個々のエナンチオマーまたはその混合物として存在することができる。エナンチオマーを等しい割合で含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。本明細書に記載される化合物は、不斉であり得る（例えば、１つ以上の立体中心を有する）。特に指定のない限り、エナンチオマー及びジアステレオ異性体などの全ての立体異性体が意図される。化合物の名称または構造が立体中心の立体化学について言及していない場合、立体中心における全ての可能な配置が意図される。不斉置換された炭素原子を含有する本開示の化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で単離することができる。光学的に不活性な出発物質から光学活性形態を調製する方法は、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成によるものなど、当該技術分野において知られている。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの幾何異性体もまた本明細書に記載される化合物に存在し得、そのような安定した異性体は全て本開示で企図される。本開示の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記載されており、これらは、異性体の混合物または別個の異性体形態として単離することができる。

本開示の化合物がキラル中心を含有する場合、化合物は、可能な立体異性体のいずれかであり得る。１つのキラル中心を持つ化合物において、キラル中心の立体化学は、（Ｒ）または（Ｓ）であり得る。２つのキラル中心を持つ化合物において、キラル中心の立体化学は、それぞれ独立して（Ｒ）または（Ｓ）であり得、そのため、キラル中心の構造は、（Ｒ）及び（Ｒ）、（Ｒ）及び（Ｓ）、（Ｓ）及び（Ｒ）、または（Ｓ）及び（Ｓ）であり得る。３つのキラル中心を持つ化合物において、３つのキラル中心のそれぞれの立体化学は、それぞれ独立して（Ｒ）または（Ｓ）であり得、そのため、キラル中心の構造は、（Ｒ）、（Ｒ）及び（Ｒ）；（Ｒ）、（Ｒ）及び（Ｓ）；（Ｒ）、（Ｓ）及び（Ｒ）；（Ｒ）、（Ｓ）及び（Ｓ）；（Ｓ）、（Ｒ）及び（Ｒ）；（Ｓ）、（Ｒ）及び（Ｓ）；（Ｓ）、（Ｓ）及び（Ｒ）；または（Ｓ）、（Ｓ）及び（Ｓ）であり得る。

化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野において知られている多数の方法のいずれかによって実施することができる。方法の一例には、光学的に活性な塩形成有機酸であるキラル分割酸を使用する分別再結晶が挙げられる。分別再結晶法に好適な分割剤は、例えば、光学的に活性な酸、例えば、Ｄ形態及びＬ形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸または様々な光学的に活性なカンファースルホン酸、例えば、β－カンファースルホン酸である。分別結晶法に好適な他の分割剤としては、立体異性体的に純粋な形態のα－メチルベンジルアミン（例えば、Ｓ及びＲ形態、またはジアステレオ異性体的に純粋な形態）、２－フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ－メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１、２－ジアミノシクロヘキサンなどが挙げられる。

ラセミ混合物の分割はまた、光学的に活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムでの溶出によって実施することもできる。好適な溶出溶媒組成物は、当業者によって決定され得る。

本開示の化合物が、１つ以上の立体中心の立体化学を示さずに命名または図示されている場合、未定義の立体中心（複数可）において考えられる立体化学から生じる立体異性体のそれぞれが包含されることが意図される。例えば、立体中心にＲまたはＳの指定がない場合、どちらか一方または両方が意図される。

本開示の化合物はまた、互変異性形態も含む。互変異性形態は、単結合と隣接する二重結合との入れ替わりと、それに伴うプロトンの移動から生じる。互変異性形態は、同じ実験式及び総電荷を有する異性体のプロトン化状態である、プロトトロピー互変異性体を含む。プロトトロピー互変異性体の例としては、ケトン－エノールペア、アミド－イミド酸ペア、ラクタム－ラクチムペア、アミド－イミド酸ペア、エナミン－イミンペア、及びプロトンが複素環式系の２つ以上の位置を占有し得る環状形態、例えば、１Ｈ－及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－及び４Ｈ－１、２、４－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドール、ならびに１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾールが挙げられる。互変異性形態は、平衡状態にあるか、または適切な置換によって立体的に１つの形態に固定され得る。

本開示の化合物は、中間体または最終化合物中に存在する全ての原子の同位体を含み得る。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。本開示の化合物の構成原子の同位体は、天然または非天然の存在度で存在することができる。水素の同位体の例としては、重水素及びトリチウムが挙げられる。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、重水素化され、これは、少なくとも１つの重水素原子が水素原子の代わりに存在することを意味する。いくつかの実施形態において、本開示の化合物中の１、２、３、４、５、６、７、または８個の水素が重水素によって置き換えられる。分子中の水素を重水素で置き換える方法は、当該技術分野において知られている。

本明細書で使用される「化合物」という用語は、図示される構造の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体の全てを含むことを意味する。ある１つの特定の互変異性体の形態の名称または構造によって特定される本明細書の化合物は、特に明記されない限り、他の互変異性体の形態を含むことが意図される（例えば、プリン環の場合、特に指定のない限り、化合物の名称または構造が９Ｈ互変異性体を有する場合、７Ｈ互変異性体も包含されることが理解される）。

全ての化合物及びその薬学的に許容される塩は、水及び溶媒などの他の物質とともに存在し得（例えば、水和物及び溶媒和物）、または単離することができる。

本開示の化合物及びその任意の薬学的に許容される塩は、当該化合物の立体異性体、立体異性体の混合物、全ての異性形態の多形を含むことが理解されるであろう。

いくつかの実施形態において、本開示の化合物、またはその塩、または前述のいずれかの結晶形態は、精製されるか、または実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、化合物が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的または実質的に分離されていることを意味する。部分的分離には、例えば、本開示の化合物を濃縮した組成物が含まれ得る。実質的分離には、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の本開示の化合物またはその塩を含有する組成物が含まれ得る。いくつかの実施形態において、本開示の化合物、またはその塩、または前述のいずれかの結晶形態は、約７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、または９９％以上の純度で調製され得る。

「薬学的に許容される」という文言は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、妥当な利益／リスク比に見合った、ヒト及び動物の組織との接触に使用するのに好適な化合物、物質、組成物、及び／または剤形を指すために本明細書に用いられる。

本明細書で使用される「周囲温度」及び「室温」という表現は、当該技術分野において理解されており、一般に、温度、例えば、反応が実施される部屋の温度に近い温度である反応温度、例えば、約２０℃～約３０℃の温度を指す。

本開示は、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩も含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、本開示の化合物の誘導体であって、親化合物が、既存の酸部分または塩基部分をその塩形態に変換することによって変更されているものを指す。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。本開示の薬学的に許容される塩には、例えば、無毒性の無機酸または有機酸から形成される、親化合物の従来の無毒性塩が含まれる。本開示の薬学的に許容される塩は、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、水中もしくは有機溶媒中、またはその２つの混合液中で、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基の形態を化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノール）またはアセトニトリル（ＭｅＣＮ）などの非水性媒体が好ましい。

本明細書で開示される化合物には、化合物自体だけでなく、該当する場合、その塩、その溶媒和物、及びそのプロドラッグが含まれる。塩は、例えば、アニオンと本開示の化合物上の正電荷基（例えば、プロトン化したアミノ）との間で形成され得る。好適なアニオンには、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、硫酸水素、スルファミン酸、硝酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、グルタミン酸、グルクロン酸、グルタル酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、トシル酸、サリチル酸、乳酸、ナフタレンスルホン酸、及び酢酸（例えば、トリフルオロ酢酸）が含まれる。「薬学的に許容されるアニオン」という用語は、薬学的に許容される塩を形成するのに好適なアニオンを指す。同様に、塩はまた、カチオンと本開示の化合物上の負電荷基（例えば、カルボン酸）との間で形成され得る。好適なカチオンには、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、及びテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンが含まれる。本開示の化合物には、四級窒素原子を含有する塩も含まれる。プロドラッグの例としては、エステル及び他の薬学的に許容される誘導体が挙げられ、これらは、対象への投与で、本開示の活性化合物を提供することができる。

更に、生理学的に許容される、すなわち、薬学的に適合性のある塩は、本明細書で開示される化合物と無機酸または有機酸との塩であり得る。好ましいのは、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸もしくは硫酸との塩、または有機カルボン酸もしくはスルホン酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、またはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸もしくはナフタレンジスルホン酸との塩である。

言及され得る他の薬学的に適合性のある塩は、通常の塩基との塩、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）またはアンモニアもしくは有機アミン、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミンもしくはメチルピペリジンから誘導されるアンモニウム塩である。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、本開示の化合物の誘導体であって、親化合物が、その酸塩または塩基塩を作製することによって変更されているものを指し得る。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩には、例えば、無毒性の無機酸または有機酸から形成される、親化合物の従来の無毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような従来の無毒性塩としては、２－アセトキシ安息香酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２－エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び一般に存在するアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから選択される無機酸及び有機酸から誘導される塩が挙げられるが、これらに限定されない。

薬学的に許容される塩の他の例としては、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ－［２．２．２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ムコン酸などを挙げることができる。本開示はまた、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、もしくはアルカリ土類金属イオン、例えば、アルミニウムイオンによって置き換えられるか、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミン、ジエチルアミン、ジエチルアミノエタノール、エチレンジアミン、イミダゾール、リジン，アルギニン、モルホリン、２－ヒドロキシエチルモルホリン、ジベンジルエチレンジアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジルアミン、水酸化テトラメチルアンモニウムなどの有機塩基と配位することによって形成される塩を包含する。

薬学的に許容される塩への全ての参照は、本明細書で定義される、同じ塩の溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形態（多形）を含むことを理解されたい。

特に記載のない限り、治療または予防の方法に関するあらゆる説明は、本明細書に記載されるような治療または予防を提供するための化合物の使用を含むことを理解されたい。特に記載のない限り、治療または予防の方法に関するあらゆる説明は、かかる状態を治療または予防するための医薬を調製するための化合物の使用を含むことを更に理解されたい。治療または予防は、ヒトまたは齧歯類及び他の疾患モデルを含む非ヒト動物の治療または予防を含む。

特に記載のない限り、治療の方法に関するあらゆる説明は、本明細書に記載されるような治療を提供するための化合物の使用を含むことを理解されたい。特に記載のない限り、治療の方法に関するあらゆる説明は、かかる状態を治療するための医薬を調製するための化合物の使用を含むことを理解されたい。治療は、ヒトまたは齧歯類及び他の疾患モデルを含む非ヒト動物の治療を含む。

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒト及び非ヒト動物、ならびに細胞株、細胞培養、組織、及び器官を含む。いくつかの実施形態において、対象は、哺乳動物である。哺乳動物は、例えば、ヒトまたは適切な非ヒト哺乳動物、例えば、霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジまたはブタであり得る。対象はまた、鳥または家禽でもよい。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。

本明細書で使用される場合、「治療を必要とする対象」という用語は、疾患を有する対象または疾患を発症するリスクの高い対象を指す。治療を必要とする対象は、本明細書で開示される疾患または障害を有することが既に診断または特定された対象であり得る。治療を必要とする対象は、本明細書で開示される疾患または障害に罹患している対象であってもよい。あるいは、治療を必要とする対象は、そのような疾患または障害を発症するリスクが集団全体と比べて高い対象（すなわち、集団全体と比べてそのような障害を発症する素因のある対象）であり得る。治療を必要とする対象は、本明細書で開示される疾患または障害に難治性または耐性を有し得る（すなわち、治療に応答しないまたは未だ反応していない本明細書で開示される疾患または障害）。対象は、治療開始時に耐性を示す場合もあれば、治療中に耐性を示す場合もある。いくつかの実施形態において、治療を必要とする対象は、本明細書で開示される疾患または障害に対する既知の有効な治療法を全て受け、失敗している。いくつかの実施形態において、治療を必要とする対象は、少なくとも１つの前治療を受けている。

本明細書で使用される場合、「治療すること」または「治療する」という用語は、疾患、状態、または障害と闘うことを目的とした患者の管理及びケアを表し、疾患、状態もしくは障害の症状もしくは合併症を緩和するために、または疾患、状態もしくは障害を排除するために、本開示の化合物、または薬学的に許容される塩、多形もしくは溶媒和物を投与することを含む。「治療する」という用語は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞の治療または動物モデルでの治療を含み得る。「治療すること」または「治療」への言及は、確立された状態の症状の緩和を含むことが認識される。したがって、病態、障害または状態に対する「治療すること」または「治療」には、（１）病態、障害もしくは状態に罹患し得るもしくはその素因があるが、病態、障害もしくは状態の臨床症状もしくは不顕性症状を未だ経験もしくは示していないヒトに発生する病態、障害もしくは状態の臨床症状の出現を予防もしくは遅らせること、（２）病態、障害もしくは状態を抑制すること、すなわち、疾患もしくはその再発（維持治療の場合）もしくはその少なくとも１つの臨床症状もしくは不顕性症状の発生を阻止、低減、もしくは遅らせること、または（３）疾患を軽減もしくは弱体化させること、すなわち、病態、障害もしくは状態もしくはその少なくとも１つの臨床症状もしくは不顕性症状を退行させることが含まれる。

本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形もしくは溶媒和物はまた、関連する疾患、状態もしくは障害を予防するために使用すること、またはそのような目的に好適な候補を特定するために使用することができることも理解されたい。

本明細書で使用される場合、「予防すること」、「予防する」、または「～に対する予防」という用語は、そのような疾患、状態または障害の症状または合併症の発症を減少または排除することを表す。

当業者であれば、本明細書で考察される既知の技術または同等の技術の詳細な説明について、一般的な参考文献を参照することができることを理解されたい。これらのテキストには、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（２００５）；Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２０００）；Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．；Ｅｎｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．；Ｆｉｎｇｌ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９７５），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１８^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０）が含まれる。これらのテキストは、当然のことながら、本開示の態様を作製または使用する際にも参照され得る。

本開示はまた、本明細書に記載される任意の化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤または担体と組み合わせて含む、医薬組成物を提供することも理解されたい。

本開示の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解されて本開示の化合物を放出するプロドラッグの形態で投与され得る。プロドラッグは、本開示の化合物の物理的特性及び／または薬物動態特性を変更するために使用され得る。プロドラッグは、本開示の化合物が、特性改変基が結合できる好適な基または置換基を含有する場合、形成することができる。プロドラッグの例としては、本明細書で開示される式のいずれか１つの化合物のスルホニルウレア基にｉｎ ｖｉｖｏ切断可能なアルキルまたはアシルの置換基を含有する誘導体が挙げられる。

したがって、本開示は、先に定義される本開示の化合物であって、有機合成によって利用可能になったもの、及びそのプロドラッグの切断によってヒトまたは動物の体内で利用可能になったものを含む。したがって、本開示は、有機合成手段によって生成された本開示の化合物、及び前駆体化合物の代謝によってヒトまたは動物の体内で生成された当該化合物も含み、すなわち、本開示の化合物は、合成的に生成された化合物または代謝的に生成された化合物であり得る。

本開示の化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、望ましくない薬理学的活性も、過度な毒性もなく、ヒトまたは動物の身体への投与に好適であるという妥当な医学的判断に基づくものである。様々な形態のプロドラッグは、例えば、次の文献に記載されている：ａ）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９－３９６，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）；ｃ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５ “Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ”，ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ．１１３－１９１（１９９１）；ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１－３８（１９９２）；ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；ｆ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２，６９２（１９８４）；ｇ）Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ－Ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ １４；及びｈ）Ｅ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄｉｔｏｒ），“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７。

ヒドロキシ基を保有する本開示の化合物の薬学的に許容される好適なプロドラッグは、例えば、そのｉｎ ｖｉｖｏ切断可能なエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基を含有する本開示の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ切断可能なエステルまたはエーテルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で切断され、親ヒドロキシ化合物を生成する、薬学的に許容されるエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基に対する薬学的に許容される好適なエステル形成基には、リン酸エステルなどの無機エステルが含まれる（ホスホルアミド環状エステルを含む）。ヒドロキシ基に対する薬学的に許容される更なる好適なエステル形成基には、Ｃ１－Ｃ１０アルカノイル基、例えば、アセチル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、置換ベンゾイル基及び置換フェニルアセチル基、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシカルボニル基、例えば、エトキシカルボニル基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２カルバモイル基、２－ジアルキルアミノアセチル基及び２－カルボキシアセチル基が含まれる。フェニルアセチル基及びベンゾイル基上の環置換基の例としては、アミノメチル、Ｎ－アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン－１－イルメチル及び４－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ピペラジン－１－イルメチルが挙げられる。ヒドロキシ基に対する薬学的に許容される好適なエーテル形成基には、アセトキシメチル基及びピバロイルオキシメチル基などのα－アシルオキシアルキル基が含まれる。

カルボキシ基を保有する本開示の化合物の薬学的に許容される好適なプロドラッグは、例えば、そのｉｎ ｖｉｖｏ切断可能なアミド、例えば、アンモニアなどのアミン、メチルアミンなどのＣ_１－Ｃ_４アルキルアミン、ジメチルアミン、Ｎ－エチルＮ－メチルアミンまたはジエチルアミンなどの（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）_２アミン、２メトキシエチルアミンなどのＣ１－Ｃ４アルコキシＣ２－Ｃ４アルキルアミン、ベンジルアミンなどのフェニルＣ_１－Ｃ_４アルキルアミン及びグリシンなどのアミノ酸と形成されるアミド、またはそのエステルである。

アミノ基を保有する本開示の化合物の薬学的に許容される好適なプロドラッグは、例えば、そのｉｎ ｖｉｖｏ切断可能なアミド誘導体である。アミノ基に由来する薬学的に許容される好適なアミドには、例えば、アセチル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、置換ベンゾイル基及び置換フェニルアセチル基などのＣ_１－Ｃ_１０アルカノイル基と形成されるアミドが含まれる。フェニルアセチル基及びベンゾイル基上の環置換基の例としては、アミノメチル、Ｎ－アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン－１－イルメチル及び４－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ピペラジン－１－イルメチルが挙げられる。

本開示の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ効果は、本開示の化合物の投与後にヒトまたは動物の体内で形成される１つ以上の代謝産物によって部分的に発揮され得る。前述のように、本開示の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ効果は、前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝によっても発揮され得る。

本明細書で使用される全てのパーセンテージ及び比率は、特に指定のない限り、重量による。本開示の他の特徴及び利点は、異なる実施例から明らかである。提供される実施例は、本開示の実施に有用な様々な構成要素及び方法論を例示するものである。実施例は、特許請求される開示を限定するものではない。本開示に基づいて、当業者であれば、本開示の実施に有用な他の構成要素及び方法論を特定し、採用することができる。

本明細書に記載される合成スキームにおいて、化合物は、簡潔さのために、１つの特定の配置で描かれる場合がある。そのような特定の配置は、本開示を１つまたは別の異性体、互変異性体、位置異性体または立体異性体に限定するものとして解釈されるものでも、異性体、互変異性体、位置異性体または立体異性体の混合物を排除するものでもない。しかしながら、所与の異性体、互変異性体、位置異性体または立体異性体は、別の異性体、互変異性体、位置異性体または立体異性体よりも高い活性レベルを有し得ることは理解されるであろう。

本明細書で引用される全ての刊行物及び特許文献は、そのような刊行物または文献が参照により本明細書に援用されることがそれぞれ具体的かつ個別に示される場合と同様に、参照により本明細書に援用される。刊行物及び特許文献の引用は、そのいずれかが直接関連する先行技術であることを自認する意図はなく、その内容または日付に関してもいかなる自認を構成するものではない。ここまで本発明を書面により説明してきたが、当業者であれば、本発明は様々な実施形態で実施することができること、また、前述の説明及び以下の実施例は例示を目的とするものであり、後続の特許請求の範囲を限定するものではないことを認識するであろう。

本明細書で使用される場合、「本開示の化合物」という文言は、一般的に及び具体的に本明細書で開示される化合物を指す。

合成
いくつかの態様において、本開示は、本明細書で開示される化合物を調製する方法を提供する。

いくつかの態様において、本開示は、本明細書に記載される１つ以上のステップを含む、化合物を調製する方法を提供する。

いくつかの態様において、本開示は、本明細書に記載される化合物を調製する方法によって得ることが可能な化合物、またはそれによって得られる化合物、またはそれによって直接得られる化合物を提供する。

いくつかの態様において、本開示は、本明細書に記載される化合物を調製するための方法における使用に好適な中間体を提供する。

本開示の化合物は、当該技術分野において知られている任意の好適な技術によって調製することができる。これらの化合物の調製のための特定のプロセスは、添付の実施例に更に記載される。

本明細書に記載される合成方法の説明及び出発物質を調製するために使用される任意の参照の合成方法において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間及びワークアップ手順を含む、提案される全ての反応条件は、当業者によって選択され得ることが理解される。

分子の様々な部分に存在する官能性は、使用される試薬及び反応条件に適合していなければならないことは、有機合成分野の当業者には理解されている。

本明細書で定義されるプロセスにおける本開示の化合物の合成中、または特定の出発物質の合成中に、望ましくない反応を防ぐために、特定の置換基を保護することが望ましい場合があることは認識されよう。熟練した化学者であれば、そのような保護が必要な場合、また、そのような保護基をどのように配置し、後で除去できるかを認識できるであろう。保護基の例としては、この主題に関する多くの一般的なテキストの１つ、例えば、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’ ｂｙ Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｇｒｅｅｎ（ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）を参照されたい。保護基は、文献に記載されているか、または当該保護基の除去に適切であることが熟練の化学者に知られている任意の簡便な方法によって除去することができ、そのような方法は、分子内の他の場所にある基をできるだけ乱すことなく、保護基の除去が達成されるように選択される。したがって、反応物が、例えば、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書で言及される反応物のいくつかにおいて、その基を保護することが望ましい場合がある。

例として、アミノ基またはアルキルアミノ基の好適な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、もしくはｔ－ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、例えば、ベンゾイル（Ｂｎ）である。上記の保護基の脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に異なる。したがって、例えば、アシル基、例えば、アルカノイル基またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの好適な塩基での加水分解によって除去され得る。あるいは、ｔｅｒｔブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸との処理によって除去することができ、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム炭素などの触媒での水素化、またはルイス酸、例えば、ボロントリス（トリフルオロアセタート）での処理によって除去することができる。一級アミノ基の好適な代替保護基は、例えば、フタロイル基であり、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミン、またはヒドラジンでの処理によって除去され得る。

ヒドロキシ基の好適な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基、アロイル基、例えば、ベンゾイル、またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上記の保護基の脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に異なる。したがって、例えば、アシル基、例えば、アルカノイル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたはアンモニアなどの好適な塩基での加水分解によって除去され得る。あるいは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、パラジウム炭素などの触媒での水素化によって除去され得る。

カルボキシ基の好適な保護基は、例えば、エステル化基、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基での加水分解によって除去され得るメチル基もしくはエチル基、または、例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって除去され得るｔｅｒｔブチル基、または、例えば、パラジウム炭素などの触媒での水素化によって除去され得るベンジル基である。

本開示の化合物が本明細書で定義されるプロセスのいずれか１つによって合成されたら、プロセスは、次いで、追加のステップ：（ｉ）存在する任意の保護基を除去するステップ、（ｉｉ）本開示の化合物を本開示の別の化合物に変換するステップ、（ｉｉｉ）その薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を形成するステップ、及び／または（ｉｖ）そのプロドラッグを形成するステップを更に含み得る。

得られた本開示の化合物は、当該技術分野においてよく知られている技術を使用して、単離及び精製される。

簡便には、化合物の反応は、それぞれの反応条件下で好ましくは不活性である好適な溶媒の存在下で実施される。好適な溶媒の例としては、炭化水素、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えば、トリクロロエチレン、１，２－ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、ｎ－ブタノールもしくはｔｅｒｔ－ブタノール；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えば、エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルもしくはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；ケトン、例えば、アセトン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）もしくはブタノン；アミド、例えば、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）もしくはＮ－Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）；ニトリル、例えば、アセトニトリル；スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ニトロ化合物、例えば、ニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば、酢酸エチルもしくは酢酸メチル、または前述の溶媒の混合物または水との混合物が含まれるが、これらに限定されない。

反応温度は、好適には、使用される反応ステップ及び反応条件に応じて、約－１００℃～３００℃である。

反応時間は、一般に、各化合物の反応性及び各反応条件に応じて、数分から数日の間の範囲である。好適な反応時間は、当該技術分野において知られている方法、例えば、反応モニタリングによって容易に決定される。上記の反応温度に基づくと、好適な反応時間は、一般に、１０分～４８時間の範囲内である。

更に、本明細書に記載される手順を当業者の常法とあわせて利用することによって、本開示の更なる化合物を容易に調製することができる。当業者であれば、以下の調製手順の条件及びプロセスに対する既知の変形を使用して、これらの化合物を調製することができることを容易に理解するであろう。

有機合成分野の当業者に理解されるように、本開示の化合物は、様々な合成経路によって容易に入手可能であり、そのいくつかは、添付の実施例に例示される。当業者であれば、本開示の化合物を得るために、どのような種類の試薬及び反応条件を使用すべきか、任意の特定の場合に（必要または有用である場合は常に）それをどのように適用し、応用すべきかを容易に認識するであろう。更に、本開示の化合物のいくつかは、本開示の他の化合物を好適な条件下で反応させることによって、例えば、還元、酸化、付加または置換反応などの標準的な合成方法を適用することによって、本開示の化合物またはその好適な前駆体分子中に存在する１つの特定の官能基を別の官能基に変換することによって、容易に合成することができ、それらの方法は、当業者によく知られている。同様に、当業者は、必要な場合または有用である場合は常に、合成保護（または保護的）基を適用し、好適な保護基ならびに保護基を導入及び除去する方法は、化学合成分野の当業者によく知られており、より詳細には、例えば、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００６）（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）に記載されている。本開示の化合物は、以下のスキーム１～８に記載される方法によって合成することができる。様々なヒドロキシル置換複素環の合成は、文献に十分に記載されており、既知の文献の方法によって合成することができる。示される中間体は、多くの販売業者から市販されている試薬として入手することもできる。

本開示の化合物は、以下のスキームに例示される一般的な方法に従って調製することができる。
スキーム１は、化合物１－Ｋのような主要中間体の一般的な調製方法を例示している。好適に置換された２－ハロフェノール、例えば、４－フルオロ－２－ブロモフェノール（１－Ａ）を、５－ハロピリミジン（１－Ｂ）、例えば、５－ブロモピリミジンまたは５－ヨードピリミジンと反応させると、対応するジアリールエーテル（１－Ｃ）が得られる。この反応は、典型的に、ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）またはＮＭＰ（Ｎ－メチルピロリジノン）などの好適な中性溶媒中、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_３ＰＯ_４、Ｅｔ_３Ｎ（トリエチルアミン）または（ｉＰｒ）_２ＮＥｔ（ジイソプロピルエチルアミン、Ｈｕｎｉｎｇ塩基としても知られる）などの酸捕捉剤の存在下で実施される。いくつかの場合において、この変換は、好適な配位子、例えば、ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ^１，Ｎ^２－ビス（２－ピリジニルメチレン）－１，２－シクロヘキサンジアミンまたは３，４，７，８－テトラメチル－１，１０－フェナントロリンの存在下で、適切な触媒、典型的に、Ｃｕ_２ＯまたはＣｕＩを添加することによって促進され得る。化合物１－Ｃから化合物１－Ｄの転換は、酸捕捉剤及び好適なアルコール（典型的に反応の溶媒として使用される）の存在下、Ｐｄ触媒下でのカルボニル化によって容易に達成することができる。多くの場合、パラジウム触媒にはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（ｄｐｐｆ＝１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）が使用されるが、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_２Ｃｌ_２（Ｐｈ_３Ｐ＝トリフェニルホスフィン）またはＰｄ（ＯＡｃ）_２／Ｐｈ_３Ｐなどの他の触媒系も使用することができる。一般に、酸捕捉剤にはＥｔ_３Ｎまたは（ｉ－Ｐｒ）_２ＮＥｔが使用され、溶媒にはメタノールが使用される。これらの反応は、最も典型的には、ＣＯ雰囲気下で行われるが、場合により、他のＣＯ源、例えば、シュウ酸を使用することができる。化合物１－Ｄのエステル基は、その後、対応するカルボン酸１－Ｅに鹸化される。典型的に、この変換は、メタノール／水またはＴＨＦ／水などの水性溶媒系中、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨを使用して達成される。次いで、カルボン酸は、アミド（１－Ｆ）に変換される。この種の変換の達成には、多くの様々な条件が開発されており、当業者に一般によく知られている。例えば、カルボン酸を塩化チオニルまたは塩化オキサリルと反応させることができ、対応する酸塩化物が形成される。この反応は、ＣＨ_２Ｃｌ_２などの好適な中性溶媒中で実施することができ、塩化チオニルが使用される場合は、塩化チオニルを反応物質及び溶媒として用いて行うことができる。その後、酸塩化物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２またはＴＨＦなどの中性溶媒中、適切な酸捕捉剤、例えば、Ｅｔ_３Ｎ、（ｉ－Ｐｒ）_２ＮＥｔ、またはピリジンの存在下で、好適なアミンＲ_１Ｒ_２ＮＨと反応させる。いくつかの場合、ピリジンを酸捕捉剤及び反応溶媒として使用することができる。あるいは、カルボン酸及びアミンＲ１Ｒ２ＮＨを、中性溶媒、多くの場合、ＤＭＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２またはＴＨＦ中で一緒に合わせ、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＥＤＣ（１－エチル－３－（４－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、またはＨＡＴＵ（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート）などの試薬を使用してカップリングさせることもできる。いくつかの場合、ＤＣＣまたはＥＤＣがカップリング剤として使用される場合、所望のカップリング反応を促進させるために、ＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）が反応に加えられることもある。１－Ｆを、好適な溶媒、典型的に、ＣＨ_２Ｃｌ_２またはＴＨＦ中、トリフルオロ酢酸無水物またはメタ－クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）の存在下で、過酸化水素尿素などの好適な酸化剤と反応させると、ピリミジンＮ－オキシド１－Ｇが得られる。次いで、これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２または酢酸イソプロピルなどの中性溶媒中、酸捕捉剤、通常Ｅｔ_３Ｎ、（ｉ－Ｐｒ）_２ＮＥｔの存在下で、適切な塩素化剤、典型的に、ＰＯＣｌ_３または塩化オキサリルを使用して塩素化すると、化合物１－Ｈを得ることができる。化合物１－Ｈの塩化物は、アミンまたは好適に保護されたジアミン、例えば、ｔｅｒｔ－ブチル＝２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（１－Ｉ）で容易に置き換えることができ、１－Ｊなどの化合物が得られる。この反応は、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ＤＭＦまたは酢酸イソプロピルなどの中性溶媒中、酸捕捉剤、通常、Ｅｔ_３Ｎまたは（ｉ－Ｐｒ）_２ＮＥｔの存在下で実施される。保護されたジアミンが使用される場合、その保護基は、後に、保護基の性質に応じて除去することができる。有機合成における保護基の使用は、当業者によく知られており、保護基の付加及び除去の条件は、定評のある参考書、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＩＳＢＮ：９７８０４７００５３４８５）に記載されている。例えば、化合物１－Ｊ中のＢｏｃ（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）保護基は、好適な溶媒、多くの場合、ＣＨ_２Ｃｌ_２またはＴＨＦ中、酸性条件下、ＨＣｌ、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）またはｐ－ＴｓＯＨ（パラ－トルエンスルホン酸）などの酸を使用して、除去することができる。Ｂｏｃ基はまた、２，２，２－トリフルオロエタノール中でＴＭＳＣｌを使用して除去することができる。所望の脱保護アミンは、標準的な塩基性条件下でのワークアップ後、塩、例えば、塩１－Ｋ（式中、ＨＸは、塩形態を示す）として、または遊離塩基として単離することができる。保護基を除去した後、アミンは、スキーム３に示されるように、様々なアルキル化剤でアルキル化することができる。

スキーム２は、主要中間体１－Ｋを調製する別の方法を示している。スキーム１に記載されるカルボン酸からアミドを調製するための一般的な条件（１－Ｅ～１－Ｆ参照）に従って、安息香酸誘導体２－Ａを、対応するアミド２－Ｂに変換する。次いで、２－Ｂのメチルエーテル保護基を、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＩＳＢＮ：９７８０４７００５３４８５）に記載される様々な方法で除去することができる。例えば、中性溶媒、典型的に、ＣＨ_２Ｃｌ_２中で２－Ｂを三臭化ホウ素（ＢＢｒ_３）と反応させると、フェノール２－Ｃが得られる。このフェノールを、スキーム１（１－Ａ～１－Ｃ参照）に記載されるように、５－ハロピリミジン（１－Ｂ）と反応させると、ジアリールエーテル１－Ｆを得ることができる。そして、この化合物を、スキーム１に記載されるように、主要中間体１－Ｋに変換することができる。

スキーム３は、１－Ｋのような主要中間体をアルキル化するために使用することができる、選択されたピラン系アルキル化剤を調製する方法を示している。市販の１，５－アンヒドロ－２，３，４－トリデオキシ－２－［［（１，１－ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］－Ｄ－エリスロ－ヘキシトール（３－Ａ）を、好適なスルホニルクロリド、好ましくは、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）またはメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）と反応させると、スルホナート誘導体３－Ｂ（Ｒ_３＝ｐ－ＭｅＰｈまたはＭｅ）が得られる。あるいは、当業者に知られている標準的な条件下で、３－Ａを対応する臭化物またはヨウ化物に変換してもよい。例えば、中性溶媒、典型的に、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、ＰＰｈ_３の存在下で３－ＡをＣＢｒ_４と反応させると、ハロゲン化物３－Ｃ（Ｘ＝Ｂｒ）が得られる。化合物２－Ｃ（Ｘ＝ＢｒまたはＩ）はまた、ＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの中性溶媒中、ＬｉＢｒまたはＬｉＩなどのアニオン性ハロゲン化物源と３－Ｂを反応させることによって得ることもできる。化合物３－Ｂ及び３－Ｃは、スキーム４に示されるように、１－Ｋのような主要中間体をアルキル化するために使用することができる。

スキーム４は、主要中間体１－Ｋを本開示の化合物（４－Ｄ）に変換するための方法を示している。スキーム１及び２に記載される一般的な手順に従って調製することができる１－Ｋを、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはＮＭＰなどの中性溶媒中、Ｅｔ_３Ｎまたは（ｉＰｒ）_２ＮＥｔなどの酸捕捉剤の存在下で、適切なアルキル化剤、例えば、化合物３－Ｂまたは３－Ｃと反応させると、化合物４－Ａが得られる。反応を促進するために、ＫＩまたはヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）が添加される場合もある。４－ＡのＢｏｃ保護基は、スキーム１に記載されるＢｏｃ基を除去するための一般的な方法に従って除去することで４－Ｂを得ることができ（１－Ｊ～１－Ｋ参照）、これは、スキーム１に記載されるように、遊離塩基または好適な塩として調製することができる。ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはＮＭＰなどの中性溶媒中、Ｅｔ_３Ｎまたは（ｉＰｒ）_２ＮＥｔなどの酸捕捉剤の存在下で、４－Ｂを好適なアシル化剤またはスルホニル化剤と反応させると、本開示の化合物（４－Ｄ）が得られる。例示のために、４－Ｂをアルキルスルホニルクロリド（４－Ｃ、Ｒ３＝アルキル基）と反応させると、スルホニル誘導体４－Ｄが得られる。本開示の他の化合物は、適切なアシル化剤、例えば、酸塩化物（アミドが得られる）、クロロギ酸アルキル（カルバマートが得られる）、またはアルキルカルバモイルクロリドもしくはアルキルイソシアナート（尿素が得られる）を用いる反応を介して、同様に形成することができる。

スキーム５は、主要中間体５－Ｃを調製するための一般的な方法を示している。スキーム１に記載される一般的な手順に従って調製することができる化合物１－Ｄを、スキーム１に記載される一般的な方法（１－Ｆ～１－Ｇ参照）に従って酸化させると、ピリミジン－Ｎ－オキシド５－Ａが形成され得る。次いで、Ｎ－オキシド５－Ａを、スキーム１に記載される一般的な方法（１－Ｇ～１－Ｈ参照）に従って、４－クロロピリミジン誘導体５－Ｂに塩素化することができる。その後、スキーム１に記載される一般的な方法（１－Ｈ～１－Ｊ参照）に従って、５－Ｂのクロロ基を、好適なアミン、例えば、ｔｅｒｔ－ブチル＝２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（１－Ｉ）によって置き換えることで、化合物５－Ｃを得ることができる。化合物５－Ｃは、様々な方法で本開示の化合物（４－Ｄ）に変換することができる柔軟な中間体であることが当業者には理解されよう。これらの方法のいくつかは、以下に記載される（スキーム６～８参照）。

スキーム６は、化合物５－Ｃを本開示の化合物に変換するための１つの一般的な方法を示している。化合物５－Ｃのエステル（スキーム５に記載される一般的な手順に従って調製）を、スキーム１に記載される一般的な手順（１－Ｄ～１－Ｅ参照）に従って鹸化することができる。得られたカルボン酸６－Ａを、スキーム１に記載されるカルボン酸からアミドを調製するための一般的な方法（１－Ｅ～１－Ｆ参照）に従って、対応するアミド１－Ｊに変換することができる。次いで、化合物１－Ｊを、上記に記載されるように（スキーム１及び４参照）、本開示の化合物（４－Ｄ）に変換することができる。

スキーム７は、化合物５－Ｃを本開示の化合物に変換するための別の一般的な方法を示している。スキーム１に記載されるＢｏｃ基を除去するための一般的な手順（１－Ｊ～１－Ｋ参照）を使用して、５－ＣのＢｏｃ基の除去を達成することができる。得られたアミン７－Ａは、スキーム１に考察されるように、遊離塩基または好適な塩形態として単離することができる。スキーム４（１－Ｋ～４－Ａ参照）に記載されるように、化合物７－Ａのアミンをアルキル化すると、化合物７－Ｂを得ることができる。７－Ｂのエステルを、スキーム１（１－Ｄ～１－Ｅ参照）に記載されるように鹸化すると、カルボン酸誘導体７－Ｃが得られる。これを、スキーム１に記載されるアミド形成のための一般的な方法（１－Ｅ～１－Ｆ参照）に従って、対応するアミド４－Ａに変換することができる。そして、化合物４－Ａを、スキーム４に従って、本開示の化合物（４－Ｄ）に変換することができる。

スキーム８は、化合物７－Ｂを本開示の化合物に変換するための別の一般的な方法を示している。化合物７－Ｂ（スキーム７に記載される一般的な手順に従って調製）のＢｏｃ基を、スキーム１に記載されるＢｏｃ基を除去するための一般的な手順（１－Ｊ～１－Ｋ参照）を使用して除去することができる。得られたアミン８－Ａは、スキーム１に考察されるように、遊離塩基または好適な塩形態として単離することができる。スキーム４に考察される一般的な方法（４－Ｂ～４－Ｄ参照）に従って、化合物８－Ａのアミンをアシル化すると、化合物８－Ｂを得ることができる。化合物８－Ｂのエステルの鹸化を、スキーム１に記載されるエステル鹸化についての一般的な手順（１－Ｄ～１－Ｅ参照）を介して、達成することができる。次いで、得られたカルボン酸８－Ｃを、スキーム１に記載されるアミド形成のための一般的な方法（１－Ｅ～１－Ｆ参照）を使用して対応するアミドに変換させて、本開示の化合物（４－Ｄ）を得ることができる。

一般的な生物学的方法
ホモジニアス時間分解蛍光測定（ＨＴＲＦ）
ＨＴＲＦは、上市されている最高のＴＲ－ＦＲＥＴ（時間分解蛍光共鳴エネルギー移動）技術である。ＨＴＲＦなどのＴＲ－ＦＲＥＴ技術は、蛍光の感度と、ＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）のホモジニアス特性及び時間分解のバックグラウンドの低さを組み合わせたものである。ＨＴＲＦは、互いに近接するとエネルギーが移動する、ドナー色素とアクセプター色素の２つのフルオロフォアを使用する。これにより、結合時にのみアクセプターから蛍光発光が発生するため、結合したパートナーと結合していないパートナーを分ける必要がないホモジニアスアッセイフォーマットが創出される。ＨＴＲＦは、競合フォーマット及び非競合フォーマットで使用することができ、９６、３８４及び１５３６ウェルプレートフォーマットで細胞アッセイまたは生化学的アッセイとして実施することができる。ＨＴＲＦは、ＧＰＣＲ、キナーゼ、エピジェネティクス、生物学的治療及び様々なバイオマーカーの定量化を含む多様な用途に応用されており、本開示の化合物を評価ために、当業者の知識に従って使用することができる。

ｈＥＲＧパッチクランプアッセイ
ｈＥＲＧ阻害アッセイは、ハイスループット単一細胞平面パッチクランプアプローチを使用する。ｈＥＲＧ遺伝子（ＣＨＯ－ｈＥＲＧ）をトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣細胞をＰａｔｃｈＰｌａｔｅに分注する。アムホテリシンを穿孔剤として使用して、細胞への電気的アクセスを得る。試験化合物を添加する前に、穿孔パッチクランプ法によって、ｈＥＲＧテール電流を測定する。決められた濃度または濃度範囲の試験化合物を添加した後、ｈＥＲＧ電流の２回目の記録を実施する。阻害度（％）は、＋２０ｍＶまでの２秒のパルス後に－４０ｍＶまでの１秒の試験パルスによって誘導される、薬物インキュベーションの前及び後のテール電流の振幅を測定することによって得られる（差電流を対照に対して正規化し、１００を乗じることによって、阻害パーセントを得る）。パッチクランプアッセイを当業者の知識に従って使用して、本開示の化合物を評価することができる。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つにおいて、化合物は、標準的なヒトｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ関連遺伝子（ｈＥＲＧ）パッチクランプアッセイにおいて、１０、１５、２０、２５、または３０μＭを超えるＩＣ_５０を有する。

心毒性作用が原因で後期臨床試験から脱落した薬物が数多くあることから、薬物開発の初期段階で心毒性の可能性のある化合物を特定し、回避することが重要である。化合物の心臓血管毒性は、標準的なヒトｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ関連遺伝子（ｈＥＲＧ）アッセイを使用して測定することができる。ヒトｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ関連遺伝子（ｈＥＲＧ）は、心臓の再分極に関与する、心臓の内向き整流性電圧ゲート型カリウムチャネル（ＩＫｒ）をコードする。ｈＥＲＧ電流の阻害は、ＱＴ間隔の延長を引き起こし、Ｔｏｒｓａｄｅ ｄｅ Ｐｏｉｎｔｅｓと呼ばれる致死的な心室頻脈性不整脈を起こす可能性がある。ｈＥＲＧアッセイにおいて、約１０μＭを超えるまたは約１５μＭを超えるＩＣ５０を有する化合物は、いかなる心臓血管毒性もないとみなすことができる。いくつかの実施形態において、式０、０ａ、Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、及び／または表１の化合物は、構造類似体と比較して、ｈＥＲＧ結合が減少している。いくつかの実施形態において、式０、０ａ、Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、及び／または表１の化合物は、標準的なパッチクランプｈＥＲＧアッセイにおいて、１０μＭ、１５μＭ、２０μＭ、２５μＭ、または３０μＭを超えるＩＣ５０。

いくつかの実施形態において、本開示の化合物（例えば、式０、０ａ、Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、及び表１）は、標準的なパッチクランプｈＥＲＧアッセイにおいて、ｈＥＲＧカリウムチャネルを有意に遮断しない（例えば、１μＭ、μＭ、１０μＭ、１５μＭ、２０μＭ、２５μＭ、３０μＭ、３５μＭ、４０μＭ、または５０μＭを上回るＩＣ_５０）。

使用方法
本発明の化合物は、メニンとＭＬＬ及びＭＬＬ融合タンパク質との相互作用の阻害剤である。いくつかの実施形態において、本開示は、メニン及びＭＬＬまたはＭＬＬ融合タンパク質を本開示の化合物と接触させることによって、メニンとＭＬＬまたはＭＬＬ融合タンパク質との間の相互作用を阻害する方法に関する。接触させることは、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで実施することができる。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、メニンに結合することができ、それにより、ＭＬＬのメニンへの結合を妨げる。いくつかの実施形態において、本開示は、ＭＬＬまたはＭＬＬ融合タンパク質の存在下で、メニンを本開示の化合物と接触させることによって、メニンの活性を阻害する方法を提供する。更なる実施形態において、本開示は、ＭＬＬまたはＭＬＬ融合タンパク質のメニンへの結合を阻害する方法であって、ＭＬＬまたはＭＬＬ融合タンパク質の存在下で、メニンを本開示の化合物と接触させることを含む、方法を提供する。

いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、ｈＥＲＧ相互作用を最小限にする。いくつかの実施形態において、本開示は、メニン及びＭＬＬまたはＭＬＬ融合タンパク質を本開示の化合物と接触させることによって、メニンとＭＬＬまたはＭＬＬ融合タンパク質との間の相互作用を阻害する方法に関し、本開示の化合物は、ｈＥＲＧ活性を最小限にする。いくつかの実施形態において、本開示は、メニン及びＭＬＬまたはＭＬＬ融合タンパク質を本開示の化合物と接触させることにより、メニンとＭＬＬまたはＭＬＬ融合タンパク質との間の相互作用を阻害する方法に関し、本開示の化合物は、ｈＥＲＧの薬物誘導遮断を回避する。

ｈＥＲＧ活性の評価は、当該技術分野において知られている多くの方法によって達成することができる。ｈＥＲＧ特性を評価するためのそのような方法には、ｈＥＲＧトランスフェクト細胞でのパッチクランプ電気生理学的アッセイが含まれる。放射性標識結合アッセイ、機能アッセイ、及びルビジウム放出アッセイを含む様々な他の戦略もｈＥＲＧ効力を定量化する。

本開示の化合物はまた、メニン－ＭＬＬ相互作用またはメニン－ＭＬＬ融合タンパク質相互作用に関連する疾患の治療に有用である。例えば、本開示の方法に従って治療可能な疾患及び状態には、白血病などのがん、及び糖尿病などのメニン－ＭＬＬ相互作用またはメニン－ＭＬＬ融合タンパク質相互作用によって媒介される他の疾患または障害が含まれる。

したがって、本開示の化合物は、限定するものではないが、血液がん（例えば、白血病及びリンパ腫）、膀胱癌、脳癌（例えば、神経膠腫、びまん性内在性橋膠腫（ＤＩＰＧ））、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌、エストロゲン受容体陽性乳癌（すなわち、ＥＲ＋乳癌））、大腸癌、子宮頸癌、胃腸癌（例えば、大腸癌、胃癌）、泌尿生殖器系癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性前立腺癌）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌）、皮膚癌、甲状腺癌（例えば、甲状腺乳頭状癌）、精巣癌、肉腫（例えば、ユーイング肉腫）、及びＡＩＤＳ関連癌を含む広範ながんに対して有効であると考えられる。いくつかの実施形態において、がんは、再構成されたＭＬＬ遺伝子に関連している。いくつかの実施形態において、がんの病態生理学は、ＭＬＬ遺伝子に依存している。いくつかの実施形態において、がんは、機能獲得型ｐ５３変異に関連している。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物、組成物及び方法によって治療され得る特定のがんには、心臓癌、例えば、肉腫（例えば、血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、及び脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺癌、例えば、気管支原性癌（例えば、扁平上皮細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、及び腺癌）、肺胞及び気管支癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、気管支腺腫／カルチノイド、及び肺胸膜芽腫；胃腸癌、例えば、食道のがん（例えば、扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、及びリンパ腫）、胃のがん（例えば、癌腫、リンパ腫、及び平滑筋肉腫）、膵臓のがん（例えば、管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、及びビポーマ）、小腸のがん（例えば、腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、及び線維腫）、大腸または結腸のがん（例えば、腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、及び平滑筋腫）、及び消化管の他のがん（例えば、肛門癌、肛門直腸癌、虫垂癌、肛門管のがん、舌のがん、胆嚢癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、結腸癌、大腸癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、直腸癌、及び小腸癌）；尿生殖路癌、例えば、腎臓のがん（例えば、腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、及び白血病）、膀胱及び尿道のがん（例えば、扁平上皮癌、移行上皮細胞癌、及び腺癌）、前立腺のがん（例えば、腺癌及び肉腫）、精巣のがん（例えば、精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、及び脂肪腫）、及び移行上皮細胞癌、腎盂及び尿管及び他の泌尿器の移行上皮細胞癌、尿道癌、及び膀胱癌；肝臓癌、例えば、ヘパトーマ（例えば、肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、及び血管腫；骨癌、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫；神経系癌、例えば、頭蓋のがん（例えば、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、及び変形性骨炎）；髄膜のがん（例えば、髄膜腫、髄膜肉腫、及び神経膠腫症）；脳のがん（例えば、星細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形膠芽腫、乏突起膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、及び先天性腫瘍）；脊髄のがん（例えば、神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、及び肉腫）、及び他の神経系がん（例えば、脳幹神経膠腫、びまん性内在性橋膠腫（ＤＩＰＧ）、脳腫瘍、中枢神経系癌、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、小児小脳星細胞腫、小児大脳星細胞腫、原発性中枢神経系リンパ腫、視覚路及び視床下部神経膠腫、神経系リンパ腫、テント上未分化神経外胚葉性腫瘍、松果体芽腫及びテント上未分化神経外胚葉性腫瘍）；婦人科系がん、例えば、子宮のがん（例えば、子宮内膜癌）、頸部のがん（例えば、子宮頸癌、及び腫瘍前子宮頸部形成異常）、卵巣のがん（例えば、卵巣癌、漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類型癌腫、顆粒莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、及び悪性奇形腫を含む）、外陰のがん（例えば、扁平上皮癌、上皮内癌腫、腺癌、線維肉腫、及び黒色腫）、膣のがん（例えば、明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫、及び胎児性横紋筋肉腫）、及び卵管のがん（例えば、癌腫）；他の生殖器官系癌、例えば、子宮内膜癌、子宮内膜子宮癌、胚細胞腫、妊娠性絨毛腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍神経膠腫、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫、卵巣低悪性度腫瘍、陰茎癌、膣癌、外陰癌、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外生殖細胞腫瘍、子宮癌、子宮体癌、子宮肉腫；リンパ系及び血液系癌、例えば、血液のがん（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、及び骨髄異形成症候群、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）及びワルデンストレームマクログロブリン血症）、及び他のリンパ系または血液系がん、例えば、小児白血病、骨髄増殖性障害（例えば、原発性骨髄線維症）、形質細胞新生物／多発性骨髄腫、脊髄形成異常、骨髄異形成症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ新生物、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胸腺腫、胸腺腫及び胸腺癌、菌状息肉症、及びセザリー症候群；皮膚癌、例えば、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異型母斑症候群、脂肪腫、血管腫、皮膚線維症、ケロイド、乾癬、メルケル細胞癌、メルケル細胞皮膚癌、黒色腫、及びカルチノイド腫瘍；副腎がん、例えば、神経芽細胞腫；内分泌系に関連する他の癌、例えば、副腎皮質癌、多発性内分泌腫瘍症（例えば、多発性内分泌腫瘍症Ｉ型）、多発性内分泌腫瘍症候群、副甲状腺癌、下垂体腫瘍、褐色細胞腫、島細胞膵臓癌、及び島細胞腫瘍）；結合組織がん（例えば、骨癌、骨関節癌、骨肉腫及び悪性線維性組織球腫）；頭部、頸部、及び口に関連するがん（例えば、頭頸部癌、副鼻腔癌及び鼻腔癌、転移性頸部扁平上皮癌、口癌、喉癌、食道癌、喉頭癌、咽頭癌、下咽頭癌、口唇及び口腔癌、鼻咽腔癌、口腔癌、口咽頭癌、及び唾液腺癌）；ならびに眼に関連するがん（例えば、眼癌、眼内黒色腫）が含まれる。いくつかの実施形態において、がんは、ユーイング肉腫である。

いくつかの実施形態において、がんは、白血病またはリンパ腫などの血液がんである。本開示の化合物によって治療可能な白血病及びリンパ腫の例としては、混合系統白血病（ＭＬＬ）、ＭＬＬ関係白血病、ＭＬＬ関連白血病、ＭＬＬ陽性白血病、ＭＬＬ誘導白血病、再構成された混合系統白血病（ＭＬＬ－ｒ）、ＭＬＬ再構成もしくはＭＬＬ遺伝子の再構成に関連する白血病、急性白血病、慢性白血病、無症候性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、骨髄白血病、小児白血病、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）（急性リンパ芽球性白血病または急性リンパ球性白血病とも称される）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（急性骨髄白血病または急性骨髄芽球性白血病とも称される）、急性顆粒球性白血病、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（慢性リンパ芽球性白血病とも称される）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（慢性骨髄白血病とも称される）、治療関連白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）など）、骨髄増殖性新形成（ＭＰＮ）、形質細胞新生物、多発性骨髄腫、脊髄形成異常、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ新生物、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胸腺腫、胸腺癌、菌状息肉症、Ａｌｉｂｅｒｔ－Ｂａｚｉｎ症候群、菌状息肉腫、セザリー症候群、毛様細胞性白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ－ＰＬＬ）、大顆粒リンパ球性白血病、髄膜白血病、白血病性軟膜炎、白血病性髄膜炎、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）、またはワルデンストレームマクログロブリン血症が挙げられる。いくつかの実施形態において、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、アブストラクトヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）変異急性骨髄性白血病（すなわち、ＮＰＭ１^ｍｕｔ急性骨髄性白血病）である。

特定の実施形態において、本開示の化合物は、ＭＬＬ再構成に関連する白血病、ＭＬＬ再構成に関連する急性リンパ球性白血病、ＭＬＬ再構成に関連する急性リンパ芽球性白血病、ＭＬＬ再構成に関連する急性リンパ性白血病、ＭＬＬ再構成に関連する急性骨髄性白血病、ＭＬＬ再構成に関連する急性骨髄性白血病、またはＭＬＬ再構成に関連する急性骨髄芽球性白血病を治療するために使用される。本明細書で使用される場合、「ＭＬＬ再構成」は、ＭＬＬ遺伝子の再構成を意味する。

いくつかの実施形態において、本開示の化合物で治療可能な疾患及び状態には、インスリン抵抗性、前糖尿病、糖尿病（例えば、２型糖尿病または１型糖尿病）、及び糖尿病のリスクが含まれる。いくつかの実施形態において、本開示の化合物で治療可能な疾患及び状態には、高血糖症が含まれる。いくつかの実施形態において、高血糖症は、２型糖尿病などの糖尿病に関連している。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、患者または対象における他の抗糖尿病剤に対する応答の消失及び／またはベータ細胞の機能低下を治療するために使用される。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、患者または対象における他の抗糖尿病剤に対する応答の回復及び／またはベータ細胞の機能回復及び／またはインスリンの必要性の低減に使用される。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、インスリン抵抗性の低減、糖尿病のリスク低減、またはスタチンを服用している患者におけるスタチンによる血糖上昇の低減に使用される。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、スタチンを服用している患者における糖尿病の治療またはスタチンを服用している患者における糖尿病の予防に使用される。本開示の方法は、患者において、血糖値の上昇を低下、減少、阻害、抑制、制限または制御することを含む。更なる態様において、本開示の方法は、対象において、インスリン感受性を増加、刺激、増強、促進、誘導または活性化することを含む。スタチンには、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン及びシンバスタチンが含まれるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態において、患者は、上記の疾患及び状態のうちの１つ以上を治療または改善するのに十分な量（例えば、治療上有効な量）の本開示の化合物で治療される（例えば、投与される）。本開示の化合物はまた、上記の疾患のうちの１つ以上の予防に有用であり得る。

併用療法
本開示は、更に、本明細書に記載される疾患または障害を治療するための併用療法に関する。いくつかの実施形態において、併用療法は、メニン／ＭＬＬによって媒介されるがんまたは他の障害を治療するために、少なくとも１つの本開示の化合物を、１つ以上の他の薬学的に活性な剤と組み合わせて投与することを含む。いくつかの実施形態において、併用療法は、がんの治療などのために、少なくとも１つの本開示の化合物を、１つ以上の他の薬学的に活性な剤と組み合わせて投与することを含む。薬学的に活性な剤は、単一剤形で本開示の化合物と組み合わせることができ、または治療薬は、別個の剤形として同時投与または順次投与することができる。

いくつかの実施形態において、本発明は、本開示のメニン阻害剤（例えば、式０、式０ａ、式Ｉ、式Ｉａ、式ＩＩ、式ＩＩａなどの化合物）と、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤とを含む、併用療法を提供する。ある特定の実施形態において、本発明は、（ａ）本開示のメニン阻害剤（例えば、式０、式０ａ、式Ｉ、式Ｉａ、式ＩＩ、式ＩＩａなどの化合物）と、（ｂ）ＣＹＰ３Ａ４阻害剤とを含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、（ａ）本開示のメニン阻害剤（例えば、式０、式０ａ、式Ｉ、式Ｉａ、式ＩＩ、式ＩＩａなどの化合物）を投与することと、（ｂ）ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を投与することとを含む、患者を治療するための方法に関する。

本発明のいくつかの実施形態は、対象におけるがんを治療または管理するように設計された併用療法に関し、ここで、併用療法は、本開示のメニン阻害剤（例えば、式０、式０ａ、式Ｉ、式Ｉａ、式ＩＩ、式ＩＩａなどの化合物）をＣＹＰ３Ａ４阻害剤と組み合わせて投与することを含む。特に、本発明のいくつかの実施形態は、対象におけるがんを治療または管理する方法であって、メニン阻害剤を、同時に、別々に、または逐次的に投与される治療上有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤と組み合わせて投与することを含む、方法に関する。

いくつかの実施形態において、ＣＹＰ３Ａ阻害剤は、抗不整脈薬；抗ヒスタミン薬；アゾール抗真菌薬；ベンゾジアゼピン；カルシウムチャネル遮断薬；ＨＩＶ抗ウイルス薬；ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤；マクロライド抗生物質；腸管運動促進薬；プロテアーゼ阻害剤；またはその任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、ＣＹＰ３Ａ阻害剤は、ポサコナゾール、アルプラゾラム；アミオダロン；アムロジピン；アプレピタント；アリピプラゾール；アステミゾール；アトルバスタチン；ボセプレビル；ブスピロン；クロラムフェニコール；クロルフェニラミン；シメチジン；シプロフロキサシン；シサプリド；クラリスロマイシン；コビシスタット（ＧＳ－９３５０）；コビシスタット（ＧＳ－９３５０）の類似体もしくは誘導体；シクロスポリン；デラビリジン；ジアゼパム→３－ＯＨ；ジエチル－ジチオカルバマート；ジルチアゼム；エリスロマイシン；フェロジピン；フルコナゾール；フルボキサミン；ゲストデン；グリベック；グレープフルーツジュース；ハロペリドール；イマチニブ；インジナビル；イトラコナゾール；ケトコナゾール；ロバスタチン；メタドン；ミベフラジル；ミダゾラム；ミフェプリストン；ネファゾドン；ネルフィナビル；ニフェジピン；ニソルジピン；ニトレンジピン；ノルフロキサシン；ノルフルオキセチン；ピモジド；キニーネ；キニジン→３－ＯＨ；リトナビル；サキナビル；シルデナフィル；シンバスタチン；スターフルーツ；タクロリムス（ＦＫ５０６）；タモキシフェン；テラプレビル；テリスロマイシン；トラゾドン；トリアゾラム；ベラパミル；テラプレビル；ビンクリスチン；ボリコナゾール；またはその任意の組み合わせである。

いくつかの実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、ポサコナゾール、コビシスタット（ＧＳ－９３５０）またはコビシスタット（ＧＳ－９３５０）の類似体もしくは誘導体である。いくつかの実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、ケトコナゾールである。いくつかの実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、リトナビルである。いくつかの実施形態において、メニン阻害剤及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、別個の剤形である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、複合剤形である。いくつかの実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、ポサコナゾールである。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、メニン阻害剤の経口バイオアベイラビリティを増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。本開示による化合物はまた、本明細書で開示される疾患または障害の治療のための免疫療法、例えば、限定するものではないが、細胞ベースの治療法、抗体療法及びサイトカイン療法と組み合わせて使用され得る。

ある特定の実施形態において、本開示による化合物は、１つ以上の受動免疫療法、例えば、限定するものではないが、ネイキッドモノクローナル抗体薬物及びコンジュゲートモノクローナル抗体薬物と組み合わせて使用される。使用することができるネイキッドモノクローナル抗体薬物の例としては、ＣＤ２０抗原に対する抗体リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））；ＨＥＲ２タンパク質に対する抗体トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））；ＣＤ５２抗原に対する抗体アレムツズマブ（Ｌｅｍｔｒａｄａ（登録商標）、Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；ＥＧＦＲタンパク質に対する抗体セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））；及びＶＥＧＦタンパク質の抗血管新生阻害剤であるベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。

使用することができるコンジュゲートモノクローナル抗体の例としては、放射性標識抗体のイブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））；放射性標識抗体のトシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；ならびにカリケアミシンを含有するゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））イムノトキシン；ＢＬ２２，抗ＣＤ２２モノクローナル抗体－イムノトキシンコンジュゲート；ＯｎｃｏＳｃｉｎｔ（登録商標）及びＰｒｏｓｔａＳｃｉｎｔ（登録商標）などの放射性標識抗体；ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））；アド－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）、ＴＤＭ－１とも呼ばれる）が挙げられるが、これらに限定されない。

使用することができる治療用抗体の更なる実施例としては、血小板糖タンパクＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体に対する抗体ＲＥＯＰＲＯ（登録商標）（アブシキシマブ）；ヒト化抗ＣＤ２５モノクローナル抗体免疫抑制薬ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標）（ダクリズマブ）；マウス抗１７－ＩＡ細胞表面抗原ＩｇＧ２ａ抗体ＰＡＮＯＲＥＸ（商標）；マウス抗イディオタイプ（ＧＤ３エピトープ）ＩｇＧ抗体ＢＥＣ２；キメラ抗ＥＧＦＲ ＩｇＧ抗体ＩＭＣ－Ｃ２２５；ヒト化抗αＶβ３インテグリン抗体ＶＩＴＡＸＩＮ（商標）；ヒト化抗ＣＤ５２ ＩｇＧ１抗体Ｃａｍｐａｔｈ １Ｈ／ＬＤＰ－０３；ヒト化抗ＣＤ３３ ＩｇＧ抗体Ｓｍａｒｔ Ｍ１９５；ヒト化抗ＣＤ２２ ＩｇＧ抗体ＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ（商標）；ＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ（商標）Ｙ－９０；Ｌｙｍｐｈｏｓｃａｎ；ＣＤ３に対するＮｕｖｉｏｎ（登録商標）；ヒト化抗ＩＣＡＭ３抗体ＣＭ３；霊長類化抗ＣＤ８０抗体ＩＤＥＣ－１１４；ヒト化抗ＣＤ４０Ｌ抗体ＩＤＥＣ－１３１；霊長類化抗ＣＤ４抗体ＩＤＥＣ－１５１；霊長類化抗ＣＤ２３抗体ＩＤＥＣ－１５２；ＳＭＡＲＴ抗ＣＤ３、ヒト化抗ＣＤ３ ＩｇＧ；ヒト化抗補体因子５（Ｃ５）抗体５Ｇ１．１；ヒト化抗ＴＮＦ－α抗体Ｄ２Ｅ７；ヒト化抗ＴＮＦ－α Ｆａｂ断片ＣＤＰ８７０；霊長類化抗ＣＤ４ ＩｇＧ１抗体ＩＤＥＣ－１５１；ヒト抗ＣＤ４ ＩｇＧ抗体ＭＤＸ－ＣＤ４；ＣＤ２０－ストレプトアビジン（＋ビオチン－イットリウム９０）；ヒト化抗ＴＮＦ－α ＩｇＧ４抗体ＣＤＰ５７１；ヒト化抗α４β７抗体ＬＤＰ－０２；ヒト化抗ＣＤ４ ＩｇＧ抗体ＯｒｔｈｏＣｌｏｎｅ ＯＫＴ４Ａ；ヒト化抗ＣＤ４０Ｌ ＩｇＧ抗体ＡＮＴＯＶＡ（商標）；ヒト化抗ＶＬＡ－４ ＩｇＧ抗体ＡＮＴＥＧＲＥＮ（商標）；及びヒト抗ＴＧＦ－β２抗体ＣＡＴ－１５２が挙げられるが、これらに限定されない。

ある特定の実施形態において、本開示による化合物は、抗体ではなく毒素を含む１つ以上の標的免疫療法、例えば、限定するものではないが、ＩＬ－２とジフテリア毒素が連結されたデニロイキンジフチトクス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））と組み合わせて使用される。

本開示による化合物はまた、本明細書で開示される疾患または障害の治療のためのアジュバント免疫療法と組み合わせ使用され得る。そのような免疫療法には、サイトカイン、例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）－１－アルファ、インターロイキン（ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、及びＩＬ－２７を含む）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ－アルファを含む）、及びインターフェロン（ＩＦＮ－アルファ、ＩＦＮ－ベータ、及びＩＦＮ－ガンマを含む）；水酸化アルミニウム（ａｌｕｍ）；Ｂａｃｉｌｌｅ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）；キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）；不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）；ＱＳ－２１；ＤＥＴＯＸ；レバミゾール；及びジニトロフェニル（ＤＮＰ）、ならびにその組み合わせ、例えば、インターロイキン、例えば、ＩＬ－２と、ＩＦＮ－アルファなどの別のサイトカインとの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。

ある特定の実施形態において、本開示による化合物は、限定するものではないが、自家及び同種腫瘍細胞ワクチン、抗原ワクチン（多価抗原ワクチンを含む）、樹状細胞ワクチン、ならびにウイルスワクチンを含むワクチン療法と組み合わせて使用される。

別の実施形態において、本開示は、がんを有する対象に、有効量の本開示の化合物の投与と、手術、抗がん剤／薬物、生物学的療法、放射線療法、抗血管新生療法、免疫療法、エフェクター細胞の養子移入、遺伝子治療またはホルモン療法から選択される１つ以上の追加の抗がん療法とを行うことを含む。抗がん剤／薬物の例は、以下に記載される。

いくつかの実施形態において、抗がん剤／薬物は、例えば、アドリアマイシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；ブレオマイシン硫酸塩；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジコン；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンクエン酸塩；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；フルダラビンリン酸エステル；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ヒドロキシウレア；イダルビシン塩酸塩；イホスファミド；イルモホシン；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；ランレオチド酢酸塩；レトロゾール；ロイプロリド酢酸塩；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；マイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；ミトキサントロン塩酸塩；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペグアスパラガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；ペプロマイシン硫酸塩；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；ピューロマイシン；ピューロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；サフィンゴール塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；トレミフェンクエン酸塩；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチン硫酸塩；ビンクリスチン硫酸塩；ビンデシン；ビンデシン硫酸塩；ビネピジンスルファート；ビングリシナートスルファート；硫酸ビンロイロシン；ビノレルビン酒石酸塩；ビンロシジンスルファート；ビンゾリジンスルファート；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾルビシン塩酸塩；パルボシクリブ；Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）（イピリムマブ）；Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（商標）（トラメチニブ）；ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、組み換えインターフェロンアルファ－２ｂ；Ｓｙｌａｔｒｏｎ（商標）（ペグインターフェロンアルファ－２ｂ）；Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標）（ダブラフェニブ）；Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）（ベムラフェニブ）；またはニボルマブである。

本開示による化合物は、がんを治療する既存の方法、例えば、化学療法、放射線、または手術による方法と組み合わせて投与することができる。したがって、がんを治療する方法であって、有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩形態を、かかる治療を必要とする対象に投与することを含み、有効量の少なくとも１つの追加のがん化学療法剤が対象に投与される、方法が更に提供される。好適ながん化学療法剤の例としては、アバレリクス、アド－トラスツズマブエムタンシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾムビ、ボルテゾミブ、静脈内用ブスルファン、経口用ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エムタンシン、エピルビシン、エリブリン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フェンタニルクエン酸塩、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルキンチニブ、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゴセレリン酢酸塩、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、イクサベピロン、ラパチニブジトシル酸塩、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド酢酸塩、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤、パミドロン酸塩、パニツムマブ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペルツズマ、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スルファチニブ、スニチニブ、スニチニブリンゴ酸塩、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリチニブ、ボリノスタット、及びゾレドロネートのいずれかが挙げられる。

特定の実施形態において、本開示による化合物は、メトトレキサート、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤、アド－トラスツズマブエムタンシン、エリブリン、ドキソルビシン、フルオロウラシル、エベロリムス、アナストロゾール、パミドロン酸二ナトリウム、エキセメスタン、カペシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、エピルビシン、トレミフェン、フルベストラント、レトロゾール、ゲムシタビン、ゲムシタビン塩酸塩、ゴセレリン酢酸塩、トラスツズマブ、イクサベピロン、ラパチニブジトシル酸塩、酢酸メゲストロール、タモキシフェンクエン酸塩、パミドロン酸二ナトリウム、パルボシクリブ、及びペルツズマブから選択される乳癌の治療のための１つ以上の抗がん剤と組み合わせて使用される。

他の抗がん剤／薬物には、２０－エピ－１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５－エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ－ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背側形態形成タンパク質－１；抗アンドロゲン；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシナート；アポトーシス遺伝子調節剤；アポトーシス制御剤；アプリン酸；ａｒａ－ＣＤＰ－ＤＬ－ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ－アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビスアントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシイミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリア痘ＩＬ－２；カペシタビン；カルボキサミド－アミノ－トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ ７００；軟骨組織由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；ｃｉｓ－ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ－５－アザシチジン；９－ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルダラビン；フルダラビン；フルオロダウノルニシン塩酸塩；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫促進ペプチド；インスリン様成長因子－１受容体阻害剤；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４－；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノライド；カハラリドＦ；ラメラリン－Ｎトリアセタート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；レンチナン硫酸；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；線状ポリアミン類似体；脂溶性二糖ペプチド；脂溶性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞増殖因子－サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多腫瘍抑制因子１ベース療法；マスタード抗がん剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ－アセチルジナリン；Ｎ－置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素調節剤；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６－ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；口腔サイトカイン誘導因子；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパラガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリスルファートナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；ピロカルピン塩酸塩；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金－トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス－アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡ系免疫調節剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤；微細藻類；プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ－ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロナート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣体；セムスチン；老化由来阻害因子１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達調整剤；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプタートナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロムライシン阻害剤；スルフィノシン；超作用性血管活性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；サリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣体；サイマルファシン；サイモポエチン受容体アゴニスト；サイモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリンスズ；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；多能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；泌尿生殖洞由来増殖阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子治療；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ザノテロン；ジラスコルブ；ジノスタチンスチマラマー；５－フルオロウラシル；及びロイコボリンが挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態において、抗がん剤／薬物は、微小管を安定化させる剤である。本明細書で使用される場合、「マイクロチューブリン安定剤」とは、微小管の安定化により細胞をＧ２－Ｍ期で停止させることによって作用する抗がん剤／薬物を意味する。マイクロチューブリン安定剤の例としては、ＡＣＬＩＴＡＸＥＬ（登録商標）及びＴａｘｏｌ（登録商標）類似体が挙げられる。マイクロチューブリン安定剤の更なる例としては、限定するものではないが、次の上市薬物及び開発中薬物：ディスコデルモライド（ＮＶＰ－ＸＸ－Ａ－２９６としても知られる）；エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デスオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡとしても知られる）；エポチロンＤ（ＫＯＳ－８６２、ｄＥｐｏＢ、及びデスオキシエポチロンＢとも称される）；エポチロンＥ；エポチロンＦ；エポチロンＢＮ－オキシド；エポチロンＡＮ－オキシド；１６－アザ－エポチロンＢ；２１－アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ－３１０７０５としても知られる）；２１－ヒドロキシエポチロンＤ（デスオキシエポチロンＦ及びｄＥｐｏＦとしても知られる）、２６－フルオロエポチロンなど）；ＦＲ－１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、ＷＳ－９８８５Ｂとしても知られる）、ＢＳＦ－２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ－６５１及びＬＵ－２２３６５１としても知られる）；ＡＣ－７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ－８０６３Ａ及びＣＳ－３９．ＨＣｌとしても知られる）；ＡＣ－７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ－８０６２、ＡＶＥ－８０６２Ａ、ＣＳ－３９－Ｌ－Ｓｅｒ．ＨＣｌ、及びＲＰＲ－２５８０６２Ａとしても知られる）；フィジアノリドＢ；ラウリマリド；カリベオシド；カリベオリン；タッカロノリド；エリュテロビン；サルコジクチイン；ラウリマリド；ジクチオスタチン－１；ジャトロファンエステル；ならびにその類似体及び誘導体が挙げられる。

別の実施形態において、抗がん剤／薬物は、微小管を阻害する剤である。本明細書で使用される場合、「マイクロチューブリン阻害剤」とは、チューブリン重合または微小管形成を阻害することによって作用する抗がん剤を意味する。マイクロチューブリン阻害剤の例としては、限定するものではないが、次の上市薬物及び開発中薬物：エルブロゾール（Ｒ－５５１０４としても知られる）；ドラスタチン１０（ＤＬＳ－１０及びＮＳＣ－３７６１２８としても知られる）；イセチオン酸ミボブリン（ＣＩ－９８０としても知られる）；ビンクリスチン；ＮＳＣ－６３９８２９；ＡＢＴ－７５１（Ａｂｂｏｔｔ、Ｅ－７０１０としても知られる）；アルトリルチン（アルトリルチンＡ及びアルトリルチンＣなど）；スポンギスタチン（スポンギスタチン１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタチン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタチン８、及びスポンギスタチン９など）；セマドチン塩酸塩（ＬＵ－１０３７９３及びＮＳＣ－Ｄ－６６９３５６としても知られる）；アウリスタチンＰＥ（ＮＳＣ－６５４６６３としても知られる）；ソブリドチン（ＴＺＴ－１０２７としても知られる）、ＬＳ－４５５９－Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ－４５７７としても知られる）；ＬＳ－４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ－４７７－Ｐとしても知られる）；ＬＳ－４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ－４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；ＲＰＲ－１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）；ビンクリスチン硫酸塩；ＤＺ－３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）；ＧＳ－１６４（Ｔａｋｅｄａ）；ＧＳ－１９８（Ｔａｋｅｄａ）；ＫＡＲ－２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＳＡＨ－４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＳＤＺ－２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＡＭ－９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）；ＡＭ－１３２（Ａｒｍａｄ）；ＡＭ－１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）；ＩＤＮ－５００５（Ｉｎｄｅｎａ）；クリプトフィシン５２（ＬＹ－３５５７０３としても知られる）；ビチレブアミド；チューブリシンＡ；カナデンソール；センタウレイジン（ＮＳＣ－１０６９６９としても知られる）；Ｔ－１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ－６７、ＴＬ－１３８０６７及びＴＩ－１３８０６７としても知られる）；ＣＯＢＲＡ－１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＤＤＥ－２６１及びＷＨＩ－２６１としても知られる）；Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；オンコシジンＡＡ１（ＢＴＯ－９５６及びＤＩＭＥとしても知られる）；ＤＤＥ－３１３（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）；ＳＰＡ－２（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）；ＳＰＡ－１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＳＰＩＫＥＴ－Ｐとしても知られる）；３－ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ－５６９としても知られる）；ナクロシン（ＮＳＣ－５３６６としても知られる）；ナスカピン、Ｄ－２４８５１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ－１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）；ヘミアステリン；３－ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ－１９１としても知られる）；ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；バナドセンアセチルアセトナート；Ｔ－１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）；モンサトロール；イナノシン（ＮＳＣ－６９８６６６としても知られる）；３－ＩＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）；Ａ－２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）；Ｔ－６０７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ－９００６０７としても知られる）；ＲＰＲ－１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）；エレウテロビン（デスメチルエレウテロビン、デサエチルエレウテロビン、イソエレウテロビンＡ、及びＺ－エレウテロビンなど）；ハリコンドリンＢ；Ｄ－６４１３１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）；Ｄ－６８１４４（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）；ジアゾナミドＡ；Ａ－２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）；ＮＰＩ－２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）；ＴＵＢ－２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）；Ａ－２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）；ジオゾスタチン；（－）－フェニルアヒスチン（ＮＳＣＬ－９６Ｆ０３７としても知られる）；Ｄ－６８８３８（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）；Ｄ－６８８３６（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）；ミオセベリンＢ；Ｄ－４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、Ｄ－８１８６２としても知られる）；Ａ－２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）；Ａ－３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）；ＨＴＩ－２８６（ＳＰＡ－１１０、トリフルオロ酢酸塩としても知られる）（Ｗｙｅｔｈ）；Ｄ－８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）；Ｄ－８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）；ＳＣ－１２９８３（ＮＣＩ）；レスベラスタチンリン酸ナトリウム；ＢＰＲ－０Ｙ－００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）；ＳＳＲ－２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）；コンブレタスタチンＡ４；エリブリン（Ｈａｌａｖｅｎ（登録商標））；ならびにその類似体及びその誘導体が挙げられる。

更なる実施形態において、本開示による化合物は、１つ以上のアルキル化剤、代謝拮抗物質、天然産物、またはホルモンと組み合わせて使用される。

本開示の方法に有用なアルキル化剤の例としては、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファランなど）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、アルキルスルホナート（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、またはトリアゼン（デカルバジンなど）が挙げられるが、これらに限定されない。

本開示の方法に有用な代謝拮抗物質の例としては、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクソウリジン、シタラビン）、及びプリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられるが、これらに限定されない。本開示の方法に有用な天然産物の例としては、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド、テニポシド）、抗生物質（例えば、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン）または酵素（例えば、Ｌ－アスパラギナーゼ）が挙げられるが、これらに限定されない。

がんの治療に有用なホルモン及びアンタゴニストの例としては、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）、及びゴナドトロピン放出ホルモン類似体（例えば、ロイプロリド）が挙げられるが、これらに限定されない。

がんの治療のために本開示の化合物と組み合わせて使用することができる他の剤には、白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カルボブラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換ウレア（例えば、ヒドロキシウレア）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、及び副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）が含まれる。本開示の化合物と組み合わせて使用することができる他の抗がん剤／薬物には、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）調節剤、例えば、ＬＸＲアゴニスト及びＬＸＲベータ選択的アゴニスト；アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）阻害剤；ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）酵素阻害剤、例えば、オラパリブ、イニパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ；血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、セディラニブ；プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）阻害剤、例えば、ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．）及びペンブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．；ＭＫ－３４７５）；ＭＥＫ阻害剤、例えば、コビメチニブ；Ｂ－Ｒａｆ酵素阻害剤、例えば、ベムラフェニブ；細胞傷害性Ｔリンパ球抗原（ＣＴＬＡ－４）阻害剤、例えば、トレメリムマブ；プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）阻害剤、例えば、ＭＥＤＩ４７３６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；Ｗｎｔ経路阻害剤；上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ９２９１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、エルロチニブ、ゲフィチニブ、パニツムマブ、及びセツキシマブ；アデノシンＡ２Ａ受容体阻害剤；アデノシンＡ２Ｂ受容体阻害剤；コロニー刺激因子－１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）阻害剤、例えば、ＰＬＸ３３９７（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ならびにＣＤ７３阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。

本開示の化合物は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、及びＣＴＬＡ－４の阻害剤を含む免疫チェックポイント阻害剤を含む、１つ以上の治療戦略と組み合わせて使用することができる。

本開示の化合物は、ＭＣＬ－１阻害剤、例えば、ホモハリントニン（ＨＨＴ）及びオマセタキシン；ＢＣＬ－２阻害剤、例えば、ベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９）、ナビトクラックス（ＡＢＴ－２６３）、ＡＢＴ－７３７、ゴシポール（ＡＴ－１０１）、アポゴッシポロン（ＡｐｏＧ２）及びオバトクラックス；選択的核外輸送阻害剤（ＳＩＮＥ）、例えば、セリネクソル（ＫＰＴ－３３０）から選択される１つ以上の抗がん剤と組み合わせて使用することができる。

特定の実施形態において、本開示の化合物は、メトトレキサート（Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ（登録商標）；Ｆｏｌｅｘ（登録商標）；ＦｏｌｅｘＰＦＳ（登録商標）；Ｍｅｘａｔｅ（登録商標）；Ｍｅｘａｔｅ－ＡＱ（登録商標））；ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））；ブリナツモマブ（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標））；ルビドマイシン塩酸塩またはダウノルビシン塩酸塩（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｌａｆｅｎ（登録商標）；Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）；Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））；クロファラビン（Ｃｌｏｆａｒｅｘ（登録商標）；Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））；シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（登録商標）；ＴａｒａｂｉｎｅＰＦＳ（登録商標））；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標））；ドキソルビシン塩酸塩；アスパラギナーゼＥｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ（Ｅｒｗｉｎａｚｅ）；イマチニブメシル酸塩（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；ポナチニブ塩酸塩（Ｉｃｌｕｓｉｇ（登録商標））；メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ；Ｐｕｒｉｘａｎ）；ペグアスパラガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））；プレドニゾン；ビンクリスチン硫酸塩（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、Ｖｉｎｃａｓａｒ ＰＦＳ（登録商標）、Ｖｉｎｃｒｅｘ（登録商標））；ビンクリスチン硫酸塩リポソーム（Ｍａｒｑｉｂｏ（登録商標））；Ｈｙｐｅｒ－ＣＶＡＤ（分割シクロホスファミド、ビンクリスチン、アドリアマイシン、及びデキサメタゾン）；三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））；イダルビシン塩酸塩（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ミトキサントロン塩酸塩；チオグアニン（Ｔａｂｌｏｉｄ（登録商標））；ＡＤＥ（シタラビン、ダウノルビシン、及びエトポシド）；アレムツズマブ（Ｌｅｍｔｒａｄａ（登録商標）、Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；クロラムブシル（Ａｍｂｏｃｈｌｏｒｉｎ（登録商標）、Ａｍｂｏｃｌｏｒｉｎ（登録商標）、Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標）、Ｌｉｎｆｏｌｉｚｉｎ（登録商標））；オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））；ベンダムスチン塩酸塩（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））；フルダラビンリン酸エステル（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））；オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））；イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標））；イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標））；塩酸メクロレタミン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））；リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））；クロラムブシル－プレドニゾン；ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）；ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（登録商標））；ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）；Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））；オマセタキシンメペスクシナート（Ｓｙｎｒｉｂｏ（登録商標））；ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標））；Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）Ａ（組み換えインターフェロンアルファ－２ｂ）；ＤＯＴ１Ｌ阻害剤、例えば、ＥＰＺ－５６７６（Ｅｐｉｚｙｍｅ，Ｉｎｃ．）；ならびにブロモドメイン及び末端外モチーフ（ＢＥＴ）タンパク質阻害剤（ＢＥＴ阻害剤）、例えば、ＭＳ４１７、ＪＱ１、Ｉ－ＢＥＴ ７６２、及びＩ－ＢＥＴ １５１から選択される白血病の治療のための１つ以上の抗がん剤と組み合わせて使用される。

本開示の化合物は、インスリン抵抗性、前糖尿病、糖尿病（例えば、２型糖尿病または１型糖尿病）、及び糖尿病のリスクの治療のための１つ以上の他の剤または治療法、例えば、限定するものではないが、インスリン及びインスリン類似体、例えば、Ｈｕｍｕｌｉｎ（登録商標）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）（Ｓａｎｏｆｉ Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｎｏｖｏｌｉｎ（登録商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、及びＥｘｕｂｅｒａ（登録商標）（Ｐｆｉｚｅｒ）；Ａｖａｎｄａｍｅｔ（登録商標）（メトホルミンＨＣｌ及びロシグリタゾンマレイン酸塩、ＧＳＫ）；Ａｖａｎｄａｒｙｌ（登録商標）（グリメピリド及びロシグリタゾンマレイン酸塩、ＧＳＫ）；Ｍｅｔａｇｌｉｐ（登録商標）（グリピジド及びメトホルミンＨＣｌ、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；Ｇｌｕｃｏｖａｎｃｅ（登録商標）（グリブリド及びメトホルミンＨＣｌ、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えば、Ａｖａｎｄｉａ（登録商標）（ロシグリタゾンマレイン酸塩、ＧＳＫ）及びＡｃｔｏｓ（登録商標）（ピオグリタゾン塩酸塩、Ｔａｋｅｄａ／Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）；スルホニル尿素、例えば、Ａｍａｒｙｌ（登録商標）（グリメピリド、Ｓａｎｏｆｉ Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｄｉａｂｅｔａ（登録商標）（グリブリド、Ｓａｎｏｆｉ Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｍｉｃｒｏｎａｓｅ（登録商標）／Ｇｌｙｎａｓｅ（登録商標）（グリブリド、Ｐｆｉｚｅｒ）、及びＧｌｕｃｏｔｒｏｌ（登録商標）／Ｇｌｕｃｏｔｒｏｌ ＸＬ（登録商標）（グリピジド、Ｐｆｉｚｅｒ）；メグリチニド、例えば、Ｐｒａｎｄｉｎ（登録商標）／ＮｏｖｏＮｏｒｍ（登録商標）（レパグリニド、Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、Ｓｔａｒｌｉｘ（登録商標）（ナテグリニド、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＧｌｕｆａｓｔ（登録商標）（ミチグリニド、Ｔａｋｅｄａ）；ビグアニド、例えば、Ｇｌｕｃｏｐｈａｓｅ（登録商標）／Ｇｌｕｃｏｐｈａｓｅ ＸＲ（登録商標）（メトホルミンＨＣｌ、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）及びＧｌｕｍｅｔｚａ（登録商標）（メトホルミンＨＣｌ、Ｄｅｐｏｍｅｄ）；チアゾリジンジオン；アミリン類似体；ＧＬＰ－１類似体；ＤＰＰ－ＩＶ阻害剤、例えば、Ｊａｎｕｖｉａ（登録商標）（シタグリプチン、Ｍｅｒｃｋ）及びＧａｌｖｕｓ（登録商標）（ビルダグリプチン、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＰＴＢ－１Ｂ阻害剤；プロテインキナーゼ阻害剤（ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ阻害剤を含む）；グルカゴンアンタゴニスト、グリコーゲンシンターゼキナーゼ－３ベータ阻害剤；グルコース－６－ホスファターゼ阻害剤；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；ナトリウムグルコース共輸送体阻害剤；及びアルファ－グルコシダーゼ阻害剤、例えば、Ｇｌｙｃｅｔ（登録商標）（ミグリトール、Ｐｆｉｚｅｒ）；スタチン、フィブラート、及びＺｅｔｉａ（登録商標）（エゼチマイブ）；アルファ遮断薬；ベータ遮断薬；カルシウムチャネル遮断薬；利尿薬；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；デュアルＡＣＥ及び中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）；アルドステロンシンターゼ阻害剤；アルドステロン受容体アンタゴニスト；エンドセリン受容体アンタゴニスト；オルリスタット；フェンテルミン；シブトラミン；Ａｃｏｍｐｌｉａ（登録商標）（リモナバント）；チアゾリジンジオン（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン）；ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、レモグリフロジンエタボン酸エステル、セルグリフロジン、カナグリフロジン、及び１－クロロ－４－（β－Ｄ－グルコプラノス－１－イル）－２－［４－（（’Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ）－ベンジル］－ベンゼン）；ＰＰＡＲ－ガンマアゴニスト（例えば、Ｇｌ ２６２５７０）及びアンタゴニスト；ＰＰＡＲ－ガンマ／アルファ調節剤（例えば、ＫＲＰ２９７）；アルファ－グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ボグリボース）；ＤＰＰＩＶ阻害剤（例えば、Ｊａｎｕｖｉａ（登録商標）（シタグリプチン）、Ｇａｌｖｕｓ（登録商標）／Ｚｏｍｅｌｉｓ（登録商標）（ビルダグリプチン）、Ｏｎｇｌｙｚａ（登録商標）（サクサグリプチン）、Ｎｅｓｉｎａ（登録商標）／Ｖｉｐｉｄｉａ（登録商標）（アログリプチン）、及びＴｒａｄｊｅｎｔａ（登録商標）／Ｔｒａｊｅｎｔａ（登録商標）（リナグリプチン））；アルファ２－アンタゴニスト；グルカゴン様タンパク質－１（ＧＬＰ－１）受容体アゴニスト及び類似体（例えば、エキセンジン－４）；アミリン；プロテインチロシンホスファターゼ１阻害剤；肝臓でのグルコース産生制御不全に影響する物質、例えば、グルコース－６－ホスファターゼ、またはフルクトース－１，６－ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤；グルカゴン受容体アンタゴニスト；ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ阻害剤；グリコーゲンシンターゼキナーゼ及びグルコキナーゼ活性化剤；脂質低下剤、例えば、ＨＭＧ－ＣｏＡ－還元酵素阻害剤（例えば、シンバスタチン、アトルバスタチン）；フィブラート（例えば、ベザフィブラート、フェノフィブラート）、ニコチン酸及びその誘導体、ＰＰＡＲ－アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ－デルタアゴニスト；ＡＣＡＴ阻害剤（例えば、アバシミブ）；エゼチマイブなどのコレステロール吸収阻害剤；コレスチラミンなどの胆汁酸結合物質；回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；ＣＥＴＰ阻害剤及びＡＢＣ１制御剤などのＨＤＬ上昇化合物；シブトラミン及びテトラヒドロリポスタチンなどの肥満治療のための活性物質；ＳＤＲＩ；アキソカイン；レプチン；レプチン模倣体；カンナビノイドｌ受容体アンタゴニスト；ならびにＭＣＨ－１受容体アンタゴニスト；ＭＣ４受容体アゴニスト；ＮＰＹ５及びＮＰＹ２アンタゴニスト；ＳＢ－４１８７９０及びＡＤ－９６７７などのベータ３アドレナリン作用性アゴニスト；５ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト；ＧＡＢＡ受容体アンタゴニスト；Ｎａチャネル遮断薬；トピラマート；プロテインキナーゼＣ阻害剤；終末糖化産物阻害剤；ならびにアルドース還元酵素阻害剤と組み合わせて使用することができる。

医薬製剤、投与、及び剤形
医薬品として用いられる場合、本開示の化合物は、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体との組み合わせを指す医薬組成物の形態で投与され得る。これらの組成物は、製薬分野でよく知られている方法で調製することができ、局所的または全身的な治療のいずれが望まれるか、また、治療される部位に応じて、様々な経路で投与することができる。投与は、局所投与（眼科的投与、ならびに鼻腔内、膣内及び経直腸送達を含む粘膜への投与）、肺投与（例えば、ネブライザーによるものを含む粉末またはエアロゾルの吸入または吹送；気管内、鼻腔内、表皮及び経皮投与）、眼投与、経口投与または非経口投与であり得る。眼への送達方法には、局所投与（点眼薬）、結膜下、眼周囲もしくは硝子体内注射または結膜嚢に外科的に留置されるバルーンカテーテルもしくは眼科用インサートによる導入が含まれ得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、もしくは筋肉内の注射もしくは注入；または頭蓋内投与、例えば、髄腔内もしくは脳室内投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス用量の形態であり得るか、または例えば、連続灌流ポンプによるものであり得る。局所投与用の医薬組成物及び製剤には、経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、滴剤、坐剤、スプレー剤、液剤、及び散剤が含まれ得る。従来の医薬担体、水性、粉末または油性の基剤、粘稠剤などが必要とされる場合もあれば、望ましい場合もある。

本開示にはまた、１つ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて、上記の本開示の化合物のうちの１つ以上を活性成分として含有する医薬組成物も含まれる。本開示の粗製物の作製において、活性成分は、典型的に、賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、またはそのような担体内に、例えば、カプセル剤、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態で封入される。賦形剤は、希釈剤として機能する場合、固体、半固体、または液体の物質であり得、活性成分に対して、ビヒクル、担体または媒体として作用する。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル（固体または液体媒体）、軟膏、例えば、１０重量％までの活性化合物を含有するもの、軟質及び硬質ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射液、ならびに無菌包装粉末の形態であり得る。

本明細書に記載される化合物及び組成物は、本明細書に記載される疾患及び状態のうちの１つ以上の治療または重症度の軽減に有効な任意の量及び任意の投与経路を使用して、患者に投与され得る。正確な必要量は、対象の人種、年齢、及び全般的な状態、感染症、疾患または障害の重症度、特定の剤、その投与様式などに応じて、対象ごとに異なる。提供される化合物は、好ましくは、投与の容易性及び投与量の均一性のために、特定の単位剤形に製剤化される。本明細書で使用される「単位剤形」は、治療を受ける患者に適した、物理的に別個の剤の単位を指す。

本開示の化合物の治療投与量は、例えば、治療が施される特定の用途、化合物の投与様式、患者の健康及び状態、ならびに処方医の判断に従って変わり得る。医薬組成物中の本開示の化合物の比率または濃度は、投与量、化学的性質（例えば、疎水性）、及び投与経路を含む多くの因子に応じて変わり得る。例えば、本開示の化合物は、非経口投与の場合、約０．１～約１０％ｗ／ｖの化合物を含有する生理的緩衝水溶液中で提供され得る。投与量は、疾患または障害の種類及び進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の配合、ならびにその投与経路などの変数に依存し得る。

以下の実施例に示されるように、本開示の化合物は、以下の一般的手順に従って、調製及び単離される。一般的な方法は、本開示の特定の化合物の合成を示し得るが、以下の一般的な方法及び当業者に知られている他の方法が、本明細書に記載される全ての化合物ならびにこれらの化合物のそれぞれのサブクラス及び種に適用され得ることを理解されたい。

ＬＣＭＳ
機器名：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０２０ Ｎｅｘｅｒａ Ｓｅｒｉｅｓ；Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＭＳ２０２０ Ｎ－Ｓｅｒｉｅｓ；Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０
方法Ａ：移動相Ａ：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：０．８ｍＬ／分；カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６ｍｍ）、３．５ｕｍ
方法Ｂ：移動相：０．１％ＨＣＯＯＨ水溶液／ＡＣＮ（９５：５）；流量：０．８ｍＬ／分；カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＥＣＬＩＰＳＥ ＰＬＵＳ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ）、１．８ｕｍ
方法Ｃ：移動相：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ水溶液／ＡＣＮ（９５：５）；流量：０．６ｍＬ／分；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）、１．７ｕｍ
方法Ｄ：移動相：Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液、Ｂ：ＡＣＮ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×５０）ｍｍ、１．７μｍ。
方法Ｅ：移動相：Ａ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、Ｂ：ＡＣＮ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８（３．０×５０ｍｍ）、２．６μｍ。
方法Ｆ：移動相：Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液、Ｂ：ＡＣＮ；カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＥＣＬＩＰＳＥ ＰＬＵＳ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ）、１．８μｍ。

ＨＰＬＣ
機器名：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ；Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ－Ｉシリーズ機器（ＵＶ検出（Ｍａｘｐｌｏｔ）で％を使用）
方法Ａ：移動相：Ａ－１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、Ｂ：ＡＣＮ；流量：２．０ｍＬ／分；カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）。
方法Ｂ：移動相：Ａ；０．１％ＴＦＡ水溶液、Ｂ：ＡＣＮ；流量：２．０ｍＬ／分；カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）。
方法Ｃ：移動相：Ａ－０．１％ＴＦＡ水溶液、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分；カラム：ＡｔｌａｎｔｉｓカラムＣ１８（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）。
方法Ｄ：移動相：Ａ－１０ｍｍ ＮＨ４ＯＡｃ水溶液、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ、３μｍ）。
方法Ｅ：移動相Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨ水溶液、Ｂ：ＡＣＮ；流量：２．０ｍＬ／分；カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）。
方法Ｆ：移動相Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨ水溶液、Ｂ：ＡＣＮ；流量：２．０ｍＬ／分；カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）。
方法Ｇ：移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液、Ｂ：ＡＣＮ；流量：２．０ｍＬ／分；カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）。

分取ＨＰＬＣ
機器名：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／６１２５ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳＤ
ＬＣＭＳ２０２０を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ Ｎｅｘｅｒａ Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ
方法Ａ：移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：１５ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０×１９ｍｍ）、５ｕｍ

分取ＨＰＬＣ
機器名：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／６１２５ ＭＳＤ；Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ－ＭＳ２０２０
方法Ａ：移動相Ａ：１０ｍｍ ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：１５．０ｍＬ／分；カラム：ＺＯＲＢＡＸ Ｃ１８（５０×２１．２ｍｍ）、５μｍ。
方法Ｂ：移動相Ａ：１０ｍｍ ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：１５．０ｍＬ／分；カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０×１９．０ｍｍ）、５μｍ。
方法Ｃ：移動相Ａ：１０ｍｍ ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：１５．０ｍＬ／分；カラム：ＳＨＩＭＰＡＣＫ ＧＩＳＴ Ｃ１８（１５０×２０．０ｍｍ）５μｍ。
方法Ｄ：移動相Ａ：１０ｍｍ ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：１５．０ｍＬ／分；カラム：ＳＨＩＭＰＡＣＫ ＧＩＳＴ Ｃ１８（２５０×２０．０ｍｍ）５μｍ。
方法Ｅ：移動相Ａ：１０ｍｍ ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：１５．０ｍＬ／分；カラム：ＳＨＩＭＰＡＣＫ ＳＣＥＰＴＥＲ Ｃ８（１５０×２０．０ｍｍ）５μｍ。
方法Ｆ：移動相Ａ：１０ｍｍ ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：１５．０ｍＬ／分；カラム：ＳＨＩＭＰＡＣＫ ＳＣＥＰＴＥＲ Ｃ８（２５０×２０．０ｍｍ）５μｍ。
方法Ｇ：移動相Ａ：１０ｍｍ ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：１５．０ｍＬ／分；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ－Ｃ１８（（２５０×２１．２ｍｍ）、５μｍ。
方法Ｈ：移動相Ａ：０．１％ギ酸水溶液、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：１５．０ｍＬ／分；カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ－Ｃ１８（２５０×１９．０ｍｍ）、５μｍ。
方法Ｉ：移動相Ａ：１０ｍｍ ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：１５．０ｍＬ／分；カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（２５０×１９．０ｍｍ）、５μｍ。
方法Ｊ：移動相Ａ：１０ｍｍ ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：１５．０ｍＬ／分；カラム：ＺＯＲＢＡＸ Ｃ１８（５０×２１．２ｍｍ）、５μｍ。
方法Ｋ：移動相Ａ：０．１％ギ酸水溶液、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：１５．０ｍＬ／分；カラム：ＺＯＲＢＡＸ Ｃ１８（２５０×２１．２ｍｍ）、５μｍ。
方法Ｌ：移動相Ａ：１０ｍｍ ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：１５．０ｍＬ／分；カラム：ＹＭＣ Ｃ１８（２５０×２０．０ｍｍ）、５μｍ。

キラルＳＦＣ
機器名：ＳＦＣ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ－ＰＩＣ １０－２０及びＳｈｉｍａｄｚｕ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ（ＭＳ及びＥＬＳＤ検出器を備える）。
方法Ａ：移動相Ａ：ＣＯ２；共溶媒－０．５％イソプロピルアミン／ＩＰＡ：ＭｅＯＨ（５０：５０）；流量：４．０ｍＬ／分；共溶媒％：３５％、カラム：Ｌｕｘ－Ａ１（２５０×４．６）、５μｍ。
方法Ｂ：移動相Ａ：ＣＯ２；共溶媒－０．５％イソプロピルアミン／ＩＰＡ；流量：５．０ｍＬ／分；共溶媒％：４０％、カラム：Ｌｕｘ－Ａ１（２５０×４．６）、５μｍ。
方法Ｃ：移動相Ａ：ＣＯ_２；共溶媒－０．５％イソプロピルアミン／ＭｅＯＨ；流量：５．０ｍＬ／分；共溶媒％：４０％、カラム：Ｌｕｘ－Ａ１（２５０×４．６）、５μｍ。
方法Ｄ：移動相Ａ：ＣＯ_２；共溶媒－０．５％イソプロピルアミン／ＭｅＯＨ；流量：５．０ｍＬ／分；共溶媒％：４０％、分析時間：１２分；カラム：ＬＵＸ－Ｃ４、（２５０×４．６）、５μｍ。
方法Ｅ：移動相Ａ：ＣＯ_２；共溶媒－０．５％イソプロピルアミン／ＭｅＯＨ；流量：４．０ｍＬ／分；共溶媒％：４０％、分析時間：１２分；カラム：ＬＵＸ－Ｃ４、（２５０×４．６）、５μｍ。
方法Ｆ：移動相Ａ：ＣＯ_２；共溶媒－０．５％イソプロピルアミン／ＭｅＯＨ；流量：５．０ｍＬ／分；共溶媒％：５０％、分析時間：１２分；カラム：ＬＵＸ－Ｃ４、（２５０×４．６）、５μｍ。
方法Ｇ：移動相Ａ：ＣＯ_２；共溶媒－０．５％イソプロピルアミン／ＩＰＡ；流量：４．０ｍＬ／分；共溶媒％：４０％；カラム：Ｉ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｂ（２５０×４．６）、５μｍ。
方法Ｈ：移動相Ａ：ＣＯ_２；共溶媒－０．５％イソプロピルアミン／ＩＰＡ；流量：５．０ｍＬ／分；共溶媒％：５０％；カラム：Ｉ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｂ（２５０×４．６）、５μｍ。
方法Ｉ：移動相Ａ：ＣＯ_２；共溶媒－０．５％イソプロピルアミン／ＭｅＯＨ；流量：４．０ｍＬ／分；共溶媒％：４０％；カラム：Ｉ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｂ（２５０×４．６）、５μｍ。
方法Ｊ：移動相Ａ：ＣＯ_２；共溶媒－０．５％イソプロピルアミン／ＭｅＯＨ；流量：４．０ｍＬ／分；共溶媒％：４０％、カラム：Ｗｈｅｌｋ－０１＿（Ｒ，Ｒ）（２５０×４．６）、５μｍ。
方法Ｋ：移動相Ａ：ＣＯ_２；共溶媒－０．１％ＮＨ_３／ＩＰＡ：ＭｅＯＨ（５０：５０）；流量：４．０ｍＬ／分；共溶媒％：２０％、カラム：Ｒｅｆｌｅｃｔ Ｉ－Ａｍｙｌｏｓｅ Ａ（２５０×４．６）、５μｍ。
方法Ｌ：移動相Ａ：ＣＯ_２；共溶媒－０．５％イソプロピルアミン／ＩＰＡ；流量：４．０ｍＬ／分；共溶媒％：４０％、カラム：ＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡ（２５０×４．６）、５μｍ。
方法Ｍ：移動相Ａ：ＣＯ_２；共溶媒－０．５％イソプロピルアミン／ＭｅＯＨ；流量：５．０ｍＬ／分；共溶媒％：５０％、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、（２５０×４．６）、５μｍ。
方法Ｋ：移動相Ａ：ＣＯ_２；共溶媒－０．５％イソプロピルアミン／ＩＰＡ；流量：５．０ｍＬ／分；共溶媒％：３５％、カラム：Ｌｕｘ－Ａ３、（２５０×４．６）、５μｍ。
方法Ｌ：移動相Ａ：ＣＯ_２；共溶媒－０．５％イソプロピルアミン／ＭｅＯＨ；流量：５．０ｍＬ／分；共溶媒％：３０％；カラム：Ｉ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｂ（２５０×４．６）、５μｍ。

分取ＳＦＣ
機器名 ＳＦＣ分取－ＰＩＣ－１７５
方法Ａ：移動相：ＣＯ２：０．５％イソプロピルアミン／ＩＰＡ：ＡＣＮ（７０：３０）；流量：１００ｍＬ／分；カラム：Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ－１（２５０＊３０）ｍｍ、５μｍ。
方法Ｂ：移動相：ＣＯ２：０．５％イソプロピルアミン／ＩＰＡ（６５：３５）；流量：１００ｍＬ／分；カラム：ＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡ（２５０＊３０）ｍｍ、５μｍ。
方法Ｃ：移動相：ＣＯ２：０．５％イソプロピルアミン／ＩＰＡ：ＡＣＮ（１：１）［６５：３５］；流量：１００ｍＬ／分；カラム：Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ－３（２５０＊３０）ｍｍ、５μｍ。

中間体の合成
中間体１．２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩
ステップ１．５－（２－ブロモ－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン
乾燥させた窒素雰囲気下の１０００ｍＬ三口丸底フラスコで、２－ブロモ－４－フルオロフェノール（５０ｇ、２６２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（３００ｍＬ）中に溶解した。この反応混合物に、炭酸セシウム（１１１ｇ、３４０ｍｍｏｌ）及び５－ブロモピリミジン（４２．９ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下２５℃で加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、１２０℃で６４時間攪拌した。反応進行をＬＣＭＳ（方法Ｂ；５８％生成物、２０．７％ブロモピリジン、１４．５％フェノール性化合物）によってモニタリングした。この後、反応物を２５℃まで冷却し、水（１０００ｍＬ）で逆クエンチした。次いで、水層をＭＴＢＥ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）、続いて、０．５Ｍクエン酸溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、最後に５重量％炭酸水素ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター（浴温４５℃）で減圧下で濃縮して、粗製化合物を黄色の油状物として得た（５１．４ｇ）。粗製化合物を、１００～２００シリカを使用し、酢酸エチル／ヘキサンで溶出するＩｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーで精製して（所望の生成物は２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した）、５－（２－ブロモ－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン（３８ｇ、１１７ｍｍｏｌ、収率４４．８％）を淡黄色の油状物として得た：Ｒｆ ＝ ０．５２ （２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８２－７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ ＝１．９７分， ２７１．９ （Ｍ＋２）^＋。

ステップ２．メチル＝５－フルオロ－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）ベンゾアート
５－（２－ブロモ－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン（９ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）及びメタノール（１２５ｍＬ）を入れ、窒素でパージした２５０ｍＬの小さなクレーブに、トリエチルアミン（２３．３４ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）、続いて、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（２．４４７ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１００ｐｓｉの一酸化炭素ガス（警告：有毒ガス）下、８０℃で４８時間攪拌した。反応物をＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；３６時間、ＬＣＭＳ方法Ｂは３４％生成物、３０％ＳＭを示した）によってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を２５℃まで冷却し、セライト（登録商標）パッドで濾過し、パラジウム触媒を除去した。セライト（登録商標）パッドをメタノール（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター（浴温４５℃）で減圧下で濃縮して、粗生成物（１２ｇ、茶色の液体）を得た。粗生成物を、酢酸エチル及びヘキサンを溶出溶媒系（生成物は２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）として使用するカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ）によって精製して、純粋なメチル＝５－フルオロ－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）ベンゾアート（３．６ｇ、収率４１．５％）を無色の液体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）：δ ｐｐｍ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６－７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ ＝ １．７７分， ２４９．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ３．５－フルオロ－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）安息香酸
５００ｍＬ三口丸底フラスコで、メチル＝５－フルオロ－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）ベンゾアート（１６ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１１２ｍＬ）及び水（４８ｍＬ）中に溶解した。この反応混合物にＮａＯＨ（１０．３１ｇ、２５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で２０時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）によってモニタリングした。エステルが完全に消費されたら、反応混合物をロータリーエバポレーター（浴温４５℃）で減圧下で濃縮し、水（２００ｍＬ）で希釈した。反応混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。これらの有機抽出物を捨てた。残りの水層を６Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）の滴下によって酸性化し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター（浴温４５℃）で減圧下で濃縮して、５－フルオロ－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）安息香酸（１４．１ｇ、９１％）をオフホワイト色の固体として得た：^１－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２０， ８．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８－７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８０， ９．００ Ｈｚ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ ＝ １．４９分， ２３５．２ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋。

ステップ４．Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）ベンズアミド
乾燥させた窒素雰囲気下の５００ｍＬ二口丸底フラスコで、５－フルオロ－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）安息香酸（１４ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１４０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、Ｎ－エチルプロパン－２－アミン（７．９６ｍＬ、６５．８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７．３ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１６．６７ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、２５℃で加え、反応混合物を２５℃で１１時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）によってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、１００～２００シリカゲルを使用し、酢酸エチル／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ）によって精製した（所望の生成物は５５～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）。所望の生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）ベンズアミド（１６．１ｇ、収率８６．０％）を油状の物質として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７－７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２７－３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８－３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９－３．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．１４－０．９６ （ｍ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ ＝ １．８５分， ３０４．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ５．５－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン＝１－オキシド
乾燥させた２５０ｍＬ三口丸底フラスコで、テトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）中のＮ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）ベンズアミド（１６ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃まで冷却し、過酸化水素尿素（１／１；９．９２ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、反応温度を１０℃未満に維持しながら、ＴＦＡＡ（１５．１７ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応混合物を０～１０℃で１時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１００％酢酸エチル）によってモニタリングした。１時間後、温度を１０℃未満に維持しながら、５％ＮａＨＣＯ_３（６０ｍＬ）を加えることによって反応物をクエンチした。生成物をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を５％ＮａＨＣＯ_３（２×６０ｍＬ）で洗浄した。有機層に１Ｍ Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液（７０ｍＬ）を加え、混合物を１５分間攪拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムを乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温３０℃）で減圧下で濃縮して、およそ１体積がフラスコに残るようにした。フラスコに残った１体積の溶液に酢酸エチル（２×６０ｍＬ）を加え、ロータリーエバポレーターで再度濃縮して、１体積をフラスコに残した（注：物質を完全に乾燥させないこと）。濃縮物を含有するフラスコにヘキサン（２５０ｍＬ）を加えた。得られた沈殿物を２５℃で３０分間攪拌した。固体を濾過により回収し、吸引乾燥して、５－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン＝１－オキシド（１６．０ｇ、収率７７．０％）をオフホワイト色の固体として得た：ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ ＝ １．５８分， ３２０．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ６．２－（（４－クロロピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
乾燥させた窒素雰囲気下の５００ｍＬ三口丸底フラスコに、５－（２－（エチル－（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン＝１－オキシド（１６ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２００ｍＬ）に加えた。ＤＩＰＥＡ（４３．６ｍＬ、２５１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで、ホスホリルトリクロリド（５．６２ｍＬ、６０．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。添加完了後、反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、ゆっくりと２５℃まで昇温させ、２時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）によってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を冷水（２５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４５℃）で減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、１００～２００メッシュシリカゲルを使用し、酢酸エチル／ヘキサンで溶出することによるカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ）によって精製した（所望の生成物は２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した）。必要とされる生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、２－（（４－クロロピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（５．８２ｇ、収率３０．０％）を茶色の粘着性液体として得た：ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ ＝ １．９６分， ３３８．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ７．ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート
乾燥させた２５０ｍＬ三口丸底フラスコで、２－（（４－クロロピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（５．８２ｇ、１７．２３ｍｍｏｌ）を２－プロパノール（５０ｍＬ）中に溶解した。この溶液にＴＥＡ（７．２０ｍＬ、５１．７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル＝２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート塩酸塩（５．４３ｇ、２０．６８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下２５℃で加え、得られた反応物を８０℃で１８時間加熱した。反応進行をＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）によってモニタリングした。アミンが完全に消費されたら、溶媒を留去し、残渣を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液をロータリーエバポレーター（浴温４５℃）で減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、１００～２００メッシュシリカゲルを使用し、酢酸エチル／ヘキサンで溶出することによるカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ）によって精製した（所望の生成物は３０～７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した）。所望の生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（６．１ｇ、収率６１．５％）を半固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）：δ ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５－７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７－６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．００－３．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５０－３．２０ （ｍ， ６Ｈ）， １．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２９－１．１５ （ｍ， ９Ｈ）．）；ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ ＝ ２．１２分， ５２８．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ８．２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩
乾燥させた窒素雰囲気下の２５０ｍＬ三口丸底フラスコで、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（６．８ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）を２，２，２－トリフルオロエタノール（４０ｍＬ）に入れた。この溶液に、ＴＭＳ－Ｃｌ（６．５９ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、次いで、反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。２時間後、溶媒をロータリーエバポレーターで減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）と共蒸留した。残渣をヘキサンでトリチュレートして、２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（５．９ｇ、収率８６．０％）をオフホワイト色の固体として得た：ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝１．５４分， ４２８．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

中間体１（大規模調製）。２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドビストシラート塩
ステップ１．５－（２－ブロモ－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン
ステップ１は、８．００ｋｇバッチ（４．００ｋｇと４．００ｋｇを１つの反応器に入れ、ワークアップのために２つの反応器に分けた）及び３．００ｋｇバッチの３バッチで実施した。

１００Ｌ円筒形反応器に、２－ブロモ－４－フルオロフェノール（８．００ｋｇ、４１．９ｍｏｌ、１．００当量）、５－ブロモピリミジン（６．８６ｋｇ、４３．１ｍｏｌ、１．０３当量）、炭酸セシウム（１７．７ｋｇ、５４．５ｍｏｌ、１．３当量）、及びＤＭＡｃ（４８Ｌ、６体積）を投入した。バッチを１１９℃まで９時間かけて加熱し、その温度を８２時間維持した。次いで、バッチを３４℃まで冷却し、ＩＰＣサンプルを採取したところ、ＮＭＲによるフェノールからの転化率は８２．２％を示した。バッチの内部温度を２５℃に調整し、バッチを２つの１００Ｌ反応器に分割した。各バッチにＭＴＢＥ（１０．６Ｌ、２．６６体積）及び脱イオン水（４８Ｌ、１２体積）を加え、１５分間攪拌した。得られた水相の抽出をＭＴＢＥで各バッチ５回繰り返した（それぞれ５×１０．６Ｌ、５×２．６６体積）。ＭＴＢＥ抽出物を合わせ、２Ｎ水酸化ナトリウム（８Ｌ、２体積、５０％ＮａＯＨ）、０．５Ｍクエン酸（４Ｌ、１体積、固体）で順に洗浄し、最後に５重量％炭酸水素ナトリウム（４Ｌ、１体積）によって洗浄した。ＭＴＢＥ溶液を合わせ、ロータリーエバポレーション（浴温５５℃）により濃縮した。次いで、合わせたバッチからの残渣を、薄膜蒸留精製まで、カーボイに保存した。同様に、３．００ｋｇバッチを完了させ、粗製油状物を、精製するまで周囲温度でカーボイに保存した（３．５０ｋｇ）。

４インチのＰｏｐｅ薄膜蒸留装置（ＷＦＥ）を使用して、複数回通過させることにより、８．１７ｋｇの粗製５－（２－ブロモ－４－フルオロフェノキシ）ピリミジンを精製した。ＷＦＥ蒸留の１パス目の条件は、次のとおりであった：真空度１０～１２トール（空）、ワイパー回転数３２８～３３３ｒｐｍ、ジャケット温度１６０℃、コンデンサー温度８５℃、添加速度約４ｍＬ／分。ＷＦＥ蒸留の２パス目の条件は、次のとおりであった：真空度０．８トール（空）、ワイパー回転数３２０～３３０ｒｐｍ、ジャケット温度１５０℃、コンデンサー温度５０℃、添加速度約１０ｍＬ／分。３パス目は、多量の生成物を含有するポット画分を再通過させて完了した。ＷＦＥ蒸留の３パス目の条件は、次のとおりであった：真空度０．８トール（空）、ワイパー回転数３２０～３３０ｒｐｍ、ジャケット温度１３０℃、コンデンサー温度５０℃、添加速度約１５ｍＬ／分。３パス目の後、冷却すると、生成物は自然に結晶化した。全ての物質を回収し、純粋な物質とともにいくつかのジャーに入れた（６．５８ｋｇ、合計収率４３％、９５．９％ ＡＵＣ、９１．２重量％ １Ｈ ｑＮＭＲ）。

ステップ２及び３．５－フルオロ－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）安息香酸
２２ガルのジャケット付きステンレス製圧力容器に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ－パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ＤＣＭ複合体、０．９８９ｋｇ、１．２１モル、０．０５当量）、５－（２－ブロモ－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン（６．５２ｋｇ、２４．２モル、１．００当量）、トリエチルアミン（４．９３ｋｇ、４８．４モル、２．００当量）、及びメタノール（３２．６Ｌ、５体積）を投入した。反応器を窒素（窒素圧力６０ｐｓｉｇまで３回）、次いで、一酸化炭素ガス［一酸化炭素５０ｐｓｉｇまで３回］でパージした。反応器の内部温度を７０±５℃に１時間かけて調整し、内部圧力を一酸化炭素ガスで４０±５ｐｓｉｇに調整した。バッチを７０±５℃で１３時間攪拌し、２５℃まで冷却し、圧力５０ｐｓｉｇの窒素で３回パージした。バッチをセライト（登録商標）パッドで濾過して、パラジウム触媒を除去し、ＭｅＯＨ（６．５Ｌ、１体積）ですすいだ。メチル＝５－フルオロ－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）ベンゾアートを含有する溶液を１００Ｌのジャケット付きガラス製反応器に移し、水（１３Ｌ、２体積）で希釈した。バッチ内部温度を４５℃未満に維持しながら（最高温度４２．４℃）、５０重量％水酸化ナトリウム水溶液（７．８ｋｇ、９６．９モル、４当量）を加えた。バッチを１４時間攪拌し、次いで、減圧下（２８．５Ｈｇ、４２℃）で濃縮して、４体積（２４Ｌ）にした。バッチを水（３４Ｌ、７体積）で希釈し、２５℃まで冷却し、セライト（登録商標）パッドに通して濾過して、残りの触媒を除去した。パッドを水（６．５Ｌ、１体積）で洗浄した。バッチをＭＴＢＥ（１３Ｌ、２体積）で２回、各回３０分間で抽出した。バッチを、６Ｍ塩酸（約１３Ｌ、２．３体積；濃ＨＣｌ）を使用し、内部バッチ温度を２０℃に維持しながら、ｐＨ約２に酸性化した。酸の添加が完了したら、バッチを２０時間攪拌し、次いで、フィルター／ドライヤーを使用して、ポリプロピレンクロスで濾過した。濾過ケーキを水で３回（３×１３Ｌ、３×２体積）洗浄し、窒素流下４０～４５℃で、水分がＫＦ分析で０．３重量％になるまで、５日間乾燥させた。生成物は、収率９８％で単離された（５．５８ｋｇ、９８．８％ ＡＵＣ）。

ステップ４．Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）ベンズアミド
ステップ４は、２．８０ｋｇのバッチと５．００ｋｇのバッチの２つのバッチで、同じ手順に従って実施した。

１００Ｌの円筒形ガラス製ジャケット付き反応器をＮ_２のフロースルーによって不活化し、２Ｎ ＮａＯＨスクラバーに接続した。５－フルオロ－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）安息香酸（５．００ｋｇ、２１．３ｍｏｌ、１．００当量）及びＤＣＭ（５０Ｌ、１０体積）を反応器に投入した。攪拌を開始すると、薄いベージュ色の懸濁液が形成され、バッチを１０℃未満に冷却した。ＤＭＦ（１００ｍＬ、１．２８ｍｏｌ、０．０６当量）、続いて、塩化オキサリル（４７０ｍＬ、５．５５ｍｏｌ、０．２６当量）を２０分間かけて入れた。トリエチルアミン（２．７１Ｌ、１９．４ｍｏｌ）及び塩化オキサリル（１．８８Ｌ、２２．２ｍｏｌ、１．０４当量）を、塩化オキサリルの添加速度をトリエチルアミンの添加速度よりもわずかに速くしながら、９０分間かけて同時に投入した。温度を１５℃に調整し、８０分間保持した。ＩＰＣのためにバッチをサンプリングしたところ、酸塩化物への転化率は９４．６％を示した（分析前に、反応混合物のアリコートをベンジルアミンでクエンチした）。１５℃で１時間保持した後、バッチを５℃未満まで冷却し、Ｎ－エチル－２－プロパンアミン（５．１６Ｌ、４２．７ｍｏｌ、２．００当量）とトリエチルアミン（３．２７Ｌ、２３．５ｍｏｌ、１．１０当量）の溶液を、バッチ温度を１０℃未満に維持しながら、少量ずつ３時間かけて投入した。１５℃まで１時間かけて昇温させた後、反応物を１５～２０℃で１２時間保持すると、その時点でＨＰＬＣは、９７．２％の転化率を示した（反応混合物のアリコートをベンジルアミンでクエンチした）。バッチを１Ｎ ＨＣｌ（２０．０Ｌ、４体積、濃縮ＨＣｌ）及び２Ｎ ＮａＯＨ（２０．０Ｌ、４体積、５０％ＮａＯＨ）で順に洗浄し、それぞれ２０分間攪拌し、層を１０分間分離させた。次いで、バッチをロータリーエバポレーションによりほぼ乾固するまで濃縮して１．６体積（８Ｌ）にし、ＭＴＢＥ（６Ｌ、１．２体積）を分割して加えた。次いで、バッチを再度ロータリーエバポレーターによりほぼ乾固するまで蒸留すると（６．２５Ｌ）、その時点でバッチが析出し始め、ＤＣＭの濃度が低いことを示した。３ＬのＭＴＢＥをすすぎ液として使用して、バッチを反応器に戻し、０℃まで冷却し。０℃になったら、ヘプタン（９．３Ｌ、１．９体積、０．００５％Ｓｔａｔｓａｆｅ ６０００含有）を１時間かけてゆっくりと投入し、ＭＴＢＥ／ヘプタンの比をおよそ１：１にした。バッチは、最初は油状であったが、２０℃で１時間後、反応器の壁に沿って薄いシェル状の濃厚スラリーになった。０～５℃まで冷却しながら、残りのヘプタン（６０Ｌ）を７０分間かけてゆっくりと加え、反応器の壁面からシェルを物理的に削り取った。バッチを０℃で１３時間攪拌し、次いで、ポリプロピレンクロスを備えたＮｕｔｓｃｈｅフィルターに通して濾過した。反応器をヘプタン（５Ｌ、１体積）で１回すすぎ、すすぎ液をフィルターケーキに適用した。単離した固体を３０～４０℃の真空オーブン中で５日間乾燥させて、Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）ベンズアミドを褐色の固体として得た（５．６０ｋｇ、収率８７％、９６．４％ ＡＵＣ、８９．０重量％）。

ステップ５．５－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン＝１－オキシド
ステップ５は、３．４０ｋｇのバッチと４．６５ｋｇのバッチの２つのバッチで、同じ手順に従って実施した。Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）ベンズアミド（４．６５ｋｇ、１５．３ｍｏｌ、１．００当量）及びＤＣＭ（２３Ｌ、４．９体積）を１００Ｌの円筒形ジャケット付き反応器に投入し、５℃まで１５分間かけて冷却した。過酸化水素尿素（ＵＨＰ、２．１６ｋｇ、２３．０ｍｏｌ、１．５０当量）を投入し、続いて、ＤＣＭ（５Ｌ、１．１体積）をすすぎ液として投入した。トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ、１．６Ｌ、１１．５ｍｏｌ、０．７５当量）を、バッチ温度を１０℃未満に維持しながら、２時間かけて加えた。次いで、反応器をＮ_２で３０分間パージして、生成した可能性のあるＯ_２が雰囲気中にないようにした。これに続いて、第２分量のＴＦＡＡ（１．６Ｌ、１１．５ｍｏｌ、０．７５当量）を２時間かけて加えた。反応器を再度Ｎ_２で３０分間不活化した。１７時間攪拌後、ＨＰＬＣによると転化率は９２．０％であった。更に転化を促進するため、ＵＨＰ（２８８ｇ、３．０６ｍｏｌ、０．２当量）を投入し、ＴＦＡＡ（４２６ｍＬ、３．０６ｍｏｌ、０．２当量）を１５分間かけて加えた。１時間攪拌後、ＨＰＬＣによる転化率は、９６．７％に達した。反応物を１Ｍ亜硫酸ナトリウム溶液（１２．４Ｌ、２．６体積、０．８当量）でクエンチし、３０分間攪拌した後、２０℃未満に維持しながら、５％ＮａＨＣＯ_３（２３．２Ｌ、５．０体積、固体ＮａＨＣＯ_３）を３０分間かけて投入した。中和が進行していることを示す泡が残っていたため、混合物を２時間攪拌した。層を分離し、ＫＩ－デンプン試験紙を使用して有機相を試験すると、過酸化物は陰性であった。バッチを５％ＮａＨＣＯ_３（３２．９Ｌ、５体積）で２回、１５分間洗浄した。有機相を２つのガラス製カーボイに分け、４Åモレキュラーシーブ（３．０ｋｇ、１０％ｗ／ｖ）をカーボイに投入し、周囲温度で保持した。バッチを定期的に攪拌し、ＫＦでチェックした。１３５時間後、水分量は４１６ｐｐｍであった。バッチを１００Ｌの円筒形ジャケット付き反応器に濾過した。シーブをＤＣＭ（９．３Ｌ、２体積）で洗浄し、洗液を反応器に投入した。バッチ（８８．５％ ＡＵＣ、ｑＮＭＲで７．６重量％、３．５８ｋｇに相当、収率７３％）を０℃で１８時間保持した後、ステップ６を実施した。

ステップ６．２－（（４－クロロピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
ステップ６は、２．８６ｋｇのバッチと３．５８ｋｇのバッチの２つのバッチで、同じ手順に従って実施した。

１００Ｌの円筒形ジャケット付き反応器に、ＤＣＭ中の５－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン＝１－オキシドの溶液（総体積約３６Ｌ）を投入した。ＤＣＭ溶液中の５－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン＝１－オキシドの量は、１Ｈ ｑＮＭＲ重量アッセイで３．５８ｋｇ（１１．２ｍｏｌ、１当量）であった。バッチ温度を４℃～１１℃に調整し、バッチ温度を１５℃未満に維持しながら、トリエチルアミン（２．３４Ｌ、１６．８ｍｏｌ、１．５当量）を加えた。塩化オキサリル（１．２３Ｌ、１４．６ｍｏｌ、１．３当量）を３時間かけて少しずつ投入し、激しいガスの発生を制御した。バッチを１時間かけて３０℃に調整し、３０～３５℃で１時間保持すると、２．６％の５－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン＝１－オキシドが残留したため、トリエチルアミン（９０ｍＬ、０．６５ｍｏｌ、０．０６当量）及び塩化オキサリル（７１ｇ、０．５６ｍｏｌ、０．０５）を追加で投入し、バッチを更に１５時間攪拌した。１Ｎ ＨＣｌ（１７．９Ｌ、５体積、濃ＨＣｌ）を、バッチ温度を２０℃未満に維持しながら、３０分間かけて投入し、次いで、底部出口バルブ（ＢＯＶ）から１０ｐｓｉのＮ_２ガスをスパージしながら、２時間攪拌した。不透明な暗褐色の相を分離し、有機相を一晩保持した後、５％ＮａＨＣＯ_３溶液（１７．９Ｌ、５体積）で洗浄した。バッチを再度ＢＯＶからＮ_２ガスで３０分間スパージした。どちらの相も再び暗茶色で不透明になった。相を分離し、有機相をロータリーエバポレーション（浴温３５℃）により乾固するまでストリッピングして、４．９２ｋｇの粗製２－（（４－クロロピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドを濃厚な暗褐色の油状物として得（純度調整済み２．９６ｋｇ、調整済み収率７８％、８１．８％ ＡＵＣ、１Ｈ ｑＮＭＲによる力価６０．１％）、これをＩＰＡｃ（１９．６Ｌ、２－（（４－クロロピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドに対して６．６体積）中０℃で使用前まで保持した。

ステップ７．ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート
ステップ７は、２．０６ｋｇのバッチと２．９６ｋｇのバッチの２つのバッチで、同じ手順に従って実施した。

粗製２－（（４－クロロピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（重量力価に基づいた調整投入２．９６ｋｇ、８．８モル）、ｔｅｒｔ－ブチル＝２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラートＨＣｌ（２．５ｇ、９．６ｍｏｌ、０．３当量）及びＩＰＡｃ（２９．６Ｌ、６．０体積）を１００Ｌの円筒形ジャケット付き反応器に投入した。ＤＩＰＥＡ（６．１Ｌ、３５．１ｍｏｌ）を入れ、バッチを７５～８０℃まで３時間かけて加熱し、その温度で８時間攪拌した。反応物のＨＰＬＣ分析は、９５．０％の転化率を示したので、更に０．１当量のｔｅｒｔ－ブチル＝２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラートＨＣｌ（２３０ｇ、０．８８ｍｏｌ、０．１当量）を投入した。３時間の加熱後、転化率が９６．５％に達したので、バッチを５０℃まで冷却した。０．５Ｍクエン酸溶液（１４．８Ｌ、５体積）を、温度を４０℃未満に維持しながら、１０分間かけて投入し、４０℃で２０分間攪拌した。不透明な暗褐色の相を分離し、０．５Ｍクエン酸溶液（１４．８Ｌ、５体積）を投入し、２０分間攪拌し、相を分離した。バッチを冷却し、２０℃で一晩保持し、次いで、５重量％ＮａＨＣＯ_３（２９．６Ｌ、５体積）を、バッチ温度を３５～４０℃に保持しながら、４５分間かけて投入した。２０分間攪拌後、相を分離した。有機相を１時間かけて４体積（約２０Ｌ）までロータリーエバポレーター処理した。バッチは、ロータリーエバポレーターバルブ内で自然に固化し、これを反応器に移し、次いで、茶色の懸濁液を２０℃まで冷却し、ｎ－ヘプタン（３５．５Ｌ、１２体積）を１時間かけて投入した。薄茶色の懸濁液を約２０℃で１３時間攪拌し、１時間かけて５℃まで冷却し、５℃で２時間保持した後、濾過した。濾液をＨＰＬＣによって分析し、更に１時間後に沈殿が更に生じないことを確認し、次いで、バッチをポリプロピレンクロスを備えたＮｕｔｓｃｈｅ漏斗で２時間かけて濾過した。次いで、ｎ－ヘプタン（５．９Ｌ、２体積）を使用して反応器を洗浄し、洗液を湿潤ケーキに２０分間かけて通した。湿潤ケーキを４２時間コンディショニングした後、高真空下４０～４５℃で乾燥させて、粗製ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラートをオフホワイト色から薄褐色の固体として得た（３．９９ｋｇ、９２．２％ ＡＵＣ、１Ｈ ｑＮＭＲで８８．２重量％、生成物の力価で調整した収率７６％）。

ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラートを１つのバッチで精製した。粗製ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（７．０４ｋｇ）を１００Ｌの円筒形ジャケット付き反応器に投入した。ＩＰＡｃ（３１．７Ｌ、４．５体積）及びＭＴＢＥ（３１．７Ｌ、４．５体積）を投入し、バッチを７０±５℃まで加熱し、１時間保持した。５℃（目標０℃）まで４．５時間冷却した後、バッチを１６時間保持し、ポリプロピレンクロスを備えるＮｕｔｃｈｅフィルターを使用して濾過した。２分量のＭＴＢＥ（２×１４Ｌ、２×２体積）を使用して反応器をすすぎ、５℃まで冷却し、湿潤ケーキを通して洗浄した。淡茶色の固体を高真空下４０℃で乾燥させて、精製ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（４．５４ｋｇ、収率７６％、９８．９％ ＡＵＣ ＵＶ－ＨＰＬＣ、９７．４重量％ １Ｈ ｑＮＭＲ、９９．４％ ＡＵＣ ＣＡＤ－ＨＰＬＣ）を得た。

ステップ８．２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドビストシラート塩
１００Ｌの円筒形ジャケット付き反応器で、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（３．５０ｋｇ、６．６３ｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（３６Ｌ、１０体積）中に溶解した。溶液をガラス製カーボイに移し、次いで、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（ｐＴＳＡ、３．９０ｋｇ、１９．９ｍｏｌ、３．０当量）をＴＨＦ（１８Ｌ、５体積）及び精製水（５４０ｍＬ、０．１５体積）中に溶解し、溶液を５５±５℃まで加熱した。ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート溶液を、バッチを５５±５℃に維持しながら、反応器に４時間かけて移した。１６時間後、バッチを２０±５℃まで１．５時間かけて冷却し、２時間保持した後、濾過した。湿潤ケーキをＴＨＦ（３×１８Ｌ、３×５体積）で３回洗浄した。濾過及び洗浄を１．７５時間で完了し、次いで、湿潤ケーキを真空下で１７．５時間コンディショニングした後、減圧下４５±５℃で乾燥させた。２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドビストシラート塩を収率９４％（４．８０ｋｇ）で単離した。

中間体２．（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート
乾燥させた１００ｍＬ三口丸底フラスコで、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中に溶解し、溶液を５分間かけて０℃まで冷却した。この溶液にＤＩＰＥＡ（１．１５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＭＡＰ（３１．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び４－メチルベンゼンスルホニル＝クロリド（４９５ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、反応混合物を３０分間かけて２５℃にし、２５℃で１６時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）によってモニタリングした。１６時間後、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×２５ｍＬ）、続いて、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で濃縮して、粗生成物（８１０ｍｇ）を得た。粗生成物を、１００～２００シリカゲルを使用し、酢酸エチル／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｅｐａＢｅａｎ）によって精製した（所望の生成物は４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した）。必要とされる生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（６８０ｍｇ、収率８１％）を白色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７６－６．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．００－３．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９２－３．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７３－３．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３９－３．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３２－３．２４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９０－２．８５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３ Ｈ）， １．８２－１．８０ （ｍ， １ Ｈ）， １．５６－１．５２ （ｍ， １ Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９ Ｈ）， １．３７－１．２１ （ｍ， ２ Ｈ）。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ ＝ ２．９２分， ３３０．２ （Ｍ－５６）。

中間体３：２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド塩酸塩
ステップ１．５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）ベンズアミド
窒素雰囲気下の５００ｍＬ二口乾燥丸底フラスコで、５－フルオロ－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）安息香酸（１０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、ジイソプロピルアミン（９．００ｍＬ、６４．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９．４８ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３８．１ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下２５℃で加え、反応物を２５℃で２０時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、１００～２００メッシュシリカゲルを使用し、酢酸エチル／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ）によって精製した（所望の生成物は２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）。所望の生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、５－フルオロ－Ｎ， Ｎ－ジイソプロピル－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）ベンズアミド（７．２ｇ、収率４８．９％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．９４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５１ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７３－３．６３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５６－３．４６ （ｍ， １ Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４０ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ ＝ １．９９分， ３１８．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ２．５－（２－（ジイソプロピルカルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン＝１－オキシド
乾燥させた窒素雰囲気下の２５０ｍＬ三口丸底フラスコで、５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）ベンズアミド（６．０ｇ、１８．９１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を０℃まで冷却し、過酸化水素尿素（３．５６ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、温度を１０℃未満に維持しながら、ＴＦＡＡ（５．４２ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃～１０℃で１時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）によってモニタリングした。出発物質が完全に消費されたら、温度を１０℃未満に維持しながら、５％ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）を加えることによって反応物をクエンチした。反応物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を５％ＮａＨＣＯ_３（２×５０ｍＬ）及び１Ｍ Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液（６０ｍＬ）で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温３０℃）で１体積がＲＢＦに残るまで最小化した。これを酢酸エチル（２×６０ｍＬ）と共蒸留し、有機層を再度１体積がＲＢＦに残るまで最小化した（注：蒸発乾固させない）。エバポレーションフラスコ内の残りの反応体積にヘキサン（２５０ｍＬ）をゆっくりと加えた。得られた沈殿物を２５℃で３０分間攪拌し、濾過し、吸引乾燥して、５－（２－（ジイソプロピルカルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン＝１－オキシド（６ｇ、収率７７．６４％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｔ， Ｊ ＝ １．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５－７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７－７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５－７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７－３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５－３．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８０ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ ＝ １．６４分， ３３４．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ３．２－（（４－クロロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
窒素雰囲気下の２５０ｍＬ三口丸底フラスコで、５－（２－（ジイソプロピルカルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－１－オキシド（５．０ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解した。この溶液にＤＩＰＥＡ（４３．６ｍＬ、２５１ｍｍｏｌ）を－５℃で加え、次いで、１０分間攪拌した。その後、ＰＯＣｌ_３（１．６７８ｍＬ、１８．００ｍｍｏｌ）を－５℃で滴下した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、ゆっくりと２５℃まで昇温させ、１時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４５℃）で減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、１００～２００メッシュシリカゲルを使用し、酢酸エチル／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ）によって精製した（所望の生成物は２２％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した）。必要とされる生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、２－（（４－クロロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（２．４ｇ、収率３９．０％）を黄色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４０－７．３３ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．６８－３．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５５－３．５１ （ｍ， １ Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８０ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ ＝ ２．５４分， ３５２．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ４．ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（ジイソプロピルカルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート
窒素雰囲気下の１００ｍＬ三口乾燥丸底フラスコで、２－（（４－クロロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（２．４ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を２－プロパノール（２５ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、ＴＥＡ（２．８５ｍＬ、２０．４７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル＝２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート塩酸塩（２．１５１ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下２５℃で加えた。得られた反応物を８０℃で１３時間加熱し、反応進行をＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）によってモニタリングした。１３時間後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４５℃）で減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、１００～２００シリカゲルを使用し、酢酸エチル／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ）によって精製した（所望の生成物は６７～７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した）。必要とされる生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（ジイソプロピルカルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（２．７ｇ、収率７０．０％）を泡状物として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．２７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３２－７．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１３－７．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０５－３．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７０－３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５－３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ４Ｈ）， １．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４０ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ ＝ ２．２５分， ５４２．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ５．２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド塩酸塩
窒素雰囲気下の１００ｍＬ三口乾燥丸底フラスコで、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（ジイソプロピルカルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（２．７ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を２，２，２－トリフルオロエタノール（２７ｍＬ）中に溶解した。この溶液にＴＭＳ－Ｃｌ（２．２３０ｍＬ、１７．４５ｍｍｏｌ）を１０℃で滴下し、反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１時間後、溶媒をロータリーエバポレーターで減圧下で留去し、残渣を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）と共蒸留した。得られた残渣をヘキサンでトリチュレートし、真空下で乾燥させて、２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド塩酸塩（２．５ｇ、収率９９．０％）を薄茶色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．０５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６－７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０４－３．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７１－３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６－３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ４Ｈ）， １．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４０ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ ＝ ０．９４分， ４４２．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

中間体４．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート
乾燥させた窒素雰囲気下の２５０ｍＬ二口丸底フラスコで、２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドビストシラート塩（１．３ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をＮ－メチル－２－ピロリジノン（５ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．９３ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．３０８ｇ、１．８５３ｍｍｏｌ）及び（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（０．６４９ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下２５℃で加えた。得られた反応物を７０℃で１７時間加熱し、反応進行をＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を２５℃まで冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で濃縮して、粗生成物（１．２ｇ）を得た。粗生成物を、１００～２００メッシュシリカゲルを使用し、メタノール／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ）によって精製した（所望の生成物は４～５％メタノール／ＤＣＭで溶出した）。所望の生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（６５０ｍｇ、収率５９．７％）を薄茶色のシロップとして得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．２７－８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２－７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０－７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５－７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５－３．７３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４３－３．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９５－２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８－２．１８ （ｍ， ６Ｈ）， １．８４－１．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２６－１．１６ （ｍ， ４Ｈ）， １．０１－０．９８ （ｍ， ７Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ． １．４９分， ６４１．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ２．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩
乾燥させた窒素雰囲気下の１００ｍＬ三口丸底フラスコで、トリフルオロエタノール（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（３００ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１０℃まで冷却し、クロロトリメチルシラン（１５３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を２６℃で２．５時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％メタノール／ＤＣＭ）によってモニタリングした。出発物質が完全に消費されたら、反応物をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル（１０ｍＬ）と攪拌し、ブフナー漏斗に通して濾過し、酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥させて、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（２３０ｍｇ、収率９０．０％）をオフホワイト色の固体として得た：ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ ＝ ０．３２１分， ５４１．４０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

中間体５．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド塩酸塩
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（ジイソプロピルカルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート
乾燥させた窒素雰囲気下の１００ｍＬ二口丸底フラスコで、２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド塩酸塩（２．５ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）をＮ－メチル－２－ピロリジノン（５ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２．８９ｇ、２０．９２ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．８６８ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）及び（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（２．４１９ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下２５℃で加えた。得られた反応物を７０℃で１２時間加熱し、反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水（５００ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で濃縮して、粗生成物を得た。粗製化合物を、１００～２００シリカを使用し、メタノール／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ）によって精製した（所望の生成物は８～９％メタノール／ＤＣＭで溶出した）。必要とされる生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（ジイソプロピルカルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（３．５ｇ、収率７３．６％）を薄茶色のシロップとして得た：ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ２．０８分， ６５５．８ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ２．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド塩酸塩
乾燥させた窒素雰囲気下の１００ｍＬ三口丸底フラスコで、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（ジイソプロピルカルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（３．５ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を２，２，２トリフルオロエタノール（３５ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を１０℃まで冷却し、ＴＭＳ－Ｃｌ（２．３９１ｍＬ、１８．７１ｍｍｏｌ）をそれに加えた。反応物を２５℃で１時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％メタノール／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１時間後、反応混合物をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と攪拌した。得られた固体を濾過し、酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド塩酸塩（２．９ｇ、収率７５．０％）を薄ピンク色の固体として得た：ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．７６分， ５５５．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

中間体６．ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（４－フルオロ－２－（メトキシカルボニル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート
ステップ１．５－（２－ブロモ－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン
ＤＭＡ（２．１０Ｌ）中の２－ブロモ－４－フルオロフェノール（３５０ｇ、１．８３ｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７７６ｇ、２．３８ｍｏｌ、１．３０当量）及び５－ブロモピリミジン（３３５ｇ、２．１１ｍｏｌ、１．１５当量）を窒素雰囲気下２５℃で加えた。混合物を窒素下１４０℃で６４時間攪拌した。ＬＣＭＳ＿ＩＰＣは、ほとんどの出発物質が消費されたことを示した。反応混合物を２０～２５℃まで冷却した。複数の反応物（１×３００ｇ及び８×３５０ｇ）を合わせ、一緒にワークアップした。合わせた混合物を水（６１．４Ｌ）中に注ぎ、ＭＴＢＥ（１８．６Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を水酸化ナトリウム溶液（１５．４Ｌ、２Ｎ）、クエン酸溶液（１５．４Ｌ、０．５０Ｍ）及び炭酸水素ナトリウム溶液（１５．４Ｌ、５％）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１、１０／１、ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝８／１、Ｒｆ（生成物＝０．３））によって精製して、５－（２－ブロモ－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン（２．００ｋｇ、４．７９ｍｏｌ、収率２９．５％、純度６４．５％）の黄色の油状物、及び粗製５－（２－ブロモ－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン（１．１０ｋｇ）を得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．９８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ８．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８０－７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４－７．３６（ｍ， ２Ｈ）。

ステップ２．メチル＝５－フルオロ－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）ベンゾアート
ＭｅＯＨ（７００ｍＬ）中の５－（２－ブロモ－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン（１００、３７２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＥＡ（１８８ｇ、１．８６ｍｏｌ、２５９ｍＬ、５．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（９．１１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、０．０３当量）をＮ_２下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、ＣＯで３回パージした。混合物をＣＯ（４０ｐｓｉ）下８０℃で４８時間攪拌した。ＬＣＭＳ＿ＩＰＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を２０～２５℃まで冷却した。１５の反応物（１５×１００ｇ）を合わせ、セライト（登録商標）パッドで濾過して、パラジウム触媒を除去した。セライト（登録商標）パッドをメタノール（２００ｍＬ、２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～８／１、ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、Ｒｆ（生成物）＝０．３））によって精製して、メチル＝５－フルオロ－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）ベンゾアート（４２７ｇ、１．５４ｍｏｌ、収率４３．０％、純度８９．７％）の薄黄色固体、及び粗製メチル＝５－フルオロ－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）ベンゾアート（５００ｇ、収率３７．３％、純度６６．５％）を得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３） δ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３－７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）。

ステップ３．５－（４－フルオロ－２－（メトキシカルボニル）フェノキシ）ピリミジン＝１－オキシド
ＴＨＦ（１．９０Ｌ）中のメチル＝５－フルオロ－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）ベンゾアート（１９０ｇ、７６５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＵＨＰ（１４４ｇ、１．５３ｍｏｌ、２．００当量）及びＴＦＡＡ（３２２ｇ、１．５３ｍｏｌ、２１３ｍＬ、２．００当量）をＮ_２下０～１０℃で加えた。混合物を０～１０℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳ＿ＩＰＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。温度を１０℃未満に維持しながら、５％ＮａＨＣＯ_３（９５０ｍＬ）を加えることによって反応物をクエンチした。２つの反応物（２×１９０ｇ）を合わせた。生成物をＤＣＭ（２×１．９０Ｌ）で抽出した。有機層を５％ＮａＨＣＯ_３（２×１．９０Ｌ）で洗浄した。有機層を５％ＮａＨＣＯ_３（２．３０Ｌ）及び１Ｍ Ｎａ_２Ｓ２Ｏ_３溶液（１．９０Ｌ）で処理し、２０℃で１５分間攪拌した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で４５℃で濃縮して、残渣を得た。３つの反応物（１×２００ｇ及び２×１９０ｇ）を合わせた。粗生成物をｎ－ヘプタン（８．０Ｌ））でトリチュレートし、２５℃で３０分間攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをｎ－ヘプタン（８００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、５－（４－フルオロ－２－（メトキシカルボニル）フェノキシ）ピリミジン＝１－オキシド（５５２ｇ、１．８９ｍｏｌ、収率８０．７％、純度９０．３％）を白色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｔ， Ｊ ＝ １．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２－７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）。

ステップ４．メチル＝２－（（４－クロロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート
ＥｔＯＡｃ（２．７０Ｌ）中の５－（４－フルオロ－２－（メトキシカルボニル）フェノキシ）ピリミジン＝１－オキシド（２６８ｇ、１．０１ｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６５５ｇ、５．０７ｍｏｌ、８８３ｍＬ、５．００当量）をＮ_２下－５℃で加えた。ＰＯＣｌ_３（１８７ｇ、１．２２ｍｏｌ、１１３ｍＬ、１．２当量）を反応混合物にＮ_２下０℃で加えた。反応混合物をＮ_２下２０～２５℃で１．５時間攪拌した。ＬＣＭＳ＿ＩＰＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で４５℃で濃縮して、粗生成物を得た（８３４ｇ）。複数の反応物（２×９．５ｇからの粗生成物５４．０ｇ；１×１００ｇからの粗生成物３００ｇ；１×４．００ｇからの粗生成物１２．０ｇ；２×２２４ｇからの粗生成物１．３０ｋｇ；１×２６８ｇからの粗生成物８３４ｇ）を合わせ、一緒に精製した。粗生成物（２．５ｋｇ）をシリカパッドに通して精製し、シリカパッドを、予め混合した溶液（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）によって溶出して、生成物を黄色の固体（５７５ｇ）として得た。粗生成物（５７５ｇ）をｎ－ヘプタン／酢酸エチル（２／１、３Ｖ）でトリチュレートし、２５℃で１２時間攪拌して、黄色の懸濁液を得た。混合物を濾過し、濾過ケーキをｎ－ヘプタン／酢酸エチル（２／１、０．２Ｖ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、メチル＝２－（（４－クロロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート（４１５ｇ、１．４５ｍｏｌ、収率４５．７％、純度９８．８％）を白色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３） δ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２０， ８．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４－７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５－７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）。

ステップ５．ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（４－フルオロ－２－（メトキシカルボニル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート
ＩＰＡ（８００ｍＬ）中のメチル＝２－（（４－クロロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート（８０．０ｇ、２８３ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＴＥＡ（８５．９ｇ、８４９ｍｍｏｌ、１１８ｍＬ、３．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチル＝２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（８９．２ｇ、３４０ｍｍｏｌ、１．２０当量、ＨＣｌ）を窒素雰囲気下２５℃で加えた。混合物を窒素下８０℃で３時間攪拌した。ＨＰＬＣ＿ＩＰＣ及びＬＣＭＳ＿ＩＰＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を２５℃まで冷却し、減圧下で５０℃で濃縮した。複数の反応物（１×５．００ｇからの粗生成物１０．０ｇ；２×２０．０ｇからの粗生成物８０．０ｇ；２×８０．０ｇからの粗生成物）を合わせた。粗生成物（４１０ｇ）をｎ－ヘプタン（６００ｍＬ）でトリチュレートし、２５℃で１２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをｎ－ヘプタン（６０．０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗生成物（３３０ｇ）を得た。粗生成物（３３０ｇ）を水（３．３０Ｌ）でトリチュレートし、２５℃で１２時間攪拌して、残余のＴＥＡ．ＨＣｌを除去した。混合物を濾過し、濾過ケーキを水（３００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗生成物（３００ｇ）を得た。粗生成物（３００ｇ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）中に溶解し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（４－フルオロ－２－（メトキシカルボニル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（２６５ｇ、５５８ｍｍｏｌ、収率７６．９％、純度９９．５％）を白色固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７－７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９－７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４－７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ４Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ４Ｈ）， １．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）。

中間体７．（２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロフェニル）（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリノ）メタノン塩酸塩
ステップ１．リチウム＝２－（（４－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート
２５０ｍＬ三口反応フラスコで、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（４－フルオロ－２－（メトキシカルボニル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（２０ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物にＬｉＯＨ（１．２１６ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）中溶液を２５℃で加え、反応混合物を２５℃で１８時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。エステルが完全に消費されたら、反応物をロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。残渣をトルエン（３×２５ｍＬ）と共沸して微量の水を除去し、真空下で乾燥させて、所望のリチウム＝２－（（４－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート（１９．５ｇ、収率９９％）を白色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２０， ９．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００－６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３－６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１－４．００ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２９ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ ＝ １．４分， ４５９．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート
窒素雰囲気下の５０ｍＬ三口反応フラスコで、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、リチウム＝２－（（４－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート（２．５ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液に、ＨＡＴＵ（３．０７ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．１３ｇ、２４．２２ｍｍｏｌ）を加えた。その後、（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン塩酸塩（１．２２４ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下２５℃で加え、反応混合物を２５℃で１８時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１８時間後、反応物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液をロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（２．９ｇ、収率７０．８％）を黄色の粘着性固体として得た：ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ ＝ １．４８分， ５５６．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ３．（２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロフェニル）（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリノ）メタノン塩酸塩
窒素雰囲気下の５０ｍＬ三口丸底フラスコで、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（２．９ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に加えた。得られた溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（７．８３ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。次いで、反応混合物を２５℃で２時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。２時間後、反応物をロータリーエバポレーターで濃縮乾固して、粗製残渣を得た。粗製残渣を酢酸エチルでトリチュレートした。上澄み層をデカントし、残った固体を真空下で乾燥させて、（２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロフェニル）（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリノ）メタノン塩酸塩（２．５ｇ、収率６４％）を黄色の固体として得た：ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．２３分， ４５６．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ４．ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（（２－（５－（２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート
乾燥させた窒素雰囲気下の５０ｍＬ三口丸底フラスコで、（２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロフェニル）（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリノ）メタノン塩酸塩（２．５ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．８１ｇ、２０．３３ｍｍｏｌ）及びＫＩ（０．８４４ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１０ｍＬ）中に懸濁した。この懸濁液に（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（１．９５９ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。次いで、反応混合物を７５℃で１８時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１８時間後、反応物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、メタノール／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ）によって精製した（所望の生成物は０～６％で溶出した）。所望の生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（（２－（５－（２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（２．０ｇ、収率５８．８２％）を黄色の粘着性固体として得た：ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ ＝ １．１４分， ６６９．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ５．（２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロフェニル）（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリノ）メタノン塩酸塩
窒素雰囲気下の５０ｍＬ三口丸底フラスコで、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（（２－（５－（２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（２．５ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を２，２，２－トリフルオロエタノール（２５ｍＬ）中に溶解した。この溶液にＴＭＳ－Ｃｌ（１．９１１ｍＬ、１４．９５ｍｍｏｌ）を１０℃で加えた。反応物を２５℃で２時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。２時間後、反応物をロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得た。粗製残渣を酢酸エチルでトリチュレートした。上澄み層をデカントし、残った固体を真空下で乾燥させて、（２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロフェニル）（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリノ）メタノン塩酸塩（２．５ｇ、収率９２％）を黄色の固体として得た：ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．２８分， ５６９．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

中間体８．（２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロフェニル）（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリノ）メタノン塩酸塩
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート
乾燥させた窒素雰囲気下の１００ｍＬ三口丸底フラスコで、リチウム＝２－（（４－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート（４ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．９１ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．０１ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に加えた。この溶液に（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン塩酸塩（１．９５９ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、反応混合物を２５℃で１８時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１８時間後、反応物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（４．４ｇ、収率７４．５％）を黄色の粘着性固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８－７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８－７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７－７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４－３．８９ （ｍ， ８Ｈ）， ３．３０ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．９０－２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８－１．１６ （ｍ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ ＝ １．５９分， ５５６．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ２．（２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロフェニル）（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリノ）メタノン塩酸塩
乾燥させた窒素雰囲気下の１００ｍＬ三口丸底フラスコで、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（４．４ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に塩酸（ジオキサン中４Ｍ、１９．８０ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を２５℃でゆっくりと加えた。次いで、反応混合物を２５℃で１時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１時間後、反応物をロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。得られた粘着性の固体を酢酸エチルで２回トリチュレートした。上澄み層をデカントし、得られた固体を減圧下で乾燥させて、（２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロフェニル）（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリノ）メタノン塩酸塩（３．８ｇ、収率７３．６％）を黄色の固体として得た：ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．１７分， ４５６．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋

ステップ３．ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート
窒素雰囲気下の５０ｍＬ三口丸底フラスコで、（２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロフェニル）（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリノ）メタノン、塩酸塩（３．８ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４．２７ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）及びＫＩ（１．２８２ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２５ｍＬ）中に懸濁した。この懸濁液に（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（２．９８ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。次いで、反応混合物を７５℃で１８時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１８時間後、反応物を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、メタノール／ＤＣＭを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ）によって精製した（所望の生成物は０～６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した）。必要とされる生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（４．１ｇ、収率６６％）を黄色の粘着性固体として得た：ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ ＝ １．１５分， ６６９．４ （Ｍ＋１）^＋。

ステップ４．（２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロフェニル）（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリノ）メタノン塩酸塩
２５ｍＬ三口丸底フラスコで、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（４ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を２，２，２－トリフルオロエタノール（３０ｍＬ）中に溶解した。この溶液にＴＭＳ－Ｃｌ（７．６４ｍＬ、５９．８ｍｍｏｌ）を２５℃でゆっくりと加え、反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１時間後、反応物をロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮乾固して、粗製残渣を得た。粗製残渣を酢酸エチルでトリチュレートした。上澄み層をデカントし、残った固体を真空下で乾燥させて、（２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロフェニル）（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリノ）メタノン塩酸塩（３．１ｇ、収率７５％）を黄色の固体として得た：ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．２８分， ５６９．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

中間体９．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ安息香酸
ステップ１．メチル＝２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート塩酸塩
乾燥させた窒素雰囲気下の５００ｍＬ三口丸底フラスコで、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（４－フルオロ－２－（メトキシカルボニル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（２５ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）を２，２，２－トリフルオロエタノール（２００ｍＬ）中に入れた。この溶液にＴＭＳ－Ｃｌ（２０．２９ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）を１０℃で滴下した。次いで、反応混合物を２５℃で１時間攪拌し、進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１時間後、溶媒をロータリーエバポレーターで減圧下で留去し、残渣を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）と共蒸留した。得られた残渣をヘキサンでトリチュレートして、メチル＝２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート塩酸塩（２０．１ｇ、収率９３％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．１７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８－７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６－７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０－７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９－３．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ４Ｈ）， ２．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２０ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．３３分， ３７３．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ２．メチル＝２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート
乾燥させた窒素雰囲気下の２５０ｍＬ二口丸底フラスコで、メチル＝２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート塩酸塩（５ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）をＮ－メチル－２－ピロリジノン（５０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（６．７６ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２．２３３ｇ、１３．４５ｍｍｏｌ）及び（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（５．６６ｇ、１４．６８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下２５℃で加えた。得られた反応物を７０℃で１２時間加熱し、反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、１００～２００シリカゲルを使用し、メタノール／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ）によって精製した（所望の生成物は４％メタノール／ＤＣＭで溶出した）。所望の生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、メチル＝２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート（５ｇ、収率５９．１％）を薄茶色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７－７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０－７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２－７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６－３．７３ （ｍ， ８Ｈ）， ３．３１－３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３－２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３－２．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０－２．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．８７－１．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．６８－１．６４ （ｍ， ５Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．３３－１．２２ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ ＝ １．１０分， ５８６．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ３．メチル＝２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート塩酸塩
乾燥させた窒素雰囲気下の５００ｍＬ三口丸底フラスコで、メチル＝２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート（５ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を２，２，２－トリフルオロエタノール（５０ｍＬ）中に入れた。この溶液にＴＭＳ－Ｃｌ（３．２７ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を１０℃で滴下した。次いで、反応物を２５℃で１時間攪拌し、進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１時間後、溶媒をロータリーエバポレーターで減圧下で留去し、残渣を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）と共蒸留した。得られた残渣をヘキサンでトリチュレートし、乾燥させて、メチル＝２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート塩酸塩（４．２ｇ、収率７６％）をオフホワイト色の固体として得た：ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．２９０分， ４８６．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ４．メチル＝２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート
乾燥させた窒素雰囲気下の２５ｍＬ三口丸底フラスコで、メチル＝２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート塩酸塩（４．２ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。この溶液にＴＥＡ（１２．１６ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で３０分間攪拌した。その後、エタンスルホニルクロリド（４．１２ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を２５℃で１６時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％メタノール／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１６時間後、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液（２×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、１００～２００シリカを使用し、メタノール／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ）によって精製した（所望の生成物は５％メタノール／ＤＣＭで溶出した）。純生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、メチル＝２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート（３．８ｇ、収率６４．６％）を黄色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７－７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９－７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１－７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６－３．８０ （ｍ， ７Ｈ）， ３．０９－２．９８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２９－２．２１ （ｍ， ５Ｈ）， １．９５－１．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．７４－１．６９ （ｍ， ５Ｈ）， １．４３－１．２４ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２０ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ ＝ ０．８８９分， ５７８．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ５．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ安息香酸
乾燥させた窒素雰囲気下の２５０ｍＬ三口丸底フラスコで、メチル＝２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート（３．８ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１６．００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（４ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液に、ＬｉＯＨ（０．３１５ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１６時間後、溶媒をロータリーエバポレーターで減圧下で留去して、粗生成物を得た。粗製残渣を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）と共蒸留して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ安息香酸（３．５ｇ、収率９２％）を薄茶色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２０， ８．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４－６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３－６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９－３．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６－３．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７－２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６－２．２６ （ｍ， ５Ｈ）， １．８２－１．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．７１－１．５８ （ｍ， ５Ｈ）， １．２４－０．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４０ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．０５分， ５６４．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

中間体１０．リチウム＝２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート
１００ｍＬ三口丸底フラスコで、メチル＝２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート（４．０ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２８ｍＬ）、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）、及び水（４ｍＬ）中に溶解した。得られた混合物にＬｉＯＨ（０．１９６ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。溶媒をロータリーエバポレーターで完全に蒸発させて、粗製物質を得、これを酢酸エチル（２×２５ｍＬ）と共蒸留して、リチウム＝２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート（３．８ｇ、８７％）を黄色の固体として得た）：ＬＣＭＳ：（方法Ｃ） Ｒｔ． １．３５４分， ５７２．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。粗生成物を更に精製することなく使用した。

中間体１１．リチウム＝２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（シクロプロパンスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート
ステップ１．メチル＝２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート塩酸塩
乾燥させた窒素雰囲気下の１００ｍＬ一口丸底フラスコで、メチル＝２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート（１．４９ｇ、２．１８８ｍｍｏｌ）をトリフルオロエタノール（８ｍＬ）に加えた。得られた反応混合物を０℃まで冷却し、ＴＭＳ－Ｃｌ（１．１１ｍＬ、８．７５ｍｍｏｌ）をそれに加えた。次いで、反応物を２５℃で１．５時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）によってモニタリングした。１．５時間後、反応混合物をロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチルと共蒸留して、メチル＝２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート塩酸塩（１．５ｇ、１．６９５ｍｍｏｌ、収率７７％）を薄茶色の半固体として得た：ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ ＝ １．４６２分， ｍ／ｚ：４８６．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。これをそのまま更に精製することなく次のステップに用いた。

ステップ２．メチル＝２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（シクロプロパンスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート
乾燥させた窒素雰囲気下の１００ｍＬ三口丸底フラスコで、メチル＝２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート塩酸塩（１．５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ））をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液を０℃まで冷却した。トリエチルアミン（４．０１ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、０℃で５分間攪拌した。この後、シクロプロパンスルホニルクロリド（０．５８５ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応物を２６℃で１６時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）によってモニタリングした。１６時間後、反応物をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥して、メチル＝２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（シクロプロパンスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート（０．０６ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、収率３．３６％）をオフホワイト色の固体として得た：ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ ＝ １．６８５分， ｍ／ｚ：５９０．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ３．リチウム＝２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（シクロプロパンスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート
乾燥させた窒素雰囲気下の２５ｍＬ二口丸底フラスコで、メチル＝２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（シクロプロパンスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート（０．０６ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．６７ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及び水（０．６６７ｍＬ）中に溶解した。この反応混合物に水酸化リチウム（９．７５ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下２５℃で加え、反応混合物を２５℃で１６時間攪拌し、反応進行をＴＬＣによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物をロータリーエバポレーター（浴温４５℃）で減圧下で濃縮して、粗製リチウム＝２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（シクロプロパンスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート（０．０６６ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、収率１０５％）を薄黄色の固体として得た：ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ ＝ １．３３分， ｍ／ｚ：５７６．５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。これをそのまま精製することなく次のステップに用いた。

中間体１２．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（２－メトキシエチル）ベンズアミド塩酸塩
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（２－メトキシエチル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート
乾燥させた窒素雰囲気下の５０ｍＬ二口丸底フラスコで、リチウム＝２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート（１．０ｇ、１．７４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、ＴＥＡ（０．９７５ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．９９８ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）及びＮ－（２－メトキシエチル）プロパン－２－アミン（０．２４６ｇ、２．０９９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下２５℃で加えた。反応物を２５℃で１９時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）によってモニタリングした。１９時間後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で減圧下で濃縮して、粗製ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（２－メトキシエチル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（１．１ｇ、１．１８５ｍｍｏｌ、収率６７．８％）を油状の物質として得た：ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ ＝ ２．０８５分， ｍ／ｚ：６７１．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。これをそのまま更に精製することなく次のステップに用いた。

ステップ２．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（２－メトキシエチル）ベンズアミド塩酸塩
乾燥させた窒素雰囲気下の５０ｍＬ二口丸底フラスコで、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（２－メトキシエチル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（１．１ｇ、１．６４０ｍｍｏｌ）を２，２，２トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を０℃まで冷却し、それにＴＭＳ－Ｃｌ（０．７３４ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を２５℃で１時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）によってモニタリングした。１時間後、反応物をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）と共蒸留して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（２－メトキシエチル）ベンズアミド塩酸塩（０．９８ｇ、１．４３７ｍｍｏｌ、収率８８％）を薄茶色の固体として得た：ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ ＝ ０．２９１分， ｍ／ｚ：５７１．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。これをそのまま更に精製することなく次のステップに用いた。

中間体１３．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－シクロプロピル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（シクロプロピル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート
乾燥させた窒素雰囲気下の１００ｍＬ二口丸底フラスコで、リチウム２－（（４－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ安息香酸（２．５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中に溶解した。この反応混合物にＮ－イソプロピルシクロプロパンアミン（０．６４９ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．１１ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．０４ｍＬ、２１．８１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下２５℃で加え、反応物を２５℃で１９時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で濃縮した。粗製ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（シクロプロピル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（２．６５ｇ、８６％）を黄色の油状物として得た：ＬＣＭＳ：（方法Ｃ） ５４０．６ （Ｍ＋１）， Ｒｔ． ２．０１６分， ９５．３２％ （最大）。この粗製物質を更に精製せず、次の反応にそのまま用いた。

ステップ２．２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－シクロプロピル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩
乾燥させた窒素雰囲気下の１００ｍＬ二口丸底フラスコに、２，２，２－トリフルオロエタノール（２６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（シクロプロピル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（２．６ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を０℃まで冷却し、ＴＭＳ－Ｃｌ（２．１５５ｍＬ、１６．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で１時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（移動相：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。溶媒をロータリーエバポレーターで減圧下で蒸留し、残渣を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）と共蒸留し、続いて、ヘキサン洗浄して、２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－シクロプロピル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩を薄茶色の固体として得た（２．２ｇ、８３．０％）：ＬＣＭＳ：（方法Ｃ） ４４０．３ （Ｍ＋１）， Ｒｔ． １．３４５分， ８６．４２％ （最大）。

ステップ３．ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（シクロプロピル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート
乾燥させた窒素雰囲気下の１００ｍＬ二口丸底フラスコで、２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－シクロプロピル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（２．１ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）をＮ－メチル－２－ピロリジノン（２０ｍＬ）中に溶解した。この反応混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（２．４３９ｇ、１７．６５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．８０６ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）及び（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（２．０４１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下２５℃で加えた。得られた物質を７０℃で１０時間加熱し、反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、水（５００ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、１００～２００シリカゲルを使用し、メタノール／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ）で精製した（所望の生成物は５％メタノール／ＤＣＭで溶出した）。ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（シクロプロピル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（２．１ｇ、５８．５％）を黄色のシロップとして得た：ＬＣＭＳ：（方法Ｃ） ６５３．７ （Ｍ＋１）， Ｒｔ． １．７１７分， ８０．２６％ （最大）。

ステップ４．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－シクロプロピル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩
乾燥させた窒素雰囲気下の２５ｍＬ二口丸底フラスコに、２，２，２－トリフルオロエタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（シクロプロピル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（２．０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を入れた。ＴＭＳ－Ｃｌ（１．３７１ｍｌ、１０．７２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（移動相：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。溶媒をロータリーエバポレーターで減圧下で蒸留し、残渣を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）と共蒸留し、続いて、ヘキサン洗浄して、（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－シクロプロピル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（１．９ｇ、収率９０％）を薄茶色の固体として得た：ＬＣＭＳ：（方法Ｃ） ５５３．３ （Ｍ＋１）， Ｒｔ． １．４５０分， ８５．５９％ （最大）。

中間体１４．３－（イソプロピルアミノ）プロパンニトリル
乾燥させた窒素雰囲気下の５０ｍＬ三口丸底フラスコで、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、プロパン－２－アミン（２．６５ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（６．１９ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を合わせた。３－ブロモプロパンニトリル（２．０ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ）を懸濁液に２５℃でゆっくりと加え、反応混合物を２５℃で１８時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１：１酢酸エチル／石油エーテル）によってモニタリングした。１８時間後、反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液をロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮して、３－（イソプロピルアミノ）プロパンニトリル（８２０ｍｇ、収率４９％）を淡黄色の油状物として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）：δ ３．００－２．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ６Ｈ）。これをそのまま更に精製することなく次のステップに用いた。

中間体１５．３，３－ジフルオロ－Ｎ－イソプロピルシクロブタン－１－アミン
乾燥させた窒素雰囲気下の５０ｍＬ二口丸底フラスコで、３，３－ジフルオロシクロブタン－１－アミン塩酸塩（５００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解した。この溶液にアセトン（６８０ｍｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１７２ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下２５℃で加え、反応混合物を２５℃で１０分間攪拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４６０ｍｇ、７．３１ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ４Å（４２０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間攪拌した。２時間後、反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４５℃）で減圧下で濃縮して、粗製３，３－ジフルオロ－Ｎ－イソプロピルシクロブタン－１－アミン（５００ｍｇ、収率９２％）を薄黄色の油状物として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ３．６６－３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６－２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６－２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６－２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ６Ｈ）。これをそのまま更に精製することなく次のステップに用いた。

中間体１６．（１ｓ，３ｓ）－３－（イソプロピルアミノ）シクロブタン－１－オール
乾燥させた窒素雰囲気下の５０ｍＬ二口丸底フラスコで、（１ｓ，３ｓ）－３－アミノシクロブタン－１－オール塩酸塩（０．２５ｇ、２．０２３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解した。この溶液アセトン（０．５９９ｍＬ、８．０９ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１２１ｇ、２．０２３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下２５℃で加え、次いで、反応混合物を２５℃で１０分間攪拌した。１０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３１８ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ４Å（０．２５ｇ）を加え、反応混合物を８０℃で３時間攪拌し、次いで、２５℃で１６時間攪拌した。１６時間後、反応混合物をロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮して、粗製残渣を得た。酢酸エチルを残渣に加え、５分間攪拌し、セライト（登録商標）に通して濾過し、濾過パッドを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＬＰＣ（ＥＬＳＤ）によって精製して、（１ｓ，３ｓ）－３－（イソプロピルアミノ）シクロブタン－１－オール（０．１９８ｇ、１．５３２ｍｍｏｌ、収率７６％）を無色の粘着性固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ５．３７－４．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１－２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９－２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｄｑ， Ｊ ＝ ２．８， ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ ＝ ０．４分， ｍ／ｚ：１３０．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

中間体１７．（Ｓ）－Ｎ－イソプロピルテトラヒドロフラン－３－アミン
乾燥させた窒素雰囲気下の５０ｍＬ二口丸底フラスコで、（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－アミン（０．２５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解した。この溶液にアセトン（０．４２１ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．１７２ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１０分間攪拌し、次いで、ＮａＣＮＢＨ_４（０．４５１ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ４Ａ（０．１ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を８０℃で２時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。２時間後、反応混合物をセライト（登録商標）床で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４５℃）で減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－イソプロピルテトラヒドロフラン－３－アミン（０．２１ｇ、収率５６．６％）をオフホワイト色の半固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ３．７６－３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５－３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８－３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６－２．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．９９－１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．６０－１．５７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９－０．９５ （ｍ， ６Ｈ）。

中間体１８．（Ｒ）－Ｎ－イソプロピルテトラヒドロフラン－３－アミン
乾燥させた窒素雰囲気下の５０ｍＬ二口丸底フラスコで、（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－アミン（０．５ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解した。この反応混合物に、アセトン（１．５８７ｍｌ、２２．９６ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．０３４ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１０分間攪拌し、次いで、ＮａＣＮＢＨ_４（１．０５８ｇ、１６．８４ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ４Å（２．５ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物をセライト（登録商標）床で濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を水で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター（浴温４５℃）で減圧下で濃縮して、粗生成物（Ｒ）－Ｎ－イソプロピルテトラヒドロフラン－３－アミン（２．６５ｇ、８０％）を薄黄色の油状物として得た：^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ３．６９－３．７９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５８－３．６８ （ｍ， １ Ｈ） ３．３２－３．４５ （ｍ， ３ Ｈ） ２．７１－２．８３ （ｍ， １ Ｈ） １．９２－２．０４ （ｍ， １ Ｈ） １．５４－１．６５ （ｍ， １ Ｈ） ０．９１－１．０４ （ｍ， ６ Ｈ）。

中間体１９．２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルベンズアミド塩酸塩及び中間体２０：２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルベンズアミド塩酸塩
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル－２－（５－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート
乾燥させた窒素雰囲気下の２５０ｍＬ二口丸底フラスコに、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のリチウム＝２－（（４－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート（５ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＩＰＥＡ（６．７２ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．９１ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルプロパン－２－アミン（１．１８１ｇ、１６．１５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（３．２１ｇ、収率５５．４％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３２ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．７８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３１ － ３．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２７ － ３．２６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７３ － １．５４ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １．００ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．１４ － １．００ （ｍ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．８１１分， ｍ／ｚ：５１４．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９５．４６％。

ステップ２．２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルベンズアミド塩酸塩（中間体１９）
乾燥させた窒素雰囲気下の１００ｍＬ二口丸底フラスコに、２，２，２－トリフルオロエタノール（３０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（３．２８ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に、ＴＭＳＣｌ（２．０４１ｍＬ、１５．９７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた反応物を室温で１時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮して、粗製２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルベンズアミド塩酸塩（２．６１ｇ、収率９０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ ０．９４５分， ｍ／ｚ：４１４．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９９．１６％。

ステップ３．ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート
乾燥させた窒素雰囲気下の２５０ｍＬ二口丸底フラスコで、２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルベンズアミド塩酸塩（１ｇ、２．２２２ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２０ｍＬ）に加えた。この反応混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．３２１ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．４０６ｇ、２．４４５ｍｍｏｌ）及び（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホナート（１．０２８ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下室温で加えた。得られた反応物を８０℃で１６時間加熱した。反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を、０～１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（９００ｍｇ、収率６３．３％）を粘着性の液体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．６０８分， ｍ／ｚ：６２７．６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９７．９６％。

ステップ４．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルベンズアミド塩酸塩（中間体２０）
乾燥させた窒素雰囲気下の１００ｍＬ二口丸底フラスコで、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（９００ｍｇ、１．４３６ｍｍｏｌ）を２，２，２－トリフルオロエタノール（５ｍＬ）に加えた。この反応混合物にＴＭＳＣｌ（０．９１８ｍＬ、７．１８ｍｍｏｌ））を０℃で加え、得られた反応物を室温で１時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルベンズアミド塩酸塩（７９５ｍｇ、収率９７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．３２７分， ｍ／ｚ：５２７．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９８．６０％。

中間体２１．２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩及び中間体２２：２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（（２，２－ジフルオロエチル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート
乾燥させた窒素雰囲気下の５０ｍＬ二口丸底フラスコに、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中、リチウム＝２－（（４－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート（６．０ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物にＤＩＰＥＡ（１１．９３ｍＬ、６４．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７．３７ｇ、１９．３８ｍｍｏｌ）及びＮ－（２，２－ジフルオロエチル）プロパン－２－アミン塩酸塩（２．２６８ｇ、１４．２１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で加え、反応混合物を室温で２２時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。２２時間後、反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、７０～８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅ－ｉｓｏｌｅｒａ ｏｎｅによって精製した。所望の生成物を含有する画分を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（（２，２－ジフルオロエチル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（５．０ｇ、収率６４．２％）を液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３４ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２５， ３．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０７， ４．３２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ － ６．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．６５ （ｍ， ７Ｈ）， ３．２９ － ３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７１ － １．５６ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９ Ｈ）， ０．９３ － １．１６ （ｍ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ ２．１５５分， ｍ／ｚ：５６４．６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９３．４８％。

ステップ２．２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（中間体２１）
乾燥させた窒素雰囲気下の１００ｍＬ三口反応フラスコに、２，２，２トリフルオロエタノール（５０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（（２，２－ジフルオロエチル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（５．０ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物にＴＭＳＣｌ（４．５４ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた反応物を室温で１時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）でトリチュレートして、２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（４．５ｇ、収率１００％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．５４６分， ｍ／ｚ：４６４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９８．５０％。

中間体２３．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（２，２－ジフルオロエチル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート
乾燥させた窒素雰囲気下の２５０ｍＬ二口丸底フラスコに、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中、リチウム＝２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート（４ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物にＤＩＰＥＡ（６．０５ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．１６ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）及びＮ－（２，２－ジフルオロエチル）プロパン－２－アミン塩酸塩（１．４３７ｇ、９．００ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で加え、得られた反応物を室温で１６時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮して、粗生成物（５．１ｇ、ＬＣＭＳ－７７％）を液体として得た。粗生成物を、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（２，２－ジフルオロエチル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（２．０８６３ｇ、収率３９．１％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２５ － ８．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ － ７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１３， ３．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０７， ４．３２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．６３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９９ － ６．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ － ３．９４ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ － ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ － ２．４７ （ｍ， ４Ｈ）， １．６０ － １．９０ （ｍ， ７Ｈ）， １．３４ － １．４１ （ｍ， ９Ｈ）， １．１９ － １．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９６ － １．１７ （ｍ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．８７９分， ｍ／ｚ：６７７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ８８．１６％。

ステップ２．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（中間体２３）
２，２，２－トリフルオロエタノール（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（２，２－ジフルオロエチル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（２ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＭＳＣｌ（１．１３３ｍｌ、８．８７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＴＬＣは、ＳＭの完全な消費を示した。溶媒を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃと共蒸留して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（２．０８１ｇ、収率１０２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．５１９分， ｍ／ｚ：５７７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ８８．７３％。

中間体２４．２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド塩酸塩
ステップ１．５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド
乾燥させた窒素雰囲気下の１００ｍＬ二口丸底フラスコに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、５－フルオロ－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）安息香酸（２．２ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）プロパン－２－アミン塩酸塩（１．６６８ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）、プロパンホスホン酸無水物（８．９７ｇ、１４．０９ｍｍｏｌ、ＤＭＦ中５０％）及びＤＩＰＥＡ（５．０６ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）を順に加えた。得られた反応混合物を７０℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、４ｇの粗生成物を茶色のゴム状物として得た。粗生成物を、２３０～４００メッシュシリカゲルを使用するＢｉｏｔａｇｅ－ｉｓｏｌｅｒａ ｏｎｅによって精製した。所望の生成物を３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。所望の生成物を含有する画分を回収し、減圧下で濃縮して、５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド（２．２ｇ、５．８６ｍｍｏｌ、収率６２．４％）を茶色のゴム状物として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．８０分， ｍ／ｚ：３５８．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ５２．８７％。

ステップ２．５－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン＝１－オキシド
乾燥させた１００ｍＬ二口丸底フラスコに、ＴＨＦ（３ｍＬ）中、５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド（２ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃まで冷却した。この溶液に、過酸化水素尿素（１．０５３ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（２．３９８ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を０℃～１０℃で１時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１００％／ＥｔＯＡｃ）によってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を飽和炭酸水素アンモニウム（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、５－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン＝１－オキシド（２．５ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、収率７７％）を液体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．６５分， ｍ／ｚ：３７２．２ ［Ｍ－Ｈ］^－， ６６．６２％。

ステップ３．２－（（４－クロロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド
乾燥させた窒素雰囲気下の１００ｍＬ二口丸底フラスコに、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中、５－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン＝１－オキシド（２．５ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を－１５℃まで冷却した。この溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．１８ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ_３（２．０５４ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して、４ｇの粗製化合物を茶色のゴム状物として得た。粗製化合物をＢｉｏｔａｇｅ－ｉｓｏｌｅｒａ ｏｎｅにより、２３０～４００メッシュシリカゲルによって精製した。所望の生成物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。所望の生成物を含有する画分を回収し、減圧下で濃縮して、２－（（４－クロロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド（１．３ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、収率３９．６％）を液体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ ２．０２分， ｍ／ｚ：３９２．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ７９．９４％。

ステップ４．ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート
乾燥させた窒素雰囲気下の１００ｍＬ一口丸底フラスコに、２－プロパノール（２０ｍＬ）中、２－（（４－クロロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド（１．３ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル＝２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート塩酸塩（１．１３４ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液にＤＩＰＥＡ（１．７３９ｍＬ、９．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）によってモニタリングした。３時間後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮して、２．６ｇの粗生成物を茶色のゴム状物として得た。粗生成物を、２３０～４００メッシュシリカゲルを使用するＢｉｏｔａｇｅ－ｉｓｏｌｅｒａ ｏｎｅによって精製した。所望の生成物を６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。所望の生成物を含有する画分を回収し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（１．３ｇ、収率６２．０％）を粘着性固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．８５１分， ｍ／ｚ：５８２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９２．０４％。

ステップ５．２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド塩酸塩（中間体２４）
乾燥させた窒素雰囲気下の１００ｍＬ丸底フラスコに、２，２，２－トリフルオロエタノール（５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（１．３ｇ、２．２３５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、次いで、ＴＭＳＣｌ（１．１４３ｍｌ、８．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１時間後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮して、２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド塩酸塩（１．１ｇ、１．９５０ｍｍｏｌ、収率８７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ ０．８６０分， ４８２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ _， ９１．８％。

ステップ６．２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド（中間体２２）
粗製中間体２４（４ｇ）を飽和炭酸水素アンモニウム（２００ｍＬ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド（３．１ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、収率７２．１％）を液体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ ０．９９分， ４８２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ _， ８８．６２％。

中間体２５．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド塩酸塩
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート
乾燥させた窒素雰囲気下の１００ｍＬ二口丸底フラスコに、ＮＭＰ（１０ｍＬ）中、２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド塩酸塩（９００ｍｇ、１．７３８ｍｍｏｌ）及び（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル－４－メチルベンゼンスルホナート（７３７ｍｇ、１．９１１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この溶液にＫ_２ＣＯ_３（７２０ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）及びＫＩ（３４６ｍｇ、２．０８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）でモニタリングした。１６時間後、反応混合物を冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２．５ｇの粗製化合物を茶色のゴム状物として得た。粗製化合物を、２３０～４００メッシュシリカゲルを使用するＢｉｏｔａｇｅ－ｉｓｏｌｅｒａ ｏｎｅによって精製した。所望の生成物を３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。所望の生成物を含有する画分を回収し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（１．２ｇ、０．８５８ｍｍｏｌ、収率４９．４％）を粘稠な液体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．４７分， ｍ／ｚ：６９５．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ４９．６６％。

ステップ２．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（２，２，２トリフルオロエチル）ベンズアミド塩酸塩（中間体２５）
乾燥させた窒素雰囲気下の１００ｍＬ丸底フラスコに、２，２，２－トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（１．２ｇ、１．７２７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液にＴＭＳＣｌ（０．８８３ｍｌ、６．９１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）でモニタリングした。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド塩酸塩（１ｇ、１．２４４ｍｍｏｌ、収率７２．０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．０３分， ｍ／ｚ：５９５．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ７８．５３％。

中間体２６．２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート
乾燥させた窒素雰囲気下の２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、リチウム＝２－（（４－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート（２ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液にＨＡＴＵ（１．９６５ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、３，３－ジフルオロ－Ｎ－イソプロピルシクロブタン－１－アミン（１．９２７ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（３．００ｍｌ、２１．５３ｍｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）によってモニタリングした。反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、２３０～４００メッシュシリカゲルを使用するＢｉｏｔａｇｅ－ｉｓｏｌｅｒａ ｏｎｅによって精製した。所望の生成物を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。所望の生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、純粋なｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（１．８２ｇ、２．１３７ｍｍｏｌ、収率４９．６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ ２．１１分， ｍ／ｚ：５９０．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ６６．６３％。

ステップ２．２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（中間体２６）
乾燥させた窒素雰囲気下の５０ｍＬ三口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（１．９３ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を加え、２，２，２－トリフルオロエタノール（１５ｍＬ）中に溶解した。溶液を０℃まで冷却し、ＴＭＳＣｌ（１．０３９ｍＬ、８．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）と共蒸留して、２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（１．６６ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、収率７８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．５７分， ｍ／ｚ：４９０．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ４８．１３％。

中間体２７．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート
乾燥させた窒素雰囲気下の２５０ｍＬ一口丸底フラスコに、リチウム＝２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート（５ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）を加え、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（６．０３ｍＬ、４３．３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４．９４ｇ、１２．９９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液を１０分間攪拌し、次いで、３，３－ジフルオロ－Ｎ－イソプロピルシクロブタン－１－アミン（４．５２ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製化合物を、２３０～４００メッシュシリカゲルを使用するＢｉｏｔａｇｅ－ｉｓｏｌｅｒａ ｏｎｅによって精製した。所望の生成物を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。所望の生成物を含有する画分を回収し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（５．１ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、収率６８．８％）を粘稠な液体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ２．２５分， ｍ／ｚ：７０３．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ８２．０７％。

ステップ２．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（中間体２７）
乾燥させた窒素雰囲気下の２５０ｍＬ一口丸底フラスコに、２，２，２－トリフルオロエタノール（５０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（５ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、ＴＭＳＣｌ（２．３１９ｇ、２１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（５．３ｇ、５．６４ｍｍｏｌ、収率７９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．６１分， ｍ／ｚ：６０３．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ６７．９９％。

中間体２８．（Ｒ）－２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド塩酸塩及び
中間体２９：２－（（４－（７－（（（２Ｒ，５Ｓ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド塩酸塩
ステップ１．（Ｒ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド
乾燥させた窒素雰囲気下の１０００ｍＬ二口丸底フラスコに、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中、５－フルオロ－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）安息香酸（２５．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、ＤＩＰＥＡ（５９．１ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６０．９ｇ、１６０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－Ｎ－イソプロピルテトラヒドロフラン－３－アミン（１６．５５ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を０℃で１０分間攪拌し、次いで、室温まで昇温させ、２２時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮して、粗製（Ｒ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド（２２．５ｇ、３４．９ｍｍｏｌ、収率３２．７％）を液体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．６３分， ｍ／ｚ：３４６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ５３．６４％。

ステップ２．（（Ｒ）－５－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（テトラヒドロフラン－３－イル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン＝１－オキシド
乾燥させた窒素雰囲気下の１０００ｍＬ三口ＲＢに、ＴＨＦ（１７０ｍＬ）中、（Ｒ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド（１７．０ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に過酸化水素尿素（９．２６ｇ、９８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＦＡＡ（１３．６８ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。別分量の過酸化水素尿素（９．２６ｇ、９８ｍｍｏｌ）ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（１３６．８ｍｌ、９８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で更に２時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）によってモニタリングした。完了後、反応混合物を飽和炭酸水素塩溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、（（Ｒ）－５－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（テトラヒドロフラン－３－イル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン＝１－オキシド（１５．０ｇ、２３．６６ｍｍｏｌ、収率４８．１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．３３５分， ｍ／ｚ：３６２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ５６．６７％。

ステップ３．（Ｒ）－２－（（４－クロロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド
乾燥させた窒素雰囲気下の２５０ｍＬ三口丸底フラスコに、（Ｒ）－５－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（テトラヒドロフラン－３－イル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン＝１－オキシド（１８．０ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１８０ｍＬ）中に懸濁した。この溶液にＤＩＰＥＡ（４３．４ｍＬ、２４９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＰＯＣｌ_３（８．３８ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた反応物を室温で２時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、２３０～４００メッシュシリカゲルを使用するＢｉｏｔａｇｅ－ｉｓｏｌｅｒａ ｏｎｅによって精製した。所望の生成物を３０～４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。所望の生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、（（Ｒ）－２－（（４－クロロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド（２．４ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、収率１０．１５％）を粘稠な液体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．７２分， ｍ／ｚ：３８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ８０．２３％。

ステップ４．ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｒ）－２－（５－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（テトラヒドロフラン－３－イル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート
乾燥させた窒素雰囲気下の２５０ｍＬ三口丸底フラスコに、２－プロパノール（１０ｍＬ）中、（Ｒ）－２－（（４－クロロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド（２．４ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液にＤＩＰＥＡ（３．５０ｍＬ、１８．９６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ｔｅｒｔ－ブチル＝２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート塩酸塩（１．９９３ｇ、７．５８ｍｍｏｌ））を０℃で滴下した。得られた反応混合物を９０℃で２時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、２３０～４００メッシュシリカゲルを使用するＢｉｏｔａｇｅ－ｉｓｏｌｅｒａ ｏｎｅによって精製した。所望の生成物を１００％ＥｔＯＡｃで溶出した。所望の生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｒ）－２－（５－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（テトラヒドロフラン－３－イル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（２．０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、収率５２．４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．７１８分， ｍ／ｚ：５７０．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９４．６４％。

ステップ５．（Ｒ）－２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド塩酸塩（中間体２８）
乾燥させた窒素雰囲気下の１００ｍＬ三口丸底フラスコに、２，２，２－トリフルオロエタノール（１１．０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｒ）－２－（５－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（テトラヒドロフラン－３－イル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（２．０ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物にＴＭＳＣｌ（１．７８２ｍＬ、１４．０４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた反応物を室温で２時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃでトリチュレートして、（Ｒ）－２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド塩酸塩（（１．７ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、収率９２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．０９分， ｍ／ｚ：４７０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９６．４２％。

ステップ７．ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（（２－（５－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート
乾燥させた窒素雰囲気下の１００ｍＬ二口丸底フラスコに、ＡＣＮ（１０ｍＬ）中、（Ｒ）－２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド塩酸塩（０．６ｇ、１．１８６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物にＫ_２ＣＯ_３（０．８１９ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．１９７ｇ、１．１８６ｍｍｏｌ））及び（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（０．５０３ｇ、１．３０４ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた反応混合物を９０℃で２２時間攪拌した。ＴＬＣは、両方の出発物質の存在を示した。ＮＭＰ（５ｍＬ）を反応混合物に加え、反応を９０℃で２２時間継続した。反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応混合物を氷冷した水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、２３０～４００メッシュシリカゲルを使用するＢｉｏｔａｇｅ－ｉｓｏｌｅｒａ ｏｎｅによって精製した。所望の生成物を８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。所望の生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（（２－（５－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（０．７２ｇ、０．８５２ｍｍｏｌ、収率７１．９％）を粘稠な液体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．８０分， ６８３．６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ８０．８２％。

ステップ８．２－（（４－（７－（（（２Ｒ，５Ｓ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド塩酸塩（中間体２９）
乾燥させた窒素雰囲気下の１００ｍＬ三口丸底フラスコに、２，２，２－トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（（２－（５－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（０．７２ｇ、１．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物にＴＭＳＣｌ（０．５３９ｍｌ、４．２２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた反応物を室温で２時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（１０％メタノール／ＤＣＭ）によってモニタリングした。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）でトリチュレートして、粗製化合物を得た。粗製物質を１０％ＮａＨＣＯ_３で塩基性化し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、２－（（４－（７－（（（２Ｒ，５Ｓ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド塩酸塩（０．３ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ、収率３０．２％）を粘稠な液体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．３４分， ｍ／ｚ：５８３．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ６１．９８％。

中間体３０．（Ｓ）－２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド塩酸塩及び
中間体３１：２－（（４－（７－（（（２Ｒ，５Ｓ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド塩酸塩
ステップ１．（Ｓ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド
乾燥させた窒素雰囲気下の２５０ｍＬ二口丸底フラスコに、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、５－フルオロ－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）安息香酸（４ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液にＥｔ_３Ｎ（９．５２ｍＬ、６８．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９．７４ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－Ｎ－イソプロピルテトラヒドロフラン－３－アミン（３．３１ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド（０．７ｇ、１．５８１ｍｍｏｌ、収率９．２６％）を薄茶色のゴム状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．００ － ８．９０ （ｍ， １Ｈ）， ８．６０ － ８．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ － ７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．００ － ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ － ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ － ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ － ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ － ０．９７ （ｍ， ７Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．５０分， ３４６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ７７．６９％。

ステップ３．（Ｓ）－５－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（テトラヒドロフラン－３－イル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン＝１－オキシド
乾燥させた窒素下の１００ｍＬ三口丸底フラスコに、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の（Ｓ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド（０．７ｇ、２．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃まで冷却し、過酸化水素尿素（０．３８１ｇ、４．０５ｍｍｏｌ））を加え、続いて、温度を室温未満に維持しながら、ＴＦＡＡ（０．５７３ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で２時間攪拌した。別分量の過酸化水素尿素（０．３８１ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（０．５７３ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で加え、反応物を室温で２時間攪拌し、反応進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を炭酸水素塩溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をヘキサン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、粗製（Ｓ）－５－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（テトラヒドロフラン－３－イル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン＝１－オキシド（０．９４ｇ、１．５０９ｍｍｏｌ、収率７４．４％）を半固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．３３分， ｍ／ｚ：３６２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ５８．０３％。

ステップ４．（Ｓ）－２－（（４－クロロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド
脱水ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）中の（Ｓ）－５－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（テトラヒドロフラン－３－イル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン＝１－オキシド（９．３ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２３．７６ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ_３（４．８１ｍｌ、５１．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で滴下した。反応物を室温で１時間攪拌した。反応進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、５０～８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－２－（（４－クロロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド（２．１ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、収率１６．１１％）を薄茶色のゴム状物として得た。ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．８８分， ｍ／ｚ：３８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ７４．８２％。

ステップ５．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（５－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（テトラヒドロフラン－３－イル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート
脱水ＩＰＡ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート塩酸塩（１．５ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（３．９８ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－（（４－クロロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド（２．１６８ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下室温で加えた。反応物を８０℃で２時間加熱した。反応進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－２－（５－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（テトラヒドロフラン－３－イル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（２．５ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、収率６０．９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．９５分， ｍ／ｚ：５７０．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ７９．１９％。

ステップ６．（Ｓ）－２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド塩酸塩（中間体３０）
脱水トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－２－（５－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（テトラヒドロフラン－３－イル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（２．５ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＭＳＣｌ（２．２２８ｍＬ、１７．５５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃でゆっくりと滴下した。反応物を室温で２時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製（Ｓ）－２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド塩酸塩（２．６ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、収率９１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．２８分， ｍ／ｚ：４７０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ７６．７２％。

ステップ７．ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（（２－（５－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート
ＣＨ_３ＣＮ：ＮＭＰ（７：３、１３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド塩酸塩（０．３ｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．４１０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）及びＫＩ（０．０９８ｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチル＝ベンゼンスルホナート（０．２７４ｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下室温で加えた。得られた反応混合物を９０℃で４８時間加熱し、反応進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（（０．２９ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、収率４９．４％）を薄茶色のゴム状物として得た。ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．８９分， ｍ／ｚ：６８３．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ６９．０２％。

ステップ８．２－（（４－（７－（（（２Ｒ，５Ｓ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド塩酸塩（中間体３１）
脱水トリフルオロエタノール（７．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（０．２９ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＭＳＣｌ（０．２１７ｍＬ、１．６９９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃でゆっくりと滴下した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド塩酸塩（０．２６ｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、収率８７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．４３４分， ｍ／ｚ：５８３．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ６１．２６％。

中間体３２．２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（シアノメチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩
ステップ１．２－（イソプロピルアミノ）アセトニトリル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－ブロモアセトニトリル（５００ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（４２２ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、プロパン－２－アミン（２４６ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（１０％メタノール／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮して、粗製２－（イソプロピルアミノ）アセトニトリル（３００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、収率７３．３％）を半固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ３．５１ － ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ － ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ － ０．９３ （ｍ， ６Ｈ）。

ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（（シアノメチル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のリチウム＝２－（（４－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート（３００ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．３６５ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４９８ｍｇ、１．３０９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、２－（イソプロピルアミノ）アセトニトリル（９６ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（１０％メタノール／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を氷冷した水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、純粋化合物ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（（シアノメチル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（３００ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ、収率８５％）を淡黄色のゴム状物として得た。生成物の生成をＬＣＭＳによって確認し、次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．９１分， ｍ／ｚ：５００．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９９．７４％。

ステップ３．２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（シアノメチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（中間体３２）
２，２，２－トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（（シアノメチル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（３００ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＭＳＣｌ（０．２８５ｍＬ、２．２２８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（１０％メタノール／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（シアノメチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（２５５ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ、収率９６％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ － ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１９ － ５．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ － ４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ － ３．７７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１１ － ２．８８ （ｍ， ４Ｈ）， １．９７ － １．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．２５ － １．００ （ｍ， ６Ｈ）。

中間体３３．２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（２－シアノエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（（２－シアノエチル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解した窒素雰囲気下のリチウム＝２－（（４－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート（５００ｍｇ、１．０９１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．６３１ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８２９ｍｇ、２．１８１ｍｍｏｌ）及び３－（イソプロピルアミノ）プロパンニトリル（１８３ｍｇ、１．６３６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応物を室温で１６時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を氷冷した水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、２３０～４００メッシュシリカゲルを使用し、（５～８％）メタノール／ＤＣＭで溶出するＢｉｏｔａｇｅ－ｉｓｏｌｅｒａ ｏｎｅカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（（２－シアノエチル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（４００ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ、収率４６．５％）を半固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３５ － ８．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ － ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ － ３．６６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３８ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ － ３．１９ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５ － １．５５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ － １．３１ （ｍ， ９Ｈ）， １．２２ － １．０３ （ｍ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．６７７分， ｍ／ｚ：５５３．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ７６．５７％。

ステップ２．２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（２－シアノエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（中間体３３）
２，２，２－トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（（２－シアノエチル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（４００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＭＳＣｌ（０．３７０ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物をロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮して、粗製２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（２－シアノエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（３００ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ、収率６５．３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ ０．８６２分， ｍ／ｚ：４５３．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ７７．６４％。

中間体３４．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（２－シアノエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（２－シアノエチル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のリチウム＝２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート（４００ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５３２ｍｇ、１．３９９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２９３ｍＬ、２．０９９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、３－（イソプロピルアミノ）プロパンニトリル（９４ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下室温で加えた。得られた反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を氷冷した水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた固体を濾過により回収し、ＤＣＭ中に溶解した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（２－シアノエチル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（４３０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、収率４１．２％）を半固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．３９１分， ｍ／ｚ：６６６．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ４４．６７％。

ステップ２．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（２－シアノエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（中間体３４）
２，２，２－トリフルオロエタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（２－シアノエチル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（４３０ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣｌ（０．１６５ｍＬ、１．２９２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応をＴＬＣによってモニタリングした。完了したら、反応物をロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。得られた粗製物質をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）でトリチュレートして、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（２－シアノエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（３５５ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ、収率６３．７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．８６３分， ５６６．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ６５．６％。

中間体３５．（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート塩酸塩
トリフルオロエタノール（１００ｍＬ）中の（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（１０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣｌ（９．８６ｇ、９１ｍｍｏｌ）を０℃で１５分間かけて加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（１０％メタノール／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）と共蒸留し、真空下で乾燥させて、（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート塩酸塩（８ｇ、２４．８６ｍｍｏｌ、収率９６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．４４分， ｍ／ｚ：２８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．３６分， ９７．５２％。

中間体３７．（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（メチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート
ＤＣＭ（９５０ｍＬ）中の（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート塩酸塩（９５ｇ、２９５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。この溶液に、トリエチルアミン（４１１ｍＬ、２９５２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を３０分間攪拌し、次いで、メタンスルホニルクロリド（３４．３ｍＬ、４４３ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間かけて加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物をＤＣＭ（１０００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２Ｌ）、次いで、Ｈ_２Ｏ（２×２Ｌ）、次いで、ブライン溶液（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗製化合物（１１０ｇ）を得た。粗製化合物を、（５０～７５％）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（メチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（７５ｇ、１９６ｍｍｏｌ、収率６６．５％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ － ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ － ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ － １．２３ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．６９分， ｍ／ｚ：３６１．９ ［Ｍ－Ｈ］^－；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．２２分， ９３．５４％。

中間体３６．（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（１－メチルエチル）スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート
この化合物は、６．３当量のＥｔ_３Ｎ及び１．９３当量のプロパン－２－スルホニル＝クロリドを使用し、ＴＨＦ：ＤＭＦ（１：１）を溶媒として使用した以外は、中間体３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。
収率：４６．８％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８０ － ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ － ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ － ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．４１ （ｍ， ３Ｈ）， １．９８ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ － １．２５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３ － １．１７ （ｍ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．９０分， ｍ／ｚ：３９０．２ ［Ｍ－Ｈ］^－；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．７０分， ９２．７１％。

中間体３８．（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート
この化合物は、１．５当量のエタンスルホニルクロリドを使用した以外は、中間体３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。
収率：１００％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８０ － ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ － ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ － ２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ － １．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３２ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．７９分， ｍ／ｚ：３７６．２ ［Ｍ－Ｈ］^－；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．４６分， ９７．２１％。

中間体３９．（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（シクロプロパンスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート
この化合物は、２．５当量のシクロプロパンスルホニルクロリド及び５当量のＥｔ_３Ｎを使用し、ＤＭＦ：ＴＨＦ（１：１）を溶媒として使用した以外は、中間体３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。収率：７９％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ － ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ －３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ － ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ － ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ － １．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．００ － ０．８１ （ｍ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．８２分， ｍ／ｚ：３８８．０ ［Ｍ－Ｈ］^－；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．５６分， ９９．８２％。

中間体４０．（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート
この化合物は、３当量のＥｔ_３Ｎ及び１．１当量のメチルスルファモイルクロリドを使用した以外は、中間体３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。収率：４５％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｑ， Ｊ ＝ ５．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ － ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１３， １．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ － ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ － ２．４１ （ｍ， ５Ｈ）， １．９９ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ － １．１７ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．６８６分， ｍ／ｚ：３７９．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９９．９１％。

中間体４１．（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－エチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート
この化合物は、３当量のＥｔ３Ｎ及び２当量のエチルスルファモイルクロリドを使用した以外は、中間体３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。収率：６９％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ － ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ － ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．１９， ６．１９， ２．５０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ － ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ － ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ － １．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２５ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．７９分， ｍ／ｚ：３９３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９１．８２％。

中間体４２．（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－シクロプロピルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチル＝ベンゼンスルホナート
ステップ１．シクロプロピルスルファミン酸
乾燥させた１００ｍＬ一口丸底フラスコに、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、シクロプロパンアミン（２．０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を加えた。これに、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のクロロスルホン酸（０．７００ｍＬ、１０．５１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下し、反応物を室温で２時間攪拌した。反応をＴＬＣ（２０％メタノール／ＤＣＭ）によってモニタリングした。完了後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、シクロプロピルスルファミン酸（２．１ｇ、収率４３．７％）を粘着性の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．４０ － ８．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ － ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８３ － ０．５８ （ｍ， ４Ｈ）。

ステップ２及びステップ３．（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－シクロプロピルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル４－メチル＝ベンゼンスルホナート（中間体４２）
窒素雰囲気下の１００ｍＬ一口丸底フラスコに、トルエン（１０ｍＬ）中のシクロプロピルスルファミン酸（１ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を加えた。これに、ＰＣｌ_５（１．５１８ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を７５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮して粗製のスルホニルクロリドを得た。

中間体４２は、５当量のＥｔ_３Ｎ及び１．０当量の中間体３５を使用した以外は、中間体３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。収率：４５％；ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．７４９分， ｍ／ｚ：４０５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９８．４９％。

中間体４３．（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－イソプロピルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート
この化合物は、５当量のＥｔ_３Ｎ及び１．２当量のイソプロピルスルファモイルクロリドを使用した以外は、中間体３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。収率：９４％；ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．９８７分， ｍ／ｚ：４０５．２ ［Ｍ－Ｈ］^－， ９９．３２％。

中間体４４．（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－プロピルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート
この化合物は、１当量のプロパン－１－スルホニルクロリド及び５当量のＥｔ_３Ｎを使用した以外は、中間体３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。収率：６２．５％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８０ － ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ － ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ － ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ － １．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ － １．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３８ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ２．０１分， ｍ／ｚ：４０５．２ ［Ｍ－Ｈ］^－， ９８．６５％。

中間体４５．（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート
ステップ１．（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファミン酸
この化合物は、中間体４２のステップ１の合成について記載した一般的手順に従って合成した。

得られた固体をトルエン（１０ｍＬ）と共蒸留し、真空下で乾燥させて粗製化合物を得、これを更に精製することなく後続ステップに使用した。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．８９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．８９ （ｑ， Ｊ ＝ ９．７１ Ｈｚ， ２Ｈ）。

ステップ２及びステップ３．（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（中間体４５）
この化合物は、中間体３７の合成について記載した一般的手順に従って合成し、スルホニルクロリドは、中間体４２のステップ２の合成について記載したとおりに調製した。収率：３１．２％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８４ － ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ － ３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６６ － ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ － ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ － ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２－ １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ － １．２２ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．９１４分， ｍ／ｚ：（４５５．０） （Ｍ－Ｈ）^－， ９９．９４％。

中間体４６．（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－（シクロプロピルメチル）スルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート
ステップ１．（シクロプロピルメチル）スルファミン酸
この化合物は、中間体４２のステップ１の合成について記載した一般的手順に従って合成した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， １Ｈ）， ２．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９４ － １．０６ （ｍ， １Ｈ）， ０．４７ － ０．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２６ － ０．３１ （ｍ， ２Ｈ）。

ステップ２．（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－（シクロプロピルメチル）スルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（中間体４６）
この化合物は、中間体３７の合成について記載した一般的手順に従って合成し、スルホニルクロリドは、中間体４２のステップ２の合成について記載したとおりに調製した。収率：２．５％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．７４ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ － ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ － ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５１， ２．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１７ － １．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８４ － １．０２ （ｍ， １Ｈ）， ０．３７ － ０．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１１ － ０．１９ （ｍ， ２Ｈ）。

中間体４７．（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート
この化合物は、１．２当量のジメチルスルファモイルクロリド及び７当量のＥｔ_３Ｎを使用し、ＴＨＦ：ＤＭＦ（１：１）を溶媒として使用した以外は、中間体３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。収率：５０．６％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．９８， ４．７２， ２．１９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ － ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ ３．４４ － （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ － １．３０ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．７４９分， ｍ／ｚ：３９３．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９５．６４％。

中間体４８．（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート
この化合物は、８当量のＥｔ_３Ｎ及び２当量のエチル（メチル）スルファモイルクロリドを使用した以外は、中間体３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。収率：６２．１％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８０ － ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ － ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ － ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ － ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ － １．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１３ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ ２．０１７分， ｍ／ｚ：（４０７．２） ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９８．０１％。

中間体４９．（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（ピロリジン－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート
この化合物は、１当量のピロリジン－１－スルホニル＝クロリド及び１当量のＥｔ_３Ｎを使用した以外は、中間体３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。収率：４８．７％；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：１．９２分， ｍ／ｚ：４１９．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９９．９５％。

中間体５０．（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ，Ｎ－ジエチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート
この化合物は、１．３当量のジエチルスルファモイルクロリド及び３当量のＥｔ_３Ｎを使用し、ＴＨＦ：ＤＭＦ（１：１）を溶媒として使用した以外は、中間体３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５０， ０．６３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５１， ２．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５７， ６．５７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ － ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ － ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ － ３．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９３ － ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ － ２５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．８８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ － １．４３ （ｍ， ２Ｈ）

中間体５１．（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（アゼチジン－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート
この化合物は、５当量のＥｔ_３Ｎ及び２当量のアゼチジン－１－スルホニルクロリドを使用した以外は、中間体３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。収率：７８％；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．９４１分， ｍ／ｚ：４０４．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９８．２４％。

中間体５２．（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール）－４－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート
この化合物は、５当量のＥｔ３Ｎ及び１当量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニル＝クロリドを使用した以外は、中間体３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。収率：７７％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．５０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ － ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ － ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ － ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８０ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ － １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ － １．２０ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．８２２分， ｍ／ｚ：４３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ８１．７５％。

中間体５３．（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート
ステップ１：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エタンスルホンアミド
窒素雰囲気下の２５０ｍＬ二口丸底フラスコに、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、エタンスルホンアミド（５．０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物にＮａＨ（２．０１６ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を分割して０℃で加え、攪拌を３０分間継続した。次いで、ＴＢＤＭＳＣｌ（７．６０ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を室温で２時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。２時間後、反応物を氷冷した水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エタンスルホンアミド（７．０ｇ、収率６８．４％）をオフホワイト色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ２．９６ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０２ （ｓ， ６Ｈ）。

ステップ２及びステップ３：（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（中間体５３）
乾燥させたアルゴン雰囲気下の２５ｍＬ二口丸底フラスコに、ＣＨＣｌ_３（３．５ｍＬ）中、トリフェニルホスフィン（６４６ｍｇ、２．４６２ｍｍｏｌ）及びペルクロロエタン（５８３ｍｇ、２．４６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を７０℃で５時間加熱した。白色の懸濁液の形成が観察された。反応混合物を室温まで冷却した。Ｅｔ_３Ｎ（０．４６９ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を更に１０分間攪拌した。黄色の懸濁液の形成が観察された。この反応混合物に、クロロホルム（０．８０ｍＬ）中のＮ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エタンスルホンアミド（５００ｍｇ、２．２３８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下し、反応物を３０分間攪拌した。この反応混合物に、ＴＨＦ（０．６０ｍＬ）中の（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート塩酸塩（７２０ｍｇ、２．２３８ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（０．３１２ｍＬ、２．２３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で更に３０分間攪拌した。反応混合物を室温まで昇温させ、１６時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製化合物を、０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（２５０ｍｇ、収率２２．１０％）を粘着性の液体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ ２．３２２分， ｍ／ｚ：４９１．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９７．０９％。

中間体５４．（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）フェニルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート
ステップ１．Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）ベンゼンスルホンアミド
この化合物は、３当量のＥｔ_３Ｎ及び１．５当量のＴＢＤＭＳＣｌを使用し、ＣＨＣｌ_３を溶媒として使用した以外は、中間体５３の合成について記載した一般的手順に従って合成した。反応混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。粗生成物を、０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュシリカゲル）（Ｂｉｏｔａｇｅ－ｉｓｏｌｅｒａ ｏｎｅ）によって精製した。収率：９５％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．９２ － ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６８ （ｓ， １Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．２３ （ｓ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ２．１７分， ｍ／ｚ：２７２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ：（方法Ｆ） Ｒｔ． ６．８３分， ９９．９７％。

ステップ２及びステップ３：（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）フェニルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート
この化合物は、中間体５３の合成について記載した一般的手順に従って合成した。収率：５５．４％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８４ － ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２５， １．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０１， ７．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ － ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ － ３．３９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３２ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ － ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９ － １．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ － １．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．１３ － １．００ （ｍ， １Ｈ）， ０．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７５ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１３ Ｈｚ， ３Ｈ）， －０．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５０ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ ２．５９９分， ｍ／ｚ：５４０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９８．３０％。

中間体５５．１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－スルホニルクロリド
ステップ１．１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－スルホン酸
塩化スルホン酸（１．２２０ｍＬ、１８．３３ｍｍｏｌ）を１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（５．０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）に激しく攪拌しながら窒素雰囲気下室温でゆっくりと加え、次いで、反応物を５０℃で４８時間加熱した。反応混合物を氷水（２５ｍＬ）でクエンチし、アンモニア水溶液（２５ｍＬ）で塩基性化し、ジクロロメタン（６×１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、水相を濃縮して茶色のスラリーを得、これをメタノールでトリチュレートし、濾過した。濾液を濃縮して、１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－スルホン酸アンモニア塩（２．３ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ、収率２４．３２％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．９４ － ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．３９ － ６．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ３．３８ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ ０．３８５分， ｍ／ｚ：１８８．０ ［Ｍ－Ｈ］^－， ９９．９４％。

ステップ２：１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－スルホニルクロリド（中間体５５）
ＳＯＣｌ_２（０．２ｍＬ）を１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－スルホン酸アンモニア塩（０．２ｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）に激しく攪拌しながら室温でゆっくりと加え、次いで、ＤＭＦ（０．０７５ｍＬ、０．９７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気下８０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去して、粗製１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－スルホニル＝クロリド（０．２ｇ、０．９６３ｍｍｏｌ、収率９９％）を半固体として得た。この粗製物質を更に精製することなく次のステップに使用した。

中間体６４．３－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）スルホニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム＝トリフルオロメタンスルホナート及び
中間体５６：（Ｓ）－１－（（２－メチルピロリジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－イミダゾール
ステップ１．３－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）スルホニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム＝トリフルオロメタンスルホナート（中間体６４）
乾燥させた窒素雰囲気下の５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、１，１’－スルホニルビス（１Ｈ－イミダゾール）（５００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（０．２８５ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間未満攪拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させて、３－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）スルホニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－ｉｕｍトリフルオロメタンスルホナート（９００ｍｇ、２．４８４ｍｍｏｌ、収率９８％）を固体として得た。この粗生成物を更に精製することなく次の反応に使用した。

ステップ２．（Ｓ）－１－（（２－メチルピロリジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－イミダゾール（中間体５６）
ＡＣＮ（１５ｍＬ）中の３－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）スルホニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム＝トリフルオロメタンスルホナート（８００ｍｇ、２．２０８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、（Ｓ）－２－メチルピロリジン（２０９ｍｇ、２．４５７ｍｍｏｌ）を窒素下０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、純粋化合物（Ｓ）－１－（（２－メチルピロリジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－イミダゾール（１５０ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ、収率２９．４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．４８４分， ｍ／ｚ：２１６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９３．０４％。

中間体５７．（Ｒ）－１－（（２－メチルピロリジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－イミダゾール
この化合物は、１当量の（Ｒ）－２－メチルピロリジンを使用し、中間体５６の合成について記載した一般的手順に従って合成した。収率：２３．６０％；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．４７３分， ｍ／ｚ：２１６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９９．６５％。

中間体５８．メチルオキサゾール－４－スルホニル＝クロリド
ステップ１．４－（ベンジルチオ）－２－メチルオキサゾール
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のアセチルイソチオシアナート（０．５ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（３．７１ｍＬ、７．４２ｍｍｏｌ）を０℃で１５分間かけてゆっくりと加えた。加えると、混合物は、オレンジ色になった。得られた反応混合物を０℃で１時間攪拌した。黄色の懸濁液が形成された。次いで、ＤＢＵ（１．４９１ｍＬ、９．８９ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくりと加え、続いて、臭化ベンジル（０．５８８ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）を同じ温度で加えた。次いで、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応の完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮した。粗製物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈した。混合物を０℃まで冷却し（氷水浴）、次いで、ジエチルエーテル中２Ｍ ＨＣｌを加えた。反応物を室温で３時間攪拌した。反応の完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用するカラムクロマトグラフィー（メッシュ２００～４００）によって精製して、粗製４－（ベンジルチオ）－２－メチルオキサゾール（０．０７ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、収率６．９０％）を淡黄色の油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．３０ － ７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）。

ステップ２．メチルオキサゾール－４－スルホニルクロリド（中間体５８）
ＡｃＯＨ（１ｍＬ）：水（０．２５０ｍＬ）中の４－（ベンジルチオ）－２－メチルオキサゾール（０．０７ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮＣＳ（０．１１４ｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応の完了後、反応混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮して、２－メチルオキサゾール－４－スルホニル＝クロリド（０．１２ｇ０．３４１ｍｍｏｌ）を半固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ２．６２ （Ｓ， ３Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）．

中間体５９．５－フルオロ－２－メトキシ安息香酸
ステップ１．メチル＝５－フルオロ－２－メトキシベンゾアート
乾燥させた窒素雰囲気下の２５Ｌ四口丸底フラスコに、アセトン（７Ｌ）中、５－フルオロ－２－ヒドロキシ安息香酸（８００ｇ、５．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液にＫ_２ＣＯ_３（２３８７ｇ、３９．７７ｍｏｌ）を加え、続いて、ＭｅＩ（２３９４ｍＬ、３８．４３ｍｏｌ）を室温で滴下した。得られた反応混合物を６０℃で４８時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を水（４０００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル＝５－フルオロ－２－メトキシベンゾアート（９３０ｇ、４９５２ｍｍｏｌ、収率９７％）を粘着性の液体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．６９分， １８５．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．０５分， ９８．０７％。

ステップ２．５－フルオロ－２－メトキシ安息香酸（中間体５９）
２５Ｌ四口丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（５０００ｍＬ）中、メチル＝５－フルオロ－２－メトキシベンゾアート（１．４５ｋｇ、７．８７ｍｏｌ）を加えた。この溶液にＮａＯＨ（４３３０ｍＬ、８．６６ｍｏｌ、Ｈ_２Ｏ中２Ｍ）を室温で加え、反応物を９０℃で２０時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。反応混合物を濃縮し、水（５０００ｍＬ）で希釈し、１．５Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。得られた固体化合物を濾過し、減圧下で乾燥させて、５－フルオロ－２－メトキシ安息香酸（１２００ｇ、７．０３ｍｏｌ、収率８９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．３１分， １６９．２ ［Ｍ－Ｈ］^－， ９９．６５％。

中間体６０．ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（３，６－ジクロロ－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート
乾燥させた窒素雰囲気下の５００ｍＬ三口丸底フラスコに、３，５，６－トリクロロ－１，２，４－トリアジン（６ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８０ｍＬ）に加えた。この反応混合物に、Ｅｔ_３Ｎ（９．０７ｍＬ、６５．１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル＝２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート塩酸塩（６．８４ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用するカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ－ｉｓｏｌｅｒａ ｏｎｅ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（３，６－ジクロロ－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（９ｇ、収率７３．１％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４０ － ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５７ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ ２．０１分， ｍ／ｚ：３７４．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９８．９４％。

中間体６１：２－（（５－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩
ステップ１．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－メトキシベンズアミド
窒素雰囲気下の１００ｍＬ二口丸底フラスコに、５－フルオロ－２－メトキシ安息香酸３．３ｇ、１９．４０ｍｍｏｌ）及びＮ－（２，２－ジフルオロエチル）プロパン－２－アミン塩酸塩（３．４１ｇ、２１．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に加えた。この反応混合物にＨＡＴＵ（１１．０６ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１．８６ｍＬ、６７．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温で１８時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。反応混合物を氷冷した水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を冷水（５×１００ｍＬ）、次いで、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、５．３ｇの粗生成物を黄色の固体として得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を２５～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。所望の生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－メトキシベンズアミド（３．６２ｇ、収率６６．６％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．２８ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４０ － ６．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ － ３．６０ （ｍ， ３Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６３ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．８８分， ｍ／ｚ：２７６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９８．２％。

ステップ２．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－２－ヒドロキシ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
乾燥させた窒素雰囲気下の２５０ｍＬ二口丸底フラスコに、Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－メトキシベンズアミド（３．６ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に加えた。この反応混合物にＢＢｒ_３（ＤＣＭ中１Ｍ，１３．０８ｍＬ、１３．０８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－２－ヒドロキシ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（３．２ｇ、収率９２％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．６９， ３．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ － ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８８， ４．５０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ － ６．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．６１ （ｍ， ３Ｈ）， １．１９ － １．０１ （ｍ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．６２分， ｍ／ｚ：２６２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９８．２％。

ステップ３．ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（３－クロロ－６－（２－（（２，２－ジフルオロエチル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート及び
ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（６－クロロ－３－（２－（（２，２－ジフルオロエチル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート
窒素雰囲気下の５０ｍＬ二口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（３，６－ジクロロ－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（２．１５ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）及びＮ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－２－ヒドロキシ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（３．１５ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に加えた。この反応混合物にＤＢＵ（２．６０ｍＬ、１７．２３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を５０℃で１８時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を茶色のゴム状物として得た。粗生成物を、（０～３０）％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュシリカゲル）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（３－クロロ－６－（２－（（２，２－ジフルオロエチル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（１．６ｇ、収率４４．６％）を得た。構造をＮＯＥによって確認した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．５１ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３７ － ５．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ － ３．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３９ － ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ － １．５８ （ｍ， ５Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．１４ － ０．７６ （ｍ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ ２．２５分， ｍ／ｚ：５９９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９５．８７％。

ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（６－クロロ－３－（２－（（２，２－ジフルオロエチル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート
マイナー異性体：ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（６－クロロ－３－（２－（（２，２－ジフルオロエチル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（９００ｍｇ、収率２６．２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ ２．２８分， ｍ／ｚ：５９９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９３．５５％。

ステップ４．ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（６－（２－（（２，２－ジフルオロエチル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート
乾燥させた１００ｍＬ二口丸底フラスコに、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（３－クロロ－６－（２－（（２，２－ジフルオロエチル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（１．６ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素で５分間パージした。この反応混合物に、ＮａＢＨ_４（０．２８３ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（０．８０６ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２複合体（０．１３１ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下室温で加えた。反応物を１８時間攪拌し、進行をＴＬＣ（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。完了後、反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を茶色の粘性液体として得た（２．１．ｇ）。粗生成物を、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（６－（２－（（２，２－ジフルオロエチル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（９２０ｍｇ、収率５９．７％））を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４１ － ５．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ － ３．４８ （ｍ， ５Ｈ）， １．７０ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１３ － ０．６７ （ｍ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ ２．０７分， ｍ／ｚ：５６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９７．８３％。

ステップ５．２－（（５－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（中間体６１）
乾燥させた窒素雰囲気下の５０ｍＬ一口丸底フラスコに、２，２，２－トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（６－（２－（（２，２－ジフルオロエチル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（９２０ｍｇ、１．６２９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物にＴＭＳＣｌ（０．６２５ｍＬ、４．８９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を室温で１時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）によってモニタリングした。完了後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と共蒸留して、粗製２－（（５－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（８２０ｍｇ、９７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．３６分， ｍ／ｚ：４６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９６．１２％。

中間体６２．２－（（５－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド塩酸塩
ステップ１．５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－メトキシ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド
５００ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、５－フルオロ－２－メトキシ安息香酸（２０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）プロパン－２－アミン塩酸塩（２０．８８ｇ、１１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６３．３ｍＬ、３５３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物にプロパンホスホン酸無水物（１０４ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を７５℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製化合物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって更に精製して（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶離液）、５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－メトキシ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド（２７ｇ、８５ｍｍｏｌ、収率７２．２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．９９分， ｍ／ｚ：２９４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９２．２２％。

ステップ２．５－フルオロ－２－ヒドロキシ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド
乾燥させた窒素雰囲気下の２０００ｍＬ三口丸底フラスコに、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中、５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－メトキシ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド（２７ｇ、９２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物にＢＢｒ_３（１３８ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌し、反応進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷した水（５００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－フルオロ－２－ヒドロキシ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド（２５ｇ、８７ｍｍｏｌ、９５％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．７７－９．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．６９， ３．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３２， ２．８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０１， ４．５０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｑ， Ｊ ＝ ９．０１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４ － ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８８ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．８５分， ｍ／ｚ：２８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９７．４５％。

ステップ３．ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（３－クロロ－６－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）フェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート
窒素雰囲気下の２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（３，６－ジクロロ－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（１．６ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）及び５－フルオロ－２－ヒドロキシ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド（２．５１ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いで、ＤＢＵ（１．５９５ｍＬ、１０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で３時間攪拌した。反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、２３０～４００メッシュシリカゲルを使用し、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（３－クロロ－６－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）フェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（７５０ｍｇ、１．２１５ｍｍｏｌ、収率２８．４％）を固体として得た。構造をＮＯＥによって確認した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．５４－７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３９－４．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１７－４．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０－３．１９ （ｍ， ４Ｈ）， １．６９ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．１３－０．７４ （ｍ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ ２．３６分， ６１７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９７．６２％。

ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（６－クロロ－３－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）フェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート
マイナー異性体：ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（６－クロロ－３－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）フェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（６００ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ、収率２２．７５％）。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：２．４２分， ｍ／ｚ：６１７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９３．３９％。

ステップ４．ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（６－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）フェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート
乾燥させた１００ｍＬ二口丸底フラスコに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（３－クロロ－６－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）フェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（５５０ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で５分間パージした。この反応混合物に、ＮａＢＨ_４（９４ｍｇ、２．４９６ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（２０７ｍｇ、１．７８３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で加え、続いて、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（４３．７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、反応進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、２３０～４００メッシュシリカゲルを使用して６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（６－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）フェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（２８０ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ、５２．６％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１－７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３７－４．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９５－３．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３１－３．２３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６９ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．４９－１．３２ （ｍ， ９Ｈ）， １．１４－０．６７ （ｍ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ ２．０６分， ｍ／ｚ：５８３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９７．５１％。

ステップ５．２－（（５－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド塩酸塩（中間体６２）
乾燥させた５０ｍＬ一口丸底フラスコに、２，２，２－トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（６－（２－（（２，２－ジフルオロエチル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（９２０ｍｇ、１．６２９ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＭＳＣｌ（０．６２５ｍｌ、４．８９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で加え、反応物を室温で１時間攪拌した。反応進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製２－（（５－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（８２０ｍｇ、１．５７３ｍｍｏｌ、９７％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．２６ － ９．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９－７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９１－３．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８０ － ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．００－１．９９ （ｍ， ４Ｈ）， １．２８ － ０．８０ （ｍ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．０９分， ｍ／ｚ：４８３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ８９．４７％。

中間体６３．２－（（５－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド塩酸塩
ステップ１．５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－メトキシベンズアミド
５－フルオロ－２－メトキシ安息香酸（５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５．４０ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１６．７６ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物に、ジイソプロピルアミン（４．４６ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応を室温で１６時間継続した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、２３０～４００メッシュシリカゲルカートリッジ（８０ｇ）を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０～１００％）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ－ｉｓｏｌｅｒａ ｏｎｅによって精製することによって、５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－メトキシベンズアミド（４ｇ、６７．２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．９３分， ｍ／ｚ：２５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９６．４％。

ステップ２．５－フルオロ－２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－メトキシベンズアミド（２ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ_３（７．９０ｍＬ、７．９０ｍｍｏｌ）を－１０℃で滴下した。反応混合物を－１０℃で２時間攪拌し、次いで、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製５－フルオロ－２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（１．８ｇ、９９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．７１分， ｍ／ｚ：２４０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９８．６％。

ステップ３．ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（３－クロロ－６－（２－（ジイソプロピルカルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５－フルオロ－２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（２．１１０ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（３，６－ジクロロ－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（１．５ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル＝２－（３，６－ジクロロ－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（１．５ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温で１６時間攪拌し、反応進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗生成物を、２３０～４００メッシュシリカゲルカートリッジを用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０～１００％）を溶離液として使用するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（３－クロロ－６－（２－（ジイソプロピルカルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（０．９ｇ、１．２６３ｍｍｏｌ、３１．５％）を固体として得た。構造をＮＯＥによって確認した。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ ２．３８分， ｍ／ｚ：５７７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ８１．９７％。

マイナー異性体：ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（６－クロロ－３－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）カルバモイル）フェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート
マイナー異性体：ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（６－クロロ－３－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）カルバモイル）フェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート。ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ ２．２９分， ｍ／ｚ：５７７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ８５．１１％。

ステップ４．ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（６－（２－（ジイソプロピルカルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝２－（３－クロロ－６－（２－（ジイソプロピルカルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（０．９ｇ、１．５６０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素ガスで１０分間パージした。この反応混合物に、Ｐｄ／Ｃ（０．１６６ｇ、１．５６０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を水素ガス（３５バール／ｋｇ）雰囲気下室温で１６時間攪拌し、反応進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を窒素で１０分間パージし、次いで、セライト（登録商標）に通して濾過した。濾過パッドをメタノール（３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（６－（２－（ジイソプロピルカルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（０．７５ｇ、８４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ ２．０９分， ｍ／ｚ：５４８．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９５．９４％。

ステップ５．２－（（５－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド塩酸塩（中間体６３）
０℃の２，２，２－トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝２－（６－（２－（ジイソプロピルカルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（４５０ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＭＳＣｌ（０．５３０ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間攪拌し、反応の進行をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製２－（（５－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（３８０ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ、９８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．４４分， ｍ／ｚ：４４３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９５．０６％。

化合物の合成
実施例１．Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（メチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（１）
乾燥させた窒素雰囲気下の２５ｍＬ二口丸底フラスコで、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（０．３５ｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に加え、混合物を０℃まで冷却した。ＴＥＡ（０．３３８ｍＬ、２．４２６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、０℃で０．５時間攪拌した。その後、ＭｓＣｌ（０．０５７ｍＬ、０．７２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で１８時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１８時間後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して（浴温４０℃）、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。純生成物を含有する画分を凍結乾燥して、Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（メチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（７９ｍｇ、収率２０．８０％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．２９－８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４－７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３－７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１－７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２－３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１－３．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４６－３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６－３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８－３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５－２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２－２．１７ （ｍ， ５Ｈ）， １．９７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．３８ （ｄｑ， Ｊ ＝ ３．４， １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３１－１．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．１４－１．０７ （ｍ， ５Ｈ）， １．０６－０．９６ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．７２分， ６１９．５ （Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ４．７分， ９８．８２％。

実施例２．Ｎ－エチル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（２）
窒素雰囲気下の１００ｍＬ乾燥三口丸底フラスコで、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（２５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に加え、混合物を０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．２２６ｍＬ、１．６１８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、０℃で３０分間攪拌した。エタンスルホニルクロリド（０．０４９ｍＬ、０．５１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、次いで、反応混合物を２５℃で１２時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％メタノール／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１２時間後、反応物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液（２×５０ｍＬ）及びブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。純生成物を含有する画分を凍結乾燥して、Ｎ－エチル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（１５０ｍｇ、収率５１．０％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．３０－８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５－７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４－７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７－７．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１－３．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８０－３．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４５－３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６－３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６－３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５－２．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３２－２．１７ （ｍ， ５Ｈ）， １．９４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．４７－１．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．３１－１．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．２２－１．１５ （ｍ， ５Ｈ）， １．１４－１．０７ （ｍ， ５Ｈ）， １．０７－０．９８ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ２．２２分， ６３３．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ４．９６分， ９９．５２％。

実施例３．Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（１－メチルエチル）スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（３）
乾燥させた窒素雰囲気下の２５ｍＬ二口丸底フラスコで、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（０．３５ｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、反応物を０℃まで冷却した。この溶液に、ＤＢＵ（０．３６６ｍｌ、２．４２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で０．５時間攪拌した。その後、プロパン－２－スルホニル＝クロリド（０．１０４ｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応物を２５℃で１１時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１１時間後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。純生成物を含有する画分を凍結乾燥して、Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（１－メチルエチル）スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（３５ｍｇ、収率８．８０％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．３０－８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６－７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３－７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３－７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２－３．７１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４６－３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４－３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７－２．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２－２．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０１－１．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．７６－１．６１ （ｍ， ５Ｈ）， １．５０－１．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．１４－１．０７ （ｍ， ５Ｈ）， １．０５－０．９７ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．８８分， ６４７．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ５．１３分， ９８．６１％。

実施例４．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（シクロプロパンスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（４）
乾燥させた窒素雰囲気下の１００ｍＬ三口丸底フラスコで、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（３８０ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に加えた。溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（０．３４３ｍＬ、２．４６０ｍｍｏｌ）をそれに加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、シクロプロパンスルホニルクロリド（１１１ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を２５℃で１２時間攪拌し、進行をＴＬＣ（１０％メタノール／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１２時間後、反応物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液（２×５０ｍＬ）及びブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。純生成物を含有する画分を凍結乾燥して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（シクロプロパンスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（２０ｍｇ、収率４．３８％）を白色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．３０－８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５－７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３－７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９－７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８２－３．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１８－３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７－２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３－２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２－２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， １．９９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， １．４８－１．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．３１－１．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．１４－１．０７ （ｍ， ５Ｈ）， １．０６－０．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９６－０．８５ （ｍ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ ＝ ２．２４分， ６４５．６ （Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ （方法Ｃ）：Ｒｔ ＝ ５．３５分， ９９．１４％ （最大）。

実施例５．Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（オキセタン－３－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（５）
乾燥させた窒素雰囲気下の２５ｍＬ二口丸底フラスコで、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（０．３ｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に加え、反応混合物を０℃まで冷却した。この反応物質にＤＢＵ（０．３１３ｍｌ、２．０７９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で０．５時間攪拌した。その後、オキセタン－３－スルホニル＝クロリド（０．０９０ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、２５℃で２０時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。２０時間後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して（浴温４０℃）、粗生成物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。純生成物を含有する画分を凍結乾燥して、Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（オキセタン－３－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（８０ｍｇ、収率２３．２１％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．２９－８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４－７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３３－７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０－７．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３ ４．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６９－４．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８１－３．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３－２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２－２．１６ （ｍ， ６Ｈ）， １．８８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３８ （ｄｑ， Ｊ ＝ ３．３， １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３０－１．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．１４－１．０７ （ｍ， ５Ｈ）， １．０６－０．９７ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．４６分， ６６１．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ４．８０分， ９９．６６％。

実施例６．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（シクロブタンスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（６）
乾燥させた窒素雰囲気下の２５ｍＬ三口丸底フラスコで、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（０．３ｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中に溶解した。溶液を０℃まで冷却し、ＤＢＵ（０．３１３ｍｌ、２．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、シクロブタンスルホニルクロリド（０．０９６ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で２０時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％メタノール／ＤＣＭ）によってモニタリングした。２０時間後、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液（２×２０ｍＬ）及びブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。純生成物を含有する画分を減圧下で濃縮し、続いて、凍結乾燥して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（シクロブタンスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（５５ｍｇ、収率１５．８５％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．２９－８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５－７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９－７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２－３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１－３．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１６－３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１－２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２－２．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２２－２．１６ （ｍ， ４Ｈ）， １．９６－１．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４５－１．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．２９－１．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．１４－１．０７ （ｍ， ５Ｈ）， １．０７－０．９８ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ２．５２分， ６５９．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ５．２８分， ９８．７０％。

実施例７．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（シクロプロピルメチル）スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（７）
乾燥させた窒素雰囲気下の２５ｍＬ三口丸底フラスコで、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（０．３５ｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中に溶解した。溶液を０℃まで冷却し、ＤＢＵ（０．４５７ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、シクロプロピルメタンスルホニルクロリド（０．１８８ｇ、１．２１３ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応物を２５℃で１９時間攪拌し、進行をＴＬＣ（１０％メタノール／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１９時間後、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液（２×２０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。純生成物を含有する画分を凍結乾燥して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（シクロプロピルメチル）スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（９１ｍｇ、収率２２．７５％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．２９ － ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４－７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８－７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０－３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８０－３．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１８－３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４－２．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３２－２．１６ （ｍ， ６Ｈ）， １．９５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４０ （ｄｑ， Ｊ ＝ ３．８， １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３０－１．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．１４－１．０７ （ｍ， ５Ｈ）， １．０６ ０．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ０．５９－０．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３７－０．２９ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．５１分， ６５９．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ５．５６分， ９９．８８％ （最大）。

実施例８．Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（２－メトキシエチル）スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（８）
乾燥させた窒素雰囲気下の２５ｍＬ三口丸底フラスコで、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（０．３５ｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中に溶解した。この溶液を０℃まで冷却し、ＤＢＵ（０．４５７ｍｌ、３．０３ｍｍｏｌ）をそれに加えた。次いで、反応物を０℃で３０分間攪拌し、２－メトキシエタン－１－スルホニル＝クロリド（０．１０６ｍＬ、０．９１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で更に１７時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％メタノール／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１７時間後、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液（２×２０ｍＬ）及びブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。純生成物を含有する画分を凍結乾燥して、Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（２－メトキシエチル）スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（９０ｍｇ、収率２２．３３％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．２９－８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４－７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３－７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９－７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１－３．７１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０－３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３－３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３－２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２－２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， １．９５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３８ （ｄｑ， Ｊ ＝ ３．５， １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３１－１．１７ （ｍ， ３Ｈ）， １．１４－１．０７ （ｍ， ５Ｈ）， １．０６－０．９７ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．４２９分， ６６３．０ Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ５．２３分， ９９．７２％。

実施例９．Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（プロピルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（９）
乾燥させた窒素雰囲気下の２５ｍＬ二口丸底フラスコで、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（３５０ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。ＴＥＡ（０．９０２ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で０．５時間攪拌した。その後、プロパン－１－スルホニル＝クロリド（０．３６４ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃で１１時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１１時間後、反応混合物を氷水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。純生成物を含有する画分を凍結乾燥して、Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（プロピルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（１５６ｍｇ、収率３６．８％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．２９－８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３－７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３－７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３－７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９－３．７３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１６－３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１－２．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３２－２．１７ （ｍ， ５Ｈ）， １．９７－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．７０－１．６３ （ｍ， ７Ｈ）， １．４６－１．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．３１－１．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２－１．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３－１．０９ （ｍ， ５Ｈ）， １．０７－１．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．５０分， ６４７．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ５．５１分， ９９．３４％ （最大）。

実施例１０．Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（テトラヒドロフラン）－３－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（１０）
乾燥させた窒素雰囲気下の１０ｍＬ二口丸底フラスコで、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（３５０ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に加え、反応物を０℃まで冷却した。ＤＢＵ（５５４ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で０．５時間攪拌した。その後、テトラヒドロフラン－３－スルホニル＝クロリド（１５５ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で１０分間攪拌し、次いで、２５℃で１１時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１１時間後、反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。純生成物を含有する画分を凍結乾燥して、Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（テトラヒドロフラン）－３－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（７７ｍｇ、収率１８．３４％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．２８－８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３－７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．８， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０－７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８－７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８－３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０－３．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８１－３．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７１－３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９－３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６－２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， １２．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２３－２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３－２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， １．４４－１．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．３０－１．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．１４－１．０７ （ｍ， ５Ｈ）， １．０７－０．９７ （ｍ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．５８分， ６７５．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ５．１７分， ９９．２９％ （最大）。

実施例１１．ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（１１）
乾燥させた窒素雰囲気下の２５０ｍＬ二口丸底フラスコで、２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドビストシラート塩（１．３ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をＮ－メチル－２－ピロリジノン（５ｍＬ）中に溶解した。この溶液にＫ_２ＣＯ_３（０．９３ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．３０８ｇ、１．８５３ｍｍｏｌ）及び（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（０．６４９ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下２５℃で加え、得られた反応物を７０℃で１７時間加熱した。反応進行をＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１７時間後、反応混合物を２５℃まで冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、１００～２００シリカゲルを使用し、メタノール／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ）によって精製した（所望の生成物は４～５％メタノール／ＤＣＭで溶出した）。純生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（６５０ｍｇ、収率５９．７％）を薄茶色のシロップとして得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．２９－８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４－７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３－７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９－７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８－６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３－３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１－３．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４４－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７－３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２－２．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２－２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．８７－１．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．７２－１．６３ （ｍ， ５Ｈ）， １．３９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， １．２２－１．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３－１．０７ （ｍ， ５Ｈ）， １．０６－０．９７ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ ＝ １．４９分， ４４１．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１２．５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（メチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（１２）
乾燥させた窒素雰囲気下の２５ｍＬ三口丸底フラスコで、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド塩酸塩（０．２７ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液を０℃まで冷却した。ＴＥＡ（０．２７１ｍＬ、１．９４７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で３０分間攪拌した。その後、メタンスルホニルクロリド（０．０４６ｍＬ、０．５８４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃で１時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％メタノール／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１時間後、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液（２×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で濃縮して、粗生成物を得た。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。純生成物を含有する画分を凍結乾燥して、５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（メチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（３７ｍｇ、２２．６２％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６－７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０－７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４－３．７７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７４－３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．７， １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０－３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５－２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３－２．１８ （ｍ， ５Ｈ）， １．９７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４１－１．３３ （ｍ， ４Ｈ）， １．３１－１．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ ＝ ０．８５分， ６３３．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ：（方法Ｄ）：Ｒｔ ＝ ５．２３分， ９９．５１％ （最大）。

実施例１３．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（１３）
乾燥させた窒素雰囲気下の２５ｍＬ三口丸底フラスコで、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド塩酸塩（０．３５ｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。この溶液に、ＴＥＡ（０．３３０ｍＬ、２．３６８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で３０分間攪拌した。その後、エタンスルホニルクロリド（０．０９１ｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を２５℃で１７時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％メタノール／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１７時間後、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液（２×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で濃縮して、粗生成物を得た。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。純生成物を含有する画分を凍結乾燥して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（７０ｍｇ、収率１８．１５％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７－７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７－７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４－３．７６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７４－３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７－３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６－３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４－２．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３２－２．１８ （ｍ， ５Ｈ）， １．９８－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．７１－１．６１ （ｍ， ６Ｈ）， １．４７－１．３８ （ｍ， ４Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３１－１．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．８０分， ６４７．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ （方法Ｂ）：Ｒｔ ＝ ３．８１分， ９９．２７％。

実施例１４．５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（１－メチルエチル）スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（１４）
乾燥させた窒素雰囲気下の１０ｍＬ三口丸底フラスコで、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド塩酸塩（０．３５ｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。ＤＢＵ（０．３５７ｍＬ、２．３６８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、次いで、０℃で３０分間攪拌した。その後、プロパン－２－スルホニル＝クロリド（０．１０４ｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃で２０時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％メタノール／ＤＣＭ）によってモニタリングした。２０時間後、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液（２×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。純生成物を含有する画分を凍結乾燥して、５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（１－メチルエチル）スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（４０ｍｇ、収率１０．０６％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．３３－８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７－７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９－７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．６， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８－３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１－３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５－２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２－２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， １．９８－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４１－１．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２９－１．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ２．０１分， ６６１．６ （Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ５．４５分， ９８．３８％ （最大）。

実施例１５．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（シクロプロパンスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（１５）
乾燥させた窒素雰囲気下の２５ｍＬ三口丸底フラスコで、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド塩酸塩（０．３５ｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。この溶液に、ＴＥＡ（０．３３０ｍＬ、２．３６８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で３０分間攪拌した。その後、シクロプロパンスルホニルクロリド（０．１００ｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で１７時間攪拌し、進行をＴＬＣ（１０％メタノール／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１７時間後、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液（２×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。純生成物を含有する画分を凍結乾燥して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（シクロプロパンスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（３７ｍｇ、収率９．２６％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７－７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５－３．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３－３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．５， １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８－３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９－３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６－２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２－２．２０ （ｍ， ５Ｈ）， １．９９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， １．４７－１．３９ （ｍ， ５Ｈ）， １．３５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２９－１．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５－０．８６ （ｍ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．８８分， ６５９．５ （Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ （方法Ｂ）：Ｒｔ ＝ ３．９３分， ９７．６３％。

実施例１６．５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（オキセタン－３－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（１６）
乾燥させた窒素雰囲気下の２５ｍＬ三口丸底フラスコで、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド塩酸塩（０．３５ｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液を０℃まで冷却した。ＴＥＡ（０．３３０ｍＬ、２．３６８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で３０分間攪拌した。その後、オキセタン－３－スルホニル＝クロリド（０．１０２ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃で１８時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％メタノール／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１８時間後、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液（２×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。純生成物を含有する画分を凍結乾燥して、５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（オキセタン－３－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（４６ｍｇ、収率１１．０３％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．３０ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１－７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６－７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７－７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３－４．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６９－４．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９４－３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３－３．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６９ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．８， １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７－３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２－２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２－２．１７ （ｍ， ５Ｈ）， １．９２－１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４１－１．３１ （ｍ， ５Ｈ）， １．３０－１．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．７６分， ６７５．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ （方法Ｂ）：Ｒｔ． ３．７１分， ９５．７７％。

実施例１７．ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（シクロプロピル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（１７）
乾燥させた窒素雰囲気下の２５ｍＬ二口丸底フラスコで、リチウム＝２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート（０．５ｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液に、Ｎ－イソプロピルシクロプロパンアミン塩酸塩（０．１３０ｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３９９ｇ、１．０５０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．３５４ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下２５℃で加え、反応物を２５℃で１４時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１４時間後、反応混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。純生成物を含有する画分を凍結乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（シクロプロピル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（４０ｍｇ、収率６．８８％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．３２－８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．１， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９－６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７－４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１－３．６９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３０－３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５－２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２－２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， １．８２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３－１．６０ （ｍ， ５Ｈ）， １．４０－１．３１ （ｍ， １１Ｈ）， １．３１－１．１５ （ｍ， ７Ｈ）， ０．５９－０．４４ （ｍ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．８０分， ６５３．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ：（方法Ｄ） Ｒｔ ＝ ６．３７分， ９８．２６％。

実施例１８：Ｎ－シクロプロピル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（メチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（１８）
乾燥させた２５ｍＬ三口丸底フラスコで、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－シクロプロピル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（０．３ｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）を加え、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＴＥＡ（０．２８４ｍｌ、２．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間攪拌し、メタンスルホニルクロリド（０．０８７ｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で２１時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％メタノール／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。分配後、有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液（２×２０ｍＬ）及びブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で炭酸水素アンモニウム及びアセトニトリルを使用することによって精製した。凍結乾燥後、Ｎ－シクロプロピル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（メチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（１０３ｍｇ、収率３１．８％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２６－８．２９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６８－７．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１９－７．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０５－７．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９７－７．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２５－４．３８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７７－３．８８ （ｍ， ５ Ｈ）， ３．１０－３．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９６－３．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５８－２．６５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１８－２．３６ （ｍ， ７ Ｈ）， １．９４－２．０１ （ｍ， １ Ｈ）， １．６３－１．７１ （ｍ， ６ Ｈ）， １．２３－１．３２ （ｍ， ７ Ｈ）， ０．４９－０．５８ （ｍ， ４ Ｈ）；ＬＣＭＳ：（方法Ｃ） Ｒｔ． ２．４３２分， ６３１．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ：（方法Ａ） Ｒｔ． ５．０８８分， ９９．２９％。

実施例１９．Ｎ－シクロプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（１９）
乾燥させた窒素雰囲気下の２５ｍＬ二口丸底フラスコで、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ安息香酸（０．３５ｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。この溶液にＮ－イソプロピルシクロプロパンアミン（０．０６２ｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４７２ｇ、１．２４２ｍｍｏｌ）、及びＥｔ_３Ｎ（０．３１４ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下２５℃で加え、反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（１０％メタノール／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１６時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。純生成物を含有する画分を凍結乾燥して、Ｎ－シクロプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（０．０７ｇ、収率１７．２９％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４－７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５－６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８－４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４－３．６９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．０１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３１－２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， １．９４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， １．４９－１．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１８ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．５２ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．４９分， ６４５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋， ９８．９０％；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ５．１９分， ９８．３４％。

実施例２０：Ｎ－シクロプロピル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（１－メチルエチル）スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（２０）
乾燥させた２５ｍＬ三口丸底フラスコで、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－シクロプロピル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（０．４ｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）を加え、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中に溶解した。反応物を０℃まで冷却し、ＤＢＵ（０．６１４ｍｌ、４．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間攪拌し、プロパン－２－スルホニル＝クロリド（０．２９０ｇ、２．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で１７時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％メタノール／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。分配後、有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液（２×２０ｍＬ）及びブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で炭酸水素アンモニウム及びアセトニトリルを使用することによって精製した。凍結乾燥後、Ｎ－シクロプロピル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（１－メチルエチル）スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（１７０ｍｇ、３８％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ＝８．２５， ２．７５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２０－７．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９６－７．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２６－４．３８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７９－３．８５ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０５－３．２１ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．９７－３．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５８－２．６６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１６－２．３５ （ｍ， ７ Ｈ）， １．９０－１．９８ （ｍ， １ Ｈ）， １．６２－１．７１ （ｍ， ６ Ｈ）， １．２８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．００ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．１９－１．２３ （ｍ， ８ Ｈ）， ０．５２ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）；ＬＣＭＳ：（方法Ａ） Ｒｔ． ２．５９３分， ６５９．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ：（方法Ｃ） Ｒｔ． ３．５３１分， ９９．９５％。

実施例２１：２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（シクロプロパンスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－シクロプロピル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（２１）
乾燥させた２５ｍＬ三口丸底フラスコで、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－シクロプロピル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（０．４ｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）を加え、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＤＢＵ（０．６１４ｍｌ、４．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間攪拌し、シクロプロパンスルホニルクロリド（０．２８６ｇ、２．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で１７時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％メタノール／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。分配後、有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液（２×２０ｍＬ）及びブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で炭酸水素アンモニウム及びアセトニトリルを使用することによって精製した。凍結乾燥後、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（シクロプロパンスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－シクロプロピル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（４２ｍｇ、８．９６％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６８－７．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２８－７．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１９－７．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０７－７．１７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９７－７．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２６－４．３９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７６－３．８６ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０８－３．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９６－３．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５９ （ｄｔ， Ｊ＝５．００， ２．５０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．２０－２．３１ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．１９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．５０ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．９４－２．０５ （ｍ， １ Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｓ， ６ Ｈ）， １．５６ （ｓ， ３ Ｈ）， １．２７ （ｂｒ ｓ， ６ Ｈ）， ０．８６－１．００ （ｍ， ５ Ｈ）， ０．５２ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）；ＬＣＭＳ：（方法Ａ） Ｒｔ． ２．５５２分， ６５７．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ：（方法Ｃ） Ｒｔ． ３．４８９分， ９５．１７％。

実施例２２：Ｎ－シクロプロピル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（オキセタン－３－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（２２）
乾燥させた２５ｍＬ三口丸底フラスコで、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－シクロプロピル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（０．３５ｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）を加え、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＤＢＵ（０．４４８ｍｌ、２．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間攪拌し、オキセタン－３－スルホニル＝クロリド（０．１８６ｇ、１．１８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で２１時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％メタノール／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。分配後、有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液（２×２０ｍＬ）及びブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で炭酸水素アンモニウム及びアセトニトリルを使用することによって精製した。凍結乾燥後、Ｎ－シクロプロピル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（オキセタン－３－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（８２ｍｇ、１９．６９％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２６－８．２９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６９－７．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４３－７．５１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２９－７．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１９－７．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９６－７．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．７２－４．８１ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．５８－４．６９ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．２７－４．３８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７４－３．８５ （ｍ， ５ Ｈ）， ３．０８－３．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９４－３．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５７－２．６５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２１－２．３７ （ｍ， ６ Ｈ）， １．８４－１．９２ （ｍ， １ Ｈ）， １．６２－１．７１ （ｍ， ６ Ｈ）， １．２８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．５０ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ０．４８－０．５８ （ｍ， ４ Ｈ）；ＬＣＭＳ：（方法Ｃ） Ｒｔ． ２．４２８分 ６７３．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ：（方法Ａ） Ｒｔ． ５．１２０分， ９５．９７％。

実施例２３．Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタンスルホンアミド（２３）
窒素雰囲気下の２５ｍＬ三口反応フラスコで、（２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロフェニル）（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリノ）メタノン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した。この溶液にトリエチルアミン（０．１７３ｍＬ、１．２３９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、メシル－Ｃｌ（０．０３９ｍＬ、０．４９６ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で２時間攪拌し、進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。２時間後、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、１ｍＬのトリエチルアミンをそれに加えた。得られた懸濁液を５％メタノール／ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。純生成物を含有する画分を凍結乾燥して、Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタンスルホンアミド（６５ｍｇ、収率２４．１％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．３２－８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０－７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４－７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．１， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４－７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４３－４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３－３．７０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７０－３．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２１－３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３－２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２－２．１７ （ｍ， ５Ｈ）， １．９７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， １．４５－１．１７ （ｍ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．３５分， ６４７．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ４．４８分， ９９．２６％。

実施例２４．Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）エタンスルホンアミド（２４）
窒素雰囲気下の２５ｍＬ三口丸底フラスコで、（２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロフェニル）（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリノ）メタノン塩酸塩（３００ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した。この溶液にトリエチルアミン（１５０ｍｇ、１．４８７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、エタンスルホニルクロリド（７６ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下した。反応混合物を２５℃で１８時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１８時間後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、１ｍＬのトリエチルアミンをそれに加えた。得られた懸濁液を５％メタノール／ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。純生成物を含有する画分を凍結乾燥して、Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）エタンスルホンアミド（５１ｍｇ、収率１５．４０％））をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．３２－８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９－７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４－７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３－４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２－３．５５ （ｍ， ９Ｈ）， ３．１６－３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５－２．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５８－２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， １２．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２２－２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．９８－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．４７－１．２０ （ｍ， ９Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝１．３６分， ６６１．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ４．６４分， ９８．８９％ （最大）。

実施例２５．Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）プロパン－２－スルホンアミド （２５）
窒素雰囲気下の２５ｍＬ三口丸底フラスコで、（２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロフェニル）（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリノ）メタノン塩酸塩（３００ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した。この溶液にＤＢＵ（０．２９９ｍＬ、１．９８３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、プロパン－２－スルホニル＝クロリド（８５ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１８時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１８時間後、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、１ｍＬのトリエチルアミンをそれに加えた。得られた懸濁液を５％メタノール／ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。純生成物を含有する画分を凍結乾燥して、Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）プロパン－２－スルホンアミド（２７ｍｇ、収率８．０６％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．３１－８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９－７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４－７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４－６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４２－４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３－３．５３ （ｍ， ９Ｈ）， ３．１９－３．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０４－２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２－２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， １．９４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４８－１．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．３５－１．２４ （ｍ， ５Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．４５分， ６７５．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ （方法Ｄ）：Ｒｔ ＝ ４．８６分， ９９．８５％。

実施例２６．Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）シクロプロパンスルホンアミド（２６）
窒素雰囲気下の２５ｍＬ三口丸底フラスコで、（２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロフェニル）（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリノ）メタノン塩酸塩（３００ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した。この溶液にＤＢＵ（３０２ｍｇ、１．９８３ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンスルホニルクロリド（８４ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）を２５℃で順に加えた。反応混合物を２５℃で１８時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１８時間後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、１ｍＬのトリエチルアミンをそれに加えた。得られた懸濁液を５％メタノール／ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって２回精製した。純生成物を含有する画分を凍結乾燥して、Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）シクロプロパンスルホンアミド（３４ｍｇ、収率５％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．３３－８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０－７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６－７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．０， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９６－３．５４ （ｍ， ９Ｈ）， ３．２１－３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６－２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２－２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２－２．１７ （ｍ， ６Ｈ）， １．９９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．４８－１．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４－１．１９ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９９－０．８７ （ｍ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．４６分， ６７３．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ５．０８分， ９８．７７％。

実施例２７．Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキセタン－３－スルホンアミド（２７）
窒素雰囲気下の２５ｍＬ三口丸底フラスコで、（２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロフェニル）（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリノ）メタノン塩酸塩（３００ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した。この溶液にＤＢＵ（０．２９９ｍＬ、１．９８３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、オキセタン－３－スルホニル＝クロリド（９３ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下した。次いで、反応混合物を２５℃で１８時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１８時間後、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、１ｍＬのトリエチルアミンをそれに加えた。得られた懸濁液を５％メタノール／ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。純生成物を含有する画分を凍結乾燥して、Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキセタン－３－スルホンアミド（６８ｍｇ、収率１９．２９％）を白色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１－７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３－７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．１， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５－７．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１－４．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６９－４．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９６－３．５４ （ｍ， ９Ｈ）， ３．２１－３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３－２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１－２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， １．８８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， １．４４－１．１７ （ｍ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．３７分， ６８９．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ４．５０分， ９６．８５％。

実施例２８．Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタンスルホンアミド（２８）
窒素雰囲気下の２５ｍＬ三口丸底フラスコで、（２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロフェニル）（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリノ）メタノン塩酸塩（３００ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した。この溶液にトリエチルアミン（０．２７６ｍＬ、１．９８３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、メタンスルホニルクロリド（８５ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下した。反応混合物を２５℃で１８時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１８時間後、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、１ｍＬのトリエチルアミンをそれに加えた。得られた懸濁液を５％メタノール／ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮して、粗製残渣を得た。粗製残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。純生成物を含有する画分を凍結乾燥して、Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタンスルホンアミド（９８ｍｇ、収率３０．５％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．３４－８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３－７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．１， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２－６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６－３．５８ （ｍ， １０Ｈ）， ３．５７－３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１－３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５－２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２－２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０２－１．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．７６－１．６０ （ｍ， ６Ｈ）， １．４５－１．１０ （ｍ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．３４分， ６４７．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ） Ｒｔ． ４．７５分， ９９．６５％。

実施例２９．Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）エタンスルホンアミド（２９）
窒素雰囲気下の２５ｍＬ三口丸底フラスコで、（２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロフェニル）（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリノ）メタノン塩酸塩（３００ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した。この溶液にトリエチルアミン（２０１ｍｇ、１．９８３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、エタンスルホニルクロリド（９６ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下した。反応混合物を２５℃で１８時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１８時間後、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、１ｍＬのトリエチルアミンをそれに加えた。得られた懸濁液を５％メタノール／ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製残渣を得た。粗製残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。純生成物を含有する画分を凍結乾燥して、Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）エタンスルホンアミド（９０ｍｇ、収率２７．４％））をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．３２－８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３－７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３－７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．１， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５－７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７－７．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８－３．５７ （ｍ， １０Ｈ）， ３．５６－３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６－３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５－２．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３２－２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， １．９４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５－１．６２ （ｍ， ６Ｈ）， １．４８－１．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．３１－１．１１ （ｍ， １１Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ＝ １．３７分， ６６１．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ４．９４分， ９９．７５％。

実施例３０．Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）プロパン－２－スルホンアミド（３０）
窒素雰囲気下の２５ｍＬ三口丸底フラスコで、（２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロフェニル）（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリノ）メタノン塩酸塩（３００ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した。この溶液にＤＢＵ（０．２９９ｍＬ、１．９８３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、プロパン－２－スルホニル＝クロリド（１０６ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下した。反応混合物を２５℃で１８時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１８時間後、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、１ｍＬのトリエチルアミンをそれに加えた。得られた懸濁液を５％メタノール／ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮して、粗製残渣を得た。粗製残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。純生成物を含有する画分を凍結乾燥して、Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）プロパン－２－スルホンアミド（３８ｍｇ、収率１０．７９％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．３１－８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．１， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９－７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６－３．６０ （ｍ， １０Ｈ）， ３．５７－３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１－２．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２－２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， １．９９－１．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．７５－１．６０ （ｍ， ６Ｈ）， １．４８－１．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．３０－１．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １２Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．４２分， ６７５．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ （方法Ｄ）， Ｒｔ ＝ ５．１７分， ９５．００％。

実施例３１．Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）シクロプロパンスルホンアミド（３１）
窒素雰囲気下の２５ｍＬ三口丸底フラスコに、（２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロフェニル）（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリノ）メタノン塩酸塩（５００ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（５０３ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した。この溶液にシクロプロパンスルホニルクロリド（１１６ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、反応物を２５℃で１８時間攪拌した。反応進行をＬＣＭＳ及びＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１８時間後、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、１ｍＬのトリエチルアミンをそれに加えた。得られた懸濁液を５％メタノール／ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥して、Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）シクロプロパンスルホンアミド（７３ｍｇ、収率１２．６９％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．３５－８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．２， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５－３．６１ （ｍ， ９Ｈ）， ３．５５－３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１－３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５－２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２－２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０４－１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４８－１．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．３１－１．０８ （ｍ， ８Ｈ）， ０．９７－０．８３ （ｍ， ５Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．６７分， ６７１．３ （Ｍ－Ｈ）；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ４．８３分， ９６．６６％。

実施例３２．Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキセタン－３－スルホンアミド（３２）
窒素雰囲気下の２５ｍＬ三口丸底フラスコで、（２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロフェニル）（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリノ）メタノン塩酸塩（３００ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した。この溶液にＤＢＵ（３０２ｍｇ、１．９８３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、オキセタン－３－スルホニル＝クロリド（１１６ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下した。次いで、反応混合物を２５℃で１８時間攪拌し、進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１８時間後、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、１ｍＬのトリエチルアミンをそれに加えた。得られた懸濁液を５％メタノール／ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮して、粗製残渣を得た。粗製残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。純生成物を含有する画分を凍結乾燥して、Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキセタン－３－スルホンアミド（５８ｍｇ、収率１６．９９％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．３３－８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１－７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．１， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０－７．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３－４．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６９－４．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９７－３．５７ （ｍ， １０Ｈ）， ３．５６ ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０－３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４－２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２－２．１８ （ｍ， ５Ｈ）， １．９２－１．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， １．４５－１．０９ （ｍ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．３５分， ６８９．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ４．６９分， ９９．１４％ （最大）。

実施例３３．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド（３３）
乾燥させた窒素雰囲気下の５０ｍＬ二口丸底フラスコで、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ安息香酸（０．２５ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、ＴＥＡ（０．３０９ｍＬ、２．２１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３３７ｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－Ｎ－イソプロピルテトラヒドロフラン－３－アミン（０．１１５ｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下２５℃で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下２５℃で１６時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４５℃）で減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。純生成物を含有する画分を凍結乾燥して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド（０．０２５ｇ、収率８．２７％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．３４－８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６－７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７－７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５－７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７－６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７－３．６３ （ｍ， １１Ｈ）， ３．６１－３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６－３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４－２．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３１－２．１５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０５－１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６－１．６０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５０－１．３１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０－１．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ２．３５分， ６７５．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ５．０１分， ９９．４７％。

実施例３４．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（３４）
窒素雰囲気下の５０ｍＬ一口乾燥丸底フラスコで、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ安息香酸（０．２０ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．５ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、ＴＥＡ（０．２４７ｍＬ、１．７７４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２７０ｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）及びＮ－（２，２－ジフルオロエチル）プロパン－２－アミン塩酸塩（０．０５７ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下２５℃で加えた。得られた反応混合物を２５℃で１６時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４５℃）で減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。純生成物を含有する画分を凍結乾燥して、Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（５５ｍｇ、収率２２．９５％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．３５－８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４－７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５－７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９－６．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０－３．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７８－３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１６－３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４－２．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３２－２．１７ （ｍ， ５Ｈ）， １．９４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， １．４８－１．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．３０－１．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０８ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， １６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．６９分， ６６９．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ５．５０分， ９９．５１％ （最大）。

実施例３５．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（２－メトキシエチル）ベンズアミド（３５）
窒素雰囲気下の５０ｍＬ二口乾燥丸底フラスコで、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ安息香酸（０．２５ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、ＴＥＡ（０．３０９ｍＬ、２．２１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３３７ｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）及びＮ－（２－メトキシエチル）プロパン－２－アミン（０．１０４ｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下２５℃で加えた。反応物を２５℃で１９時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１９時間後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。純生成物を含有する画分を凍結乾燥して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（２－メトキシエチル）ベンズアミド（０．１ｇ、収率３３．９％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．３３－８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７－７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７－６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５－３．７０ （ｍ， ７Ｈ）， ３．５５－３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６－３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４－２．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３２－２．１７ （ｍ， ５Ｈ）， １．９４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， １．４７－１．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．３１－１．１４ （ｍ， ６Ｈ）， １．１３－１．００ （ｍ， ５Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．４０分， ６６３．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ５．５０分， ９９．７４％。

実施例３６．Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）エタンスルホンアミド（３６）
窒素雰囲気下の５０ｍＬ二口乾燥丸底フラスコで、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ安息香酸（０．２５ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、ＴＥＡ（０．３０９ｍＬ、２．２１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３３７ｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペリジン（０．１００ｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下２５℃で加えた。反応物を２５℃で１９時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１９時間後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。純生成物を含有する画分を凍結乾燥して、Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）エタンスルホンアミド（０．０８ｇ、収率２７．３％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．３０ ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２－７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５－７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７８－４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４－３．７４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７２－３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７－３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４－２．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３２－２．１６ （ｍ， ６Ｈ）， １．９４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６－１．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．５２－１．３４ （ｍ， ４Ｈ）， １．３０－１．２０ （ｍ， ５Ｈ）， １．１８ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．４９分， ６５９．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ５．５５分， ９９．５４％。

実施例３７．Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ウレイド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（３７）
乾燥させた窒素雰囲気下の２５ｍＬ二口丸底フラスコで、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（３００ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、ＣＤＩ（１１０ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３２４ｍＬ、１．８１９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下２５℃で加え、得られた反応物を２５℃で１時間攪拌した。その後、２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン（７７ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃で２４時間攪拌し、反応進行をＬＣＭＳ及びＴＬＣ（１０％メタノール／ＤＣＭ）によってモニタリングした。２４時間後、反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機抽出物をロータリーエバポレーターで濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。純生成物を含有する画分を凍結乾燥して、Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ウレイド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（４５ｍｇ、収率１２．６２％）を白色の泡状物として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．３０－８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８－７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３－７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０－６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１－４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８２－３．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４６－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６－３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３－２．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２３－２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， １．４０ （ｄｑ， Ｊ ＝ ３．６， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３０－１．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．１４－１．０７ （ｍ， ５Ｈ）， １．０６－０．９６ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．６２分， ６６７．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ５．８１分， ９７．０７％ （最大）。

実施例３８．Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（３－プロピルウレイド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド （３８）
窒素雰囲気下の２５ｍＬ二口乾燥丸底フラスコで、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（３００ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、ＣＤＩ（１１０ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３２４ｍＬ、１．８１９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下２５℃で加え、得られた反応物を２５℃で１時間攪拌した。その後、プロパン－１－アミン（０．０６４ｍＬ、０．７８０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、２５℃で１６時間攪拌し、反応進行をＬＣＭＳ及びＴＬＣ（１０％メタノール／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１６時間後、反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機抽出物をロータリーエバポレーターで濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。純生成物を含有する画分を凍結乾燥して、Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（３－プロピルウレイド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（７１．１２ｍｇ、収率２１．８４％）を白色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．２９－８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３－７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４－７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０－７．００ （ｍ， １Ｈ）， ５．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３－３．７０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４６－３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６－３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８－２．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３２－２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， １．８９－１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３５ （ｓｘｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２９－１．１５ （ｍ， ４Ｈ）， １．１５－１．０７ （ｍ， ５Ｈ）， １．０６－０．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．４０分， ６２６．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ． ５．０９分， ９９．９０％。

実施例３９．Ｎ－エチル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（３－エチルウレイド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（３９）
乾燥させた窒素雰囲気下の２５ｍＬ二口丸底フラスコで、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（３００ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、ＣＤＩ（１１０ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２３５ｍｇ、１．８１９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下２５℃で加え、得られた反応物を２５℃で１時間攪拌した。上記反応混合物にＴＨＦ中のエタンアミン（０．３９０ｍＬ、０．７８０ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１６時間攪拌し、反応進行をＬＣＭＳ及びＴＬＣ（１０％メタノール／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１６時間後、反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層をロータリーエバポレーターで濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。純生成物を含有する画分を凍結乾燥して、Ｎ－エチル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（３－エチルウレイド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（７８．４１ｍｇ、収率２４．５２％）を白色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．３０－８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４－７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０－７．００ （ｍ， １Ｈ）， ５．７３－５．６６ （ｍ， １Ｈ）， ５．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４－３．７０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４５－３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６－３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７－２．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２－２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， １．８９－１．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．３４－１．１６ （ｍ， ４Ｈ）， １．１５－１．０６ （ｍ， ５Ｈ）， １．０６－０．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．５４分， ６１２．５ （Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ４．８４分， ９９．４３％。

実施例４０．Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（４－フルオロ－２－（（Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－カルボニル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）シクロプロパンスルホンアミド（４０）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（４－フルオロ－２－（（Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－カルボニル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート
乾燥させた窒素雰囲気下の２５ｍＬ二口丸底フラスコで、リチウム＝２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート（０．５ｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、（Ｓ）－３－メチルモルホリン（０．０９７ｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４３２ｇ、１．１３７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．４８８ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下２５℃で加え、反応物を２５℃で２０時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。２０時間後、反応混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、１００～２００シリカゲルを使用し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ）によって精製した（所望の生成物は、３％～４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した）。必要とされる生成物を含有する画分をロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（４－フルオロ－２－（（Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－カルボニル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（０．２５ｇ、収率３７．１％）を黄色の固体として得た：ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．５５７分， ６５５．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ２：（２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロフェニル）（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）メタノン塩酸塩
乾燥させた窒素雰囲気下の２５ｍＬ二口丸底フラスコで、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（４－フルオロ－２－（（Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－カルボニル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（０．６ｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）を２，２，２－トリフルオロエタノール（６ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液にＴＭＳ－Ｃｌ（０．１５０ｍＬ、１．１７４ｍｍｏｌ）を１０℃で滴下した。次いで、反応混合物を２５℃で１時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１時間後、溶媒をロータリーエバポレーターで減圧下で留去し、得られた残渣を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）と共蒸留した。残渣をヘキサンでトリチュレートし、真空下で乾燥させて、（２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロフェニル）（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）メタノン塩酸塩（０．５１ｇ、収率８２．０％）を薄茶色の固体として得た：ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．３２分， ５５５．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ３．Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（４－フルオロ－２－（（Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－カルボニル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）シクロプロパンスルホンアミド
乾燥させた窒素雰囲気下の２５ｍＬ二口丸底フラスコで、（２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロフェニル）（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）メタノン塩酸塩（０．５ｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。この溶液に、ＤＢＵ（１．２７５ｍＬ、８．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。その後、シクロプロパンスルホニルクロリド（０．１４３ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応物を２５℃で１２時間攪拌し、進行をＴＬＣ（１０％メタノール／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１２時間後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液（２×２５ｍＬ）及びブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。純生成物を含有する画分を凍結乾燥して、Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（４－フルオロ－２－（（Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－カルボニル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）シクロプロパンスルホンアミド（２５ｍｇ、収率４．４１％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．３７－８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５－７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３－７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９－６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２－４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５－３．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８１－３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５９－３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５－３．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０５－２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２－２．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０５－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．７６－１．６３ （ｍ， ６Ｈ）， １．４８－１．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．３１－１．１７ （ｍ， ４Ｈ）， １．１４－１．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．００－０．８４ （ｍ， ５Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝１．３７分， ６５９．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ２．９８分， ９８．２５％。

実施例４１．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（３－（２，２－ジフルオロエチル）ウレイド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（４１）
乾燥させた窒素雰囲気下の２５ｍＬ三口丸底フラスコで、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（０．３ｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中に溶解した。この溶液にＣＤＩ（０．１１０ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３６３ｍＬ、２．０７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で攪拌した。３０分後、２，２－ジフルオロエタン－１－アミン（０．０５１ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を２５℃で４０時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％メタノール／ＤＣＭ）によってモニタリングした。４０時間後、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。純生成物を含有する画分を凍結乾燥して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（３－（２，２－ジフルオロエチル）ウレイド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（８５ｍｇ、収率２５．０６％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．２８－８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４－７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９－７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．１５－６．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．０１－５．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０－３．７１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４６－３．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２６－３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１－２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， １．８７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３５－１．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．１４－１．０７ （ｍ， ５Ｈ）， １．０６－０．９７ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ２．４０分， ６４８．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ５．１７分， ９９．２６％ （最大）。

実施例４２．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（３－（シクロプロピルメチル）ウレイド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（４２）
乾燥させた窒素雰囲気下の２５ｍＬ三口丸底フラスコで、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（０．３ｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した。この溶液にＣＤＩ（０．１１０ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３６３ｍＬ、２．０７９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃で攪拌した。３０分後、シクロプロピルメタンアミン（０．０４４ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を２５℃で１７時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％メタノール／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１７時間後、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。純生成物を含有する画分を凍結乾燥して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（３－（シクロプロピルメチル）ウレイド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（９０ｍｇ、２７．１％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．３０－８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４－７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１－７．００ （ｍ， １Ｈ）， ５．８２ （ｓ， １Ｈ）， ５．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３－３．７２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４６－３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６－３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０－２．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２－２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， １．８５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２９－１．１６ （ｍ， ４Ｈ）， １．１４－１．０７ （ｍ， ５Ｈ）， １．０６－０．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９０－０．８０ （ｍ， １Ｈ）， ０．４２－０．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１５－０．０７ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ２．４５分， ６３８．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ５．２９分， ９９．６６％。

実施例４３．Ｎ－（２－シアノエチル）－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（４３）
乾燥させた窒素雰囲気下の２５ｍＬ三口丸底フラスコで、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ安息香酸（１００ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３５ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０９９ｍＬ、０．７１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に加えた。得られた溶液に３－（イソプロピルアミノ）プロパンニトリル（３９．８ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、反応混合物を２５℃で１８時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１８時間後、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥して、Ｎ－（２－シアノエチル）－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（４１ｍｇ、収率３５．１％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．３４－８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１－７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５－７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９－３．７１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６１－３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５－３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４－２．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６－２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１－２．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．００－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， １．４０ （ｄｑ， Ｊ ＝ ３．８， １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３０－１．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．１２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ３．３， ５．９ Ｈｚ， ５Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ２．１４分， ６５８．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ４．８４分， ９９．９０％。

実施例４４．Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（４４）
乾燥させた窒素雰囲気下の２５ｍＬ二口丸底フラスコで、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ安息香酸（２５０ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解した。溶液に３，３－ジフルオロ－Ｎ－イソプロピルシクロブタン－１－アミン（１００ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５３ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２４９ｍＬ、１．７７４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下２５℃で加え、反応混合物を２５℃で１８時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１８時間後、反応混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥して、Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（４５ｍｇ、収率１４．５０％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９－７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．９， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７－３．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８１－３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６１－３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５－３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４－２．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８２－２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２－２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， １．９４ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１－１．６３ （ｍ， ５Ｈ）， １．４９－１．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２－１．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．１３－１．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．０２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．８５６分， ６９５．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ５．６８５分， ９９．３３％。

実施例４５．Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（フェニルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（４５）
乾燥させた窒素雰囲気下の２５ｍＬ三口丸底フラスコで、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（３００ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．３１３ｍｌ、２．０７９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解した。この溶液にベンゼンスルホニルクロリド（１３８ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）を１０℃で加え、反応混合物を２５℃で１８時間攪拌し、反応進行をＴＬＣによってモニタリングした。１８時間後、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、１ｍＬのトリエチルアミンをそれに加えた。得られた懸濁液を５％メタノール／ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥して、Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（フェニルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（４９ｍｇ、収率１３．２１％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．３１－８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６－７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７－７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８－６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０－３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９－３．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６１－３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６－３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００－２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１－２．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１７－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．７０－１．５５ （ｍ， ６Ｈ）， １．３８－１．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．２３－１．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３－０．９６ （ｍ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．６６分， ６８１．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ （方法Ｂ）：Ｒｔ ＝ ３．７４分， ９５．４３％。

実施例４６．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド（４６）
乾燥させた窒素雰囲気下の５０ｍＬ二口丸底フラスコで、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ安息香酸（０．３ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、ＴＥＡ（０．２２３ｍＬ、１．５９７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４０５ｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－Ｎ－イソプロピルテトラヒドロフラン－３－アミン（０．１９３ｇ、１．４９０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下２５℃で加え、反応物を２５℃で１６時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド（３５ｍｇ、収率９．６５％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５－７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３－６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６－３．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８４－３．６６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．５３－３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５－３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５－２．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３１－２．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ４．１， １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， １．４９－１．３２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９－１．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．１３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．６５３分， ６７５．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋， ９９．３９％ （Ｍａｘ）；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ４．８８５分， ９９．０３％。

実施例４７．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（シクロプロパンスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（４７）
乾燥させた窒素雰囲気下の５０ｍＬ二口丸底フラスコで、リチウム＝２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（シクロプロパンスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート（０．０６６ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中に溶解した。この溶液にＴＥＡ（０．０４８ｍＬ、０．３４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０８７ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）及びＮ－（２，２－ジフルオロエチル）プロパン－２－アミン塩酸塩（０．０２７ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下２５℃で加え、反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（シクロプロパンスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（２０ｍｇ、収率２５．４％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．３９－８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５－７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４－７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７－６．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１－３．６５ （ｍ， ８Ｈ）， ３．２２－３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６－２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２－２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２－２．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２－２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．７３－１．６０ （ｍ， ５Ｈ）， １．４８－１．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．３１－１．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， １５．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９８－０．８４ （ｍ， ５Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．９６２分， ６８１．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ５．４５９分， ９８．９２％。

実施例４８．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（オキセタン－３－イル）ベンズアミド（４８）
乾燥させた窒素雰囲気下の２５ｍＬ二口丸底フラスコで、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ安息香酸（３００ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解した。この溶液にＮ－イソプロピルオキセタン－３－アミン（６１．３ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０４ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２９９ｍＬ、２．１２９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下２５℃で加え、反応混合物を２５℃で２４時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。２４時間後、反応混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で濃縮して、粗生成物を薄茶色の固体として得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（オキセタン－３－イル）ベンズアミド（１１６．９３ｍｇ、収率３２．４％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．３３－８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７－７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４－７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４－６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２８－５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．８８－４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５－４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８－４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５－３．６６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１７－３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４－２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３２－２．１８ （ｍ， ５Ｈ）， １．９４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．５１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６－１．３２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１－１．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０－０．９２ （ｍ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．３５４分， ６６１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ４．６９分， ９７．５１％。

実施例４９．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（４９）
乾燥させた窒素雰囲気下の２５ｍＬ二口丸底フラスコで、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（０．３５ｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を０℃まで冷却し、ＴＥＡ（０．４２３ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）をそれに加えた。反応物を０℃で０．５時間攪拌し、次いで、ジメチルスルファモイルクロリド（０．１３１ｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）をそれに加え、反応物を２５℃で２０時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。２０時間後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（４３ｍｇ、収率１０．７５％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．３１－８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７－７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１１－７．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８１－３．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４６－３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６－３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７－２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０－２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３２－２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， １．９５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．４６－１．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．２８－１．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．１４－１．０８ （ｍ， ５Ｈ）， １．０６－０．９７ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ２．１６４分， ｍ／ｚ：６４８．４（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ５．０１分， ９８．１８％。

実施例５０．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（５０）
乾燥させた窒素雰囲気下の２５ｍＬ二口丸底フラスコで、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ安息香酸（０．３ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）中に溶解した。この溶液にＴＥＡ（０．２９７ｍＬ、２．１２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４０５ｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）及び（１ｓ，３ｓ）－３－（イソプロピルアミノ）シクロブタン－１－オール（０．１３８ｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下２５℃で加え、反応混合を窒素雰囲気下２５℃で１６時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で濃縮して、粗生成物を茶色の粘着性物質として得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（０．１２ｇ、収率３３．１％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．３６－８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１－７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６－６．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４－３．７５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６９－３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７－３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４－２．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９５－２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３－２．１２ （ｍ， ７Ｈ）， ２．００－１．８３ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， １．４６－１．３５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３－１．２２ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０－１．００ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．６５３分， ｍ／ｚ：６７５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ４．６０分， ９９．９％。

実施例５１．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（シクロプロパンスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（２－メトキシエチル）ベンズアミド（５１）
乾燥させた窒素雰囲気下の２５ｍＬ二口丸底フラスコで、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（２－メトキシエチル）ベンズアミド塩酸塩（０．５ｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を０℃まで冷却し、ＤＢＵ（０．６２１ｍｌ、４．１２ｍｍｏｌ）をそれに加えた。反応物を０℃で０．５時間攪拌し、次いで、シクロプロパンスルホニルクロリド（０．２３２ｇ、１．６４７ｍｍｏｌ）をそれに加えた。次いで、反応物を２５℃で１８時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１８時間後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（シクロプロパンスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（２－メトキシエチル）ベンズアミド（７５ｍｇ、収率１３．００％）をオフホワイト色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．３３－８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６－７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４－７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６－７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６－３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１－３．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５４－３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｓ， １Ｈ）， ３．０７－２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１－２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３－２．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０５－１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， １．４９－１．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．３１－１．１７ （ｍ， ３Ｈ）， １．０９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８－０．８４ （ｍ， ５Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．７４９分， ｍ／ｚ：６７５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ５．０７５分， ９６．３３％。

実施例５２．Ｎ－エチル－２－（（４－（７－（（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（５２）
ステップ１．（３Ｓ，６Ｒ）－Ｎ－ベンジル－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン
乾燥させた窒素雰囲気下の５０ｍＬ三口丸底フラスコで、（Ｒ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３（４Ｈ）－オン（２ｇ、５．４３ｍｍｏｌ；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００６，１４（１１），３９５３－３９６６；Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，５４（４６），１３５３８－１３５４４；２０１５；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９５，６，（１），９７－１００；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００９，５０（２２），２６９３－２６９６に記載されるように、ラセミの（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノールから出発して５つのステップで合成したもの）をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解した。この溶液にベンジルアミン（１．７４５ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、反応混合物を２５℃で攪拌した。１時間後、ＬｉＢＨ_４（０．１３０ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、反応物を－７８℃で１時間維持した。反応混合物を２５℃にゆっくりと戻し、４時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によってモニタリングした。反応進行は観察されなかった（ＳＭはインタクトであった）。次いで、反応混合物を４０℃で１６時間攪拌し、進行をＴＬＣ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）によってモニタリングした。１６時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、２３０～４００メッシュシリカゲルを使用し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分をロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮して、（３Ｓ，６Ｒ）－Ｎ－ベンジル－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（２ｇ、収率８０％）を得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）：δ ７．７６－７．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４７－７．３１ （ｍ， １１Ｈ）， ７．２８－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３－３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８－３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４－３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１－３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３－３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６－２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８８－１．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．７３－１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３－１．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８ （ｓ， ９Ｈ）。

ステップ２．（３Ｓ，６Ｒ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン
ミニクレーブ反応器を窒素でフラッシュし、エタノール（５ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｒ）－Ｎ－ベンジル－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（２ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を入れた。２０％水酸化パラジウム炭素（０．７６４ｇ、１．０８８ｍｍｏｌ）を、得られた溶液に窒素雰囲気下で加えた。容器を排気し、窒素でフラッシュし、次いで、５０ｐｓｉのＨ_２下、２５℃で１６時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）によってモニタリングした。１６時間後、反応混合物をセライト（登録商標）に通して濾過し、メタノールで洗浄し、合わせた濾液をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で減圧下で濃縮して、粗製（３Ｓ，６Ｒ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（１．２ｇ、粗収率７５％）を得、これを精製することなくそのまま次のステップに用いた：ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ２．０３７分， ３７０．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋， ４２．６８％。

ステップ３．Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）エタンスルホンアミド
乾燥させた窒素雰囲気下の２５ｍＬ三口丸底フラスコで、（３Ｓ，６Ｒ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（５００ｍｇ、１．３５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン（５４８ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）及びエタンスルホニルクロリド（２６１ｍｇ、２．０２９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で順に加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌し続け、反応進行をＴＬＣ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）によってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、水層をＤＣＭ（４×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、２３０～４００シリカゲルを使用し、酢酸エチルとヘキサンの混合物で溶出するカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ）によって精製した（所望の生成物は１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した）。所望の生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）エタンスルホンアミド（２００ｍｇ、収率３２．０％）を得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．７０－７．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５１－７．３９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８８－３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７－３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７－３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６－２．９８ （ｍ， ３Ｈ）， １．９８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５－１．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．２６－１．１７ （ｍ， ３Ｈ）， １．００ （ｓ， ９Ｈ）。

ステップ４．Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）エタンスルホンアミド
乾燥させた窒素雰囲気下の１０ｍＬ三口丸底フラスコで、Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）エタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解した。この溶液にＴＢＡＦ（０．８６６ｍＬ、０．８６６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で加え、反応混合物を２５℃で１６時間攪拌し続け、反応進行をＴＬＣ（１０％メタノール／ＤＣＭ）によってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、水層を１０％メタノール／ＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、２３０～４００メッシュシリカゲルを使用し、メタノール／ＤＣＭ混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ）によって精製した（所望の生成物は２％メタノール／ＤＣＭで溶出した）。所望の生成物を含有する画分をロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮して、Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）エタンスルホンアミド（４０ｍｇ、収率８３％）を得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８－３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９－３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０－３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５－２．９８ （ｍ， ３Ｈ）， １．９９－１．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．７０－１．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．４６－１．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．３１－１．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．２２－１．１６ （ｍ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．２２分， ２２４．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ５．（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート
乾燥させた１０ｍＬ三口丸底フラスコで、Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）エタンスルホンアミド（８０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した。この溶液にＤＩＰＥＡ（０．１８８ｍＬ、１．０７５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＭＡＰ（４．３８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及び４－メチルベンゼンスルホニル＝クロリド（１０２ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌し、進行をＴＬＣ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）によってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４５℃）で減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、１００～２００メッシュシリカゲルを使用し、５～１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として使用するカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ）によって精製して、（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（７０ｍｇ、収率５１．８％）を得た。

ステップ６．Ｎ－エチル－２－（（４－（７－（（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
乾燥させた窒素雰囲気下の１０ｍＬ三口丸底フラスコで、２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（５０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（８９ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）及びＫＩ（３９．４ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（６１．０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌し続け、進行をＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）によってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーター（浴温４０℃）で減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥して、Ｎ－エチル－２－（（４－（７－（（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（６ｍｇ、収率８．６４％）を白色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．２９－８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４－７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４－７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４－７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１－３．７０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１６－３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５－２．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， １２．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２３－２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， １．４７－１．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．２２－１．１５ （ｍ， ５Ｈ）， １．１４－１．０７ （ｍ， ５Ｈ）， １．０６－０．９８ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ １．６２２分， ６３３．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ＝ ５．０７分， ９８．１８％。

実施例８５．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール）－４－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
乾燥させた５０ｍＬ二口丸底フラスコに、ＤＭＦ：ＴＨＦ（１：１）（１０ｍＬ）中、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド塩酸塩（４００ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．９４３ｍＬ、６．７７ｍｍｏｌ）及び１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニル＝クロリド（１４７ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を窒素雰囲気下室温で１８時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製化合物を得、これを分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール）－４－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（１９７ｍｇ、収率３８．９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７５ － ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８ － ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ － ２．１１ （ｍ， ６Ｈ）， １．８１ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．５４ （ｍ， ５Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２６ － １．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．８２分， ｍ／ｚ：７３５．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．７１分， ９９．０８％。

実施例５３．フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール）－３－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、５当量のＥｔ_３Ｎ及び１．５当量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホニル＝クロリドを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）によって精製した。
収率：２５．６％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ_６） δ ８．３４ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ － ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８９ － ３．６５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１２ － ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ － ２．６４ （ｍ， ３Ｈ， Ｎ－ＣＨ_３）， ２．３２ － ２．１２ （ｍ， ６Ｈ）， １．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ － １．５７ （ｍ， ６Ｈ）， １．４１ － １．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．１４分， ｍ／ｚ：６７１．６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．６５分， ９９．９６％。

実施例５４．５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（２－メチルチアゾール）－４－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、５当量のＥｔ_３Ｎ及び１．５当量の２－メチルチアゾール－４－スルホニルクロリドを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）によって精製した。収率：２４．５５％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ_６） δ ８．３３ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｂｒ ｓ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ － ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７６ － ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ －３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ － ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ － ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ － ２．６４ （ｍ， ３Ｈ， Ｎ－ＣＨ_３）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ － ２．１０ （ｍ， ６Ｈ）， １．７９ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ － １．５８ （ｍ， ５Ｈ）， １．４４ － １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ － １．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．１３ － １．０２ （ｍ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．５９分， ｍ／ｚ：６８８．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．９３分， ９９．９６％。

実施例５５．Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、４当量のＥｔ_３Ｎを使用し、ＤＣＭ（５ｍＬ）を溶媒として使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製した。収率：３１．２％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ_６） δ ８．２９ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ － ７．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．７３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６２ － ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ － ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ － ２．０８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１７ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．５４ （ｍ， ７Ｈ）， １．３８ － １．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．１２ － １．０６ （ｍ， ６Ｈ）， １．０５ － ０．９６ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．７４分， ｍ／ｚ：６９５．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．７９分， ９７．９１％。

実施例５６．Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（２－メチルフェニル）スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、４当量のＥｔ_３Ｎを使用し、ＤＣＭを溶媒として使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。収率：９．６５％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ_６） δ ８．２８ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ － ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．７１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５６ － ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ － ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ － ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ － ２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１５ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．５４ （ｍ， ７Ｈ）， １．４４ － １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ － １．０３ （ｍ， １０Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．９７分， ｍ／ｚ：６９５．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．８２分， ９９．６３％。

実施例５７．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－クロロフェニル）スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
この化合物は、３当量のＥｔ_３Ｎを使用し、ＤＣＭを溶媒として使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。収率：７．９６％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ_６） δ ８．２９ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６９ － ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ －７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６５ － ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ － ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．０９ （ｍ， ６Ｈ）， １．７２ － １．５４ （ｍ， ７Ｈ）， １．４１ － １．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， １．１２ － １．０７ （ｍ， ５Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．９７分， ｍ／ｚ：７１４．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．９９分， ９８．６５％。

実施例５８．Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（ピリジン－２－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、１当量のＥｔ_３Ｎを使用し、ＤＣＭを溶媒として使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。収率：１７．８４％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ_６） δ ８．７６ － ８．７１ （ｍ， １Ｈ）， ８．２９ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０－７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １．１， ３．３， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ － ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ － ３．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６７ － ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６－３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ － ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ － ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ － ２．１０ （ｍ， ６Ｈ）， １．６０ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ － １．５６ （ｍ， ５Ｈ）， １．３２ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．１３ － １．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３ － １．０６ （ｍ， ５Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．５６分， ｍ／ｚ：６８２．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．０４分， ９９．６７％。

実施例５９．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（２－クロロフェニル）スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
この化合物は、４当量のＥｔ_３Ｎを使用し、ＤＣＭを溶媒として使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）によって精製した。収率：１２．４０％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ_６） δ ８．３０ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．４， ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ － ７．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５９ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ － ３．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６３ － ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４－３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ － ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ － ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４－２．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１７ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．５６ （ｍ， ７Ｈ）， １．３８－１．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．１３ － １．０６ （ｍ， ６Ｈ）， １．０５ － ０．９５ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．６８分， ｍ／ｚ：７１５．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．８１分， ９７．８３％。

実施例６０．Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－メチルフェニル）スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、２当量の３－メチルベンゼンスルホニルクロリド及び５当量のＫ_２ＣＯ_３を使用し、ＤＭＦを溶媒として使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製した。収率：２１．２１％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ_６） δ ８．２８ － ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．７１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５９ － ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ － ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ － ２．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１７ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．６２ （ｍ， ７Ｈ）， １．３９ － １．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ － １．０６ （ｍ， ７Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．３４分， ｍ／ｚ：６９５．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．８７分， ９９．３１％。

実施例６１．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（４－クロロフェニル）スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
この化合物は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。収率：３６．５％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ_６） δ ８．３０ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ － ７．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ － ３．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６５ － ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ － ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， １２．９ Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．１７ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．５４ （ｍ， ７Ｈ）， １．４１ － １．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．１３ － １．０７ （ｍ， ５Ｈ）， １．０５ － ０．９５ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ２．８５分， ｍ／ｚ：７１５．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ６．０３分， ９６．８８％。

実施例６２．Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。収率：４０．６％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ_６） δ ８．２９ － ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ － ７．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ５Ｈ）， ３．７９ － ３．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６１ － ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ － ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ － ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ － ２．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１７ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．５４ （ｍ， ６Ｈ）， １．３９ － １．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１４ － １．０７ （ｍ， ６Ｈ）， １．０５ － ０．９７ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．８９分， ｍ／ｚ：７１１．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．５８分， ９７．１１％。

実施例６３．Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（ピリジン－３－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、５当量のＥｔ_３Ｎを使用し、ＤＣＭを溶媒として使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）によって精製した。
収率：１０．８１％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ_６） δ ８．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ － ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ８．２３ － ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．６９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６４ － ３６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ － ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ － ２．０８ （ｍ， ６Ｈ）， １．７５ － １．４９ （ｍ， ７Ｈ）， １．４５ － １．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ － ０．９９ （ｍ， ７Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．７９分， ｍ／ｚ：６８２．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．９４分， ９９．３６％。

実施例６４．Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（モルホリン－４－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、４当量のＥｔ_３Ｎを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｋ）によって精製した。
収率：１５．１６％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３０ － ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８２ － ３．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６６ － ３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４７ － ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ － ３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ － ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ － ２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２ － ２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０１ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， １．４８ － １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ － ０．９９ （ｍ， ７Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ ２．４６分， ｍ／ｚ：６９０．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．９８分， ９８．８２％。

実施例６５．Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（２－メトキシフェニル）スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、４当量のＥｔ３Ｎ及び１．５当量の２－メトキシベンゼンスルホニルクロリドを使用し、ＤＭＦ：ＴＨＦ（１：１）を溶媒として使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。収率：１５％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２８ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８ － ３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ － ３．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５７ － ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ － ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ － ２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１６ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．６３ （ｍ， ６Ｈ）， １．４５ － １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ － １．０５ （ｍ， ７Ｈ）， １．０５ － ０．９６ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．９３分， ｍ／ｚ：７１１．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．５８分， ９７．４９％。

実施例６６．Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－メトキシフェニル）スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、１．５当量の３－メトキシベンゼンスルホニル＝クロリドを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。
収率：２１．７４％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２７ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０９ － ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ － ３．７０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６２ － ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ － ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ － ２．１４ （ｍ， ５Ｈ）， １．７１ － １．５３ （ｍ， ７Ｈ）， １．３９ － １．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ － １．０６ （ｍ， ７Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．９０分， ｍ／ｚ：７１１．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．７１分， ９７．６２％。

実施例６７．Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン）－４－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、４当量のＥｔ_３Ｎを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。収率：８．９９％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２７ － ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ － ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．７０ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４６ － ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ － ２．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３３ － ２．１２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．００ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ － １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ － １．６２ （ｍ， ６Ｈ）， １．６１ － １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ － １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ － １．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１４ － ０．９９ （ｍ， ５Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ２．０５分， ｍ／ｚ：６８９．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．８３分， ９５．３９％。

実施例６８．Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール）－４－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。収率：２０％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２９ － ８．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７５ － ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ． ３Ｈ）， ３．８７ － ３．６５ （ｍ， ７Ｈ）， ３．２４ － ３．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０２ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１３ （ｍ， ５Ｈ）， １．７４－ １．５７ （ｍ， ６Ｈ）， １．４０ － １．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ － ０．９９ （ｍ， ７Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．０６分， ｍ／ｚ：６８５．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．８１分， ９８．８９％。

実施例６９．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（アゼチジン－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
この化合物は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。収率：１３．２７％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２７ － ８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ － ３．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１ － ３．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６４ － ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ － ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ － ２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３１ － ２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１０ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．４５ － １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ － ０．９９ （ｍ， ７Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．９１分， ｍ／ｚ：６００．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．０７分， ９８．９６％。

実施例７０．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（３，３－ジフルオロアゼチジン）－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
この化合物は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製した。収率：１３．４４％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３０ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．９１ － ３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１ － ３．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４４ － ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ － ３．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０４ － ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０３ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．６１ （ｍ， ５Ｈ）， １．４６ － １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ － １．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．１４ － ０．９９ （ｍ， ５Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．３３分， ｍ／ｚ：６９６．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．４９分， ９７．２４％。

実施例７１．Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（２－メチルチアゾール）－４－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｊ）によって精製した。収率：３７．７％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２９ － ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ － ３．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６６ － ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ － ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ － ３．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０２ － ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ － ２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， １．７５ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．５８ （ｍ， ６Ｈ）， １．４４ － １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ － １．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３ － １．０６ （ｍ， ５Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．２５分， ｍ／ｚ：７０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．１４分， ９６．２６％。

実施例７２．Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（２－メチルオキサゾール）－５－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、４当量のＥｔ_３Ｎ及び１．１当量の２－メチルオキサゾール－５－スルホニル＝クロリドを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｅ）によって精製した。収率：３３．６％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３１ － ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ － ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８０ － ３．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７１ － ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ － ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ － ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ － ２．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３４ － ２．１７ （ｍ， ５Ｈ）， １．８４ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．４７ － １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ － １．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３ － １．０６ （ｍ， ５Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．６３分， ｍ／ｚ：６８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ｆ）：Ｒｔ ５．０８分， ９９．７４％。

実施例７３．Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（スルファモイルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、２当量のスルファモイルクロリド及び５当量のＥｔ_３Ｎを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。収率：２．１５％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３２ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５ － ６．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９５ － ３．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１ － ３．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ － ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ － ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ － ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０４ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ －２．６６ （ｍ， ５Ｈ）， １．４２ － １．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ － １．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３ － １．０７ （ｍ， ５Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．６１分， ｍ／ｚ：６２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．４４分， ９６．０８％。

実施例７４．Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン）－３－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、２当量の１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－スルホニル＝クロリド及び６当量のＥｔ_３Ｎを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。収率：４．９７％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ － ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ － ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ － ３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４ － ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ － ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ － ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２０ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．６０ （ｍ， ６Ｈ）， １．４４ － １．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．１２ － １．０６ （ｍ， ５Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．５４分， ｍ／ｚ：７１２．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．６１分， ９８．８７％。

実施例７５．Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（４－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン）－３－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、１．１当量の４－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－スルホニルクロリド及び５当量のＥｔ_３Ｎを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｉ）によって精製した。収率：１４．３２％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．９４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２９ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ － ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．６９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６８ － ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ － ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ － ２．１１ （ｍ， ６Ｈ）， １．８０ － １．５４ （ｍ， ７Ｈ）， １．４７ － １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．１３ － １．０６ （ｍ， ５Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．６２分， ｍ／ｚ：７１２．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．４６分， ９９．９８％。

実施例７６．Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、１．２当量のメチルスルファモイルクロリドを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。収率：３１．７％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３０ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ － ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｑ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１ － ３．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４６ － ３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３４ － ２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．００ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， １．４５ － １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ － １．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３ － １．０７ （ｍ， ５Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．１０分， ｍ／ｚ：６３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．６９分， ９８．１８％。

実施例７７．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
この化合物は、４当量のＥｔ_３Ｎ及び１．５当量のジメチルスルファモイルクロリドを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。収率：９．８９％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０８ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．７７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７４ － ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ － ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ － ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３２ － ２．１１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０２ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２８ － １．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．５１分， ｍ／ｚ：６６２．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．３９分， ９８．３９％。

実施例７８．５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（モルホリン－４－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、４当量のＥｔ_３Ｎを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。収率：２１．８４％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８２ － ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ － ３．６０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５８ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ － ２．９４ （ｍ， ７Ｈ）， ２．３２ － ２．１７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０１ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．６１ （ｍ， ６Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４２ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３０ － １．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．９７分， ｍ／ｚ：７０４．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．３０分， ９９．６９％。

実施例７９．５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン）－４－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、４当量のＥｔ_３Ｎを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。収率：７．６１％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６－７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．７４ （ｍ， ７Ｈ）， ３．７３ － ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ － ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ － ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ － ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ － ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ － ２．１４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０１ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ － １．４９ （ｍ， ８Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４２ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３１ － １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．９１分， ｍ／ｚ：（７０３．３） ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．１７分， ９７．４９％ （最大）。

実施例８０．５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（２－メチルオキサゾール）－５－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、５当量のＥｔ_３Ｎ及び１．１当量の２－メチルオキサゾール－５－スルホニル＝クロリドを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。収率：３３．８％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７３ － ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ － ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ － ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１４ （ｍ， ６Ｈ）， １．８３ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．６９ （ｍ， ５Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２９ － １．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．７２分， ｍ／ｚ：（７００．１） ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．４１分， ９９．９４％。

実施例８１．５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（２－メチルチアゾール）－４－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。収率：３０．９％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７３ － ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ － ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ － ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ － ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ － ２．１２ （ｍ， ５Ｈ）， １．７８ － １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ － １．５８ （ｍ， ５Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ － １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ － １．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．４０分， ｍ／ｚ：７１６．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ｂ）：Ｒｔ ５．５３分， ９９．９０％。

実施例８２．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール）－４－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
この化合物は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｋ）によって精製した。収率：２５．９％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ － ３．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７３ － ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ － ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５－３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ － ２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ － ２．１２ （ｍ， ５Ｈ）， １．８２ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．５８ （ｍ， ５Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４２ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２３ － １．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．４１分， ｍ／ｚ：７３３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．５１分， ９８．２６％。

実施例８３．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール）－４－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
この化合物は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。収率：２９．２％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．７５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７３ － ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ － ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ － ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１２ （ｍ， ５Ｈ）， １．７７ － １．５７ （ｍ， ６Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４０ － １．２８ （ｍ， ４Ｈ）， １．２５ － １．０３ （ｍ， ７Ｈ）， １．０２ － ０．９６ （ｍ， ５Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．７７分， ｍ／ｚ：７２５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．４８分， ９６．４２％。

実施例８４．５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（２－メチルチアゾール）－５－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。
収率：３１．７％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８ － ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ － ２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ － ２．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２０ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．５７ （ｍ， ６Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２６ － １．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．３５分， ｍ／ｚ：７１６．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ｇ）：Ｒｔ ３．７３分， ９８．６９６％。

実施例８６．５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール）－４－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、１．１当量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニル＝クロリドを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｇ）によって精製した。
収率：３１．７％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８ － ３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８２ － ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ － ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ － ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ － ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．５７ （ｍ， ５Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ － １．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２２ － １．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．８８分， ｍ／ｚ：６９９．６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ｇ）：Ｒｔ ２．９３分， ９９．７６％。

実施例８７．５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール）－３－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。
収率：３７．６％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ － ３．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７３ － ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８ － ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ － ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１８ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．５４ （ｍ， ５Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３６ － １．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ － １．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．２８分， ｍ／ｚ：６９９．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ３．５２分， ９９．８３％。

実施例８８．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（アゼチジン－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
この化合物は、１．１当量のアゼチジン－１－スルホニル＝クロリドを使用し、ＤＭＦ：ＴＨＦ（１：１）を溶媒として使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。
収率：２８．９％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６ － ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．７７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７３ － ３．６４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６０ － ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ － ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１２ － ２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０５ － １．９６ ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４２ － １．３６ （ｍ， １Ｈ） １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３０ － １．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．７５分， ｍ／ｚ：６７４．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．４２分， ９８．７９％。

実施例８９．５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、８当量のＥｔ_３Ｎを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。
収率：９．９５％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０６ － ３．７７ （ｍ， ７Ｈ）， ３．７３ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ － ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， １Ｈ）， ２．１０ － １．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８ － １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ － １．４３ （ｍ， ４Ｈ）， １．３７ － １．２５ （ｍ， ４Ｈ）， １．１２ － １．０７ （ｍ， １０Ｈ）， ０．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．４２分， ｍ／ｚ：６９０．６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．９４分， ９９．５５％。

実施例９０．５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（スルファモイルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、４当量のＥｔ_３Ｎを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。
収率：６．１１％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２６ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ － ３．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３ － ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ － ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ － ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ － ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ － ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ － ２．１７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０２ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．６３ （ｍ， ６Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３１ － １．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５０ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｄ）：Ｒｔ １．５９分， ｍ／ｚ：６３４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．７９分， ９８．３０％。

実施例９１．５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（２－メチルオキサゾール）－４－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｆ）によって精製した。
収率：１０．０３％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ － ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ － ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ － ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ － ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ － ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ － ２．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２０ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．５８ （ｍ， ６Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４１ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２６ － １．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．８１分， ｍ／ｚ：７００．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．３８分， ９８．９２％。

実施例９２．５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン）－３－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。
収率：１６．２５％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ － ３．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７５ － ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ － ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２ － ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ － ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ － ２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ － １．５６ （ｍ， ５Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３２ － １．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ － １．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．６３分， ｍ／ｚ：７３５．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．９９分， ９９．７７％。

実施例９３．Ｎ－シクロプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
この化合物は、４当量のＤＢＵ及び１．５当量のジメチルスルファモイルクロリドを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｅ）によって精製した。
収率：１３．９７％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３８， ３．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０７， ４．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．７３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０７ － ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６３ － ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．１７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０２ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．６２ （ｍ， ５Ｈ）， １．４７ － １．１３ （ｍ， ８Ｈ）， ０．５２ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．７２分， ｍ／ｚ：６６０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．３１分， ９９．５７％。

実施例９４．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（モルホリン－４－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、１．３当量のモルホリン－４－スルホニル＝クロリドを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｉ）によって精製した。
収率：２２．３７％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ － ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ － ６．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ － ３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８０ － ３．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６４ － ３．６２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０３ － ２．９６ （ｍ， Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．３２ － ２．１７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０１ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．６１ （ｍ， ５Ｈ）， １．４７ － １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ － １．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．２９分， ｍ／ｚ：７２６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．２６分， ９９．５５％。

実施例９５．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
この化合物は、１．３当量のジメチルスルファモイルクロリドを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。
収率：１８．１５％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ － ６．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７９ － ３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ － ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３３ － ２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０１ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．４７ － １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ － １．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．９７分， ｍ／ｚ：６８４．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．３６分， ９７．５６％。

実施例９６．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（メチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、３．５当量のＤＩＰＥＡ及び１．３当量のメタンスルホニルクロリドを使用し、ＤＣＭを溶媒として使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。
収率：４２．２％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．１， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ － ６．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ － ３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７９ － ３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３１ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ － ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ － ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ － ２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０３ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．５９ （ｍ， ５Ｈ）， １．４８ － １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ － １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．８８分， ｍ／ｚ：６５５．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．９８分， ９９．１３％。

実施例９７．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ，Ｎ－ジエチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
この化合物は、３．５当量のＤＩＰＥＡ及び１．５当量のジエチルスルファモイルクロリドを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。
収率：１８．５９％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ － ６．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ － ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ － ３．６４ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１８ － ３．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０３ － ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１４ （ｍ， ５Ｈ）， １．９９ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．５８ （ｍ， ５Ｈ）， １．４５ － １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ － １．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３ － １．０４ （ｍ， １２Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．８７分， ｍ／ｚ：７１２．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．８３分， ９９．９２％。

実施例９８．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン）－４－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、５当量のＥｔ_３Ｎ及び１．３当量のテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－スルホニル＝クロリド以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。１６時間後、もう１当量のテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－スルホニル＝クロリドを加えた。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。
収率：１３．７０％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．１， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ － ６．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．６２ （ｍ， １２Ｈ）， ３．３０ － ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０１ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ － １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ － １．６２ （ｍ， ５Ｈ）， １．６０ － １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ － １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ － １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．６９分， ｍ／ｚ：７２５．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．１０分， ９８．１４％。

実施例９９．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（アゼチジン－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
この化合物は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｉ）によって精製した。
収率：２３．７６％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．１， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ － ６．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ － ３．７３ （ｍ， ７Ｈ）， ３．７２ － ３．６２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１３ － ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１４ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．４６ － １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ － １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．７６分， ｍ／ｚ：６９６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．３７分， ９７．７２％。

実施例１００．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール）－４－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、１．１当量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニル＝クロリドを使用し、ＤＭＦ：ＴＨＦ（１：１）を溶媒として使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。

収率；３０．７％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ － ５．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８６ － ３．５６ （ｍ， ８Ｈ）， ３．３２ － ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ － ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ － ２．０６ （ｍ， ５Ｈ）， １．８２ － １．５４ （ｍ， ６Ｈ）， １．４３ － １．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ － １．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．２７分， ｍ／ｚ：７２１．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．１６分， ９９．６２％。

実施例１０１．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、２当量のイソプロピル（メチル）スルファモイル＝クロリドを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。
収率：１５．３２％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ － ６．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ － ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ － ３．６２ （ｍ， ８Ｈ）， ３．０８ － ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３１ － ２．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － １９０ （ｍ ， １Ｈ）， １．６５ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．４５ － １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ － １．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１１ － １．０６ （ｍ， １２Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．８４分， ｍ／ｚ：７１２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．８６分， ９８．９８％。

実施例１０２．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、２当量のメチルスルファモイルクロリドを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｅ）によって精製した。
収率：１４．４４％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｑ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ － ６．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．６４ （ｍ， ８Ｈ）， ３．３１ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ － ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３１ － ２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０１ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．４６ － １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ － １．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．７２分， ｍ／ｚ：６７０．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．９８分， ９８．０７％。

実施例１０３．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール）－３－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、１．５当量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホニル＝クロリド及び３当量のＥｔ_３Ｎを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｆ）によって精製した。
収率：３５．６％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ － ６．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８ － ３．６１ （ｍ， ８Ｈ）， ３．３１ － ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ － ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１１ （ｍ， ５Ｈ）， １．６４ － １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．５４ （ｍ， ５Ｈ）， １．４４ － １．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ － １．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．６７分， ｍ／ｚ：７２１．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．１５分， ９９．７２％。

実施例１０４．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール）－４－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
この化合物は、１．５当量の１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニル＝クロリド及び３当量のＥｔ_３Ｎを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。
収率：３１．４％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．１， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ － ６．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．５４ （ｍ， ９Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ － ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ － ２．１０ （ｍ， ５Ｈ）， １．７７ － １．５６ （ｍ， ６Ｈ）， １．４１ － １．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ － １．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．６７分， ｍ／ｚ：７３５．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．２３分， ９９．７７％。

実施例１０５．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール）－４－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
この化合物は、１．５当量の１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニル＝クロリド及び３当量のＥｔ_３Ｎを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。
収率：１５．２％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．１， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ － ６．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．５８ （ｍ， ９Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ － ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．０３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７８ － １．５４ （ｍ， ６Ｈ）， １．４５ － １．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ － １．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．６７分， ｍ／ｚ：７３５．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．２０分， ９５．８６％。

実施例１０６．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール）－４－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
この化合物は、３当量の１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニル＝クロリドを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｅ）によって精製した。
収率：１８．３６％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３２ － ８．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ － ６．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ － ３．６３ （ｍ， ８Ｈ）， ３．３１ － ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ － ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１１ （ｍ， ５Ｈ）， １．７９ － １．５６ （ｍ， ６Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３６ － １．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．７２分， ｍ／ｚ：（７３５．４） ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．３８分， ９８．５５％。

実施例１０７．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド
この化合物は、１．２当量のジメチルスルファモイルクロリドを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｌ）によって精製した。
収率：１２．７２％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ － ３．５７ （ｍ， ７Ｈ）， ３．１１ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３２ － ２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０２ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．５５ （ｍ， ５Ｈ）， １．４９ － １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ － １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ － ０．９７ （ｍ， ６Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．３０分， ｍ／ｚ：７０２．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．５２分， ９８．７０％。

実施例１０８．５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（モルホリン－４－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド
この化合物は、１．２当量のモルホリン－４－スルホニル＝クロリドを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。
収率：１４．９８％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ － ３．６８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６６ － ３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１１ － ２．８９ （ｍ， ７Ｈ）， ２．３２ － ２．１２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０２ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．５７ （ｍ， ５Ｈ）， １．４８ － １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ － １．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５ － １．０４ （ｍ， ６Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．２９分， ｍ／ｚ：７４４．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．４１分， ９９．９６％。

実施例１０９．５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（１－メチルエチル）スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド
この化合物は、１．２当量のプロパン－２－スルホニル＝クロリドを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。
収率：２．９１％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ － ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３９ － ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ － ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ － ３．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２９ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ － ２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３１ － ２．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．００ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．５７ （ｍ， ５Ｈ）， １．５０ － １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ － １．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１６ － １．０３ （ｍ， ６Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．３５分， ｍ／ｚ：７０１．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．５４分， ９７．０２％。

実施例１１０．Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（１－メチルエチル）スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、１．５当量のプロパン－２－スルホニル＝クロリド及び５当量のＥｔ_３Ｎを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。
収率：３．６０％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９６ － ３．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１ － ３．６６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１９ － ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ － ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ － ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， １．９９ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．５０ － １．２９ （ｍ， ６Ｈ）， １．２４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ２．０５分， ｍ／ｚ：７０９．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．６９分， ９５．００％。

実施例１１１．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（シクロプロパンスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
この化合物は、１．５当量のシクロプロパンスルホニルクロリド及び５当量のＥｔ_３Ｎを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。
収率：２９．５％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．０， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ － ３．４３ （ｍ， １０Ｈ）， ３．２２ － ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ － ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ － ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ － ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０５ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．５０ － １．１７ （ｍ， ３Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ － ０．８３ （ｍ， ４Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ２．０１分， ｍ／ｚ：７０７．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．６１分， ９９．５１％。

実施例１１２．Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（メチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、１．５当量のメタンスルホニルクロリド及び５当量のＥｔ_３Ｎを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。
収率：２３．３４％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．１， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．６３ （ｍ， １０Ｈ）， ３．６２ － ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｔ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３ － ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０４ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．６１ （ｍ， ５Ｈ）， １．５０ － １．１９ （ｍ， ３Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．９４分， ｍ／ｚ：６８１．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．３２分， ９９．４５％。

実施例１１３．Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
この化合物は、２当量のジメチルスルファモイルクロリド及び５当量のＥｔ_３Ｎを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。
収率：１４．４５％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．１， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．１， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ － ３．６２ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６１ － ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ － ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ － ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３２ － ２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０３ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．６０ （ｍ， ５Ｈ）， １．５０ － １．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ２．０５分， ｍ／ｚ：７１０．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．６９分， ９９．０８％。

実施例１１４．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ，Ｎ－ジエチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
この化合物は、２当量のジエチルスルファモイルクロリド及び５当量のＥｔ_３Ｎを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。
収率：１３．５２％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．１， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．０， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ － ３．６２ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６１ － ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０４ － ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ － ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１２ （ｍ， ５Ｈ）， １．９９ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．５８ （ｍ， ５Ｈ）， １．５０ － １．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ － １．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ － ０．９５ （ｍ， １２Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ２．０５分， ｍ／ｚ：７３８．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ６．１５分， ９８．７８％。

実施例１１５．Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（オキセタン－３－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、２当量のオキセタン－３－スルホニル＝クロリド及び５当量のＥｔ_３Ｎを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）によって精製した。
収率：１９．３７％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．１， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ － ４．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６９ － ４．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１２ － ３．６２ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６１ － ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ － ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ － ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ － ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１４ （ｍ， ５Ｈ）， １．８５－１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．５９ （ｍ， ５Ｈ）， １．５０ － １．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．９５分， ｍ／ｚ：７２３．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．３３分， ９８．６５％。

実施例１１６．Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（モルホリン－４－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、２当量のモルホリン－４－スルホニル＝クロリド及び５当量のＥｔ_３Ｎを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。
収率：２１．８７％。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．９， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８１ － ３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６７ － ３．５９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５８ － ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ － ２．９２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８３ － ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１４ （ｍ， ５Ｈ）， １．９１－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．４８ － １．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．７８分， ｍ／ｚ：７５０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．５７分， ９９．２１％。

実施例１１７．Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（スルファモイルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、２当量のスルファモイルクロリド及び５当量のＥｔ_３Ｎを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｈ）によって精製した。
収率：４．７４％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１－７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６１ － ６．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９９ － ３．６３ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６２ － ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ － ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ － ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１－２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．００－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．５０ － １．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ － １．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．６５分， ｍ／ｚ：６８２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．０７分， ９８．５０％。

実施例１１８．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（アゼチジン－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
この化合物は、２当量のアゼチジン－１－スルホニル＝クロリド及び５当量のＥｔ_３Ｎを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。
収率：１１．９６％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．７２ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．４９－３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．３．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１２ － ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ － ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１０ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．４９ － １．１９ （ｍ， ３Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．４１分， ｍ／ｚ：７２２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．６９分， ９５．１３％。

実施例１１９．Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、２当量のイソプロピル（メチル）スルファモイル＝クロリドを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｉ）によって精製した。
収率：１６．４０％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．１， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．６２ （ｍ， ９Ｈ）， ３．５３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ － ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ － ２．１３ （ｍ， ６Ｈ）， １．９７ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．５１ － １．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．１３ － ０．９０ （ｍ， １２Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．９２分， ｍ／ｚ：７３８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ６．１６分， ９９．９０％。

実施例１２０．Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド
この化合物は、３当量のＥｔ_３Ｎを使用し、ＤＭＦ（３ｍＬ）を溶媒として使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｉ）によって精製した。
収率：３６．１％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７０ － ７．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．６２ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５８ － ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ － ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ － ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．１０ （ｍ， ５Ｈ）， １．７３ － １．５２ （ｍ， ６Ｈ）， １．３９ － ０．９９ （ｍ， ８Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．６２分， ｍ／ｚ：７０９．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．３０分， ９９．４９％。

実施例１２１．Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アゼチジン－１－スルホンアミド
この化合物は、１．１当量のアゼチジン－１－スルホニル＝クロリドを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。
収率：２４．９１％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６－７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ － ３．７６ （ｍ， ８Ｈ）， ３．７２ － ３．６２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５７ － ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ － ２．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３４ － ２．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１３ － ２．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ － １．５８ （ｍ， ５Ｈ）， １．４８ － １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ － １．０８ （ｍ， ８Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．５７分， ｍ／ｚ：６８８．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．６５分， ９８．１１％。

実施例１２２．Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２－メチルチアゾール－４－スルホンアミド
この化合物は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）によって精製した。
収率：２５．３％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１－ ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｂｒ ｓ， ７Ｈ）， ３．６９ － ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ － ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ － ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ － ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ － ２．０８ （ｍ， ５Ｈ）， １．７９ － １．５７ （ｍ， ７Ｈ）， １．３５ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ － １．１０ （ｍ， ７Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．６３分， ｍ／ｚ：７３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．８５分， ９９．８３％。

実施例１２３．｛［（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛［２－（５－｛２－［（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル］－４－フルオロフェノキシ｝ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル｝オキサン－３－イル］スルファモイル｝ジメチルアミン
この化合物は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製した。
収率：１５．９０％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ － ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．９２ （ｍ， ９Ｈ）， ３．５８ － ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ － ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ － ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３２ － ２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０１ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．６０ （ｍ， ５Ｈ）， １．４７ － １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ － １．１１ （ｍ， ７Ｈ）。
ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．２０分， ｍ／ｚ：６７６．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ｂ）：Ｒｔ ３．２５分， ９３．４９％。

実施例１２４．Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピロリジン－１－スルホンアミド
この化合物は、１．１当量のピロリジン－１－スルホニル＝クロリドを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）によって精製した。
収率：３５．５％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ － ３．７２ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６７ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ － ３．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１５ － ２．９６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３２ － ２．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．００ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ － １．７８ （ｍ， ６Ｈ）， １．６８ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．４６ － １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ － １．０９ （ｍ， ７Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．６２分， ｍ／ｚ：７０２．４ ［Ｍ－Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．９７分， ９９．２５％。

実施例１２５．｛［（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛［２－（５－｛２－［（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル］－４－フルオロフェノキシ｝ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル｝オキサン－３－イル］スルファモイル｝（エチル）アミン
この化合物は、８当量のエチルスルファモイルクロリドを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。
収率：１５．０２％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１－ ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ － ３．３９ （ｍ， ９Ｈ）， ３．３２ － ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ － ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ － ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１５ （ｍ， ６Ｈ）， １．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ － １．５７ （ｍ， ５Ｈ）， １．４６ － １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ － １．０９ （ｍ， ８Ｈ）， １．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．５９分， ｍ／ｚ：６７６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．５７分， ９９．２４％。

実施例１２６．Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド
この化合物は、１．２当量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニル＝クロリドを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。
収率：１７．８５％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０４ － ３．７４ （ｍ， ７Ｈ）， ３．７２ － ３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５７ － ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ － ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１２ （ｍ， ５Ｈ）， １．８０ － １．５２ （ｍ， ６Ｈ）， １．４３ － １．０１ （ｍ， ８Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．４８分， ｍ／ｚ：７１３．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．５３分， ９８．５７％。

実施例１２７．Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
この化合物は、１．２当量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホニル＝クロリドを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）によって精製した。
収率：２４．３１％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ － ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４ － ３．７０ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６９ － ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ － ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ － ２．０９ （ｍ， ５Ｈ）， １．８５ － １．５５ （ｍ， ６Ｈ）， １．４５ － １．００ （ｍ， ８Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．５０分， ｍ／ｚ：７１３．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．５８分， ９９．９１％。

実施例１２８．｛［（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛［２－（５－｛２－［（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル］－４－フルオロフェノキシ｝ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル｝オキサン－３－イル］スルファモイル｝（エチル）メチルアミン
この化合物は、１．５当量のエチル（メチル）スルファモイル＝クロリドを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。
収率：１８．５０％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ － ３．５７ （ｍ， １０Ｈ）， ３．３０ － ３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ － ２．９２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ － ２．１１ （ｍ， ５Ｈ）， １．９９ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．５９ （ｍ， ５Ｈ）， １．４６ － １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ － １．１２ （ｍ， ７Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．６４分， ｍ／ｚ：６９０．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．００分， ９９．１３％。

実施例１２９．Ｎ－｛［（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛［２－（５－｛２－［（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル］－４－フルオロフェノキシ｝ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル｝オキサン－３－イル］スルファモイル｝－Ｎ－メチルシクロプロパンアミン
この化合物は、１．５当量のシクロプロピル（メチル）スルファモイル＝クロリドを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）によって精製した。
収率：８．８８％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．５６ （ｍ， ９Ｈ）， ３．３１ － ３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ － ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ － ２．１５ （ｍ， ７Ｈ）， １．９９ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．５６ （ｍ， ６Ｈ）， １．４６ － １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ － １．１３ （ｍ， ７Ｈ）， ０．７２ － ０．５６ （ｍ， ４Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．２７分， ｍ／ｚ：７０２．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．０６分， ９５．８７％。

実施例１３０．Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロフェニル）（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリノ）メタノン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１２５ｍｇ、１．２３９ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（１８．１８ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下室温で加えた。この溶液にベンゼンスルホニルクロリド（８８ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応物を氷冷した水で希釈し、得られた固体を濾過した。固体をＤＣＭ中５％メタノールに溶解し、溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｉ）によって精製して、Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド（６５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、２２．１７％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３２ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８ － ７．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．６９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６９ － ３．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０ － ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ － ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ － ２．１０ （ｍ， ５Ｈ）， １．６９ － １．５５ （ｍ， ６Ｈ）， １．３８ － １．１６ （ｍ， ８Ｈ）， １．１５ － １．０２ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．６２分， ｍ／ｚ：７０９．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．２６分， ９８．８９％。

実施例１３１．Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２－メチルチアゾール－４－スルホンアミド
この化合物は、３当量のＥｔ_３Ｎを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。
収率：１７．２２％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３２ － ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ － ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．６６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６６ － ３．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ － ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ － ２．０９ （ｍ， ６Ｈ）， １．７８ － １．５７ （ｍ， ６Ｈ）， １．４２ － １．０８ （ｍ， ９Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．６０分， ｍ／ｚ：７２８．３ ［Ｍ－Ｈ］^－；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．７９分， ９８．９３％。

実施例１３２．５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（１－メチルエチル）スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド
この化合物は、４当量のプロパン－２－スルホニル＝クロリドを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｇ）によって精製した。収率：１１．７２％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３３ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ － ３．６３ （ｍ， １０Ｈ）， ３．６２ － ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０５ － ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ － ２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０６ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ － １．６２ （ｍ， ５Ｈ）， １．５２ － １．３２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ － １．１６ （ｍ， ８Ｈ）， １．１６ － ０．９５ （ｍ， ５Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．８８分， ｍ／ｚ：６８９．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．８９分， ９７．８３％。

実施例１３３．５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（２－メチルチアゾール）－４－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド
この化合物は、１．２当量の２－メチルチアゾール－４－スルホニル＝クロリド及び５当量のＥｔ_３Ｎを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｆ）によって精製した。収率：６．８０％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ － ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ － ３．６７ （ｍ， １０Ｈ）， ３．６５ － ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ － ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ － ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ － ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ － ２．１２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０５ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．５７ （ｍ， ６Ｈ）， １．５２ － １．３０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２１ － ０．９４ （ｍ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．６４分， ｍ／ｚ：７４４．６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．８８分， ９９．４５％。

実施例１３４．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（アゼチジン－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド
この化合物は、１．３当量のアゼチジン－１－スルホニル＝クロリド及び８当量のＥｔ_３Ｎを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。収率：１２．５１％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３０ － ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０９ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ － ３．７０ （ｍ， １０Ｈ）， ３．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６１ － ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ － ２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３２ － ２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１５ － ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３ － １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ － １．６０ （ｍ， ５Ｈ）， １．５０ － １．３２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ － ０．９６ （ｍ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．２２分， ｍ／ｚ：７０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．８８分， ９７．８３％。

実施例１３５．５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（２－メチルチアゾール）－４－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド
この化合物は、５当量のトリエチルアミンを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。収率：１０．７８％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３０ － ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ － ３．６６ （ｍ， ９Ｈ）， ３．６５ － ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ － ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ － ２．１３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０４ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．５４ （ｍ， ７Ｈ）， １．５２ － １．３０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － ０．９２ （ｍ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．６４分， ｍ／ｚ：７４４．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ｅ）：Ｒｔ ４．９２分， ９６．２０％。

実施例１３６．Ｎ－（２－シアノエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（フェニルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、３当量のベンゼンスルホニルクロリド、２当量のＥｔ_３Ｎ及びＮａＨを使用した以外は、実施例１３０の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｇ）によって精製した。収率：４．９６％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３２ － ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６９ － ７．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ － ３．６９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６４ － ３．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３１ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ － ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ － ２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ － ２．０９ （ｍ， ５Ｈ）， １．７３ － １．５２ （ｍ， ６Ｈ）， １．３９ － １．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ － ０．９３ （ｍ， ７Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．８２分， ｍ／ｚ：７０６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．３６分， ９７．６７％。

実施例１３７．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルベンズアミド
乾燥させた窒素雰囲気下の２５ｍＬ丸底フラスコで、ＡＣＮ（５ｍＬ）中、２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルベンズアミド塩酸塩（２００ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（２０９ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１８４ｍｇ、１．３３３ｍｍｏｌ）、及びＫＩ（８９ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を８０℃で１８時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応混合物を氷冷した水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブライン溶液で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｆ）によって精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルベンズアミド（５８．１７ｍｇ、収率２０．５６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７８ － ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ － ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６６ － ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３２ － ２．１７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２１ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．４６ － １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ － １．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．２２分， ｍ／ｚ：６３４．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．８２分， ９７．６９％。

実施例１３８．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（アゼチジン－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルベンズアミド
この化合物は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｆ）によって精製した。
収率：１５．２１％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２８ － ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０９－ ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ － ３．７１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０８ － ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６８ － ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１３ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， １．４６ － １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ － １．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．２３分， ｍ／ｚ：６４６．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：４．８３分， ９６．２９％。

実施例１３９．５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール）－４－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、４．３当量のＫ_２ＣＯ_３及び１．１当量のＫＩを使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）によって精製した。
収率：２７．８％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２８ － ８．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３ － ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８ － ３．６９ （ｍ， ７Ｈ）， ３．３０ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ － ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６０ － ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ － ２．１２ （ｍ， ５Ｈ）， １．８１ － １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ － １．５８ （ｍ， ５Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｆ）：Ｒｔ １．２１分， ｍ／ｚ：６７１．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．５７分， ９９．９３％。

実施例１４０．Ｎ－エチル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
この化合物は、１．０当量のＫＩ及び１．０当量の（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホナートを使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。
収率：２５．７％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２７ － ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０９ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１ － ３．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１２ － ３．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０２ － ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２２ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．４６ － １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ － １．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．１３ － １．０７ （ｍ， ８Ｈ）， １．０７ － ０．９７ （ｍ， ４Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．７４分， ｍ／ｚ：６６２．６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．３１分， ９９．９４％。

実施例１４１．Ｎ－エチル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－エチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
この化合物は、３．５当量のＫ_２ＣＯ_３及び１．５当量のＫＩを使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｅ）によって精製した。
収率：３９．４％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２７ － ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ － ６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ － ６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ － ３．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１ － ３．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４５ － ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ － ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ － ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ － ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， １２．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２２ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．４４ － １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ － １．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．１３ － １．０２ （ｍ， １１Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．６１分， ｍ／ｚ：６４８．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．００分， ９８．４８％。

実施例１４２．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－シクロプロピルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
この化合物は、１当量のＫＩを使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。
収率：２０．３７％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２７ － ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０８ － ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ － ３．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１ － ３．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０８ － ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１５ （ｍ， ７Ｈ）， ２．０２ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， １．４７ － １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ － １．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．１４ － １．０７ （ｍ， ５Ｈ）， １．０６ － ０．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ０．５６ － ０．４５ （ｍ， ４Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．６９分， ｍ／ｚ：６６０．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．９６分， ９９．３４％。

実施例１４３．５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｉ）によって精製した。
収率：３６．７％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｑ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．７５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７０ － ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ － ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３２ － ２．１６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０１ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２８ － １．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．６５０分， ｍ／ｚ：６４８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ｇ）：Ｒｔ ３．３６分， ９８．４４％。

実施例１４４．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－エチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
この化合物は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）によって精製した。
収率：１０．９５％；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３ － ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ － ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ － ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ － ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１６ （ｍ， ６Ｈ）， １．９８ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ － １．６１ （ｍ， ５Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２６ － １．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ － １．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．２７分， ｍ／ｚ：６６２．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．２７分， ９９．０９％。

実施例１４５．Ｎ－シクロプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－エチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
この化合物は、３．５当量のＫ_２ＣＯ_３、１．０当量のＫＩ、及び１．０当量の（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－エチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナートを使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。
収率；３３．８％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．１， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．７８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．７０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３１ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９－２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ － ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．１４ （ｍ， ５Ｈ）， １．９１－１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．４５ － １．１２ （ｍ， ９Ｈ）， １．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．５２ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．６８分， ｍ／ｚ：６６０．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．１３分， ９９．４０％。

実施例１４６．Ｎ－シクロプロピル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、３．５当量のＫ_２ＣＯ_３、１．０当量のＫＩ、及び１．５当量の（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナートを使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。
収率：２４．８１％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．１， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｑ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．７１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３０ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ － ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ － ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３２ － ２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０１ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．６０ （ｍ， ５Ｈ）， １．４７ － １．０７ （ｍ， ９Ｈ）， ０．５２ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．７４分， ｍ／ｚ：６４６．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．８７分， ９８．１８％。

実施例１４７．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－エチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
この化合物は、５当量のＥｔ_３Ｎ及び２当量のエチルスルファモイルクロリドを使用した以外は、実施例８５の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。
収率：１２．１７％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ － ６．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ － ３．６８ （ｍ， ８Ｈ）， ２．９９ － ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ － ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ － ２．１８ （ｍ， ６Ｈ）， １．９６ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．３８ － １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ － １．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１１ － １．０４ （ｍ， ９Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．７１分， ｍ／ｚ：６８４．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．２５分， ９９．２１％。

実施例１４８．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－（シクロプロピルメチル）スルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
この化合物は、１当量の（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－（シクロプロピルメチル）スルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート及び１．１当量のＫＩを使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。
収率：２３．８０％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３２ － ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．１， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ － ６．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．６２ （ｍ， ８Ｈ）， ３．３０ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ － ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ － ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０２ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．４３ － １．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ － １．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， １６．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９８ － ０．８６ （ｍ， １Ｈ）， ０．４７ － ０．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２１ － ０．１１ （ｍ， ２Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．９１分， ｍ／ｚ：７１０．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．５３分， ９９．７４％。

実施例１４９．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－シクロプロピルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
この化合物は、１．５当量の（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－シクロプロピルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート及び１当量のＫＩを使用し、ＡＣＮ：ＮＭＰ（３：１）を溶媒として使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｆ）によって精製した。
収率：１４．５６％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３６ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ － ６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３８ － ６．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．６２ （ｍ， ８Ｈ）， ３．３０ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１５ （ｍ， ６Ｈ）， １．９２－２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．４６ － １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ － １．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， １５．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．５９ － ０．４２ （ｍ， ４Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．７８分， ｍ／ｚ：６９６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．２７分， ９８．０７％。

実施例１５０．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－イソプロピルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、１．０当量のＫＩ及び１．４当量の（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－イソプロピルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナートを使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）によって精製した。
収率：１０．７３％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ － ６．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．６３ （ｍ， ８Ｈ）， ３．３０ － ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ － ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．００ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．５８ （ｍ， ５Ｈ）， １．４７ － １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ － １．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１４ － １．０２ （ｍ， １２Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．７６分， ｍ／ｚ：６９８．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．４７分， ９９．８３％。

実施例１５１．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－プロピルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、１当量の（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－プロピルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート及び１．１当量のＫＩを使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。
収率：３１．５％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．１， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ － ６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３８ － ６．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７９ － ３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３２ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ － ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ － ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．００ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．５１ － １．２９ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － ０．９８ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．３２分， ｍ／ｚ：６９８．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．５４分， ９９．０１％。

実施例１５２．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド
この化合物は、１．１当量の（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナートを使用し、ＮＭＰを溶媒として使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。
収率：１６．０４％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ － ３．６７ （ｍ， ７Ｈ）， ３．１６ － ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ － ２．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３５ － ２．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．５９ （ｍ， ５Ｈ）， １．４９ － １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ － １．２１ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１４ － １．０３ （ｍ， ５Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．２８分， ｍ／ｚ：６８７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．２８分， ９８．９１％。

実施例１５３．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－エチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド
この化合物は、４当量のＫ_２ＣＯ_３を使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｆ）によって精製した。
収率：２１．９８％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ － ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ － ６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ － ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ － ３．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７８ － ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ － ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．００ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．５７ （ｍ， ５Ｈ）， １．４４ － １．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５ － １．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ － １．０２ （ｍ， ９Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．７９分， ｍ／ｚ：７０２．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．３４分， ９９．２６％。

実施例１５４．Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、１．１当量のＫＩ及び４．３当量のＫ_２ＣＯ_３を使用し、ＮＭＰを溶媒として使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。
収率：２７．１％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．０， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｑ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８１ － ３．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６１ － ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ － ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ － ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３２ － ２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０１ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．４９ － １．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ － １．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．７５分， ｍ／ｚ：６９６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．３２分， ９５．９０％。

実施例１５５．Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－エチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
この化合物は、４．３当量のＫ_２ＣＯ_３及び１．１当量のＫＩを使用し、ＮＭＰを溶媒として使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｆ）によって精製した。
収率：２０．８２％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．１， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ － ３．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８０ － ３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６３ － ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ － ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ － ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ － ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， １．９９ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．５０ － １．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ － １．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ － ０．９８ （ｍ， ９Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．８０分， ｍ／ｚ：７１０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．５５分， ９９．１４％。

実施例１５６．Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール）－４－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、４．３当量のＫ_２ＣＯ_３、１当量の（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール）－４－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート、及び１．１当量のＫＩを使用し、ＮＭＰを溶媒として使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）によって精製した。
収率：１５．８６％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．１， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．０， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．８２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８１ － ３．６７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６１ － ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ － ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．１３ （ｍ， ５Ｈ）， １．７９ － １．５６ （ｍ， ７Ｈ）， １．４８ － １．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ － １．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．８０分， ｍ／ｚ：７４７．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ６．９２分 ９９．３８％。

実施例１５７．｛［（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛［２－（５－｛２－［（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル］－４－フルオロフェノキシ｝ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル｝オキサン－３－イル］スルファモイル｝（２，２，２－トリフルオロエチル）アミン
この化合物は、４．５当量のＫ_２ＣＯ_３を使用し、ＡＣＮ：ＮＭＰ（５：１）を溶媒として使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）によって精製した。
収率：１４．４１％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ － ３．７０ （ｍ， ９Ｈ）， ３．６９ － ３．４６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１１ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０２ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， １．４４ － １．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ － １．０９ （ｍ， ７Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．２２分， ｍ／ｚ：（７３０．４） ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．０８分， ９９．４５％ （最大）。

実施例１５８．（シクロプロピルメチル）（｛［（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛［２－（５－｛２－［（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル］－４－フルオロフェノキシ｝ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル｝オキサン－３－イル］スルファモイル｝）アミン
この化合物は、０．８当量の（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－（シクロプロピルメチル）スルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナートを使用し、ＡＣＮ：ＮＭＰ（１：１）を溶媒として使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。
収率：２０．９６％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．４４ （ｍ， １０Ｈ）， ３．３０ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ － ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ － ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０１ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．６１ （ｍ， ５Ｈ）， １．４２ － １．０５ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９８ － ０．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．４５ － ０．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１９ － ０．１３ （ｍ， ２Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．２３分， ｍ／ｚ：７０２．６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．０２分， ９９．６６％。

実施例１５９．Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛［２－（５－｛２－［（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル］－４－フルオロフェノキシ｝ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル｝オキサン－３－イル］（シクロプロピルアミノ）スルホンアミド
この化合物は、１当量のＫＩを使用し、ＡＣＮ：ＮＭＰ（５：１）を溶媒として使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｅ）によって精製した。
収率：２１．３２％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ － ３．７７ （ｍ， ９Ｈ）， ， ３．１１ － ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１４ （ｍ， ９Ｈ）， ２．０４ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．４７ － １．０２ （ｍ， ９Ｈ）， ０．５９ － ０．４３ （ｍ， ４Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．５７分， ｍ／ｚ：（６８８．３） ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．６８分， ９９．３７％。

実施例１６０．｛［（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛［２－（５－｛２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル］－４－フルオロフェノキシ｝ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル｝オキサン－３－イル］スルファモイル｝ジメチルアミン
この化合物は、１．４当量の（２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロフェニル）（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリノ）メタノン塩酸塩、１当量の（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート、４当量のＫ_２ＣＯ_３、及び１当量のＫＩを使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｅ）によって精製した。
収率：１２．３２％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２８ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ － ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．５３ （ｍ， ９Ｈ）， ３．１０ － ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ － ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３２ － ２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．００ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．４６ － １．１４ （ｍ， ９Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．２１分， ｍ／ｚ：６７６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ｇ）：Ｒｔ ３．２５分， ９７．５１％。

実施例１６１．Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アゼチジン－１－スルホンアミド
この化合物は、１．２当量の（２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロフェニル）（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリノ）メタノン塩酸塩、１当量の（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（アゼチジン－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート、１当量のＫＩ、及び３当量のＫ_２ＣＯ_３を使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｆ）によって精製した。
収率：１５．４６％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３４ － ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．７２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６７ － ３．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４２ － ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１０ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．４８ － １．１１ （ｍ， ９Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．２１分， ｍ／ｚ：６８８．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．７６分， ９９．２３％。

実施例１６２：｛［（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛［２－（５－｛２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル］－４－フルオロフェノキシ｝ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル｝オキサン－３－イル］スルファモイル｝（２，２，２－トリフルオロエチル）アミン
この化合物は、５当量のＫ_２ＣＯ_３及び１当量の（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナートを使用し、ＡＣＮ：ＮＭＰ（５：１）を溶媒として使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｆ）によって精製した。
収率：８．０２％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ － ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ － ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ － ３．４９ （ｍ， １１Ｈ）， ３．３２ － ２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２ － ２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０３ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．４５ － １．１２ （ｍ， ９Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．２６分， ｍ／ｚ：（７３０．４） ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．０９分， ９５．１２％。

実施例１６３．Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛［２－（５－｛２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル］－４－フルオロフェノキシ｝ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル｝オキサン－３－イル］（シクロプロピルアミノ）スルホンアミド
この化合物は、３．５当量のＫ_２ＣＯ_３及び１当量のＫＩを使用し、ＡＣＮ：ＮＭＰ（１：１）を溶媒として使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。
収率：８．６８％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３１ － ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ － ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４３ － ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ － ３．６４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６３ － ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ － ２．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３２ － ２．１７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０３ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．５７ （ｍ， ６Ｈ）， １．４７ － １．１４ （ｍ， ９Ｈ）， ０．５７ － ０．４５ （ｍ， ４Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．５５分， ｍ／ｚ：（６８８．４） ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．６４分， ９８．１５％。

実施例１６４．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（シクロプロパンスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド
この化合物は、５当量のＫ_２ＣＯ_３及び１当量のＫＩを使用し、ＮＭＰを溶媒として使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｆ）によって精製した。
収率：１１．２３％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２４ － ８．２９ （ｍ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ － ３．６４ （ｍ， １０Ｈ）， ３．６１ － ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ － ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ － ２．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３２ － ２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０６ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．４９ － １．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ － １．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６ － １．０１ （ｍ， ４Ｈ）， １．０１ － ０．８６ （ｍ， ５Ｈ）。
ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．５９分， ｍ／ｚ：６８７．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．８２分， ９９．１３％。

実施例１６５．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ，Ｎ－ジエチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド
この化合物は、７当量のＫ_２ＣＯ_３を使用し、ＮＭＰを溶媒として使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。
収率：６．３４％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ － ３．６２ （ｍ， １１Ｈ）， ３．４５ － ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０４ － ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ － ２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０５ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．５１ － １．２９ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ － ０．９５ （ｍ， １１Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．７９分， ｍ／ｚ：７１８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．４１分， ９９．５１％。

実施例１６６．５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（メチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド
この化合物は、７当量のＫ_２ＣＯ_３を使用し、ＮＭＰを溶媒として使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。
収率：１０．５９％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３６ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ － ３．６４ （ｍ， １１Ｈ）， ３．６２ － ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｓ， １Ｈ）， ３．０４ － ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ － ２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０４ － １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．５０ － １．２１ （ｍ， ４Ｈ）， １．１８ － ０．９３ （ｍ， ５Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．６３分， ｍ／ｚ：６６１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ｆ）：Ｒｔ ４．５６分， ９９．８５％。

実施例１６７．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド
この化合物は、３．５当量のＫ_２ＣＯ_３及び１．１当量のＫＩを使用し、ＮＭＰを溶媒として使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。
収率：２８．６％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３２ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ － ３．６２ （ｍ， １１Ｈ）， ３．６１ － ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３２ － ２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０５ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．５１ － １．３０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．１５ － ０．９４ （ｍ， ５Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．８７分， ｍ／ｚ：６９０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．８８分， ９９．３８％。

実施例１６８．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（アゼチジン－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド
この化合物は、１当量の（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（アゼチジン－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート、５当量のＫ_２ＣＯ_３、及び１当量のＫＩを使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｅ）によって精製した。
収率：１１．６９％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３１ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ － ３．６９ （ｍ， １０Ｈ）， ３．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６０ － ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１５ － １．８４ （ｍ， ５Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．５１ － １．３１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ － ０．９５ （ｍ， ５Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．６１分， ｍ／ｚ：７０２．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：４．７９分， ９９．８０％。

実施例１６９．５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（ピロリジン－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド
この化合物は、５当量のＫ_２ＣＯ_３及び１当量のＫＩを使用し、ＮＭＰを溶媒として使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）によって精製した。
収率：１１．９９％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ － ３．６４ （ｍ， １０Ｈ）， ３．６３ － ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ － ２．９４ （ｍ， ７Ｈ）， ２．３２ － ２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０２ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ － １．７６ （ｍ， ５Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．５５ － １．３０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ － ０．９５ （ｍ， ５Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．３０分， ｍ／ｚ：７１６．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．０９分， ９６．９９％。

実施例１７０．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド
この化合物は、５当量のＫ_２ＣＯ_３及び１当量のＫＩを使用し、ＮＭＰを溶媒として使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。
収率：３．２７％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ － ３．６３ （ｍ， １１Ｈ）， ３．６２ － ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ － ２．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ － ２．１４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０４ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．５１ － １．３０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．１５ － ０．９４ （ｍ， ８Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．６８分， ｍ／ｚ：７０４．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．１４分， ９９．３１％。

実施例１７１．５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、５当量のＫ_２ＣＯ_３及び１当量のＫＩを使用し、ＮＭＰを溶媒として使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。
収率：４．３８％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３０ － ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ － ３．６６ （ｍ， １０Ｈ）， ３．６５ － ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ － ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ － ２．１５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１１ － １．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４２ － １．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ － １．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ － ０．９３ （ｍ， ５Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．６８分， ｍ／ｚ：７４４．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．３分， ９９．０８％。

実施例１７２．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－エチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド
この化合物は、１．１当量の（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－エチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート、５当量のＫ_２ＣＯ_３、及び１当量のＫＩを使用し、ＮＭＰを溶媒として使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。
収率：１１．６７％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２９ － ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ － ６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９ － ３．５４ （ｍ， １１Ｈ）， ３．５３ － ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０６ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ － １．５９ （ｍ， ５Ｈ）， １．５１ － １．２９ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ － ０．９３ （ｍ， ８Ｈ）
ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．２０分， ｍ／ｚ：６９０．６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．７０分， ９９．２５％。

実施例１７３．５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（メチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド
この化合物は、７当量のＫ_２ＣＯ_３及び１．６当量の（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（メチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナートを使用し、ＡＣＮ：ＮＭＰ（３：１）を溶媒として使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｉ）によって精製した。
収率：１５．１６％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３１ － ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ － ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７ － ３．６３ （ｍ， １１Ｈ）， ３．６２ － ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ － ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ － ２．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２ － ２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１１ － １．８１ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．５１ － １．１９ （ｍ， ４Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．４９分， ｍ／ｚ：６６１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．５２分， ９９．８０％。

実施例１７４．５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（１－メチルエチル）スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド
この化合物は、７当量のＫ_２ＣＯ_３及び１．６当量の（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（１－メチルエチル）スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナートを使用し、ＮＭＰを溶媒として使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。
収率：１８．９３％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３３ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ － ３．６４ （ｍ， １０Ｈ）， ３．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ － ２．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３２ － ２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０７ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．５２ － １．３１ （ｍ， ３Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．１４ － ０．９７ （ｍ， ４Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．５９分， ｍ／ｚ：６８７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．８９分， ９８．８４％。

実施例１７５．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ，Ｎ－ジエチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド
この化合物は、７当量のＫ_２ＣＯ_３を使用し、ＮＭＰを溶媒として使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。
収率：２０．７５％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３０ － ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７ － ３．６３ （ｍ， １０Ｈ）， ３．６１ － ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０４ － ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ － ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．５０ － １．３１ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ － １．０２ （ｍ， １０Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．７１分， ｍ／ｚ：７１８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．４０分， ９８．１１％。

実施例１７６．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（シクロプロパンスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド
この化合物は、１．１のＫＩを使用し、ＮＭＰを溶媒として使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。
収率：１６．９４％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３２ － ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ － ３．５４ （ｍ， １１Ｈ）， ３．５２ － ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ － ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ － ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３２ － ２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１０ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．５２ － １．１８ （ｍ， ４Ｈ）， １．１６ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．０１ － ０．８３ （ｍ， ５Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．２４分， ｍ／ｚ：６８５．２ ［Ｍ－Ｈ］^－；
ＨＰＬＣ （方法Ｇ） Ｒｔ ３．３５分， ９９．５３％。

実施例１７７．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド
この化合物は、３．５当量のＫ_２ＣＯ_３及び１当量のＫＩを使用し、ＮＭＰを溶媒として使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。
収率：１１．４５％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ － ３．６２ （ｍ， １１Ｈ）， ３．６１ － ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ － ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３１ － ２．１４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０３ － １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．５１ － １．３０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．１５ － ０．９７ （ｍ， ４Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．９４分， ｍ／ｚ：６９０．６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．８２分， ９９．８４％。

実施例１７８．５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（ピロリジン－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド
この化合物は、５当量のＫ_２ＣＯ_３を使用し、ＮＭＰを溶媒として使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。
収率：１０．１０％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３０ － ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ － ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ － ３．６４ （ｍ， １０Ｈ）， ３．６３ － ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ － ２．９７ （ｍ， ７Ｈ）， ２．３１ － ２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０４ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ － １．７７ （ｍ， ５Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．５０ － １．３２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ － ０．９５ （ｍ， ５Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．７５分， ｍ／ｚ：７１６．６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．０９分， ９５．２３％。

実施例１７９．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド
この化合物は、５当量のＫ_２ＣＯ_３及び１．５当量の（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナートを使用し、ＮＭＰを溶媒として使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。
収率：１２．３３％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３９ － ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ － ３．６４ （ｍ， １１Ｈ）， ３．６１ － ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ － ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ － ２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０５ － １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， １．４９ － １．３０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．１５ － １．０２ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．６９分， ｍ／ｚ：７０４．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．０３分， ９８．０５％。

実施例１８０．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－エチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド
この化合物は、５当量のＫ_２ＣＯ_３、１．１当量の（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－エチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナートを使用し、ＡＣＮ：ＮＭＰ（３：１）を溶媒として使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。
収率：３．５１％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３２ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ － ３．６４ （ｍ， １０Ｈ）， ３．６１ － ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ － ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０４ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ － １．５５ （ｍ， ５Ｈ）， １．４９ － １．２９ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ － ０．９４ （ｍ， ８Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．５８分， ｍ／ｚ：６９０．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．６７分 ９５．８１％。

実施例１８１．Ｎ－（シアノメチル）－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
この化合物は、４当量のＫ_２ＣＯ_３、１．５当量の（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート、及び２当量のＫＩを使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製した。
収率：２５．２％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３２ － ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ － ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ － ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ － ３．７０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３０ － ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ － ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３２ － ２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０１ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．５９ （ｍ， ５Ｈ）， １．４６ － １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ － ０．９９ （ｍ， ７Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．５９分， ｍ／ｚ：６５９．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．８５分， ９９．７４％。

実施例１８２．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（アゼチジン－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（シアノメチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
この化合物は、４当量のＫ_２ＣＯ_３、１．１当量の（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（アゼチジン－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート、及び１．５当量のＫＩを使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製した。
収率：７．０３％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ － ３．７７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３７ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ － ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．２０ （ｍ， ７Ｈ）， ２．１３ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ － １．６３ （ｍ， ５Ｈ）， １．５１ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ － １．０７ （ｍ， ７Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．８２分， ｍ／ｚ：６７１．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．７６分， ９９．３１％。

実施例１８３．Ｎ－（２－シアノエチル）－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
この化合物は、４当量のＫ_２ＣＯ_３及び１当量の（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナートを使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）によって精製した。
収率：４８．２％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３３ － ８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．６８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６６ － ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ － ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ － ２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３２ － ２．１６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０１ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．５８ （ｍ， ６Ｈ）， １．４７ － １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ － １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， ６．２ Ｈｚ， ５Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．１８分， ｍ／ｚ：６７３．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．７１分， ９９．８３％。

実施例１８４．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（アゼチジン－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（２－シアノエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
この化合物は、４当量のＫ_２ＣＯ_３、１当量の（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（アゼチジン－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート、及び１．５当量のＫＩを使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製した。
収率：１１．７８％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７ － ６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．７２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６１ － ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ － ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１５ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．４８ － １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ － １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６ － １．０１ （ｍ， ５Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．７４５分， ｍ／ｚ：６８５．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．７８７分， ９８．２５％。

実施例１８５．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－２－（（５－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
この化合物は、中間体６１から出発し、５当量のＫ_２ＣＯ_３を使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｆ）によって精製した。
収率：２５．４％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．５４ － ８．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ － ５．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ － ３．６５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６４ － ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ － ２．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４０ － ２．１１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０１ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．６１ （ｍ， ５Ｈ）， １．４９ － １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ － ０．９３ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８９ － ０．６３ （ｍ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．３０２分， ｍ／ｚ：（６７０．２） ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．１５６分， ９９．７０％；
ＳＦＣ （方法Ｇ）：Ｒｔ １．８２４分， ９８．８８％。

実施例１８６．２－（（５－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（シクロプロパンスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
この化合物は、中間体６１から開始し、５当量のＫ_２ＣＯ_３及び１．３当量の（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（シクロプロパンスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナートを使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｈ）によって精製した。生成物の画分を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、凍結乾燥して、所望の生成物を得た。
収率：１１．３９％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．５０ － ８．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ － ５．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ － ３．４８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２４ － ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ － ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ － ２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０７ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．６３ （ｍ， ５Ｈ）， １．５１ － １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ － １．００ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９８ － ０．６８ （ｍ， ７Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．３０２分， ｍ／ｚ：（６８２．２） ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．１５６分， ９９．７０％；
ＳＦＣ （方法Ｄ）：Ｒｔ ５．１４分， １００％。

実施例１８７．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール）－４－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、中間体６１から出発し、５当量のＫ_２ＣＯ_３を使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。
収率；２８．６％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．５０ － ８．４１ （ｍ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．０６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４ － ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８６ － ３．４５ （ｍ， ７Ｈ）， ３．０５ － ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ － ２．１３ （ｍ， ６Ｈ）， １．８２ － １．５８ （ｍ， ６Ｈ）， １．４２ － １．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ － ０．９２ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８９ － ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．６１１分， ｍ／ｚ：（７２２．４） ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．９８７分， ９９．５０％；
ＳＦＣ （方法Ｈ）：Ｒｔ １．４７分， １００％。

実施例１８８．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－２－（（５－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－エチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
この化合物は、中間体６１から開始し、５当量のＫ_２ＣＯ_３及び１．３当量の（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－エチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナートを使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｆ）によって精製した。
収率：２０．６９％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．５２ － ８．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９０ － ６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３３ － ５．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ － ３．６６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６５ － ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ － ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ － ２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ － １．６３ （ｍ， ５Ｈ）， １．４８ － １．１８ （ｍ， ３Ｈ）， １．１６ － ０．９４ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９２ － ０．６４ （ｍ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．６５３分， ｍ／ｚ：６８５．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ｆ）：Ｒｔ ３．１１５分， ９６．４２％；
ＳＦＣ （方法Ｊ）：Ｒｔ ３．２３分， ９６．８８％。

実施例１８９．２－（（５－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（アゼチジン－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
この化合物は、中間体６１から開始し、１当量の（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（アゼチジン－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート及び１当量のＫＩを使用し、ＡＣＮ：ＮＭＰ（１０：１）を溶媒として使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。収率：１９．３５％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ６．３３ － ５．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ － ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ － ３．７１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７０ － ３．６４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１２ － ２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３２ － ２．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１５ － １．９２ （ｍ， ４Ｈ）， １．７８ － １．６４ （ｍ， ５Ｈ）， １．４９ － １．１８ （ｍ， ３Ｈ）， １．１６ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８７ － ０．６４ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．６９６分， ｍ／ｚ：（６９７．４） ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．２７２分， ９６．１４％；ＳＦＣ （方法Ｊ）：Ｒｔ ３．８３分， ９７．８５％。

実施例１９０．２－（（５－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド
この化合物は、中間体６２から開始し、１．５当量の（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート及び１．５当量のＫＩを使用し、ＡＣＮ：ＮＭＰ（５：１）を溶媒として使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｈ）によって精製した。収率：２１．２１％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．５６ － ８．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ － ３．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９１ － ３．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２０ － ２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４３ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ － ２．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０２ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．６１ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１ － ０．９４ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９１ － ０．５４ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．７４分， ｍ／ｚ：６８８．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．１８分， ９９．４６％；ＳＦＣ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．７８分， １００％。

実施例１９１．２－（（５－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（シクロプロパンスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド
この化合物は、中間体６２から出発し、１．５当量の（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（シクロプロパンスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート及び１．５当量のＫＩを使用し、ＡＣＮ：ＮＭＰ（９：１）を溶媒として使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｇ）によって精製した。収率：２６．８％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８ － ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ － ３．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９５ － ３．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２４ － ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ － ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０５ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．６４ （ｍ， ５Ｈ）， １．５０ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ － １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６ － １．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．００ － ０．８３ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８２ － ０．６９ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．７３分， ｍ／ｚ：ｍ／ｚ：７００．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．３１分， ９８．８２％；ＳＦＣ （方法Ｅ）：Ｒｔ ３．９０分， ９８．７８％。

実施例１９２．５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（７－（（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール）－４－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド
この化合物は、中間体６２から出発し、１．５当量の（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール）－４－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート及び１．５当量のＫＩを使用し、ＡＣＮ：ＮＭＰ（４：１）を溶媒として使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。収率：２４．１７％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３７ － ３．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４ － ３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０４ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ － ２．１３ （ｍ， ５Ｈ）， １．８２ － １．５６ （ｍ， ７Ｈ）， １．４２ － ０．９４ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９３ － ０．６５ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．６７分， ｍ／ｚ：７４０．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．１０分， ９９．６２％；ＳＦＣ （方法Ｉ）：Ｒｔ １．３８分， ９８．５８％。

実施例１９３．２－（（５－（７－（（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｎ－エチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド
この化合物は、中間体６２から出発し、１．５当量の（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－エチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート及び１．５当量のＫＩを使用し、ＡＣＮ：ＮＭＰ（５：１）を溶媒として使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。
収率：４．１３％：
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ － ３．９３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９３ － ３．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０８ － ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ － ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ － ２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０１ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．６１ （ｍ， ５Ｈ）， １．４６ － １．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ － １．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９２ － ０．６２ （ｍ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．７１分， ｍ／ｚ：７０３．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．２４分， ９８．６７％；
ＳＦＣ （方法Ｃ）：Ｒｔ ２．０７分， ９８．７６％。

実施例１９４．２－（（５－（７－（（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（アゼチジン－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド
この化合物は、中間体６２から出発し、１当量のＫＩを使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｇ）によって精製した。
収率：１６．２７％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３ － ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ － ３．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９２ － ３．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．０， ７．６ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．２２ － ２．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３４ － ２．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１５ － ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０１ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ － １．６３ （ｍ， ５Ｈ）， １．５１ － １．２０ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ０．８７ － ０．７１ （ｍ， ２Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．７５分， ｍ／ｚ：７１５．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．３８分， ９６．０２％；
ＳＦＣ （方法Ｊ）：Ｒｔ ３．４０分， ９６．６９％。

実施例１９５．２－（（５－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
この化合物は、中間体６３から出発し、１．３当量の（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート、３．５当量のＫ_２ＣＯ_３、及び１．３当量のＫＩを使用し、ＡＣＮ：ＮＭＰ（２０：１）を溶媒として使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。
収率：３４．７％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３５ － ４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ － ３．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６１ － ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ － ２．９６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４２ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ － ２．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０１ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．６５ （ｍ， ５Ｈ）， １．４８ － １．３３ （ｍ， ４Ｈ）， １．３２ － １．２３ （ｍ， ４Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．２９分， ６４８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．０６分， ９９．３６％；
ＳＦＣ （方法Ｉ）：Ｒｔ １．２３分， １００％。

実施例１９６．２－（（５－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（シクロプロパンスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
この化合物は、中間体６３から出発し、１．３当量の（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（シクロプロパンスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート、３．５当量のＫ_２ＣＯ_３、及び１．３当量のＫＩを使用し、ＡＣＮ：ＮＭＰ（１０：１）を溶媒として使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。
収率：１８．１％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ － ３．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６５ － ３．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２２ － ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ － ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ － ２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０７ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．６２ （ｍ， ５Ｈ）， １．５０ － １．３６ （ｍ， ４Ｈ）， １．３４ － １．２０ （ｍ， ４Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ － ０．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．６９分， ６５９．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．００分， ９９．３４％；
ＳＦＣ （方法Ｍ）：Ｒｔ ０．７２分， １００％。

実施例１９７．５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（５－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール）－４－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、中間体６３から出発し、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。
収率：８．１１％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２ － ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５ － ３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ － ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ － ３．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０４ － ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ － ２．１２ （ｍ， ５Ｈ）， １．７８ － １．６１ （ｍ， ６Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２２ － １．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．６４分， ７００．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．９９分， ９９．３７％；
ＳＦＣ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．６５分， １００％。

実施例１９８．２－（（５－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－エチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
この化合物は、中間体６３から出発し、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。
収率：９．８８％。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ － ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ － ３．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６３ － ３．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０８ － ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ － ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０２ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．６４ （ｍ， ５Ｈ）， １．４８ － １．３５ （ｍ， ４Ｈ）， １．３３ － １．１５ （ｍ， ５Ｈ）， １．１２ － １．０２ （ｍ， ６Ｈ）， ０．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．６３分， ６６３．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．１８分， ９６．８７％；
ＳＦＣ （方法Ｉ）：Ｒｔ １．２２分， ９９．１３％。

実施例１９９．２－（（５－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（アゼチジン－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
この化合物は、中間体６３から出発し、１．３当量の（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（アゼチジン－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート、３．５当量のＫ_２ＣＯ_３、及び１．３当量のＫＩを使用し、ＡＣＮ：ＮＭＰ（２０：１）を溶媒として使用した以外は、実施例１３７の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｅ）によって精製した。
収率：９．２８％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ － ３．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７１ － ３．６４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６２ － ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ － ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ － ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０ （ｄｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ２．８， ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０１ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．６５ （ｍ， ５Ｈ）， １．５０ － １．３３ （ｍ， ５Ｈ）， １．３２ － １．１９ （ｍ， ４Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．７２分， ６７５．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ｇ）：Ｒｔ ３．６２分， ９７．７４％；
ＳＦＣ （方法Ｊ）：Ｒｔ ３．６３分， ９４．９２％。

実施例２００．Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｒ）－２－メチルピロリジン）－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
ステップ１．乾燥させた窒素雰囲気下の２５ｍＬ丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（Ｒ）－１－（（２－メチルピロリジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－イミダゾール（７０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、ＭｅＯＴｆ（０．０３７ｍＬ、０．３２５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（Ｒ）－１－メチル－３－（（２－メチルピロリジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム＝トリフルオロメタンスルホナート（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。この化合物を更に精製することなく後続ステップに使用した。

ステップ２．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（１５２ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）をＮａ_２ＣＯ_３水溶液を使用して中和し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドを得た。この化合物をＡＣＮ（２０ｍＬ）中に溶解し、（Ｒ）－１－メチル－３－（（２－メチルピロリジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム＝トリフルオロメタンスルホナート（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を８０℃で１６時間攪拌し、進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応物を減圧下で濃縮し、得られた粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｒ）－２－メチルピロリジン）－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（５８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、収率３１．３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２９ － ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ － ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ － ３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１ － ３．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７１ － ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０８ － ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０３ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ － １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ － １．５９ （ｍ， ６Ｈ）， １．５６ － １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ － １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ － １．１７ （ｍ， ３Ｈ）， １．１６ － １．０７ （ｍ， ９Ｈ）， １．０６ － ０．９６ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．３７分， ｍ／ｚ：６８８．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ６．２８分， ９７．８２％；ＳＦＣ （方法Ｆ）：Ｒｔ ５．４７分， １００％。

実施例２０１．Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｓ）－２－メチルピロリジン）－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、実施例２００の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。
収率：３４．９％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３２ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ － ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ － ３．６２ （ｍ， １１Ｈ）， ３．５９ － ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ － ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ － ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０４ － １．９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．９０ － １．７３ （ｍ， ３Ｈ）， １．７２ － １．６１ （ｍ， ５Ｈ）， １．５６ － １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ － １．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ － １．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ － ０．９５ （ｍ， ８Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．４１分， ｍ／ｚ ６８８．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．６３分， ９９．９７％；ＳＦＣ （方法Ｉ）：Ｒｔ ６．０２分， １００％。

実施例２０２．５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｓ）－２－メチルピロリジン）－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、実施例２００の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。
収率：２４．４７％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ － ３．７６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７３ － ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８ － ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ － ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０４ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ － １．７２ （ｍ， ３Ｈ）， １．７１ － １．６１ （ｍ， ６Ｈ）， １．５７ － １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２８ － １．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．４３分， ｍ／ｚ：７０２．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．９８分， ９９．７３％。

実施例２０３．５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｒ）－２－メチルピロリジン）－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
この化合物は、実施例２００の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。
収率：３７．９％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ － ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ － ３．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３ － ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ － ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ － ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０４ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ － １．７２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， １．５５ － １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４１ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２８ － １．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ １．８８分， ｍ／ｚ ７０２．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．９６分， ９８．９８％。

実施例２０４．５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｒ）－２－メチルピロリジン）－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド
この化合物は、反応温度を７０℃とした以外は、実施例２００の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。
収率：９．４５％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ － ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ － ３．６３ （ｍ， １１Ｈ）， ３．６２ － ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ － ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ － ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０４ － １．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８ － １．７３ （ｍ， ３Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．５５ － １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ － １．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ － １．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ － １．１０ （ｍ， ４Ｈ）， １．０９ － ０．９４ （ｍ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．８４分， ｍ／ｚ：７３０．６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．４７分， ９７．９１％。

実施例２０５．５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｓ）－２－メチルピロリジン）－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド
この化合物は、実施例２００の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製した。
収率：１３．３４％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３２ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ － ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ － ３．６２ （ｍ， １１Ｈ）， ３．５９ － ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ － ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ － ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０４ － １．９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．９０ － １．７３ （ｍ， ３Ｈ）， １．７２ － １．６１ （ｍ， ５Ｈ）， １．５６ － １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ － １．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ － １．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ － ０．９５ （ｍ， ８Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．７８分， ｍ／ｚ：７３０．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．４６分， ９７．７８％。

実施例２０６．５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｓ）－２－メチルピロリジン）－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド
この化合物は、反応物を９０℃で攪拌した以外は、実施例２００の合成について記載した一般的手順３に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。
収率：２２．１２％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．３１ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， １１Ｈ）， ３．６１ － ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ － ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ － ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ － ２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０３ － １．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８ － １．７３ （ｍ， ３Ｈ）， １．７２ － １．６０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５５ － １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ － １．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ － １．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ － １．１１ （ｍ， ５Ｈ）， １．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．３９分， ｍ／ｚ：７３０．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．４９分， ９７．６７％。

実施例２０７．５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｒ）－２－メチルピロリジン）－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド
この化合物は、反応物を７０℃で攪拌した以外は、実施例２００の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製した。
収率：２７．６％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３４ － ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ － ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９ － ３．６３ （ｍ， １１Ｈ）， ３．６３ － ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０６ － １．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．８７ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ － １．６０ （ｍ， ５Ｈ）， １．５５ （ｓ， １Ｈ）， １．４１ － １．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ － １．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ － ０．９３ （ｍ， ８Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．８４分， ７３０．６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．３９分， ９７．９７％。

実施例２０８．（Ｒ）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２－メチルピロリジン－１－スルホンアミド
この化合物は、実施例２００の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。
収率：３５．７％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．１， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９８ － ３．６１ （ｍ， １０Ｈ）， ３．５７ － ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ － ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ － ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ － ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０２ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ － １．６２ （ｍ， ５Ｈ）， １．５６ － １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ － １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ － １．１０ （ｍ， １０Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．７２分， ｍ／ｚ：７１６．６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．６５分， ９９．８６％。

実施例２０９．（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－カルボニル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２－メチルピロリジン－１－スルホンアミド
この化合物は、実施例２００の合成について記載した一般的手順に従って合成した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。
収率：３６．３％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．１， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ － ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ － ３．７４ （ｍ， ７Ｈ）， ３．７３ － ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ － ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ － ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ － ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， １２．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２２ － ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ － １．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８ － １．７３ （ｍ， ３Ｈ）， １．７２ － １．６１ （ｍ， ５Ｈ）， １．５６ － １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ － １．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ － １．１１ （ｍ， １０Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．７６分， ｍ／ｚ：７１６．６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ｃ）：Ｒｔ ５．３１分， ９８．７９％。

実施例２１０．５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン）－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
ステップ１．（Ｓ）－１－（（３－メトキシピロリジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－イミダゾール
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の３－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）スルホニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム＝トリフルオロメタンスルホナート（８００ｍｇ、２．２０８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、（Ｓ）－３－メトキシピロリジン（２２３ｍｇ、２．２０８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後，反応物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）によって精製して、（Ｓ）－１－（（３－メトキシピロリジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－イミダゾール（２５０ｍｇ、収率４７．７％）を液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２２ － ８．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６９ － ７．６５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１５ － ７．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９２ － ３．８７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４８ － ３．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．３１ － ３．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９７ － １．８３ （ｍ， ２ Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．１４分， ２３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９７．３８％。

ステップ２．５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン）－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（実施例２１０）
乾燥させた窒素雰囲気下の５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（Ｓ）－１－（（３－メトキシピロリジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－イミダゾール（１００ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物にＭｅＯＴｆ（０．０５２ｍＬ、０．４７６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた反応物を室温で３０分間攪拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質をＣＨ_３ＣＮ（２５ｍＬ）中に溶解し、（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド塩酸塩（２５６ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下室温で加えた。得られた反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物をロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン）－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（６２ｍｇ、収率１９．９４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ － ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３ － ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１９ － ３．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０８ － ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － １．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．７６ － １．５９ （ｍ， ６Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２８ － １．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．３３分， ７１８．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．４２分， ９９．８４％。

実施例２１１．５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｒ）－３－メトキシピロリジン）－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
ステップ１．（Ｒ）－１－（（３－Ｍエトキシピロリジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－イミダゾール
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の３－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）スルホニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム＝トリフルオロメタンスルホナート（８００ｍｇ、２．２０８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、（Ｒ）－３－メトキシピロリジン（２２３ｍｇ、２．２０８ｍｍｏｌ）を窒素下０℃で加えた。反応物を室温で１６時間攪拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、（Ｒ）－１－（（３－メトキシピロリジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－イミダゾール（２５０ｍｇ、収率４７．５％）を液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２２ － ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ － ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．１５分， ｍ／ｚ：２３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９６．９６％。

ステップ２．５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｒ）－３－メトキシピロリジン）－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（実施例２１１）
乾燥させた窒素雰囲気下の１００ｍＬ丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（Ｒ）－１－（（３－メトキシピロリジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－イミダゾール（１００ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物にＭｅＯＴｆ（０．０５２ｍＬ、０．４７６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた反応物を室温で１時間攪拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物質をＡＣＮ（２５ｍＬ）中に溶解し、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド塩酸塩（２５６ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下室温で加えた。得られた反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物をロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｆ）によって精製して、５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｒ）－３－メトキシピロリジン）－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（４８ｍｇ、収率１５．４０％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．７４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７４ － ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ － ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．１０ （ｍ， ９Ｈ）， ３．１０ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０４ － １．８７ （ｍ， ３Ｈ）， １．７６ － １．５７ （ｍ， ５Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４１ － １．３１ （ｍ， ４Ｈ）， １．２８ － １．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．３８分， ７１８．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．４３分， ９９．６１％。

実施例２１２．５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｒ）－２－（メトキシメチル）ピロリジン）－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
ステップ１．（Ｒ）－１－（（２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－イミダゾール
乾燥させた窒素雰囲気下の１００ｍＬ丸底フラスコに、ＡＣＮ（２０ｍＬ）中、３－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）スルホニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム＝トリフルオロメタンスルホナート（０．７ｇ、１．９３２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、（Ｒ）－２－（メトキシメチル）ピロリジン（０．２９３ｇ、１．９３２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、（Ｒ）－１－（（２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－イミダゾール（９０ｍｇ、収率１７．５０％）を得た。ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．４０分， ｍ／ｚ：２４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９２．１５％。

ステップ２．５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｒ）－２－（メトキシメチル）ピロリジン）－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（実施例２１２）
乾燥させた窒素雰囲気下の丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（Ｒ）－１－（（２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－イミダゾール（１００ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、ＭｅＯＴｆ（０．０４５ｍＬ、０．４０８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質をＡＣＮ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド塩酸塩（２４１ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ；この化合物は、ＮａＨＣＯ_３水溶液を使用して中和し、反応に使用した）を窒素雰囲気下室温で加えた。反応物を８０℃で１６時間攪拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）によって精製して、５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｒ）－２－（メトキシメチル）ピロリジン）－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（４５ｍｇ、収率１４．９６％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．７７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７４ － ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２４ － ２．９５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３２ － ２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０２ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．７４ （ｍ， ５Ｈ）， １．７３ － １．６０ （ｍ， ５Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４１ － １．３１ （ｍ， ４Ｈ）， １．２９ － １．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．８６分， ｍ／ｚ：７３２．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．７５分， ９９．２２％。

実施例２１３．５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｓ）－２－（メトキシメチル）ピロリジン）－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
ステップ１．（Ｓ）－１－（（２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－イミダゾール
窒素雰囲気下の１００ｍＬ乾燥丸底フラスコに、３－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）スルホニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム＝トリフルオロメタンスルホナート（１ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２０ｍＬ）に加えた。この反応混合物に、（Ｓ）－２－（メトキシメチル）ピロリジン塩酸塩（０．４１９ｇ、２．７６ｍｍｏｌ；この化合物は、ＳＣＸカートリッジを通すことによって中和した）を窒素雰囲気下０℃で加えた。反応混合物を室温で攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を水でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。水層を濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ）－１－（（２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－イミダゾール（１００ｍｇ、収率１４．０７％）を透明な液体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．３１分， ２４６．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９５．２５％。

ステップ２．５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｓ）－２－（メトキシメチル）ピロリジン）－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（実施例２１３）
乾燥させた窒素雰囲気下の丸底フラスコに、（Ｓ）－１－（（２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－イミダゾール（１００ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した。この反応混合物にＭｅＯＴｆ（０．０４９ｍｌ、０．４４８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温で１時間攪拌し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－１－（（２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－イミダゾール＝トリフルオロメタンスルホナートを得た。この反応混合物に、ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド塩酸塩（２４１ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ；この化合物は、ＮａＨＣＯ_３水溶液を使用して中和し、反応に使用した）を室温で加えた。反応物を８０℃で攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応物をロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｓ）－２－（メトキシメチル）ピロリジン）－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（４５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、収率１４．９１％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３ － ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ － ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ － ３．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０３ － ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， １．９５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ － １．７５ （ｍ， ５Ｈ）， １．７３ － １．６０ （ｍ， ５Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４２ － １．３０ （ｍ， ４Ｈ）， １．２９ － １．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．４２分， ７３２．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．７６分， ９８．８３％。

実施例２１４．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
ステップ１．Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－スルホンアミド
ＡＣＮ（１５ｍＬ）中の３－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）スルホニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム＝トリフルオロメタンスルホナート（１．１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、３－（メチルアミノ）プロパン－１－オール（０．５４１ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で加えた。反応物を室温で１６時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｈ）によって精製して、Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－スルホンアミド（０．０９４ｇ、収率１３．７０％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２１ － ８．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ － ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ － ２．７９ （ｍ， ３Ｈ）， １．７５ － １．５４ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．１７分， ２２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（実施例２１４）
乾燥させた窒素雰囲気下の２５ｍＬ丸底フラスコに、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－スルホンアミド（０．０９ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物にＭｅＯＴｆ（０．０４５ｍＬ、０．４１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質をＡＣＮ（１５ｍＬ）中に溶解し、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（０．２５ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（０．０４５ｇ、収率１４．１２％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３２ － ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．１， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ － ６．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９０ － ３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７９ － ３．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４７ － ３．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１１ － ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， １２．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２１ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．５４ （ｍ， ７Ｈ）， １．４６ － １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ － １．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．６３分， ７２８．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ｆ）：Ｒｔ ２．８２分， ９９．０５％。

実施例２１５．Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（３－フェニルウレイド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
乾燥させた窒素雰囲気下の１００ｍＬ丸底フラスコに、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、アニリン（１００ｍｇ、１．０７４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物にトリホスゲン（３８２ｍｇ、１．２８９ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（０．８９８ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（４９６ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１２時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（３－フェニルウレイド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（３５ｍｇ、収率２８．１％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．５７ （ｍ，１Ｈ）， ８．３１ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．０， ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１１ － ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ － ６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．３０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８２ － ３．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５６ － ３．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２７ － ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．１７ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５ － １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．６２ （ｍ， ５Ｈ）， １．４３ － １．１６ （ｍ， ４Ｈ）， １．１５ － １．０７ （ｍ， ５Ｈ）， １．０７ － ０．９６ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．０４分， ｍ／ｚ：６００．６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ｂ）：Ｒｔ ３．７２分， ９６．４６％。

実施例２１６：Ｎ－エチル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２－メチルピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
ステップ１．５－（２－ブロモ－４－フルオロフェノキシ）－２－メチルピリミジン
乾燥させた窒素雰囲気下の密封チューブで、２－ブロモ－４－フルオロフェノール（３９．７ｇ、２０８ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－２－メチルピリミジン（１８ｇ、１０４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１６０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６７．８ｇ、２０８ｍｍｏｌ）、２，２，６，６－テトラメチルヘプタン－３，５－ジオン（１．９１７ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（１０．１２ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を１２０℃で１８時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物を、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－（２－ブロモ－４－フルオロフェノキシ）－２－メチルピリミジン（４．８ｇ、収率１３．５０％）を得た。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．８７分， ｍ／ｚ：２８５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ８２．８１％。

ステップ２．５－フルオロ－２－（（２－メチルピリミジン－５－イル）オキシ）安息香酸
３００ｍＬ Ｔｉｎｉ Ｃｌａｖｅ容器に、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、５－（２－ブロモ－４－フルオロフェノキシ）－２－メチルピリミジン（４．８ｇ、１６．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１４．１８ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（０．７４４ｇ、１．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一酸化炭素雰囲気下（１００ｐｓｉ）８０℃で１８時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで希釈し、セライト（登録商標）に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗生成物を、２１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル＝５－フルオロ－２－（（２－メチルピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾアート（３ｇ、収率６５．８％）を得た。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：１．６３分， ｍ／ｚ：２６３．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９７．５５％。

ステップ３．５－フルオロ－２－（（２－メチルピリミジン－５－イル）オキシ）安息香酸
１００ｍＬ丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び水（４．００ｍＬ）中、メチル＝５－フルオロ－２－（（２－メチルピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾアート（２．５ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、ＮａＯＨ（０．４１９ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を室温で３時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）によってモニタリングした。反応混合物を濃縮し、トルエンと共蒸留して、粗製５－フルオロ－２－（（２－メチルピリミジン－５－イル）オキシ）安息香酸（３ｇ）を得た。この化合物を更に精製することなく後続ステップに使用した。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．３７分， ｍ／ｚ：２４９．２ ［Ｍ－Ｈ］^－， ８３．４１％。

ステップ４．Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（２－メチルピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、５－フルオロ－２－（（２－メチルピリミジン－５－イル）オキシ）安息香酸（３ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．３３ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６．８９ｇ、１８．１３ｍｍｏｌ）、及びＮ－エチルプロパン－２－アミン（１．２６４ｇ、１４．５０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で加え、反応物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物を、３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（２－メチルピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（２．２ｇ、収率２８．６％）を得た。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．７０分， ｍ／ｚ：３１８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ４９．９４％。

ステップ５．５－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－２－メチルピリミジン＝１－オキシド
乾燥させた５０ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（２－メチルピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、過酸化水素尿素（０．５９３ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（０．９０８ｍＬ、６．４３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で加えた。反応物を室温で２時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）、次いで、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物をヘキサンでトリチュレートして、５－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－２－メチルピリミジン＝１－オキシド（１ｇ、収率７６％）を得た。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．５２分， ｍ／ｚ：３３２．４ ［Ｍ－Ｈ］^－， ７６．４１％。

ステップ６．２－（（４－クロロ－２－メチルピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
トルエン（１０ｍＬ）中の５－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－２－メチルピリミジン＝１－オキシド（１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７．８６ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ_３（２．８０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を１００℃で２時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、４８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（（４－クロロ－２－メチルピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（４５５ｍｇ、収率４０．８％）を液体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．９８分， ｍ／ｚ：３５２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９４．６８％。

ステップ７．ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－２－メチルピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート
２５ｍＬ丸底フラスコで、イソプロパノール（４ｍＬ）中、２－（（４－クロロ－２－メチルピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（３５０ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５２１ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル＝２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート塩酸塩（３４０ｍｇ、１．２９３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物を、４０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－２－メチルピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（５２０ｍｇ、収率９３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．６７分， ｍ／ｚ：５４２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９６．６６％。

ステップ８．Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（２－メチル－４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド塩酸塩
乾燥させた５０ｍＬ丸底フラスコに、２，２，２－トリフルオロエタノール（５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－２－メチルピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（５２０ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、ＴＭＳＣｌ（０．４９１ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で加えた。反応物を室温で２時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮して、Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（２－メチル－４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド塩酸塩（５００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．４５分， ｍ／ｚ：４４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９７．２５％。

ステップ９．Ｎ－エチル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２－メチルピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（実施例２１６）
乾燥させた２５ｍＬ丸底フラスコに、ＮＭＰ（８ｍＬ）中、Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（２－メチル－４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド塩酸塩（５２０ｍｇ、１．０８８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、次いで、（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（４５２ｍｇ、１．１９７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（４５１ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）及びＫＩ（２１７ｍｇ、１．３０５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を８０℃で４０時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を氷冷した水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、Ｎ－エチル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２－メチルピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（１９０ｍｇ、収率２６．９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．６９ － ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ － ６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．６５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４６ － ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ － ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ － ２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ － ２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．００ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．５７ （ｍ， ５Ｈ）， １．４７ － １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ － ０．９６ （ｍ， １３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．１５分， ｍ／ｚ：６４７．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．０３分， ９９．６０％。

実施例２１７．Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン）－３－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
ステップ１．５－（（４－Ｍエトキシベンジル）チオ）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
１００ｍＬ丸底フラスコに、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中、５－ブロモ－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に（４－メトキシフェニル）メタンチオール（４９２ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１５４ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．９２９ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（４８．７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴンで１０分間パージした。得られた反応物を１００℃で２４時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－（（４－メトキシベンジル）チオ）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（６００ｍｇ、ｍｍｏｌ、収率４３．０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．６４分， ２６２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２．２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－スルホニルクロリド
５０ｍＬ丸底フラスコに、ＡＣＮ：Ｈ_２Ｏ（９：１）（２０ｍＬ）中、５－（（４－メトキシベンジル）チオ）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（４００ｍｇ、１．５３１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、ＴＦＡ（３．５４ｍＬ、４５．９ｍｍｏｌ）及びＮＣＳ（４０９ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を室温で１時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮して、２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－スルホニル＝クロリド（８００ｍｇ、収率９３％）を液体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．１４分， ２０８．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３．Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン）－３－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（実施例２１７）
乾燥させた窒素雰囲気下の２５ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ：ＤＭＦ（１：１）（８ｍＬ）中、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（４００ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．６０７ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）及び２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－スルホニル＝クロリド（３０７ｍｇ、１．４８０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン）－３－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（２５ｍｇ、収率４．６８％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３０ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ － ７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ － ３．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６８ － ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ － ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ － ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ － ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ － ２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．５５ （ｍ， ６Ｈ）， １．３７ （ｄｑ， Ｊ ＝ ４．０， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， １．１４ － １．０６ （ｍ， ６Ｈ）， １．０６ － ０．９６ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．１８分， ｍ／ｚ：７１２．６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．４８分， ９８．６１％。

実施例２１８．Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン）－３－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
ステップ１．５－（（４－メトキシベンジル）チオ）－３－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
２５ｍＬマイクロ波バイアルに、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中、５－ブロモ－３－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に（４－メトキシフェニル）メタンチオール（６１５ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４６２ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３９０ｍＬ、７．９８ｍｍｏｌ）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（２４４ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴンで５分間パージした。反応混合物をマイクロ波で１２０℃、１時間照射した。反応進行をＴＬＣ（０．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物を、０～４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液として使用する２００～４００メッシュシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－（（４－メトキシベンジル）チオ）－３－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（４０９ｍｇ、収率５３．１％）を得た。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．６８分， ｍ／ｚ：２６２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９０．２５％。

ステップ２．５－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－スルホニルクロリド
１００ｍＬ丸底フラスコで、５－（（４－メトキシベンジル）チオ）－３－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（０．４ｇ、１．５３１ｍｍｏｌ）及びＮＣＳ（０．４０９ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）をＡＣＮ：Ｈ_２Ｏ（９：１）（１５ｍＬ）中に溶解した。この溶液にＴＦＡ（１．１７９ｍＬ、１５．３１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、反応物を室温で１時間攪拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応物を濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物をトルエンで洗浄して、５－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－スルホニル＝クロリド（０．８５ｇ、収率７０．３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．３９分， ｍ／ｚ：２０６．２， ［Ｍ－Ｈ］^－， ２６．２３％。

ステップ３．Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン）－３－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（実施例２１８）
２５ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ：ＴＨＦ（１：１）（８ｍＬ）中、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（４００ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、５－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－スルホニル＝クロリド（２８８ｍｇ、１．３８６ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（０．４８３ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製し、生成物の画分を凍結乾燥して、Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン）－３－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（３９ｍｇ、収率７．４９％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．９４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３６ － ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ － ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．６４ （ｍ， ７Ｈ）， ３．２３ － ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ － ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９ － １．５５ （ｍ， ５Ｈ）， １．４３ － １．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ － １．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．１３ － １．０６ （ｍ， ５Ｈ）， １．０６ － ０．９５ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．６５分， ｍ／ｚ：７１２．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ｂ）：Ｒｔ ４．５９分， ９４．８０％。

実施例２１９．Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（ビニルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（５００ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（４６８ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を１０分間攪拌した。この反応混合物に、２－クロロエタン－１－スルホニル＝クロリド（２２６ｍｇ、１．３８７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応物を窒素雰囲気下室温で２時間攪拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、生成物の画分を凍結乾燥して、Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（ビニルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（１４．０７ｍｇ、収率２．２９６％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３０ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．６９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２３ － ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ － ２．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２１ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．５７ （ｍ， ６Ｈ）， １．４７ － １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ － １．１４ （ｍ， ４Ｈ）， １．１４ － １．０６ （ｍ， ５Ｈ）， １．０５ － ０．９６ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．４６分， ｍ／ｚ：６３１．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．９７分， ９５．１８０％。

実施例２２０．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
０℃のジメチルアミン（１０ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）中のＮ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（ビニルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（５２０ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（８３ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を室温で２時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製し、生成物の画分を凍結乾燥して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（４８ｍｇ、収率８．５０％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３０ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．６９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１９ － ３．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０４ － ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ７Ｈ）， ２．００ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．３９ － １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ － １．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１５ － ０．９５ （ｍ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．６４分， ｍ／ｚ：６７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．６６分， ９８．６６４％。

実施例２２１．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
ステップ１．６－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）スルホニル）－１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン
乾燥させた２５ｍＬ丸底フラスコに、ＡＣＮ（５ｍＬ）中、３－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）スルホニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムトリフルオロメタンスルホナート（２５０ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ））を加え、次いで、（１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（１０３ｍｇ、１．０３５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で加えた。反応物を室温で１８時間攪拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、６－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）スルホニル）－１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（８０ｍｇ、収率４９．８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．３４分， ｍ／ｚ：２３０．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９８．５２％。

ステップ２．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（実施例２２１）
乾燥させた窒素雰囲気下の１００ｍＬ丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、６－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）スルホニル）－１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（８０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＭｅＯＴｆ（０．０４２ｍＬ、０．３８４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温で３０分間攪拌し、次いで、反応物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物をＡＣＮ（２０ｍＬ）中に溶解し、次いで、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（２０６ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ））を室温で加えた。反応物を８０℃で１８時間加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（６５．５９ｍｇ、収率２６．１％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．８５ － ３．７４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．４， １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ － ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ － ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ － ２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３０ － １．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．７２分， ｍ／ｚ：７１６．６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ｂ）：Ｒｔ ５．３０分， ９９．４７％。

実施例２２２．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
ステップ１．６－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）スルホニル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン
乾燥させた２５ｍＬ丸底フラスコに、ＡＣＮ（５ｍＬ）中、３－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）スルホニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム＝トリフルオロメタンスルホナート（５００ｍｇ、１．３８０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（１３７ｍｇ、１．３８０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で加えた。反応物を室温で１８時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）スルホニル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（２００ｍｇ、収率５７．４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．２１分， ｍ／ｚ：２３０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９０．７８％。

ステップ２．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（実施例２２２）
窒素雰囲気下の５０ｍＬ乾燥丸底フラスコに、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、６－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）スルホニル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（１００ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物にＭｅＯＴｆ（０．０５３ｍＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、不活性雰囲気下、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製残渣をＡＣＮ（２０ｍＬ）中に溶解し、次いで、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（２５８ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を８０℃で１８時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（６６．４７ｍｇ、収率２０．５１％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．９７ － ３．７３ （ｍ， ９Ｈ）， ３．７３ － ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ － ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ － ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２１ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．５４ （ｍ， ６Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３０ － １．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．７４分， ｍ／ｚ：７１６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．１２分， ９６．３４％。

実施例２２３．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（６－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
ステップ１．２－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）スルホニル）－６－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン
窒素雰囲気下の２５ｍＬ丸底フラスコに、ＡＣＮ（５ｍＬ）中、３－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）スルホニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム＝トリフルオロメタンスルホナート（５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、６－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン（１５６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温で１８時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）スルホニル）－６－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン（８８ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ、収率２６．２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｄ）：Ｒｔ １．３４分， ｍ／ｚ：２４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ２１．２５％。

ステップ２．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（６－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（実施例２２３）
乾燥させた窒素雰囲気下の５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、２－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）スルホニル）－６－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン（１００ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液にＭｅＯＴｆ（７４．２ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製物をＡＣＮ（２０ｍＬ）中に窒素雰囲気下で溶解した。この溶液に、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（２４３ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物８０℃で１８時間攪拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（６－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（１３０．３２ｍｇ、収率４３．３％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８２ － ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ － ３．６２ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．６， １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ － ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ － ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， １２．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２２ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４ － １．５９ （ｍ， ６Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３０ － １．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．７８分， ｍ／ｚ：７３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ｂ）：Ｒｔ ５．３０分， ９９．７９％。

実施例２２４．５－フルオロ－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール）－５－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
ステップ１．５－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）スルホニル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール
窒素雰囲気下の２５ｍＬ丸底フラスコに、ＡＣＮ（１５ｍＬ）中、３－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）スルホニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム＝トリフルオロメタンスルホナート（１．３ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール（０．４０６ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温で１８時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、５－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）スルホニル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール（３００ｍｇ、収率３４．４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．３５分， ｍ／ｚ：２４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ３１．３％。

ステップ２．５－フルオロ－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール）－５－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（実施例２２４）
乾燥させた窒素雰囲気下の５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、５－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）スルホニル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール（１６０ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、ＭｅＯＴｆ（１０８ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温で０．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣をＡＣＮ（１５ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（３８９ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を８０℃で１８時間攪拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、５－フルオロ－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール）－５－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（７２．３７ｍｇ、収率１５．０５％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ － ３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８２ － ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ － ３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６０ － ３．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２５ － ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ － ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ － ２．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２ － ２．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０２ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．５９ （ｍ， ５Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４２ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２８ － １．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｆ）：Ｒｔ １．８３分， ｍ／ｚ：７３０．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．２９分， ９９．８６％。

実施例２２５．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
ステップ１．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
窒素雰囲気下の２５ｍＬ乾燥丸底フラスコに、ＡＣＮ（５ｍＬ）中、２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド塩酸塩（２５３ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（２４２ｍｇ、１．７５２ｍｍｏｌ）、ＫＩ（６７．７ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、及び（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチル＝ベンゼンスルホナート（２００ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下室温で加えた。得られた反応物を８０℃で２日間加熱した。反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。完了後、反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製化合物を、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するＢｉｏｔａｇｅ－ｉｓｏｌｅｒａ ｏｎｅカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を６～８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で溶出して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（１８０ｍｇ、収率３７．２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ２．４４分， ｍ／ｚ：（７６１．２） ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ６４．０５％。

ステップ２．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（実施例２２５）
アルゴン雰囲気下の５０ｍＬプラスチック製バイアルに、ＡＣＮ（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（１７０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、ＨＦ（１ｍＬ、０．２２４ｍｍｏｌ、水中４８％）を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、１時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。完了後、反応混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ_３溶液を使用して、ｐＨを９に調整した。混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（６２ｍｇ、収率４２．８％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．４４ － ６．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．７４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７３ － ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ － ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０ － ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３２ － ２．１３ （ｍ， ５Ｈ）， １．９９ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．５６ （ｍ， ５Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４１ － １．３０ （ｍ， ４Ｈ）， １．２８ － １．１４ （ｍ， ５Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．６５分， ｍ／ｚ：（６４６．８） ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．６５分， ９９．６４；ＳＦＣ （方法Ａ）：ピーク１：Ｒｔ ２．２７分， ５５．７３％及びピーク２：Ｒｔ ３．６２分 ４４．２７％。

実施例２２６．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－エチルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド及び
実施例２２７．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－エチルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
ステップ１．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
アルゴン雰囲気下の５０ｍＬプラスチック製バイアルに、ＡＣＮ（４ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（９７０ｍｇ、１．２７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、ＨＦ（４ｍＬ、１．２７６ｍｍｏｌ、水中４８％）を加えた。反応物を室温まで昇温させ、１時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、次いで、ＮａＨＣＯ_３を使用して、ｐＨを９に調整した。混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製化合物を、中性アルミナで０～１５％メタノール／ＤＣＭで溶出することによって精製して（所望の生成物は５％メタノール／ＤＣＭで溶出）、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（５５０ｍｇ）を固体として得た。

ステップ２．上記のラセミ化合物をキラルＳＦＣ（方法Ａ）によって精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して、分離したエナンチオマーを得た。

実施例２２６（異性体１）：２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｅ１）－エチルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
収率：２８．３％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１ － ６．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．７３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７３ － ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ － ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８ － ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ － ２．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３２ － ２．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２１ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．５９ （ｍ， ５Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２９ － １．１４ （ｍ， ５Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．１６分， ｍ／ｚ：（６４６．４） ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．６３分， ９９．２０％；
ＳＦＣ （方法Ｋ）：Ｒｔ ９．５８分， １００％。

実施例２２７（異性体２）：２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｅ２）－エチルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
収率：２３．４４％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．５７ － ６．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ － ３．７５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７３ － ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ － ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ － ２．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３３ － ２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， １．９７ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．５９ （ｍ， ５Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２８ － １．１４ （ｍ， ５Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．１６分， ｍ／ｚ：（６４６．６） ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ｆ）：Ｒｔ ４．６２分， ９６．１２％；
ＳＦＣ （方法Ｋ）：Ｒｔ １２．１６分， １００％。
注：異性体の絶対立体化学は、任意に割り当てた。

実施例２２８．５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（フェニルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
ステップ１．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）フェニルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
窒素雰囲気下の５０ｍＬ丸底フラスコで、ＡＣＮ（１０ｍＬ）中、２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド塩酸塩（３００ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（４３４ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１２５ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）、及び（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）フェニルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（４０６ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を８５℃まで加熱した。反応進行をＴＬＣ（１０％メタノール／ＤＣＭ）によってモニタリングした。４８時間後、反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物（０．４ｇ）を得た。粗製化合物を、０～７％メタノール／ＤＣＭを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物の画分を減圧下で濃縮して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチル＝ジメチルシリル）フェニルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（２５０ｍｇ、収率４９．３％）を半固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ ２．６７分， ｍ／ｚ：８０９．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９０．４８％。

ステップ２．５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（フェニルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（実施例２２８）
窒素雰囲気下の５０ｍＬプラスチック製容器に、ＡＣＮ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）フェニルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（２５０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物にＨＦ（０．０８０ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ、水中４８％）を０℃で加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応混合物を氷冷した水（１０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、固体のＮａＨＣＯ_３を使用して、ｐＨを７に調整した。混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｅ）によって精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（フェニルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（９７ｍｇ、収率４４．９％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ － ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２９ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．２７ － ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７３ － ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ － ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ － ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ － ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．０８ （ｍ， ５Ｈ）， １．７３ － １．４８ （ｍ， ６Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３８ － １．２１ （ｍ， ４Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．７１分， ｍ／ｚ：６９４．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．２５分， ９９．４８％。

実施例２２９（異性体１）．５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－フェニルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド及び
実施例２３０（異性体２）．５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－フェニルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
ステップ１．上記ラセミ化合物（９０ｍｇ）（実施例２２８）をキラルＳＦＣ（方法Ｂ）によって精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して、分離したエナンチオマーを得た。

実施例２２９（異性体１）．５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｅ１）－フェニルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
収率：２３．７２％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ － ６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ － ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ － ３．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７３ － ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ － ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ － ３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ － ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ － ２．０７ （ｍ， ６Ｈ）， １．７２ － １．５１ （ｍ， ５Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３０ － １．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．３３分， ｍ／ｚ：（６９４．３） ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ｂ）：Ｒｔ ２．６７分， ９９．５８％；
ＳＦＣ （方法Ｌ）：Ｒｔ １．９２分， １００％。

実施例２３０（異性体２）．５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｅ２）－フェニルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
収率：１５．５８％；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．４， ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ － ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７３ － ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ － ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ － ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ － ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．０３ （ｍ， ５Ｈ）， １．７６ － １．４８ （ｍ， ６Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ － １．２４ （ｍ， ４Ｈ）， １．１６ － １．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．３３分， ｍ／ｚ：（６９４．４） ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ （方法Ｆ）：Ｒｔ ２．５９分， ９８．２６％；
ＳＦＣ （方法Ｌ）：Ｒｔ ２．４６分， ９９．１１％。
注：異性体の絶対立体化学は、任意に割り当てた。

実施例２３１．５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ’－メチルエチルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
ステップ１．（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ－ベンジル－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート
乾燥させた窒素雰囲気下の１００ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（１ｇ、２．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物にＮａＨ（０．１２２ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を－１０℃で加え、反応物を１０分間攪拌した。この混合物に臭化ベンジル（０．３６３ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応物を室温で２時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製化合物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ－ベンジル－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（７００ｍｇ、収率５９．０％）を液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．７７ － ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ － ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２８ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ － ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ － ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ － ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ － ２．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０ － １．５１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ － １．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ － １．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５０ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８８ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ ２．８０分， ｍ／ｚ：５８１．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；９８．５２％。

ステップ２．（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ－ベンジルエチルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート
乾燥させたアルゴン雰囲気下の５０ｍＬ丸底フラスコに、ＡＣＮ（４ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中、（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ－ベンジル－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（７００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、ＨＦ（２４９ｍｇ、１．２０５ｍｍｏｌ、水中４８％）を加えた。反応物を室温まで昇温させ、２時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、ｐＨを、ＮａＨＣＯ_３水溶液を使用して、９に調整した。水層を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ－ベンジルエチルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（５００ｍｇ、収率８５％）を液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．７７ － ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ － ７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５３ － ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ － ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ － ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ － ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ － ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ － ２．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ － １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ － １．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３２ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ ２．０９分， ｍ／ｚ：４６７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９５．１３％。

ステップ３．（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ－ベンジル－Ｎ’－メチルエチルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート
乾燥させた窒素雰囲気下の５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ－ベンジルエチルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（５００ｍｇ、１．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＨ（６４．３ｍｇ、１．６０７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応物を１０分間攪拌した。この反応混合物にＭｅＩ（０．１３４ｍＬ、２．１４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで温め、１６時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。完了後、反応物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ－ベンジル－Ｎ’－メチルエチルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（５００ｍｇ、収率９１％）を液体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ ２．１４分， ｍ／ｚ：４８１．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；９３．５９％。

ステップ４．（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ’－メチルエチルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート
乾燥させた窒素雰囲気下の１００ｍＬ丸底フラスコに、メタノール（１０ｍＬ）中、（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ－ベンジル－Ｎ’－メチルエチルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（４７０ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で１０分間パージし、次いで、Ｐｄ－Ｃ（５２０ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を水素雰囲気下（バルーン圧）で１６時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。出発物質は消費されなかったので、追加分量のＰｄ－Ｃ（５２０ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で更に２時間攪拌した。完了後、反応混合物をセライト（登録商標）に通して濾過し、濾過パッドをメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ’－メチルエチルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（２５５ｍｇ、収率６５．２％）を得た。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．５１分， ｍ／ｚ：３９１．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；９７．６４％。

ステップ５．５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ’－メチルエチルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（実施例２３１）
乾燥させた窒素雰囲気下の５０ｍＬ丸底フラスコに、ＡＣＮ（１０ｍＬ）中、２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド塩酸塩（３００ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（３７３ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１１５ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）、及び（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ’－メチルエチルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（２４５ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を８０℃で１６時間加熱した。反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ’－メチルエチルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（１００ｍｇ、収率２４．０６％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７５ － ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ － ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ － ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ － ２．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２ － ２．１４ （ｍ， ５Ｈ）， １．９３ － １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．５５ （ｍ， ６Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２５ － １．０６ （ｍ， ７Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ） （３つのプロトンが溶媒のピークとマージ）；ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．５８分， ｍ／ｚ：６６０．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．８１分， ９９．６２％。

実施例２３２．５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ’－メチルフェニルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
ステップ１．（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ－ベンジル－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）フェニルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート
窒素雰囲気下の５０ｍＬ丸底フラスコに、ＮａＨ（０．１６７ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中０℃で加えた。この溶液に、ＤＭＦ（７ｍＬ）中の（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）フェニルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチル＝ベンゼンスルホナート（１．５ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１０分間攪拌した。この反応混合物に、臭化ベンジル（０．６６１ｍＬ、５．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で攪拌した。反応進行をＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。２時間後、反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を氷冷した水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物（２．１ｇ）を得た。粗生成物を、１７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物の画分を減圧下で濃縮して、（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ－ベンジル－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）フェニルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（１．４ｇ、収率７８％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８６ － ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４ － ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ － ７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７ － ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２７ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１－ ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ － ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ － ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ － ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ － １．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ － １．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ － １．０１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１３ Ｈｚ， ９Ｈ）， －０．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．００ Ｈｚ， ３Ｈ）， －０．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８８ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ ２．８４分， ｍ／ｚ：６２９．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９７．８７％。

ステップ２．（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ－ベンジルフェニルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート
５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ－ベンジル－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）フェニルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチル＝ベンゼンスルホナート（１．３ｇ、２．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（０．２３９ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を０℃で３０分間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ－ベンジルフェニルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（１ｇ、収率８７％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．９３ － ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ － ７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ４．６１ － ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ － ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２２ － ３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ － １．３７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ － １．０８ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ ２．１４分， ｍ／ｚ：５１５．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９３．０２％。

ステップ３．（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ－ベンジル－Ｎ’－メチルフェニルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート
窒素雰囲気下の５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、ＮａＨ（０．１１７ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この溶液に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ－ベンジルフェニルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（１ｇ、１．９４３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を１５分間攪拌した。この反応混合物に、ＭｅＩ（０．２４２ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を１時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。反応完了後、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物（１．１ｇ）を得た。粗生成物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物の画分を減圧下で濃縮して、（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ－ベンジル－Ｎ’－メチルフェニルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（０．７ｇ、収率６６．４％）を半固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．９５ － ７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８ － ７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．２１ （ｍ， ５Ｈ）， ４．６６ － ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ － ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ － ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ － ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．６４ － １．３６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．０７ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ ２．２８分， ｍ／ｚ：５２９．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９７．３８％。

ステップ４．（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ’－メチルフェニルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート
窒素雰囲気下の５０ｍＬ丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ－ベンジル－Ｎ’－メチルフェニルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチル＝ベンゼンスルホナート（７００ｍｇ、１．３２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で１０分間パージし、次いで、Ｐｄ／Ｃ（１４０９ｍｇ、１．３２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素嚢圧下室温で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、１８％の生成物の生成及び８０％の出発物質を示した。反応混合物をセライト（登録商標）に通して濾過し、濾過パッドをメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質（６５０ｍｇ）を得た。粗製物をメタノール（３０ｍＬ）中に溶解し、新しいＰｄ／Ｃ（１４０９ｍｇ、１．３２４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を水素嚢圧下室温で更に１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、３８％の生成物の生成及び５０％の出発物質を示した。反応混合物をセライト（登録商標）に通して濾過し、濾過パッドをメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物（５５０ｍｇ）を得た。粗製化合物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物の画分を減圧下で濃縮して、（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ’－メチルフェニルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（１８０ｍｇ、収率３０．４％）を半固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．７６ － ７．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５２ － ７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９６ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ － ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ － ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ － ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ － ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， １．３４ － １．５７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２０ － １．２８ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．９６分， ｍ／ｚ：（４３９．４） ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９８．１６％。

ステップ５．５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ’－メチルフェニルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（実施例２３２）
窒素雰囲気下の５０ｍＬ丸底フラスコに、ＡＣＮ（１０ｍＬ）中、２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド塩酸塩（２００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（２８９ｍｇ、２．０９２ｍｍｏｌ）、ＫＩ（８３ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）及び（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ’－メチルフェニルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（１８０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を８０℃で３８時間攪拌した。反応をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ’－メチルフェニルスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（７０ｍｇ、収率２２．９１％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７５ － ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ － ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ － ２．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３８ － ２．１４ （ｍ， １０Ｈ）， ２．０２ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．５７ （ｍ， ５Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７ － １．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ２．７５分， ｍ／ｚ：７０８．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ｇ）：Ｒｔ ３．２０７分， ９６．９６％。

実施例２３３．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（シクロプロパンスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
ステップ１：シクロプロパンスルホンアミド
乾燥させた窒素雰囲気下の５００ｍＬ丸底フラスコに、ジオキサン中アンモニア（７１．１ｍＬ、７１．１ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を加え、続いて、ジオキサン（１００ｍＬ）中のシクロプロパンスルホニルクロリド（１０ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。反応物を０℃で２０分間攪拌し、次いで、室温まで昇温させ、１６時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。反応完了後、反応物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製シクロプロパンスルホンアミド（７．５ｇ、収率８５％）を固体として得た。この粗生成物を精製することなく、次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ ＥＬＳＤ （方法Ｅ）：Ｒｔ ０．３８６分， ｍ／ｚ：１２０．１ （Ｍ－Ｈ）^－， ９７．５３％。

ステップ２．Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）シクロプロパンスルホンアミド
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のシクロプロパンスルホンアミド（７．５ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（４３．１ｍＬ、３１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物にＤＣＭ（２００ｍＬ）中のＴＢＤＭＳ－Ｃｌ（２１．４５ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、反応物を室温まで昇温させ、２０時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。反応完了後、反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ－ｉｓｏｌｅｒａ ｏｎｅカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を２１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。生成物の画分を減圧下で濃縮して、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）シクロプロパンスルホンアミド（５．２ｇ、収率２２．３８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ ＥＬＳＤ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．９６分， ｍ／ｚ：（２３６．１） ［Ｍ＋Ｈ］^＋；６２．７２％。

ステップ３及び４．（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）シクロプロパンスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート
乾燥させたアルゴン雰囲気下の２５０ｍＬ丸底フラスコに、クロロホルム（２５ｍＬ）中、トリフェニルホスフィン（１．２２６ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）及びヘキサクロロエタン（１．１０６ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃で５時間加熱した。白色の懸濁液の形成が観察された。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、Ｅｔ_３Ｎ（２．９６ｍＬ、２１．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１０分間攪拌した。黄色の懸濁液の形成が観察された。反応混合物を０℃まで冷却し、クロロホルム（１０ｍＬ）中のＮ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）シクロプロパンスルホンアミド（１．０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を３０分間攪拌した。この反応混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート塩酸塩（１．３６７ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（２．９６ｍＬ、２１．２４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応物を更に３０分間攪拌し、次いで、室温まで温め、１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。反応完了後、反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅ－ｉｓｏｌｅｒａ ｏｎｅカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を３２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。生成物の画分を減圧下で濃縮して、（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）シクロプロパンスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（６５０ｍｇ、収率９．４１％））を粘着性固体として得た。ＬＣＭＳ ＥＬＳＤ （方法Ｅ）：Ｒｔ ２．５３分， ｍ／ｚ：（５０３．３） ［Ｍ＋Ｈ］^＋；３０．９３％。

ステップ５．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）シクロプロパンスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
窒素雰囲気下の１００ｍＬ丸底フラスコに、ＡＣＮ（２５ｍＬ）中、２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド塩酸塩（６００ｍｇ、１．２５５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（８６７ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２５０ｍｇ、１．５０６ｍｍｏｌ）、及び（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）シクロプロパンスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（６３１ｍｇ、１．２５５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を８０℃で２４時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％メタノール／ＤＣＭ）によってモニタリングした。出発物質は、完全に消費されなかった。反応物を８０℃まで更に４０時間加熱した。反応完了後、反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）シクロプロパンスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（３２０ｍｇ、収率２７．４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ ２．５１分， ｍ／ｚ：７７３．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；８２．８８％。

ステップ６．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（シクロプロパンスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（実施例２３３）
乾燥させた窒素雰囲気下の５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）シクロプロパンスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（２００ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この溶液に、ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中のＴＦＡ（０．０４０ｍＬ、０．５１８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を室温まで温め、室温で２時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。反応完了後、反応物を水でクエンチし、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（シクロプロパンスルホノアミドイミドアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（９５ｍｇ、収率５３．７％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．４０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．７６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７４ － ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ － ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ － ３．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０４ － ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ － ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ － ２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０５ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ － １．６５ （ｍ， ５Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２８ － １．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ － ０．７８ （ｍ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．１３分， ｍ／ｚ：６５８．６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ｋ）：Ｒｔ ３．０９分， ９５．４５％。

実施例２３４．５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール）－５－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
ステップ１．５－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール（０．７ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．８０３ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を５分間攪拌した。この反応混合物に１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（０．７４９ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。反応完了後、反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製物（２ｇ）を得た。粗製化合物を、２２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１ｇ、収率７７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．３８分， ２８２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２．１－（４－Ｍエトキシベンジル）－５－（（４－メトキシベンジル）チオ）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール
マイクロ波バイアルに、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中、５－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール（０．５４７ｇ、１．９４５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を窒素ガスで１５分間パージした。この溶液に、（４－メトキシフェニル）メタンチオール（０．３ｇ、１．９４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０４８ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．２２５ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１７８ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素ガスで５分間パージした。反応混合物をマイクロ波、１１０℃で１時間加熱した。反応をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１時間後、反応物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）に通して濾過した。濾過床をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、１－（４－メトキシベンジル）－５－（（４－メトキシベンジル）チオ）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール（０．２４ｇ、収率２９．６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．２０ － ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ － ６．７２ （ｍ， ６Ｈ）， ６．６８ － ６．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３ － ４．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ － ３．７１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４３ － ２．３３ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．９６分， ｍ／ｚ：３５５．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３．１－（４－メトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－スルホニルクロリド
ＡＣＮ（３０ｍＬ）：水（６．６７ｍＬ）中の１－（４－メトキシベンジル）－５－（（４－メトキシベンジル）チオ）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１．５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（９．７１ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）及びＮ－クロロスクシンイミド（１．４１３ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で加えた。反応物を室温で１．５時間攪拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、４０～５０％ＥｔＯＡｃ及びヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（４－メトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－スルホニル＝クロリド（０．７４ｇ、収率５１．２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．５３ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ － ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０６ － ５．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ － ３．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５４ － ２．４６ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．７６分， ｍ／ｚ：３０１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４．５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（１－（４－メトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール）－５－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
脱水ＴＨＦ：ＤＭＦ（１：１）（１５ｍＬ）中の２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド塩酸塩（１ｇ、１．６９２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１．１７９ｍＬ、８．４６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下室温で加えた。反応物を室温で５分間攪拌した。この混合物に１－（４－メトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－スルホニル＝クロリド（０．４５８ｇ、１．５２２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を室温で攪拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応物を飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（１－（４－メトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール）－５－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（０．８５ｇ、収率４７．９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．９５分， ｍ／ｚ：８１７．２ ［Ｍ－Ｈ］^－。

ステップ５．５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール）－５－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（実施例２３４）
１００ｍＬ密封チューブに、ＴＦＡ（２０ｍＬ）中、５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（１－（４－メトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール）－５－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（０．２ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１２０℃で１６時間攪拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。反応物をブライン溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、凍結乾燥して、５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール）－５－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（０．０８５ｇ、収率４８．３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．３５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ － ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７３ － ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２－３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ － ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ － ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ － ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ － １．５８ （ｍ， ６Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０ － １．０８ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．５８分， ｍ／ｚ：６９７．７ ［Ｍ－Ｈ］^－；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．７３分， ９７．４９％。

実施例２３５．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）スルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
乾燥させた窒素雰囲気下の１００ｍＬ丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、スルフリルクロリド（０．６０２ｍＬ、７．４０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、２，２－ジフルオロエタン－１－アミン（５００ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１．０３２ｍＬ、７．４０ｍｍｏｌ）を－１０℃で加えた。この反応混合物に、ＤＭＦ：ＴＨＦ（１：２）（１５ｍＬ）中の２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（１００ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物にＥｔ_３Ｎ（８．６０ｍＬ、６１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）スルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（８５ｍｇ、収率１．９１％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ － ７．１２ （ｍ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．３７ － ５．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ － ３．５９ （ｍ， ８Ｈ）， ３．３１ － ３．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０９ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１３ （ｍ， ５Ｈ）， １．９９ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．４４ － １．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ － １．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１１ － １．０５ （ｍ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．８８分， ｍ／ｚ：７２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．３８分， ９９．６９％。

実施例２３６．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（ベンジルオキシ）アゼチジン）－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
ステップ１．１－（（３－（ベンジルオキシ）アゼチジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－イミダゾール
窒素雰囲気下０℃のＡＣＮ（３５ｍＬ）中の３－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）スルホニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム＝トリフルオロメタンスルホナート（３．０ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、３－（ベンジルオキシ）アゼチジン（１．５ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１－（（３－（ベンジルオキシ）アゼチジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－イミダゾール（８００ｍｇ、収率１４．８２％）を得た。ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．７１分， ｍ／ｚ：２９４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（ベンジルオキシ）アゼチジン）－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（実施例２３６）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１－（（３－（ベンジルオキシ）アゼチジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－イミダゾール（１００ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（０．０３７ｍＬ、０．３４１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で加えた。得られた反応物を室温で１時間攪拌した。完了後、反応物を減圧下で濃縮して、粗製３－（（３－（ベンジルオキシ）アゼチジン－１－イル）スルホニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム＝トリフルオロメタンスルホナート（１６０ｍｇ、収率９９．２％）を淡茶色の固体として得た。この粗製化合物（１５９ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（２００ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に窒素雰囲気下室温で加えた。反応物を９０℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、部分精製物質（２２０ｍｇ、６３．７％）を得た。４０ｍｇのこの物質を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって更に精製して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（ベンジルオキシ）アゼチジン）－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（８．８５ｍｇ、収率６．３１％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．２４ （ｍ， ８Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ － ６．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３６ － ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．６３ （ｍ， １０Ｈ）， ３．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ － ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ － ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０１ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．６９－１．６１ （ｍ， ５Ｈ）， １．４４ － １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ － １．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ３Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．６２分， ｍ／ｚ：８０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ６．２２分， ９９．８４％。

実施例２３７．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－ヒドロキシアゼチジン）－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（ベンジルオキシ）アゼチジン）－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（１５０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ－Ｃ（１５０ｍｇ、１．４１０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を、水素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を窒素で脱気し、次いで、セライト（登録商標）に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－ヒドロキシアゼチジン）－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（１９．５２ｍｇ、収率１４．６２％））を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ － ６．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ － ３．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８０ － ３．６８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５２ － ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１３ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ － ２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０２ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．４６ － １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ － １．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８ １．１１ － １．０５ （ｍ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．６１分， ｍ／ｚ：７１２．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．８４分， ９９．７３％；ＳＦＣ （方法Ｊ）：Ｒｔ １．５２分， ９７．５５％。

実施例２３８．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－（２－ベンジルオキシ）エチル）－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
ステップ１．Ｎ－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－スルホンアミド
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（１ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、３－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）スルホニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム＝トリフルオロメタンスルホナート（４．３９ｇ、１２．１０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で加えた。反応物を室温で１６時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－スルホンアミド（４００ｍｇ、収率２１．９３％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．１８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６５ （ｔ， Ｊ ＝１．３８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３９ － ７．２８ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．１６ － ７．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．５８ － ３．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４６ － ３．４１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３ Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．７７分， ２９６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（実施例２３８）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－スルホンアミド（２５０ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（０．０９３ｍｌ、０．８４６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で加えた。得られた反応物を室温で１時間攪拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製３－（Ｎ－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－Ｎ－メチルスルファモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムトリフルオロメタンスルホナート（３８０ｍｇ、収率９８％）を白色の固体として得た。この粗製化合物（２３９ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（３００ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に窒素雰囲気下０℃で加えた。反応物を９０℃で１６時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％ＮＨ_４Ｃｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製化合物（４００ｍｇ、収率８２％）を得た。１００ｍｇのこの粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（１５ｍｇ、収率０．６０９％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．２４ （ｍ， ８Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ － ６．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ － ３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７９ － ３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６１ － ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２－３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ － ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ２．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３０ － ２．１４ （ｍ， ５Ｈ）， １．９７ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．５９ （ｍ， ５Ｈ）， １．３７ － １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ － １．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．１２ － １．０２ （ｍ， ７Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ ９８．８２分， ｍ／ｚ：８１８．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ｆ）：Ｒｔ ４．４３分， ９７．８０％。

実施例２３９．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（１００ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（６６．２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を、水素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を窒素ガスで脱気し、次いで、セライト（登録商標）に通して濾過した。濾過床をメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物（液体）を得た。粗製化合物（１７０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製し、凍結乾燥して、Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（４８ｍｇ、収率５３．２％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ － ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ － ６．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ － ３．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７９ － ３．６２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５５ － ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４ － ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ － ２．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２０ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．４５ － １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ － １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６ － １．０１ （ｍ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．７１分， ｍ／ｚ：７１２．６ ［Ｍ－Ｈ］^－；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．８６分， ９８．５８７％；ＳＦＣ （方法Ｊ）：Ｒｔ ３．１１分， ９８．４９７％。

実施例２４０．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（スルファモイルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
ステップ１．（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアナート（０．１８９ｍＬ、２．１７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２－メチルプロパン－２－オール（０．２０６ｍＬ、２．１７５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で滴下した。次いで、得られた溶液を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート塩酸塩（７００ｍｇ、２．１７５ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１．５１６ｍＬ、１０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。反応物を０℃で５分、次いで室温で２時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、６０～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（７００ｍｇ、収率６７．５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７ － ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ － ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ － ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ － ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ － ３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ － １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．３５ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ － １．２８ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．５４６分， ｍ／ｚ：（４６２．９） ［Ｍ－Ｈ］^－；９７．４０％。

ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（２，２－ジフルオロエチル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）スルファモイル）カルバマート
乾燥させた窒素雰囲気下の１００ｍＬ丸底フラスコに、ＡＣＮ（３０ｍＬ）中、２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（６００ｍｇ、１．２９４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に、（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（６６１ｍｇ、１．４２４ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５３７ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、及びＫＩ（２１５ｍｇ、１．２９４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下室温で加えた。反応物を８０℃で２４時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。完了後、反応混合物を水でクエンチし、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（２，２－ジフルオロエチル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）スルファモイル）カルバマート（６５０ｍｇ、収率５８．８％）を無色の液体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．５４分， ｍ／ｚ：７５６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ８８．４８％。

ステップ３．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（スルファモイルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（実施例２４０）
乾燥させた窒素雰囲気下の５０ｍＬ丸底フラスコに、２，２，２－トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（５－（２－（（２，２－ジフルオロエチル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）スルファモイル）カルバマート（６５０ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物にＴＭＳＣｌ（０．３３０ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を室温で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応完了後、反応混合物を減圧下で直接濃縮し、粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（スルファモイルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（２５５ｍｇ、収率４５．２％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ － ６．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３８ － ６．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ － ３．６２ （ｍ， ８Ｈ）， ３．３０ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ － ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ － ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ － ２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０４ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．４３ － １．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ － １．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．６０分， ｍ／ｚ：６５６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ｆ）：Ｒｔ ４．７７分， ９９．９６％。

実施例２４１．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール）－３－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
ステップ１．３－ブロモ－４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール
脱水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の３－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール（０．７５ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（２．４３５ｍＬ、１８．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を窒素雰囲気下９０℃で５時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。５時間後、反応混合物をブライン溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製３－ブロモ－４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（０．７５ｇ、収率９１％）を液体として得た。^１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）：δ ７．２８－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．４１分， ｍ／ｚ：１７９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋及び１８１．０ ［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋。

ステップ２．４－フルオロ－３－（（４－メトキシベンジル）チオ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール
密封チューブで、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の（４－メトキシフェニル）メタンチオール（６００ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．１５５ｍＬ、１１．６７ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（６９６ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を加え、窒素の使用により反応混合物を脱気した。この反応混合物にＸａｎｔｐｈｏｓ（４５０ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（３５６ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を加え、窒素の使用により混合物を更に５分間脱気した。得られた反応物を１１０℃で１６時間攪拌した。反応をＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。反応完了後、反応混合物をセライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、濾過パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、２０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－フルオロ－３－（（４－メトキシベンジル）チオ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（４８０ｍｇ、収率４３．５％）を固体として得た。生成物の生成をＮＯＥ試験によって確認した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．９３７分， ｍ／ｚ：２５３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３．４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホニルクロリド
ＡＣＮ（１０ｍＬ）及び水（２．２２ｍＬ）中の４－フルオロ－３－（（４－メトキシベンジル）チオ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（４００ｍｇ、１．５８５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（５２９ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（３．６６ｍＬ、４７．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で加えた。反応物を室温で１．５時間攪拌した。反応をＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホニル＝クロリド（７００ｍｇ、収率６１．８％）を得た。ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．５９２分， ｍ／ｚ：１９８．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。この生成物を更に精製することなく使用した。

ステップ４．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール）－３－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（実施例２４１）
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（４００ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．２９０ｍＬ、２．０８１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、ＴＨＦ（８．００ｍＬ）中の４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホニル＝クロリド（２０７ｍｇ、１．０４０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で加えた。反応物を室温で１６時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製し、凍結乾燥して、Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール）－３－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（２０５ｍｇ、収率３８．９％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ － ７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ － ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ － ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．３８ － ６．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９３ － ３．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７９ － ３．６４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２４－３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ － ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ － ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．１２ （ｍ， ５Ｈ）， １．８５ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．４２ － １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．１５ － １．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８０ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．４７１分， ｍ／ｚ：７３９．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．３７７分， ９７．３１４％。

実施例２４２．Ｎ－（３，３－ジフルオロプロピル）－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
ステップ１．３，３－ジフルオロ－Ｎ－イソプロピルプロパン－１－アミン
メタノール（１０ｍＬ）中の３，３－ジフルオロプロパン－１－アミン塩酸塩（０．７ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アセトン（１．６５３ｍＬ、２１．２８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．３０４ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下室温で加えた。この反応混合物にＮａＣＮＢＨ_３（０．８３６ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ４Å（１ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で３時間攪拌し、次いで、室温で１６時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を残渣に加えた。混合物を５分間攪拌し、次いで、セライト（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液を炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製３，３－ジフルオロ－Ｎ－イソプロピルプロパン－１－アミン（０．２３ｇ、収率３１．５％）を油状物として得た。

ステップ２．Ｎ－（３，３－ジフルオロプロピル）－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（実施例２４２）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ安息香酸（０．５ｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．６１８ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物にＨＡＴＵ（０．６７５ｇ、１．７７４ｍｍｏｌ）及び３，３－ジフルオロ－Ｎ－イソプロピルプロパン－１－アミン（０．１８３ｇ、１．３３１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、Ｎ－（３，３－ジフルオロプロピル）－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（０．０９ｇ、収率１４．７９％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２８ － ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ － ７．０２ （ｍ，１Ｈ）， ６．３２－６．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ － ３．７２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５６ － ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ － ２．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２ － １．８８ （ｍ， ８Ｈ）， １．８４ － １．５８ （ｍ， ５Ｈ）， １．４９ － １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ － １．１２ （ｍ， ５Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４０ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．９４０分， ｍ／ｚ：６８３．４ ［Ｍ－Ｈ］^－；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．１９８分， ９８．５６２％。

実施例２４３．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－フルオロシクロブチル）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
ステップ１．（１ｒ，３ｒ）－３－フルオロ－Ｎ－イソプロピルシクロブタン－１－アミン塩酸塩
５０ｍＬ密封チューブに、ＡＣＮ（１０ｍＬ）中、（１ｒ，３ｒ）－３－フルオロシクロブタン－１－アミン塩酸塩（４００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、２－ヨードプロパン（０．９５４ｍＬ、９．５６ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１３２１ｍｇ、９．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を密封チューブ中８０℃で２０時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄した。この濾液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３．１９ｍＬ、１２．７４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、溶液を室温で攪拌した。３０分後、反応物を減圧下で濃縮して、粗製（１ｒ，３ｒ）－３－フルオロ－Ｎ－イソプロピルシクロブタン－１－アミン塩酸塩（４４０ｍｇ、収率８２％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．３５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．４８ － ５．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ － ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ － ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．

ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（４－フルオロ－２－（（（１ｒ，３ｒ）－３－フルオロシクロブチル）（イソプロピル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート
５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（８ｍＬ）中、リチウム＝２－（（４－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート（１０８０ｍｇ、２．３２６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２１９ｍＬ、６．９８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１２３８ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を５分間攪拌した。次いで、（１ｒ，３ｒ）－３－フルオロ－Ｎ－イソプロピルシクロブタン－１－アミン塩酸塩（３９０ｍｇ、２．３２６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を室温で４時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、氷冷した水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗製物質を、２～７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（４－フルオロ－２－（（（１ｒ，３ｒ）－３－フルオロシクロブチル）（イソプロピル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（９９０ｍｇ、７１．６％）を液体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．９２分， ｍ／ｚ：５７２．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９６．１７％。

ステップ３．２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－フルオロシクロブチル）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩
５０ｍＬ丸底フラスコに、２，２，２－トリフルオロエタノール（５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（４－フルオロ－２－（（（１ｒ，３ｒ）－３－フルオロシクロブチル）（イソプロピル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（９９０ｍｇ、１．７３２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、次いで、ＴＭＳＣｌ（０．８８５ｍＬ、６．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１．５時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮して、２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－フルオロシクロブチル）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（８７０ｍｇ、収率９４％）を粘稠な液体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．１４分， ｍ／ｚ：４７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９４．５８％。

ステップ４．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－フルオロシクロブチル）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（実施例２４３）
乾燥させた窒素雰囲気下の２５ｍＬ丸底フラスコに、ＮＭＰ（５ｍＬ）中、２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－フルオロシクロブチル）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（５００ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（３７２ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４０８ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、及びＫＩ（１９６ｍｇ、１．１８１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で１０時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、氷冷した水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－フルオロシクロブチル）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（２０８ｍｇ、収率３１．１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２７ － ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ － ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９２ － ４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．７８ （ｍ， ７Ｈ）， ３．４６ － ３．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３２ － ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ － ２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０２ － ２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ － ２．３１ （ｍ， ４ Ｈ）， １．９９ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．４９ － １．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ － １．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１１ － ０．９５ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．６９分， ｍ／ｚ：６７７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ｇ）：Ｒｔ ３．４６分， ９９．５１％。

実施例２４４．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－フルオロシクロブチル）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
ステップ１．（１ｓ，３ｓ）－３－フルオロ－Ｎ－イソプロピルシクロブタン－１－アミン塩酸塩
５０ｍＬ密封チューブに、ＡＣＮ（１０ｍＬ）中、（１ｓ，３ｓ）－３－フルオロシクロブタン－１－アミン塩酸塩（５００ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、２－ヨードプロパン（１．１９２ｍＬ、１１．９５ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１６５１ｍｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で３０時間攪拌した。反応をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、濾過パッドをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。この濾液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（４．９８ｍＬ、１９．９１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を室温で３０分間攪拌した。次いで、反応物を減圧下で濃縮して、粗製（１ｓ，３ｓ）－３－フルオロ－Ｎ－イソプロピルシクロブタン－１－アミン塩酸塩（５５０ｍｇ、収率８２％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．３０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．０１ － ４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ － ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ － ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ － ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ － ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ － １．１６ （ｍ， ６Ｈ）．

ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（４－フルオロ－２－（（（１ｓ，３ｓ）－３－フルオロシクロブチル）（イソプロピル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート
２５ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、２－（（４－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ安息香酸（７００ｍｇ、１．５２７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃まで冷却した。この冷却溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．８００ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８１３ｍｇ、２．１３７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５分間攪拌した。次いで、（１ｓ，３ｓ）－３－フルオロ－Ｎ－イソプロピルシクロブタン－１－アミン塩酸塩（３３３ｍｇ、１．９８６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４０時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、氷冷した水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製化合物を、１～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（４－フルオロ－２－（（（１ｓ，３ｓ）－３－フルオロシクロブチル）（イソプロピル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（５００ｍｇ、収率５７．３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．８８３分， ｍ／ｚ：５７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９２．９２％。

ステップ３．２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－フルオロシクロブチル）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩
２５ｍＬ乾燥丸底フラスコに、２，２，２－トリフルオロエタノール（４ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（４－フルオロ－２－（（（１ｓ，３ｓ）－３－フルオロシクロブチル）（イソプロピル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（３５０ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、ＴＭＳ－Ｃｌ（０．３１３ｍＬ、２．４４９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を室温で１．５時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応物を減圧下で濃縮して、２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－フルオロシクロブチル）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（３１０ｍｇ、収率１００％）を茶色の液体として得た。この化合物を更に精製することなく後続ステップに使用した。

ステップ４．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－フルオロシクロブチル）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（実施例２４４）
２５ｍＬ丸底フラスコに、ＮＭＰ（１２ｍＬ）中、２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－フルオロシクロブチル）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（３１０ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（２５３ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２５３ｍｇ、１．８３１ｍｍｏｌ）、及びＫＩ（１２２ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を８０℃で２４時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を水（３×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－フルオロシクロブチル）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（５８ｍｇ、収率１３．９４％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３１ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ － ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９４ － ４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．６３ （ｍ， ７Ｈ）， ３．５６ － ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ － ２．９５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３３ － ２．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２３ － ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．４９ － １．３３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０７ － ０．９９ （ｍ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．６８分， ｍ／ｚ：６７７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．２５分， ９９．２３％。

実施例２４５．Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
ステップ１．（１ｓ，３ｓ）－３－（ジフルオロメチル）－Ｎ－イソプロピルシクロブタン－１－アミン塩酸塩
窒素雰囲気下の２５ｍＬ丸底フラスコに、ＡＣＮ（５ｍＬ）中、（（（１ｓ，３ｓ）－３－（ジフルオロメチル）シクロペディア）－ｌ４－アザネイル）クロロニウム（３００ｍｇ、１．９０４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に２－ヨードプロパン（０．５７０ｍＬ、５．７１ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（７８９ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を８０℃で２０時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（登録商標）に通して濾過した。この濾液に４Ｍ ＨＣｌ（１．９０４ｍＬ、７．６１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮して、（１ｒ，３ｒ）－３－（ジフルオロメチル）－Ｎ－イソプロピルシクロブタン－１－アミン塩酸塩（５８０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、収率１５３％）を固体として得た。粗製化合物を更に精製することなく後続ステップに使用した。

ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート
２５ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、リチウム＝２－（（４－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート（６９８ｍｇ、１．５０２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．７８７ｍＬ、４．５１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７４３ｍｇ、１．９５３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５分間攪拌した。（１ｓ，３ｓ）－３－（ジフルオロメチル）－Ｎ－イソプロピルシクロブタン－１－アミン塩酸塩（３００ｍｇ、１．５０２ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で加えた。反応物を室温で１８時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。完了後、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物を、７２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、収率１２．８６％）を液体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ ２．０９分， ｍ／ｚ：６０４．７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ５８．１３％。

ステップ３．２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩
乾燥させた２５ｍＬ丸底フラスコに、２，２，２－トリフルオロエタノール（２ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物にＴＭＳＣｌ（０．２１２ｍＬ、１．６５６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を室温で２時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（２００ｍｇ、収率７７％）を得た。ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．５９分， ｍ／ｚ：５０４．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ６４．５１％。

ステップ４．Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（実施例２４５）
乾燥させた窒素雰囲気下の５０ｍＬ丸底フラスコに、ＡＣＮ（５ｍＬ）中、２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（１９１ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（１６１ｍｇ、１．１６６ｍｍｏｌ）、（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（１１０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）、及びＫＩ（４８．４ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を９０℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷した水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及びブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｋ）によって精製して、Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（４２．４５ｍｇ、収率２０．４７％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２９ － ５．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ － ３．６２ （ｍ， ７Ｈ）， ３．５６ － ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ － ２．８６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３２ － ２．１４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１３ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．４９ － １．３４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ － １．２２ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１２ － ０．９４ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．４０分， ｍ／ｚ：７０９．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．５９分， ９９．９０％。

実施例２４６．Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
ステップ１．（１ｒ，３ｒ）－３－（ジフルオロメチル）－Ｎ－イソプロピルシクロブタン－１－アミン塩酸塩
窒素雰囲気下の１００ｍＬ丸底フラスコに、ＡＣＮ（２０ｍＬ）中、（１ｒ，３ｒ）－３－（ジフルオロメチル）シクロブタン－１－アミン（４００ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１３６９ｍｇ、９．９１ｍｍｏｌ）及び２－ヨードプロパン（０．９９１ｍＬ、９．９１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応混合物をセライト（登録商標）に通して濾過し、濾液を１，４－ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（４．１３ｍＬ、１６．５１ｍｍｏｌ）により０℃で処理し、３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮して、（１ｒ，３ｒ）－３－（ジフルオロメチル）－Ｎ－イソプロピルシクロブタン－１－アミン塩酸塩（６００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、収率９１％）を茶色の液体として得た。得られた化合物を更に精製することなく後続ステップに使用した。

ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（（（１ｒ，３ｒ）－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート
５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、２－（（４－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ安息香酸（１ｇ、２．１８１ｍｍｏｌ）及び（１ｒ，３ｒ）－３－（ジフルオロメチル）－Ｎ－イソプロピルシクロブタン－１－アミン塩酸塩（０．４３５ｇ、２．１８１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．１４３ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．１６１ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下室温で加え、反応物を１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％メタノール及びＤＣＭ）によってモニタリングした。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これを、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって更に精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（（（１ｒ，３ｒ）－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（７７０ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ、収率２９．４％）を得た。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．９６分， ｍ／ｚ：６０４．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３．２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩
５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（（（１ｒ，３ｒ）－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（５００ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に１，４－ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．６２１ｍＬ、２．４８５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％メタノール及びＤＣＭ）によってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（６００ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ、収率８７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．２６分， ｍ／ｚ：５０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ６５．８％。

ステップ４．Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（実施例２４６）
窒素雰囲気下の５０ｍＬ丸底フラスコに、ＡＣＮ（１０ｍＬ）中、２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（５５８ｍｇ、１．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液にＫ_２ＣＯ_３（４３９ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１３２ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）、及び（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（３００ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を９０℃で４８時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％メタノール／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（３８ｍｇ、収率６．６２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３２ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９ － ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．４４ － ５．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ － ３．６３ （ｍ， ７Ｈ）， ３．４５－３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ － ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ － ２．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８６ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．１０ （ｍ， ７Ｈ）， ２．０６ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．６０ （ｍ， ５Ｈ）， １．５２ － １．２１ （ｍ， ５Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０ － ０．９３ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．８８分， ｍ／ｚ：７０９．６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．５８分， ９８．１１％。

実施例２４７．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（シクロプロパンスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（オキセタン－３－イル）ベンズアミド
乾燥させた窒素雰囲気下の２５ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、リチウム＝２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（シクロプロパンスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート（０．３ｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物にＮ－イソプロピルオキセタン－３－アミン（０．０７１ｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２９４ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（０．２８８ｍＬ、２．０６３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を１７時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（シクロプロパンスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（オキセタン－３－イル）ベンズアミド（６５ｍｇ、収率１８．５３％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２８ － ８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ － ５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９４ － ３．６６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２１ － ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ － ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２－２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．１６ （ｍ， ６Ｈ）， １．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４ － １．５８ （ｍ， ６Ｈ）， １．５１ － １．１９ （ｍ， ５Ｈ）， １．１０ － １．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ － ０．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ － ０．８３ （ｍ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ２．００分， ｍ／ｚ：（６７３．８） ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．６３分， ９８．９６％。

実施例２４８．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（アゼチジン－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（オキセタン－３－イル）ベンズアミド
ステップ１．メチル＝２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート塩酸塩
２５０ｍＬ丸底フラスコに、２，２，２－トリフルオロエタノール（１５０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（４－フルオロ－２－（メトキシカルボニル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（１０ｇ、２１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、ＴＭＳ－Ｃｌ（８．０６ｍＬ、６３．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を室温で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮して、メチル＝２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート塩酸塩（７．５ｇ、収率８６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．２５分， ｍ／ｚ：３７３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ９８．７５％。

ステップ２．メチル＝２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（アゼチジン－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート
５０ｍＬ丸底フラスコに、ＡＣＮ：ＴＨＦ（９：１）（２２ｍＬ）中、メチル＝２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート塩酸塩（０．３０３ｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．２５６ｇ、１．８５４ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．１０３ｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）及び（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（アゼチジン－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（０．２５ｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を８５℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル＝２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（アゼチジン－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート（０．１５ｇ、収率３３．７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．７７分， ｍ／ｚ：６０５．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ８３．９８％。

ステップ３．リチウム＝２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（アゼチジン－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート
２５ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（７：２）（９ｍＬ）中、メチル＝２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（アゼチジン－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート（０．１５ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物にＬｉＯＨ（８．９１ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ、１ｍＬのＨ_２Ｏ中）を室温で加え、反応物を１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと共蒸留して、リチウム＝２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（アゼチジン－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート（０．１４９ｇ、収率１００％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ：１．１５分， ｍ／ｚ：５９１．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７８％。

ステップ４．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（アゼチジン－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（オキセタン－３－イル）ベンズアミド（実施例２４８）
窒素雰囲気下の１００ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、リチウム＝２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（アゼチジン－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート（１５０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物にＤＩＰＥＡ（０．１７６ｍＬ、１．００６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１５ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）及びＮ－イソプロピルオキセタン－３－アミン（２９．０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（アゼチジン－１－スルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（オキセタン－３－イル）ベンズアミド（３２．２９ｍｇ、収率１８．００％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０８ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ － ５．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８７ － ４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ － ４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ － ３．７１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３３ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ － ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１６ （ｍ， ７Ｈ）， ２．１４ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．５９ （ｍ， ５Ｈ）， １．５３ － １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ ０．９４ （ｍ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：１．２１分， ６８８．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．６４分， ９６．４０％。

実施例２４９．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（オキセタン－３－イル）ベンズアミド
ステップ１．メチル＝２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート
窒素雰囲気下の５０ｍＬ丸底フラスコに、ＡＣＮ：ＮＭＰ（９：１）（３３ｍＬ）中、メチル＝２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート塩酸塩（０．７ｇ、１．７１２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．７１０ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．２８４ｇ、１．７１２ｍｍｏｌ）、及び（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（０．８０６ｇ、２．０５５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を８５℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル＝２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート（０．３６ｇ、収率３３．９％）を半固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ａ）：１．９７分， ｍ／ｚ：５９３．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ９５．５５％。

ステップ２．リチウム＝２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート
２５ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（７：２）（９ｍＬ）中、メチル＝２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート（０．３６ｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液にＬｉＯＨ（０．０２２ｇ、０．９１１ｍｍｏｌ、１ｍＬのＨ_２Ｏ中）を加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣をトルエン（２×１０ｍＬ）と共蒸留して、リチウム＝２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート（０．３４ｇ、収率９６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ａ）：１．４８分， ｍ／ｚ：５７９．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ８４．９７％。

ステップ３．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（オキセタン－３－イル）ベンズアミド（実施例２４９）
乾燥させた窒素雰囲気下の１００ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、リチウム＝２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾアート（３４０ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物にＤＩＰＥＡ（０．３９６ｍＬ、２．３２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２６５ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）、及びＮ－イソプロピルオキセタン－３－アミン（６７．０ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（オキセタン－３－イル）ベンズアミド（５９．９３ｍｇ、収率１４．９３％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ － ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２ － ４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７ － ３．７７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３７ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ － ３．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３７ － ２．３０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２７ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．６７ （ｍ， ５Ｈ）， １．４９ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ － １．１２ （ｍ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．２０分， ｍ／ｚ：６７６．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．６３分， ９７．８９％。

実施例２５０．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンズアミド
ステップ１：Ｎ－イソプロピルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン
乾燥させた２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（１ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に、パラジウム炭素（２００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（０．８５６ｍＬ、９．９９ｍｍｏｌ）、及びモレキュラーシーブ４Å（５００ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－イソプロピルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（１ｇ、収率６９．９％）を液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ４．０５ － ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．０， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５ － ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ － ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ － １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ － １．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。

ステップ２．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンズアミド（実施例２５０）
乾燥させた窒素雰囲気下の１００ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ安息香酸（３５０ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に、Ｎ－イソプロピルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（８９ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６５１ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３５４ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンズアミド（１６ｍｇ、収率３６．５％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３０ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ － ３．６８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５９ － ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ － ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ － ２．９６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３２ － ２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０２ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．５６ （ｍ， ７Ｈ）， １．５０ － １．２５ （ｍ， ７Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２５ － １．０１ （ｍ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．０８分， ｍ／ｚ：６８９．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．７６分， ９４．８３％。

実施例２５１．Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
ステップ１．（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－イソプロピル－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－アミン
乾燥させた窒素雰囲気下の５０ｍＬ丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－アミン（Ｅｓｓｅｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＬＬＣ；ＣＡＳ番号５８５６４－８７－７；４７０ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物にアセトン（２．４６２ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．１１９ｍＬ、２．０７７ｍｍｏｌ）、及び４Åモレキュラーシーブ（４００ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を２時間攪拌した。この反応混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４７０ｍｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた反応物を５５℃で５時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、続いて、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３×１０ｍＬ）でトリチュレートして、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－イソプロピル－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－アミン（６００ｍｇ、収率９３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ４．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ），３．１２ － ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ － ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．６０ － １．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９１ － １．０１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９０ － ０．８２ （ｍ， １Ｈ）。

ステップ２．Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）ベンズアミド
ステップ２Ａ：乾燥させた窒素雰囲気下の５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、５－フルオロ－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）安息香酸（９００ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に塩化オキサリル（０．６５９ｍＬ、７．６９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３０ｍＬ、０．３８４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮して、５－フルオロ－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）ベンゾイル＝クロリド（９００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、収率７５％）を固体として得た。

ステップ２：乾燥させた窒素雰囲気下の５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＣＭ（４ｍＬ）中、５－フルオロ－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）ベンゾイル＝クロリド（６００ｍｇ、２．３７５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－イソプロピル－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－アミン（４４２ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．２７９ｍＬ、７．１３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を５５℃で５時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）によってモニタリングした。反応物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）ベンズアミド（４５０ｍｇ、収率４５．６％）を粘性の固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．６７分， ｍ／ｚ：３７２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ８９．４９％。

ステップ３．５－（２－（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン＝１－オキシド
乾燥させた窒素雰囲気下の５０ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）ベンズアミド（４５０ｍｇ、１．２１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を－１０℃まで冷却し、過酸化水素尿素（２２８ｍｇ、２．４２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物にＴＦＡＡ（０．３３７ｍＬ、２．４２３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液（３×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物をヘプタン（１５ｍＬ）でトリチュレートして、５－（２－（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン＝１－オキシド（４３０ｍｇ、収率８１％）を粘性の固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．４８分， ｍ／ｚ：３８６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ８７．９２％。

ステップ４．Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２－（（４－クロロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
乾燥させた窒素雰囲気下の２５ｍＬ二口丸底フラスコに、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中、５－（２－（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン＝１－オキシド（４３０ｍｇ、１．１１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に、ＰＯＣｌ_３（０．２０３ｍＬ、２．２２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．９６９ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）を－１０℃で加えた。反応混合物を０℃で１０分間、室温で２時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮し、３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２－（（４－クロロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（１９０ｍｇ、収率３５．７％）を得た。ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ２．００分， ｍ／ｚ：４０６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ８４．７％。

ステップ５．ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート
乾燥させた窒素雰囲気下の２５ｍＬ二口丸底フラスコに、２－プロパノール（５ｍＬ）中、Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２－（（４－クロロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（１９０ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物にｔｅｒｔ－ブチル＝２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート塩酸塩（１２３ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４２０ｍＬ、２．３４１ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を８０℃で２時間攪拌した。反応をＴＬＣ（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。完了後、反応混合物を濃縮し、４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（２２０ｍｇ、収率７３．１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．８３分， ｍ／ｚ：５９６．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９２．６１％。

ステップ６．２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
乾燥させた窒素雰囲気下の１０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（０．０３０ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物にＺｎＢｒ_２（０．０２３ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２４時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、濾過した。得られた固体を回収し、ＡＣＮと共蒸留して、２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（４０ｍｇ、収率９４％）を得た。ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．４２分， ４９６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ５８．５７％。

ステップ７．Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（実施例２５１）
窒素雰囲気下の２５ｍＬ丸底フラスコに、ＡＣＮ（３ｍＬ）中、２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（７０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（２０．９１ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１０．０５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、及び（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（２２．８５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を８０℃で４０時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ及びＤＣＭ）によってモニタリングした。反応混合物をセライト（登録商標）に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（８．７ｍｇ、収率８．６３％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３４ － ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ － ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ － ６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０－４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｂｒ ｓ， ７Ｈ）， ３．１５ － ２．９９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３３ － ２．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０６ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．６４ － １．５２ （ｍ， ３Ｈ）， １．４９ － １．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ － １．１６ （ｍ， １１Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．５０分， ｍ／ｚ：７０１．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．８８分， ｍ／ｚ：９８．１８％。

実施例２５２．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ベンズアミド
ステップ１．Ｎ－イソプロピル－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－アミン
乾燥させた窒素雰囲気下の２５ｍＬ丸底フラスコに、メタノール（５ｍＬ）中、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－アミン（３００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物にアセトン（１．５７９ｍＬ、２１．２１ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０７６ｍＬ、１．３２６ｍｍｏｌ）、及びモレキュラーシーブ４Å（５８４ｍｇ、１．３２６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５０ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応を５５℃で５時間継続した。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ及びＤＣＭ）によってモニタリングした。反応混合物をセライト（登録商標）に通して濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ－イソプロピル－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－アミン（５００ｍｇ、収率９４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ０．４２分， １５６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ７７．３５％。

ステップ２．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ベンズアミド（実施例２５２）
窒素雰囲気下の２５ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（４ｍＬ）中、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ安息香酸（３５０ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）及びＮ－イソプロピル－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－アミン（９６ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物にＤＩＰＥＡ（０．３２５ｍＬ、１．８６３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３５４ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％メタノール／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ベンズアミド（２７ｍｇ、収率６．２０％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３１ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ － ６．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６３ － ４．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９６ － ３．７３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７１ － ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ （ｓ， １Ｈ）， ３．１８ － ２．９０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４７ － ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１２ （ｍ， ６Ｈ）， １．９８ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．４７ － １．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ － １．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０８ － ０．９０ （ｍ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．２４分， ｍ／ｚ：７０１．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ２．７４分， ９９．９６％。

実施例２５３．Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
ステップ１．（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－イソプロピル－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－アミン
乾燥させた窒素雰囲気下の２５ｍＬ丸底フラスコに、ＡＣＮ（１０ｍＬ）中、ｔｒａｎｓ－６－アミノ－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（Ｈａｂｏ Ｈｏｎｇ Ｋｏｎｇ Ｃｏ．Ｌｉｍｉｔｅｄ；ＣＡＳ Ｎｏ．１０４８９６２－４９－７（１００ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に２－ヨードプロパン（０．２２１ｍＬ、２．２１３ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（３０６ｍｇ、２．２１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を８０℃で２４時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をセライト（登録商標）に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－イソプロピル－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－アミン（１３０ｍｇ、収率８２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．１８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ － ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ － ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．２０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．４０ － １．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。

ステップ２．Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（実施例２５３）
乾燥させた窒素雰囲気下の２５ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ安息香酸（３５０ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．３２５ｍＬ、１．８６３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５４ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）、及び（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－イソプロピル－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－アミン（１０５ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で８時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（１６６．６１ｍｇ、収率３９．０％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．１， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．７４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５３ － ３．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１６ － ２．９４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， １．９９ － １．７６ （ｍ， ３Ｈ）， １．７５ － １．６１ （ｍ， ５Ｈ）， １．５０ － １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ － １．１３ （ｍ， １１Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．６３分， ｍ／ｚ：６８７．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．７１分， ９９．８６％。

実施例２５４．５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（２－メトキシエチル）－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（フェニルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド
乾燥させた窒素雰囲気下の２５ｍＬ二口丸底フラスコに、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（２－メトキシエチル）ベンズアミド塩酸塩（０．３ｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、Ｅｔ_３Ｎ（０．２７５ｍＬ、１．９７６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で０．５時間攪拌した。この反応混合物にベンゼンスルホニルクロリド（０．１０５ｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２０時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製して、５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（２－メトキシエチル）－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（フェニルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（６５ｍｇ、収率１８．１６％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２７ － ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９ － ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ － ７．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３２ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ － ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．６２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６１ － ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ － ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１ － ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１３ （ｓ， １Ｈ）， ３．０６ － ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．０８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６ － １．５１ （ｍ， ６Ｈ）， １．４１ － １．１３ （ｍ， ４Ｈ）， １．１３ － ０．９９ （ｍ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．２３分， ｍ／ｚ：（７１１．２） ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ｋ）：Ｒｔ ３．７２分， ９８．１５％。

実施例２５５．Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル）－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
ステップ１．（Ｒ）－３－（イソプロピルアミノ）プロパン－１，２－ジオール
乾燥させた窒素雰囲気下の１００ｍＬ丸底フラスコに、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、イソプロピルアミン（０．６９４ｍＬ、８．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に（Ｓ）－オキシラン－２－イルメタノール（５００ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（Ｒ）－３－（イソプロピルアミノ）プロパン－１，２－ジオール（５５０ｍｇ、収率６１．２％）を無色の液体として得た。粗製化合物を更に精製することなく次のステップに使用した。

ステップ２：Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル）－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（実施例２５５）
乾燥させた窒素雰囲気下の１００ｍＬ二口丸底フラスコに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ安息香酸（４００ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、ＨＡＴＵ（４０５ｍｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７４４ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（８７ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で３０分間攪拌した。この反応混合物に（Ｒ）－３－（イソプロピルアミノ）プロパン－１，２－ジオール（１８９ｍｇ、１．４１９ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で４８時間継続した。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｇ）によって精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル）－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（４０ｍｇ、収率８．１９％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３１ － ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．９０ － ４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ － ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ － ３．６８ （ｍ， ７Ｈ）， ３．６０ － ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ － ２．９３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３２ － ２．１５ （ｍ， ６Ｈ）， １．８９ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．４７ － １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ － １．２１ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１４ － １．０１ （ｍ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ ２．１１分， ｍ／ｚ：６７９．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．０５分， ９８．５８％。

実施例２５６．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－（（Ｅ１）－２－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（異性体－１）及び
実施例２５７．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－（（Ｅ２）－２－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（異性体－２）
ステップ１．（１Ｒ，２Ｒ）－２－（イソプロピルアミノ）シクロブタン－１－オール
窒素雰囲気下の１００ｍＬ丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、（±）－ｔｒａｎｓ－２－アミノシクロブタン－１－オール（０．２２５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、アセトン（０．７６５ｍＬ、１０．３３ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．１５５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１０分間攪拌した。この反応混合物にＮａＣＮＢＨ_３（０．４０６ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ４Å（３００ｍｇ）を室温で加え、反応物を８０℃で３時間攪拌した。完了後、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をセライト（登録商標）に通して濾過し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（１Ｒ，２Ｒ）－２－（イソプロピルアミノ）シクロブタン－１－オール（０．１２４ｇ、収率３７．２％）を半固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ４．０５ － ５．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ － ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ － ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３－ ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － １．７４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ － １．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ － ０．８９ （ｍ， ６Ｈ）。

ステップ２．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－（（Ｅ１）－２－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（異性体－１）（実施例２５６）
２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－（（Ｅ２）－２－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（異性体２）（実施例２５７）
窒素雰囲気下の１００ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（８ｍＬ）中、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ安息香酸（０．３ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に、Ｅｔ_３Ｎ（０．２２３ｍＬ、１．５９７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４０５ｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）、及び（１Ｒ，２Ｒ）－２－（イソプロピルアミノ）シクロブタン－１－オール（０．１２４ｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗製物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）、続いて、キラルＳＦＣ（方法Ｃ）によって精製した。純粋な画分を濃縮し、凍結乾燥して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－（（Ｅ１）－２－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（実施例２５６）（０．０４５ｇ、収率１２．４０％）及び２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－（（Ｅ２）－２－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（実施例２５７）（０．０４ｇ、収率１１．０３％）を固体として得た。注：異性体の絶対立体化学は、任意に割り当てた。

実施例２５６（異性体－１）．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－（（Ｅ１）－２－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
収率：１２．４０％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３３ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ － ６．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ５．５７ － ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ － ３．７２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７２ － ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ － ２．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２ － ２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１１ － １．７５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７５ － １．５６ （ｍ， ６Ｈ）， １．５３ － １．３０ （ｍ， ５Ｈ）， １．３０ － １．２２ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１２ － ０．９８ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ２．３３分， ｍ／ｚ：６７５．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．５分， ９９．７０％；ＳＦＣ （方法Ｋ）：Ｒｔ ６．５７分， ９８．５６％。

実施例２５７（異性体－２）．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－（（Ｅ２）－２－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
収率：１１．０３％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３５ － ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ － ６．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ５．５４ － ４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ － ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ － ３．７５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７１ － ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ － ２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２ － ２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１２ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ － １．５４ （ｍ， ６Ｈ）， １．５３ － １．３４ （ｍ， ５Ｈ）， １．３１ － １．１４ （ｍ， ７Ｈ）， １．１３ － ０．９６ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ２．３３分， ６７５．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．５０分， ９９．６１％；ＳＦＣ （方法Ｋ）：Ｒｔ ９．６４分， １００％。

実施例２５８．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
ステップ１．（１Ｓ，２Ｒ）－２－（イソプロピルアミノ）シクロブタン－１－オール
窒素雰囲気下の１００ｍＬ丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノシクロブタン－１－オール（０．２５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物にアセトン（０．８５０ｍＬ、１１．４８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．１７２ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１０分間攪拌した。この反応混合物にＮａＣＮＢＨ_３（０．４５１ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ４Å（３００ｍｇ）を加えた。反応物を室温で１６時間、８０℃で３時間攪拌した。完了後、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。溶液をセライト（登録商標）に通して濾過し、減圧下で濃縮して、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（イソプロピルアミノ）シクロブタン－１－オール（０．０６７ｇ、収率１８．０７％）を液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ４．０９ － ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ － ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．６７ （ｍ， １ Ｈ）， １．９７ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ － １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ － ０．９０ （ｍ， ６ Ｈ）。

ステップ２．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（実施例２５８）
窒素雰囲気下の５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（６ｍＬ）中、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ安息香酸（０．２ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．１４８ｍＬ、１．０６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２７０ｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）、及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－（イソプロピルアミノ）シクロブタン－１－オール（０．０６９ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（０．０５ｇ、収率２０．６２％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３２ － ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ － ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ － ６．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３６ － ５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ － ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ － ３．６４ （ｍ， ７Ｈ）， ３．１７ － ２．９０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３２ － ２．０８ （ｍ， ７Ｈ）， ２．０２ － １．７８ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７ （ｍ， ５Ｈ）， １．５９ － １．３２ （ｍ， ４Ｈ）， １．３１ － ０．９７ （ｍ， ８Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ２．６０分， ｍ／ｚ：６７５．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．７７分， ９８．７４２％。

実施例２５９．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
ステップ１．（１ｒ，３ｒ）－３－（イソプロピルアミノ）シクロブタン－１－オール
窒素雰囲気下の５０ｍＬ丸底フラスコに、メタノール（１５ｍＬ）中、（１ｒ，３ｒ）－３－アミノシクロブタン－１－オール塩酸塩（０．５ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、アセトン（１．１９９ｍＬ、１６．１８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．２４３ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を室温で１０分間攪拌した。この反応混合物にＮａＣＮＢＨ_３（０．６３６ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ４Å（０．２５ｇ）を加え、反応を８０℃で３時間継続した。完了後、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ層をセライト（登録商標）に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（１ｒ，３ｒ）－３－（イソプロピルアミノ）シクロブタン－１－オール（０．２３８ｇ、収率４５．５％）を半固体として得た。粗製化合物を更に精製することなく使用した。

ステップ２．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（実施例２５９）
窒素雰囲気下の５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（８ｍＬ）中、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ安息香酸（０．３ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に、Ｅｔ_３Ｎ（０．２２３ｍＬ、１．５９７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４０５ｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）、及び（１ｒ，３ｒ）－３－（イソプロピルアミノ）シクロブタン－１－オール（０．１３８ｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（０．１０５ｇ、収率２８．９％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３－７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ － ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．７３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７２ － ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ － ２．９０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３２ － ２．１４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１０ － １．７６ （ｍ， ４Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．４８ － １．３３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ － １．２１ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０８ － ０．９３ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ １．２７分， ｍ／ｚ：６７５．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ４．３７分， ９９．５８％。

実施例２６０．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－フェニルベンズアミド
ステップ１．５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－フェニル－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）ベンズアミド
窒素雰囲気下の１００ｍＬ二口丸底フラスコに、ｏ－キシレン（２５ｍＬ）中、５－フルオロ－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）安息香酸（１．６ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物にＮ－イソプロピルアニリン（１．１０９ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）及びＰＣｌ_３（０．５９８ｍＬ、６．８３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－フェニル－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）ベンズアミド（１．１４ｇ、収率４３．２％）を半固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．０５ － ９．９０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ － ８．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ － ７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４ － ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ － ６．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．９５ － ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ － １．０８ （ｍ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．６６分， ｍ／ｚ：３５２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９１．４２％。

ステップ２．５－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（フェニル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン＝１－オキシド
窒素雰囲気下の１００ｍＬ二口丸底フラスコに、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－フェニル－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）ベンズアミド（１．１４ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、過酸化水素尿素（０．６１０ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を加え、ＴＦＡＡ（０．９１５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を０℃で１時間かけて滴下した。完了後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製５－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（フェニル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン＝１－オキシド（１．２ｇ、収率８７％）を粘性の液体として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．６１分， ｍ／ｚ：３６８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ８６．１６％。

ステップ３．２－（（４－クロロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－フェニルベンズアミド
窒素雰囲気下の１００ｍＬ丸底フラスコに、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中、５－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（フェニル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン＝１－オキシド（１．２ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物にＤＩＰＥＡ（５．６９ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）を－５°Ｃで加え、ＰＯＣｌ_３（０．９１６ｍＬ、９．８０ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間かけて加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。完了後、反応混合物を氷でクエンチし、Ｎａ_２ＣＯ_３溶液でｐＨ８に塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（（４－クロロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－フェニルベンズアミド（０．５７５ｇ、収率４２．４％）を半固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．７７ － ８．７４ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６ － ８．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．２１ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９４ － ６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７６， ４．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ － ５．００ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８８ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．７７分， ｍ／ｚ：３８６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ８１．４１％。

ステップ４．ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（フェニル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート
窒素雰囲気下の３０ｍＬマイクロ波バイアルに、ＩＰＡ（１０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル＝２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート塩酸塩（０．３４ｇ、１．２９４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．９０２ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ）及び２－（（４－クロロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－フェニルベンズアミド（０．４９９ｇ、１．２９４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物をマイクロ波条件下１１０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、１００％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（フェニル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（０．５ｇ、収率６３．８％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．４６ － ８．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０９ － ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ － ６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ － ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．５５ － ６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ － ５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ － ３．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４４ － ３．３６ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１ － １．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５０ － １．４６ （ｍ， ９Ｈ）， １．２３ － １．１７ （ｍ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．９４分， ｍ／ｚ：５７６．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９５．２７％。

ステップ５．２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－フェニルベンズアミド塩酸塩
窒素雰囲気下の５０ｍＬ丸底フラスコに、トリフルオロエタノール（８ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（４－フルオロ－２－（イソプロピル（フェニル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（０．５８ｇ、１．００７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、ＴＭＳ－Ｃｌ（０．５１１ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を室温で１時間攪拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－フェニルベンズアミド塩酸塩（０．５２ｇ、収率９７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．５０分， ｍ／ｚ：４７６．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９８．３９％。

ステップ６．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－フェニルベンズアミド（実施例２６０）
窒素雰囲気下の５０ｍＬ丸底フラスコに、ＮＭＰ（１５ｍＬ）中、２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－フェニルベンズアミド塩酸塩（０．５２ｇ、１．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．９８２ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．１８５ｇ、１．１１７ｍｍｏｌ）、及び（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（０．４６０ｇ、１．２１９ｍｍｏｌ））を室温で加えた。反応混合物を７０℃で１６時間攪拌した。完了後、反応物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｇ）によって精製して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－フェニルベンズアミド（０．３ｇ、収率４３．０％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．１４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ － ４．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．７６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５０ － ３．３９ （ｍ， １Ｈ） ３．１８ － ２．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２ － ２．１４ （ｍ， ６Ｈ）， １．９９ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．６１ （ｍ， ５Ｈ）， １．４７ － １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ － １．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．８７分， ｍ／ｚ：６８１．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．４６分， ９９．１４％。

実施例２６１．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジフェニルベンズアミド
ステップ１．５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジフェニル－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）ベンズアミド
窒素雰囲気下の１００ｍＬ二口丸底フラスコに、ｏ－キシレン（５０ｍＬ）中、５－フルオロ－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）安息香酸（３ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、ジフェニルアミン（２．６０ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）及びＰＣｌ_３（２．２４１ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を１１０℃で１２時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ_３溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジフェニル－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）ベンズアミド（０．６６ｇ、収率８．０９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．８７分， ｍ／ｚ：３８６．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ６０．５６％。

ステップ２．５－（２－（ジフェニルカルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン＝１－オキシド
窒素雰囲気下の１００ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジフェニル－２－（ピリミジン－５－イルオキシ）ベンズアミド（０．６６ｇ、１．７１３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に過酸化水素尿素（０．３２２ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応温度を１０℃未満に維持しながら、ＴＦＡＡ（０．４７６ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１０℃で１時間攪拌した。完了後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液（１２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製５－（２－（ジフェニルカルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン＝１－オキシド（０．７ｇ、収率５８．８％）を薄黄色のゴム状物として得た。ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．７４分， ｍ／ｚ：４０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ５７．７５％。この生成物を更に精製することなく使用した。

ステップ３．２－（（４－クロロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジフェニルベンズアミド
窒素雰囲気下の１００ｍＬ丸底フラスコに、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中、５－（２－（ジフェニルカルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン＝１－オキシド（０．７ｇ、１．７４４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物にＤＩＰＥＡ（３．０４ｍＬ、１７．４４ｍｍｏｌ）を－５℃で加えた。ＰＯＣｌ_３（０．４８９ｍＬ、５．２３ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で１０分間かけて加えた。反応物を室温で２時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（（４－クロロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジフェニルベンズアミド（０．３５ｇ、収率３６．４％）を半固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．８４ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ － ８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．２６ （ｍ， ７Ｈ）， ７．２４ － ７．１５ （ｍ， ５Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ２．１１分， ｍ／ｚ：４２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ７６．２３％。

ステップ４．ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（ジフェニルカルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート
窒素雰囲気下の１００ｍＬ丸底フラスコに、ＩＰＡ（１０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル＝２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート塩酸塩（０．２２ｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．５８３ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ）及び２－（（４－クロロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジフェニルベンズアミド（０．３５１ｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で１０時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（ジフェニルカルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（０．３８ｇ、収率６８．５％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３４ － ８．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．２１ （ｍ， １１ Ｈ）， ７．１４ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７ － ６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０ － ３．２５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７１ － １．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４１ － １．３９ （ｍ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ ２．２１分， ｍ／ｚ：６１０．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９１．４７％。

ステップ５．２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジフェニルベンズアミド塩酸塩
窒素雰囲気下の５０ｍＬ二口丸底フラスコに、トリフルオロエタノール（８ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（５－（２－（ジフェニルカルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（０．３８ｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、ＴＭＳ－Ｃｌ（０．２３７ｍＬ、１．８７０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を室温で１．５時間攪拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジフェニルベンズアミド塩酸塩（０．３５ｇ、収率９９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （方法Ａ）：Ｒｔ １．８７分， ｍ／ｚ：５１０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９６．６３％。生成物の粗生成物を更に精製することなく使用した。

ステップ６．２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジフェニルベンズアミド（実施例２６１）
窒素雰囲気下の５０ｍＬ丸底フラスコに、ＮＭＰ（１２ｍＬ）中、２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジフェニルベンズアミド塩酸塩（０．３５ｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．６２０ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．１１７ｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）、及び（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（０．３６３ｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を７０℃で１６時間攪拌した。完了後、反応物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホンアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジフェニルベンズアミド（０．１１ｇ、収率２２．８８％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．１６ （ｍ， １２Ｈ）， ７．１４ － ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．７５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３８ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ － ２．９１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３２ － ２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．００ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．６１ （ｍ， ５Ｈ）， １．６０ － １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ － １．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｃ）：Ｒｔ ２．１６分， ｍ／ｚ：７１３．３ ［Ｍ－Ｈ］^－；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．６６分， ９５．３４％。

実施例２６２：Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－（エチル－ｄ_５）スルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
ステップ１．（エチル－ｄ_５）スルファモイルクロリド
窒素雰囲気下の２５ｍＬ丸底フラスコに、ＡＣＮ（２．５ｍＬ）中、エタン－ｄ_５－１－アミン塩酸塩（２５０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に塩化スルフリル（１５５９ｍｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を７５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗製化合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルでトリチュレートした。固体物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製（エチル－ｄ_５）スルファモイル＝クロリド（３５０ｍｇ）を得た。この粗製物質を更に精製することなく次のステップに使用した。

ステップ２．（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－（エチル－ｄ_５）スルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート
窒素雰囲気下の２５ｍＬ丸底フラスコに、ＡＣＮ：ＤＭＦ（１：１）（３ｍＬ）中、（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート塩酸塩（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液にピリジン（０．７５ｍＬ、９．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２分間攪拌した。この反応物に（エチル－ｄ_５）スルファモイルクロリド（３４６ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）及びブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－（エチル－ｄ_５）スルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（８０ｍｇ、２１．６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．０７ － ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ － ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ － １．４１ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：Ｒｔ １．８６分， ｍ／ｚ：３９８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９８．２６％。

ステップ３．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－（エチル－ｄ_５）スルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
窒素雰囲気下の２５ｍＬ丸底フラスコに、ＡＣＮ：ＮＭＰ（６：１）（７ｍＬ）中、２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（８０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（７１．６ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、ＫＩ（３４．４ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、及び（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－（エチル－ｄ_５）スルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（８２ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を８０℃で１４時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）、及び５％ ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－２－（（４－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｎ－（エチル－ｄ_５）スルファモイル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（４５ｍｇ、３８％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ － ６．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６８ － ６．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ － ３．６２ （ｍ， ９Ｈ）， ３．４８ － ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ － ２．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３５ － ２．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０５ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．５９ （ｍ， ５Ｈ）， １．４８ － １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ － １．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．１５ － ０．９９ （ｍ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （方法Ｅ）：Ｒｔ １．７１分， ｍ／ｚ：６８９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ （方法Ａ）：Ｒｔ ５．２７分， ９８．８６％；ＳＦＣ （方法Ｌ）：Ｒｔ １．３０分， １００％。

実施例２６３．メニン－ＭＬＬ競合及びＭＶ４；１１細胞増殖アッセイ
メニン－ＭＬＬは、ヒトメニンとヒトＭＬＬのＮ末端部分（当該タンパク質のアミノ酸４～４３）との間の競合アッセイである。メニンとＭＬＬペプチドとの間の相互作用を、組み換えメニン上のＮ末端Ｈｉｓ６タグに対するテルビウム標識抗Ｈｉｓ６抗体及びＭＬＬペプチドに共有結合したＦＩＴＣ基を使用するＨＴＲＦによってモニタリングした。全てのＭＬＬ融合タンパク質に保持されているＭＬＬのＮ末端断片は、メニンとの相互作用に関与しており、このタンパク質－タンパク質相互作用は、ＭＬＬ融合タンパク質を介した白血病誘発形質転換に重要である。

ＩＣ_５０の決定のために、試験化合物を１０ｍＭのＤＭＳＯストック溶液として調製した。ＤＭＳＯは、アッセイ系におけるビヒクルとして考慮した。１０ｍＭのストック溶液から５０μＭの低サブストックを調製した。化合物をアッセイで試験するために、１００％ＤＭＳＯで３．１６倍の連続希釈を行う。５０倍量の化合物（５０μＭ）の中間ストックを、ポリプロピレンプレート中、１００％ＤＭＳＯで連続希釈（３．１６倍）した。アッセイプレートに、予め調製した化合物希釈液１マイクロリットルをスタンプした。アッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５０ｍＭ ＮａＣｌ、新たに調製した１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ＢＳＡ、０．００５％Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標） Ｘ－１００）で４ｎＭに希釈したＨ－ＦＬ－メニンを、８ｎＭの抗Ｈｉｓ６－Ｔｂと室温で３０分間プレインキュベートした。ＦＩＴＣ－ＭＬＬ－４－４３をアッセイ緩衝液で２ｎＭに希釈し、２５μＬをアッセイプレートの各ウェルに分注し、続いて、プレインキュベートしたＨ－ＦＬ－メニンと抗Ｈｉｓ６－Ｔｂの混合物を２５μｌ加えた。Ｈ－ＦＬ－メニンの最終濃度を、アッセイプレートで、２ｎＭの抗Ｈｉｓ６－Ｔｂ及び１ｎＭのＦＩＴＣ－ＭＬＬ－４－４３により１ｎＭに希釈した。室温で１時間インキュベーションした後、ＨＴＲＦシグナルをＳｐａｒｋマルチラベルプレートリーダーで測定した。得られたデータをＲＦＵ５２０／ＲＦＵ４８５×１０００の比で取り込んだ。最大値は、２％ＤＭＳＯの存在下での０％阻害から得られ、最小値は、１μＭ参照化合物の存在下での１００％阻害であった。

細胞増殖アッセイ－ＭＶ４；１１
ＭＬＬ１－ＡＦ４融合タンパク質を有するＭＬＬｒ白血病細胞株ＭＶ４－１１の増殖を阻害する能力について、化合物を評価した。ＭＶ４－１１細胞を化合物の限界希釈液で７２時間培養し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏを使用して生存率を測定した。

化合物は、ＤＭＳＯ中に溶解して１０ｍＭ溶液として得た。ストックを、１００％ＤＭＳＯで最高濃度２ｍＭに１：５で希釈した。ＩＣ_５０を決定するために、２０μＬを４３．５μＬのＤＭＳＯに希釈することによって、１００％ＤＭＳＯで８濃度の１：３．１６の連続希釈液を調製した。それぞれ調製したＤＭＳＯ溶液を細胞培養液で更に１：５００に希釈して、２倍用量の溶液を得た。細胞培養液中の試験化合物の最終濃度は、０．６３２ｎＭ～２０００ｎＭの範囲であった。

ＭＶ４－１１細胞を、１０％ＦＢＳ及び１倍用量のＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎ－Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎを含有するＩＭＤＭ中、５％ＣＯ_２及び３７℃で培養した。細胞懸濁液は、培養液中に１５，０００細胞／ｍｌが含まれるように調製し、この懸濁液を９６ウェル細胞培養プレートに１ウェルあたり１００μＬ加えた。次いで、試験化合物を含有する２倍用量の培地１００μＬを加えて、総量を２００μＬにした。これらの細胞を、加湿インキュベーター中、３７℃及び５％ＣＯ_２で７２時間培養した。

７２時間後、培養した細胞を混合し、１００μＬを９６ウェル黒色プレートに移した。次いで、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（１００μｌ）をこのプレートに加えた。プレートを室温で１５分間振盪しながら混合し、次いで、Ｔｅｃａｎ Ｓｐａｒｋ ２０Ｍ分光光度計を使用して、発光量を測定した。細胞生存率（％）は、試験のＲＬＵ／ビヒクル対照の平均ＲＬＵ＊１００によって決定し、最大阻害率（％）は、１００－（化合物の最高濃度で残存する細胞生存率％）によって決定した。

実施例２６４．パッチクランプアッセイ
単一細胞の記録が可能な密度で細胞を播種した３５ｍｍ培養皿を顕微鏡のディッシュホルダーに置き、セクション４．６に記載されるバス溶液を連続的に灌流した（およそ１ｍＬ／分）。細胞に適用したピペット溶液を含む溶液は全て室温（１９℃～３０℃）で維持した。パッチ電極と個々のｈＥＲＧ安定トランスフェクトＨＥＫ２９３細胞との間にギガオームシールを形成した後（ピペット抵抗範囲：２．０ＭΩ～７．０ＭΩ；シール抵抗範囲：＞１ＧΩ）、ピペット先端の細胞膜を破裂させて、細胞内部への電気的アクセスを確保した（ホールセルパッチ構成）。シールの品質が悪い場合は、異なる細胞及び新しいピペットを用いて、シール形成のプロセスを繰り返した。安定したシールが確立されたらすぐに、保持電位－８０ｍＶから＋２０ｍＶまで２秒間、細胞膜を脱分極させ（チャネルの活性化）、その後、－４０ｍＶまで３秒間再分極させたときのｈＥＲＧ外向きテール電流を測定した。この電圧プロトコル（以下に示される）を１０秒間隔で少なくとも１０回実行した。電流密度が測定に低すぎると判断された場合は、別の細胞を記録した。

対照の記録が達成されたら、セクション４．８．２に詳述されるように、試験物質０．３％ＤＭＳＯまたは１００ｎＭ Ｅ－４０３１を含有するバス溶液を細胞に連続して灌流した。試験物質のウォッシュイン中、上に示される電圧プロトコルを、ブロックの定常状態レベルに達するまで、再度１０秒間隔で連続して実行した。

ｈＥＲＧテール電流が各試験物品によって３０％を超えて阻害されたら、濃度反応曲線を生成し、ＳｉｇｍａＰｌｏｔ １１．０を使用してＩＣ５０を算出した。

ＩＣ５０は、用量反応曲線を２－パラメーターロジスティック関数（ａｍａｘ＝１００％）でフィッティングすることによって決定した。

実施例２６５．メニン－ＭＬＬに対する結合定数の決定
Ｋｉの決定のために、個々の化合物を１０ｍＭのＤＭＳＯストック溶液として調製した。ＤＭＳＯは、アッセイ系におけるビヒクルとして考慮した。１０ｍＭのストック溶液から１６μＭの低サブストックを調製した。化合物をアッセイで試験するために、１００％ＤＭＳＯで３．１６倍の連続希釈を行う。５０倍の化合物（１６μＭ）の中間ストックを、ポリプロピレンプレート中、１００％ＤＭＳＯで連続希釈（３．１６倍）した。アッセイプレートに、予め調製した化合物希釈液１マイクロリットルをスタンプした。アッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５０ｍＭ ＮａＣｌ、新たに調製した１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ＢＳＡ、０．００５％Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標） Ｘ－１００）で１ｎＭに希釈したＨ－ＦＬ－メニンを、２ｎＭの抗Ｈｉｓ６－Ｔｂと室温で３０分間プレインキュベートし、次いで、２５μｌを各ウェルに分注した。ＦＩＴＣ－ＭＬＬ－４－４３をアッセイ緩衝液で６．４ｎＭに希釈し、２５μＬをアッセイプレートの各ウェルに分注し、続いて、プレインキュベートしたＨ－ＦＬ－メニンと抗Ｈｉｓ６－Ｔｂの混合物を２５μｌ加えた。Ｈ－ＦＬ－メニンの最終濃度を、アッセイプレートで、０．５ｎＭの抗Ｈｉｓ６－Ｔｂ及び３．２ｎＭのＦＩＴＣ－ＭＬＬ－４－４３により０．２５ｎＭに希釈した。室温で２４時間インキュベーションした後、ＨＴＲＦシグナルをＳｐａｒｋマルチラベルプレートリーダーで測定した。得られたデータをＲＦＵ５２０／ＲＦＵ４８５×１０００の比で取り込んだ。最大値は、２％ＤＭＳＯの存在下での０％阻害から得られ、最小値は、３２０ｎＭ参照化合物の存在下での１００％阻害であった。

均等物
本開示の数多くの実施形態を記載してきたが、これらの基本的な例は、本開示の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供するために変更され得ることは明らかである。本出願全体で引用される全ての参考文献の内容（参考文献、発行済特許、公開済特許出願、及び同時係属中の特許出願を含む）は、その全体が参照により本明細書に明示的に援用される。別途の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者に一般的に知られている意味を有する。前述の説明は、例示のためにのみ提示されるものであり、本開示を正確な開示形態に限定する意図はなく、本開示は本明細書に添付される特許請求の範囲によって限定される。

本開示の１つ以上の実施形態の詳細は、上記の添付の説明に記載される。本開示の実施または検証には、本明細書に記載される方法及び材料と同様または同等の任意の方法及び材料を使用することができるが、好ましい方法及び材料が記載される。本開示の他の特徴、目的、及び利点は、当該説明及び特許請求の範囲から明らかとなろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、単数形は、文脈により別途明示される場合を除き、複数形の指示対象を含む。別途の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で引用される全ての特許及び出版物は、参照により援用される。

Claims (68)

1. 式０の化合物、
   その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩（式中、
   Ｗは、ＮまたはＣＨであり、
   Ｘは、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ_５）、またはＳ（＝Ｏ）_２であり、
   Ｙは、ＮＨ、Ｏ、または結合であり、
   Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、または３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換され、
   Ｒ_２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、または３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシで任意選択により置換され、
   Ｒ_１及びＲ_２は、任意選択により、３～１２員ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリルは、１つ以上のＣ_１－Ｃ_６アルキル、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシで任意選択により置換され、
   Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、ＮＨ_２、ＮＨ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシまたはアリールで任意選択により置換され、
   Ｒ_４は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、またはＮ（Ｒ_Ｎ）_２であり、
   各Ｒ_Ｎは、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルであり、
   各Ｒ_５は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである）。
2. 式０の化合物、
   その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩（式中、
   Ｗは、ＮまたはＣＨであり、
   Ｘは、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ_５）、またはＳ（＝Ｏ）_２であり、
   Ｙは、ＮＨ、Ｏ、または結合であり、
   Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、または３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換され、
   Ｒ_２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、または３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシで任意選択により置換され、
   Ｒ_１及びＲ_２は、任意選択により、３～１２員ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリルは、１つ以上のＣ_１－Ｃ_６アルキル、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシで任意選択により置換され、
   Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、ＮＨ_２、ＮＨ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ_Ｎ）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、またはアリールで任意選択により置換され、
   Ｒ_４は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、またはＮ（Ｒ_Ｎ）_２であり、
   各Ｒ_Ｎは、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルであり、
   各Ｒ_５は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである）。
3. Ｗが、Ｎである、請求項１または２に記載の化合物。
4. Ｗが、ＣＨである、請求項１または２に記載の化合物。
5. Ｘが、Ｃ＝Ｏ、またはＳ（＝Ｏ）_２である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
6. Ｘが、Ｓ（＝Ｏ）_２である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
7. Ｙが、ＮＨ、Ｏ、または結合である、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
8. Ｙが、ＮＨまたは結合である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
9. Ｙが、ＮＨである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
10. Ｒ_１が、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシが、１つ以上のハロ、ＯＨ、ＯＢｎ、オキソ、ＣＮ、またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルによって任意選択により置換される、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
11. Ｒ_１が、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシであり、ここで、前記アルキル、アルコキシは、１つ以上のハロ、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルよって任意選択により置換される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
12. Ｒ_１が、１つ以上のハロ、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルによって任意選択により置換された、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
13. Ｒ_１が、１つ以上のハロ、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルによって任意選択により置換された、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。
14. Ｒ_１が、１つ以上のハロによって任意選択により置換された、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルである、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
15. Ｒ_１が、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物。
16. Ｒ_１が、１つ以上のハロによって置換されたエチルである、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
17. Ｒ_１が、－ＣＨ_２－ＣＨＦ_２、または－ＣＨ_２－ＣＦ_３である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
18. Ｒ_１が、イソプロピルである、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
19. Ｒ_１が、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、または３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換される、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
20. Ｒ_１が、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、または３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、前記シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換される、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
21. Ｒ_１が、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキルであり、ここで、前記シクロアルキルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換される、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
22. Ｒ_１が、１つ以上のハロ、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって任意選択により置換された、３～６員ヘテロシクリルである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
23. Ｒ_１が、１つ以上のハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルによって任意選択により置換された、３～６員ヘテロシクリルである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
24. Ｒ_１が、１つ以上のＣ_１－Ｃ_６アルキルまたはＯＨによって任意選択により置換された、３～６員ヘテロシクリルである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
25. Ｒ_１が、１つ以上のＣ_１－Ｃ_６アルキルまたはＯＨによって任意選択により置換された、３～５員ヘテロシクリルである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
26. Ｒ_１が、１つ以上のＣ_１－Ｃ_６アルキルまたはＯＨによって置換された、３～５員ヘテロシクリルである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
27. Ｒ_２が、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシであり、ここで、前記アルキル、アルコキシは、１つ以上のハロ、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシよって任意選択により置換される、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物。
28. Ｒ_２が、１つ以上のハロによって任意選択により置換された、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルである、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物。
29. Ｒ_２が、１つ以上のハロによって任意選択により置換された、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである、請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物。
30. Ｒ_２が、エチルである、請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物。
31. Ｒ_２が、プロピルである、請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物。
32. Ｒ_２が、イソプロピルである、請求項３１に記載の化合物。
33. Ｒ_３が、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２であり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシは、１つ以上のハロ、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシで任意選択により置換される、請求項１～３２のいずれか１項に記載の化合物。
34. Ｒ_３が、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ＮＨ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシは、１つ以上のハロ、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシで任意選択により置換される、請求項１～３２のいずれか１項に記載の化合物。
35. Ｒ_３が、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ＮＨ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２であり、ここで、前記アルキルは、１つ以上のハロで任意選択により置換される、請求項１～３２のいずれか１項に記載の化合物。
36. Ｒ_３が、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ＮＨ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、または５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキルまたはヘテロアリールは、１つ以上のハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシで任意選択により置換される、請求項１～３２のいずれか１項に記載の化合物。
37. Ｒ_３が、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシで任意選択により置換される、請求項１～３２のいずれか１項に記載の化合物。
38. Ｒ_３が、５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、１つ以上のハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシで任意選択により置換される、請求項１～３２のいずれか１項に記載の化合物。
39. Ｒ_３が、５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、１つ以上のハロまたはＣ_１－Ｃ_６アルキルで任意選択により置換される、請求項１～３２のいずれか１項に記載の化合物。
40. Ｒ_３が、５～６員ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、１つ以上のＣ_１－Ｃ_６アルキルで任意選択により置換される、請求項１～３２のいずれか１項に記載の化合物。
41. Ｒ_３が、５－ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、１つ以上のＣ_１アルキルで任意選択により置換される、請求項１～３２のいずれか１項に記載の化合物。
42. Ｒ_３が、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、ＮＨ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）_２、または５～６員ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキルまたはヘテロアリールは、１つ以上のハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシで任意選択により置換される、請求項１～３２のいずれか１項に記載の化合物。
43. Ｒ_３が、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、ＮＨ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）_２、または５～６員ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキルまたはヘテロアリールは、１つ以上のハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシで置換される、請求項１～３２のいずれか１項に記載の化合物。
44. Ｒ_４が、Ｈまたはハロである、請求項１～４３のいずれか１項に記載の化合物。
45. Ｒ_４が、Ｈである、請求項１～４４のいずれか１項に記載の化合物。
46. 各Ｒ_５が、独立して、Ｈ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルである、請求項１～４５のいずれか１項に記載の化合物。
47. 各Ｒ_５が、Ｈである、請求項１～４６のいずれか１項に記載の化合物。
48. 表１に示される化合物もしくはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
49. 表１に示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
50. 表１に示される化合物。
51. 前記化合物が、がんの治療に有用であり、前記化合物が、ｈＥＲＧ結合を最小限にする、請求項１～５０のいずれか１項に記載の化合物。
52. 請求項１～５１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
53. 請求項１～５１のいずれか１項に記載の塩または結晶形態と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
54. メニンとＭＬＬとの間の相互作用を阻害する方法であって、前記メニン及びＭＬＬを、請求項１～５１のいずれか１項に記載の化合物または請求項５２もしくは５３のいずれかに記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
55. 患者のかんを治療する方法であって、前記患者に、請求項１～５１のいずれか１項に記載の化合物または請求項５２もしくは５３のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
56. 前記がんが血液がんである、請求項５５に記載の方法。
57. 前記がんが、白血病である、請求項５５または５６のいずれかに記載の方法。
58. 前記がんが、リンパ腫である、請求項５５または５６のいずれかに記載の方法。
59. 前記がんが、混合系統白血病（ＭＬＬ）、ＭＬＬ関係白血病、ＭＬＬ関連白血病、ＭＬＬ陽性白血病、ＭＬＬ誘導白血病、再構成された混合系統白血病（ＭＬＬ－ｒ）、ＭＬＬ再構成もしくはＭＬＬ遺伝子の再構成に関連する白血病、急性白血病、慢性白血病、無症候性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、骨髄白血病、小児白血病、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性顆粒球性白血病、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、治療関連白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、骨髄増殖性新形成（ＭＰＮ）、形質細胞新生物、多発性骨髄腫、脊髄形成異常、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ新生物、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胸腺腫、胸腺癌、菌状息肉症、Ａｌｉｂｅｒｔ－Ｂａｚｉｎ症候群、菌状息肉腫、セザリー症候群、毛様細胞性白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ－ＰＬＬ）、大顆粒リンパ球性白血病、髄膜白血病、白血病性軟膜炎、白血病性髄膜炎、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）、またはワルデンストレームマクログロブリン血症である、請求項５５または５６のいずれかに記載の方法。
60. 前記がんが、アブストラクトヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）変異急性骨髄性白血病（すなわち、ＮＰＭ１^ｍｕｔ急性骨髄性白血病）である、請求項５５または５６のいずれかに記載の方法。
61. 前記がんが、再構成された混合系統白血病（ＭＬＬ－ｒ）である、請求項５５または５６のいずれかに記載の方法。
62. メニンの発現、活性、及び／または機能に起因するまたは関連する疾患を治療または予防に使用するための、請求項１～５１のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項５２もしくは５３のいずれかに記載の医薬組成物。
63. がんの治療または予防に使用するための、請求項１～５１のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項５２もしくは５３のいずれかに記載の医薬組成物。
64. メニンの発現、活性、及び／または機能に起因するまたは関連する疾患を治療または予防するための、請求項１～５１のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項５２もしくは５３のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
65. メニンの発現、活性、及び／または機能に起因するまたは関連する疾患を治療または予防するための医薬の製造における、請求項１～５１のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項５２もしくは５３のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
66. がんを治療または予防するための、請求項１～５１のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項５２もしくは５３のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
67. がんを治療または予防するための医薬の製造における、請求項１～５１のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項５２もしくは５３のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
68. 請求項１～５１のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項５２もしくは５３のいずれかに記載の医薬組成物を含む、キット。