TW202043208A - 二氫乳清酸脫氫酶抑制劑 - Google Patents

二氫乳清酸脫氫酶抑制劑 Download PDF

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TW202043208A
TW202043208A TW109100712A TW109100712A TW202043208A TW 202043208 A TW202043208 A TW 202043208A TW 109100712 A TW109100712 A TW 109100712A TW 109100712 A TW109100712 A TW 109100712A TW 202043208 A TW202043208 A TW 202043208A
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賈斯汀 西薩
史考堤 科達克
王昭元
伊凡 席孟耐特
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Abstract

揭示用於治療受到DHODH調節所影響的疾病、病症、或醫療病況之化合物、組成物、及方法。該等化合物係由以下式(I)表示：
Figure 109100712-A0202-11-0001-1
其中R1a、R1b、R2、及R3係如本文中所定義。

Description

二氫乳清酸脫氫酶抑制劑
相關申請案之交互參照
本申請案主張2019年1月11日申請之美國臨時專利申請案第62/791,057號及2019年6月11日申請之美國臨時專利申請案第62/859,851號之優先權，該等申請案之揭露出於所有目的以全文引用方式併入本文中。
本發明係關於二氫乳清酸脫氫酶(dihydroorotate dehydrogenase,DHODH)抑制劑的新穎化合物。這些化合物可用於治療在抑制DHODH方面具有優勢之疾病、病症、或醫療病況。本發明亦關於包含一或多種此類化合物之醫藥組成物、關於製備此類化合物及組成物之製程、及關於此類化合物或醫藥組成物用於治療癌症、及自體免疫以及發炎性疾病、症候群、及病症之方法的用途。
急性骨髓性白血病(AML)係血由正常造血幹細胞中發生的突變所引起的血液及骨髓選殖性疾病。AML係一種異質性疾病，其中其呈現一系列細胞遺傳、形態及免疫表型特徵，且其特徵在於選殖性、異常骨髓性先驅細胞(稱為骨髓母細胞)的累積。這些細胞證實正常骨髓性分化的破壞及過度增生， 導致造血細胞的形成減少。可用標準誘導化療來達成疾病緩解，但由於白血病幹細胞的持久性，難治性及復發性疾病仍是一項挑戰。因此，AML代表未滿足的醫療需求，在美國每年有>20,000個新案例，其5年總存活率低於30%(Stein ET等人，Health Qual Life Outcomes 16：193，2018)。
基於幹細胞自我更新(self-renewal)之分化及損失係耦合於正常細胞中的知識，分化療法被視為係AML治療的一種有吸引力的方法。用全反維他命A酸治療急性前髓細胞性白血病(佔所有AML之10至15%)係分化治療的範例。維他命A酸靶向由t(15,17)染色體易位編碼之前髓細胞性白血病蛋白(PML)-維他命A酸受體-α(RAR-α)融合蛋白。靶向PML-RAR特異性地解除融合蛋白誘導的轉錄介導分化阻滯，並且用單一試劑ATRA進行之早期臨床試驗證實所有治療的患者均可完全血液緩解(McCulloch D等人，Onco Targets Ther 2017；10：1585-1601；Nowak D等人，Blood 113：3655，2009)。
雖然分化療法成功，但其僅適用於少數AML患者群體。研究工作旨在識別額外的分化誘導劑，但取得的成功有限。近來二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)作為表型篩選中潛在更廣泛適用的分化目標，旨在識別克服表達同源匣蛋白HoxA9的原代小鼠骨髓細胞成熟的小分子。該蛋白係參與平衡幹細胞維持/分化之關鍵轉錄因子，通常在造血先驅細胞中表現，且在誘導分化時下調，且已發現其在AML中廣泛地過度表現(Sykes等人，Cell 167：171,2016)。
DHODH係一種位於內粒線體膜中的黃素單核苷酸(flavin mononucleotide,FMN)黃素蛋白，該內粒線體膜催化二氫乳清酸至乳清酸的氧化，該氧化為從頭(de novo)進行嘧啶生物合成途徑的第四步驟。DHODH抑制導致嘧啶合成減少，其係核苷酸合成以及醣蛋白及磷脂生物合成的重要前驅物 (Reis RAG等人，Archives Biochem Biophysics 632：175,2017；Vyas VK等人，Mini Rev Med Chem 11：1039,2011)。DHODH係FDA核准之小分子DHODH抑制劑來氟米特(Leflunomide)及特立氟胺(teriflunomide)(分別用於類風濕性關節炎及多發性硬化症)用於治療自體免疫疾病之有效靶標(Lolli ML et al.,Recent patents on Anti-Cancer Drug Discovery 13：86,2018)。
自從Sykes等人首次觀察以來，證實DHODH抑制可在體外驅動AML分化，藉由分化標記CD11b及CD14的上調來證明，並導致劑量依賴性抗白血病效應、白血病幹細胞減少、及體內存活時間延長，出現額外證據證實小分子DHODH抑制劑介導對AML細胞的抗增生活性、伴隨細胞週期停滯、上調CD11b及CD14、以及誘導凋亡(Wu D等人，Haematologica 103：1472,2018；Sainas等人，J Med Chem 61：6034,2018；Cao L等人，Mol Cancer Ther，10月23日印刷前之電子刊物)。再者，體外及體內模型中的臨床前實體腫瘤證實DHODH抑制的有效性，並且DHODH經識別為PTEN及KRAS突變實體腫瘤的合成致死性(Pharmacology and Therapeutics，2018年10月19日之電子刊物；Mathur D等人，Cancer Discovery 7：1,2017；Cell Chemical Biology 25：1,2018)。
因此，仍然需要為患有癌症及/或發炎性及免疫疾病之患者提供治療效益之DHODH抑制劑。
本發明之實施例係關於化合物、含有其等之醫藥組成物、製造及純化其等的方法、使用其等作為DHODH酶活性之抑制劑的方法、及將其等用 於治療患有或經診斷有諸如自體免疫或發炎性病症之疾病、病症、或醫療病況，或諸如癌症之疾病的對象的方法。
本發明之實施例係式(I)化合物，
Figure 109100712-A0202-12-0004-4
其中
X係選自由下列所組成之群組：O、S、及NRa；
當X係NRa時；Ra係H或CH3；或Ra及R1a一起形成選自由下列所組成之群組的雜環：
Figure 109100712-A0202-12-0004-454
，
Figure 109100712-A0202-12-0004-455
，
Figure 109100712-A0202-12-0004-456
，
Figure 109100712-A0202-12-0004-457
，及
Figure 109100712-A0202-12-0004-458
；其中該雜環係經一或兩個各自 獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、及OC1-6烷基；
R1a係選自由下列所組成之群組：C1-6烷基；經OH、或OCH3取代之C1-6烷基；C1-6鹵烷基；經OH、或OCH3取代之C1-6鹵烷基；及C3-6環烷基；
R1b係CH3或CHF2；或R1a及R1b一起形成C3-6環烷基；獨立地經一、二、三、或四個各自獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代之C3-6環烷基：鹵基、OH、C1-6烷基、及C1-6鹵烷基；氧雜環丁烷基；四氫呋喃基；及四氫吡喃基；
R2係
Figure 109100712-A0202-12-0005-13
；其中
Rb係經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6烷基：OH、鹵基、CN、OC1-6烷基、OC1-6鹵烷基、及OC3-6環烷基；
Rc係選自由下列所組成之群組：C1-6烷基、經OH取代之C1-6烷基、烯丙基、C1-6鹵烷基、及C3-6環烷基；及
R3係選自由下列所組成之群組：
Figure 109100712-A0202-12-0005-14
Rd係選自由下列組成之群組：H；鹵基；C1-6烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3、及OCF3；C1-6鹵烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6鹵烷基：OH、及OCH3；N(CH3)2；OH；CN及OC1-6烷基；
Re係選自由下列所組成之群組：鹵基；C1-6烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3、及OCF3；C1-6鹵烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6鹵烷基：OH、及OCH3；OH；OC1-6烷基；及C3-6環烷基；
Rf係選自由下列組成之群組：H；C1-6烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3、及OCF3；C1-6鹵烷基；及經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6鹵烷基：OH、及OCH3；及
n係1或2；
或其醫藥上可接受的鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、或立體異構物。
本發明進一步提供使用式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、或立體異構物，來治療或緩解對象(包括哺乳動物及/或人類)中之疾病、症候群、病況、或病症的方法，其中該疾病、症候群、病況、或病症受到DHODH酶活性抑制之影響，包括但不限於癌症及/或發炎性或免疫疾病。
本發明之額外實施例、特性及優點將由以下實施方式及透過本發明之實施而顯見。
除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學用語具有與所屬技術領域中具有通常知識者所通常理解者相同意義。如本說明書及所附申請專利範圍中所使用，除非有相反說明，否則下列用語具有所指示的含義以便理解本發明。
單數形式「一(a/an)」及「該(the)」涵蓋複數參考物，除非上下文另有明確指示。
在提及取代基時，用語「獨立地(independently)」係指其中當可能有超過一個取代基時，該等取代基彼此可為相同或不同的情況。
用語「經取代(substituted)」係指該指定基團或部分帶有一或多個取代基。用語「未經取代(unsubstituted)」係指該指定基團不帶有取代基。用語「可選地經取代(optionally substituted)」係指該指定基團未經取代或經一或多個取代基取代。當用語「經取代(substituted)」係用來描述結構性系統時，該取代應發生在該系統上任何價數允許的位置。
除非特別合於特定之使用情況，否則用語「烷基(alkyl)」係指在鏈中具有1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基。烷基之實例包括甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基(tBu)、戊基、異戊基、三級戊基、己基、異己基，以及鑑於所屬技術領域中之通常知識及本文所提供之教示會被認為與上述實例中之任一者均等的基團。「C1-6烷基」係指在鏈中具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。「C1-4烷基」係指在鏈中具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
用語「環烷基(cycloalkyl)」係指每個碳環具有3至12個碳原子之飽和或部分飽和的單環、稠合多環、或螺多環碳環。「C3-6環烷基」係指每個碳環具有3至6個環原子之碳環。環烷基之例示實例包括下列實體(呈適當鍵結部份形式)：
Figure 109100712-A0202-12-0007-15
用語「鹵素(halogen)」或「鹵基(halo)」代表氯、氟、溴、或碘。
用語「鹵烷基(haloalkyl)」係指在鏈中具有1至6個碳原子且可選地用鹵素取代氫的直鏈或支鏈烷基。本文中所使用之用語「C1-6鹵烷基」係指在鏈中具有1至6個碳原子且可選地用鹵素取代氫的直鏈或支鏈烷基。本文中所使用之用語「C1-4鹵烷基」係指在鏈中具有1至4個碳原子且可選地用鹵素取代氫的直鏈或支鏈烷基。「鹵烷基」之實例包括三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CF2H)、單氟甲基(CH2F)、五氟乙基(CF2CF3)、四氟乙基(CHFCF3)、單氟乙基(CH2CH2F)、三氟乙基(CH2CF3)、四氟三氟甲基乙基(CF(CF3)2)、及鑑於所屬技術領域中之通常知識及本文所提供之教示會被認為與前述實例中之任一者均等的基團。
用語「4至7員雜環烷基」及「4至6員雜環烷基」意指總共具有4、5、6、或7或者分別為4、5、或6個環原子之單環飽和雜環，其含有一或兩個來自N、O、及S系列之相同或不同的環雜原子，該雜環烷基基團可經由碳原子或若存在則不排除經由氮原子之任一者附接至分子的其餘部分。雜環烷基之說明性實例包括下列實體(呈適當鍵結部份形式)：
Figure 109100712-A0202-12-0008-16
用語「芳基(aryl)」係指每個環具有6個原子之單環、芳族碳環(碳環係所有環原子皆為碳之環結構)。(芳基中之碳原子係sp2混成。)
用語「苯基(phenyl)」表示下列部份：
Figure 109100712-A0202-12-0009-17
用語「吡啶基(pyridinyl/pyridyl)」表示下列部份：
Figure 109100712-A0202-12-0009-18
該吡啶基部份可透過2-、3-、4-、5-或6-位碳原子中任一者連接。
用語「嘧啶基(pyrimidinyl)」表示下列部份：
Figure 109100712-A0202-12-0009-20
該嘧啶基部份可透過2-、4-、5-或6-位碳原子中任一者連接。
用語「嗒
Figure 109100712-A0202-12-0009-173
基」表示以下部分：
Figure 109100712-A0202-12-0009-19
該吡
Figure 109100712-A0202-12-0009-174
基部份可透過3-、4-、5-或6-位碳原子中任一者連接。
用語「咪唑基(imidazolyl)」表示下列部份：
Figure 109100712-A0202-12-0010-21
該吡唑基部份可透過1-、2-、3-、4-或5-位碳原子中任一者連接。
用語「雜芳基(heteroaryl)」係指每雜環具有3至9個環原子之單環或稠合雙環雜環(具有選自碳原子及至多四個選自氮、氧、及硫之雜原子之環原子的環結構)。雜芳基之例示實例包括下列實體(呈適當鍵結部份形式)：
Figure 109100712-A0202-12-0010-22
用語「互變異構的(tautomeric)」或「互變異構形式(tautomeric form)」係指可透過低能量障壁互相轉換之不同能量的結構異構物。例如，質子互變異構物(亦稱為質子互變異構物)包括透過質子的轉移而相互轉化，諸如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。價互變異構物包括藉由重組(restructuring)一些鍵電子而相互轉化。
例如，羥基吡啶或其互變的異構吡啶酮係表示如下。
Figure 109100712-A0202-12-0010-23
例如，吡唑互變異構物係表示如下。
Figure 109100712-A0202-12-0011-25
所屬技術領域中具有通常知識者將認知到，在以上列示或繪示之雜環烷基、環烷基、雜芳基、及芳基並非詳盡無遺，且亦可選擇在這些定義用語範疇內之額外物種。
用語「可變附接點(variable point of attachment)」意指容許基團附接結構中多於一個替代位置。該附接將一律置換環原子中之一者上的氫原子。換言之，鍵結之所有排列係以單一圖式來代表，如以下圖解中所示。
Figure 109100712-A0202-12-0011-24
所屬技術領域中具有通常知識者將認知到，針對給定之環如果超過一個此取代基存在，則各取代基之鍵結係獨立於所有其他者。以上所列示或所繪示之基團並非詳盡無遺。
如本文中所用者，除非另有說明，否則用語「或(or)」意指「及/或(and/or)」。
如本文中所使用，用語「包括(including)」、「含有(containing)」、及「包含(comprising)」係以其開放的、非限制性的意義使用。
如本文中所使用，用語「組成物(composition)」意欲涵蓋包含特定量之特定成分的產物，以及任何由特定成分以特定量組合所直接或間接形成之產品。
如本文中所使用，用語「治療(treating或treating)」任何疾病、病況、症候群或病症在一實施例中係指改善該疾病、病況、症候群或病症(即減緩或阻止或減少該疾病或其至少一種臨床症狀的發展)。在另一實施例中，「治療(treat/treating/treatment)」係指減輕或緩解與該疾病、病況、症候群或病症相關或由該疾病、病況、症候群或病症引起的至少一生理參數或生化參數，包括那些可能無法由患者辨別者。在一進一步的實施例中，「治療」係指在身體上(例如可識別症狀的穩定)、生理上(例如身體參數的穩定)、或在上述兩者上調節疾病、病況、症候群或病症。在又另一實施例中，「治療」係指預防或延緩疾病、病況、症候群或病症的發生或發展或進展。
用語「對象(subject)」及「患者(patient)」在本文中可互換使用且可指動物，較佳為哺乳動物，最佳為人類。
如本文中所使用，用語活性化合物、藥劑及活性成分可互換使用，以指稱醫藥活性化合物。藥物組成物中之其他成分(諸如載劑、稀釋劑或賦形劑)可係實質上或完全醫藥惰性。醫藥組成物(在本文中亦稱為組成物或配方)可包含與一或多種載劑及/或一或多種賦形劑及/或一或多種稀釋劑組合的活性成分。
用語「治療有效量(therapeutically effective amount)」(在本文中與「有效量(effective amount)」互換使用)係指能在組織系統、動物、或人類中引發生物或醫學反應(例如，之活性化合物或藥劑，諸如本發明之化合物)的 量，該反應由研究者、獸醫師、醫師、或其他臨床醫師所尋求，包括降低或抑制酶或蛋白質活性、或改善症狀、減輕病況、減緩或延遲疾病進展、或預防疾病。換言之，用語治療有效量可指當投予至特定對象時，藉由抑制、減輕或治癒對象的疾病、病況、症候群或病症，或藉由疾病預防性抑制、預防或延緩疾病、病況、症候群或病症、或其(多個)症狀的發生。治療有效量可係某種程度上緩解對象之疾病、病況、症候群、或病症之一或多個症狀的量；及/或使與該疾病、病況、症候群或病症相關或由該疾病、病況、症候群或病症引起的一或多個生理或生化參數部分地或完全地恢復正常；及/或降低疾病、病況、症候群或病症、或其(多個)症狀發生的可能性。
「醫藥上可接受(pharmaceutically acceptable)」意指可用於製備通常為安全、無毒性且無生物上或其他非所欲之醫藥組成物，且包括對於獸醫學用途以及人類醫藥用途是可接受的。
「醫藥上可接受的鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係意欲意指無毒、具生物可耐受性、或其他生物學上適合用於投予至對象之由式(I)(以及式(IA)、(IB)、及(IC)之化合物)表示的化合物之酸或鹼的鹽。大致上參見S.M.Berge,et al.，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.,1977,66：1-19，以及Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use,Stahl and Wermuth,Eds.,Wiley-VCH and VHCA,Zurich,2002。醫藥上可接受之鹽的實例係藥理上有效且適合用於與病患組織接觸而不會有過度毒性、刺激性、或過敏性反應者。
醫藥上可接受的鹽之非限制性實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、 焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸酯、甲酸酯、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、栓酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸、己炔-1,6-二酸、苯甲酸、氯苯甲酸、苯甲酸甲酯、二硝基苯甲酸、羥苯甲酸、甲氧苯甲酸、苯二甲酸鹽、磺酸鹽、茬磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸、苯丁酸、檸檬酸、乳酸、γ-羥丁酸鹽、甘醇酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、及杏仁酸鹽。
式(I)化合物可能擁有一足夠酸性的基團、一足夠鹼性的基團、或兩種類型之官能基，並因此可與許多的無機或有機鹼類以及無機及有機酸類反應而形成一種藥學上可接受的鹽。
式(I)化合物可含有至少一種鹼性的氮，因此可藉由所屬技術領域中可得之任何合適的方法來製備所欲之醫藥上可接受的鹽，例如，用下列者處理游離鹼：無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、硝酸、硼酸、磷酸、及類似者)、或有機酸(諸如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、羥乙基磺酸、琥珀酸、戊酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、油酸、棕櫚酸、月桂酸)、哌喃糖苷酸(諸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α羥酸(諸如苦杏仁酸、檸檬酸、或酒石酸)、胺基酸(諸如天冬胺酸或麩胺酸)、芳香酸(諸如苯甲酸、2-乙醯氧基苯甲酸、萘甲酸、或肉桂酸)、磺酸(諸如月桂基磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、任何相容的酸混合物(諸如本文中提供作為實例者)、及被視為均等物之任何其他酸及其混合物。
式(I)化合物可含有羧酸部分，所欲的醫藥上可接受的鹽可藉由任何合適的方法製備，例如，用下列處理游離酸：無機或有機鹼，諸如胺(一級、二級、或三級)、鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、任何相容的鹼混合物(諸如本文中提供作為實例者)、以及根據所屬技術領域中具有通常知識被視為均等物或可接受的替代品之任何其他鹼及其混合物。合適鹽的說明性實例包括衍生自胺基酸(諸如甘胺酸及離胺酸)、氨、碳酸鹽、碳酸氫鹽、一級胺、二級胺、及三級胺、以及環胺(諸如苄胺、吡咯啶、哌啶、嗎啉、哌
Figure 109100712-A0202-12-0015-159
(piperazine)、N-甲基-還原葡糖胺、及參(羥甲)胺甲烷(tromethamine))之有機鹽，以及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁、及鋰的無機鹽。
本文中使用的各化合物可就其化學式、化學名稱、縮寫等互換地討論。
在本文中給定之任何式係意欲代表具有由該結構式以及某些變異或形式所繪示之結構的化合物。特定而言，在本文中給定之任何式的化合物可具有不對稱中心，且因此以不同的鏡像異構物形式存在。通式化合物之所有光學異構物與立體異構物，以及其混合物，皆被認定為屬於該式之範疇內。本發明之化合物可具有一或多個不對稱中心；該等化合物可因此經生產為個別的(R)或(S)立體異構物或為彼等之混合物。因此，在本文中給定之任何式係意欲代表外消旋物、其鏡像異構物形式中之一或多者、其非鏡像異構物形式中之一或多者、及其混合物。此外，在本文中給定之任何式也意欲表示此等化合物之水合物、溶劑合物、及多形體的任一者，以及其混合物，即使未明確列出此等形式。
在一立體中心上之用語「R」代表純為如所屬技術中所定義之R-組態；同樣地，用語「S」意指該立體中心純為S-組態。如本文中所使用，用語「RS」係指存在為一R-與S-組態之混合的一立體中心。
含有一個未繪出立體鍵結符號之立體中心的化合物為2種鏡像異構物之混合物。含有2個皆未繪出立體鍵結符號之立體中心的化合物為4種非鏡像異構物之混合物。具有兩個皆標識為「RS」之立體中心且繪出立體鍵結標誌的化合物係為一具有如所繪出之相對立體化學的2組分混合物。未標示且未繪出立體鍵結符號的立體中心係R-與S-組態之混合。對於未標示且繪出立體鍵結符號之立體中心，其絕對立體化學係如所繪示者。
除非另有說明，本說明書及申請專利範圍中對特定化合物之描述或命名係意欲包括兩種個別的鏡像異構物、及彼等之外消旋混合物或其他混合物。用於判定立體化學及分離立體異構物的方法在本技術領域中為習知。
提及本文中的化合物代表提及下列之任一者：(a)該化合物之記載形式，及(b)該化合物在命名時考慮該化合物所在介質中之任何形式。例如，本文中提及化合物如R-COOH時包含提及(例如)R-COOH(s)、R-COOH(sol)、及R-COO-(sol)中之任一者。在此實例中，R-COOH(s)係指固體化合物，因為其可例如呈錠劑或一些其他固體醫藥組成物或製劑；R-COOH(sol)係指該化合物在溶劑中的未解離形式；而R-COO-(sol)係指該化合物在溶劑中的解離形式，例如該化合物在水性環境中的解離形式，無論該解離形式係衍生自R-COOH、其鹽類、或在所思及介質中解離後會產生R-COO-的任何其他實體。在另一實例中，諸如「使實體暴露於式R-COOH之化合物(exposing an entity to compound of formula R-COOH)」的表達方式係指使該實體暴露於存在於介質中的化合物 R-COOH之(多個)形式，其中該介質係暴露發生之所在。在又另一實例中，如「將實體與式R-COOH之化合物反應(reacting an entity with a compound of formula R-COOH)」這樣的表示係指，將(a)存在於該反應發生所在之介質中的呈化學相關形式之該實體與(b)存在於該反應發生所在之介質中的呈化學相關形式之化合物R-COOH反應。就此而言，如果該實體係例如在水性環境中，應理解的是該化合物R-COOH係存在該相同介質中，且因此該實體正在被暴露於諸如R-COOH(aq)及/或R-COO-(aq)之物種，其中下標「(aq)」代表根據化學及生化上習知的「水性(aqueous)」之意義。在這些命名實例中選用羧酸官能基；然而，此選擇並無限制之意，只是一種例示說明。應理解的是類似的實例可用其他官能基提供，包括但不限於羥基、鹼性氮成員(諸如在胺中者)、及任何其他根據已知方式在含有該化合物之介質中進行交互作用或轉變之基團。該等交互作用及轉變包括但不限於：解離、締合作用、互變異構現象、溶劑分解(包括水解)、溶劑合作用(solvation)(包括水合作用)、質子化作用、及去質子化作用。由於在給定介質中的這些交互作用及轉變係為任何所屬技術領域中具有通常知識者所習知，故本文未就此點提供更進一步的實例。
本文中給定的任何式(formula)也意欲表示化合物之未經標記形式以及經同位素標記形式。經同位素標記之化合物具有本文給定之式所述的結構，除了一或多個原子係由具有選定原子質量或質量數的原子以富集形式置換。可以超過天然豐度之形式結合至本發明化合物中的同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯、及碘的同位素，分別諸如2H(或化學符號D)、3H(或化學符號T)、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl、及125I。此等經同位素標記的化合物可用於代謝研究(較佳的是用14C)、反應動力學研 究(利用例如2H或3H)、偵測或造影技術(諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子放射電腦斷層攝影(SPECT))包括藥物或受質組織分布檢定法、或用於患者之放射性治療。尤其，經18F或11C標記的化合物可能特別適用於PET或SPECT研究。此外，以諸如氘(即2H或D)之較重同位素取代可得到由較高代謝穩定性帶來的某些治療優點，例如體內半衰期增長或劑量需求降低。本發明之經同位素標記之化合物大致上可藉由進行下述方案或實例及製備方法中所揭示之程序，並以容易取得的經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
用語Cn-m烷基係指直鏈或支鏈脂族鏈，並且鏈中碳員之數目N滿足n
Figure 109100712-A0202-12-0018-160
N
Figure 109100712-A0202-12-0018-161
m，且m>n。
當將相同複數個取代基指派給各種基團時，對此等基團之各者的特定個別取代基指派係意欲相對於對其餘基團之特定個別取代基指派來獨立地作出。作為說明而非作為限制，如果基團Q及R之各者可係H或F，則針對Q之H或F選擇係獨立於針對R之H或F選擇來作出，所以針對Q之指派選擇不會決定或影響針對R之指派選擇，反之亦然，除非另有明確指示。在此方面的說明性請求陳述將會讀為「Q及R之各者獨立地係H或F」，或者「Q及R之各者係獨立地選自由H及F所組成之群組」。
在另一實例中，本文藉由提及已知會形成兩性離子之化合物而涵蓋兩性離子化合物，即使該化合物並未被明確地命名為其兩性離子形式。用語如「兩性離子(zwitterion)」及其同義字「兩性離子化合物(zwitterionic compound)」為IUPAC認可之標準命名，其係眾所周知且為科學名稱定義標準集的一部分。關於此點，該名稱兩性離子係在分子實體字典Chemical Entities of Biological Interest(ChEBI)中被指派為名稱編號CHEBI：27369。如一般所熟知， 兩性離子或兩性離子化合物係中性化合物，其具有相反符號之形式單位電荷。有些時候該些化合物係由用語「內鹽(inner salt)」指稱。其他來源稱該些化合物為「雙極離子(dipolar ion)」，儘管仍有其他來源認為後者用語是一種誤稱。舉具體實例來說，胺基乙酸(胺基酸甘胺酸)具有式H2NCH2COOH，且其以兩性離子+H3NCH2COO-之形式存在於一些介質(本例為中性介質)中。所屬技術領域中具有通常知識者無論如何都將能理解，該些用語：兩性離子、兩性離子化合物、內鹽及雙極離子之所被習知且公認的意義皆被包含在本發明之範疇內。由於並不需要列舉所屬技術領域中具有通常知識者將認可之各個及每個實施例，因此本文中未明確給定與本發明之化合物有關之兩性離子化合物的結構。然而，它們為本發明之實施例的一部分。由於在給定介質中導致給定化合物之各種形式的交互作用及轉變，係為任何所屬技術領域中具有通常知識者所習知，故本文未就此點提供更進一步的實例。
當提及任何本文所給出之式時，從列出的可能物種中針對指定變數選擇特定部份(moiety)並非意欲為別處出現的該變數界定相同的物種選擇。換句話說，當一變數出現超過一次時，除非特別指明，否則從指定清單所做出的物種選擇與式中它處之該相同變數的物種選擇無關。
舉第一個實例說明取代基用語，倘若取代基S1 實例係S1及S2中之一者，且取代基S2 實例係S3及S4中之一者，則這些指派(assignment)係指根據以下選擇給定之本發明之實施例：S1 實例係S1且S2 實例係S3；S1 實例係S1且S2 實例係S4；S1 實例係S2且S2 實例係S3；S1 實例係S2且S2 實例係S4；及該等選擇之各者的均等物。為簡明起見，本文因此使用較短之用語「S1 實例係S1及S2中之一者，且S2 實例係S3及S4中之一 者」，但並非作為限制。前述以通用用語陳述之關於取代基用語的第一個實例，旨在說明本文所述之各種取代基指派。
此外，當給定任何成員或取代基超過一種指派時，本發明的實施例包含可自所列指派中產生且經獨立地採用之各種群組、及其均等物。舉第二個實例說明取代基用語，倘若在本文中描述取代基S實例係S1、S2、及S3中之一者，此表列係指下列之本發明實施例：S實例係S1；S實例係S2；S實例係S3；S實例係S1及S2中之一者；S實例係S1及S3中之一者；S實例係S2及S3中之一者；S實例係S1、S2及S3中之一者；及S實例係這些選擇之各者的任何均等物。為簡明起見，本文因此使用較短之用語「S實例係S1、S2、及S3中之一者」，但並非作為限制。前述以通用用語陳述之關於取代基用語的第二個實例，旨在說明本文所述之各種取代基指派。
當命名「Ci-j」(其中j>i)應用於本文中的一類取代基時，係意欲指碳員數目(從i至j，包括i及j)之各者及所有者皆獨立地實現的本發明實施例。舉實例而言，用語C1-C3係獨立地指具有一個碳員(C1)的實施例、具有兩個碳員(C2)的實施例、及具有三個碳員(C3)的實施例。
本發明之實施例包括式(I)化合物，
Figure 109100712-A0202-12-0020-26
其中
X係選自由下列所組成之群組：O、S、及NRa；
當X係NRa時；Ra係H或CH3；或Ra及R1a一起形成選自由下列所組成之群組的雜環：
Figure 109100712-A0202-12-0021-459
、
Figure 109100712-A0202-12-0021-460
、
Figure 109100712-A0202-12-0021-461
、
Figure 109100712-A0202-12-0021-463
、及
Figure 109100712-A0202-12-0021-464
；其中該雜環係經一或兩個各自 獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、及OC1-6烷基；
R1a係選自由下列所組成之群組：C1-6烷基；經OH、或OCH3取代之C1-6烷基；C1-6鹵烷基；經OH、或OCH3取代之C1-6鹵烷基；及C3-6環烷基；
R1b係CH3或CHF2；或R1a及R1b一起形成C3-6環烷基；獨立地經一、二、三、或四個各自獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代之C3-6環烷基：鹵基、OH、C1-6烷基、及C1-6鹵烷基；氧雜環丁烷基；四氫呋喃基；及四氫吡喃基；
R2係
Figure 109100712-A0202-12-0021-28
；其中
Rb係經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6烷基：OH、鹵基、CN、OC1-6烷基、OC1-6鹵烷基、及OC3-6環烷基；
Rc係選自由下列所組成之群組：C1-6烷基、經OH取代之C1-6烷基、烯丙基、C1-6鹵烷基、及C3-6環烷基；及
R3係選自由下列所組成之群組：
Figure 109100712-A0202-12-0021-29
Figure 109100712-A0202-12-0022-30
Rd係選自由下列組成之群組：H；鹵基；C1-6烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3、及OCF3；C1-6鹵烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6鹵烷基：OH、及OCH3；N(CH3)2；OH；CN及OC1-6烷基；
Re係選自由下列所組成之群組：鹵基；C1-6烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3、及OCF3；C1-6鹵烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6鹵烷基：OH、及OCH3；OH；OC1-6烷基；及C3-6環烷基；
Rf係選自由下列組成之群組：H；C1-6烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3、及OCF3；C1-6鹵烷基；及經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6鹵烷基：OH、及OCH3；及
n係1或2；
或其醫藥上可接受的鹽、同位素、互變異構物、N-氧化物、溶劑合物、或立體異構物。
本發明之一額外實施例係式(I)化合物，其中X係O。
本發明之一額外實施例係式(I)化合物，其中X係S。
本發明之一額外實施例係式(I)化合物，其中X係NRa，且Ra係H。
本發明之一額外實施例係式(I)化合物，其中X係NRa，且Ra係CH3。
本發明之一額外實施例係式(I)化合物，其中X係NRa，其中Ra及 R1a一起形成選自下列之雜環：
Figure 109100712-A0202-12-0023-34
、
Figure 109100712-A0202-12-0023-33
、
Figure 109100712-A0202-12-0023-32
、
Figure 109100712-A0202-12-0023-31
、或
Figure 109100712-A0202-12-0023-35
；其中該雜環係經一或兩個各自獨立地選自由下列所組成之群組的成 員取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、及OC1-4烷基。
本發明之一額外實施例係式(I)化合物，其中R1a係C1-4烷基；經OH、或OCH3取代之C1-4烷基；C1-4鹵烷基；經OH、或OCH3取代之C1-4鹵烷基；或C3-6環烷基。
本發明之一額外實施例係式(I)化合物，其中R1a係CF3。
本發明之一額外實施例係式(I)化合物，其中R1b係CH3或CHF2。
本發明之一額外實施例係式(I)化合物，其中R1b係CH3。
本發明之一額外實施例係式(I)化合物，其中R1a及R1b一起形成環丙基、環丁基、環戊基、或環己基；環丙基、環丁基、環戊基、或環己基各自獨立地經一、二、三、或四個選自由下列所組成之群組的成員取代：鹵基、OH、C1-4烷基、及C1-4鹵烷基；氧雜環丁烷基；四氫呋喃基；及四氫吡喃基。
本發明之一額外實施例係式(I)化合物，其中R2係
Figure 109100712-A0202-12-0024-38
，其 中
Rb係經OH、鹵基、CN、OC1-4烷基、OC1-4鹵烷基、或OC3-6環烷基取代之C1-4烷基；及
Rc係C1-4烷基、C1-4鹵烷基、或C3-6環烷基。
本發明之一額外實施例係式(I)化合物，其中R2係
Figure 109100712-A0202-12-0024-36
。
本發明之一額外實施例係式(I)化合物，其中R3係
Figure 109100712-A0202-12-0024-37
，其 中
Rd係H；鹵基；C1-4烷基；經OH、OCH3、SCH3、或OCF3取代之C1-4烷基；C1-4鹵烷基；經OH、或OCH3取代之C1-4鹵烷基；CN；或OC1-4烷基；
Re係鹵基；C1-4烷基；經OH、OCH3、SCH3、或OCF3取代之C1-4烷基；C1-4鹵烷基；或經OH、或OCH3取代之C1-4鹵烷基；及
n係1或2。
本發明之一額外實施例係式(I)化合物，其中R3係：
Figure 109100712-A0202-12-0024-39
。
本發明之一額外實施例係式(I)化合物，其中R3係：
Figure 109100712-A0202-12-0025-40
Figure 109100712-A0202-12-0025-504
、
Figure 109100712-A0202-12-0025-42
、或
Figure 109100712-A0202-12-0025-43
；其中
Rd係H；鹵基；C1-4烷基；經OH、OCH3、SCH3、或OCF3取代之C1-4烷基；C1-4鹵烷基；經OH、或OCH3取代之C1-4鹵烷基；N(CH3)2；OH；CN；或OC1-4烷基；
Re係鹵基；OH；C1 - 4烷基；經OH、OCH3、SCH3、或OCF3取代之C1-4烷基；C1-4鹵烷基；OC1-4烷基；或經OH、或OCH3取代之C1-4鹵烷基；及
n係1或2。
本發明之一額外實施例係式(I)化合物，其中R3係
Figure 109100712-A0202-12-0025-45
、
Figure 109100712-A0202-12-0025-505
、
Figure 109100712-A0202-12-0025-50
、
Figure 109100712-A0202-12-0025-49
、
Figure 109100712-A0202-12-0025-48
、
Figure 109100712-A0202-12-0025-47
、
Figure 109100712-A0202-12-0025-46
，其中
Rd係H；鹵基；C1-4烷基；經OH、OCH3、SCH3、或OCF3取代之C1-4烷基；C1-4鹵烷基；經OH、或OCH3取代之C1-4鹵烷基；或OC1-4烷基；
Re係鹵基；C1-4烷基；經OH、OCH3、SCH3、或OCF3取代之C1-4烷基；C1-4鹵烷基；C3-6環烷基；或經OH、或OCH3取代之C1-4鹵烷基；及
Rf係H；C1-4烷基；經OH、OCH3、SCH3、或OCF3取代之C1-4烷基；C1-4鹵烷基；或經OH、或OCH3取代之C1-4鹵烷基。
本發明之一額外實施例係選自以下表1所示之化合物的化合物，及其醫藥上可接受的鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物：
Figure 109100712-A0202-12-0026-51
Figure 109100712-A0202-12-0027-52
Figure 109100712-A0202-12-0028-53
Figure 109100712-A0202-12-0029-54
Figure 109100712-A0202-12-0030-55
Figure 109100712-A0202-12-0031-56
Figure 109100712-A0202-12-0032-57
Figure 109100712-A0202-12-0033-58
本發明之進一步實施例為選自由下列所組成之群組的化合物：
(S)-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
(S)-N-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-N-[3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；及
6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-N-(2-甲氧基-3,5-二甲基-4-吡啶基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
或其醫藥上可接受的鹽、同位素、互變異構物、N-氧化物、溶劑合物、或立體異構物。
本發明之進一步實施例為選自由下列所組成之群組的化合物：
(S)-5-氟-6-(3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
5-氟-6-(3-(1-羥基乙基)-4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；及
(S)-5-氟-6-(3-(2-羥基丙-2-基)-4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
或其醫藥上可接受的鹽、同位素、互變異構物、N-氧化物、溶劑合物、或立體異構物。
本發明之一額外實施例係式(I)化合物，其中R2係
Figure 109100712-A0202-12-0034-59
Figure 109100712-A0202-12-0034-467
、
Figure 109100712-A0202-12-0034-469
、或
Figure 109100712-A0202-12-0034-466
；或其醫藥上可接受的鹽、同位素、互 變異構物、N-氧化物、溶劑合物、或立體異構物。
本發明之一額外實施例係式(I)化合物，其中R1a係CH3；或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、同位素變體、或N-氧化物。
本發明之一額外實施例係具有式(IA)的式(I)之化合物：
Figure 109100712-A0202-12-0035-63
其中
X係O；
R1a係選自由下列所組成之群組：C1-6烷基；經OH、或OCH3取代之C1-6烷基；C1-6鹵烷基；經OH、或OCH3取代之C1-6鹵烷基；及C3-6環烷基；
Rb係經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6烷基：OH、鹵基、CN、OC1-6烷基、OC1-6鹵烷基、及OC3-6環烷基；
Rc係選自由下列所組成之群組：C1-6烷基、經OH取代之C1-6烷基、烯丙基、C1-6鹵烷基、及C3-6環烷基；及
R3係選自由下列所組成之群組：
Figure 109100712-A0202-12-0035-64
Figure 109100712-A0202-12-0036-65
Rd係選自由下列組成之群組：H；鹵基；C1-6烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3、及OCF3；C1-6鹵烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6鹵烷基：OH、及OCH3；N(CH3)2；OH；CN及OC1-6烷基；
Re係選自由下列所組成之群組：鹵基；C1-6烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3、及OCF3；C1-6鹵烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6鹵烷基：OH、及OCH3；OH；OC1-6烷基；及C3-6環烷基；
Rf係選自由下列組成之群組：H；C1-6烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3、及OCF3；C1-6鹵烷基；及經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6鹵烷基：OH、及OCH3；及
n係1或2。
本發明之一額外實施例係具有式(IB)的式(I)之化合物：
Figure 109100712-A0202-12-0037-67
其中
X係選自由下列所組成之群組：O、S、及NRa；
當X係NRa時；Ra係H或CH3；或Ra及R1a一起形成選自由下列所組成之群組的雜環：
Figure 109100712-A0202-12-0037-470
、
Figure 109100712-A0202-12-0037-471
、
Figure 109100712-A0202-12-0037-472
、
Figure 109100712-A0202-12-0037-473
、及
Figure 109100712-A0202-12-0037-474
；其中該雜環係經一或兩個 各自獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、及OC1-6烷基；
R1a係選自由下列所組成之群組：C1-6烷基；經OH、或OCH3取代之C1-6烷基；C1-6鹵烷基；經OH、或OCH3取代之C1-6鹵烷基；及C3-6環烷基；
R1b係CH3或CHF2；及
R3係選自由下列所組成之群組：
Figure 109100712-A0202-12-0037-66
其中
Rd係選自由下列組成之群組：H；鹵基；C1-6烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3、及OCF3；C1-6鹵烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6鹵烷基：OH、及OCH3；N(CH3)2；OH；CN及OC1-6烷基；
Re係選自由下列所組成之群組：鹵基；C1-6烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3、及OCF3；C1-6鹵烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6鹵烷基：OH、及OCH3；OH；OC1-6烷基；及C3-6環烷基；
Rf係選自由下列組成之群組：H；C1-6烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3、及OCF3；C1-6鹵烷基；及經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6鹵烷基：OH、及OCH3；及
n係1或2。
本發明之一額外實施例係具有式(IC)的式(I)之化合物：
Figure 109100712-A0202-12-0038-68
其中
R1a係選自由下列所組成之群組：C1-6烷基；經OH、或OCH3取代之C1-6烷基；C1-6鹵烷基；經OH、或OCH3取代之C1-6鹵烷基；及C3-6環烷基；
R1b係CH3或CHF2；或R1a及R1b一起形成C3-6環烷基；獨立地經一、二、三、或四個選自由下列所組成之群組的成員取代之C3-6環烷基：鹵基、OH、C1-6烷基、及C1-6鹵烷基；氧雜環丁烷基；四氫呋喃基；及四氫吡喃基；及
R3係選自由下列所組成之群組：
Figure 109100712-A0202-12-0039-69
其中
Rd係選自由下列組成之群組：H；鹵基；C1-6烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3、及OCF3；C1-6鹵烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6鹵烷基：OH、及OCH3；N(CH3)2；OH；CN及OC1-6烷基；
Re係選自由下列所組成之群組：鹵基；C1-6烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3、及OCF3；C1-6鹵烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6鹵烷基：OH、及OCH3；OH；OC1-6烷基；及C3-6環烷基；
Rf係選自由下列組成之群組：H；C1-6烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3、及OCF3；C1-6鹵烷基；及經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6鹵烷基：OH、及OCH3；及
n係1或2。
本發明之一額外實施例係具有式(IA)之式(I)化合物，其中R1a係選自由下列所組成之群組：C1-4烷基；經OH、或OCH3取代之C1-4烷基；C1-4鹵烷基；經OH、或OCH3取代之C1-4鹵烷基；或C3-6環烷基。
本發明之一額外實施例係具有式(IB)的式(I)化合物，其中Rd及Re各獨立地係鹵基、C1-4烷基、及OC1-4烷基。
本發明之一額外實施例係具有式(IC)的式(I)化合物，其中R1a及R1b一起形成C3-6環烷基；獨立地經一、二、三、或四個選自由下列所組成之群組的成員取代之C3-6環烷基：F、OH、C1-6烷基、及C1-6鹵烷基；氧雜環丁烷基；四氫呋喃基；或四氫吡喃基。
亦在本發明範疇內者係式(I)(以及式(IA)、(IB)、及(IC))之化合物之鏡像異構物及非鏡像異構物。亦在本發明範疇內者係式(I)(以及式(IA)、(IB)、及(IC))之化合物之醫藥上可接受的鹽、N-氧化物、或溶劑合物。亦在本發明範疇內者係式(I)(以及式(IA)、(IB)、及(IC))之化合物之醫藥上可接受的前藥、以及式(I)(以及式(IA)、(IB)、及(IC))之化合物之醫藥活性代謝物。
亦在本發明範疇內者係式(I)(以及式(IA)、(IB)、及(IC))之化合物之同位素變體，諸如例如式(I)之氘化化合物。亦在本發明範疇內者係式(I)(以及式(IA)、(IB)、及(IC))之化合物之同位素變體之醫藥上可接受的鹽、N-氧化物、或溶劑合物。亦在本發明範疇內者係式(I)(以及式(IA)、(IB)、及(IC))之化合物之同位素變體之醫藥上可接受的前藥、以及式(I)(以及式(IA)、(IB)、及(IC))之化合物之同位素變體之醫藥活性代謝物。
即使本發明實施例的化合物(包括其醫藥上可接受的鹽類及醫藥上可接受的溶劑合物)可以被單獨投予，一般會根據擬給藥途徑及標準製藥 或動物醫藥常規，將它們選擇與醫藥上可接受的載體、醫藥上可接受的賦形劑及/或醫藥上可接受的稀釋劑混合投予。
因此，本發明的特定實施例係關於醫藥及動物醫藥組成物，其包含式(I)化合物及至少一種醫藥上可接受的載劑、醫藥上可接受的賦形劑及/或醫藥上可接受的稀釋劑。舉例而言，在本發明實施例的醫藥組成物中，式(I)之化合物可與任何合適的(多種)黏合劑、(多種)潤滑劑、(多種)懸浮劑、(多種)塗布劑、(多種)溶解化劑及上述者之組合混摻。
本發明之一實施例係關於一種醫藥組成物，其根據本文中所述之任何實施例包含有效量之至少一種選自下列之化合物：式(I)化合物、及其醫藥上可接受的鹽、同位素、互變異構物、N-氧化物、溶劑合物、及其立體異構物；及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
本發明之一額外實施例係一種醫藥組成物，其包含：
(A)有效量之至少一種選自式(I)化合物的化合物
Figure 109100712-A0202-12-0041-70
其中
X係選自由下列所組成之群組：O、S、及NRa；
當X係NRa時；Ra係H或CH3；或Ra及R1a一起形成選自由下列所組成之群組的雜環：
Figure 109100712-A0202-12-0042-476
、
Figure 109100712-A0202-12-0042-477
、
Figure 109100712-A0202-12-0042-478
、
Figure 109100712-A0202-12-0042-479
、及
Figure 109100712-A0202-12-0042-480
；其中該雜環係經一或兩個各自 獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、及OC1-6烷基；
R1a係選自由下列所組成之群組：C1-6烷基；經OH、或OCH3取代之C1-6烷基；C1-6鹵烷基；經OH、或OCH3取代之C1-6鹵烷基；及C3-6環烷基；
R1b係CH3或CHF2；或R1a及R1b一起形成C3-6環烷基；獨立地經一、二、三、或四個各自獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代之C3-6環烷基：鹵基、OH、C1-6烷基、及C1-6鹵烷基；氧雜環丁烷基；四氫呋喃基；及四氫吡喃基；
R2係
Figure 109100712-A0202-12-0042-71
；其中
Rb係經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6烷基：OH、鹵基、CN、OC1-6烷基、OC1-6鹵烷基、及OC3-6環烷基；
Rc係選自由下列所組成之群組：C1-6烷基、經OH取代之C1-6烷基、烯丙基、C1-6鹵烷基、及C3-6環烷基；及
R3係選自由下列所組成之群組：
Figure 109100712-A0202-12-0042-72
Figure 109100712-A0202-12-0043-73
Rd係選自由下列組成之群組：H；鹵基；C1-6烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3、及OCF3；C1-6鹵烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6鹵烷基：OH、及OCH3；N(CH3)2；OH；CN及OC1-6烷基；
Re係選自由下列所組成之群組：鹵基；C1-6烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3、及OCF3；C1-6鹵烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6鹵烷基：OH、及OCH3；OH；OC1-6烷基；及C3-6環烷基；
Rf係選自由下列組成之群組：H；C1-6烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3、及OCF3；C1-6鹵烷基；及經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6鹵烷基：OH、及OCH3；及
n係1或2；
或式(I)化合物之醫藥上可接受的鹽、同位素、互變異構物、N-氧化物、溶劑合物、或立體異構物；
及(B)至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
本發明之一額外實施例係一種醫藥組成物，其包含表1所示之有效量之化合物(例如，選自實例1至實例128之化合物)、或表1之化合物之醫藥上可接受的鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、或立體異構物、表1之化合物之醫藥上可接受的前藥、或表1之化合物之醫藥上的活性代謝物；及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
含有本發明之一或多種化合物的固體口服劑型，諸如錠劑或膠囊，可視適用情形一次投予至少一種劑型。也可能將化合物以緩釋配方投予。
可用來投予本發明化合物的其他口服形式包括酏劑(elixir)、溶液、糖漿及懸浮液；各者可選地含有調味劑及著色劑。
或者，一或多種式(I)化合物可藉由吸入(氣管內或鼻內)、或以栓劑或子宮托(pessary)的形式投予，或者其等可以乳液、溶液、乳膏、軟膏、或塵粉的形式局部施予。例如，可將該等結合至包含下列、由下列所組成、及/或主要由下列所組成之乳膏中：聚乙二醇水性乳液或液體石蠟。該等亦可以約1%至約10%之濃度(以乳膏重量計)結合至軟膏中，該軟膏包含下列、由下列組成、及/或主要由下列組成：蠟或軟石蠟基底，連同任何可能需要的安定劑和防腐劑。替代性投予手段包括使用皮膚或經皮貼劑來經皮投予。
本發明的醫藥組成物(以及單獨的本發明化合物)也可經由腸胃外注射，例如海綿體注射、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、皮內注射或脊髓內注射。在這種情況中，組成物也將包括適合的載劑、適合的賦形劑及適合的稀釋劑中的至少一者。
對於非經腸投予，本發明的醫藥組成物最好是以可能含有其他物質的無菌水溶液形式使用，該其他物質例如足夠的鹽和單醣以使該溶液與血液等張。
對於經頰或舌下投予，本發明的醫藥組成物可以錠劑或含錠(lozenge)的形式投予，其可用現有方式製成。
以進一步的實例說明之，含有至少一種式(I)之化合物作為活性成分的醫藥組成物可根據現有製藥合成技術，藉由將(多種)化合物與醫藥上可接受的載劑、醫藥上可接受的稀釋劑及/或醫藥上可接受的賦形劑混合而製備。載劑、賦形劑與稀釋劑可有廣泛各式不同形式，取決於所欲的投予途徑(例如口服、非經腸等)。因此針對液體口服製劑如懸浮液、糖漿、酏劑與溶液而言，適合的載體、賦形劑與稀釋劑包括水、乙二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、穩定劑、著色劑與類似者；對於固體口服製劑如粉劑、膠囊與錠劑而言，合適載劑、賦形劑與稀釋劑包括澱粉類、糖類、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、黏結劑、崩散劑與類似者。固體口服製劑亦可選擇性地以物質如糖塗佈，或是經腸溶衣塗佈以調節吸收和崩解的主要位置。針對腸胃外投予，載劑、賦形劑及稀釋劑通常將包括無菌水，並且可加入其他成分以增加組成物的溶解度及保存性。可注射懸浮液或溶液也可利用水性載劑以及適當的添加劑(像是溶解化劑及防腐劑)製備。
根據具體實施例，在一個平均(70kg)人類之每日約1至約(4x)的治療方案中，治療有效量之式(I)化合物或其醫藥組成物可包含之活性成分的劑量範圍如下：約0.1mg至約3000mg，或其中任何的特定量或範圍，特別是約1mg至約1000mg，或其中任何的特定量或範圍，或更特別是約10mg至約500mg， 或其中任何的特定量或範圍；雖然對於本發明所屬技術領域中具有通常知識者而言，顯然式(I)之化合物的治療有效量將會隨著待治療的疾病、症候群、病況、及病症的變化而改變。
對於口服投予，醫藥組成物可以一或多種錠劑形式提供，該錠劑形式含有約1.0、約10、約50、約100、約150、約200、約250、或約500毫克之式(I)化合物。
本發明之一實施例係關於一種用於經口投予之醫藥組成物，其包含約1mg至約500mg之量的式(I)化合物。
有利的是，式(I)化合物可以單一每日劑量投予，或可將每日總劑量分成每日兩次、三次及(4x)的分次劑量投予。
可輕易決定待投予之式(I)化合物的最佳劑量，並會根據使用的特定化合物、投予模式、製劑強度及疾病、症候群、病況或病症的進展而改變。除此之外，與接受治療之特定對象相關的因素(包括對象性別、年齡、體重、飲食和投予時間)將使得劑量需要調整以達到適當的治療程度與所欲的治療效果。因此，上述劑量為平均情況的示例。當然，個別情況下需要較高或較低劑量範圍皆為可行的，該等範圍也包含於本發明之範疇中。
當將式(I)化合物的使用投予至有需要的對象時，式(I)化合物可用任何上述組成物及劑量方案，或藉由本發明所屬技術領域中所建立的那些組成物及劑量方案來投予。
根據具體實施例，一或多個式(I)化合物可用於治療、緩解及/或預防受到DHODH酶活性抑制影響的疾病、症候群、病況、或病症之方法。
本發明之一額外實施例係關於式(I)化合物(例如，藉由抑制二氫乳清酸加氧酶活性)用於治療病症如發炎性病症、自體免疫病症、或癌症之用途；
Figure 109100712-A0202-12-0047-74
其中
X係選自由下列所組成之群組：O、S、及NRa；
當X係NRa時；Ra係H或CH3；或Ra及R1a一起形成選自由下列所組成之群組的雜環：
Figure 109100712-A0202-12-0047-481
、
Figure 109100712-A0202-12-0047-482
、
Figure 109100712-A0202-12-0047-483
、
Figure 109100712-A0202-12-0047-484
、及
Figure 109100712-A0202-12-0047-485
；其中該雜環係經一或兩個各自 獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、及OC1-6烷基；
R1a係選自由下列所組成之群組：C1-6烷基；經OH、或OCH3取代之C1-6烷基；C1-6鹵烷基；經OH、或OCH3取代之C1-6鹵烷基；及C3-6環烷基；
R1b係CH3或CHF2；或R1a及R1b一起形成C3-6環烷基；獨立地經一、二、三、或四個各自獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代之C3-6環烷基：鹵基、OH、C1-6烷基、及C1-6鹵烷基；氧雜環丁烷基；四氫呋喃基；及四氫吡喃基；
R2係
Figure 109100712-A0202-12-0048-76
；其中
Rb係經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6烷基：OH、鹵基、CN、OC1-6烷基、OC1-6鹵烷基、及OC3-6環烷基；
Rc係選自由下列所組成之群組：C1-6烷基、經OH取代之C1-6烷基、烯丙基、C1-6鹵烷基、及C3-6環烷基；及
R3係選自由下列所組成之群組：
Figure 109100712-A0202-12-0048-77
Rd係選自由下列組成之群組：H；鹵基；C1-6烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3、及OCF3；C1-6鹵烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6鹵烷基：OH、及OCH3；N(CH3)2；OH；CN及OC1-6烷基；
Re係選自由下列所組成之群組：鹵基；C1-6烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3、及OCF3；C1-6鹵烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6鹵烷基：OH、及OCH3；OH；OC1-6烷基；及C3-6環烷基；
Rf係選自由下列組成之群組：H；C1-6烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3、及OCF3；C1-6鹵烷基；及經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6鹵烷基：OH、及OCH3；及
n係1或2；
或其醫藥上可接受的鹽、同位素、互變異構物、N-氧化物、溶劑合物、或立體異構物。
在一進一步態樣中，本發明提供一種用於抑制或改變二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)酶活性之方法，該方法包含使DHODH與任何本文所揭示之式(I)、態樣或實施例之任一化合物接觸，藉此抑制或以其他方式改變DHODH酶活性。
本發明之一額外實施例提供用於治療由二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)酶活性所介導或受其影響之疾病、病症、或醫療病況的方法，該方法包含向有需要之對象投予式(I)化合物。
如本文中所使用，用語「DHOCOE抑制劑(DHODH inhibitor)」可係指抑制或降低DHODH活性之試劑。
在一實施例中，用語「治療有效量(therapeutically effective amount)」(或「有效量(effective amount)」係指本發明之化合物的量(當投予至對象時)有效於(1)至少部分地減輕、抑制、預防、及/或改善病況、或病症、或 疾病，其中該病況、病症、或疾病係(i)由DHODH酶活性所介導；或(ii)與DHODH酶活性有關；或(iii)其特徵在於DHODH酶的活性(正常或異常)；或(2)降低或抑制DHODH酶的活性；或(3)降低或抑制DHODH的表現；或(4)修飾DHODH的蛋白質水平。不受特定理論的束縛，據信DHODH抑制劑藉由抑制核酸合成、細胞週期停滯或改變參與調節先驅腫瘤細胞內骨髓性分化的蛋白質之轉譯後醣基化(post-translational glycosylation)來作用。
本發明之一額外實施例係一種治療患有或經診斷有DHODH酶活性所介導或受其影響之疾病、病症、或醫療病況之對象的方法，其包含向需要該治療之對象投予有效量之至少一種選自下列之化合物：式(I)化合物(以及式(IA)、(IB)、及(IC)，諸如表1之化合物)、式(I)化合物之鏡像異構物及非鏡像異構物(以及式(IA)、(IB)、及(IC)，諸如表1之化合物)、式(I)化合物之同位素變體(以及式(IA)、(IB)、及(IC)，諸如表1之化合物)、及所有前述者之醫藥上可接受的鹽。換言之，根據一實施例，一種治療患有或經診斷有疾病、病症、或醫療病況的對象之方法，其包含藉由向該對象投予有效量之至少一種選自式(I)(以及式(IA)、(IB)、及(IC)，諸如表1之化合物)之化合物來抑制或改變該對象中的二氫乳清酸加氧酶活性。
在另一實施例中，本發明之DHODH抑制劑可用於治療免疫疾病，包括但不限於自體免疫及發炎病症，例如，關節炎、發炎性腸病(inflammatory bowel disease)、胃炎、僵直性脊椎炎、潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)、胰臟炎、克隆氏症(Crohn’s disease)、乳糜瀉(celiac disease)、多發性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、狼瘡性腎炎、風濕熱、痛風、器官或移植排斥、慢性同種異體移植排斥、急性或慢性移植物抗宿主病、皮膚炎(包括異位性皮膚炎)、皮肌炎、牛 皮癬(psoriasis)、白塞病(Behcet’s disease)、葡萄膜炎(uveitis)、重症肌無力、葛瑞夫茲氏病(Grave’s disease)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto thyroiditis)、休格倫氏症候群(Sjoergen’s syndrome)、水泡病症(blistering disorder)、抗體介導的血管炎症候群、免疫複合物血管炎、過敏性病症、氣喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、囊腫纖維化、肺炎、肺部疾病(包括肺水腫、肺栓塞、肺纖維化、肺部類肉瘤病、肺性高血壓及肺氣腫)、矽肺病、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫症候群、BENTA病、鈹中毒症、及多發性肌炎。
如本文中所使用，除非另有註明，否則用語「影響(affect)」或「受影響(affected)」(在指稱受到DHODH酶活性之抑制或改變所影響的疾病、病症、或醫療病況時)包括該疾病、症候群、病況或病症之一或多種症狀或徵象在頻率及/或嚴重性上之降低；及/或包括預防該疾病、症候群、病況或病症之一或多種症狀或徵象的發展或預防該疾病、病況、症候群或病症的發展。
本發明之一額外實施例提供一種治療癌症之方法，其包含向有需要之對象投予治療有效量之式(I)化合物、或其醫藥上可接受的鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、或立體異構物。
根據一實施例，該癌症係選自但不限於淋巴瘤、白血病、癌、及肉瘤。
本發明之一額外實施例提供式(I)化合物、或其醫藥上可接受的鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、或立體異構物用於治療一或多種癌症類型之用途。
根據具體實施例，本文中所述之治療用途及方法係關於癌症的治療，其中該癌症係選自但不限於：
白血病包括但不限於急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、(急性)T細胞白血病、急性單核球性白血病、急性前髓細胞性白血病(APL)、雙表型B骨髓單核球性白血病、慢性骨髓樣白血病(CML)、慢性骨髓單核球性白血病(CMML)、大顆粒淋巴球性白血病、漿細胞白血病、以及可發展成急性骨髓性白血病之骨髓發育不良症候群，
淋巴瘤包括但不限於AIDS相關的淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、T非何杰金氏淋巴瘤(T-NHL)、NHL之亞型(諸如瀰漫性大細胞淋巴瘤(DLBCL))、經活化B細胞DLBCL、生發中心(germinal center)B細胞DLBCL、雙命中(double-hit)淋巴瘤、及雙表現因子(double-expressor)淋巴瘤；退行性大細胞淋巴瘤、邊緣性B細胞淋巴瘤及原發性縱隔B細胞淋巴瘤、免疫母細胞性大細胞淋巴瘤、伯奇氏淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、毛細胞白血病、何杰金氏疾病、外套細胞淋巴瘤(MCL)、淋巴母細胞性淋巴瘤、前驅物B淋巴母細胞性淋巴瘤、中樞神經系統之淋巴瘤、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、及慢性淋巴球性白血病(CLL)；T細胞NHL，諸如前驅物T淋巴球性淋巴瘤/白血病、外周T細胞淋巴瘤(PTCL)、皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、結外天然天然殺手T細胞淋巴瘤、腸病變型T-細胞淋巴瘤、皮下脂層炎樣T細胞淋巴瘤、退行性大細胞淋巴瘤
肉瘤包括但不限於軟組織肉瘤、神經膠肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤、及橫紋肌肉瘤；
及
其他癌症，諸如實體腫瘤，包括但不限於乳癌、大直腸癌、胃癌、神經膠肉瘤、頭頸癌、肝細胞癌、肺癌、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎細胞癌、及肉瘤。
在一實施例中，可能受益於用本發明之DHODH抑制劑治療的癌症包括但不限於淋巴瘤、白血病、癌、及肉瘤，例如，非何杰金氏淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、邊緣區淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、Burkitt氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、腦神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、乳癌、結腸直腸/結腸癌、前列腺癌、肺癌(包括非小細胞肺癌)、胃癌、子宮內膜癌、黑色素瘤、胰腺癌、肝癌、腎癌(kidney cancer)、鱗狀細胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲狀腺癌、膀胱癌、頭頸癌、睾丸癌、Ewing氏肉瘤、橫紋肌肉瘤、髓母細胞瘤(medulloblastoma)、神經母細胞瘤、子宮頸癌、腎癌(renal cancer)、泌尿上皮癌(urothelial cancer)、外陰癌(vulval cancer)、食道癌、唾液腺癌、鼻咽癌、頰癌、口腔癌、及GIST(胃腸道基質瘤(gastrointestinal stromal tumor))。
在本發明之另一實施例中，本發明之化合物可與一或多種其他藥劑組合使用，更具體地與一或多種抗癌劑(例如，化學治療劑、抗增生劑或免疫調節劑)組合使用，或與癌症治療中的佐劑(例如，免疫抑制劑或抗發炎劑)組合使用。可與本發明之化合物組合投予之抗癌劑的額外非限制性實例包括生物化合物，諸如單株抗體(例如，在結合至癌細胞相關抗原時介導效應子功能、或以可溶性或細胞結合配體阻斷表現於癌細胞上之受體的交互作用)、介導免疫細胞重導向之雙特異性抗體等。根據一實施例，一種治療癌症之方法包含投予有效量之本發明化合物(例如，選自式(I)化合物，諸如表1所示之化合 物、其醫藥上可接受的鹽、同位素、互變異構物、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物)、及有效量之一或多種額外的抗癌劑，其中該方法包含同時(例如，作為相同醫藥組成物之一部分)或依序投予本發明之化合物及該(等)額外的抗癌劑。根據一實施例，醫藥組成物包含有效量之本發明化合物(例如，選自式(I)化合物，諸如表1所示之化合物、其醫藥上可接受的鹽、同位素、互變異構物、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物)、有效量之一或多種額外的抗癌劑、及可選地一或多種賦形劑。
本發明之一額外實施例提供式(I)化合物、或其醫藥上可接受的鹽、同位素、互變異構物、N-氧化物、溶劑合物、或立體異構物，單獨或與所屬技術領域中具有通常知識者熟知之典型抗腫瘤化合物組合，作為用於治療癌症、淋巴瘤、及白血病的化療方案之一部分的用途。
一般合成方法
現在將參照以下一般性製備的說明性合成方案和隨後的具體實例來描述可用於本發明之方法的例示性化合物。該領域之熟習技藝者將能夠瞭解，為獲得本文之各種化合物，可適當地選擇起始材料，使得透過反應方案將會帶有最終所欲取代基(在有或沒有適當的保護下)以產生所欲產物。或者，在最終所欲取代基的位置可能需要或希望採用合適基團，該合適基團可在整個反應方案中攜帶，並在適當時經所欲取代基取代。除非另有指明，該變量係參考如上述式(I)之定義。反應可在介於熔點及溶劑之回流溫度間進行，較佳係介於0℃至溶劑之回流溫度間。可採用習知加熱法或微波加熱來使反應加熱。反應亦可在高於溶劑之正常回流溫度下於密封的壓力容器內進行。
本說明書中所使用之縮寫，特別是使用於方案與實例中者，係如下所示：
Figure 109100712-A0202-12-0055-78
Figure 109100712-A0202-12-0056-79
TLC 薄層層析法
TMED 四甲基乙二胺
製備實例
現在將參照以下一般性製備的說明性合成方案和隨後的具體實例來描述可用於本發明之方法的例示性化合物。
Figure 109100712-A0202-12-0057-81
根據方案1，肼羧醯胺(I)(其中R係烯丙基、烷基、或鹵烷基)可與經適當保護的2-(羥基)乙醯氯反應，其中羥基係以合適的保護基(protecting group,PG)諸如苄基，在合適的鹼諸如NaOH、LiOH、TEA、N,N-二異丙基乙基胺、及類似物存在下，在約0℃的溫度下保護。肼羧醯胺(I)可藉由使胺(H2N-R)與胺甲醯化試劑(諸如光氣、4-硝基苯基氯甲酸酯)反應並隨後與肼組合來製備。在合適的鹼諸如NaOH、LiOH、TEA、N,N-二異丙基乙基胺、及類似者存在下實現隨後的環化；在約95℃之溫度下；達約18至24hr的時間；以提供4-烯丙基-5-((苄氧基)甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure 109100712-A0202-12-0058-82
根據方案2，2-溴-4-甲基吡啶-3-胺之Boc保護係藉由使用4-二甲胺吡啶作為添加劑，於合適溶劑(諸如EtOAc、DCM、THF、及類似者)中用Boc酐處理，提供3-[二(三級丁氧基羰基)胺基]-2-溴-4-甲基吡啶。將3-[二(三級丁氧基)胺基]-2-溴-4-甲基吡啶以乙烯基硼酸酯處理，並使其經受鈴木(Suzuki)交叉偶合條件諸如催化性Pd(dppf)Cl2([1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II))、肆(三苯基膦)鈀(0)、第2代XPhos預催化劑、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)或類似者，較佳為Pd(dppf)Cl2，及鹼添加劑(諸如K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、NaOH、TEA、或類似者，較佳為K2CO3,)，於合適溶劑(諸如水、二
Figure 109100712-A0202-12-0058-162
烷、THF、或其混合物)中，以提供3-[二(三級丁氧基羰基)胺基]-2-乙烯基-4-甲基吡啶。將3-[二(三級丁氧基羰基)胺基]-2-乙烯基-4-甲基吡啶藉由用四氧化鋨及NaIO4處理，於合適溶劑(諸如THF、水、或其混合物)中氧化，以提供3-[二(三級丁氧基羰基)胺基]-2-甲醯基-4-甲基吡啶。將3-[二(三級丁氧基羰基)胺基]-2-甲醯基-4-甲基吡啶與親電子氟化劑(諸如二乙胺基硫三氟化物)，在乙醇存在下，於合適溶劑(諸如DCM、THF、及類似者)中反應， 以提供二氟甲基中間物，將其隨後用酸(諸如HCl)於溶劑(諸如二
Figure 109100712-A0202-12-0059-163
烷)中處理，以提供式(V)之化合物，其中Re係CF2H。
Figure 109100712-A0202-12-0059-84
根據方案3，式(VI)之胺化合物係用N-氯琥珀醯亞胺；於合適溶劑(諸如DMF、MeCN、及類似者)中氯化；達30分鐘至18小時的時間；以提供式(VII)之化合物，其中Re係甲氧基或氯基，且Rd係氫、氟基、或氯基。
Figure 109100712-A0202-12-0059-83
根據方案4，式(VIII)之胺化合物；其中Rd獨立地係氫或氯，Re係OCH3，且n係1或2；係使用BBr3進行去甲基化，於合適溶劑(諸如二氯乙烷、二氯甲烷、THF、及類似者)中，達18hr的時間；在0℃至80℃下，以提供式(IX)之化合物。
方案5
Figure 109100712-A0202-12-0060-85
根據方案5，將2,3-二氯-5-甲基吡啶-4-胺以甲氧鈉於溶劑(諸如甲苯)中在諸如120℃的溫度下處理，以提供式(X)之化合物，其中Re係OCH3。
Figure 109100712-A0202-12-0060-86
根據方案6，3,6-二氯吡啶甲酸係與甲醇鈉，於合適溶劑(諸如MeOH、及類似者)中反應，達36hr的時間，在諸如100℃的溫度下，以提供3-氯-6-甲氧基吡啶甲酸。使3-氯-6-甲氧基吡啶甲酸與去甲基化試劑(諸如氯三甲基矽烷及碘化鈉)反應，於合適溶劑(諸如MeCN、THF、及類似者)中反應，達12hr的時間，在約80℃的溫度下，以提供3-氯-6-羥基吡啶甲酸。3-氯-6-羥基吡啶甲酸係使用諸如碘甲烷等試劑、鹼(諸如氫氧化鉀、及類似者)進行N-甲基化，於合適溶劑(諸如MeOH、水、或其混合物)中，在80℃的溫度下，達1hr的時間，以提供3-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-羧酸。將3-氯-1-甲基-6-側 氧基-1,6-二氫吡啶-2-羧酸以疊氮磷酸二苯酯、鹼(諸如三乙胺)於合適溶劑(諸如甲苯)中在諸如80℃的溫度下處理，以提供式(XI)之化合物，其中Rd係Cl。
Figure 109100712-A0202-12-0061-87
根據方案7，2,6-二氯-5-氟菸鹼醯氯係藉由使用草醯氯或亞硫醯氯，於催化量之DMF存在下，從市售或合成可得之2,6-二氯-5-氟菸鹼酸，於合適溶劑(諸如非質子非極性溶劑，諸如二氯甲烷(DCM)、四氫呋喃(THF)、乙腈(ACN,MeCN)、甲苯、及類似者)中，在0℃至室溫之溫度範圍內製備。2,6-二氯-5-氟菸鹼醯氯與醇(諸如異丙醇、甲醇、或乙醇，較佳係異丙醇)之後續反應；於合適溶劑(諸如THF、二甲基甲醯胺(DMF)、或ACN)中，提供異丙基2,6-二氯菸鹼酸酯。
異丙基2,6-二氯菸鹼酸酯與市售或合成可得之式(XII)之親核化合物之反應；諸如經適當保護的三唑酮，其中PG係選自：苄基、4-甲氧基苄基、或烷基或芳基矽烷，諸如TBDPS、TBS、TES、或TIPS；在鹼(諸如K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、三乙胺、及類似者)存在下；於合適溶劑(諸如二甲亞碸(DMSO)、DMF、THF、ACN、及類似者)中；提供式(XIII)之化合物。在較佳的方法中，PG係苄基，且Rc係C1-6烷基。
Figure 109100712-A0202-12-0062-88
根據方案8，式(XIV)之烷氧化物鹽係藉由將合適的醇(諸如(S)-1,1,1-三氟丙-2-醇、(R)-1,1,1-三氟丙-2-醇、異丙醇、環丁醇、較佳係(S)-1,1,1-三氟丙-2-醇)；用合適的鹼(諸如NaH、KHMDS、LiHMDS、或NaHMDS，較佳係KHMDS)；於合適溶劑(諸如THF、DMF、或ACN，較佳係THF)中處理。式(XIV)之烷氧化物鹽與式(XIII)之化合物於合適溶劑(諸如THF、DMF、或ACN，較佳係THF)中之後續反應；提供式(XV)之化合物，其中X係O，PG係苄基，R1a係C1-6烷基或C1-6鹵烷基，R1b係C1-6烷基，且Rc係C1-6烷基。式(XV)之化合物，其中X係O，且R1a係經OH、或OCH3取代之C1-6烷基；經OH、或OCH3取代之C1-6鹵烷基；及C3-6環烷基；R1b係CH3或CHF2；或R1a及R1b一起形成C3-6環烷基；獨立地經一或二個各自選自由下列所組成之群組的成員取代之C3-6環烷基：鹵基、OH、C1-6烷基、及C1-6鹵烷基；氧雜環丁烷基；四氫呋喃基；及四氫吡喃基；且Rc係C1-6烷基、C1-6鹵烷基、及C3-6環烷基，可以類似於先前所述之方法自式(XIII)之化合物來製備。
Figure 109100712-A0202-12-0063-89
根據方案9，式(XVI)之化合物，其中R3係2-氯-6-氟苯基；係與三甲基鋁反應；於合適溶劑(諸如二氯甲烷、甲苯、或其混合物)中；將所得溶液與式(XIII)之化合物組合；以提供式(XVII)之化合物。式(XVII)之化合物，亦可採用如先前所述之程序，自式(XVI)之胺製備，其中R3係如請求項1中所定義。
Figure 109100712-A0202-12-0063-90
根據方案10，式(XVII)之化合物係與市售或合成可得之式(XVIII)之親核劑(其中X係O、S、或NRa，且R1a及R1b係如請求項1中所定義)；在合適的鹼(諸如LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、三乙胺、及類似者)存在或不存在的情況下；於合適溶劑(諸如THF、DMSO、DMF、DMA、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、ACN、及類似者)中反應；接著進行 保護基PG之後續去保護，採用已建立之方法，諸如在T.W.Greene及P.G.M.Wuts之「Protective Groups in Organic Synthesis」，3 ed.,John Wiley & Sons,1999中；以產出式(I)之化合物。
式(I)化合物(其中R2係
Figure 109100712-A0202-12-0064-91
且Rb係CH2OH)係用氟化劑(諸 如三氟化二乙胺基硫(diethylaminosulfur trifluoride,DAST)、及類似者)氟化，於合適溶劑(諸如DCM、及類似者)中，在0℃至50℃之溫度範圍內，達2至16h 的時間，以提供式(I)化合物，其中R2係
Figure 109100712-A0202-12-0064-93
，且Rb係CH2F。
式(I)化合物(其中R2係
Figure 109100712-A0202-12-0064-94
且Rb係CH2OH)係採用亞硫醯 氯，於合適溶劑(諸如苯、及類似者)中，在0℃至50℃之溫度範圍內氯化，達 2至16h的時間，以提供式(I)化合物，其中R2係
Figure 109100712-A0202-12-0064-98
，且Rb係CH2Cl。
式(I)化合物(其中R2係
Figure 109100712-A0202-12-0064-99
，且Rb係CH2OH)係與甲醇鈉， 於合適溶劑(諸如MeOH)中，在rt至65℃之溫度範圍內反應，以提供式(I)化合 物，其中R2係
Figure 109100712-A0202-12-0064-100
，且Rb係CH2OCH3。
式(I)化合物(其中R2係
Figure 109100712-A0202-12-0065-101
，戴斯-馬丁過碘烷且Rb係 CH2OH)係與氧化劑(諸如KMnO4、MnO2、(Des Martin periodinane)、及類似者)；於合適溶劑(諸如DCM、DMF、及類似者)中；在0℃至室溫之溫度範圍內反應；達約5分鐘至16小時的時間以提供酸衍生物。藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知之方法，將酸轉換成溫勒伯醯胺(Weinreb amide)，其係採用N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽、鹼(諸如三乙胺或類似物)、及醯胺化試劑(諸如HATU或類似者)，以提供溫勒伯醯胺衍生物。此外，可用諸如溴化甲基鎂之格任亞試劑處理溫勒伯醯胺，例如，以產生酮，該酮隨後用合適的還原劑(諸如NaBH4或類似者)；於合適溶劑(諸如MeOH、EtOH、及類似者)中還原；以產生式 (I)之二級醇，其中R2係
Figure 109100712-A0202-12-0065-104
，且Rb係CH(CH3)OH。或者，酮可隨後用另一 種格任亞試劑(Grignard reagent)(諸如MeMgBr)處理，以提供式(I)之三級醇， 其中R2係
Figure 109100712-A0202-12-0065-103
，且Rb係C(CH3)2OH。
Figure 109100712-A0202-12-0065-102
根據方案11，式(XVI)之胺化合物(其中R3係如請求項1中所定義)係與三甲基鋁組合：於溶劑(諸如甲苯、二氯甲烷、及類似者)中；達15分鐘至4小時的期間，較佳係30min；且接著隨後與式(XIX)之化合物(其中Rg係C1-4烷基)組合，以提供式(XX)之化合物，其中PG係苄基；R1a係C1-6烷基或C1-6鹵烷基；R1b係C1-6烷基或C1-6鹵烷基；且R2係如請求項1中所述。
或者，使式(XIX)之化合物(其中Rg係C1-4烷基)水解成式(XIX)之酸化合物，其中Rg係H；使用合適的鹼(諸如NaOH、LiOH、KOH、及類似者)；於合適溶劑(諸如MeOH、EtOH、THF、MeCN、H2O、或其混合物)中；且隨後與式(XVI)之胺化合物(包括式(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、及(XI)之化合物)反應；使用習知醯胺鍵形成技術(諸如所屬技術領域中具有通常知識者所熟知之耦合反應)。例如，式(XVI)之胺化合物(其中R3係如請求項1中所定義)；與式(XIX)之酸化合物(其中Rg係H)反應，其中該酸首先以適當活化劑(例如，碳二亞胺，諸如DCC或EDCI)可選地在羥基苯并三唑(HOBt)及/或催化劑(諸如DMAP)存在下活化；鹵參胺基鏻鹽(諸如苯并三唑-1-基氧基)參(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、或苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶鏻六氟磷酸鹽(PyBroP)；合適吡啶鎓鹽(諸如2-氯-1-甲基吡啶鎓氯)；或另一合適偶合劑(諸如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽(HATU)、2,4,6-三丙基--1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷(trioxatriphosphorinane)-2,4,6-三氧化物(T3P®)及類似者)。偶合反應係於合適溶劑(諸如DCM、THF、DMF、及類似者)中、可選地在三級胺(諸如N-甲基嗎啉、N-乙基二異丙胺(DIEA,DIPEA)、 或三乙胺(TEA))存在下、在約0℃至rt之範圍內的溫度下進行，以提供式(XX)之化合物。
或者，使式(XIX)之化合物(其中Rg係C1-4烷基)水解成式(XIX)之酸化合物，其中Rg係H)，其係採用先前描述之條件。式(XIX)之酸化合物，其中Rg係H；與諸如亞硫醯氯或草醯氯之氯化劑的後續反應；於合適溶劑(諸如THF、DCM、及類似者)中；用催化量之DMF；接著與式(XVI)之胺化合物(R3-NH2)反應；在0℃至室溫之溫度範圍內；達約2至4hr的時間；提供式(XX)之化合物。
式(XX)之化合物上的苄基保護基斷裂係根據所屬技術領域中具有通常知識者已知之程序並採用已建立之方法來達成，諸如描述於T.W.Greene及P.G.M.Wuts之「Protective Groups in Organic Synthesis」，3 ed.,John Wiley & Sons,1999中者。例如，當PG係苄基時，採用Pd/C達成去保護；在H2下；於合適溶劑(諸如EtOH、MeOH、EtOAc、或其混合物，較佳係EtOH)中；在HCl存在或不存在的情況下，較佳地係0.75當量達4至72hr，以提供式(I)化合物。此外，當PG係苄基時，可使用三氟乙酸作為溶劑進行去保護。在一替代方法中，亦採用BCl3，於合適溶劑(諸如DCM)中，在約-78℃的溫度下達成去苄化，以提供式(I)化合物。
方案12
Figure 109100712-A0202-12-0068-105
根據方案12，式(XV)之化合物(其中X係O，PG係苄基，R1a係C1-6烷基或C1-6鹵烷基，R1b係C1-6烷基，且Rc係C1-6烷基)係如請求項1中所述與酸(諸如TFA、HCl、TsOH、及類似者)組合；達1至24小時的時間，在70℃的溫度下；以提供式(XXII)之化合物。使式(XXII)之化合物與親電子氟化劑(諸如三氟化二乙胺基硫(DAST))於合適溶劑(諸如DCM、THF、及類似者)中反應，以提供式(XXIII)之氟甲基化合物。使式(XXIII)之化合物與式(XVI)之胺(其中R3係經適當取代之市售或合成可得之芳基、或如請求項1中所定義之5或6員雜芳基)反應，採用先前所述之醯胺化條件，以提供式(I)化合物(其中R1a係C1-6烷基或C1-6鹵烷基，R1b係C1-6烷基)。
或者，使式(XXIII)之化合物(其中Rc係烯丙基)去羥基化、氧化性裂解、並且使用所屬技術領域中具有通常知識者習知的四氧化鋨-過碘酸鈉-硼氫化鈉順序來還原，以提供式(XXIII)之化合物，其中Rc係CH2CH2OH。將式(XXIII)之化合物(其中Rc係CH2CH2OH)用式R3NH2之胺進行醯胺化，採用所屬技術領域中具有通常知識者已知或如先前所述之條件，以提供式(I)化合物(其 中Rc係CH2CH2OH且R1a係C1-6烷基或C1-6鹵烷基，R1b係C1-6烷基，且3係芳基、或5或6員雜芳基，如請求項1中所定義)。
或者，式(XXIII)之化合物(其中Rc係烯丙基)可使用9-硼雙環(3.3.1)壬烷(9-BBN)進行硼氫化，且隨後使用過氧化氫氧化，在所屬技術領域中具有通常知識者已知之條件下，以提供式(XXIII)之化合物，其中Rc係CH2CH2CH2OH。式(XXIII)之化合物(其中Rc係CH2CH2CH2OH))係採用先前所述之條件與式R3NH2之胺進行醯胺化，以提供式(I)化合物(其中Rc係CH2CH2CH2OH，R1a係C1-6烷基或C1-6鹵烷基，R1b係C1-6烷基，且R3係芳基、或5或6員雜芳基，如請求項1中所定義)。
使用所屬技術領域中具有通常知識者習知之方法可將式(I)之化合物轉換成其相應的鹽類。例如，將式(I)之胺以三氟乙酸、HCl、或檸檬酸於溶劑(例如Et2O、CH2Cl2、THF、MeOH、氯仿、或異丙醇)中處理以提供相應的鹽形式。或者，在逆相HPLC純化條件下獲得三氟乙酸或甲酸鹽類。式(I)之化合物之醫藥上可接受的鹽的晶形可藉由自極性溶劑(包括極性溶劑的混合物與極性溶劑的水性混合物)或自非極性溶劑(包括非極性溶劑的混合物)再結晶而以結晶形式獲得。
當根據本發明之化合物具有至少一個掌性中心時，它們可因此存在為鏡像異構物。當化合物具有二或更多個掌性中心時，它們可額外存在為非鏡像異構物。應理解的是所有此類異構物以及其混合物皆涵括於本發明的範疇中。
根據上述方案製備之化合物可藉由特定形式合成或藉由離析而以單一形式(例如單一鏡像異構物)獲得。或者，根據上述方案製備之化合物 可作為各種形式的混合物獲得，例如外消旋(1：1)或非外消旋(非1：1)混合物。當獲得鏡像異構物的外消旋及非外消旋混合物時，可使用所屬技術領域中具有通常知識者習知之常規分離方法來單離出單一鏡像異構物，例如掌性層析法、再結晶、非鏡像異構物鹽形成、衍生成非鏡像異構物加成物、生物轉化、或酶轉化。當獲得適用之位置異構物(regioisomeric)或非鏡像異構物的混合物時，可使用常規方法(例如層析法或結晶)分離出單一異構物。
提供以下的具體實例以進一步說明本發明及各種較佳實施例。
實例
除非另有指示，否則依循下列實驗及分析規程，以獲得以下實例中所述之化合物及相應的分析數據。
除非另有說明，否則反應混合物係在氮氣氛下於室溫(rt)下磁性攪拌。當溶液被「乾燥(dried)」，其通常係經由乾燥劑(例如Na2SO4或MgSO4)乾燥。當混合物、溶液及萃取物被「濃縮(concentrated)」，其一般係在旋轉蒸發器上於減壓下濃縮。
正相矽凝膠層析法(FCC)係使用預填充匣(prepacked cartridge)在矽凝膠(SiO2)上進行。
製備型逆相高效液相層析法(RP HPLC)係在以下任一者上進行：方法A：Gilson GX-281半製備型HPLC，具備Phenomenex Synergi C18(10μm,150×25mm)或Boston Green ODS C18(5μm,150×30mm)，且流動相為5至99% ACN於水中(具有0.225%FA)，歷時10min，然後保持在100% ACN達2min，流速為25mL/min。
或
方法B：Gilson GX-281半製備型HPLC，具備Phenomenex Synergi C18(10μm,150×25mm)或Boston Green ODS C18(5μm,150×30mm)，且流動相為5至99% ACN於水中(0.1%TFA)，歷時10min，然後保持在100% ACN達2min，流速為25mL/min。
或
方法C：Gilson GX-281半製備型HPLC，具備Phenomenex Synergi C18(10μm,150×25mm)或Boston Green ODS C18(5μm,150×30mm)，且流動相為5至99% ACN於水中(0.05%HCl)，歷時10min，然後保持在100% ACN達2min，流速為25mL/min。
或
方法D：Gilson GX-281半製備型HPLC，具備Phenomenex Gemini C18(10μm,150×25mm)、AD(10μm,250mm×30mm)、或Waters XBridge C18管柱(5μm,150×30mm)，流動相為0至99% ACN於水中(具有0.05%氫氧化氨v/v)，歷時10min，然後保持在100% ACN達2min，流速為25mL/min。
或
方法E：Gilson GX-281半製備型HPLC，具備Phenomenex Gemini C18(10μm,150×25mm)或Waters XBridge C18管柱(5μm,150×30mm)，流動相為5至99% ACN於水中(10mM NH4HCO3)，歷時10min，然後保持在100% ACN達2min，流速為25mL/min。
或
方法F：Teledyne ISCO ACCQPrep HP150半製備型HPLC，具備Phenomenex Gemini-NX C18(5μm,150×30mm)，流動相為10至100% ACN於水中(10mM NH4OH)，歷時10min，然後保持在100% ACN達2min，流速為30mL/min。
製備型超臨界流體高效液相層析法(SFC)係在Thar 80製備型SFC系統上、或在來自Waters的Waters 80Q製備型SFC系統上執行。將ABPR設定為100bar以使CO2保持在SF條件下，並且流速可根據化合物特性進行驗證，其流速範圍為50g/min至70g/min。管柱溫度係環境溫度。
除非另有指明，否則質譜(mass spectra,MS)係在SHIMADZU LCMS-2020 MSD或Agilent 1200\G6110A MSD上使用電灑游離法(electrospray ionization,ESI)獲得。計算出的(calcd.)質量相對應於實際質量。
核磁共振(nuclear magnetic resonance,NMR)光譜係在Bruker型號AVIII 400光譜儀上獲得。多重性(multiplicity)的定義如下：s=單峰、d=雙重峰、t=三重峰、q=四重峰、m=多重峰、br=寬峰。可了解的是，對於含有可交換質子的化合物來說，該質子於NMR光譜中可能會也可能不會被看見，取決於用以進行NMR光譜的所選溶劑以及溶液中化合物的濃度而定。
使用ChemDraw Ultra 17.1(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,MA)或OEMetaChem V1.4.0.4(Open Eye)來產生化學名稱。
指定為R*或S*之化合物係未經判定絕對組態的鏡像純化合物(enantiopure compound)。
中間物1：4-胺基-3-氯吡啶-2(1H)-酮。
Figure 109100712-A0202-12-0073-106
步驟A：3-氯-2-甲氧基吡啶-4-胺。於2-甲氧基吡啶-4-胺(20g,161.1mmol)之DMF(200mL)混合物中，在15℃下在N2下添加N-氯琥珀醯亞胺(NCS)(21.5g,161.1mmol)。將混合物在30℃下攪拌36小時。將水相用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。將合併之有機相用鹽水(50mL×2)洗滌，以無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯=15/1至3/1)純化，以提供呈黃色油狀物之標題化合物(24g，149.8mmol，93%產率，99%純度)。MS(ESI)：C6H7ClN2O之計算質量為158.0；m/z測得為159.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.72(d,J=5.5Hz,1H),6.32(d,J=5.6Hz,1H),4.52(br s,2H),3.99(s,3H)。
步驟B：4-胺基-3-氯吡啶-2(1H)-酮。於3-氯-2-甲氧基-吡啶-4-胺(1g,6.31mmol)之二氯乙烷(DCE)(20mL)溶液中，在0℃下添加BBr3(7.90g,31.5mmol,3.0mL)。將混合物在80℃下攪拌12hr。將反應混合物藉由在0℃下添加水(100mL×2)淬滅，然後用乙酸乙酯(150mL×8)萃取。將合併之有機層用鹽水(300mL)洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO2，二氯甲烷/甲醇=1/1至5/1)純化，以給出呈棕色固體之標題化合物(550mg，3.80mmol，60%產率)。MS(ESI)：C5H5ClN2O之計算質量為144.0；m/z測得為144.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=7.12(d,J=7.2Hz,1H),6.06(d,J=7.2Hz,1H)。
中間物2：4-胺基-3,5-二氯吡啶-2(1H)-酮。
Figure 109100712-A0202-12-0074-107
步驟A：3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-胺。於2-甲氧基吡啶-4-胺(3g,24mmol)之乙腈ACN(100mL)溶液中，分批添加NCS(12.9g,96.7mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌72h。將反應混合物用水(500mL)稀釋並用乙酸乙酯(500mL×2)萃取。將合併之有機層以Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化，以給出呈黃色固體之標題化合物(3.7g，76%產率，96%純度)。MS(ESI)：C6H6N2Cl2O之計算質量為192.0；m/z測得為193.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.83(s,1H),4.92(br s,1H),3.98(s,1H)。
步驟B：4-胺基-3,5-二氯吡啶-2(1H)-酮。於3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-胺(1.2g,6.22mmol)之DCM(25mL)溶液中，在0℃下在N2下添加BBr3(7.79g,31.08mmol,3.00mL)。將反應混合物在80℃下攪拌12h。將反應混合物在0℃下緩慢添加至甲醇(100mL)中。將混合物用固體碳酸鉀調整至pH~8。然後將混合物在真空中減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(SiO2，二氯甲烷：甲醇=100：1至10：1)純化，以給出呈黃色固體之標題化合物(566mg，3.13mmol，50%產率，99%純度)。MS(ESI)：C5H4N2OCl2之計算質量為178.0；m/z測得為179.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=11.34(br s,1H),7.43(s,1H),6.45(s,1H)。
中間物3：6-胺基-5-氯吡啶-2(1H)-酮。
Figure 109100712-A0202-12-0075-108
於3-氯-6-甲氧基吡啶-2-胺(650mg,4.10mmol之DCE(15mL)混合物中，在0℃下在N2下一次性添加BBr3(5.13g,20.49mmol,1.97mL)。將混合物在80℃下攪拌13小時。將混合物倒入水(100mL)中。將水相用乙酸乙酯(30mL×15)萃取。將合併之有機相以無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(1000篩目矽膠，二氯甲烷：甲醇=100/1至20/1)純化，以給出呈棕色固體之標題化合物(585mg，3.84mmol，94%產率，95%純度)。MS(ESI)：C5H5ClN2O之計算質量為144.0；m/z測得為145.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=7.37(d,J=9.2Hz,1H),5.72(d,J=9.2Hz,1H)。
中間物4：3-氯-5-氟-2-甲氧基吡啶-4-胺。
Figure 109100712-A0202-12-0075-109
於5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-胺(500mg,3.52mmol)之DMF(10mL)溶液中，添加NCS(1.41g,10.55mmol)。將混合物在25℃下攪拌12hr。將反應混合物用水(50mL)稀釋，並用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將有機層用鹽水(20mL×5)洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO2， 石油醚/乙酸乙酯=50/1至3/1)純化，以給出呈白色固體之標題化合物(485mg，2.72mmol，77%產率，99%純度)。MS(ESI)：C6H6N2ClFO之計算質量為176.0；m/z測得為177.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.72(s,1H),4.63(br s,2H),3.96(s,3H)。
中間物5：3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺。
Figure 109100712-A0202-12-0076-110
步驟A. 2,3-二氯-5-甲基吡啶-4-胺。於2-氯-5-甲基-吡啶-4-胺(6.5g,45.59mmol)之ACN(130mL)溶液中，添加N-氯琥珀醯亞胺(24.35g,182.35mmol)。將混合物在40℃下攪拌3.5hr。將反應混合物在真空中濃縮。將所得殘餘物倒入水(100mL)中，並用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。將合併之有機相用鹽水(100mL×2)洗滌，以無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO2，0.1% NH3˙H2O，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)純化，以給出54.5%純度之15g產物。將11g產物進一步藉由逆相HPLC(管柱：Welch Ultimate XB_C18 57*235mm 20/40um；120Å；A：水(0.1%FA)B：乙腈；梯度B%：0%至50%，25min；50%,30min)純化，以給出呈白色固體之標題化合物(3.2g,97.5%純度)。MS(ESI)：C6H6Cl2N2之計算質量為176.0；m/z測得為177.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.83(s,1H),4.69(br s,2H),2.14(s,3H)。
步驟B. 3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺。於甲醇(MeOH)(30mL)之攪拌溶液中緩慢添加Na金屬(2.15g,93.37mmol)。將反應在16℃下攪拌2hr。然後將混合物在真空中濃縮。將殘餘物溶解於甲苯(60mL)中並添加2,3-二氯-5-甲基吡啶-4-胺(1.9g,10.73mmol)。將混合物在120℃下攪拌100hr。將混合物倒入水(100mL)中並用DCM(100mL×2)萃取。將合併之有機相用鹽水(150mL×2)洗滌，以無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=60/1至5/1)純化，以給出呈白色固體之標題化合物(1.12g，6.44mmol，60%產率，99.7%純度)。MS(ESI)：C7H9ClN2O之計算質量為172.0；m/z測得為173.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.61(s,1H),4.50(br s,2H),3.97(s,3H),2.09(s,3H)。
中間物6：3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-胺。
Figure 109100712-A0202-12-0077-111
標題化合物係根據J.Med.Chem.,2016,59(18),pp 8293-8305中所述之程序製備。MS(ESI)：C7H13N3之計算質量為139.1；m/z測得為140.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=5.09(s,1H),4.97(s,2H),3.41(s,3H),2.65-2.61(m,1H),1.09(d,J=7.0Hz,6H)。
中間物7：6-胺基-5-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
Figure 109100712-A0202-12-0078-112
步驟A：3-氯-6-甲氧基吡啶甲酸。將鈉(15.31g,665.81mmol)添加至MeOH(350mL)中，使其在25℃下攪拌1hr。然後添加3,6-二氯吡啶-2-羧酸(18.5g,96.35mmol)並將混合物溫熱至100℃。將混合物在100℃下攪拌36h。將混合物在真空中減壓濃縮。將鹽酸水溶液(1M,800mL)添加至殘餘物中，並將水相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水(100mL)洗滌，以MgSO4乾燥，並在真空中濃縮，以給出呈白色固體之標題化合物(17.5g，83.96mmol，87.14%產率，90%純度)。MS(ESI)：C7H6ClNO3之計算質量為187.0；m/z測得為188.6[M+H]+。
步驟B：3-氯-6-羥基吡啶甲酸。於3-氯-6-甲氧基吡啶甲酸(5g,26.66mmol)及三甲基矽基氯(TMSCl)(5.79g,53.31mmol,6.77mL)之MeCN(65mL)溶液中，添加NaI(7.99g,53.31mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌12h。將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物用水(50mL)研製並過濾以收集濾餅。將濾餅用二氯甲烷(50mL)在25℃下研製然後過濾。將濾餅乾燥以給出呈白色固體之標題化合物(2.8g，15.81mmol，59%產率，98%純度)。MS(ESI)：C6H4ClNO3之計算質量為173.0；m/z測得為174.6[M+H]+。
步驟C：3-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-羧酸。於3-氯-6-羥基吡啶甲酸(2.8g,16.13mmol)及KOH(1.81g,32.27mmol)之MeOH(30mL)及H2O(0.3mL)之混合物中，在0℃下在N2下添加CH3I(2.98g,20.97mmol,1.31 mL)。將混合物溫熱至80℃並攪拌12hr。將與另兩批次(200mg規模及300mg規模)組合之反應混合物a在真空中濃縮。將殘餘物用水(100mL)稀釋並用二氯甲烷(150mL×3)洗滌。將水相在真空中濃縮。將殘餘物溶於(二氯甲烷/甲醇=10/1，80mL)並攪拌12h，然後過濾並在真空中濃縮，以給出呈黃色固體之標題化合物(2.12g，11.30mmol，100%純度)。MS(ESI)：C7H6ClNO3之計算質量為187.0；m/z測得為188.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.42(d,J=9.7Hz,1H),6.30(d,J=9.7Hz,1H),3.35(s,3H)。
步驟D：6-胺基-5-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。於3-氯-1-甲基-6-側氧基-吡啶-2-羧酸(1g,5.33mmol)之甲苯(40mL)溶液中，添加TEA(1.08g,10.66mmol,1.48mL)。將混合物溫熱至50℃。然後添加疊氮磷酸二苯酯(diphenylphosphoryl azide,DPPA)(2.20g,8.00mmol,1.73mL)，並且將混合物溫熱至80℃並攪拌6h。然後添加水(0.1mL)。將混合物在80℃下攪拌6h。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO2，二氯甲烷/甲醇=100/1至30/1)接著藉由RP HPLC(條件A)純化，以提供標題化合物(100mg，630.58μmol，12%產率，100%純度)。MS(ESI)：C6H7ClN2O之計算質量為158.0；m/z測得為159.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=7.35(d,J=9.3Hz,1H),5.79(d,J=9.3Hz,1H),3.52(s,3H)。
中間物8：2-(二氟甲基)-4-甲基吡啶-3-胺。
Figure 109100712-A0202-12-0079-113
步驟A. 三級丁基N-(2-溴-4-甲基-3-吡啶基)-N-三級丁氧基羰基-胺甲酸酯。
於2-溴-4-甲基吡啶-3-胺(4g,21mmol)及DMAP(2.35g,19.2mmol)之乙酸乙酯(80mL)攪拌溶液中，在30℃下逐滴添加Boc2O(14.00g,64.16mmol,14.74mL)之乙酸乙酯(12mL)。將混合物在30℃下攪拌15hr。將混合物倒入冰水(150mL)中並用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。將合併之有機相用0.5N HCl(100mL)及鹽水(150mL×2)洗滌，以無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=15/1)純化，以給出呈白色固體之標題化合物(7.3g，18.85mmol，88%產率，100%純度)。MS(ESI)：C16H23BrN2O4之計算質量為386.1/388.1；m/z測得為387.3/389.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.19(d,J=4.9Hz,1H),7.15(d,J=4.9Hz,1H),2.29(s,3H),1.42(s,18H)。
步驟B. 三級丁基N-三級丁氧基羰基-N-(4-甲基-2-乙烯基-3-吡啶基)胺甲酸酯。
於三級丁基N-(2-溴-4-甲基-3-吡啶基)-N-三級丁氧基羰基-胺甲酸酯(8g,20.66mmol)、乙烯基BF3K(4.98g,37.2mmol)、K2CO3(7.14g,51.6mmol)之二
Figure 109100712-A0202-12-0080-164
烷(100mL)及H2O(20mL)之混合物中，在N2下添加Pd(dppf)Cl2(3.02g,4.13mmol)。將混合物在70℃下在N2大氣下攪拌16hr。將混合物倒入水(200mL)中，並用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。將合併之有機相用鹽水(400mL×2)洗滌，以無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=20/1)純化，以給出呈白色固體之標題化合物(5.73g，17.0mmol，82%產率，99.1%純度)。MS(ESI)：C18H26N2O4之計算質量為334.2；m/z測得為335.5 [M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.39(d,J=4.8Hz,1H),7.07(d,J=4.9Hz,1H),6.83(dd,J=10.8,17.0Hz,1H),6.40(dd,J=1.7,17.0Hz,1H),5.52(dd,J=1.8,10.8Hz,1H),2.21(s,3H),1.36(s,18H)。
步驟C. 三級丁基N-三級丁氧基羰基-N-(2-甲醯基-4-甲基-3-吡啶基)胺甲酸酯。
於三級丁基N-三級丁氧基羰基-N-(4-甲基-2-乙烯基-3-吡啶基)胺甲酸酯(4.7g,14.1mmol)之THF(120mL)及H2O(40mL)溶液中，在0℃下添加OsO4(714mg,2.81mmol)及NaIO4(18.04g,84.33mmol)。將混合物在16℃下攪拌5hr。將混合物倒入飽和Na2SO3水溶液(600mL)中，並用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。將合併之有機相用鹽水(500mL×2)洗滌，以無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=9/1)純化，以給出呈白色固體之標題化合物(4.12g，11.6mmol，83%產率，95%純度)。MS(ESI)：C17H24N2O5之計算質量為336.2；m/z測得為337.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=10.09(s,1H),8.61(d,J=4.8Hz,1H),7.40(d,J=4.8Hz,1H),2.30(s,3H),1.38(s,18H)
步驟D. 三級丁基N-三級丁氧基羰基-N-[2-(二氟甲基)-4-甲基-3-吡啶基]胺甲酸酯。於三級丁基N-三級丁氧基羰基-N-(2-甲醯基-4-甲基-3-吡啶基)胺甲酸酯(3.9g,11.6mmol)之DCM(50mL)溶液中，在0℃下N2下添加DAST(9.34g,58.0mmol,7.66mL)。於混合物中，在0℃下添加EtOH(53.41mg,1.16mmol,67.78μL)。將混合物在16℃下攪拌15hr。將混合物倒入飽和NaHCO3水溶液(500mL)中並用DCM(200mL×2)萃取。將合併之有機相用鹽水(300mL×2)洗滌，以無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由RP HPLC(條件 A)純化，以給出呈白色固體之標題化合物(1.9g，4.77mmol，41%產率，90%純度)。MS(ESI)：C17H24F2N2O4之計算質量為358.2；m/z測得為359.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.48(d,J=4.9Hz,1H),7.32(d,J=4.8Hz,1H),6.65(t,J=54.0Hz,1H),2.28(s,3H),1.38(s,18H)
步驟E. 2-(二氟甲基)-4-甲基吡啶-3-胺。將三級丁基N-三級丁氧基羰基-N-[2-(二氟甲基)-4-甲基-3-吡啶基]胺甲酸酯(1.8g,4.5mmol)之HCl/二
Figure 109100712-A0202-12-0082-165
烷(20mL)溶液在16℃下攪拌1hr。將混合物在真空中濃縮。將殘餘物倒入飽和NaHCO3(50mL)水溶液中，並用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。將合併之有機相用鹽水(70mL×2)洗滌，以無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=50/1)純化，以給出呈白色固體之標題化合物(536mg，3.39mmol，75%產率，100%純度)。MS(ESI)：C7H8F2N2之計算質量為158.1；m/z測得為159.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.90(d,J=4.6Hz,1H),7.08(d,J=4.5Hz,1H),6.70(t,J=54.0Hz,1H),4.22(br s,2H),2.22(s,3H)。
中間物9：4-烯丙基-5-((苄氧基)甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure 109100712-A0202-12-0082-114
步驟A：N-烯丙基肼羧醯胺。於NH2NH2.H2O(4.2mL,84mmol,98%)之DCM(70mL)溶液中，在-60℃下添加異氰酸烯丙酯(7g,84mmol)。將混 合物在室溫下攪拌4小時。然後將反應混合物於冰中冷卻30分鐘並過濾。將固體用DCM洗滌。將濾液在減壓下乾燥，以給出呈白色固體之標題化合物(8.2g，產率：84%)，將其以粗製狀態用於下一步驟而無需純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 6.98(s,1H),6.41(s,1H),5.72-5.89(m,1H),4.96-5.15(m,2H),4.10(s,2H),3.58-3.70(m,2 H)。
步驟B：4-烯丙基-5-((苄氧基)甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮。於N-烯丙基肼羧醯胺(8.2g,71mmol)之THF(80mL)溶液中，添加苄氧基乙醯氯(13.1g,71mmol)。將混合物冷卻至0℃。然後添加5M NaOH水溶液(14mL)，並將混合物在0℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下蒸發。將殘餘物懸浮於2M NaOH水溶液(114mL)中，然後攪拌並在95℃下回流整夜。將混合物冷卻至室溫。然後藉由逐滴添加6M HCl水溶液中和。將混合物過濾並將濾餅在減壓下蒸發，以提供呈白色固體之標題化合物(10.7g，產率：62%)。
中間物10：5-((苄氧基)甲基)-4-異丙基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure 109100712-A0202-12-0083-115
於N-異丙基肼羧醯胺(12.5g,106.7mmol)之100mL THF溶液中，添加2-(苄氧基)乙醯氯(19.7g,106.7mmol)。將混合物冷卻至0℃，添加5M NaOH(21.3mL,106.71mmol)，並將反應在0℃下攪拌2小時。將混合物溫熱至室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物懸浮於2M NaOH(320.1mmol)中並在95℃下攪拌 12小時。在加熱之後，將反應冷卻至0℃並用6M HCl中和至pH 7。在中和時，白色固體析出(crash out)。將固體過濾並將濾餅在真空下乾燥，以提供呈白色固體之標題化合物(13.1g，51.6mmol，產率48.3%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=1.49-1.50(m,3 H)1.51-1.52(m,3 H)4.30-4.38(m,1 H)4.40-4.43(m,2 H)4.52-4.56(m,2 H)7.32-7.41(m,5 H)8.61(br s,1 H)。
中間物11：5-((苄氧基)甲基)-4-(2,2-二氟乙基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure 109100712-A0202-12-0084-116
步驟A：4-硝基苯基(2,2-二氟乙基)胺甲酸酯。將4-硝基苯基氯甲酸酯([7693-46-1],15g,74mmol)在0℃下添加至2,2-二氟乙胺(5g,62mmol)及吡啶(9.8g,123mmol)之THF(250mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物過濾。將濾液在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之標題化合物(20g，粗製)，將其直接用於下一步驟。
步驟B：N-(2,2-二氟乙基)肼羧醯胺。於4-硝基苯(2,2-二氟乙基)胺甲酸酯(20g粗製)之THF(150mL)溶液中，添加肼(98%,3.3mL,67mmol)。將混合物在室溫下攪拌整夜。將反應混合物在減壓下濃縮，以提供呈紅棕色油狀物之標題化合物(21g，粗製)，將其直接用於下一步驟。
步驟C：5-((苄氧基)甲基)-4-(2,2-二氟乙基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮。於N-(2,2-(二氟乙基)肼羧醯胺(21g，粗製)之THF(210mL)溶液中， 添加苄氧基乙醯氯(24mL,151mmol)。將混合物冷卻至0℃。添加NaOH(5M水溶液，30mL，150mmol)。將混合物在0℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於NaOH(2M水溶液，129mL，258mmol)中，然後在95℃下攪拌並回流整夜。將混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液藉由逐滴添加6M HCl水溶液中和。將混合物用DCM萃取，並將有機層在減壓下濃縮。將粗製物藉由快速管柱層析法(SiO2，梯度洗提：0至100% EtOAc於石油醚中)純化，然後進一步藉由製備型逆相HPLC(固定相：YMC-Triart Prep C18，10μm，250×50mm；流動相：水(0.225%甲酸v/v)(A)-MeCN(B)，梯度洗提：25至45% B於A中歷時20min，流速：120mL/min)，以給出呈黃色固體之標題化合物(9.1g，3步驟產率：18%)。MS(ESI)：C12H13F2N3O2之計算質量為269.10；m/z測得為270.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.87(br s,1H),7.30-7.42(m,5H),5.86-6.19(m,1H),4.55(s,2H),4.48(s,2H),4.14(td,J=13.8,4.2Hz,2 H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -122.56(t,J=13.6Hz,1 F),-122.70(t,J=13.9Hz,1 F)。
中間物12：3-氯-4-甲氧基吡啶-2-胺。
Figure 109100712-A0202-12-0085-117
於4-甲氧基吡啶-2-胺(250mg,2014μmol)之氯仿(CDCl3)(10mL)溶液中，在0℃下分批添加2-氯-1,3-雙(甲氧羰基)胍(Palau'Chlor®)(506mg,2.417mmol)。將所得混合物在rt下攪拌1hr。將反應混合物用DCM稀釋。將合併 之有機層用鹽水洗滌，以MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(Isco-正相，24g，SiO2，庚烷/乙酸乙酯=100/0至庚烷/乙酸乙酯=0/100)純化，以提供標題化合物(62mg，19%產率)。MS(ESI)：C6H7ClN2O之計算質量為158.0；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.90(d,J=5.87Hz,1H),6.34(d,J=5.87Hz,1H),4.83(br s,2H),3.92(s,3 H)。
中間物13：3-氯-4-甲氧基吡啶-2-胺。
Figure 109100712-A0202-12-0086-118
標題化合物係根據中間物12之代表性程序來製備，除了在步驟A中使用4-乙氧基吡啶-2-胺替代4-甲氧基吡啶-2-胺(106mg，產率17.0%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.87(d,J=5.87Hz,1H),6.31(d,J=5.87Hz,1H),4.82(br s,2H),4.07-4.18(m,2H),1.47(t,J=6.85Hz,4 H)。
中間物14：2-氯-6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-胺。
Figure 109100712-A0202-12-0086-119
於2,6-二氯-4-甲基-3-硝基-吡啶(3g,14.49mmol)之MeOH(20mL)溶液中，添加K2CO3(3.00g,21.74mmol)。將混合物在20℃下攪拌16h。TLC顯示起始材料消耗殆盡，且形成兩個主要的點。將混合物倒入水(100mL)中。將水相用EtOAc(100mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(10mL×2)洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以提供3g呈黃色油狀物之粗產物。於3g粗產物之AcOH(20mL)中添加Fe(8.27g,148.08mmol)。將混合物在20℃下攪拌3h。LCMS顯示偵測到具有所欲質量的兩個峰值。將混合物用H2O/EtOAc(300mL/300mL)稀釋並過濾。將濾液用EtOAc(300mL×2)萃取。將合併之有機層用NaHCO3(30mL×2)及鹽水(30mL×2)洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由RP HPLC(方法D)純化，以給出呈分離流份之2-氯-6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-胺及6-氯-2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-胺。將2-氯-6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-胺溶解於EtOAc(5mL)中。添加EtOAc/HCl(4M,5mL)並將混合物在25℃下攪拌10min。將懸浮液在真空中濃縮，以給出呈黃色固體之標題化合物(821mg，3.93mmol，100%純度，HCl鹽)。MS(ESI)：C7H9ClN2O之計算質量為172.0；m/z測得為173.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=6.64(s,1H),6.46(br s,4H),3.74(s,3H),2.23(s,3H)。
中間物15：5-氯-2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-胺。
Figure 109100712-A0202-12-0087-120
步驟A. 3-溴-2-甲氧基吡啶-4-胺。於2-甲氧基吡啶-4-胺(5.0g,40.28mmol)之DCM(10mL)溶液中，在0℃下添加NBS(7.17g,40.28mmol)。然後將反應混合物在25℃下攪拌4hr。在減壓下移除溶劑。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO2，石油醚/EtOAc=5/1至2/1)純化，以給出呈黃色油狀物之標題化合物(7.9g，38.91mmol，96.60%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.67(d,J=5.6Hz,1H),6.26(d,J=5.6Hz,1H),3.90(s,3H)。
步驟B. 2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-胺。於3-溴-2-甲氧基吡啶-4-胺(7.9g,38.91mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼環己烷(trioxatriborinane)(39.08g,155.64mmol)之二
Figure 109100712-A0202-12-0088-166
烷(100mL)及H2O(10mL)之混合物中，在N2下添加Na2CO3(18.56g,175.09mmol)、接著Pd(dppf)Cl2(2.85g,3.89mmol)。接著將反應混合物加熱至80℃並在N2下攪拌12hr。將反應混合物冷卻至25℃並透過Celite®過濾。將溶劑在減壓下移除。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO2，石油醚/EttOAc=3/1至1/1)純化，以給出呈黃色油狀物之標題化合物(5.00g，36.19mmol，93.01%產率)。MS(ESI)：C7H10N2O之計算質量為138.1；m/z測得為139.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.66(d,J=5.6Hz,1H),6.24(d,J=5.6Hz,1H),3.90(s,3H),1.97(m,3H)。
步驟C：5-氯-2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-胺。於2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-胺(1.0g,7.24mmol)之MeCN(15mL)溶液中，添加NCS(966.46mg,7.24mmol)之MeCN(15mL)。然後將反應混合物在75℃下攪拌24hr。將反應混合物倒入H2O(150mL)中。將水層用EtOAc(50mL×3)萃取。將合併之有機層以無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP HPLC(方法D)純化。將所得產物藉由用HCl/EtOAc(4M)處理轉換成HCl鹽，以給出呈灰色固體之標 題化合物(210mg，938.14umol，6.48%產率，93.4%純度，HCl鹽)。MS(ESI)：C7H9ClN2O之計算質量為172.0；m/z測得為173.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.85(s,1H),3.90(s,3H),1.97(m,3H)。
中間物16：6-氯-2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-胺。
Figure 109100712-A0202-12-0089-123
將如中間物所述獲得之標題化合物藉由RP HPLC(方法D)進一步純化。將所得產物溶解於EtOAc(5mL)。添加EtOAc/HCl(4M,5mL)並將混合物在25℃下攪拌10min。將懸浮液在真空中濃縮，以給出呈黃色固體之標題化合物(711.41mg,3.40mmol,100%純度，HCl鹽)。MS(ESI)：C7H9ClN2O之計算質量為172.0；m/z測得為173.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.29(br s,3H),6.88(s,1H),3.88(s,3H),2.19(s,3H)。
中間物17：4-胺基-5-氟-2-甲氧基菸鹼甲腈。
Figure 109100712-A0202-12-0089-121
步驟A：3-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶-4-胺。於5-氟-2-甲氧基吡啶-4-胺(1g,7.04mmol)之DCM(45mL)混合物中，在0℃下在N2下一次性添加NBS(1.31g,7.39mmol)。將混合物在30℃下攪拌1小時。將混合物倒入水(40mL)中。水相用DCM(30mL×2)萃取。將合併之有機相用鹽水(20mL×2)洗滌，以無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(1000篩目矽膠，石油醚/EtOAc=20/1，5/1)純化，以提供呈黃色固體之標題化合物(1.48g，6.62mmol，94%產率，98.8%純度)。MS(ESI)：C6H6BrFN2O之計算質量為219.9；m/z測得為221.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.73(d,J=2.0Hz,1H),4.76-4.65(m,2H),3.99-3.92(m,3H)。
步驟B：4-胺基-5-氟-2-甲氧基菸鹼甲腈。於3-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶-4-胺(1.4g,6.33mmol)之NMP(15mL)混合物中，在N2下一次性添加CuCN(1.13g,12.67mmol)。將混合物在145℃下攪拌24小時。將混合物倒入水(50mL)中。水相用EtOAc(50mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水(15mL×2)洗滌，以無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(1000篩目矽膠，石油醚/EtOAc=20/1，3/1)純化，以給出呈黃色固體之標題化合物(1g，5.95mmol，93.99%產率，99.5%純度)。MS(ESI)：C7H6FN3O之計算質量為167.0；m/z測得為168.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.85(d,J=2.8Hz,1H),5.15-4.91(m,2H),4.02-3.91(m,3H)。
中間物18：4-氟-2-甲氧基吡啶-3-胺。
Figure 109100712-A0202-12-0091-124
步驟A：三級丁基(4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)胺甲酸酯。將三級丁基(2-甲氧基吡啶-3-基)胺甲酸酯([161117-83-5],4g,17.8mmol)在N2下溶解於TEMED(5.4mL,35.7mmol)及THF(80mL)中。然後將正丁基鋰(2.5M於己烷中，28.5mL，71.3mmol)在-15℃下添加至混合物中。在-15℃下1.5小時後，將NFSI([133745-75-2],6.2g,19.6mmol)之THF(28mL)添加至混合物中。使混合物緩慢溫熱至室溫整夜。將混合物添加至飽和NH4Cl水溶液中並在真空下濃縮。將殘餘物用EtOAc萃取。將有機層用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法(SiO2，梯度洗提：0至20% EtOAc於石油醚中)純化，以給出呈黃色固體之標題化合物(1.75g，產率：36%)。MS(ESI)：C11H15FN2O3之計算質量為242.11；m/z測得為243.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.94(dd,J=7.7,5.9Hz,1H),6.74(dd,J=8.8,5.8Hz,1H),5.92(br s,1H),4.00(s,3H),1.51(s,9 H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ=-108.16(br s,1 F)。
步驟B：4-氟-2-甲氧基吡啶-3-胺。將三級丁基(4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)胺甲酸酯(1.4g,5.78mmol)之甲苯(20mL)溶液添加至矽膠(6.9g,116mmol)中。將混合物在100℃下攪拌整夜，然後冷卻至室溫。將混合物在減壓下濃縮(低於25℃)。將殘餘物藉由快速管柱層析法(SiO2，梯度洗提：0至15% EtOAc於石油醚中)純化，以得到呈黃色油狀物之標題化合物(700mg，產率：85%)。 MS(ESI)：C6H7FN2O之計算質量為142.05；m/z測得為143.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.52(dd,J=7.9,5.7Hz,1H),6.65(dd,J=9.5,5.7Hz,1H), 3.99-4.05(s,3H),3.69(br s,2 H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ=-127.93- -127.06(m,1 F)。
中間物19：4-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺。
Figure 109100712-A0202-12-0092-125
於4-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶([934180-48-0],300mg,1.6mmol)之MeOH/THF/H2O(v/v/v,1/1/1,9mL)溶液中，添加鐵粉(444mg,8.0mmol)及NH4Cl(426mg,8.0mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌1.5小時。將反應混合物透過Celite®墊過濾。將固體用EtOAc潤洗。將濾液在減壓下濃縮。然後，將殘餘物用EtOAc稀釋並用飽和NaHCO3水溶液洗滌。以EtOAc萃取水層。將有機層用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗產物藉由快速管柱層析法(SiO2，梯度洗提：0至10% EtOAc於石油醚中)純化，以給出呈棕色半固體之標題化合物(160mg，產率：63%)。MS(ESI)：C6H7ClN2O之計算質量為158.02；m/z測得為159.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ=7.34(d,J=5.5Hz,1H),6.89(d,J=5.5Hz,1H),5.17(br s,2H),3.89(s,3 H)。
中間物20：6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-異丙氧基菸鹼酸
Figure 109100712-A0202-12-0093-126
步驟A：異丙基6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-異丙氧基菸鹼酸酯。標題化合物可以類似於實例1步驟A至D之方式來製備，除了在步驟D中用異丙醇取代(2S)-1,1,1-三氟丙-2-醇。MS(ESI)：C24H29FN4O5之計算質量為472.2；m/z測得為473[M+H]+。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.03(d,1H,J=9.3Hz),7.3-7.4(m,5H),5.3-5.4(m,1H),5.2-5.3(m,1H),4.6-4.6(m,2H),4.5-4.5(m,2H),3.8-3.9(m,2H),1.3-1.4(m,15H)。
步驟B：6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-異丙氧基菸鹼酸。於小瓶中添加異丙基6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-異丙氧基菸鹼酸酯(240mg,0.508mmol)、氫氧化鋰(243mg,10.2mmol)、1,4-二
Figure 109100712-A0202-12-0093-167
烷(5.4mL)、及水(0.96mL)。將反應加熱至100℃達2hr。將混合物濃縮並稀釋於EtOAc(100mL)及水(25mL)中，並添加1N HCl以達到pH=1。將水層用EtOAc(3×100mL)萃取。將有機物乾燥、過濾、並濃縮，而得到呈白色固體之粗標題化合物。MS(ESI)：C21H23FN4O5之計算質量為430.2；m/z測得為431[M+H]+。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.34(d,1H,J=9.3Hz),7.3-7.4(m,5H),5.5-5.7(m,1H),4.61(s,2H),4.52(s,2H),3.86(q,2H,J=7.3Hz),1.50(d,6H,J=5.9Hz),1.36(t,4H,J=7.1Hz)。
中間物21：異丙基6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-異丙氧基菸鹼酸酯。
Figure 109100712-A0202-12-0094-127
將異丙基6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-異丙氧基菸鹼酸酯(中間物20，步驟A，150mg，0.317mmol)溶解於甲醇(3mL)中，並添加Pd-C(30%在碳上，30mg)。將反應在rt下在氫氣大氣下攪拌1.5hr。將反應過濾及濃縮，並得到標題化合物，其未進一步純化即使用。MS(ESI)：C17H23FN4O5之計算質量為382.2；m/z測得為383[M+H]+。1H NMR(CHLOROFORM-d,400MHz)δ 8.03(d,1H,J=9.3Hz),5.3-5.4(m,1H),5.2-5.3(m,1H),4.66(s,2H),3.89(q,2H,J=7.3Hz),1.3-1.4(m,15H)
實例1：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0094-128
步驟A：2,6-二氯-5-氟菸鹼醯氯。於2,6-二氯-5-氟菸鹼酸(20g,95.24mmol)之四氫呋喃(THF)(200mL)溶液中，在0℃下逐滴添加(COCl)2(12.69g,100.00mmol,8.75mL)及二甲基甲醯胺(DMF)(69.62mg,952.43μmol,73.28μL)。將混合物在0℃下攪拌30min，然後溫熱至25℃，並攪拌1小時。將混合物過濾並在減壓下濃縮以提供呈無色油狀物之所欲產物(21.7g，粗製)，將其以粗製狀態用於下一步驟而無需進一步純化。
步驟B：異丙基2,6-二氯-5-氟菸鹼酸酯。於丙-2-醇(8.56g,142.49mmol,10.91mL)及吡啶(9.02g,113.99mmol,9.20mL)之THF(200mL)混合物中，在0℃下添加2,6-二氯-5-氟菸鹼醯氯(21.7g,95.2mmol)之THF(50mL)。將混合物在25℃下攪拌1h。將混合物倒入水(300mL)中。將水相用乙酸乙酯(EtOAc)(300mL)萃取。將合併之有機相以無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO2，石油醚(PE)/乙酸乙酯=1/1至10：1)純化，以提供標題化合物(21g，87%產率，99%純度)。MS(ESI)：C9H8Cl2FNO2之計算質量為250.1；m/z測得為252.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.975-7.957(d,J=7.2Hz,1H),5.321-5.259(m,1H),1.587-1.395(m,6H)。
步驟C：異丙基6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氯-5-氟菸鹼酸酯。於異丙基2,6-二氯-5-氟菸鹼酸酯(3g,11.90mmol)之之二甲亞碸(DMSO)(30mL)混合物中，添加3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(2.92g,12.50mmol)及K2CO3(2.47g,17.85mmol)。將混合物在80℃下攪拌3小時。將混合物用H2O(30mL)稀釋並用EtOAc(60mL*3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾並在減 壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至1：1)純化，以提供標題化合物(4g，75%產率)。MS(ESI)：C21H22ClFN4O4之計算質量為448.1；m/z測得為449.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.02-8.00(d,J=8.8Hz,1H),7.29-7.18(m,5H),5.23-5.20(m,1H),4.52-4.45(d,J=27.7Hz,4H),3.78-3.73(m,2H),1.33-1.32(d,J=6.4Hz,6H),1.273-1.237(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟D：(S)-異丙基6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼酸酯。於(2S)-1,1,1-三氟丙-2-醇(55.91mg,490.11μmol,51.16μL)之THF(1.5mL)溶液中，在-10℃下在N2下添加雙(三甲基矽基)醯胺鉀(KHMDS)(1M,534.67μL)。將混合物在-10℃下攪拌30min，然後將異丙基6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氯-5-氟基菸鹼酸酯(200mg,445.56μmol)之THF(0.5mL)在-10℃下添加至混合物中，然後在-10℃下攪拌4小時。將混合物倒入1N HCl(10mL)中。將水相用乙酸乙酯(15mL*2)萃取。將合併之有機相用鹽水(15mL * 2)洗滌，以無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(1000篩目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=15/1、3/1)純化，以提供呈黃色固體之標題化合物(80mg，34%產率)。MS(ESI)：C24H26F4N4O5之計算質量為526.2；m/z測得為527.3。
步驟E：(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。於2-氯-6-氟苯胺(49.77mg,341.89μmol)之二氯甲烷(DCM)(2mL)溶液中，在25℃下逐滴添加三甲基鋁(AlMe3)(2M,341.89μL)達0.5小時，然後添加(S)-異丙基6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟 -2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼酸酯(90mg,170.95μmol)之DCM(1mL)溶液。將所得混合物在50℃下攪拌12hr。將反應混合物用H2O(15mL)稀釋並用DCM(20mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(SiO2,PE：EtOAc=1：1)純化，以提供呈黃色固體之標題化合物(57mg，53%產率，97.9%純度)。MS(ESI)：C27H23ClF5N5O4之計算質量為611.1；m/z測得為612.2。
步驟F：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。將(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺(20mg,32.68μmol)、Pd/C(2mg,10%純度)、及HCl(12M,2.04μL,0)於EtOH(2mL)中之混合物除氣並以H2吹掃3次。將混合物在25℃下在H2氣氛(15psi)下攪拌12hr。將反應混合物過濾。將另一批次的Pd/C(2mg，10%純度)添加至濾液中。將所得混合物在H2大氣(15psi)下在25℃下攪拌另外的32hr。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(方法A)純化，以提供呈白色固體之標題化合物(7.32mg，43%產率，99.7%純度)。MS(ESI)：C20H17ClF5N5O4之計算質量為521.1；m/z測得為522.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.115(s,1H),8.578-8.554(d,J=9.6Hz,1H),7.298-7.236(m,1H),7.15(m,1H),5.97(m,1H),4.712-4.697(d,J=6Hz,2H),3.951-3.851(m,2H),2.090(s,1H),1.695-1.678(d,J=6.8Hz,3H),1.458-1.422(t,J=7.2Hz,3H)。
實例2：(S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(2-氟苯基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0098-129
標題化合物係根據實例1步驟E及F之代表性程序來製備，除了在步驟E中使用2-氟苯胺替代2-二氯-6-氟苯胺。MS(ESI)：C20H18F5N5O4之計算質量為487.1；m/z測得為488.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.89-9.79(m,1H),8.64-8.47(m,2H),7.23-7.11(m,3H),6.08-5.96(m,1H),4.70(s,2H),3.97-3.87(m,2H),1.73-1.66(m,3H),1.46-1.42(m,3H)。
實例3：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(氟甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0098-130
於(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺(實例1,110mg,0.21mmol)之二氯甲烷(DCM)(3.5mL)溶液中，在0℃下逐滴添加三氟化二乙胺基硫(DAST)(0.14mL,1.05mmol)。將反應混合物在室溫(RT,rt)下攪拌12h並用飽和NaHCO3水溶液(20mL)萃取，用DCM(30mL)萃取，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(35至50% EtOAc/庚烷)純化，以提供呈白色固體之標題化合物(18mg，16%產率)。MS(ESI)：C20H16ClF6N5O3之計算質量為523.1；m/z測得為524[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.12(s,1H),8.58(d,J=9.4Hz,1H),7.27(m,2H),7.14(t,J=8.7Hz,1H),5.94(m,1H),5.44(d,J=1.1Hz,1H),5.32(d,J=1.1Hz,1H),3.91(q,J=7.2Hz,2H),1.68(d,J=6.5Hz,3H),1.44(t,J=7.2Hz,3H)。
實例4：(S)-N-(2-氯吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0099-131
步驟A：(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(2-氯吡啶-3-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。於3-胺基-2-氯吡啶(146.26mg,1138μmol)之二氯甲烷(DCM)(2mL)溶液 中，在0℃下逐滴添加(AlMe3)(2M,950μL)，接著添加(S)-異丙基6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼酸酯(實例1，步驟D之產物，200mg，380μmol)之DCM(1mL)溶液。將所得混合物在50℃下攪拌12hr。將反應混合物用MeOH(1mL)淬滅並用DCM(30mL)稀釋。將合併之有機層用鹽水(20mL * 3)洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之標題化合物並且未純化即使用。MS(ESI)：C27H23ClF5N5O4之計算質量為594.9；m/z測得為595。
步驟B：(S)-N-(2-氯吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。將(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(2-氯吡啶-3-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺(68mg,114μmol)及三氟乙酸(TFA)(3mL,0.6mmol)之混合物在70℃下攪拌12h。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(方法F)純化，以提供呈白色固體之標題化合物(20mg，35%產率)。MS(ESI)：C19H17ClF4N6O4之計算質量為504.8；m/z測得為505[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.84(s,1H),8.87(d,J=8.2Hz,1H),8.54(dd,J=9.6,1.3Hz,1H),8.20(dd,J=4.7,1.6Hz,1H),7.33(ddd,J=8.3,4.7,1.1Hz,1H),6.17(h,J=6.5Hz,1H),4.70(dd,J=6.3,1.8Hz,2H),4.00-3.85(m,2H),1.70(d,J=6.6Hz,3H),1.54-1.35(m,3H)。
實例5：(S)-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0101-132
標題化合物係根據實例4步驟A及B之代表性程序來製備，除了在步驟A中用3-胺基-2-氯-4-甲基吡啶取代3-胺基-2-氯吡啶。MS(ESI)：C20H19ClF4N6O4之計算質量為518.1；m/z測得為519[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.21(s,1H),8.53(d,J=9.5Hz,1H),8.23(d,J=4.9Hz,1H),7.21(d,J=4.9Hz,1H),5.98(m,1H),4.69(s,2H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),2.35(s,3H),1.69(d,J=6.4Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例6：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(3-(氯甲基)-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0101-133
於(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺(實例1,23mg,0.044mmol)之苯(2mL)溶液中，在0℃下逐滴添加亞硫醯氯(6.5mL,0.088 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌12h並用飽和NaHCO3水溶液(20mL)淬滅，用DCM(30mL)萃取，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(35至50% EtOAc/庚烷)純化，以提供呈白色固體之標題化合物(8mg，33%產率，99%純度)。MS(ESI)：C20H16Cl2F5N5O3之計算質量為540.3；m/z測得為541.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.13(s,1H),8.58(d,J=9.5Hz,1H),7.42-7.03(m,3H),6.10-5.85(m,1H),4.55(s,2H),3.94(q,J=7.2Hz,2H),1.68(d,J=6.5Hz,3H),1.47(t,J=7.2Hz,3H)。
實例7：N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-異丙氧基菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0102-134
標題化合物係根據實例1步驟A至F之代表性程序來製備，除了在步驟D中用異丙醇取代(2S)-1,1,1-三氟丙-2-醇。MS(ESI)：C2oH20ClF2N5O4之計算質量為467.1；m/z測得為468[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.72(s,1H),8.50(d,J=9.78Hz,1H),7.28-7.32(m,1H),7.20-7.25(m,1H),7.14(dt,J=1.47,8.80Hz,1H),5.61(td,J=630,12.35Hz,1H),4.69(d,J=6.36Hz,2H),3.91(q,J=7.34Hz,2H),2.15(t,J=6.36Hz,1H),1.51(d,J=5.87Hz,6H),1.42(t,J=7.09Hz,3H)。
實例8：外消旋-N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-(2,2,3,3，-四氟環丁氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0103-135
標題化合物係根據實例1步驟A至F之代表性程序來製備，除了在步驟D中用2,2,3,3-四氟環丁-1-醇取代(2S)-1,1,1-三氟丙-2-醇。MS(ESI)：C21H16ClF6N5O4之計算質量為551.1；m/z測得為574[M+Na]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.09(s,1H),8.56(d,J=9.5Hz,1H),7.31(d,J=7.1Hz,2H),7.20-7.12(m,1H),5.79-5.60(m,1H),4.70(s,2H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),3.37(s,1H),2.72(dq,J=14.2,6.9Hz,1H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例9：外消旋-N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((四氫呋喃-3-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0103-136
標題化合物係根據實例1步驟A至F之代表性程序來製備，除了在步驟D中用外消旋-四氫呋喃-3-醇取代(2S)-1,1,1-三氟丙-2-醇。MS(ESI)：C21H20ClF2N5O5之計算質量為495.1；m/z測得為496[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.44(s,1H),8.51(d,J=9.78Hz,1H),7.26-7.34(m,2H),7.14(m,1H),5.82-5.93(m,1H),4.68(d,J=6.36Hz,2H),3.99-4.17(m,3H),3.84-3.98(m,3H),2.25-2.47(m,3H),1.42(t,J=7.09Hz,3H)。
實例10：(S)-N-(3-氯吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0104-137
步驟A：(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼酸。於(S)-異丙基6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼酸酯(5.6g，10.6mmol，實例1，步驟D)之1,4-二
Figure 109100712-A0202-12-0104-168
烷/H2O(1：1,45mL)溶液中，添加LiOH(5.1g,212.7mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌16h，之後將其濃縮，然後用EtOAc及水稀釋。將混合物用1N HCl酸化，然後將有機物用EtOAc(3×50mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，以 硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。直接使用粗產物而無需進一步純化。MS(ESI)：C21H20F4N4O5之計算質量為484.4；m/z發現為485。
步驟B：(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯氯。於(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼酸(300mg,0.62mmol)之DCM(1mL)溶液中，在0℃下添加草醯氯(0.08mL,1mmol)及DMF(5μL,62μmol)。將混合物在RT下攪拌2h，之後將其濃縮以提供標題化合物且無需進一步純化即使用。MS(ESI)：C21H19ClF4N4O4之計算質量為502.9；
步驟C：(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(3-氯吡啶-4-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。將4-胺基-3-氯吡啶(38.3mg,0.3mmol)、(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯氯(100mg,0.2mmol)、及三乙胺(55.3μL,398μmol)之DCM(1mL)混合物在RT下攪拌16h，之後將其在減壓下濃縮。將粗反應產物直接用於下一步驟而無需進一步純化。
步驟D：(S)-N-(3-氯吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。將(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(3-氯吡啶-4-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺(來自步驟C的粗製物)溶解於TFA中並在70℃下攪拌16h。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(方法F)純化，以提供呈白色固體之標題化合物(65mg，65% 產率，99%純度)。MS(ESI)：C19H17ClF4N6O4之計算質量為504.8；m/z測得為505[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.95(s,1H),8.74-8.37(m,4H),6.20(hept,J=6.5Hz,1H),4.70(d,J=5.2Hz,2H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),1.69(d,J=6.6Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例11：(S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(2-氟-5-甲基苯基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0106-138
標題化合物係根據實例10步驟A至D之代表性程序來製備，除了在步驟C中用2-氟-5-甲基苯胺取代4-胺基-3-氯吡啶。MS(ESI)：C21H20F5N5O4之計算質量為501.1；m/z測得為502[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.16(s,1H),8.58(d,J=9.7Hz,1H),7.94(dd,J=10.9,2.7Hz,1H),7.18(dd,J=8.4,6.3Hz,1H),6.84(td,J=8.2,2.7Hz,1H),6.09(m,1H),4.70(d,J=5.7Hz,2H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),2.30(s,3H),2.15(t,J=6.2Hz,1H),1.67(d,J=6.6Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例12：(S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(異噻唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0107-139
標題化合物係根據實例10步驟A至D之代表性程序來製備，除了在步驟C中用異噻唑-4-胺取代4-胺基-3-氯吡啶。MS(ESI)：C17H16F4N6O4S之計算質量為476.1；m/z測得為477[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.96(s,1H),9.02(s,1H),8.62-8.49(m,2H),5.82(hept,J=6.4Hz,1H),4.70(s,2H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),2.18(s,1H),1.71(d,J=6.5Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例13：(S)-N-(2-(二氟甲基)-4-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0107-140
標題化合物係根據實例10步驟A至D之代表性程序來製備，除了在步驟C中用2-(二氟甲基)-4-甲基吡啶-3-胺(中間物8)取代4-胺基-3-氯吡啶。MS(ESI)：C21H20F6N6O4之計算質量為534.1；m/z測得為535[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.37(s,1H),8.50(dd,J=30.4,7.3Hz,2H),7.40(d,J=4.9Hz,1H),6.70(t,J=54.3Hz,1H),6.01(m,1H),4.69(s,2H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),2.35(s,3H),1.66(d,J=6.6Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例14：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(甲氧基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0108-141
於(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(3-(氯甲基)-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺(實例6,30mg,55.5μmol)之MeOH(0.5mL)溶液中，在RT下添加甲醇鈉之MeOH溶液(0.5M,333μL,167μmol)。將反應混合物在65℃下攪拌16h。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(方法F)純化，以提供呈白色固體之標題化合物(6mg，20%產率，99%純度)。MS(ESI)：C21H19ClF5N5O4之計算質量為535.1；m/z測得為536[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.12(s,1H),8.56(d,J= 9.6Hz,1H),7.36-7.23(m,2H),7.19-7.08(m,1H),5.95(s,1H),4.47(s,2H),3.88(q,J=7.2Hz,2H),3.46(s,3H),1.68(d,J=6.5Hz,3H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)。
實例15：(S)-N-(5-溴異噻唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0109-142
步驟A：(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(5-溴異噻唑-4-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。於(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼酸(54mg，111μmol，實例10，步驟A)之THF(0.5mL)溶液中，分別添加三乙胺(TEA)(77.5μL,557μmol)及丙基膦酸酐(T3P)(50重量%溶液於THF中)(0.15mL,223μmol)。1分鐘後，將活化的羧酸衍生之中間物添加至5-溴異噻唑-4-胺(30mg,167μmol)之THF(0.5mL)溶液中。將反應混合物在90℃下攪拌24h，之後將其濃縮，然後用EtOAc及水稀釋。將混合物用EtOAc(3×5mL)萃取並用鹽水洗滌、用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，以提供棕色固體。將粗產物直接用於下一步驟而無需進一步純化。
步驟B：(S)-N-(5-溴異噻唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
將(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(5-溴異噻唑-4-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺(來自步驟A的粗製物)的溶液溶解於TFA(5.6mL,558μmol)中並在70℃下攪拌16h。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(方法F)純化，以提供呈白色固體之標題化合物(25mg，40.3%產率，99%純度)。MS(ESI)：C17H15BrF4N6O4S之計算質量為555.3；m/z測得為555[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.50(s,1H),9.29(s,1H),8.56(d,J=9.6Hz,1H),6.12(m,1H),4.70(s,2H),3.92(q,J=7.3Hz,2H),2.21(s,1H),1.71(d,J=6.6Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例16：(S)-N-(3-氯嗒
Figure 109100712-A0202-12-0110-169
-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0110-143
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用3-氯嗒
Figure 109100712-A0202-12-0110-170
-4-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C18H16ClF4N7O4之計算質量為505.1；m/z測得為506[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=10.02(s,1H),9.06(d,J=5.7Hz,1H),8.72(d,J=5.7Hz,1H),8.51(d,J=9.6Hz,1H),6.22(h,J=6.6 Hz,1H),4.71(s,2H),3.93(q,J=7.2Hz,2H),2.10(s,1H),1.71(d,J=6.7Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例17：(S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(3-甲基異噻唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0111-144
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用3-甲基異噻唑-4-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C18H18F4N6O4S之計算質量為490.1；m/z測得為491[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.46(s,1H),9.23(s,1H),8.58(d,J=9.6Hz,1H),6.07(m,1H),4.70(s,2H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),2.53(s,3H),1.69(d,J=6.5Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例18：(S)-N-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0112-145
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用2,4-二甲基吡啶-3-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C21H22F4N6O4之計算質量為498.1；m/z測得為499[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.90(s,1H),8.54(d,J=9.5Hz,1H),8.34(d,J=5.0Hz,1H),7.09(d,J=5.0Hz,1H),5.93(hept,J=6.7Hz,1H),4.70(d,J=5.5Hz,2H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),2.51(s,3H),2.28(s,3H),1.68(d,J=6.5Hz,3H),1.44(t,J=7.2Hz,3H)。
實例19：(S)-N-(3-氯吡
Figure 109100712-A0202-12-0112-171
-2-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0112-146
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用3-氯吡
Figure 109100712-A0202-12-0112-172
-2-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C18H16ClF4N7O4之計算質量為505.1；m/z測得為506[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=10.08(s,1H),8.57 (d,J=9.6Hz,1H),8.47(d,J=2.5Hz,1H),8.23(d,J=2.5Hz,1H),6.12(m,1H),4.70(s,2H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),1.69(d,J=6.6Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例20：(S)-N-(3-氯-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0113-147
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用4-胺基-3-氯吡啶-2(1H)-酮(中間物1)取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C19H17ClF4N6O5之計算質量為520.1；m/z測得為521[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=9.95(s,1H),8.44(d,J=9.3Hz,1H),7.47(d,J=7.4Hz,1H),7.33(d,J=7.4Hz,1H),6.09-5.94(m,1H),5.85(t,J=5.9Hz,1H),5.76(s,1H),4.49(d,J=5.8Hz,2H),3.79(q,J=7.1Hz,2H),1.58(d,J=6.6Hz,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H)。
實例21：(S)-N-(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0114-148
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用3-氯-6-甲氧基吡啶-2-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H19ClF4N6O5之計算質量為534.1；m/z測得為535[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.69(s,1H),8.54(d,J=9.6Hz,1H),7.61(d,J=8.6Hz,1H),6.60(d,J=8.7Hz,1H),6.01(m,1H),4.68(s,2H),4.07-3.74(m,5H),1.64(d,J=6.6Hz,3H),1.42(t,J=7.2Hz,3H)。
實例22：(S)-N-(3,5-二氯-2-側氧基-1H-吡啶-4-基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺
Figure 109100712-A0202-12-0114-150
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用4-胺基-3,5-二氯吡啶-2(1H)-酮(中間物2)取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)： C19H16Cl2F4N6O5之計算質量為554.1；m/z測得為555[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.24(d,J=8.7Hz,1H),7.83(s,1H),5.78(m,3H),4.49(s,2H),3.79(q,J=7.1Hz,2H),1.52(d,J=6.5Hz,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H)。
實例23：(S)-N-(3-氯-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0115-151
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用6-胺基-5-氯吡啶-2(1H)-酮(中間物3)取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C19H17ClF4N6O5之計算質量為520.1；m/z測得為521[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=10.08(s,1H),8.41(d,J=9.6Hz,1H),7.41(d,J=9.7Hz,1H),6.33(d,J=9.7Hz,1H),6.24(m,1H),4.69(s,2H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),1.69(d,J=6.6Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例24：(S)-N-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0116-152
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用3-氯-2-甲氧基吡啶-4-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H19ClF4N6O5之計算質量為534.1；m/z測得為535[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.97(s,1H),8.54(d,J=9.7Hz,1H),8.17(d,J=5.8Hz,1H),8.06(d,J=5.7Hz,1H),6.19(m,1H),4.70(d,J=6.1Hz,2H),4.05(s,3H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),2.28-2.16(m,1H),1.69(d,J=6.6Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例25：(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0116-153
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C18H18ClF4N7O4之計算質量為507.1；m/z測得為508[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=10.07 (s,1H),8.83(s,1H),8.52(d,J=9.6Hz,1H),6.02-5.81(m,1H),4.69(s,2H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),2.33(s,3H),1.68(d,J=6.5Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例26：(S)-N-(4-氯-3-甲基異噻唑-5-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0117-154
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用4-氯-3-甲基異噻唑-5-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C18H17ClF4N6O4S之計算質量為524.1；m/z測得為525[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=10.36(s,1H),8.54(d,J=9.4Hz,1H),6.08(hept,J=6.5Hz,1H),4.70(d,J=3.1Hz,2H),3.92(d,J=7.2Hz,2H),2.47(s,3H),1.72(d,J=6.5Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例27：(S)-N-(4-氯吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0118-155
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用4-氯吡啶-3-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C19H17ClF4N6O4之計算質量為504.1；m/z測得為505[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.66(d,J=19.0Hz,2H),8.47-8.22(m,2H),7.43(d,J=5.3Hz,1H),6.16(h,J=6.5Hz,1H),4.69(s,2H),3.94(q,J=7.2Hz,2H),1.76-1.61(m,4H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例28：(S)-N-(3-氯-5-氟吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0118-156
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用3-氯-5-氟吡啶-4-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C19H16ClF5N6O4之計算質量為522.1；m/z測得為523.2[M+H]+。O5,522.1；m/z測得為535.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.33(s,1H)8.45-8.64(m,2H)5.98(s,1H)4.70(br d,J =3.91Hz,2H)3.92(d,J=7.34Hz,2H)1.69(d,J=6.36Hz,3H)1.32-1.45(m,3H)。
實例29：(S)-N-(3-氰基-5-氟吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0119-157
步驟A：(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(3-氰基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。標題化合物係根據實例15步驟A之代表性程序來製備，除了用4-胺基-5-氟菸鹼甲腈取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C27H22F5N7O4之計算質量為603.5；m/z測得為603[M+H]+。
步驟B：(S)-N-(3-氰基-5-氟吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。於(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(3-氰基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺(60mg,0.0994mmol)之無水二氯甲烷(DCM)(0.815mL)混合物中，在-78℃氮氣下逐滴添加三氯化硼(1M於二氯甲烷中(0.298mL)。將混合物在-78℃下攪拌1h。將數滴甲醇(MeOH)滴至混合物中。將混合物用二氯甲烷(DCM)及水稀釋。將水相用二 氯甲烷(DCM)萃取。將合併之有機相以無水MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(Isco，4g二氧化矽管柱，流動相梯度100%庚烷至70%庚烷，30%乙酸乙酯)純化，以提供所欲產物(18mg，產率35%)。MS(ESI)：C20H16F5N7O4之計算質量為513.4；m/z測得為513.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.47(s,1H)8.58(d,J=9.29Hz,1H)7.55(d,J=7.83Hz,1H)7.36-7.49(m,2H)5.95(s,1H)4.70(d,J=6.36Hz,2H)3.80-3.99(m,2H)1.70(d,J=6.36Hz,3H)1.43(t,J=7.09Hz,3H)。
實例30：(S)-N-(3-氯-5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0120-158
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用3-氯-5-氟-2-甲氧基吡啶-4-胺(中間物4)取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H18ClF5N6O5之計算質量為552.1；m/z測得為553[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.33(s,1H),8.55(d,J=9.5Hz,1H),8.04(d,J=1.2Hz,1H),5.98(hept,J=6.5Hz,1H),4.70(s,2H),4.03(s,3H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),1.68(d,J=6.5Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例31：(S)-N-(4-溴-3-甲基異噻唑-5-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0121-321
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用4-溴-3-甲基異噻唑-5-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C18H17BrF4N6O4S之計算質量為568；m/z測得為569.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=10.34(s,1H),8.54(d,J=9.5Hz,1H),6.16(m,1H),4.70(d,J=6.0Hz,2H),3.92(d,J=7.3Hz,2H),2.50(s,3H),2.12(s,1H),1.74(d,J=6.6Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例32：(S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(5-甲基噻唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0121-320
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中使用5-甲基噻唑-4-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C18H18F4N6O4S之計算質量為490.1；m/z測得為491[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.31(s,1H),8.58(s,1H),8.53(d,J=9.6Hz,1H),5.89(m,1H),4.68(s,2H),3.91(q,J=7.2Hz,2H),2.65(s,1H),2.41(s,3H),1.75-1.61(m,3H),1.42(t,J=7.2Hz,3H)。
實例33：(S)-N-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0122-322
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H19ClF4N6O5之計算質量為534.1；m/z測得為535.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.91(s,1H)8.88(d,J=2.45Hz,1H)8.53(d,J=9.29Hz,1H)7.87(d,J=2.45Hz,1H)6.06(s,1H)4.70(d,J=6.36Hz,2H)4.05(s,3H)3.92(d,J=7.34Hz,2H)1.68(d,J=6.36Hz,3H)1.43(t,J=7.34Hz,3H)。
實例34：(S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(3-甲氧基吡
Figure 109100712-A0202-12-0123-302
-2-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0123-324
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用3-甲氧基吡
Figure 109100712-A0202-12-0123-303
-2-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H16F5N7O4之計算質量為501.14；m/z測得為502.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 10.13(s,1H)8.58(d,J=9.29Hz,1H)8.01-8.15(m,1H)7.88(d,J=2.93Hz,1H)5.95-6.13(m,1H)4.70(d,J=6.36Hz,2H)4.08(s,3H)3.92(d,J=7.34Hz,2H)2.21(t,J=6.60Hz,1H)1.68(d,J=6.85Hz,3H)1.43(t,J=7.09Hz,4H)。
實例35：(S)-N-(3,5-二甲基異噻唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0123-323
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用3,5-二甲基異噻唑-4-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C19H20F4N6O4S之計算質量為504；m/z測得為505[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.83(s,1H),8.53(d,J=9.5Hz,1H),5.91(m,1H),4.69(s,2H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),2.43(s,3H),2.38(s,3H),1.68(d,J=6.5Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例36：(S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0124-325
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用2-氟-5-甲基吡啶-3-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H19F5N6O4之計算質量為502.1；m/z測得為503[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.82(d,J=2.8Hz,1H),8.77(dd,J=9.5,2.2Hz,1H),8.53(d,J=9.5Hz,1H),7.75(s,1H),6.03(hept,J=6.3Hz,1H),4.70(d,J=5.7Hz,2H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),2.37(s,3H),1.69(d,J=6.6Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例37：(S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0125-327
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用5-氟-2-甲基吡啶-4-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H19F5N6O4之計算質量為502.1；m/z測得為503[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.95(d,J=3.2Hz,1H),8.52(d,J=9.5Hz,1H),8.48-8.20(m,2H),6.02(m,1H),4.69(s,2H),3.93(q,J=7.2Hz,2H),2.56(s,3H),1.68(d,J=6.6Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例38：(S)-N-(4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0125-326
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用4-氯-6-甲基嘧啶-5-胺取代5-溴異噻唑-4-胺來製備。MS(ESI)：C19H18ClF4N7O4 之計算質量為519.1；m/z測得為502[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.17(s,1H),8.49(d,J=9.5Hz,1H),8.02(s,1H),5.92(h,J=6.5Hz,1H),4.68(s,2H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),2.37(s,3H),1.69(d,J=6.5Hz,3H),1.42(t,J=7.2Hz,3H)。
實例39：(S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0126-328
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用3-氟-6-甲基吡啶-2-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H19F5N6O4之計算質量為502.1；m/z測得為503[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.69(s,1H),8.56(d,J=9.7Hz,1H),7.40(t,J=8.9Hz,1H),7.03(dd,J=8.3,3.4Hz,1H),5.92(m,1H),4.69(s,2H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),2.56(s,3H),1.67(d,J=6.5Hz,3H),1.42(t,J=7.2Hz,3H)。
實例40：(S)-N-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0127-330
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺(中間物5)取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C21H21ClF4N6O5之計算質量為548.1；m/z測得為549[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.26(s,1H),8.54(d,J=9.5Hz,1H),7.98(s,1H),6.04-5.95(m,1H),4.69(s,2H),4.03(s,3H),3.92(d,J=7.2Hz,2H),2.21(s,3H),1.68(d,J=6.5Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例41：(S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0127-329
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C21H22F4N6O5之計 算質量為514.16；m/z測得為515.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.89(s,1H)8.66(d,J=1.96Hz,1H)8.54(d,J=9.29Hz,1H)7.65-7.80(m,1H)6.00-6.14(m,1H)4.70(d,J=6.36Hz,2H)4.03(s,3H)3.92(d,J=7.34Hz,2H)2.30(s,3H)1.68(d,J=6.85Hz,3H)1.43(t,J=7.09Hz,3H)。
實例42：(S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(2-氟-4-甲基吡啶-3-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0128-331
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用2-氟-4-甲基-3-吡啶胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H19F5N6O4之計算質量為502.14；m/z測得為503.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.03(s,1H)8.53(d,J=9.78Hz,1H)8.03(d,J=5.38Hz,1H)7.13(d,J=4.89Hz,1H)5.85-5.97(m,1H)4.70(d,J=6.36Hz,2H)3.92(q,J=7.34Hz,2H)2.36(s,3H)1.69(d,J=6.36Hz,3H)1.43(t,J=7.34Hz,3H)。
實例43：(S)-N-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0129-333
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用5,6-二甲基-4-嘧啶取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H21F4N7O4之計算質量為499.16；m/z測得為500.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.48(s,1H)8.83(s,1H)8.54(d,J=9.78Hz,1H)5.87-6.05(m,1H)4.70(d,J=6.36Hz,2H)3.92(d,J=7.34Hz,2H)2.58(s,3H)2.23(s,3H)1.68(d,J=6.36Hz,3H)1.43(t,J=7.34Hz,3H)。
實例44：(S)-N-(2-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0129-332
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用2-氯-4-甲氧基吡啶-3-胺取代5-溴異噻唑-4-胺來製備。MS(ESI)：C20H19ClF4N6O5之計算質量為534.10；m/z測得為535.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 9.00(s,1H)8.54(d,J=9.78Hz,1H)8.27(d,J=5.38Hz,1H)6.90(d,J=5.87Hz,1H)5.92(s,1H)4.70(d,J=6.36Hz,2H)3.94(s,3H)3.89-3.93(m,2H)1.68(d,J=6.36Hz,3H)1.43(t,J=7.09Hz,4H)。
實例45：(S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(3-甲基異
Figure 109100712-A0202-12-0130-304
唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0130-334
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用3-甲基異噻唑-4-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C18H18F4N6O5之計算質量為474.1；m/z測得為475[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.17(s,1H),9.08(s,1H),8.53(d,J=9.6Hz,1H),5.95(m,1H),4.70(d,J=5.5Hz,2H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),2.38(s,3H),2.25(s,1H),1.69(d,J=6.5Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例46：(S)-N-(3,5-二甲基異
Figure 109100712-A0202-12-0130-305
唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0131-336
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用3,5-二甲基異噻唑-4-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C19H20F4N6O5之計算質量為488.1；m/z測得為489[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.64(s,1H),8.51(d,J=9.6Hz,1H),5.86(hept,J=6.5Hz,1H),4.70(d,J=6.0Hz,2H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),2.39(s,3H),2.24(s,3H),2.18(s,1H),1.69(d,J=6.5Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例47：(S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0131-335
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用2-氟-5-甲氧基苯胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C21H20F5N5O5之計算質量為517.1；m/z測得為518[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.85(d,J=3.4 Hz,1H),8.55(d,J=9.6Hz,1H),8.20(dd,J=6.4,3.1Hz,1H),7.05(dd,J=10.4,9.0Hz,1H),6.63(dt,J=9.0,3.6Hz,1H),6.02(hept,J=6.4Hz,1H),4.70(d,J=5.5Hz,2H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),3.84(s,3H),2.16(s,1H),1.68(d,J=6.5Hz,3H)。
實例48：(S)-N-(2-氯-5-甲基苯基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0132-337
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用2-氯-5-甲基苯胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C21H20ClF4N5O4之計算質量為517.1；m/z測得為518[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.73(s,1H),8.56(d,J=9.7Hz,1H),8.30(d,J=2.0Hz,1H),7.31(d,J=8.2Hz,1H),6.94(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),6.14(hept,J=6.5Hz,1H),4.77-4.62(m,2H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),2.38(s,3H),2.24(d,J=15.7Hz,1H),1.67(d,J=6.6Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例49：(S)-N-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0133-339
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C19H21F4N7O4之計算質量為487.2；m/z測得為488[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.68(s,1H),8.53(d,J=9.7Hz,1H),5.86(h,J=6.5Hz,1H),4.68(s,2H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),2.22(s,6H),1.67(d,J=6.5Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例50：(S)-N-(4-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0133-338
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用4-氯-6-甲基氧基吡啶-3-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H19ClF4N6O5之計算質量為534.10；m/z測得為535.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.48(s,1H)9.10(s,1H)8.56(d,J=9.78Hz,1H)6.89(s,1H)6.08(dt,J=13.21,6.60Hz,1H)4.70(d,J=6.85Hz,2H)3.96(s,3H)3.92(d,J=6.85Hz,2H)1.67(d,J=6.36Hz,3H)1.43(t,J=7.34Hz,3H)。
實例51：(S)-N-(2,5-二甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0134-340
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用2,5-二甲基吡啶-3-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C21H22F4N6O4之計算質量為498.16；m/z測得為499.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.15(s,1H)8.57(d,J=9.29Hz,1H)8.20(d,J=7.34Hz,2H)6.07(s,1H)4.70(d,J=6.36Hz,2H)3.92(q,J=7.17Hz,2H)2.54(s,3H)2.36(s,3H)1.68(d,J=6.36Hz,3H)1.44(t,J=7.09Hz,3H)。
實例52：(S)-N-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0135-342
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用3-胺基-5-氯甲吡啶取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H19ClF4N6O4之計算質量為518.11；m/z測得為519.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.21(s,1H)8.51-8.70(m,2H)8.31(d,J=1.96Hz,1H)6.00-6.20(m,1H)4.70(d,J=6.36Hz,2H)3.92(d,J=7.34Hz,2H)2.56(s,3H)1.69(d,J=6.85Hz,3H)1.44(t,J=7.09Hz,3H)。
實例53：N-(1,4-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1l4-吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0135-341
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用3-胺基-1,4-二甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)： C21H22F4N6O5之計算質量為514.16；m/z測得為515.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.28(s,1H)8.50(d,J=9.29Hz,1H)7.12(d,J=6.85Hz,1H)6.13(d,J=6.85Hz,1H)5.93(quin,J=6.48Hz,1H)4.69(s,2H)3.91(d,J=7.34Hz,2H)3.57(s,3H)2.18-2.18(m,1H)2.19(s,3H)1.70(d,J=6.36Hz,3H)1.42(t,J=7.34Hz,3H)。
實例54：(S)-N-(3-氯吡啶-2-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0136-343
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用3-氯吡啶-2-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C19H17ClF4N6O4之計算質量為504.1；m/z測得為505[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.93(s,1H),8.58(d,J=9.6Hz,1H),8.53(s,1H),7.80(d,J=7.9Hz,1H),7.16(dd,J=8.0,4.6Hz,1H),6.06(m,1H),4.70(s,2H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),3.33(s,1H),1.66(d,J=6.6Hz,3H),1.41(t,J=7.2Hz,3H)。
實例55：(S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)-N-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0137-345
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H23E4N7O4之計算質量為501.2；m/z測得為502[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.65(s,1H),8.54(d,J=9.6Hz,1H),5.86(m,1H),4.70(d,J=6.3Hz,2H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),3.74(s,3H),2.18(d,J=5.4Hz,6H),1.67(d,J=6.5Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例56：(S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0137-344
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用3-氟-6-甲氧基吡啶-2-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H19F5N6O5之計算 質量為518.1；m/z測得為519[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.60(s,1H),8.56(d,J=9.6Hz,1H),7.44(t,J=8.9Hz,1H),6.60(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),5.90(m,1H),4.70(d,J=6.0Hz,2H),4.03-3.83(m,5H),2.13(t,J=6.3Hz,1H),1.68(d,J=6.5Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例57：(S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0138-346
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用3-甲基-1H-吡唑-4-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C18H19F4N7O4之計算質量為473.1；m/z測得為474[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.14(s,1H),8.56(d,J=9.7Hz,1H),8.24(s,1H),5.96(m,1H),4.69(s,2H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),2.33(s,3H),1.68(d,J=6.5Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例58：(S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(3-甲氧基-1H-吡唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0139-348
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用3-甲氧基-1H-吡唑-4-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C18H19F4N7O5之計算質量為489.1；m/z測得為490[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.44(s,1H),8.91(s,1H),8.52(d,J=9.7Hz,1H),8.14(s,1H),5.98-5.83(m,1H),4.69(s,2H),4.02(s,3H),3.91(q,J=7.2Hz,2H),1.68(d,J=6.5Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例59：(S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0139-347
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(中間物6)取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C21H25F4N7O4之計算質量為515.2；m/z測得為516[M+H]+。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=9.27(s,1H),8.53(d,J=9.5Hz,1H),6.41(s,1H),5.96(m,1H),4.69(d,J=5.6Hz,2H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),3.76(s,3H),3.01-2.87(m,1H),2.80(d,J=6.6Hz,1H),1.68(d,J=6.1Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H),1.28(d,J=6.9Hz,6H)。
實例60：(S)-N-(5-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0140-349
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用5-氯-6-甲基嘧啶-4-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C19H18ClF4N7O4之計算質量為519.10；m/z測得為520.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=10.08(s,1H)8.88(s,1H)8.56(d,J=9.78Hz,1H)6.02-6.22(m,1H)4.70(d,J=6.36Hz,2H)3.92(d,J=7.34Hz,2H)2.67(s,3H)1.68(d,J=6.85Hz,3H)1.43(t,J=7.34Hz,4H)。
實例61：(S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0141-351
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H23F4N7O5之計算質量為517.2：m/z測得為518[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.58(s,1H),8.49(d,J=9.6Hz,1H),8.21(s,1H),6.09(hept,J=6.6Hz,1H),4.66(dd,J=8.1,4.8Hz,3H),4.53(d,J=12.9Hz,1H),4.02-3.78(m,5H),3.32(s,3H),3.23(s,1H),1.68(d,J=6.6Hz,3H),1.41(t,J=7.2Hz,3H)。
實例62：(S)-N-(3-環丙基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0141-350
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用3-環丙基-1H-吡唑-4-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H21F4N7O4之計算質量為499.1；m/z測得為500[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=12.36(s, 1H),9.80(s,1H),8.32(d,J=9.0Hz,1H),7.85(d,J=113.0Hz,1H),5.80(td,J=12.9,6.3Hz,2H),4.49(d,J=4.5Hz,2H),3.79(q,J=7.1Hz,2H),2.03-1.82(m,1H),1.53(d,J=6.5Hz,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H),0.81(d,J=30.6Hz,4H)。
實例63：(S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0142-352
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H23F4N7O5之計算質量為517.2；m/z測得為518[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=10.41(s,1H),8.31(d,J=8.9Hz,1H),8.04(s,1H),7.50(s,1H),5.84(s,1H),5.72(m,1H),4.49(s,2H),4.25(t,J=5.3Hz,2H),3.79(q,J=7.1Hz,2H),3.67(t,J=5.3Hz,2H),3.24(s,3H),1.51(d,J=6.5Hz,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H)。
實例64：(S)-N-(3-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0143-354
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用6-胺基-5-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中間物7)取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H19ClF4N6O5之計算質量為534.1；m/z測得為535[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.20(s,1H),8.49(d,J=9.4Hz,1H),7.40(d,J=9.8Hz,1H),6.62(d,J=9.8Hz,1H),5.96(hept,J=6.5Hz,1H),4.70(s,2H),3.93(q,J=7.2Hz,2H),3.53(s,3H),1.69(d,J=6.5Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例65：(S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0143-353
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用5-氟-2-甲氧基吡啶-4-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H19F5N6O5之計算質量為518.1；m/z測得為519[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.94(d,J= 3.4Hz,1H),8.53(d,J=9.6Hz,1H),8.01(d,J=2.1Hz,1H),7.96(d,J=5.2Hz,1H),6.03(m,1H),4.69(d,J=6.2Hz,2H),3.91(d,J=4.9Hz,5H),2.29(t,J=6.3Hz,1H),1.68(d,J=6.5Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例66：(S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0144-355
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C21H22F4N6O5之計算質量為514.2；m/z測得為515[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.21(s,1H),8.57(d,J=9.7Hz,1H),7.97(s,1H),7.82(s,1H),6.15(m,1H),4.70(d,J=6.3Hz,2H),3.92(d,J=9.1Hz,5H),2.24(s,3H),2.18(t,J=6.4Hz,1H),1.67(d,J=6.6Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例67：(S)-N-(2-氯-5-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0145-356
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用2-氯-5-甲基吡啶-3-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H19ClF4N6O4之計算質量為518.1；m/z測得為519[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.78(s,1H),8.70(d,J=2.2Hz,1H),8.53(d,J=9.6Hz,1H),8.02(d,J=2.1Hz,1H),6.17(m,1H),4.70(d,J=5.9Hz,2H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),2.39(s,3H),2.29(t,J=6.3Hz,1H),1.69(d,J=6.6Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例68：(S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0145-357
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C21H22F4N6O5之計算質量為514.1；m/z測得為515[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.10(s, 1H),8.53(d,J=9.6Hz,1H),7.97(d,J=5.3Hz,1H),6.83(d,J=5.2Hz,1H),6.02-5.83(m,1H),4.69(d,J=6.2Hz,2H),3.96(s,3H),3.91(d,J=7.2Hz,2H),2.28(s,3H),2.24(s,1H),1.68(d,J=6.5Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例69：(S)-N-(2,4-二氯吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0146-358
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用2,4-二氯吡啶-3-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C19H16Cl2F4N6O4之計算質量為538.1；m/z測得為539[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=10.52(s,1H),8.40(d,J=5.3Hz,1H),8.29(d,J=8.7Hz,1H),7.79(d,J=5.3Hz,1H),5.81(dt,J=17.0,6.2Hz,2H),4.50(d,J=5.7Hz,2H),3.80(q,J=7.1Hz,2H),1.54(d,J=6.5Hz,3H),1.29(t,J=7.1Hz,3H)。
實例70：(S)-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0147-359
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H20F5N7O5之計算質量為533.1；m/z測得為534[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ=11.32(s,1H),8.56(d,J=2.6Hz,1H),8.36(d,J=8.9Hz,1H),5.83(t,J=5.8Hz,1H),5.64(h,J=6.5Hz,1H),4.48(d,J=5.7Hz,2H),3.88(q,J=7.0Hz,2H),3.78(q,J=7.2Hz,2H),1.37-1.24(m,6H),1.17(t,J=7.0Hz,3H)。
實例71：(S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(3-氟-5-甲基吡啶-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0147-360
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用3-氟-5-甲基吡啶-4-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H19F5N6O4之計算質量為502.1；m/z測得為503[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.17(s,1H), 8.53(d,J=9.5Hz,1H),8.38(d,J=23.2Hz,2H),5.94(hept,J=6.5Hz,1H),4.68(s,2H),3.93(q,J=7.2Hz,2H),3.19(s,1H),2.32(s,3H),1.69(d,J=6.5Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例72：(S)-N-(2-氯-4,6-二甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0148-361
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用2-氯-4,6-二甲基吡啶-3-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C21H21ClF4N6O4之計算質量為532.1；m/z測得為533[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.12(s,1H),8.51(d,J=9.5Hz,1H),7.06(s,1H),5.96(hept,J=6.5Hz,1H),4.67(d,J=5.6Hz,2H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),3.16(t,J=6.1Hz,1H),2.52(s,3H),2.29(s,3H),1.67(d,J=6.5Hz,3H),1.42(t,J=7.2Hz,3H)。
實例73：(S)-N-(1-環丙基-1H-咪唑-2-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0149-362
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用1-環丙基-1H-咪唑-2-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H21F4N7O4之計算質量為499.2；m/z測得為500[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.29(d,J=9.1Hz,1H),7.00(s,1H),6.79(d,J=2.1Hz,1H),5.96-5.71(m,2H),4.49(s,2H),3.79(q,J=7.1Hz,2H),3.44(s,1H),1.48(d,J=6.5Hz,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H),0.94(d,J=6.0Hz,4H)。
實例74：(S)-N-(2-氯-5-氰基苯基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0149-363
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用3-胺基-4-氯苯甲腈取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C21H17ClF4N6O4之計算質量為528.2；m/z測得為529[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.88(s,1H), 8.94(d,J=1.9Hz,1H),8.56(d,J=9.6Hz,1H),7.56(d,J=8.3Hz,1H),7.40(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),6.16(hept,J=6.6Hz,1H),4.70(d,J=6.1Hz,2H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),2.21(t,J=6.3Hz,1H),1.68(d,J=6.6Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例75：(S)-N-(2-氯-5-氰基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0150-364
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用5-胺基-6-氯菸鹼甲腈取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H16ClF4N7O4之計算質量為529.1；m/z測得為530[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.97(s,1H),9.26(d,J=2.0Hz,1H),8.55(d,J=9.6Hz,1H),8.45(d,J=2.0Hz,1H),6.20(hept,J=6.5Hz,1H),4.70(d,J=6.0Hz,2H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),2.35(t,J=6.3Hz,1H),1.70(d,J=6.6Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例76：(S)-N-(4-(二甲基胺基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0151-365
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用2-甲氧基-N4,N4-二甲基吡啶-3,4-二胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C22H25F4N7O5之計算質量為543.2；m/z測得為544[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.82(s,1H),8.52(d,J=9.5Hz,1H),7.89(d,J=6.2Hz,1H),6.50(d,J=6.2Hz,1H),5.90(m,1H),4.70(s,2H),3.98(s,3H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),2.95(s,6H),1.67(d,J=6.5Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例77：N-(2-氯-6-甲基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0151-366
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用3-胺基-2-氯-6-甲基吡啶取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H19ClF4N6O4之計算質量為518.11；m/z測得為519.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.76 (s,1H)8.71(d,J=8.31Hz,1H)8.54(d,J=9.78Hz,1H)7.17(d,J=8.31Hz,1H)6.10-6.22(m,1H)4.70(d,J=6.36Hz,2H)3.92(d,J=6.85Hz,2H)2.54(s,3H)1.69(d,J=6.36Hz,3H)1.43(t,J=7.09Hz,3H)。
實例78：N-(2-氯-5-氟-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0152-367
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用2-氯-5-氟吡啶-3-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C19H16ClF5N6O4之計算質量為522.08；m/z測得為523.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.90(s,1H)8.72-8.92(m,1H)8.53(d,J=9.29Hz,1H)8.08(d,J=2.45Hz,1H)6.09-6.32(m,1H)4.70(d,J=6.36Hz,2H)3.92(d,J=7.34Hz,2H)1.70(d,J=6.85Hz,3H)1.43(t,J=7.34Hz,3H)。
實例79：N-(4-氯-2-甲基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0153-368
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用4-氯-2-甲基吡啶-3-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H19ClF4N6O4之計算質量為518.1；m/z測得為519[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.10(s,1H),8.54(d,J=9.5Hz,1H),8.38(d,J=5.3Hz,1H),7.31(d,J=5.3Hz,1H),6.00-5.90(m,1H),4.70(d,J=6.1Hz,2H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),2.56(s,3H),2.31(d,J=6.3Hz,1H),1.68(d,J=6.5Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例80：N-(3-氯-1-甲基-吡唑-4-基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0153-369
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C18H18ClF4N7O4之計算質量為507.1；m/z測得為508[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.32 (s,1H),8.55(d,J=9.6Hz,1H),7.38(s,1H),5.97(m,1H),4.68(s,2H),3.91(d,J=10.2Hz,5H),2.71-2.54(m,1H),1.67(d,J=6.5Hz,3H),1.42(t,J=7.2Hz,3H)。
實例81：N-[2-(二氟甲基)-5-氟-4-吡啶基]-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0154-370
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用2-(二氟甲基)-5-氟吡啶-4-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H17F7N6O4之計算質量為538.1；m/z測得為539[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=10.09(d,J=3.4Hz,1H),8.91(d,J=5.9Hz,1H),8.54(d,J=9.5Hz,2H),6.64(t,J=55.3Hz,1H),6.03(hept,J=6.4Hz,1H),4.70(s,2H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),2.55(s,1H),1.70(d,J=6.5Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例82：6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-N-(5-氟-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0155-371
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C19H18F5N7O5之計算質量為519.1；m/z測得為520[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.92(s,1H),8.52(d,J=9.5Hz,1H),8.34(d,J=2.1Hz,1H),5.95(m,1H),4.69(s,2H),4.01(s,3H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),2.37(s,1H),1.68(d,J=6.5Hz,3H),1.42(t,J=7.2Hz,3H)。
實例83：N-(6-氯-2,3-二甲基-苯基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0155-372
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用6-氯-2,3-二甲基苯胺取代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C22H22ClF4N5O4之計算質量為531.1；m/z測得為532[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.06(s,1H), 8.54(d,J=9.6Hz,1H),7.23(d,J=8.2Hz,1H),7.09(d,J=8.2Hz,1H),5.95(hept,J=6.6Hz,1H),4.68(s,2H),3.91(q,J=7.2Hz,2H),2.31(s,3H),2.20(s,3H),1.67(d,J=6.5Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例84：N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-5-氟-6-[3-(羥基甲基)-5-側氧基-4-丙基-1,2,4-三唑-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0156-373
步驟A：異丙基6-(4-烯丙基-3-((苄氧基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氯-5-氟菸鹼酸酯。標題化合物係根據實例1步驟A至C之代表性程序來製備，除了在步驟C中用4-烯丙基-5-((苄氧基)甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物9)。MS(ESI)：C22H22ClFN4O4之計算質量為460.1；m/z測得為461.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10(d,J=8.80Hz,1H),7.30-7.40(m,5H),5.80-5.92(m,1H),5.17-5.33(m,3H),4.58(s,2H),4.51(s,2H),4.40-4.44(m,2H),1.41(d,J=6.36Hz,6H)。
步驟B：異丙基(S)-6-(4-烯丙基-3-((苄氧基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼酸酯。將(S)-1,1,1-三氟-2-丙醇(0.116mL,1.302mmol)之THF(1mL)溶液在-10℃下在氬氣下攪拌 30min。將此溶液在-78℃下添加至異丙基6-(4-烯丙基-3-((苄氧基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氯-5-氟菸鹼酸酯之THF(2.5mL)溶液中，使其在-78℃下攪拌2h。將反應混合物倒入1N HCl中。用乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機相用鹽水洗滌，以無水MgSO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO2，庚烷100%至庚烷60%乙酸乙酯40%)純化，以提供所欲產物(260mg，產率44%)。MS(ESI)：C25H26F4N4O5之計算質量為538.2；m/z測得為539.3[M+H]+。
步驟C：異丙基(S)-5-氟-6-(3-(羥基甲基)-5-側氧基-4-丙基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼酸酯。將異丙基(S)-6-(4-烯丙基-3-((苄氧基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼酸酯(實例84，步驟B之產物，50mg，0.0929mmol)之MeOH(0.57mL)溶液用Pd/C(10%)作為催化劑，在室溫下在大氣壓力下氫化2h。將反應混合物在Celite®上過。將濾液用DCM/MeOH洗滌。將溶劑蒸發至乾以給出(50mg，定量產率)。MS(ESI)：C18H22F4N4O5之計算質量為450.2；m/z測得為451.2[M+H]+。
步驟D：N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-5-氟-6-[3-(羥基甲基)-5-側氧基-4-丙基-1,2,4-三唑-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。標題化合物係根據實例1步驟E之代表性程序來製備，除了用3-胺基-2-氯-4-甲基吡啶取代2-氯-6-氟苯胺並用異丙基(S)-5-氟-6-(3-(羥基甲基)-5-側氧基-4-丙基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼酸酯取代異丙基(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼酸酯。MS(ESI)：C21H21ClF4N6O4之計算質量為 532.12；m/z測得為533.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.21(s,1H)8.54(d,J=9.29Hz,1H)8.23(d,J=4.89Hz,1H)7.20(d,J=5.38Hz,1H)5.86-6.09(m,1H)4.69(d,J=6.36Hz,2H)3.74-3.93(m,2H)2.34(s,3H)1.78-1.93(m,2H)1.69(d,J=6.36Hz,3H)1.03(t,J=7.34Hz,3H)。
實例85：6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-N-(2-甲氧基-3,5-二甲基-4-吡啶基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0158-374
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中使用2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-胺替代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C19H16ClF5N6O4之計算質量為532.12；m/z測得為533.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.92(s,1H)8.55(d,J=9.78Hz,1H)7.92(s,1H)5.85-6.04(m,1H)4.70(d,J=6.36Hz,2H)3.96(s,3H)3.91(s,1H)2.16(s,3H)2.11(s,3H)1.67(d,J=6.36Hz,3H)1.43(t,J=7.09Hz,3H)。
實例86：(S)-2-(5-(((2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-l2-氮烷基)羰基)-3-氟-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(氟甲基)-4-異丙基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure 109100712-A0202-12-0159-375
步驟A：(S)-(1-(5-((2-氯-4-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-氟-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-4-異丙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基甲磺酸酯。於N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-5-氟-6-[3-(羥基甲基)-4-異丙基-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺(實例89，55mg，0.103mmol)之DCM(0.4mL)溶液中，在0℃下添加NEt3(28.7μL,0.206mmol)及甲磺醯氯(8.0μL,0.103mmol)。將反應溫熱至室溫並攪拌3小時。將反應用乙酸乙酯及H2O稀釋。將有機層用H2O及鹽水洗滌，以MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物將以粗製狀態用於下一步驟而無需進一步純化。MS(ESI)：C22H23ClF4N6O6S之計算質量為610.10；m/z測得為611.1[M+H]+。
步驟B：(S)-2-(5-(((2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-l2-氮烷基)羰基)-3-氟-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(氟甲基)-4-異丙基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮。於(S)-(1-(5-((2-氯-4-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-氟-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-4-異丙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基甲磺酸酯之THF(1.1mL)溶液中，在0℃下添加氟化四正丁基銨(tetra-n-butylammonium fluoride,TBAF)(1.0M於THF中，0.36mL，0.362mmol)。將反應溫熱至室溫並隨後加熱至50℃達20min。將反應冷卻至室溫，在減壓下 濃縮並用快速管柱層析法純化，以提供呈白色固體之標題化合物(6.8mg，12%產率)。MS(ESI)：C21H20ClF5N6O3之計算質量為534.12；m/z測得為535.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.20(s,1H),8.55(d,J=9.29Hz,1H),8.23(d,J=4.89Hz,1H),7.20(d,J=5.16Hz,1H),5.97(td,J=6.42,13.08Hz,1H),5.87-6.01(m,1H),5.18-5.49(m,1H),4.45(td,J=6.85,13.69Hz,1H),2.34(s,3H),1.69(d,J=6.36Hz,3H),1.59-1.63(m,6H)。
實例87：N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(氟甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0160-376
步驟A：異丙基(S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼酸酯。將異丙基(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼酸酯(實例1，步驟D之產物，400mg，0.76mmol)及三氟乙酸(TFA)(15mL,0.76mmol)之混合物在65℃下攪拌12h。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物置於DCM中，用1N NaOH及鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法純化，以提供呈淺褐色固體之標題化合物(260mg，78%產率)。MS(ESI)：C17H20F4N4O5之計 算質量為436.1；m/z測得為437.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=1.34-1.38(m,6 H)1.39-1.44(m,3 H)1.53-1.57(m,3 H)2.14(t,J=6.60Hz,1 H)3.90(q,J=7.01Hz,2 H)4.68(d,J=6.36Hz,2 H)5.19-5.30(m,1 H)5.66(m,1 H)8.13(d,J=9.29Hz,1 H)。
步驟B：異丙基(S)-6-(4-乙基-3-(氟甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼酸酯。於異丙基(S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼酸酯(120mg,0.275mmol)之DCM(4.4mL)之混合物中，在-78℃下添加DAST(0.168mL,1.375mmol)。將反應緩慢溫熱至室溫並使其攪拌12小時。將反應用MeOH淬滅並用DCM萃取。將水層用DCM萃取(3x)並將合併之有機物用鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法(SiO2，用0至50%乙酸乙酯之庚烷梯度洗提)純化，以提供呈清澈油狀物之標題化合物(107mg，0.244mmol，89%產率)。MS(ESI)：C17H19F5N4O4之計算質量為438.1；m/z測得為439.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.14(d,J=8.80Hz,1H),5.65(td,J=6.54,12.84Hz,1H),5.42(s,1H),5.22-5.34(m,2H),3.90(q,J=7.34Hz,2H),1.54-1.59(m,5H),1.30-1.46(m,10H)。
步驟C：N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(氟甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。標題化合物係根據實例4步驟A之代表性程序來製備，除了使用3-胺基-2-氯-4-甲基吡啶替代3-胺基-2-氯吡啶。MS(ESI)：C20H18ClF5N6O3之計算質量為520.10；m/z測得為521.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.20(s,1H),8.56(d,J=9.29Hz, 1H),8.23(d,J=4.89Hz,1H),7.18-7.24(m,1H),5.96(td,J=6.54,12.84Hz,1H),5.44(s,1H),5.32(s,1H),3.92(q,J=7.17Hz,2H),2.35(s,3H),1.67-1.72(m,3H),1.42-1.47(m,3H)。
實例88：N-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基-4-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-異丙氧基-吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0162-377
標題化合物係根據實例15步驟A至B之代表性程序來製備，除了用3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺(中間物5)取代5-溴異噻唑-4-胺並用6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-異丙氧基菸鹼酸(中間物20)取代異丙基(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼酸酯。MS(ESI)：C28H30ClFN6O5之計算質量為584.2；m/z測得為585[M+H]+。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 9.91(s,1H),8.48(d,1H,J=9.3Hz),7.97(s,1H),7.3-7.4(m,5H),5.63(m,1H),4.62(s,2H),4.53(s,2H),4.03(s,3H),3.8-3.9(m,2H),2.22(s,3H),1.51(d,6H,J=5.9Hz),1.4-1.4(m,3H)。
實例89：N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-5-氟-6-[3-(羥基甲基)-4-異丙基-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0163-378
標題化合物係根據實例90之代表性程序來製備，除了在步驟A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-異丙基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物10)。MS(ESI)：C21H21ClF4N6O4之計算質量為532.12；m/z測得為533.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=1.58-1.63(m,6 H)1.68(d,J=6.36Hz,3 H)2.34(s,3 H)2.37-2.43(m,1 H)4.47(dt,J=13.69,6.85Hz,1 H)4.69(s,2 H)5.98(dt,J=12.72,6.36Hz,1 H)7.17-7.23(m,1 H)8.23(d,J=4.89Hz,1 H)8.53(d,J=9.29Hz,1 H)9.21(s,1 H)。
實例90：N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-6-[4-(2,2-二氟乙基)-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0163-379
步驟A：(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-(2,2-二氟乙基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。標題化合物係根據實例1步驟A至E之代表性程序來製備，除了在步驟C中用5-((苄氧基)甲基)-4-(2,2-二氟乙基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物11)取代並在步驟E中用3-胺基-2-氯-4-甲基吡啶取代2-氯-6-氟苯胺。MS(ESI)：C27H23ClF6N6O4之計算質量為644.14；m/z測得為645.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=1.68-1.72(m,3 H)2.34(s,3 H)4.15-4.29(m,2 H)4.58-4.61(m,2 H)4.61-4.65(m,2 H)5.91-6.00(m,1 H)6.05-6.24(m,1 H)7.18-7.23(m,1 H)7.34-7.41(m,5 H)8.23(d,J=4.89Hz,1 H)8.56(d,J=9.29Hz,1 H)9.20(s,1 H)。
步驟B：N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-6-[4-(2,2-二氟乙基)-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。將(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-(2,2-二氟乙基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺(70mg,0.11mmol)及三氟乙酸(TFA)(2.7mL,0.5mmol)之混合物在70℃下攪拌12h。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(方法F)純化，以提供呈白色固體之標題化合物(6mg，10%產率)。MS(ESI)：C20H17ClF6N6O4之計算質量為554.09；m/z測得為555.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.20(s,1H),8.55(d,J=9.29Hz,1H),8.23(d,J=4.89Hz,1H),7.17-7.25(m,1H),6.15(t,J=4.16Hz,1H),5.91-6.03(m,1H),4.76(d,J=5.87Hz,2H),4.31(dt,J=4.16,13.82Hz,2H),2.35(s,3H),1.63-1.75(m,4H)。
實例91：N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-6-[3-(羥基甲基)-5-側氧基-4-丙基-1,2,4-三唑-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0165-380
步驟A：異丙基(S)-5-氟-6-(3-(羥基甲基)-5-側氧基-4-丙基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼酸酯。將異丙基(S)-6-(4-烯丙基-3-((苄氧基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼酸酯(實例84，步驟B之產物，160mg，0.297mmol)之MeOH(1.80mL)溶液用Pd/C(10%)(31mg)作為催化劑，在室溫下在大氣壓力下氫化2h。使反應混合物在Celite®上過濾。將濾液用DCM/MeOH洗滌。將溶劑在減壓下濃縮，以提供標題化合物(82mg，產率82.1%)並且未純化即使用。MS(ESI)：C18H22F4N4O5之計算質量為450.2；m/z測得為451.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.13(d,J=8.80Hz,1H),5.56-5.77(m,1H),5.12-5.33(m,1H),4.67(d,J=5.87Hz,2H),3.65-3.88(m,2H),1.75-1.94(m,3H),1.56(d,J=6.36Hz,3H),1.36(dd,J=6.11,3.67Hz,7H),1.01(t,J=7.58Hz,4 H)。
步驟B：N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-6-[3-(羥基甲基)-5-側氧基-4-丙基-1,2,4-三唑-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。標題化合物係根據實例1步驟E之代表性程序來製備，除了用5-氯-3-甲基-4- 胺基-1H-吡唑取代2-氯-6-氟苯胺並用異丙基(S)-5-氟-6-(3-(羥基甲基)-5-側氧基-4-丙基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼酸酯取代異丙基(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼酸酯(33mg，產率25.9%)。MS(ESI)：C19H20ClF4N7O4之計算質量為521.1；m/z測得為522.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.83(s,1H),8.53(d,J=9.78Hz,1H),5.92(s,1H),4.69(s,2H),3.67-3.93(m,2H),2.34(s,3H),1.77-1.93(m,3H),1.66-1.70(m,4H),1.03(t,J=7.34Hz,3 H)。
實例92：N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-5-氟-6-[3-(氟甲基)-5-側氧基-4-丙基-1,2,4-三唑-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0166-381
步驟A：異丙基(S)-5-氟-6-(3-(氟甲基)-5-側氧基-4-丙基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼酸酯。將異丙基(S)-5-氟-6-(3-(羥基甲基)-5-側氧基-4-丙基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼酸酯(實例84，步驟C之產物，220mg，0.488mmol)溶解於DCM(7mL,109.287mmol)中，冷卻至-78℃。添加DAST(299.15μL,1.316g/mL,2.442mmol)並使反應混合物在-78℃下攪拌1hr，然後使其緩慢溫熱至rt達3.5hr。將反 應混合物用MeOH淬滅且稀釋於DCM中，並用鹽水洗滌。將有機物以MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(Isco-正相，庚烷/乙酸乙酯=100/0至庚烷/乙酸乙酯=40/60)純化，以提供呈無色油狀物之標題化合物(210mg，產率95%)。MS(ESI)：C18H21F5N4O4之計算質量為452.0；m/z測得為453.1。
步驟B：N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-5-氟-6-[3-(氟甲基)-5-側氧基-4-丙基-1,2,4-三唑-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。標題化合物係根據實例1步驟E之代表性程序來製備，除了用3-胺基-2-氯-4-甲基吡啶取代2-氯-6-氟苯胺並用異丙基(S)-5-氟-6-(3-(氟甲基)-5-側氧基-4-丙基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼酸酯取代異丙基(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼酸酯(24mg，產率40.6%)。MS(ESI)：C21H20ClF5N6O3之計算質量為534.1；m/z測得為535.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.20(s,1H),8.55(d,J=9.78Hz,1H),8.23(d,J=4.89Hz,1H),7.20(d,J=4.89Hz,1H),5.89-6.04(m,1H),5.43(s,1H),5.31(s,1H),3.70-3.91(m,2H),2.35(s,3H),1.82-1.96(m,2H),1.69(d,J=6.36Hz,3H),1.53-1.53(m,1H),1.04(t,J=7.34Hz,3 H)。
實例93：N-(2,4-二甲氧基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0168-383
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中使用2,4-二甲氧基吡啶-3-胺替代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C21H22F4N6O6之計算質量為530.44；m/z測得為531.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.88(s,1H),8.51(d,J=9.6Hz,1H),8.04(d,J=5.9Hz,1H),6.64(d,J=5.9Hz,1H),5.89(hept,J=6.5Hz,1H),4.63(s,2H),3.98(s,3H),3.90(d,J=8.7Hz,5H),1.66(d,J=6.5Hz,3H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)。
實例94：N-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0168-382
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中使用4,6-二甲氧基嘧啶-5-胺替代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H21F4N7O6之計算質量為531.42；m/z測得為532.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.50(s,1H),8.46(s,1H),8.25(d,J=8.9Hz,1H),5.79(dt,J=25.2,6.2Hz,2H),4.49(d,J=5.8Hz,2H),3.94(s,6H),3.79(q,J=7.1Hz,2H),1.54(d,J=6.5Hz,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H)。
實例95：6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-N-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0169-384
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中使用3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺替代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C18H16F7N7O4之計算質量為527.36；m/z測得為528.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.82(s,1H),8.50-8.29(m,2H),5.99-5.74(m,J=9.0,7.8Hz,2H),4.49(s,2H),3.79(q,J=7.1Hz,2H),1.54(d,J=6.6Hz,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H)。
實例96：N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[4-乙基-3-(氟甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0170-386
標題化合物係根據實例87之代表性程序來製備，除了在步驟C中使用5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-胺替代2-氯-4-甲基吡啶-3-胺。MS(ESI)：C18H17ClF5N7O3之計算質量為509.1；m/z測得為510.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=10.05(br s,1H),8.82(s,1H),8.55(d,J=9.29Hz,1H),5.91(quin,J=6.48Hz,1H),5.27-5.49(m,2H),3.91(q,J=7.34Hz,2H),2.33(s,3H),1.63-1.74(m,3H),1.44(t,J=7.34Hz,3H)。
實例97：N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(氟甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-異丙氧基-吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0170-385
標題化合物係根據實例87步驟A至C之代表性程序來製備，除了在步驟C中使用異丙基6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-異丙氧基菸鹼酸酯(中間物21)替代異丙基6-(4-乙基-3-(羥基甲 基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼酸酯。MS(ESI)：C20H21ClF2N6O3之計算質量為466.1；m/z測得為467[M+H]+。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 9.84(s,1H),8.49(d,1H,J=9.4Hz),8.21(d,1H,J=4.9Hz),7.20(d,1H,J=5.1Hz),5.63(td,1H,J=6.1,12.2Hz),5.31(s,1H),5.43(d,1H,J=46.5Hz),3.91(q,2H,J=7.0Hz),2.35(s,3H),1.52(d,6H,J=6.4Hz),1.44(t,3H,J=7.3Hz)。
實例98：N-(5-氯-2-甲氧基-4-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0171-387
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中使用5-氯-2-甲氧基吡啶-4-胺替代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H19ClF4N6O5之計算質量為534.1；m/z測得為535.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.86(s,1H),8.53(d,J=9.78Hz,1H),8.14(s,1H),8.04(s,1H),6.19(s,1H),4.70(d,J=6.36Hz,2H),3.94(s,3H),3.92(d,J=7.34Hz,2H),1.68(d,J=6.85Hz,3H),1.43(t,J=7.09Hz,3H)。
實例99：N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-6-[3-(氟甲基)-5-側氧基-4-丙基-1,2,4-三唑-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0172-388
標題化合物係根據實例1步驟E之代表性程序來製備，除了使用5-氯-3-甲基-4-胺基-1H-吡唑替代2-氯-6-氟苯胺並用異丙基(S)-5-氟-6-(3-(氟甲基)-5-側氧基-4-丙基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼酸(實例92，步驟A之產物)替代異丙基(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼酸酯(24mg，產率40.6%)。MS(ESI)：C19H19ClF5N7O3之計算質量為523.1；m/z測得為524.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.57-9.73(m,1H),8.83(s,1H),8.54(d,J=9.29Hz,1H),5.81-6.00(m,1H),5.42(s,1H),5.31(s,1H),3.70-3.90(m,2H),2.34(s,3H),1.76-1.96(m,2H),1.68(d,J=6.85Hz,3H),1.04(t,J=7.34Hz,3 H)。
實例100：N-(3-氰基-1H-吡唑-4-基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0173-390
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中用4-胺基-1H-吡唑-3-甲腈替代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C18H16F4N8O4之計算質量為484.12；m/z測得為485.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.55(s,1H),8.40-8.26(m,2H),5.79(m,1H),4.49(s,2H),3.79(q,J=7.1Hz,2H),1.55(d,J=6.5Hz,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H)。
實例101：N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-5-氟-6-[3-(氟甲基)-4-(3-羥基丙基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0173-389
步驟A：異丙基(S)-6-(4-烯丙基-3-(氟甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼酸酯。標題化合物係根據實例87步驟A至B之代表性程序來製備，除了在步驟A中使用(S)-6-(4-烯丙基-3-((苄氧基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙 -2-基)氧基)菸鹼酸酯(實例84，步驟B之產物)。MS(ESI)：C18H19F5N4O4之計算質量為450.13；m/z測得為451.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.15(dd,J=7.34,8.80Hz,1H),5.85-6.02(m,1H),5.66(m,1H),5.20-5.38(m,4H),4.39-4.54(m,2H),1.52-1.59(m,4H),1.34-1.39(m,6H)。
步驟B：異丙基(S)-5-氟-6-(3-(氟甲基)-4-(3-羥基丙基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼酸酯。於異丙基(S)-6-(4-烯丙基-3-(氟甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼酸酯(67mg,0.149mmol)之THF(1.5mL)溶液中，在0℃下添加9-BBN(9-硼雙環[3.3.1]壬烷)(0.5M於THF中，0.446mL，0.223mmol)。使反應溫熱至室溫並攪拌4小時。將反應用1N NaOH(2.7mL,2.7mmol)及H2O2水溶液(30%溶液，0.5mL，4.22mmol)淬滅。將層分離，並將水相用乙醚萃取。將合併之有機層以MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物用快速管柱層析法(SiO2，用0至60%乙酸乙酯之庚烷梯度洗提)純化，以提供呈清澈油狀物之標題化合物(70mg，0.09mmol，57%產率)。MS(ESI)：C18H21F5N4O5之計算質量為468.14；m/z測得為469.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.11-8.19(m,1H),5.64(td,J=6.54,12.84Hz,1H),5.32-5.46(m,2H),5.20-5.28(m,1H),3.99-4.06(m,2H),3.65-3.75(m,2H),2.71-2.81(m,1H),1.96-2.04(m,2H),1.54-1.57(m,3H),1.34-1.38(m,6H)。
步驟C：N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-5-氟-6-[3-(氟甲基)-4-(3-羥基丙基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。於2-氯-4-甲基吡啶-3-胺(49mg,346μmol)之二氯甲烷(DCM)(0.7mL)溶液中，在0℃下逐滴添加三甲基鋁(AlMe3)(2M,173μL)，接著添加異丙基(S)-5-氟 -6-(3-(氟甲基)-4-(3-羥基丙基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼酸酯(54mg,115μmol)之DCM(1mL)溶液。將所得混合物在50℃下攪拌12hr。將反應混合物用MeOH(1mL)淬滅並用DCM(30mL)稀釋。將合併之有機層用鹽水(20mL * 3)洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(方法F)純化，以提供呈白色固體之標題化合物(25mg，40%產率)。MS(ESI)：C21H20ClF5N6O4之計算質量為550.12；m/z測得為551.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.20(s,1H),8.57(d,J=9.29Hz,1H),8.23(d,J=4.89Hz,1H),7.18-7.24(m,1H),5.94(td,J=6.36,12.72Hz,1H),5.47(s,1H),5.35(s,1H),4.05(t,J=6.36Hz,2H),3.71(q,J=5.38Hz,2H),2.70(br t,J=6.11Hz,1H),2.34(s,3H),2.02(quin,J=5.87Hz,2H),1.69(d,J=6.36Hz,3H)。
實例102：N-(2-氯-4,5-二甲基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0175-391
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中使用2-氯-4,5-二甲基吡啶-3-胺替代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C21H21ClF4N6O4之計算質量為532.12；m/z測得為533.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.19(s,1H),8.53(d,J=9.4Hz,1H),8.12(s,1H),5.97(m,1H),4.69(d,J=5.8Hz,2H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),2.51(t,J=6.3Hz,1H),2.31(s,3H),2.23(s,3H),1.68(d,J=6.5Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例103：6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-N-(4-甲氧基-2,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0176-392
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中使用4-甲氧基-2,6-二甲基吡啶-3-胺替代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C22H24F4N6O5之計算質量為528.17；m/z測得為529.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.90(s,1H),8.51(d,J=9.6Hz,1H),6.63(s,1H),5.90(m,1H),4.67(s,2H),3.93(q,J=7.2Hz,2H),3.86(s,3H),2.52(s,3H),2.43(s,3H),1.66(d,J=6.5Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例104：N-(3-氯-4-甲氧基-2-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0177-393
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中使用3-氯-4-甲氧基吡啶-2-胺(中間物12)替代3-胺-2-氯吡啶。MS(ESI)：C20H19ClF4N6O5之計算質量為534.1；m/z測得為535.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.87(s,1H),8.59(d,J=9.78Hz,1H),8.38(d,J=5.38Hz,1H),6.78(d,J=5.87Hz,1H),6.68-6.85(m,1H),5.94-6.20(m,1H),4.70(s,3H),4.00(s,3H),3.92(d,J=7.34Hz,2H),1.66(d,J=6.36Hz,4H),1.43(t,J=7.34Hz,4H)。
實例105：N-(3-氯-4-乙氧基-2-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0177-394
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中使用3-氯-4-乙氧基吡啶-2-胺替代3-胺基-2-氯吡啶。MS(ESI)：C21H21ClF4N6O5之計算質量為548.1；m/z測得為549.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ= 9.88(s,1H),8.59(d,J=9.78Hz,1H),8.34(d,J=5.38Hz,1H),6.74(d,J=5.87Hz,1H),5.98-6.15(m,1H),4.70(d,J=6.36Hz,2H),4.21(q,J=7.01Hz,2H),3.92(q,J=7.17Hz,2H),1.66(d,J=6.36Hz,3H),1.52(t,J=7.09Hz,4H),1.43(t,J=7.34Hz,3 H)。
實例106：N-(2-氯-6-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0178-395
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中使用2-氯-6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-胺((中間物14)替代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C21H21ClF4N6O5之計算質量為548.12；m/z測得為549[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.23(s,1H),8.54(d,J=9.5Hz,1H),8.08(s,1H),5.97(hept,J=6.5Hz,1H),4.69(d,J=4.6Hz,2H),3.97(s,3H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),2.33(d,J=6.6Hz,1H),2.12(s,3H),1.68(d,J=6.5Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例107：N-(3-氯-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-6-[3-(氟甲基)-4-(3-羥基丙基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0179-396
標題化合物係根據實例101步驟A至C之代表性程序來製備，除了在步驟C中使用5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-胺替代2-氯-4-甲基吡啶-3-胺。MS(ESI)：C19H19ClF5N7O4之計算質量為539.11；m/z測得為540.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=10.01(br s,1H),8.82(s,1H),8.56(d,J=9.29Hz,1H),5.89(td,J=6.54,12.84Hz,1H),5.47(s,1H),5.35(s,1H),4.04(t,J=6.36Hz,2H),3.71(br d,J=4.89Hz,2H),2.77(br s,1H),2.33(s,3H),1.95-2.06(m,2H),1.64-1.73(m,4H)。
實例108：N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[4-乙基-3-(氟甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-異丙氧基-吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0179-397
標題化合物係根據實例96步驟A至B之代表性程序來製備，除了使用異丙基6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟 -2-異丙氧基菸鹼酸酯(中間物21)替代異丙基6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼酸酯。MS(ESI)：C18H20ClF2N7O3之計算質量為455.1；m/z測得為456[M+H]+。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 9.44(s,1H),8.48(d,1H,J=9.8Hz),5.58(td,1H,J=6.1,12.2Hz),5.43(s,1H),5.31(s,1H),3.91(q,2H,J=7.3Hz),2.37(s,3H),1.67(br d,1H,J=6.8Hz),1.52(d,6H,J=6.4Hz),1.43(t,3H,J=7.1Hz)。
實例109：6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-N-(3-甲氧基嗒
Figure 109100712-A0202-12-0180-306
-4-基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0180-398
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中使用3-甲氧基嗒
Figure 109100712-A0202-12-0180-307
-4-胺替代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C19H19F4N7O5之計算質量為501.14；m/z測得為502.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 10.05(s,1H),8.78(d,J=5.3Hz,1H),8.60-8.40(m,2H),6.08(hept,J=6.5Hz,1H),4.70(s,2H),4.26(s,3H),3.93(q,J=7.2Hz,2H),1.70(d,J=6.5Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例110：N-(5-氯-2-甲氧基-3-甲基-4-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0181-399
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中使用5-氯-2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-胺(中間物15)替代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C21H21ClF4N6O5之計算質量為548.12；m/z測得為549.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.95(s,1H),8.61-8.48(m,1H),6.63(s,1H),5.93(m,1H),4.70(d,J=6.2Hz,2H),4.02-3.83(m,5H),2.27(s,3H),2.15(t,J=6.4Hz,1H),1.68(d,J=6.5Hz,3H),1.51-1.38(m,3H)。
實例111：6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-N-[3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0181-400
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中使用3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺替代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C19H18F7N7O4之計算質量為541.13；m/z測得為542.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 10.36(s,1H),8.95(s,1H),8.53(d,J=9.6Hz,1H),5.95(hept,J=6.5Hz,1H),4.74-4.64(m,2H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),2.31(s,3H),1.65(d,J=6.5Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例112：N-[3-氯-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0182-401
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中使用3-氯-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺替代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C18H15ClF7N7O4之計算質量為561.08；m/z測得為562[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.89(s,1H),8.53(d,J=9.6Hz,1H),5.92(m,1H),4.70(s,2H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),1.66(d,J=6.5Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例113：N-(6-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0183-402
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中使用6-氯-2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-胺(中間物16)替代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C21H21ClF4N6O5之計算質量為548.12；m/z測得為549.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.04(s,1H),8.50(d,J=9.6Hz,1H),6.88(s,1H),5.92(m,1H),4.65(d,J=5.4Hz,2H),3.97(s,3H),3.90(q,J=7.2Hz,2H),3.05(t,J=6.2Hz,1H),2.25(s,3H),1.67(d,J=6.5Hz,3H),1.41(t,J=7.2Hz,3H)。
實例114：6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-N-(2-甲氧基-4,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0183-403
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中使用2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-胺替代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)： C22H24F4N6O5之計算質量為528.17；m/z測得為529.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.02(s,1H),8.51(d,J=9.6Hz,1H),6.67(s,1H),5.92(m,1H),4.63(s,2H),3.94(s,3H),3.89(q,J=7.2Hz,2H),3.12(s,1H),2.42(s,3H),2.22(s,3H),1.66(d,J=6.5Hz,3H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)。
實例115：N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-6-[3-(氟甲基)-4-(2-羥基乙基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0184-404
步驟A：異丙基(S)-5-氟-6-(3-(氟甲基)-5-側氧基-4-(2-側氧基乙基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼酸酯。將異丙基(S)-6-(4-烯丙基-3-(氟甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼酸酯(實例97，步驟A，200mg，0.44mmol)、過碘酸鈉(190mg,0.88mmol)、鋨酸鉀(VI)二水合物(16.4mg,0.04mmol)於二
Figure 109100712-A0202-12-0184-308
烷/水(2.4mL)之2：1混合物中的混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用乙酸乙酯及H2O稀釋，並分離有機層。將水相用乙酸乙酯萃取(3x)並將合併之有機物用鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗反應用於下一步驟而無需進一步純化。
步驟B：異丙基(S)-5-氟-6-(3-(氟甲基)-4-(2-羥基乙基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼酸酯。於異丙基(S)-5-氟-6-(3-(氟甲基)-5-側氧基-4-(2-側氧基乙基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼酸酯(170mg,0.376mmol)之MeOH(1.5mL)溶液中在0℃下添加NaBH4(36mg,0.94mmol)。使反應升溫至室溫然後攪拌2小時。將反應用NH4Cl淬滅，並用乙酸乙酯萃取(3x)。將合併之有機層用鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物用快速管柱層析法(SiO2，用40至100%乙酸乙酯之庚烷洗提)純化，以提供呈清澈油狀物之標題化合物(125mg,0.275mmol)。MS(ESI)：C17H19F5N4O5之計算質量為454.13；m/z測得為455.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.15(d,J=9.29Hz,1H),5.66(quin,J=6.48Hz,1H),5.51(s,1H),5.36-5.41(m,1H),5.21-5.28(m,1H),3.93-4.08(m,4H),2.16-2.22(m,1H),1.56(d,J=6.36Hz,3H),1.36(dd,J=3.91,6.36Hz,6H)。
步驟C：N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-6-[3-(氟甲基)-4-(2-羥基乙基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。標題化合物係根據實例4步驟A之代表性程序來製備，除了使用5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-胺替代3-胺基-2-氯吡啶。MS(ESI)：C18H17ClF5N7O4之計算質量為525.10；m/z測得為526.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.99(br s,1H),8.82(s,1H),8.55(d,J=9.78Hz,1H),5.91(td,J=6.54,12.84Hz,1H),5.53(s,1H),5.41(s,1H),4.03-4.07(m,2H),4.00(br s,2H),2.32-2.35(m,3H),2.27-2.30(m,1H),1.67-1.71(m,3H)。
實例116：N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-5-氟-6-[3-(氟甲基)-4-(2-羥基乙基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0186-406
標題化合物係根據實例115步驟A至C之代表性程序來製備，除了在步驟C中使用2-氯-4-甲基吡啶-3-胺。MS(ESI)：C20H18ClF5N6O4之計算質量為536.10；m/z測得為537.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.20(s,1H),8.56(d,J=9.29Hz,1H),8.23(d,J=4.89Hz,1H),7.21(d,J=4.89Hz,1H),5.96(td,J=6.36,12.72Hz,1H),5.54(s,1H),5.42(s,1H),3.94-4.11(m,4H),2.35(s,3H),2.16(t,J=4.65Hz,1H),1.69(d,J=6.36Hz,3H)。
實例117：N-(3-氰基-5-氟-2-甲氧基-4-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0186-405
標題化合物係根據實例29之代表性程序來製備，除了在步驟A中使用4-胺基-5-氟-2-甲氧基菸鹼甲腈(中間物17)替代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C21H18F5N7O5之計算質量為543.41；m/z測得為544[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.70(s,1H),8.58(d,J=9.5Hz,1H),8.25(d,J=1.3Hz,1H),5.97(m,1H),4.69(d,J=5.4Hz,2H),4.06(s,3H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),2.31(t,J=6.3Hz,1H),1.70(d,J=6.5Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
實例118：N-(3-氯-5-甲氧基-2-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0187-407
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中使用3-氯-5-甲氧基吡啶-2-胺替代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H19ClF4N6O5之計算質量為534.10；m/z測得為535.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.67(s,1H),8.57(d,J=9.6Hz,1H),8.18(s,1H),7.36(d,J=2.5Hz,1H),6.00(m,1H),4.69(s,2H),4.04-3.81(m,5H),1.66(d,J=6.6Hz,3H),1.45-1.39(m,3H)。
實例119：N-(2,6-二甲氧苯基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0188-409
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中使用2,6-二甲氧基苯胺替代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C22H23F4N5O6之計算質量為529.19；m/z測得為530.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.95(s,1H),8.54(d,J=9.7Hz,1H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),6.64(d,J=8.4Hz,2H),5.89(h,J=6.5Hz,1H),4.64(d,J=5.2Hz,2H),3.96-3.78(m,8H),2.85-2.76(m,1H),1.66(d,J=4.4Hz,3H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)。
實例120：6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-N-(鄰甲苯基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0188-408
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中使用鄰甲苯胺替代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C21H21F4N5O4之計算質量為483.15；m/z測得為484.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.14(s,1H), 8.58(d,J=9.7Hz,1H),7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.32-7.24(m,2H),7.15(t,J=7.4Hz,1H),6.05(hept,J=6.6Hz,1H),4.66(d,J=6.1Hz,2H),3.90(q,J=7.2Hz,2H),2.65(t,J=6.3Hz,1H),2.34(s,3H),1.67(s,3H),1.41(t,J=7.2Hz,3H)。
實例121：6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-N-(3-甲氧基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0189-410
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中使用3-甲氧基-5-甲基-1H-吡唑-4-胺替代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C19H21F4N7O5之計算質量為503.2；m/z測得為504.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.81(br s,1H),8.69(s,1H),8.52(d,J=9.78Hz,1H),5.81-6.02(m,1H),4.68(br d,J=3.91Hz,2H),3.94(s,3H),3.91(d,J=7.34Hz,2H),2.28(s,3H),1.66(d,J=6.36Hz,3H),1.43(t,J=7.34Hz,3 H)。
實例122：N-(3,5-二甲氧基-4-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0190-412
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中使用3,5-二甲氧基吡啶-4-胺替代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C21H22F4N6O6之計算質量為530.15；m/z測得為531.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.11(s,1H),8.54(dd,J=9.6,1.0Hz,1H),8.10(s,2H),5.90(m,1H),4.69(s,2H),3.98(d,J=1.1Hz,6H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),1.66(d,J=6.5Hz,3H),1.46-1.39(m,3H)。
實例123：N-(3,5-二氯-1H-吡唑-4-基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0190-411
步驟A：3-氯-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑。於3-氯-4-硝基-1H-吡唑(150mg,1.017mmol)之EtOAc(1.5mL)溶液中，在室溫下添加4-甲基苯磺酸(TsOH)(9.671mg,0.0508mmol)及3,4-二氫-2H-哌喃[DHP](139.149 μL,0.922g/mL,1.525mmol)。將反應在rt下攪拌整夜。將反應混合物藉由添加水+K2CO3固體淬滅，然後用鹽水洗滌。將有機層用MgSO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(Isco-正相，庚烷/乙酸乙酯=100/0至庚烷/乙酸乙酯=40/60)純化，以提供呈無色油狀物之標題化合物(220mg，產率93.4%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.41(s,1H),5.35(dd,J=8.80,2.45Hz,1H),4.08(br d,J=11.74Hz,1H),3.73(ddd,J=11.74,7.58,4.65Hz,1H),2.13-2.30(m,1H),1.88-2.08(m,2H),1.65-1.75(m,3H),1.18-1.37(m,3H),0.88(t,J=6.60Hz,2 H)。
步驟B：3,5-二氯-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑。於3-氯-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(145mg,0.626mmol)之THF(1.1mL)溶液中，在-78℃、N2下添加LiHMDS(529.672μL,1.3M,0.689mmol)。使反應在-78℃攪拌45min，然後逐滴添加六氯乙烷(444.5mg,1.878mmol)之THF(1mL)溶液。將反應在rt下攪拌整夜。將反應混合物藉由添加飽和NH4Cl水溶液淬滅，然後用鹽水洗滌。將有機層用MgSO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(Isco-正相，庚烷/乙酸乙酯=100/0至庚烷/乙酸乙酯=40/60)純化，以提供標題化合物(48mg,28.8%)。
步驟C：3,5-二氯-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-胺。將3,5-二氯-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(40mg,0.15mmol)、鐵(41.977mg,0.752mmol)、NH4Cl(40.206mg,0.752mmol)於MeOH(0.4mL)、THF(0.4mL)、及蒸餾水(0.4mL)中之溶液在70℃下攪拌1.5小時。將反應混合物透過Celite®墊過濾，並用EtOAc洗滌。將濾液用NaHCO3水溶液洗滌並用EtOAc萃取。將有機 層以MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供標題化合物(35mg，產率64.1%)並且未純化即使用。MS(ESI)：C8H11Cl2N3O之計算質量為235.0；m/z發現為236.1。
步驟D：6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(3,5-二氯-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-氟-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中使用3,5-二氯-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-胺替代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C29H29Cl2F4N7O5之計算質量為701.1；m/z測得為702.0[M+H]+。
步驟E：(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(3,5-二氯-1H-吡唑-4-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(3,5-二氯-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-氟-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺(42mg,0.0598mmol)之溶液於HCl(4M於二
Figure 109100712-A0202-12-0192-309
烷中)(298.936μL,4M,1.196mmol)及DCM(500μL,7.806mmol)中。將反應混合物在70℃下攪拌3hr並在rt下整夜。將反應混合物藉由添加水淬滅，然後用鹽水洗滌。將有機層以MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供標題化合物(55mg，定量產率)並且未純化即使用。MS(ESI)：C24H21Cl2F4N7O4之計算質量為617.1；m/z發現為618.2。
步驟F：N-(3,5-二氯-1H-吡唑-4-基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中使用3,5-二氯-1H-吡唑-4-胺替代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C17H15Cl2F4N7O4之計算質量為527.1； m/z測得為528.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.78(s,1H),8.53(d,J=9.29Hz,1H),5.85-5.97(m,1H),4.70(br s,2H),3.92(d,J=7.34Hz,2H),1.68(d,J=6.36Hz,3H),1.43(t,J=7.34Hz,4 H)。
實例124：N-[3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0193-413
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中使用3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺替代5-溴異噻唑-4-胺。MS(ESI)：C19H19F6N7O4之計算質量為523.14；m/z測得為524.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.02(s,1H),8.50(dd,J=9.5,1.1Hz,1H),6.78(t,J=54.6Hz,1H),5.94(hept,J=6.5Hz,1H),4.67(d,J=1.1Hz,2H),3.91(q,J=7.2Hz,2H),2.27(d,J=1.1Hz,3H),1.64(d,J=6.5Hz,3H),1.54-1.38(m,3H)。
實例125：6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-N-(4-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0194-414
標題化合物係根據實例4步驟A及B之代表性程序來製備，除了在步驟A中使用4-氟-2-甲氧基吡啶-3-胺(中間物18)。MS(ESI)：C20H19F5N6O5之計算質量為518.13；m/z測得為519.1[m+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=ppm 9.06(s,1H),8.51-8.57(m,1H),8.00-8.08(m,1H),6.79-6.86(m,1H),5.88-5.97(m,1H),4.66-4.71(m,2H),3.99-4.04(m,3H),3.88-3.96(m,2H),2.33-2.40(m,1H),1.67-1.71(m,3H),1.40-1.47(m,3H)。
實例126：N-(4-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0194-415
標題化合物係根據實例15之代表性程序來製備，除了在步驟A中使用4-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(中間物19)。MS(ESI)：C20H19ClF4N6O5之計算質量為534.10；m/z測得為535.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.06(s,1H), 8.54(d,J=9.78Hz,1H),8.01(d,J=5.87Hz,1H),7.04(d,J=5.38Hz,1H),5.92(td,J=6.24,12.96Hz,1H),4.69(d,J=6.36Hz,2H),4.00(s,3H),3.86-3.97(m,2H),2.25(t,J=6.60Hz,1H),1.66-1.70(m,3H),1.40-1.46(m,3H)。
實例127：(外消旋)-6-[4-乙基-3-(1-羥基乙基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-N-[3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0195-416
步驟A：(S)-4-乙基-1-(3-氟-5-((3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸。於(S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺(實例111,157mg,0.29mmol)之丙酮(2.0mL)溶液中，在0℃下添加過錳酸鉀(229.1mg,1.45mmol)。將反應溫熱至室溫並使其攪拌30mins。在完成後，將反應冷卻至0℃並用10%的Na2S2O3水溶液淬滅。將反應透過Celite®過濾。將H2O添加至濾液中且隨後用乙酸乙酯萃取(2x)。將合併之有機層用鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之標題化合物(121mg，0.22mmol，75%產率)。 MS(ESI)：C19H16F7N7O5之計算質量為555.1；m/z測得為556.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ=8.25(d,J=8.80Hz,1H),6.02(td,J=6.72,12.96Hz,1H),4.19(q,J=6.85Hz,2H),2.28(s,3H),1.60(d,J=6.36Hz,3H),1.33-1.38(m,3H)。
步驟B：(S)-6-(4-乙基-3-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。於(S)-4-乙基-1-(3-氟-5-((3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸之DCM(1.5mL)溶液中，添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(18.8mg,0.19mmol)、DIPEA(0.08mL,0.481mmol)、及HATU(73mg,0.19mmol)，並使反應在室溫下攪拌16小時。將反應用DCM及H-2O稀釋，並且將層分離。將水相用DCM萃取(3x)並將合併之有機物用鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法(SiO2，用0至80%乙酸乙酯之庚烷洗提)純化，以提供呈清澈油狀物之標題化合物(78mg，0.13mmol，81%產率)。MS(ESI)：C21H21F7N8O5之計算質量為598.15；m/z測得為599.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=10.78(br s,1H),8.94(s,1H),8.54(d,J=9.78Hz,1H),5.94(td,J=6.54,12.84Hz,1H),3.93-4.06(m,2H),3.88(s,3H),3.30-3.52(m,3H),2.30(s,3H),1.66(d,J=6.36Hz,3H),1.39(t,J=7.34Hz,3H)。
步驟C：(S)-6-(3-乙醯基-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。於(S)-6-(4-乙基-3-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺(55mg,0.09mmol)之THF(0.5mL)溶液中，在-78℃下逐 滴添加溴化甲基鎂(3M溶液，0.034mL,0.101mmol)。將反應在-78℃下攪拌一小時，然後溫熱至室溫。將反應用NH4Cl淬滅並用乙酸乙酯萃取(3x)。將合併之有機物用鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。以快速管柱層析法(SiO2，用0至50乙酸乙酯之庚烷梯度洗提)純化，提供標題化合物(30mg，0.054mmol，59%產率)。MS(ESI)：C20H18F7N7O4之計算質量為553.13；m/z測得為554.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=10.97(br s,1H),8.95(s,1H),8.58(d,J=9.29Hz,1H),5.93(td,J=6.36,12.72Hz,1H),4.18(q,J=6.85Hz,2H),2.64(s,3H),2.30(s,3H),1.65-1.69(m,3H),1.37(t,J=7.09Hz,3H)。
步驟D：(外消旋)-6-[4-乙基-3-(1-羥基乙基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-N-[3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)吡啶-3-羧醯胺。於(S)-6-(3-乙醯基-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺(28mg,0.051mmol)之MeOH(0.25mL)溶液中，在0℃下添加NaBH4(3.8mg,0.10mmol)。將反應溫熱至室溫並攪拌5小時。將反應濃縮，並將殘餘物置於DCM中，用H2O及鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由逆相層析法(Phenomenex Gemini-NX，C18，150×30mm，5um；30mL/min；緩衝液A：20mM NH4OH/水緩衝液B：MeCN；梯度：20% B歷時2min，然後線性梯度至1000% B歷時10min)純化，提供呈白色固體之標題化合物(20mg，0.036mmol，71%產率)。MS(ESI)：C20H20F7N7O4之計算質量為555.15；m/z測得為556.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=10.79(br s,1H),8.94(s,1H),8.51(d,J=9.78Hz,1H),5.94(td,J=6.36,12.72Hz,1H),4.89(br t,J=6.36Hz,1H),3.95(m, 2H),2.33-2.40(m,1H),2.29(s,3H),1.70(d,J=6.36Hz,3H),1.64(s,3H),1.42(t,J=7.09Hz,3H)。
實例128：6-[4-乙基-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-N-[3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0198-417
標題化合物係根據實例101步驟D之代表性程序來製備，用6-(4-乙基-3-(1-羥基乙基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺取代(實例127，步驟C之產物)。MS(ESI)：C21H22F7N7O4之計算質量為569.16；m/z測得為570.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=10.37(br s,1H),8.95(s,1H),8.50(d,J=9.29Hz,1H),5.94(m,1H),4.09(q,J=7.34Hz,2H),2.31(s,3H),2.10(s,1H),1.69-1.74(m,6H),1.65-1.67(m,3H),1.40-1.45(m,3H)。
實例129至實例131可根據如下所述之程序來製備。
實例129：(S)-5-氟-6-(3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0199-418
標題化合物可藉由將6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-N-[3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺(實例111)用Pd-C於甲醇中處理24hr來製備。
實例130：5-氟-6-(3-(1-羥基乙基)-4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0199-419
標題化合物可以類似於N-(4-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基] 吡啶-3-羧醯胺(實例127)之方式來製備，使用5-((苄氧基)甲基)-4-甲基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮替代5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
實例131：(S)-5-氟-6-(3-(2-羥基丙-2-基)-4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺。
Figure 109100712-A0202-12-0200-420
標題化合物可以類似於6-[4-乙基-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-N-[3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺(實例128)之方式來製備，使用5-((苄氧基)甲基)-4-甲基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮替代5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
生物數據
使用下列檢定評估實例1至實例128之化合物的DHODH抑制活性。半最大有效濃度值(EC50)歸納在表2中。
生物檢定
體外檢定：DHODH酶檢定
為了偵測DHODH酶活性，添加二氯靛酚(DCIP)作為檢定中之最終電子受體。DCIP可接受來自檢定中產生之還原輔酶Q、或來自經由FMN而藉由可預測地結合至泛醌口袋的二氫乳清酸(DHO)之電子。DCIP溶液係藍色的，具有在600nm周圍的強烈吸收，但在還原時變成無色(J.Biol.Chem.(1986)261,11386)。該檢定緩衝液(assay buffer)含有50nM HEPES、pH 7.5、150mM NaCl、0.5mM EDTA、及0.1% Triton X-100於MilliQ水中。由檢定緩衝液中之20mM DHO、5mM CoQ6、及1mM DCIP組成之受質起始反應。以終點模式藉由將反應以有效的DHODH抑制劑布喹那(brequinar)淬滅來運行該檢定。使用BMG Phera STAR讀盤分光光度計(plate-reading spectrophotomer)來獲得吸光度測量。經純化的人類DHODH係購自Proteros(型錄編號PR-0044)。化學品係購自Sigma-Aldrich、Teknova、及Avanti Polar Lipids。使用Labcyte Echo及Formulatrix Tempest來進行液體處理。
體外檢定：MOLM-13細胞檢定
MOLM-13係獲自DSMZ且維持在補充有10%熱去活化的胎牛血清(FBS；Invitrogen，型錄編號16140)之RPMI 1640+Glutamax+25mM HEPES中(Invitrogen，型錄編號72400)。在檢定設置的前一天，使細胞成團塊、再懸浮於新鮮培養基中、計數、並將細胞以0.4×106個細胞/mL平舖(plate)於T150培養瓶中。在檢定當天，使細胞成團塊、再懸浮於新鮮培養基中、計數，並以5,000 個細胞/孔接種於白色不透明96孔組織培養處理的微量盤(Perkin Elmer，型錄編號6005680)。在接種後立刻將細胞在37℃、5% CO2下暴露於不同濃度的測試化合物達72小時。使用CellTiter-Glo檢定(Promega)，根據製造商的說明書，在Perkin Elmer Envision 2104多標籤讀取器上獲得細胞生存力。
Figure 109100712-A0202-12-0202-421
Figure 109100712-A0202-12-0203-422
Figure 109100712-A0202-12-0204-423
Figure 109100712-A0202-12-0205-424
Figure 109100712-A0202-12-0206-425
Figure 109100712-A0202-11-0002-3

Claims (39)

  1. 一種化合物，其具有式(I)結構：
    Figure 109100712-A0202-13-0001-426
    其中
    X係選自由下列所組成之群組：O、S、及NRa；
    當X係NRa時；Ra係H或CH3；或Ra及R1a一起形成選自由下列所組成之群組的雜環：
    Figure 109100712-A0202-13-0001-491
    、
    Figure 109100712-A0202-13-0001-490
    、
    Figure 109100712-A0202-13-0001-489
    、
    Figure 109100712-A0202-13-0001-488
    、及
    Figure 109100712-A0202-13-0001-487
    ；其中該雜環係經一或兩個各自 獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、及OC1-6烷基；
    R1a係選自由下列所組成之群組：C1-6烷基；經OH、或OCH3取代之C1-6烷基；C1-6鹵烷基；經OH、或OCH3取代之C1-6鹵烷基；及C3-6環烷基；
    R1b係CH3或CHF2；或R1a及R1b一起形成C3-6環烷基；獨立地經一、二、三、或四個各自獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代之C3-6環烷基：鹵基、OH、C1-6烷基、及C1-6鹵烷基；氧雜環丁烷基；四氫呋喃基；及四氫吡喃基(tetrahydropyranyl)；
    R2係
    Figure 109100712-A0202-13-0001-427
    ；其中
    Rb係經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6烷基：OH、鹵基、CN、OC1-6烷基、OC1-6鹵烷基、及OC3-6環烷基；
    Rc係選自由下列所組成之群組：C1-6烷基、經OH取代之C1-6烷基、烯丙基、C1-6鹵烷基、及C3-6環烷基；及
    R3係選自由下列所組成之群組：
    Figure 109100712-A0202-13-0002-492
    Rd係選自由下列組成之群組：H；鹵基；C1-6烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3、及OCF3；C1-6鹵烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6鹵烷基：OH、及OCH3；N(CH3)2；OH；CN及OC1-6烷基；
    Re係選自由下列所組成之群組：鹵基；C1-6烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3、及OCF3；C1-6鹵烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6鹵烷基：OH、及OCH3；OH；OC1-6烷基；及C3-6環烷基；
    Rf係選自由下列組成之群組：H；C1-6烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3、及OCF3；C1-6鹵烷基；及經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6鹵烷基：OH、及OCH3；及
    n係1或2；
    或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、同位素變體、或N-氧化物。
  2. 如請求項1所述之化合物，其中X係O；或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、同位素變體、或N-氧化物。
  3. 如請求項1所述之化合物，其中X係S；或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、同位素變體、或N-氧化物。
  4. 如請求項1所述之化合物，其中X係NRa，且Ra係H；或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、同位素變體、或N-氧化物。
  5. 如請求項1所述之化合物，其中X係NRa，且Ra係CH3；或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、同位素變體、或N-氧化物。
  6. 如請求項1所述之化合物，其中X係NRa，其中Ra及R1a一起形成選自 下列之雜環：
    Figure 109100712-A0202-13-0003-429
    、
    Figure 109100712-A0202-13-0003-430
    、
    Figure 109100712-A0202-13-0003-431
    、
    Figure 109100712-A0202-13-0003-432
    、或
    Figure 109100712-A0202-13-0003-433
    ；其中該雜 環係經一或兩個各自獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、及OC1-4烷基；或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、同位素變體、或N-氧化物。
  7. 如請求項1至6中任一項所述之化合物，其中R1a係C1-4烷基；經OH、或OCH3取代之C1-4烷基；C1-4鹵烷基；經OH、或OCH3取代之C1-4鹵烷基；或C3-6環烷基；或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、同位素變體、或N-氧化物。
  8. 如請求項1至6中任一項所述之化合物，其中R1a係CF3；或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、同位素變體、或N-氧化物。
  9. 如請求項1至8中任一項所述之化合物，其中R1b係CH3或CHF2；或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、同位素變體、或N-氧化物。
  10. 如請求項1至8中任一項所述之化合物，其中R1b係CH3；或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、同位素變體、或N-氧化物。
  11. 如請求項1至6中任一項所述之化合物，其中R1a及R1b一起形成環丙基、環丁基、環戊基、或環己基；環丙基、環丁基、環戊基、或環己基各自獨立地經一、二、三、或四個選自由下列所組成之群組的成員取代：鹵基、OH、C1-4烷基、及C1-4鹵烷基；氧雜環丁烷基；四氫呋喃基；及四氫吡喃基；或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、同位素變體、或N-氧化物。
  12. 如請求項1至11中任一項所述之化合物，其中R2係
    Figure 109100712-A0202-13-0004-434
    ，其 中
    Rb係經OH、鹵基、CN、OC1-4烷基、OC1-4鹵烷基、或OC3-6環烷基取代之C1-4烷基；及
    Rc係C1-4烷基、C1-4鹵烷基、經OH取代之C1-4烷基、烯丙基、或C3-6環烷基；或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、同位素變體、或N-氧化物。
  13. 如請求項1至11中任一項所述之化合物，其中R2係
    Figure 109100712-A0202-13-0005-435
    ；或 其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、同位素變體、或N-氧化物。
  14. 如請求項1至13中任一項所述之化合物，其中R3係
    Figure 109100712-A0202-13-0005-436
    ，其 中
    Rd係H；鹵基；C1-4烷基；經OH、OCH3、SCH3、或OCF3取代之C1-4烷基；C1-4鹵烷基；經OH、或OCH3取代之C1-4鹵烷基；CN；或OC1-4烷基；
    Re係鹵基；C1-4烷基；經OH、OCH3、SCH3、或OCF3取代之C1-4烷基；C1-4鹵烷基；或經OH、或OCH3取代之C1-4鹵烷基；及
    n係1或2；
    或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、同位素變體、或N-氧化物。
  15. 如請求項1至13中任一項所述之化合物，其中R3係
    Figure 109100712-A0202-13-0005-437
    ；或其醫 藥上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、同位素變體、或N-氧化物。
  16. 如請求項1至13中任一項所述之化合物，其中R3係
    Figure 109100712-A0202-13-0006-441
    、
    Figure 109100712-A0202-13-0006-440
    Figure 109100712-A0202-13-0006-439
    、或
    Figure 109100712-A0202-13-0006-438
    ；其中
    Rd係H；鹵基；C1-4烷基；經OH、OCH3、SCH3、或OCF3取代之C1-4烷基；C1-4鹵烷基；經OH、或OCH3取代之C1-4鹵烷基；N(CH3)2；OH；CN；或OC1-4烷基；
    Re係鹵基；OH；C1-4烷基；經OH、OCH3、SCH3、或OCF3取代之C1-4烷基；C1-4鹵烷基；OC1-4烷基；或經OH、或OCH3取代之C1-4鹵烷基；及
    n係1或2；
    或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、同位素變體、或N-氧化物。
  17. 如請求項1至13中任一項所述之化合物，其中R3係
    Figure 109100712-A0202-13-0006-443
    、
    Figure 109100712-A0202-13-0006-442
    其中
    Rd係H；鹵基；C1-4烷基；經OH、OCH3、SCH3、或OCF3取代之C1-4烷基；C1-4鹵烷基；經OH、或OCH3取代之C1-4鹵烷基；或OC1-4烷基；
    Re係鹵基；C1-4烷基；經OH、OCH3、SCH3、或OCF3取代之C1-4烷基；C1-4鹵烷基；C3-6環烷基；或經OH、或OCH3取代之C1-4鹵烷基；及
    Rf係H；C1-4烷基；經OH、OCH3、SCH3、或OCF3取代之C1-4烷基；C1-4鹵烷基；或經OH、或OCH3取代之C1-4鹵烷基；
    或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、同位素變體、或N-氧化物。
  18. 如請求項1所述之化合物，其具有式(IA)之結構：
    Figure 109100712-A0202-13-0007-444
    其中
    X係O；
    R1a係選自由下列所組成之群組：C1-6烷基；經OH、或OCH3取代之C1-6烷基；C1-6鹵烷基；經OH、或OCH3取代之C1-6鹵烷基；及C3-6環烷基；
    Rb係經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6烷基：OH、鹵基、CN、OC1-6烷基、OC1-6鹵烷基、及OC3-6環烷基；
    Rc係選自由下列所組成之群組：C1-6烷基、經OH取代之C1-6烷基、烯丙基、C1-6鹵烷基、及C3-6環烷基；及
    R3係選自由下列所組成之群組：
    Figure 109100712-A0202-13-0007-445
    Figure 109100712-A0202-13-0008-446
    Rd係選自由下列組成之群組：H；鹵基；C1-6烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3、及OCF3；C1-6鹵烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6鹵烷基：OH、及OCH3；N(CH3)2；OH；CN及OC1-6烷基；
    Re係選自由下列所組成之群組：鹵基；C1-6烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3、及OCF3；C1-6鹵烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6鹵烷基：OH、及OCH3；OH；OC1-6烷基；及C3-6環烷基；
    Rf係選自由下列組成之群組：H；C1-6烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3、及OCF3；C1-6鹵烷基；及經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6鹵烷基：OH、及OCH3；及
    n係1或2；
    或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、同位素變體、或N-氧化物。
  19. 如請求項1所述之化合物，其具有式(IB)之結構：
    Figure 109100712-A0202-13-0008-447
    其中
    X係選自由下列所組成之群組：O、S、及NRa；
    當X係NRa時；Ra係H或CH3；或Ra及R1a一起形成選自由下列所組成之群組的雜環：
    Figure 109100712-A0202-13-0009-497
    、
    Figure 109100712-A0202-13-0009-496
    、
    Figure 109100712-A0202-13-0009-495
    、
    Figure 109100712-A0202-13-0009-494
    、及
    Figure 109100712-A0202-13-0009-493
    ；其中該雜環係經一或兩個 各自獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、及OC1-6烷基；
    R1a係選自由下列所組成之群組：C1-6烷基；經OH、或OCH3取代之C1-6烷基；C1-6鹵烷基；經OH、或OCH3取代之C1-6鹵烷基；及C3-6環烷基；
    R1b係CH3或CHF2；及
    R3係選自由下列所組成之群組：
    Figure 109100712-A0202-13-0009-448
    其中
    Rd係選自由下列組成之群組：H；鹵基；C1-6烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3、及OCF3；C1-6鹵烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6鹵烷基：OH、及OCH3；N(CH3)2；OH；CN及OC1-6烷基；
    Re係選自由下列所組成之群組：鹵基；C1-6烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3、及OCF3；C1-6鹵烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6鹵烷基：OH、及OCH3；OH；OC1-6烷基；及C3-6環烷基；
    Rf係選自由下列組成之群組：H；C1-6烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3、及OCF3；C1-6鹵烷基；及 經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6鹵烷基：OH、及OCH3；及
    n係1或2；
    或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、同位素變體、或N-氧化物。
  20. 如請求項1所述之化合物，其具有式(IC)之結構：
    Figure 109100712-A0202-13-0010-498
    R1a係選自由下列所組成之群組：C1-6烷基；經OH、或OCH3取代之C1-6烷基；C1-6鹵烷基；經OH、或OCH3取代之C1-6鹵烷基；及C3-6環烷基；
    R1b係CH3或CHF2；或R1a及R1b一起形成C3-6環烷基；獨立地經一、二、三、或四個選自由下列所組成之群組的成員取代之C3-6環烷基：鹵基、OH、C1-6烷基、及C1-6鹵烷基；氧雜環丁烷基；四氫呋喃基；及四氫吡喃基；及
    R3係選自由下列所組成之群組：
    Figure 109100712-A0202-13-0010-449
    其中
    Rd係選自由下列組成之群組：H；鹵基；C1-6烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3、及OCF3；C1-6鹵烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6鹵烷基：OH、及OCH3；N(CH3)2；OH；CN及OC1-6烷基；
    Re係選自由下列所組成之群組：鹵基；C1-6烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3、及OCF3；C1-6鹵烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6鹵烷基：OH、及OCH3；OH；OC1-6烷基；及C3-6環烷基；
    Rf係選自由下列組成之群組：H；C1-6烷基；經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3、及OCF3；C1-6鹵烷基；及經選自由下列所組成之群組的成員取代之C1-6鹵烷基：OH、及OCH3；及
    n係1或2；
    或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、同位素變體、或N-氧化物。
  21. 如請求項18所述之化合物，其中R1a係選自由下列所組成之群組：C1-4烷基；經OH、或OCH3取代之C1-4烷基；C1-4鹵烷基；經OH、或OCH3取代之C1-4鹵烷基；或C3-6環烷基。
  22. 如請求項19所述之化合物，其中Rd及Re各獨立地係鹵基、C1-4烷基、及OC1-4烷基。
  23. 如請求項20所述之化合物，其中R1a及R1b一起形成C3-6環烷基；獨立地經一、二、三、或四個選自由下列所組成之群組的成員取代之C3-6環烷基：F、OH、C1-6烷基、及C1-6鹵烷基；氧雜環丁烷基；四氫呋喃基；或四氫吡喃基。
  24. 一種化合物，其係選自由下列所組成之群組：
    (S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(2-氟苯基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(氟甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(2-氯吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(3-(氯甲基)-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-異丙氧基菸鹼醯胺；
    N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-(2,2,3,3-四氟環丁氧基)菸鹼醯胺；
    外消旋-N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((四氫呋喃-3-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(3-氯吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(2-氟-5-甲基苯基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(異噻唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(2-(二氟甲基)-4-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(甲氧基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(5-溴異噻唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(3-氯嗒
    Figure 109100712-A0202-13-0013-310
    -4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(3-甲基異噻唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(3-氯吡
    Figure 109100712-A0202-13-0013-311
    -2-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(3-氯-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(3,5-二氯-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(3-氯-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(4-氯-3-甲基異噻唑-5-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(4-氯吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(3-氯-5-氟吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(3-氰基-5-氟吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(3-氯-5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(4-溴-3-甲基異噻唑-5-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(5-甲基噻唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(3-甲氧基吡
    Figure 109100712-A0202-13-0014-314
    -2-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(3,5-二甲基異噻唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(2-氟-4-甲基吡啶-3-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(2-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(3-甲基異噻唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(3,5-二甲基異噻唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(2-氯-5-甲基苯基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(4-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(2,5-二甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    N-(1,4-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1l4-吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(3-氯吡啶-2-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)-N-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(3-甲氧基-1H-吡唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(5-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(3-環丙基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(3-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(2-氯-5-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(2,4-二氯吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(3-氟-5-甲基吡啶-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(2-氯-4,6-二甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(1-環丙基-1H-咪唑-2-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(2-氯-5-氰基苯基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(2-氯-5-氰基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(4-(二甲基胺基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    N-(2-氯-6-甲基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(2-氯-5-氟-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(4-氯-2-甲基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(3-氯-1-甲基-吡唑-4-基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-[2-(二氟甲基)-5-氟-4-吡啶基]-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-N-(5-氟-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(6-氯-2,3-二甲基-苯基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-5-氟-6-[3-(羥基甲基)-5-側氧基-4-丙基-1,2,4-三唑-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-N-(2-甲氧基-3,5-二甲基-4-吡啶基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    (S)-2-(5-(((2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-l2-氮烷基)羰基)-3-氟-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(氟甲基)-4-異丙基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
    N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(氟甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基-4-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-異丙氧基-吡啶-3-羧醯胺；
    N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-5-氟-6-[3-(羥基甲基)-4-異丙基-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-6-[4-(2,2-二氟乙基)-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-6-[3-(羥基甲基)-5-側氧基-4-丙基-1,2,4-三唑-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-5-氟-6-[3-(氟甲基)-5-側氧基-4-丙基-1,2,4-三唑-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(2,4-二甲氧基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-N-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[4-乙基-3-(氟甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(氟甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-異丙氧基-吡啶-3-羧醯胺；
    N-(5-氯-2-甲氧基-4-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-6-[3-(氟甲基)-5-側氧基-4-丙基-1,2,4-三唑-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(3-氰基-1H-吡唑-4-基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-5-氟-6-[3-(氟甲基)-4-(3-羥基丙基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(2-氯-4,5-二甲基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-N-(4-甲氧基-2,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(3-氯-4-甲氧基-2-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(3-氯-4-乙氧基-2-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(2-氯-6-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(3-氯-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-6-[3-(氟甲基)-4-(3-羥基丙基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[4-乙基-3-(氟甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-異丙氧基-吡啶-3-羧醯胺；
    6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-N-(3-甲氧基嗒
    Figure 109100712-A0202-13-0021-315
    -4-基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(5-氯-2-甲氧基-3-甲基-4-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-N-[3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-[3-氯-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(6-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-N-(2-甲氧基-4,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-6-[3-(氟甲基)-4-(2-羥基乙基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-5-氟-6-[3-(氟甲基)-4-(2-羥基乙基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(3-氰基-5-氟-2-甲氧基-4-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(3-氯-5-甲氧基-2-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(2,6-二甲氧基苯基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-N-(鄰甲苯基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-N-(3-甲氧基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(3,5-二甲氧基-4-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(3,5-二氯-1H-吡唑-4-基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-[3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-N-(4-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(4-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    (外消旋)-6-[4-乙基-3-(1-羥基乙基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-N-[3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)吡啶-3-羧醯胺；及
    6-[4-乙基-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-N-[3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、同位素變體、或N-氧化物。
  25. 一種化合物，其係選自由下列所組成之群組：
    (S)-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-N-[3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；及
    6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-N-(2-甲氧基-3,5-二甲基-4-吡啶基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、同位素變體、或N-氧化物。
  26. 一種醫藥組成物，其包含：(A)有效量之如請求項1至25中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、同位素變體、或N-氧化物；及(B)至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
  27. 一種醫藥組成物，其包含有效量之如請求項24所述之化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、同位素變體、或N-氧化物；及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
  28. 一種醫藥組成物，其包含有效量之如請求項25所述之化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、同位素變體、或N-氧化物；及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
  29. 一種治療患有或經診斷有疾病、病症、或醫療病況的對象之方法，其包含藉由向該對象投予有效量之至少一種如請求項1至25中任一項所述之化合物、或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、同位素變體、或N-氧化物來抑制或改變該對象中的二氫乳清酸加氧酶活性。
  30. 如請求項29所述之方法，其中該病症、疾病、或醫療病況係選自由下列所組成之群組：發炎性病症及自體免疫病症。
  31. 如請求項29所述之方法，其中該病症、疾病、或醫療病況係癌症。
  32. 如請求項29所述之方法，其中該病症、疾病、或醫療病況係選自由下列所組成之群組：淋巴瘤、白血病、癌(carcinomas)、及肉瘤。
  33. 如請求項29所述之方法，其中該病症、疾病、或醫療病況係選自由下列所組成之群組：急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、(急性)T細胞白血病、急性淋巴母細胞性白血病、急性淋巴球性白血病、急性單核球性白血病、急性前髓細胞性白血病、雙表型B骨髓單核球性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous leukemia)、慢性骨髓樣白血病(chronic myeloid leukemia)、慢性骨髓單核球性白血病、大顆粒淋巴球性白血病、漿細胞白血病、以及可發展成急性骨髓性白血病之骨髓發育不良症候群。
  34. 如請求項29所述之方法，其中該病症、疾病、或醫療病況係急性骨髓性白血病。
  35. 如請求項29至34中任一項所述之方法，其中該至少一種化合物包含選自由下列所組成之群組的化合物：
    (S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(2-氟苯基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(氟甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(2-氯吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(3-(氯甲基)-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-異丙氧基菸鹼醯胺；
    N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-(2,2,3,3-四氟環丁氧基)菸鹼醯胺；
    外消旋-N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((四氫呋喃-3-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(3-氯吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(2-氟-5-甲基苯基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(異噻唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(2-(二氟甲基)-4-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(甲氧基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(5-溴異噻唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(3-氯嗒
    Figure 109100712-A0202-13-0025-316
    -4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(3-甲基異噻唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(3-氯吡
    Figure 109100712-A0202-13-0026-317
    -2-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(3-氯-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(3,5-二氯-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(3-氯-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(4-氯-3-甲基異噻唑-5-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(4-氯吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(3-氯-5-氟吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(3-氰基-5-氟吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(3-氯-5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(4-溴-3-甲基異噻唑-5-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(5-甲基噻唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(3-甲氧基吡
    Figure 109100712-A0202-13-0027-318
    -2-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(3,5-二甲基異噻唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(2-氟-4-甲基吡啶-3-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(2-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(3-甲基異噻唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(3,5-二甲基異噻唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(2-氯-5-甲基苯基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(4-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(2,5-二甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    N-(1,4-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1l4-吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(3-氯吡啶-2-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)-N-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(3-甲氧基-1H-吡唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(5-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(3-環丙基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(3-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(2-氯-5-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(2,4-二氯吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(3-氟-5-甲基吡啶-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(2-氯-4,6-二甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(1-環丙基-1H-咪唑-2-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(2-氯-5-氰基苯基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(2-氯-5-氰基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(4-(二甲基胺基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    N-(2-氯-6-甲基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(2-氯-5-氟-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(4-氯-2-甲基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(3-氯-1-甲基-吡唑-4-基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-[2-(二氟甲基)-5-氟-4-吡啶基]-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-N-(5-氟-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(6-氯-2,3-二甲基-苯基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-5-氟-6-[3-(羥基甲基)-5-側氧基-4-丙基-1,2,4-三唑-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-N-(2-甲氧基-3,5-二甲基-4-吡啶基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    (S)-2-(5-(((2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-l2-氮烷基)羰基)-3-氟-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(氟甲基)-4-異丙基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
    N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(氟甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基-4-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-異丙氧基-吡啶-3-羧醯胺；
    N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-5-氟-6-[3-(羥基甲基)-4-異丙基-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-6-[4-(2,2-二氟乙基)-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-6-[3-(羥基甲基)-5-側氧基-4-丙基-1,2,4-三唑-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-5-氟-6-[3-(氟甲基)-5-側氧基-4-丙基-1,2,4-三唑-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(2,4-二甲氧基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-N-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[4-乙基-3-(氟甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(氟甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-異丙氧基-吡啶-3-羧醯胺；
    N-(5-氯-2-甲氧基-4-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-6-[3-(氟甲基)-5-側氧基-4-丙基-1,2,4-三唑-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(3-氰基-1H-吡唑-4-基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-5-氟-6-[3-(氟甲基)-4-(3-羥基丙基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(2-氯-4,5-二甲基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-N-(4-甲氧基-2,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(3-氯-4-甲氧基-2-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(3-氯-4-乙氧基-2-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(2-氯-6-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(3-氯-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-6-[3-(氟甲基)-4-(3-羥基丙基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[4-乙基-3-(氟甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-異丙氧基-吡啶-3-羧醯胺；
    6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-N-(3-甲氧基嗒
    Figure 109100712-A0202-13-0033-319
    -4-基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(5-氯-2-甲氧基-3-甲基-4-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-N-[3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-[3-氯-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(6-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-N-(2-甲氧基-4,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-6-[3-(氟甲基)-4-(2-羥基乙基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-5-氟-6-[3-(氟甲基)-4-(2-羥基乙基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(3-氰基-5-氟-2-甲氧基-4-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(3-氯-5-甲氧基-2-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(2,6-二甲氧基苯基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-N-(鄰甲苯基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-N-(3-甲氧基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(3,5-二甲氧基-4-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(3,5-二氯-1H-吡唑-4-基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-[3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-N-(4-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    N-(4-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    (外消旋)-6-[4-乙基-3-(1-羥基乙基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-N-[3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)吡啶-3-羧醯胺；及
    6-[4-乙基-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-N-[3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、同位素變體、或N-氧化物。
  36. 如請求項29至34中任一項所述之方法，其中該至少一種化合物包含選自由下列所組成之群組的化合物：
    (S)-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-N-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    (S)-6-(4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)菸鹼醯胺；
    6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-N-[3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；及
    6-[4-乙基-3-(羥基甲基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-N-(2-甲氧基-3,5-二甲基-4-吡啶基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-羧醯胺；
    或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、同位素變體、或N-氧化物。
  37. 一種化合物，其係選自由下列所組成之群組：
    Figure 109100712-A0202-13-0036-499
    或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、同位素變體、或N-氧化物。
  38. 如請求項1至11中任一項所述之化合物，其中R2係
    Figure 109100712-A0202-13-0036-452
    Figure 109100712-A0202-13-0036-500
    、
    Figure 109100712-A0202-13-0036-501
    、或
    Figure 109100712-A0202-13-0036-503
    ；、或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合 物、立體異構物、互變異構物、同位素變體、或N-氧化物。
  39. 如請求項1至6中任一項所述之化合物，其中R1a係CH3；或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、同位素變體、或N-氧化物。
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