CN115427109A - 作为二氢乳清酸脱氢酶抑制剂的杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于治疗受DHODH调节的影响的疾病、障碍或医学病症的化合物、组合物和方法。此类化合物的实施方案由下式(I)和式(II)表示：
Figure DDA0003870859640000011
并且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X1、X2、X3、X4、Y和Z在本文中定义。

Description

作为二氢乳清酸脱氢酶抑制剂的杂环化合物
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)享有2020年2月4日提交的美国临时专利申请号62/969,688的优先权，该美国临时专利申请的公开内容全文以引用方式并入本文。
技术领域
本发明涉及为二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂的新型化合物。这些化合物可用于治疗在抑制DHODH方面存在优势的疾病、障碍或医学病症。本发明还涉及包含此类化合物中的一种或多种化合物的药物组合物、制备此类化合物和组合物的方法，以及此类化合物或药物组合物用于治疗癌症以及自身免疫性和炎性疾病、综合征和障碍的方法的用途。
背景技术
急性髓性白血病(AML)是一种由在正常造血干细胞中发生的突变引起的血液和骨髓的克隆性疾病。AML是一种异质疾病，因为其具有一系列细胞遗传学、形态学和免疫表型特征，并且其特征在于克隆性的异常髓系祖细胞(称为成髓细胞)的积聚。这些细胞显示出对正常骨髓分化和过度增殖的破坏，从而导致造血细胞的形成减少。可利用标准诱导化疗实现疾病缓解，但由于白血病干细胞持久存在，难治性和复发性疾病仍然是一个挑战。因此，AML代表了一种未得到满足的医疗需求，其中在美国每年有>20,000例新病例的5年总生存率低于30％(Stein ET等人，Health Qual Life Outcomes 16:193,2018)。
基于分化和干细胞自我更新的丧失在正常细胞中是相互关联的知识，分化疗法被认为是一种有吸引力的AML治疗方法。利用全反式视黄酸治疗急性早幼粒细胞白血病(占全部AML的10％-15％)是分化疗法的范例。视黄酸靶向由t(15,17)染色体易位编码的早幼粒细胞白血病蛋白(PML)-视黄酸受体-α(RAR-α)融合蛋白。靶向PML-RAR特异性提升了由融合蛋白诱导的转录介导的分化阻断，并且用单一试剂ATRA进行的早期临床试验证实了在所有被治疗的患者中具有完全血液缓解(McCulloch D等人，Onco Targets Ther 2017；10:1585–1601；Nowak D等人，Blood 113:3655,2009)。
虽然分化疗法取得了成功，但其仅适用于少数AML患者。研究工作旨在鉴定附加的分化诱导剂，但成效有限。最近，二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)作为潜在的更广泛适用的分化靶标出现在表型筛选中，该表型筛选旨在鉴定克服表达同源盒蛋白HoxA9的原代鼠骨髓细胞的成熟阻断的小分子。该蛋白质是参与平衡干细胞维持/分化的关键转录因子，通常在造血祖细胞中表达并在诱导分化时下调，并且已发现在AML中广泛过表达(Sykes等人，Cell167:171,2016)。
DHODH是一种位于线粒体内膜的黄素单核苷酸(FMN)黄素蛋白，其催化二氢乳清酸氧化为乳清酸，这是嘧啶从头生物合成途径中的第四步。抑制DHODH导致嘧啶合成减少，嘧啶是核苷酸合成以及糖蛋白和磷脂生物合成的重要前体(Reis RAG等人，ArchivesBiochem Biophysics 632:175,2017；Vyas VK等人，Mini Rev Med Chem 11:1039,2011)。DHODH是分别利用FDA批准的用于类风湿性关节炎和多发性硬化症的小分子DHODH抑制剂来氟米特和特立氟胺来治疗自身免疫性疾病的有效靶点(Lolli ML等人，Recent patents onAnti-Cancer Drug Discovery 13:86,2018)。
自从Sykes等人首次观察证实了DHODH抑制驱动AML体外分化(如分化标志物CD11b和CD14的上调所证实)，并且导致剂量依赖性抗白血病效果，白血病干细胞减少和体内存活率延长，出现了附加证据证实了小分子DHODH抑制剂介导针对AML细胞的抗增殖活性，伴随着细胞周期停滞、CD11b和CD14的上调以及细胞凋亡的诱导(Wu D等人，Haematologica103:1472,2018；Sainas S等人，J Med Chem 61:6034,2018；Cao L等人，Mol Cancer Ther，印刷前10月23日电子版)。此外，临床前实体瘤体外和体内模型证实了DHODH抑制的有效性，并且DHODH被鉴定为在PTEN和KRAS突变实体瘤中具有合成致死性(Pharmacology andTherapeutics,2018年10月19日电子版；Mathur D等人，Cancer Discovery 7:1,2017；CellChemical Biology 25:1,2018)。
仍然需要为患有癌症和/或炎性和免疫性疾病的患者提供治疗有益效果的DHODH抑制剂。
发明内容
本发明的实施方案涉及化合物、包含所述化合物的药物组合物、制备和纯化所述化合物的方法、将所述化合物用作DHODH酶活性的抑制剂的方法，以及使用所述化合物治疗患有或被诊断为患有疾病、障碍或医学病症(诸如自身免疫性或炎性障碍或疾病(诸如癌症))的受试者的方法。
本发明的实施方案为式(I)的化合物，
Figure BDA0003870859630000031
其中
X1和X2各自独立地为CH或N；
Y为O、NH或S；
R1选自由以下项组成的组：C1-6烷基；被OH或OCH3取代的C1-6烷基；C2-6烯基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；C3-6环烷基；C3-6杂环烷基；以及苯基；
R2为
Figure BDA0003870859630000032
其中
Rb为被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、卤代基、CN、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基和OC3-6环烷基；
Rc选自由以下项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；
R3为H、Cl或F；
R4选自由以下项组成的组：
(a)C1-6烷基；被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代的C1-6烷基：OH和OCH3；四氢-2H-吡喃-4-基；被OCH3取代的四氢-2H-吡喃-4-基；被CH3取代的环己基；以及四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物；以及
(b)
Figure BDA0003870859630000041
其中
Rd独立地选自由以下项组成的组：H；卤代基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；CN；OH；CO2H；N(CH3)2；(C＝O)NH-CH2CH2OH；NHSO2CH3；OC1-6烷基；以及被选自由以下项组成的组的成员取代的OC1-6烷基：OH和OCH3；
Re选自由以下项组成的组：卤代基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；OC1-6烷基；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；并且
n为1或2；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案为式(II)的化合物，
Figure BDA0003870859630000042
其中
X3和X4各自独立地为CH或N；其中当X3为N时，X4为CH，并且其中当X3为CH时，X4为N；
Z为O、S或NH；
R5选自由以下项组成的组：C1-6烷基；被OH或OCH3取代的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；以及C3-6环烷基；
R6为
Figure BDA0003870859630000051
R7为H或F；
R8为
Figure BDA0003870859630000052
其中
Rf独立地选自由以下项组成的组：H；卤代基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH和OCH3；CN；OH；CO2H；N(CH3)2；(C＝O)NH-CH2CH2OH；NHSO2CH3；以及OC1-6烷基；
Rg选自由以下项组成的组：卤代基、C1-6烷基和OC1-6烷基；并且m为1或2；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明还提供了使用式(I)的化合物(以及式(II)的化合物)或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体治疗或改善受试者(包括哺乳动物和/或人)的疾病、综合征、病症或障碍的方法，其中所述疾病、综合征、病症或障碍受DHODH酶活性抑制的影响，包括但不限于癌症和/或炎性或免疫性疾病。
由以下具体实施方式和通过实施本发明，本发明的附加实施方案、特征和优点将显而易见。
具体实施方式
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有与本领域普通技术人员通常理解相同的含义。如本说明书和所附权利要求书中所用，除非另有说明，否则以下术语具有便于理解本发明而指示的含义。
除非上下文另有明确指示，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述/该”涵盖复数指代物。
关于取代基，术语“独立地”是指当可能存在多于一个的取代基时，所述取代基可彼此相同或不同的情况。
术语“取代的”是指指定的基团或部分带有一个或多个取代基。术语“未取代的”是指指定的基团不带有取代基。术语“任选地取代的”是指特定的基团是未取代的或者被一个或多个取代基取代。如果术语“取代的”用于描述结构体系，则指取代在该体系上任何化合价允许的位置处发生。
除非在具体使用实例中具体说明，否则术语“烷基”是指链中具有1至8个碳原子的直链或支链烷基基团。烷基基团的示例包括甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基以及根据本领域的普通技能和本文提供的教导会被认为与前述示例中的任何一者等同的基团。“C1-6烷基”是指链中具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团。“C1-4烷基”是指链中具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团。
术语“烯基”包括长度和可能的取代类似于上述烷基，但包含至少一个双键的不饱和脂族基团。例如，术语“烯基”包括直链烯基基团(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)。术语烯基还包括烯基基团，该烯基基团包括置换烃主链的一个或多个碳的氧、氮、硫或磷原子。在某些实施方案中，直链或支链烯基基团在其主链中具有6个或更少的碳原子(例如，对于直链为C2-C6，对于支链为C3-C6)。
术语“环烷基”是指每个碳环具有3至12个环原子的饱和或部分饱和的单环、稠合多环或螺多环的碳环。“C3-6环烷基”是指每个碳环具有3至6个环原子的碳环。环烷基基团的示例性示例包括以适当键合部分的形式出现的下述实体：
Figure BDA0003870859630000071
术语“卤素”或“卤代基”表示氯、氟、溴或碘。
术语“卤代烷基”是指链中具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团，其任选地用卤素取代氢。如本文所用，术语“C1-6卤代烷基”是指链中具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团，其任选地用卤素取代氢。如本文所用，术语“C1-4卤代烷基”是指链中具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团，其任选地用卤素取代氢。“卤代烷基”基团的示例包括三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CF2H)、单氟甲基(CH2F)、五氟乙基(CF2CF3)、四氟乙基(CHFCF3)、单氟乙基(CH2CH2F)、三氟乙基(CH2CF3)、四氟三氟甲基乙基(CF(CF3)2)，以及根据本领域普通技术人员和本文提供的教导内容将被认为等同于前述示例中的任一者的基团。
术语“芳基”是指每个环具有6个原子的单环芳族碳环(具有全部为碳的环原子的环结构)。(在芳基基团中的碳原子为sp2杂化的)。
术语“苯基”代表以下部分：
Figure BDA0003870859630000072
术语“4至7元杂环烷基”和“4至6元杂环烷基”是指分别共具有4个、5个、6个或7个或者4个、5个或6个环原子的单环饱和杂环，其含有来自N、O和S系列的一个或两个相同或不同的环杂原子，所述环杂原子可以使所述杂环烷基基团经由碳原子中的任一碳原子或(如果存在且不排除其他情况)氮原子连接至分子的其余部分。环烷基基团的示例性示例包括以适当键合部分的形式出现的以下实体：
Figure BDA0003870859630000073
术语“四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物”表示以下部分：
Figure BDA0003870859630000074
术语“四氢呋喃基”表示以下部分：
Figure BDA0003870859630000075
术语“四氢吡喃基”表示以下部分：
Figure BDA0003870859630000081
术语“杂芳基”是指每个杂环具有3至9个环原子的单环或稠和二环的杂环(具有选自碳原子和至多四个杂原子的环原子的环结构，杂原子选自氮、氧和硫)。杂芳基基团的示例性示例包括以适当键合部分的形式出现的以下实体：
Figure BDA0003870859630000082
本领域技术人员将认识到，上文列出或举例说明的杂环烷基、环烷基、杂芳基和芳基基团并非穷举性的，并且还可选择在这些限定术语范围内的附加物质。
术语“互变异构”或“互变异构形式”是指可通过低能垒相互转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子互变异构体)包括通过质子转移的互变，诸如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。化合价互变异构体包括通过重组一些成键电子进行的互变。
例如，羟基吡啶或互变异构吡啶酮如下表示。
Figure BDA0003870859630000083
术语“可变连接点”意指允许基团连接在结构中的多于一个另选位置处。连接总是代替环原子中的一个环原子上的氢原子。换句话讲，键合的所有排列由单个示意图表示，如以下例证所示。
Figure BDA0003870859630000084
本领域的技术人员将认识到，如果给定环存在多于一个此类取代基，则每个取代基的键合独立于所有其他取代基。上文列出或举例说明的基团并非穷举性的。
如本文所用，除非另外说明，否则术语“或”是指“和/或”。
如本文所用，术语“包括”、“含有”和“包含”是以其开放的、非限制性的意思使用。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及通过组合指定量的指定成分而直接或间接得到的任何产品。
如本文所用，术语任何疾病、病症、综合征或障碍的“治疗”是指改善疾病、病症、综合征或障碍(即，减慢或阻止或减缓疾病或其临床症状中的至少一种的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指缓解或改善与疾病、病症、综合征或障碍相关或引起疾病、病症、综合征或障碍的至少一种生理或生化参数，包括患者可能无法辨别的参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如，稳定可辨别的症状)、生理上(例如，稳定身体参数)或者两者兼有地调节疾病、病症、综合征或障碍。在另一个实施方案中，“治疗”是指预防或延缓疾病、病症、综合征或障碍的发作或发展或进展。
术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用，并且可指动物，优选为哺乳动物，最优选为人。
如本文所用，术语活性化合物、药剂和活性成分可互换使用，指药学活性化合物。药物组合物中的其他成分(诸如载体、稀释剂或赋形剂)可为基本上或完全药物惰性的。药物组合物(在本文中也称为组合物或制剂)可包含与一种或多种载体和/或一种或多种赋形剂和/或一种或多种稀释剂组合的活性成分。
术语“治疗有效量”(在本文中可与“有效量”互换使用)是指包括本发明的化合物在内的活性化合物或药剂的量，可引起研究者、兽医、医生或其他临床医生所寻找的组织系统、动物或人的生物学或医学响应(包括降低或抑制酶或蛋白质活性，或改善症状，缓解病症，减缓或延迟疾病进展，或预防疾病)的量(例如，活性化合物或药剂，诸如本发明的化合物的量)。换句话讲，术语治疗有效量可指当施用给特定受试者时，通过抑制、缓解或治愈该受试者中的疾病、病症、综合征或障碍或者通过预防性地抑制、防止或延缓疾病、病症、综合征或障碍或其症状的发作来实现治疗效果的量。治疗有效量可以是在一定程度上减轻受试者中的疾病、病症、综合征或障碍的一种或多种症状；和/或部分地或恢复与疾病、病症、综合征或障碍相关联或引起疾病、病症、综合征或障碍的正常的一个或多个生理或生化参数；和/或降低疾病、病症、综合征或障碍或其症状发作的可能性的量。
“药学上可接受的”是指可用于制备通常安全、无毒并且在生物学上或其他方面无不良作用的药物组合物，并且包括兽医以及人类药物用途可接受的药物组合物。
“药学上可接受的盐”旨在表示由式(I)表示的化合物(以及式(IA)、(IB)和(II)的化合物)的酸或碱的盐，该盐是无毒的、生物学上可耐受的或换句话讲在生物学上适于施用给受试者。一般参见以下文献：S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.,1977,66:1-19,and Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,andUse,Stahl和Wermuth编辑，Wiley-VCH and VHCA,Zurich,2002。优选的药学上可接受的盐是那些药理学有效且适于与患者组织接触而不会有不当毒性、刺激或过敏反应的盐。
药学上可接受的盐的非限制性示例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
式(I)的化合物(以及式(II)的化合物)可具有足够酸性的基团、足够碱性的基团或同时具有这两种类型的官能团，并因此与多种无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸反应，以形成药学上可接受的盐。
式(I)的化合物(以及式(II)的化合物)可含有至少一种具有碱性特征的氮，因此期望的药学上可接受的盐可通过本领域可用的任何合适方法制备，例如，用下述酸处理游离碱：无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等；或者有机酸，诸如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、延胡索酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖苷酸(诸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(诸如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(诸如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(诸如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(诸如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、诸如本文作为示例给出的那些酸的任何相容混合物，以及视为等同物的任何其他酸及其混合物。
式(I)的化合物(以及式(II)的化合物)可含有羧酸部分，期望的药学上可接受的盐可通过任何合适的方法制备，例如用诸如以下的无机碱或有机碱处理游离酸：胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、诸如本文作为示例给出的那些碱的任何相容混合物，以及本领域普通技术人员视为等同物或可接受替代物的任何其他碱及其混合物。合适的盐的说明性示例包括衍生自下述物质的有机盐：氨基酸(诸如甘氨酸和精氨酸)、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、伯胺、仲胺、叔胺和环胺(诸如苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、N-甲基葡糖胺和氨基丁三醇)，以及衍生自下列物质的无机盐：钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。
本文所用的每种化合物可就其化学式、化学名称、缩写等进行互换讨论。
本文给出的任何式旨在表示具有该结构式所示的结构的化合物以及某些变型或形式。具体地，本文给出的任何式的化合物可具有不对称中心，因此以不同的对映体形式存在。具有通式的化合物的所有光学异构体和立体异构体以及它们的混合物均被认为是在此类式的范围内。本发明的化合物可具有一个或多个非对称中心；因此，此类化合物可作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或作为它们的混合物制备。因此，本文给出的任何式旨在表示外消旋体、其对映体形式中的一种或多种形式、其非对映体形式中的一种或多种形式、以及它们的混合物。另外，本文给出的任何式旨在还指此类化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物中的任一者、以及它们的混合物，即使此类形式未明确列出。
在立构中心处的术语“R”指明立构中心仅具有R-构型，如本领域中所定义；同样，术语“S”意指立构中心仅具有S-构型。如本文所用，术语“RS”是指以R-构型和S-构型的混合物存在的立构中心。
含有未划有立体键标号的一个立构中心的化合物是2种对映体的混合物。含有均未划有立体键标号的2个立构中心的化合物为4种非对映体的混合物。具有均标记“RS”且划有立体键标号的2个立构中心的化合物为具有如所划的相对立体化学的2成分混合物。未划有立体键标号的未标记立构中心为R-构型和S-构型的混合物。对于划有立体键标号的未标记立构中心，绝对立体化学性是如所叙述的。
除非另外指明，否则在说明书和权利要求中对特定化合物的描述或命名旨在包括其单独的对映体和混合物，所述混合物为外消旋混合物或其他混合物。立体化学的测定方法和立体异构体的分离方法是本领域熟知的。
本文中对化合物的提及代表对以下中的任一者的提及：(a)这种化合物的所述形式，和(b)这种化合物在命名化合物时考虑该化合物的介质中的形式中的任何形式。例如，本文中对化合物诸如R-COOH的提及涵盖对以下中的任一者的提及：例如，R-COOH(s)、R-COOH(sol)和R-COO-(sol)。在此示例中，R-COOH(s)是指固体化合物，其例如可以为片剂或某些其他固体药物组合物或制剂的形式；R-COOH(sol)是指化合物在溶剂中的未离解形式；而R-COO-(sol)是指化合物在溶剂中的离解形式，诸如化合物在含水环境中的离解形式，无论此类离解形式是衍生自R-COOH、其盐还是衍生自在所考虑介质中经解离后产生R-COO-的任何其他实体。在另一个示例中，诸如“使实体暴露于式R-COOH的化合物”的表述是指使该实体暴露于化合物R-COOH在发生该暴露的介质中所存在的一种或多种形式。在又一个示例中，诸如“使实体与式R-COOH的化合物反应”之类的表述是指使(a)这种实体(为这种实体在发生该反应的介质中所存在的一种或多种化学相关形式)与(b)化合物R-COOH在发生该反应的介质中所存在的一种或多种化学相关形式反应。就这一点而言，如果该实体例如处于含水环境中，则应理解化合物R-COOH是在该相同介质中，因此该实体正被暴露于诸如R-COOH(aq)和/或R-COO-(aq)之类的物质，其中下标“(aq)”根据其在化学和生物化学中的常规含义代表“含水”。在这些命名示例中选择了羧酸官能团；然而，此选择并非意图进行限定，而仅为举例说明。应当理解，可用其他官能团提供类似的示例，这些官能团包括但不限于羟基、碱性氮成员(如在胺中的那些)和任何其他在含有该化合物的介质中按照已知方式进行相互作用或转化的基团。此类相互作用和转化包括但不限于解离、缔合、互变异构、溶剂分解包括水解、溶剂化包括水合、质子化和去质子化。就这一点本文不提供进一步的示例，因为在给定介质中的这些相互作用和转化为本领域任何普通技术人员所知。
本文给定的任何式还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出式所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被呈富集形式的具有选定的原子量或质量数的原子所代替。可以以超过天然丰度的形式掺入本发明化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别诸如2H(或化学符号D)、3H(或化学符号T)、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl和125I。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选用14C标记)、反应动力学研究(例如用2H或3H标记)、检测或成像技术[诸如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射电子计算机断层扫描术(SPECT)]，包括药物或底物的组织分布测定法，或者可用于患者的放射治疗。具体地，18F或11C标记的化合物对于PET或SPECT研究可能是尤其优选的。此外，用较重的同位素如氘(即2H或D)进行置换可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或需要的剂量减少。同位素标记的本发明的化合物通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂以执行下文描述的“方案”中或“实施例和制备”中所公开的程序来制备。
术语Cn-m烷基是指无论是直链还是支链的脂族链，其中链中碳成员的总数N满足n≤N≤m，并且m>n。
当相同的多个取代基被指派给多个基团时，指派给此类基团中的每一个基团的具体单独的取代基指派意在相对于指派给其余基团的具体单独的取代基独立地选取。以举例的方式，但并非作为限制，如果基团Q和R中的每一者可为H或F，则对Q的H或F的选择独立于对R的H或F的选择来进行，因此除非另有明确说明，否则对Q的指派的选择不确定或决定对R的指派的选择，或反之，对R的指派的选择不确定或决定对Q的指派的选择。就这一点而言，例示性的权利要求表述将理解为“Q和R中的每一者独立地为H或F”，或者“Q和R中的每一者独立地选自由H和F组成的组”。
在另一个示例中，本文通过提及已知会形成两性离子的化合物而涵盖两性离子化合物，即使它未被明确以其两性离子形式提到。诸如两性离子及其同义词两性离子化合物之类的术语是IUPAC认可的标准名称，这些名称是众所周知的，并且是经定义的科学名称的标准集的一部分。在这点上，两性离子这个名称被生物学关联化学实体数据库(ChemicalEntities of Biological Inerest，ChEBI)的分子实体词典分配CHEBI:27369这个名称标识。众所周知，两性离子或两性离子化合物是具有相反符号的形式单位电荷的中性化合物。有时，这些化合物用术语“内盐”来称谓。其他资料称这些化合物为“偶极离子”，不过这个术语被另外的其他资料认为是误称。作为具体示例，氨基乙酸(氨基酸甘氨酸)具有式H2NCH2COOH，并且它以两性离子+H3NCH2COO-形式存在于一些介质中(在这种情况下是在中性介质中)。两性离子、两性离子化合物、内盐和偶极离子这些术语按其已知和确立的含义落入本发明的范围内，如本领域技术人员在任何情况下均如此理解的。由于不必命名本领域普通技术人员会认识到的每一个实施方案，因此本文中没有明确给出与本发明化合物相关联的两性离子化合物的结构。但是，其为本发明实施方案的一部分。在这点上，本文中没有提供更多的示例，因为在给定介质中导致产生给定化合物的各种形式的相互作用和转化是本领域任何普通技术人员已知的。
当提及本文给出的任何式时，对于指定的变量，从可能的种类的列表中选择具体的部分并非意图限定所述变量在其他地方出现时要选择相同的种类。换句话讲，除非另外指明，否则当变量不止一次出现时，从指定列表中选择该种类与对式别处的同一变量选择该种类无关。
借助于取代基术语的第一个示例，如果取代基S1 实施例是S1和S2中的一者，并且取代基S2 实施例是S3和S4中的一者，则这些指派是指根据以下选择给出的本发明的实施方案：S1 实施例是S1且S2 实施例是S3；S1 实施例是S1且S2 实施例是S4；S1 实施例是S2且S2 实施例是S3；S1 实施例是S2且S2 实施例是S4；以及此类选择中的每一者的等同物。较短的术语“S1 实施例是S1和S2中的一者，并且S2 实施例是S3和S4中的一者”因此在本文中为了简洁起见使用，但不是以限制的方式使用。上述以通用术语陈述的关于取代基术语的第一个示例，是旨在举例说明本文描述的不同取代基指派。
此外，当对任何成员或取代基给出多于一种指派时，本发明的实施方案包括可从所列举的指派独立选取而作出的多种分组，及其等同物。借助于取代基术语的第二个示例，如果本文描述取代基S实施例是S1、S2和S3中的一者，则该列表是指本发明的实施方案，其中S实施例是S1；S实施例是S2；S实施例是S3；S实施例是S1和S2中的一者；S实施例是S1和S3中的一者；S实施例是S2和S3中的一者；S实施例是S1、S2和S3中的一者；以及S实施例是这些选择中的每一者的任何等同物。较短的术语“S实施例是S1、S2和S3中的一者”因此在本文中为了简洁起见使用，但不是以限制的方式使用。上述以通用术语陈述的关于取代基术语的第二个示例，是旨在举例说明本文描述的不同取代基指派。
其中j>i的命名“Ci-Cj”，当在本文中应用于一类取代基时，意在指这样的本发明实施方案：从i到j(包括i和j在内)的碳成员数目中的各个和每一个都是独立实现的。以举例的方式，术语C1-C3独立地指具有一个碳成员的实施方案(C1)、具有两个碳成员的实施方案(C2)和具有三个碳成员的实施方案(C3)。
本发明的实施方案包括式(I)的化合物，
Figure BDA0003870859630000151
其中
X1和X2各自独立地为CH或N；
Y为O、NH或S；
R1选自由以下项组成的组：C1-6烷基；被OH或OCH3取代的C1-6烷基；C2-6烯基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；C3-6环烷基；C3-6杂环烷基；以及苯基；
R2为
Figure BDA0003870859630000152
其中
Rb为被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、卤代基、CN、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基和OC3-6环烷基；
Rc选自由以下项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；R3为H、Cl或F；
R4选自由以下项组成的组：
(a)C1-6烷基；被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代的C1-6烷基：OH和OCH3；四氢-2H-吡喃-4-基；被OCH3取代的四氢-2H-吡喃-4-基；被CH3取代的环己基；以及四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物；以及
(b)
Figure BDA0003870859630000161
其中
Rd独立地选自由以下项组成的组：H；卤代基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；CN；OH；CO2H；N(CH3)2；(C＝O)NH-CH2CH2OH；NHSO2CH3；OC1-6烷基；以及被选自由以下项组成的组的成员取代的OC1-6烷基：OH和OCH3；
Re选自由以下项组成的组：卤代基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；OC1-6烷基；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；并且
n为1或2；
或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体；或其同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体的药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中X1为CH。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中X1为N。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中X2为CH。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中X2为N。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Y为O。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Y为NH。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Y为S。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R1选自由以下项组成的组：C1-6烷基；被OH或OCH3取代的C1-6烷基；C2-6烯基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；C3-6环烷基；四氢吡喃-4-基；以及苯基。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R1为C1-4烷基；被OH或OCH3取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；四氢吡喃-4-基；或者C3-6环烷基。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Y为O，并且R1为CH(CH3)2、CH(CH3)(CF3)、环丙基、环丁基或四氢吡喃基。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Y为O，并且R1为CH(CH3)2或CH(CH3)(CF3)。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R1为
Figure BDA0003870859630000171
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R2为
Figure BDA0003870859630000172
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R2为
Figure BDA0003870859630000173
其中Rb为被OH、卤代基、CN、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基或OC3-6环烷基取代的C1-4烷基；并且
Rc为C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R2为
Figure BDA0003870859630000174
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R3为H。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R3为Cl。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R3为F。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R4为
Figure BDA0003870859630000181
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R4为
Figure BDA0003870859630000182
其中
Rd独立地选自由以下项组成的组：H；卤代基；CH3；CH2OH；CN；OH；CO2H；N(CH3)2；(C＝O)NH-CH2CH2OH；NHSO2CH3；OCH3、OCH2CH2OH和OCH2CH2OCH3；
Re选自由以下项组成的组：Cl、F、CH3和OCH3；并且
n为1或2。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R4为
Figure BDA0003870859630000183
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R4为
Figure BDA0003870859630000184
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R4为
Figure BDA0003870859630000185
其中
Rd独立地选自由以下项组成的组：H、Cl、CH3、OH和OCH3；
Re为F、Cl或CH3；并且
n为1或2。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R4为
Figure BDA0003870859630000191
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R4为
Figure BDA0003870859630000192
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中n为1。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中n为2。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Y为NH并且R4为
Figure BDA0003870859630000193
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Y为S并且R4为
Figure BDA0003870859630000194
本发明的另外的实施方案包括如下表1所示的化合物及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
表1
Figure BDA0003870859630000201
Figure BDA0003870859630000211
Figure BDA0003870859630000221
Figure BDA0003870859630000231
本发明的另外的实施方案包括具有式(IA)的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体：
Figure BDA0003870859630000241
其中
Y为O、NH或S；
R1选自由以下项组成的组：C1-6烷基；被OH或OCH3取代的C1-6烷基；C2-6烯基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；C3-6环烷基；C3-6杂环烷基；以及苯基；
Rb为被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、卤代基、CN、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基和OC3-6环烷基；
Rc选自由以下项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；
R3为H或F；
R4选自由以下项组成的组：
(a)C1-6烷基；被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代的C1-6烷基：OH和OCH3；四氢-2H-吡喃-4-基；被OCH3取代的四氢-2H-吡喃-4-基；被CH3取代的环己基；以及四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物；以及
(b)
Figure BDA0003870859630000242
Rd独立地选自由以下项组成的组：H；卤代基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH和OCH3；CN；OH；CO2H；N(CH3)2；(C＝O)NH-CH2CH2OH；NHSO2CH3；OC1-6烷基；以及被选自由以下项组成的组的成员取代的OC1-6烷基：OH和OCH3；
Re选自由以下项组成的组：卤代基、C1-6烷基和OC1-6烷基；并且
n为1或2。
本发明的另外的实施方案包括具有式(IB)的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体：
Figure BDA0003870859630000251
其中
X1为CH或N；
Y为O或NH；
R1选自由以下项组成的组：C1-6烷基；被OH或OCH3取代的C1-6烷基；C2-6烯基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；C3-6环烷基；C3-6杂环烷基；以及苯基；
R2为
Figure BDA0003870859630000252
其中
Rb为被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、卤代基、CN、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基和OC3-6环烷基；
Rc选自由以下项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；
R3为H或F；
R4选自由以下项组成的组：
Figure BDA0003870859630000261
Rd独立地选自由以下项组成的组：H、Cl和F；
Re选自由以下项组成的组：F、CH3和OCH3；并且
n为1或2。
本发明的另一个实施方案为具有式(IA)的式(I)的化合物，其中Y为O。
本发明的另一个实施方案为具有式(IA)的式(I)的化合物，其中R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
本发明的另一个实施方案为具有式(IB)的式(I)的化合物，其中Y为N。
本发明的另一个实施方案为具有式(IB)的式(I)的化合物，其中Y为O。
本发明的实施方案还包括式(II)的化合物及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体，
Figure BDA0003870859630000262
其中
X3和X4各自独立地为CH或N；其中当X3为N时，X4为CH，并且其中当X3为CH时，X4为N；
Z为O、S或NH；
R5选自由以下项组成的组：C1-6烷基；被OH或OCH3取代的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；以及C3-6环烷基；
R6为
Figure BDA0003870859630000263
R7为H或F；
R8为
Figure BDA0003870859630000271
其中
Rf独立地选自由以下项组成的组：H；卤代基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH和OCH3；CN；OH；CO2H；N(CH3)2；(C＝O)NH-CH2CH2OH；NHSO2CH3；以及OC1-6烷基；
Rg选自由以下项组成的组：卤代基、C1-6烷基和OC1-6烷基；
并且
m为1或2。
本发明的另一个实施方案为式(II)的化合物，其中X3为N，X4为CH。
本发明的另一个实施方案为式(II)的化合物，其中X3为CH，X4为N。
本发明的另一个实施方案为式(II)的化合物，其中Z为O。
本发明的另一个实施方案为式(II)的化合物，其中R5为C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
本发明的另一个实施方案为式(II)的化合物，其中R7为H。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R8为
Figure BDA0003870859630000272
还在本发明的范围内的是式(I)(以及式(IA)、(IB)和(II))的化合物的对映体和非对映体。还在本发明的范围内的是式(I)(以及式(IA)、(IB)和(II))的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。还在本发明的范围内的是式(I)(以及式(IA)、(IB)和(II))的化合物的药学上可接受的前药和式(I)(以及式(IA)、(IB)和(II))的化合物的药学活性代谢物。
还在本发明的范围内的是式(I)(以及式(IA)、(IB)和(II))的化合物的同位素变体，诸如式(I)的氘代化合物。还在本发明的范围内的是式(I)(以及式(IA)、(IB)和(II))的化合物的同位素变体的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。还在本发明的范围内的是式(I)(以及式(IA)、(IB)和(II))的化合物的同位素变体的药学上可接受的前药和式(I)(以及式(IA)、(IB)和(II))的化合物的同位素变体的药学活性代谢物。
尽管本发明实施方案的化合物(包括它们的药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂化物)可单独施用，但它们一般与药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂(根据施用途径和标准药物或兽医实践而选择)混合施用。
因此，本发明的具体实施方案涉及药物组合物和兽医用组合物，所述组合物包含式(I)的化合物(以及式(II)的化合物)和至少一种药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂。以举例的方式，在本发明的实施方案的药物组合物中，可将式(I)的化合物(以及式(II)的化合物)与任何合适的粘合剂、润滑剂、助悬剂、包衣剂、增溶剂以及它们的组合混合。
本发明的一个实施方案涉及药物组合物，该药物组合物包含有效量的选自根据本文所述的任何实施方案的(I)的化合物(以及式(II)的化合物)及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体的至少一种化合物；和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一个实施方案为药物组合物，该药物组合物包含：
(A)有效量的选自式(I)的化合物
Figure BDA0003870859630000281
其中
X1和X2各自独立地为CH或N；
Y为O、NH或S；
R1选自由以下项组成的组：C1-6烷基；被OH或OCH3取代的C1-6烷基；C2-6烯基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；C3-6环烷基；C3-6杂环烷基；以及苯基；
R2为
Figure BDA0003870859630000282
其中
Rb为被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、卤代基、CN、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基和OC3-6环烷基；
Rc选自由以下项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；
R3为H、Cl或F；
R4选自由以下项组成的组：
(a)C1-6烷基；被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代的C1-6烷基：OH和OCH3；四氢-2H-吡喃-4-基；被OCH3取代的四氢-2H-吡喃-4-基；被CH3取代的环己基；以及四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物；以及
(b)
Figure BDA0003870859630000291
其中
Rd独立地选自由以下项组成的组：H；卤代基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；CN；OH；CO2H；N(CH3)2；(C＝O)NH-CH2CH2OH；NHSO2CH3；OC1-6烷基；以及被选自由以下项组成的组的成员取代的OC1-6烷基：OH和OCH3；
Re选自由以下项组成的组：卤代基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；OC1-6烷基；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；并且
n为1或2；
或式(I)的化合物的药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体的至少一种化合物；
和(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一个实施方案为药物组合物，该药物组合物包含：
(A)有效量的选自式(II)的化合物
Figure BDA0003870859630000301
其中
X3和X4各自独立地为CH或N；其中当X3为N时，X4为CH，并且其中当X3为CH时，X4为N；
Z为O、S或NH；
R5选自由以下项组成的组：C1-6烷基；被OH或OCH3取代的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；以及C3-6环烷基；
R6为
Figure BDA0003870859630000302
R7为H或F；
R8为
Figure BDA0003870859630000303
其中
Rf独立地选自由以下项组成的组：H；卤代基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH和OCH3；CN；OH；CO2H；N(CH3)2；(C＝O)NH-CH2CH2OH；NHSO2CH3；以及OC1-6烷基；
Rg选自由以下项组成的组：卤代基、C1-6烷基和OC1-6烷基；并且
m为1或2；
或式(II)的化合物的药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体的至少一种化合物；
和(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一个实施方案为药物组合物，该药物组合物包含有效量的表1所示的化合物(例如，选自实施例1-78的化合物)，或表1的化合物的药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体，表1的化合物的药学上可接受的前药，或表1的化合物的药学活性代谢物；和至少一种药学上可接受的赋形剂。
含有本发明的化合物中的一种或多种化合物的固体口服剂型(诸如片剂或胶囊剂)可视情况一次以至少一种剂型施用。也可按持续释放制剂的方式施用化合物。
其中可施用本发明化合物的附加口服剂型包括酏剂、溶液剂、糖浆和混悬剂；每种剂型任选地含有调味剂和着色剂。
另选地，式(I)的化合物(以及式(II)的化合物)中的一种或多种可以通过吸入(气管内或鼻内)施用或以栓剂或阴道栓剂的形式施用，或者它们可以洗剂、溶液剂、霜剂、膏剂或扑粉剂的形式局部施用。例如，可将它们混入霜剂中，所述霜剂包含聚乙二醇或液态石蜡的水乳液、由其组成和/或基本上由其组成。它们也可以所述霜剂的介于约1重量％至约10重量％之间的浓度混入膏剂中，所述膏剂包含蜡或软石蜡基以及任何稳定剂和防腐剂(有可能需要)、由其组成和/或基本上由其组成。另选的施用方式包括通过使用皮肤贴剂或透皮贴剂来透皮施用。
本发明的药物组合物(以及单独的本发明化合物)也可通过非肠道注射，例如海绵体内、静脉内、肌内、皮下、皮内或鞘内注射。在这种情况下，该组合物还将包括合适的载体、合适的赋形剂和合适的稀释剂中的至少一种。
对于非肠道施用，本发明的药物组合物最好以无菌水溶液形式使用，其可含有其他物质，例如足够的盐和单糖以制备与血液等渗的溶液。
对于颊面或舌下施用，本发明的药物组合物可以片剂或锭剂形式施用，所述片剂或锭剂可以常规方式配制。
以另一个示例的方式，含有式(I)的化合物(以及式(II)的化合物)中的至少一种作为活性成分的药物组合物可以根据常规药物混配技术通过将化合物与药学上可接受的载体、药学上可接受的稀释剂和/或药学上可接受的赋形剂混合而制备。所述载体、赋形剂和稀释剂可采用各种各样的形式，这取决于所需施用途径(例如口服、非肠道施用等)。因此对于诸如混悬剂、糖浆、酏剂和溶液剂的液体口服制剂，合适的载体、赋形剂和稀释剂包括水、二元醇、油、醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于诸如散剂、胶囊剂和片剂的固体口服制剂，合适的载体、赋形剂和稀释剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。固体口服制剂也可任选地用诸如糖的物质包衣，或包肠溶衣，以便调节吸收和崩解的主要部位。对于非肠道施用，载体、赋形剂和稀释剂通常包括无菌水，并且可以添加其他成分以增加组合物的溶解度和可保存性。注射用混悬剂或溶液剂也可以利用含水载体与适当的添加剂(诸如增溶剂和防腐剂)一起制备。
根据具体实施方案，在平均体重(70kg)的人的每日约1至约4次的给药方案中，治疗有效量的式(I)的化合物(以及式(II)的化合物)或其药物组合物可包含约0.1mg至约3000mg或其中的任何特定量或范围，具体地约1mg至约1000mg或其中的任何特定量或范围，或更具体地约10mg至约500mg或其中的任何特定量或范围的剂量范围的活性成分；但是，对于本领域的技术人员显而易见的是：式(I)的化合物(以及式(II)的化合物)的治疗有效量将随着进行治疗的疾病、综合征、病症和障碍而变化。
对于口服施用，药物组合物可以含有约1.0mg、约10mg、约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg或约500mg的式(I)的化合物的一种或多种片剂的形式提供。
本发明的一个实施方案涉及用于口服施用的药物组合物，该药物组合物包含约1mg至约500mg的量的式(I)的化合物(以及式(II)的化合物)。
有利地，式(I)的化合物(以及式(II)的化合物)可以单次日剂量施用，或者每日总剂量可以每日两次、三次和四次(4x)的分剂量施用。
待施用的式(I)的化合物(以及式(II)的化合物)的最佳剂量可容易确定，并且将随所使用的具体化合物、施用模式、制剂强度以及疾病、综合征、病症或障碍的进程而变化。此外，与待治疗的具体受试者相关的因素(包括受试者性别、年龄、体重、饮食和施用时间)将导致需要调整剂量以实现适当的治疗水平和所需的疗效。因此，上述剂量为一般情况的示例。当然，可能会存在其中较高或较低剂量范围是有益的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。
每当将式(I)的化合物(以及式(II)的化合物)的使用施用于有需要的受试者时，式(I)的化合物(以及式(II)的化合物)可以在上述组合物和给药方案中的任一者中施用，或者借助于本领域已确立的那些组合物和给药方案施用。
根据具体实施方案，式(I)的化合物(以及式(II)的化合物)中的一种或多种化合物可用于治疗、改善和/或预防受DHODH酶活性抑制影响的疾病、综合征、病症或障碍的方法。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)的化合物，例如通过抑制二氢乳清酸加氧酶酶活性，在治疗障碍(如炎性障碍、自身免疫性障碍或癌症)中的用途；
Figure BDA0003870859630000331
其中
X1和X2各自独立地为CH或N；
Y为O、NH或S；
R1选自由以下项组成的组：C1-6烷基；被OH或OCH3取代的C1-6烷基；C2-6烯基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；C3-6环烷基；C3-6杂环烷基；以及苯基；
R2为
Figure BDA0003870859630000332
其中
Rb为被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、卤代基、CN、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基和OC3-6环烷基；
Rc选自由以下项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；R3为H、Cl或F；
R4选自由以下项组成的组：
(a)C1-6烷基；被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代的C1-6烷基：OH和OCH3；四氢-2H-吡喃-4-基；被OCH3取代的四氢-2H-吡喃-4-基；被CH3取代的环己基；以及四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物；以及
(b)
Figure BDA0003870859630000341
其中
Rd独立地选自由以下项组成的组：H；卤代基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；CN；OH；CO2H；N(CH3)2；(C＝O)NH-CH2CH2OH；NHSO2CH3；OC1-6烷基；以及被选自由以下项组成的组的成员取代的OC1-6烷基：OH和OCH3；
Re选自由以下项组成的组：卤代基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；OC1-6烷基；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；并且
n为1或2；
或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体。
本发明的另一个实施方案涉及式(II)的化合物例如通过抑制二氢乳清酸加氧酶酶活性在治疗障碍(如炎性障碍、自身免疫性障碍或癌症)中的用途；
Figure BDA0003870859630000342
其中
X3和X4各自独立地为CH或N；其中当X3为N时，X4为CH，并且其中当X3为CH时，X4为N；
Z为O、S或NH；
R5选自由以下项组成的组：C1-6烷基；被OH或OCH3取代的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；以及C3-6环烷基；
R6为
Figure BDA0003870859630000351
R7为H或F；
R8为
Figure BDA0003870859630000352
其中
Rf独立地选自由以下项组成的组：H；卤代基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH和OCH3；CN；OH；CO2H；N(CH3)2；(C＝O)NH-CH2CH2OH；NHSO2CH3；以及OC1-6烷基；
Rg选自由以下项组成的组：卤代基、C1-6烷基和OC1-6烷基；并且
m为1或2；
或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体。
在另一方面，本发明提供了一种用于抑制或改变二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)酶活性的方法，该方法包括使DHODH与本文所公开的任何式(I)的化合物(以及式(II)的化合物)、方面或实施方案接触，从而抑制或以其他方式改变DHODH酶活性。
本发明的另一个实施方案提供了用于治疗由二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)酶活性介导或以其他方式受其影响的疾病、障碍或医学病症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用式(I)的化合物(以及式(II)的化合物)。
如本文所用，术语“DHODH抑制剂”可指抑制或降低DHODH活性的药剂。
在一个实施方案中，术语“治疗有效量”(或“有效量”)是指本发的明化合物在施用给受试者时有效地(1)至少部分地缓解、抑制、预防和/或改善病症或障碍或疾病的量，该病症或障碍或疾病(i)由DHODH酶活性介导；或(ii)与DHODH酶活性相关联；或(iii)通过DHODH酶的活性(正常或异常)来表征；或(2)降低或抑制DHODH酶的活性；或(3)降低或抑制DHODH的表达；或(4)改变DHODH的蛋白质水平。不受特定理论的约束，人们认为DHODH抑制剂通过抑制核酸合成、细胞周期停滞或改变参与调节祖肿瘤细胞内骨髓分化的蛋白质翻译后糖基化而起作用。
本发明的另一个实施方案为一种治疗患有或被诊断为患有由DHODH酶活性介导或以其他方式受其影响的疾病、障碍或医学病症的受试者的方法，该方法包括向需要此类治疗的受试者施用有效量的选自以下项的至少一种化合物：式(I)的化合物(以及式(IA)、(IB)和(II)，诸如表1的化合物)、式(I)的化合物(以及式(IA)、(IB)和(II)，诸如表1的化合物)的对映体和非对映体、式(I)的化合物(以及式(IA)、(IB)和(II)，诸如表1的化合物)的同位素变体，以及所有前述物质的药学上可接受的盐。换句话讲，根据一个实施方案，治疗患有或被诊断为患有疾病、障碍医学病症(诸如癌症)的受试者的方法包括向受试者施用有效量的至少一种选自以下项的化合物：式(I)的化合物(以及式(IA)、(IB)和(II)，诸如表1的化合物)以及所有前述物质的药学上可接受的盐(例如，通过抑制或以其他方式改变受试者中的二氢乳清酸加氧酶活性)。
在另一个实施方案中，本发明的DHODH的抑制剂可用于治疗免疫性疾病，该免疫性疾病包括但不限于自身免疫性和炎性障碍，例如，关节炎、炎性肠病、胃炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、胰腺炎、克罗恩病、乳糜泻、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、风湿热、痛风、器官或移植排斥反应、慢性同种异体移植排斥反应、急性或慢性移植物抗宿主病、皮炎(包括特应性皮炎)、皮肌炎、牛皮癣、白塞病、葡萄膜炎、重症肌无力、格雷夫病、桥本甲状腺炎、干燥综合征、水疱病、抗体介导的血管炎综合征、免疫复合物血管炎、过敏性障碍、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化、肺炎、肺部疾病(包括水肿、栓塞、纤维化、结节病、高血压和肺气肿、矽肺、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、BENTA病、铍中毒和多发性肌炎)。
除非另外指明，否则如本文所用，术语“影响”或“受影响的”(当涉及疾病、障碍或医学病症时，是受DHODH酶活性的抑制或改变影响的)包括所述疾病、综合征、病症或障碍的一种或多种症状或临床表现的频率和/或严重程度的降低；并且/或者包括防止所述疾病、综合征、病症或障碍的一种或多种症状或临床表现的发展或者所述疾病、病症、综合征或障碍的发展。
本发明的另一个实施方案提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物(以及式(II)的化合物)或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
根据一个实施方案，癌症选自但不限于淋巴瘤、白血病、癌和肉瘤。
本发明的另一个实施方案提供了式(I)的化合物(以及式(II)的化合物)或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体用于治疗一种或多种癌症类型的用途。
根据特定实施方案，本文所述的治疗的用途和方法涉及癌症的治疗，其中该癌症选自但不限于：
白血病，包括但不限于急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、(急性)T细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病(APL)、双表型B骨髓单核细胞白血病、慢性骨髓白血病(CML)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、大颗粒淋巴细胞白血病、浆细胞白血病以及可发展为急性髓性白血病的骨髓增生异常综合征(MDS)；
淋巴瘤，包括但不限于艾滋病相关淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、T细胞非霍奇金淋巴瘤(T-NHL)、NHL的亚型诸如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLBCL)、活化的B细胞DLBCL、生发中心B细胞DLBCL、双打击淋巴瘤和双表达淋巴瘤；间变性大细胞淋巴瘤、边缘B细胞淋巴瘤和原发性纵隔B细胞淋巴瘤、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、霍奇金病、套细胞淋巴瘤(MCL)、淋巴浆细胞性淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤、中枢神经系统淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)；T细胞NHL，诸如前体T-淋巴细胞性淋巴瘤/白血病、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、结外自然杀伤T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤
肉瘤，包括但不限于软组织肉瘤、神经胶质瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤；
以及
其他癌症，诸如实体瘤，包括但不限于乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、神经胶质瘤、头颈癌、肝细胞癌、肺癌、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌和肉瘤。
在一个实施方案中，可受益于使用本发明的DHODH的抑制剂治疗的癌症包括但不限于，淋巴瘤、白血病、癌和肉瘤，例如，非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、脑(胶质瘤)、胶质母细胞瘤、乳腺癌、结直肠癌/结肠癌、前列腺癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、胃癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、胰腺癌、肝癌、肾癌、鳞状细胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲状腺癌、膀胱癌、头颈癌、睾丸癌、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、宫颈癌、肾癌、尿路上皮癌、外阴癌、食道癌、唾液腺癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌和GIST(胃肠道间质瘤)。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物可以与一种或多种其他药剂组合使用，更具体地，与一种或多种抗癌剂组合使用，例如化疗剂、抗增殖剂或免疫调节剂，或者与癌症治疗中的佐剂组合使用，例如免疫抑制剂或抗炎剂。可与本发明的化合物联合施用的抗癌剂的另外的非限制性示例包括生物化合物，诸如单克隆抗体(例如，在与癌细胞相关抗原结合时介导效应子功能，或阻断癌细胞上表达的受体与可溶性或细胞结合配体的相互作用的单克隆抗体)、介导免疫细胞重定向的双特异性抗体等。根据一个实施方案，治疗癌症的方法包括施用有效量的本发明的化合物(例如，选自式(I)的化合物(以及式(II)的化合物)，诸如表1中所示的化合物，其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体)和有效量的一种或多种另外的抗癌剂，其中该方法包括同时(例如，作为同一药物组合物的一部分)或按顺序施用本发明的化合物和另外的抗癌剂。根据一个实施方案，药物组合物包含有效量的本发明的化合物(例如，选自式(I)的化合物(以及式(II)的化合物)，诸如表1中所示的化合物，其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体)、有效量的一种或多种另外的抗癌剂和任选的一种或多种赋形剂。
本发明的另一个实施方案提供了式(I)的化合物(以及式(II)的化合物)或其可药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体作为化疗方案的一部分单独或与本领域技术人员熟知的经典抗肿瘤化合物联合用于治疗癌症、淋巴瘤和白血病的用途。
通用合成方法
现在将参考示例性合成方案来描述可用于本发明的方法中的示例性化合物，以用于下文的它们的一般性制备和后面的具体实施例。本领域技术人员将认识到，为获得本文的多种化合物，可适当地选择原料，使得在根据需要进行保护或不保护的情况下，在整个反应方案中将携带最终需要的取代基，以得到所期望的产物。另选地，可能需要或者希望采用合适的基团代替最终期望的取代基，所述合适的基团可经历整个反应方案，并且在适当情况下用所期望的取代基代替。除非另外指明，否则变量如上文针对式(I)(以及式(II)的化合物)所定义。反应可在溶剂的熔点和回流温度之间进行，并且优选在介于0℃和溶剂的回流温度之间进行。可采用常规加热或微波加热来加热反应。反应还可在密闭压力容器中在高于溶剂的正常回流温度下进行。
用于本说明书，特别是方案和实施例中的缩写如下：
ACN 乙腈
AcOH 冰乙酸
aq. 含水
Bn或Bzl 苄基
Boc 叔丁氧羰基
conc. 浓缩的
DCC N,N'-二环己基-碳二亚胺
DCM 二氯甲烷
DIPEA或DIEA 二异丙基-乙胺
DMA 二甲基苯胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DME 二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EA 乙酸乙酯
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
ESI 电喷射离子化
EtOAc或EA 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
GCMS 气相色谱-质谱联用
h或hr 小时
HPLC 高效液相色谱
KHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基钾
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
MeOH 甲醇
MHz 兆赫
min 分钟
MS 质谱法
NaHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基钠
NMR 核磁共振
PE 石油醚
RP 反相
rt或RT 室温
Rt 保留时间
Sec 秒
TBDPS 叔丁基二苯基氯硅烷
TBS 叔丁基二甲基甲硅烷基
TES 三乙基硅烷
TIPS 三异丙基硅烷
TEA或Et3N 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
制备例
现在将参考示例性合成方案来描述可用于本发明的方法中的示例性化合物，以用于下文的它们的一般性制备和后面的具体实施例。
方案1
Figure BDA0003870859630000411
根据方案1，分三步从2-(苄氧基)乙酸乙酯制备式(V)的1,2,4-三唑-5(4H)-酮化合物(其中PG为Bn)。在第一步中，通过使2-(苄氧基)乙酸乙酯与水合肼在合适的溶剂(诸如EtOH等)中在范围为70℃-85℃的温度下反应来制备2-(苄氧基)乙酰肼。酰肼与式Rc-NCO(其中Rc为C1-6烷基)的异氰酸酯在合适的溶剂(诸如水等)中反应得到相应的氨基脲。随后使氨基脲与适当的碱(诸如NaOH)在合适的溶剂(诸如水)中进行环化，得到式(V)的化合物(其中PG为Bn)。
采用公认的方法(诸如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups inOrganic Synthesis”，第3版，John Wiley&Sons出版社，1999年中所述的方法)分两步实现式(V)的化合物(其中PG为Bn)与式(V)的化合物(其中PG为TBDPS)的保护基团交换。在第一步中，在本领域技术人员已知的氢气分解条件下实现苄基的去保护，得到醇。例如，在以下条件下实现去保护：采用钯催化剂(诸如Pd/C等)；在H2下；在合适的溶剂(诸如EtOH、MeOH、EtOAc或它们的混合物，优选EtOH)中；在存在或不存在HCl的情况下；进行4小时至72小时。在第二步中，在以下条件下实现相应醇作为甲硅烷基醚的保护：用叔丁基二甲基甲硅烷基氯、合适的碱(诸如咪唑、二甲基氨基吡啶、吡啶等)；在溶剂(诸如DMF、DCM等)中；在范围为0℃至室温的温度下；得到式(V)的化合物，其中PG为TBDPS。
方案2
Figure BDA0003870859630000421
根据方案2，在以下条件下使可商购获得或可合成获得的5-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮与叠氮化钠反应：在存在合适的酸(诸如甲磺酸(MSA)等)的情况下；在合适的溶剂(诸如THF等)中；在范围为0℃至50℃的温度下；得到6-溴-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。在以下条件下将6-溴-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮用可商购获得或可合成获得的式R1OH(其中R1为C1-6烷基；被OH或OCH3取代的C1-6烷基；C2-6烯基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；C3-6环烷基；C3-6杂环烷基；以及苯基)的醇处理：在存在合适的碱(诸如NaH等)的情况下；在非质子溶剂诸如(DMF等)中；在范围为0℃至100℃，优选30℃的温度下；得到式(VI)的化合物。
在以下条件下将式(VI)的化合物氧化：用合适的氧化剂(诸如MnO2、DDQ等)；在合适的溶剂(诸如二氧杂环己烷、甲苯等)中；在范围为60℃至120℃，优选100℃的温度下；得到式(VII)的化合物。在以下条件下使式(VII)的化合物与可商购获得或可合成获得的式(VIII)(其中Rb为被O-PG取代的C1-6烷基，其中PG为合适的醇保护基团，诸如Bn、烯丙基、对甲氧基-Bn(PMB)、TBDMS、甲氧基甲基(MOM)、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM))的化合物偶联：在Ullman N-芳基化条件下；利用合适的催化剂(诸如CuI、Cu(acac)2、CuO等)；合适的碱(诸如K3PO4、Cs2CO3、t-BuOK等)；有或没有合适的配体(诸如吡啶甲酸、反式-N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺、二甲基甘氨酸等)；在合适的溶剂(诸如二氧杂环己烷、DMF、DMSO等)中；在范围为80℃至约120℃的温度下；得到式(IX)的化合物。在以下条件下使式(IX)的化合物与氯化剂(诸如POCl3、SOCl2等)反应：在范围为60℃至约100℃的温度下；得到式(X)的化合物。
方案3
Figure BDA0003870859630000431
根据方案3，在以下条件下使可商购获得或可合成获得的2,6-二氯-4-甲基烟腈与可商购获得或可合成获得的式(VIII)(其中Rb为被O-PG取代的C1-6烷基，其中PG为合适的醇保护基团)的化合物偶联：在存在合适的碱(诸如NaH、Cs2CO3等)的情况下；在非质子溶剂诸如(DMF、DMSO等)中；在范围为60℃至约120℃，优选80℃的温度下；得到式(XI)的化合物。采用前述条件将式(XI)的化合物用可商购获得或可合成获得的式R1OH的醇处理，得到式(XII)的化合物。
由式(XII)的化合物分两步制备式(XIII)的化合物。在第一步中，在以下条件向将式(XII)的化合物水解：用合适的氧化剂(诸如H2O2、NaClO等)；用合适的碱(诸如K2CO3、Cs2CO3等)；在溶剂(诸如DMSO、二氧杂环己烷、THF等)中；在范围为0℃至60℃的温度下。随后在范围为80℃至约120℃的温度下与可商购获得的1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺偶联，得到式(XIII)的化合物。
在以下条件下将式(XIII)的化合物用合适的碱(诸如NaH、t-BuOK、LiHMDS等)处理：在非质子溶剂诸如(THF、二氧杂环己烷等)中；在范围为0℃至约80℃的温度下；得到式(XIV)的化合物。在以下条件下使式(XIV)的化合物与氯化剂(诸如POCl3、SOCl2等)反应：在范围为60℃至约100℃的温度下；得到式(XV)的化合物。
方案4
Figure BDA0003870859630000441
根据方案4，根据前述方法使5,7-二氯吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮(可商购获得的化合物，或根据Vasudevan,A.等人，Bicyclic heterocycles as ALK inhibitors andtheir preparation and use for the treatment of cancer。专利申请号US 2014/0155389A1中所述的方法合成的)与可商购获得或可合成获得的式R1OH的醇偶联，得到式(XVI)的化合物。采用前述方法使式(XVI)的化合物与可商购获得或可合成获得的式(VIII)的化合物反应，得到式(XVII)的化合物。采用前述方法使式(XVII)的化合物与氯化剂反应，得到式(XVIII)的化合物。
方案5
Figure BDA0003870859630000451
根据方案4，根据前述方法使5,7-二氯-1,6-萘啶-4(1H)-酮(可商购获得的化合物，或根据Long,Y.等人，Pyrido-azaheterocyclic compound and preparation methodand use thereof，专利申请号US 2018/0244667 A1合成的)与可商购获得或可合成获得的式R1OH的醇偶联，得到式(XIX)的化合物。在以下条件下使式(XIX)的化合物与可商购获得或可合成获得的式(VIII)的化合物反应：在Ullman N-芳基化条件下；采用合适的催化剂(诸如CuI、Cu(acac)2、CuO等)；合适的碱(诸如K3PO4、Cs2CO3、t-BuOK等)；有或没有合适的配体(诸如吡啶甲酸、反式-N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺、二甲基甘氨酸等)；在合适的溶剂(诸如二氧杂环己烷、DMF、DMSO等)中；得到式(XX)的化合物。采用前述方法使式(XX)的化合物与氯化剂反应，得到式(XXI)的化合物。
方案6
Figure BDA0003870859630000461
根据方案6，采用前述条件使式(VII)的化合物与氯化剂反应，得到式(XXII)的化合物。在以下条件下使式(XXII)的化合物与可商购获得或可合成获得的式R4-Y1(其中R4为适当取代的芳基或者五元或六元杂芳环，并且Y1为OH、SH或NH2)的化合物反应：在亲核取代条件下；用合适的碱(诸如KOH、Cs2CO3、t-BuOK等)；没有或在合适的溶剂(诸如NMP、DMF、DMSO等)中；得到式(XXIII)的化合物。在以下条件下使式(XXIII)的化合物与二苯酮缩亚胺反应：在Buchwald-Hartwig胺化条件下；在存在合适的催化剂(诸如Pd(Ph3P)4、Pd2(dba)3、PdCl2(Ph3P)2等)的情况下；用合适的碱(诸如K3PO4、Cs2CO3、t-BuOK等)；有合适的配体(诸如Xantphos(4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽)、CPhos(2-二环己基膦基-2′,6′-双(N,N-二甲基氨基)联苯)、BINAP等)；在合适的溶剂(诸如二氧杂环己烷、DMF、DMSO等)中；在范围为60℃至约120℃的温度下；得到式(XXIV)的化合物。在以下条件下将式(XXIV)的化合物用酸性剂(诸如TFA、HCl和H2SO4等)去保护：在合适的溶剂(诸如二氧杂环己烷、THF、DCM等)中；在范围为0℃至约80℃的温度下；得到式(XXV)的化合物。
在以下条件下使式(XXV)的化合物与氯甲酸苯酯反应：合适的碱(诸如TEA、DIPEA、吡啶等)；在合适的溶剂(诸如二氧杂环己烷、THF、DCM等)中；在范围为0℃至约60℃的温度下，得到式(XXVI)的化合物。
方案7
Figure BDA0003870859630000471
根据方案7，在以下条件下将可商购获得的2-氨基-4-溴-6-氟苯甲腈水解：在碱(诸如K2CO3等)下；在质子溶剂(诸如水等)中；在范围为80℃至约160℃的温度下；采用常规加热或微波辐射；得到2-氨基-4-溴-6-氟苯甲酰胺。在以下条件下将2-氨基-4-溴-6-氟苯甲酰胺用甲酰化剂(诸如DMF等)处理：在存在酸(诸如pTSA、MSA等)的情况下；在范围为60℃至约140℃的温度下；得到7-溴-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮。采用前述条件使7-溴-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮与可商购获得或可合成获得的式R1OH的醇偶联，得到式(XXVII)的化合物。在以下条件下使式(XXVII)的化合物与可商购获得或可合成获得的式(VIII)的化合物反应：在Ullman N芳基化条件下；在合适的催化剂(诸如CuI、Cu(acac)2、CuO)等下；用合适的碱(诸如K3PO4、Cs2CO3、t-BuOK等)；有或没有合适的配体(诸如吡啶甲酸、反式-N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺、二甲基甘氨酸等)；在合适的溶剂(诸如二氧杂环己烷、DMF、DMSO等)中；得到式(XXVIII)的化合物。采用前述条件使式(XXVIII)的化合物与氯化剂(诸如POCl3、SOCl2等)反应，得到式(XXIX)的化合物。
方案8
Figure BDA0003870859630000481
根据方案8，采用前述条件使可商购获得的4-溴-2-氟苯甲酸甲酯与可商购获得或可合成获得的式R1OH的醇偶联，得到式(XXX)的化合物。在以下条件下将式(XXX)的化合物水解：在存在合适的碱(诸如NaOH、LiOH等)的情况下；在合适的溶剂(诸如THF、MeOH、水等)中；在范围为20℃至约80℃的温度下；得到式(XXXI)的化合物。在以下条件下将式(XXXI)的化合物环化：采用合适的催化剂(诸如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3等)；用合适的碱(诸如K3PO4、Cs2CO3、K2CO3等)；用合适的亲电体(诸如1,2)；采用常规加热或在微波辐射下；在范围为100℃至约160℃的温度下，得到式(XXXII)的化合物。在以下条件下使式(XXXII)的化合物与溴源(诸如NBS、Br2等)反应卤化：与合适的自由基引发剂(诸如BPO、AIBN等)；在合适的溶剂(诸如DCE、CCl4等)中；在范围为70℃至约120℃的温度下，得到式(XXXIII)的化合物。在以下条件下使式(XXXIII)的化合物与肼反应：在合适的溶剂(诸如EtOH、二氧杂环己烷等)中；在范围为80℃至约120℃的温度下，得到式(XXXIV)的化合物。根据前述方法使式(XXXIV)的化合物与氯化剂反应，得到式(XXXV)的化合物。
方案9
Figure BDA0003870859630000491
根据方案9，在以下条件下将可商购获得的2,6-二氯-5-氟烟酸用合适的碱(诸如LDA、LiHMDS)等处理：在溶剂(诸如THF、醚等)中；在范围为-78℃至约0℃的温度下，例如在约-40℃下；随后使其与甲酰基源(诸如DMF等)反应，得到4,6-二氯-7-氟-1-羟基呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮。在以下条件下使4,6-二氯-7-氟-1-羟基呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮与肼反应：在合适的溶剂(诸如THF、MeOH、EtOH等)中；在范围为20℃至约80℃的温度下；得到5,7-二氯-8-氟吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮。根据前述方法使5,7-二氯-8-氟吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮与可商购获得或可合成获得的式R1OH的醇偶联，得到式(XXXVI)的化合物。在Ullman N芳基化条件下根据前述方法使式(XXXVI)的化合物与可商购获得或可合成获得的式(VIII)的化合物反应，得到式(XXXVII)的化合物。采用前述方法使式(XXXVII)的化合物与氯化剂(诸如POCl3、SOCl2等)反应，得到式(XXXVIII)的化合物。
方案10
Figure BDA0003870859630000501
根据方案10，在以下条件下将可商购获得的2,6-二氯-5-氟烟酸用合适的碱(诸如LDA、LiHMDS)等处理：在溶剂(诸如THF、醚等)中；在范围为-78℃至约0℃的温度下，例如在约-40℃下；随后使其与溴源(诸如NBS、1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷等)反应，得到4-溴-2,6--二氯-5-氟烟酸。在以下条件下使4-溴-2,6-二氯-5-氟烟酸与氯源(诸如草酰氯、亚硫酰氯等)反应：在合适的溶剂(诸如DCM、THF、醚等)中；在范围为0℃至约80℃的温度下；随后在以下条件下使其与叔丁基胺反应：在合适的碱(诸如TEA、DIPEA等)中；得到4-溴-N-(叔丁基)-2,6-二氯-5-氟烟酰胺。在以下条件下使4-溴-N-(叔丁基)-2,6-二氯-5-氟烟酰胺与可商购获得或可合成获得的(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷偶联：在Suzuki偶联条件下；在合适的催化剂(诸如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3等)下；合适的碱(诸如K3PO4、Cs2CO3、t-BuOK等)；有或没有合适的配体(诸如三苯基膦、三环己基膦等)；在合适的溶剂(诸如二氧杂环己烷、DMF、DMSO等)中；在范围为80℃至约120℃的温度下，得到(E)-N-(叔丁基)-2,6-二氯-4-(2-乙氧基乙烯基)-5-氟烟酰胺。在以下条件下将(E)-N-(叔丁基)-2,6-二氯-4-(2-乙氧基乙烯基)-5-氟烟酰胺环化：在合适的酸(诸如TFA、甲酸等)中；在合适的溶剂(诸如DCM、THF、醚等)中；在范围为20℃至约80℃的温度下；得到6,8-二氯-5-氟-2,7-萘啶-1(2H)-酮。采用前述条件使6,8-二氯-5-氟-2,7-萘啶-1(2H)-酮与可商购获得或可合成获得的式R1OH的醇偶联，得到式(XXXIX)的化合物。在Ullman N芳基化条件下采用前述条件使式(XXXIX)的化合物与可商购获得或可合成获得的式(VIII)的化合物反应，得到式(XL)的化合物。采用前述条件使式(XXXXVIII)的化合物与氯化剂(诸如POCl3、SOCl2等)反应，得到式(XLI)的化合物。
方案11
Figure BDA0003870859630000511
根据方案11，在以下条件下使式(XLII)的化合物(其包括式(X)、(XV)、(XVII)、(XXXVIII)和(XLI)的化合物)与可商购获得或可合成获得的式R4-Y1(其中R4为任选地被一个或两个各自独立地选自由OH和OCH3组成的组的取代基取代的C1-6烷基、被C1-3烷基取代的C3-6环烷基、适当取代的芳基、五元或六元杂芳基环或任选取代的六元杂环烷基；并且Y1为OH、SH或NH2)的化合物反应：在亲核取代条件下；用合适的碱(诸如NaH、KOH、Cs2CO3、t-BuOK、DBU等)；没有或在合适的溶剂(诸如NMP、DMF、DMSO、二氧杂环己烷等)中；在范围为0℃至150℃的温度下；采用常规或微波加热。
当式R4-Y1的化合物为3,5-二氟-4-羟基苯甲醛时，采用前述方法使其与式(X)的化合物偶联；采用还原剂(诸如硼氢化钠)在合适的溶剂(诸如MeOH中)在约0℃的温度下将所得醛官能团还原成CH2OH官能团。
当式R4-Y1的化合物为3,5-二氟-4-羟基苯甲腈时，采用前述方法使其与式(X)的化合物偶联；采用NaOH水溶液在合适的溶剂(诸如MeOH/THF)中在约80℃的温度下将腈官能团水解成CO2H。另外，可以使CO2H官能团进一步与胺(诸如2-氨基乙-1-醇)在本领域技术人员已知的常规酰胺键形成技术下偶联；例如，其中任选地在存在以下项的情况下将酸用适当的活化剂(例如碳二亚胺，诸如N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC、EDAC或EDCI))活化：羟基苯并三唑(HOBt)和/或催化剂(诸如4-二甲基氨基吡啶(DMAP))；卤代三氨基鏻盐(诸如(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP))或溴代三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐
Figure BDA0003870859630000521
合适的吡啶鎓盐(诸如2-氯-1-甲基吡啶鎓氯化物)；或者另一种合适的偶联剂(诸如N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(HBTU)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷-2,4,6-三氧化物
Figure BDA0003870859630000522
等)。在合适的溶剂(诸如DCM、THF、DMF等)中任选地在存在叔胺(诸如N-甲基吗啉、N-乙基二异丙基胺(DIEA、DIPEA)或三乙胺(TEA))的情况下在范围为约0℃至室温的温度下进行偶联反应。
当式R4-Y1的化合物为2,5-二氯吡啶-4-醇时，采用前述方法使其与式(X)的化合物偶联；在以下条件下使芳基氯基团进一步与甲基化剂(诸如2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷)反应：采用适当的催化剂(诸如(2-二环己基膦基-2′,6'-二甲氧基联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)(SPhos Pd G3)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)等)；无机碱(诸如Cs2CO3、K2CO3或K3PO4等)；在合适的溶剂(诸如DMF、二氧杂环己烷)中；在约20℃-100℃的温度下。
当式R4-Y1的化合物为5-氯-2-甲氧基吡啶-4-醇时，采用前述方法使其与式(X)(其中R3为H)的化合物偶联；进一步的氯化通过在以下条件下使氯化剂(诸如N-氯-琥珀酰亚胺(NCS)或
Figure BDA0003870859630000523
(2-氯-1,3-双(甲氧基羰基)胍)等)反应进行：在合适的溶剂(诸如ACN、THF)中；在约20℃-60℃的温度下，得到其中R3为Cl的化合物。
当式R4-Y1的化合物为5-氯-2-甲氧基吡啶-4-醇时，采用前述方法使其与式(X)(其中R3为H)的化合物偶联；5-氯-2-甲氧基吡啶的脱甲基化通过与三甲基甲硅烷基碘(TMSI)(通过在以下条件下混合三甲基甲硅烷基氯(TMSCl)和碘化钠制备：在合适的溶剂(诸如ACN、THF)中；在约10℃-50℃的温度下)反应来实现。
当式R4-Y1的化合物为2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯酚时，在以下条件下实现其与式的化合物偶联：采用三溴化硼(BBr3)；在合适的溶剂(诸如DCM、THF)中；在约0℃-35℃的温度下。
当式R4-Y1的化合物为2-氯-4-氟-3-羟基苯甲酸甲酯时，采用前述方法使其与式(X)的化合物偶联；采用LiOH水溶液在合适的溶剂(诸如MeOH/THF)中在约50℃-80℃的温度下将羧酸根官能团水解成CO2H。另外，通过以下过程将CO2H官能团进一步转化成NH2基团：在合适的醇溶剂(诸如t-BuOH)中在60℃-100℃的温度下用叠氮磷酸二苯酯(DPPA)和有机碱(诸如TEA或DIPEA)处理；随后在酸性溶剂(诸如HCl/二氧杂环己烷溶液)中在20℃-30℃的温度下水解；采用甲醛、酸(诸如乙酸)和还原剂(诸如NaBH3CN)在合适的溶剂(诸如MeOH或THF)中在约0℃-50℃的温度下将氨基基团烷基化，得到二甲基氨基基团(NMe2)。在另选的方法中，也可使氨基基团与甲磺酰氯反应，得到其中胺被SO2CH3取代的化合物。
另选地，在以下条件下使式(XLII)的化合物与可商购获得或可合成获得的式R4-Y1(其中R4为适当取代的芳基或者五元或六元杂芳环，并且Y1为OH、SH或NH2)的化合物反应：在Ullman芳基化条件下；采用合适的催化剂(诸如CuI、Cu(acac)2、CuO等)；合适的碱(诸如K3PO4、Cs2CO3、t-BuOK等)；有或没有合适的配体(诸如吡啶甲酸、反式-N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺、二甲基甘氨酸等)；在合适的溶剂(诸如二氧杂环己烷、DMF、DMSO等)中；在范围为80℃至约120℃的温度下。
根据本领域技术人员已知的程序并采用已确立的方法(诸如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第3版，John Wiley&Sons,1999中所述的那些方法)来实现PG的去保护。例如，当PG为苄基时，在以下条件下实现脱保护：采用Pd/C；在H2下；在合适的溶剂(诸如EtOH、MeOH、EtOAc或它们的混合物，优选EtOH)中；在存在或不存在HCl，优选0.75当量的情况下进行4小时至72小时，得到式(I)的化合物。另外，当PG为苄基时，可以在以下条件下进行脱保护：使用三氟乙酸作为溶剂；或通过用BCl3处理；在合适的溶剂(诸如DCM、甲苯等)中；在范围为-78℃至室温的降低温度下；进行约1小时至4小时。另外，当PG为TBDPS时，采用本领域技术人员已知的条件，优选用TBAF在合适的溶剂(诸如THF等)中进行脱保护，得到式(I)的化合物。
方案12
Figure BDA0003870859630000541
根据方案12，在以下条件下使式(XLIII)的化合物(其包括式(XXI)和(XXIX)的化合物)(其中R5为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，R7为H或F，X3为CH或N，并且X4为CH或N)与可商购获得或可合成获得的式R8-Z(其中R8为适当取代的芳基或者五元或六元杂芳环，并且Z为OH、SH或NH2)的化合物反应：在亲核取代条件下；用合适的碱(诸如KOH、Cs2CO3、t-BuOK等)；没有或在合适的溶剂(诸如NMP、DMF、DMSO等)中。
另选地，在以下条件下使式(XLIII)的化合物与可商购获得或可合成获得的式R8-Z(其中R8为适当取代的芳基或者五元或六元杂芳环，并且Z为OH、SH或NH2)的化合物反应：在Ullman芳基化条件下；采用合适的催化剂(诸如CuI、Cu(acac)2、CuO等)；合适的碱(诸如K3PO4、Cs2CO3、t-BuOK等)；有或没有合适的配体(诸如吡啶甲酸、反式-N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺、二甲基甘氨酸等)；在合适的溶剂(诸如二氧杂环己烷、DMF、DMSO等)中；在范围为80℃至约120℃的温度下。
根据本领域技术人员已知的程序并采用已确立的方法(诸如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第3版，John Wiley&Sons,1999中所述的那些方法)来实现PG的去保护。例如，当PG为苄基时，在以下条件下实现脱保护：采用Pd/C；在H2下；在合适的溶剂(诸如EtOH、MeOH、EtOAc或它们的混合物，优选EtOH)中；在存在或不存在HCl，优选0.75当量的情况下进行4小时至72小时，得到式(II)的化合物。另外，当PG为苄基时，可以使用三氟乙酸作为溶剂进行脱保护。另外，当PG为TBDPS时，采用本领域技术人员已知的条件，优选用TBAF在合适的溶剂(诸如THF等)中进行脱保护，得到式(II)的化合物。
方案13
Figure BDA0003870859630000551
根据方案13，在诸如亲核置换条件下使式(XXVI)(其中R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，并且Y为O)的化合物与可商购获得或合可成获得的伯胺或仲胺(其中胺被一个或两个C1-6烷基或C1-6卤代烷基成员取代)反应。例如，在以下条件下使N-甲基乙胺与式(XXVI)的化合物反应：采用合适的碱(诸如TEA或DIPEA等)；在合适的溶剂(诸如DCM、THF等)中；在范围为0℃-30°的温度下，得到式(I)的化合物，其中R2为
Figure BDA0003870859630000552
并且R3为H。
方案14
Figure BDA0003870859630000553
根据方案14，在以下条件下使式(XXXV)的化合物与可商购获得或可合成获得的式R4-Y1(其中R4为任选地被一个或两个各自独立地选自由OH和OCH3组成的组的取代基取代的C1-6烷基、被C1-3烷基取代的C3-6环烷基、适当取代的芳基、五元或六元杂芳基环或者任选取代的六元杂环烷基，并且Y1为OH、SH或NH2)的化合物反应：在亲核取代条件下；用合适的碱(诸如NaH、KOH、Cs2CO3、t-BuOK、DBU等)；没有或在合适的溶剂(诸如NMP、DMF、DMSO、二氧杂环己烷等)中；在范围为0℃至150℃的温度下；采用常规或微波加热。在以下条件下使式(XLIV)的化合物与可商购获得或可合成获得的式(VIII)(其中Rb为被O-PG取代的C1-6烷基，其中PG为如前所述的合适的醇保护基团)的化合物偶联：在Ullman N-芳基化条件下；利用合适的催化剂(诸如CuI、Cu(acac)2、CuO等)；合适的碱(诸如K3PO4、Cs2CO3、t-BuOK等)；有或没有合适的配体(诸如吡啶甲酸、反式-N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺、二甲基甘氨酸等)；在合适的溶剂(诸如二氧杂环己烷、DMF、DMSO等)中；在范围为80℃至约120℃的温度下；得到式(XLV)的化合物。
根据本领域技术人员已知的程序并采用已确立的方法(诸如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第3版，John Wiley&Sons,1999中所述的那些方法)来实现PG的去保护。例如，当PG为苄基时，在以下条件下实现脱保护：采用Pd/C；在H2下；在合适的溶剂(诸如EtOH、MeOH、EtOAc或它们的混合物，优选EtOH)中；在存在或不存在HCl，优选0.75当量的情况下进行4小时至72小时，得到式(II)的化合物。另外，当PG为苄基时，可以使用三氟乙酸作为溶剂进行脱保护。另外，当PG为TBDPS时，采用本领域技术人员已知的条件，优选用TBAF在合适的溶剂(诸如THF等)中进行脱保护，得到式(I)的化合物。
式(I)的化合物(以及式(II)的化合物)可使用本领域普通技术人员已知的方法转变成它们相应的盐。例如，将式(I)的胺用三氟乙酸、HCl或柠檬酸在溶剂(诸如Et2O、CH2Cl2、THF、MeOH、氯仿或异丙醇)中进行处理，以提供相应的盐形式。作为另外一种选择，通过反相HPLC纯化条件，获得三氟乙酸或甲酸盐。用极性溶剂(包括极性溶剂的混合物和极性溶剂的水性混合物)或用非极性溶剂(包括非极性溶剂的混合物)，通过重结晶可以获得式(I)的化合物的药学上可接受的盐的结晶形式。
如果根据本发明的化合物具有至少一个手性中心，则它们可以对映体形式相应地存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们另外可以非对映体形式存在。应当理解，所有的此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。
根据上述方案制备的化合物可以通过形式特异性合成或者通过拆分来作为单一形式，诸如单一对映体获得。作为另外一种选择，根据上述方案制备的化合物可作为各种形式的混合物，诸如外消旋混合物(1:1)或非外消旋混合物(非1:1)获得。在获得对映体的外消旋混合物和非外消旋混合物的情况中，可以使用本领域普通技术人员已知的常规分离方法如手性层析、重结晶、非对映体盐形成法、衍生成非对映体加合物、生物转化或酶促转化来分离单一对映体。在获得区域异构体混合物或非对映体混合物的情下，如适用，可以使用常规方法如层析法或结晶来分离单一异构体。
提供如下具体实施例来进一步说明本发明和各种优选实施方案。
实施例
在获得下文实施例中描述的化合物和相应的分析数据时，除非另外指明，否则遵循以下实验和分析方案。
除非另外指明，否则反应混合物均在室温(rt)和氮气氛围下进行磁力搅拌。在将溶液“干燥”的情况下，它们通常是经干燥剂(诸如Na2SO4或MgSO4)进行干燥。在将混合物、溶液和提取物“浓缩”的情况下，它们通常是在旋转蒸发仪上进行减压浓缩。
使用预充填管柱，在硅胶(SiO2)上进行正相硅胶色谱法(FCC)。
制备性反相高效液相色谱法(RP HPLC)在以下设备中的任一个上进行：
方法A.Gilson GX-281半制备型HPLC，其具有Phenomenex Synergi C18(10μm，150×25mm)或Boston Green ODS C18(5μm，150×30mm)，流动相为5％-99％ACN的水溶液(含0.225％FA)，进行10分钟，然后在100％ACN下保持2分钟，流速为25mL/min。
或者
方法B.Gilson GX-281半制备型HPLC，其具有Phenomenex Synergi C18(10μm，150×25mm)或Boston Green ODS C18(5μm，150×30mm)，流动相为5％-99％ACN的水溶液(0.1％TFA)，进行10分钟，然后在100％ACN下保持2分钟，流速为25mL/min。
或者
方法C.Gilson GX-281半制备型HPLC，其具有Phenomenex Synergi C18(10μm，150×25mm)或Boston Green ODS C18(5μm，150×30mm)，流动相为5％-99％ACN的水溶液(0.05％HCl)，进行10分钟，然后在100％ACN下保持2分钟，流速为25mL/min。
或者
方法D.Gilson GX-281半制备型HPLC，其具有Phenomenex Gemini C18(10μm，150mm×25mm)、AD(10μm，250mm×30mm)或Waters XBridge C18柱(5μm，150mm×30mm)，流动相为0％-99％ACN的水溶液(含0.05％氢氧化铵v/v)，进行10分钟，然后在100％ACN下保持2分钟，流速为25mL/min。
或者
方法E.Gilson GX-281半制备型HPLC，其具有Phenomenex Gemini C18(10μm，150×25mm)或Waters XBridge C18柱(5μm，150×30mm)，流动相为5％-99％ACN的水溶液(10mMNH4HCO3)，进行10分钟，然后在100％ACN下保持2分钟，流速为25mL/min。
在Thar 80Prep-SFC系统或Waters 80Q Prep-SFC系统(来自Waters)上进行制备型超临界流体高效液相色谱(SFC)。将ABPR设定为100巴，以将CO2保持在SF条件下，并且流速可根据化合物特性变化，流速的范围为50g/min至70g/min。柱温为环境温度。
除非另外指明，否则在SHIMADZU LCMS-2020MSD或1200\G6110A MSD上使用正离子模式的电喷雾电离(ESI)获得质谱(MS)。计算的质量(calcd.)对应于精确质量。
在Bruker AVIII 400型光谱仪上获得核磁共振(NMR)谱。多重度的定义如下：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰。应当理解，对于包含可交换质子的化合物而言，所述质子在NMR光谱中可能可见或可能不可见，这取决于用于进行NMR光谱的溶剂的选择以及溶液中化合物的浓度。
使用ChemDraw Ultra 17.1(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,MA)或OEMetaChemV1.4.0.4(Open Eye)生成化学名。
命名为R*或S*的化合物是绝对构型未确定的对映体纯化合物。
中间体1：4-氯-2-甲基吡啶-3-醇。
Figure BDA0003870859630000581
在-78℃下在N2下向4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶(300mg，1.90mmol)在二氯甲烷(DCM)(2mL)中的溶液中添加BBr3(1.43g，5.71mmol，550.26μL)。将混合物在15℃下搅拌12小时。通过在0℃下添加MeOH(2mL)淬灭反应混合物。减压浓缩所得混合物。纯化(FCC，SiO2，DCM/MeOH；100/1至10/1)得到黄色固体状标题化合物(270mg，1.88mmol，99％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.17(d,J＝6.4Hz,1H),7.93(d,J＝6.3Hz,1H),2.69(s,3H)。
中间体2：3,5-二甲基异噁唑-4-醇。
Figure BDA0003870859630000591
向(3,5-二甲基异噁唑-4-基)硼酸(300mg，2.13mmol)在四氢呋喃(THF)(5mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加过硼酸钠四水合物(1.31g，8.51mmol，1.64mL)。将反应混合物在15℃下搅拌12小时。通过添加Na2SO3(20mL)淬灭反应混合物，然后将其用1N HCl(30mL)稀释并用EtOAc(40mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，石油醚/乙酸乙酯：1/0至1/1)得到白色固体状标题化合物(70mg，29.1％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝2.31(s,3H),2.21(s,3H)。
中间体3：1,3-二甲基-1H-吡唑-4-醇。
Figure BDA0003870859630000592
在16℃下向1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.3g，2.42mmol)在CHCl3(8mL)中的搅拌溶液中添加间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)(1.47g，7.25mmol，85％纯度)，并且将所得混合物在16℃下搅拌15小时。将反应混合物倒入饱和Na2SO3(40mL)中并用DCM(40mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲酸酯。1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲酸酯无需进一步纯化以粗品形式用于下一步。向0.5N NaOH水溶液:MeOH(3mL，1:1)的溶液中添加1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲酸酯，并且将反应混合物在16℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩。纯化(制备型TLCSiO2，二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到130mg不纯产物，将其通过制备型HPLC(方法A)再纯化，得到白色固体状标题化合物(55mg，20.3％)。MS(ESI)：C5H8N2O的质量计算值为112.1；m/z实测值为113.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.03(s,1H),7.04(s,1H),3.59(s,3H),1.98(s,3H)。
中间体4：2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯酚。
Figure BDA0003870859630000601
步骤A.2-氯-4-氟-1-(2-甲氧基乙氧基)苯。向2-氯-4-氟-苯酚(5g，34.12mmol)和1-溴-2-甲氧基-乙烷(5.69g，40.94mmol，3.85mL)在MeCN(100mL)中的溶液中添加K2CO3(9.43g，68.24mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却并用H2O(50mL)稀释，然后用EtOAc(50mL×3)稀释。将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至20/1)得到黄色油状标题化合物(6.9g，98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.14-7.12(m,1H),6.93-6.91(m,2H),4.15(t,J＝4.8Hz,2H),3.78(t,J＝4.8Hz,2H),3.18(s,3H)。
步骤B.2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛。在-78℃下向2-氯-4-氟-1-(2-甲氧基乙氧基)苯(2g，9.70mmol)在THF(20mL)中的溶液中缓慢添加n-BuLi(在己烷中为2.5M，4.65mL)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后将DMF(1.06g，14.54mmol，1.12mL)添加到混合物中。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后温热至10℃并持续2小时，然后在15℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入HCl(0.5N，50mL)中，然后用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝80/1至10/1)得到黄色固体状标题化合物(1.9g，83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.47(s,1H),7.21-7.17(m,1H),7.05(t,J＝9.2Hz,1H),4.19(t,J＝8.4Hz,2H),3.81(t,J＝4.8Hz,2H),3.48(s,3H)。
步骤C.2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)甲酸苯酯。
在0℃下向2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛(1.9g，8.08mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加m-CPBA(3.28g，16.17mmol，85％纯度)。将反应混合物在40℃下搅拌16小时。然后将反应混合物在室温下用饱和NaHCO3水溶液(40mL)淬灭，然后用EtOAc(50mL×6)萃取。将合并的有机层用饱和Na2SO3水溶液(50mL×2)和盐水(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(2.1g)，无需进一步纯化。
步骤D.2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯酚。将2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基乙氧基) 甲酸苯酯(2.1g)溶解在MeOH(30mL)中。然后添加NaOH水溶液(0.5M，40.42mL)。将混合物在15℃下搅拌16小时。将反应混合物用HCl(1N)调节至pH 1，然后用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。纯化(柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至10/1)，随后是反相HPLC(0.1％FA条件))得到白色固体状标题化合物(1.05g，57％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.96(t,J＝9.6Hz,1H),6.48-6.45(m,1H),5.57(m,1H),4.15(t,J＝4.8Hz,2H),3.80(t,J＝4.8Hz,2H),3.46(s,3H)。
中间体5：3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-醇。
Figure BDA0003870859630000611
步骤A.3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛。在-15℃下向搅拌的无水DMF(4.47g，61.16mmol，4.71mL)中滴加POCl3(21.88g，142.71mmol，13.26mL)。然后添加1-甲基吡唑-3-醇(2.0g，20.39mmol)，并且将溶液在90℃下搅拌12小时。冷却至室温后，将反应用H2O(80ml)淬灭，并且将混合物用1N NaOH溶液碱化至pH 8。分离各相，并且将水层用CH2Cl2(8×60mL)进一步萃取。将有机层合并，经NaSO4干燥并过滤，并且减压去除溶剂。纯化(柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到黄色固体状标题化合物(740mg，25％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.83(s,1H),7.87(s,1H),3.92(s,3H)。
步骤B.3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-醇。在0℃下向3-氯-1-甲基-吡唑-4-甲醛(500mg，3.46mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加m-CPBA(1.40g，6.92mmol，85％纯度)。然后将反应混合物温热至25℃并搅拌12小时。将反应混合物用饱和Na2SO3水溶液(3mL)淬灭，过滤，并且减压去除溶剂并以粗品形式用于下一步。然后将MeOH(10mL)和TEA(2.18g，21.55mmol，3mL)添加到反应混合物中，并且将反应混合物在25℃下搅拌2小时。减压去除溶剂。纯化(柱色谱法，SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝3/1至1/1)得到白色固体状标题化合物(330mg，72％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.07(s,1H),4.34(br s,1H),3.78(s,3H)。
中间体6：3,6-二氯吡啶-2(1H)-酮。
Figure BDA0003870859630000621
向2,3,6-三氯吡啶(1g，5.48mmol)在DMSO(4mL)中的溶液中添加H2O(4mL)中的NaOH(600mg，15.00mmol)。将混合物在110℃下搅拌1小时。将反应冷却并且添加HCl(1N)以调节pH＝7并过滤。通过制备型HPLC(方法A)纯化滤饼，得到白色固体状标题化合物(300mg，34％收率)。MS(ESI)：C5H3Cl2NO的质量计算值为163.0；m/z实测值为164.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.62(d,J＝8.0Hz,1H),6.58(d,J＝8.0Hz,1H)。
中间体7：3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-醇。
Figure BDA0003870859630000622
步骤A.2-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶。在N2下向2,4-二氯-5-甲基-吡啶(13g，80.24mmol)在MeOH(195mL)中的溶液中添加NaOH(3.59g，89.87mmol)。将混合物在70℃下搅拌24小时。将混合物冷却并真空浓缩。纯化(硅胶色谱法(1000目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至50/1)得到白色固体状标题化合物(11g，87％)。MS(ESI)：C7H8ClNO的质量计算值为157.0；m/z实测值为158.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.99(s,1H),6.74(s,1H),3.87(s,3H),2.17-2.07(m,3H)。
步骤B.2-氯-5-甲基吡啶-4-醇。在0℃下在N2下向2-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶(3g，19.04mmol)在1,2-二氯乙烷(DCE)(30mL)中的混合物中一次性添加BBr3(28.61g，114.22mmol，11.01mL)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将混合物冷却并用MeOH(250mL)淬灭，并用K2CO3碱化至pH＝8，然后过滤并真空浓缩。纯化(硅胶色谱法，1000目硅胶，二氯甲烷:甲醇＝50/1至10/1)得到白色固体状标题化合物(2.4g，86％)。MS(ESI)：C6H6ClNO的质量计算值为143.0；m/z实测值为144.2[M+H]+。
步骤C.2,3-二氯-5-甲基吡啶-4-醇。在N2下，向2-氯-5-甲基吡啶-4-醇(1g，6.97mmol)在MeCN(12mL)中的混合物中一次性添加N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)(930.09mg，6.97mmol)。将混合物在75℃下搅拌1小时。将混合物冷却，过滤并真空浓缩。纯化(反相快速色谱(0.1％TFA))得到白色固体状标题化合物(400mg，32％)。MS(ESI)：C6H5Cl2NO的质量计算值为176.9；m/z实测值为178.0[M+H]+。
步骤D.3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-醇。在N2下向2,3-二氯-5-甲基吡啶-4-醇(300mg，1.69mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(10mL)中的混合物中一次性添加CH3ONa(1.82g，33.70mmol)。将反应混合物加热至180℃并搅拌12小时。将反应混合物冷却并倒入水(40mL)中。向所得混合物中添加AcOH以调节pH＝7。将水相用乙酸乙酯(20mL×4)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化所得产物，得到白色固体状标题化合物(240mg，80％)。MS(ESI)：C7H8ClNO2的质量计算值为173.0；m/z实测值为174.0[M+H]+。
中间体8：3-氯-2-甲氧基吡啶-4-醇。
Figure BDA0003870859630000641
步骤A.4-(苄氧基)-2,3-二氯吡啶。在0℃下向NaH(876.94mg，21.93mmol，60％纯度)在DMF(20mL)中的溶液中滴加苄醇(BnOH)(1.19g，10.96mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时。将2,3,4-三氯吡啶(2g，10.96mmol)添加到反应混合物中，并且将所得混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，然后将混合物过滤并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL×4)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝100:1至10:1)得到白色固体状标题化合物(1.5g，53％)。MS(ESI)：C12H9Cl2NO的质量计算值为253.0；m/z实测值为254.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.15-8.14(d,J＝5.6Hz,1H),7.45-7.27(m＝13.6Hz,5H),6.86-6.84(d,J＝1.5Hz,1H),5.27(s,1H)。
步骤B.4-(苄氧基)-3-氯-2-甲氧基吡啶。向4-(苄氧基)-2,3-二氯吡啶(1.4g，5.51mmol)在甲苯(20mL)中的混合物中添加CuI(209.85mg，1.10mmol)、N,N,N',N'-四甲基甲二胺(506.64mg，4.96mmol)和甲醇钠(NaOMe)(595.27mg，11.02mmol)。将反应混合物用氮气吹扫三次，然后在100℃下加热12小时。将反应混合物冷却并用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。纯化(制备型HPLC(0.1％FA条件))得到棕色固体状标题化合物(800mg，58％)。MS(ESI)：C13H12ClNO2的质量计算值为249.0；m/z实测值为249.8[M+H]+。
步骤C.3-氯-2-甲氧基吡啶-4-醇。向4-(苄氧基)-3-氯-2-甲氧基吡啶(400mg，1.60mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加BCl3(在DCM中为1M，4.81mL)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。将反应混合物温热至室温并通过添加H2O(5mL)淬灭，然后将混合物在DCM与水之间分配。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。纯化(制备型TLC(SiO2，DCM:MeOH＝11:1))得到黄色固体状标题化合物(105mg，41％收率)。MS(ESI)：C6H6ClNO2的质量计算值为159.0；m/z实测值为160.0[M+H]+。
中间体9：5-氯-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-醇。
Figure BDA0003870859630000651
步骤A：5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛。在-15℃下将POCl3(62.52g，407.73mmol，37.89mL)滴加到DMF(14.90g，203.87mmol，15.69mL)中。将3-甲基-1,4-二氢吡唑-5-酮(5.0g，50.97mmol)添加到反应混合物中。将所得反应混合物加热至80℃并搅拌12小时。将反应混合物冷却至25℃并倒入冰H2O(300ml)中。然后用2N NaOH溶液将混合物调节至pH＝8。将水层用乙酸乙酯(80ml×6)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到黄色固体状标题化合物(1.5g，20％)。MS(ESI)：C5H5ClN2O的质量计算值为144.01，m/z实测值为145.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝12.51(s,1H),9.94(s,1H),2.68(s,3H)。
步骤B：5-氯-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醛。在0℃下向NaH(719.36mg，17.99mmol，60％纯度)在THF(13mL)中的悬浮液中添加5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(1.3g，8.99mmol)在THF(13mL)中的溶液。将所得悬浮液在25℃下搅拌1小时。在0℃下将2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(SEM-Cl)(2.25g，13.49mmol，2.39mL)添加到该反应混合物中。将反应混合物温热至25℃并搅拌2小时。将混合物倒入H2O(200mL)中，并且将水层用乙酸乙酯(50ml×4)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到浅黄色油状标题化合物(2.0g，78％)物。MS(ESI)：C11H19ClN2O2Si的质量计算值为274.0，m/z实测值为275.1[M+H]+。
步骤C：5-氯-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-醇。
在0℃下向5-氯-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-甲醛(2.0g，7.28mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加m-CPBA(2.95g，14.56mmol，85％纯度)。将反应混合物温热至25℃并搅拌12小时。将反应混合物用DCM(20ml)稀释并用Na2SO3(10mL×2，饱和水溶液)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，减压浓缩并以粗品形式用于下一步。将所得残余物用MeOH(10mL)重新溶解。添加TEA(7.27g，71.85mmol，10.00mL)。将所得反应混合物在25℃下搅拌2小时。减压去除溶剂。纯化(FCC，SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到浅黄色油状标题化合物(710mg，36％)。MS(ESI)：C10H19ClN2O2Si的质量计算值为262.0，m/z实测值为262.8[M+H]+。
中间体10：3-氯-2,5-二甲基吡啶-4-醇。
Figure BDA0003870859630000661
步骤A.2,5-二甲基吡啶-4-醇。将2-氯-5-甲基吡啶-4-醇(1g，6.97mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(2.27g，9.05mmol)、K2CO3(2.89g，20.90mmol)、1,1-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl2)(509.65mg，696.52μmol)在二氧杂环己烷(20mL)和H2O(2mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次。将混合物在120℃在N2气氛下搅拌12小时。将反应混合物冷却，过滤并用乙酸乙酯(100mL)和MeOH(20mL)洗涤。将滤液减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，DCM\MeOH＝50/1至5/1)得到粗产物(0.9g)。通过制备型HPLC(方法A)纯化粗产物(0.9g)，得到白色固体状标题化合物(0.6g，67％)。MS(ESI)：C7H9NO的质量计算值为123.0；m/z实测值为124.1[M+H]+。
步骤B.3-氯-2,5-二甲基吡啶-4-醇。向2,5-二甲基吡啶-4-醇(0.55g，4.47mmol)在MeCN(5.5mL)中的溶液中添加NCS(715.63mg，5.36mmol)。将反应混合物在75℃下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，DCM/MeOH＝30/1至20/1)得到黄色固体状标题化合物(0.38g，52％)。MS(ESI)：C7H8ClNO的质量计算值为157.0；m/z实测值为157.9[M+H]+。
中间体11：3-氯-6-甲氧基吡啶-2(1H)-酮。
Figure BDA0003870859630000671
步骤A.5-氯-2-甲氧基吡啶1-氧化物。向5-氯-2-甲氧基-吡啶(2g，13.93mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加m-CPBA(12.02g，55.72mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌16小时。将混合物减压浓缩并纯化(FCC，SiO2，DCM:MeOH＝0/1至10/1)，得到白色固体状标题化合物(1.4g，58％)。MS(ESI)：C6H6ClNO2的质量计算值为159.01；m/z实测值为160.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.36(d,J＝2.4Hz,1H),7.31(dd,J＝4.8Hz,2.4Hz,1H),6.85(d,J＝4.8Hz,1H),4.08(s,3H)。
步骤B.3-氯-6-甲氧基吡啶-2(1H)-酮。在0℃-10℃下向5-氯-2-甲氧基-1-氧化基-吡啶-1-鎓(1.3g，7.50mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加三乙胺(TEA)(3.79g，37.48mmol，5.22mL)和三氟乙酸酐(TFAA)(2.05g，9.74mmol，1.36mL)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)然后用石油醚/乙酸乙酯的混合物(5mL/1mL)研磨得到黄色固体状标题化合物(380mg，31％)。MS(ESI)：C6H6ClNO2的质量计算值为159.01；m/z实测值为160.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.55(d,J＝8.0Hz,1H),5.65(d,J＝8.4Hz,1H),3.87(s,3H)。
中间体12：1-(苄氧基)-3-甲氧基丙-2-醇。
Figure BDA0003870859630000672
向2-((苄氧基)甲基)环氧乙烷(10g，60.90mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加NaOMe(2.4g，44.42mmol)在MeOH(10mL)中的溶液。将反应混合物在50℃下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却并通过在0℃下添加NaHCO3淬灭，将pH调节至7-9，然后用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。纯化(FCC，石油醚/乙酸乙酯＝20:1至2:1)得到黄色油状标题化合物(9.32g，45.12mmol)物。MS(ESI)：C11H16O3的质量计算值为196.1；m/z实测值为197.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.27(s,5H),4.49(s,2H),3.97-3.88(m,1H),3.51-3.34(m,4H),3.33-3.29(m,3H),2.52(d,J＝4.3Hz,1H)。
中间体13.2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-醇。
Figure BDA0003870859630000681
在冰水浴中将NaNO2(759mg，11.00mmol)缓慢添加到2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-胺(1.4g，9.17mmol)在H2SO4/H2O(v/v，3/1，15mL)中的溶液中以保持温度低于5℃。添加完成后，将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯(20mL)和饱和Na2CO3水溶液(15mL)稀释。分离混合物，并且将有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。纯化(FCC，SiO2，梯度洗脱：0-100％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到浅黄色固体状标题化合物(1.2g，7.83mmol，85.45％收率)。MS(ESI)：C8H11NO2的质量计算值为153.1；m/z实测值为153.8[M+H]+。
中间体14：6-氯-5-氟-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮。
Figure BDA0003870859630000682
步骤A.4-溴-2,6-二氯-5-氟烟酸。在-78℃下将二异丙胺(1.47mL，10.5mmol)在THF(10mL)中的溶液用n-BuLi(3.81mL，2.5M，9.52mmol)处理10分钟。将2,6-二氯-5-氟烟酸(1.0g，4.76mmol)在THF(5mL)中的溶液滴加到反应中并再保持搅拌30分钟。在-78℃下将1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(3.1g，9.52mmol)在THF(5mL)中的溶液滴加到反应中并再保持搅拌2小时。然后将反应升温至室温并用1N HCl淬灭。然后将反应混合物在柠檬酸溶液与DCM/MeOH(10:1)溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。然后通过快速系统使用硅胶以5:1DCM:MeOH对其进行纯化，得到灰黄色固体状标题产物(650mg，47.2％)。MS(ESI)：C6HBrCl2FNO2的质量计算值；m/z实测值为288.9；m/z实测值为289.8[M+H]+。
步骤B.4-溴-N-(叔丁基)-2,6-二氯-5-氟烟酰胺。在70℃下将4-溴-2,6-二氯-5-氟烟酸(300mg，1.04mmol)用亚硫酰氯(2mL)处理2小时。将溶剂冷却并真空除去。将残余物重新溶解在DCM(5mL)中，在0℃下先后用三乙胺(0.3mL，2.08mmol)和叔丁胺(0.13mL，1.25mmol)处理。将反应在2小时内缓慢温热至室温。将溶液在DCM与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。然后通过快速系统使用硅胶以10-60％乙酸乙酯的庚烷溶液对其进行纯化，得到灰白色泡沫状标题产物(310mg，87％)。MS(ESI)：C10H10BrCl2FN2O的质量计算值；m/z实测值为344.0；m/z实测值为345.2[M+H]+。
步骤C.(E)-N-(叔丁基)-2,6-二氯-4-(2-乙氧基乙烯基)-5-氟烟酰胺。将4-溴-N-(叔丁基)-2,6-二氯-5-氟烟酰胺(200mg，0.58mmol)、Pd2(dba)3(53mg，0.058mmol)、三环己基膦(16mg，0.058mmol)、(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(172mg，0.87mmol)、碳酸钠(184mg，1.74mmol)在二氧杂环己烷(10mL)和水(1mL)中的溶液在100℃下加热2小时。将溶液冷却并在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。纯化(快速系统，使用硅胶以0-50％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到灰黄色油状物标题产物(160mg，84％)。MS(ESI)：C14H17Cl2FN2O2的质量计算值；m/z实测值为335.2；m/z实测值为336.2[M+H]+。
步骤D.6,8-二氯-5-氟-2,7-萘啶-1(2H)-酮。将(E)-N-(叔丁基)-2,6-二氯-4-(2-乙氧基乙烯基)-5-氟烟酰胺(100mg，0.30mmol)在DCM(2.5mL)和TFA(2.5mL)中的溶液在60℃下在密封管中加热过夜。将反应冷却并去除溶剂。将残余物在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。纯化(快速系统，使用硅胶以20-80％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到灰白色固体状标题产物(50mg，72％)。MS(ESI)：C8H3Cl2FN2O的质量计算值；m/z实测值为232.9；m/z实测值为233.7[M+H]+。
步骤E.6-氯-5-氟-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮。在0℃下在10分钟内向1,1,1-三氟丙-2-醇(1.14mL，10.8mmol)在DMF(10mL)中的溶液中分批添加氢化钠(60％，430mg，10.8mmol)。添加后，将混合物再搅拌30分钟。在0℃下向反应混合物中添加DMF(5mL)中的6,8-二氯-5-氟-2,7-萘啶-1(2H)-酮(1.21g，5.2mmol)。然后将反应物在2小时内温热至室温。将反应溶液在乙酸乙酯与饱和氯化铵溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱在Agilent纯化系统上使用20-60％乙酸乙酯的庚烷溶液纯化，得到白色固体状标题产物(1.05g，75.8％)。MS(ESI)：C11H7ClF4N2O2的质量计算值；m/z实测值为310.6；m/z实测值为311.5[M+H]+。
中间体15：7-氯-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇。
Figure BDA0003870859630000701
步骤A.4,6-二氯-7-氟-1-羟基呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮。在-78℃下在N2下向二异丙胺(13.01g，128.58mmol)在THF(50mL)中的混合物中滴加n-BuLi(在THF中为2.5M，42.86mL)。将混合物在-78℃下搅拌1小时。然后在-78℃下向混合物中滴加2,6-二氯-5-氟烟酸(10g，47.62mmol)在THF(25mL)中的混合物，并且将混合物在-78℃下搅拌1小时。在-78℃下滴加DMF(19.00g，259.94mmol)。将混合物在-78℃下搅拌3小时。将混合物温热至室温并倒入水(200mL)中并用1N HCl调节至pH 4-5。然后将混合物用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(150mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到黄色固体状标题化合物(11.64g，41.57mmol，87.30％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.82(s,1H),6.85(s,1H)。
步骤B.5,7-二氯-8-氟吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇。向4,6-二氯-7-氟-1-羟基呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮(11.5g，41.07mmol)和肼硫酸(13.36g，102.68mmol)在H2O(100mL)中的溶液中添加乙酸钠(10.11g，123.21mmol)。将混合物在105℃下搅拌1小时。将混合物冷却并倒入水(300mL)中并用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。将合并的有机相用NaHCO3(500mL，饱和)和盐水(500mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。纯化(在20℃下从石油醚/乙酸乙酯(2/1，100mL)的混合溶剂中重结晶)得到黄色固体状标题化合物(9.26g，95.50％)。MS(ESI)：C7H2Cl2FN3O的质量计算值；m/z实测值为232.9；m/z实测值为233.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝13.31(s,1H),8.50(s,1H)。
步骤C.7-氯-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇。在0℃下向1,1,1-三氟丙-2-醇(1.5g，13.13mmol)在DMF(10mL)中的混合物中一次性添加NaH(500mg，12.5mmol，60％纯度)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。在0℃下将混合物滴加到5,7-二氯-8-氟吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇(1.46g，6.26mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物升温至室温并倒入1N HCl(100mL)中并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到黄色固体状标题化合物(2.07g，56％)。MS(ESI)：C10H6ClF4N3O2的质量计算值；m/z实测值为311.0；m/z实测值为312.4[M+H]+。
中间体16：(S)-7-氯-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪- 4-醇。
Figure BDA0003870859630000711
以类似于中间体15步骤C的方式，使用(S)-1,1,1-三氟丙-2-醇和5,7-二氯-8-氟吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇(中间体15，来自步骤B的产物)制备标题化合物。MS(ESI)：C10H6ClF4N3O2的质量计算值；m/z实测值为311.0；m/z实测值为312.4[M+H]+。
中间体17：3-((苄氧基)甲基)-1-(4-氯-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡 啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
Figure BDA0003870859630000721
步骤A.3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1-(8-氟-4-羟基-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧 基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。在N2下向7-氯-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇(中间体15，1.7g，2.84mmol)和3-(苄氧基甲基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5-酮(1.99g，8.52mmol)在二氧杂环己烷(30mL)中的混合物中添加Cs2CO3(3.33g，10.22mmol)、KI(942.89mg，5.68mmol)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(646.35mg，4.54mmol)，然后添加CuI(1.08g，5.68mmol)。将混合物在110℃下搅拌16小时。然后将反应冷却并在N2下添加3-(苄氧基甲基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5-酮(1.99g，8.52mmol)、Cs2CO3(3.33g，10.22mmol)、KI(942.89mg，5.68mmol)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(646.35mg，4.54mmol)，然后添加CuI(1.08g，5.68mmol)。将反应混合物在110℃下再搅拌16小时。将混合物冷却并倒入水(150mL)中。将水相用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。纯化(硅胶色谱法，1000目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)得到黄色固体状标题化合物(400mg，26％)。MS(ESI)：C22H20F4N6O4的质量计算值；m/z实测值为508.1；m/z实测值为509.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝13.11(s,1H),8.45(s,1H),7.38-7.31(m,5H),5.88-5.84(m,1H),4.61-4.59(m,4H),3.78-3.75(m,2H),1.53(d,J＝6.8Hz,3H),1.53(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤B.3-((苄氧基)甲基)-1-(4-氯-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并 [3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。将3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1-(8-氟-4-羟基-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(50mg，98.34μmol)在POCl3(1mL)中的溶液在90℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却，过滤并减压浓缩。添加甲苯(20mL)并将混合物减压浓缩，然后添加另一批甲苯(20mL)并将混合物再一次减压浓缩。获得黄色油状标题化合物(52mg)，其直接用于下一步。MS(ESI)：C22H19ClF4N6O3的质量计算值；m/z实测值为526.1；m/z实测值为527.1[M+H]+。
中间体18：(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(4-氯-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧 基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
Figure BDA0003870859630000731
步骤A.(S)-3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1-(8-氟-4-羟基-5-((1,1,1-三氟丙-2- 基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于中间体17步骤A的方式，使用(S)-7-氯-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇(中间体16)制备标题化合物。MS(ESI)：C22H20F4N6O4的质量计算值；m/z实测值为508.1；m/z实测值为509.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝13.11(s,1H),8.45(s,1H),7.38-7.31(m,5H),5.88-5.84(m,1H),4.61-4.59(m,4H),3.78-3.75(m,2H),1.53(d,J＝6.8Hz,3H),1.53(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤B.(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(4-氯-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡 啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于中间体17步骤B的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C22H19ClF4N6O3的质量计算值；m/z实测值为526.1；m/z实测值为527.1[M+H]+。
中间体19：5-((苄氧基)甲基)-2-(8-氯-4-氟-1-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)-2, 7-萘啶-3-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure BDA0003870859630000741
步骤A.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 5-氟-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮。以类似于中间体17步骤A的方式，使用6-氯-5-氟-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体14)制备标题化合物。MS(ESI)：C23H21F4N5O4的质量计算值；m/z实测值为507.5；m/z实测值为508.5[M+H]+。
步骤B.5-((苄氧基)甲基)-2-(8-氯-4-氟-1-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)-2,7- 萘啶-3-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。以类似于中间体17步骤B的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C23H20ClF4N5O3的质量计算值；m/z实测值为525.2；m/z实测值为526.5[M+H]+。
中间体20：5-((苄氧基)甲基)-2-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉- 6-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure BDA0003870859630000751
步骤A.6-溴-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。在0℃下向5-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(2.12g，9.26mmol)在二氯甲烷(DCM)(20mL)中的溶液中缓慢添加甲磺酸(MSA)(11mL，170mmol，27.5mL)。5分钟后，将叠氮化钠(1.20g，18.5mmol)分3批添加到反应中，并且将反应温度在0℃下再保持2小时。将20％NaOH(40mL)缓慢添加到反应中，然后将反应物温热至室温并再搅拌15分钟。将反应混合物用DCM(3×)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，得到灰白色固体状产物(1.95g，86.3％)。MS(ESI)：C9H7BrFNO的质量计算值为242.9；m/z实测值为244.0，246.0[M+H]+。
步骤B.6-溴-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。在0℃下在10分钟内向1,1,1-三氟丙-2-醇(1.14mL，12.3mmol)在DMF(30mL)中的溶液中分批添加氢化钠(60％，490mg，12.3mmol)。添加后，将混合物再搅拌30分钟。在0℃下向反应混合物中添加N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)中的6-溴-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1.0g，4.1mmol)。然后将反应物在2小时内温热至室温。将反应溶液在乙酸乙酯与饱和氯化铵溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱在Agilent纯化系统上使用20-60％乙酸乙酯的庚烷溶液纯化，得到白色固体状标题产物(1.05g，75.8％)。MS(ESI)：C12H11BrF3NO2的质量计算值为336.9；m/z实测值为338.0，340.0[M+H]+。
步骤C.6-溴-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-1(2H)-酮。将6-溴-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(300mg，0.89mmol)和2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)(241mg，1.07mmol)在二氧杂环己烷(5mL)中的溶液在120℃下加热过夜。添加额外的DDQ(200mg)，并且将反应在120℃下再加热4小时。将反应物冷却并真空去除溶剂。将残余物在乙酸乙酯与1N NaOH溶液之间分配。将有机层用水、盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。然后将溶液浓缩并通过硅胶柱在Agilent纯化系统上使用0％-60％乙酸乙酯/庚烷纯化，得到白色固体状标题化合物(135mg，45.3％)。MS(ESI)：C12H9BrF3NO2的质量计算值为334.9；m/z实测值为336.0，338.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.08(s,1H),7.44(d,J＝1.8Hz,1H),7.17(d,J＝1.6Hz,1H),7.08(d,J＝6.8Hz,1H),6.38(d,J＝7.1Hz,1H),4.95-4.64(m,1H),1.64(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤D.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-1(2H)-酮。将6-溴-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-1(2H)-酮(70mg，0.21mmol)、3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(58mg，0.25mmol)、K3PO4(79mg，0.37mmol)、KI(24mg，0.15mmol)、反式-N,N-二甲基-环己烷-1,2-二胺(0.02mL，0.12mmol)和CuI(20mg，0.10mmol)在二氧杂环己烷(5mL)中的混合物脱气并用氩气吹扫3次。将混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物过滤并减压浓缩。将残余物在乙酸乙酯与水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。然后将溶液浓缩并通过硅胶柱在Agilent纯化系统上使用0％-100％乙酸乙酯/庚烷纯化，得到灰白色固体状标题化合物(55mg，54％)。MS(ESI)：C24H23F3N4O4的质量计算值为488.5；m/z实测值为489.2.1[M+H]+。
步骤E.5-((苄氧基)甲基)-2-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6- 基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。将6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-1(2H)-酮(75mg，0.154mmol)在POCl3(2mL)中的溶液回流2小时。减压去除溶剂，并且将残余物在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。然后将溶液浓缩，得到澄清油状粗标题产物(55mg，71％)，无需进一步纯化。MS(ESI)：C24H22ClF3N4O3的质量计算值为506.9；m/z实测值为507.2[M+H]+。
中间体21：(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙2-基)氧基)异喹 啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
Figure BDA0003870859630000771
步骤A.(S)-6-溴-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。在0℃下向(2S)-1,1,1-三氟丙-2-醇(490.74mg，4.30mmol)在DMF(15mL)中的混合物中添加NaH(183.54mg，4.59mmol，60％纯度)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时。然后将6-溴-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(来自中间体20步骤A的产物)(0.7g，2.87mmol)在DMF(8mL)中的溶液添加到混合物中并在0℃下搅拌2小时。将反应混合物在15℃下搅拌6小时。将混合物倒入水(25mL)中。将水相用乙酸乙酯(25mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。纯化(硅胶色谱法，1000目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1，2/1)得到白色固体状标题化合物(850mg，87.7％)。MS(ESI)：C12H11BrF3NO2的质量计算值为336.9；m/z实测值为338.0，340.0[M+H]+。
步骤B.(S)-6-溴-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-1(2H)-酮。在N2下向(S)-6-溴-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(5g，14.79mmol)在二氧杂环己烷(160mL)中的溶液中一次性添加DDQ(10.07g，44.36mmol)。将混合物在130℃下搅拌24小时。然后添加另外的DDQ(10.07g，44.36mmol)，并且将混合物在130℃下再搅拌24小时。将混合物倒入1N NaOH(300mL)中。将水相用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。纯化(硅胶色谱法，1000目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1，1/1)得到黄色固体状标题化合物(2g，28.97％收率)。MS(ESI)：C12H9BrF3NO2的质量计算值为334.9；m/z实测值为336.0，338.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.08(s,1H),7.44(d,J＝1.8Hz,1H),7.17(d,J＝1.6Hz,1H),7.08(d,J＝6.8Hz,1H),6.38(d,J＝7.1Hz,1H),4.95-4.64(m,1H),1.64(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤C：(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-1(2H)-酮。在N2下向(S)-6-溴-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-1(2H)-酮(2g，5.95mmol)和3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(2.08g，8.93mmol)在二氧杂环己烷(150mL)中的混合物中一次性添加Cs2CO3(3.49g，10.71mmol)、CuI(1.13g，5.95mmol)、KI(987.8mg，6.0mmol)和反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(677.12mg，4.76mmol)。将混合物加热至110℃并搅拌36小时。将混合物倒入水(60mL)中。将水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。纯化(硅胶色谱法，1000目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1，1/1)得到黄色固体状标题化合物(1.2g，38.6％收率)。MS(ESI)：C24H23F3N4O4的质量计算值为488.1；m/z实测值为489.2[M+H]+。
步骤D.(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉- 6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。将(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-1(2H)-酮(300mg，411.50μmol)在POCl3(8mL)中的溶液加热至110℃保持2小时。将混合物减压浓缩。将残余物倒入水(20mL)中。将水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。纯化(硅胶色谱法，1000目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1，1/1)得到黄色固体状标题化合物(190mg，86.5％收率)。MS(ESI)：C24H22ClF3N4O3的质量计算值为506.1；m/z实测值为507.2[M+H]+。
中间体22：3-((苄氧基)甲基)-1-(1-氯-8-异丙氧基异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1, 2,4-三唑-5(4H)-酮。
Figure BDA0003870859630000791
步骤A.6-溴-8-异丙氧基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。在0℃下在10分钟内向异丙醇(0.174mL，2.27mmol)在DMF(5mL)中的溶液中分批添加氢化钠(60％，90mg，2.27mmol)。添加完成后，将混合物再搅拌30分钟。在0℃下向反应混合物中添加0.5mL DMF中的6-溴-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(185mg，0.758mmol)。然后将反应混合物在2小时内温热至室温。将反应溶液在乙酸乙酯与饱和氯化铵溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。纯化(硅胶柱，在Agilent纯化系统上使用20-60％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到白色固体状标题产物(150mg，70％)。MS(ESI)：C12H14BrNO2的质量计算值为283.0；m/z实测值为284.3[M+H]+。
步骤B：3-((苄氧基)甲基)-1-(1-氯-8-异丙氧基异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2, 4-三唑-5(4H)-酮。以类似于中间体20步骤C-E的方式，在步骤E中使用6-溴-8-异丙氧基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮代替溴-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮来制备标题化合物。MS(ESI)：C24H25ClN4O3的质量计算值为452.9；m/z实测值为453.7[M+H]+。
中间体23：3-((苄氧基)甲基)-1-(8-氯-1-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)-2,7-萘 啶-3-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
Figure BDA0003870859630000792
步骤A.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 2-氯-4-甲基烟腈。在-78℃下向5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(500mg，2.14mmol)在THF(5mL)中的溶液中滴加六甲基二硅烷钾(KHMDS)(1.0N，2.4mL，2.36mmol)，并且将反应搅拌30分钟。在反应中滴加在四氢呋喃(THF)(1.5mL)中的2,6-二氯-4-甲基烟腈(400mg，2.14mmol)，并且将反应在-78℃下再搅拌1小时。将反应缓慢温热至室温并用饱和氯化铵溶液淬灭。减压蒸发溶剂，并且将残余物用DCM和水分配。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。纯化(硅胶柱，在Agilent纯化系统上使用0-60％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到标题化合物及其区域异构体的混合物(225mg，27％)。MS(ESI)：C19H18ClN5O2的质量计算值为383.1；m/z实测值为384.5[M+H]+。
步骤B.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 4-甲基-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟腈。在0℃下在10分钟内向1,1,1-三氟丙-2-醇(0.071mL，0.78mmol)在THF(2mL)中的溶液中分几批添加氢化钠(60％，31mg，0.782mmol)。完成添加NaH后，将混合物再搅拌30分钟。在0℃下向反应混合物中添加2mL THF中的6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氯-4-甲基烟腈((250mg，0.65mmol)。然后将反应物在2小时内温热至室温。将反应溶液在乙酸乙酯与饱和氯化铵溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。纯化(硅胶柱，在Agilent纯化系统上使用20-80％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到黄色固体状标题产物(150mg，49.9％)。MS(ESI)：C22H22F3N5O3的质量计算值为461.2；m/z实测值为462.5[M+H]+。
步骤C.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 4-甲基-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。在室温下在2小时内向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-甲基-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟腈(80mg，0.173mmol)和K2CO3(24mg，0.173mmol)在ACN(5mL)中的溶液中添加过氧化氢(30％，0.1mL，0.87mmol)。减压去除溶剂，并且将残余物在DCM与饱和碳酸氢钠之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。纯化(硅胶柱，在Agilent纯化系统上使用20-100％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到灰黄色固体状标题产物(55mg，66％)。MS(ESI)：C22H24F3N5O4的质量计算值为479.2；m/z实测值为480.4[M+H]+。
步骤D.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- N-((二甲基氨基)亚甲基)-4-甲基-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
在80℃下将二氧杂环己烷(5mL)中的6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-甲基-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺(100mg，0.21mmol)用1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(0.12mL，1.04mmol)处理2小时。减压去除溶剂，并且残余物经真空干燥，无需进一步纯化(85mg，76％)。MS(ESI)：C25H29F3N6O4的质量计算值为534.2；m/z实测值为535.5[M+H]+。
步骤E.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮。在室温下向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-((二甲基氨基)亚甲基)-4-甲基-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺(100mg，0.187mmol)在THF(3mL)中的溶液中滴加t-BuOK(1.0N，0.35mL，0.347mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压去除溶剂，并且将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。纯化(硅胶柱，在Agilent纯化系统上使用20-100％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到灰黄色固体状标题产物(25mg，27％)。MS(ESI)：C23H22F3N5O4的质量计算值为489.2；m/z实测值为490.5[M+H]+。
步骤F：3-((苄氧基)甲基)-1-(8-氯-1-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)-2,7-萘啶- 3-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于中间体20步骤C的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C23H21ClF3N5O3的质量计算值为507.9；m/z实测值为508.7[M+H]+。
中间体24：3-((苄氧基)甲基)-1-(4-氯-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并 [3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
Figure BDA0003870859630000821
步骤A.7-氯-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮。在0℃下在10分钟内向1,1,1-三氟丙-2-醇(0.23mL，2.08mmol)在DMF(2mL)中的溶液中分几批添加氢化钠(60％，17mg，0.42mmol)。完成添加NaH后，将混合物再搅拌30分钟。在0℃下向反应混合物中添加DMF(1mL)中的5,7-二氯吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮(90mg，0.42mmol)。然后将反应物在2小时内温热至室温。将反应溶液在乙酸乙酯与饱和氯化铵溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。纯化(硅胶柱，在Agilent纯化系统上使用20-60％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到白色固体状标题产物(92mg，75.8％)。MS(ESI)：C10H7ClF3N3O2的质量计算值为293.0；m/z实测值为294.4[M+H]+。
步骤B.7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮。将7-氯-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮、5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(159mg，0.68mmol)和Cs2CO3(221mg，0.68mmol)在DMF(2mL)中的溶液在80℃下加热过夜。将反应溶液在乙酸乙酯与饱和氯化铵溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。纯化(硅胶柱，在Agilent纯化系统上使用20-80％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到灰白色固体状标题产物(105mg，63％)。MS(ESI)：C22H21F3N6O4的质量计算值为490.2；m/z实测值为491.5[M+H]+。
步骤C：3-((苄氧基)甲基)-1-(4-氯-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4- d]哒嗪-7-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于中间体20步骤E的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C22H20ClF3N6O3的质量计算值为508.9；m/z实测值为509.6[M+H]+。
中间体25：(S)-6-溴-1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)酞嗪。
Figure BDA0003870859630000831
步骤A.(S)-4-溴-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯。在0℃下向(S)-1,1,1-三氟-2-丙醇(54μL，1.28g/mL，0.6mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中添加NaH(在矿物油中为60％分散液)(26mg，0.66mmol)。将混合物搅拌10分钟，然后添加4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(128mg，0.55mmol)。将混合物缓慢温热至室温，搅拌15分钟，然后用水淬灭。将有机层用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗残余物吸附到二氧化硅上并通过柱色谱法(0-5％EtOAc/庚烷)纯化，得到无色油状标题化合物(85mg，47％)。MS(ESI)：C11H10BrF3O3的质量计算值为327.1；m/z实测值为327.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.23-7.28(m,1H),7.18(s,1H),4.60-4.74(m,1H),3.89(s,3H),1.56(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤B.(S)-4-溴-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸。将二氧杂环己烷(1.0mL)和1M NaOH(1.5mL)中的(S)-4-溴-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(84mg，0.23mmol)在室温下搅拌2小时。将混合物用水和EtOAc稀释并用1N HCl酸化。萃取有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到白色固体状标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。MS(ESI)：C10H8BrF3O3的质量计算值为313.1；m/z实测值为313.0[M+H]+。
步骤C.(S)-5-溴-7-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异苯并呋喃-1(3H)-酮。将(S)-4-溴-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸(31mg，0.1mmol)、乙酸钯(2.2mg，0.01mmol)、碳酸氢钾(25mg，0.25mmol)和二溴甲烷(0.4mL，6.0mmol)混合在一起并加热至140℃保持60小时。将反应混合物冷却，然后用DCM稀释并吸附到二氧化硅上。通过柱色谱法(0-15％EtOAc/庚烷)纯化得到无色油状标题化合物(19.3mg，59％)。MS(ESI)：C11H8BrF3O3的质量计算值为325.1；m/z实测值为325.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.33(s,1H),7.19-7.24(m,1H),5.25(s,2H),4.92-5.04(m,1H),1.64(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤D.(S)-3,5-二溴-7-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异苯并呋喃-1(3H)-酮。向小瓶中添加(S)-5-溴-7-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(540mg，1.661mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)(325mg，1.8mmol)、2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(14mg，0.08mmol)和1,2-二氯乙烷(DCE)(10.8mL)。将反应加热至80℃并搅拌1.5小时。将其冷却然后减压浓缩，得到粗产物，其不经进一步纯化。
步骤E.(S)-6-溴-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)酞嗪-1(2H)-酮。将(S)-3,5-二溴-7-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(670mg，1.6mmol)溶解在EtOH(6.5mL)中，并且添加水合肼(0.41mL，1.027g/mL，8.3mmol)，然后加热至80℃保持5小时。将混合物浓缩，然后吸收在EtOAc和水中。将有机物用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗物质吸附到二氧化硅上并通过柱色谱法(20-50％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(2步，377mg，67％)。MS(ESI)：C11H8BrF3N2O2的质量计算值为337.1；m/z实测值为337.0[M+H]+。1H NMRδ(400MHz,CD3OD)δppm:8.15(s,1H),7.77(d,J＝1.5Hz,1H),7.66(s,1H),5.09-5.31(m,1H),1.58(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤F.(S)-6-溴-1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)酞嗪。将(S)-6-溴-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)酞嗪-1(2H)-酮(73mg，0.22mmol)在POCl3(1.46mL，1.65g/mL，15.7mmol)中在100℃下搅拌2小时。将反应冷却然后减压浓缩，并在真空下放置过夜(约80mg)。粗产物不经进一步纯化。MS(ESI)：C11H7BrClF3N2O的质量计算值为353.5；m/z实测值为354.7[M+H]+。
中间体26：5-((苄氧基)甲基)-2-(4-氯-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)-1,6-萘 啶-7-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure BDA0003870859630000851
以类似于中间体24步骤A-C的方式，在步骤A中使用5,7-二氯-1,6-萘啶-4(1H)-酮代替5,7-二氯吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H21ClF3N5O3的质量计算值为507.9；m/z实测值为508.8[M+H]+。
中间体27：5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2, 4-三唑-3-酮。
Figure BDA0003870859630000852
步骤A.4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
向5-[(苄氧基)甲基]-4-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体1)(4.0g，17.1mmol)在甲醇(200mL)中的溶液中添加10％Pd/C(3.65g，3.43mmol)。将所得混合物在氢气气氛(45psi)中在室温下剧烈振摇20小时。然后将所得混合物通过短Celite垫过滤，并且浓缩滤液，得到白色固体状粗产物4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(2.4g，98％)。MS(ESI)：C5H9N3O2的质量计算值为143.2；m/z实测值为144.4[M+H]+。
步骤B：5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4- 三唑-3-酮。向4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(2.4g，16.8mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加叔丁基氯二苯基硅烷(6.9g，25.1mmol)和咪唑(2.28g，33.5mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(100mL)淬灭。将所得混合物用DCM(3×100mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，然后通过Agilent纯化系统使用硅胶色谱法(50-100％乙酸乙酯/庚烷)对其进行纯化，得到白色固体状5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(4.9g，76％)。MS(ESI)：C21H27N3O2Si的质量计算值为381.6；m/z实测值为382.4[M+H]+。
中间体28：3-氯-5-氟-2-甲氧基吡啶-4-醇。
Figure BDA0003870859630000861
将5-氟-2-甲氧基吡啶-4-醇(650mg，4.54mmol)和NCS(910mg，6.81mmol)在MeCN(20mL)中的混合物加热至70℃并持续16小时。将混合物冷却，浓缩并溶解在乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)中。分离混合物，并且将有机层用盐水(15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-100％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化残余物，得到黄色油状标题化合物(280mg，34.4％收率)。MS(ESI)：C6H5ClFNO2的质量计算值为177.0；m/z实测值为177.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.80(d,J＝1.3Hz,1H),6.10(br s,1H),3.92(s,3H)。
中间体29：5-((苄氧基)甲基)-2-(4-氯-8-氟-5-异丙氧基吡啶并[3,4-d]哒嗪-7- 基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure BDA0003870859630000862
步骤A.7-氯-8-氟-5-异丙氧基吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮。在0℃下在10分钟内向异丙醇(0.4mL，6.92mmol)在DMF(2mL)中的溶液中分几批添加氢化钠(60％，56mg，1.4mmol)。完成添加NaH后，将混合物再搅拌30分钟。在0℃下向反应混合物中添加DMF(1mL)中的5,7-二氯吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮(300mg，1.4mmol)。然后将反应物在2小时内温热至室温。将反应溶液在乙酸乙酯与饱和氯化铵溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。纯化(硅胶柱，在Agilent纯化系统上使用20-60％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到白色固体状标题产物(288mg，81％)。MS(ESI)：C10H9ClFN3O2的质量计算值为257.7；m/z实测值为258.6[M+H]+。
步骤B.7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 8-氟-5-异丙氧基吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮。将DMF(2mL)中的7-氯-8-氟-5-异丙氧基吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮(200mg，0.78mmol)和Cs2CO3(253mg，0.78mmol)在80℃下加热过夜。将反应溶液在乙酸乙酯与饱和氯化铵溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。纯化(硅胶柱，在Agilent纯化系统上，使用20-80％乙酸乙酯/庚烷)得到灰白色固体状标题产物(213mg，60％)。MS(ESI)：C22H23FN6O4的质量计算值为454.5；m/z实测值为455.5[M+H]+。
步骤C：5-((苄氧基)甲基)-2-(4-氯-8-氟-5-异丙氧基吡啶并[3,4-d]哒嗪-7- 基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。以类似于中间体20步骤E的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C22H22ClFN6O3的质量计算值为472.9；m/z实测值为473.6[M+H]+。
实施例1：2-(1-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6- 基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure BDA0003870859630000871
步骤A.5-((苄氧基)甲基)-2-(1-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基) 氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。将5-((苄氧基)甲基)-2-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体20，60mg，0.118mmol)、2-氯-6-氟苯酚(173mg，1.18mmol)和KOH(26.6mg，0.47mmol)在密封管中加热至110℃保持2小时。将反应混合物在乙酸乙酯与饱和氯化铵溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。然后将溶液浓缩并通过硅胶柱在Agilent纯化系统上使用0-60％乙酸乙酯/庚烷纯化，得到灰白色固体状标题化合物(48mg，66％)。MS(ESI)：C30H25ClF4N4O4的质量计算值为616.2；m/z实测值为617.2[M+H]+。
步骤B.2-(1-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)- 4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
将三氟乙酸(TFA)(0.5mL)中的5-((苄氧基)甲基)-2-(1-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(48mg，0.08mmol)回流4小时。将溶剂减压浓缩，并且在室温下将残余物用乙腈(ACN)(1mL)和1N NaOH(1mL)溶液处理10分钟。通过制备型HPLC使用20-80％ACN/水0.1％TFA(方法B)纯化溶液，冻干后得到白色固体状标题化合物。MS(ESI)：C23H19ClF4N4O4的质量计算值为526.1；m/z实测值为527.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.12(d,J＝1.9Hz,1H),7.97(s,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.31(d,J＝5.8Hz,2H),7.22-7.12(m,2H),5.08-4.94(m,1H),4.73(d,J＝6.4Hz,2H),3.94(q,J＝7.3Hz,2H),2.09-2.00(m,1H),1.65(dd,J＝6.5,10.5Hz,3H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例2：(S)-2-(1-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉- 6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure BDA0003870859630000881
步骤A.(S)-5-((苄氧基)甲基)-2-(1-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2- 基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。向(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体21，100mg，197.28μmol)和2-氯-6-氟苯酚(255.56mg，1.98mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(2.5mL)中的溶液中添加KOH(44.28mg，789.1μmol)。将反应混合物密封并在微波中在150℃下加热3小时。将反应混合物用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。纯化(制备型TLC，石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到黄色油状标题化合物(41mg，33.3％收率)物。MS(ESI)：C29H25ClF3N5O4的质量计算值为599.1；m/z实测值为600.1[M+H]+。
步骤B.(S)-2-(1-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6- 基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。向(S)-5-((苄氧基)甲基)-2-(1-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(40mg，67.00μmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加BCl3(1M，200μL)。将混合物在-78℃下搅拌1小时。将反应混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过RP HPLC(条件A)纯化粗产物，得到白色固体状标题化合物(22mg，62.0％收率)。MS(ESI)：C23H19ClF4N4O4的质量计算值；m/z实测值为526.1；m/z实测值为527.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.12(d,J＝1.9Hz,1H),7.97(s,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.31(d,J＝5.8Hz,2H),7.22-7.12(m,2H),5.08-4.94(m,1H),4.73(d,J＝6.4Hz,2H),3.94(q,J＝7.3Hz,2H),2.09-2.00(m,1H),1.65(dd,J＝6.5,10.5Hz,3H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例3：2-(1-((2-氯-6-氟苯基)氨基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉- 6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure BDA0003870859630000891
步骤A.7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-1-异丙基-2,2-二甲基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮。将二氧杂环己烷(1mL)中的5-((苄氧基)甲基)-2-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体20，5mg，0.01mmol)、2-氯-6-氟苯胺(14mg，0.1mmol)和Cs2CO3(6.4mg，0.02mmol)在密封管中加热至130℃过夜。将反应混合物在乙酸乙酯与饱和氯化铵溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。然后将所得溶液浓缩并通过硅胶柱在Agilent纯化系统上使用0-60％乙酸乙酯/庚烷纯化，得到灰白色固体状标题化合物(5mg，83％)。MS(ESI)：C30H26ClF4N5O3的质量计算值为615.2；m/z实测值为616.4[M+H]+。
步骤B.3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2, 4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-2,2-二甲基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮。根据实施例1步骤B的程序制备标题化合物。MS(ESI)：C23H20ClF4N5O3的质量计算值为525.1；m/z实测值为526.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm,9.40(br s,1H),8.13(s,1H),7.92(s,1H),7.76(br d,J＝6.85Hz,1H),7.28-7.56(m,2H),7.13-7.25(m,2H),7.02(d,J＝6.36Hz,1H),5.23(m,1H),4.68(s,2H),3.94(d,J＝7.34Hz,2H),1.76(d,J＝6.36Hz,3H),1.42(t,J＝7.09Hz,3H)。
实施例4：2-(1-((2-氯-6-氟苯基)硫代)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉- 6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure BDA0003870859630000901
步骤A.5-((苄氧基)甲基)-2-(1-((2-氯-6-氟苯基)硫代)-8-((1,1,1-三氟丙-2- 基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
将DMF(0.5mL)中的5-((苄氧基)甲基)-2-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体20，10mg，0.02mmol)、2-氯-6-氟苯硫酚(16mg，0.1mmol)和Cs2CO3(32mg，0.1mmol)在室温下搅拌1小时。将反应混合物在乙酸乙酯与饱和氯化铵溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。然后将溶液浓缩并通过硅胶柱在Agilent纯化系统上使用0-60％乙酸乙酯/庚烷纯化，得到灰白色固体状标题化合物(12mg，96％)。MS(ESI)：C30H25ClF4N4O3S的质量计算值为632.1；m/z实测值为633.2[M+H]+。
步骤B.2-(1-((2-氯-6-氟苯基)硫代)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6- 基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
根据实施例1步骤B的程序制备标题化合物。MS(ESI)：C23H19ClF2N4O3S的质量计算值为542.1；m/z实测值为543.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm,8.16(d,J＝5.38Hz,1H),8.03(d,J＝1.96Hz,1H),7.99(d,J＝1.47Hz,1H),7.52(d,J＝5.87Hz,2H),7.31-7.43(m,2H),4.97-5.20(m,1H),4.58(m,2H),3.87(q,J＝7.34Hz,2H),1.57-1.77(m,3H),1.31-1.45(m,3H)。
实施例5：4-((6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-1-基)氧基)-3,5-二氟苯甲腈。
Figure BDA0003870859630000911
步骤A.4-((6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-1-基)氧基)-3,5-二氟苯甲腈。以类似于实施例1步骤A的方式通过使3,5-二氟-4-羟基苯甲腈与5-((苄氧基)甲基)-2-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体20)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C31H24F5N5O4的质量计算值为625.2；m/z实测值为626.3[M+H]+。
步骤B.4-((6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-8- ((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-1-基)氧基)-3,5-二氟苯甲腈。以类似于实施例1步骤B的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C24H18F5N5O4的质量计算值为535.1；m/z实测值为536.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm,8.11(s,1H),7.98(s,1H),7.83(d,J＝5.87Hz,1H),7.29-7.52(m,3H),4.85-5.04(m,1H),4.73(s,2H),3.93(q,J＝6.85Hz,2H),1.87(m,3H),1.44(t,J＝7.09Hz,3H)。
实施例6：2-(1-(2,6-二氟-4-(羟甲基)苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基) 异喹啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure BDA0003870859630000921
步骤A.4-((6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-1-基)氧基)-3,5-二氟苯甲醛。
以类似于实施例1步骤A的方式通过使3,5-二氟-4-羟基苯甲醛与5-((苄氧基)甲基)-2-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体20)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C31H25F5N4O5的质量计算值为628.2；m/z实测值为629.5[M+H]+。
步骤B.5-((苄氧基)甲基)-2-(1-(2,6-二氟-4-(羟甲基)苯氧基)-8-((1,1,1-三 氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。在0℃下将MeOH(1mL)中的(4-((6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-1-基)氧基)-3,5-二氟苯甲醛(10mg，0.02mmol)用硼氢化钠(3mg，0.08mmol)处理10分钟。将溶液在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。然后通过硅胶柱在Agilent纯化系统上使用10-60％乙酸乙酯/庚烷纯化粗产物，得到灰白色固体状标题化合物(8.0mg，80％)。MS(ESI)：C31H27F5N4O5的质量计算值为630.2；m/z实测值为631.4[M+H]+。
步骤C.2-(1-(2,6-二氟-4-(羟甲基)苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异 喹啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。以类似于实施例1步骤B的方式制备标题化合物。(ESI)：C24H21F5N4O5的质量计算值为540.1；m/z实测值为541.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm,8.13(d,J＝1.47Hz,1H),7.96(d,J＝1.96Hz,1H),7.81(d,J＝5.87Hz,1H),7.34-7.49(m,2H),7.07(d,J＝8.80Hz,1H),5.02(m,1H),4.65(s,2H),4.10(s,2H),3.95(q,J＝7.01Hz,2H),2.05(br,s,1H),1.99(br,s,1H),1.54-1.82(m,3H),1.31-1.53(m,3H)。
实施例7：4-((6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-1-基)氧基)-3,5-二氟苯甲酸。
Figure BDA0003870859630000931
步骤A.4-((6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-1-基)氧基)-3,5-二氟苯甲酸。
将MeOH(1mL)、THF(1mL)和水(1mL)的混合物中的4-((6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-1-基)氧基)-3,5-二氟苯甲腈(实施例5，来自步骤A的产物，25mg，0.04mmol)用50％NaOH(0.02mL)处理并在80℃下加热过夜。将溶液用1N HCl酸化至pH＝4，并用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。纯化(硅胶柱，在Agilent纯化系统上使用20-100％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到白色固体状标题化合物(21mg，82.4％)。MS(ESI)：C31H25F5N4O6的质量计算值为644.2；m/z实测值为644.5[M+H]+。
步骤B.4-((6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-8- ((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-1-基)氧基)-3,5-二氟苯甲酸。根据实施例1步骤B制备标题化合物，得到白色固体。MS(ESI)：C24H19F5N4O6的质量计算值为554.2；m/z实测值为555.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm,8.12(d,J＝1.96Hz,1H),7.98(d,J＝1.96Hz,1H),7.86(d,J＝5.87Hz,1H),7.67-7.81(m,2H),7.27-7.52(m,1H),4.98(d,J＝5.87Hz,1H),4.73(s,2H),3.94(q,J＝7.01Hz,2H),1.65(d,J＝6.85Hz,3H),1.44(t,J＝7.09Hz,3H)。
实施例8：4-((6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-1-基)氧基)-3,5-二氟-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003870859630000941
步骤A.4-((6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-1-基)氧基)-3,5-二氟-N-(2-羟乙基)苯甲酰 胺。将4-((6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-1-基)氧基)-3,5-二氟苯甲酸(实施例7，步骤A的产物，14mg，0.022mmol)、2-氨基乙-1-醇(6.6mg，0.11mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(12.5mg，0.065mmol)、羟基-苯并三唑(HOBt)(8.8mg，0.065mmol)、二异丙基乙胺(DIPEA)(0.019mL，0.11mmol)在DCM(2mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液在DCM与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。纯化(硅胶柱，在Agilent纯化系统上使用20-80％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到无色油状标题化合物(11.2mg，73.7％)。MS(ESI)：C33H30F5N5O6的质量计算值为687.2；m/z实测值为688.5[M+H]+。
步骤B.4-((6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-8- ((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-1-基)氧基)-3,5-二氟-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺。根据实施例1步骤B制备标题化合物。MS(ESI)：C26H24F5N5O6的质量计算值为597.2；m/z实测值为598.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm,8.12(d,J＝1.96Hz,1H),7.97(d,J＝1.96Hz,1H),7.84(d,J＝5.87Hz,1H),7.41-7.67(m,2H),7.28-7.40(m,1H),4.85-5.02(m,1H),4.73(s,2H),3.99(m,2H),3.77(m,2H),3.60-3.74(m,2H),1.44(t,J＝7.09Hz,3H),1.25(m,3H)。
实施例9：2-(1-(2-氯-4,6-二氟苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉- 6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure BDA0003870859630000951
步骤A.5-((苄氧基)甲基)-2-(1-(2-氯-4,6-二氟苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2- 基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。根据实施例1步骤A的程序通过使2-氯-4,6-二氟苯酚与5-((苄氧基)甲基)-2-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体20)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C30H24ClF5N4O4的质量计算值为634.1；m/z实测值为634.5[M+H]+。
步骤B.2-(1-(2-氯-4,6-二氟苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6- 基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
以类似于实施例1步骤B的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C23H18ClF5N4O4的质量计算值为544.1；m/z实测值为545.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm,8.09(d,J＝1.47Hz,1H),7.96(s,1H),7.84(d,J＝5.87Hz,1H),7.28-7.52(m,1H),7.02-7.25(m,1H),6.92(t,J＝9.05Hz,1H),4.86-5.10(m,1H),4.72(br,s,2H),3.92(q,J＝7.34Hz,2H),1.60-1.67(m,3H),1.43(t,J＝7.34Hz,3H)。
实施例10：2-(1-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-异丙氧基异喹啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲 基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure BDA0003870859630000961
根据实施例1步骤A-B的程序，在步骤A中使用3-((苄氧基)甲基)-1-(1-氯-8-异丙氧基异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体22)代替5-((苄氧基)甲基)-2-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体20)来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H22ClFN4O4的质量计算值为472.1；m/z实测值为473.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.92(d,J＝14.7Hz,1H),7.80(s,1H),7.28-7.34(m,3H)6.97-7.24(m,2H),4.77-4.89(m,1H),4.71(br,s,2H),3.92(m,J＝6.85Hz,2H)1.61(d,J＝8.5Hz,6H),1.38(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例11：(S)-2-(1-((4-氯吡啶-3-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异 喹啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure BDA0003870859630000962
步骤A.(S)-5-((苄氧基)甲基)-2-(1-((4-氯吡啶-3-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟 丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
向(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体21，80mg，157.82μmol)和4-氯吡啶-3-醇(204.45mg，1.58mmol)在N-甲基吡咯烷酮(NMP)(1.5mL)中的溶液中添加KOH(35.42mg，631.28μmol)。将反应混合物密封并采用微波辐射在150℃下加热3小时。将反应混合物用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。纯化(制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到黄色油状标题化合物(30mg，29.15％收率)。MS(ESI)：C29H25ClF3N5O4的质量计算值为599.1；m/z实测值为600.1[M+H]+。
步骤B.(S)-2-(1-((4-氯吡啶-3-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹 啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。向(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-((4-氯吡啶-3-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(60mg，100.00μmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加BCl3(1M，300.01μL)。将混合物在-78℃下搅拌1小时。将反应混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过反相HPLC(条件A)纯化粗产物，得到白色固体状标题化合物(17mg，31.0％收率)。MS(ESI)：C22H19ClF3N5O4的质量计算值为509.1；m/z实测值为510.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.30(br d,J＝3.9Hz,1H),9.15-9.07(m,1H),8.14(d,J＝1.8Hz,1H),8.04(d,J＝1.6Hz,1H),7.90(d,J＝6.5Hz,1H),7.84(d,J＝5.8Hz,1H),7.43(d,J＝5.8Hz,1H),5.09-4.97(m,1H),4.75(s,2H),3.95(q,J＝7.2Hz,2H),1.69(d,J＝6.4Hz,3H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例12：(S)-2-(1-((2-氯吡啶-3-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异 喹啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure BDA0003870859630000971
步骤A.(S)-5-((苄氧基)甲基)-2-(1-((2-氯吡啶-3-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟 丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
以类似于实施例2步骤A的方式通过使2-氯吡啶-3-醇与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体21)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C29H25ClF3N5O4的质量计算值为599.2；m/z实测值为600.4[M+H]+。
步骤B.(S)-2-(1-((2-氯吡啶-3-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹 啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
以类似于实施例2步骤B的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C22H19ClF3N5O4的质量计算值；m/z实测值为509.1；m/z实测值为510.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.31(dd,J＝1.7,4.7Hz,1H),8.11(d,J＝1.8Hz,1H),7.98(d,J＝1.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.62(dd,J＝1.7,8.0Hz,1H),7.37-7.32(m,2H),5.09-4.95(m,1H),4.74(br d,J＝1.1Hz,2H),3.94(d,J＝7.3Hz,2H),2.10(br s,1H),1.66(d,J＝6.4Hz,3H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例13：(S)-2-(1-((2-氯-4-甲基吡啶-3-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基) 氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure BDA0003870859630000981
步骤A.(S)-5-((苄氧基)甲基)-2-(1-((2-氯-4-甲基吡啶-3-基)氧基)-8-((1,1, 1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。以类似于实施例2步骤A的方式通过使2-氯-4-甲基吡啶-3-醇与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体21)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C30H27ClF3N5O4的质量计算值；m/z实测值为613.2；m/z实测值为614.6[M+H]+。
步骤B.(S)-2-(1-((2-氯-4-甲基吡啶-3-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧 基)异喹啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。以类似于实施例2步骤B的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C23H21ClF3N5O4的质量计算值；m/z实测值为523.1；m/z实测值为524.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.18(d,J＝4.9Hz,1H),8.09(d,J＝1.6Hz,1H),7.99-7.95(m,1H),7.86-7.81(m,1H),7.30(d,J＝5.8Hz,1H),7.22-7.19(m,1H),5.05(m,,J＝6.0,12.4Hz,1H),4.74(s,2H),3.94(q,J＝7.2Hz,2H),2.27(s,3H),2.10(br s,1H),1.70-1.62(m,3H),1.45(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例14：(S)-2-(1-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基) 氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure BDA0003870859630000991
步骤A.(S)-5-((苄氧基)甲基)-2-(1-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-8-((1,1, 1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
以类似于实施例2步骤A的方式通过使2,4-二甲基吡啶-3-醇与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体21)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C31H30F3N5O4的质量计算值；m/z实测值为593.2；m/z实测值为594.6[M+H]+。
步骤B.(S)-2-(1-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧 基)异喹啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。以类似于实施例2步骤B的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C24H24F3N5O4的质量计算值；m/z实测值为503.2；m/z实测值为504.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.28(dd,J＝1.1,5.0Hz,1H),8.05(d,J＝1.6Hz,1H),7.96(d,J＝1.6Hz,1H),7.83(d,J＝5.8Hz,1H),7.25(d,J＝5.8Hz,1H),7.12-7.08(m,1H),5.10-4.95(m,1H),4.74(s,2H),3.99-3.90(m,2H),2.36(s,3H),2.17(s,3H),1.67-1.64(m,3H),1.45(s,3H)。
实施例15：(S)-4-乙基-5-(羟甲基)-2-(1-((4-甲基吡啶-3-基)氧基)-8-((1,1, 1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure BDA0003870859630001001
步骤A.(S)-5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(1-((4-甲基吡啶-3-基)氧基)-8-((1, 1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。以类似于实施例2步骤A的方式通过使4-甲基吡啶-3-醇与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体21)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C30H28F3N5O4的质量计算值；m/z实测值为579.2；m/z实测值为580.5[M+H]+。
步骤B.(S)-4-乙基-5-(羟甲基)-2-(1-((4-甲基吡啶-3-基)氧基)-8-((1,1,1-三 氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。以类似于实施例2步骤B的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C23H22F3N5O4的质量计算值为489.1；m/z实测值为490.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.57(s,1H),8.49(d,J＝5.5Hz,1H),8.08(d,J＝1.8Hz,1H),8.00(d,J＝1.6Hz,1H),7.83(d,J＝5.8Hz,1H),7.57(d,J＝5.5Hz,1H),7.34(d,J＝5.8Hz,1H),5.01(td,J＝6.2,12.4Hz,1H),4.74(s,2H),3.94(q,J＝7.3Hz,2H),2.42(s,3H),1.66(d,J＝6.4Hz,3H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例16：(S)-2-(1-(2-氯-5-甲基苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹 啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure BDA0003870859630001002
步骤A.(S)-5-((苄氧基)甲基)-2-(1-(2-氯-5-甲基苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙- 2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。以类似于实施例2步骤A的方式通过使2-氯-5-甲基苯酚与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体21)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C31H28ClF3N4O4的质量计算值；m/z实测值为612.2；m/z实测值为613.5[M+H]+。
步骤B.(S)-2-(1-(2-氯-5-甲基苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉- 6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
以类似于实施例2步骤B的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C24H22ClF3N4O4的质量计算值；m/z实测值为522.1；m/z实测值为523.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.11(d,J＝1.9Hz,1H),7.96(d,J＝1.9Hz,1H),7.90(d,J＝5.8Hz,1H),7.37(d,J＝8.2Hz,1H),7.29(s,1H),7.09(d,J＝1.4Hz,1H),7.04-7.00(m,1H),5.01(q,J＝6.2Hz,1H),4.73(s,2H),3.93(q,J＝7.2Hz,2H),2.38(s,3H),2.13-2.00(m,1H),1.63(d,J＝6.4Hz,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例17：(S)-1-(1-((4-氯-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基) 氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
Figure BDA0003870859630001011
步骤A.(S)-5-((苄氧基)甲基)-2-(1-((4-氯-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-8-((1,1, 1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。以类似于实施例2步骤A的方式通过使4-氯-2-甲基吡啶-3-醇与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体21)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C30H27ClF3N5O4的质量计算值；m/z实测值为613.2；m/z实测值为614.7[M+H]+。
步骤B.(S)-1-(1-((4-氯-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧 基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例2步骤B的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C23H21ClF4N5O4的质量计算值；m/z实测值为523.1；m/z实测值为524.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.32-8.30(m,1H),8.09(s,1H),7.99-7.93(m,1H),7.83(d,J＝5.8Hz,1H),7.33-7.28(m,2H),5.10-4.96(m,1H),4.74(s,2H),3.94(q,J＝7.3Hz,2H),2.46(s,3H),2.27(br s,1H),1.66(d,J＝6.4Hz,3H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例18：(S)-1-(1-((3-氯吡啶-2-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异 喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
Figure BDA0003870859630001021
步骤A.(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-((3-氯吡啶-2-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟 丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。在N2下向(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体21，50mg，98.64μmol)和3-氯吡啶-2-醇(25.56mg，197.28μmol)在二氧杂环己烷(1.5mL)中的混合物中一次性添加Cs2CO3(96.41mg，295.91μmol)，随后添加乙酰丙酮铜(II)[Cu(acac)2](5.16mg，19.73μmol)。将混合物在120℃下加热24小时。将反应混合物倒入水(20mL)中。将水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。纯化(制备型TLC，石油醚:乙酸乙酯＝1/1)得到黄色固体状标题化合物(35mg，53.82％)。MS(ESI)：C29H25ClF3N5O4的质量计算值为599.1；m/z实测值为600.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.15-8.06(m,3H),7.94(d,J＝1.5Hz,1H),7.82(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.49(d,J＝5.6Hz,1H),7.43-7.34(m,5H),7.04(dd,J＝4.8,7.7Hz,1H),4.97(td,J＝6.2,12.2Hz,1H),4.64(s,2H),4.57(s,2H),3.88(q,J＝7.2Hz,2H),1.48(d,J＝6.3Hz,3H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤B.(S)-1-(1-((3-氯吡啶-2-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹 啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。向(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-((3-氯吡啶-2-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(75mg，125μmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加BCl3(1M，250μL)。将混合物在-78℃下搅拌1小时。将反应混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过RP HPLC(条件A)纯化粗产物，得到白色固体状标题化合物(35mg，55.6％收率)。MS(ESI)：C22H19ClF3N5O4的质量计算值为509.1；m/z实测值为510.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.13-8.06(m,3H),7.92(d,J＝1.7Hz,1H),7.82(dd,J＝1.7,7.7Hz,1H),7.47(d,J＝5.7Hz,1H),7.05(dd,J＝4.8,7.8Hz,1H),4.95(td,J＝6.2,12.5Hz,1H),4.72(br d,J＝4.5Hz,2H),3.93(q,J＝7.2Hz,2H),2.31(br s,1H),1.51-1.39(m,6H)。
实施例19：(S)-1-(1-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2- 基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
Figure BDA0003870859630001031
步骤A.(S)-5-((苄氧基)甲基)-2-(1-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)氧基)-8-((1, 1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。根据实施例2步骤A的程序通过使3,5-二甲基异噁唑-4-醇与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体21)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C29H28F3N5O4的质量计算值；m/z实测值为583.2；m/z实测值为584.4[M+H]+。
步骤B.(S)-1-(1-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧 基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例2步骤B的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C22H22F3N5O5的质量计算值；m/z实测值为493.2；m/z实测值为494.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.07(d,J＝1.8Hz,1H),7.95(d,J＝1.8Hz,1H),7.90(d,J＝5.7Hz,1H),7.30(d,J＝5.9Hz,1H),4.99(td,J＝6.2,12.4Hz,1H),4.74(d,J＝6.2Hz,2H),3.94(q,J＝7.2Hz,2H),2.34(s,3H),2.20-2.10(m,4H),1.67(d,J＝6.4Hz,3H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例20：2-(8-(2-氯-6-氟苯氧基)-1-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)-2,7-萘啶- 3-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure BDA0003870859630001041
根据实施例1步骤A-B的方法，在步骤A中使用3-((苄氧基)甲基)-1-(8-氯-1-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)-2,7-萘啶-3-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体23)代替3-((苄氧基)甲基)-1-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H18ClF4N5O4的质量计算值为527.1；m/z实测值为528.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm,8.01(d,J＝5.87Hz,1H),7.95(s,1H),7.27-7.52(m,2H),7.10-7.25(m,2H),6.13(br,d,J＝3.91Hz,1H),4.73(s,2H),3.94(q,J＝7.17Hz,2H),1.66(d,J＝6.36Hz,3H),1.43(t,J＝7.09Hz,3H)。
实施例21：2-(4-(2-氯-6-氟苯氧基)-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3, 4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure BDA0003870859630001051
根据实施例1步骤A-B的程序制备标题化合物；不同的是在步骤A中使用3-((苄氧基)甲基)-1-(4-氯-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体24)代替5-((苄氧基)甲基)-2-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体20)。MS(ESI)：C21H17ClF4N6O4的质量计算值为528.1；m/z实测值为529.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm,8.15(s,1H),7.31(d,J＝7.49Hz,1H),7.26(m,1H),7.20(m,1H),7.14(m,1H),5.01(m,1H),4.73(br,s,2H),3.96(d,J＝7.34Hz,2H),2.89-3.17(m,3H),1.44(t,J＝7.34Hz,3H)。
实施例22：2-(4-(2-氯-6-氟苯氧基)-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)-1,6-萘啶- 7-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure BDA0003870859630001052
根据实施例1步骤A-B的程序，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-2-(4-氯-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)-1,6-萘啶-7-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体26)代替5-((苄氧基)甲基)-2-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体20)来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H18ClF4N5O4的质量计算值为527.1；m/z实测值为528.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm,7.78(d,J＝6.85Hz,1H),7.72(s,1H),7.25-7.48(m,2H),7.05-7.20(m,2H),6.20(m,1H),4.85(s,2H),3.97(q,J＝7.5Hz,2H),1.72(d,J＝7.25Hz,3H),1.48(t,J＝7.24Hz,3H)。
实施例23：(S)-3-(1-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹 啉-6-基)-1-乙基-1-甲脲。
Figure BDA0003870859630001061
步骤A.(S)-6-溴-1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉。将(S)-6-溴-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-1(2H)-酮(中间体21，来自步骤B的产物，200mg，595.05μmol)在POCl3(4mL)中的溶液加热至110℃保持2小时。将混合物冷却，然后减压浓缩。将残余物倒入水(20mL)中。将水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色固体状标题化合物(205mg，粗品)。MS(ESI)：C12H8BrClF3NO的质量计算值为352.9；m/z实测值为354.0，356.0[M+H]+。
步骤B.(S)-6-溴-1-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉。将(S)-6-溴-1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉(150mg，423.07μmol)和2-氯-6-氟-苯酚(620.00mg，4.23mmol)和KOH(94.95mg，1.69mmol)在NMP(0.5mL)中的混合物在密封管中加热至110℃保持2小时。将残余物冷却，然后倒入饱和Na2CO3(30mL)中。将水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。纯化(制备型TLC，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到黄色固体状标题化合物(105mg，51.5％)。MS(ESI)：C18H11BrClF4NO2的质量计算值为462.9；m/z实测值为464.0，466.0[M+H]+。
步骤C.(S)-1-(2-氯-6-氟苯氧基)-N-(二苯基亚甲基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基) 氧基)异喹啉-6-胺。在N2下向(S)-6-溴-1-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉(100mg，215.22μmol)和二苯基甲亚胺(78.01mg，430.44μmol，72.23μL)在二氧杂环己烷(2mL)中的混合物中一次性添加Cs2CO3(84.15mg，258.27μmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(12.45mg，21.52μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)(9.85mg，10.76μmol)。将混合物在110℃下搅拌12小时。将混合物冷却，然后倒入水(20mL)中。将水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色油状标题化合物(130mg，粗品)。MS(ESI)：C31H21ClF4N2O2的质量计算值为564.1；m/z实测值为565.1[M+H]+。
步骤D.(S)-1-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-胺。向(S)-1-(2-氯-6-氟苯氧基)-N-(二苯基亚甲基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-胺(130mg)在THF(2mL)中的混合物中添加HCl(2M，345μL)。将混合物在15℃下搅拌2小时。将混合物倒入水(20mL)中。将水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。纯化(制备型TLC，石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到黄色固体状标题化合物(80mg，75.6％)。MS(ESI)：C18H13ClF4N2O2的质量计算值为400.0；m/z实测值为401.1[M+H]+。
步骤E.(S)-(1-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6- 基)氨基甲酸苯酯。在0℃下在N2下向(S)-1-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-胺(80mg，199.62μmol)在DCM(2mL)中的混合物中添加吡啶(47.37mg，598.87μmol)和氯甲酸苯酯(40.63mg，259.51μmol)。将反应混合物在15℃下搅拌1小时。将混合物倒入水(10mL)中。将水相用DCM(10mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(5mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色油状标题化合物(110mg，粗品)。MS(ESI)：C25H17ClF4N2O4的质量计算值为520.0；m/z实测值为521.2[M+H]+。
步骤F.(S)-3-(1-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6- 基)-1-乙基-1-甲脲。在15℃下在N2下向(S)-(1-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)氨基甲酸苯酯(104mg，粗品)和N-甲基乙胺(23.60mg，399.34μmol)在二氯甲烷(DCM)(2mL)中的混合物中添加三乙胺(TEA)(40.41mg，399.34μmol)。将混合物在30℃下搅拌3小时。将混合物倒入水中(30mL)。将水相用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。纯化(反相HPLC(条件A))得到白色固体状标题化合物(55mg)。MS(ESI)：C22H20ClF4N3O3的质量计算值为485.1；m/z实测值为486.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.79(d,J＝5.7Hz,1H),7.49(s,1H),7.43(s,1H),7.29(br d,J＝7.5Hz,1H),7.21-7.10(m,3H),6.55(s,1H),5.02-4.91(m,1H),3.49(q,J＝7.1Hz,2H),3.09(s,3H),1.60(dd,J＝6.4,11.4Hz,3H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例24：(S)-2-(4-(2-氯-6-氟苯氧基)-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)喹唑 啉-7-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure BDA0003870859630001081
步骤A：2-氨基-4-溴-6-氟苯甲酰胺。采用微波辐射将2-氨基-4-溴-6-氟苯甲腈(536mg，2.5mmol)、K2CO3(137.8mg，1.0mmol)和水(10mL)的溶液在150℃下加热45分钟。将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到棕褐色固体状标题化合物。粗产物无需进一步纯化即用于后续步骤。MS(ESI)：C7H6BrFN2O的质量计算值为233.0；m/z实测值为233.1[M+H]+。
步骤B：7-溴-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮。向2-氨基-4-溴-6-氟苯甲酰胺(415mg，1.8mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸一水合物(677mg，3.6mmol)。将混合物在120℃下搅拌过夜，之后添加另外的对甲苯磺酸一水合物(677mg，3.6mmol)，并且将反应在120℃下继续再搅拌2小时。添加另外量的对甲苯磺酸一水合物(677mg，3.6mmol)，并且将混合物在120℃下再搅拌2小时。将混合物冷却，然后用EtOAc和水稀释。将有机物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。将粗混合物减压浓缩成固体。将固体用EtOAc洗涤并过滤。橙色固体(100mg，收率23％)被证明是纯的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。将滤液吸附到二氧化硅上并通过柱色谱法使用50-70％EtOAc/庚烷的梯度纯化，得到另一批标题化合物(156mg，收率36％)。MS(ESI)：C8H4BrFN2O的质量计算值为243.0；m/z实测值为243.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.02(s,1H),7.75(t,J＝1.7Hz,1H),7.36(dd,J＝9.8,2.0Hz,1H)。
步骤C.(S)-7-溴-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮。在0℃下向(S)-1,1,1-三氟-2-丙醇(145mg，1.3mmol)在DMF(2.1mL)中的溶液中添加NaH(在矿物油中为60％分散液)(51mg，1.3mmol)。将混合物搅拌10分钟，然后添加DMF(1.0mL)中的7-溴-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮(155mg，0.64mmol)。将混合物温热至室温并搅拌4小时，然后用EtOAc稀释并用水淬灭。萃取有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗混合物吸附到二氧化硅上并通过柱色谱法(50-70％EtOAc/庚烷)纯化，得到灰白色固体状标题化合物(216mg)。MS(ESI)：C11H8BrF3N2O2的质量计算值为337.1；m/z实测值为337.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.95(d,J＝3.4Hz,1H),7.63(d,J＝1.5Hz,1H),7.16(d,J＝2.0Hz,1H),4.69-4.85(m,1H),1.64(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤D.(S)-7-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5- 二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮。向二氧杂环己烷(1.5mL)的溶液中添加5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体27)(68mg，0.178mmol)、(S)-7-溴-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(50mg，0.148mmol)、CuI(11mg，0.06mmol)、磷酸三钾(63mg，0.297mmol)、反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(14μL，0.902g/mL，0.089mmol)。将混合物用氩气曝气，然后加热至120℃保持续4小时。将混合物冷却然后经
Figure BDA0003870859630001091
过滤，并用EtOAc洗涤。通过柱色谱法(40-100％EtOAc/庚烷)纯化得到淡黄色油状标题化合物(77mg，收率82％)。MS(ESI)：C32H34F3N5O4Si的质量计算值为637.7；m/z实测值为638.3[M+H]+。
步骤E.(S)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(4-(2-氯-6-氟苯氧 基)-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)喹唑啉-7-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3- 酮。向(S)-7-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(69mg，0.11mmol)在乙腈(MeCN或ACN)(3.5mL)中的溶液中添加苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)(62mg，0.14mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(24μL，1.019g/mL，0.16mmol)。将溶液在室温下搅拌2小时，然后添加2-氯-6-氟苯酚(24mg，0.16mmol)。搅拌过夜后，将混合物用EtOAc和水稀释。将有机层用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(0-40％EtOAc/庚烷)纯化得到无色油状标题化合物(27mg，33％)。MS(ESI)：C38H36ClF4N5O4Si的质量计算值为766.3；m/z实测值为766.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.64(s,1H),8.20(t,J＝2.0Hz,1H),8.07(t,J＝2.0Hz,1H),7.67-7.74(m,4H),7.37-7.55(m,6H),7.30-7.35(m,1H),7.13-7.25(m,2H),4.90-5.07(m,1H),4.69(s,2H),3.94(q,J＝7.0Hz,2H),1.65(t,J＝5.9Hz,3H),1.41(t,J＝7.3Hz,3H),1.11(s,9H)。
步骤F.(S)-2-(4-(2-氯-6-氟苯氧基)-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)喹唑啉-7- 基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。向(S)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(4-(2-氯-6-氟苯氧基)-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)喹唑啉-7-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(27mg，0.035mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中添加四丁基氟化铵(TBAF)(在THF中为1M)(0.106mL，1M，0.106mmol)。将混合物在室温下搅拌0.5小时，然后用乙醚稀释。将有机物用饱和NH4Cl水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(70-100％EtOAc/庚烷)随后通过反相HPLC(Isco ACCQPrep，30×100mm，20-100％ACN/10mM NH4OH的水溶液)纯化粗混合物，得到白色固体状标题化合物(10mg，54％)。MS(ESI)：C22H18ClF4N5O4的质量计算值为527.9；m/z实测值为528.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.63(s,1H),7.94-8.09(m,2H),7.30-7.36(m,1H),7.13-7.25(m,2H),4.91-5.02(m,1H),4.65-4.72(m,2H),3.89-4.00(m,2H),1.64(t,J＝6.6Hz,3H),1.44(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例25：(S)-2-(1-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)酞嗪- 6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure BDA0003870859630001111
步骤A.(S)-6-溴-1-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)酞嗪。将2-氯-6-氟苯酚(159mg，1.1mmol)添加到(S)-6-溴-1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)酞嗪(中间体25，80mg，0.225mmol)中，然后添加二氧杂环己烷(1.0mL)。添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(0.0647mL，1.019g/mL，0.43mmol)，并且将反应在100℃下搅拌2小时。将混合物用EtOAc和水稀释。将有机物用EtOAc萃取两次。然后将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并吸附到二氧化硅上。通过柱色谱法(0-30％EtOAc/庚烷)纯化得到具有少量杂质的黄色半固体状标题化合物(80mg，82％)。MS(ESI)：C17H10BrClF4N2O2的质量计算值为465.6；m/z实测值为465.0[M+H]+。
步骤B.(S)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(1-(2-氯-6-氟苯氧 基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)酞嗪-6-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。将5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(67mg，0.18mmol)、(S)-6-溴-1-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)酞嗪(68mg，0.15mmol)、CuI(5.6mg，0.03mmol)、磷酸三钾(62mg，0.3mmol)和反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(9.2μL，0.902g/mL，0.06mmol)在二氧杂环己烷(1.5mL)中的混合物用氩气曝气。然后将混合物加热至120℃保持2小时。将其冷却然后经
Figure BDA0003870859630001112
垫过滤，用EtOAc洗涤并浓缩。通过柱色谱法(40-80％EtOAc/庚烷)纯化得到具有少量杂质的无色油状标题化合物(94mg，84％)。MS(ESI)：C38H36ClF4N5O4Si的质量计算值为766.3；m/z实测值为766.2[M+H]+。
步骤C.(S)-2-(1-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)酞嗪-6- 基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。向(S)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(1-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)酞嗪-6-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(90mg，0.12mmol)在THF(1.0mL)中的溶液中添加四丁基氟化铵(TBAF)(在THF中为1M)(0.14mL，1M，0.14mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将乙醚和饱和NH4Cl水溶液添加到反应混合物中。萃取有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(40-100％EtOAc/庚烷)随后通过RP HPLC(Isco ACCQ Prep，30×100mm，20-100％ACN/10mM NH4OH的水溶液)纯化粗残余物，得到白色固体状标题化合物(39mg，62％)。MS(ESI)：C22H18ClF4N5O4的质量计算值为527.9；m/z实测值为528.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.16(d,J＝5.4Hz,1H),8.14-8.30(m,2H),7.27-7.36(m,1H),7.12-7.24(m,2H),4.90-5.08(m,1H),4.66-4.70(m,2H),3.94(q,J＝7.0Hz,2H),3.08-3.20(m,1H),1.66(t,J＝6.1Hz,3H),1.44(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例26：(S)-1-(1-((2,5-二氯吡啶-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧 基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
Figure BDA0003870859630001121
步骤A.(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-((2,5-二氯吡啶-4-基)氧基)-8-((1,1,1- 三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例2步骤A的方式通过使2,5-二氯吡啶-4-醇与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体21)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C29H24Cl2F3N5O4的质量计算值为633.1；m/z实测值为634.1[M+H]+。
步骤B.(S)-1-(1-((2,5-二氯吡啶-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基) 异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例2步骤B的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C22H18Cl2F3N5O4的质量计算值为543.1；m/z实测值为544.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.44(s,1H),8.13(d,J＝1.8Hz,1H),8.02-7.93(m,2H),7.45(d,J＝5.7Hz,1H),7.11(s,1H),5.04-4.94(m,1H),4.74(d,J＝6.2Hz,2H),3.94(q,J＝7.2Hz,2H),2.20-2.08(m,1H),1.62(d,J＝6.5Hz,3H),1.45(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例27：(S)-2-(1-((5-氯-2-甲基吡啶-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基) 氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure BDA0003870859630001131
步骤A.(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-((5-氯-2-甲基吡啶-4-基)氧基)-8-((1,1, 1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。在20℃下在N2下向(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-((2,5-二氯吡啶-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(来自实施例26步骤A的产物，20mg，31.52μmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(11.87mg，47.29μmol，13.22μL)和(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]甲磺酸钯(II)(SPhos Pd G3)(2.46mg，3.15μmol)在DMF(0.3mL)中的溶液中添加Cs2CO3(30.81mg，94.57μmol)。将混合物在95℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并通过添加1N HCl(10mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。纯化(制备型TLC，SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到无色油状标题化合物(3mg，9％)。MS(ESI)：C30H27ClF3N5O4的质量计算值为613.2；m/z实测值为614.1[M+H]+。
步骤B.(S)-1-(5-氯-1-((5-氯-2-甲基吡啶-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2- 基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例2步骤B的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C23H20ClF3N5O4的质量计算值为523.1；m/z实测值为524.1[M+H]+。
实施例28：(S)-1-(1-((5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2- 基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
Figure BDA0003870859630001141
步骤A.(S)-5-((苄氧基)甲基)-2-(1-((5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)氧基)-8-((1, 1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。以类似于实施例2步骤A的方式通过使5-氯-2-甲氧基吡啶-4-醇与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体21)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C30H27ClF3N5O5的质量计算值为630.1；m/z实测值为631.3[M+H]+。
步骤B.(S)-1-(1-((5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基) 氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例2步骤B的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C23H21ClF3N5O5的质量计算值为539.1；m/z实测值为540.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.22(s,1H),8.13(d,J＝1.8Hz,1H),8.00-7.96(m,2H),7.41(d,J＝5.8Hz,1H),6.54(s,1H),5.03-4.96(m,1H),4.75(d,J＝5.9Hz,2H),3.99-3.92(m,5H),2.13(br t,J＝6.1Hz,1H),1.62(br d,J＝6.4Hz,5H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例29：(S)-1-(5-氯-1-((5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟 丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
Figure BDA0003870859630001142
步骤A.(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(5-氯-1-((5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)氧基)- 8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。向(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-((5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(来自实施例28步骤A的产物，16mg，25.40μmol)在MeCN(1mL)中的溶液中添加NCS(5.09mg，38.09μmol)。将混合物在20℃下搅拌12小时，然后加热至60℃再保持12小时。减压去除溶剂。纯化(制备型TLC，SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到黄色油状标题化合物(10mg，46％)。MS(ESI)：C30H26Cl2F3N5O5的质量计算值为663.1；m/z实测值为664.3[M+H]+。
步骤B.(S)-1-(5-氯-1-((5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙- 2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例2步骤B的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C23H21ClF3N5O5的质量计算值为539.1；m/z实测值为540.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.22(s,1H),8.12(d,J＝6.0Hz,1H),7.90(d,J＝6.0Hz,1H),7.16(s,1H),6.60(s,1H),4.92-4.86(m,1H),4.73(d,J＝6.0Hz,2H),4.00-3.90(m,5H),2.12-2.01(m,1H),1.60(d,J＝6.6Hz,3H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例30：(S)-1-(1-((5-氯-2-羟基吡啶-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基) 氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
Figure BDA0003870859630001151
步骤A.(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-((5-氯-2-羟基吡啶-4-基)氧基)-8-((1,1, 1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
在15℃下向(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-((5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(来自实施例28步骤A的产物，110mg，155.39μmol)在MeCN(4mL)中的溶液中添加三甲基甲硅烷基氯(TMSCl)(33.76mg，310.79μmol，39.44μL)和NaI(46.58mg，310.79μmol)。然后将混合物在40℃下搅拌16小时。通过在室温下添加1N HCl(20mL)淬灭反应混合物，将其用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。纯化(制备型TLC，SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝0/1)得到白色固体状标题化合物(63mg，59％)。MS(ESI)：C29H24Cl2F3N5O5的质量计算值为649.1；m/z实测值为650.3[M+H]+。
步骤B.(S)-1-(1-((5-氯-2-羟基吡啶-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧 基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例2步骤B的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C22H19ClF3N5O5的质量计算值为525.1；m/z实测值为526.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.12(d,J＝1.8Hz,1H),8.06(d,J＝5.7Hz,1H),7.97(d,J＝1.6Hz,1H),7.47(d,J＝5.9Hz,1H),7.45(s,1H),6.03(s,1H),5.01-4.95(m,1H),4.73(s,2H),3.93(q,J＝7.2Hz,2H),1.59(d,J＝6.5Hz,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例31：(S)-1-(1-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2- 基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
Figure BDA0003870859630001161
步骤A.(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)-8- ((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例2步骤A的方式通过使1,3-二甲基-1H-吡唑-4-醇与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体21)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C29H29F3N6O4的质量计算值为582.2；m/z实测值为583.3[M+H]+。
步骤B.(S)-1-(1-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基) 氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例2步骤B的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C22H23F3N6O4的质量计算值为492.2；m/z实测值为493.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.05(d,J＝1.8Hz,1H),7.95-7.92(m,2H),7.53(s,1H),7.26(d,J＝5.9Hz,1H),5.01-4.94(m,1H),4.72(d,J＝3.7Hz,2H),3.96-3.91(m,2H),3.87(s,3H),2.38(s,1H),2.21(s,3H),1.66(d,J＝6.5Hz,3H),1.44(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例32：(S)-4-乙基-1-(1-(2-氟-5-甲基苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧 基)异喹啉-6-基)-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
Figure BDA0003870859630001171
步骤A.(S)-3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1-(1-(2-氟-5-甲基苯氧基)-8-((1,1,1- 三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例2步骤A的方式通过使2-氟-5-甲基苯酚与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体21)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C31H28F4N4O4的质量计算值为596.2；m/z实测值为597.3[M+H]+。
步骤B.(S)-4-乙基-1-(1-(2-氟-5-甲基苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基) 异喹啉-6-基)-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例2步骤B的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C24H22F4N4O4的质量计算值为506.2；m/z实测值为507.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.09(d,J＝1.8Hz,1H),7.95(d,J＝2.0Hz,1H),7.89(d,J＝5.8Hz,1H),7.28(s,1H),7.11-7.05(m,2H),7.02-6.97(m,1H),4.95(td,J＝6.2,12.4Hz,1H),4.71(s,2H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),2.36(s,3H),2.12(br s,1H),1.62(d,J＝6.4Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例33：(S)-1-(1-(2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)-8-((1,1,1-三氟 丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
Figure BDA0003870859630001181
步骤A.(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-(2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)- 8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例2步骤A的方式通过使2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯酚与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体21)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C33H31ClF4N4O6的质量计算值为690.2；m/z实测值为691.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.13(s,1H),7.97(s,1H),7.87-7.86(m,1H),7.42-7.34(m,5H),7.32-7.30(m,1H),7.11-7.07(m,1H),6.86-6.82(m,1H),5.02(m,1H),4.765(s,2H),4.57(s,2H),4.23-4.29(m,2H),3.91-3.81(m,4H),3.49(s,3H),1.66-1.58(m,3H),1.40-1.37(m,3H)。
步骤B.(S)-1-(1-(2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙- 2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例2步骤B的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C26H25ClF4N4O6的质量计算值为600.1；m/z实测值为601.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.11(d,J＝1.6Hz,1H),7.97(t,J＝1.6Hz,1H),7.85(d,J＝1.6Hz,1H),7.30(d,J＝1.6Hz,1H),7.11-7.06(m,1H),6.85-6.82(m,1H),5.02(s,1H),4.73d,J＝5.2Hz,2H),4.23-4.18(m,2H),3.96-3.90(m,2H),3.83-3.80(m,2H),3.49(s,3H),2.13(s,1H),1.65-1.60(m,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例34：(S)-1-(1-(2-氯-6-氟-3-(2-羟基乙氧基)苯氧基)-8-((1,1,1-三氟 丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
Figure BDA0003870859630001191
在0℃下向(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-(2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(来自实施例33步骤A的产物，140mg，202.59μmol)在DCM(4mL)中的溶液中缓慢添加BBr3(162.41mg，648.27μmol，62.46μL)。将混合物在20℃下搅拌4.5小时。将反应混合物倒入冰水(20mL)中并用饱和NaHCO3将pH调节至7。将混合物用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。纯化(制备型HPLC，方法A)得到90mg化合物的混合物，随后通过制备型HPLC(方法D)对其进行再纯化，得到两种标题化合物：
(S)-1-(1-(2-氯-6-氟-3-(2-羟基乙氧基)苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮，MS(ESI)：C25H23ClF4N4O6的质量计算值为586.1；m/z实测值为587.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.11(s,1H),7.97(s,1H),7.85(d,J＝5.6Hz,1H),7.31(d,J＝6.0Hz,1H),7.10-7.08(m,1H),6.85-6.81(m,1H),5.03-5.01(m,1H),4.73(d,J＝6.0Hz,,2H),4.19-4.17(m,2H),4.03-4.01(m,2H),3.96-3.91(m,2H),2.23-2.16(m,2H),1.66-1.62(m,3H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H)；以及(S)-1-(1-(2-氯-6-氟-3-羟基苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
实施例34b：(S)-1-(1-(2-氯-6-氟-3-羟基苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧 基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
Figure BDA0003870859630001201
从实施例34分离标题化合物。MS(ESI)：C23H19ClF4N4O5的质量计算值为542.1；m/z实测值为543.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.11(s,1H),7.97(d,J＝1.6Hz,1H),7.86(d,J＝6.0Hz,1H),7.32(d,J＝6.0Hz,1H),,7.09-7.07(m,1H),6.91-6.88(m,1H),5.04-4.98(m,1H),4.73(s,2H),3.96-3.91(m,2H),1.66-1.63(m,3H),1.44(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例35：(S)-1-(1-(2,5-二甲基苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹 啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
Figure BDA0003870859630001202
步骤A.(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-(2,5-二甲基苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙- 2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例2步骤A的方式通过使2,5-二甲基苯酚与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体21)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C32H31F3N4O4的质量计算值为592.2；m/z实测值为593.3[M+H]+。
步骤B.(S)-1-(1-(2,5-二甲基苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉- 6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例2步骤B的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C25H25F3N4O4的质量计算值为502.1；m/z实测值为503.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.05(d,J＝1.9Hz,1H),7.92(d,J＝1.8Hz,1H),7.89(d,J＝5.8Hz,1H),7.22(d,J＝5.8Hz,1H),7.18(d,J＝7.7Hz,1H),6.98(d,J＝7.8Hz,1H),6.93(s,1H),5.04-4.95(m,1H),4.72(br s,2H),3.93(q,J＝7.2Hz,2H),2.35(s,3H),2.19(br s,1H),2.14(s,3H),1.63(d,J＝6.4Hz,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例36：(S)-1-(1-((3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙- 2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
Figure BDA0003870859630001211
步骤A.(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-((3-氯-1-甲基-1H-吡唑4-基)氧基)-8- ((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
以类似于实施例2步骤A的方式通过使3-氯-1-甲基-吡唑-4-醇与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体21)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C28H26ClF3N6O4的质量计算值为602.1；m/z实测值为603.2[M+H]+。
步骤B.(S)-1-(1-((3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2- 基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例2步骤B的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C21H20ClF3N6O4的质量计算值为512.1，m/z实测值为513.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.09(d,J＝1.6Hz,1H),7.97-7.92(m,2H),7.62(s,1H),7.31(d,J＝6.0Hz,1H),5.04-4.95(m,1H),4.77-4.69(s,2H),3.97-3.91(m,2H),3.90(s,3H),2.13(br s,1H),1.67(d,J＝6.4Hz,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例37：(S)-N-(2-氯-3-((6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2, 4-三唑-1-基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-1-基)氧基)-4-氟苯基)甲烷磺酰 胺。
Figure BDA0003870859630001221
步骤A.(S)-3-((6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三 唑-1-基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-1-基)氧基)-2-氯-4-氟苯甲酸甲酯。以类似于实施例2步骤A的方式通过使2-氯-4-氟-3-羟基苯甲酸甲酯与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体21)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C32H27ClF4N4O6的质量计算值为674.1；m/z实测值为675.3[M+H]+。
步骤B.(S)-3-((6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三 唑-1-基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-1-基)氧基)-2-氯-4-氟苯甲酸。在N2气氛下将(S)-3-((6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-1-基)氧基)-2-氯-4-氟苯甲酸甲酯(1g，1.48mmol)、LiOH.H2O(186.50mg，4.44mmol)在THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物在60℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却并用H2O(10mL)稀释并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。纯化(反相HPLC(0.1％FA))得到黄色固体状标题化合物(150mg，15％)。MS(ESI)：C31H25ClF4N4O6的质量计算值为660.1；m/z实测值为661.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.13(d,J＝1.7Hz,1H),8.02-7.96(m,2H),7.84(d,J＝5.7Hz,1H),7.44-7.35(m,5H),7.35-7.33(m,1H),7.26-7.20(m,1H),5.11-4.95(m,1H),4.65(s,2H),4.58(s,2H),3.89(q,J＝7.2Hz,2H),1.65(dd,J＝6.4,11.8Hz,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤C.(S)-1-(1-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异 喹啉-6-基)-3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮在25℃下向(S)-3-((6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-1-基)氧基)-2-氯-4-氟苯甲酸(70mg，105.90μmol)在t-BuOH(2mL)中的溶液中添加DPPA(43.72mg，158.85μmol)和TEA(21.43mg，211.80μmol)并搅拌3小时。然后将混合物加热至100℃并搅拌12小时。将反应混合物冷却并用H2O(10mL)稀释并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。向残余物中添加HCl/二氧杂环己烷(2mL)，然后在20℃下搅拌1小时。通过在0℃下添加10mLNaHCO3(1M)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。然后纯化(制备型TLC，SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到黄色固体状标题化合物(20mg，30％收率)。MS(ESI)：C30H26ClF4N5O4的质量计算值为631.1；m/z实测值为632.1[M+H]+。
步骤D.(S)-N-(3-((6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4- 三唑-1-基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-1-基)氧基)-2-氯-4-氟苯基)甲烷磺 酰胺。在20℃下向(S)-1-(1-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(8mg，12.66μmol)、吡啶(2.00mg，25.32μmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(154.64μg，1.27μmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(MsCl)(1.31mg，11.39μmol)。将混合物在40℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却并用H2O(10mL)稀释并用DCM(10mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。纯化(制备型TLC，SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝0:1)得到黄色固体状标题化合物(3mg，29％)。MS(ESI)：C31H28ClF4N5O6S的质量计算值为709.1；m/z实测值为710.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.12(d,J＝1.5Hz,1H),7.99(d,J＝1.7Hz,1H),7.83(d,J＝5.7Hz,1H),7.56(dd,J＝4.8,9.3Hz,1H),7.43-7.36(m,5H),7.35-7.33(m,1H),7.20(t,J＝9.1Hz,1H),6.71(s,1H),5.07-4.96(m,1H),4.65(s,2H),4.57(s,2H),3.92-3.85(m,2H),3.05(d,J＝3.2Hz,3H),1.67-1.64(m,3H),1.40-1.37(m,3H)。
步骤E.(S)-N-(2-氯-3-((6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4- 三唑-1-基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-1-基)氧基)-4-氟苯基)甲烷磺酰胺。以类似于实施例2步骤B的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C24H22ClF4N5O6S的质量计算值为619.1；m/z实测值为620.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.11(d,J＝1.3Hz,1H),7.98(d,J＝1.7Hz,1H),7.83(d,J＝5.7Hz,1H),7.57(dd,J＝5.1,9.0Hz,1H),7.33(d,J＝5.7Hz,1H),7.20(t,J＝9.1Hz,1H),5.07-4.94(m,1H),4.74(s,2H),3.99-3.89(m,2H),3.06(d,J＝3.1Hz,3H),1.67-1.64(m,3H),1.48-1.41(m,4H)。
实施例38：(S)-1-(1-(2-氯-3-(二甲基氨基)-6-氟苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙- 2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
Figure BDA0003870859630001241
步骤A.(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-(2-氯-3-(二甲基氨基)-6-氟苯氧基)-8- ((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。在N2气氛下向(S)-1-(1-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(来自实施例37步骤C的产物，105mg，166.14μmol)、HCHO(163.50mg，5.45mmol)和CH3COOH(19.95mg，332.28μmol)在MeOH(3mL)中的混合物中添加NaBH3CN(104.40mg，1.66mmol)并在25℃下搅拌24小时。将反应混合物用H2O(15mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。然后纯化(制备型TLC，SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得到黄色固体状标题化合物(90mg，81％)。MS(ESI)：C32H30ClF4N5O4的质量计算值为659.2；m/z实测值为600.1[M+H]+。
步骤B.(S)-1-(1-(2-氯-3-(二甲基氨基)-6-氟苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2- 基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例2步骤B的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C25H24ClF4N5O4的质量计算值为569.1；m/z实测值为570.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.11(d,J＝1.5Hz,1H),7.97(s,1H),7.86(d,J＝5.7Hz,1H),7.30(d,J＝5.9Hz,1H),7.13-7.06(m,1H),6.99-6.93(m,1H),5.11-4.94(m,1H),4.73(br d,J＝5.5Hz,2H),3.97-3.88(m,2H),2.83(s,6H),2.16-2.04(m,1H),1.64(dd,J＝6.4,13.1Hz,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例39：(S)-1-(1-((3,6-二氯吡啶-2-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧 基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
Figure BDA0003870859630001251
步骤A.(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-((3,6-二氯吡啶-2-基)氧基)-8-((1,1,1- 三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例2步骤A的方式通过使3,6-二氯吡啶-2(1H)-酮与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体21)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C29H24Cl2F3N5O4的质量计算值为633.1；m/z实测值为634.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.12(d,J＝1.6Hz,1H),8.07(d,J＝5.8Hz,1H),7.93(d,J＝1.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.48(d,J＝5.8Hz,1H),7.42-7.32(m,5H),7.07(d,J＝8.2Hz,1H),4.96(td,J＝6.2,12.4Hz,1H),4.63(s,2H),4.56(s,2H),3.87(q,J＝7.2Hz,2H),1.50(d,J＝6.4Hz,3H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤B.(S)-1-(1-((3,6-二氯吡啶-2-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基) 异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
以类似于实施例2步骤B的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C22H18Cl2F3N5O4的质量计算值为543.1；m/z实测值为544.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.09-8.05(m,2H),7.92(d,J＝1.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),7.46(d,J＝5.8Hz,1H),7.07(d,J＝8.2Hz,1H),4.95(td,J＝6.4,12.4Hz,1H),4.71(s,2H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),2.23(br s,1H),1.50(d,J＝6.4Hz,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例40：(S)-1-(1-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧 基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
Figure BDA0003870859630001261
步骤A.(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯氧基)-8-((1,1,1- 三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
以类似于实施例2步骤A的方式通过使2-氯-6-氟-3-甲氧基-苯酚与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体21)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C31H27ClF4N4O5的质量计算值为646.1；m/z实测值为647.2[M+H]+。
步骤B.(S)-1-(1-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基) 异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例2步骤B的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C24H21ClF4N4O5的质量计算值；m/z实测值为556.1；m/z实测值为557.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.11(d,J＝1.7Hz,1H),7.97(s,1H),7.86(d,J＝5.7Hz,1H),7.31(d,J＝5.7Hz,1H),7.11(dt,J＝2.7,9.2Hz,1H),6.80(dd,J＝4.2,9.2Hz,1H),5.10-4.93(m,1H),4.73(d,J＝5.5Hz,2H),3.97-3.90(m,5H),2.19-2.09(m,1H),1.64(dd,J＝6.4,11.6Hz,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例41：(S)-1-(1-((3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三 氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
Figure BDA0003870859630001262
步骤A.(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-((3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氧 基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例2步骤A的方式通过使3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-醇与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体21)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C31H29ClF3N5O5的质量计算值为643.1；m/z实测值为644.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.13(br d,J＝1.8Hz,1H),8.01-7.95(m,2H),7.86-7.83(m,1H),7.43-7.34(m,5H),7.32-7.30(m,1H),5.10-4.97(m,1H),4.65(s,2H),4.58(s,2H),4.05(s,3H),3.89(d,J＝7.2Hz,2H),1.64(dd,J＝4.0,6.4Hz,3H),1.44-1.33(m,3H)。
步骤B.(S)-1-(1-((3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟 丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例2步骤B的方式制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.09(d,J＝1.6Hz,1H),8.00-7.94(m,2H),7.87-7.82(m,1H),7.33-7.29(m,1H),5.09-4.97(m,1H),4.77-4.70(m,2H),4.09-4.02(s,3H),4.00-3.87(m,2H),2.15-2.05(m,4H),1.68-1.61(m,3H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例42：(S)-1-(1-((3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2- 基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
Figure BDA0003870859630001271
步骤A.(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-((3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)氧基)-8-((1, 1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
以类似于实施例2步骤A的方式通过使3-氯-2-甲氧基吡啶-4-醇与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体21)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C30H27ClF3N5O5的质量计算值为629.1；m/z实测值为630.1[M+H]+。
步骤B.(S)-1-(1-((3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基) 氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例2步骤B的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C23H21F3N5O5的质量计算值为539.1；m/z实测值为540.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.11(d,J＝1.5Hz,1H),8.06(d,J＝5.6Hz,1H),7.96(d,J＝1.5Hz,1H),7.93(d,J＝5.7Hz,1H),7.40-7.35(m,1H),6.77(d,J＝5.5Hz,1H),5.05-4.94(m,1H),4.73(d,J＝5.5Hz,2H),4.08(s,3H),3.93(q,J＝7.2Hz,2H),2.18-2.11(m,1H),1.62(br d,J＝6.4Hz,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例43：(S)-1-(1-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙- 2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
Figure BDA0003870859630001281
步骤A.(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-((5-氯-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙 基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例2步骤A的方式通过使5-氯-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-醇(中间体9)与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体21)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C34H40ClF3N6O5Si的质量计算值为732.2，m/z实测值为733.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.10(d,J＝1.9Hz,1H),8.03-7.85(m,2H),7.44-7.32(m,5H),7.30(d,J＝5.9Hz,1H),5.39(d,J＝2.5Hz,1H),5.40-5.34(m,1H),5.08-4.90(m,1H),4.65(s,2H),4.57(s,2H),3.88(q,J＝7.1Hz,2H),3.69-3.64(m,2H),2.28(br s,1H),2.26(s,2H),1.66(d,J＝6.5Hz,3H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H),0.93-0.90(m,2H),0.02(s,7H)。
步骤B.(S)-1-(1-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2- 基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。将(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-((5-氯-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(70mg，95.47μmol)在TFA(2mL)中的溶液加热至80℃保持15小时。将反应冷却并真空除去TFA。将残余物重新溶解在MeOH(3mL)中并添加140mg K2CO3。将混合物搅拌0.5小时。通过制备型HPLC(方法A)纯化混合物，得到白色固体状标题化合物(20.7mg，41％收率)。MS(ESI)：C21H20ClF3N6O4的质量计算值为512.1；m/z实测值为513.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.08(d,J＝1.9Hz,1H),7.95(d,J＝1.8Hz,1H),7.91(d,J＝5.6Hz,1H),7.29(d,J＝5.8Hz,1H),5.05-4.93(m,1H),4.73(s,2H),3.94(q,J＝7.3Hz,2H),2.24(s,3H),1.66(d,J＝6.4Hz,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例44：(S)-1-(1-((3-氯-2,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙- 2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
Figure BDA0003870859630001291
步骤A.(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-((3-氯-2,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-8- ((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
以类似于实施例2步骤A的方式通过使3-氯-2,5-二甲基吡啶-4-醇与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体21)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C31H29ClF3N5O4的质量计算值为627.2；m/z实测值为628.2[M+H]+。
步骤B.(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-((3-氯-2,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-8- ((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮以类似于实施例2步骤B的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C24H23ClF3N5O4的质量计算值为537.1；m/z实测值为538.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.31(d,J＝2.8Hz,1H),8.09(d,J＝1.6Hz,1H),7.96(dd,J＝1.7,4.5Hz,1H),7.83(d,J＝5.8Hz,1H),7.30(d,J＝5.8Hz,1H),5.10-4.95(m,1H),4.74(s,2H),3.94(q,J＝7.2Hz,2H),2.65(s,3H),2.44(br s,1H),2.16(s,3H),1.66(br s,3H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例45：(S)-2-(4-((3-氯-5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)氧基)-8-氟-5-((1,1,1- 三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4- 三唑-3-酮。
Figure BDA0003870859630001301
步骤A.(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(4-((3-氯-5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)氧基)- 8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑- 5(4H)-酮。以类似于实施例63步骤A的方式通过使3-氯-5-氟-2-甲氧基吡啶-4-醇(中间体28)与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(4-氯-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体18)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C28H23ClF5N7O5的质量计算值为667.1；m/z实测值为668.1[M+H]+。
步骤B.(S)-4-乙基-1-(8-氟-4-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-((1,1,1-三氟丙-2-基) 氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例63步骤B的方式制备灰白色固体状标题化合物。MS(ESI)：C21H17ClF5N7O5的质量计算值为577.1；m/z实测值为578.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.54(s,1H),8.01(s,1H),5.94-5.75(m,1H),4.65(d,J＝5.7Hz,2H),3.98(s,3H),3.91-3.76(m,2H),2.18(br,t,J＝5.9Hz,1H),1.59(d,J＝6.4Hz,3H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例46：(S)-4-乙基-3-(羟甲基)-1-(1-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-8- ((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
Figure BDA0003870859630001311
步骤A.(S)-3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1-(1-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-8- ((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例18步骤A的方式通过使1-甲基-1H-吡唑-5-醇与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体21)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C28H27F3N6O4的质量计算值为568.2；m/z实测值为569.2[M+H]+。
步骤B.(S)-4-乙基-3-(羟甲基)-1-(1-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-8-((1,1, 1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例18步骤B的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C21H21F3N6O4的质量计算值为478.2；m/z实测值为479.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.09(d,J＝2.0Hz,1H),7.98(d,J＝1.8Hz,1H),7.96(d,J＝5.8Hz,1H),7.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(d,J＝5.8Hz,1H),6.02(d,J＝2.0Hz,1H),5.03-4.97(m,1H),4.73(d,J＝6.0Hz,2H),3.93(q,J＝7.2Hz,2H),3.76(s,3H),2.17(t,J＝6.2Hz,1H),1.65(d,J＝6.4Hz,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例47：(S)-1-(1-((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2- 基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
Figure BDA0003870859630001312
步骤A.(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-8-((1, 1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
以类似于实施例18步骤A的方式通过使3-氯-6-甲氧基吡啶-2(1H)-酮与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体21)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C30H27ClF3N5O5的质量计算值为629.17；m/z实测值为630.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.13(d,J＝1.6Hz,1H),8.08(d,J＝5.6Hz,1H),7.92(d,J＝1.6Hz,1H)7.64(d,J＝8.4Hz,1H)7.46(d,J＝5.6Hz,1H)7.31-7.44(m,5H),6.47(d,J＝8.4Hz,1H),5.02-4.934.97(m,1H),4.63(s,2H),4.56(s,2H),3.90-3.84(m,2H)3.50(s,3H)1.50(d,J＝6.4Hz,3H)1.37(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤B.(S)-1-(1-((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基) 氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例18步骤B的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C23H21ClF3N5O5的质量计算值为539.12；m/z实测值为540.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.11(d,J＝1.6Hz,1H),8.08(d,J＝6.0Hz,1H),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(d,J＝5.6Hz,1H),6.48(d,J＝8.4Hz,1H),4.99-4.93(m,1H),4.72(d,J＝5.6Hz,2H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),3.50(s,3H),2.11(s,1H),1.50(d,J＝6.4Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例48：(S)-1-(1-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2- 基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
Figure BDA0003870859630001321
步骤A.(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-8- ((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例18步骤A的方式通过使1,3-二甲基-1H-吡唑-5-醇与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体21)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C29H29F3N6O4的质量计算值为582.2；m/z实测值为583.4[M+H]+。
步骤B.(S)-1-(1-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基) 氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例18步骤B的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C22H23F3N6O4的质量计算值为492.1；m/z实测值为493.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.08(d,J＝1.8Hz,1H),7.98-7.95(m,2H),5.83(s,1H),4.99(td,J＝6.3,12.5Hz,1H),4.72(s,2H),3.93(q,J＝7.2Hz,2H),3.68(s,3H),2.54-2.35(m,1H),2.29(s,3H),1.64(d,J＝6.5Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例49：(S)-1-(1-((2-氯-5-氟吡啶-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧 基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
Figure BDA0003870859630001331
步骤A.(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-((2-氯-5-氟吡啶-4-基)氧基)-8-((1,1,1- 三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例18步骤A的方式通过使2-氯-5-氟吡啶-4-醇与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体21)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C29H24ClF4N5O4的质量计算值为617.1；m/z实测值为618.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.32(d,J＝2.1Hz,1H),8.14(d,J＝1.8Hz,1H),7.99(d,J＝1.7Hz,1H),7.95(d,J＝5.6Hz,1H),7.45-7.42(m,1H),7.42-7.34(m,5H),7.27-7.24(m,1H),5.03-4.93(m,1H),4.67-4.63(m,2H),4.60-4.55(m,2H),3.92-3.85(m,2H),1.64(d,J＝6.5Hz,3H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤B.(S)-1-(1-((2-氯-5-氟吡啶-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基) 异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例18步骤B的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C22H18ClF4N5O4的质量计算值为527.1；m/z实测值为528.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.32(d,J＝2.1Hz,1H),8.13(d,J＝1.8Hz,1H),7.98(d,J＝1.6Hz,1H),7.95(d,J＝5.8Hz,1H),7.43(d,J＝5.9Hz,1H),7.26-7.24(m,1H),5.01-4.92(m,1H),4.74(d,J＝6.3Hz,2H),3.98-3.89(m,2H),2.18(s,1H),1.64(d,J＝6.5Hz,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例50：(S)-4-乙基-3-(羟甲基)-1-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-8-((1, 1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
Figure BDA0003870859630001341
步骤A.(S)-3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-8- ((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。在0℃下在N2下将NaH(27.62mg，690.47μmol，60％纯度)添加到四氢吡喃-4-醇(2.04g，19.97mmol，2mL)中。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在0℃下添加(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体21，70mg，138μmol)并加热至120℃保持6小时。将混合物冷却并倒入1N HCl(5mL)中。将水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。纯化(硅胶色谱，石油醚/乙酸乙酯＝15/1至3/1)得到黄色油状标题化合物(150mg，粗品)。MS(ESI)：C29H31F3N4O5的质量计算值为572.2；m/z实测值为573.1[M+H]+。
步骤B.(S)-4-乙基-3-(羟甲基)-1-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-8-((1,1,1- 三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。向(S)-3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(100mg，179μmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加BCl3(1M，358μL)。将混合物在-78℃下搅拌1小时。将反应混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过RP HPLC(条件A)纯化粗产物，得到白色固体状标题化合物(41mg，47.6％收率)。MS(ESI)：C22H25F3N4O5的质量计算值；m/z实测值为482.1；m/z实测值为483.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.95(d,J＝1.8Hz,1H),7.91(d,J＝5.7Hz,1H),7.83(d,J＝1.8Hz,1H),7.14(d,J＝5.9Hz,1H),5.53-5.41(m,1H),5.02-4.91(m,1H),4.72(br s,2H),4.06(br dd,J＝4.4,11.6Hz,2H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),3.71-3.59(m,2H),2.23-2.12(m,2H),2.12-2.05(m,1H),2.00-1.86(m,2H),1.64(d,J＝6.5Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例51：(S)-4-乙基-3-(羟甲基)-1-(1-(戊-3-基氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2- 基)氧基)异喹啉-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
Figure BDA0003870859630001351
步骤A：(S)-5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(1-(戊-3-基氧基)-8-((1,1,1-三氟 丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
以类似于实施例50步骤A的方式通过使戊-3-醇与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体21)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C29H33F3N4O4的质量计算值；m/z实测值为558.6；m/z实测值为559.5[M+H]+。
步骤B：(S)-4-乙基-3-(羟甲基)-1-(1-(戊-3-基氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基) 氧基)异喹啉-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例50步骤B的方式制备白色固体状标题化合物。MS(ESI)：C22H27F3N4O4的质量计算值；m/z实测值为468.2；m/z实测值为469.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.83(d,J＝5.6Hz,2H),7.70(d,J＝1.6Hz,1H),7.01(d,J＝1.6Hz,1H),5.26-5.23(m,1H),4.90-4.86(m,1H),4.62(s,2H),4.51–4.25(m,1H),3.86-3.80(m,2H),1.74-1.67(m,4H),1.54-1.52(m,3H),1.42-1.34(m,3H),0.91-0.86(m,6H)。
实施例52：(S)-1-(1-((1,3-二甲氧基丙-2-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基) 氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
Figure BDA0003870859630001361
步骤A：(S)-5-((苄氧基)甲基)-2-(1-((1,3-二甲氧基丙-2-基)氧基)-8-((1,1, 1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
以类似于实施例50步骤A的方式通过使1,3-二甲氧基丙-2-醇与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体21)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C29H33F3N4O6的质量计算值；m/z实测值为590.6；m/z实测值为591.5[M+H]+。
步骤B：(S)-1-(1-((1,3-二甲氧基丙-2-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧 基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
以类似于实施例50步骤B的方式制备白色固体状标题化合物。MS(ESI)：C22H27F3N4O6的质量计算值；m/z实测值为500.2；m/z实测值为501.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.96(d,J＝1.9Hz,1H),7.92(d,J＝5.8Hz,1H),7.81(d,J＝1.8Hz,1H),7.14(d,J＝5.9Hz,1H),5.86-5.78(m,1H),5.03-4.92(m,1H),4.70(s,2H),3.95-3.86(m,2H),3.83-3.67(m,4H),3.41(d,J＝2.9Hz,6H),2.31-1.89(m,1H),1.62-1.60(m,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例53：4-乙基-3-(羟甲基)-1-(1-反式-2-甲基环己基)氧基)-8-(((S)-1,1, 1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
Figure BDA0003870859630001371
步骤A：5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(1-(((1R,2R)-2-甲基环己基)氧基)-8- (((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。以类似于实施例50步骤A的方式通过使反式-2-甲基环己醇与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体21)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C31H35F3N4O4的质量计算值；m/z实测值为584.6；m/z实测值为585.7[M+H]+。
步骤B：4-乙基-3-(羟甲基)-1-(1-反式-2-甲基环己基)氧基)-8-(((S)-1,1,1-三 氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例50步骤B的方式制备白色固体状标题化合物。MS(ESI)：C24H29F3N4O4的质量计算值；m/z实测值为494.2；m/z实测值为495.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.91(d,J＝5.7Hz,2H),7.80(s,1H),7.11-7.07(m,1H),5.04-4.89(m,2H),4.71(s,2H),3.96-3.87(m,2H),2.34-2.24(m,1H),1.89-1.65(m,5H),1.64-1.61(m,3H),1.45-1.41(m,3H),1.40-1.11(m,4H),1.03-0.98(m,3H)。
实施例54：(S)-1-(1-((1,3-二羟基丙-2-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧 基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
Figure BDA0003870859630001372
步骤A：(S)-5-((苄氧基)甲基)-2-(1-((1,3-双(苄氧基)丙-2-基)氧基)-8-((1, 1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。以类似于实施例50步骤A的方式通过使1,3-双(苄氧基)丙-2-醇或四氢吡喃-4-醇与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体21)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C41H41F3N4O6的质量计算值；m/z实测值为742.8；m/z实测值为743.5[M+H]+。
步骤B：(S)-1-(1-((1,3-二羟基丙-2-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基) 异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例50步骤B的方式制备白色固体状标题化合物。MS(ESI)：C20H23F3N4O6的质量计算值；m/z实测值为472.1；m/z实测值为473.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.03(d,J＝1.8Hz,1H),7.94-7.85(m,2H),7.24(d,J＝5.9Hz,1H),5.26-5.15(m,1H),4.65-4.61(m,2H),4.53-4.41(m,2H),4.17-4.07(m,1H),3.96-3.88(m,2H),3.86-3.65(m,2H),1.66-1.58(m,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例55：(S)-4-乙基-3-(羟甲基)-1-(1-异丁氧基-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧 基)异喹啉-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
Figure BDA0003870859630001381
步骤A：(S)-5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(1-异丁氧基-8-((1,1,1-三氟丙-2- 基)氧基)异喹啉-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。以类似于实施例50步骤A的方式通过使2-甲基丙-1-醇与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体21)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C28H31F3N4O4的质量计算值为544.6；m/z实测值为545.4[M+H]+。
步骤B：(S)-4-乙基-3-(羟甲基)-1-(1-异丁氧基-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基) 异喹啉-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例50步骤B的方式制备白色固体状标题化合物。MS(ESI)：C21H25F3N4O4的质量计算值为454.2；m/z实测值为455.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.95-7.92(m,2H),7.85-7.83(m,1H),7.13(d,J＝5.9Hz,1H),5.04-4.95(m,1H),4.71(d,J＝5.9Hz,2H),4.26-4.15(m,2H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),2.27-2.17(m,2H),1.63(d,J＝6.4Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),1.08(dd,J＝2.3,6.7Hz,6H)。
实施例56：(S)-4-乙基-3-(羟甲基)-1-(1-(2-甲氧基乙氧基)-8-((1,1,1-三氟 丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
Figure BDA0003870859630001391
步骤A：
以类似于实施例50步骤A的方式通过使2-甲氧基乙醇与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体21)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C27H29F3N4O5的质量计算值；m/z实测值为546.6；m/z实测值为547.5[M+H]+。
步骤B：(S)-4-乙基-3-(羟甲基)-1-(1-(2-甲氧基乙氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2- 基)氧基)异喹啉-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例50步骤B的方式制备白色固体状标题化合物。MS(ESI)：C20H23F3N4O5的质量计算值；m/z实测值为456.1；m/z实测值为457.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.96(d,J＝1.8Hz,1H),7.83(d,J＝1.7Hz,1H),7.16(d,J＝5.9Hz,1H),5.05-4.91(m,1H),4.70(d,J＝6.1Hz,2H),4.60(t,J＝4.8Hz,2H),3.97-3.80(m,4H),2.34-2.21(m,1H),1.63(d,J＝6.4Hz,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例57：4-乙基-3-(羟甲基)-1-(1-((3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-8- (((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
Figure BDA0003870859630001401
步骤A：5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(1-((3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)- 8-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。以类似于实施例50步骤A的方式通过使3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-醇与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体21)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C30H33F3N4O6的质量计算值；m/z实测值为602.6；m/z实测值为603.3[M+H]+。
步骤B：4-乙基-3-(羟甲基)-1-(1-((3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-8- (((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例50步骤B的方式制备白色固体状标题化合物。MS(ESI)：C23H27F3N4O6的质量计算值；m/z实测值为512.1；m/z实测值为513.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.02-7.88(m,2H),7.88-7.82(m,1H),7.19-7.13(m,1H),5.79-5.45(m,1H),5.12-4.94(m,1H),4.72(s,2H),3.96(br s,2H),3.95-3.86(m,2H),3.84-3.77(m,1H),3.76-3.55(m,2H),3.53-3.37(m,3H),2.50-2.26(m,1H),2.22-2.05(m,1H),1.92-1.73(m,1H),1.70-1.61(m,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例58：4-乙基-1-(1-((1-羟基-3-甲氧基丙-2-基)氧基)-8-(((S)-1,1,1-三 氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
Figure BDA0003870859630001402
步骤A：2-(1-((1-(苄氧基)-3-甲氧基丙-2-基)氧基)-8-(((S)-1,1,1-三氟丙-2- 基)氧基)异喹啉-6-基)-5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。以类似于实施例50步骤A的方式通过使1-(苄氧基)-3-甲氧基丙-2-醇与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体21)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C35H37F3N4O6的质量计算值；m/z实测值为666.7；m/z实测值为667.8[M+H]+。
步骤B：4-乙基-1-(1-((1-羟基-3-甲氧基丙-2-基)氧基)-8-(((S)-1,1,1-三氟 丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例50步骤B的方式制备白色固体状标题化合物。MS(ESI)：C21H25F3N4O6的质量计算值；m/z实测值为486.1；m/z实测值为487.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.99-7.92(m,1H),7.92-7.81(m,2H),7.20-7.15(m,1H),5.04-4.91(m,1H),4.71(br s,2H),4.64-4.46(m,2H),4.30-4.21(m,1H),4.07-3.79(m,3H),3.78-3.54(m,2H),3.46-3.40(m,3H),2.36(br d,J＝2.1Hz,1H),1.68-1.65(m,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例59：(S)-1-(1-((四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基) 氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
Figure BDA0003870859630001411
步骤A：(S)-5-((苄氧基)甲基)-2-(1-((1,1-二氧化基四氢-2H-噻喃-4-基)氧 基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3- 酮。以类似于实施例50步骤A的方式通过使4-羟基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体21)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C29H31F3N4O6S的质量计算值；m/z实测值为620.6；m/z实测值为621.5[M+H]+。
步骤B：(S)-1-(1-((四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧 基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例50步骤B的方式制备白色固体状标题化合物。MS(ESI)：C22H25F3N4O6S的质量计算值；m/z实测值为530.1；m/z实测值为531.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.00(d,J＝1.8Hz,1H),7.95-7.87(m,2H),7.20(d,J＝5.7Hz,1H),5.73-5.60(m,1H),5.12-4.97(m,1H),4.73(s,2H),4.01-3.85(m,2H),3.59-3.24(m,2H),3.12-2.93(m,2H),2.77-2.38(m,4H),2.17-2.02(m,1H),1.69(d,J＝6.4Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例60：2-(1-(6-氯-2-氟-3-甲氧基苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基) 异喹啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure BDA0003870859630001421
步骤A：5-((苄氧基)甲基)-2-(1-(6-氯-2-氟-3-甲氧基苯氧基)-8-((1,1,1-三氟 丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。以类似于实施例1步骤A的方式通过使6-氯-2-氟-3-甲氧基苯酚与5-((苄氧基)甲基)-2-(1-氯-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体20)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C31H27ClF4N4O5的质量计算值；m/z实测值为647.0；m/z实测值为648.2[M+H]+。
步骤B：2-(1-(6-氯-2-氟-3-甲氧基苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹 啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。以类似于实施例1步骤B的方式制备白色固体状标题化合物。MS(ESI)：C24H21ClF4N4O5的质量计算值；m/z实测值为556.1；m/z实测值为557.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.15(s,1H),7.96(s,1H),7.88(d,J＝6.5Hz,1H),7.32(d,J＝6.8Hz,1H),7.22(dd,J＝7.0,5.5Hz,1H),6.81(m,1H),5.01(m,1H),4.73(s,2H),3.96(s,3H),3.94(t,J＝8.2Hz,2H),1.65(t,J＝8.5Hz,3H),1.42(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例61：2-(1-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-氟-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹 啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure BDA0003870859630001431
步骤A.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 4-氟-3-甲氧基-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。在50℃下将6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-1(2H)-酮(来自中间体20步骤D的产物，15mg，0.031mmol)用ACN(1mL)和MeOH(1mL)的混合溶剂中的1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)
Figure BDA0003870859630001432
(16.3mg，0.046mmol)处理1小时。将反应冷却并在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到粗产物，为非对映混合物，无需进一步纯化。MS(ESI)：C25H26F4N4O5的质量计算值；m/z实测值为538.2；m/z实测值为539.4[M+H]+。
步骤B.5-((苄氧基)甲基)-2-(1-氯-4-氟-3-甲氧基-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧 基)-3,4-二氢异喹啉-6-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。将POCl3(0.5mL)中的6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-氟-3-甲氧基-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(20mg，0.037mmol)在80℃下加热1小时。真空去除溶剂并干燥，得到粗产物，无需进一步纯化。MS(ESI)：C25H25ClF4N4O4的质量计算值；m/z实测值为556.2；m/z实测值为557.4[M+H]+。
步骤C.5-((苄氧基)甲基)-2-(1-氯-4-氟-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹 啉-6-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。将DCM(1mL)和TFA(0.5mL)的混合溶剂中的5-((苄氧基)甲基)-2-(1-氯-4-氟-3-甲氧基-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-6-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(20mg，0.036mmol)在室温下搅拌1小时。真空去除溶剂，并且纯化(硅胶快速柱系统，使用20-80％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到白色固体状标题化合物(12mg，63％)。MS(ESI)：C24H21ClF4N4O3的质量计算值；m/z实测值为524.1；m/z实测值为525.4[M+H]+。
步骤D.5-((苄氧基)甲基)-2-(1-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-氟-8-((1,1,1-三氟丙- 2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
以类似于实施例1步骤A的方式通过使2-氟-6-氟苯酚与5-((苄氧基)甲基)-2-(1-氯-4-氟-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C30H24ClF5N4O4的质量计算值为634.1；m/z实测值为635.4[M+H]+。
步骤E.2-(1-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-氟-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉- 6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。以类似于实施例1步骤B的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C23H18ClF5N4O4的质量计算值；m/z实测值为544.1；m/z实测值为545.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.21(s,1H),8.01(s,1H),7.82(s,1H),7.45(m,1H),7.10(m,2H),5.32(s,2H),5.01(m,1H),3.92(m,2H),1.65(m,3H),1.32(m,3H)。
实施例62：2-(4-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶 并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure BDA0003870859630001441
步骤A.3-((苄氧基)甲基)-1-(4-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙- 2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例1步骤A的方式通过使6-氯-2-氟-苯酚与3-((苄氧基)甲基)-1-(4-氯-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体17)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C28H22ClF5N6O4的质量计算值；m/z实测值为636.1；m/z实测值为637.1[M+H]+。
步骤B.1-(4-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并 [3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例1步骤B的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C21H16ClF5N6O4的质量计算值；m/z实测值为546.1；m/z实测值为547.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.59(s,1H),7.34-7.30(m,1H),7.26-7.21(m,1H),7.21-7.15(m,1H),5.97-5.90(m,1H),4.73(d,J＝6.2Hz,2H),3.95(q,J＝7.2Hz,2H),2.29-2.12(m,1H),1.67(d,J＝6.5Hz,3H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例63：(S)-1-(4-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基) 吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
Figure BDA0003870859630001451
步骤A.(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(4-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-氟-5-((1,1,1-三氟 丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。在室温下将NaH(60％纯度，418mg，10.44mmol)缓慢添加到2-氯-6-氟苯酚(6.12g，41.76mmol)在DMF(5mL)中的混合物中。添加后，将混合物加热至70℃保持0.5小时。然后在70℃下将(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(4-氯-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体18，1.1g粗品，2.09mmol)缓慢添加到混合物溶液中，并且将反应混合物在70℃下进一步搅拌2小时。在冰水浴中将混合物冷却并用乙酸乙酯(20mL)稀释，缓慢添加1M HCl水溶液以将pH调节至6。分离混合物，并且将有机层用盐水(15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。纯化(柱色谱法，梯度洗脱：0-100％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到黄色油状标题化合物(900mg，52％)。MS(ESI)：C28H22ClF5N6O4的质量计算值；m/z实测值为636.1；m/z实测值为637.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.51(s,1H),7.35-7.32(m,1H),7.31-7.22(m,4H),7.20-7.05(m,3H),5.95-5.76(m,1H),4.58(s,2H),4.49(s,2H),3.89-3.75(m,2H),1.59(d,J＝6.6Hz,3H),1.36-1.29(m,3H)。
步骤B.(S)-1-(4-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶 并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。在-78℃下在N2下在1小时内向(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(4-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(900mg，1.08mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加BCl3(在甲苯中为1M溶液，6.52mL，6.52mmol)。通过在0℃下添加饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭反应混合物，然后将其温热至室温，并用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。纯化(柱色谱法，梯度洗脱：0-100％乙酸乙酯的石油醚溶液)并通过制备型HPLC(固定相：BostonPrime C18，5μm，150×30mm；流动相：水(0.04％NH3/H2O+10mM NH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：在7分钟内40-70％B(流速：25mL/min))进一步纯化得到白色固体状标题化合物(420mg，69％)。MS(ESI)：C21H16ClF5N6O4的质量计算值；m/z实测值为546.1；m/z实测值为547.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.72(s,1H),7.59-7.33(m,3H),5.92(br d,J＝4.6Hz,1H),5.82(br t,J＝5.7Hz,1H),4.49(d,J＝5.5Hz,2H),3.79(q,J＝7.3Hz,2H),1.58(d,J＝6.4Hz,3H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例64：4-乙基-1-(8-氟-4-((3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(((S)- 1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5 (4H)-酮。
Figure BDA0003870859630001461
步骤A.3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1-(8-氟-4-((3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基) 氧基)-5-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1H-1,2,4-三唑-5 (4H)-酮。以类似于实施例50步骤A的方式通过使3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-醇与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(4-氟-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体18)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C28H30F4N6O6的质量计算值；m/z实测值为622.2；m/z实测值为623.1[M+H]+。
步骤B.4-乙基-1-(8-氟-4-((3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(((S)-1,1, 1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例50步骤B的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C21H24F4N6O6的质量计算值；m/z实测值为532.2；m/z实测值为533.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.53-9.40(m,1H),6.37-5.70(m,2H),4.77-4.65(m,2H),4.17-3.89(m,4H),3.54(s,1H),3.49(s,1H),3.45-3.33(m,1H),2.52-2.30(m,1H),2.05-1.80(m,1H),1.72-1.64(m,3H),1.49-1.40(m,3H)。
实施例65：2-(8-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-氟-1-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)-2,7- 萘啶-3-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure BDA0003870859630001471
步骤A.5-((苄氧基)甲基)-2-(8-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-氟-1-((1,1,1-三氟丙- 2-基)氧基)-2,7-萘啶-3-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。以类似于实施例1步骤A的方式通过使6-氯-2-氟-苯酚与5-((苄氧基)甲基)-2-(8-氯-4-氟-1-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)-2,7-萘啶-3-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体19)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C29H23ClF5N5O4的质量计算值；m/z实测值为635.2；m/z实测值为636.5[M+H]+。
步骤B.2-(8-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-氟-1-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)-2,7-萘 啶-3-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。以类似于实施例1步骤B的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C22H17ClF5N5O4的质量计算值；m/z实测值为545.1；m/z实测值为546.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.25(d,J＝6.5Hz,1H),7.55(d,J＝7.1Hz,1H),7.32(m,1H),7.25(m,2H),5.98(m,1H),4.75(s,2H),3.98(m,J＝8.5Hz,2H),1.78(t,J＝9.0Hz,3H),1.52(t,J＝9.5Hz,3H)。
实施例66：(S)-4-乙基-2-(8-氟-4-(邻甲苯氧基)-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧 基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure BDA0003870859630001481
步骤A.(S)-3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1-(8-氟-4-(邻甲苯氧基)-5-((1,1,1-三 氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例63步骤A的方式通过使邻甲酚与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(4-氟-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体18)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C29H26F4N6O4的质量计算值；m/z实测值为598.2；m/z实测值为599.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.55(s,1H),7.46-7.35(m,5H),7.34-7.29(m,2H),7.27-7.20(m,2H),6.01-5.92(m,1H),4.67(s,2H),4.58(s,2H),3.91(q,J＝7.2Hz,2H),2.23(s,3H),1.67(d,J＝6.6Hz,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤B.(S)-4-乙基-1-(8-氟-4-(邻甲苯氧基)-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡 啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例63步骤B的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C22H20F4N6O4的质量计算值；m/z实测值为508.1；m/z实测值为509.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.55(s,1H),7.37-7.29(m,2H),7.26-7.19(m,2H),5.96(m,J＝6.3Hz,1H),4.72(s,2H),3.96(q,J＝7.2Hz,2H),2.65(br s,1H),2.23(s,3H),1.67(s,3H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例67：(S)-4-乙基-2-(8-氟-4-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-((1,1,1-三氟丙-2- 基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure BDA0003870859630001491
步骤A.(S)-3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1-(8-氟-4-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5- ((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例63步骤A的方式通过使4-氯-2-甲基苯酚与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(4-氟-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体18)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C29H25F5N6O4的质量计算值；m/z实测值为616.2；m/z实测值为617.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.70-9.39(m,1H),7.36(br s,5H),7.14(br dd,J＝5.2,8.3Hz,1H),7.04-6.89(m,2H),5.98-5.85(m,1H),4.63(s,2H),4.58-4.51(m,2H),3.94-3.80(m,2H),2.22-2.14(m,3H),1.63(br d,J＝6.4Hz,3H),1.37(br t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤B.(S)-4-乙基-1-(8-氟-4-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-((1,1,1-三氟丙-2-基) 氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例63步骤B的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C22H19F5N6O4的质量计算值；m/z实测值为526.1；m/z实测值为527.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.47(s,1H),7.10(dd,J＝5.0,8.7Hz,1H),7.02-6.86(m,2H),5.85(td,J＝6.3,12.7Hz,1H),4.65(s,2H),3.87(q,J＝7.1Hz,2H),2.21(br s,1H),2.12(s,3H),1.58(d,J＝6.6Hz,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例68：(S)-4-乙基-2-(8-氟-4-(5-氟-2-甲基苯氧基)-5-((1,1,1-三氟丙-2- 基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure BDA0003870859630001501
步骤A.(S)-3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1-(8-氟-4-(5-氟-2-甲基苯氧基)-5- ((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例63步骤A的方式通过使5-氯-2-甲基苯酚与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(4-氟-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体18)偶联来制备黄色油状标题化合物。MS(ESI)：C29H25F5N6O4的质量计算值为616.2；m/z实测值为617.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.48(s,1H),7.40-7.25(m,5H),7.21(s,1H),6.96-6.80(m,2H),5.85(quin,J＝6.4Hz,1H),4.58(s,2H),4.49(s,2H),3.89-3.75(m,2H),2.09(s,3H),1.58(d,J＝6.6Hz,3H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤B.(S)-4-乙基-1-(8-氟-4-(5-氟-2-甲基苯氧基)-5-((1,1,1-三氟丙-2-基) 氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮以类似于实施例63步骤B的方式制备灰白色粉末状标题化合物。MS(ESI)：C22H19F5N6O4的质量计算值为526.1；m/z实测值为527.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.71(s,1H),7.53-7.36(m,1H),7.20(dd,J＝2.7,9.6Hz,1H),7.11(dt,J＝2.6,8.5Hz,1H),6.03-5.81(m,2H),4.53(d,J＝5.5Hz,2H),3.83(q,J＝7.1Hz,2H),2.13(s,3H),1.60(d,J＝6.4Hz,3H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例69：(S)-2-(4-(2-氯-4,6-二氟苯氧基)-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧 基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure BDA0003870859630001502
步骤A.(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(4-(2-氯-4,6-二氟苯氧基)-8-氟-5-((1,1,1- 三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例63步骤A的方式通过使2-氯-4,6-二氟苯酚与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(4-氯-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体18)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C28H21ClF6N6O4的质量计算值；m/z实测值为654.1；m/z实测值为655.1[M+H]+。
步骤B.(S)-1-(4-(2-氯-4,6-二氟苯氧基)-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基) 吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例63步骤B的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C21H15ClF6N6O4的质量计算值；m/z实测值为564.1；m/z实测值为565.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.57(s,1H),7.13-7.01(m,1H),6.98-6.87(m,1H),5.89(br d,J＝6.4Hz,1H),4.71(d,J＝6.2Hz,2H),3.92(q,J＝7.3Hz,2H),2.16(br s,1H),1.64(d,J＝6.4Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例70：(S)-4-乙基-2-(8-氟-4-(2-甲氧基苯氧基)-5-((1,1,1-三氟丙-2-基) 氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure BDA0003870859630001511
步骤A.(S)-3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1-(8-氟-4-(2-甲氧基苯氧基)-5-((1,1, 1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例63步骤A的方式通过使2-甲氧基苯酚与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(4-氯-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体18)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C29H26F4N6O5的质量计算值；m/z实测值为614.2；m/z实测值为615.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.50(s,1H),7.42-7.31(m,5H),7.26(d,J＝1.5Hz,1H),7.23(br s,1H),7.05-6.99(m,2H),5.88(quin,J＝6.4Hz,1H),4.66-4.60(m,2H),4.56-4.49(m,2H),3.88-3.81(m,2H),3.70(s,3H),1.63(br d,J＝6.4Hz,3H),1.37(t,J＝7.3Hz,3H)。
步骤B.(S)-4-乙基-1-(8-氟-4-(2-甲氧基苯氧基)-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧 基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例63步骤B的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C22H20F4N6O5的质量计算值；m/z实测值为524.1；m/z实测值为525.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.65(s,1H),7.35-7.28(m,1H),7.27-7.18(m,2H),7.06(dt,J＝1.3,7.7Hz,1H),5.93(quin,J＝6.5Hz,1H),5.87(t,J＝5.8Hz,1H),4.53(d,J＝5.7Hz,2H),3.83(q,J＝7.0Hz,2H),3.69(s,3H),1.60(d,J＝6.4Hz,3H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例71：(S)-4-乙基-2-(8-氟-4-((2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-5- ((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2, 4-三唑-3-酮。
Figure BDA0003870859630001521
步骤A.(S)-3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1-(8-氟-4-((2-甲氧基-3,5-二甲基吡 啶-4-基)氧基)-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1H-1,2,4-三 唑-5(4H)-酮。以类似于实施例63步骤A的方式通过使2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-醇与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(4-氟-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体18)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C30H29F4N7O5的质量计算值为643.2；m/z实测值为644.1[M+H]+。
步骤B.(S)-4-乙基-1-(8-氟-4-((2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-5- ((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5 (4H)-酮。以类似于实施例63步骤B的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C23H23F4N7O5的质量计算值为553.2；m/z实测值为554.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.57(s,1H),7.96(s,1H),5.95(dq,J＝4.5,6.4Hz,1H),4.75(d,J＝6.2Hz,2H),4.06-3.85(m,5H),2.30(br t,J＝6.1Hz,1H),2.12-1.97(m,6H),1.67(d,J＝6.6Hz,3H),1.48(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例72：(S)-2-(4-((2-氯-4-甲基吡啶-3-基)氧基)-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙- 2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3- 酮。
Figure BDA0003870859630001531
步骤A.(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(4-((2-氯-4-甲基吡啶-3-基)氧基)-8-氟-5- ((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)- 酮。以类似于实施例63步骤A的方式通过使2-氯-4-甲基吡啶-3-醇与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(4-氟-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体18)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C28H24ClF4N7O4的质量计算值；m/z实测值为633.2；m/z实测值为634.1[M+H]+。
步骤B.(S)-1-(4-((2-氯-4-甲基吡啶-3-基)氧基)-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2- 基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例63步骤B的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C21H18ClF4N7O4的质量计算值；m/z实测值为543.1；m/z实测值为544.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.56(s,1H),8.21(d,J＝4.9Hz,1H),7.22-7.20(m,1H),5.91(td,J＝6.3,12.6Hz,1H),4.71(d,J＝6.2Hz,2H),3.93(q,J＝7.1Hz,2H),2.33-2.23(m,3H),2.17(s,1H),1.65(dd,J＝3.1,6.4Hz,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例73：(S)-2-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)-8-氟-5-((1,1,1-三 氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三 唑-3-酮。
Figure BDA0003870859630001541
步骤A.(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(4-((5-氯-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d] 哒嗪-7-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例63步骤A的方式通过使5-氯-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-醇(中间体9)与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(4-氯-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体18)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C32H37ClF4N8O5Si的质量计算值为752.2；m/z实测值为753.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.56(s,1H),7.42-7.31(m,5H),5.89(quin,J＝6.4Hz,1H),5.37(s,2H),4.63(s,2H),4.54(s,2H),3.87(q,J＝7.2Hz,2H),3.72-3.61(m,2H),2.29(s,3H),1.68-1.62(m,3H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H),0.96-0.87(m,2H),0.00(s,9H)。
步骤B.(S)-1-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)-8-氟-5-((1,1,1-三氟 丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)- 酮。以类似于实施例63步骤B的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17ClF4N8O4的质量计算值为532.1；m/z实测值为533.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.51(s,1H),5.84(td,J＝6.3,12.7Hz,1H),4.65(s,2H),3.88(q,J＝7.2Hz,2H),2.72(br s,1H),2.20(s,3H),1.60(br s,3H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例74：(S)-2-(4-((1,3-二甲氧基丙-2-基)氧基)-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙- 2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3- 酮。
Figure BDA0003870859630001551
步骤A.(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(4-((1,3-二甲氧基丙-2-基)氧基)-8-氟-5- ((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)- 酮。以类似于实施例63步骤A的方式通过使1,3-二甲氧基丙-2-醇与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(4-氟-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体18)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C27H30F4N6O6的质量计算值；m/z实测值为610.2；m/z实测值为611.1[M+H]+。
步骤B.(S)-1-(4-((1,3-二甲氧基丙-2-基)氧基)-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2- 基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-3-(羟基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例63步骤B的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C20H24F4N6O6的质量计算值；m/z实测值为520.2；m/z实测值为521.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.37(s,1H),5.88(quin,J＝5.0Hz,1H),5.78-5.61(m,1H),4.64(d,J＝6.3Hz,2H),3.86(q,J＝7.3Hz,2H),3.78-3.69(m,4H),3.33(d,J＝9.9Hz,6H),2.15(t,J＝6.3Hz,1H),1.56(d,J＝6.4Hz,3H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例75：2-(4-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-氟-5-异丙氧基吡啶并[3,4-d]哒嗪-7- 基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure BDA0003870859630001552
步骤A：5-((苄氧基)甲基)-2-(4-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-氟-5-异丙氧基吡啶并 [3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮以类似于实施例63步骤A的方式通过使2-氟-6-氟苯酚与5-((苄氧基)甲基)-2-(4-氯-8-氟-5-异丙氧基吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体29)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C28H25ClF2N6O4的质量计算值；m/z实测值为582.9；m/z实测值为583.9[M+H]+。
步骤B：2-(4-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-氟-5-异丙氧基吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)- 4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。以类似于实施例63步骤B的方式制备灰白色固体状标题化合物。MS(ESI)：C21H19ClF2N6O4的质量计算值；m/z实测值为492.8；m/z实测值为493.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.24(s,1H),7.02(d,J＝7.5Hz,1H),6.91(d,J＝7.0Hz,1H),6.82(m,J＝6.2Hz,1H),4.90(br,s,1H),4.72(m,J＝5.6Hz,1H),4.52(t,J＝7.5Hz,2H),3.92(q,J＝9.5Hz,2H),1.34(d,J＝9.5Hz,6H),1.21(t,J＝8.5Hz,3H)。
实施例76：(S)-4-乙基-2-(8-氟-4-(邻甲苯基氨基)-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧 基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure BDA0003870859630001561
步骤A.(S)-5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(8-氟-4-(邻甲苯基氨基)-5-((1,1,1- 三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。在室温下将NaH(60％纯度，200mg，4.27mmol)缓慢添加到邻甲苯胺(1.76g，16.4mmol)在DMF(10mL)中的混合物中。添加后，将混合物反应加热至60℃保持0.5小时。然后在60℃下将(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(4-氯-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(900mg，1.09mmol)缓慢添加到混合物溶液中，并且将反应混合物在60℃下进一步搅拌1小时。在冰水浴中将混合物冷却并用乙酸乙酯(20mL)稀释，缓慢添加1MHCl水溶液以将pH调节至6。分离混合物，并且将有机层用盐水(45mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-100％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化残余物，得到黄色油状标题化合物(163mg，25％收率)。MS(ESI)：C29H27F4N7O3的质量计算值为597.6；m/z实测值为598.5[M+H]+。
步骤B.(S)-4-乙基-2-(8-氟-4-(邻甲苯基氨基)-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基) 吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。以类似于实施例63步骤B的方式制备白色粉末状标题化合物。MS(ESI)：C22H21F4N7O3的质量计算值为507.5；m/z实测值为508.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.25(s,1H),8.36(s,1H),7.25-7.20(m,1H),7.19-7.15(m,1H),6.91(m,1H),5.90(quin,J＝6.4Hz,1H),4.52(d,J＝6.2Hz,2H),3.92(q,J＝7.3Hz,2H),2.12(s,3H),1.45(d,J＝6.6Hz,3H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例77：(S)-2-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基)-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧 基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure BDA0003870859630001571
步骤A.(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基)-8-氟-5-((1,1,1- 三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。在室温下将NaH(60％纯度，57mg，1.43mmol)缓慢添加到2-氯-6-氟苯胺(797mg，5.48mmol)在DMF(3mL)中的混合物中。添加后，将混合物反应加热至60℃保持0.5小时。然后在60℃下将(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(4-氯-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(300mg，364.42μmol)缓慢添加到混合物溶液中，并且将反应混合物在60℃下进一步搅拌1小时。在冰水浴中将混合物冷却并用乙酸乙酯(20mL)稀释，缓慢添加1MHCl水溶液以将pH调节至6。分离混合物，并且将有机层用盐水(15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-100％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化残余物，得到黄色油状标题化合物(80mg，20.5％收率)。MS(ESI)：C28H23ClF5N7O3的质量计算值为635.1；m/z实测值为636.1[M+H]+。
步骤B.(S)-1-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基)-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基) 吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例63步骤B的方式制备白色粉末状标题化合物。MS(ESI)：C21H17ClF5N7O3的质量计算值为545.1；m/z实测值为546.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.27(s,1H),8.23(s,1H),7.28-7.23(m,1H),7.19-7.14(m,1H),7.13-7.02(m,1H),5.95(quin,J＝6.4Hz,1H),4.64(d,J＝6.2Hz,2H),3.87(q,J＝7.3Hz,2H),2.47-2.26(m,1H),1.65(d,J＝6.6Hz,3H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例78：(S)-2-(4-(4,5-二氟-2-甲基苯氧基)-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基) 氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure BDA0003870859630001581
步骤A.(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(4-(4,5-二氟-2-甲基苯氧基)-8-氟-5-((1,1, 1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例63步骤A的方式通过使4,5-二氟-2-甲基苯酚与(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(4-氟-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体18)偶联来制备标题化合物。MS(ESI)：C29H24F6N6O4的质量计算值为634.2；m/z实测值为635.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.63-9.52(m,1H),7.50-7.37(m,5H),7.19-7.09(m,2H),6.00-5.88(m,1H),4.67(s,2H),4.58(s,2H),3.91(q,J＝7.3Hz,2H),2.17(s,3H),1.68(d,J＝6.5Hz,3H),1.42(t,J＝7.3Hz,3H)。
步骤B.(S)-1-(4-(4,5-二氯-2-甲基苯氧基)-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧 基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。以类似于实施例63步骤B的方式制备灰白色固体状标题化合物。MS(ESI)：C22H18F6N6O4的质量计算值为544.1；m/z实测值为545.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.49(s,1H),7.10-6.97(m,2H),5.84(m,J＝6.4Hz,1H),4.65(d,J＝6.3Hz,2H),3.87(q,J＝7.2Hz,2H),2.22(t,J＝6.3Hz,1H),2.08(s,3H),1.58(d,J＝6.4Hz,3H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)。
生物学数据
使用以下测定评估实施例1-78的化合物的DHODH抑制活性。半最大抑制浓度值(IC50)汇总在表2中。
生物测定
体外测定：DHODH酶测定
为检测DHODH酶活性，在测定中添加二氯苯酚(DCIP)作为最终的电子受体。DCIP可经由FMN通过推测地结合到泛醌口袋而接受来自测定中生成的还原辅酶Q或来自二氢乳清酸酯(DHO)的电子。DCIP溶液是蓝色的，强吸光度为约600nm，但在还原时变成无色(J.Biol.Chem.(1986)261,11386)。测定缓冲液含有50nM HEPES(pH 7.5)、150mM NaCl、0.5mM EDTA和0.1％Triton X-100的MilliQ水溶液。由20mM DHO、5mM CoQ6和1mM DCIP组成的底物在测定缓冲液中引发反应。通过用强效DHODH抑制剂brequinar淬灭反应，以终点模式运行测定。使用BMG Phera Star读板分光光度计获得吸光度测量值。纯化的人DHODH购自Proteros(目录号PR-0044)。化学品购自Sigma-Aldrich、Teknova和Avanti Polar Lipids。使用Labcyte Echo和Formulatrix Tempest进行液体处理。
体外测定：MOLM-13细胞测定
MOLM-13细胞获自DSMZ，并维持在补加有10％加热灭活胎牛血清(FBS；Invitrogen，目录号16140)的RPMI 1640+Glutamax+25mM HEPES(Invitrogen，目录号72400)中。在测定设置前一天，将细胞沉淀，重悬于新鲜培养基中，计数，并将细胞以0.4×106个细胞/mL接种于T150烧瓶中。在测定当天，将细胞沉淀，重悬于新鲜培养基中，计数，并以5,000个细胞/孔接种于白色不透明96孔组织培养物处理的微板(Perkin Elmer，目录号：6005680)中。在接种后立即将细胞在37℃、5％CO2的条件下暴露于不同浓度的受试化合物72小时。根据制造商的说明书，使用CellTiter-Glo测定(Promega)，在Perkin ElmerEnvision 2104多标记读板仪上获取细胞活力。
表2.
Figure BDA0003870859630001601
Figure BDA0003870859630001611
Figure BDA0003870859630001621
Figure BDA0003870859630001631
Figure BDA0003870859630001641
Figure BDA0003870859630001651
Figure BDA0003870859630001661
NT或nt是指未测试。

Claims (60)

1.一种化合物，所述化合物具有式(I)的结构：
Figure FDA0003870859620000011
其中
X1和X2各自独立地为CH或N；
Y为O、NH或S；
R1选自由以下项组成的组：C1-6烷基；被OH或OCH3取代的C1-6烷基；C2-6烯基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；C3-6环烷基；C3-6杂环烷基；以及苯基；
R2为
Figure FDA0003870859620000012
其中
Rb为被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、卤代基、CN、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基和OC3-6环烷基；
Rc选自由以下项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；
R3为H、Cl或F；
R4选自由以下项组成的组：
(a)C1-6烷基；被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代的C1-6烷基：OH和OCH3；四氢-2H-吡喃-4-基；被OCH3取代的四氢-2H-吡喃-4-基；被CH3取代的环己基；以及四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物；以及
(b)
Figure FDA0003870859620000021
其中
Rd独立地选自由以下项组成的组：H；卤代基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；CN；OH；CO2H；N(CH3)2；(C＝O)NH-CH2CH2OH；NHSO2CH3；OC1-6烷基；以及被选自由以下项组成的组的成员取代的OC1-6烷基：OH和OCH3；
Re选自由以下项组成的组：卤代基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；OC1-6烷基；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；并且
n为1或2；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X1为CH；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中X1为N；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中X2为CH；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中X2为N；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中Y为O；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中Y为NH；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中Y为S；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R1选自由以下项组成的组：C1-6烷基；被OH或OCH3取代的C1-6烷基；C2-6烯基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；C3-6环烷基；四氢吡喃-4-基；以及苯基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R1为C1-4烷基；被OH或OCH3取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；四氢吡喃-4-基；或C3-6环烷基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
11.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中Y为O，并且R1为CH(CH3)2、CH(CH3)(CF3)、环丙基、环丁基或四氢吡喃基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
12.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中Y为O，并且R1为CH(CH3)2或CH(CH3)(CF3)；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
13.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R1为
Figure FDA0003870859620000031
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R2为
Figure FDA0003870859620000032
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R2为
Figure FDA0003870859620000041
其中
Rb为被OH、卤代基、CN、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基或OC3-6环烷基取代的C1-4烷基；并且
Rc为C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R2为
Figure FDA0003870859620000042
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R3为H；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R3为Cl；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
19.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R3为F；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R4为
Figure FDA0003870859620000043
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R4为
Figure FDA0003870859620000044
其中
Rd独立地选自由以下项组成的组：H；卤代基；CH3；CH2OH；CN；OH；CO2H；N(CH3)2；(C＝O)NH-CH2CH2OH；NHSO2CH3；OCH3、OCH2CH2OH和OCH2CH2OCH3；
Re选自由以下项组成的组：Cl、F、CH3和OCH3；并且
n为1或2；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
22.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R4为
Figure FDA0003870859620000051
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
23.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R4为
Figure FDA0003870859620000052
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
24.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R4为
Figure FDA0003870859620000053
其中
Rd独立地选自由以下项组成的组：H、Cl、CH3、OH和OCH3；
Re为F、Cl或CH3；并且
n为1或2；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
25.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R4为
Figure FDA0003870859620000061
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
26.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R4为
Figure FDA0003870859620000062
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
27.根据权利要求1至19、21和24中任一项所述的化合物，其中n为1；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
28.根据权利要求1至19、21和24中任一项所述的化合物，其中n为2；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
29.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中Y为NH，并且R4为
Figure FDA0003870859620000071
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
30.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中Y为S，并且R4为
Figure FDA0003870859620000072
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
31.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(IA)的结构：
Figure FDA0003870859620000073
其中
Y为O、NH或S；
R1选自由以下项组成的组：C1-6烷基；被OH或OCH3取代的C1-6烷基；C2-6烯基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；C3-6环烷基；C3-6杂环烷基；以及苯基；
Rb为被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、卤代基、CN、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基和OC3-6环烷基；
Rc选自由以下项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；
R3为H或F；
R4选自由以下项组成的组：
(a)C1-6烷基；被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代的C1-6烷基：OH和OCH3；四氢-2H-吡喃-4-基；被OCH3取代的四氢-2H-吡喃-4-基；被CH3取代的环己基；以及四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物；以及
(b)
Figure FDA0003870859620000081
Rd独立地选自由以下项组成的组：H；卤代基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH和OCH3；CN；OH；CO2H；N(CH3)2；(C＝O)NH-CH2CH2OH；NHSO2CH3；OC1-6烷基；以及被选自由以下项组成的组的成员取代的OC1-6烷基：OH和OCH3；
Re选自由以下项组成的组：卤代基、C1-6烷基和OC1-6烷基；并且
n为1或2；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
32.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(IB)的结构：
Figure FDA0003870859620000082
其中
X1为CH或N；
Y为O或NH；
R1选自由以下项组成的组：C1-6烷基；被OH或OCH3取代的C1-6烷基；C2-6烯基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；C3-6环烷基；C3-6杂环烷基；以及苯基；
R2为
Figure FDA0003870859620000091
其中
Rb为被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、卤代基、CN、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基和OC3-6环烷基；
Rc选自由以下项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；
R3为H或F；
R4选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003870859620000092
Rd独立地选自由以下项组成的组：H、Cl和F；
Re选自由以下项组成的组：F、CH3和OCH3；并且
n为1或2；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
33.根据权利要求31所述的化合物，其中Y为O。
34.根据权利要求31或33所述的化合物，其中R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
35.根据权利要求32所述的化合物，其中Y为N。
36.根据权利要求32所述的化合物，其中Y为O。
37.一种化合物，所述化合物具有式(II)的结构：
Figure FDA0003870859620000101
其中
X3和X4各自独立地为CH或N；其中当X3为N时，X4为CH，并且其中当X3为CH时，X4为N；
Z为O、S或NH；
R5选自由以下项组成的组：C1-6烷基；被OH或OCH3取代的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；以及C3-6环烷基；
R6为
Figure FDA0003870859620000102
R7为H或F；
R8为
Figure FDA0003870859620000103
其中
Rf独立地选自由以下项组成的组：H；卤代基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH和OCH3；CN；OH；CO2H；N(CH3)2；(C＝O)NH-CH2CH2OH；NHSO2CH3；以及OC1-6烷基；
Rg选自由以下项组成的组：卤代基、C1-6烷基和OC1-6烷基；并且
m为1或2；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中X3为N，并且X4为CH；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
39.根据权利要求37所述的化合物，其中X3为CH，并且X4为N；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
40.根据权利要求37至39中任一项所述的化合物，其中Z为O；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
41.根据权利要求37至40中任一项所述的化合物，其中R5为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
42.根据权利要求37至41中任一项所述的化合物，其中R7为H；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
43.根据权利要求37至42中任一项所述的化合物，其中R8为
Figure FDA0003870859620000111
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
44.一种化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
2-(1-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-2-(1-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
2-(1-((2-氯-6-氟苯基)氨基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
2-(1-((2-氯-6-氟苯基)硫代)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-((6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-1-基)氧基)-3,5-二氟苯甲腈；
2-(1-(2,6-二氟-4-(羟甲基)苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-((6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-1-基)氧基)-3,5-二氟苯甲酸；
4-((6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-1-基)氧基)-3,5-二氟-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺；
2-(1-(2-氯-4,6-二氟苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
2-(1-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-异丙氧基异喹啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-2-(1-((4-氯吡啶-3-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-2-(1-((2-氯吡啶-3-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-2-(1-((2-氯-4-甲基吡啶-3-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-2-(1-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-4-乙基-5-(羟甲基)-2-(1-((4-甲基吡啶-3-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-2-(1-(2-氯-5-甲基苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-1-(1-((3-氯吡啶-2-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-1-(1-((4-氯-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-1-(1-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
2-(8-(2-氯-6-氟苯氧基)-1-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)-2,7-萘啶-3-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
2-(4-(2-氯-6-氟苯氧基)-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
2-(4-(2-氯-6-氟苯氧基)-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)-1,6-萘啶-7-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-3-(1-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-1-乙基-1-甲脲；
(S)-2-(4-(2-氯-6-氟苯氧基)-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)喹唑啉-7-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-2-(1-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)酞嗪-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-1-(1-((2,5-二氯吡啶-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-2-(1-((5-氯-2-甲基吡啶-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-1-(1-((5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-1-(5-氯-1-((5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-1-(1-((5-氯-2-羟基吡啶-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-1-(1-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-4-乙基-1-(1-(2-氟-5-甲基苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-1-(1-(2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-1-(1-(2-氯-6-氟-3-(2-羟基乙氧基)苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-1-(1-(2-氯-6-氟-3-羟基苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-1-(1-(2,5-二甲基苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-1-(1-((3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-N-(2-氯-3-((6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-1-基)氧基)-4-氟苯基)甲烷磺酰胺；
(S)-1-(1-(2-氯-3-(二甲基氨基)-6-氟苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-1-(1-((3,6-二氯吡啶-2-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-1-(1-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-1-(1-((3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-1-(1-((3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-1-(1-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-1-(1-((3-氯-2,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-2-(4-((3-氯-5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)氧基)-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-4-乙基-3-(羟甲基)-1-(1-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-1-(1-((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-1-(1-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-1-(1-((2-氯-5-氟吡啶-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-4-乙基-3-(羟甲基)-1-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-4-乙基-3-(羟甲基)-1-(1-(戊-3-基氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-1-(1-((1,3-二甲氧基丙-2-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
4-乙基-3-(羟甲基)-1-(1-反式-2-甲基环己基)氧基)-8-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-1-(1-((1,3-二羟基丙-2-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-4-乙基-3-(羟甲基)-1-(1-异丁氧基-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-4-乙基-3-(羟甲基)-1-(1-(2-甲氧基乙氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
4-乙基-3-(羟甲基)-1-(1-((3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-8-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
4-乙基-1-(1-((1-羟基-3-甲氧基丙-2-基)氧基)-8-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-1-(1-((四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
2-(1-(6-氯-2-氟-3-甲氧基苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
2-(1-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-氟-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
2-(4-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-1-(4-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
4-乙基-1-(8-氟-4-((3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
2-(8-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-氟-1-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)-2,7-萘啶-3-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-4-乙基-2-(8-氟-4-(邻甲苯氧基)-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-4-乙基-2-(8-氟-4-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-4-乙基-2-(8-氟-4-(5-氟-2-甲基苯氧基)-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-2-(4-(2-氯-4,6-二氟苯氧基)-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-4-乙基-2-(8-氟-4-(2-甲氧基苯氧基)-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-4-乙基-2-(8-氟-4-((2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-2-(4-((2-氯-4-甲基吡啶-3-基)氧基)-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-2-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-2-(4-((1,3-二甲氧基丙-2-基)氧基)-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
2-(4-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-氟-5-异丙氧基吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-4-乙基-2-(8-氟-4-(邻甲苯基氨基)-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-2-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基)-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；以及
(S)-2-(4-(4,5-二氟-2-甲基苯氧基)-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体和N-氧化物。
45.一种药物组合物，所述药物组合物包含：(A)根据权利要求1至36中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物；和(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。
46.一种药物组合物，所述药物组合物包含：(A)根据权利要求37至43中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物；和(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。
47.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的根据权利要求44所述的化合物；和至少一种药学上可接受的赋形剂。
48.一种治疗患有或被诊断为患有疾病、障碍或医学病症的受试者的方法，所述方法包括通过向所述受试者施用有效量的至少一种根据权利要求1至36中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物来抑制或改变所述受试者中的二氢乳清酸加氧酶酶活性。
49.一种治疗患有或被诊断为患有疾病、障碍或医学病症的受试者的方法，所述方法包括通过向所述受试者施用有效量的至少一种根据权利要求37至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物来抑制或改变所述受试者中的二氢乳清酸加氧酶酶活性。
50.根据权利要求48所述的方法，其中所述障碍、疾病或医学病症选自由以下项组成的组：炎性障碍和自身免疫性障碍。
51.根据权利要求48所述的方法，其中所述障碍、疾病或医学病症为癌症。
52.根据权利要求48所述的方法，其中所述障碍、疾病或医学病症选自由以下项组成的组：淋巴瘤、白血病、癌和肉瘤。
53.根据权利要求48所述的方法，其中所述障碍、疾病或医学病症选自由以下项组成的组：急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、(急性)T细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性单核细胞性白血病、急性早幼粒细胞白血病、双表型B骨髓单核细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性骨髓白血病、慢性粒单核细胞白血病、大颗粒淋巴细胞白血病、浆细胞白血病以及能够发展成急性髓性白血病的骨髓增生异常综合征。
54.根据权利要求48所述的方法，其中所述障碍、疾病或医学病症为急性髓性白血病。
55.根据权利要求49所述的方法，其中所述障碍、疾病或医学病症选自由以下项组成的组：炎性障碍和自身免疫性障碍。
56.根据权利要求49所述的方法，其中所述障碍、疾病或医学病症为癌症。
57.根据权利要求49所述的方法，其中所述障碍、疾病或医学病症选自由以下项组成的组：淋巴瘤、白血病、癌和肉瘤。
58.根据权利要求49所述的方法，其中所述障碍、疾病或医学病症选自由以下项组成的组：急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、(急性)T细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性单核细胞性白血病、急性早幼粒细胞白血病、双表型B骨髓单核细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性骨髓白血病、慢性粒单核细胞白血病、大颗粒淋巴细胞白血病、浆细胞白血病以及能够发展成急性髓性白血病的骨髓增生异常综合征。
59.根据权利要求49所述的方法，其中所述障碍、疾病或医学病症为急性髓性白血病。
60.根据权利要求48至59中任一项所述的方法，其中所述至少一种化合物选自由以下项组成的组：
2-(1-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-2-(1-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
2-(1-((2-氯-6-氟苯基)氨基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
2-(1-((2-氯-6-氟苯基)硫代)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-((6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-1-基)氧基)-3,5-二氟苯甲腈；
2-(1-(2,6-二氟-4-(羟甲基)苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-((6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-1-基)氧基)-3,5-二氟苯甲酸；
4-((6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-1-基)氧基)-3,5-二氟-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺；
2-(1-(2-氯-4,6-二氟苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
2-(1-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-异丙氧基异喹啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-2-(1-((4-氯吡啶-3-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-2-(1-((2-氯吡啶-3-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-2-(1-((2-氯-4-甲基吡啶-3-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-2-(1-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-4-乙基-5-(羟甲基)-2-(1-((4-甲基吡啶-3-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-2-(1-(2-氯-5-甲基苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-1-(1-((3-氯吡啶-2-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-1-(1-((4-氯-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-1-(1-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
2-(8-(2-氯-6-氟苯氧基)-1-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)-2,7-萘啶-3-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
2-(4-(2-氯-6-氟苯氧基)-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
2-(4-(2-氯-6-氟苯氧基)-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)-1,6-萘啶-7-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-3-(1-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-1-乙基-1-甲脲；
(S)-2-(4-(2-氯-6-氟苯氧基)-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)喹唑啉-7-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-2-(1-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)酞嗪-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-1-(1-((2,5-二氯吡啶-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-2-(1-((5-氯-2-甲基吡啶-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-1-(1-((5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-1-(5-氯-1-((5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-1-(1-((5-氯-2-羟基吡啶-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-1-(1-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-4-乙基-1-(1-(2-氟-5-甲基苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-1-(1-(2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-1-(1-(2-氯-6-氟-3-(2-羟基乙氧基)苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-1-(1-(2-氯-6-氟-3-羟基苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-1-(1-(2,5-二甲基苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-1-(1-((3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-N-(2-氯-3-((6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-1-基)氧基)-4-氟苯基)甲烷磺酰胺；
(S)-1-(1-(2-氯-3-(二甲基氨基)-6-氟苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-1-(1-((3,6-二氯吡啶-2-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-1-(1-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-1-(1-((3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-1-(1-((3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-1-(1-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-1-(1-((3-氯-2,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-2-(4-((3-氯-5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)氧基)-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-4-乙基-3-(羟甲基)-1-(1-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-1-(1-((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-1-(1-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-1-(1-((2-氯-5-氟吡啶-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-4-乙基-3-(羟甲基)-1-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-4-乙基-3-(羟甲基)-1-(1-(戊-3-基氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-1-(1-((1,3-二甲氧基丙-2-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
4-乙基-3-(羟甲基)-1-(1-反式-2-甲基环己基)氧基)-8-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-1-(1-((1,3-二羟基丙-2-基)氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-4-乙基-3-(羟甲基)-1-(1-异丁氧基-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-4-乙基-3-(羟甲基)-1-(1-(2-甲氧基乙氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
4-乙基-3-(羟甲基)-1-(1-((3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-8-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
4-乙基-1-(1-((1-羟基-3-甲氧基丙-2-基)氧基)-8-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-1-(1-((四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
2-(1-(6-氯-2-氟-3-甲氧基苯氧基)-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
2-(1-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-氟-8-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)异喹啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
2-(4-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-1-(4-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
4-乙基-1-(8-氟-4-((3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-3-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
2-(8-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-氟-1-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)-2,7-萘啶-3-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-4-乙基-2-(8-氟-4-(邻甲苯氧基)-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-4-乙基-2-(8-氟-4-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-4-乙基-2-(8-氟-4-(5-氟-2-甲基苯氧基)-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-2-(4-(2-氯-4,6-二氟苯氧基)-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-4-乙基-2-(8-氟-4-(2-甲氧基苯氧基)-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-4-乙基-2-(8-氟-4-((2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-2-(4-((2-氯-4-甲基吡啶-3-基)氧基)-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-2-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-2-(4-((1,3-二甲氧基丙-2-基)氧基)-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
2-(4-(2-氯-6-氟苯氧基)-8-氟-5-异丙氧基吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-4-乙基-2-(8-氟-4-(邻甲苯基氨基)-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-2-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基)-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；以及
(S)-2-(4-(4,5-二氟-2-甲基苯氧基)-8-氟-5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体和N-氧化物。
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