CN114630822A - 联芳基二氢乳清酸脱氢酶抑制剂 - Google Patents

联芳基二氢乳清酸脱氢酶抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN114630822A
CN114630822A CN202080070852.1A CN202080070852A CN114630822A CN 114630822 A CN114630822 A CN 114630822A CN 202080070852 A CN202080070852 A CN 202080070852A CN 114630822 A CN114630822 A CN 114630822A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
optionally substituted
alkyl
fluorine atoms
och
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202080070852.1A
Other languages
English (en)
Inventor
J·齐飒
S·库杜克
L·德拉特
Y·R·F·西蒙内特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Biotech Inc
Original Assignee
Janssen Biotech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Biotech Inc filed Critical Janssen Biotech Inc
Publication of CN114630822A publication Critical patent/CN114630822A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明公开了用于治疗受DHODH调节的影响的疾病、障碍或医学病症的化合物、组合物和方法。此类化合物由如下式I表示：式I，其中R1、R2、R3和Q在本文中定义。

Description

联芳基二氢乳清酸脱氢酶抑制剂
技术领域
本发明涉及为二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂的新型化合物。这些化合物可用于治疗在抑制DHODH方面存在优势的疾病、障碍或医学病症。本发明还涉及包含此类化合物中的一种或多种化合物的药物组合物、制备此类化合物和组合物的方法，以及此类化合物或药物组合物用于治疗癌症和自身免疫性和炎性疾病、综合征和障碍的方法的用途。
背景技术
急性骨髓性白血病(AML)是一种由在正常造血干细胞中发生的突变引起的血液和骨髓的克隆性疾病。AML是一种异质疾病，因为其具有一系列细胞遗传学、形态学和免疫表型特征，并且其特征在于克隆性的异常骨髓祖细胞(称为成髓细胞)的积聚。这些细胞显示出对正常骨髓分化和过度增殖的破坏，从而导致造血细胞的形成减少。可利用标准诱导化疗实现疾病缓解，但由于白血病干细胞持久存在，难治性和复发性疾病仍然是一个挑战。因此，AML代表了一种未得到满足的医疗需求，其中在美国每年有＞20,000例新病例的5年总生存率低于30％(Stein ET等人，Health Qual Life Outcomes，第16卷：第193页，2018年)。
基于分化和干细胞自我更新的丧失在正常细胞中是相互关联的知识，分化疗法被认为是一种有吸引力的AML治疗方法。利用全反式视黄酸治疗急性早幼粒细胞白血病(占全部AML的10％-15％)是分化疗法的范例。视黄酸靶向由t(15，17)染色体易位编码的早幼粒细胞白血病蛋白(PML)-视黄酸受体-α(RAR-α)融合蛋白。靶向PML-RAR特异性提升了由融合蛋白诱导的转录介导的分化阻断，并且用单一试剂ATRA进行的早期临床试验证实了在所有被治疗的患者中具有完全血液缓解(McCulloch D等人，Onco Targets Ther 2017；10：1585-1601；Nowak D等人，Blood 113：3655，2009)。
虽然分化疗法取得了成功，但其仅适用于少数AML患者。研究工作旨在鉴定另外的分化诱导剂，但成效有限。最近，二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)作为潜在的更广泛适用的分化靶标出现在表型筛选中，该表型筛选旨在鉴定克服表达同源盒蛋白HoxA9的原代鼠骨髓细胞的成熟阻断的小分子。该蛋白质是参与平衡干细胞维持/分化的关键转录因子，通常在造血祖细胞中表达并在诱导分化时下调，并且已发现在AML中广泛过表达(Sykes等人，Cell，第167卷：第171页，2016年)。
DHODH是一种位于线粒体内膜的黄素单核苷酸(FMN)黄素蛋白，其催化二氢乳清酸氧化为乳清酸，这是嘧啶从头生物合成途径中的第四步。抑制DHODH导致嘧啶合成减少，嘧啶是核苷酸合成以及糖蛋白和磷脂生物合成的重要前体(Reis RAG等人，ArchivesBiochem Biophysics 632：175，2017；Vyas VK等人，Mini Rev Med Chem 11：1039，2011)。DHODH是分别利用FDA批准的用于类风湿性关节炎和多发性硬化症的小分子DHODH抑制剂来氟米特和特立氟胺来治疗自身免疫性疾病的有效靶点(Lolli ML等人，Recent patents onAnti-Cancer Drug Discovery，第13卷：第86页，2018年)。
自从Sykes等人首次观察证实了DHODH抑制驱动AML体外分化(如分化标志物CD11b和CD14的上调所证实)，并且导致剂量依赖性抗白血病效果，白血病干细胞减少和体内存活率延长，出现了其他证据证实了小分子DHODH抑制剂介导针对AML细胞的抗增殖活性，伴随着细胞周期停滞、CD11b和CD14的上调以及细胞凋亡的诱导(Wu D等人，Haematologica103：1472，2018；Sainas S等人，J Med Chem 61：6034，2018；Cao L等人，Mol Cancer Ther，印刷前10月23日电子版)。此外，临床前实体瘤体外和体内模型证实了DHODH抑制的有效性，并且DHODH被鉴定为在PTEN和KRAS突变实体瘤中具有合成致死性(Pharmacology andTherapeutics，2018年10月19日电子版；Mathur D等人，Cancer Discovery 7：1，2017；CellChemical Biology 25：1，2018)。
因此，仍然需要为患有癌症和/或炎性和免疫性疾病的患者提供治疗有益效果的DHODH抑制剂。
发明内容
本发明的实施方案涉及化合物、包含所述化合物的药物组合物、制备和纯化所述化合物的方法，将所述化合物用作DHODH酶活性抑制剂的方法，以及使用所述化合物治疗患有或被诊断为患有疾病、障碍或医学病症(诸如自身免疫性或炎性障碍或疾病(诸如癌症))的受试者的方法。
本发明的实施方案包括式I的化合物
Figure BDA0003587471590000031
其中
Q为CH或N；
R1为
Figure BDA0003587471590000032
其中
Rd选自由以下项组成的组：-H、-Cl、-F和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：-Cl、-F和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：-H和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：-OH、-OCH3、-SCH3和-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
咪唑基；其中所述咪唑基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自包括-CN或Ra的组；
三唑基；其中所述三唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的基团取代；
吡嗪基；其中所述吡嗪基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：-NH2、-NHSO2CH3、-NHC(O)CH3、-OH、-CO2H、-Cl或Ra；
吡嗪酮基；其中所述吡嗪酮基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的基团取代；
噻唑基；其中所述噻唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的取代基取代；
5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基；其中所述5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基任选地被Ra取代；
吡啶基；其中所述吡啶基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：Ra、-Cl或-CO2H；
哒嗪基；其中所述哒嗪基任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自包括以下项的组：Ra、-Cl或-CO2H；
4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶基；其中所述4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶基任选地被Ra取代；
吡唑基；其中所述吡唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的取代基取代；
Figure BDA0003587471590000042
唑基；其中所述
Figure BDA0003587471590000041
唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的取代基取代；
1，3，4-
Figure BDA0003587471590000044
二唑基；其中所述1，3，4-
Figure BDA0003587471590000043
二唑基任选地被Ra取代；
5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶基；其中所述5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶基任选地被Ra取代；
1，2，4-噻二唑基；其中所述1，2，4-噻二唑基任选地被Ra取代；
5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶基；其中所述5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶基任选地被Ra取代；或者
5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶基；其中所述5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶基任选地被Ra取代；
Ra为-C(O)NH2、-CF3、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-Cl、-OH或至多三个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-OH、-CH2OH或至多两个氟原子取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明还提供了使用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体治疗或改善受试者(包括哺乳动物和/或人)的疾病、综合征、病症或障碍的方法，其中所述疾病、综合征、病症或障碍受DHODH酶活性抑制的影响，包括但不限于癌症和/或炎性或免疫性疾病。
由以下具体实施方式和通过实施本发明，本发明的附加实施方案、特征和优点将显而易见。
具体实施方式
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语与本领域普通技术人员通常理解的含义相同。如本说明书和所附权利要求书中所用，除非另有说明，否则以下术语具有便于理解本发明而指示的含义。
除非上下文另有明确指示，否则单数形式″一个″、″一种″和″所述/该″涵盖复数指代物。
除非在具体使用实例中具体说明，否则术语″烷基″是指链中具有1至8个碳原子的直链或支链烷基基团。烷基基团的示例包括甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基以及根据本领域的普通技能和本文提供的教导会被认为与前述示例中的任何一者等同的基团。
术语Cn-m烷基是指脂族链，无论是直链还是支链，链中碳成员的总数N满足n≤N≤m，其中m＞n。例如但不限于，术语″C1-6烷基″是指链中具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团。″C1-4烷基″是指链中具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团。
术语″环烷基″指每个碳环具有3至12个环原子的饱和或部分饱和的单环、稠合多环或螺多环的碳环。″C3-6环烷基″是指每个碳环具有3至6个环原子的碳环。环烷基基团的示例性示例包括以适当键合部分的形式出现的下述实体：
Figure BDA0003587471590000061
术语″咪唑基″是指通过从咪唑中去除氢原子所形成的基团；为更清楚起见，术语″咪唑″是指
Figure BDA0003587471590000062
术语″吡嗪酮基″是指通过从吡嗪酮中去除氢原子所形成的基团；为更清楚起见，术语″吡嗪酮″是指
Figure BDA0003587471590000063
术语″三唑基″是指通过从三唑中去除氢原子所形成的基团；为更清楚起见，术语″三唑″是指
Figure BDA0003587471590000064
术语″吡嗪基″是指通过从吡嗪中去除氢原子所形成的基团；为更清楚起见，术语″吡嗪″是指
Figure BDA0003587471590000065
术语″噻唑基″是指通过从噻唑中去除氢原子所形成的基团；为更清楚起见，术语″噻唑″是指
Figure BDA0003587471590000066
术语″5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基″是指通过从5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪中去除氢原子所形成的基团；为更清楚起见，术语″5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪″是指
Figure BDA0003587471590000071
术语″吡啶基″是指通过从吡啶中去除氢原子所形成的基团；为更清楚起见，术语″吡啶″是指
Figure BDA0003587471590000072
术语″哒嗪基″是指通过从哒嗪中去除氢原子所形成的基团；为更清楚起见，术语″哒嗪″是指
Figure BDA0003587471590000073
术语″4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶基″是指通过从4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶中去除氢原子所形成的基团；为更清楚起见，术语″4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶″是指
Figure BDA0003587471590000074
术语″吡唑基″是指通过从吡唑中去除氢原子所形成的基团；为更清楚起见，术语″吡唑″是指
Figure BDA0003587471590000075
术语″
Figure BDA0003587471590000076
唑基″是指通过从
Figure BDA0003587471590000077
唑中去除氢原子所形成的基团；为更清楚起见，术语″
Figure BDA0003587471590000078
唑″是指
Figure BDA0003587471590000079
术语″1，3，4-
Figure BDA00035874715900000710
二唑基″是指通过从1，3，4-
Figure BDA00035874715900000711
二唑中去除氢原子所形成的基团；为更清楚起见，术语″1，3，4-
Figure BDA00035874715900000712
二唑″是指
Figure BDA00035874715900000713
术语″5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶基″是指通过从5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶中去除氢原子所形成的基团；为更清楚起见，术语″5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶″是指
Figure BDA00035874715900000714
术语″1，2，4-噻二唑基″是指通过从1，2，4-噻二唑中去除氢原子所形成的基团；为更清楚起见，术语″1，2，4-噻二唑″是指
Figure BDA00035874715900000715
术语″5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶基″是指通过从5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶去除氢原子所形成的基团；为更清楚起见，术语″5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶″是指
Figure BDA0003587471590000081
术语″5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶基″是指通过从5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶中去除氢原子所形成的基团；为更清楚起见，术语″5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶″是指
Figure BDA0003587471590000082
关于取代基，术语″独立地″是指当可能存在多于一个的取代基时，所述取代基可彼此相同或不同的情况。
术语″取代的″是指指定的基团或部分带有一个或多个取代基。术语″未取代的″是指指定的基团不带有取代基。术语″任选地取代的″是指特定的基团是未取代的或者被一个或多个取代基取代。如果术语″取代的″用于描述结构体系，则指取代在该体系上任何化合价允许的位置处发生。
术语″可变连接点″意指允许基团连接在结构中的多于一个另选位置处。连接总是代替环原子中的一个环原子上的氢原子。换句话讲，键合的所有排列由单个示意图表示，如以下例证所示。
Figure BDA0003587471590000083
本领域的技术人员将认识到，如果给定环存在多于一个此类取代基，则每个取代基的键合独立于所有其他取代基。上文列出或举例说明的基团并非穷举性的。
如本文所用，除非另外说明，否则术语″或″是指″和/或″。
如本文所用，术语″包括″、″含有″和″包含″是以其开放的、非限制性的意思使用。
如本文所用，术语″组合物″旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及通过组合指定量的指定成分而直接或间接得到的任何产品。
如本文所用，术语任何疾病、病症、综合征或障碍的″治疗″是指改善疾病、病症、综合征或障碍(即，减慢或阻止或减缓疾病或其临床症状中的至少一种的发展)。在另一个实施方案中，″治疗″是指缓解或改善与疾病、病症、综合征或障碍相关或引起疾病、病症、综合征或障碍的至少一种生理或生化参数，包括患者可能无法辨别的参数。在另一个实施方案中，″治疗″是指在身体上(例如，稳定可辨别的症状)、生理上(例如，稳定身体参数)或者两者兼有地调节疾病、病症、综合征或障碍。在另一个实施方案中，″治疗″是指预防或延缓疾病、病症、综合征或障碍的发作或发展或进展。
术语″受试者″和″患者″在本文中可互换使用，并且可指动物，优选为哺乳动物，最优选为人。
如本文所用，术语活性化合物、药剂和活性成分可互换使用，指药物活性化合物。药物组合物中的其他成分(诸如载体、稀释剂或赋形剂)可为基本上或完全药物惰性的。药物组合物(在本文中也称为组合物或制剂)可包含与一种或多种载体和/或一种或多种赋形剂和/或一种或多种稀释剂组合的活性成分。
术语″治疗有效量″(在本文中可与″有效量″互换使用)是指包括本发明的化合物在内的活性化合物或药剂的量，可引起研究者、兽医、医生或其他临床医生所寻找的组织系统、动物或人的生物学或医学响应(包括降低或抑制酶或蛋白质活性，或改善症状，缓解病症，减缓或延迟疾病进展，或预防疾病)的量(例如，活性化合物或药剂，诸如本发明的化合物的量)。换句话讲，术语治疗有效量可指当施用给特定受试者时，通过抑制、缓解或治愈该受试者中的疾病、病症、综合征或障碍或者通过预防性地抑制、防止或延缓疾病、病症、综合征或障碍或其症状的发作来实现治疗效果的量。治疗有效量可以是在一定程度上减轻受试者中的疾病、病症、综合征或障碍的一种或多种症状；和/或部分地或恢复与疾病、病症、综合征或障碍相关联或引起疾病、病症、综合征或障碍的正常的一个或多个生理或生化参数；和/或降低疾病、病症、综合征或障碍或其症状发作的可能性的量。
″药学上可接受的″是指可用于制备通常安全、无毒并且在生物学上或其他方面无不良作用的药物组合物，并且包括兽医以及人类药物用途可接受的药物组合物。
″药学上可接受的盐″旨在意指由式(I)表示的化合物(以及式(II)的化合物和本文描述的其他化合物)的酸或碱的盐，该盐是无毒的、生物学上可耐受的或换句话讲在生物学上适于施用给受试者。一般参见以下文献：S.M.Berge等人，″Pharmaceutical Salts″，J.Pharm.Sci.，1977，66：1-19，and Handbook of Pharmaceutical Salts，Properties，Selection，and Use，Stahl和Wermuth编辑，Wiley-VCH and VHCA，Zurich，2002。优选的药学上可接受的盐是那些药理学有效且适于与患者组织接触而不会有不当毒性、刺激或过敏反应的盐。
药学上可接受的盐的非限制性实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
式(I)的化合物可具有足够酸性的基团、足够碱性的基团或这两种类型的官能团，并因此与多种无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸反应以形成药学上可接受的盐。
式(I)的化合物可包含至少一种具有碱性的氮，因此可通过本领域可用的任何合适方法来制备期望的药学上可接受的盐，例如，用下述酸处理游离碱：无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等；或者有机酸，诸如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、延胡索酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖苷酸(诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(诸如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(诸如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(诸如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(诸如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、诸如本文作为示例给出的那些酸的任何相容混合物，以及视为等同物的任何其他酸及其混合物。
式(I)的化合物可含有羧酸部分，可通过任何合适的方法来制备期望的药学上可接受的盐，例如用下述无机碱或有机碱处理游离酸：诸如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、诸如本文作为示例给出的那些碱的任何相容混合物，以及本领域普通技术人员视为等同物或可接受替代物的任何其他碱及其混合物。合适的盐的说明性实例包括衍生自下述物质的有机盐：氨基酸(诸如甘氨酸和精氨酸)、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、伯胺、仲胺、叔胺和环胺(诸如苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、N-甲基葡糖胺和氨基丁三醇)，以及衍生自下列物质的无机盐：钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。
本文所用的每种化合物可就其化学式、化学名称、缩写等进行互换讨论。
本文给出的任何式旨在表示具有该结构式所示的结构的化合物以及某些变型或形式。具体地，本文给出的任何式的化合物可具有不对称中心，因此以不同的对映体形式存在。具有通式的化合物的所有光学异构体和立体异构体以及它们的混合物均被认为是在此类式的范围内。本发明的化合物可具有一个或多个非对称中心；因此，此类化合物可作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或作为它们的混合物制备。因此，本文给出的任何式旨在表示外消旋体、其对映体形式中的一种或多种形式、其非对映体形式中的一种或多种形式、以及它们的混合物。另外，本文给出的任何式旨在还意指此类化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物中的任一者、以及它们的混合物，即使此类形式未明确列出。
在立构中心处的术语″R″指明该立构中心仅具有R-构型，如本领域中所定义；同样，术语″S″意指立构中心仅具有S-构型。如本文所用，术语″RS″是指以R-构型和S-构型的混合物存在的立构中心。
含有未划有立体键标号的一个立构中心的化合物是2种对映体的混合物。含有均未划有立体键标号的2个立构中心的化合物为4种非对映体的混合物。具有均标记″RS″且划有立体键标号的2个立构中心的化合物为具有如所划的相对立体化学的2成分混合物。未划有立体键标号的未标记立构中心为R-构型和S-构型的混合物。对于划有立体键标号的未标记立构中心，绝对立体化学性是如所叙述的。
除非另外指明，否则在说明书和权利要求中对特定化合物的描述或命名旨在包括其单独的对映体和混合物，所述混合物为外消旋混合物或其他混合物。立体化学的测定方法和立体异构体的分离方法是本领域熟知的。
本文中对化合物的提及代表对以下中的任一者的提及：(a)这种化合物的所述形式，和(b)这种化合物在命名化合物时考虑该化合物的介质中的形式中的任何形式。例如，本文中对化合物诸如R-COOH的提及涵盖对例如R-COOH(s)、R-COOH(sol)和R-COO-(sol)中的任一者的提及。在此示例中，R-COOH(s)是指固体化合物，其例如可以为片剂或某些其他固体药物组合物或制剂的形式；R-COOH(sol)是指化合物在溶剂中的未离解形式；而R-COO-(sol)是指化合物在溶剂中的离解形式，诸如化合物在含水环境中的离解形式，无论此类离解形式是衍生自R-COOH、其盐还是衍生自在所考虑介质中经解离后产生R-COO-的任何其他实体。在另一个示例中，诸如″使实体暴露于式R-COOH的化合物″的表述是指使该实体暴露于化合物R-COOH在发生该暴露的介质中所存在的一种或多种形式。在又一个示例中，诸如″使实体与式R-COOH的化合物反应″之类的表述是指使(a)这种实体(为这种实体在发生该反应的介质中所存在的一种或多种化学相关形式)与(b)化合物R-COOH在发生该反应的介质中所存在的一种或多种化学相关形式反应。就这一点而言，如果该实体例如处于含水环境中，则应理解化合物R-COOH是在该相同介质中，因此该实体正被暴露于诸如R-COOH(aq)和/或R-COO-(aq)之类的物质，其中下标″(aq)″根据其在化学和生物化学中的常规含义代表″含水″。在这些命名示例中选择了羧酸官能团；然而，此选择并非意图进行限定，而仅为举例说明。应当理解，可用其他官能团提供类似的示例，这些官能团包括但不限于羟基、碱性氮成员(如在胺中的那些)和任何其他在含有该化合物的介质中按照已知方式进行相互作用或转化的基团。此类相互作用和转化包括但不限于解离、缔合、互变异构、溶剂分解包括水解、溶剂化包括水合、质子化和去质子化。就这一点本文不提供进一步的示例，因为在给定介质中的这些相互作用和转化为本领域任何普通技术人员所知。
本文给定的任何式还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出式所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被呈富集形式的具有选定的原子量或质量数的原子所代替。可以以超过天然丰度的形式掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别诸如2H(或化学符号D)、3H(或化学符号T)、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl和125I。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选用14C标记)、反应动力学研究(例如用2H或3H标记)、检测或成像技术[诸如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射电子计算机断层扫描术(SPECT)]，包括药物或底物的组织分布测定法，或者可用于患者的放射治疗。具体地，18F或11C标记的化合物对于PET或SPECT研究可能是尤其优选的。此外，用较重的同位素如氘(即2H或D)进行置换可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或需要的剂量减少。同位素标记的本发明的化合物通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂以执行下文描述的″方案″中或″实施例和制备″中所公开的程序来制备。
当相同的多个取代基被指派给多个基团时，指派给此类基团中的每一个基团的具体单独的取代基指派意在相对于指派给其余基团的具体单独的取代基独立地选取。以举例的方式，但并非作为限制，如果基团Q和R中的每一者可为H或F，则对Q的H或F的选择独立于对R的H或F的选择来进行，因此除非另有明确说明，否则对Q的指派的选择不确定或决定对R的指派的选择，或反之，对R的指派的选择不确定或决定对Q的指派的选择。就这一点而言，例示性的权利要求表述将理解为″Q和R中的每一者独立地为H或F″，或者″Q和R中的每一者独立地选自H和F″。
在另一个示例中，本文通过提及已知会形成两性离子的化合物而涵盖两性离子化合物，即使它未被明确以其两性离子形式提到。诸如一种或多种两性离子及其同义词两性离子化合物之类的术语是IUPAC认可的标准名称，这些名称是众所周知的，并且是经定义的科学名称的标准集的一部分。在这点上，两性离子这个名称被生物学关联化学实体数据库(Chemical Entities of Biological Inerest，ChEBI)的分子实体词典分配CHEBI：27369这个名称标识。众所周知，两性离子或两性离子化合物是具有相反符号的形式单位电荷的中性化合物。有时，这些化合物用术语″内盐″来称谓。其他资料称这些化合物为″偶极离子″，不过这个术语被另外的其他资料认为是误称。作为具体实例，氨基乙酸(氨基酸甘氨酸)具有式H2NCH2COOH，并且它以两性离子+H3NCH2COO-形式存在于一些介质中(在这种情况下是在中性介质中)。两性离子、两性离子化合物、内盐和偶极离子这些术语按其已知和确立的含义落入本发明的范围内，如本领域技术人员在任何情况下均如此理解的。由于不必命名本领域普通技术人员会认识到的每一个实施方案，因此本文中没有明确给出与本发明化合物相关的两性离子化合物的结构。但是，其为本发明实施方案的一部分。在这点上，本文中没有提供更多的示例，因为在给定介质中导致产生给定化合物的各种形式的相互作用和转化是本领域任何普通技术人员已知的。
当提及本文给出的任何式时，对于指定的变量，从可能的种类的列表中选择具体的部分并非意图限定所述变量在其他地方出现时要选择相同的种类。换句话讲，除非另外指明，否则当变量不止一次出现时，从指定列表中选择该种类与对式别处的同一变量选择该种类无关。
通过取代基术语的第一实例，如果取代基S1实例是S1和S2之一，并且S2实例是S3和S4之一，则这些指派是指根据以下选择给出的本发明的实施方案：S1实例是S1且S2实例是S3；S1实例是S1且S2实例是S4；S1实例是S2且S2实例是S3；S1实例是S2且S2实例是S4；以及此类选择中每一者的等同指派。较短的术语″S1实例是S1和S2之一，并且S2实例是S3和S4之一″因此在本文中为了简洁起见使用，但不是以限制的方式使用。上述以通用术语陈述的关于取代基术语的第一实例，是旨在举例说明本文描述的不同取代基指派。
此外，当对任何成员或取代基给出多于一种指派时，本发明的实施方案包括可从所列举的指派独立选取而作出的多种分组，及其等同物。借助于取代基术语的第二实例，如果本文描述取代基S实例是S1、S2和S3之一，则该列表是指本发明的实施方案，其中S实例是S1；S实例是S2；S实例是S3；S实例是S1和S2之一；S实例是S1和S3之一；S实例是S2和S3之一；S实例是S1、S2和S3之一；以及S实例是这些选择中每一者的任何等同指派。较短的术语″S实例是S1、S2和S3之一″因此在本文中为了简洁起见使用，但不是以限制的方式使用。上述以通称方式陈述的关于取代基术语的第二个示例，是旨在举例说明本文描述的多个取代基指派。
本发明的实施方案包括式I的化合物
Figure BDA0003587471590000151
其中
Q为CH或N；
R1为
Figure BDA0003587471590000152
其中
Rd选自由以下项组成的组：-H、-Cl、-F和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：-Cl、-F和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：-H和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：-OH、-OCH3、-SCH3和-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
咪唑基；其中所述咪唑基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自包括-CN或Ra的组；
三唑基；其中所述三唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的基团取代；
吡嗪基；其中所述吡嗪基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：-NH2、-NHSO2CH3、-NHC(O)CH3、-OH、-CO2H、-Cl或Ra；
吡嗪酮基；其中所述吡嗪酮基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的基团取代；
噻唑基；其中所述噻唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的取代基取代；
5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基；其中所述5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基任选地被Ra取代；
吡啶基；其中所述吡啶基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：Ra、-Cl或-CO2H；
哒嗪基；其中所述哒嗪基任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自包括以下项的组：Ra、-Cl或-CO2H；
4，5,6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶基；其中所述4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶基任选地被Ra取代；
吡唑基；其中所述吡唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的取代基取代；
Figure BDA0003587471590000162
唑基；其中所述
Figure BDA0003587471590000161
唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的取代基取代；
1，3，4-
Figure BDA0003587471590000163
二唑基；其中所述1，3，4-
Figure BDA0003587471590000164
二唑基任选地被Ra取代；
5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶基；其中所述5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶基任选地被Ra取代；
1，2，4-噻二唑基；其中所述1，2，4-噻二唑基任选地被Ra取代；
5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶基；其中所述5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶基任选地被Ra取代；或者
5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶基；其中所述5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶基任选地被Ra取代；
Ra为-C(O)NH2、-CF3、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-Cl、-OH或至多三个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-OH、-CH2OH或至多两个氟原子取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括式II的化合物
Figure BDA0003587471590000171
其中
Q为CH或N；
R1为
Figure BDA0003587471590000172
其中
Rd选自由以下项组成的组：-Cl、-F和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；或者所述-C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：-Cl、-F和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；或者所述-C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代；
Rf为-H；并且
n为1；
R2为
咪唑基；其中所述咪唑基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自包括-CN或Ra的组；
三唑基；其中所述三唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的基团取代；
吡嗪基；其中所述吡嗪基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：-NH2、-NHSO2CH3、-NHC(O)CH3、-OH、-CO2H、-Cl或Ra；
吡嗪酮基；其中所述吡嗪酮基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的基团取代；
噻唑基；其中所述噻唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的取代基取代；
5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基；
吡啶基；其中所述吡啶基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：Ra、-Cl或-CO2H；
哒嗪基；其中所述哒嗪基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的基团取代；
4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶基；
吡唑基；其中所述吡唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的取代基取代；
Figure BDA0003587471590000181
唑基；其中所述
Figure BDA0003587471590000182
唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的取代基取代；
1，3，4-
Figure BDA0003587471590000183
二唑基；其中所述1，3，4-
Figure BDA0003587471590000184
二唑基被环丙基取代；
5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶基；其中所述5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶基任选地被Ra取代；
1，2，4-噻二唑基；其中所述1，2，4-噻二唑基被环丙基取代；
5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶基；或者
5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶基；
Ra为-C(O)NH2、-CF3、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH或至多两个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括式I或式II的化合物，其中
Q为CH或N；
R1为
Figure BDA0003587471590000191
R2为
咪唑基；其中所述咪唑基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自包括-CN或Ra的组；
三唑基；其中所述三唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的基团取代；
吡嗪基；其中所述吡嗪基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：-OH、-CO2H、-Cl或Ra；
吡嗪酮基；其中所述吡嗪酮基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的基团取代；
噻唑基；其中所述噻唑基任选地被两个独立地选自包括Ra的组的取代基取代；
5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基；
吡啶基；其中所述吡啶基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：Ra、-Cl或-CO2H；
哒嗪基；其中所述哒嗪基任选地被Ra取代；
4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶基；
吡唑基；其中所述吡唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的取代基取代；
Figure BDA0003587471590000192
唑基；其中所述
Figure BDA0003587471590000193
唑基任选地被两个独立地选自Ra的取代基取代；
1，3，4-
Figure BDA0003587471590000194
二唑基，其中所述1，3，4-
Figure BDA0003587471590000195
二唑基被环丙基取代；
5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶基，其中所述5，6，7，8-四氢咪唑并
[1，5-a]吡啶基任选地被Ra取代；
1，2，4-噻二唑基；其中所述1，2，4-噻二唑基被环丙基取代；
5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶基；或者
5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶基；
Ra为-C(O)NH2、-CF3、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH或至多两个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括式I或式II的化合物，其中
Q为CH或N；
R1为
Figure BDA0003587471590000201
R2为
咪唑基；其中所述咪唑基被独立地两个或三个取代基取代，所述取代基选自包括以下项的组：-C(1-3)烷基或-CN；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代；
三唑基；其中所述三唑基被两个基团取代，所述基团独立地选自包括以下项的组：-C(O)NH2、-CF3或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代；
吡嗪基；其中所述吡嗪基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：-C(1-3)烷基、-OH、环丙基。-C(O)NH2、-CO2H、-Cl、-CF3；其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代；
吡嗪酮基；其中所述吡嗪酮基任选地被一个或两个-C(1-3)烷基基团取代；
噻唑基；其中所述噻唑基被两个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：-C(1-3)烷基、环丙基或-C(O)NH2；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH，或至多两个氟原子取代；
5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基；
吡啶基；其中所述吡啶基被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：-CONH2、-C(1-3)烷基、环丙基、-Cl或-CO2H；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代；
哒嗪基；其中所述哒嗪基被-C(1-3)烷基取代；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代；
4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶基；
吡唑基；其中所述吡唑基被两个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代；
Figure BDA0003587471590000213
唑基；其中所述
Figure BDA0003587471590000214
唑基被两个独立地选自-C(1-3)烷基的取代基取代；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代；
1，3，4-
Figure BDA0003587471590000215
二唑基；其中所述1，3，4-
Figure BDA0003587471590000212
二唑基被环丙基取代；
5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶基，其中所述5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶基被-C(1-3)烷基取代；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代；
1，2，4-噻二唑基；其中所述1，2，4-噻二唑基被环丙基取代；
5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶基；或者
5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶基；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括式I或式II的化合物，其中
Q为CH或N；
R1为
Figure BDA0003587471590000211
R2为
咪唑基；其中所述咪唑基被独立地两个或三个取代基取代，所述取代基选自包括以下项的组：-C(1-2)烷基或-CN；其中所述-C(1-2)烷基任选地被-OH取代；
三唑基；其中所述三唑基被两个基团取代，所述基团独立地选自包括以下项的组：-C(O)NH2、-CF3、-CH3、-CH2CH3或-CH2OH；
吡嗪基；其中所述吡嗪基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：-CH3、-CH2CH2CH3、-OH、-CH2OH、环丙基、-C(O)NH2、-CO2H、-Cl、-CF3，其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
吡嗪酮基；其中所述吡嗪酮基被-CHx和-CH2CH2CH3取代；
噻唑基；其中所述噻唑基被两个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：-C(1-2)烷基、环丙基或-C(O)NH2；其中所述-C(1-2)烷基任选地被-OH至多两个氟原子取代；
5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基；
吡啶基；其中所述吡啶基被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：-CONH2、-CH3、环丙基、-Cl、-CH2OH或-CO2H；
哒嗪基；其中所述哒嗪基被-CH3取代；
4，5,6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶基；
吡唑基；其中所述吡唑基被两个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：-C(1-2)烷基，其中所述-C(1-2)烷基任选地被-OH取代；
Figure BDA0003587471590000221
唑基；其中所述
Figure BDA0003587471590000224
唑基被-CH2OH和-CH2CH3取代；
1，3，4-
Figure BDA0003587471590000222
二唑基；其中所述1，3，4-
Figure BDA0003587471590000223
二唑基被环丙基取代；
5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶基；其中所述5，6，7，8-四氢咪唑并
[1，5-a]吡啶基被-CH2OH取代；
1，2，4-噻二唑基；其中所述1，2，4-噻二唑基被环丙基取代；
5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶基；或者
5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶基；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括式I或式II的化合物，其中
Q为CH或N；
R1为
Figure BDA0003587471590000231
Figure BDA0003587471590000232
R2为
Figure BDA0003587471590000233
Figure BDA0003587471590000234
Figure BDA0003587471590000241
Figure BDA0003587471590000251
Figure BDA0003587471590000261
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括选自由以下项组成的组的式I或式II的化合物：
Figure BDA0003587471590000262
Figure BDA0003587471590000271
Figure BDA0003587471590000281
Figure BDA0003587471590000291
Figure BDA0003587471590000301
Figure BDA0003587471590000311
Figure BDA0003587471590000321
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括式I的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure BDA0003587471590000322
其中
Rd选自由以下项组成的组：H、Cl、F和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被以下取代：OH、OCH3、SCH3或OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：Cl、F和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被以下取代：OH、OCH3、SCH3或OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：H和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：OH、OCH3、SCH3和OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
咪唑基；其中所述咪唑基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自包括-CN或Ra的组；
Ra为-C(O)NH2、-CF3、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH或至多两个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括式I的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure BDA0003587471590000331
其中
Rd选自由以下项组成的组：H、Cl、F和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被以下取代：OH、OCH3、SCH3或OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：Cl、F和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被以下取代：OH、OCH3、SCH3或OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：H和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：OH、OCH3、SCH3和OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
三唑基；其中所述三唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的基团取代；
Ra为-C(O)NH2、-CF3、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH或至多两个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括式I的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure BDA0003587471590000341
其中
Rd选自由以下项组成的组：H、Cl、F和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被以下取代：OH、OCH3、SCH3或OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：Cl、F和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被以下取代：OH、OCH3、SCH3或OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：H和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：OH、OCH3、SCH3和OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
吡嗪基；其中所述吡嗪基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：-NH2、-NHSO2CH3、-NHC(O)CH3、-OH、-CO2H、-Cl或Ra；
Ra为-C(O)NH2、-CF3、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH或至多两个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括式I的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure BDA0003587471590000351
其中
Rd选自由以下项组成的组：H、Cl、F和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被以下取代：OH、OCH3、SCH3或OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：Cl、F和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被以下取代：OH、OCH3、SCH3或OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：H和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：OH、OCH3、SCH3和OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
吡嗪酮基；其中所述吡嗪酮基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的基团取代；
Ra为-C(O)NH2、-CF3、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH或至多两个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括式I的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure BDA0003587471590000361
其中
Rd选自由以下项组成的组：H、Cl、F和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被以下取代：OH、OCH3、SCH3或OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：Cl、F和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被以下取代：OH、OCH3、SCH3或OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：H和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：OH、OCH3、SCH3和OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
噻唑基；其中所述噻唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的取代基取代；
Ra为-C(O)NH2、-CF3、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH或至多两个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷
基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括式I的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure BDA0003587471590000371
其中
Rd选自由以下项组成的组：H、Cl、F和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被以下取代：OH、OCH3、SCH3或OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：Cl、F和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被以下取代：OH、OCH3、SCH3或OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：H和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：OH、OCH3、SCH3和OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基；其中所述5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基任选地被Ra取代；
Ra为-C(O)NH2、-CF3、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH或至多两个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括式I的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure BDA0003587471590000381
其中
Rd选自由以下项组成的组：H、Cl、F和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被以下取代：OH、OCH3、SCH3或OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：Cl、F和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被以下取代：OH、OCH3、SCH3或OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：H和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：OH、OCH3、SCH3和OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
吡啶基；其中所述吡啶基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：Ra、-Cl或-CO2H；
Ra为-C(O)NH2、-CF3、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH或至多两个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括式I的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure BDA0003587471590000391
其中
Rd选自由以下项组成的组：H、Cl、F和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被以下取代：OH、OCH3、SCH3或OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：Cl、F和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被以下取代：OH、OCH3、SCH3或OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：H和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：OH、OCH3、SCH3和OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
哒嗪基；其中所述哒嗪基任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自包括以下项的组：Ra、-Cl或-CO2H；
Ra为-C(O)NH2、-CF3、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH或至多两个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括式I的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure BDA0003587471590000401
其中
Rd选自由以下项组成的组：H、Cl、F和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被以下取代：OH、OCH3、SCH3或OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：Cl、F和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被以下取代：OH、OCH3、SCH3或OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：H和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：OH、OCH3、SCH3和OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶基；其中所述4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶基任选地被Ra取代；
Ra为-C(O)NH2、-CF3、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH或至多两个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括式I的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure BDA0003587471590000411
其中
Rd选自由以下项组成的组：H、Cl、F和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被以下取代：OH、OCH3、SCH3或OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：Cl、F和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被以下取代：OH、OCH3、SCH3或OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：H和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：OH、OCH3、SCH3和OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
吡唑基；其中所述吡唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的取代基取代；
Ra为-C(O)NH2、-CF3、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH或至多两个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括式I的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure BDA0003587471590000421
其中
Rd选自由以下项组成的组：H、Cl、F和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被以下取代：OH、OCH3、SCH3或OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：Cl、F和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被以下取代：OH、OCH3、SCH3或OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：H和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：OH、OCH3、SCH3和OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
Figure BDA0003587471590000431
唑基；其中所述
Figure BDA0003587471590000432
唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的取代基取代；
Ra为-C(O)NH2、-CF3、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH或至多两个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷
基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括式I的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure BDA0003587471590000433
其中
Rd选自由以下项组成的组：H、Cl、F和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被以下取代：OH、OCH3、SCH3或OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：Cl、F和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被以下取代：OH、OCH3、SCH3或OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：H和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：OH、OCH3、SCH3和OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
1，3，4-
Figure BDA0003587471590000441
二唑基；其中所述1，3，4-
Figure BDA0003587471590000442
二唑基任选地被Ra取代；
Ra为-C(O)NH2、-CF3、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH或至多两个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括式I的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure BDA0003587471590000443
其中
Rd选自由以下项组成的组：H、Cl、F和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被以下取代：OH、OCH3、SCH3或OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：Cl、F和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被以下取代：OH、OCH3、SCH3或OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：H和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：OH、OCH3、SCH3和OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶基；其中所述5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶基任选地被Ra取代；
Ra为-C(O)NH2、-CF3、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH或至多两个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括式I的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure BDA0003587471590000451
其中
Rd选自由以下项组成的组：H、Cl、F和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被以下取代：OH、OCH3、SCH3或OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：Cl、F和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被以下取代：OH、OCH3、SCH3或OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：H和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：OH、OCH3、SCH3和OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
1，2，4-噻二唑基；其中所述1，2，4-噻二唑基任选地被Ra取代；
Ra为-C(O)NH2、-CF3、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH或至多两个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括式I的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure BDA0003587471590000461
其中
Rd选自由以下项组成的组：H、Cl、F和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被以下取代：OH、OCH3、SCH3或OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：Cl、F和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被以下取代：OH、OCH3、SCH3或OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：H和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：OH、OCH3、SCH3和OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶基；其中所述5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶基任选地被Ra取代；或者
Ra为-C(O)NH2、-CF3、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH或至多两个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括式I的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure BDA0003587471590000471
其中
Rd选自由以下项组成的组：H、Cl、F和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被以下取代：OH、OCH3、SCH3或OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：Cl、F和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被以下取代：OH、OCH3、SCH3或OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：H和C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：OH、OCH3、SCH3和OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶基；其中所述5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶基任选地被Ra取代；
Ra为-C(O)NH2、-CF3、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH或至多两个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括选自由以下项组成的组的式II的化合物：
Figure BDA0003587471590000481
Figure BDA0003587471590000491
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括选自由以下项组成的组的式II的化合物：
Figure BDA0003587471590000492
Figure BDA0003587471590000501
Figure BDA0003587471590000511
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括选自由以下项组成的组的式II的化合物：
Figure BDA0003587471590000512
Figure BDA0003587471590000521
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括选自由以下项组成的组的式II的化合物：
Figure BDA0003587471590000531
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括选自由以下项组成的组的式II的化合物：
Figure BDA0003587471590000532
Figure BDA0003587471590000541
Figure BDA0003587471590000542
以及
Figure BDA0003587471590000543
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括选自由以下项组成的组的式II的化合物：
Figure BDA0003587471590000551
以及
Figure BDA0003587471590000552
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括选自由以下项组成的组的式II的化合物：
Figure BDA0003587471590000553
以及
Figure BDA0003587471590000554
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括式II的化合物，所述化合物是：
Figure BDA0003587471590000555
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括选自由以下项组成的组的式II的化合物：
Figure BDA0003587471590000561
Figure BDA0003587471590000571
Figure BDA0003587471590000581
Figure BDA0003587471590000591
Figure BDA0003587471590000601
Figure BDA0003587471590000611
Figure BDA0003587471590000612
以及
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括选自由以下项组成的组的式II的化合物：
Figure BDA0003587471590000621
Figure BDA0003587471590000631
Figure BDA0003587471590000632
以及
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括选自由以下项组成的组的式II的化合物：
Figure BDA0003587471590000633
Figure BDA0003587471590000641
Figure BDA0003587471590000651
Figure BDA0003587471590000661
Figure BDA0003587471590000671
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括选自由以下项组成的组的式II的化合物：
Figure BDA0003587471590000681
Figure BDA0003587471590000691
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括式II的化合物，所述化合物是：
Figure BDA0003587471590000692
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括选自由以下项组成的组的式II的化合物：
Figure BDA0003587471590000701
Figure BDA0003587471590000711
Figure BDA0003587471590000721
Figure BDA0003587471590000722
以及
Figure BDA0003587471590000723
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括选自由以下项组成的组的式II的化合物：
Figure BDA0003587471590000731
以及
Figure BDA0003587471590000732
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括选自由以下项组成的组的式II的化合物：
Figure BDA0003587471590000741
以及
Figure BDA0003587471590000742
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括式II的化合物，所述化合物是：
Figure BDA0003587471590000743
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括式II的化合物，所述化合物是：
Figure BDA0003587471590000744
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本文公开的实施方案包括一种药物组合物，所述药物组合物包含：(A)根据本文所述的任何实施方案的化合物，诸如式I或式II的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物；和(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。
本文公开的实施方案包括一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的选自由以下项组成的组的化合物：
Figure BDA0003587471590000751
Figure BDA0003587471590000761
Figure BDA0003587471590000771
Figure BDA0003587471590000781
Figure BDA0003587471590000791
Figure BDA0003587471590000801
Figure BDA0003587471590000802
以及
Figure BDA0003587471590000811
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物；和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一实施方案是一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的选自由以下项组成的组的化合物：
Figure BDA0003587471590000812
Figure BDA0003587471590000821
Figure BDA0003587471590000831
Figure BDA0003587471590000841
Figure BDA0003587471590000851
Figure BDA0003587471590000861
Figure BDA0003587471590000871
Figure BDA0003587471590000881
Figure BDA0003587471590000891
Figure BDA0003587471590000901
Figure BDA0003587471590000911
Figure BDA0003587471590000921
Figure BDA0003587471590000931
Figure BDA0003587471590000941
Figure BDA0003587471590000951
Figure BDA0003587471590000961
Figure BDA0003587471590000971
Figure BDA0003587471590000981
Figure BDA0003587471590000991
Figure BDA0003587471590001001
Figure BDA0003587471590001011
Figure BDA0003587471590001021
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物；和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的实施方案包括式I的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure BDA0003587471590001022
其中
Rd选自由以下项组成的组：-H、-Cl、-F和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-C(1-3)烷基、-CD3和环丙基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：-H和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：-OH、-OCH3、-SCH3和-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
咪唑基；其中所述咪唑基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：3-羟基氧杂环丁烷基、-NH2、-OH、-CN或Ra；
三唑基；其中所述三唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的基团取代；
吡嗪基；其中所述吡嗪基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：-NHSO2CH3、-NHC(O)CH3、-OCH3、-OH、-NH2、-CO2H、-Cl、-F或Ra；
吡嗪酮基；其中所述吡嗪酮基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的基团取代；
噻唑基；其中所述噻唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的取代基取代；
5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基；其中所述5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基任选地被Ra取代；
5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪基；其中所述5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基任选地被Ra取代；
吡啶基；其中所述吡啶基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：Ra、-Cl、-F、-CN、-NHC(O)CH3、-NHSO2CH3、-CO2H、-OCH3、-OH或-NH2；
哒嗪基；其中所述哒嗪基任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自包括以下项的组：Ra、-Cl或-CO2H；
4，5,6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶基；其中所述4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶基任选地被Ra取代；
吡唑基；其中所述吡唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的取代基取代；
Figure BDA0003587471590001042
唑基；其中所述
Figure BDA0003587471590001041
唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的取代基取代；
1，3，4-
Figure BDA0003587471590001043
二唑基；其中所述1，3，4-
Figure BDA0003587471590001044
二唑基任选地被Ra取代；
5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶基；其中所述5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶基任选地被Ra取代；
1，2，4-噻二唑基；其中所述1，2，4-噻二唑基任选地被Ra取代；
5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶基；其中所述5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶基任选地被Ra取代；
5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶基；其中所述5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶基任选地被Ra取代；
5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶基；其中所述5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶基任选地被Ra取代；
1，2，3，4-四氢-2，7-萘啶基；其中所述1，2，3，4-四氢-2，7-萘啶基任选地被Ra取代；
2H-吡啶并[3，2-b][1，4]
Figure BDA0003587471590001045
嗪-3(4H)-酮基，其中所述2H-吡啶并[3，2-b][1，4]
Figure BDA0003587471590001046
嗪-3(4H)-酮基任选地被Ra取代；
2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基；其中所述2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基任选地被Ra取代；
咪唑并[1，2-a]吡嗪基，其中所述咪唑并[1，2-a]吡嗪基任选地被-NH2或Ra取代；
2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶基，其中所述2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶基任选地被Ra取代；
6-氧代-1，6-二氢嘧啶基，其中所述6-氧代-1，6-二氢嘧啶基任选地被氟或Ra取代；
6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑基，其中所述6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑基任选地被一个或两个选自由Ra和-OH组成的组的取代基取代；
Ra为-C(O)NH2、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代，或者所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-OH、-CH2OH或至多两个氟原子取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷
基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案还包括式II的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure BDA0003587471590001051
其中
Rd选自由以下项组成的组：H、Cl、F和C(1-3)烷基；其中所述c(1-3)烷基任选地被以下取代：OH、OCH3、SCH3或OCF3；或者所述C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：Cl、F、-CD3、C(1-3)烷基和环丙基；其中所述C(1-3)烷基任选地被以下取代：OH、OCH3、SCH3或OCF3；或者所述C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代；
Rf为H；并且
n为1或2；
R2为
咪唑基；其中所述咪唑基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：3-羟基氧杂环丁烷基、-NH2、-OH、-CN或Ra；
三唑基；其中所述三唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的基团取代；
吡嗪基；其中所述吡嗪基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：-NHSO2CH3、-NHC(O)CH3、-OCH3、-OH、-NH2、-CO2H、-Cl、-F或Ra；
吡嗪酮基；其中所述吡嗪酮基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的基团取代；
噻唑基；其中所述噻唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的取代基取代；
5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基；
5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪基；
吡啶基；其中所述吡啶基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：Ra、-Cl、-F、-CN、-NHC(O)CH3、-NHSO2CH3、-CO2H、-OCH3、-OH或-NH2；
哒嗪基；其中所述哒嗪基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的基团取代；
4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶基；
吡唑基；其中所述吡唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的取代基取代；
Figure BDA0003587471590001061
唑基；其中所述
Figure BDA0003587471590001062
唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的取代基取代；
1，3，4-
Figure BDA0003587471590001063
二唑基；其中所述1，3，4-
Figure BDA0003587471590001064
二唑基被环丙基取代；
5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶基；其中所述5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶基任选地被Ra取代；
1，2，4-噻二唑基；其中所述1，2，4-噻二唑基被环丙基取代；
5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶基；
5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶基；
5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶基；
1，2，3，4-四氢-2,7-萘啶基；
2H-吡啶并[3，2-b][1，4]
Figure BDA0003587471590001073
嗪-3(4H)-酮基，其中所述2H-吡啶并[3，2-b][1，4]
Figure BDA0003587471590001074
嗪-3(4H)-酮基任选地被Ra取代；
2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基；
咪唑并[1，2-a]吡嗪基，其中所述咪唑并[1，2-a]吡嗪基被-NH2取代；
2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶基，其中所述2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶基任选地被Ra取代；
6-氧代-1，6-二氢嘧啶基，其中所述6-氧代-1，6-二氢嘧啶基被氟取代；
6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑基，其中所述6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑基任选地被一个或两个选自由Ra和-OH组成的组的取代基取代；
Ra为-C(O)NH2、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代，或者所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括式I或式II的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure BDA0003587471590001071
Figure BDA0003587471590001072
R2为
咪唑基；其中所述咪唑基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：3-羟基氧杂环丁烷基、-NH2、-OH、-CN或Ra；
三唑基；其中所述三唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的基团取代；
吡嗪基；其中所述吡嗪基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：-OCH3、-OH、-NH2、-CO2H、-Cl、-F或Ra；
吡嗪酮基；其中所述吡嗪酮基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的基团取代；
噻唑基；其中所述噻唑基任选地被两个独立地选自包括Ra的组的取代基取代；
5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基；
5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪基；
吡啶基；其中所述吡啶基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：Ra、-Cl、-F、-CN、-NHC(O)CH3、-NHSO2CH3、-CO2H、-OCH3、-OH或-NH2；
哒嗪基；其中所述哒嗪基任选地被Ra取代；
4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶基；
吡唑基；其中所述吡唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的取代基取代；
Figure BDA0003587471590001081
唑基；其中所述
Figure BDA0003587471590001085
唑基任选地被两个独立地选自Ra的取代基取代；
1，3，4-
Figure BDA0003587471590001082
二唑基；其中所述1，3，4-
Figure BDA0003587471590001083
二唑基被环丙基取代；
5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶基，其中所述5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶基任选地被Ra取代；
1，2，4-噻二唑基；其中所述1，2，4-噻二唑基被环丙基取代；
5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶基；
5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶基；
5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶基；
1，2，3，4-四氢-2，7-萘啶基；
2H-吡啶并[3，2-b][1，4]
Figure BDA0003587471590001084
嗪-3(4H)-酮基，其中所述2H-吡啶并[3，2-b][1，4]
Figure BDA0003587471590001086
嗪-3(4H)-酮基任选地被-CH3取代；
2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基；
咪唑并[1，2-a]吡嗪基，其中所述咪唑并[1，2-a]吡嗪基被-NH2取代；
2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶基，其中所述2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶基被-CH3取代；
6-氧代-1，6-二氢嘧啶基，其中所述6-氧代-1，6-二氢嘧啶基被氟取代；
6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑基，其中所述6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑基任选地被一个或两个选自由-CH3和-OH组成的组的取代基取代；
Ra为-C(O)NH2、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代，或者所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括式I或式II的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure BDA0003587471590001091
Figure BDA0003587471590001092
R2为
咪唑基；其中所述咪唑基被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：-C(1-3)烷基、3-羟基氧杂环丁烷基、环丙基、-C(O)NH2、-NH2、-OH或-CN；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；
三唑基；其中所述三唑基被至多两个基团取代，所述基团独立地选自包括以下项的组：-C(O)NH2、-CF3、环丙基或-C(1-3)烷基，其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代；
吡嗪基；其中所述吡嗪基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：-C(1-3)烷基、-OCH3、-OH、-NH2、环丙基、-C(O)NH2、-CO2H、-Cl、-F或-CF3；其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代；
吡嗪酮基；其中所述吡嗪酮基任选地被一个或两个-C(1-3)烷基基团取代；
噻唑基；其中所述噻唑基被两个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：-C(1-3)烷基、环丙基、-Cl或-C(O)NH2；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH或至多三个氟原子取代；
5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基；
5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪基；
吡啶基；其中所述吡啶基被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：-CONH2、-C(1-3)烷基、环丙基、-Cl、-F、-CN、-NHC(O)CH3、-NHSO2CH3、-CO2H、-OCH3、-OH或-NH2；其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代，或者所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；
哒嗪基；其中所述哒嗪基被-C(1-3)烷基取代；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代；
4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶基；
吡唑基；其中所述吡唑基被两个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：-C(1-3)烷基和环丙基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代；
Figure BDA0003587471590001102
唑基；其中所述
Figure BDA0003587471590001103
唑基任选地被两个独立地选自-C(1-3)烷基的取代基取代；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代；
1，3，4-
Figure BDA0003587471590001101
二唑基；其中所述1，3，4-
Figure BDA0003587471590001104
二唑基被环丙基取代；
5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶基，其中所述5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶基被-C(1-3)烷基取代；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代；
1，2，4-噻二唑基；其中所述1，2，4-噻二唑基被环丙基取代；
5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶基；
5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶基；
5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶基；
1，2，3，4-四氢-2，7-萘啶基；
2H-吡啶并[3，2-b][1，4]
Figure BDA0003587471590001113
嗪-3(4H)-酮基，其中所述2H-吡啶并[3，2-b][1，4]
Figure BDA0003587471590001114
嗪-3(4H)-酮基任选地被-CH3取代；
2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基；
咪唑并[1，2-a]吡嗪基，其中所述咪唑并[1，2-a]吡嗪基被-NH2取代；
2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶基，其中所述2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶基被-CH3取代；
6-氧代-1，6-二氢嘧啶基，其中所述6-氧代-1，6-二氢嘧啶基被氟取代；
6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑基，其中所述6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑基任选地被一个或两个选自由-CH3和-OH组成的组的取代基取代；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括式I或式II的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure BDA0003587471590001111
Figure BDA0003587471590001112
R2为
咪唑基；其中所述咪唑基被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：-C(1-3)烷基、3-羟基氧杂环丁烷基、环丙基、-C(O)NH2、-NH2、-OH或-CN；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；
三唑基；其中所述三唑基被至多两个基团取代，所述基团独立地选自包括以下项的组：-C(O)NH2、-CF3、环丙基或-C(1-3)烷基，其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代；
吡嗪基；其中所述吡嗪基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：-C(1-3)烷基、-OCH3、-OH、-NH2、环丙基、-C(O)NH2、-CO2H、-Cl、-F或-CF3，其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代，并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代；
吡嗪酮基；其中所述吡嗪酮基被-CH3和-CH2CH2CH3取代；
噻唑基；其中所述噻唑基被两个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：-C(1-3)烷基、环丙基、-Cl或-C(O)NH2；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH或至多三个氟原子取代；
5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基；
5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪基；
吡啶基；其中所述吡啶基被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：-CONH2、-CF3、-C(1-3)烷基、环丙基、-Cl、-F、-CN、-NHC(O)CH3、-NHSO2CH3、-CO2H、-OCH3、-OH或-NH2，其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；
哒嗪基；其中所述哒嗪基被-CH3取代；
4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶基；
吡唑基；其中所述吡唑基被两个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：-C(1-3)烷基和环丙基，其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代；
Figure BDA0003587471590001121
唑基；其中所述
Figure BDA0003587471590001122
唑基被两个独立地选自-C(1-3)烷基的取代基取代；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代；
1，3，4-
Figure BDA0003587471590001123
二唑基；其中所述1，3，4-
Figure BDA0003587471590001124
二唑基被环丙基取代；
5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶基；其中所述5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶基被-CH2OH取代；
1，2，4-噻二唑基；其中所述1，2，4-噻二唑基被环丙基取代；
5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶基；
5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶基；
5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶基；
1，2，3，4-四氢-2，7-萘啶基；
2H-吡啶并[3，2-b][1，4]
Figure BDA0003587471590001125
嗪-3(4H)-酮基，其中所述2H-吡啶并[3，2-b][1，4]
Figure BDA0003587471590001126
嗪-3(4H)-酮基任选地被-CH3取代；
2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基；
咪唑并[1，2-a]吡嗪基，其中所述咪唑并[1，2-a]吡嗪基被-NH2取代；
2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶基，其中所述2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶基被-CH3取代；
6-氧代-1，6-二氢嘧啶基，其中所述6-氧代-1，6-二氢嘧啶基被氟取代；
6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑基，其中所述6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑基任选地被一个或两个选自由-CH3和-OH组成的组的取代基取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括选自由以下项组成的组的式I或式II的化合物：
Figure BDA0003587471590001131
Figure BDA0003587471590001141
Figure BDA0003587471590001151
Figure BDA0003587471590001161
Figure BDA0003587471590001171
Figure BDA0003587471590001181
Figure BDA0003587471590001191
Figure BDA0003587471590001201
Figure BDA0003587471590001211
Figure BDA0003587471590001221
Figure BDA0003587471590001231
Figure BDA0003587471590001241
Figure BDA0003587471590001251
Figure BDA0003587471590001261
Figure BDA0003587471590001271
Figure BDA0003587471590001281
Figure BDA0003587471590001291
Figure BDA0003587471590001301
Figure BDA0003587471590001311
Figure BDA0003587471590001321
Figure BDA0003587471590001331
Figure BDA0003587471590001341
Figure BDA0003587471590001342
以及或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括式I的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure BDA0003587471590001351
其中
Rd选自由以下项组成的组：-H、-Cl、-F和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-C(1-3)烷基、-CD3和环丙基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：-H和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：-OH、-OCH3、-SCH3和-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
咪唑基；其中所述咪唑基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：3-羟基氧杂环丁烷基、-NH2、-OH、-CN或Ra；
Ra为-C(O)NH2、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代，或者所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括式I的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure BDA0003587471590001361
其中
Rd选自由以下项组成的组：-H、-Cl、-F和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-C(1-3)烷基、-CD3和环丙基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：-H和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：-OH、-OCH3、-SCH3和-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
三唑基；其中所述三唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的基团取代；
Ra为-C(O)NH2、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代，或者所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括式I的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure BDA0003587471590001371
其中
Rd选自由以下项组成的组：-H、-Cl、-F和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-C(1-3)烷基、-CD3和环丙基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：-H和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：-OH、-OCH3、-SCH3和-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
吡嗪基；其中所述吡嗪基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：-NHSO2CH3、-NHC(O)CH3、-OCH3、-OH、-NH2、-CO2H、-Cl、-F或Ra；
Ra为-C(O)NH2、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代，或者所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括式I的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure BDA0003587471590001381
其中
Rd选自由以下项组成的组：-H、-Cl、-F和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-C(1-3)烷基、-CD3和环丙基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：-H和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：-OH、-OCH3、-SCH3和-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
吡嗪酮基；其中所述吡嗪酮基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的基团取代；
Ra为-C(O)NH2、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代，或者所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括式I的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure BDA0003587471590001391
其中
Rd选自由以下项组成的组：-H、-Cl、-F和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-C(1-3)烷基、-CD3和环丙基；其中所述C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：-H和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：-OH、-OCH3、-SCH3和-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
噻唑基；其中所述噻唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的取代基取代；
Ra为-C(O)NH2、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代，或者所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括式I的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure BDA0003587471590001401
其中
Rd选自由以下项组成的组：-H、-Cl、-F和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-C(1-3)烷基、-CD3和环丙基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：-H和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：-OH、-OCH3、-SCH3和-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基；其中所述5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基任选地被Ra取代；
Ra为-C(O)NH2、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代，或者所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括式I的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure BDA0003587471590001411
其中
Rd选自由以下项组成的组：-H、-Cl、-F和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-C(1-3)烷基、-CD3和环丙基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：-H和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：-OH、-OCH3、-SCH3和-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
吡啶基；其中所述吡啶基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：Ra、-Cl、-F、-CN、-NHC(O)CH3、-NHSO2CH3、-CO2H、-OCH3、-OH或-NH2；
Ra为-C(O)NH2、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代，或者所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷
基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括式I的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure BDA0003587471590001421
其中
Rd选自由以下项组成的组：-H、-Cl、-F和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-C(1-3)烷基、-CD3和环丙基；其中所述C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：-H和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：-OH、-OCH3、-SCH3和-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
哒嗪基；其中所述哒嗪基任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自包括以下项的组：Ra、-Cl或-CO2H；
Ra为-C(O)NH2、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代，或者所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括式I的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure BDA0003587471590001431
其中
Rd选自由以下项组成的组：-H、-Cl、-F、-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：-Cl、-F和-C(1-3)烷基、-CD3和环丙基；其中所述C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：-H和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：-OH、-OCH3、-SCH3和-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶基；其中所述4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶基任选地被Ra取代；
Ra为-C(O)NH2、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代，或者所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括式I的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure BDA0003587471590001441
其中
Rd选自由以下项组成的组：-H、-Cl、-F和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-C(1-3)烷基、-CD3和环丙基；其中所述C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：-H和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：-OH、-OCH3、-SCH3和-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
吡唑基；其中所述吡唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的取代基取代；
Ra为-C(O)NH2、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代，或者所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括式I的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure BDA0003587471590001451
其中
Rd选自由以下项组成的组：-H、-Cl、-F、-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：-Cl、-F和-C(1-3)烷基、-CD3和环丙基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：-H和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：-OH、-OCH3、-SCH3和-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
Figure BDA0003587471590001453
唑基；其中所述
Figure BDA0003587471590001452
唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的取代基取代；
Ra为-C(O)NH2、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代，或者所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷
基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括式I的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure BDA0003587471590001461
其中
Rd选自由以下项组成的组：-H、-Cl、-F和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-C(1-3)烷基、-CD3和环丙基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：-H和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：-OH、-OCH3、-SCH3和-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
1，3，4-
Figure BDA0003587471590001462
二唑基；其中所述1，3，4-
Figure BDA0003587471590001463
二唑基任选地被Ra取代；
Ra为-C(O)NH2、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代，或者所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括式I的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure BDA0003587471590001471
其中
Rd选自由以下项组成的组：-H、-Cl、-F和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-C(1-3)烷基、-CD3和环丙基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：-H和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：-OH、-OCH3、-SCH3和-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶基；其中所述5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶基任选地被Ra取代；
Ra为-C(O)NH2、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代，或者所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括式I的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure BDA0003587471590001481
其中
Rd选自由以下项组成的组：-H、-Cl、-F、-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：-Cl、-F和-C(1-3)烷基、-CD3和环丙基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：-H和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：-OH、-OCH3、-SCH3和-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
1，2，4-噻二唑基；其中所述1，2，4-噻二唑基任选地被Ra取代；
Ra为-C(O)NH2、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代，或者所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括式I的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure BDA0003587471590001491
其中
Rd选自由以下项组成的组：-H、-Cl、-F、-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：-Cl、-F和-C(1-3)烷基、-CD3和环丙基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：-H和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：-OH、-OCH3、-SCH3和-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶基；其中所述5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶基任选地被Ra取代；或者
Ra为-C(O)NH2、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代，或者所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷
基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案包括式I的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure BDA0003587471590001501
其中
Rd选自由以下项组成的组：-H、-Cl、-F和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-C(1-3)烷基、-CD3和环丙基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：-H和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：-OH、-OCH3、-SCH3和-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶基；其中所述5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶基任选地被Ra取代；
Ra为-C(O)NH2、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代，或者所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷
基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本文公开的实施方案包括一种治疗患有或被诊断为患有疾病、障碍或医学病症的受试者的方法，所述方法包括通过向所述受试者施用有效量的至少一种根据本文所述的任何实施方案的化合物，诸如式I或式II的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物来抑制或改变所述受试者中的二氢乳清酸加氧酶活性。
本文公开的实施方案包括一种治疗患有或被诊断为患有疾病、障碍或医学病症的受试者的方法，所述方法包括通过向所述受试者施用有效量的式I或式II的至少一种化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物来抑制或改变所述受试者中的二氢乳清酸加氧酶活性，其中所述障碍、疾病或医学病症选自由以下项组成的组：炎性障碍和自身免疫障碍。
本文公开的实施方案包括一种治疗患有或被诊断为患有疾病、障碍或医学病症的受试者的方法，所述方法包括通过向所述受试者施用有效量的式I或式II的至少一种化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物来抑制或改变所述受试者中的二氢乳清酸加氧酶活性，其中所述障碍、疾病或医学病症是癌症。
本文公开的实施方案包括一种治疗患有或被诊断为患有疾病、障碍或医学病症的受试者的方法，所述方法包括通过向所述受试者施用有效量的式I或式II的至少一种化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物来抑制或改变所述受试者中的二氢乳清酸加氧酶活性，其中所述障碍、疾病或医学病症选自由以下项组成的组：淋巴瘤、白血病、癌和肉瘤。
本文公开的实施方案包括一种治疗患有或被诊断为患有疾病、障碍或医学病症的受试者的方法，所述方法包括通过向所述受试者施用有效量的式I或式II的至少一种化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物来抑制或改变所述受试者中的二氢乳清酸加氧酶活性，其中所述障碍、疾病或医学病症选自由以下项组成的组：急性成淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、(急性)T细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性单核细胞性白血病、急性早幼粒细胞白血病、双表型B骨髓单核细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性粒单核细胞白血病、大颗粒淋巴细胞白血病、浆细胞白血病以及能够发展成急性骨髓性白血病的骨髓增生异常综合征。
本文公开的实施方案包括一种治疗患有或被诊断为患有疾病、障碍或医学病症的受试者的方法，所述方法包括通过向所述受试者施用有效量的式I或式II的至少一种化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物来抑制或改变所述受试者中的二氢乳清酸加氧酶活性，其中所述障碍、疾病或医学病症是急性骨髓性白血病。
本发明还涵盖式(I)的化合物的对映体和非对映体。本发明还涵盖式(I)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。本发明还涵盖式(I)的化合物的药学上可接受的前药和式(I)的化合物的药学活性代谢物。
本发明还涵盖式(I)的化合物的同位素变体，例如式(I)的氘化化合物。本发明还涵盖式(I)的化合物的同位素变体的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。本发明还涵盖式(I)的化合物的同位素变体的药学上可接受的前药和式(I)的化合物的同位素变体的药学活性代谢物。
尽管本发明实施方案的化合物(包括它们的药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂化物)可单独施用，但它们一般与药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂(根据施用途径和标准药物或兽医实践而选择)混合施用。
因此，本发明的具体实施方案涉及药物组合物和兽医用组合物，其包含式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂。举例来说，在本发明实施方案的药物组合物中，可将式(I)的化合物与任何合适的粘合剂(一种或多种)、润滑剂(一种或多种)、助悬剂(一种或多种)、包衣剂(一种或多种)、增溶剂(一种或多种)以及它们的组合混合。
本发明的一个实施方案涉及药物组合物，该药物组合物包含有效量的根据本文所述的任何实施方案的选自式(I)的化合物的至少一种化合物及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体；和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一个实施方案为药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种选自式(I)的化合物的化合物。
本发明的附加实施方案为药物组合物，该药物组合物包含有效量的式I或式II的化合物(例如，选自实施例1-211的化合物)或式I或式II的化合物的药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体、式I或式II的化合物药学上可接受的前药或式I或式II的化合物的药物活性代谢物；和至少一种药学上可接受的赋形剂。
含有本发明的化合物中的一种或多种化合物的固体口服剂型(诸如片剂或胶囊剂)可视情况一次以至少一种剂型施用。也可按持续释放制剂的方式施用化合物。
其中可施用本发明化合物的附加口服剂型包括酏剂、溶液剂、糖浆和混悬剂；每种剂型任选地含有调味剂和着色剂。
另选地，式I或式II的化合物中的一种或多种化合物可通过吸入(气管内或鼻内)施用或以栓剂或阴道栓剂的形式施用，或者它们可以洗剂、溶液剂、霜剂、膏剂或扑粉剂的形式局部施用。例如，可将它们混入霜剂中，所述霜剂包含聚乙二醇或液态石蜡的水乳液、由其组成和/或基本上由其组成。它们也可以所述霜剂的介于约1重量％至约10重量％之间的浓度混入膏剂中，所述膏剂包含蜡或软石蜡基以及任何稳定剂和防腐剂(有可能需要)、由其组成和/或基本上由其组成。替代的施用手段包括通过使用皮肤贴剂或透皮贴剂来透皮施用。
本发明的药物组合物(以及单独的本发明化合物)也可通过非肠道注射，例如海绵体内、静脉内、肌内、皮下、皮内或鞘内注射。在这种情况下，该组合物还将包括合适的载体、合适的赋形剂和合适的稀释剂中的至少一种。
对于非肠道施用，本发明的药物组合物最好以无菌水溶液形式使用，其可含有其他物质，例如足够的盐和单糖以制备与血液等渗的溶液。
对于颊面或舌下施用，本发明的药物组合物可以片剂或锭剂形式施用，所述片剂或锭剂可以常规方式配制。
以另一个示例的方式，含有式I或式II的化合物中的至少一种化合物作为活性成分的药物组合物可根据常规药物混合技术，通过将化合物与药学上可接受的载体、药学上可接受的稀释剂和/或药学上可接受的赋形剂混合而制备。所述载体、赋形剂和稀释剂可采用各种各样的形式，这取决于所需施用途径(例如口服、非肠道施用等)。因此对于诸如混悬剂、糖浆、酏剂和溶液剂的液体口服制剂，合适的载体、赋形剂和稀释剂包括水、二元醇、油、醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于诸如散剂、胶囊剂和片剂的固体口服制剂，合适的载体、赋形剂和稀释剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。固体口服制剂也可任选地用诸如糖的物质包衣，或包肠溶衣，以便调节吸收和崩解的主要部位。对于非肠道施用，载体、赋形剂和稀释剂通常包括无菌水，并且可以添加其他成分以增加组合物的溶解度和可保存性。注射用混悬剂或溶液剂也可以利用含水载体与适当的添加剂(诸如增溶剂和防腐剂)一起制备。
根据具体实施方案，在平均体重(70kg)的人的每日约次1至约4次(4x)的方案中，治疗有效量的式I或式II的化合物或其药物组合物可包含约0.1mg至约3000mg或其中的任何特定量或范围，尤其是约1mg至约1000mg或其中的任何特定量或范围的剂量范围的活性成分；但是，对于本领域的技术人员显而易见的是：式I或式II的化合物的治疗有效量将随着进行治疗的疾病、综合征、病症和障碍而变化。
本发明的一个实施方案涉及用于口服施用的药物组合物，该药物组合物包含约1mg至约500mg的量的式I或式II的化合物。
有利的是，式I或式II的化合物可以单次日剂量施用，或者每日总剂量可以每日两次、三次和四次(4x)的分剂量施用。
待施用的式I或式II的化合物的最佳剂量可容易确定，并且将随所使用的具体化合物、施用模式、制剂强度以及疾病、综合征、病症或障碍的进程而变化。此外，与待治疗的具体受试者相关的因素(包括受试者性别、年龄、体重、饮食和施用时间)将导致需要调整剂量以实现适当的治疗水平和所需的疗效。因此，上述剂量为一般情况的示例。当然，可能会存在其中较高或较低剂量范围是有益的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。
式I或式II的化合物可以在上述组合物和给药方案中的任一者中施用，或者借助于本领域已确立的那些组合物和给药方案施用，只要式I或式II的化合物的使用是需要它的受试者所要求的。
根据具体实施方案，式I或式II的化合物中的一种或多种化合物可用于治疗、改善和/或预防受DHODH酶活性抑制影响的疾病、综合征、病症或障碍的方法。
本发明的附加实施方案涉及式I或式II的化合物，例如通过抑制二氢乳清酸加氧酶活性，治疗障碍(如炎性障碍、自身免疫性障碍或癌症)的用途。
在另一方面，本发明提供了用于抑制或改变二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)酶活性的方法，该方法包括使DHODH与本文所公开的任何式I或式II的化合物、方面或实施方案接触，从而抑制或以其他方式改变DHODH酶活性。
本发明的附加实施方案提供了用于治疗由二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)酶活性介导或以其他方式影响的疾病、障碍或医学病症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用式I或式II的化合物。
如本文所用，术语″DHODH抑制剂″可指抑制或降低DHODH活性的药剂。
在一个实施方案中，术语″治疗有效量″(或″有效量″)是指本发的明化合物在施用给受试者时有效地(1)至少部分地缓解、抑制、预防和/或改善病症或障碍或疾病的量，该病症或障碍或疾病(i)由DHODH酶活性介导；或(ii)与DHODH酶活性相关联；或(iii)通过DHODH酶的活性(正常或异常)来表征；或(2)降低或抑制DHODH酶的活性；或(3)降低或抑制DHODH的表达；或(4)改变DHODH的蛋白质水平。不受特定理论的约束，人们认为DHODH抑制剂通过抑制核酸合成、细胞周期停滞或改变参与调节祖肿瘤细胞内骨髓分化的蛋白质翻译后糖基化而起作用。
本发明的附加实施方案为治疗患有或诊断患有受DHODH酶活性影响的疾病、障碍或医学病症的受试者的方法，该方法包括向需要此类治疗的受试者施用有效量的至少一种选自以下的化合物：式I或式II的化合物；式I或式II的化合物的对映体和非对映体；式I或式II的化合物的同位素变体；以及所有前述物质的药学上可接受的盐。换句话讲，根据一个实施方案，治疗患有或被诊断为患有疾病、障碍或医学病症(诸如癌症)的受试者的方法包括向该受试者施用有效量的至少一种选自以下的化合物：式I或式II的化合物；以及所有前述物质的药学上可接受的盐(例如，通过抑制或以其他方式改变该受试者中的二氢乳清酸加氧酶活性)。
在另一个实施方案中，本发明的DHODH的抑制剂可用于治疗免疫性疾病，该免疫性疾病包括但不限于自身免疫性和炎性障碍，例如，关节炎、炎性肠病、胃炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、胰腺炎、克罗恩病、乳糜泻、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、风湿热、痛风、器官或移植排斥反应、慢性同种异体移植排斥反应、急性或慢性移植物抗宿主病、皮炎(包括特应性皮炎)、皮肌炎、牛皮癣、白塞病、葡萄膜炎、重症肌无力、格雷夫病、桥本甲状腺炎、干燥综合征、水疱病、抗体介导的血管炎综合征、免疫复合物血管炎、过敏性疾病、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化、肺炎、肺部疾病(包括水肿、栓塞、纤维化、结节病、高血压和肺气肿、矽肺、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、BENTA病、铍中毒和多发性肌炎)。
除非另外指明，否则如本文所用，术语″影响″或″受影响的″(当涉及疾病、障碍或医学病症时，是受DHODH酶活性的抑制或改变影响的)包括所述疾病、综合征、病症或障碍的一种或多种症状或临床表现的频率和/或严重程度的降低；并且/或者包括防止所述疾病、综合征、病症或障碍的一种或多种症状或临床表现的发展或者所述疾病、病症、综合征或障碍的发展。
本发明的附加实施方案提供了治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
根据一个实施方案，癌症选自但不限于淋巴瘤、白血病、癌和肉瘤。
本发明的附加实施方案提供了式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体用于治疗一种或多种癌症类型的用途。
根据特定实施方案，本文所述的治疗的用途和方法涉及癌症的治疗，其中该癌症选自但不限于：
白血病，包括但不限于急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、(急性)T细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病(APL)、双表型B骨髓单核细胞白血病、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、大颗粒淋巴细胞白血病、浆细胞白血病以及可发展为急性骨髓性白血病的骨髓增生异常综合征(MDS)；
淋巴瘤，包括但不限于艾滋病相关淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、T细胞非霍奇金淋巴瘤(T-NHL)、NHL的亚型诸如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLBCL)、活化的B细胞DLBCL、生发中心B细胞DLBCL、双打击淋巴瘤和双表达淋巴瘤；间变性大细胞淋巴瘤、边缘B细胞淋巴瘤和原发性纵隔B细胞淋巴瘤、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、霍奇金病、套细胞淋巴瘤(MCL)、淋巴浆细胞性淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤、中枢神经系统淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)；T细胞NHL，诸如前体T-淋巴细胞性淋巴瘤/白血病、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、结外自然杀伤T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤
肉瘤，包括但不限于软组织肉瘤、神经胶质瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤；
以及
其他癌症，诸如实体瘤，包括但不限于乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、神经胶质瘤、头颈癌、肝细胞癌、肺癌、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌和肉瘤。
在一个实施方案中，可受益于使用本发明的DHODH的抑制剂治疗的癌症包括但不限于，淋巴瘤、白血病、癌和肉瘤，例如，非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、脑(胶质瘤)、胶质母细胞瘤、乳腺癌、结直肠癌/结肠癌、前列腺癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、胃癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、胰腺癌、肝癌、肾癌、鳞状细胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲状腺癌、膀胱癌、头颈癌、睾丸癌、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、宫颈癌、肾癌、尿路上皮癌、外阴癌、食道癌、唾液腺癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌和GIST(胃肠道间质瘤)。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物可以与一种或多种其他药剂组合使用，更具体地，与一种或多种抗癌剂组合使用，例如化疗剂、抗增殖剂或免疫调节剂，或者与癌症治疗中的佐剂组合使用，例如免疫抑制剂或抗炎剂。可与本发明的化合物联合施用的抗癌剂的另外的非限制性示例包括生物化合物，诸如单克隆抗体(例如，在与癌细胞相关抗原结合时介导效应子功能，或阻断癌细胞上表达的受体与可溶性或细胞结合配体的相互作用的单克隆抗体)、介导免疫细胞重定向的双特异性抗体等。根据一个实施方案，治疗癌症的方法包括施用有效量的本发明的化合物(例如，选自实施例1-211中描述的化合物，其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体)和有效量的一种或多种另外的抗癌剂，其中该方法包括同时(例如，作为相同药物组合物的一部分)或依次施用本发明的化合物和另外的抗癌剂。根据一个实施方案，药物组合物包含有效量的本发明的化合物(例如，选自实施例1-211中描述的化合物，其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体)、有效量的一种或多种另外的抗癌剂和任选的一种或多种赋形剂。
本发明的附加实施方案提供了式I或式II的化合物或其可药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体作为化疗方案的一部分单独或与本领域技术人员熟知的经典抗肿瘤化合物组合用于治疗癌症、淋巴瘤和白血病的用途。
定义
如本文所用，以下术语旨在具有以下含义(在整个说明书中需要的情况下提供附加定义)：
术语″Ca-b″(其中a和b为整数，是指碳原子的指定数目)是指烷基、烯基、炔基、烷氧基或环烷基，或者指基团中的烷基部分，其中烷基作为前缀词根出现，含有a至b(包括a和b)个碳原子。例如，C1-4表示含有1、2、3或4个碳原子的基团。
术语″烷基″无论单独使用还是作为取代基的一部分使用，是指饱和支链或直链单价烃基，其中该基团通过从单个碳原子上去除一个氢原子而得到。除非特别指出(例如通过使用限制术语，诸如″末端碳原子″)，否则取代基变量可以放置在任何碳链原子上。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基等。实例包括C1-8烷基、C1-6烷基和C1-4烷基基团。
术语″取代的″是指核心分子上的一个或多个氢原子已被一个或多个官能基团部分所置换。取代并不限于核心分子，也可以在取代基上进行，这样该取代基基团变成了连接基团。
术语″独立地选择的″是指选自一组取代基的一个或多个取代基，其中取代基可以相同或不同。
原子标记″D″是指氘。氘是氢的同位素，它具有一个质子和一个中子。
本发明的公开内容中使用的取代基命名法通过以下方式得到：首先指示具有附接点的原子，然后从左到右指示朝向链末端原子的连接基团原子，基本上如下：
(C1-6)烷基C(O)NH(C1-6)烷基(Ph)
或首先指示链末端原子，然后指示朝向具有附接点的原子的连接基团原子，基本上如下：
Ph(C1-6)烷基酰基(C1-6)烷基
其中的任一者都是指下式的基团：
Figure BDA0003587471590001601
从取代基向环系中划的线指示该键可以附接到任何合适的环原子。
当任何变量(例如Rd)在式I或式II的任何实施方案中出现一次以上时，每个定义旨在独立。
术语″包含″、″包括″和″含有″在本文中以其开放、非限制性的意义使用。
通用合成方法
现在将参考示例性合成方案来描述可用于本发明的方法中的示例性化合物，以用于下文的它们的一般性制备和后面的具体实施例。本领域技术人员将认识到，为获得本文的多种化合物，可适当地选择原料，使得在根据需要进行保护或不保护的情况下，在整个反应方案中将携带最终需要的取代基，以得到所期望的产物。另选地，可能需要或者希望采用合适的基团代替最终期望的取代基，所述合适的基团可经历整个反应方案，并且在适当情况下用所期望的取代基代替。除非另外指明，否则变量均如上文针对式(I)所定义。反应可在溶剂的熔点和回流温度之间进行，并且优选在介于0℃和溶剂的回流温度之间进行。可采用常规加热或微波加热来加热反应。反应还可在密闭压力容器中在高于溶剂的正常回流温度下进行。
用于本说明书，特别是方案和实施例中的缩写如下：
ACN或MeCN 乙腈
Ad2nBuP-Pd-G3 cataCXium-A-Pd-G3
aq· 含水
BINAP (2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘)
n-BuLi 正丁基锂
calcd· 计算值
DAST 二乙基氨基三氟化硫
DIEA、DIPEA N，N-二异丙胺
DCE 1，2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DME 二甲氧基乙烷
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMP Dess-Martin过碘烷；3-氧代-1，3-二氢-1λ5，2-苯并碘氧杂戊环-1，1，1-三乙酸三酯
DMSO 二甲基亚砜
dppf 1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁
EtOAc 乙酸乙酯
ESI 电喷雾离子化
Et 乙基
h或hr 小时
HPLC 高效液相色谱法
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
Me 甲基
MeOH 甲醇
MHz 兆赫
min 分钟
MS 质谱法
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NMR 核磁共振
NMO N-四甲基吗啉-N-氧化物
OAc 乙酸盐
Py 吡啶
RP 反相
rt或RT 室温
Rt 保留时间
Sec 秒
S-Phos Pd G3 甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2，6-二甲氧基联苯基)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]钯(II)
TBAF 四丁基氟化铵
TBS 叔丁基二甲基甲硅烷基
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
Tf2O 三氟甲磺酸酐
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
T3P 丙基膦酸酐
XPhos Pd G3 甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2′，4·，6′-三异丙基-1，1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]钯(II)
制备例
现在将参考示例性合成方案来描述可用于本发明的方法中的示例性化合物，以用于下文的它们的一般性制备和后面的具体实施例。
方案1
Figure BDA0003587471590001621
其中
R1、R2和R3如式I中所定义
Q为CH
并且X是卤素或三氟甲磺酸根
式I的化合物可根据方案1中所概述的程序制成，其中Q为CH。将原料4-溴2，5-二氟苯甲腈用式R3CH(OH)CH3的醇(其中R3如式I中所定义)和合适的碱(诸如K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、NaH、KHMDS、LiHMDS或NaHMDS，优选K2CO3)在合适的溶剂(诸如THF、DMF或ACN，优选DMF)中处理，得到芳基醚。在碱(诸如NaOH、LiOH、NaOH，优选NaOH)的存在下，在溶剂(诸如EtOH、THF、DMF、水或ACN)或它们的混合物中，优选在EtOH中进行氰基的后续水解，获得式(III)的芳基酸。在溶剂(诸如MeOH)中，与亚硫酰氯、草酰氯等进一步反应提供式(IV)的甲酯。
酰胺(V)通过以下方式制备：胺NH2R1(其中R1如式I中所定义)与合适的碱(诸如LiHMDS)在0℃处反应30分钟，然后用4-溴-5-氟-N-甲基-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺在室温处处理5至24小时。使式(V)的酰胺与硼供体，诸如4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼烷)和钯催化剂诸如Pd(dppf)Cl2等，在碱(诸如KOAc等)的存在下，在溶剂(诸如二
Figure BDA0003587471590001631
烷)中在80℃处反应3小时至24小时以提供式(VI)的化合物。与R2-X(其中R2如式I中所定义并且X是离去基团，诸如Cl、Br、I或OTf)在催化剂(诸如Pd(dppf)Cl2、Ad2nBuP-Pd-G3、Xphos-Pd-G3等)的存在下，在碱(诸如Na2CO3、K2CO3、K3PO4、NaOH等)的存在下，在溶剂(诸如THF、二
Figure BDA0003587471590001632
烷、水或它们的混合物)中在50℃-90℃处进一步反应2小时至24小时，提供式I的化合物，其中Q为CH。
方案2
Figure BDA0003587471590001641
其中
R1、R2和R3如式I中所定义
Q为H
并且X是卤素或三氟甲磺酸根
式(I)的化合物另选地可根据方案2制备，其中Q为CH。式(IV)的化合物可与R2-X(其中R2如式I中所定义并且X是离去基团，诸如Cl、Br、I或OTf)在催化剂诸如Pd(dppf)Cl2、Ad2nBuP-Pd-G3、Xphos-Pd-G3等的存在下，在碱诸如Na2CO3、K2CO3、K3PO4、NaOH等的存在下，在溶剂诸如THF、二
Figure BDA0003587471590001642
烷、水或它们的混合物中在50℃-90℃处进一步反应2小时至24小时以提供式(VII)的化合物。式(VII)的化合物可以转化为式(I)的化合物，其中Q为CH。一种方法包括酯皂化，然后用T3P、HOBt、TCFH、HATU、POCl3等活化，然后与NH2-R1在碱(诸如TEA、DIPEA、吡啶、N-甲基咪唑)的存在下，在溶剂(诸如THF、DCM、DMF、ACN等)中反应。另选地，将胺化合物NH2-R1与三甲基铝组合；在溶剂(诸如甲苯、二氯甲烷等)中；持续15分钟至4小时，优选30分钟的时间段；然后随后用(VII)的化合物处理以获得式(I)的化合物，其中Q为CH。
方案3
Figure BDA0003587471590001651
其中
R1、R2、R3如式I中所定义
Q为CH或N
式(I)的化合物另选地可根据方案3制备，其中Q为N或CH。2-氯-5-氟-6-(甲硫基)烟酸异丙酯可与R3CH(OH)CH3在碱(诸如Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3)和催化剂(诸如甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯基-2-基)钯(II)、XPhos-Pd等)的存在下，在溶剂(诸如甲苯、THF、DMF)中，在90℃处反应18小时至24小时，以得到通式(VIII)的化合物。通式(VIII)的化合物可以与杂芳基硼酸酯或硼酸反应，例如式
Figure BDA0003587471590001652
的化合物(其中R2如式(I)中所定义)，在铜源诸如3-甲基水杨酸铜(I)和催化钯催化剂诸如四(三苯基膦)钯的存在下在溶剂(诸如THF、DMF、二
Figure BDA0003587471590001653
烷、ACN等)中在100℃处反应1小时，以得到式(IX)的化合物。式(IX)的酯可以如方案2中所述与胺NH-R1直接反应，或转化为羧酸，然后如方案2中所述与胺NH-R1以提供式(I)的化合物。
方案1-3中使用的自定义Ra取代的R2构建块可以购买或如方案4-9中所示制备。
方案4
Figure BDA0003587471590001661
根据方案4，式(IX)的化合物(Ra为C1-6烷基或CD3)由可商购的或合成可得的式(X)的化合物，通过采用式Ra-HAL的烷基卤化物(其中HAL为I或Br且Ra在权利要求中有定义，包括C1-6烷基或CD3等)；碱，诸如Cs2CO3、K2CO3等；在合适的溶剂(诸如DMF、丙酮、DMSO等)中；在环境温度处制备。
方案5
Figure BDA0003587471590001662
根据方案5，将可商购的或合成可得的1H-咪唑-2-羧酸乙酯采用碱(诸如Cs2CO3、K2CO3等)；烷化剂，诸如式Ra-HAL，其中HAL为I或Br，并且Ra在权利要求中有定义，包括C1-6烷基或CD3；在合适的溶剂(诸如DMF、丙酮、DMSO等)中进行烷基化；以提供式Xb的化合物。将式Xb的化合物采用本领域技术人员已知的溴化条件，例如，使用合适的溴化剂，诸如NBS等；在合适的溶剂(诸如DMF)中进行溴化，以提供式(XI)的化合物，其中Ra在权利要求中有定义，包括C1-6烷基或CD3。
方案6
Figure BDA0003587471590001671
根据方案6，使可商购的或合成可得的式(XI)的酯(其中Ra为C1-6烷基或CD3或在权利要求中有定义)与格氏试剂(Grignard reagent)诸如MeMgBr；在合适的溶剂诸如THF、醚、1，4-二
Figure BDA0003587471590001673
烷等中；在低温下，优选在0℃处反应；以提供式(XII)的化合物，其中Ra为C1-6烷基或CD3。以类似的方式，使式(X)的化合物(其中其中Ra为C1-6烷基或CD3)与格氏试剂(诸如MeMgBr)反应，以提供式(XIII)的化合物。应注意，在某些受控条件下，仅进行单次添加以提供式(XIV)的化合物，其中Ra为C1-6烷基。
方案7
Figure BDA0003587471590001672
根据方案7，将可商购的或合成可得的式(XV)的酯类化合物(其中Ra为C1-6烷基，并且W为CH或N)采用本领域技术人员已知的条件还原。例如，将式(XV)的化合物(其中Ra为C1-6烷基且W为CH或N)；用合适的还原剂，诸如NaBH4等；添加剂，诸如CaCl2等；在合适的溶剂(诸如EtOH、MeOH等)中；在环境温度处处理提供式(XVI)的化合物。采用本领域技术人员已知的条件将可商购的或合成可得的式(XV)的酯类化合物(其中Ra为C1-6烷基或CD3且W为CH或N)还原为式(XVII)的醛类化合物。例如，使式(XV)的化合物(其中Ra为C1-6烷基或CD3，并且W为CH或N)与还原剂(诸如DIBALH)；在合适的溶剂(诸如DCM、DCE等)中；在低温(诸如-78℃至室温)处反应；以提供式(XVII)的化合物。采用先前描述的条件使式(XVII)的化合物与格氏试剂(诸如MeMgBr)反应以提供呈化合物的外消旋混合物形式的式(XVIII)的化合物。通过SFC分离化合物的外消旋混合物，以提供呈对映体纯形式的式(XIXa)和(XIXb)的仲醇。
方案8
Figure BDA0003587471590001681
可以根据方案8制备式(XXIII)的化合物，其中W为CH或N。式(XX)的化合物可以与式XXI或式XXII的化合物(其中Ra如权利要求中所定义)在催化剂诸如Pd(dppf)Cl2、Ad2nBuP-Pd-G3、Xphos-Pd-G3等的存在下，在碱(诸如Na2CO3、K2CO3、K3PO4、NaOH等)的存在下，在溶剂(诸如DME、THF、二
Figure BDA0003587471590001682
烷、水或它们的混合物等)中反应以提供式(XXIII)的化合物。
方案9
Figure BDA0003587471590001691
根据方案9，将可商购的或合成可得的式(XXIII)的酯类化合物(其中Ra为C1-6烷基，并且W为CH或N)采用本领域技术人员已知的条件还原。例如，将式(XXIID的化合物(其中Ra为C1-6烷基且W为CH或N)；用合适的还原剂，诸如NaBH4、LAH等；添加剂，诸如CaCl2等；在合适的溶剂(诸如THF、EtOH、MeOH等)中；在环境温度处处理提供式(XXIV)的化合物。采用本领域技术人员已知的条件将可商购的或合成可得的式(XXIII)的酯类化合物(其中Ra为C1-6烷基或CD3且W为CH或N)还原为式(XXV)的醛类化合物。例如，使式(XXIII)的化合物(其中Ra为C1-6烷基或CD3，并且W为CH或N)与还原剂(诸如DIBALH)；在合适的溶剂(诸如DCM、DCE等)中；在低温(诸如-78℃至室温)处反应；以提供式(XXV)的化合物。采用先前描述的条件使式(XXV)的化合物与格氏试剂(诸如MeMgBr)反应以提供呈化合物的外消旋混合物形式的式(XXVI)的化合物。通过SFC分离化合物的外消旋混合物，以提供呈对映异构体形式的式(XXVIIa)和(XXVIIb)的仲醇。
式(I)的化合物可使用本领域普通技术人员已知的方法转变成它们相应的盐。例如，将式(I)的胺用三氟乙酸、HCl或柠檬酸在溶剂(诸如Et2O、CH2Cl2、THF、MeOH、氯仿或异丙醇)中进行处理，以提供相应的盐形式。或者，通过反相HPLC纯化条件，获得三氟乙酸或甲酸盐。式(I)的化合物的药学上可接受的盐的结晶形式可以通过用极性溶剂(包括极性溶剂的混合物和极性溶剂的水性混合物)或用非极性溶剂(包括非极性溶剂的混合物)重结晶而以结晶形式获得。
如果根据本发明的化合物具有至少一个手性中心，则它们可以对映体形式相应地存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们另外可以非对映体形式存在。应当理解，所有的此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。
根据上述方案制备的化合物可以通过形式特异性合成或者通过拆分来作为单一形式，诸如单一对映体获得。作为另外一种选择，根据上述方案制备的化合物可作为各种形式的混合物，诸如外消旋混合物(1∶1)或非外消旋混合物(非1∶1)获得。在获得对映体的外消旋混合物和非外消旋混合物的情况中，可以使用本领域普通技术人员已知的常规分离方法如手性层析、重结晶、非对映体盐形成法、衍生成非对映体加合物、生物转化或酶促转化来分离单一对映体。在获得区域异构体混合物或非对映体混合物的情下，如适用，可以使用常规方法如层析法或结晶来分离单一异构体。
提供如下具体实施例来进一步说明本发明和各种优选实施方案。
实施例
在获得下文实施例中描述的化合物和相应的分析数据时，除非另外指明，否则遵循以下实验和分析方案。
除非另外指明，否则反应混合物均在室温(rt)和氮气氛围下进行磁力搅拌。在将溶液″干燥″的情况下，它们通常是经干燥剂(诸如Na2SO4或MgSO4)进行干燥。在将混合物、溶液和提取物″浓缩″的情况下，它们通常是在旋转蒸发仪上进行减压浓缩。
使用预充填管柱，在硅胶(SiO2)上进行正相硅胶色谱法(FCC)。
制备性反相高效液相色谱法(RP HPLC)在以下设备中的任一个上进行：
方法A.Gilson GX-281半制备型HPLC，其具有Phenomenex Synergi C18(10μm，150×25mm)或Boston Green ODS C18(5μm，150×30mm)，流动相为5-99％ACN的水溶液(具有0.225％FA)，进行10分钟，然后在100％ACN下保持2分钟，流速为25mL/min。
或者
方法B.Gilson GX-281半制备型HPLC，其具有Phenomenex Synergi C18(10μm，150×25mm)或Boston Green ODS C18(5μm，150×30mm)，流动相为5-99％ACN的水溶液(0.1％TFA)，进行10分钟，然后在100％ACN下保持2分钟，流速为25mL/min。
或者
方法C.Gilson GX-281半制备型HPLC，其具有Phenomenex Synergi C18(10μm，150×25mm)或Boston Green ODS C18(5μm，150×30mm)，流动相为5-99％ACN的水溶液(0.05％HCl)，进行10分钟，然后在100％ACN下保持2分钟，流速为25mL/min。
或者
方法D：Gilson GX-281半制备型HPLC，配备有Phenomenex Gemini C18(10μm，150mm×25mm)、AD(10μm，250mm×30mm)或WatersXBridge C18柱(5μm，150mm×30mm)，流动相为0％-99％ACN的水溶液(含0.05％氢氧化铵v/v)，进行10分钟，然后在100％ACN下保持2分钟，流速为25mL/min。
或者
方法E.Gilson GX-281半制备型HPLC，其具有Phenomenex Gemini C18(10μm，150×25mm)或Waters XBridge C18柱(5μm，150×30mm)，流动相为5-99％ACN的水溶液(10mMNH4HCO3)，进行10分钟，然后在100％ACN下保持2分钟，流速为25mL/min。
或者
方法F.Teledyne ISCO ACCQPrep HP150半制备型HPLC，其具有PhenomenexGemini-NX C18(5μm，150×30mm)，流动相为10-100％ACN的水溶液(10mM NH4OH)，进行10分钟，然后在100％ACN下保持2分钟，流速为30mL/min。
在Thar 80Prep-SFC系统或Waters 80Q Prep-SFC系统(来自Waters)上进行制备型超临界流体高效液相色谱(SFC)。将ABPR设定为100巴，以将CO2保持在SF条件下，并且流速可根据化合物特性变化，流速在50g/min至70g/min的范围内。柱温为环境温度。
除非另外指明，否则在SHIMADZU LCMS-2020 MSD或1200\G6110A MSD上使用正离子模式的电喷雾电离(ESI)获得质谱(MS)。计算的质量(calcd.)对应于精确质量。
在Bruker AVIII 400型光谱仪上获得核磁共振(NMR)谱。多重度的定义如下：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰。应当理解，对于包含可交换质子的化合物而言，所述质子在NMR光谱中可能可见或可能不可见，这取决于用于进行NMR光谱的溶剂的选择以及溶液中化合物的浓度。
使用ChemDraw Ultra 12.0，ChemDraw Ultra 14.0(CambridgeSoft Corp.，Cambridge，MA)或ACD/Name 10.01版(Advanced Chemistry)，生成化学名称。
命名为R*或S*的化合物是绝对构型未确定的对映体纯化合物。
中间体1：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊 硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590001721
步骤A.(S)-4-溴-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲腈
向4-溴-2，5-二氟苯甲腈(11g，50.5mmol)在DMF(150mL)中的溶液中添加K2CO3(20.2g，146mmol)，并且然后滴加(S)-1，1，1-三氟丙-2-醇(6.33g，55.5mmol)。将反应混合物用水(1L)稀释并用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(400mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至20/1)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，J＝7.3Hz，1H)，7.29(d，J＝5.4Hz，1H)，4.67(m，1H)，1.62(d，J＝6.5Hz，3H)。
步骤B.(S)-4-溴-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸
在N2气氛下向(S)-4-溴-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲腈(13g，41.7mmol)在EtOH(52mL)中的溶液中添加NaOH(6.23g，156mmol)在H2O(78mL)中的溶液。在N2气氛下，将混合物在90℃处搅拌16小时。通过在0℃处添加冰HCl(1N，200mL)将反应混合物淬灭，并用乙酸乙酯(250mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈褐色固体的标题化合物。MS(ESI)：C10H7BrF4O3的质量计算值为330.0/332.0；m/z实测值为331.0/333.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(d，J＝5.2Hz，1H)，4.82-4.74(m，1H)，1.60(d，J＝6.4Hz，3H)
步骤C.(S)-4-溴-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯。
在-10℃处向(S)-4-溴-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸(11.5g，34.7mmol)在MeOH(150mL)中的溶液中滴加SOCl2(8.27g，69.5mmol，5.0mL)15分钟。将混合物在70℃处搅拌5小时。真空浓缩反应混合物。将残余物用H2O(100mL)稀释并且用DCM(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至50/1)纯化，得到呈白色油状物的标题化合物。MS(ESI)：C11H9BrF4O3的质量计算值为344.0/346.0；m/z实测值为345.4/347.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(d，J＝8.6Hz，1H)，7.29(d，J＝1.5Hz，1H)，4.64-4.61(m，1H)，3.92(s，3H)，1.59-1.55(m，3H)
步骤D.(S)-4-溴-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲 酰胺。
在0℃处向2-氯-6-氟苯胺(8.44g，57.96mmol)在THF(60mL)中的混合物中添加LiHMDS(1M的THF溶液，43.47mL)，然后将混合物在0℃处搅拌0.5小时。将在THF(60mL)中的(S)-4-溴5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(5g，14.49mmol)添加到该混合物中并升温至25℃并搅拌5小时。将反应混合物倾注到HCl(1M，250mL)中，并用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗产物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至30/1)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C16H10BrClF5NO2的质量计算值为457.0/459.0；m/z实测值为458.0/460.0[M+H]+。
步骤E.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼 烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺
在N2下向(S)-4-溴-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(3.3g，7.20mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(2.74g，10.8mmol)、KOAc(1.41g，14.4mmol)在二
Figure BDA0003587471590001742
烷(60mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(526mg，719μmol)。在N2气氛下，将混合物在80℃处搅拌16小时。将混合物倾注到水(200mL)中，并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(150mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至5/1)纯化，得到呈褐色油状物的标题化合物。MS(ESI)：C22H22BClF5NO4的质量计算值为505.1；m/z实测值为506.1/424.3[M+H]+。
中间体2：(S)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1， 1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯。
Figure BDA0003587471590001741
在N2下向(S)-4-溴-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(2g，5.80mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(2.21g，8.69mmol)和KOAc(1.14g，11.59mmol)在二
Figure BDA0003587471590001743
烷(40mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(424.07mg，579.57μmol)。将混合物在80℃处搅拌16小时。通过在0℃处添加1N HCl(60mL)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(80mL)萃取。将有机层用盐水(60mL)洗涤，经干燥Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至30/1)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.47(d，J＝8.8Hz，1H)，7.34(d，J＝4.4Hz，1H)，4.76-4.62(m，1H)，3.90(s，3H)，1.54(d，J＝6.5Hz，3H)，1.38(s，12H)。
实施例1：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(5-氰基-1-乙基-2-甲基-1H-咪唑-4-基-5- 氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0003587471590001751
步骤A.4，5-二溴-2-甲基-1H-咪唑
在环境温度处将Br2(4.87g，30.4mmol，1.57ml)在DMF(2ml)中的溶液添加到2-甲基-1H-咪唑(1.00g，12.2mmol)和KHCO3(3.05g，30.5mmol)在DMF(10ml)中的搅拌混合物中。将混合物在70℃处搅拌3小时。将混合物倒入NH3·H2O(100mL)中。将水相用乙酸乙酯(150mL×5)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至1/1)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C4H4Br2N2的质量计算值为237.9/239.9；m/z实测值为238.9/240.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝13.85(s，1H)，2.24(s，3H)。
步骤B.4，5-二溴-1-乙基-2-甲基-1H-味唑
将EtI(1.02g，6.57mmol，525.11μL)在DMF(5ml)中的溶液添加到4，5-二溴-2-甲基-1H-咪唑(1.5g，6.25mmol)和K2CO3(1.21g，8.75mmol)在DMF(20ml)中的搅拌混合物中。将搅拌混合物在70℃加热2小时。通过在0℃处添加水(100mL×2)淬灭反应混合物，然后用乙酸乙酯(150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至2/1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物。MS(ESI)：C6H8Br2N2的质量计算值为265.9/267.9；m/z实测值为267.0/269.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.98-3.92(m，2H)，2.42(s，3H)，1.33-1.29(m，3H)。
步骤C.4-溴-1-乙基-2-甲基-1H-咪唑-5-甲醛
将4，5-二溴-1-乙基-2-甲基-1H-咪唑(1.6g，5.97mmol)在THF(20mL)中的溶液在氮气气氛下冷却至-78℃。在30分钟内滴加n-BuLi溶液(2.5M的己烷溶液，2.39mL)。然后将混合物在-78℃处搅拌1小时。在30分钟内滴加DMF(1.31g，17.91mmol，1.38mL)。将反应混合物在-78℃处搅拌60分钟。将混合物倾注到1N HCl(100mL)中。将水相用乙酸乙酯(150mL×5)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.68(s，1H)，4.33-4.28(m，2H)，2.45(s，3H)，1.36-1.32(m，3H)。
步骤D.4-溴-1-乙基-2-甲基-1H-咪唑-5-甲腈
将4-溴-1-乙基-2-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(500mg，2.30mmol)、T3P(1.61g，2.53mmol，1.51mL，50％纯度)、NH2OH·HCl(176.08mg，2.53mmol)和TEA(699.27mg，6.91mmol，961.85μL)在DMF(5mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次。在N2气氛下，将混合物在100℃处搅拌5小时。将T3P(732.92mg，2.30mmol，684.97μL)、NH2OH·HCl(160.07mg，2.30mmol)添加到混合物中并在N2气氛下在100℃处搅拌16小时。通过在0℃处添加水(100mL×2)淬灭反应混合物，然后用乙酸乙酯(150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(viO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至8/1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物。MS(ESI)：C7H8BrN3的质量计算值为213.0/215.0；m/z实测值为213.9/215.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.08-4.02(m，2H)，2.45(s，3H)，1.46-1.43(m，3H)。
步骤E.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(5-氰基-1-乙基-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-5- 氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
在N2下向4-溴-1-乙基-2甲基-1H-咪唑-5-甲腈(25mg，116.79μmol)、(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1，115mg)、Na2CO3(27mg，257μmol)在二
Figure BDA0003587471590001761
烷(1mL)和H2O(0.2mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(9mg，12μmol)。在N2气氛下，将混合物在70℃处搅拌16小时。将混合物倾注到水(20mL)中，并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(方法A)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C23H18ClF5N4O2的质量计算值为512.1；m/z实测值为513.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.09(s，1H)，8.15(d，J＝11.0Hz，1H)，7.58(d，J＝5.4Hz，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.26-7.21(m，1H)，7.17-7.10(m，1H)，5.09-5.03(m，1H)，4.16(q，J＝7.3Hz，2H)，2.55(s，3H)，1.67(d，J＝6.5Hz，3H)，1.51(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例2：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-乙基-5-(羟甲基)-1H-1，2，4-三唑-3- 基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590001771
步骤A.3，5-二溴-1-乙基-1H-1，2，4-三唑。向3，5-二溴-1H-1，2，4-三唑(6g，26.4mmol)、DIEA(6.84g，52.9mmol，9.2mL)在MeCN(60mL)中的溶液中添加EtI(6.19g，39.7mmol，3.17mL)。将混合物在60℃处搅拌1.5小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)显示原料被完全消耗，并且形成一个主要新斑点。将混合物真空浓缩。将残余物倾注到水(60mL)中并用乙酸乙酯(60mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化，得到呈浅黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：C4H5Br2N3的质量计算值为252.9；m/z实测值为253.7[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.19(q，J＝7.3Hz，2H)，1.47(t，J＝7.3Hz，3H)。
步骤B.3-溴-1-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛。在-78℃处于N2下向3，5-二溴-1-乙基-1H-1，2，4-三唑(0.5g，1.96mmol)在THF(20mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.5M的己烷溶液，784μL)。将反应混合物在-78℃处搅拌1小时。在-78℃处向反应中滴加DMF(430mg，5.88mmol，453μL)。将混合物在-78℃处搅拌1小时。将混合物倾注到0.5N HCl(50mL)中并用DCM(50mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(70mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈浅黄色油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.91(s，1H)，4.60(q，J＝7.2Hz，2H)，1.49(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤C.(3-溴-1-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲醇。在0℃处向3-溴-1-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛(0.200g，541μmol)在THF(5mL)中的溶液中滴加NaBH4(30.7mg，812μmol)。将混合物在16℃处搅拌0.25小时。将混合物倾注到1N HCl(10mL)中并用DCM(10mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈浅黄色油状物的标题化合物。MS(ESI)：C5H8BrN3O的质量计算值为205.0/207.0；m/z实测值为/206.5/208.5[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.77(s，2H)，4.26-4.22(m，2H)，3.48-3.03(m，1H)，1.52-1.48(m，3H)。
步骤D.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-乙基-5-(羟甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)- 5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用(3-溴-1-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲醇作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C21H18ClF5N4O3的质量计算值为504.1；m/z实测值为505.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.11(s，1H)，8.15(d，J＝11.2Hz，1H)，7.78(d，J＝5.3Hz，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.26-7.21(m，1H)，7.17-7.11(m，1H)，5.11(m，1H)，4.89(d，J＝5.7Hz，2H)，4.35(q，J＝7.2Hz，2H)，2.94(t，J＝6.1Hz，1H)，1.68(d，J＝6.4Hz，3H)，1.57(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例3：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(6-甲基-3-氧代-4-丙基-3，4-二氢吡 嗪-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590001781
步骤A.2-(烯丙基氨基)乙腈。向丙-2-烯-1-胺(50g，876mmol)、NaI(13.1g，87.6mmol)、K2CO3(242g，1.75mol)和TEA(354g，3.50mol)在DMF(800mL)中的混合物中添加2-溴乙腈(84.04g，700.6mmol)，然后在N2气氛下将混合物在25℃处搅拌16小时。滤出不溶性固体并用水(1L)淬灭滤液。将水相用乙酸乙酯(500mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(1L)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈褐色油状物的标题化合物。
步骤B.1-烯丙基-3，5-二溴吡嗪-2(1H)-酮。在0℃处，向2-(烯丙基氨基)乙腈(21g，粗制)在DCM(200mL)中的溶液中添加草酰二溴(42.43g，196.61mmol)。将混合物在40℃处搅拌16小时。将混合物真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/1至5/1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物。MS(ESI)：C7H6Br2N2O的质量计算值为291.8/293.8；m/z实测值为292.8/294.8[M+H]+。
步骤C.1-烯丙基-5-溴-3-甲氧基吡嗪-2(1H)-酮。将1-烯丙基-3，5-二溴吡嗪-2(1H)-酮(6.8g，23.1mmol)、CH3ONa(3.75g，69.4mmol)在MeOH(70mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次。将混合物在15℃处搅拌3小时。将混合物倾注到HCl(1M，150mL)中。将水相用乙酸乙酯(200mL)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/1至3/1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物。
步骤D.5-溴-3-甲氧基-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮。使1-烯丙基-5-溴-3-甲氧基吡嗪-2(1H)-酮(2g，8.16mmol)、Pd/C(200mg)在EtOAc(50mL)中的混合物脱气并用H2吹扫3次。在H2(15psi)气氛下，将混合物在15℃处搅拌1小时。将混合物过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至1/1)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。
步骤E.3-甲氧基-5-甲基-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮。向5-溴-3-甲氧基-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮(400mg，1.62mmol)和2，4，6-三甲基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三硼烷(3M的EtOAc溶液，809.43μL)在DME(5mL)中的溶液中添加K2CO3(447.47mg，3.24mmol)和Pd(dppf)Cl2(118.45mg，161.89μmol)。将混合物在80℃处搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物。MS(ESI)：C9H14N2O2的质量计算值为182.1；m/z实测值为183.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.52(s，1H)，3.96(d，J＝7.2Hz，3H)，3.85-3.76(m，2H)，2.14(s，3H)，1.81-1.72(m，2H)，0.98-0.91(m，3H)。
步骤F.3-溴-5-甲基-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮。将3-甲氧基-5-甲基-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮(0.1g，400.62μmol)和POBr3(172.28mg，600.93μmol)在DMF(1mL)中的混合物在80℃处搅拌5小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用Na2CO3(饱和水溶液)调节pH至7。将混合物用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物。MS(ESI)：C8H11BrN2O的质量计算值为230.0/232.0；m/z实测值为231.0，232.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.90(s，1H)，3.86(d，J＝7.2Hz，2H)，2.27(s，3H)，1.84-1.58(m，2H)，0.97(t，J＝7.6Hz，3H)。
步骤G.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(6-甲基-3-氧代-4-丙基-3，4-二氢吡 嗪-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。向3-溴-5-甲基-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮(60mg，223.29二μmol)和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1，180mg)在THF(3mL)和H2O(0.3mL)中的溶液中添加Ad2nBuP-Pd-G3(16.26mg，22.33μmol)和K3PO4(142.19mg，669.87μmol)。将混合物在80℃处搅拌16小时。将混合物与另一批次(20mg，规模)合并，然后真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化，得到黄色油状物。将黄色油状物通过制备型HPLC(方法A)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：C24H21ClF5N3O3的质量计算值为529.1；m/z实测值为530.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.08(s，1H)，8.09(d，J＝10.4Hz，1H)，7.40(d，J＝5.2Hz，1H)，7.28-7.27(m，1H)，7.25-7.24(m，1H)，7.23-7.22(m，1H)，7.06(s，1H)，4.99-4.92(m，1H)，3.95-3.88(m，2H)，2.38(s，3H)，1.89-1.80(s，2H)，1.64(d，J＝6.4Hz，3H)，1.01(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例4：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(5，6-二甲基吡嗪-2-基)-5-氟-2-((1，1，1- 三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0003587471590001811
以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用5-氯-2，3-二甲基吡嗪作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C22H17ClF5N3O2的质量计算值为485.1；m/z实测值为486.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.11(s，1H)，8.94(d，J＝2.1Hz，1H)，8.15(d，J＝11.8Hz，1H)，7.87(d，J＝5.8Hz，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.27-7.22(m，1H)，7.17-7.11(m，1H)，5.12-5.06(m，1H)，2.65(d，J＝11.3Hz，6H)，1.69(d，J＝6.5Hz，3H)，1.30-1.20(m，1H)，0.95-0.74(m，1H)。
实施例5：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(2-(羟基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4- 基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0003587471590001812
步骤A.(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇。在0℃处向4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸甲酯(0.30g，1.4mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中添加LiBH4(36mg，1.6mmol)。将混合物在16℃处搅拌1小时。向混合物添加1N HCl(0.5mL)并用乙酸乙酯(20mL)稀释。将混合物用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO2，二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C5H7BrN2O的质量计算值为190.0；m/z实测值为191.6[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.28-7.17(m，1H)，5.34(t，J＝5.7Hz，1H)，4.41(d，J＝5.7Hz，2H)，3.62(s，3H)。
步骤B.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(2-(羟基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4- 基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C21H17ClF5N3O3的质量计算值为489.1；m/z实测值为490.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.17(s，1H)，8.06(d，J＝11.9Hz，1H)，7.84(d，J＝5.7Hz，1H)，7.49(d，J＝3.8Hz，1H)，7.31-7.28(m，1H)，7.26-7.20(m，1H)，7.16-7.09(m，1H)，5.28-5.21(m，1H)，4.78(d，J＝1.7Hz，2H)，3.77(s，3H)，1.68(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例6：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(5-乙基-4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-5-氟- 2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0003587471590001821
步骤A.(2-溴-5-乙基噻唑-4-基)甲醇。在0℃处向2-溴-5-乙基噻唑-4-羧酸甲酯(0.2g，799.64μmol)在THF(2mL)中的搅拌溶液中添加LiBH4(21mg，960μmol)。将混合物在16℃处搅拌40小时。向混合物添加1NHCl(0.5mL)并用乙酸乙酯(20mL)稀释。将混合物用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈无色油状物的标题化合物。MS(ESI)：C6H8BrNOS的质量计算值为221.0；m/z实测值为244.8[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.63(s，2H)，2.82(q，J＝7.5Hz，2H)，2.42-2.25(m，1H)，1.28(t，J＝7.5Hz，3H)。
步骤B.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(5-乙基-4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-5-氟-2- ((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用(2-溴-5-乙基噻唑-4-基)甲醇作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C22H18ClF5N2O3S的质量计算值为520.1；m/z实测值为521.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.13(s，1H)，8.16(d，J＝11.6Hz，1H)，8.00(d，J＝5.5Hz，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.26-7.21(m，1H)，7.18-7.11(m，1H)，5.19-5.13(m，1H)，4.80(d，J＝5.1Hz，2H)，2.95(q，J＝7.6Hz，2H)，2.57(t，J＝5.5Hz，1H)，1.69(d，J＝6.5Hz，3H)，1.38(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例7：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡嗪-3-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0003587471590001831
步骤A.(S)-3-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2- 基)氧基)苯基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯。在N2下向(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1，200mg)、3-溴-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(109mg，359μmol)、K3PO4(1.5M，718μL)在甲苯(3.6mL)中的混合物中添加SPhos Pd G3(28mg，36μmol。在N2气氛下，将混合物在60℃处搅拌16小时。将反应混合物与另一批次(200mg，规模)倾注到水(40mL)中并用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。将合并的有机相真空浓缩，得到粗产物。将残余物通过制备型HPLC(方法A)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C26H25ClF5N5O4的质量计算值为601.2；m/z实测值为602.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.08(s，1H)，8.21(d，J＝10.8Hz，1H)，7.54(d，J＝5.0Hz，1H)，7.34-7.27(m，2H)，7.19-7.11(m，1H)，5.13-5.07(m，1H)，5.03-4.89(m，2H)，4.11-4.00(m，2H)，3.95-3.78(m，2H)，1.68(d，J＝6.5Hz，3H)，1.53(s，9H)。
步骤B.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡嗪-3-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。在20℃处将(S)-3-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(90mg，149μmol)在HCl/二
Figure BDA0003587471590001841
烷(1.5mL)中的混合物搅拌1小时。将混合物真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(方法D)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C21H17ClF5N5O2的质量计算值为501.1；m/z实测值为502.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.07(s，1H)，8.19(d，J＝10.6Hz，1H)，7.47(d，J＝5.3Hz，1H)，7.33-7.27(m，2H)，7.27-7.23(m，1H)，7.19-7.12(m，1H)，5.11-4.99(m，1H)，4.36(s，2H)，4.09-3.94(m，2H)，3.33-3.19(m，2H)，1.68(d，J＝6.5Hz，3H)。
实施例8：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(吡嗪-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2- 基)氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0003587471590001842
以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用2-溴吡嗪作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C20H13ClF5N3O2的质量计算值为457.1；m/z实测值为458.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.27(s，1H)，9.12(s，1H)，8.75-8.70(m，1H)，8.64(d，J＝2.5Hz，1H)，8.19(d，J＝11.8Hz，1H)，7.89(d，J＝5.6Hz，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.27-7.22(m，1H)，7.18-7.12(m，1H)，5.16-5.06(m，1H)，1.70(d，J＝6.5Hz，3H)。
实施例9：(S)-N-(2-氯-6-氪苯基)-5-氪-4-(6-甲基吡啶-3-基)-2-((1，1，1-三氟 丙-2-基)氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0003587471590001851
以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用5-溴-2-甲基吡啶作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C22H16ClF5N2O2的质量计算值为470.1；m/z实测值为471.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.05(s，1H)，8.69(s，1H)，8.14(d，J＝10.8Hz，1H)，7.82(br d，J＝8.1Hz，1H)，7.33-7.28(m，2H)，7.27-7.22(m，1H)，7.18-7.12(m，1H)，7.09(d，J＝5.8Hz，1H)，5.01-4.92(spt，J＝6.1Hz，1H)，2.65(s，3H)，1.68(d，J＝6.5Hz，3H)。
实施例10：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(5-甲基吡啶-2-基)-2-((1，1，1-三 氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0003587471590001852
以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用2-溴-5-甲基吡啶作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C22H16ClF5N2O2的质量计算值为470.1；m/z实测值为471.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.16(s，1H)，8.58(d，J＝2.1Hz，1H)，8.12(d，J＝11.9Hz，1H)，7.90-7.85(m，2H)，7.64-7.62(m，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.26-7.21(m，1H)，7.16-7.11(m，1H)，5.22-5.03(m，1H)，2.43(s，3H)，1.68(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例11：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(6-甲基哒嗪-3-基)-2-((1，1，1-三 氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590001861
以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用3-溴-6-甲基哒嗪作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C21H15ClF5N3O2的质量计算值为471.1；m/z实测值为472.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.15(s，1H)，8.18(d，J＝11.9Hz，1H)，8.12(d，J＝5.8Hz，1H)，8.04(dd，J＝1.5，8.8Hz，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，1H)，7.33-7.29(m，1H)，7.27-7.23(m，1H)，7.17-7.12(m，1H)，5.20-5.10(m，1H)，2.82(s，3H)，1.69(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例12：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(6-甲基吡嗪-2-基)-2-((1，1，1-三 氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590001862
以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用2-溴-6-甲基吡嗪作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C21H15ClF5N3O2的质量计算值为471.1；m/z实测值为472.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.11(s，1H)，9.04(d，J＝2.3Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.17(d，J＝11.5Hz，1H)，7.87(d，J＝5.5Hz，1H)，7.33-7.29(m，1H)，7.27-7.22(m，1H)，7.18-7.11(m，1H)，5.13-5.06(m，1H)，2.69(s，3H)，1.70(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例13：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(5-甲基吡嗪-2-基)-2-((1，1，1-三 氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590001871
以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用2-溴-5-甲基吡嗪作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C21H15ClF5N3O2的质量计算值为471.1；m/z实测值为472.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.14(t，J＝1.8Hz，1H)，9.11(s，1H)，8.59(d，J＝1.1Hz，1H)，8.17(d，J＝11.7Hz，1H)，7.87(d，J＝5.6Hz，1H)，7.33-7.29(m，1H)，7.27-7.22(m，1H)，7.18-7.11(m，1H)，5.15-5.05(m，1H)，2.67(s，3H)，1.69(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例14：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-乙基-2-(羟基甲基)-1H-咪唑-4-基)- 5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590001872
步骤A.1-乙基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯。向1H-咪唑-2-羧酸乙酯(5.0g，36mmol)和NaH(2.14g，53.5mmol，60％纯度)在DMF(50mL)中的溶液中添加EtI(8.35g，53.5mmol，4.28mL)。将混合物在20℃处搅拌12小时。通过在25℃处添加盐水(10mL)淬灭反应混合物，然后用乙酸乙酯(30mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝0/1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物。
步骤B.4-溴-1-乙基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯和5-溴-1-乙基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯 的混合物。使1-乙基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(2.6g，15.5mmol)、NBS(4.40g，24.73mmol)在DMF(10mL)和DCM(10mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次。在N2气氛下，将混合物在15℃处搅拌36小时。通过在20℃处添加盐水(10mL)淬灭反应混合物，然后用DCM(10mL)稀释并用DCM(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝30/1至1/1)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。
步骤C.(4-溴-1-乙基-1H-咪唑-2-基)甲醇和(5-溴-1-乙基-1H-咪唑-2-基)甲醇。使4-溴-1-乙基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯和5-溴-1-乙基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(1.68g，3.40mmol)在THF(10mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次。向混合物添加LiBH4(222mg，10.2mmol)并在N2气氛下在20℃处搅拌3小时。减压去除溶剂，得到粗产物。将残余物通过制备型HPLC(方法E)纯化，得到呈白色固体和呈白色固体的(4-溴-1-乙基-1H-咪唑-2-基)甲醇。
步骤D.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-乙基-2-(羟基甲基)-1H-咪唑-4-基)-5- 氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。将(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1，0.2g)、(4-溴-1-乙基-1H-咪唑-2-基)甲醇(116mg，567μmol)、XPhos Pd G3(32mg，38μmol)、Na2CO3(110mg，1.04mmol)在二
Figure BDA0003587471590001881
烷(10mL)和H2O(2mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次。在N2气氛下，将混合物在70℃处搅拌12小时。减压去除溶剂。将残余物通过制备型HPLC(方法A)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C22H19ClF5N3O3的质量计算值为503.1；m/z实测值为504.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.09(s，1H)，7.97(d，J＝12.0Hz，1H)，7.78(d，J＝5.6Hz，1H)，7.46(d，J＝3.6Hz，1H)，7.21-7.18(m，1H)，7.16-7.05(m，1H)，5.18-5.14(m，1H)，4.69(d，J＝2.4Hz，2H)，4.05-3.99(m，2H)，1.60(d，J＝2.4Hz，3H)，1.43(t，J＝6.5Hz，3H)。
实施例15：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(6-(羟基甲基)吡嗪-2-基)-2-((1， 1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590001891
以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用(6-溴吡嗪-2-基)甲醇作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C21H15ClF5N3O3的质量计算值为487.1；m/z实测值为488.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.15(d，J＝2.1Hz，1H)，9.10(s，1H)，8.72(s，1H)，8.20(d，J＝11.6Hz，1H)，7.80(d，J＝5.6Hz，1H)，7.33-7.30(m，1H)，7.27-7.23(m，1H)，7.19-7.11(m，1H)，5.10-5.03(m，1H)，4.98(d，J＝5.3Hz，2H)，2.91(t，J＝5.4Hz，1H)，1.70(d，J＝6.5Hz，3H)
实施例16：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(5-羟基-6-甲基吡嗪-2-基)-2-((1， 1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590001892
以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用溴-3-甲基吡嗪-2-醇作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C21H15ClF5N3O3的质量计算值为487.1；m/z实测值为488.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.12(s，1H)，8.10(d，J＝12.7Hz，1H)，8.01-7.86(m，2H)，7.33-7.29(m，1H)，7.26-7.22(m，1H)，7.14(br t，J＝8.2Hz，1H)，5.12-5.05(m，1H)，2.62(s，3H)，1.70(d，J＝6.5Hz，3H)
实施例17：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(5-羟基吡嗪-2-基)-2-((1，1，1-三 氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590001901
以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用5-溴吡嗪-2-醇作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C20H13ClF5N3O3的质量计算值为473.1；m/z实测值为474.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDC13)δ＝9.13(s，1H)，8.38(s，1H)，8.13(d，J＝12.6Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.90(d，J＝6.0Hz，1H)，7.33-7.29(m，1H)，7.26-7.22(m，1H)，7.18-7.10(m，1H)，5.19-4.97(m，1H)，1.70(d，J＝6.5Hz，3H)。
实施例18：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(5-环丙基吡嗪-2-基)-5-氟-2-((1，1，1- 三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590001902
以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用2-溴-5-环丙基吡嗪作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C23H17ClF5N3O2的质量计算值为497.1；m/z实测二值为498.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.11(s，1H)，9.05(t，J＝1.8Hz，1H)，8.60(d，J＝1.5Hz，1H)，8.15(d，J＝11.8Hz，1H)，7.86(d，J＝5.6Hz，1H)，7.33-7.29(m，1H)，7.27-7.22(m，1H)，7.17-7.10(m，1H)，5.17-5.03(m，1H)，2.22-2.09(m，1H)，1.69(d，J＝6.4Hz，3H)，1.23-1.09(m，4H)。
实施例19：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-乙基-2-(羟基甲基)-1H-咪唑-5-基)- 5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590001911
以类似于实施例14步骤D的方式制备该标题化合物，然而分离该标题化合物。MS(ESI)：C22H19ClF5N3O3的质量计算值为503.1；m/z实测值为504.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.94(s，1H)，8.06(d，J＝6.0Hz，1H)，7.23-7.20(m，1H)，7.19-7.18(m，1H)，7.07-7.03(m，1H)，7.02(s，1H)，6.95(d，J＝5.2Hz，1H)，4.93-4.82(m，1H)，4.73(s，2H)，3.98-3.93(m，2H)，1.60(d，J＝6.4Hz，3H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例20：(S)-N-(2-氯-6-氪苯基)-5-氪-4-(4，5，6，7-四氢噻唑并[4，5-c]吡啶- 2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590001912
步骤A.(S)-2-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2- 基)氧基)苯基)-6，7-二氢噻唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯
以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用2-溴-6，7-二氢噻唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C27H25ClF5N3O4S的质量计算值为617.1；m/z实测值为618.3[M+H]+。
步骤B.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，5，6，7-四氢噻唑并[4，5-c]吡啶-2- 基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。将(S)-2-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)-6，7-二氢噻唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(70mg，113μmol)在HCl/二
Figure BDA0003587471590001922
烷(2mL)中的混合物在20℃处搅拌1小时。将混合物真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(方法D)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C22H17ClF5N3O2S的质量计算值为517.1；m/z实测值为518.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.13(s，1H)，8.15(d，J＝11.5Hz，1H)，7.99(d，J＝5.5Hz，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.27-7.22(m，1H)，7.17-7.11(m，1H)，5.18-5.12(m，1H)，4.16(s，2H)，3.23(t，J＝5.7Hz，2H)，2.95(t，J＝5.5Hz，2H)，1.69(d，J＝6.4Hz，3H)
实施例21：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(5-乙基-4-(羟基甲基)-1H-咪唑-2-基)- 5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590001921
步骤A.5-乙基-H-咪唑-4-羚酸甲酯。在0℃-15℃处向3-氧代戊酸甲酯(25g，192mmol，23.8mL)在AcOH(25mL)中的溶液中滴加NaNO2(19.88g，288.2mmol)的H2O(25mL)溶液。将反应混合物在0℃-15℃处搅拌4小时。在0℃处向混合物添加HCHO(20.19g，672.3mmol，18.52mL)。然后缓慢添加HCl(111g，1.15mol，108mL，38％纯度)，将放热反应温度维持在0℃-15℃。添加后，将反应混合物在0℃-15℃处搅拌12小时。然后将NH3·H2O(113.5g，907.2mmol，124.8mL，28％纯度)添加到反应混合物中并且使反应混合物升至70℃，pH为5。将反应混合物在70℃处搅拌1小时，然后添加NH3·H2O直到混合物为中性。将反应混合物冷却到0℃-10℃并过滤。将滤饼用DCM(60ml×3)洗涤。然后将水层用乙酸乙酯(100ml×8)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：C7H10N2O2的质量计算值为154.1；m/z实测值为155.1[M+H]+。
步骤B.2-溴-5-乙基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯。向5-乙基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(3.5g，23mmol)在DCM(35mL)中的溶液中添加NBS(4.04g，22.7mmol)。然后将反应混合物在25℃处搅拌2小时。减压去除溶剂。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝2/1))纯化，得到呈黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：C7H9BrN2O2的质量计算值为231.9；m/z实测值为233.0，235.0[M+H]+。
步骤C.(2-溴-5-乙基-1H-咪唑-4-基)甲醇。在N2下向2-溴-5-乙基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(1.0g，4.3mmol)在THF(10mL)中的混合物中添加LiAlH4(171mg，4.51mmol)，然后在N2气氛下将混合物在0℃处搅拌3小时。向混合物中添加水(2mL)。将残余物通过制备型HPLC(方法D)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物。MS(ESI)：C6H9BrN2O的质量计算值为203.9；m/z实测值为205.0，207.0[M+H]+。
步骤D.(S)-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-5-氟-4-(2-(羟基甲基)-1-甲基-1H-咪 唑-4-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例14步骤D的方式制备标题化合物，然而使用(2-溴-5-乙基-1H-咪唑-4-基)甲醇(58mg，280μmol)作为芳基卤化物和名为(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，l-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)的硼酸片作为硼酸酯。MS(ESI)：C22H19ClF5N3O3的质量计算值为503.1；m/z实测值为504.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.07(s，1H)，8.05(d，J＝13.6Hz，1H)，7.92(d，J＝6Hz，1H)，7.21-7.19(m，1H)，7.18-7.17(m，1H)，7.16-7.05(m，1H)，5.45-5.25(m，1H)，4.62(s，2H)，2.67(q，J＝7.6Hz 2H)，1.59(d，J＝6.4Hz 3H)，1.23(t，J＝7.2Hz 3H)。
实施例22：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(4-乙基-5-(羟基甲基)噻唑-2-基)-5-氟- 2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590001941
步骤A.2-氨基-4-乙基噻唑-5-羧酸乙酯。将硫脲(6.39g，84.0mmol)和2-氯-3-氧代戊酸乙酯(10g，56mmol)在EtOH(100mL)中的混合物在80℃处搅拌6小时。将混合物真空浓缩。将残余物倾注到NaHCO3(饱和溶液800mL)中并用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(300mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用石油醚(200mL)洗涤并真空浓缩，得到呈褐色固体的标题化合物。MS(ESI)：C8H12N2O2S的质量计算值为200.1；m/z实测值为201.6[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝5.51(s，2H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，2.96(q，J＝7.5Hz，2H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)，1.23(t，J＝7.6Hz，3H)。
步骤B.2-溴-4-乙基噻唑-5-羧酸乙酯。在N2下在0℃处向2-氨基-4-乙基噻唑-5-羧酸乙酯(2.5g，12mmol)和CuBr2(3.35g，15.0mmol)在CH3CN(50mL)中的混合物滴加亚硝酸叔丁酯(1.93g，18.7mmol，2.23mL)。然后将混合物在20℃处搅拌15小时。将混合物倾注到水(300mL)中并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(150mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物。MS(ESI)：C8H10BrNO2S的质量计算值为263.0；m/z实测值为266.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.33(q，J＝7.2Hz，2H)，3.13(q，J＝7.5Hz，2H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)，1.28(t，J＝7.5Hz，3H)。
步骤C.(2-溴-4-乙基噻唑-5-基)甲醇。在0℃处向2-溴-4-乙基噻唑-5-羧酸乙酯(0.3g，1.1mmol)在THF(3mL)中的搅拌溶液中添加LiBH4(29.7mg，1.36mmol)。并且将混合物在20℃处搅拌15小时。向混合物添加1N HCl(0.5mL)并用乙酸乙酯(20mL)稀释。将混合物用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(方法A)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C6H8BrNOS的质量计算值为221.0/221.0；m/z实测值为222.5/224.5[M+H]+。
步骤D.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(4-乙基-5-(羟基甲基)噻唑-2-基)-5-氟-2- ((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用(2-溴-4-乙基噻唑-5-基)甲醇作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C22H18ClF5N2O3S的质量计算值为520.1；m/z实测值为521.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.12(s，1H)，8.15(d，J＝11.5Hz，1H)，8.03(d，J＝5.5Hz，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.27-7.22(m，1H)，7.16-7.12(m，1H)，5.19-5.10(m，1H)，4.91(d，J＝5.4Hz，2H)，2.89-2.83(m，2H)，1.91(t，J＝5.6Hz，1H)，1.70(d，J＝6.5Hz，3H)，1.36(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例23：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-乙基-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-3-基)- 5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590001951
步骤A.2-乙基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-羧酸甲酯。将乙基肼(3.38g，35.0mmol，HCl)和TEA(11.39g，112.6mmol，15.67mL)在H2O(40mL)中的溶液在15℃处搅拌0.5小时。然后向混合物中添加在MeOH(80mL)中的丁-2-炔二甲酯(8.0g，56mmol)。将混合物在70℃处搅拌12小时。通过添加1N HCl(40mL)淬灭反应混合物，然后用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝30/1至20/1)(方法A)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.16(s，1H)，4.45(q，J＝7.2Hz，2H)，3.94-3.85(m，3H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤B.1-乙基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯。在N2下在0℃处向2-乙基-5-氧代-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(340mg，2.00mmol)和Py(1.58g，20.0mmol，1.61mL)在DCM(9mL)中的溶液中滴加Tf2O(676mg，2.40mmol，396μL)。将混合物在20℃处搅拌2小时。通过添加1N HCl(20mL)淬灭反应混合物，然后用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物。MS(ESI)：C8H9F5N2O5S的质量计算值为302.0；m/z实测值为303.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.70-6.64(m，1H)，4.58(q，J＝7.2Hz，2H)，3.96-3.88(m，3H)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤C.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-乙基-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-3-基)-5- 氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。在N2下在15℃处向(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1，320mg)、1-乙基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(296.9mg，982.2μmol)和CsF(230mg，1.51mmol)在二
Figure BDA0003587471590001961
烷(15mL)和H2O(3mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(55.3mg，75.6μmol)。将混合物在80℃处搅拌12小时。通过添加1N HCl(20mL)淬灭反应混合物，然后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至15/1)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C23H19ClF5N3O4的质量计算值为531.1；m/z实测值为532.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.12(s，1H)，8.10(d，J＝11.6Hz，1H)，7.78(d，J＝5.6Hz，1H)，7.38(d，J＝4.0Hz，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.26-7.21(m，1H)，7.18-7.09(m，1H)，5.14-5.05(m，1H)，4.71(q，J＝7.1Hz，2H)，3.94(s，3H)，1.68(d，J＝6.4Hz，3H)，1.53(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤D.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-乙基-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-3-基)-5- 氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。在N2下在0℃处向(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-乙基-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(80mg，150μmol)在THF(1mL)中的溶液中添加LiBH4(2M的THF溶液，602μL)。将混合物在0℃处搅拌2小时。通过在0℃处添加1N HCl(10mL)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(方法A)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C22H19ClF5N3O3的质量计算值为503.1；m/z实测值为504.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.13(s，1H)，8.07(d，J＝11.7Hz，1H)，7.76(d，J＝5.6Hz，1H)，7.31-7.28(m，1H)，7.27-7.21(m，1H)，7.16-7.10(m，1H)，6.77(d，J＝4.3Hz，1H)，5.12-5.09(m，1H)，4.75(d，J＝5.7Hz，2H)，4.32(q，J＝7.3Hz，2H)，1.73(br t，J＝5.7Hz，1H)，1.67(d，J＝6.5Hz，3H)，1.56-1.53(m，3H)。
实施例24：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(4-乙基-5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-咪唑- 2-基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590001971
步骤A.2-溴-4-乙基-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯和2-溴-5-乙基-1-甲基-1H-咪 唑-4-羧酸甲酯。在N2下在0℃处向2-溴-5-乙基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(300mg，1.29mmol)在DMF(5mL)中的混合物中一次性添加NaHH(103mg，2.57mmol，60％纯度)。将混合物在0℃处搅拌30分钟，然后在0℃处添加MeI(274mg，1.93mmol，120μL)并在20℃处搅拌4小时。将混合物倾注到1N HCl(15mL)中。将水相用乙酸乙酯(25mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(1000目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝15/1至2/1)纯化，得到两种位置异构体：呈黄色固体的2-溴-4-乙基-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯。MS(ESI)：C8H11BrN2O2的质量计算值为246.0；m/z实测值为247.1，249.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.87(d，J＝6.7Hz，6H)，2.93-2.79(m，2H)，1.29-1.16(m，3H)。呈黄色固体的2-溴-5-乙基-1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯。MS(ESI)：C8H11BrN2O2的质量计算值为246.0；m/z实测值为247.1，249.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.89(s，3H)，3.63-3.54(m，3H)，3.12-2.97(m，2H)，1.25-1.15(m，3H)。
步骤B.(S)-2-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2- 基)氧基)苯基)-4-乙基-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯。以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用2-溴-4-乙基-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C24H21ClF5N3O4的质量计算值为545.1，m/z实测值为546.2[M+H]+。
步骤C.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(4-乙基-5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-2- 基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。使(S)-2-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)-4-乙基-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯(82.1mg，150μmol)、LAH(8.6mg，225μmol)在THF(1mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次。在N2气氛下，将混合物在25℃处搅拌2小时。将混合物用水(3mL)淬灭。真空去除溶剂，并再溶于MeOH(2mL)中。将残余物通过制备型HPLC(方法A)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C23H21ClF5N3O3的质量计算值为517.12，m/z实测值为518.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.12(s，1H)，8.14(d，J＝10.8Hz，1H)，7.28-7.37(m，3H)，7.15-7.17(m，1H)，5.10-5.13(m，1H)，4.72(s，2H)，3.66(s，3H)，2.69(q，J＝7.6Hz 2H)，1.63(d，J＝8.0Hz3H)，1.30(t，J＝8.0Hz 3H)。
实施例25：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3- 基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590001981
步骤A.2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-羧酸甲酯。向甲基肼(810mg，7.04mmol，926μL，40％的水溶液)和TEA(712mg，7.04mmol，979μL)在MeOH(10mL)和H2O(4mL)中的溶液中添加丁-2-炔酸二甲酯(1.00g，7.04mmol)。将该混合物在70℃处搅拌12小时。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，然后用HCl(0.5N)调节pH至7。将混合物用乙酸乙酯(10mL×5)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至2/1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：C8H8N2O3的质量计算值为156.1；m/z实测值为157.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.16(s，1H)，4.02(s，3H)，3.89(s，3H)。
步骤B.1-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯。在N2下在0℃处向2-甲基-5-氧代-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(580mg，3.71mmol)和Py(2.94g，37.15mmol，3.00mL)在DCM(15mL)中的溶液中添加Tf2O(1.26g，4.46mmol，735μL)。将混合物在20℃处搅拌2小时。在0℃处再向混合物中添加Tf2O(1.05g，3.71mmol，612.89μL)。将混合物在20℃处搅拌16小时。将反应混合物用HCl(1N)调节pH至3，然后用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝200/1至100/1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物。MS(ESI)：C7H7F3N2O5S的质量计算值为288.0；m/z实测值为289.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.67(s，1H)，4.16(s，3H)，3.92(s，3H)。
步骤C.(S)-3-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2- 基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯。将(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1，150mg)、1-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(132.69mg，460.42μmol)、CsF(107.60mg、708.34μmol、26.12μL)和Pd(dppf)Cl2(25.91mg，35.42μmol)在二
Figure BDA0003587471590001991
烷(2mL)和H2O(0.2mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次。在N2气氛下，将混合物在80℃处搅拌12小时。将反应混合物用H2O(10mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝15/1至10/1)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C22H17ClF5O3O4的质量计算值为517.1；m/z实测值为518.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.11(s，1H)，8.11(d，J＝11.6Hz，1H)，7.77(d，J＝5.6Hz，1H)，7.39(d，J＝4.0Hz，1H)，7.31-7.29(m，1H)，7.25-7.24(m，1H)，7.16-7.13(m，1H)，5.12-5.06(m，1H)，4.29(s，3H)，3.94(s，3H)，1.69(s，3H)。
步骤D.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3- 基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。在0℃处向(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(120mg，205μmol)在THF(2mL)中的溶液中添加LiBH4(2M的THF溶液，411μL)。将混合物在20℃处搅拌3小时。在0℃处向混合物中再添加LiBH4(2M的THF溶液，411μL)溶液。将混合物在20℃处搅拌1小时。将反应混合物倾注到冰的HCl水溶液(0.5N，10mL)中，并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(方法A)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C21H17ClF5N3O3的质量计算值为489.1；m/z实测值为490.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.13(s，1H)，8.07(d，J＝11.6Hz，1H)，7.77(d，J＝5.6Hz，1H)，7.31-7.28(m，1H)，7.25-7.24(m，1H)，7.15-11(m，1H)，6.78(d，J＝4.0Hz，1H)，5.14-5.10(m，1H)，5.08(d，J＝6.4Hz，2H)，4.02(s，3H)，1.77(t，J＝6.0Hz，1H)，1.67(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例26：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(4-乙基-5-(羟基甲基)
Figure BDA0003587471590002002
唑-2-基)-5-氟- 2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002001
步骤A.2-氯-3-氧代戊酸乙酯在N2下在0℃处向3-氧代戊酸乙酯(30g，208mmol)的搅拌溶液中滴加硫酰氯(28.0g，208mmol，20.8mL)。将混合物在20℃处搅拌12小时。将合并的有机相用盐水(50mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物。
步骤B.2-氨基-4-乙基
Figure BDA0003587471590002015
唑-5-羧酸乙酯。将脲(5.04g，84.0mmol，4.50mL)和2-氯-3-氧代戊酸乙酯(10.0g，56.0mmol)在EtOH(100mL)中的混合物在80℃处搅拌40小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)指示剩余70％的原料并且检测到具有较大极性的一个新斑点。将混合物真空浓缩。将残余物倾注到饱和NaHCO3(500mL)中，并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化，得到呈浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝5.68(s，2H)，4.35-4.29(m，2H)，2.80-2.73(m，2H)，1.36(t，J＝5.6Hz，3H)，1.20(t，J＝5.6Hz，3H)。
步骤C.2-溴-4-乙基
Figure BDA0003587471590002011
唑-5-羧酸乙酯。在0℃处向2-氨基4-乙基
Figure BDA0003587471590002012
唑-5-羧酸乙酯(1.5g，8.1mmol)和CuBr2(2.18g，9.77mmol，458μL)在MeCN(20mL)中的溶液中添加亚硝酸叔丁酯(1.26g，12.2mmol，1.45mL)。将反应混合物在25℃处搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。将残余物用水(60mL)稀释并用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝200/1至50/1)纯化残余物。通过制备型HPLC进行附加纯化(方法E)，得到标题化合物。MS(ESI)：C8H10NO3Br的质量计算值为247.0/249.0；m/z实测值为247.9/249.9[M+H]+。
步骤D.(S)-2-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2- 基)氧基)苯基)-4-乙基
Figure BDA0003587471590002013
唑-5-羧酸乙酯。以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用2-溴-4-乙基
Figure BDA0003587471590002014
唑-5-羧酸乙酯作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C24H20Cl F5N2O5的质量计算值为546.1；m/z实测值为547.0[M+H]+。
步骤E.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(4-乙基-5-(羟基甲基)
Figure BDA0003587471590002022
唑-2-基)-5-氟-2- ((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。在0℃处向(S)-2-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)-4-乙基
Figure BDA0003587471590002023
唑-5-羧酸乙酯(80mg，146μmol)在THF(2mL)中的溶液中添加LiBH4(2M的THF溶液，439μL)。将混合物在25℃处搅拌8小时。将反应混合物再搅拌6小时。将反应混合物与另一批次(30mg)合并用水(10mL)稀释并且用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL×1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(方法A)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C22H18Cl F5N2O4的质量计算值为504.1；m/z实测值为505.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.08(s，1H)，8.15(d，J＝11.1Hz，1H)，7.74(d，J＝5.4Hz，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.26-7.23(m，1H)，7.17-7.11(m，1H)，5.12-5.08(m 1H)，4.76(br s，2H)，2.67(q，J＝7.5Hz，2H)，1.89(br s，1H)，1.68(d，J＝6.5Hz，3H)，1.32(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例27：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(5-乙基-4-(羟基甲基)
Figure BDA0003587471590002024
唑-2-基)-5-氟- 2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002021
步骤A.3-溴-2-氧代戊酸乙酯。在0℃处向2-氧代戊酸乙酯(10g，69.4mmol)在CHCl3(100mL)的溶液中添加Br2(11.1g，69.4mmol，3.58mL)。将混合物在15℃处搅拌18小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)指示原料被完全消耗，并且形成一个主要新斑点。将反应混合物用DCM(200mL)稀释，然后用NaHCO3(饱和水溶液200mL×2)、H2O(200mL)和盐水(200mL×2)洗涤。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝5.00-4.96(m，1H)，4.41-4.36(m，2H)，2.16-2.11(m，1H)，2.06-2.02(m，1H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)，1.08(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤B.(S)-2-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2- 基)氧基)苯基)-5-乙基
Figure BDA0003587471590002032
唑-4-羧酸乙酯。根据实施例26步骤A-E的代表性程序制备标题化合物，不同的是用3-溴-2-氧代戊酸乙酯代替2-氯-3-氧代戊酸乙酯。MS(ESI)：C24H20ClF5N2O5的质量计算值为546.1；m/z实测值为547.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.08(s，1H)，8.16(d，J＝7.2Hz，1H)，7.83(d，J＝5.6Hz，1H)，7.31-7.28(m，1H)，7.26-7.23(m，1H)，7.17-7.12(m，1H)，5.20-6.13(m，1H)，4.49-4.43(m，2H)，3.21-3.15(s，2H)，1.68-1.66(m，3H)，1.47-1.43(m，3H)，1.40-1.3(m，3H)。
实施例28：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(1-(羟基甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑 并[1，5-a]吡啶-3-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002031
步骤A：5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-1-羧酸乙酯。将咪唑并[1，5-a]吡啶-1-羧酸乙酯(2.0g，10.5mmol)在EtOH(120mL)中的溶液通过N2鼓泡脱气10分钟，之后添加HCl(30.6g，318.92mmol，30.0mL，38％纯度)和Pd/C(200mg，10％纯度)。将所得混合物在H2(40psi)下在60℃处搅拌4小时。用硅藻土过滤混合物并真空中心。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：C10H14N2O2的质量计算值为194.1；m/z实测值为195.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.59(s，1H)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H)，4.02-3.97(m，2H)，2.94(t，J＝6.4Hz，2H)，1.90-1.74(m，4H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤B.3-溴-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-1-羧酸乙酯。向5，6，7,8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-1-羧酸乙酯(500mg，2.57mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中添加NBS(504mg，2.83mmol)。将混合物在80℃处搅拌16小时。将混合物倾注到水(60mL)中。将水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C10H13BrN2O2的质量计算值为272.0；m/z实测值为273.0[M+H]+。
步骤C.(S)-3-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2- 基)氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-1-羧酸乙酯。将(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1，150mg)、3-溴-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-1-羧酸乙酯(136.3mg，499.1μmol)、XPhos Pd G3(32.5mg，38.4μmol)、Na2CO3(89.5mg，844μmol)和H2O(100mg，5.55mmol，100μL)在二
Figure BDA0003587471590002041
烷(1mL)中的溶液用N2脱气并加热至60℃，保持16小时。将混合物倾注到水(30mL)中。将水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C26H23ClF5N3O4的质量计算值为571.1；m/z实测值为572.1[M+H]+。
步骤D.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(1-(羟基甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并 [1，5-a]吡啶-3-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。在0℃处向(S)-3-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-1-羧酸乙酯(44mg，77μmol)在THF(1mL)中的溶液中添加LiBH4(2M的THF溶液，154μL)。将混合物在0℃处搅拌2小时。将混合物倾注到HCl(1N，20mL)中。将混合物过滤并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机相用NaHCO3(10mL×2)和盐水(10mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(方法A)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C24H21ClFsN3O3的质量计算值为529.1；m/z实测值为530.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.09(s，1H)，8.11(d，J＝10.6Hz，1H)，7.33-7.28(m，2H)，7.26-7.21(m，1H)，7.16-7.11(m，1H)，5.08(td，J＝6.4，12.4Hz，1H)，4.62(s，2H)，3.96-3.87(m，2H)，2.90(t，J＝6.0Hz，2H)，1.96-1.89(m，4H)，1.66-1.64(m，3H)。
实施例29：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(5-(羟基甲基)吡嗪-2-基)-2-((1， 1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002051
以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用(5-溴吡嗪-2-基)甲醇作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C21H15ClF5N3O3的质量计算值为487.1；m/z实测值为488.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.20(t，J＝1.8Hz，1H)，9.10(s，1H)，8.76(d，J＝1.6Hz，1H)，8.18(d，J＝11.6Hz，1H)，7.90(d，J＝5.8Hz，1H)，7.32-7.29(m，1H)，7.26-7.22(m，1H)，7.16-7.14(m，1H)，5.10(td，J＝6.2，12.2Hz，1H)，4.94(d，J＝4.8Hz，2H)，3.02(t，J＝5.6Hz，1H)，1.69(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例30：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(6-羟基吡嗪-2-基)-2-((1，1，1-三 氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002052
以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用6-溴吡嗪-2-醇作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C20H13ClF5N3O3的质量计算值为473.1；m/z实测值为474.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.03(s，1H)，8.16-8.08(m，3H)，7.56(d，J＝5.6Hz，1H)，7.26-7.19(m，2H)，7.11-7.06(m，1H)，5.50(td，J＝6.0，12.2Hz，1H)，1.67(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例31：(S)-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-5-氟-4-(5-甲基吡啶-2-基)-2-((1， 1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002061
步骤A.(S)-5-氟-4-(5-甲基吡啶-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸 甲酯。向(S)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(中间体2，0.40g，857μmol)、2-溴-5-甲基吡啶(221mg，1.29mmol)、Na2CO3(200mg，1.88mmol)在二
Figure BDA0003587471590002062
烷(5mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(62.7mg，85.7μmol)。在N2气氛下，将混合物在70℃处搅拌2小时。将混合物倾注到水(10mL)中，并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C17H15F4NO3的质量计算值为357.1；m/z实测值为358.5[M+H]+。
步骤B.(S)-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-5-氟-4-(5-甲基吡啶-2-基)-2-((1，1， 1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。在N2下向2-氯-4-甲基吡啶-3-胺(160mg，1.12mmol)在DCM(1.5mL)中的搅拌溶液中添加AlMe3(2M的甲苯溶液，420μL)。将混合物在16℃处搅拌0.5小时，然后用(S)-5-氟-4-(5-甲基吡啶-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(100mg，280μmol)处理并在60℃处搅拌12小时。向搅拌的反应添加0.5mL 1N HCl并搅拌2分钟。将混合物倾注到水(15mL)中并用DCM(15mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(方法A)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C22H18ClF4N3O2的质量计算值为467.1；m/z实测值为468.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.25(s，1H)，8.61-8.56(m，1H)，8.22(d，J＝5.0Hz，1H)，8.10(d，J＝11.9Hz，1H)，7.92-7.86(m，2H)，7.65-7.62(m，1H)，7.20(d，J＝5.0Hz，1H)，5.20-5.14(m，1H)，2.43(s，3H)，2.37(s，3H)，1.71(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例32：(S)-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-4-(5-环丙基吡嗪-2-基)-5-氟-2- ((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002071
以类似于实施例31步骤A-B的方式制备标题化合物，然而在步骤A中用2-溴-5-环丙基吡嗪代替2-溴-5-甲基吡啶。MS(ESI)：C23H19ClF4N4O2的质量计算值为494.1；m/z实测值为495.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.22(s，1H)，9.06(t，J＝1.8Hz，1H)，8.61(d，J＝1.5Hz，1H)，8.23(d，J＝4.9Hz，1H)，8.13(d，J＝11.6Hz，1H)，7.87(d，J＝5.6Hz，1H)，7.21(d，J＝5.0Hz，1H)，5.15-5.12(m，1H)，2.37(s，3H)，2.22-2.11(m，1H)，1.72(d，J＝6.5Hz，3H)，1.23-1.12(m，4H)。
实施例33：(S)-N-(3-氯-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(5-甲基吡啶-2-基)-2- ((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002072
步骤A.3-氯-5-甲基-1H-吡唑-4-胺。向3-氯-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑(2.00g，12.4mmol)在EtOH(40mL)和H2O(20mL)中的溶液中添加NH4Cl(3.97g，74.3mmol)，然后添加Fe(3.46g，61.9mmol)。将混合物在20℃处搅拌16小时。将混合物过滤并用乙酸乙酯(20mL×2)洗涤。将混合物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈褐色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝12.06(s，2H)，3.55(s，1H)，2.07(s，3H)。
步骤B.(S)-N-(3-氯-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(5-甲基吡啶-2-基)-2- ((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。在N2下向3-氯-5-甲基-1H-吡唑-4-胺(49.71mg，377.83μmol)在DCM(1mL)中的搅拌溶液中添加AlMe3(2M的甲苯溶液，146.94μL)，并将混合物在20℃处搅拌0.5小时。向反应中添加(S)-5-氟4-(5-甲基吡啶-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(实施例31，步骤A，30mg，84μmol)并在60℃处搅拌19.5小时。在20℃处向混合物添加AlMe3(2M，105μL)和THF(1mL)。将混合物在60℃处搅拌5小时。向搅拌的反应中添加0.5mL 1N HCl并搅拌2分钟。将混合物倾注到乙酸乙酯(40mL)中并用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(方法A)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C20H17ClF4N4O2的质量计算值为456.1；m/z实测值为457.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.84(s，1H)，9.44(s，1H)，8.61(s，1H)，7.82-7.74(m，3H)，7.50(d，J＝10.8Hz，1H)，5.43-5.37(m，1H)，2.38(s，3H)，2.16(s，3H)，1.47(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例34：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(5-乙基-4-(羟基甲基)-1-甲基-1H-咪唑- 2-基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002081
步骤A.(S)-2-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2- 基)氧基)苯基)-5-乙基-1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯。在N2下向(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1，50mg)和2-溴-5-乙基-1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(实施例24，步骤A，29.17mg，118.06μmol)在二
Figure BDA0003587471590002091
烷(2mL)和H2O(0.2mL)中的混合物中添加Na2CO3(25.0mg，236μmol)，然后一次性添加Pd(dppf)Cl2(8.6mg，11.8μmol)。将混合物在80℃处搅拌12小时。将混合物倒入水中(30mL)。将水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：C24H21ClF5N3O4的质量计算值为545.1，m/z实测值为546.2[M+H]+。
步骤B.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(5-乙基-4-(羟基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-2- 基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。在N2下在0℃处向(S)-2-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)-5-乙基-1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(35mg，50μmol)在THF(1mL)中的混合物中一次性添加LiAlH4(3.6mg，96μmol)。将混合物在25℃处搅拌2小时。将混合物倾注到1N HCl(5mL)中。将水相用乙酸乙酯(8mL×4)萃取。将合并的有机相用盐水(3mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(方法A)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C23H21C1F5N3O3的质量计算值为517.12，m/z实测值为518.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.10(s，1H)，8.14(d，J＝10.5Hz，1H)，7.37-7.33(m，1H)，7.33-7.28(m，2H)，7.18-7.11(m，1H)，5.08(s，1H)，4.66(s，1H)，3.61-3.47(m，3H)，2.83-2.64(m，2H)，1.67-1.65(m，3H)1.30-1.24(m，3H)。
实施例35：(S)-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-4-(5-乙基-4-(羟基甲基)噻唑-2- 基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002101
步骤A.(2-溴-5-乙基噻唑-4-基)甲醇。在0℃处向2-溴-5-乙基噻唑-4-羧酸甲酯(400mg，1.60mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加LiBH4(2M的THF溶液，1.60mL)。将混合物在25℃处搅拌5小时。通过在0℃处添加HCl(1M，2mL)，然后添加乙酸乙酯(30mL)淬灭反应混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝3/2)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.63(s，2H)，2.95-2.75(m，2H)，1.28(t，J＝8.0Hz，3H)。
步骤B.(S)-4-(5-乙基-4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2- 基)氧基)苯甲酸甲酯。在N2下在15℃处向(S)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(中间体2，300mg，642μmol)、(2-溴-5-乙基-噻唑-4-基)甲醇(171mg，771μmol)和CsF(195mg，1.29mmol，47μL)在二
Figure BDA0003587471590002102
烷(5mL)和H2O(1mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(47.0mg，64.3μmol)。将混合物在60℃处搅拌12小时。将反应混合物与另外两个批次(50mg，50mg规模)用乙酸乙酯(30mL)稀释，然后经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯100/1至30/1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(240mg，471.31μmol，80％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.94(d，J＝5.9Hz，1H)，7.68(d，J＝11.0Hz，1H)，4.87-4.74(m，3H)，3.93(s，3H)，2.93(q，J＝7.5Hz，2H)，1.59(d，J＝6.6Hz，3H)，1.37(d，J＝6.0Hz，3H)。
步骤C.(S)-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-4-(5-乙基-4-(羟基甲基)噻唑-2-基)- 5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。在N2下在15℃处向2-氯-4-甲基-吡啶-3-胺(89.6mg，628μmol)在DCM(1.5mL)中的溶液中添加AlMe3(2M的甲苯溶液，236μL)。将混合物在15℃处搅拌0.5小时。添加(S)-4-(5-乙基-4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(80mg，157μmol)。将混合物在60℃处搅拌12小时。通过添加1N HCl(20mL)淬灭反应混合物，然后用DCM(15mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(方法A)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C22H20ClF4N3O3S的质量计算值为517.1；m/z实测值为518.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.22(s，1H)，8.23(d，J＝4.9Hz，1H)，8.14(d，J＝11.5Hz，1H)，8.01(d，J＝5.4Hz，1H)，7.21(d，J＝5.0Hz，1H)，5.23-5.12(m，1H)，4.80(d，J＝5.6Hz，2H)，2.95(q，J＝7.6Hz，2H)，2.41(t，J＝5.7Hz，1H)，2.36(s，3H)，1.73(s，1H)，1.76-1.69(m，1H)，1.38(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例36：(S)-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-5-氟-4-(2-(羟基甲基)-1-甲基-1H- 咪唑-4-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002111
步骤A.(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇。在0℃处向4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸甲基甲酯(360mg，1.64mmol)在THF(3mL)中的溶液中添加LiBH4(2M的THF溶液，986μL)。将混合物在25℃处搅拌2小时。通过在0℃处添加HCl(1M，2mL)，然后添加乙酸乙酯(30mL)淬灭反应混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。
步骤B.(S)-5-氟-4-(2-(羟基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-((1，1，1-三氟丙- 2-基)氧基)苯甲酸甲酯。在N2下在15℃处向(S)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(中间体2，50mg，107.10μmol)、4-溴-1-甲基-咪唑-2-基)甲醇(28.6mg，150μmol)和XPhos Pd G3(9.07mg，10.71μmol)在二
Figure BDA0003587471590002112
烷(1mL)和H2O(0.1mL)中的混合物中添加Na2CO3(22.70mg，214.20μmol)。将混合物在70℃处搅拌12小时。将反应混合物与另一批次(50mg，规模)用乙酸乙酯(20mL)稀释并且经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：C16H16F4N2O4的质量计算值为376.1；m/z实测值为377.1[M+H]+。
步骤C.(S)-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-5-氟-4-(2-(羟基甲基)-1-甲基-1H-咪 唑-4-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。在N2下在15℃处向2-氯-4-甲基吡啶-3-胺(75.8mg，531μmol)在DCM(1.5mL)中的溶液中添加AlMe3(2M的甲苯溶液，199μL)。将混合物在15℃处搅拌0.5小时。添加(S)-5-氟-4-(2-(羟基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(50mg，133μmol)。将混合物在60℃处搅拌12小时。通过添加1N HCl(20mL)淬灭反应混合物，然后用DCM(15mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(方法A)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C21H19ClF4N4O3的质量计算值为486.1；m/z实测值为487.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.26(s，1H)，8.21(d，J＝4.9Hz，1H)，8.03(d，J＝11.9Hz，1H)，7.85(d，J＝5.6Hz，1H)，7.51(d，J＝3.9Hz，1H)，7.19(d，J＝5.0Hz，1H)，5.25(td，J＝6.3，12.5Hz，1H)，4.79(d，J＝1.1Hz，2H)，3.78(s，3H)，2.36(s，3H)，1.71(d，J＝6.5Hz，3H)。
实施例37：(S)-N-(3-氯-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(5-环丙基吡嗪-2-基)-5-氟- 2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002121
根据实施例31步骤A-B的代表性程序制备标题化合物，不同的是用2-溴-5-环丙基吡嗪代替2-溴-5-甲基吡啶并且用3-氯-5-甲基-1H-吡唑-4-胺代替2-氯-4-甲基吡啶-3-胺。MS(ESI)：C21H18ClF4N5O2的质量计算值为483.1；m/z实测值为484.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.85(br s，1H)，9.49(s，1H)，8.89(d，J＝1.6Hz，1H)，8.82(d，J＝1.5Hz，1H)，7.80(d，J＝6.0Hz，1H)，7.54(d，J＝10.5Hz，1H)，5.45-5.39(m，1H)，2.36-2.25(m，1H)，2.16(s，3H)，1.47(d，J＝6.4Hz，3H)，1.16-1.09(m，2H)，1.06-1.01(m，2H)。
实施例38：(S)-2-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙- 2-基)氧基)苯基)-5-乙基噻唑-4-甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002131
步骤A.(S)-2-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2- 基)氧基)苯基)-5-乙基噻唑-4-羧酸甲酯。以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用2-溴-5-乙基噻唑-4-羧酸甲酯作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C23H18ClF5N2O4S的质量计算值为548.1；m/z实测值为549.2[M+H]+。
步骤B.(S)-2-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2- 基)氧基)苯基)-5-乙基噻唑-4-羧酸。在20℃处向(S)-2-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)-5-乙基噻唑-4-羧酸甲酯(0.1g，160μmol)在THF(1mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加NaOH(19.2mg，481μmol)，并将混合物在20℃处搅拌16小时。将混合物倾注到水(5mL)中并用乙酸乙酯(5mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C22H16ClF5N2O4S的质量计算值为534.0；m/z实测值为535.1[M+H]+。
步骤C.(S)-2-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2- 基)氧基)苯基)-5-乙基噻唑-4-甲酰胺。在N2下向(S)-2-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)-5-乙基噻唑-4-羧酸(65mg，100μmol)和NH4Cl(53.8mg，1.00mmol)在DMF(2mL)中的混合物中一次性添加HOBt(20.4mg，15`μmol)、PYBOP(78.4mg，150.8μmol)和DIPEA(195mg，1.51mmol，263μL)。将混合物在20℃处搅拌12小时。将混合物通过制备型HPLC(方法A)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C22H17ClF5N3O3S的质量计算值为533.1；m/z实测值为534.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.05(s，1H)，8.30(d，J＝5.8Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.74(s，1H)，7.62(d，J＝10.5Hz，1H)，7.48-7.33(m，3H)，5.58-5.52(M，1H)，3.38-3.34(m，2H)，1.51(d，J＝6.4Hz，3H)，1.30(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例39：(S)-N-(3-氯-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(5-乙基-4-(羟基甲基)噻唑- 2-基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002141
根据实施例31步骤A-B的代表性程序制备标题化合物，不同的是用(2-溴-5-乙基噻唑-4-基)甲醇(实施例35，步骤A)代替2-溴-5-甲基吡啶并且用3-氯-5-甲基-1H-吡唑-4-胺代替2-氯-4-甲基吡啶-3-胺。MS(ESI)：C20H19ClF4N4O3S的质量计算值为506.1；m/z实测值为507.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.85(br s，1H)，9.51(s，1H)，7.97(d，J＝5.9Hz，1H)，7.59(d，J＝10.8Hz，1H)，5.48-5.35(m，1H)，5.17(t，J＝5.5Hz，1H)，4.62(d，J＝5.4Hz，2H)，2.97(q，J＝7.5Hz，2H)，2.15(s，3H)，1.48(d，J＝6.4Hz，3H)，1.28(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例40：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(3-环丙基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-氟-2- ((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002151
以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用5-溴-3-环丙基-1，2，4-噻二唑作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C21H15ClF5N3O2S的质量计算值为503.0；m/z实测值为504.0[M+H]+。1H NMR(CDCl3)δ＝9.09(s，1H)，8.22(d，J＝11.2Hz，1H)，7.99(d，J＝4.9Hz，1H)，7.22-7.34(m，1H)，7.10-7.18(m，1H)，5.12(dt，J＝12.2，6.1Hz，1H)，2.40-2.54(m，1H)，1.71(d，J＝6.4Hz，3H)，1.12-1.30(m，4H)。
实施例41：(S)-N-(3-氯-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(2-(羟基甲基)-1-甲 基-1H-咪唑-4-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002152
步骤A.(S)-5-氟-4-(2-(羟基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-((1，1，1-三氟丙- 2-基)氧基)苯甲酸酯。
以类似于实施例14步骤D的方式制备标题化合物，然而使用(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇(实施例36，步骤A)作为芳基卤化物和(S)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(中间体2)作为硼酸酯。MS(ESI)：C16H16CIF4N2O4的质量计算值为376.1；m/z实测值为377[M+H]+。
步骤B.(S)-5-氟-4-(2-(羟基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-((1，1，1-三氟丙- 2-基)氧基)苯甲酸。向(S)-5-氟-4-(2-(羟基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸酯(300mg，0.797mmol)的混合物中添加THF(2mL)、MeOH(2mL)、水(2mL)和NaOH(64mg，1.6mmol)。将反应在室温处搅拌16小时。将混合物真空浓缩得到残余物。将残余物用水(10mL)稀释，用2M HCl溶液(0.5mL)调节为pH5～6。滤出沉淀并干燥。将滤液用EtOAc(30mL*3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C15H14ClF4N2O4的质量计算值为362.1；m/z实测值为363[M+H]+。
步骤C.(S)-N-(3-氯-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(2-(羟基甲基)-1-甲基- 1H-咪唑-4-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。向(S)-5-氟-4-(2-(羟基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸(75mg，0.207mmol)和DCM(1.5mL)的混合物中添加3-氯-5-甲基-1H-吡唑-4-胺(95mg，0.73mmol)和TEA(395mg，0.62mmol)。搅拌10分钟后，添加T3P(395mg，0.62mmol)，并将反应加热至50℃，保持16小时。将混合物用DCM(3mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)洗涤，并用DCM(10mL*3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到粗产物。该粗产物通过制备型反相HPLC(固定相：BostonPrime C18，5μm，150×30mm；流动相：水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：在7分钟内50-80％在A中的B，流速：25mL/min)以得到呈白色粉末的标题化合物。MS(ESI)：C19H13ClF4N5O3的质量计算值为475.1；m/z实测值为476.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.94-12.72(m，1H)，9.30(s，1H)，8.41(s，1H)，7.82(d，J＝6.1Hz，1H)，7.64(d，J＝4.3Hz，1H)，7.46(d，J＝11.1Hz，1H)，5.36-5.30(m，2H)，4.57(s，2H)，3.75(s，4H)，2.15(s，3H)，1.49(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例42：(S)-3-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙- 2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002171
将在1，4-二
Figure BDA0003587471590002173
烷(2.0mL)和水(1.0mL)中的中间体1(82mg，0.16mmol)、3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-甲腈(45.5mg，0.24mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(26.5mg，0.032mmol)、Na2CO3(52.0mg，0.49mmol)添加到微波小瓶中。用氩气喷射混合物，然后加热至80℃，保持16小时。将反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc和水稀释。用EtOAc(3×)萃取有机层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用10％至50％的EtOAc/庚烷梯度通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C20H15ClF5N5O3的质量计算值为503.1；m/z实测值为504.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.09(s，1H)，8.16(d，J＝11.2Hz，1H)，7.75(d，J＝5.4Hz，1H)，7.22-7.35(m，2H)，7.14(t，J＝8.6Hz，1H)，5.71(br s，1H)，4.98-5.14(m，1H)，4.38(s，3H)，1.69(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例43：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(5-环丙基-1，3，4-
Figure BDA0003587471590002176
二唑-2-基)-5-氟-2- ((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002172
将在1，4-二
Figure BDA0003587471590002174
烷(2.3mL)和水(1.1mL)中的中间体1(95mg，0.188mmol)、2-溴-5-环丙基-1，3，4-
Figure BDA0003587471590002175
二唑(53.3mg，0.28mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(18.6mg，0.023mmol)、Na2CO3(60.2mg，0.57mmol)添加到微波小瓶中。用氩气喷射混合物，然后加热至80℃，保持16小时。将反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc和水稀释。用EtOAc(3×)萃取有机层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用10％至50％的EtOAc/庚烷梯度通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。通过反相HPLC(30×100mm Gemini C18柱，10-100％MeCN/10mM NH4OH的水溶液)再纯化化合物，提供呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C21H15ClF5N3O3的质量计算值为487.1；m/z实测值为488.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.06(s，1H)，8.19(d，J＝10.8Hz，1H)，7.79(d，J＝4.9Hz，1H)，7.21-7.33(m，1H)，7.14(t，J＝8.6Hz，1H)，4.99-5.14(m，1H)，2.24-2.34(m，1H)，1.69(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.34(m，4H)。
实施例44.(S)-5-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙- 2-基)氧基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003587471590002181
以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用5-溴吡嗪-2-甲酰胺作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.11(s，1H)，9.35(d，J＝1.3Hz，1H)，9.15(s，1H)，8.37(s，1H)，7.87-8.02(m，2H)，7.60(d，J＝10.0Hz，1H)，7.34-7.49(m，3H)，5.47(dt，J＝12.7，6.3Hz，1H)，1.48(d，J＝6.3Hz，3H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δppm-77.13(br s，3F)，-115.33(brs，1F)，-123.04--122.98(m，1F)；ESI-MS：m/z 501.0[M+H]+；
实施例45：(S)-3-氯-6-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三 氟丙-2-基)氧基)苯基)吡嗪-2-羧酸。
Figure BDA0003587471590002191
以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用6-溴-3-氯-吡嗪-2-羧酸作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C21H12C12F5N3O4的质量计算值为535.0；m/z实测值为536.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.13(s，1H)8.66(s，1H)7.76(d，J＝5.87Hz，1H)7.52-7.58(m，1H)7.45(s，2H)7.34-7.40(m，1H)6.62(s，1H)5.33-5.46(m，1H)1.47(d，J＝6.36Hz，3H)。
实施例46：(S)-4-(5-氯-4-(羟基甲基)吡啶-2-基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-2- ((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002192
步骤A.(S)-5-氯-2-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟 丙-2-基)氧基)苯基)异烟酸甲酯。以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用2-溴-5-氯异烟酸甲酯作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C23H15Cl2F5N2O4的质量计算值为548.0；m/z实测值为549.0[M+H]+。
步骤B.(S)-4-(5-氯-4-(羟基甲基)吡啶-2-基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-2- ((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。在0℃处，将硼氢化锂(21mg，0.95mmol)添加到(S)-5-氯-2-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)异烟酸甲酯(130mg，0.237mmol)在THF(1.5mL)中的溶液中。将混合物在0℃处搅拌45分钟，通过添加水淬灭，然后添加DCM。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过反相色谱法(Phenomenex Gemini-NX，C18，150x30mm，5μm；30mL/min；缓冲液A：20mM NH4OH/水，缓冲液B：MeCN；梯度：10％B持续2分钟，然后线性梯度在11分钟内达到100％B并在100％B下保持2分钟)纯化，并得到标题化合物。MS(ESI)：C22H15Cl2F5N2O3的质量计算值为520.0；m/z实测值为521.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm9.15(s，1H)8.62(s，1H)8.18(s，1H)8.13(d，J＝11.74Hz，1H)7.85(d，J＝5.87Hz，1H)7.28-7.33(m，1H)7.20-7.26(m，1H)7.04-7.18(m，1H)5.11(dt，J＝12.23，6.11Hz，1H)4.87(d，J＝5.38Hz，2H)1.68(d，J＝6.36Hz，3H)。
实施例47：(S)-5-氯-2-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三 氟丙-2-基)氧基)苯基)异烟酸。
Figure BDA0003587471590002201
以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用2-溴-5-氯异烟酸作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C22H13Cl2F5N2O4的质量计算值为534.0；m/z实测值为535.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.08(s，1H)8.72(brs，1H)7.82(br d，J＝5.38Hz，2H)7.52(br d，J＝10.76Hz，1H)7.41-7.47(m，2H)7.38(br d，J＝9.78Hz，1H)5.37-5.52(m，1H)1.46(s，2H)。
实施例48.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(5-环丙基-6-(羟基甲基)吡啶-2-基)-5- 氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0003587471590002211
步骤A.6-氯-3-环丙基吡啶甲酸甲酯。将环丙基硼酸(171mg，1.20mmol)、3-溴-6-氯吡啶甲酸甲酯(250mg，0.998mmol)、无水磷酸三钾(423mg，1.20mmol)在甲苯(4mL)中的搅拌溶液用N2吹扫，然后在室温处添加1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(82mg，0.10mmol)。将反应混合物再次用N2吹扫并在90℃处搅拌4小时，然后用乙酸乙酯和水稀释。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，得到呈褐色油状物的粗产物。将DCM添加到该粗产物中，过滤不溶性物质并且将滤液蒸发。将滤液通过色谱法(SiO2，庚烷/乙酸乙酯＝100/0至庚烷/乙酸乙酯＝40/60)纯化并且得到呈无色油状物的标题化合物。MS(ESI)：C10H10ClNO2的质量计算值为211.0；m/z实测值为212.0[M+H]+。
步骤B.(S)-6-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2- 基)氧基)苯基)-3-环丙基吡啶甲酸甲酯。向6-氯-3-环丙基吡啶甲酸甲酯(135mg，0.344mmol)和中间体1(116mg，0.23mmol)的混合物中添加K2CO3(79mg，0.574mmol)、1，4-二
Figure BDA0003587471590002212
烷(2.9ml)和水(1.4mL)。添加Pd(dppf)Cl2(9mg，0.012mmol)并将反应加热至80℃，保持30分钟。将反应用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机物干燥过滤并浓缩。通过SiO2色谱法(庚烷/EtOAc)纯化得到呈褐色油状物的标题化合物。MS(ESI)：C26H20ClF5N2O4的质量计算值为554.1；m/z实测值为555.2[M+H]+。
步骤C.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(5-环丙基-6-(羟基甲基)吡啶-2-基)-5-氟- 2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。根据实施例46步骤B的代表性程序制备标题化合物，不同的是用(S)-6-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，l-三氟丙-2-基)氧基)苯基)-3-环丙基吡啶甲酸甲酯代替(S)-4-(5-氯-4-(羟基甲基)吡啶-2-基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。MS(ESI)：C25H20ClF5N2O3的质量计算值为526.1；m/z实测值为527.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.13(s，1H)8.14(d，J＝11.74Hz，1H)7.60-7.91(m，2H)7.43(d，J＝8.31Hz，1H)7.29(br d，J＝0.98Hz，1H)7.24(s，1H)7.14(t，J＝8.80Hz，1H)5.03(br d，J＝6.36Hz，1H)4.99(d，J＝3.91Hz，2H)4.73-4.77(m，1H)1.75-1.86(m，1H)1.68(d，J＝6.85Hz，3H)。
实施例49：(S)-3-氯-6-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三 氟丙-2-基)氧基)苯基)吡啶甲酸
Figure BDA0003587471590002221
步骤A.6-溴-3-氯吡啶甲酸。在室温处向6-溴-3-氯吡啶甲酸甲酯(300mg，1.20mmol)在MeOH(3.5mL)中的溶液中添加NaOH溶液(3M的H2O溶液)(1.30mL，3M，3.83mmol)。将反应混合物在70℃加热3小时，在室温处冷却并在室温处搅拌12小时。添加1NHCl溶液直到pH＝2。将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到所需产物。MS(ESI)：C6H3BrClNO2的质量计算值为234.9；m/z实测值为235.9[M+H]+。
步骤B.(S)-3-氯-6-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟 丙-2-基)氧基)苯基)吡啶甲酸。以类似于实施例48步骤B的方式制备标题化合物，然而使用6-溴-3-氯吡啶甲酸作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C22H13C12F5N2O4的质量计算值为534.0；m/z实测值为535.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.09(s，1H)8.06-8.26(m，1H)7.81-7.95(m，1H)7.77(br d，J＝4.89Hz，1H)7.33-7.59(m，6H)5.22-5.57(m，1H)1.35-1.59(m，3H)。
实施例50：(S)-3-氯-6-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三 氟丙-2-基)氧基)苯基)吡啶酰胺
Figure BDA0003587471590002231
以类似于实施例48步骤B的方式制备标题化合物，然而使用6-溴-3-氯吡啶酰胺作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C22H14Cl2FsN3O3的质量计算值为533.0；m/z实测值为534.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.09(s，1H)8.16(d，J＝11.25Hz，1H)7.98(s，2H)7.69(d，J＝5.87Hz，1H)7.40(brs，1H)7.30(s，2H)7.15(s，1H)5.65-5.76(m，1H)5.02(s，1H)1.69(d，J＝6.85Hz，3H)。
实施例51：(S)-4-(5-氯-6-(羟基甲基)吡啶-2-基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-2- ((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002232
步骤A.(S)-3-氯-6-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟 丙-2-基)氧基)苯基)吡啶甲酸甲酯。以类似于实施例48步骤B的方式制备标题化合物，然而使用甲基6-溴-3-氯吡啶甲酸甲酯作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C23H15Cl2F5N2O4的质量计算值为548.0；m/z实测值为549.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.12(s，1H)8.14(d，J＝11.74Hz，1H)8.02(dd，J＝8.56，1.22Hz，1H)7.93(d，J＝8.80Hz，1H)7.85(d，J＝5.87Hz，1H)7.29(s，2H)7.14(s，1H)5.09(dt，J＝12.35，6.30Hz，1H)4.07(s，3H)1.68(d，J＝6.36Hz，3H)。
步骤B.(S)-4-(5-氯-6-(羟基甲基)吡啶-2-基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-2- ((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。根据实施例46步骤B的代表性程序制备标题化合物，不同的是用(S)-3-氯-6-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)吡啶甲酸甲酯。MS(ESI)：C22H15Cl2F5N2O3的质量计算值为520.0；m/z实测值为521.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.11(s，1H)8.16(d，J＝11.74Hz，1H)7.81-7.91(m，2H)7.76(d，J＝5.87Hz，1H)7.30(br t，J＝6.60Hz，2H)7.22-7.25(m，1H)7.11-7.19(m，1H)5.00-5.11(m，1H)4.91(d，J＝4.89Hz，2H)4.18(t，J＝4.65Hz，1H)1.69(d，J＝6.36Hz，3H)。
实施例52：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(5-环丙基-4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-5- 氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002241
步骤A.5-环丙基噻唑-4-羧酸乙酯。在N2下向5-溴噻唑-4-羧酸乙酯(2g，8.47mmol)和环丙基硼酸(1.46g，16.9mmol)在甲苯(20mL)中的混合物中添加K3PO4(3.60g，16.9mmol)，然后添加Pd(dppf)Cl2(620mg，847μmol)。将混合物在90℃处搅拌12小时。将混合物真空浓缩。通过硅胶色谱法(1000目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝15/1，5/1)纯化残余物，得到黄色油状物的标题化合物。MS(ESI)：C9H11NO2S的质量计算值为197.0；m/z实测值为198.2[M+H]+。
步骤B.2-溴-5-环丙基噻唑-4-羧酸乙酯。在N2下向5-环丙基噻唑-4-羧酸乙酯(50mg，253μmol)在DMF(2mL)中的混合物中添加CBr4(92.5mg，279μmol)，然后添加t-BuONa(97.4mg，1.0mmol)。将混合物在20℃处搅拌1小时。将混合物倾注到1N HCl(10mL)中。将水相用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物。MS(ESI)：C9H10BrNO2S的质量计算值为274.9；m/z实测值为275.9[M+H]+。
步骤C.(S)-2-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2- 基)氧基)苯基)-5-环丙基噻唑-4-羧酸乙酯。以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用2-溴-5-环丙基噻唑-4-羧酸乙酯作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C25H20ClF5N2O4S的质量计算值为574.0；m/z实测值为575.2[M+H]+。
步骤D.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(5-环丙基-4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-5-氟- 2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。在N2下在0℃处向(S)-2-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)-5-环丙基噻唑-4-羧酸乙酯(80mg，139μmol)在THF(4mL)中的混合物中添加LiBH4(2M的THF溶液，417μL)。将混合物在20℃处搅拌2小时。将混合物倾注到水(5mL)中。将水相用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(方法A)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C23H18ClF5N2O3S的质量计算值为532.0；m/z实测值为533.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.11(s，1H)，8.15(d，J＝11.6Hz，1H)，7.98(d，J＝5.2Hz，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.26-7.22(m，1H)，7.17-7.11(m，1H)，5.18-5.11(m，1H)，4.90(d，J＝6Hz，2H)，2.44-2.39(m，1H)，2.16-2.08(m，1H)，1.69(d，J＝6.8Hz，3H)，1.22-1.16(m，2H)，0.86-0.80(m，2H)。
实施例53：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(6-(羟基甲基)-5-甲基吡嗪-2-基)- 2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002261
步骤A.6-氯-3-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯。向(0.50g，2.0mmol)和2，4，6-三甲基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三硼烷(599mg，2.39mmol，667μL)在DME(10mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(73mg，99μmol)和K2CO3(550mg，3.98mmol)。将混合物在100℃处搅拌16小时。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至5/1)纯化，然后通过制备型TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1，Rf＝0.6)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物。MS(ESI)：C7H7ClN2O2的质量计算值为186.0；m/z实测值为187.1[M+H]+。
步骤B.(S)-6-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2- 基)氧基)苯基)-3-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯。以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用6-氯-3-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C23H17ClF5N3O4的质量计算值为529.0；m/z实测值为530.1[M+H]+。
步骤C.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(6-(羟基甲基)-5-甲基吡嗪-2-基)-2- ((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。在-60℃处向(S)-6-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)-3-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯(100mg，110μmol)在THF(10mL)中的溶液中添加LiAlH4(20mg，527μmol)。将混合物在-60℃处搅拌1小时。再向混合物中添加LiAlH4(20mg，527μmol)，并将混合物在-60℃处搅拌1小时。将混合物倾注到NH4Cl(20mL，饱和水溶液)中，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(方法A)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：C22H17ClF5N3O3的质量计算值为501.1；m/z实测值为502.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.09(s，1H)，9.04(d，J＝2.1Hz，1H)，8.19(d，J＝11.6Hz，1H)，7.76(d，J＝5.6Hz，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.27-7.21(m，1H)，7.19-7.10(m，1H)，5.12-4.95(m，1H)，4.89(d，J＝3.5Hz，2H)，4.08-3.84(m，1H)，2.60(s，3H)，1.69(d，J＝6.5Hz，3H)。
实施例54：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1.2，4- 三唑-3-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002271
以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用3-溴-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C20H13ClF8N4O2的质量计算值为528.1；m/z实测值为529.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.10(s，1H)，8.17(d，J＝10.8Hz，1H)，7.79(d，J＝4.9Hz，1H)，7.21-7.34(m，1H)，7.14(t，J＝8.8Hz，1H)，5.03-5.17(m，1H)，4.17(s，3H)，1.68(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例55.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-2-((1， 1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002272
以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用2-溴-5-(三氟甲基)吡嗪作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.15(s，1H)，9.41(s，1H)，9.33(s，1H)，7.92(d，J＝5.8Hz，1H)，7.62(d，J＝10.0Hz，1H)，7.33-7.50(m，3H)，5.45(dt，J＝12.7，6.3Hz，1H)，1.48(d，J＝6.3Hz，3H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)ppm-66.18(s，1F)，-77.14(br s，1F)，-115.35(br s，1F)，-123.07(s，1F)；ESI-MS：m/z 526.0[M+H]+。
实施例56：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1， 5-a]吡嗪-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002281
步骤A.(S)-2-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2- 基)氧基)苯基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯。将在1，4-二
Figure BDA0003587471590002282
烷(1.8mL)和水(1.0mL)中的(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1，93mg，0.18mmol)、2-溴-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[1，5-A]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(111.5mg，0.37mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(15.0mg，0.018mmol)、Na2CO3(39.0mg，0.37mmol)添加到微波小瓶中。用氩气喷射混合物，然后加热至80℃，保持16小时。将反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc和水稀释。用EtOAc(3×)萃取有机层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用20％至40％的EtOAc/庚烷梯度通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C26H25ClF5N5O4的质量计算值为601.2；m/z实测值为602.1[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.11(s，1H)，8.16(d，J＝11.2Hz，1H)，7.79(d，J＝5.4Hz，1H)，7.35-7.19(m，1H)，7.13(t，J＝8.6Hz，1H)，5.22-4.96(m，1H)，4.85(s，2H)，4.33(br t，J＝4.9Hz，2H)，4.08-3.92(m，2H)，1.67(d，J＝6.4Hz，3H)，1.56(s，9H)。
步骤B.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡嗪-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。向(S)-2-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(90mg，0.15mmol)在1，4-二
Figure BDA0003587471590002292
烷(1.0mL)中的溶液中添加在二
Figure BDA0003587471590002293
烷中的4N HCl(112μL，0.45mmol)。将混合物在室温处搅拌16小时，然后使用30×100mmGemini C18柱和在水中的10％至100％的MeCN/10mM NH4OH梯度通过反相HPLC纯化，提供呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C21H17ClF5N5O2的质量计算值为501.1；m/z实测值为502.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.11(s，1H)，8.15(d，J＝11.2Hz，1H)，7.80(d，J＝4.9Hz，1H)，7.20-7.35(m，1H)，7.13(t，J＝8.8Hz，1H)，5.03-5.20(m，1H)，4.19-4.35(m，4H)，3.40(t，J＝5.4Hz，2H)，1.66(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例57：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(5-(羟基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)- 2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002291
步骤A.(S)-3-氯-5-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟 丙-2-基)氧基)苯基)吡嗪-2-羧酸甲酯。以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用3，5-二氯吡嗪-2-羧酸甲酯作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C22H14Cl2F5N3O4的质量计算值为549.0；m/z实测值为550.1[M+H]+。
步骤B.(S)-5-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2- 基)氧基)苯基)-3-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯。向(S)-3-氯-5-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)吡嗪-2-羧酸甲酯(580mg，601μmol)和2，4，6-三甲基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三硼烷(394mg，1.57mmol)在DME(10mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(38.6mg，52.7μmol)和K2CO3(291mg，2.11mmol)。将混合物在100℃处搅拌16小时。将混合物真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至5/1)纯化，得到呈褐色固体的标题化合物。MS(ESI)：C23H17ClF5N3O4的质量计算值为529.0；m/z实测值为530.1[M+H]+。
步骤C.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(5-(羟基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-2- ((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。在0℃处向(S)-5-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)-3-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯(60mg，113μmol)在THF(5mL)中的溶液中添加LiBH4(2M的THF溶液，227μL)，将混合物在0℃处搅拌1小时。通过在0℃处添加1N HCl(30mL)淬灭与其他批次合并的反应混合物，然后用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(方法A)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C22H17ClF5N3O3的质量计算值为501.0；m/z实测值为502.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.11(s，1H)，9.04(s，1H)，8.18(d，J＝11.7Hz，1H)，7.90(d，J＝5.7Hz，1H)，7.33-7.29(m，1H)，7.27-7.23(m，1H)，7.18-7.12(m，1H)，5.09(td，J＝6.0，12.3Hz，1H)，4.86(d，J＝3.5Hz，2H)，4.10(br s，1H)，2.62(s，3H)，1.70(d，J＝6.5Hz，3H)。
实施例58：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(5-(1，1-二氟乙基)-4-(羟基甲基)噻唑- 2-基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002301
步骤A.3-氯-2，4-二氧代戊酸乙酯。将硫酰氯(5.55g，41.1mmol，4.1mL)在DCM(10mL)中的溶液滴加到2，4-二氧代戊酸乙酯(5.0g，32mmol，4.5mL)在DCM(80mL)中的溶液中。将混合物在20℃处搅拌8小时。将反应混合物用H2O(150mL×6)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物。MS(ESI)：C7H9ClO4的质量计算值为192.0；m/z实测值为193.1[M+H]+。
步骤B.5-乙酰基-2-氨基噻唑-4-羧酸乙酯。在N2下，向硫脲(1.72g，22.6mmol)在EtOH(29mL)中的溶液中添加3-氯-2，4-二氧代戊酸乙酯(2.9g，15mmol)。将混合物在80℃处搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩以去除EtOH。将残余物用EtOAc(30mL)和H2O(30mL)稀释，并用饱和NaHCO3将pH调节至7。用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过反相色谱法(0.1％FA条件)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：C8H10N2O3S的质量计算值为214.0；m/z实测值为215.1[M+H]+。
步骤C.5-乙酰基-2-溴噻唑-4-羧酸乙酯。在N2下在0℃处向5-乙酰基-2-氨基-噻唑-4-羧酸乙酯(300mg，1.40mmol)和CuBr2(375mg，1.68mmol)在MeCN(5mL)中的混合物中滴加亚硝酸叔丁酯(217mg，2.10mmol，250μL)。将混合物在20℃处搅拌12小时。将混合物倒入水中(30mL)。将水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(1000目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至10/1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物。MS(ESI)：C8H8BrNO3S的质量计算值为276.9；m/z实测值为278.1[M+H]+。
步骤D.2-溴-5-(1，1-二氟乙基)噻唑-4-羧酸乙酯。在N2下在0℃处向5-乙酰基-2-溴噻唑-4-羧酸乙酯(150mg，539μmol)在DCM(4mL)中的混合物中滴加EtOH(2.48mg，53.9μmol)和DAST(869mg，5.39mmol，713μL)。将混合物在20℃处搅拌12小时。将混合物倾注到水(20mL)中。将水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物。MS(ESI)：C8H8BrF2NO2S的质量计算值为298.9；m/z实测值为300.0[M+H]+。
步骤E.(S)-2-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2- 基)氧基)苯基)-5-(1，1-二氟乙基)噻唑-4-羧酸乙酯。以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用2-溴-5-(1，1-二氟乙基)噻唑-4-羧酸乙酯作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C24H18ClF7N2O4S的质量计算值为598.0；m/z实测值为599.1[M+H]+。
步骤F.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(5-(1，1-二氟乙基)-4-(羟基甲基)噻唑-2- 基)5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。在N2下在0℃处向(S)-2-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)-5-(1，1-二氟乙基)噻唑-4-羧酸乙酯(70mg，117μmol)在THF(2mL)中的混合物中滴加LiBH4(2M的THF溶液，351μL)。将混合物在0℃处搅拌1小时。将混合物倾注到0.5N HCl(3mL)中。将水相用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(方法A)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C22H16ClF7N2O3S的质量计算值为556.0；m/z实测值为557.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.10(s，1H)，8.20(d，J＝11.4Hz，1H)，8.03(d，J＝5.4Hz，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.26-7.22(m，1H)，7.20-7.10(m，1H)，5.14(td，J＝6.1，12.3Hz，1H)，4.94(br d，J＝5.6Hz，2H)，2.54(br t，J＝6.0Hz，1H)，2.13(t，J＝18.1Hz，3H)，1.74-1.60(m，3H)。
实施例59：N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(5-(1-羟基乙基)-4-(羟基甲基)噻唑-2- 基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002321
步骤A.(S)-5-乙酰基-2-(-4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1- 三氟丙-2-基)氧基)苯基)噻唑-4-羚酸乙酯。以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用5-乙酰基-2-溴噻唑-4-羧酸乙酯(实施例58，步骤C)作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C24H18ClF5N2O5S的质量计算值为576.0；m/z实测值为576.9[M+H]+。
步骤B.N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(5-(1-羟基乙基)-4-(羟基甲基)噻唑-2- 基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。在N2下在0℃处向(S)-5-乙酰基-2-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)噻唑-4-羧酸乙酯(180mg，312μmol)在THF(4mL)中的混合物中添加LiBH4(2M的THF溶液，936μL)。将混合物在25℃处搅拌2小时。将残余物倾注到0.5N HCl(10mL)中。将水相用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(方法A)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C22H18ClF5N2O4S的质量计算值为536.0；m/z实测值为537.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.11(s，1H)，8.17(d，J＝11.5Hz，1H)，8.00(d，J＝5.5Hz，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.26-7.23(m，1H)，7.14(t，J＝8.5Hz，1H)，5.38(br d，J＝4.5Hz，1H)，5.14(td，J＝6.2，12.3Hz，1H)，4.93(d，J＝4.4Hz，2H)，2.82(br s，1H)，2.61(br s，1H)，1.72-1.62(m，6H)。
实施例60.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶2-基)-2- ((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002331
根据实施例56步骤A-B的代表性程序制备标题化合物，不同的是用2-氯-5，8-二氢-1，7-萘啶-7(6H)-羧酸叔丁酯代替2-溴-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[1，5-A]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯。MS(ESI)：C24H19ClF5N3O2的质量计算值为511.1；m/z实测值为512.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ＝9.15(s，1H)，8.11(d，J＝11.74Hz，1H)，7.80(d，J＝5.87Hz，1H)，7.72(d，J＝7.83Hz，1H)，7.52(d，J＝7.83Hz，1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.19-7.25(m，1H)，7.08-7.18(m，1H)，5.09(td，J＝6.11，12.23Hz，1H)，4.20(s，2H)，3.21(t，J＝5.87Hz，2H)，2.90(t，J＝5.87Hz，2H)，1.67(d，J＝6.36Hz，3H)。
实施例61.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-基)-2- ((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002341
根据实施例56步骤A-B的代表性程序制备标题化合物，不同的是用2-氯-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯代替2-溴-5，6-二氢[1，2，4]三唑[1，5-A]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯。MS(ESI)：C24H19ClF5N3O2的质量计算值为511.1；m/z实测值为512.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.15(s，1H)，8.11(d，J＝11.74Hz，1H)，7.81(d，J＝5.87Hz，1H)，7.71(d，J＝7.83Hz，1H)，7.45(d，J＝7.83Hz，1H)，7.28-7.35(m，1H)，7.19-7.25(m，1H)，7.14(t，J＝8.85Hz，1H)，5.11(td，J＝6.11，12.23Hz，1H)，4.10(s，2H)，3.30(t，J＝5.87Hz，2H)，3.06(t，J＝5.87Hz，2H)，1.64-1.71(m，4H)，0.03-0.19(m，1H)。
实施例62.(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(5-环丙基吡啶-2-基)-5-氟- 2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002342
步骤A.5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-胺。在0℃处将锌粉(972mg，14.8mmol)和氯化铵(1.6g，30mmol)添加到5-氯-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(300mg，1.9mmol)在THF(15mL)和H2O(3mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物升温至室温并搅拌1小时。过滤混合物，用水洗涤滤液并用EtOAc萃取。将有机层真空浓缩得到呈红色固体的标题化合物(140mg粗产物)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.07(br s，1H)，3.56(br s，2H)，2.08(s，3H)。
步骤B.(S)-4-(5-环丙基吡啶-2-基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲 酸甲酯。以类似于实施例14步骤D的方式制备标题化合物，然而使用2-氯-5-环丙基吡啶作为芳基卤化物和(S)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(中间体2)作为硼酸酯。MS(ESI)：C19H17F4NO3的质量计算值为383.1；m/z实测值为384.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.53(d，J＝2.3Hz，1H)，7.74-7.81(m，2H)，7.64(d，J＝11.3Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，4.79(spt，J＝6.2Hz，1H)，3.92(s，3H)，1.90-2.02(m，1H)，1.57(d，J＝6.5Hz，3H)，1.06-1.14(m，2H)，0.76-0.84(m，2H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δppm-78.43(s，1F)，-123.29(s，1F)。
步骤C.(S)-4-(5-环丙基吡啶-2-基)-5-氟-2-((1；1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲 酸。向在THF(5mL)、MeOH(5mL)和H2O(5mL)中的(S)-4-(5-环丙基吡啶-2-基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(590mg，1.4mmol)添加NaOH(112mg，2.8mmol)。将混合物在室温处搅拌16小时。真空浓缩混合物，然后添加2M HCl水溶液以将pH调节到2～3。过滤固体并干燥，得到呈白色粉末的标题化合物。MS(ESI)：C18H15F4NO3的质量计算值为369.1；m/z实测值为370.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.56(d，J＝2.0Hz，1H)，7.93(d，J＝11.3Hz，1H)，7.80-7.89(m，2H)，7.42(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，4.99-5.11(m，1H)，1.93-2.05(m，1H)，1.63(d，J＝6.5Hz，3H)，1.07-1.17(m，2H)，0.75-0.86(m，2H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δppm-78.45(s，1F)，-121.57(s，1F)。
步骤D.(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(5-环丙基吡啶-2-基)-5-氟-2- ((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。向(S)-4-(5-环丙基吡啶-2-基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸(100mg，0.26mmol)和5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-胺(51mg，0.39mmol)在DCM(3mL)中的混合物中添加Et3N(65mg，0.64mmol)。将混合物在室温处搅拌10分钟，然后添加T3P(50％在EtOAc中的溶液，177mg，0.39mmol)。将所得反应混合物加热至50℃并搅拌16小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，并用EtOAc萃取。将合并的有机层真空浓缩。将残余物通过制备型高效液相色谱法纯化(固定相：Boston Prime C18，5μm，150×30mm；流动相：水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：在7分钟内55％-85％在A中的B，流速：25mL/min)。将纯级分冻干，得到呈灰白色粉末的标题化合物。MS(ESI)：C22H19ClF4N4O2的质量计算值为482.1；m/z实测值为483.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm10.99(br s，1H)，8.84(s，1H)，8.54(d，J＝2.3Hz，1H)，8.07(d，J＝11.8Hz，1H)，7.85(d，J＝6.0Hz，2H)，7.41(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，5.11(spt，J＝6.1Hz，1H)，2.30(s，3H)，1.94-2.01(m，1H)，1.68(d，J＝6.5Hz，3H)，1.05-1.18(m，2H)，0.78-0.84(m，2H)；19FNMR(376MHz，氯仿-d)δppm-78.31(s，1F)，-122.47(s，1F)。
实施例63.(S)-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-4-(5-环丙基吡啶-2-基)-5-氟-2- ((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002361
向(S)-4-(5-环丙基吡啶-2-基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸(实施例62，步骤C，180mg，0.46mmol)、3-氨基-2-氯-4-甲基吡啶(66mg，0.46mmol)和吡啶(183mg，2.3mmol)在DCM(3mL)中的混合物中添加POCl3(142mg，0.93mmol)。将所得反应混合物在室温处搅拌16小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层真空浓缩。将残余物通过制备型高效液相色谱法纯化(固定相：Boston Prime C18，5μm，150×30mm；流动相：水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：在7分钟内65％-95％在A中的B，流速：25mL/min)。将纯级分冻干，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。MS(ESI)：C24H20ClF4N3O2的质量计算值为493.1；m/z实验值为494.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.25(s，1H)，8.55(d，J＝2.0Hz，1H)，8.22(d，J＝5.0Hz，1H)，8.09(d，J＝12.0Hz，1H)，7.89(d，J＝6.0Hz，1H)，7.86(d，J＝7.3Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，7.20(d，J＝5.0Hz，1H)，5.10-5.22(m，1H)，2.36(s，3H)，1.94-2.02(m，1H)，1.70(d，J＝6.3Hz，3H)，1.09-1.15(m，2H)，0.79-0.84(m，2H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δppm-78.17(s，1F)，-122.44(s，1F)。
实施例64.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(5-(1-(羟基甲基)环丙基)吡嗪-2- 基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002371
步骤A.2-(5-氯吡嗪-2-基)乙酸乙酯。在N2下将丙二酸二乙酯(7.45g，46.5mmol)、吡啶甲酸(382mg，3.1mmol)和Cs2CO3(15.2g，46.5mmol)添加到2-溴-5-氯吡嗪(3g，15.5mmol)在二
Figure BDA0003587471590002372
烷(30mL)中的溶液中。然后将CuI(1.2g，6.2mmol)添加到混合物中并在105℃处搅拌过夜，然后冷却至室温。将反应浓缩，用EtOAc稀释残余物并用水洗涤。将有机层用盐水洗涤并且经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法用硅胶(梯度洗脱：0-30％在石油醚中的EtOAc)纯化，得到呈浅黄色油状物的标题化合物。MS(ESI)：C8H9ClN2O2的质量计算值为200.0；m/z实测值为201.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm8.53(s，1H)，8.36(s，1H)，4.15-4.20(m，2H)，3.84(s，2H)，1.24-1.28(m，3H)。
步骤B.1-(5-氯吡嗪-2-基)环丙烷-1-羧酸乙酯。在0℃处将NaH(60％纯度，550mg，13.8mmol)缓慢添加到2-(5-氯吡嗪-2-基)乙酸乙酯(1.2g，6.0mmol)在DMF(15mL)中的溶液中。将反应混合物在室温处搅拌一个半小时。然后添加1，2-二氯甲烷(1.2g，6.6mmol)，并将混合物在室温处搅拌2小时。将反应用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法用硅胶(梯度洗脱：0-30％在石油醚中的EtOAc)纯化，得到白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C10H11ClN2O2的质量计算值为226.1；m/z实测值为227.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.66(d，J＝1.2Hz，1H)，8.43(d，J＝1.2Hz，1H)，4.13-4.19(m，2H)，1.68-1.76(m，2H)，1.45-1.50(m，2H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤C.(S)-1-(5-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙- 2-基)氧基)苯基)吡嗪-2-基)环丙烷-1-羧酸乙酯。以类似于实施例48步骤B的方式制备标题化合物，然而使用1-(5-氯吡嗪-2-基)环丙烷-1-羧酸乙酯作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C26H21ClF5N3O4的质量计算值为559.1；m/z实测值为560.1[M+H]+。
步骤D(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(5-(1-(羟基甲基)环丙基)吡嗪-2-基)- 2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。在0℃处向LiAlH4(10mg，0.26mmol)在3mL的THF中的搅拌混合物缓慢添加(S)-1-(5-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)吡嗪-2-基)环丙烷-1-羧酸乙酯(90mg，0.13mmol)在2mL的THF中的溶液。将混合物在室温处搅拌0.5小时。在0℃处按顺序将水(0.012mL)、15％NaOH水溶液(0.008mL)和水(0.036mL)缓慢添加到混合物中。然后将Na2SO4添加到混合物中并在室温处搅拌0.5小时。过滤混合物并浓缩滤液。将残余物通过制备型反相HPLC纯化(固定相：BostonPrime C18，5μm，150mm×30mm；流动相：水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：在8分钟内50％-80％在A中的B，流速：25mL/min)。将纯级分冻干，得到呈浅黄色粉末的标题化合物。MS(ESI)：C24H19ClF5N3O3的质量计算值为527.0；m/z实测值为528.1[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.99(s，1H)，8.92(d，J＝1.5Hz，1H)，7.93(d，J＝5.7Hz，1H)，7.71(d，J＝11.0Hz，1H)，7.32-7.41(m，2H)，7.18-7.27(m，1H)，5.29(dt，J＝12.5，6.3Hz，1H)，3.95(s，2H)，1.59(d，J＝6.4Hz，3H)，1.32-1.39(m，2H)，1.05-1.12(m，2H)；19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δppm-79.76(br d，J＝8.1Hz，1F)，-120.22--113.00(m，1F)，-127.45--121.67(m，1F)。
实施例65：N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4-(氟甲基)-5-(1-羟基乙基)噻唑-2- 基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002391
在N2下在0℃处向N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(5-(1-羟基乙基)-4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(实施例59，步骤B，50mg，93.13μmol)和4A MS(100mg)在THF(8mL)中的溶液添加TosF(13.05mg，186.25μmol)，然后添加TBAF(1M的THF溶液，279.38μL)。将混合物在20℃处搅拌5小时。将混合物倒入水中(30mL)。将水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(方法A)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C22H18ClF5N2O4S的质量计算值为538.1；m/z实测值为539[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.12(s，1H)，8.18(d，J＝11.5Hz，1H)，8.02(d，J＝5.4Hz，1H)，7.36-7.28(m，1H)，7.26-7.23(m，1H)，7.17-7.12(m，1H)，5.72-5.67(m，1H)，5.61-5.53(m，1H)，5.45(br s，1H)，5.19-5.10(m，1H)，2.27(br s，1H)，1.70(d，J＝6.4Hz，6H)。
实施例66.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-1，2，4- 三唑-3-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002392
步骤A.3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯。将3-溴-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯(500mg，2.4mmol)和K2CO3(671mg，4.9mmol)在丙酮(2mL)中的混合物在N2下在室温处搅拌15分钟。将在丙酮(1mL)中的MeI(516mg，3.6mmol)添加到混合物中。将混合物在室温处搅拌4小时。通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。分离有机层，并用EtOAc萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(洗脱剂：0-10％在石油醚中的EtOAc)纯化，得到呈黄色粉末的标题化合物。MS(ESI)：C5H6BrN3O2的质量计算值为219.0；m/z实测值为222.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 4.24(s，3H)，4.02(s，3H)。
步骤B.(3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲醇。在N2下向0℃处的3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯(250mg，1.1mmol)在EtOH(15mL)中的混合物中添加NaBH4(52mg，1.3mmol)和CaCl2(76mg，0.68mmol)。将反应混合物升温至室温并在室温处搅拌12小时。将该混合物浓缩至干。将混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈无色油状物的标题化合物。MS(ESI)：C4H6BrN3O的质量计算值为191.0；m/z实测值为192.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 4.76(d，J＝6.6Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.56(t，J＝6.0Hz，1H)。
步骤C.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-1，2，4-三 唑-3-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用(3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲醇(50mg，0.25mmol)作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C20H16ClF5N4O3的质量计算值为490.1；m/z实测值为491.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.05(s，1H)，7.83(d，J＝5.8Hz，1H)，7.31-7.53(m，4H)，5.71(t，J＝5.8Hz，1H)，5.31-5.45(m，1H)，4.69(d，J＝5.8Hz，2H)，3.97(s，3H)，1.46(d，J＝6.3Hz，3H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δppm-77.01(s，3F)，-115.41(br s，1F)，-119.45(s，1F)。
实施例67：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-6′-环丙基-3-氟-6-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)-[2，3′-联吡啶]-5-甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002411
步骤A.2-氯-5-氟-6-(甲硫基)烟酸异丙酯。向2，6-二氯-5-氟烟酸异丙酯(如WO2016/97862，2016，A2中所述制备；5g，19.8mmol)在40mL的THF中的溶液中，在0℃处添加硫代甲醇钠(1.39g，19.8mmol)在10mL的THF中的溶液。将所得混合物在室温处搅拌15小时。将反应混合物倾注到水(10mL)中，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过色谱法(SiO2，庚烷/乙酸乙酯＝100/0至庚烷/乙酸乙酯＝40/60)纯化粗产物。收集纯级分，并且将溶剂蒸发至干，得到标题化合物(5.56g，定量)。MS(ESI)：C10H11ClFNO2S的质量计算值为263.0；m/z实测值为264.0[M+H]+。
步骤B.(S)-5-氟-6-(甲硫基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸异丙酯。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的密封管中，放入在甲苯(25.6mL，240.9mmol)中的2-氯-5-氟-6-(甲硫基)烟酸异丙酯(1.28g，4.85mmol)、(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇(1.00g，8.74mmol)和Cs2CO3(4.74g，14.6mmol)，然后添加甲磺酸(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯基-2-基)钯(II)(82.2mg，0.097mmol)。将反应混合物在90℃处搅拌过夜，用H2O水解，用DCM萃取。将有机层用H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过色谱法(SiO2，庚烷/乙酸乙酯＝100至庚烷/乙酸乙酯＝60-40)纯化残余物。收集级分并将溶剂蒸发至干，得到标题化合物。MS(ESI)：C13H15F4NO3S的质量计算值为341.1；m/z实测值为342.0[M+H]+。
步骤C.(S)-6′-环丙基-3-氟-6-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)-[2，3′-联吡啶]-5- 羧酸异丙酯。在带有搅棒的微波小瓶中将四(三苯基膦)钯(0)(72.3mg，0.063mmol)添加到(S)-5-氟-6-(甲硫基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸异丙酯(213.5mg，0.63mmol)、6-环丙基-3-吡啶基硼酸频哪醇酯(230mg，0.94mmol)和3-甲基水杨酸铜(I)(402.9mg，1.88mmol)在THF(5mL)中的溶液中，将其用氩气冲洗10分钟。然后将反应混合物脱气并再次用氩气鼓泡另外5分钟。然后将混合物在微波中在100℃处加热1小时。将反应混合物用H2O水解，用DCM萃取。将有机层用H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(SiO2，庚烷/乙酸乙酯＝100至庚烷/乙酸乙酯＝60-40)纯化残余物。收集级分并将溶剂蒸发至干，得到标题化合物。MS(ESI)：C20H20F4N2O3的质量计算值为412.1；m/z实测值为413.1[M+H]+
步骤D.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-6′-环丙基-3-氟-6-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧 基)-[2，3′-联吡啶]-5-甲酰胺。在0℃处，向2-氯-6-氟苯胺(46.6mg，0.32mmol)在0.2mL的(DCM)中的溶液中添加2N在甲苯中的三甲基铝(160μL，0.32mmol)。将反应在0℃处搅拌20分钟。添加(S)-6′-环丙基-3-氟-6-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)-[2，3′-联吡啶]-5-羧酸异丙酯(44mg，0.107mmol)在0.4mL的(DCM)中的溶液，并将该反应混合物在60℃处搅拌2.5小时。将反应冷却至0℃并缓慢添加几滴MeOH(乳液形式)，并且缓慢添加1N HCl。将混合物稀释于EtOAc中并用盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过反相色谱法纯化(Phenomenex Gemini-NX，C18，150x30mm，5um；30mL/min；缓冲液A：20mM NH4OH/水，缓冲液B：MeCN；梯度：20％B持续2分钟，然后线性梯度在10分钟内达到80％B并在80％B下保)。收集纯级分并将溶剂蒸发至干，得到标题化合物。MS(ESI)：C23H17ClF5N3O2的质量计算值为497.1；m/z实测值为498.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.18(br d，J＝10.76Hz，2H)8.48(d，J＝10.76Hz，1H)8.21(dd，J＝8.31，0.98Hz，1H)7.30(s，2H)7.10-7.21(m，1H)5.97-6.21(m，1H)1.69(d，J＝6.85Hz，4H)1.02-1.16(m，4H)。
实施例68.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-3-氟-6′-甲基-6-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧 基)-[，3′-联吡啶]-5-甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002431
根据实施例67步骤C-D的代表性程序制备标题化合物，不同的是用6-甲基吡啶-3-硼酸代替6-环丙基-3-吡啶基硼酸频哪醇酯。MS(ESI)：C21H15ClF5N3O2的质量计算值为471.1；m/z实测值为472.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.19(s，2H)8.50(d，J＝10.76Hz，1H)8.15-8.30(m，1H)7.28-7.35(m，2H)7.15(s，1H)6.09(s，1H)2.66(s，3H)1.70(d，J＝6.85Hz，3H)。
实施例69.(S)-4-(6-氨基-5-甲基吡啶-2-基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-2-((1， 1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002432
以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用6-溴-3-甲基吡啶-2-胺作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C22H17ClF5N3O2的质量计算值为485.1；m/z实测值为486.1[M+H]+。1H NMR(氯仿-d，400MHz)δ9.15(s，1H)，8.08(d，1H，J＝12.2Hz)，7.82(d，1H，J＝5.9Hz)，7.40(d，1H，J＝7.3Hz)，7.3-7.3(m，2H)，7.2-7.3(m，1H)，7.13(t，1H，J＝8.7Hz)，5.09(spt，1H，J＝6.2Hz)，4.55(br s，2H)，2.2-2.2(m，3H)，1.6-1.7(m，3H)。
实施例70.(S)-N-(2-氯-6-氪苯基)-5-氪-4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2- b][1，4]
Figure BDA0003587471590002441
嗪-6-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002442
以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用6-溴-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]
Figure BDA0003587471590002443
嗪-3(4H)-酮作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C23H15ClF5N3O4的质量计算值为527.1；m/z实测值为528[M+H]+。1H NMR(氯仿-d，400MHz)δ8.05(br d，1H，J＝11.7Hz)，7.81(br d，1H，J＝5.9Hz)，7.65(br d，1H，J＝8.3Hz)，7.2-7.4(m，4H)，7.1-7.2(m，1H)，5.1-5.2(m，1H)，4.73(s，2H)，1.68(br d，3H，J＝6.4Hz)。
实施例71.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6- 基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002444
以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用6-氯-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶代替2-溴-吡嗪作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C23H17ClF5N3O2的质量计算值为497.1；m/z实测值为498.1[M+H]+。1H NMR(氯仿-d，400MHz)δ9.15(s，1H)，8.07(d，1H，J＝11.7Hz)，7.78(d，1H，J＝5.4Hz)，7.36(d，1H，J＝7.3Hz)，7.3-7.3(m，1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.13(s，1H)，5.10(td，1H，J＝6.3，12.3Hz)，4.64(br s，1H)，3.69(t，2H，J＝8.3Hz)，3.14(t，2H，J＝8.3Hz)，1.65(brd，3H，J＝6.4Hz)。
实施例72：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(5-氯吡啶-2-基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟 丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002451
以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用2-溴-5-氯吡啶作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C21H13Cl2F5N2O2的质量计算值为490.3；m/z实测值为491.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.14(s，1H)8.69(d，J＝1.96Hz，1H)8.14(d，J＝12.23Hz，1H)7.95(d，J＝8.31Hz，1H)7.88(d，J＝5.87Hz，1H)7.80(dd，J＝8.31，2.45Hz，1H)7.28-7.32(m，1H)7.24(br s，1H)7.14(brt，J＝8.80Hz，2H)5.07-5.18(m，1H)1.69(d，J＝6.36Hz，3H)。
实施例73：(S)-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-4-(5-氯-6-(羟基甲基)吡啶-2-基)- 5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002452
步骤A.(6-溴-3-氯吡啶-2-基)甲醇。在0℃处将硼氢化锂(35mg，1.6mmol)添加到6-溴-3-氯吡啶甲酸甲酯(100mg，0.4mmol)在THF(2.5mL)中的溶液中，并将反应混合物在0℃处搅拌45分钟。通过添加水，然后添加3M NaOH水溶液淬灭反应混合物。添加DCM并将悬浮液在
Figure BDA0003587471590002461
上过滤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)：C6H5BrClNO的质量计算值为220.9；m/z实测值为222.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.54(d，J＝7.83Hz，1H)7.40(d，J＝8.31Hz，1H)4.79(d，J＝4.89Hz，2H)3.72(t，J＝5.14Hz，1H)。
步骤B.(S)-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-4-(5-氯-6-(羟基甲基)吡啶-2-基)-5- 氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。根据实施例31步骤A-B的代表性程序制备标题化合物，不同的是用(6-溴-3-氯吡啶-2-基)甲醇代替2-溴-5-甲基吡啶。MS(ESI)：C22H17Cl2F4N3O3的质量计算值为517.1；m/z实测值为518.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.21(s，1H)8.22-8.24(m，1H)8.11-8.17(m，1H)7.86(d，J＝4.89Hz，2H)7.73-7.78(m，1H)7.20(s，1H)5.07(t，J＝6.11Hz，1H)4.91(d，J＝4.40Hz，2H)4.14-4.19(m，1H)2.36(s，3H)1.72(d，J＝6.36Hz，4H)。
实施例74：(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(5-氯-6-(羟基甲基)吡啶-2- 基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002462
根据实施例31步骤A-B的代表性程序制备标题化合物，不同的是用(6-溴-3-氯吡啶-2-基)甲醇(实施例73，步骤A)代替2-溴-5-甲基吡啶并且用3-氯-5-甲基-1H-吡唑-4-胺代替2-氯-4-甲基吡啶-3-胺。MS(ESI)：C20H16Cl2F4N4O3的质量计算值为506.1；m/z实测值为507.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.72(br d，J＝3.42Hz，1H)8.80(s，1H)8.12(d，J＝11.74Hz，1H)7.78-7.92(m，2H)7.74(d，J＝5.87Hz，1H)4.96-5.14(m，1H)4.91(d，J＝4.89Hz，2H)4.18(t，J＝4.65Hz，1H)2.33(s，3H)1.70(d，J＝6.36Hz，4H)。
实例75：(S)-4-(5-氯-6-(羟基甲基)吡啶-2-基)-N-(3-环丙基-1H-吡唑-4-基)- 5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002471
根据实施例31步骤A-B的代表性程序制备标题化合物，不同的是用(6-溴-3-氯吡啶-2-基)甲醇(实施例73，步骤A)代替2-溴-5-甲基吡啶并且用3-环丙基-1H-吡唑-4-胺代替2-氯-4-甲基吡啶-3-胺。MS(ESI)：C22H19ClF4N4O3的质量计算值为498.1；m/z实测值为499.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.31(s，1H)8.26(s，1H)8.12(d，J＝11.74Hz，1H)7.85(d，J＝6.36Hz，2H)7.76(d，J＝5.87Hz，1H)4.94-5.04(m，1H)4.91(s，2H)4.10-4.28(m，1H)1.67(d，J＝6.36Hz，5H)0.98(br d，J＝7.83Hz，2H)0.89(br d，J＝4.89Hz，2H)。
实施例76：(S)-4-(5-氯-6-(羟基甲基)吡啶-2-基)-5-氟-N-(2-甲氧基-3，5-二甲 基吡啶-4-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002472
步骤A.(S)-4-溴-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲腈。在0℃处向4-溴-2，5-二氟苯甲腈(20g，91.7mmol)和K2CO3(36.8g，266.1mmol)在DMF(240ml)中的溶液滴加在DMF(10ml)中的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇(9.1ml，100.9mmol)。将混合物在室温处搅拌15小时。将反应混合物倾注到H2O(300ml)中。将水相用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(SiO2，庚烷/乙酸乙酯＝100/0至70/30)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C10H6BrF4NO的质量计算值为216.9；m/z实测值。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.34-7.41(m，1H)7.24-7.30(m，1H)4.60-4.72(m，1H)1.61(d，J＝6.36Hz，3H。
步骤B.(S)-4-溴-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸。在0℃处向(S)-4-溴-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲腈(20.1g，63.8mmol)在EtOH(100ml)中的溶液中滴加NaOH(9.45g，236.2mmol)在水(150ml)中的溶液。将混合物在90℃处加热16小时。通过在0℃处添加2N HCl(100mL×2)溶液淬灭反应混合物，然后用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(SiO2，庚烷/乙酸乙酯＝100/0至40/60)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C10H7BrF4NO3的质量计算值为230.0；m/z实测值为230.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.81-7.88(m，1H)7.29(d，J＝5.38Hz，1H)4.69-4.81(m，1H)1.61(d，J＝6.36Hz，3H)。
步骤C.(S)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1， 1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸。将固体Pd(dppf)Cl2(299.3mg，0.362mmol)添加到(S)-4-溴-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸(2.4g，7.25mmol)、联(硼酸频那醇酯)(2.76g，10.87mmol)、乙酸钾(2.13g，21.75mmol)在1，4-二
Figure BDA0003587471590002481
烷(50mL)中的溶液中。通过氮气鼓泡将混合物脱气15分钟，在80℃处加热24小时。使反应混合物冷却至室温。添加水和AcOEt。将有机层分离，用饱和NaHCO3洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝100/0至庚烷/乙酸乙酯＝40/60)纯化粗产物，得到标题化合物。MS(ESI)：C16H19BF4O5的质量计算值为378.13；m/z实测值为297.1[M+H3O+-频哪醇]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.75(br d，J＝8.80Hz，1H)7.37(br d，J＝3.42Hz，1H)4.74-5.01(m，1H)1.60(br d，J＝6.36Hz，3H)1.38(s，13H)。
步骤D.(S)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1， 1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰氯。将(S)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸(610mg，1.613mmol)在SOCl2(1.5mL)中的溶液搅拌并使其在80℃处回流6小时。将混合物冷却至室温并真空浓缩。呈无色油状物的残余物用于下一步骤，无需纯化。
步骤E.(S)-(2-氟-4-((2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)氨基甲酰基)-5-((1，1， 1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸。将(S)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰氯(639mg，1.611mmol)、2-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-4-胺(294mg，1.934mmol)、Et3N(336μL，2.417mmol)在DCM(2mL)中的溶液在60℃处加热1小时30分钟。使反应混合物冷却到室温。添加水和DCM。将有机层分离，用饱和NaHCO3洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝100/0至庚烷/乙酸乙酯＝0/100)纯化粗产物，得到标题化合物。MS(ESI)：C18H19BF4N2O5的质量计算值为430.1；m/z实测值为431.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.84-7.94(m，1H)7.57(s，1H)4.86-5.11(m，1H)4.11(br s，2H)3.96(s，2H)3.91(s，3H)2.15(s，3H)2.11(s，2H)2.05(s，3H)2.01(s，3H)1.81(br dd，J＝15.90，12.47Hz，3H)1.64(br d，J＝6.36Hz，2H)。
步骤F.(S)-4-(5-氯-6-(羟基甲基)吡啶-2-基)-5-氟-N-(2-甲氧基-3，5-二甲基 吡啶-4-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用(6-溴-3-氯吡啶-2-基)甲醇(实施例73，步骤A)作为芳基卤化物和(S)-(2-氟-4-((2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)氨基甲酰基)-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸作为硼酸酯。MS(ESI)：C24H22ClF4N3O4的质量计算值为527.1；m/z实测值为528.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.95(s，1H)8.16(d，J＝11.74Hz，1H)7.92(s，1H)7.86(d，J＝5.87Hz，2H)7.74(d，J＝5.38Hz，1H)4.98-5.13(m，1H)4.91(d，J＝4.40Hz，2H)4.18(t，J＝4.65Hz，1H)3.97(s，3H)2.17(s，3H)2.10-2.15(m，3H)1.68(d，J＝6.36Hz，3H)。
实施例77：(S)-4-(5-氯-6-(羟基甲基)吡啶-2-基)-5-氟-N-(邻甲苯基)-2-((1， 1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002501
步骤A.(S)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-N-(邻甲苯 基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。将(S)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸(实施例76，步骤C，1.06g，2.803mmol)、邻甲苯胺(358μL，3.364mmol)、HATU(1.12g，3.084mmol)、Et3N(1.17mL，8.41mmol)在DCM(6mL)中的混合物在室温处搅拌4小时。添加水并用DCM萃取反应混合物。将有机层轻轻倒出，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝80/20至庚烷/乙酸乙酯＝50/50)纯化粗产物，得到标题化合物。MS(ESI)：C23H26BF4NO4的质量计算值为467.2；m/z实测值为386.0[M+H3O+-频哪醇]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.92-9.20(m，1H)7.92(s，2H)7.36(d，J＝3.91Hz，1H)7.22-7.26(m，2H)7.13(s，1H)4.81-5.06(m，1H)2.31(s，3H)1.60(d，J＝6.36Hz，3H)1.39(s，12H)。
步骤B.(S)-4-(5-氯-6-(羟基甲基)吡啶-2-基)-5-氟-N-(邻甲苯基)-2-((1，1，1- 三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用(6-溴-3-氯吡啶-2-基)甲醇(实施例73，步骤A)作为芳基卤化物和(S)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-N-(邻甲苯基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺作为硼酸酯。MS(ESI)：C23H19ClF4N2O3的质量计算值为482.1；m/z实测值为483.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.11(s，1H)8.13(d，J＝11.74Hz，1H)7.92(d，J＝7.83Hz，1H)7.85(d，J＝6.85Hz，2H)7.76(d，J＝5.87Hz，1H)7.27-7.31(m，1H)7.25(br s，1H)7.13-7.19(m，1H)4.98(dt，J＝12.47，5.99Hz，1H)4.91(d，J＝4.40Hz，2H)4.19(t，J＝4.65Hz，1H)2.33(s，3H)1.66(d，J＝6.36Hz，3H)。
实施例78：(S)-4-(5-氯-6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-5-氟-N-(邻甲苯基)-2- ((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002511
步骤A：2-(6-溴-3-氯吡啶-2-基)丙-2-醇。在氮气下在-78℃将在E2tO中的3M甲基溴化镁(665μL，2mmol)滴加到6-溴-3-氯吡啶甲酸甲酯(200mg，0.8mmol)在THF(6mL)中的溶液中。将反应混合物在-78℃处搅拌1小时，然后在室温处搅拌整个周末。将反应混合物用在水和冰中的EtOAc和NH4Cl溶液小心稀释。分离各层，并将水层再一次用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝80/20至庚烷/乙酸乙酯＝50/50)纯化粗产物，得到标题化合物。MS(ESI)：C8H9BrClNO的质量计算值为248.9；m/z实测值为249.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.57(d，J＝8.31Hz，1H)7.38(d，J＝8.31Hz，1H)1.68(s，5H)1.60(s，2H)。
步骤B.(S)-4-(5-氯-6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-5-氟-N-(邻甲苯基)-2- ((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用2-(6-溴-3-氯吡啶-2-基)丙-2-醇作为芳基卤化物和(S)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-N-(邻甲苯基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(实施例77，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C25H23ClF4N2O3的质量计算值为510.1；m/z实测值为511.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.11(s，1H)8.13(d，J＝11.74Hz，1H)7.91(d，J＝7.83Hz，1H)7.87(s，2H)7.72(d，J＝5.87Hz，1H)7.28(br s，1H)7.25(br s，1H)7.16(d，J＝7.34Hz，1H)4.91-5.06(m，1H)2.33(s，3H)1.77(s，6H)1.66(d，J＝6.36Hz，3H)。
实施例79：(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002521
步骤A.(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三 氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸。向冷却到0℃的(S)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸(实施例76，步骤C，1.46g，3.86mmol)和TEA(805μL，5.8mmol)在DMF(3.65mL)中的溶液中添加HATU(1.76g，4.63mmol)，并将反应在0℃处搅拌5分钟。添加5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑(实施例62，步骤A，559mg，4.25mmol)在DMF(2mL)中的溶液，并将反应混合物在0℃处搅拌1.5小时。浓缩反应并通过制备型HPLC(方法D)纯化残余物，得到标题化合物。MS(ESI)：C14H13BClF4N3O4的质量计算值为409.0；m/z实测值为410.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.36(s，1H)7.41(d，J＝4.40Hz，1H)7.24(d，J＝8.80Hz，1H)5.10-5.34(m，1H)2.14(s，4H)1.45(d，J＝6.36Hz，4H)1.33(s，2H)。
步骤B.(S)-7-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1- 三氟丙-2-基)氧基)苯基)-3，4-二氢-1，8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用7-溴-1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶-1-羧酸叔丁酯作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸作为硼酸酯。MS(ESI)：C27H28ClF4N5O4的质量计算值为597.1；m/z实测值为598.2[M+H]+。
步骤C.(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶- 2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。将TFA(800μL)添加到(S)-7-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)-3，4-二氢-1，8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(60mg，0.1mmol)在DCM(800μL)中的溶液中。将反应在室温处搅拌4小时。将反应浓缩，溶解于DCM(4mL)中并用1N NaOH(4mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC(方法D)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)：C22H20ClF4N5O2的质量计算值为497.1；m/z实测值为498.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.80-13.14(m，1H)9.48(s，1H)7.68(d，J＝5.87Hz，1H)7.53(br d，J＝10.27Hz，1H)6.98(br d，J＝6.36Hz，1H)5.27-5.37(m，1H)2.78(br d，J＝5.38Hz，2H)2.15(s，3H)1.81-1.88(m，2H)1.48(d，J＝6.36Hz，3H)。
实施例80：4-(5-氯-6-(1-羟基乙基)吡啶-2-基)-5-氟-N-(邻甲苯基)-2-(((S)- 1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002531
步骤A：1-(6-溴-3-氯吡啶-2-基)乙-1-醇。在0℃处将NaBH4(77.4mg，2.047mmol)添加到1-(6-溴-3-氯吡啶-2-基)乙-1-酮(240mg，1.024mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温处搅拌30分钟并浓缩，并将残余物溶于DCM中并用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)：C7H7BrClNO的质量计算值为234.9；m/z实测值为235.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.53(d，J＝8.31Hz，1H)7.37(d，J＝8.31Hz，1H)5.05-5.19(m，1H)3.80(d，J＝8.80Hz，1H)1.47(d，J＝6.85Hz，4H)。
步骤B：4-(5-氯-6-(1-羟基乙基)吡啶-2-基)-5-氟-N-(邻甲苯基)-2-(((S)-1，1， 1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用1-(6-溴-3-氯吡啶-2-基)乙-1-醇作为芳基卤化物和(S)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-N-(邻甲苯基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(实施例77，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C24H21ClF4N2O3的质量计算值为496.1；m/z实测值为497.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.11(br s，1H)8.12(d，J＝11.74Hz，1H)7.92(d，J＝7.83Hz，1H)7.83(s，2H)7.75(t，J＝5.14Hz，1H)7.27-7.31(m，1H)7.12-7.20(m，1H)5.15-5.32(m，1H)4.97(td，J＝6.11，2.93Hz，1H)4.32(dd，J＝7.83，3.91Hz，1H)2.33(s，3H)1.66(dd，J＝6.36，3.91Hz，3H)1.56(d，J＝6.36Hz，3H)。
实施例81：(S)-4-(6-乙酰胺基-5-甲基吡啶-2-基)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4- 基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002541
步骤A：N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)乙酰胺。在0℃下向6-溴-3-甲基吡啶-2-胺(120mg，0.642mmol)在HOAc(900μL)中的溶液中添加Ac2O(64μL)。使溶液升温至室温并在45℃处搅拌7小时。用EtOAc和水稀释粗混合物，并将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中减压浓缩。通过柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝100/0至庚烷/乙酸乙酯＝40/60)纯化粗产物，得到标题化合物。MS(ESI)：C8H9BrN2O的质量计算值为228.0；m/z实测值为229.1[M+H]+。
步骤B：(S)-4-(6-乙酰胺基-5-甲基吡啶-2-基)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4- 基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)乙酰胺作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C22H20ClF4N5O3的质量计算值为513.1；m/z实测值为514.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.82(s，1H)8.08(d，J＝11.74Hz，1H)7.77(d，J＝5.87Hz，1H)7.73(d，J＝1.47Hz，1H)7.65-7.69(m，1H)7.51(d，J＝5.87Hz，1H)4.98-5.08(m，1H)2.40(s，3H)2.35(s，3H).2.33(s，3H)1.69(d，J＝6.36Hz，4H)。
实施例82：(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(6-羟基吡啶-2-基)-2- ((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002551
以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用2-溴-6-羟基吡啶作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C19H15ClF4N4O3的质量计算值为458.1；m/z实测值为459.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.86(s，1H)8.12(d，J＝11.25Hz，1H)7.64(d，J＝5.38Hz，1H)7.59(dd，J＝9.05，7.09Hz，1H)6.84(dd，J＝7.34，1.47Hz，1H)6.51(d，J＝9.29Hz，1H)5.75(br d，J＝5.87Hz，1H)2.34(s，3H)1.73(d，J＝6.36Hz，3H)。
实施例83：(S)-4-(6-氨基-4-甲基吡啶-2-基)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)- 5-氪-2-((1，1，1-三氪丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002552
以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用6-氯-4-甲基吡啶-2-胺作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C20H18ClF4N5O2的质量计算值为471.1；m/z实测值为472.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOH)δ＝7.69(d，J＝5.87Hz，1H)7.62(d，J＝10.76Hz，1H)6.95(s，1H)6.45-6.49(m，1H)5.26(quin，J＝6.36Hz，1H)2.29(s，3H)2.25(s，3H)1.60(d，J＝6.36Hz，3H)。
实施例84：N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(6-(1-羟基乙基)-5-甲基吡 嗪-2-基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002561
步骤A.6-氯-3-甲基吡嗪-2-甲醛。将MnO2(2.3g，26.48mmol)添加到(6-氯-3-甲基吡嗪-2-基)甲醇(实施例101，步骤B，420mg，2.65mmol)在THF(15mL)中的溶液中。将反应混合物在50℃处搅拌过夜。将混合物通过
Figure BDA0003587471590002562
垫过滤。用DCM(10mL)冲洗固体，将滤液减压浓缩，得到呈淡黄色油状物的标题化合物(430mg粗产物，2.75mmol)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝10.15(s，1H)，8.68(s，1H)，2.90(s，3H)。
步骤B.1-(6-氯-3-甲基吡嗪-2-基)乙醇。在N2下在0℃处向6-氯-3-甲基吡嗪-2-甲醛(430mg粗产物，2.75mmol)在THF(21.5mL)中的溶液中滴加MeMgBr(3M的醚溶液，0.92mL，2.76mmol)。将所得混合物在0℃处搅拌1小时。将混合物用饱和NH4Cl(3mL)水溶液淬灭。真空蒸发THF。用DCM(5mL×3)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-50％在乙酸乙酯中的石油醚)纯化，得到呈淡黄色油状物的标题化合物。MS(ESI)：C7H9ClN2O的质量计算值为172.0；m/z实测值为173.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.44(s，1H)，5.07-4.98(m，1H)，3.56(d，J＝8.5Hz，1H)，2.58(s，3H)，1.49(d，J＝6.5Hz，3H)。
步骤C.N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(6-(1-羟基乙基)-5-甲基吡嗪- 2-基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用1-(6-氯-3-甲基吡嗪-2-基)乙-1-醇作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C21H20ClF4N5O3的质量计算值为501.1；m/z实测值为502.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.63-9.96(m，1H)9.03(d，J＝2.45Hz，1H)8.79(d，J＝1.96Hz，1H)8.14(d，J＝11.25Hz，1H)7.72(dd，J＝5.62，2.20Hz，1H)5.10-5.28(m，1H)4.82-5.03(m，1H)2.67(s，3H)2.34(s，3H)1.71(dd，J＝6.36，2.93Hz，3H)1.55(s，2H)。
实施例85.(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(5-甲基-6-(甲基磺酰 胺基)吡啶-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002571
步骤A.N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)甲磺酰胺。在0℃处将甲磺酰氯(25μL，0.321mmol)在DCM(1.2mL)中的溶液添加到6-溴-3-甲基吡啶-2-胺(120mg，0.642mmol)在DCM(2.4mL)和吡啶(2.4mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃处搅拌30分钟，然后在40℃处加热3小时并添加甲磺酰氯(12μL)。将反应混合物在40℃处加热16小时。用EtOAc和水稀释反应混合物，并将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝100/0至庚烷/乙酸乙酯＝40/60)纯化粗产物，得到标题化合物。MS(ESI)：C7H9BrN2O2S的质量计算值为263.9；m/z实测值为264.9[M+H]+。
步骤B.(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(5-甲基-6-(甲基磺酰胺 基)吡啶-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)甲磺酰胺作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C21H20ClF4N5O4S的质量计算值为549.1；m/z实测值为550.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.86(s，1H)10.09(br s，1H)9.48(s，1H)7.79-7.85(m，1H)7.67-7.75(m，1H)7.51-7.54(m，1H)7.50(s，1H)5.17-5.26(m，1H)3.41(s，5H)2.27(s，3H)2.16(s，3H)1.51(d，J＝6.36Hz，3H)。
实施例86：(S)-4-(6-氨基-5-氟吡啶-2-基)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5- 氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002581
以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用6-溴-3-氟吡啶-2-胺作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C19H15ClF5N5O2的质量计算值为475.1；m/z实测值为476.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝9.53(s，1H)8.57(brd，J＝0.98Hz，1H)7.73(d，J＝5.87Hz，1H)7.57(d，J＝10.27Hz，1H)7.22(d，J＝7.34Hz，1H)5.28-5.42(m，1H)2.16(s，3H)1.48(d，J＝6.36Hz，3H)。
实施例87：(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(5-(羟基甲基)-1-甲 基-1H-吡唑-3-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002582
步骤A.3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯。将3-溴-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(3.2g，15.6mmol)和K2CO3(4.3g，31.1mmol)在丙酮(45mL)中的混合物在N2下在室温处搅拌15分钟。将在丙酮(2.7mL)中的MeI(2.7g，19.02mmol)添加到反应混合物中。将混合物在室温处搅拌12小时。将混合物过滤。将滤饼用乙酸乙酯(50mL×3)洗涤。将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2，洗脱剂：0-2％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化粗产物，得到呈无色晶体的标题化合物。MS(ESI)：C6H7BrN2O2的质量计算值为218.0；m/z实测值为219.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.82(s，1H)，4.16(s，3H)，3.90(s，3H)。
步骤B.(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇。在N2下在0℃将NaBH4(111mg，2.93mmol)和CaCl2(162mg，1.46mmol)添加到3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(534mg，2.44mmol)在EtOH(8mL)中的混合物中。将混合物在室温处搅拌12小时。真空去除EtOH。将残余物溶于饱和NH4Cl水溶液(60mL)中。将混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将该粗产物通过制备型反相HPLC纯化(固定相：Boston PrimeC18，5μm，150×30mm；流动相：水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：在7分钟内20％-50％在A中的B，流速：25mL/min)以得到呈白色粉末的标题化合物。MS(ESI)：C5H7BrN2O的质量计算值为190.0；m/z实测值为191.0，192.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝6.27(s，1H)，5.36(t，J＝5.5Hz，1H)，4.46(d，J＝5.5Hz，2H)，3.75(s，3H)。
步骤C.(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(5-(羟基甲基)-1-甲基- 1H-吡唑-3-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C19H18ClF4N5O3的质量计算值为475.1；m/z实测值为476.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝9.11-9.53(m，1H)7.66-7.78(m，1H)7.47(d，J＝10.76Hz，1H)6.67(d，J＝4.40Hz，1H)5.30-5.47(m，2H)4.56(s，2H)3.89(s，3H)2.15(s，3H)1.47(d，J＝6.36Hz，3H)。
实施例88.(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(3-氧代-3，4-二氢-2H- 吡啶并[3，2-b][1，4]
Figure BDA0003587471590002591
嗪-6-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002601
6-溴-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]
Figure BDA0003587471590002603
嗪-3(4H)-酮(89mg，0.388mmol)、(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A，173.7mg，0.42mmol)、Cs2CO3(379.528mg，1.17mmol)在1，4-二
Figure BDA0003587471590002604
烷(3mL)和蒸馏水(690μL)中的搅拌溶液用N2吹扫，并在室温处添加XPhos Pd G3(33mg，0.039mmol)。将反应混合物再次用N2吹扫并在80℃处搅拌1小时30分钟。用EtOAc和水稀释粗混合物，并将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝85-15至庚烷/乙酸乙酯＝40-60)纯化残余物，得到标题化合物。MS(ESI)：C21H16ClF4N5O4的质量计算值为513.1；m/z实测值为514.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.69-13.06(m，1H)11.10-11.62(m，1H)9.38-9.56(m，1H)7.64-7.81(m，1H)7.48(s，3H)5.76(s，2H)4.73(s，2H)2.15(s，3H)1.49(d，J＝6.36Hz，3H)。
实施例89：(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(5-(2-羟基丙-2-基)- 1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002602
步骤A.2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇。在N2下在0℃处向3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(300mg，1.37mmol)在THF(6mL)中的混合物中添加甲基溴化镁(3M的醚溶液，1.8mL，5.4mmol)。将混合物在0℃处搅拌1小时。将饱和NH4Cl水溶液(15mL)在N2下在0℃处滴加到混合物中。将混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将该粗产物通过制备型反相HPLC纯化(固定相：Boston Prime C18，5μm，150×30mm；流动相：水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：在7分钟内25％-55％在A中的B，流速：25mL/min)以得到呈白色粉末的标题化合物。MS(ESI)：C7H11BrN2O的质量计算值为218.0；m/z实测值为219.0，221.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝6.19(s，1H)，5.39(s，1H)，3.92(s，3H)，1.46(s，6H)。
步骤B.(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲 基-1H-吡唑-3-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C21H22ClF4N5O3的质量计算值为503.1；m/z实测值为504.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝9.39(s，1H)7.71(d，J＝5.87Hz，1H)7.46(d，J＝10.76Hz，1H)6.56(d，J＝3.42Hz，1H)5.39(br d，J＝6.36Hz，1H)4.07(s，3H)2.15(s，3H)1.55(s，6H)1.47(d，J＝6.36Hz，3H)。
实施例90：(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(5-氟-6-羟基吡啶-2- 基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002611
以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用6-氯-3-氟吡啶-2-醇作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C19H14ClF5N4O3的质量计算值为476.1；m/z实测值为477.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.86(br s，1H)9.48(s，1H)7.55(brs，1H)7.50(s，1H)7.48(s，1H)6.38-6.56(m，1H)5.36-5.47(m，1H)2.15(s，3H)1.50(d，J＝6.36Hz，3H)。
实施例91：N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(5-氟-6-(2，2，2-三氟-1-羟 基乙基)吡啶-2-基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002621
步骤A.1-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙-1-醇。向6-氯-3-氟吡啶醛(50mg，0.313mmol)在THF(500μL)中的搅拌溶液中添加氟化铯(43.312mg，0.313mmol)。然后将反应混合物在0℃处冷却并添加(三氟甲基)三甲基硅烷(55.587μL，0.376mmol)。将反应混合物在室温处搅拌过夜。添加1N HCl溶液并用EtOAc萃取有机层。将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)：C7H4ClF4NO的质量计算值为229.0；m/z实测值为230.0[M+H]+。
步骤B.N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(5-氟-6-(2，2，2-三氟-1-羟基 乙基)吡啶-2-基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用1-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙-1-醇作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C21H15ClF8N4O3的质量计算值为558.1；m/z实测值为559.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝10.74(br s，1H)8.79(s，1H)8.12(d，J＝11.74Hz，1H)8.00-8.07(m，1H)7.59-7.71(m，2H)5.44(br t，J＝5.87Hz，1H)4.96(dd，J＝11.49，6.11Hz，1H)4.70(br d，J＝8.80Hz，1H)2.32(s，3H)1.69-1.74(m，3H)。
实施例92：(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氪-4-(4-甲基-3-氧代-3，4- 二氢-2H-吡啶并[3，2-b们，4]
Figure BDA0003587471590002631
嗪-6-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002632
步骤A.6-溴-4-甲基-2H-吡啶并[3，2-b们，4]
Figure BDA0003587471590002633
嗪-3(4H)-酮。在N2下在0℃将MeI(41μL，0.655mmol)滴加到密封管中6-溴-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]
Figure BDA0003587471590002634
嗪-3(4H)-酮(100mg，0.437mmol)、K2CO3(133mg，0.961mmol)在DMF(1.5mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温处搅拌16小时。将混合物用水处理并且用AcOEt萃取。分离有机相，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C8H7BrN2O2的质量计算值为242.0；m/z实测值为243.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.26(s，1H)7.09(d，J＝3.42Hz，2H)4.68(s，2H)3.45(s，3H)。
步骤B.(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二 氧-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]
Figure BDA0003587471590002635
嗪-6-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用6-溴-4-甲基-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]
Figure BDA0003587471590002636
嗪-3(4H)-酮作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C22H18ClF4N5O4的质量计算值为527.1；m/z实测值为528.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.48-9.96(m，1H)8.81(s，1H)8.08(d，J＝12.23Hz，1H)7.86(d，J＝5.87Hz，1H)7.67(d，J＝8.31Hz，1H)7.34(d，J＝8.31Hz，1H)4.90-5.03(m，1H)4.78(s，2H)3.57(s，3H)2.33(s，3H)1.72(d，J＝6.36Hz，3H)。
实施例93：(S)-5-氟-4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]
Figure BDA0003587471590002641
嗪-6-基)-N-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲 酰胺。
Figure BDA0003587471590002642
步骤A.(S)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1， 1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸。在N2下向(S)-4-溴-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸(9g，24.05mmol)在二
Figure BDA0003587471590002643
烷(90mL)中的混合物中添加联(硼酸频那醇酯)(9.2g，36.07mmol)和乙酸钾(7.1g，72.15mmol)，接着添加Pd(dppf)Cl2(1.76g，2.41mmol)。将所得混合物充入N2并在N2下在80℃处搅拌过夜。将混合物冷却至室温。将混合物通过硅胶过滤两次并用DCM(500mL)洗涤。将滤液减压浓缩，得到呈褐色胶状物的标题化合物(12.7g，粗产物)。MS(ESI)：C16H19BF4O5的质量计算值为378.1；m/z实测值为297.0[M+H]+。
步骤B.(S)-(2-氟-4-((5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-5- ((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸。向(S)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸(12.7g粗产物)在DCM(100mL)中的混合物添加Et3N(3.68g，36.33mmol)。将混合物冷却至0℃。逐份添加HATU(10.7g，28.10mmol)，并将反应在0℃处搅拌2小时。然后逐份添加5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺(3.52g，21.31mmol)。将反应在0℃处搅拌1小时，然后在室温处搅拌16小时。向混合物添加水(120mL)，并用DCM(200mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型反相HPLC纯化(固定相：YMC-Triart Prep C18，10μm，250×50mm；流动相：水(0.225％FA)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：在18分钟内10％-50％在A中的B，流速：100mL/min)以得到呈米黄色粉末的标题化合物。MS(ESI)：C15H13BF7N3O4的质量计算值为443.1；m/z实测值为444.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝13.44(br s，1H)，9.49(s，1H)，8.46(br s，2H)，7.42(d，J＝4.2Hz，1H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，5.26(td，J＝6.4，12.8Hz，1H)，2.17(s，3H)，1.44(d，J＝6.3Hz，3H)；19F NMR(376MHz，DMSO)δ＝-59.83--61.03(m，1F)，-76.89--78.09(m，1F)，-111.37--113.60(m，1F)。
步骤C.(S)-5-氟-4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]
Figure BDA0003587471590002653
嗪-6- 基)-N-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用6-溴-4-甲基-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]
Figure BDA0003587471590002654
嗪-3(4H)-酮(实施例92，步骤A)和使用(S)-(2-氟-4-((5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸作为硼酸酯。MS(ESI)：C23H18F7N5O4的质量计算值为561.1；m/z实测值为562.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝10.55(brs，1H)8.94(s，1H)8.09(d，J＝12.23Hz，1H)7.86(d，J＝5.87Hz，1H)7.68(d，J＝8.31Hz，1H)7.34(d，J＝8.31Hz，1H)4.94-5.05(m，1H)4.78(s，2H)3.57(s，4H)2.29(s，4H)1.69(d，J＝6.85Hz，4H)。
实施例94：(S)-5-氟-N-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(3-氧代-3，4- 二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]
Figure BDA0003587471590002655
嗪-6-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002651
以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用6-溴-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]
Figure BDA0003587471590002652
嗪-3(4H)-酮作为芳基卤化物和(S)-(2-氟-4-((5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例93，步骤B)作为硼酸酯。MS(ESI)：C22H16F7N5O4的质量计算值为547.1；m/z实测值为548.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝11.32-11.52(m，1H)9.55(s，1H)7.75(d，J＝5.87Hz，1H)7.38-7.57(m，3H)5.24-5.35(m，1H)4.73(s，2H)2.18(s，3H)1.48(d，J＝6.36Hz，3H)。
实施例95：(S)-4-(6-氨基-5-氯吡啶-2-基)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5- 氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002661
以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用6-溴-3-氯吡啶-2-胺作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C19H15Cl2F4N5O2的质量计算值为491.1；m/z实测值为492.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.82(s，1H)8.05(d，J＝12.23Hz，1H)7.77(d，J＝5.87Hz，1H)7.61(d，J＝7.83Hz，1H)7.31(dd，J＝8.07，1.71Hz，1H)5.03(br d，J＝2.93Hz，3H)2.31(s，3H)1.68(d，J＝6.85Hz，3H)1.60(br s，4H)。
实施例96：(S)-4-(6-氨基-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-N-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H- 吡唑-4-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002662
以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用6-溴-3-氟吡啶-2-胺作为芳基卤化物和(S)-(2-氟-4-((5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例93，步骤B)作为硼酸酯。MS(ESI)：C20H15F8N5O2的质量计算值为509.1；m/z实测值为510.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝8.27(d，J＝3.42Hz，1H)7.76(d，J＝5.87Hz，1H)7.42(d，J＝10.76Hz，1H)7.22(dd，J＝7.58，1.71Hz，1H)6.42(s，2H)5.31-5.48(m，1H)2.18(s，3H)1.44(d，J＝6.36Hz，3H)。
实施例97：(S)-4-(6-氨基-5-氯吡啶-2-基)-5-氟-N-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H- 吡唑-4-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002671
以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用6-溴-3-氯吡啶-2-胺作为芳基卤化物和(S)-(2-氟-4-((5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例93，步骤B)作为硼酸酯。MS(ESI)：C20H15ClF7N5O2的质量计算值为525.1；m/z实测值为526.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝13.38-13.51(m，1H)9.56(s，1H)7.75-7.78(m，1H)7.70-7.73(m，1H)7.42(d，J＝10.76Hz，1H)7.00-7.04(m，1H)6.50(s，2H)5.26-5.37(m，1H)2.18(s，3H)1.46(d，J＝6.36Hz，4H)。
实施例98：4-(5-氯-6-(1-羟基乙基)吡啶-2-基)-5-氟-N-(3-甲基-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-4-基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002672
以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用1-(6-溴-3-氯吡啶-2-基)乙-1-醇(实施例80，步骤A)作为芳基卤化物和(S)-(2-氟-4-((5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例93，步骤B)作为硼酸酯。MS(ESI)：C22H18ClF7N4O3的质量计算值为554.1；m/z实测值为555.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝9.59(s，1H)8.03-8.09(m，1H)7.94(s，1H)7.80-7.85(m，1H)7.44-7.50(m，1H)5.38-5.57(m，1H)5.13-5.28(m，2H)2.19(s，3H)1.48(d，J＝6.36Hz，6H)。
实例99：(S)-5-氟-4-(5-氟-6-(羟基甲基)吡啶-2-基)-N-(3-甲基-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-4-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002681
步骤A.(6-氯-3-氟吡啶-2-基)甲醇。在N2下在0℃将NaBH4(949mg，25.07mmol)添加到6-氯-3-氟吡啶醛(1g，6.27mmol)在EtOH(20mL)中的混合物中。将混合物在室温处搅拌过夜。将残余物溶于饱和NH4Cl水溶液(15mL)中，然后在真空下蒸发EtOH。将混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-30％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C6H5ClFNO的质量计算值为161.0；m/z实测值为162.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.82(t，J＝8.8Hz，1H)，7.54(dd，J＝3.3，8.7Hz，1H)，5.48(t，J＝6.1Hz，1H)，4.54(dd，J＝2.1，6.2Hz，2H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ＝-129.32(s，1F)。
步骤B.(S)-5-氟-4-(5-氟-6-(羟基甲基)吡啶-2-基)-N-(3-甲基-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用(6-氯-3-氟吡啶-2-基)甲醇作为芳基卤化物和(S)-(2-氟-4-((5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例93，步骤B)作为硼酸酯。MS(ESI)：C21H16F8N4O3的质量计算值为524.1；m/z实测值为525.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.98-13.65(m，1H)9.58(s，1H)7.80-8.10(m，3H)7.47(d，J＝10.76Hz，1H)5.19-5.62(m，2H)4.34-4.85(m，2H)2.19(s，3H)1.46(d，J＝6.36Hz，4H)。
实施例100：(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(5-氟-6-(羟基甲基) 吡啶-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002691
以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用(6-氯-3-氟吡啶-2-基)甲醇(实施例99，步骤A)作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C20H16ClF5N4O3的质量计算值为490.1；m/z实测值为491.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.70-13.15(m，1H)9.46(s，1H)7.78-7.97(m，3H)7.52(d，J＝10.76Hz，1H)5.32-5.52(m，2H)4.71(dd，J＝5.38，1.47Hz，2H)2.16(s，3H)1.48(d，J＝6.36Hz，3H)。
实施例101：(S)-5-氟-4-(6-(羟基甲基)-5-甲基吡嗪-2-基)-N-(3-甲基-5-(三氟 甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002692
步骤A.6-氯-3-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯。将3-溴-6-氯吡嗪-2-羧酸甲酯(1g，3.98mmol)溶解于DME(25mL)中，然后添加K2CO3(1.1g，7.95mmol)和三甲基硼氧烷(3.5M的THF溶液，0.45mL，1.59mmol)，在N2下将Pd(dppf)Cl2.DCM(324mg，397.67μmol)添加到上述混合物中。将反应混合物在80℃处搅拌过夜并冷却至室温。添加三甲基硼氧烷(3.5M的THF溶溶液，0.23mL，795.33μmol)。将反应混合物在80℃处搅拌过夜并冷却至室温。将混合物经
Figure BDA0003587471590002701
过滤，用乙酸乙酯(10mL)冲洗固体，并将滤液减压浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，洗脱剂：0-10％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化粗产物，得到呈无色固体的标题化合物。MS(ESI)：C7H7ClN2O2的质量计算值为186.0；m/z实测值为187.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.61(s，1H)，3.99(s，3H)，2.81(s，3H)。
步骤B：(6-氯-3-甲基吡嗪-2-基)甲醇。在N2下在0℃将NaBH4(97mg，2.57mmol)和CaCl2(143mg，1.29mmol)添加到6-氯-3-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯(400mg，2.14mmol)在EtOH(25mL)中的混合物中。将混合物在室温处搅拌过夜。真空去除EtOH。将残余物溶于饱和NH4Cl(15mL)中并用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，洗脱剂：0-30％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化粗产物，得到呈无色油状物的标题化合物。MS(ESI)：C6H7ClN2O的质量计算值为158.0；m/z实测值为159.1[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.44(s，1H)，4.77(d，J＝5.1Hz，2H)，3.53(t，J＝5.1Hz，1H)，2.51(s，3H)。
步骤C.(S)-5-氟-4-(6-(羟基甲基)-5-甲基吡嗪-2-基)-N-(3-甲基-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-4-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用(6-氯-3-甲基吡嗪-2-基)甲醇作为芳基卤化物和(S)-(2-氟-4-((5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例93，步骤B)作为硼酸酯。MS(ESI)：C21H18F7N5O3的质量计算值为521.1；m/z实测值为522.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝9.41-9.69(m，1H)8.77-8.85(m，1H)8.87(d，J＝1.96Hz，1H)7.89(d，J＝5.87Hz，1H)7.50(d，J＝10.27Hz，1H)5.40-5.51(m，1H)5.36(brs，1H)4.75(d，J＝2.93Hz，2H)2.62(s，3H)2.19(s，3H)1.46(d，J＝6.36Hz，3H)。
实施例102：(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基-5-氟-4-(6-羟基-5-甲基吡嗪- 2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002711
步骤A.3-(苄氧基)-5-氯-2-甲基吡嗪。在N2下在0℃处向BnOH(1.99g，18.40mmol)在THF(45mL)中的溶液中添加NaH(60％，675mg，16.87mmol)，将反应混合物在0℃处搅拌30分钟。在0℃处将3，5-二氯-2-甲基吡嗪(2.5g，15.34mmol)在THF(5mL)中的溶液缓慢添加到混合物中。将反应混合物在N2下在室温处搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用盐水(20mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-10％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化得到含有不可分离的不希望的异构体的标题化合物(3.5g)：3-(苄氧基)-5-氯-2-甲基吡嗪。MS(ESI)：C12H11ClN2O的质量计算值为234.1；m/z实测值为234.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.06(s，1H)，7.50-7.39(m，5H)，5.47-5.36(m，2H)，2.50(s，3H)。
步骤B.6-氯-3-甲基吡嗪-2-醇。将3-(苄氧基)-5-氯-2-甲基吡嗪和5-(苄氧基)-3-氯-2-甲基吡嗪(1.55g，5.17mmol)的混合物溶解于甲苯(4mL)中，并在N2下在-78℃将上述溶液添加到BCl3(1M在甲苯中的溶液，52mL，52mmol)中。将混合物在-78℃处搅拌1小时，然后缓慢升温至室温并在室温处搅拌过夜。将混合物在0℃处滴加MeOH(10mL)淬灭并在相同温度处搅拌0.5小时。将混合物减压浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-5％在DCM中的MeOH)，得到区域异构体。将异构体通过制备型反相HPLC(固定相：BostonGreen ODS，5μm，150×30mm；流动相：H2O(0.2％FA)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：在7分钟内15％-45％在A中的B，流速：35mL/min)以得到呈白色粉末的标题化合物。MS(ESI)：C5H5ClN2O的质量计算值为144.0；m/z实测值为145.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.48(br s，1H)，8.03(s，1H)，2.33(s，3H)。
步骤C.(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(6-羟基-5-甲基吡嗪-2- 基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用6-氯-3-甲基吡嗪-2-醇作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C19H16ClF4N5O3的质量计算值为473.1；m/z实测值为474.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.87(br s，1H)9.50(s，1H)7.60-7.68(m，1H)7.46-7.54(m，1H)5.23-5.59(m，1H)2.36(s，3H)2.15(s，3H)1.42-1.55(m，3H)。
实施例103：(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(5-氟-6-(羟基甲基) 吡嗪-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002721
步骤A.(3-氨基-6-氯吡嗪-2-基)甲醇。在N2下在-40℃处向3-氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸甲酯(3g，15.99mmol)在THF(150mL)中的混合物中添加DIBAL-H(1M的甲苯溶液，64mL，64mmol)。将混合物升温至-10℃并搅拌1小时。将饱和Rochelle盐水溶液(150mL)在0℃处滴加到混合物中。将混合物在室温处搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(400mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.98(s，1H)，5.17-4.84(m，2H)，4.72(d，J＝5.6Hz，2H)，2.71(t，J＝5.7Hz，1H)。
步骤B.(6-氯-3-氟吡嗪-2-基)甲醇。在N2下在0℃将吡啶氢氟化物(20mL)缓慢添加到(3-氨基-6-氯吡嗪-2-基)甲醇(1g，6.27mmol)中。然后在0℃处将NaNO2(519mg，7.52mmol)逐份添加到混合物中。搅拌混合物并在3小时的时间段内升温至室温。将混合物用饱和NaHCO3水溶液调节到pH＝7。用乙酸乙酯(40mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-30％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化粗产物，得到呈黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：C5H4ClFN2O的质量计算值为162.0；m/z实测值为163.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝8.43(d，J＝1.3Hz，1H)，5.66(t，J＝6.2Hz，1H)，4.60(d，J＝6.2Hz，2H)；19F NMR(376MHz，DMSO)δ＝-84.24(s，1F)。
步骤C.(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(5-氟-6-(羟基甲基)吡嗪- 2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用(6-氯-3-氟吡嗪-2-基)甲醇作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C19H15ClF5N5O3的质量计算值为491.1；m/z实测值为492.1[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO)δ＝12.88(br s，1H)9.54(s，1H)8.70(t，J＝1.71Hz，1H)7.85(d，J＝5.87Hz，1H)7.58(d，J＝10.76Hz，1H)5.64(br s，1H)5.28-5.47(m，1H)4.76(br d，J＝3.91Hz，2H)2.16(s，3H)1.48(d，J＝6.36Hz，3H)。
实施例104：(S)-4-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4- 基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002731
以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用6-溴-3-甲氧基吡啶-2-胺作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C20H18ClF4N5O3的质量计算值为487.1；m/z实测值为488.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝10.17-10.50(m，1H)8.84(s，1H)8.02(d，J＝12.23Hz，1H)7.80(d，J＝5.87Hz，1H)7.37(dd，J＝8.31，1.47Hz，1H)7.00(d，J＝8.31Hz，1H)4.95-5.18(m，1H)4.84(s，2H)3.92(s，3H)1.66(d，J＝6.36Hz，6H)。
实施例105：(S)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)- 5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002741
以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用6-溴-5-氟吡啶-2-胺作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C19H15ClF5N5O2的质量计算值为475.1；m/z实测值为476.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.85-10.26(m，1H)8.78(s，1H)8.07(d，J＝10.27Hz，1H)7.35(t，J＝8.80Hz，1H)7.25(d，J＝5.38Hz，1H)6.59(dd，J＝9.29，2.93Hz，1H)4.85-5.16(m，1H)4.51(s，2H)2.31(s，4H)1.67(d，J＝6.85Hz，4H)。
实施例106：(S)-4-(6-氨基-4-甲氧基吡啶-2-基)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4- 基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002742
以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用6-氯-4-甲氧基吡啶-2-胺作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C20H18ClF4N5O3的质量计算值为487.1；m/z实测值为488.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.86(s，1H)9.44(s，1H)7.72(d，J＝5.87Hz，1H)7.44(d，J＝10.27Hz，1H)6.56(t，J＝1.71Hz，1H)6.09(s，2H)6.05(d，J＝2.45Hz，1H)5.30(t，J＝6.36Hz，1H)3.78(s，3H)2.15(s，3H)1.47(d，J＝6.36Hz，3H)。
实施例107：(S)-4-(8-氨基咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡 唑-4-基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002751
以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用6-溴咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C20H16ClF4N7O2的质量计算值为497.1；m/z实测值为498.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.80-12.92(m，1H)9.45(s，1H)8.40(s，1H)8.03(d，J＝0.98Hz，1H)7.94(d，J＝6.36Hz，1H)7.58(d，J＝0.98Hz，1H)7.50(d，J＝11.25Hz，1H)7.16(s，2H)5.26(s，1H)2.16(s，3H)1.50(d，J＝6.36Hz，3H)。
实施例108：(S)-4-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡 唑-4-基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002752
以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺代替作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C20H15ClF7N5O2的质量计算值为525.1；m/z实测值为526.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.86(s，1H)9.49(s，1H)7.74(d，J＝5.87Hz，1H)7.49(d，J＝10.76Hz，1H)7.12(s，1H)6.79(d，J＝4.89Hz，3H)5.24-5.42(m，1H)2.16(s，3H)1.47(d，J＝6.36Hz，3H)。
实施例109：(S)-4-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡 唑-4-基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002761
以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用6-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C20H15ClF7N5O2的质量计算值为525.1；m/z实测值为526.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.86(s，1H)9.49(s，1H)7.87-7.94(m，1H)7.79(d，J＝5.87Hz，1H)7.50(d，J＝10.27Hz，1H)7.07-7.15(m，1H)6.67(s，2H)5.23-5.39(m，1H)2.16(s，3H)1.48(d，J＝6.36Hz，3H)。
实施例110：(S)-4-(6-氨基-4-氯吡啶-2-基)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)- 5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002762
以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用6-溴-4-氯吡啶-2-胺作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C19H15Cl2F4N5O2的质量计算值为491.1；m/z实测值为492.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.78-12.92(m，1H)9.47(s，1H)7.71(d，J＝5.87Hz，1H)7.46(d，J＝10.76Hz，1H)6.97(t，J＝1.47Hz，1H)6.56-6.61(m，1H)6.51(s，2H)5.28-5.43(m，1H)2.15(s，3H)1.47(d，J＝6.36Hz，3H)。
实施例111：(S)-4-(6-氨基-3-氯吡啶-2-基)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)- 5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002771
以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用6-溴-5-氯-2-吡啶胺作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C19H15Cl2F4N5O2的质量计算值为491.1；m/z实测值为492.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.58-13.08(m，1H)9.45(t，J＝8.07Hz，1H)7.52-7.60(m，1H)7.36-7.47(m，2H)6.51-6.59(m，1H)6.30-6.41(m，2H)5.29-5.43(m，1H)2.07-2.21(m，3H)1.36-1.50(m，3H)。
实施例112：N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(6-(1-羟基乙基)-5-甲氧 基吡啶-2-基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002781
步骤A.1-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-醇。在-78℃处向6-溴-3-甲氧基吡啶醛(30mg，0.174mmol)在THF(700μL)中的溶液中添加3.0M在乙醚中的甲基溴化镁(139μL，0.417mmol)。将反应混合物在-78℃处搅拌1小时。将混合物升温至室温并搅拌1小时，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)：C8H10BrNO2的质量计算值为231.0；m/z实测值为232.0[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.34(d，J＝8.31Hz，1H)7.06(d，J＝8.31Hz，1H)4.91-5.09(m，1H)3.96(d，J＝7.83Hz，1H)3.85(s，3H)1.42(d，J＝6.36Hz，3H)。
步骤B.N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(6-(1-羟基乙基)-5-甲氧基吡 啶-2-基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用1-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-醇作为芳基卤化物和酸(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C22H21ClF4N4O4的质量计算值为516.1；m/z实测值为517.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.85(br s，1H)9.39(s，1H)7.96(dd，J＝6.36，1.96Hz，1H)7.82(dd，J＝8.56，1.71Hz，1H)7.37-7.63(m，2H)5.36-5.57(m，1H)5.08(t，J＝6.60Hz，1H)4.83-4.98(m，1H)3.91(s，3H)2.16(s，3H)1.50(dd，J＝5.87，3.91Hz，3H)1.41(d，J＝6.36Hz，3H)。
实施例113：N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(6-(1-羟基乙基)-5-甲氧 基吡嗪-2-基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002791
步骤A：(6-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲醇。在N2下在-78℃处向6-溴-3-甲氧基-吡嗪-羧酸甲酯(900mg，3.643mmol)在DCM(10mL)中的溶液中滴加1.0M在DCM中的二异丁基氢化铝(6.557mL，6.557mmol)。将反应混合物在-78℃处搅拌1个半小时。将反应混合物在-78℃用甲醇淬灭。然后将饱和氯化铵溶液添加到混合物中。在室温处搅拌30分钟后，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。MS(ESI)：C6H7BrN2O2的质量计算值为218.0；m/z实测值为219.0[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.12(s，1H)4.73(d，J＝5.38Hz，2H)3.99(s，3H)3.14-3.30(m，1H)。
步骤B：6-溴-3-甲氧基吡嗪-2-甲醛。向(6-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲醇(462.857mg，2.113mmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加Dess-Martin过碘烷(986mg，2.32mmol)。在室温处搅拌混合物16小时，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭。用DCM萃取反应混合物。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)：C6H5BrN2O2的质量计算值为216.0；m/z实测值为217.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝10.15(s，1H)8.45(s，1H)4.12(s，4H)。它无需纯化即可用于下一步骤。
步骤C：(6-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲醇。根据实施例112步骤A的代表性程序制备标题化合物，不同的是用6-溴-3-甲氧基吡嗪-2-甲醛代替6-溴-3-甲氧基吡啶醛。MS(ESI)：C7H9BrN2O2的质量计算值为232.0；m/z实测值为233.0[M+H]+。
步骤D.N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(6-(1-羟基乙基)-5-甲氧基吡 嗪-2-基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用1-(6-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)乙-1-醇作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C21H20ClF4N5O4的质量计算值为517.1；m/z实测值为518.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.85(s，1H)9.44(s，1H)8.61(d，J＝1.96Hz，1H)7.91(d，J＝6.36Hz，1H)7.54(d，J＝10.76Hz，1H)5.37-5.49(m，1H)5.17-5.23(m，1H)5.04(t，J＝6.60Hz，1H)4.02(s，3H)2.16(s，3H)1.50(d，J＝6.36Hz，3H)1.46(d，J＝6.36Hz，3H)。
实例114：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(5-氟-6-(羟基甲基)吡啶-2-基)-2- ((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002801
以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用6-氯-3-氟吡啶-2-基)甲醇(实施例99，步骤A)作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C22H15ClF6N2O3的质量计算值为504.8；m/z实测值为505.1[M+H]+。1HNMR(氯仿-d，400MHz)δ9.12(s，1H)，8.14(d，1H，J＝11.7Hz)，7.91(dd，1H，J＝3.4，8.3Hz)，7.75(d，1H，J＝5.4Hz)，7.54(t，1H，J＝8.6Hz)，7.2-7.3(m，2H)，7.14(t，1H，J＝8.8Hz)，5.06(quind，1H，J＝6.1，12.2Hz)，4.94(d，2H，J＝4.9Hz)，3.80(t，1H，J＝4.9Hz)，1.7-1.7(m，3H)。
实施例115：(S)-5-氟-4-(5-氟-6-羟基吡啶-2-基)-N-(3-甲基-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002802
以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用6-氯-3-氟吡啶-2-醇作为芳基卤化物和(S)-(2-氟-4-((5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例93，步骤B)作为硼酸酯。MS(ESI)：C20H14F8N4O3的质量计算值为510.1；m/z实测值为511.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.58(s，1H)，7.5-7.6(m，2H)，7.4-7.5(m，1H)，6.4-6.7(m，1H)，5.4-5.5(m，1H)，2.18(s，3H)，1.48(d，3H，J＝6.4Hz)。
实施例116：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(5-氯-6-羟基吡啶-2-基)-5-氟-2-((1， 1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002811
以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用6-溴-3-氯吡啶-2-醇作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C21H13Cl2F5N2O3的质量计算值为506.2；m/z实测值为507.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.4-12.7(m，1H)，10.05(s，1H)，7.88(br d，1H，J＝7.8Hz)，7.6-7.7(m，1H)，7.3-7.5(m，4H)，6.5-6.6(m，1H)，5.4-5.5(m，1H)，1.50(br d，3H，J＝6.4Hz)。
实施例117.(S)-4-(3-氨基-5-氯吡嗪-2-基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-2-((1， 1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002812
以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用3-溴-6-氯吡嗪-2-胺作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C20H13Cl2F5N4O2的质量计算值为506.3；m/z实测值为507.2[M+H]+。1H NMR(氯仿-d，400MHz)δ9.08(s，1H)，8.12(d，1H，J＝10.5Hz)，8.04(s，1H)，7.2-7.3(m，3H)，7.13(t，1H，J＝8.7Hz)，4.9-5.1(m，3H)，1.6-1.7(m，3H)。
实施例118：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(5，6，7，8-四氢-2，7-萘啶-3-基)- 2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002821
步骤A.(S)-6-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2- 基)氧基)苯基)-3，4-二氢-2，7-萘啶-2(1H)-羧酸叔丁酯。以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用6-氯-3，4-二氢-2，7-萘啶-2(1H)-羧酸叔丁酯作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C29H27ClF5N3O4的质量计算值为611.2；m/z实测值为612.2[M+H]+。
步骤B.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(5，6，7，8-四氢-2，7-萘啶-3-基)-2- ((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。向小瓶中添加(S)-6-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)-3，4-二氢-2，7-萘啶-2(1H)-羧酸叔丁酯(50mg，0.0817mmol)及DCM(4mL)和TFA(1mL)。将反应在室温处搅拌4小时。将反应浓缩，溶解于DCM(4mL)中并用1NNaOH(1×4mL)洗涤。将有机物干燥，过滤并浓缩。通过色谱法(SiO2，0至20％在DCM中的MeOH)纯化得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C24H19ClF5N3O2的质量计算值为511.1；m/z实测值为512M+H]+。1H NMR(氯仿-d，400MHz)δ9.16(s，1H)，8.40(s，1H)，8.13(s，1H)，8.10(s，1H)，7.86(d，1H，J＝5.9Hz)，7.70(s，1H)，7.3-7.3(m，1H)，7.0-7.2(m，1H)，5.13(td，1H，J＝6.3，12.3Hz)，5.0-5.2(m，1H)，4.10(s，2H)，3.20(t，2H，J＝5.9Hz)，2.88(t，2H，J＝5.6Hz)，1.6-1.7(m，3H)。
实施例119：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)- 2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002831
根据实施例118的代表性程序制备标题化合物，不同的是用7-氯-3，4-二氢-1，8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯代替6-氯-3，4-二氢-2，7-萘啶-2(1H)-羧酸叔丁酯。MS(ESI)：C24H19ClF5N3O2的质量计算值为511.1；m/z实测值为512M+H]+。1H NMR(氯仿-d，400MHz)δ9.15(s，1H)，8.06(d，1H，J＝11.7Hz)，7.77(d，1H，J＝5.9Hz)，7.28(s，2H)，7.1-7.3(m，3H)，5.08(td，1H，J＝6.2，12.6Hz)，4.99(br s，1H)，3.48(br s，2H)，2.80(t，2H，J＝6.1Hz)，1.9-2.1(m，2H)，1.6-1.7(m，3H)。
实施例120：(S)-4-(6-氨基-5-甲基吡啶-2-基)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4- 基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002832
以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用6-溴-3-甲基吡啶-2-胺作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C20H18ClF4N5O2的质量计算值为471.1；m/z实测值为472.2[M+H]+。1H NMR(氯仿-d，400MHz)δ8.86(br s，1H)，7.94(br d，1H，J＝11.2Hz)，7.4-7.7(m，2H)，6.9-7.1(m，1H)，5.2-5.5(m，1H)，2.1-2.3(m，6H)，1.4-1.7(m，3H)。
实施例121：(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(5-氯-6-羟基吡啶-2-基)- 5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002841
以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用6-溴-3-氯吡啶-2-醇作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C19H14Cl2F4N4O3的质量计算值为492.0；m/z实测值为472.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.87(br s，1H)，9.50(s，1H)，7.89(d，1H，J＝7.3Hz)，7.58(br d，1H，J＝5.4Hz)，7.51(d，1H，J＝9.8Hz)，7.15(br s，1H)，6.55(br s，1H)，5.4-5.5(m，1H)，2.15(s，3H)，1.50(br d，3H，J＝5.9Hz)。
实施例122：(S)-4-(4-氨基-5-甲基吡啶-2-基)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4- 基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002842
以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用2-溴-5-甲基吡啶-4-胺作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C20H18ClF4N5O2的质量计算值为471.1；m/z实测值为472.2[M+H]+。1H NMR(氯仿-d，400MHz)δ8.0-8.1(m，1H)，7.8-8.0(m，1H)，7.5-7.7(m，1H)，7.19(br s，1H)，5.3-5.5(m，1H)，2.1-2.2(m，6H)，1.5-1.6(m，3H)(未观察到四个可更换质子)。
实施例123：N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(5-氟-6-((*R)-1-羟基乙 基)吡啶-2-基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002851
步骤A.1-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)乙醇。在N2下在0℃处向6-氯-3-氟吡啶醛(1.5g，9.40mmol，1.0当量)在THF(30mL)中的溶液中添加MeMgBr(3M的Et2O溶液，6.26ml，18.80mmol，2.0当量)。然后将混合物在0℃处搅拌1小时。将混合物用NH4Cl(5mL)淬灭，用DCM(20mL×3)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-30％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈浅黄色油状物的标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.41-7.35(m，1H)，7.27-7.21(m，1H)，5.17-5.04(m，1H)，3.67(d，J＝7.7Hz，1H)，1.28-1.22(m，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-130.42(s，1F)ppm。
步骤B.N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(5-氟-6-(1-羟基乙基)吡啶-2- 基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯。甲酰胺向(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A，1.0g，2.44mmol，1.0当量)、1-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)乙醇(428.7mg，2.44mmol，1.0当量)和K2CO3(843.6mg，6.10mmol，2.5当量)在二
Figure BDA0003587471590002852
烷(24mL)中的溶液中添加XPhos Pd G3(310.0mg，0.36mmol，0.15当量)，并在N2下在90℃将反应混合物搅拌3小时。将混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将有机层分离，用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-90％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈浅黄色粘性物的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)9.86(br s，1H)，8.81(s，1H)，8.12(d，J＝11.8Hz，1H)，7.91(dd，J＝2.6，8.4Hz，1H)，7.73(dd，J＝2.4，5.8Hz，1H)，7.55(t，J＝8.8Hz，1H)，5.22(br t，J＝6.4Hz，1H)，5.10-4.95(m，1H)，4.27(br d，J＝4.5Hz，1H)，2.33(s，3H)，1.71(dd，J＝2.0，6.4Hz，3H)，1.60(br s，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-78.08(br d，J＝6.9Hz，1F)，-122.29(br s，1F)，-126.21--126.80(m，1F)ppm。
步骤C.N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(5-氟-6-((*S)-1-羟基乙基)吡 啶-2-基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺和N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4- 基)-5-氟-4-(5-氟-6-((*R)-1-羟基乙基)吡啶-2-基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧 基)苯。甲酰胺N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氪-4-(5-氪-6-(1-羟基乙基)吡啶-2-基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(788.0mg，1.56mmol)通过SFC分离(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um))；流动相：CO2(A)-乙醇(0.05％DEA)(B)，梯度洗脱：20％在A中的B，60mL/min)，得到呈灰白色粉末的第一洗脱化合物。MS(ESI)：C21H18ClF5N4O3的质量计算值为504.1；m/z实测值为505.0，[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)10.00(br s，1H)，8.80(s，1H)，8.12(d，J＝11.8Hz，1H)，7.91(ddd，J＝1.5，3.7，8.6Hz，1H)，7.72(d，J＝5.8Hz，1H)，7.55(t，J＝8.8Hz，1H)，5.22(br s，1H)，5.07-4.96(m，1H)，4.32-4.21(m，1H)，2.33(s，3H)，1.71(d，J＝6.3Hz，3H)，1.60(br d，J＝0.8Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-78.09(s，1F)，-122.30(br s，1F)，-126.56(s，1F)ppm。
实施例124：N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氪-4-(5-氪-6-((S)-1-羟基乙 基)吡啶-2-基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002871
标题化合物如实施例123步骤C中所描述；然而，第1峰分离。MS(ESI)：C21H18ClF5N4O3的质量计算值为504.1；m/z实测值为505.0，[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)10.13(br s，1H)，8.81(s，1H)，8.12(d，J＝11.8Hz，1H)，7.95-7.89(m，1H)，7.73(d，J＝6.0Hz，1H)，7.55(t，J＝8.8Hz，1H)，5.22(br s，1H)，5.02(td，J＝6.1，12.3Hz，1H)，4.28(br s，1H)，2.33(s，3H)，1.70(d，J＝6.6Hz，3H)，1.60(s，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-78.08(br d，J＝6.9Hz，1F)，-122.29(br s，1F)，-126.21--126.80(m，1F)ppm。
SFC：纯度100％。
实施例125：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-6-甲基吡嗪- 2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002872
步骤A.2-(甲氧基羰基)-3-甲基吡嗪1-氧化物和3-(甲氧基羰基)-2-甲基吡嗪1- 氧化物的混合物。向3-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯(7g，46.01mmol)在CHCl3(140mL)中的溶液中添加m-CPBA(85％，12.6g，62.11mmol)。将混合物在70℃处搅拌24小时。在0℃处向混合物中滴加10％Na2SO3水溶液(70mL)并在相同温度处搅拌0.5小时。向混合物添加饱和NaHCO3水溶液调节pH＞7并用DCM(100mL×3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈红色固体的标题化合物(7.5g粗产物)。MS(ESI)：C7H8N2O3的质量计算值为168.1；m/z实测值为168.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.33(d，J＝3.9Hz，1H)，8.20(d，J＝3.9Hz，1H)，3.96(s，3H)，2.64(s，3H)。
步骤B.5-氯-3-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯。在冰浴下将2-(甲氧基羰基)-3-甲基吡嗪1-氧化物和3-(甲氧基羰基)-2-甲基吡嗪1-氧化物(呈混合物的7.5g粗产物)在DMF(20mL)中的溶液滴加到POCl3(35.7g，232.96mmol)中。将反应混合物在100℃处搅拌1小时并冷却至室温。在冰水浴下将混合物缓慢添加到饱和Na2CO3水溶液(300mL)中，并且用Na2CO3粉末调节pH到6～8。将混合物用DCM(300mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-100％在石油醚中的DCM)纯化粗产物，得到呈淡黄色固体的区域异构体混合物。通过SFC分离混合物：(柱：DAICELCHIRALCEL OD 250×30mm I.D.，10μm；流动相：CO2(A)-EtOH(0.1％NH3.H2O)(B)；等度：25％在A中的B；流速：180mL/min；柱温：40℃；ABPR：100巴)得到以下：确定第一洗脱化合物是呈淡黄色固体的6-氯-3-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯(2.8g，14.78mmol，98％纯度)。MS(ESI)：C7H7ClN2O2的质量计算值为186.0；m/z实测值为186.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.64(s，1H)，4.01(s，3H)，2.84(s，3H)。确定第二洗脱化合物是呈淡黄色固体的标题化合物(1g，4.96mmol，93％纯度)。MS(ESI)：C7H7ClN2O2的质量计算值为186.0；m/z实测值为187.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.52(s，1H)，4.02(s，3H)，2.87(s，3H)。
步骤C.2-(5-氯-3-甲基吡嗪-2-基)丙-2-醇。在N2下在0℃，向5-氯-3-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯(1g，4.96mmol，93％纯度)在THF(20mL)中的溶液中滴加MeMgBr(3M的醚溶液，6.6mL，19.8mmol)。将所得混合物在0℃处搅拌1小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(5mL)在0℃处淬灭。真空蒸发THF，用DCM(15mL×3)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-30％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化粗产物，得到呈褐色油状物的标题化合物。MS(ESI)：C8H11ClN2O的质量计算值为186.1；m/z实测值为187.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.34(s，1H)，4.67(s，1H)，2.75(s，3H)，1.63(s，6H)。
步骤D：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-6-甲基吡嗪-2- 基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用2-(5-氯-3-甲基吡嗪-2-基)丙-2-醇作为芳基卤化物和中间体1作为硼酸酯。MS(ESI)：C24H21ClF5N3O3的质量计算值为529.1；m/z实测值为530.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.04(s，1H)，8.7-8.8(m，1H)，7.84(d，1H，J＝5.9Hz)，7.56(d，1H，J＝10.3Hz)，7.3-7.5(m，3H)，5.4-5.5(m，1H)，5.36(s，1H)，2.88(s，3H)，1.58(s，6H)，1.49(d，3H，J＝6.4Hz)
实施例126：(S)-5-氟-4-(1-甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-基)-N-(3- 甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002891
以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用6-氯-3-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮作为芳基卤化物和(S)-(2-氟-4-((5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例93，步骤B)作为硼酸酯。MS(ESI)：C20H16F7N5O4的质量计算值为523.1；m/z实测值为524.2，[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.64(s，1H)，7.56(d，1H，J＝5.6Hz)，7.45(d，1H，J＝10.0Hz)，5.9-6.0(m，1H)，5.4-5.5(m，1H)，3.20(s，3H)，2.18(s，3H)，1.4-1.5(m，3H)。
实施例127：(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(5-氟-6-氧代-1，6-二 氢嘧啶-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002892
以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用2-氯-5-氟嘧啶-4(3H)-酮作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C18H13ClF5N5O3的质量计算值为477.1；m/z实测值为478.2，[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.8-12.9(m，1H)，9.5-9.6(m，1H)，8.1-8.2(m，1H)，7.6-7.7(m，1H)，7.4-7.5(m，1H)，5.2-5.5(m，1H)，2.15(s，3H)，1.4-1.5(m，3H)。
实施例128：(S)-4-(6-氨基-5-氟吡嗪-2-基)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)- 5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002901
步骤A.3，5-二氯-2-氟吡嗪。在N2下在0℃处向3，5-二氯吡嗪-2-胺(1.0g，6.10mmol，1当量)在HF吡啶(20mL)中的混合物中逐份添加NaNO2(504.86mg，7.32mmol，1.2当量)。搅拌混合物并在3小时的时间段内缓慢升温至室温。将反应用1MHCl水溶液调节到pH～3。将混合物用DCM(100mL×3)萃取。将合并的有机层干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：DCM)纯化粗产物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.16(d，J＝1.7Hz，1H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-79.36(1F)ppm。
步骤B.(6-氯-3-氟吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯。向3，5-二氯-2-氟吡嗪(830mg，4.97mmol，1当量)、BocNH2(699mg，5.96mmol，1.2当量)、XantPhos(575.26mg，994.20μmol，0.2当量)和K3PO4(1.58g，7.45mmol，1.5当量)在二
Figure BDA0003587471590002902
烷(17mL)中的混合物中逐份添加Pd(OAc)2(112mg，497μmol，0.1当量)。在N2下，将混合物在60℃处搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释并过滤。将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-7％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化粗产物，得到呈浅绿色固体的标题化合物。MS(ESI)：C9H11ClFN3O2的质量计算值为247.1；m/z实测值为191.8[M+H-56]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝2.0Hz，1H)，7.03(br d，J＝9.7Hz，1H)，1.55(s，9H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-88.29(1F)ppm。
步骤C.(S)-(6-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1， 1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)-3-氟吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯。在N2下向(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A，150mg，366.28μmol，1当量)、(6-氯-3-氟吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(103.9mg，419.54μmol，1.1当量)、K3PO4(233.3mg，1.10mmol，3当量)在二
Figure BDA0003587471590002911
烷/H2O(v/v＝5/1，3mL)中的混合物添加Pd-118(47.7mg，73.25μmol，0.2当量)。将反应混合物在60℃处搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用10mL H2O洗涤，并用20mL乙酸乙酯萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(12g，梯度洗脱：0-50％在乙酸乙酯中的石油醚)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C23H22ClF5N6O4的质量计算值为576.13；m/z实测值为599.0[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)9.62(br s，1H)，8.83(s，1H)，8.53(s，1H)，8.04-8.15(m，2H)，7.14(s，1H)，5.09(dt，J＝12.22，6.05Hz，1H)，2.34(s，3H)，1.75(d，J＝6.56Hz，3H)，1.57(s，9H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-78.30(3F)，-85.53(1F)，-119.62(1F)ppm。
步骤D.(S)-4-(6-氨基-5-氟吡嗪-2-基)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟- 2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。在0℃处向(S)-(6-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)-3-氟吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(90mg，133μmol，1当量)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。然后将混合物在0℃处搅拌2小时。将混合物真空浓缩得到残余物。然后用DCM(10mL)稀释，用饱和NaHCO3(8mL，pH～7)碱化，然后用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过制备型高效液相色谱法纯化[柱：Boston Prime C18150×30mm×5um，条件：A：水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)，B：ACN，开始时A(55％)和B(45％)，结束时：A：(25％)和B(75％)，梯度时间(分钟)7；100％B保持时间(分钟)：1；流速(ml/min)25]，得到呈白色粉末状固体的标题化合物。MS(ESI)：C18H14ClF5N6O2的质量计算值为476.08；m/z实测值为477.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.87(br s，1H)，8.80(s，1H)，8.14(t，J＝2.09Hz，1H)，8.10(d，J＝11.92Hz，1H)，7.72(d，J＝5.72Hz，1H)，5.01-5.09(m，1H)，4.99(br s，2H)，2.33(s，3H)，1.70(d，J＝6.44Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ78.17(3F)，-88.46(1F)，-119.31(1F)ppm。
实施例129：(S)-4-(6-氨基-5-氯吡嗪-2-基)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)- 5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002921
在0℃处，将HCl(4M的乙酸乙酯溶液，10mL)添加到(S)-(6-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)-3-氟吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(实施例128，步骤C，90mg，136.5μmol，1当量)。然后将混合物在0℃处搅拌2小时。将混合物真空浓缩得到残余物。然后用10mL DCM稀释，用饱和NaHCO3(8mL，pH～7)碱化并用40mL DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过制备型高效液相色谱法纯化：[柱：Boston Prime C18 150×30mm×5um，条件：A：水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)，B：ACN，开始时：A(55％)和B(45％)；结束时：A：(25％)和B(75％)，梯度时间(分钟)7；100％B保持时间(分钟)0；流速(ml/min)25]，得到呈浅黄色粉末状的标题化合物。MS(ESI)：C18H14Cl2F4N6O2的质量计算值为492.05；m/z实测值为493.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.79(br s，1H)，8.80(s，1H)，8.39(d，J＝2.15Hz，1H)，8.10(d，J＝11.80Hz，1H)，7.74(d，J＝5.60Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.99-5.09(m，1H)，2.33(s，3H)，1.70(d，J＝6.44Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-78.15(3F)，-118.79(1F)ppm。
实施例130：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(2-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H- 咪唑-4-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002931
步骤A.2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-2-醇。在氮气下在-78℃将3M甲基溴化镁的Et2O溶液(1.8mL，5.5mmol)滴加到4-溴-1-甲基-1H-咪唑-羧酸甲酯(343mg，1.56mmol)在THF(6mL)中的溶液中。将反应混合物在-78℃处搅拌1小时，然后在室温处搅拌过夜。将反应混合物用在水和冰中的EtOAc和NH4Cl溶液小心稀释。分离各层，并将水层再一次用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(0-100％庚烷/EtOAc)纯化粗产物，得到标题化合物。MS(ESI)：C7H11BrN2O的质量计算值为218.0；m/z实测值为219.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.77(s，1H)，3.82(s，3H)，2.22(q，J＝1.2Hz，1H)，1.67(s，6H)ppm。
步骤B.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(2-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-咪唑- 4-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-2-醇作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C23H21ClF5N3O3的质量计算值为517.1；m/z实测值为518.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.14(s，1H)，8.02(d，J＝11.9Hz，1H)，7.83(d，J＝5.7Hz，1H)，7.43(d，J＝4.0Hz，1H)，7.32-7.18(m，2H)，7.12(m，1H)，5.10(m，1H)，3.89(s，3H)，3.04(s，1H)，1.73(s，6H)，1.66(d，J＝6.5Hz，3H)ppm。
实施例131：N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(2-(1-羟基乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4- 基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002941
步骤A.4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛。在N2下在-78℃处向4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(18g，82.2mmol)在DCM(250mL)中的混合物中添加DIBALH(1M的甲苯溶液，150mL，150mmol)。将反应混合物在-78℃处搅拌2小时。在-78℃处向混合物缓慢添加饱和Rochelle盐水溶液(100mL)。将混合物搅拌30分钟，并用DCM(100mL×3)萃取。将有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，0-50％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化粗产物，得到呈白色粉末的标题化合物。MS(ESI)：C5H5BrN2O的质量计算值为188.0；m/z实测值为188.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.73(s，1H)，7.10(s，1H)，4.02(s，3H)ppm。
步骤B.1-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙醇。在N2下在0℃处向4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(13.0g，68.8mmol)在THF(200mL)中的溶液中滴加MeMgBr(3M的醚溶液，60.8mL，182.5mmol)。将所得混合物在室温处搅拌1小时。将混合物小心缓慢地添加到饱和NH4Cl(150mL)中并用DCM(150mL×6)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，0-100％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化粗产物，得到呈浅黄色粉末的标题化合物。MS(ESI)：C6H9BrN2O的质量计算值为204.0；m/z实测值为207.0[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.75(s，1H)，4.88(q，J＝6.8Hz，1H)，3.70(s，4H)，1.58(d，J＝6.8Hz，3H)ppm。
步骤C.N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(2-(1-羟基乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)- 2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用1-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C22H19ClF5N3O3的质量计算值为503.1；m/z实测值为504.1[M+H]+。1H NMR(氯仿-d)转变：9.17(s，1H)，8.04(d，J＝12.2Hz，1H)，7.84(d，J＝5.4Hz，1H)，7.45(d，J＝3.9Hz，1H)，7.18-7.33(m，2H)，7.12(t，J＝8.8Hz，1H)，5.10-5.23(m，1H)，4.94-5.08(m，1H)，3.75(s，3H)，2.91(d，J＝6.8Hz，1H)，1.63-1.73(m，6H)ppm。
实施例132：(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(2-(2-羟基丙-2-基)- 1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002951
以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-2-醇(实施例130，步骤A)作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C21H22ClF4N5O3的质量计算值为503.1；m/z实测值为504.1[M+H]+。1H NMR(氯仿-d)转变：10.24(s，1H)，8.84(s，1H)，7.99(d，J＝12.2Hz，1H)，7.80(d，J＝5.9Hz，1H)，7.43(d，J＝3.9Hz，1H)，4.94-5.20(m，1H)，3.89(s，3H)，3.16(s，1H)，2.29(s，3H)，1.73(s，6H)，1.68(d，J＝6.4Hz，3H)ppm。
实施例133：(S)-5-氟-4-(2-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(邻甲 苯基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002961
以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-2-醇(实施例130，步骤A)作为芳基卤化物和(S)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-N-(邻甲苯基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(实施例77，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C24H25F4N3O3的质量计算值为479.2；m/z实测值为480.1[M+H]+。1H NMR(氯仿-d)转变：9.16(s，1H)，8.01(d，J＝11.7Hz，1H)，7.90(d，J＝7.8Hz，1H)，7.82(d，J＝5.9Hz，1H)，7.43(d，J＝3.9Hz，1H)，7.26(m，2H)，7.08-7.16(t，J＝7.4Hz，1H)，4.96-5.14(m，1H)，3.89(s，3H)，3.07(s，1H)，2.32(s，3H)，1.73(s，6H)，1.64(d，J＝6.4Hz，3H)ppm。
实施例134：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H- 1，2，4-三唑-3-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002962
步骤A.2-(3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)丙-2-醇和1-(3-溴-1-甲基-1H-1， 2，4-三唑-5-基)乙-1-酮的混合物。在氮气下在-78℃将3M甲基溴化镁的Et2O溶液(5.2mL，15.6mmol)滴加到4-溴-1-甲基-1H-咪唑-羧酸甲酯(343mg，1.56mmol)在THF(3mL)中的溶液中。将反应混合物在-78℃处搅拌1小时，然后在室温处搅拌过夜。将反应混合物用在水和冰中的EtOAc和NH4Cl溶液小心稀释。分离各层，并将水层再一次用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤一次，经NaSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物的混合物(253mg)，该混合物无需进一步纯化即可使用。
步骤B.(S)-4-(5-乙酰基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5- 氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用1-(3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙-1-酮和2-(3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)丙-2-醇的混合物(步骤A)作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C21H16ClF5N4O3的质量计算值为502.1；m/z实测值为503.1[M+H]+。
步骤C.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-1，2， 4-三唑-3-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。在-78℃处向(S)-4-(5-乙酰基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(50mg，0.1mmol)在THF(1.0mL)中的溶液添加MeMgBr(99μL，3M的醚溶液，0.3mmol)。将混合物升温至室温并搅拌1小时，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭。将有机物用EtOAc萃取，用盐水洗涤并且经硫酸钠干燥。将混合物过滤并减压浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，30％-60％EtOAc/庚烷)得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C22H20ClF5N4O3的质量计算值为518.1；m/z实测值为519.2[M+H]+。1H NMR(氯仿-d)转变：9.11(s，1H)，8.11(d，J＝10.8Hz，1H)，7.76(d，J＝5.9Hz，1H)，7.19-7.33(m，2H)，7.09-7.18(m，1H)，5.01-5.15(m，1H)，4.17(s，3H)，2.42(s，1H)，1.77(s，6H)，1.67(d，J＝6.8Hz，3H)ppm。
实施例135：N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(5-(1-羟基乙基)-1-甲基-1H-1，2，4-三 唑-3-基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002981
在0℃处向(S)-4-(5-乙酰基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(实施例134，步骤B，61mg，0.12mmol)在EtOH(1.2mL)中的溶液添加NaBH4(14mg，0.36mmol)。将混合物升温至室温并搅拌1小时，然后浓缩。将粗残余物再溶解于EtOAc和水中，并且萃取有机物。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，50％-70％EtOAc/庚烷)得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C21H18ClF5N4O3的质量计算值为504.1；m/z实测值为505.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.12(s，1H)，8.13(d，J＝11.2Hz，1H)，7.78(d，J＝5.4Hz，1H)，7.33-7.20(m，2H)，7.16-7.09(m，1H)，5.22-5.02(m，2H)，4.03(s，3H)，2.77(d，J＝6.4Hz，1H)，1.70(d，J＝6.6Hz，3H)，1.67(d，J＝6.5Hz，3H)ppm。
实施例136：N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(5-(1-羟基乙基)-1-甲基- 1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002982
步骤A.(S)-4-(5-乙酰基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡 唑-4-基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用2-(3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)丙-2-醇和1-(3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙-1-酮(实施例134，步骤A)作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C19H17ClF4N6O3的质量计算值为488.1；m/z实测值为489.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.64(s，1H)，8.79(s，1H)，8.13(d，J＝11.2Hz，1H)，7.78(d，J＝5.4Hz，1H)，5.06(m，1H)，4.30(s，3H)，2.81(s，3H)，2.33(s，3H)，1.71(d，J＝6.5Hz，3H)ppm。
步骤B.N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(5-(1-羟基乙基)-1-甲基-1H- 1，2，4-三唑-3-基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。根据实例135的代表性程序制备标题化合物。MS(ESI)：C19H19ClF4N6O3的质量计算值为490.1；m/z实测值为491.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.64(s，1H)，8.80(s，1H)，8.10(d，J＝11.3Hz，1H)，7.76(d，J＝5.5Hz，1H)，5.14(m，1H)，5.06(m，1H)，4.05(s，3H)，2.48(d，J＝6.9Hz，1H)，2.33(s，3H)，1.71(d，J＝6.7Hz，3H)，1.69(d，J＝6.5Hz，3H)ppm。
实施例137：(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(5-(2-羟基丙-2-基)- 1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590002991
步骤A.3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯。在室温处向3-溴-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯(20g，97.1mmol)和K2CO3(26.8g，193.9mmol)在丙酮(350mL)中的溶液滴加MeI(29.0g，204.6mmol)。然后将所得混合物在室温处搅拌2小时。将反应混合物倾注到H2O(500mL)中并用DCM(300mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，0-20％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C5H6BrN3O2的质量计算值为219.0；m/z实测值为220.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.24(s，3H)，4.02(s，3H)ppm。
步骤B.2-(3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)丙-2-醇。在0℃处向3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯(8g，34.8mmol)在THF(160mL)中的溶液中滴加MeMgBr(3M的醚溶液，77.6mL，232.7mmol)。然后将所得混合物在0℃处搅拌4小时。将反应混合物缓慢倾注到饱和NH4Cl水溶液(200mL)中，用DCM(200mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，0-50％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C6H10BrN3O的质量计算值为219.0；m/z实测值为220.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.05(s，3H)，2.25(s，1H)，1.69(s，6H)ppm。
步骤C.(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲 基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。根据实施例88的代表性程序制备标题化合物，不同的是用2-(3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)丙-2-醇代替。MS(ESI)：C20H21ClF4N6O3的质量计算值为504.1；m/z实测值为505.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.79(s，1H)，8.81(s，1H)，8.04(d，J＝11.2Hz，1H)，7.74(d，J＝5.4Hz，1H)，5.04(m，1H)，4.16(s，3H)，2.80(s，1H)，2.29(s，3H)，1.76(s，6H)，1.69(d，J＝6.5Hz，3H)ppm。
实施例138：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4-(2-羟基丙-2-基)-5-(三氟甲 基)噻唑-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003011
步骤A：2-氨基-5-碘噻唑-4-羧酸甲酯。向2-氨基-5-碘噻唑-4-羧酸甲酯(1g，3.52mmol)在MeCN(6.6mL)中的溶液中添加CuCl(523mg，5.28mmol)，然后添加亚硝酸叔丁酯(837μL，7.04mmol)。将混合物在室温处搅拌过夜。将混合物减压浓缩。将残余物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取并且将合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，0-10％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C5H3ClINO2S的质量计算值为302.9；m/z实测值为303.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.97(s，3H)ppm。
步骤B.2-氯-5-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸甲酯。向2-氨基-5-碘噻唑-4-羧酸甲酯(1g，3.15mmol)和CuI(901mg，4.73mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(1.20mL，9.46mmol)。将所得溶液在80℃处搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并用盐水(100mL×3)洗涤。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取水层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，0-10％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化粗产物，得到呈无色油状物的标题化合物。MS(ESI)：C6H3ClF3NO2S的质量计算值为245.0；m/z实测值为246.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.02(s，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ＝-53.38ppm。
步骤C.2-(2-氯-5-(三氟甲基)噻唑-4-基)丙-2-醇。在N2下在0℃处向2-氯-5-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸甲酯(900mg，3.66mmol)在THF(39mL)中的溶液中滴加甲基溴化镁(3M的醚溶液，2.4mL，7.2mmol)。将所得混合物在0℃处搅拌1小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭并真空去除有机溶剂。将所得混合物用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，0-5％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化粗产物，得到呈淡黄色油状物的标题化合物。MS(ESI)：C7H7ClF3NOS的质量计算值为245.0；m/z实测值为246.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝5.52(s，1H)，1.48(s，6H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ＝-47.31ppm。
步骤D.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4-(2-羟基丙-2-基)-5-(三氟甲基)噻 唑-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用2-(2-氯-5-(三氟甲基)噻唑-4-基)丙-2-醇作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C23H17ClF8N2O3S的质量计算值为588.1；m/z实测值为589.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.07(s，1H)，8.20(d，J＝11.4Hz，1H)，7.97(d，J＝5.3Hz，1H)，7.35-7.22(m，2H)，7.19-7.10(m，1H)，5.17-4.95(m，1H)，2.98(s，1H)，1.73(s，6H)，1.70(d，J＝6.5Hz，3H)ppm。
实施例139：(S)-5-氟-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-N- (邻甲苯基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003021
步骤A.(S)-4-(5-乙酰基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基-5-氟-N-(邻甲苯基)-2- ((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用2-(3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)丙-2-醇和1-(3-溴-1-甲基-1H-1，2,4-三唑-5-基)乙-1-酮(实施例134，步骤A)作为芳基卤化物和(S)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-N-(邻甲苯基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(实施例77，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C22H20F4N4O3的质量计算值为503.1；m/z实测值为504.1[M+H]+。
步骤B.(S)-5-氟-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-N-(邻 甲苯基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。根据实施例134步骤C的代表性程序制备标题化合物，不同的是用(S)-4-(5-乙酰基-1-甲基-1H-1,2，4-三唑-3-基)-5-氟-N-(邻甲苯基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺代替。MS(ESI)：C23H24F4N4O3的质量计算值为480.2；m/z实测值为481.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.11(s，1H)，8.08(d，J＝11.3Hz，1H)，7.90(d，J＝7.7Hz，1H)，7.75(d，J＝5.4Hz，1H)，7.32-7.21(m，2H)，7.18-7.09(m，1H)，5.12-4.93(m，1H)，4.17(s，3H)，2.42(s，1H)，2.33(s，3H)，1.77(s，6H)，1.64(d，J＝6.5Hz，3H)ppm。
实施例140：(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(4-(2-羟基丙-2-基)- 5-(三氟甲基)噻唑-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003031
以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用2-(2-氯-5-(三氟甲基)噻唑-4-基)丙-2-醇(实施例138，步骤C)作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C21H18ClF7N4O3S的质量计算值为574.1；m/z实测值为575.1[M+H]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ9.95(s，1H)，8.77(s，1H)，8.17(d，J＝11.4Hz，1H)，7.96(d，J＝5.4Hz，1H)，5.04(m，1H)，3.00(s，1H)，2.33(s，3H)，1.75-1.69(m，9H)ppm。
实施例141：(S)-4-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙- 2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003041
步骤A.4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸。向4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸甲酯(450mg，2.1mmol)在二
Figure BDA0003587471590003042
烷中的溶液中添加LiOH(246mg，10.3mmol)，并将混合物在室温处搅拌2小时。将溶液用HCl酸化并用EtOAc萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(383mg，91％)，该标题化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(ESI)：C5H5BrN2O2的质量计算值为203.9；m/z实测值为204.9[M+H]+。
步骤B.4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺。向4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸(227mg，1.1mmol)和HATU(505mg，1.3mmol)在DMF(2.1mL)中的溶液中添加Et3N(1.5mL，0.728g/mL，11.1mmol)，接着添加NH4Cl(592mg，11.1mmol)。将反应在室温处搅拌72小时，然后用EtOAc和水稀释。将有机层用EtOAc(3×)萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，10％-40％EtOAc/庚烷)得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C5H6BrN3O的质量计算值为203.0；m/z实测值为206.0[M+H]+。
步骤C.(S)-4-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基) 氧基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺。以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C21H16ClF5N4O3的质量计算值为502.1；m/z实测值为503.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.13(s，1H)，8.08(d，J＝11.7Hz，1H)，7.82(d，J＝5.6Hz，1H)，7.60(d，J＝3.8Hz，1H)，7.35-7.20(m，3H)，7.16-7.07(m，1H)，5.45(s，1H)，5.18-4.99(m，1H)，4.13(s，3H)，1.68(d，J＝6.5Hz，3H)ppm。
实施例142：(S)-4-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1， 1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003051
以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺(实施例141，步骤B)作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸
(实施例79，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C19H17ClF4N6O3的质量计算值为488.1；m/z实测值为489.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.76(s，1H)，8.82(s，1H)，8.04(d，J＝11.8Hz，1H)，7.80(d，J＝5.6Hz，1H)，7.59(d，J＝3.8Hz，1H)，7.28(br s，1H)，5.48(br s，1H)，5.08(m，1H)，4.13(s，3H)，2.32(s，3H)，1.70(d，J＝6.5Hz，3H)ppm。
实施例143：5-氟-4-(2-(1-羟基乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(邻甲苯基)-2- (((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003061
以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用1-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇(实施例131，步骤B)作为芳基卤化物和(S)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-N-(邻甲苯基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(实施例77，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C23H23F4N3O3的质量计算值为465.2；m/z实测值为466.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.17(s，1H)，8.02(d，J＝12.0Hz，1H)，7.90(d，J＝7.9Hz，1H)，7.82(d，J＝5.7Hz，1H)，7.43(d，J＝3.8Hz，1H)，7.34-7.21(m，2H)，7.20-7.05(m，1H)，5.22-5.06(m，1H)，5.05-4.93(m，1H)，3.73(d，J＝3.3Hz，3H)，3.16-3.00(m，1H)，2.33(s，3H)，1.77-1.61(m，6H)ppm。
实施例144：5-氟-4-(5-(1-羟基乙基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-N-(邻甲苯 基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003062
步骤A.3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛。在-70℃处并且在氮气气氛下，将DIBAL-H(1M的甲苯溶液，95.3mL，95.3mmol)滴加到3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯(10.5g，47.7mmol)在DCM(160mL)中的混合物中。将反应混合物在-70℃处搅拌1小时。将反应混合物用添加的饱和Rochelle盐水溶液(100mL)淬灭，将混合物搅拌1小时。然后用DCM(100mL×8)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，0-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化粗产物，得到呈无色油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.92-9.86(m，1H)，4.22-4.16(m，3H)ppm。
步骤B.1-(3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙醇。将3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛(7g，36.8mmol)在THF(160mL)中的溶液冷却至0℃，向其中滴加MeMgBr(3M的醚溶液，36.84mL，110.5mmol)。然后将所得混合物在室温处搅拌1小时。将反应混合物缓慢倾注到饱和NH4Cl水溶液(100mL)中，用DCM(100mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，0-60％乙酸乙酯/石油醚)纯化粗产物，得到呈无色油状物的标题化合物。MS(ESI)：C5H8BrN3O的质量计算值为205.0；m/z实测值为206.0[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝5.01(br t，J＝6.5Hz，1H)，3.93(s，3H)，2.55(br d，J＝7.3Hz，1H)，1.65(d，J＝6.5Hz，3H)ppm。
步骤C.5-氟-4-(5-(1-羟基乙基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-N-(邻甲苯基)- 2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用1-(3-溴-1-甲基-1H-1,2，4-三唑-5-基)乙-1-醇作为芳基卤化物和(S)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-N-(邻甲苯基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(实施例77，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C22H22F4N4O3的质量计算值为466.2；m/z实测值为467.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.11(s，1H)，8.10(d，J＝11.3Hz，1H)，7.90(d，J＝7.9Hz，1H)，7.77(d，J＝5.5Hz，1H)，7.26(m，2H)，7.18-7.11(m，1H)，5.23-5.10(m，1H)，5.10-4.97(m，1H)，4.04(s，3H)，2.61(d，J＝6.8Hz，1H)，2.33(s，3H)，1.71(d，J＝6.6Hz，3H)，1.65(d，J＝6.5Hz，3H)ppm。
实施例145：N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(2-(1-羟基乙基)-1-甲基- 1H-咪唑-4-基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003081
以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用1-(3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙-1-醇(实施例131，步骤B)作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C20H20ClF4N5O3的质量计算值为489.1；m/z实测值为490.0[M+H]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ9.87(s，1H)，8.84(s，1H)，8.00(d，J＝11.9Hz，1H)，7.82(d，J＝5.7Hz，1H)，7.45(d，J＝3.9Hz，1H)，5.18-5.07(m，1H)，5.07-4.96(m，1H)，3.76(s，3H)，2.91(d，J＝6.3Hz，1H)，2.31(s，3H)，1.68(dd，J＝6.6，1.2Hz，6H)ppm。
实施例146：(S)-5-氟-4-(2-羟基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(邻甲苯基)- 2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003082
以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇(实施例5，步骤A)作为芳基卤化物和(S)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-N-(邻甲苯基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(实施例77，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C22H21F4N3O3的质量计算值为451.2；m/z实测值为452.1[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.92(d，J＝5.9Hz，1H)，7.70(d，J＝11.6Hz，1H)，7.64(d，J＝4.0Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.31-7.13(m，3H)，5.31(m，1H)，4.74(s，2H)，3.83(s，3H)，2.32(s，3H)，1.64(d，J＝6.4Hz，3H)ppm。
实施例147：(S)-5-氟-4-(2-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(5-甲 基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003091
以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-2-醇(实施例130，步骤A)作为芳基卤化物和(S)-(2-氟-4-((5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例93，步骤B)作为硼酸酯。MS(ESI)：C22H22F7N5O3的质量计算值为537.2；m/z实测值为538.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.92(d，J＝5.9Hz，1H)，7.63(d，J＝11.5Hz，1H)，7.55(d，J＝4.1Hz，1H)，5.40-5.27(m，1H)，3.96(s，3H)，2.26(s，3H)，1.70(s，6H)，1.64-1.59(d，3H)ppm。
实施例148：(S)-5-氟-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-N- (3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003101
以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用2-(3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)丙-2-醇(实施例137，步骤B)作为芳基卤化物和(S)-(2-氟-4-((5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例93，步骤B)作为硼酸酯。MS(ESI)：C21H21F7N6O3的质量计算值为538.2；m/z实测值为539.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.80(s，1H)，8.93(s，1H)，8.08(d，J＝11.2Hz，1H)，7.74(d，J＝5.4Hz，1H)，5.11-4.98(m，1H)，4.17(s，3H)，2.56(s，1H)，2.26(s，3H)，1.77(s，6H)，1.66(d，J＝6.4Hz，3H)ppm。
实施例149：(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-环丙基-5-(2-羟基丙-2- 基)-1H-吡唑-3-基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003102
步骤A.3-溴-1-环丙基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯。在70℃处向3-溴-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(8g，36.5mmol)、环丙基硼酸(7.84g，91.3mmol)和Na2CO3(9.7g，91.3mmol)在DCE(125mL)中的混合物添加2，2′-联吡啶(5.70g，36.5mmol)和Cu(OAc)2(6.63g，36.5mmol)在DCE(25mL)中的加热悬浮液。然后将反应混合物在O2(15psi)下在70℃剧烈搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，并且用DCM(100mL)冲洗固体。减压浓缩滤液并通过柱色谱法纯化(SiO2，0-20％乙酸乙酯/石油醚)，得到呈黄色油状物的标题化合物。MS(ESI)：C9H11BrN2O2的质量计算值为258.0；m/z实测值为259.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.82(s，1H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，4.27(tt，J＝3.8，7.5Hz，1H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)，1.30-1.26(m，2H)，1.09-1.02(m，2H)ppm。
步骤B.2-(3-溴-1-环丙基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇。在N2下在0℃处向3-溴-1-环丙基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(1.5g，5.8mmol)在THF(44mL)中的溶液中滴加MeMgBr(3M的醚溶液，8.5mL，25.5mmol)。将所得混合物在0℃处搅拌1小时。将反应混合物用饱和NH4CI水溶液(10mL)在0℃处淬灭。真空蒸发THF，用DCM(50mL×3)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在室温处减压浓缩。将残余物通过制备型反相HPLC纯化(固定相：Xtimate C18，5μm，150×40mm；流动相：H2O(0.05％NH3H2O)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：在9分钟内30％-60％在A中的B，流速：60mL/min)以得到呈白色粉末的标题化合物。MS(ESI)：C9H13BrN2O的质量计算值为244.0；m/z实测值为245.0，246.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.11(s，1H)，4.10(tt，J＝3.9，7.6Hz，1H)，1.85(s，1H)，1.70(s，6H)，1.40-1.32(m，2H)，1.04-0.95(m，2H)ppm。
步骤C.(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-环丙基-5-(2-羟基丙-2-基)- 1H-吡唑-3-基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用2-(3-溴-1-环丙基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C23H24ClF4N5O3的质量计算值为529.2；m/z实测值为530.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.86(s，1H)，8.80(s，1H)，8.01(d，J＝11.8Hz，1H)，7.68(d，J＝5.7Hz，1H)，6.67(d，J＝4.1Hz，1H)，5.07-4.96(m，1H)，4.31-4.23(m，1H)，2.30(s，3H)，1.94(s，1H)，1.78(s，6H)，1.67(d，J＝6.5Hz，3H)，1.51-1.44(m，2H)，1.11-1.03(m，2H)ppm。
实施例150：N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(1-甲基-2-(2，2，2-三氟- 1-羟基乙基)-1H-咪唑-4-基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003121
步骤A.1-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2，2，2-三氟乙-1-醇。向4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(实施例131，步骤A)(100mg，0.53mmol)在THF(0.8mL)中的溶液添加CsF(80mg，0.53mmol)。将混合物冷却至0℃，然后添加(三氟甲基)三甲基硅烷(94μL，0.962g/mL，0.64mmol)。将反应混合物在室温处搅拌过夜。添加水和1N HCl，然后用EtOAc萃取有机物。将合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体的标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用(136mg)。
步骤B.N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(1-甲基-2-(2，2，2-三氟-1-羟 基乙基)-1H-咪唑-4-基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。根据实施例88的代表性程序制备标题化合物，不同的是用1-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2，2，2-三氟乙-1-醇代替作为芳基卤化物。MS(ESI)：C20H17ClF7N5O3的质量计算值为543.1；m/z实测值为544.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.65(s，1H)，8.82(s，1H)，8.02(d，J＝11.9Hz，1H)，7.78(dd，J＝5.7，3.5Hz，1H)，7.55(d，J＝3.8Hz，1H)，5.23-5.02(m，2H)，4.14(d，J＝8.0Hz，1H)，3.78(s，3H)，2.31(s，3H)，1.69(d，J＝6.5Hz，3H)ppm。
实施例151：N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(5-((*R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1H-吡 唑-3-基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003131
步骤A.3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯。将3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(3.2g，15.6mmol)和K2CO3(4.3g，31.1mmol)在丙酮(45mL)中的混合物在N2下在室温处搅拌15分钟。将在丙酮(2.7mL)中的MeI(2.7g，19mmol)添加到反应混合物中。将混合物在室温处搅拌12小时。将混合物过滤。将滤饼用乙酸乙酯(50mL×3)洗涤。将滤液减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，0-2％乙酸乙酯/石油醚)纯化粗产物，得到呈无色晶体的标题化合物。MS(ESI)：C6H7BrN2O2的质量计算值为218.0；m/z实测值为219.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.82(s，1H)，4.16(s，3H)，3.90(s，3H)ppm。
步骤B.(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇。在N2下在0℃将NaBH4(111mg，2.93mmol)和CaCl2(162mg，1.46mmol)添加到3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(534mg，2.44mmol)在EtOH(8mL)中的混合物中。将混合物在室温处搅拌12小时。减压去除EtOH。将残余物溶于饱和NH4Cl水溶液(60mL)中。将混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。将该粗产物通过制备型反相HPLC纯化(固定相：Boston PrimeC18，5μm，150×30mm；流动相：水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：在7分钟内20％-50％在A中的B，流速：25mL/min)以得到呈白色粉末的标题化合物。MS(ESI)：C5H7BrN2O的质量计算值为190.0；m/z实测值为191.0，192.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝6.27(s，1H)，5.36(t，J＝5.5Hz，1H)，4.46(d，J＝5.5Hz，2H)，3.75(s，3H)ppm。
步骤C.3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛。向(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇(513mg，2.69mmol)在DCM(30mL)中的混合物添加MnO2(3.5g，40.28mmol)。将反应混合物在室温处搅拌32小时。将混合物通过硅藻土垫过滤。用DCM(50mL×3)冲洗固体，将滤液减压浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：C5H5BrN2O的质量计算值为188.0；m/z实测值为191.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.81(s，1H)，6.89(s，1H)，4.16(s，3H)ppm。
步骤D.1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醇。在N2下在0℃处向3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛(481mg，2.55mmol)在THF(15mL)中的溶液中滴加MeMgBr(3M的醚溶液，3.39mL，10.17mmol)。将所得混合物在0℃处搅拌1小时。将饱和NH4Cl水溶液(20mL)在N2下在0℃处滴加到混合物中。用EtOAc(35mL×3)萃取混合物。将合并的有机层分离，用盐水(60mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈淡黄色油状物的标题化合物。MS(ESI)：C6H9BrN2O的质量计算值为204.0；m/z实测值为205.1，207.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.20(s，1H)，4.90(q，J＝6.2Hz，1H)，3.94-3.82(m，3H)，1.59(d，J＝6.6Hz，3H)ppm。
步骤E.(*S)-1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醇和(*R)-1-(3-溴-1-甲基-1H- 吡唑-5-基)乙醇。1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醇(600mg，2.93mmol)通过SFC分离(固定相：DAICEL CHIRALPAK AD-H，5μm 250mm×30mm)；流动相：超临界CO2(A)-EtOH(0.1％NH3.H2O)(B)，梯度洗脱：15％在A中的B，60mL/min)得到：
呈黄色油状物的第一洗脱化合物(*S)-1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醇。MS(ESI)：C6H9BrN2O的质量计算值为204.0；m/z实测值为205.0，206.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝6.25(s，1H)，5.39(d，J＝5.5Hz，1H)，4.78(quin，J＝6.2Hz，1H)，3.77(s，3H)，1.38(d，J＝6.6Hz，3H)ppm。SFC：纯度99.71％，保留时间2.769分钟；方法：AD-3_EtOH(DEA)_5_40_2，5ML_7MIN。
呈黄色油状物的第二洗脱化合物(*R)-1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醇。MS(ESI)：C6H9BrN2O的质量计算值为204.0；m/z实测值为205.0，206.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝6.25(s，1H)，5.39(d，J＝5.6Hz，1H)，4.78(quin，J＝6.3Hz，1H)，3.77(s，3H)，1.38(d，J＝6.6Hz，3H)ppm。SFC：纯度99.37％，保留时间2.943分钟；方法：AD-3_EtOH(DEA)_5_40_2，5ML_7MIN。
步骤F.N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(5-((*R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3- 基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用(*R)-1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙-1-醇作为芳基卤化物及(*R)-1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙-1-醇和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C22H19ClF5N3O3的质量计算值为503.1；m/z实测值为504.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.14(s，1H)，8.06(d，J＝11.7Hz，1H)，7.73(d，J＝5.6Hz，1H)，7.32-7.19(m，2H)，7.16-7.06(m，1H)，6.75(d，1H)，5.17-5.03(m，1H)，5.03-4.92(m，1H)，4.02(s，3H)，1.80(d，J＝6.5Hz，1H)，1.72-1.63(m，6H)ppm。
实施例152：N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(5-((*S)-1-羟基乙基)-1-甲基-1H-吡 唑-3-基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003151
N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(5-((*S)-1-羟基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用(*S)-1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙-1-醇(实施例151，步骤E)作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C22H19ClF5N3O3的质量计算值为503.1；m/z实测值为504.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.13(s，1H)，8.07(d，J＝11.7Hz，1H)，7.73(d，J＝5.6Hz，1H)，7.33-7.19(m，2H)，7.16-7.09(m，1H)，6.75(d，1H)，5.15-5.04(m，1H)，5.02-4.94(m，1H)，4.03(s，3H)，1.72(d，J＝6.4Hz，1H)，1.70-1.64(m，6H)ppm。
实施例153：5-氟-4-(2-((*S)-1-羟基乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(3-甲基- 5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003161
步骤A.(*S)-1-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙醇和(*R)-1-(4-溴-1-甲基-1H- 咪唑-2-基)乙醇。1-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙醇(实施例131，步骤B)(8g，39.01mmol)通过SFC分离(固定相：DAICEL CHIRALPAK AD-H，5μm，250mm×30mm)；流动相：超临界CO2(A)-EtOH(0.1％NH3.H2O)(B)，梯度洗脱：15％在A中的B，60mL/min)得到：
呈白色粉末的第一洗脱化合物(*S)-1-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙醇。MS(ESI)：C6H9BrN2O的质量计算值为204.0；m/z实测值为207.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.78(s，1H)，4.89(q，J＝6.6Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.10(br s，1H)，1.61(d，J＝6.5Hz，3H)ppm。SFC：纯度99.85％，保留时间2.512分钟。
呈白色粉末的第二洗脱化合物(*R)-1-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇。MS(ESI)：C6H9BrN2O的质量计算值为204.0；m/z实测值为205.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.77(s，1H)，4.89(q，J＝6.6Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.36(br s，1H)，1.60(d，J＝6.7Hz，3H)ppm。SFC：纯度99.82％，保留时间2.72分钟。
步骤B.5-氟-4-(2-((*S)-1-羟基乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(3-甲基-5- (三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用(*S)-1-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇作为芳基卤化物和(S)-(2-氟-4-((5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例93，步骤B)作为硼酸酯。MS(ESI)：C21H20F7N5O3的质量计算值为523.1；m/z实测值为524.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.20(s，1H)，8.97(s，1H)，8.01(d，J＝11.9Hz，1H)，7.81(d，J＝5.7Hz，1H)，7.46(d，J＝4.0Hz，1H)，5.18-5.07(m，1H)，5.06-4.96(m，1H)，3.76(s，3H)，2.83(d，J＝6.6Hz，1H)，2.30(s，3H)，1.68(d，J＝6.6Hz，3H)，1.67-1.64(m，3H)ppm。
实施例154：(S)-4-(2-氟-4-((3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰 基)-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003171
以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺(实施例141，步骤B)作为芳基卤化物和(S)-(2-氟-4-((5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例93，步骤B)作为硼酸酯。MS(ESI)：C20H17F7N6O3的质量计算值为522.1；m/z实测值为523.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.05(s，1H)，8.95(s，1H)，8.05(d，J＝11.8Hz，1H)，7.79(d，J＝5.6Hz，1H)，7.60(d，J＝3.8Hz，1H)，5.46(s，1H)，5.15-5.04(m，1H)，4.13(s，3H)，2.33(s，3H)，1.67(d，J＝6.5Hz，3H)ppm。
实施例155：5-氟-4-(2-((*R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(3-甲基- 5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003181
5-氟-4-(2-((*R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用(*R)-1-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇(实施例153，步骤A)作为芳基卤化物和(S)-(2-氟-4-((5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例93，步骤B)作为硼酸酯。MS(ESI)：C21H20F7N5O3的质量计算值为523.1；m/z实测值为524.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.25(s，1H)，8.97(s，1H)，8.01(d，J＝11.9Hz，1H)，7.81(d，J＝5.7Hz，1H)，7.46(d，J＝3.9Hz，1H)，5.19-5.07(m，1H)，5.07-4.97(m，1H)，3.76(s，3H)，2.89(s，1H)，2.30(s，3H)，1.72-1.62(m，6H)ppm。
实施例156：5-氟-4-(5-((*S)-1-羟基乙基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-N- (邻甲苯基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003191
步骤A.(*S)-1-(3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙醇和(*R)-1-(3-溴-1-甲 基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙醇。1-(3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙醇(实施例144，步骤B)(6.9g，33.5mmol)通过SFC分离(固定相：DAICEL CHIRALPAK IC，10μm 250mm×50mm)；流动相：超临界CO2(A)-EtOH(0.1％NH3.H2O)(B)，梯度洗脱：30％在A中的B，200mL/min)得到：
呈白色固体的第一洗脱化合物(*S)-1-(3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑5-基)乙醇。MS(ESI)：C5H8BrN3O的质量计算值为205.0；m/z实测值为206.0，[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝5.01(t，J＝6.8Hz，1H)，3.93(s，3H)，2.82(d，J＝7.3Hz，1H)，1.64(d，J＝6.5Hz，3H)ppm。SFC：纯度99.89％，保留时间2.226分钟。
呈白色固体的第二洗脱化合物(*R)-1-(3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙-1-醇。MS(ESI)：C5H8BrN3O的质量计算值为205.0；m/z实测值为206.0，[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝5.01(t，J＝6.9Hz，1H)，3.93(s，3H)，2.67(d，J＝7.3Hz，1H)，1.64(d，J＝6.8Hz，3H)ppm。SFC：纯度97.68％，保留时间2.673分钟。
步骤B.5-氟-4-(5-((*S)-1-羟基乙基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-N-(邻甲 苯基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用(*S)-1-(3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙-1-醇作为芳基卤化物和(S)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-N-(邻甲苯基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(实施例77，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C22H22F4N4O3的质量计算值为466.2；m/z实测值为467.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.11(s，1H)，8.10(d，J＝11.3Hz，1H)，7.90(d，J＝7.9Hz，1H)，7.77(d，J＝5.5Hz，1H)，7.26(m，2H)，7.18-7.11(m，1H)，5.23-5.10(m，1H)，5.10-4.97(m，1H)，4.01(s，3H)，2.97(d，J＝6.6Hz，1H)，2.33(s，3H)，1.69(d，J＝6.6Hz，3H)，1.65(d，J＝6.5Hz，3H)ppm。
实施例157：5-氟-4-(5-((*R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-N- (邻甲苯基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003201
以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用(*R)-1-(3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙-1-醇(实施例156，步骤A)作为芳基卤化物和(S)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-N-(邻甲苯基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(实施例77，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C22H22F4N4O3的质量计算值为466.2；m/z实测值为467.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.11(s，1H)，8.10(d，J＝11.3Hz，1H)，7.90(d，J＝7.9Hz，1H)，7.77(d，J＝5.5Hz，1H)，7.26(m，2H)，7.18-7.11(m，1H)，5.23-5.10(m，1H)，5.10-4.97(m，1H)，4.02(s，3H)，2.86(d，J＝6.8Hz，1H)，2.33(s，3H)，1.71(d，J＝6.6Hz，3H)，1.65(d，J＝6.5Hz，3H)ppm。
实施例158：(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(2-(3-羟基氧杂环丁 烷-3-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003211
步骤A.3-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)氧杂环丁-3-醇。在-78℃处将LDA溶液(2M的THF和正庚烷溶液，22.1mL，44.2mmol)添加到4-溴-1-甲基-1H-咪唑(2.8g，17.39mmol)在THF(15mL)中的溶液中。将所得混合物在-78℃处搅拌0.5小时，添加在THF(9mL)中的氧杂环丁烷-3-酮(1.5g，20.84mmol)。将混合物在-78℃处搅拌5小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(150mL)洗涤并用DCM：MeOH(v/v＝10/1，120mL×3)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型反相HPLC纯化(固定相：Xtimate C18，5μm，150×40mm；流动相：水(0.05％NH3H2O)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：在9分钟内5％-35％在A中的B，流速：60mL/min)以得到呈白色粉末的标题化合物。MS(ESI)：C7H9BrN2O2的质量计算值为232.0；m/z实测值为232.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.77(s，1H)，5.34(s，1H)，5.08(d，J＝6.9Hz，2H)，4.86(d，J＝7.0Hz，2H)，3.66(s，3H)ppm。
步骤B.(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(2-(3-羟基氧杂环丁烷-3- 基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用3-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)氧杂环丁-3-醇作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C21H20ClF4N5O4的质量计算值为517.1；m/z实测值为518.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.73(s，1H)，8.83(s，1H)，8.01(d，J＝11.8Hz，1H)，7.74(d，J＝5.7Hz，1H)，7.46(d，J＝3.8Hz，1H)，5.23(d，J＝7.0Hz，1H)，5.15(d，J＝7.1Hz，1H)，5.19-5.04(m，1H)，4.99(d，J＝7.0Hz，2H)，4.43(s，1H)，3.72(s，3H)，2.31(s，3H)，1.70(d，J＝6.5Hz，3H)ppm。
实施例159：N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(5-氯-6-(1-羟基乙基)吡啶-2- 基)-5-氟-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003221
以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用1-(6-溴-3-氯吡啶-2-基)乙-1-醇(实施例80，步骤A)作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C21H18Cl2F4N4O3的质量计算值为520.07；m/z实测值为521.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.79-12.93(m，1H)，9.49(s，1H)，8.06(d，J＝8.80Hz，1H)，7.91-7.98(m，1H)，7.83(d，J＝8.31Hz，1H)，7.54(d，J＝10.76Hz，1H)，5.41-5.52(m，1H)，5.15-5.29(m，2H)，2.16(s，3H)，1.46-1.53(m，6H)。
实施例160：(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(5-氯-6-(2-羟基丙-2-基) 吡啶-2-基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003222
以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用2-(6-溴-3-氯吡啶-2-基)丙-2-醇(实施例74，步骤A)作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C22H20Cl2F4N4O3的质量计算值为534.08；m/z实测值为535.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝10.16(br s，1H)，8.80(s，1H)，8.09-8.16(m，1H)，7.84-7.90(m，2H)，7.69-7.73(m，1H)，5.92-5.96(m，1H)，4.95-5.09(m，1H)，2.33(s，3H)，1.77-1.80(m，6H)，1.68-1.71(m，3H)。
实施例161：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(5-(2-羟基丙-2-基)吡嗪-2-基)- 2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003231
步骤A.(S)-4-(5-乙酰基吡嗪-2-基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟 丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用1-(5-氯吡嗪-2-基)乙酮作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C22H15ClF5N3O3的质量计算值为499.07；m/z实测值为500.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.34-9.24(m，2H)，9.10(s，1H)，8.19(d，J＝11.7Hz，1H)，7.94(d，J＝5.5Hz，1H)，7.31-7.24(m，2H)，7.16-7.09(m，1H)，5.10(td，J＝6.0，12.2Hz，1H)，2.76(s，3H)，1.69(d，J＝6.4Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ＝-78.16(d，J＝5.1Hz，1F)，-113.66(s，1F)，-119.29(dd，J＝5.1，11.7Hz，1F)。
步骤B.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(5-(2-羟基丙-2-基)吡嗪-2-基)-2- ((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺
将(S)-4-(5-乙酰基吡嗪-2-基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(125mg，250μmol)在THF(2mL)中的混合物冷却到0℃。然后在N2下滴加MeMgBr(3M的醚溶液，0.15mL，450μmol)。将混合物在0℃处搅拌2小时，然后升温至室温过夜。在0℃处，将另0.1mLMeMgBr(3M的醚溶液，300μmol)添加到混合物中。将混合物在0℃处搅拌2小时，然后升温至室温过夜。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(4mL)淬灭，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，经Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，梯度洗脱：0-25％在石油醚中的乙酸乙酯)，然后通过制备型高效液相色谱法进一步纯化(固定相：Boston Prime C18，5μm，150×30mm；流动相：水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：在7分钟内55％-85％在A中的B，流速：25mL/min)以得到呈灰白色粉末的标题化合物。MS(ESI)：C23H19ClF5N3O3的质量计算值为515.10；m/z实测值为516.0[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.13(s，1H)，9.10(s，1H)，8.89(s，1H)，8.16(d，J＝11.7Hz，1H)，7.87(d，J＝5.7Hz，1H)，7.31-7.25(m，1H)，7.24-7.19(m，1H)，7.12(t，J＝8.8Hz，1H)，5.08(td，J＝6.3，12.4Hz，1H)，3.76(s，1H)，1.70-1.62(m，9H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ＝-78.20(d，J＝6.6Hz，1F)，-113.41-113.81(m，1F)，-120.25-120.66(m，1F)。
实施例162：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-环丙基-3-(羟基甲基)-1H-吡唑-5- 基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003241
步骤A.1-环丙基肼-1，2-二羧酸二叔丁酯。向二氮烯-1，2-二羧酸二叔丁酯(10g，43.4mmol)在DMF(100mL)中的搅拌溶液中添加环丙基硼酸(7.5g，86.9mmol)和Cu(OAc)2(789mg，4.34mmol)。将反应混合物在75℃处搅拌过夜，然后冷却至室温。将反应混合物通过
Figure BDA0003587471590003242
垫过滤。将滤液用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-30％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物。MS(ESI)：C13H24N2O4的质量计算值；m/z实测值为272.2；m/z实测值为273.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.47-5.95(m，1H)，2.92(brs，1H)，1.48-1.38(m，18H)，0.70(br s，4H)。
步骤B.环丙基肼。将1-环丙基肼-1，2-二羧酸二叔丁酯(8g，29.4mmol)和HCl/乙酸乙酯(4M溶液，24mL，96mmol)在DCM(15mL)中的混合物在室温标搅拌16小时。将反应浓缩得到呈浅黄色固体的粗制标题化合物。将该粗制标题化合物用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤C.1-环丙基-5-羟基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯。在室温处向环丙基肼(4g，22.0mmol)和乙炔基二羧酸二甲酯(2.8g，19.8mmol)在MeOH/H2O(v/v，3/1，8mL)中的溶液中添加Et3N(6.1mL，44.1mmol)。将反应混合物在60℃处搅拌1小时，然后冷却至室温。浓缩反应混合物。将残余物通过制备型反相HPLC纯化(固定相：PhenomenexGemini-NX C18，5μm，150×30mm；流动相：水(0.05％HCl)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：在7分钟内15％-45％在A中的B，流速：25mL/min)以得到呈浅黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：C8H10N2O3的质量计算值为182.1；m/z实测值为183.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.08(s，1H)，5.99(s，1H)，4.13(tt，J＝7.5，3.9Hz，1H)，3.78(s，3H)，0.94-1.05(m，2H)，0.82-0.93(m，2H)。
步骤D.1-环丙基-5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯。在室温处将三氟甲磺酸酐(923mg，3.27mmol)添加到1-环丙基-5-羟基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(400mg，2.18mmol)和Et3N(0.9mL，6.54mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。将反应在室温处搅拌过夜。将混合物用DCM(20mL)和水(10mL)稀释。分离有机层并用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-30％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈浅黄色油状物的标题化合物。MS(ESI)：C9H9F3N2O5S的质量计算值为314.0；m/z实测值为315.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.63(s，1H)，3.90(s，3H)，3.43-3.54(m，1H)，1.26-1.34(m，2H)，1.10-1.20(m，2H)
步骤E.(S)-5-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2- 基)氧基)苯基)-1-环丙基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯。以类似于实施例48步骤B的方式制备标题化合物，然而使用1-环丙基-5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C24H19ClF5N3O4的质量计算值为543.1；m/z实测值为544.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.00(s，1H)，8.14(d，J＝10.1Hz，1H)，7.24-7.32(m，2H)，7.13(t，J＝8.6Hz，1H)，7.08(d，J＝5.3Hz，1H)，6.92(s，1H)，4.82-5.04(m，1H)，3.93(s，3H)，3.54-3.66(m，1H)，1.66(d，J＝6.4Hz，3H)，1.08-1.15(m，2H)，0.93-1.03(m，2H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ＝-78.04(br d，J＝7.3Hz，1F)，-114.45-111.20(m，1F)，-118.42-116.25(m，1F)。
步骤F.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-环丙基-3-(羟基甲基)-1H-吡唑-5-基)-5- 氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。在0℃处将中间体(S)-5-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)-1-环丙基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(80mg，147.1μmol)在2mL THF中的溶液缓慢添加到LiAlH4(11.2mg，294.2μmmol)在3mLTHF中的搅拌混合物中。将混合物在室温处搅拌0.5小时。在0℃处按顺序将水(11.2μL)、15％NaOH水溶液(7.5μL)和水(33.6μL)缓慢添加到混合物中。然后将Na2SO4(10g)添加到混合物中并在室温处搅拌0.5小时。过滤混合物并浓缩滤液。将残余物通过制备型反相HPLC纯化(固定相：Boston Prime C18，5μm，150mm×30mm；流动相：水(0.04％NH3H2O+10mMNH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：在7分钟内55％-75％在A中的B，流速：25mL/min)以得到呈白色粉末的标题化合物。MS(ESI)：C23H19ClF5N3O3的质量计算值为515.1；m/z实测值为516.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.04(s，1H)，8.14(d，J＝10.3Hz，1H)，7.30-7.33(m，1H)，7.26(s，1H)，7.12-7.18(m，1H)，7.11(d，J＝5.3Hz，1H)，6.41(s，1H)，4.91(dt，J＝12.1，6.1Hz，1H)，4.72(d，J＝5.5Hz，2H)，3.47-3.62(m，1H)，1.96(br s，1H)，1.67(d，J＝6.5Hz，3H)，0.99-1.09(m，2H)，0.90-0.97(m，2H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δppm-78.04(br d，J＝8.6Hz，1F)，-113.71(br d，J＝8.6Hz，1F)，-117.71(br d，J＝8.6Hz，1F)。
实施例163：(S)-4-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙- 2-基)氧基)苯基)-1-环丙基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯。
Figure BDA0003587471590003271
步骤A.1-环丙基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯。在70℃处将2，2′-联吡啶(2.2g，14.3mmol)和Cu(OAc)2(2.6g，14.3mmol)在DCE(5mL)中的预热悬浮液添加到1H-咪唑-2-羧酸乙酯(2g，14.3mmol)、环丙基硼酸(3.1g，35.7mmol)、Na2CO3(3.8g，35.7mmol)在DCE(15mL)中的混合物中。然后将反应混合物在空气下在70℃剧烈搅拌过夜，然后冷却至室温。将反应混合物冷却并过滤。将滤液减压浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-50％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物。MS(ESI)：C9H12N2O2的质量计算值为180.1；m/z实测值为181.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.05(s，1H)，7.01(s，1H)，4.37-4.42(m，2H)，3.79-3.85(m，1H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)，1.06-1.15(m，2H)，0.89-0.95(m，2H)。
步骤B.4-溴-1-环丙基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯。在0℃处将NBS(429mg，2.4mmol)添加到1-环丙基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(400mg，2.2mmol)在DCM(12mL)中的混合物中。将混合物升温至室温并在室温处搅拌3小时。将反应混合物在0℃处用5N NaOH水溶液(12mL)淬灭，并用DCM(30mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-30％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：C9H11BrN2O2的质量计算值为258.0；m/z实测值为260.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.02(s，1H)，4.42(q，J＝7.0Hz，2H)，3.79-3.89(m，1H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)，1.10-1.19(m，2H)，0.89-1.00(m，2H)。
步骤C.(S)-4-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2- 基)氧基)苯基)-1-环丙基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯。以类似于实施例48步骤B的方式制备标题化合物，然而使用4-溴-1-环丙基-1H-咪唑-2-羧酸甲酯作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C25H21ClF5N3O4的质量计算值为557.11；m/z实测值为558.1[M+H]+。
步骤D.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-环丙基-2-(羟基甲基)-1H-咪唑-4-基)-5- 氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。在0℃处将(S)-4-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)-1-环丙基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(70mg，106.3μmol)在2mL THF中的溶液缓慢添加到LiAlH4(8.07mg，212.5mmol)在3mL THF中的搅拌混合物中。将混合物在室温处搅拌0.5小时。在0℃处按顺序将水(8.07μL)、10％NaOH水溶液(8.07μL)和水(24.21μL)缓慢添加到混合物中。然后将Na2SO4添加到混合物中并在室温处搅拌0.5小时。将混合物过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型反相HPLC纯化(固定相：Boston Prime C18，5μm，150mm×30mm；流动相：水(0.04％NH3H2O+10mMNH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：在7分钟内45％-75％在A中的B，流速：25mL/min)以得到呈灰白色粉末的标题化合物。MS(ESI)：C23H19ClF5N3O3的质量计算值为515.1；m/z实测值为516.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.18(s，1H)，8.05(d，J＝12.0Hz，1H)，7.88(d，J＝5.8Hz，1H)，7.51(d，J＝3.8Hz，1H)，7.27-7.31(m，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.09-7.16(m，1H)，5.27(dt，J＝12.3，6.1Hz，1H)，4.82-4.91(m，2H)，4.72(br s，1H)，3.31-3.43(m，1H)，1.67(d，J＝6.5Hz，3H)，1.05-1.18(m，4H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δppm-78.34(s，1F)，-113.64(s，1F)，-120.69(s，1F)。
实施例164：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-环丙基-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-3- 基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003291
步骤A.3-溴-1-环丙基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯。在70℃处向3-溴-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(1.5g，7.32mmol)、环丙基硼酸(1.57g，18.3mmol)和Na2CO3(1.94g，18.3mmol)在DCE(25mL)中的混合物添加2，2′-联吡啶(1.14g，7.32mmol)和Cu(OAc)2(1.33g，7.32mmol)在DCE(5mL)中的加热悬浮液。然后将反应混合物在空气下在70℃剧烈搅拌过夜。将反应混合物冷却并过滤。去除溶剂得到粗产物。通过快速柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-50％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物。MS(ESI)：C8H9BrN2O2的质量计算值为244.0；m/z实测值为246.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.80(s，1H)，4.26(tt，J＝3.9，7.5Hz，1H)，3.90(s，3H)，1.27-1.21(m，2H)，1.12-0.98(m，2H)。
步骤B.(S)-3-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2- 基)氧基)苯基)-1-环丙基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯。以类似于实施例48步骤B的方式制备标题化合物，然而使用3-溴-1-环丙基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C24H19ClF5N3O4的质量计算值为543.1；m/z实测值为544.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.10(s，1H)，8.08(d，J＝11.8Hz，1H)，7.72(d，J＝5.8Hz，1H)，7.38(d，J＝4.0Hz，1H)，7.27-7.32(m，1H)，7.21-7.26(m，1H)，7.08-7.17(m，1H)，5.05(dt，J＝12.4，6.2Hz，1H)，4.42(tt，J＝7.5，3.9Hz，1H)，3.95(s，3H)，1.67(d，J＝6.5Hz，3H)，1.34-1.42(m，2H)，1.12-1.19(m，2H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ＝-78.22(s，1F)，-113.70(br s，1F)，-121.76(s，1F)。
步骤C.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-环丙基-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-3-基)-5- 氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。在0℃处向LiAlH4(11.9mg，313.5μmol)在THF(3mL)中的搅拌混合物中添加(S)-3-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)-1-环丙基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(85mg，156.3μmol)在THF(2mL)中的溶液中。将混合物在室温处搅拌0.5小时。在0℃处按顺序将水(12μL)、15％NaOH水溶液(8μL)和水(36μL)缓慢添加到混合物中。然后将Na2SO4添加到混合物中并在室温处搅拌0.5小时。将混合物过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型反相HPLC纯化(固定相：Boston Prime C18，5μm，150mm×30mm；流动相：水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：在7分钟内55％-85％在A中的B，流速：25mL/min)以得到呈灰白色粉末的标题化合物。MS(ESI)：C23H19ClF5N3O3的质量计算值为515.1；m/z实测值为516.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.13(s，1H)，8.06(d，J＝11.5Hz，1H)，7.73(d，J＝5.8Hz，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.25-7.20(m，1H)，7.16-7.08(m，1H)，6.79(d，J＝4.3Hz，1H)，5.09(td，J＝6.3，12.4Hz，1H)，4.86(d，J＝5.8Hz，2H)，3.74-3.55(m，1H)，1.87(t，J＝6.0Hz，1H)，1.66(d，J＝6.5Hz，3H)，1.40-1.30(m，2H)，1.20-1.04(m，2H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ＝-78.27(s，1F)，-113.68(br s，1F)，-122.12(s，1F)。
实施例165：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-环丙基-5-(羟基甲基)-1H-1，2，4-三 唑-3-基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003301
步骤A.3-溴-1-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯。将3-溴-1H-1，2,4-三唑5-羧酸甲酯(5g，24.3mmol)在DCE(25mL)中的混合物在室温处搅拌15分钟。将环丙基硼酸(4.2g，48.5mmol)和Na2CO3(5.1g，48.5mmol)添加到混合物中并在室温处搅拌。将在DCE(20mL)中的Cu(OAc)2(4.4g，24.3mmol)和2，2′-联吡啶(3.8g，24.3mmol)在70℃处加热并且将热混合物添加到上述混合物中。将反应混合物在70℃处搅拌过夜。向混合物中添加EtOAc(120mL)。将混合物过滤，并将滤饼用EtOAc(100mL)洗涤。将有机层用盐水(120mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)纯化残余物。将获得的黄色固体通过制备型SFC分离(固定相：DAICEL CHIRALCEL OJ-H，5μm，250×30mm；流动相：超临界CO2(A)-EtOH(0.1％NH3.H2O)(B)，梯度洗脱：15％在A中的B，60mL/min)。收集纯级分并浓缩至干，得到呈黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：C7H8BrN3O2的质量计算值为245.0；m/z实测值为248.0[M+H]+。
步骤B.(3-溴-1-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲醇。在N2下在0℃将NaBH4(46mg，1.21mmol)和CaCl2(67.3mg，0.61mmol)添加到3-溴-1-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯(250mg，1.01mmol)在EtOH(8mL)中的混合物中。将混合物在室温处搅拌12小时。在真空下去除溶剂。将残余物溶于饱和NH4C1水溶液(35mL)中。用乙酸乙酯(25mL×3)萃取混合物。将有机层分离，用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C6H8BrN3O的质量计算值为217.0；m/z实测值为218.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.84(d，J＝3.3Hz，2H)，3.90-4.09(m，1H)，3.53(tt，J＝7.2，3.7Hz，1H)，1.23-1.29(m，2H)，1.10-1.18(m，2H)。
步骤C.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-环丙基-5-(羟基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3- 基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例1步骤E的方式制备标题化合物，然而使用(3-溴-1-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲醇作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C22H18ClF5N4O3的质量计算值为516.1；m/z实测值为517.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.04(s，1H)，7.81(d，J＝5.8Hz，1H)，7.33-7.53(m，4H)，5.71(t，J＝5.8Hz，1H)，5.38(dt，J＝12.8，6.4Hz，1H)，4.75(d，J＝6.0Hz，2H)，3.82(tt，J＝7.3，3.7Hz，1H)，1.46(d，J＝6.3Hz，3H)，1.20(dq，J＝8.0，3.9Hz，2H)，1.08-1.15(m，2H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δppm-77.00(s，3F)，-115.41(brs，1F)，-119.33(s，1F)。
实施例166：(S)-N-(3-氯-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(5-(羟基甲基)-1-甲 基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003321
步骤A.(S)-5-氟-4-(5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-((1，1，1- 三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯。以类似于实施例48步骤B的方式制备标题化合物，然而使用(3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲醇作为芳基卤化物和(S)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(中间体2)作为硼酸酯。MS(ESI)：C15H15F4N3O4的质量计算值为377.1；m/z实测值为378.1[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.72(d，J＝5.8Hz，1H)，7.67(d，J＝10.8Hz，1H)，4.87(s，2H)，4.71-4.82(m，2H)，4.02(s，3H)，3.92(s，3H)，1.57(d，J＝6.5Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ＝-78.34(s，2F)，-119.44(s，1F)。
步骤B.(S)-5-氟-4-(5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-((1，1，1- 三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸。向(S)-5-氟-4-(5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(100mg，237.8μmol)在MeOH(3mL)中的混合物中添加2MNaOH水溶液(0.60mL，1.20mmol)，将混合物在40℃处搅拌2小时。真空浓缩混合物，然后添加2MHCl水溶液将pH调节到2～3。用乙酸乙酯(25mL×3)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：C14H13F4N3O4的质量计算值为363.1；m/z实测值为364.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝13.23(s，1H)，7.75(d，J＝5.8Hz，1H)，7.58(d，J＝10.5Hz，1H)，5.66-5.75(m，1H)，5.24(dt，J＝12.8，6.4Hz，1H)，4.68(d，J＝5.8Hz，2H)，3.95(s，3H)，1.43(d，J＝6.3Hz，3H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ＝-77.02(s，3F)，-119.35(br s，1F)。
步骤C.(S)-N-(3-氯-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(5-(羟基甲基)-1-甲基- 1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。向(S)-5-氟-4-(5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸(65mg，151.3μmol)和3-氯-5-甲基-1H-吡唑-4-胺(19.9mg，151.3μmol)在DCM(5mL)中的混合物中添加Et3N(45.9mg，453.7μmol)，将混合物在室温处搅拌10分钟，然后添加T3P(50％的乙酸乙酯溶液，144mg，226.9μmol)。将所得反应混合物在50℃处加热并搅拌12小时。将H2O(15mL)添加到混合物中并用DCM(15mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过制备型高效液相色谱法纯化(固定相：Boston Prime C18，5μm，150×30mm；流动相：水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：在7分钟内25％-55％在A中的B，流速：25mL/min)以得到呈灰白色粉末的标题化合物。MS(ESI)：C18H17ClF4N6O3的质量计算值为476.1；m/z实测值为477.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.84(br s，1H)，9.48(s，1H)，7.79(d，J＝5.7Hz，1H)，7.48(d，J＝10.3Hz，1H)，5.70(t，J＝5.8Hz，1H)，5.37(dt，J＝12.8，6.4Hz，1H)，4.69(d，J＝5.8Hz，2H)，3.96(s，3H)，2.15(s，3H)，1.46(d，J＝6.3Hz，3H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ＝-77.06(s，3F)，-119.64(s，1F)。
实施例167：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)噻 唑-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003341
步骤A：2-氨基-5-碘噻唑-4-羧酸甲酯。向2-氨基-5-碘噻唑-4-羧酸甲酯(1g，3.52mmol)在MeCN(6.6mL)中的溶液中添加CuCl(523mg，5.28mmol)，然后添加亚硝酸叔丁酯(837μL，7.04mmol)。将混合物在室温处搅拌过夜。将混合物减压浓缩。将残余物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取并且将合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-10％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C5H3ClINO2S的质量计算值为302.9；m/z实测值为303.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.97(s，3H)。
步骤B.2-氯-5-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸甲酯。向2-氨基-5-碘噻唑-4-羧酸甲酯(1g，3.15mmol)和CuI(901mg，4.73mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(1.20mL，9.46mmol)。将所得溶液在80℃处搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并用盐水(100mL×3)洗涤。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取水层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-10％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化粗产物，得到呈无色油状物的标题化合物。MS(ESI)：C6H3ClF3NO2S的质量计算值为245.0；m/z实测值为246.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.02(s，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ＝-53.38(s，1F)。
步骤C.(S)-2-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2- 基)氧基)苯基-5-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸甲酯。以类似于实施例48步骤B的方式制备标题化合物，然而使用2-氯-5-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸甲酯作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C22H13ClF8N2O4S的质量计算值为588.0；m/z实测值为589.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.09(s，1H)，8.24(d，J＝11.3Hz，1H)，8.09(d，J＝5.3Hz，1H)，7.35-7.27(m，2H)，7.15(t，J＝8.7Hz，1H)，5.21(td，J＝6.0，12.2Hz，1H)，4.06(s，3H)，1.70(d，J＝6.5Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ＝-52.99(s，1F)，-77.50--78.31(m，1F)，-113.65(br s，1F)，-116.58(s，1F)。
步骤D.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)噻唑-2- 基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。在N2下在0℃将NaBH4(5.4mg，142.7μmol)和CaCl2(7.9mg，71.2μmol)添加到(S)-2-(4-((2-氯-6-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)-5-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸甲酯(60mg，101.9μmol)在EtOH(3mL)中的混合物中。将混合物在室温处搅拌过夜。将混合物减压浓缩。将残余物溶于饱和NH4Cl水溶液(5mL)中并用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。该粗产物通过制备型反相HPLC(固定相：Boston Prime C18，5μm，150×30mm；流动相：水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：在7分钟内65％-95％在A中的B，流速：30mL/min)以得到呈白色粉末的标题化合物。MS(ESI)：C21H13C1F8N2O3S的质量计算值为560.0；m/z实测值为561.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.10(s，1H)，8.24(d，J＝11.5Hz，1H)，8.06(d，J＝5.3Hz，1H)，7.35-7.29(m，2H)，7.21-7.10(m，1H)，5.15(quind，J＝6.0，12.2Hz，1H)，4.97(dd，J＝1.0，6.3Hz，2H)，2.58(t，J＝6.3Hz，1H)，1.73(d，J＝6.5Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ＝-52.33(s，1F)，-78.08(s，1F)，-113.65(br s，1F)，-116.50(br s，1F)。
实施例168：(S)-5-氟-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-M(5-甲基-3-(三氟甲 基)-1H-吡唑-4-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003361
步骤A.(S)-5-氟-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧 基)苯甲酸甲酯。以类似于实施例128步骤C的方式制备标题化合物，然而使用3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑作为芳基卤化物和(S)-5-氟-4-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(中间体2)作为硼酸酯。MS(ESI)：C14H13F4N3O3质量计算值为347.1；m/z实测值为348.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.13(s，1H)，7.77(d，J＝5.8Hz，1H)，7.68(d，J＝10.8Hz，1H)，4.75(spt，J＝6.3Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.91(s，3H)，1.56(d，J＝6.5Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ＝-78.38(s，1F)，-119.24(s，1F)。
步骤B.(S)-5-氟-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧 基)苯甲酸。向(S)-5-氟-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(65mg，187.2μμmol)在THF/MeOH/H2O(v/v/v，1/1/1，2.4mL)中的混合物中添加NaOH(15mg，375μmol)。将反应混合物在室温处搅拌2小时。向水相添加2MHCl水溶液将pH调节到3～5，然后用乙酸乙酯(5mL×2)萃取混合物。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C13H11F4N3O3质量计算值为333.1；m/z实测值为333.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.18(s，1H)，7.96(d，J＝10.6Hz，1H)，7.84(d，J＝5.3Hz，1H)，5.00(td，J＝6.1，12.2Hz，1H)，4.05(s，3H)，1.64(d，J＝6.4Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ＝-78.42(d，J＝5.1Hz，1F)，-117.61(br s，1F)。
步骤C.(S)-5-氟-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-N-(5-甲基-3-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。在室温处将POCl3(89.5mg，583.7μmol)滴加到(S)-5-氟-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸(50mg，145.5μmol)、5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺(31mg，187.7μmol)和吡啶(115mg，1.45mmol)在DCM(1mL)中的混合物中。将所得反应混合物在室温处搅拌2小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(2mL)淬灭并用DCM(5mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过制备型反相HPLC进一步纯化(固定相：Phenomenex Gemini-NX C18，5μm，150×30mm；流动相：水(0.04％NH3H2O+10mM+NH4HCO3)(A)-ACN(B)，梯度洗脱：在2分钟内35％-65％在A中的B，流速：25mL/min)以得到呈灰白色粉末的标题化合物。MS(ESI)：C18H15F7N6O2质量计算值为480.1；m/z实测值为481.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝10.88(br s，1H)，8.95(s，1H)，8.19(s，1H)，8.15(d，J＝11.3Hz，1H)，7.84(d，J＝5.3Hz，1H)，5.16-5.03(m，1H)，4.08(s，3H)，2.31(s，3H)，1.68(d，J＝6.5Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ＝-62.02(s，1F)，-78.52(s，1F)，-118.55(s，1F)。
实施例169：(S)-N-(3-氯-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(6-(羟基甲基)-5-甲 基吡嗪-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003371
步骤A.(S)-5-氟-4-(6-(羟基甲基)-5-甲基吡嗪2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基) 氧基)苯甲酸甲酯。以类似于实施例48步骤B的方式制备标题化合物，然而使用(6-氯-3-甲基吡嗪-2-基)甲醇(实施例101，步骤B)作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C17H16F4N2O4的质量计算值为388.1；m/z实测值为389.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)d ppm 8.97(d，J＝2.3Hz，1H)，7.67-7.73(m，2H)，4.86(d，J＝4.8Hz，2H)，4.67-4.77(m，1H)，3.94(s，3H)，2.58(s，3H)，1.60-1.60(m，3H).19F NMR(376MHz，氯仿-d)dppm-78.04(s，1F)，-121.13(s，1F)。
步骤B.(S)-N-(3-氯-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(6-(羟基甲基)-5-甲基吡 嗪-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例62步骤C-D的方式制备标题化合物，然而使用(S)-5-氟-4-(6-(羟基甲基)-5-甲基吡嗪-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯代替(S)-4-(5-环丙基吡啶-2-基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯。MS(ESI)：C20H18F4N5O3的质量计算值为487.1；m/z实测值为488.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)d＝10.50(br s，1H)，9.02(s，1H)，8.79(s，1H)，8.13(d，J＝11.5Hz，1H)，7.73(d，J＝5.5Hz，1H)，5.01(td，J＝6.0，12.0Hz，1H)，4.87(br s，2H)，4.01(br s，1H)，2.59(s，3H)，2.32(s，3H)，1.70(br s，3H)19F NMR(376MHz，氯仿-d)d＝-78.10(br d，J＝6.6Hz，1F)，-120.57(dt，J＝4.0，7.9Hz，1F)。
实施例170：(S)-5-氟-4-(5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑3-基)-N-(邻甲 苯基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003381
步骤A.(S)-5-氟-4-(5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑3-基)-N-(邻甲苯 基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例128步骤C的方式制备标题化合物，然而使用(3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲醇(实施例66，步骤B)作为芳基卤化物和(S)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-N-(邻甲苯基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(实施例77，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C21H20F4N4O3的质量计算值为452.1；m/z实测值为453.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.12(s，1H)，8.09(d，J＝11.2Hz，1H)，7.89(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.76(d，J＝5.5Hz，1H)，7.29(br s，1H)，7.25(br s，1H)，7.19-7.12(m，1H)，5.09(td，J＝6.2，12.3Hz，1H)，4.86(brd，J＝6.0Hz，2H)，4.18(br t，J＝6.2Hz，1H)，4.01(s，3H)，2.33(s，3H)，1.65(d，J＝6.4Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)6＝-78.17(br d，J＝5.9Hz，3F)，-118.56(br dd，J＝5.5，11.4Hz，1F)。
实施例171：(S)-5-氟-4-(5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(邻甲苯基)- 2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003391
步骤A.(S)-5-氟-4-(5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1，1，1-三氟丙- 2-基)氧基)苯甲酸甲酯。向(S)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(中间体2，300mg，650.3μmol)在二
Figure BDA0003587471590003392
烷/H2O(v/v，5/1，10mL)中的溶液分别添加(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇(137mg，715.3μmol)，K2CO3(270mg，1.95mmol)和XPhos Pd G3(55mg，65.0μmol)分别，并将反应混合物在N2下在60℃处搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温。将乙酸乙酯(40mL)添加到混合物中，然后通过
Figure BDA0003587471590003393
垫过滤。用乙酸乙酯(30mL×2)冲洗固体。将滤液用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，洗脱剂：0-50％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化粗产物，得到呈黄色的标题化合物。MS(ESI)：C16H16F4N2O4的质量计算值为376.1；m/z实测值为377.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.69(d，J＝6.0Hz，1H)，7.62(d，J＝11.2Hz，1H)，6.73(d，J＝4.2Hz，1H)，4.83-4.75(m，1H)，4.74(d，J＝5.1Hz，2H)，4.00(s，3H)，3.91(s，3H)，1.56(s，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ＝-78.37(s，3F)，-122.74(s，1F)。
步骤B.(S)-5-氟-4-(5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1，1，1-三氟丙- 2-基)氧基)苯甲酸。向(S)-5-氟-4-(5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(215mg，571.4μmol)在MeOH(11mL)中的混合物中添加2MNaOH水溶液(1.43mL，2.86mmol)。将混合物在室温处搅拌12小时。将混合物减压浓缩，然后添加2MHCl水溶液将pH调节到2～3。用乙酸乙酯(25mL×3)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：C15H14F4N2O4的质量计算值为362.1；m/z实测值为363.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.94(d，J＝11.1Hz，1H)，7.77(d，J＝5.6Hz，1H)，6.78(d，J＝4.4Hz，1H)，5.06(td，J＝6.1，12.2Hz，1H)，4.76(s，2H)，4.02(s，3H)，1.67(d，J＝6.4Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ＝-78.45(s，3F)，-120.97(s，1F)。
步骤C.(S)-5-氟-4-(5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(邻甲苯基)-2- ((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。将(S)-5-氟-4-(5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸(180mg，496.9μmol)、邻甲苯胺(58.6mg，546.5μmol)、DIEA(193mg，1.49mmol)和T3P(50％的乙酸乙酯溶液，474.3mg，745.3μmol)在DCM(8mL)中的混合物在50℃处搅拌12小时。LCMS显示检测到51％的期望质量。将饱和NH4Cl水溶液(30mL)添加到混合物中并用DCM(20mL×3)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，洗脱剂：0-50％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化粗产物，得到粗产物。将粗产物通过制备型高效液相色谱法进一步纯化(固定相：Boston Prime C18，5μm，150×30mm；流动相：水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：在7分钟内55％-85％在A中的B，流速：25mL/min)以得到呈白色粉末的标题化合物。MS(ESI)：C22H21F4N3O3的质量计算值为451.2；m/z实测值为452.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.63(s，1H)，7.75(d，J＝5.8Hz，1H)，7.59-7.50(m，2H)，7.26(d，J＝7.5Hz，1H)，7.24-7.18(m，1H)，7.17-7.11(m，1H)，6.67(d，J＝3.9Hz，1H)，5.47-5.40(m，1H)，5.38(t，J＝5.6Hz，1H)，4.57(d，J＝5.6Hz，2H)，3.90(s，3H)，2.27(s，3H)，1.48(d，J＝6.4Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ＝-77.09(br s，3F)，-123.24(s，1F)。
实施例172：(S)-5-氟-4-(2-(羟基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(2-甲氧基- 3，5-二甲基吡啶-4-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003411
步骤A.(S)-4-溴-5-氟-N-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-2-((1，1，1-三氟 丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。将(S)-4-溴-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸(实施例76，步骤B，500mg，1.34mmol)、2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-胺(204mg、1.34mmol)和吡啶(528mg，6.68mmol)的混合物溶解在DCM(10mL)中。在室温处将POCl3(410mg，2.67mmol)添加到混合物中。将所得反应混合物在室温处搅拌7小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭并用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物溶解在MeOH(8mL)中，将K2CO3(3g)添加到混合物中。将混合物在室温处搅拌0.5小时并过滤。用乙酸乙酯(10mL×3)冲洗固体。浓缩滤液并通过快速柱色谱法纯化(SiO2，洗脱剂：0-25％在石油醚中的乙酸乙酯)，得到呈黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：C18H17BrF4N2O3的质量计算值为464.0；m/z实测值为466.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.76(s，1H)，8.08(d，J＝8.9Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.25(d，J＝5.0Hz，1H)，5.01-4.82(m，1H)，3.96(s，3H)，2.15(s，3H)，2.10(s，3H)，1.66(d，J＝6.4Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ＝-78.24(s，1F)，-113.28(s，1F)。
步骤B.(S)-5-氟-N-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1， 3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。向(S)-4-溴-5-氟-N-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(100mg，203.2μmol)在二
Figure BDA0003587471590003422
烷(3.5mL)中的混合物添加联(硼酸频那醇酯)(62mg，243.8μmol)和KOAc(80mg，812.7μmol)，在N2下添加Pd(dppf)Cl2(15mg，20.5μmol)。将所得混合物充入N2并且在100℃处加热并搅拌16小时。过滤混合物，减压浓缩滤液，得到标题化合物(190mg粗产物)。MS(ESI)：C24H29BF4N2O5的质量计算值为512.2；m/z实测值为431.0[M+H]+。
步骤C.(S)-5-氟-4-(5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(邻甲苯基)-2- ((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例128步骤C的方式制备标题化合物，然而使用(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇(实施例5，步骤A)作为芳基卤化物和(S)-5-氟-N-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺作为硼酸酯。MS(ESI)：C23H24F4N4O4的质量计算值为496.2；m/z实测值为497.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.99(s，1H)，8.04(d，J＝11.8Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.81(d，J＝5.4Hz，1H)，7.49(d，J＝3.9Hz，1H)，5.41-5.10(m，1H)，4.77(br s，2H)，3.96(s，3H)，3.83(br s，1H)，3.77(s，3H)，2.16(s，3H)，2.12(s，3H)，1.67(br d，J＝6.6Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ＝-78.40(s，1F)，-120.79(s，1F)。
实施例173：(S)-5-氟-4-(6-(羟基甲基)-5甲基吡嗪-2-基)-N-(2-甲氧基-3，5-二 甲基吡啶-4-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003421
以类似于实施例128步骤C的方式制备标题化合物，然而使用(6-氯-3-甲基吡嗪-2-基)甲醇(实施例101，步骤B)作为芳基卤化物和(S)-5-氟-N-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(实施例172，步骤B)作为硼酸酯。MS(ESI)：C24H24F4N4O4的质量计算值为508.2；m/z实测值为509.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)d＝9.05(s，1H)，8.95(s，1H)，8.20(d，J＝11.3Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.75(d，J＝5.3Hz，1H)，5.08(td，J＝6.2，12.2Hz，1H)，4.90(br s，2H)，3.98(s，4H)，2.62(s，3H)，2.19(s，3H)，2.15(s，3H)，1.70(br d，J＝6.3Hz，3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)d＝-78.14(s，1F)，-120.62(s，1F)。
实施例174：(S)-N-(2-氯苯基)-5-氟-4-(2-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-咪唑- 4-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003431
步骤A.(S)-5-氟-4-(2-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-((1，1，1-三 氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯。以类似于实施例171步骤A的方式制备标题化合物，然而使用2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-2-醇(实施例130，步骤A)作为芳基卤化物和(S)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(中间体2)作为硼酸酯。MS(ESI)：C18H20F4N2O4的质量计算值为404.1；m/z实测值为405.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.78(d，J＝6.0Hz，1H)，7.58(d，J＝11.5Hz，1H)，7.38(d，J＝4.0Hz，1H)，4.83-4.71(m，1H)，3.89(s，3H)，3.86(s，3H)，3.03(s，1H)，1.71(s，6H)，1.56(d，J＝6.5Hz，3H)。
步骤B.(S)-N-(2-氯苯基)-5-氟-4-(2-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4- 基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。在0℃处向2-氯苯胺(94.7mg，741.9μmol)在DCE(2.4mL)中的溶液中滴加AlMe3(2M的甲苯溶液，0.36mL，0.72mmol)，将混合物在室温处搅拌0.5小时。添加(S)-5-氟-4-(2-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(100mg，242.1μmol)。然后将所得混合物在80℃处搅拌12小时。将反应用添加的1MHCl水溶液(0.6mL)淬灭，用H2O(3mL)稀释，用DCM(10mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-30％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C23H22ClF4N3O3的质量计算值为499.1；m/z实测值为500.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.82(br s，1H)，8.53(br d，J＝8.0Hz，1H)，7.95(br d，J＝11.8Hz，1H)，7.86(br d，J＝5.0Hz，1H)，7.42(br s，2H)，7.33(br t，J＝7.5Hz，1H)，7.09(brt，J＝7.3Hz，1H)，5.18-4.91(m，1H)，3.89(s，3H)，3.11(br s，1H)，1.73(br s，6H)，1.70-1.65(m，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ＝-77.72(br s，1F)，-116.42--125.56(m，1F)。
实施例175：(S)-5-氟-4-(2-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(邻- D3-甲苯基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003441
以类似于实施例174步骤B的方式制备标题化合物，然而使用邻-D3-甲苯胺作为胺和(S)-5-氟-4-(2-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(实施例174，步骤B)作为酯。MS(ESI)：C24H22D3F4N3O3的质量计算值为482.2；m/z实测值为483.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.17(br s，1H)，8.00(br d，J＝12.0Hz，1H)，7.91(br d，J＝7.8Hz，1H)，7.83(br d，J＝5.5Hz，1H)，7.43(br d，J＝3.8Hz，1H)，7.27-7.20(m，2H)，7.17-7.08(m，1H)，5.07(td，J＝6.1，12.4Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.13(s，1H)，1.73(s，6H)，1.65-1.63(m，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ＝-78.15(s，1F)，-120.65(s，1F)。
实施例176：(S)-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-5-氟-4-(2-(2-羟基丙-2-基)-1-甲 基-1H-咪唑-4-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003451
以类似于实施例174步骤B的方式制备标题化合物，然而使用2-氯-4-甲基吡啶-3-胺作为胺和(S)-5-氟-4-(2-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(实施例174，步骤B)作为酯。MS(ESI)：C23H23ClF4N4O3的质量计算值为514.1；m/z实测值为515.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.25(br s，1H)，8.21(brd，J＝4.8Hz，1H)，8.01(br d，J＝11.8Hz，1H)，7.84(br d，J＝5.5Hz，1H)，7.45(br d，J＝3.8Hz，1H)，7.19(br d，J＝4.8Hz，1H)，5.23-5.06(m，1H)，3.90(s，3H)，3.07(s，1H)，2.36(s，3H)，1.74(s，6H)，1.70(br d，J＝6.3Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)6＝-78.19(br s，1F)，-120.96(br s，1F)。
实施例177：(S)-N-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-5-氟-4-(2-(2-羟基丙- 2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003461
在0℃处，向3-氯-2-甲氧基-5甲基吡啶-4-胺(83.6mg，483.7μmol)在THF(4.5mL)中的溶液中滴加LiHMDS(1M的THF溶液，0.72mL，0.72mmol)。将混合物在0℃处搅拌0.5小时。添加在THF(1.5mL)中的(S)-5-氟-4-(2-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(实施例174，步骤B，100mg，242.1μmol)。然后将所得混合物在15℃处搅拌12小时。将反应用添加的1MHCl水溶液(0.6mL)淬灭，用H2O(3mL)稀释，用DCM(3mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-30％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化粗产物，得到呈灰白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C24H25ClF4N4O4的质量计算值为544.2；m/z实测值为545.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.32(s，1H)，8.01(d，J＝11.8Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.83(br d，J＝5.6Hz，1H)，7.44(d，J＝3.7Hz，1H)，5.19-5.04(m，1H)，4.03(s，3H)，3.89(s，3H)，3.10(s，1H)，2.22(s，3H)，1.73(s，6H)，1.68(br d，J＝6.2Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ＝-78.17(s，1F)，-120.91(s，1F)。
实施例178：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-环丙基-2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪 唑-4-基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003471
步骤A.1-环丙基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯。在70℃处向1H-咪唑-2-羧酸乙酯(50g，356.8mmol)、环丙基硼酸(76.6g，892mmol)、Na2CO3(94.5g，892mmol)在DCE(500mL)中的混合物中添加Cu(OAc)2(64.8g，356.8mmol)和2，2′-联吡啶(55.7g，356.8mmol)在DCE(250mL)中的加热悬浮液。然后将反应混合物在空气下在70℃剧烈搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液减压浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，0-80％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化粗产物两次，得到呈黄色油状物的标题化合物。MS(ESI)：C9H12N2O2的质量计算值为180.1；m/z实测值为181.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.08(br d，J＝15.1Hz，2H)，4.45-4.41(m，2H)，3.90-3.85(m，1H)，1.47-1.43(m，3H)，1.19-1.12(m，2H)，1.00-0.93(m，2H)。
步骤B.4-溴-1-环丙基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯。在0℃处将NBS(7.3g，41.1mmol)添加到在DCM(50mL)中的1-环丙基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(9.6g，37.4mmol)中。将混合物在45℃处搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，并且将5NNaOH水溶液(12mL)在0℃处添加到残余物中，然后用DCM(30mL×3)萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-35％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化粗产物，得到呈黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：C9H11BrN2O2的质量计算值为258.0；m/z实测值为261.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.04(s，1H)，4.50-4.40(m，2H)，3.86(tt，J＝3.9，7.3Hz，1H)，1.45(dt，J＝0.9，7.1Hz，3H)，1.20-1.13(m，2H)，1.01-0.95(m，2H)。
步骤C.2-(4-溴-1-环丙基-1H-咪唑-2-基)丙-2-醇。在N2下在0℃处向4-溴-1-环丙基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(1g，3.8mmol)在THF(16mL)中的溶液中滴加MeMgBr(3M的醚溶液，3.79mL，11.4mmol)。将所得混合物在0℃处搅拌1小时。将混合物用H2O(10mL)稀释，并用DCM(20mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，0-100％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化粗产物，得到呈黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：C9H13BrN2O的质量计算值为244.0；m/z实测值为245.0，247.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.81-6.72(m，1H)，3.73-3.60(m，1H)，2.92(br s，1H)，1.75-1.70(m，6H)，1.14-1.00(m，4H)。
步骤D.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-环丙基-2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-4- 基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例171步骤A的方式制备标题化合物，然而使用2-(4-溴-1-环丙基-1H-咪唑-2-基)丙-2-醇作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C25H23ClF5N3O3的质量计算值为543.1；m/z实测值为544.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.07(s，1H)，7.96(d，J＝11.9Hz，1H)，7.74(d，J＝5.7Hz，1H)，7.34(d，J＝3.7Hz，1H)，7.23-7.20(m，1H)，7.15(dt，J＝5.7，8.1Hz，1H)，7.09-7.01(m，1H)，5.07-4.96(m，1H)，3.74(s，1H)，3.56-3.46(m，1H)，1.70(s，6H)，1.58(d，J＝6.6Hz，3H)，1.11-1.06(m，4H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ＝-78.24-78.30(m，1F)，-113.64-113.68(m，1F)，-120.72-120.75(m，1F)。
实施例179：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-环丙基-5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1，2， 4-三唑-3-基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003491
步骤A.3-溴-1-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸乙酯。将3-溴-1H-1，2,4-三唑5-羧酸乙酯(40g，181.8mmol)在DCE(400mL)中的混合物在室温处搅拌15分钟。将环丙基硼酸(31.2g，363.6mmol)和Na2CO3(38.5g，363.6mmol)添加到混合物中并在室温处搅拌。将在DCE(400mL)中的Cu(OAc)2(33.0g，181.8mmol)和2，2′-联吡啶(28.4g，181.8mmol)在70℃处加热0.5小时并且将热混合物添加到上述混合物中。将反应混合物在空气气氛下在70℃处搅拌过夜。将混合物冷却至室温并添加DCM(500mL)。过滤混合物，并用DCM(300mL×3)洗涤滤饼。分离有机层，用1MHCl水溶液(300mL×2)、饱和NaHCO3水溶液(400mL×2)和盐水(800mL)洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，洗脱剂：0-5％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化粗产物。通过SFC分离混合物：(柱：DAICEL CHIRALCEL OJ 250×30mm I.D.，10μm；流动相：CO2(A)-EtOH(0.1％NH3H2O)；等度：15％在A中的B；流速：200mL/min；柱温：40℃；ABPR：100巴)得到呈黄色油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.54-4.43(m，3H)，1.46(t，J＝7.2Hz，3H)，1.39-1.33(m，2H)，1.20-1.12(m，2H)。
步骤B.2-(3-溴-1-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)丙-2-醇。在N2下在0℃处向3-溴-1-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸乙酯(1g，3.84mmol)在THF(18mL)中的混合物中添加甲基溴化镁(3M的醚溶液，5.1mL，15.3mmol)。将混合物在0℃处搅拌1小时。将饱和NH4Cl水溶液(20mL)在N2下在0℃处滴加到混合物中。将混合物用乙酸乙酯(35mL×3)萃取。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。该粗产物通过制备型反相HPLC纯化(固定相：BostonPrime C18，5μm，150×40mm；流动相：水(0.05％NH3H2O)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：在9分钟内20％-50％在A中的B，流速：60mL/min)以得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C8H12BrN3O的质量计算值为245.0；m/z实测值为246.0，248.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝5.82(s，1H)，4.35(tt，J＝3.9，7.6Hz，1H)，1.55(s，6H)，1.19-1.12(m，2H)，1.06-0.99(m，2H)。
步骤C.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-环丙基-5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1，2，4-三 唑-3-基)-5-氟-2-((1,1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例128步骤C的方式制备标题化合物，然而使用2-(3-溴-1-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)丙-2-醇作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C8H12BrN3O的质量计算值为245.0；m/z实测值为246.0，248.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.03(s，1H)，7.75(d，J＝5.5Hz，1H)，7.52-7.31(m，4H)，5.81(s，1H)，5.40-5.31(m，1H)，4.45(td，J＝3.4，7.3Hz，1H)，1.66(s，6H)，1.46(d，J＝6.3Hz，3H)，1.27(br d，J＝3.1Hz，2H)，1.09(br d，J＝5.0Hz，2H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ＝-76.99(s，1F)，-115.42(brs，1F)，-119.36(s，1F)。
实施例180：(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(4-(2-羟基丙-2-基)- 5-甲基噻唑-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003501
步骤A.-2-氯-5-甲基噻唑-4-羧酸乙酯。向t-BuONO(2.21g，21.5mmol)和CuCl2(2.16g，16.1mmol)在MeCN(30mL)中的溶液添加2-氨基-5-甲基噻唑-4-羧酸乙酯(2.0g，10.7mmol)。然后将混合物在80℃处搅拌16小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(30mL)淬灭。然后将混合物倾注到水(20mL)中，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-10％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化粗产物，得到呈浅黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：C7H8ClNO2S的质量计算值为205.0；m/z实测值为206.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.34(q，J＝7.2Hz，2H)，2.70(s，3H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤B.2-(2-氯-5-甲基噻唑-4-基)丙-2-醇。在0℃处，向2-氯-5-甲基噻唑-4-羧酸乙酯(1.67g，8.14mmol)在THF(25mL)中的溶液中添加MeMgBr(3M的醚溶液，13.56ml，40.7mmol)。将混合物在0℃处搅拌1小时，然后在室温处搅拌1小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(15mL)在0℃处淬灭。然后将混合物倾注到水(20mL)中，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-25％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化粗产物，得到呈浅黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：C7H10ClNOS的质量计算值为191.0；m/z实测值为192.0[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝5.90(s，1H)，2.31(s，3H)，1.49(s，6H)。
步骤C：(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(4-(2-羟基丙-2-基)-5-甲 基噻唑-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例171步骤A的方式制备标题化合物，然而使用2-(2-氯-5-甲基噻唑-4-基)丙-2-醇作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C21H21ClF4N4O3S的质量计算值为520.1；m/z实测值为521.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝10.44(br s，1H)，8.83(s，1H)，8.10(d，J＝11.6Hz，1H)，7.97(d，J＝5.5Hz，1H)，5.21-5.06(m，1H)，2.65(s，3H)，2.32(s，4H)，1.76(s，6H)，1.71(d，J＝6.4Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ＝-78.22(s，1F)，-118.47(s，1F)。
实施例181：N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-环丙基-5-((*R)-1-羟基乙基)-1H-1，2，4- 三唑-3-基)-5-氟-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003521
步骤A.(3-溴-1-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲醇。在N2下在0℃将NaBH4(175mg，4.63mmol)和CaCl2(256mg，2.31mmol)添加到3-溴-1-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸乙酯(实施例179，步骤A，1g，3.85mmol)在EtOH(20mL)中的混合物中。将混合物在室温处搅拌12小时。真空去除EtOH。将残余物溶于饱和NH4Cl水溶液(60mL)中并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将有机层分离，用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色粉末的标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。MS(ESI)：C6H8BrN3O的质量计算值为217.0；m/z实测值为217.9，220.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝5.69(t，J＝6.0Hz，1H)，4.61(d，J＝6.0Hz，2H)，3.78-3.64(m，1H)，1.14-1.07(m，2H)，1.07-1.01(m，2H)。
步骤B.3-溴-1-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛。向(3-溴-1-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲醇(710mg，3.26mmol)在DCM(20mL)中的混合物添加MnO2(4.3g，49.5mmol)。将反应混合物在室温处搅拌16小时。将混合物通过
Figure BDA0003587471590003522
垫过滤。用DCM(35mL×3)冲洗固体，将滤液减压浓缩，得到呈无色胶状物的标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.95(s，1H)，4.43(tt，J＝3.9，7.5Hz，1H)，1.40-1.34(m，2H)，1.22-1.15(m，2H)。
步骤C.1-(3-溴-1-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙醇。在N2下在0℃处向3-溴-1-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛(480mg，2.22mmol)在THF(8mL)中的溶液中滴加MeMgBr(3M的醚溶液，1.48mL，4.44mmol)。将所得混合物在0℃处搅拌1小时。将饱和NH4Cl水溶液(15mL)在N2下在0℃处滴加到混合物中。用乙酸乙酯(10mL×3)萃取混合物。将合并的有机层分离，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物。MS(ESI)：C7H10BrN3O的质量计算值为231.0；m/z实测值为232.1[M+H]+。
步骤D.(*S)-1-(3-溴-1-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙醇和(*R)-1-(3-溴-1- 环丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙醇。1-(3-溴-1-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙醇(450mg，1.94mmol)通过SFC分离(固定相：DAICEL CHIRALPAK IG，10μm 250mm×30mm)；流动相：超临界CO2(A)-EtOH(0.1％NH3.H2O)(B)，梯度洗脱：20％在A中的B，60mL/min)得到：
呈黄色油状物的第一洗脱化合物(*S)-1-(3-溴-1-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙醇。MS(ESI)：C7H10BrN3O的质量计算值为231.0；m/z实测值为232.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝5.13(quin，J＝6.9Hz，1H)，3.62-3.52(m，1H)，1.67(d，J＝6.7Hz，3H)，1.34-1.30(m，1H)，1.27-1.22(m，1H)，1.16-1.11(m，2H)。
SFC：纯度100％，保留时间2.084分钟；方法：IG-3_EtOH(DEA)_5_40_2，5ML_7MIN。
呈黄色油状物的第二洗脱化合物(*R)-1-(3-溴-1-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙醇。MS(ESI)：C7H10BrN3O的质量计算值为231.0；m/z实测值为234.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝5.13(q，J＝6.6Hz，1H)，3.57(tt，J＝3.7，7.3Hz，1H)，1.67(d，J＝6.7Hz，3H)，1.36-1.30(m，1H)，1.27-1.20(m，1H)，1.17-1.11(m，2H)。
步骤E.N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-环丙基-5-((*R)-1-羟基乙基)-1H-1，2，4-三 唑-3-基)-5-氟-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例128步骤C的方式制备标题化合物，然而使用(*R)-1-(3-溴-1-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙醇(第一洗脱化合物，步骤D)作为芳基卤化物和(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体1)作为硼酸酯。MS(ESI)：C23H20ClF5N4O3的质量计算值为530.1；m/z实测值为530.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.05(s，1H)，7.78(d，J＝5.6Hz，1H)，7.51-7.32(m，4H)，5.74(d，J＝5.5Hz，1H)，5.37(td，J＝6.5，12.7Hz，1H)，5.15(quin，J＝6.3Hz，1H)，3.92(tt，J＝3.8，7.3Hz，1H)，1.57(d，J＝6.6Hz，3H)，1.46(d，J＝6.3Hz，3H)，1.26-1.18(m，2H)，1.16-1.06(m，2H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ＝-77.00(s，1F)，-115.43(br s，1F)，-119.27(s，1F)。
实施例182：N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-环丙基-5-((S)-1-羟基乙基)-1H-1，2，4- 三唑-3-基)-5-氟-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003541
根据实施例170步骤A的代表性程序制备标题化合物，不同的是用中间体1和(*S)-1-(3-溴-1-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙醇(第二洗脱化合物，实施例181，步骤D)代替。通过快速柱色谱法(SiO2，洗脱剂：0-35％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化粗产物，得到黄色固体。该黄色固体通过制备型反相HPLC纯化(固定相：Boston Prime C18，5μm，150×30mm；流动相：水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：在7分钟内55％-85％在A中的B，流速：25mL/min)以得到呈白色粉末的标题化合物。MS(ESI)：C23H20ClF5N4O3的质量计算值为530.1；m/z实测值为530.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.05(s，1H)，7.78(d，J＝5.6Hz，1H)，7.51-7.33(m，4H)，5.74(d，J＝5.5Hz，1H)，5.44-5.30(m，1H)，5.19-5.09(m，1H)，3.92(tt，J＝3.8，7.3Hz，1H)，1.57(d，J＝6.6Hz，3H)，1.46(d，J＝6.3Hz，3H)，1.26-1.17(m，2H)，1.16-1.07(m，2H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ＝-76.99(br s，1F)，-115.43(br s，1F)，-119.29(s，1F)。
实施例183：(S)-N-(2-(二氟甲基)苯基)-5-氟-4-(2-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基- 1H-咪唑-4-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003551
步骤A.(S)-5-氟-4-(2-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-((1，1，1-三 氟丙-2-基)氧基)苯甲酸。将(S)-5-氟-4-(2-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(实施例174，步骤B，200mg，483.7μmol)在在THF(3mL)中的溶液在室温处搅拌。滴加在H2O(3mL)中的LiOH·H2O(101.5mg，2.42mmol)。将所得混合物在室温处搅拌16小时。向反应混合物添加1MHcl水溶液(0.6mL)至pH＝3。用乙酸乙酯(3mL×2)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.81(d，J＝6.3Hz，1H)，7.60-7.52(m，2H)，5.01(quind，J＝6.3，12.7Hz，1H)，3.97(s，3H)，1.69(s，6H)，1.53(d，J＝6.3Hz，3H)。
步骤B.(S)-N-(2-(二氟甲基)苯基)-5-氟-4-(2-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-咪 唑-4-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。向(S)-5-氟-4-(2-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸(110mg，281.8μmol)在DCM(6mL)中的溶液添加POCl3(216.1mg，1.41mmol)。然后添加2-(二氟甲基)苯胺盐酸盐(101.2mg，565.5μmol)和吡啶(216.1mg，2.82mmol)。将所得混合物在室温处搅拌12小时。将反应混合物缓慢倾注到H2O(6mL)中并用DCM(12mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-30％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化粗产物，得到呈白色固体的粗化合物。该白色固体通过制备型反相HPLC纯化(固定相：Boston Prime C18，5μm，150×30mm；流动相：水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：在7分钟内42％-72％在A中的B，流速：35mL/min)以得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C24H23F6N3O3的质量计算值为515.2；m/z实测值为515.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.48(s，1H)，7.97(d，J＝11.8Hz，1H)，7.90(d，J＝8.3Hz，1H)，7.84(d，J＝5.8Hz，1H)，7.62-7.50(m，2H)，7.44(d，J＝3.8Hz，1H)，7.36-7.29(m，1H)，6.95-6.61(m，1H)，5.05(td，J＝6.2，12.4Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.06(s，1H)，1.73(s，6H)，1.66(d，J＝6.5Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ＝-78.25(s，1F)，-110.93--114.37(m，1F)，-120.71(s，1F)。
实施例184：(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(5-氯-4-(2-羟基丙-2-基) 噻唑-2-基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003561
步骤A：2-氨基-5-氯噻唑-4-羧酸甲酯。在室温处向2-氨基噻唑-4-羧酸甲酯(10.00g，63.2mmol)在MeCN(125mL)中的混合物中添加NCS(8.86g，66.4mmol)。将混合物在80℃处搅拌过夜。将混合物浓缩至约30mL。过滤剩余混合物，并收集滤饼，真空干燥，得到呈褐色固体的标题化合物。MS(ESI)：C5H5ClN2O2S的质量计算值为192.0；m/z实测值为192.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)5.46(br s，2H)，3.91(s，3H)ppm。
步骤B.2-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-羧酸甲酯。在室温处向2-氨基-5-氯噻唑-4-羧酸甲酯(4.50g，23.4mmol)在DCM/THF(v/v，1/1，60mL)中的溶液中添加Boc2O(5.61g，25.7mmol)、DMAP(856mg，7.01mmol)和TEA(2.36g，23.4mmol)。将混合物在60℃处搅拌24小时。将混合物倾注到H2O(80mL)中并用DCM(80mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-25％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化粗产物，得到呈浅红色固体的标题化合物。MS(ESI)：C10H13ClN2O4S的质量计算值为292.0；m/z实测值为236.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(br s，1H)，3.93(s，3H)，1.53(s，9H)ppm。
步骤C.(5-氯-4-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯。在0℃处向2-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-羧酸甲酯(1.00g，3.42mmol)在THF(15mL)中的溶液添加MeMgBr(3M的Et2O溶液，5.98mL)。将混合物在室温处搅拌2小时。将混合物小心地倾注到饱和NH4Cl水溶液(100mL)中并用DCM(100mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-50％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C11H17ClN2O3S的质量计算值为292.1；m/z实测值为293.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(br s，1H)，4.00(br s，1H)，1.61-1.58(m，6H)，1.54(s，9H)ppm。
步骤D.2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)丙-2-醇。在0℃处向(5-氯-4-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g，1.76mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加TFA(3.20g，28.1mmol)。将混合物在室温处搅拌20小时。将混合物减压浓缩。将残余物用DCM(30mL)溶解并且碱化到pH＝10。将混合物用DCM(20mL×6)萃取。将合并的有机相干燥、过滤并减压浓缩。该粗产物通过制备型反相HPLC纯化(固定相：Boston Prime C18，5μm，150×30mm；流动相：水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：在7分钟内20％-50％在A中的B，流速：25mL/min)。收集纯级分并真空浓缩以去除MeCN，然后碱化到pH＝10。将混合物用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层干燥，过滤并减压浓缩，得到呈浅黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：C6H9ClN2OS的质量计算值为192.7；m/z实测值为193.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)4.83(br s，2H)，3.64(s，1H)，1.54(s，6H)ppm。
步骤E.2-(2-溴-5-氯噻唑-4-基)丙-2-醇。向至t-BuONO(344mg，3.33mmol)和CuBr2(559mg，2.50mmol)在乙腈(15mL)中的混合物添加2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)丙-2-醇(330mg，1.67mmol)，将混合物在80℃处搅拌16小时。使反应混合物冷却至室温。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(5mL)淬灭，用DCM(20mL×3)萃取。分离有机层，然后经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-50％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C6H7BrClNOS的质量计算值为254.9；m/z实测值为239.9[M-18]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.11(s，1H)，1.57(s，6H)。
步骤F：(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(5-氯-4-(2-羟基丙-2-基)噻唑- 2-基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例128步骤C的方式制备标题化合物，然而使用2-(2-溴-5-氯噻唑-4-基)丙-2-醇作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸作为硼酸酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝10.33(br s，1H)，8.79(s，1H)，8.15(d，J＝11.4Hz，1H)，7.91(d，J＝5.4Hz，1H)，5.07(spt，J＝6.1Hz，1H)，3.85(br s，1H)，2.34(s，3H)，1.75(s，6H)，1.72(d，J＝6.6Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ＝-78.12(br s，1F)，-118.21(brs，1F)。
实施例185：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-4- 基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003581
步骤A.2-(4-溴-1H-咪唑-2-基)丙-2-醇。在N2下在0℃将MeMgBr(3M的醚溶液，4.57mL，13.7mmol)缓慢添加到4-溴-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(500mg，2.28mmol)在THF(15mL)中的溶液中。在添加之后，将混合物在0℃处搅拌0.5小时。滴加饱和NH4Cl水溶液(10mL)。将混合物用H2O(10mL)稀释并用DCM(20ml×3)萃取。将有机层分离，用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，洗脱剂：0-100％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化粗产物，得到呈黄色粉末的标题化合物。MS(ESI)：C6H9BrN2O的质量计算值为204.0；m/z实测值为207.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.14(br s，1H)，7.12(d，J＝2.0Hz，1H)，5.43(s，1H)，1.48(s，6H)。
步骤B.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)- 2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。以类似于实施例128步骤C的方式制备标题化合物，然而使用2-(4-溴-1H-咪唑-2-基)丙-2-醇作为芳基卤化物和中间体1作为硼酸酯。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.47(br s，1H)，9.19(brs，1H)，8.06(br d，J＝12.2Hz，1H)，7.89(br d，J＝5.0Hz，1H)，7.58(br s，1H)，7.32(s，1H)，7.26-7.22(m，1H)，7.18-7.10(m，1H)，5.26-5.08(m，1H)，2.37(br s，1H)，1.74(s，6H)，1.69(d，J＝6.6Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ＝-78.25(br s，1F)，-113.65(br s，1F)，-120.52(br s，1F)。
实施例186：(S)-4-(2-氨基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟- 2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003591
以类似于实施例128步骤C的方式制备标题化合物，然而使用4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-胺盐酸盐作为芳基卤化物和中间体1作为硼酸酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.16(s，1H)，8.00(d，J＝12.0Hz，1H)，7.69(br d，J＝5.7Hz，1H)，7.26-7.04(m，3H)，5.15(td，J＝6.2，12.3Hz，1H)，4.25(br s，2H)，3.50(s，3H)，1.92(br s，1H)，1.64(br d，J＝6.4Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ＝-78.30(br s，1F)，-113.65(br s，1F)，-120.53(br s，1F)。
实施例187：N-(3-氯-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氪-4-((*R)-7-羟基-6，7-二氢- 5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-2-基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003601
步骤A.6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-7-醇。在0℃处向6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-7-醇(7g，56.4mmol)在THF(175mL)中的溶液添加NBS(21.1g，118.4mmol)。然后将混合物在室温处搅拌过夜。将反应混合物用饱和Na2S2O3水溶液(50mL)淬灭，用900mLDCM(450mL×2)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-4％在DCM中的MeOH)纯化残余物，得到呈浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz，MeOD)δ＝ppm 5.08(dd，J＝7.27，3.22Hz，1H)4.12(ddd，J＝10.82，7.90，6.08Hz，1H)3.96(ddd，J＝10.91，8.52，4.41Hz，1H)2.86-2.98(m，1H)2.40(dddd，J＝13.72，7.91，4.35，3.46Hz，1H)。
步骤B.2-溴-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-7-醇。将2，3-二溴-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-7-醇(1.7g，6.03mmol)在THF(45mL)中的溶液冷却至0℃，滴加MeMgBr(3M的醚溶液，11.6mL，34.8mmol)。然后将所得混合物在0℃处搅拌1小时。将反应混合物缓慢倾注到饱和NH4Cl水溶液(7mL)中，用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-2％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C6H7BrN2O的质量计算值为201.9；m/z实测值为203.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOD)δ＝7.11(s，1H)，5.03(dd，J＝3.2，7.2Hz，1H)，4.21-4.13(m，1H)，3.99(ddd，J＝4.3，8.5，11.0Hz，1H)，2.99-2.78(m，1H)，2.43-2.32(m，1H)。
步骤C.(*S)-2-溴-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-7-醇和(*R)-2-溴-6，7-二 氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-7-醇。2-溴-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-7-醇(0.99g，4.87mmol)通过SFC分离(柱：REGIS(S，S)Whelk-01(250mm*30mm，5um))；流动相：0.05％DEAETOH，梯度洗脱：20％在A中的B，200mL/min)，得到：
呈白色粉末的第一洗脱化合物(*S)-2-溴-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-7-醇。MS(ESI)：C6H7BrN2O的质量计算值为201.9；m/z实测值为203.0，[M+H]+。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ＝7.11(s，1H)，5.03(dd，J＝3.2，7.2Hz，1H)，4.17(ddd，J＝6.4，7.6，11.0Hz，1H)，3.99(ddd，J＝4.2，8.5，11.0Hz，1H)，2.91-2.77(m，1H)，2.44-2.24(m，1H)。
SFC：纯度99.46％，保留时间2.417分钟。
呈白色粉末的第二洗脱化合物(*R)-2-溴-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-7-醇。MS(ESI)：C6H7BrN2O的质量计算值为201.9；m/z实测值为203.0，[M+H]+。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ＝7.11(s，1H)，5.03(dd，J＝3.2，7.2Hz，1H)，4.17(ddd，J＝6.4，7.7，11.0Hz，1H)，3.99(ddd，J＝4.3，8.5，11.0Hz，1H)，2.99-2.82(m，1H)，2.48-2.27(m，1H)。
SFC：纯度99.69％，保留时间2.677分钟。
步骤D：N-(3-氯-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-((*R)-7-羟基-6，7-二氢-5H-吡 咯并[1，2-a]咪唑-2-基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。根据实施例171步骤A的代表性程序制备标题化合物，不同的是用(*R)-2-溴-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-7-醇代替作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C20H18ClF4N5O3的质量计算值为487.8；m/z实测值为487.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝10.32(br s，1H)，8.89(s，1H)，8.02(d，J＝12.0Hz，1H)，7.90(d，J＝5.8Hz，1H)，7.70(br s，1H)，7.55(d，J＝3.7Hz，1H)，5.43(td，J＝3.6，7.4Hz，1H)，5.40-5.30(m，1H)，4.29(ddd，J＝5.6，8.2，11.0Hz，1H)，4.08(ddd，J＝5.0，8.4，11.0Hz，1H)，3.17-2.97(m，1H)，2.61(dq，J＝4.8，8.6Hz，1H)，2.31(s，3H)，1.64(s，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ＝-72.34--82.59(m，1F)，-116.30--124.41(m，1F)。
实施例188：N-(3-氯-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-((*S)-7-羟基-6，7-二氢- 5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-2-基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003621
根据实施例171步骤A的代表性程序制备标题化合物，不同的是用(*S)-2-溴-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-7-醇代替作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C20H18ClF4N5O3的质量计算值为487.1；m/z实测值为488.0[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝10.32(br s，1H)，8.89(s，1H)，8.02(d，J＝12.0Hz，1H)，7.90(d，J＝5.8Hz，1H)，7.70(br s，1H)，7.55(d，J＝3.7Hz，1H)，5.43(td，J＝3.6，7.4Hz，1H)，5.40-5.30(m，1H)，4.29(ddd，J＝5.6，8.2，11.0Hz，1H)，4.08(ddd，J＝5.0，8.4，11.0Hz，1H)，3.17-2.97(m，1H)，2.61(dq，J＝4.8，8.6Hz，1H)，2.31(s，3H)，1.64(s，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ＝-72.34--82.59(m，1F)，-116.30--124.41(m，1F)。
实施例189：N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-((*S)-7-羟基-7-甲基-6， 7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-2-基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003631
步骤A.2，3-二溴-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-7(6H)-酮。向2，3-二溴-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-7-醇(2.00g，7.09mmol，1.0当量)在DCM(45mL)中的溶液添加MnO2(3.7g，42.5mmol，6.0当量)。将反应混合物在室温处搅拌12小时。过滤反应混合物，并用DCM(20mL)洗涤滤饼。通过快速柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-50％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化滤液。收集纯级分并真空干燥，得到呈黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：C6H4Br2N2O的质量计算值为279.9；m/z实测值为280.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.39-4.22(m，2H)，3.28-3.13(m，2H)ppm。
步骤B.2-溴-7-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-7-醇。在N2下在0℃处向2，3-二溴-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-7(6H)-酮(1.8g，6.43mmol，1.0当量)在THF(20mL)中的溶液添加MeMgBr(3M的Et2O溶液，10.72mL，35.15mmol，5.0当量)。将混合物在室温处搅拌5小时。将混合物缓慢地添加到饱和NH4Cl水溶液(50mL)中并用乙酸乙酯(70mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过制备型反相HPLC纯化(固定相：Phenomenex Gemini NX，5μm，150×30mm；流动相：水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：在7分钟内2％-30％在A中的B，流速：35mL/min)以得到呈浅黄色粉末的标题化合物。MS(ESI)：C7H9BrN2O的质量计算值为217.0；m/z实测值为219.0[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)6.84(s，1H)，4.60(s，1H)，4.16(td，J＝7.3，10.7Hz，1H)，3.94(ddd，J＝3.6，8.3，10.7Hz，1H)，2.73(ddd，J＝3.6，7.5，13.4Hz，1H)，2.57(ddd，J＝7.0，8.3，13.4Hz，1H)，1.71(s，3H)ppm。
步骤C.(*S)-2-溴-7-甲基-6，7二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-7-醇和(*R)-2-溴- 7-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-7-醇。2-溴-7-甲基-6，7二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-7-醇(280mg，1.29mmol)通过SFC分离(固定相：DAICEL CHIRALPAK AD，10μm，250mm×30mm)；流动相：超临界CO2(A)-EtOH(0.1％NH3.H2O)(B)，梯度洗脱：20％在A中的B，60mL/min)得到：
呈白色粉末的第一洗脱化合物(*S)-2-溴-7-甲基-6，7二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-7-醇。MS(ESI)：C7H9BrN2O的质量计算值为217.1；m/z实测值为219.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)6.83(s，1H)，4.16(td，J＝7.3，10.8Hz，1H)，3.94(ddd，J＝3.3，8.2，10.9Hz，1H)，3.36(br s，1H)，2.72(ddd，J＝3.3，7.6，13.2Hz，1H)，2.63-2.49(m，1H)，1.74(s，3H)ppm。
SFC：纯度99.98％，保留时间2.489分钟。
在相同条件下再次通过SFC纯化第二洗脱化合物，得到呈白色粉末的(*R)-2-溴-7-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-7-醇。MS(ESI)：C7H9BrN2O的质量计算值为217.1；m/z实测值为217.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)6.84(s，1H)，4.16(td，J＝7.3，10.5Hz，1H)，4.02-3.88(m，1H)，3.20(br s，1H)，2.86-2.66(m，1H)，2.58(td，J＝7.7，13.6Hz，1H)，1.74(s，3H)ppm。
SFC：纯度99.88％，保留时间3.16分钟。
步骤D.N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-((*S)-7-羟基-7-甲基-6，7-二 氢-5H-吡咯并[1，-a]咪唑-2-基)-2-(((S)-1，1，1三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
根据实施例171步骤A的代表性程序制备标题化合物，不同的是用(*S)-2-溴-7-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-7-醇代替作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤a)作为硼酸酯。MS(ESI)：C21H20ClF4N5O3的质量计算值为501.1；m/z实测值为502.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.96(br s，1H)，8.85(s，1H)，8.01(d，J＝11.9Hz，1H)，7.82(d，J＝5.7Hz，1H)，7.44(d，J＝3.9Hz，1H)，5.26-5.16(m，1H)，4.19-4.07(m，1H)，4.02-3.91(m，1H)，3.76(br s，1H)，2.79-2.58(m，2H)，2.31(s，3H)，1.85(s，3H)，1.68(d，J＝6.4Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ＝-78.31(s，1F)，-120.53(s，1F)。
实施例190：(S)-5-氟-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-N- (邻-D3-甲苯基)-2-(1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003651
步骤A.(S)-5-氟-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-((1， 1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸。在室温处向(S)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸(实施例76，步骤C，1.50g，3.73mmol)、2-(3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)丙-2-醇(实施例134，步骤X，820.6mg，3.73mmol)和K2CO3(1.55g，11.19mmol，3.0当量)在二
Figure BDA0003587471590003652
烷/H2O(v/v，5/1，30mL)中的混合物中添加Pd-118(364.6mg，559.3μmol)。在N2下，将混合物在95℃处搅拌12小时。将混合物减压浓缩。将H2O(100mL)和DCM(50mL)添加到混合物中并过滤。用DCM(30mL×3)萃取滤液去除杂质。通过添加1MHCl水溶液将水相酸化到pH＝3～4并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。将粗产物用混合溶剂石油醚/乙酸乙酯(v/v，20/1，15mL)研磨。过滤悬浮液并将滤饼在真空下干燥，得到呈浅褐色固体的标题化合物。MS(ESI)：C16H17F4N3O4的质量计算值为391.1；m/z实测值为392.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.96(d，J＝10.6Hz，1H)，7.77(d，J＝5.5Hz，1H)，5.00(spt，J＝6.1Hz，1H)，4.18(s，3H)，1.77(s，6H)，1.66(d，J＝6.4Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ＝-78.36(3F)，-117.15(1F)ppm。
步骤B.(S)-5-氟-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-((1， 1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯。然后向(S)-5-氟-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸(700mg，1.79mmol，1.0当量)在DCM/MeOH(v/v，10/1，44mL)中的溶液，滴加TMSCHN2(2M的己烷溶液，5.37mL，10.73mmol，6.0当量)。将所得混合物在室温处搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C17H19F4N3O4的质量计算值为405.10；m/z实测值为406.00[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.72(d，J＝5.8Hz，1H)，7.66(d，J＝10.5Hz，1H)，4.75(td，J＝6.2，12.5Hz，1H)，4.16(s，3H)，3.92(s，3H)，2.40(s，1H)，1.76(s，6H)，1.57(d，J＝6.5Hz，3H)ppm。
步骤C：(S)-5-氟-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-N-(邻- D3-甲苯基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。在0℃处向邻-D3-甲苯胺(51.53mg，467.7μmol，2.0当量)在DCE(2.5mL)中的溶液滴加AlMe3(2M的甲苯溶液，0.35mL，701.5μmol，3.0当量)。将混合物在室温处搅拌0.5小时。添加(S)-5-氟-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(100mg，233.8μmol，1.0当量)然后将所得混合物在80℃处搅拌12小时。将反应用添加的饱和NaHCO3水溶液(3mL)淬灭，用DCM(3mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过制备型反相HPLC纯化(固定相：Boston Prime C18，5μm，150×30mm；流动相：水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：在7分钟内51％-81％在A中的B，流速：35mL/min)以得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C23H21D3F4N4O3的质量计算值为483.20；m/z实测值为484.10[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.11(s，1H)，8.08(d，J＝11.3Hz，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.76(d，J＝5.5Hz，1H)，7.29(br d，J＝1.8Hz，1H)，7.26-7.23(m，1H)，7.18-7.11(m，1H)，5.03(td，J＝6.3，12.5Hz，1H)，4.17(s，3H)，2.50(s，1H)，1.77(s，6H)，1.65(d，J＝6.5Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-78.11(3F)，-118.12(1F)ppm。
实施例191：(S)-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-5-氟-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲 基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003671
根据实施例190步骤C的代表性程序制备标题化合物，不同的是用2-氯-4-甲基吡啶-3-胺代替。MS(ESI)：C22H22ClF4N5O3的质量计算值为515.10；m/z实测值为516.10[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)9.21(s，1H)，8.21(d，J＝5.0Hz，1H)，8.10(d，J＝11.0Hz，1H)，7.77(d，J＝5.3Hz，1H)，7.20(d，J＝5.0Hz，1H)，5.11(td，J＝6.1，12.1Hz，1H)，4.18(s，3H)，2.46(s，1H)，2.36(s，3H)，1.78(s，6H)，1.70(d，J＝6.5Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-78.10(3F)，-118.37(1F)ppm。
实施例192：(S)-N-(2-氯苯基)-5-氟-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-1，2，4- 三唑-3-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003672
根据实施例190步骤C的代表性程序制备标题化合物，不同的是用2-氯苯胺代替。MS(ESI)：C22H21ClF4N4O3的质量计算值为500.10；m/z实测值为501.10[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.78(s，1H)，8.53(d，J＝8.0Hz，1H)，8.04(d，J＝11.0Hz，1H)，7.79(d，J＝5.3Hz，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(t，J＝7.5Hz，1H)，7.15-7.05(m，1H)，5.08-4.92(m，1H)，4.17(s，3H)，2.53(s，1H)，1.77(s，6H)，1.68(d，J＝6.5Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-77.68(3F)，-118.14(1F)ppm。
实施例193：N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-((*R)-7-羟基-7-甲基-6， 7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-2-基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003681
根据实施例171的代表性程序制备标题化合物，不同的是用(*R)-2-溴-7-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-7-醇代替作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤a)作为硼酸酯。MS(ESI)：C21H20ClF4N5O3的质量计算值为501.9；m/z实测值为502.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.24(br s，1H)，8.87(s，1H)，8.01(d，J＝11.9Hz，1H)，7.87(d，J＝5.7Hz，1H)，7.48(d，J＝3.9Hz，1H)，5.22(td，J＝6.3，12.5Hz，1H)，4.37-4.10(m，2H)，4.02(ddd，J＝4.6，8.0，10.9Hz，1H)，2.85-2.61(m，2H)，2.31(s，3H)，1.84(s，3H)，1.66(d，J＝6.4Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-78.24(3F)，-120.60(1F)ppm。
实施例194：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(2-羟基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)- 2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003691
步骤A.2-(苄氧基)-4，5-二溴-1-甲基-1H-咪唑。向BnOH(6.78g，62.7mmol，10.0当量)在THF(20mL)中的溶液中小心地添加NaH(2.25g，56.5mmol，9.0当量，60％)。将混合物在80℃处搅拌20小时，然后冷却到0℃。然后将2，4，5-三溴-1-甲基-1H-咪唑(2g，6.27mmol，1.0当量)在THF(20mL)中的溶液添加到混合物中。将反应混合物在80℃处搅拌过夜。混合物通过添加饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机相干燥、过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-8％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化粗产物。将纯级分减压浓缩，得到呈浅黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：C11H10Br2N2O的质量计算值为343.9；m/z实测值为346.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.35(m，5H)，5.36(s，2H)，3.38(s，3H)ppm。
步骤B.2-(苄氧基)-4-溴-1-甲基-1H-咪唑。将2-(苄氧基)-4，5-二溴-1-甲基-1H-咪唑(2g，5.78mmol，1.0当量)溶解在THF(30mL)中，用N2吹扫并冷却至-78℃。将n-BuLi(2.5M，2.83mL，7.08mmol，1.2当量)滴加到混合物中。将反应混合物在-78℃处搅拌20分钟。将反应混合物用饱和NH4Cl(5mL)淬灭。向混合物中添加H2O(20mL)。将混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL×3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-18％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化粗产物，得到呈浅黄色粘性物的标题化合物。MS(ESI)：C11H11BrN2O的质量计算值为266.0；m/z实测值为269.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50-7.35(m，5H)，6.50(s，1H)，5.37(s，2H)，3.39(s，3H)ppm。
步骤C.(S)-4-(2-(苄氧基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟- 2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。在N2下向(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(150mg，296.6μmol，1.0当量)、2-(苄氧基)-4-溴-1-甲基-1H-咪唑(79.2mg，296.6μmol，1.0当量)和K2CO3(102.4mg，741.6μmol，2.5当量)在二
Figure BDA0003587471590003701
烷/H2O(v/v，4/1，5mL)中的混合物添加Pd-118(29mg，44.5μmol，0.15当量)。将混合物在90℃处搅拌过夜。向混合物中添加H2O(20mL)。将溶液用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，并将合并的有机相用盐水(15mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-20％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化粗产物，得到呈浅黄色粘性物的标题化合物。MS(ESI)：C11H10Br2N2O的质量计算值为343.9；m/z实测值为346.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.18(s，1H)，8.03(d，J＝12.0Hz，1H)，7.78(d，J＝5.8Hz，1H)，7.53(d，J＝6.5Hz，2H)，7.47-7.37(m，3H)，7.33-7.29(m，1H)，7.24(br d，J＝5.5Hz，1H)，7.20(d，J＝3.8Hz，1H)，7.18-7.11(m，1H)，5.51(s，2H)，5.14(td，J＝6.3，12.4Hz，1H)，3.51(s，3H)，1.69(d，J＝6.5Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-78.24(3F)，-113.61(1F)，-120.79(1F)ppm。
步骤D.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-4-(2-羟基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2- ((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。在-78℃处将BCl3(1M的甲苯溶液，1.06mL，1.06mmol，5.0当量)添加到(S)-4-(2-(苄氧基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(123mg，212.7μmol，1.0当量)在DCM(4mL)中的搅拌溶液中，并且将混合物在-78℃处搅拌1小时。将混合物在-78℃用MeOH(2mL)淬灭，并在-78℃处搅拌0.5小时。然后添加饱和NaHCO3水溶液(20mL)，并用DCM(20mL×3)萃取混合物。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。该粗产物通过制备型反相HPLC纯化(固定相：Boston Prime C18，5μm，150×30mm；流动相：水(0.05％NH3H2O+10mMNH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：在7分钟内50％-80％在A中的B，流速：25mL/min)以得到呈白色粉末的标题化合物。MS(ESI)：C20H15ClF5N3O3的质量计算值为475.0；m/z实测值为476.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.45(br s，1H)，9.18(s，1H)，8.08(d，J＝12.2Hz，1H)，7.60(d，J＝5.7Hz，1H)，7.33-7.29(m，1H)，7.26-7.20(m，1H)，7.17-7.10(m，1H)，6.99(t，J＝2.4Hz，1H)，5.61(s，1H)，3.37(s，3H)，1.71(d，J＝6.3Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-78.22(3F)，-113.55(1F)，-120.11(1F)ppm。
实施例195：(S)-N-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-5-氟-4-(5-(2-羟基丙- 2-基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003711
在0℃处向(S)-5-氟-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(实施例190，步骤B，100mg，233.8μmol)和3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺(80.73mg，467.7μmol)在THF(3mL)中的溶液滴加LiHMDS(1M的THF溶液，0.70mL，0.7mmol)。将混合物在15℃处搅拌12小时。反应通过添加饱和NaHCO3水溶液(3mL)淬灭并且随后用DCM(3×3mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过制备型反相HPLC纯化(固定相：Boston Prime C18，5μm，150×30mm；流动相：水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：在7分钟内47％-77％在A中的B，流速：35mL/min)以得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C23H24ClF4N5O4的质量计算值为545.10；m/z实测值为546.10[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)9.28(s，1H)，8.11(d，J＝11.3Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.77(d，J＝5.3Hz，1H)，5.10(td，J＝6.2，12.2Hz，1H)，4.18(s，3H)，4.03(s，3H)，2.39(s，1H)，2.23(s，3H)，1.78(s，6H)，1.69(d，J＝6.3Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-78.09(3F)，-118.30(1F)ppm。
实施例196：(S)-N-(2-(二氟甲基)苯基)-5-氟-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基- 1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003721
向(S)-5-氟-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸(实施例190，步骤A，100mg，255.6μmol)在DCM(5mL)中的溶液添加吡啶(202.1mg，2.56mmol)和2-(二氟甲基)苯胺盐酸盐(91.8mg，511.1μmol)。然后添加POCl3(195.9mg，1.28mmol)。将所得混合物在室温处搅拌12小时。将反应混合物缓慢倾注到饱和NaHCO3水溶液(3mL)中，用DCM(2×3mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过制备型反相HPLC纯化(固定相：Boston Prime C18，5μm，150×30mm；流动相：水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：在7分钟内47％-77％在A中的B，流速：35mL/min)以得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C23H22F6N4O3的质量计算值为516.2；m/z实测值为517.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.45(s，1H)，8.05(d，J＝11.3Hz，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77(d，J＝5.3Hz，1H)，7.62-7.51(m，2H)，7.37-7.29(m，1H)，6.95-6.57(m，1H)，5.08-4.94(m，1H)，4.17(s，3H)，2.42(s，1H)，1.77(s，6H)，1.66(d，J＝6.5Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-78.25(3F)，-110.93--114.37(2F)，-120.71(1F)ppm。
实施例197：N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(6-((*S)-1-羟基乙基)-5- 甲基吡嗪-2-基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003731
步骤A.1-(6-氯-3-甲基吡嗪-2-基)乙醇。1-(6-氯-3-甲基吡嗪-2-基)乙醇(实施例84，步骤B，6g，32.47mmol)通过手性SFC分离：(柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um；流动相：CO2(A)-乙醇(0.05％DEA)(B)；梯度：在5.5分钟内5％至40％的B，然后为5％的B持续1.5分钟；流速：2.5mL/min；柱温：40℃；ABPR：100巴)得到两种标题化合物。
呈浅黄色胶状物的第一洗脱化合物：(*S)-1-(6-氯-3-甲基吡嗪-2-基)乙-1-醇。MS(ESI)：C7H9ClN2O的质量计算值为172.04；m/z实测值为173.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(s，1H)，5.01(qd，J＝6.5，8.6Hz，1H)，3.60-3.54(m，1H)，2.56(s，3H)，1.47(d，J＝6.4Hz，3H)ppm；
SFC：纯度99.932％，保留时间2.901分钟；方法：AD-3_EtOH(DEA)_5_40_2，5M。
呈浅黄色胶状物的第二洗脱化合物：(*R)-1-(6-氯-3-甲基吡嗪-2-基)乙-1-醇。MS(ESI)：C7H9ClN2O的质量计算值为172.04；m/z实测值为173.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(s，1H)，5.07-4.94(m，1H)，3.57(d，J＝8.7Hz，1H)，2.56(s，3H)，1.47(d，J＝6.4Hz，3H)ppm；
SFC：纯度99.052％，保留时间3.205分钟；方法：AD-3_EtOH(DEA)_5_402，5M。
步骤B.N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(6-((*S)-1-羟基乙基)-5-甲基 吡噻-2-基)-2-((1S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
将(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(400mg，976.73μmol，1.0当量)、(*S)-1-(6-氯-3-甲基吡嗪-2-基)乙醇(185.5mg，1.07mmol，1.1当量)、K3PO4(622.0mg，2.93mmol，3.0当量)和Pd-118(127.3mg，195.08μmol，0.2当量)在二
Figure BDA0003587471590003742
烷/H2O(v/v，5/1，9.6mL)中的混合物在N2下在80℃处搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-62％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化粗产物，得到呈浅黄色粉末的标题化合物。MS(ESI)：C21H20ClF4N5O3的质量计算值为501.9；m/z实测值为502.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.76(br s，1H)，9.03(d，J＝2.5Hz，1H)，8.79(s，1H)，8.15(d，J＝11.5Hz，1H)，7.73(d，J＝5.5Hz，1H)，5.15(t，J＝6.7Hz，1H)，5.01(td，J＝6.1，12.2Hz，1H)，4.04(br d，J＝7.5Hz，1H)，2.68(s，3H)，2.34(s，3H)，1.72(d，J＝6.5Hz，3H)，1.56(s，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-78.05(3F)，-120.42(1F)ppm。SFC：纯度100.00％。
实施例198.N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(6-((*R)-1-羟基乙基)-5- 甲基吡嗪-2-基)-2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003741
如实施例197中所述获得标题化合物，但在步骤B中用(*R)-1-(6-氯-3-甲基吡嗪-2-基)乙-1-醇代替(*S)-1-(6-氯-3-甲基吡嗪-2-基)乙-1-醇。MS(ESI)：C21H20ClF4N5O3的质量计算值为501.9；m/z实测值为502.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.49(br s，1H)，9.03(d，J＝2.1Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.14(d，J＝11.6Hz，1H)，7.73(d，J＝5.6Hz，1H)，5.15(br s，1H)，5.01(spt，J＝6.1Hz，1H)，4.07(br s，1H)，2.68(s，3H)，2.33(s，3H)，1.71(d，J＝6.4Hz，3H)，1.56(d，J＝6.4Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-78.04(3F)，-120.43(1F)ppm。SFC：纯度97.519％。
实施例199：(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(4-(2-羟基丙-2-基)- 5-甲基
Figure BDA0003587471590003751
唑2-基)2-((1，1，1-三氟-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003752
步骤A.2-碘-5-甲基
Figure BDA0003587471590003753
唑-4-羧酸甲酯。将5-甲基
Figure BDA0003587471590003754
唑-4-羧酸甲酯(200.0mg，1.42mmol)在THF(7mL)中的溶液冷却到-78℃。滴加LiHMDS(1M的THF溶液，2.13mL)，然后添加在THF(3mL)中的I2(575.5mg，2.27mmol)。将所得混合物在-78℃处搅拌1.5小时。将反应混合物缓慢倾注到饱和Na2S2O3水溶液(10mL)中，用DCM(10mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈褐色固体的标题化合物。MS(ESI)：C6H6INO3的质量计算值为266.90；m/z实测值为267.70[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.92(s，3H)，2.69-2.64(m，3H)ppm。
步骤B.(S)-5-氟-4-(4-(甲氧基羰基)-5-甲基
Figure BDA0003587471590003757
唑-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2- 基)氧基)苯甲酸。将(S)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸(实施例76，步骤C，220.0mg，581.8μmol)、2-碘-5-甲基
Figure BDA0003587471590003755
唑-4-羧酸甲酯(189.9mg，640μmol)、K3PO4(370.5mg，1.73mmol)和Pd-118(74.5mg，116.4μmol)在二
Figure BDA0003587471590003756
烷/H2O(v/v，5/1，4.8mL)中的混合物在N2下在60处搅拌2小时。将1MHcl水溶液(2mL)添加到反应混合物中，并且将它用乙酸乙酯(4mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。制备型TLC(SiO2，乙酸乙酯/石油醚＝2/1(1％的AcOH))纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C16H13F4NO6的质量计算值为391.10；m/z实测值为391.90[M+H]+。-1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝5.8Hz，1H)，7.67(d，J＝10.5Hz，1H)，5.40(td，J＝6.5，12.9Hz，1H)，3.85(s，3H)，2.70(s，3H)，1.44(d，J＝6.3Hz，3H)ppm。
步骤C.(S)-2-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1- 三氟丙-2-基)氧基)苯基)-5-甲基
Figure BDA0003587471590003764
唑-4-羧酸甲酯。向(S)-5-氟-4-(4-(甲氧基羰基)-5-甲基
Figure BDA0003587471590003761
唑-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸(200.0mg，306.7μmol)、5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-胺(52.5mg，398.9μmol)在MeCN(6mL)中的混合物添加DIEA(198.3mg，1.53mmol)，然后添加T3P(585.7mg，920.4μmol)。将所得混合物在室温处搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(15mL)稀释并用盐水(5mL)洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型TLC(SiO2，乙酸乙酯/石油醚＝3/1)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C20H17ClF4N4O5的质量计算值为504.10；m/z实测值为505.00[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)10.26(br s，1H)，8.77(s，1H)，8.14(d，J＝11.2Hz，1H)，7.79(d，J＝5.2Hz，1H)，5.18-5.03(m，1H)，3.99(s，3H)，2.78(s，3H)，2.32(s，3H)，1.68(d，J＝6.6Hz，3H)ppm。
步骤D.(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(4-(2-羟基丙-2-基)-5-甲 基
Figure BDA0003587471590003763
唑-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。将(S)-2-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)-5-甲基
Figure BDA0003587471590003762
唑-4-羧酸甲酯(130.0mg，216.6μmol)在THF(5mL)中的溶液冷却到0℃，滴加MeMgBr(3M的醚溶液，0.72mL，2.16mmol)。然后将所得混合物在室温处搅拌12小时。将反应混合物缓慢倾注到饱和NH4Cl水溶液(3mL)中，用乙酸乙酯(3mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-50％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化粗产物，得到粗制化合物。粗制化合物通过制备型反相HPLC纯化(固定相：Boston Prime C18，5μm，150×30mm；流动相：水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：在7分钟内40％-70％在A中的B，流速：30mL/min)以得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C21H21ClF4N4O4的质量计算值为504.10；m/z实测值为505.00[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.78(br s，1H)，8.77(s，1H)，8.10(d，J＝11.3Hz，1H)，7.67(d，J＝5.5Hz，1H)，5.05(td，J＝6.2，12.5Hz，1H)，2.58(s，1H)，2.55(s，3H)，2.33(s，3H)，1.71(d，J＝6.5Hz，3H)，1.64(s，6H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-78.16(3F)，-118.53(1F)ppm。
实施例200：(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(4-(2-羟基丙-2-基)- 1，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003771
步骤A.2-溴-1，5-二甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯。向2-溴-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(3.0g，12.9mmol)和K2CO3(3.56g，25.7mmol)在DMF(45mL)中的搅拌混合物中添加MeI(5.80g，40.9mmol)。将所得混合物在室温处搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用盐水(20mL)洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-50％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C8H11BrN2O2的质量计算值为246.00；m/z实测值为248.70[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，3.55(s，3H)，2.58(s，3H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。
步骤B.(S)-4-(4-(乙氧基羰基)-1，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-5-氟-2-((1，1，1- 三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸。根据实施例199步骤B的代表性程序制备标题化合物，不同的是用2-溴-1，5-二甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯代替。MS(ESI)：C18H18F4N2O5的质量计算值为418.10；m/z实测值为419.10[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.82-12.68(m，1H)，7.65(d，J＝9.5Hz，1H)，7.49(d，J＝5.5Hz，1H)，5.43-5.26(m，1H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，3.47(d，J＝1.8Hz，3H)，2.56(s，3H)，1.42(d，J＝6.3Hz，3H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H)ppm。
步骤C.(S)-2-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1- 三氟丙-2-基)氧基)苯基)-1，5-二甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯。根据实施例199步骤C的代表性程序制备标题化合物，不同的是用(S)-4-(4-(乙氧基羰基)-1，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸代替。MS(ESI)：C22H22ClF4N5O4的质量计算值为531.10；m/z实测值为532.10[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(s，1H)，8.09(d，J＝10.3Hz，1H)，7.39(d，J＝5.5Hz，1H)，5.12-4.97(m，1H)，4.42(q，J＝7.0Hz，2H)，3.56-3.53(m，3H)，2.65(s，3H)，2.32(s，3H)，1.65(d，J＝6.3Hz，3H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H)ppm。
步骤D.(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(4-(2-羟基丙-2-基)-1，5- 二甲基-1H-咪唑-2-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。根据实施例199步骤D的代表性程序制备标题化合物，不同的是用(S)-2-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)-1，5-二甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯代替。MS(ESI)：C22H24ClF4N5O3的质量计算值为517.20；m/z实测值为518.20[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.85(br s，1H)，8.81(s，1H)，8.10(d，J＝10.6Hz，1H)，7.31(br s，1H)，5.10-4.94(m，1H)，3.49(d，J＝3.5Hz，3H)，3.43(br s，1H)，2.41(s，3H)，2.35-2.32(m，3H)，1.69(d，J＝6.4Hz，3H)，1.64(s，6H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-78.24(3F)，-119.08(1F)ppm。
实施例201：4-(6-氨基-5-氯吡啶-2-基)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟- 2-异丙氧基苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003791
步骤A：4-溴-5-氟-2-异丙氧基苯甲腈。
在N2下在0℃，将丙-2-醇(5.38g，89.5mmol)在THF(60mL)中的混合物滴加到NaH(60％纯度，3.85g，96.3mmol)在THF(80mL)中的混合物中。将混合物在室温处搅拌30分钟。在N2下在0℃将4-溴-2，5-二氟苯甲腈(15g，68.8mmol)在THF(100mL)中的溶液滴加到混合物中。将混合物在室温处搅拌12小时。将饱和NH4Cl水溶液(300mL)在0℃处滴加到混合物中。用乙酸乙酯(200mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(400mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝I/0至45/1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.31(d，J＝7.4Hz，1H)，7.17(d，J＝5.5Hz，1H)，4.63-4.52(m，1H)，1.41(d，J＝6.1Hz，6H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ＝-115.71(s，1F)。
步骤B.4-溴-5-氟-2-异丙氧基苯甲酸。
在N2下向4-溴-5-氟-2-异丙氧基苯甲腈(16g，55.8mmol)在EtOH(110mL)中的混合物中添加2MNaOH水溶液(130mL，260mmol)。在N2下，将混合物在90℃处搅拌16小时。减压去除EtOH。添加H2O(200mL)，并将混合物用2MHCl水溶液在0℃处调节到pH＝3。用乙酸乙酯(200mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：C10H10BrFO3的质量计算值为276.0；m/z实测值为237.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.94(br s，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48(d，J＝5.7Hz，1H)，4.69-4.60(m，1H)，1.24(d，J＝6.0Hz，6H)。
步骤C.5-氟-2-异丙氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷2-基)苯甲 酸。
在N2下向4-溴-5-氟-2-异丙氧基苯甲酸(5g，15.7mmol，87％纯度)在二
Figure BDA0003587471590003801
烷(60mL)中的混合物中添加联(硼酸频那醇酯)(5.98g，23.6mmol)和乙酸钾(4.62g，47.1mmol)，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM(1.28g，1.57mmol)。将所得混合物充入N2并在N2下在85℃处搅拌16小时。将混合物冷却至室温。将混合物通过硅胶过滤并用DCM(200mL×2)洗涤，将滤液减压浓缩，得到残余物(6.5g粗产物)。将残余物直接用于下一步骤。
步骤D.(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-异丙氧基苯基) 硼酸。
向5-氟-2-异丙氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸(8.1g粗产物)在DCM(83mL)中的混合物添加Et3N(2.77g，27.4mmol)。将混合物冷却至0℃。逐份添加HATU(8.32g，21.9mmol)，并将反应在0℃处搅拌1小时。然后在0℃处逐份添加3-氯-5-甲基-1H-吡唑-4-胺(2.4g，18.2mmol)。将反应缓慢升温至室温并在室温处搅拌12小时。向混合物添加水(100mL)并用DCM(200mL×3)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型反相HPLC纯化(固定相：YMC Triart C18，7μm，250×50mm；流动相：水(0.225％FA)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：在20分钟内10％-50％在A中的B，流速：120mL/min)以得到呈黄色粉末的标题化合物。MS(ESI)：C14H16BClFN3O4的质量计算值为355.1；m/z实测值为356.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.84(br s，1H)，9.39(s，1H)，8.42(br s，2H)，7.38(d，J＝9.1Hz，1H)，7.30(d，J＝4.5Hz，1H)，4.76(spt，J＝6.0Hz，1H)，2.15(s，3H)，1.35(d，J＝6.1Hz，6H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ＝-114.07(br s，1F)。
步骤E.4-(6-氨基-5-氯吡啶-2-基)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-2-异 丙氧基苯甲酰胺。
以类似于实施例171步骤A的方式制备标题化合物，然而使用6-溴-3-氯吡啶-2-胺作为芳基卤化物和(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-异丙氧基苯基)硼酸作为硼酸酯。MS(ESI)：C19H18Cl2FN5O2的质量计算值为437.1；m/z实测值为438.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.61-13.09(m，1H)9.41(s，1H)7.67-7.74(m，2H)7.59(d，J＝11.25Hz，1H)7.05(dd，J＝8.07，1.71Hz，1H)6.51(s，2H)4.81(quin，J＝5.99Hz，1H)2.18(s，3H)1.39(d，J＝5.87Hz，6H)。
实施例202：4-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4- 基)-5-氟-2-异丙氧基苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003811
以类似于实施例201步骤E的方式制备标题化合物，然而使用6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺作为胺和(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-异丙氧基苯基)硼酸(实施例201，步骤D)作为硼酸酯。MS(ESI)：C20H18ClF4N5O2的质量计算值为471.1；m/z实测值为472.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.87(s，1H)9.44(s，1H)7.69(d，J＝6.36Hz，1H)7.61(d，J＝11.74Hz，1H)7.15(s，1H)6.79(s，3H)4.73-4.91(m，1H)2.18(s，3H)1.39(s，3H)1.38(s，3H)。
实施例203：4-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4- 基)-5-氟-2-异丙氧基苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003821
以类似于实施例201步骤E的方式制备标题化合物，然而使用6-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺作为胺和(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-异丙氧基苯基)硼酸(实施例201，步骤D)作为硼酸酯。MS(ESI)：C20H18ClF4N5O2的质量计算值为471.1；m/z实测值为472.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.88(s，1H)9.44(s，1H)7.90(d，J＝7.83Hz，1H)7.72(d，J＝5.87Hz，1H)7.61(d，J＝11.25Hz，1H)7.11-7.18(m，1H)6.68(s，2H)4.82(quin，J＝6.11Hz，1H)2.18(s，3H)1.40(s，3H)1.38(s，3H)。
实施例204：4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟- 2-异丙氧基苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003822
以类似于实施例201步骤E的方式制备标题化合物，然而使用6-溴-5-氟吡啶-2-胺作为胺和(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-异丙氧基苯基)硼酸(实施例201，步骤D)作为硼酸酯。MS(ESI)：C19H18ClF2N5O2的质量计算值为421.1；m/z实测值为422.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.84-12.93(m，1H)9.44(s，1H)7.56(d，J＝9.78Hz，1H)7.38-7.50(m，1H)7.27(d，J＝5.87Hz，1H)6.56(dd，J＝8.80，2.93Hz，1H)6.11(s，2H)4.73-4.81(m，1H)2.18(s，3H)1.36(d，J＝5.87Hz，6H)
实施例205：4-(8-氨基咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4- 基)-5-氟-2-异丙氧基苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003831
以类似于实施例201步骤E的方式制备标题化合物，然而使用6-溴咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺作为胺和(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-异丙氧基苯基)硼酸(实施例201，步骤D)作为硼酸酯。MS(ESI)：C20H19ClFN7O2的质量计算值为443.1；m/z实测值为444.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.87(s，1H)9.42(s，1H)8.44(s，1H)8.04(d，J＝0.98Hz，1H)7.91(d，J＝6.36Hz，1H)7.63(d，J＝12.23Hz，1H)7.58(d，J＝0.98Hz，1H)7.17(s，2H)4.73-4.90(m，1H)2.18(s，3H)1.41(d，J＝5.87Hz，6H)。
实施例206：4-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)- 5-氟-2-异丙氧基苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003841
以类似于实施例201步骤E的方式制备标题化合物，然而使用6-氯-4-甲氧基吡啶-2-胺和使用(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-异丙氧基苯基)硼酸(实施例201，步骤D)作为硼酸酯。MS(ESI)：C20H21ClFN5O3的质量计算值为433.1；m/z实测值为434.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.87(br s，1H)9.40(s，1H)7.74(d，J＝6.36Hz，1H)7.58(d，J＝12.23Hz，1H)7.07-7.19(m，2H)5.96(s，2H)4.74-4.85(m，1H)3.84(s，3H)2.17(s，3H)1.40(d，J＝5.87Hz，6H)。
实施例207：4-(6-氨基-4-甲氧基吡啶-2-基)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)- 5-氟-2-异丙氧基苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003842
以类似于实施例201步骤E的方式制备标题化合物，然而使用6-氯-3-甲氧基吡啶-2-胺和使用(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-异丙氧基苯基)硼酸(实施例201，步骤D)作为硼酸酯。MS(ESI)：C20H21ClFN5O3的质量计算值为433.1；m/z实测值为434.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝9.79-10.19(m，1H)9.61(s，1H)8.03(d，J＝12.23Hz，1H)7.72(d，J＝5.87Hz，1H)6.79-7.03(m，1H)6.04(d，J＝1.96Hz，1H)4.77-5.06(m，1H)4.53(s，2H)3.86(s，3H)2.33(s，3H)1.51(d，J＝6.36Hz，6H)。
实施例208：N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-4-(2-(2-羟基丙-2-基)-1-甲 基-1H-咪唑-4-基)-2-异丙氧基苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003851
以类似于实施例201步骤E的方式制备标题化合物，然而使用2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-2-醇(实施例130，步骤A)和(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-异丙氧基苯基)硼酸(实施例201，步骤D)作为硼酸酯。MS(ESI)：C21H25ClFN5O3的质量计算值为449.2；m/z实测值为450.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.62(s，2H)，7.97(d，J＝12.1Hz，1H)，7.82(d，J＝6.0Hz，1H)，7.42(d，J＝4.0Hz，1H)，5.04-4.90(m，1H)，3.87(s，3H)，3.25(s，1H)，2.35(s，3H)，1.72(s，6H)，1.52(d，J＝6.1Hz，6H)。
实施例209：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-6-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H- 1，2，4-三唑-3-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003587471590003861
步骤A.(S)-6-氯-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸。在0℃处向(S)-1，1，1-三氟丙-2-醇(2.58g，22.62mmol，0.95当量)在DMF(10mL)中的溶液添加NaH(1.91g，47.62mmol，2.0当量)。将混合物在室温处搅拌1小时。然后将在DMF(30mL)中的2，6-二氯-5-氟烟酸(5.0g，23.81mmol，1.0当量)添加到混合物中。将混合物在室温处搅拌过夜。将混合物缓慢添加到饱和NH4Cl水溶液(40mL)中。向混合物添加HCl(1M的H2O溶液，20mL)将pH调节到2左右。然后将混合物用乙酸乙酯(60mL×2)萃取。合并的有机相通过Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(8.10g，10.75mmol，粗产物)。MS(ESI)：C9H6ClF4NO3的质量计算值为287.0；m/z实测值为288.0[M+H]+。
步骤B.(S)-6-氯-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸甲酯。在0℃处向(S)-6-氯-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸(8.1g，粗产物，1.0当量)在MeOH(80mL)中的混合物添加SOCl2(8.38g，70.41mmol，5.0当量)。将混合物在70℃处搅拌2小时。向混合物添加H2O(100mL)并用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-3％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化粗产物，得到呈无色油状物的标题化合物(5.6g，18.54mmol，粗产物)。MS(ESI)：C10H8ClF4NO3的质量计算值为301.0；m/z实测值为302.0[M+H]+。
步骤C.(S)-6-氯-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰 胺。将2-氯-6-氟苯胺(5.41g，37.13mmol，2.0当量)溶解在DCM(30mL)中，并且在N2下添加AlMe3(2M的甲苯溶液，13.93mL，27.85mmol，3.0当量)。搅拌0.5小时后，添加(S)-6-氯-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸甲酯(5.6g，粗产物，1.0当量)在DCM(40mL)中的混合物。将混合物在室温处搅拌过夜。将混合物倾注到水(100mL)中，并用DCM(100mL×2)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-2.2％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化粗产物，得到呈浅黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：C15H9Cl2F5N2O2的质量计算值为414.0；m/z实测值为415.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.03(br s，1H)，8.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33-7.29(m，1H)，7.27-7.23(m，1H)，7.20-7.11(m，1H)，5.95(spt，J＝6.4Hz，1H)，1.67(d，J＝6.5Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-78.20(3F)，-113.06(1F)，-127.22(1F)ppm。
步骤D.2-(1-甲基-3-(三丁基锡基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)丙-2-醇。在N2下向2-(3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)丙-2-醇(100mg，454μmol，1.0当量)和六正丁基二锡(450mg，776μmol，2.0当量)在甲苯(1mL)中的溶液添加Pd(PPh3)2Cl2(31.9mg，45μmol，0.1当量)。将混合物在100℃处搅拌过夜。将混合物过滤。将滤饼用饱和KF水溶液(1mL)洗涤并丢弃。呈黄色油状物的滤液直接用于下一步骤中。MS(ESI)：C18H37N3OSn的质量计算值为431.2；m/z实测值为432.0[M+H]+。
步骤E.(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-6-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-1，2， 4-三唑-3-基)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。将(S)-6-氯-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺(100mg，240ummol，1.0当量)、2-(1-甲基-3-(三丁基锡基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)丙-2-醇(5.00g，粗产物，1.0当量)和Pd(PPh3)2Cl2(16.9mg，24.1μmol，0.1当量)在二
Figure BDA0003587471590003871
烷(1mL)中的溶液在N2下在100℃处搅拌40小时。向混合物添加饱和KF水溶液(15mL)并搅拌2分钟。用乙酸乙酯(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过制备型反相HPLC纯化(固定相：Phenomenex Gemini NX，5μm，150×30mm；流动相：水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：在7分钟内40％-70％在A中的B，流速：30mL/min)以得到呈白色粉末的标题化合物。MS(ESI)：C21H19ClF5N5O3的质量计算值为519.1；m/z实测值为520.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.23(s，1H)，8.50(d，J＝9.8Hz，1H)，7.34-7.28(m，1H)，7.26-7.22(m，1H)，7.19-7.11(m，1H)，6.32-6.10(m，1H)，4.21(s，3H)，2.43(s，1H)，1.79(s，6H)，1.69(d，J＝6.4Hz，3H)；19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-78.10(3F)，-112.93(1F)，-127.90(1F)ppm。
实施例210：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-3-氟-5′-甲基-6-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧 基)-[2，2′-联吡啶]-5-甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003881
将(S)-6-氯-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺(实施例209，步骤C)100mg，240ummol，1.0当量)、5-甲基-2-(三丁基锡基)吡啶(101.2mg，264ummol，1.1当量)和Pd(PPh3)2Cl2(16.9mg，24.1μmol，0.1当量)在二
Figure BDA0003587471590003882
烷(1.2mL)中的溶液在N2下在100℃处搅拌12小时。向混合物添加饱和KF水溶液(10mL)并搅拌2分钟。用乙酸乙酯(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过制备型反相HPLC纯化(固定相：Phenomenex Gemini NX，5μm，150×30mm；流动相：水(0.05％NH3H2O+10mMNH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：在7分钟内57％-87％在A中的B，流速：30mL/min)以得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C21H15ClF5N3O2的质量计算值为471.1；m/z实测值为472.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.23(s，1H)，8.65(s，1H)，8.52(d，J＝10.4Hz，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，1H)，7.69(dd，J＝1.9，8.1Hz，1H)，7.37-7.29(m，1H)，7.27-7.21(m，1H)，7.20-7.09(m，1H)，6.13(spt，J＝6.5Hz，1H)，2.46(s，3H)，1.70(d，J＝6.6Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-78.03(3F)，-112.91(1F)，-130.06(1F)ppm。
实施例211：(S)-4-(6-氨基-5-氰基吡嗪-2-基)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4- 基)-5-氟-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003587471590003891
以类似于实施例88的方式制备标题化合物，然而使用2-氨基-6-氯烟腈作为芳基卤化物和(S)-(4-((5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)硼酸(实施例79，步骤A)作为硼酸酯。MS(ESI)：C20H15ClF4N6O2的质量计算值为482.1；m/z实测值为483.2，[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.85(br s，1H)，9.48(s，1H)，8.03(d，1H，J＝7.8Hz)，7.75(d，1H，J＝5.9Hz)，7.49(d，1H，J＝10.5Hz)，7.0-7.1(m，3H)，5.2-5.4(m，1H)，2.15(s，3H)，1.48(d，3H，J＝6.4Hz)。
生物学数据
使用以下测定评估实施例1-211的化合物的DHODH抑制活性。半最大抑制浓度值(IC50)汇总在表1中。
生物测定
体外测定：DHODH酶测定
为检测DHODH酶活性，在测定中加入二氯苯酚(DCIP)作为最终的电子受体。DCIP可经由FMN通过推测地结合到泛醌口袋而接受来自测定中生成的还原辅酶Q或来自二氢乳清酸酯(DHO)的电子。DCIP溶液是蓝色的，强吸光度为约600nm，但在还原时变成无色(J.Biol.Chem.(1986)261，11386)。测定缓冲液含有50nM HEPES(pH7.5)、150mM NaCl、0.5mM EDTA和0.1％Triton X-100的MilliQ水溶液。由20mM DHO、5mM CoQ6和1mM DCIP组成的底物在测定缓冲液中引发反应。通过用强效DHODH抑制剂brequinar淬灭反应，以终点模式运行测定。使用BMG Phera Star读板分光光度计获得吸光度测量值。纯化的人DHODH购自Proteros(目录号PR-0044)。化学品购自Sigma-Aldrich、Teknova和Avanti Polar Lipids。使用Labcyte Echo和Formulatrix Tempest进行液体处理。
体外测定：MOLM-13细胞测定
MOLM-13细胞(人AML细胞)获自DSMZ，并维持在补加有10％热灭活胎牛血清(FBS；Invitrogen，目录号16140)的RPMI 1640+Glutamax+25mM HEPES(Invitrogen，目录号：72400)中。在测定设置前一天，将细胞沉淀，重悬于新鲜培养基中，计数，并将细胞以0.4×106个细胞/mL接种于T150烧瓶中。在测定当天，将细胞沉淀，重悬于新鲜培养基中，计数，并以5,000个细胞/孔接种于白色不透明96孔组织培养物处理的微板(Perkin Elmer，目录号：6005680)中。在接种后立即将细胞在37℃、5％CO2的条件下暴露于不同浓度的受试化合物72小时。根据制造商的说明书，使用CellTiter-Glo测定(Promega)，在Perkin ElmerEnvision 2104多标记读板仪上获取细胞活力。
表1.
Figure BDA0003587471590003901
Figure BDA0003587471590003911
Figure BDA0003587471590003921
Figure BDA0003587471590003931
Figure BDA0003587471590003941
尽管上述说明通过提供的实施例进行说明来指出了本发明的原理，但应当理解，本发明的实践涵盖以下权利要求书及其等同形式的范围内的所有一般变型形式、改变形式和/或修改形式。
本文引用的所有文献均以引用方式并入本文。

Claims (56)

1.一种式I的化合物
Figure FDA0003587471580000011
其中
Q为CH或N；
R1为
Figure FDA0003587471580000012
其中
Rd选自由以下项组成的组：-H、-Cl、-F和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-C(1-3)烷基、-CD3和环丙基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：-H和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：-OH、-OCH3、-SCH3和-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
咪唑基；其中所述咪唑基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：3-羟基氧杂环丁烷基、-NH2、-OH、-CN或Ra；
三唑基；其中所述三唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的基团取代；
吡嗪基；其中所述吡嗪基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：-NHSO2CH3、-NHC(O)CH3、-OCH3、-OH、-NH2、-CO2H、-Cl、-F或Ra；
吡嗪酮基；其中所述吡嗪酮基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的基团取代；
噻唑基；其中所述噻唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的取代基取代；
5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基；其中所述5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基任选地被Ra取代；
5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪基；其中所述5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基任选地被Ra取代；
吡啶基；其中所述吡啶基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：Ra、-Cl、-F、-CN、-NHC(O)CH3、-NHSO2CH3、-CO2H、-OCH3、-OH或-NH2；
哒嗪基；其中所述哒嗪基任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自包括以下项的组：Ra、-Cl或-CO2H；
4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶基；其中所述4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶基任选地被Ra取代；
吡唑基；其中所述吡唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的取代基取代；
Figure FDA0003587471580000022
唑基；其中所述
Figure FDA0003587471580000021
唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的取代基取代；
1，3，4-
Figure FDA0003587471580000023
二唑基；其中所述1，3，4-
Figure FDA0003587471580000024
二唑基任选地被Ra取代；
5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶基；其中所述5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶基任选地被Ra取代；
1，2，4-噻二唑基；其中所述1，2，4-噻二唑基任选地被Ra取代；
5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶基；其中所述5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶基任选地被Ra取代；
5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶基；其中所述5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶基任选地被Ra取代；
5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶基；其中所述5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶基任选地被Ra取代；
1，2，3，4-四氢-2，7-萘啶基；其中所述1，2，3，4-四氢-2，7-
Figure FDA0003587471580000032
啶基任选地被Ra取代；
2H-吡啶并[3，2-b][1，4]
Figure FDA0003587471580000031
嗪-3(4H)-酮基，其中所述2H-吡啶并[3，2-b][1，4]
Figure FDA0003587471580000033
嗪-3(4H)-酮基任选地被Ra取代；
2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基；其中所述2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基任选地被Ra取代；
咪唑并[1，2-a]吡嗪基，其中所述咪唑并[1，2-a]吡嗪基任选地被-NH2或Ra取代；
2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶基，其中所述2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶基任选地被Ra取代；
6-氧代-1，6-二氢嘧啶基，其中所述6-氧代-1，6-二氢嘧啶基任选地被氟或Ra取代；
6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑基，其中所述6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑基任选地被一个或两个选自由Ra和-OH组成的组的取代基取代；
Ra为-C(O)NH2、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代，或者所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-OH、-CH2OH或至多两个氟原子取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Gl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为式II
Figure FDA0003587471580000041
其中
Q为CH或N；
R1为
Figure FDA0003587471580000042
其中
Rd选自由以下项组成的组：-H、-Cl、-F和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；或者所述-C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-CD3、-C(1-3)烷基和环丙基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；或者所述-C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代；
Rf为-H；并且
n为1或2；
R2为
咪唑基；其中所述咪唑基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：3-羟基氧杂环丁烷基、-NH2、-OH、-CN或Ra；
三唑基；其中所述三唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的基团取代；
吡嗪基；其中所述吡嗪基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：-NHSO2CH3、-NHC(O)CH3、-OCH3、-OH、-NH2、-CO2H、-Cl、-F或Ra；
吡嗪酮基；其中所述吡嗪酮基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的基团取代；
噻唑基；其中所述噻唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的取代基取代；
5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基；
5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪基；
吡啶基；其中所述吡啶基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：Ra、-Cl、-F、-CN、-NHC(O)CH3、-NHSO2CH3、-CO2H、-OCH3、-OH或-NH2；
哒嗪基；其中所述哒嗪基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的基团取代；
4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶基；
吡唑基；其中所述吡唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的取代基取代；
Figure FDA0003587471580000051
唑基；其中所述
Figure FDA0003587471580000052
唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的取代基取代；
1，3，4-
Figure FDA0003587471580000054
二唑基；其中所述1，3，4-
Figure FDA0003587471580000053
二唑基被环丙基取代；
5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶基；其中所述5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶基任选地被Ra取代；
1，2，4-噻二唑基；其中所述1，2，4-噻二唑基被环丙基取代；
5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶基；
5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶基；
5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶基；
1，2，3，4-四氢-2，7-萘啶基；
2H-吡啶并[3，2-b][1，4]
Figure FDA0003587471580000055
嗪-3(4H)-酮基，其中所述2H-吡啶并[3，2-b][1，4]
Figure FDA0003587471580000056
嗪-3(4H)-酮基任选地被Ra取代；
2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基；
咪唑并[1，2-a]吡嗪基，其中所述咪唑并[1，2-a]吡嗪基被-NH2取代；
2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶基，其中所述2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶基任选地被Ra取代；
6-氧代-1，6-二氢嘧啶基，其中所述6-氧代-1，6-二氢嘧啶基被氟取代；
6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑基，其中所述6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑基任选地被一个或两个选自由Ra和-OH组成的组的取代基取代；
Ra为-C(O)NH2、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代，或者所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure FDA0003587471580000061
Figure FDA0003587471580000062
R2为
咪唑基；其中所述咪唑基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：3-羟基氧杂环丁烷基、-NH2、-OH、-CN或Ra；
三唑基；其中所述三唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的基团取代；
吡嗪基；其中所述吡嗪基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：-OCH3、-OH、-NH2、-CO2H、-Cl、-F或Ra；
吡嗪酮基；其中所述吡嗪酮基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的基团取代；
噻唑基；其中所述噻唑基任选地被两个独立地选自包括Ra的组的取代基取代；
5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基；
5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪基；
吡啶基；其中所述吡啶基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：Ra、-Cl、-F、-CN、-NHC(O)CH3、-NHSO2CH3、-CO2H、-OCH3、-OH或-NH2；
哒嗪基；其中所述哒嗪基任选地被Ra取代；
4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶基；
吡唑基；其中所述吡唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的取代基取代；
Figure FDA0003587471580000063
唑基；其中所述
Figure FDA0003587471580000064
唑基任选地被两个独立地选自Ra的取代基取代；
1，3，4-
Figure FDA0003587471580000073
二唑基；其中所述1，3，4-
Figure FDA0003587471580000074
二唑基被环丙基取代；
5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶基，其中所述5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶基任选地被Ra取代；
1，2，4-噻二唑基；其中所述1，2，4-噻二唑基被环丙基取代；
5，6，7，8-四氢-1，7-
Figure FDA0003587471580000075
啶基；
5，6，7，8-四氢-1，6-
Figure FDA0003587471580000076
啶基；
5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶基；
1，2，3，4-四氢-2，7-萘啶基；
2H-吡啶并[3，2-b][1，4]
Figure FDA0003587471580000077
嗪-3(4H)-酮基，其中所述2H-吡啶并[3，2-b][1，4]
Figure FDA0003587471580000078
嗪-3(4H)-酮基任选地被-CH3取代；
2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基；
咪唑并[1，2-a]吡嗪基，其中所述咪唑并[1，2-a]吡嗪基被-NH2取代；
2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶基，其中所述2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶基被-CH3取代；
6-氧代-1，6-二氢嘧啶基，其中所述6-氧代-1，6-二氢嘧啶基被氟取代；
6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑基，其中所述6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑基任选地被一个或两个选自由-CH3和-OH组成的组的取代基取代；
Ra为-C(O)NH2、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代，或者所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中
Q为CH或N；
R1为
Figure FDA0003587471580000071
Figure FDA0003587471580000072
R2为
咪唑基；其中所述咪唑基被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：-C(1-3)烷基、3-羟基氧杂环丁烷基、环丙基、-C(O)NH2、-NH2、-OH或-CN；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；
三唑基；其中所述三唑基被至多两个基团取代，所述基团独立地选自包括以下项的组：-C(O)NH2、-CF3、环丙基或-C(1-3)烷基，其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代；
吡嗪基；其中所述吡嗪基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：-C(1-3)烷基、-OCH3、-OH、-NH2、环丙基、-C(O)NH2、-CO2H、-Cl、-F或-CF3；其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代；
吡嗪酮基；其中所述吡嗪酮基任选地被一个或两个-C(1-3)烷基基团取代；
噻唑基；其中所述噻唑基被两个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：-C(1-3)烷基、环丙基、-Cl或-C(O)NH2；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH或至多三个氟原子取代；
5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基；
5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪基；
吡啶基；其中所述吡啶基被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：-CONH2、-C(1-3)烷基、环丙基、-Cl、-F、-CN、-NHC(O)CH3、-NHSO2CH3、-CO2H、-OCH3、-OH或-NH2；其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代，或者所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；
哒嗪基；其中所述哒嗪基被-C(1-3)烷基取代；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代；
4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶基；
吡唑基；其中所述吡唑基被两个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：-C(1-3)烷基和环丙基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代；
Figure FDA0003587471580000081
唑基；其中所述
Figure FDA0003587471580000083
唑基任选地被两个独立地选自-C(1-3)烷基的取代基取代；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代；
1，3，4-
Figure FDA0003587471580000082
二唑基；其中所述1，3，4-
Figure FDA0003587471580000084
二唑基被环丙基取代；
5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶基，其中所述5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶基被-C(1-3)烷基取代；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代；
1，2，4-噻二唑基；其中所述1，2，4-噻二唑基被环丙基取代；
5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶基；
5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶基；
5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶基；
1，2，3，4-四氢-2，7-萘啶基；
2H-吡啶并[3，2-b][1，4]
Figure FDA0003587471580000092
嗪-3(4H)-酮基，其中所述2H-吡啶并[3，2-b][1，4]
Figure FDA0003587471580000093
嗪-3(4H)-酮基任选地被-CH3取代；
2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基；
咪唑并[1，2-a]吡嗪基，其中所述咪唑并[1，2-a]吡嗪基被-NH2取代；
2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶基，其中所述2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶基被-CH3取代；
6-氧代-1，6-二氢嘧啶基，其中所述6-氧代-1，6-二氢嘧啶基被氟取代；
6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑基，其中所述6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑基任选地被一个或两个选自由-CH3和-OH组成的组的取代基取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中
Q为CH或N；
R1为
Figure FDA0003587471580000091
R2为
咪唑基；其中所述咪唑基被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：-C(1-3)烷基、3-羟基氧杂环丁烷基、环丙基、-C(O)NH2、-NH2、-OH或-CN；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；
三唑基；其中所述三唑基被至多两个基团取代，所述基团独立地选自包括以下项的组：-C(O)NH2、-CF3、环丙基或-C(1-3)烷基，其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代；
吡嗪基；其中所述吡嗪基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：-C(1-3)烷基、-OCH3、-OH、-NH2、环丙基、-C(O)NH2、-CO2H、-Cl、-F或-CF3，其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代，并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代；
吡嗪酮基；其中所述吡嗪酮基被-CH3和-CH2CH2CH3取代；
噻唑基；其中所述噻唑基被两个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：-C(1-3)烷基、环丙基、-Cl或-C(O)NH2；其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH或至多三个氟原子取代；
5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基；
5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪基；
吡啶基；其中所述吡啶基被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：-CONH2、-CF3、-C(1-3)烷基、环丙基、-Cl、-F、-CN、-NHC(O)CH3、-NHSO2CH3、-CO2H、-OCH3、-OH或-NH2，其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；
哒嗪基；其中所述哒嗪基被-CH3取代；
4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶基；
吡唑基；其中所述吡唑基被两个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：-C(1-3)烷基和环丙基，其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代；
Figure FDA0003587471580000101
唑基；其中所述
Figure FDA0003587471580000102
唑基被两个独立地选自-C(1-3)烷基的取代基取代；
其中所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代；
1，3，4-
Figure FDA0003587471580000103
二唑基；其中所述1，3，4-
Figure FDA0003587471580000104
二唑基被环丙基取代；
5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶基；其中所述5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶基被-CH2OH取代；
1，2，4-噻二唑基；其中所述1，2，4-噻二唑基被环丙基取代；
5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶基；
5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶基；
5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶基；
1，2，3，4-四氢-2，7-萘啶基；
2H-吡啶并[3，2-b][1，4]
Figure FDA0003587471580000112
嗪-3(4H)-酮基，其中所述2H-吡啶并[3，2-b][1，4]
Figure FDA0003587471580000113
嗪-3(4H)-酮基任选地被-CH3取代；
2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基；
咪唑并[1，2-a]吡嗪基，其中所述咪唑并[1，2-a]吡嗪基被-NH2取代；
2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶基，其中所述2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶基被-CH3取代；
6-氧代-1，6-二氢嘧啶基，其中所述6-氧代-1，6-二氢嘧啶基被氟取代；
6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑基，其中所述6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑基任选地被一个或两个选自由-CH3和-OH组成的组的取代基取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003587471580000111
Figure FDA0003587471580000121
Figure FDA0003587471580000131
Figure FDA0003587471580000141
Figure FDA0003587471580000151
Figure FDA0003587471580000161
Figure FDA0003587471580000171
Figure FDA0003587471580000181
Figure FDA0003587471580000191
Figure FDA0003587471580000201
Figure FDA0003587471580000211
Figure FDA0003587471580000221
Figure FDA0003587471580000231
Figure FDA0003587471580000241
Figure FDA0003587471580000251
Figure FDA0003587471580000261
Figure FDA0003587471580000271
Figure FDA0003587471580000281
Figure FDA0003587471580000291
Figure FDA0003587471580000301
Figure FDA0003587471580000311
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure FDA0003587471580000321
其中
Rd选自由以下项组成的组：-H、-Cl、-F和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-C(1-3)烷基、-CD3和环丙基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：-H和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：-OH、-OCH3、-SCH3和-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
咪唑基；其中所述咪唑基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：3-羟基氧杂环丁烷基、-NH2、-OH、-CN或Ra；
Ra为-C(O)NH2、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代，或者所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳原子合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure FDA0003587471580000331
其中
Rd选自由以下项组成的组：-H、-Cl、-F和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-C(1-3)烷基、-CD3和环丙基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：-H和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：-OH、-OCH3、-SCH3和-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
三唑基；其中所述三唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的基团取代；
Ra为-C(O)NH2、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代，或者所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure FDA0003587471580000341
其中
Rd选自由以下项组成的组：-H、-Cl、-F和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-C(1-3)烷基、-CD3和环丙基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：-H和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：-OH、-OCH3、-SCH3和-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
吡嗪基；其中所述吡嗪基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：-NHSO2CH3、-NHC(O)CH3、-OCH3、-OH、-NH2、-CO2H、-Cl、-F或Ra；
Ra为-C(O)NH2、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代，或者所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳原子合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure FDA0003587471580000351
其中
Rd选自由以下项组成的组：-H、-Cl、-F和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-C(1-3)烷基、-CD3和环丙基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：-H和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：-OH、-OCH3、-SCH3和-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
吡嗪酮基；其中所述吡嗪酮基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的基团取代；
Ra为-C(O)NH2、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代，或者所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳原子合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure FDA0003587471580000361
其中
Rd选自由以下项组成的组：-H、-Cl、-F和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-C(1-3)烷基、-CD3和环丙基；其中所述C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：-H和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：-OH、-OCH3、-SCH3和-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
噻唑基；其中所述噻唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的取代基取代；
Ra为-C(O)NH2、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代，或者所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳原子合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure FDA0003587471580000371
其中
Rd选自由以下项组成的组：-H、-Cl、-F和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-C(1-3)烷基、-CD3和环丙基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：-H和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：-OH、-OCH3、-SCH3和-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基；其中所述5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基任选地被Ra取代；
Ra为-C(O)NH2、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代，或者所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳原子合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure FDA0003587471580000381
其中
Rd选自由以下项组成的组：-H、-Cl、-F和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-C(1-3)烷基、-CD3和环丙基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：-H和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：-OH、-OCH3、-SCH3和-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
吡啶基；其中所述吡啶基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自包括以下项的组：Ra、-Cl、-F、-CN、-NHC(O)CH3、-NHSO2CH3、-CO2H、-OCH3、-OH或-NH2；
Ra为-C(O)NH2、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代，或者所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳原子合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure FDA0003587471580000391
其中
Rd选自由以下项组成的组：-H、-Cl、-F和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-C(1-3)烷基、-CD3和环丙基；其中所述C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：-H和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：-OH、-OCH3、-SCH3和-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
哒嗪基；其中所述哒嗪基任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自包括以下项的组：Ra、-Cl或-CO2H；
Ra为-C(O)NH2、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代，或者所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳原子合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure FDA0003587471580000401
其中
Rd选自由以下项组成的组：-H、-Cl、-F、-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：-Cl、-F和-C(1-3)烷基、-CD3和环丙基；其中所述C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：-H和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：-OH、-OCH3、-SCH3和-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶基；其中所述4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶基任选地被Ra取代；
Ra为-C(O)NH2、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代，或者所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳原子合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure FDA0003587471580000411
其中
Rd选自由以下项组成的组：-H、-Cl、-F和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-C(1-3)烷基、-CD3和环丙基；其中所述C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：-H和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：-OH、-OCH3、-SCH3和-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
吡唑基；其中所述吡唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的取代基取代；
Ra为-C(O)NH2、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代，或者所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳原子合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure FDA0003587471580000431
其中
Rd选自由以下项组成的组：-H、-Cl、-F、-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：-Cl、-F和-C(1-3)烷基、-CD3和环丙基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：-H和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：-OH、-OCH3、-SCH3和-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
Figure FDA0003587471580000432
唑基；其中所述
Figure FDA0003587471580000433
唑基任选地被一个或两个独立地选自包括Ra的组的取代基取代；
Ra为-C(O)NH2、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代，或者所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳原子合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure FDA0003587471580000441
其中
Rd选自由以下项组成的组：-H、-Cl、-F和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-C(1-3)烷基、-CD3和环丙基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：-H和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：-OH、-OCH3、-SCH3和-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
1，3，4-
Figure FDA0003587471580000442
二唑基；其中所述1，3，4-
Figure FDA0003587471580000443
二唑基任选地被Ra取代；
Ra为-C(O)NH2、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代，或者所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳原子合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure FDA0003587471580000451
其中
Rd选自由以下项组成的组：-H、-Cl、-F和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-C(1-3)烷基、-CD3和环丙基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：-H和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：-OH、-OCH3、-SCH3和-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶基；其中所述5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶基任选地被Ra取代；
Ra为-C(O)NH2、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代，或者所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳原子合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
20.根据权利要求1所述的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure FDA0003587471580000461
其中
Rd选自由以下项组成的组：-H、-Cl、-F、-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：-Cl、-F和-C(1-3)烷基、-CD3和环丙基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：-H和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：-OH、-OCH3、-SCH3和-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
1，2，4-噻二唑基；其中所述1，2，4-噻二唑基任选地被Ra取代；
Ra为-C(O)NH2、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代，或者所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳原子合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
21.根据权利要求1所述的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure FDA0003587471580000471
其中
Rd选自由以下项组成的组：-H、-Cl、-F、-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：-Cl、-F和-C(1-3)烷基、-CD3和环丙基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：-H和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：-OH、-OCH3、-SCH3和-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶基；其中所述5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶基任选地被Ra取代；或者
Ra为-C(O)NH2、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代，或者所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳原子合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
22.根据权利要求1所述的化合物，其中：
Q为CH或N；
R1为
Figure FDA0003587471580000481
其中
Rd选自由以下项组成的组：-H、-Cl、-F和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Re选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-C(1-3)烷基、-CD3和环丙基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被以下取代：-OH、-OCH3、-SCH3或-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rf选自由以下项组成的组：-H和-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代：-OH、-OCH3、-SCH3和-OCF3；并且其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；并且
n为1或2；
R2为
5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶基；其中所述5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶基任选地被Ra取代；
Ra为-C(O)NH2、环丙基或-C(1-3)烷基；其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代，或者所述-C(1-3)烷基任选地被-OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代；并且其中所述环丙基任选地被-CH2OH取代；
R3为-CHRbRc；其中
Rb为-C(3-6)环烷基或-C(1-6)烷基；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-Cl、-OH或-OCH3取代；并且其中所述-C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
Rc为-CH3或-CHF2；或者Rb和Rc可以与其所结合的碳原子合在一起形成-C(3-6)环烷基；其中所述-C(3-6)环烷基任选地被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：-Cl、-F、-OH和-C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
23.根据权利要求5所述的化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003587471580000491
Figure FDA0003587471580000503
以及
Figure FDA0003587471580000501
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
24.根据权利要求5所述的化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003587471580000502
Figure FDA0003587471580000511
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
25.根据权利要求5所述的化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003587471580000521
Figure FDA0003587471580000531
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
26.根据权利要求5所述的化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003587471580000532
Figure FDA0003587471580000541
以及
Figure FDA0003587471580000543
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
27.根据权利要求5所述的化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003587471580000542
Figure FDA0003587471580000551
Figure FDA0003587471580000553
以及
Figure FDA0003587471580000554
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
28.根据权利要求5所述的化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003587471580000552
以及
Figure FDA0003587471580000555
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
29.根据权利要求5所述的化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003587471580000561
以及
Figure FDA0003587471580000565
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
30.根据权利要求5所述的化合物，所述化合物为：
Figure FDA0003587471580000562
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
31.根据权利要求5所述的化合物，所述化合物为：
Figure FDA0003587471580000563
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
32.根据权利要求5所述的化合物，所述化合物为：
Figure FDA0003587471580000564
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
33.根据权利要求5所述的化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003587471580000571
Figure FDA0003587471580000581
Figure FDA0003587471580000591
Figure FDA0003587471580000601
Figure FDA0003587471580000611
以及
Figure FDA0003587471580000612
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
34.根据权利要求5所述的化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003587471580000621
Figure FDA0003587471580000631
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
35.根据权利要求5所述的化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003587471580000641
Figure FDA0003587471580000651
Figure FDA0003587471580000661
Figure FDA0003587471580000671
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
36.根据权利要求5所述的化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003587471580000681
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
37.根据权利要求5所述的化合物，所述化合物为：
Figure FDA0003587471580000691
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
38.根据权利要求5所述的化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003587471580000692
Figure FDA0003587471580000701
Figure FDA0003587471580000711
Figure FDA0003587471580000723
以及
Figure FDA0003587471580000721
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
39.根据权利要求5所述的化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003587471580000722
Figure FDA0003587471580000724
以及
Figure FDA0003587471580000731
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
40.根据权利要求5所述的化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003587471580000733
以及
Figure FDA0003587471580000732
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
41.一种药物组合物，所述药物组合物包含：(A)根据权利要求1至40中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物；和(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。
42.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的选自由以下项组成的组的化合物：
Figure FDA0003587471580000741
Figure FDA0003587471580000751
Figure FDA0003587471580000761
Figure FDA0003587471580000771
Figure FDA0003587471580000781
Figure FDA0003587471580000791
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物；和至少一种药学上可接受的赋形剂。
43.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的选自由以下项组成的组的化合物：
Figure FDA0003587471580000792
Figure FDA0003587471580000801
Figure FDA0003587471580000811
Figure FDA0003587471580000821
Figure FDA0003587471580000831
Figure FDA0003587471580000841
Figure FDA0003587471580000851
Figure FDA0003587471580000861
Figure FDA0003587471580000871
Figure FDA0003587471580000881
Figure FDA0003587471580000891
Figure FDA0003587471580000901
Figure FDA0003587471580000911
Figure FDA0003587471580000921
Figure FDA0003587471580000931
Figure FDA0003587471580000941
Figure FDA0003587471580000951
Figure FDA0003587471580000961
Figure FDA0003587471580000971
Figure FDA0003587471580000981
Figure FDA0003587471580000991
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物；和至少一种药学上可接受的赋形剂。
44.一种治疗患有或被诊断为患有疾病、障碍或医学病症的受试者的方法，所述方法包括通过向所述受试者施用有效量的至少一种根据权利要求1至40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物来抑制或改变所述受试者中的二氢乳清酸加氧酶活性。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述障碍、疾病或医学病症选自由以下项组成的组：炎性障碍和自身免疫障碍。
46.根据权利要求44所述的方法，其中所述障碍、疾病或医学病症为癌症。
47.根据权利要求44所述的方法，其中所述障碍、疾病或医学病症选自由以下项组成的组：淋巴瘤、白血病、癌和肉瘤。
48.根据权利要求44所述的方法，其中所述障碍、疾病或医学病症选自由以下项组成的组：急性成淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、(急性)T细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性单核细胞性白血病、急性早幼粒细胞白血病、双表型B骨髓单核细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性粒单核细胞白血病、大颗粒淋巴细胞白血病、浆细胞白血病以及能够发展成急性骨髓性白血病的骨髓增生异常综合征。
49.根据权利要求44所述的方法，其中所述障碍、疾病或医学病症为急性骨髓性白血病。
50.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物；其在治疗患有或被诊断为患有疾病、障碍或医学病症的受试者的方法中使用，所述方法包括通过向所述受试者施用有效量的所述化合物来抑制或改变所述受试者中的二氢乳清酸加氧酶活性。
51.根据权利要求50所述使用的化合物，其中所述障碍、疾病或医学病症选自由以下项组成的组：炎性障碍和自身免疫障碍。
52.根据权利要求50所述使用的化合物，其中所述障碍、疾病或医学病症为癌症。
53.根据权利要求50所述使用的化合物，其中所述障碍、疾病或医学病症选自由以下项组成的组：淋巴瘤、白血病、癌和肉瘤。
54.根据权利要求50所述使用的化合物，其中所述障碍、疾病或医学病症选自由以下项组成的组：急性成淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、(急性)T细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性单核细胞性白血病、急性早幼粒细胞白血病、双表型B骨髓单核细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性粒单核细胞白血病、大颗粒淋巴细胞白血病、浆细胞白血病以及能够发展成急性骨髓性白血病的骨髓增生异常综合征。
55.根据权利要求50所述使用的化合物，其中所述障碍、疾病或医学病症为急性骨髓性白血病。
56.一种用于制备根据权利要求1至40中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物的方法；所述方法包括以下步骤。
CN202080070852.1A 2019-10-10 2020-10-09 联芳基二氢乳清酸脱氢酶抑制剂 Pending CN114630822A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962913281P 2019-10-10 2019-10-10
US62/913281 2019-10-10
PCT/IB2020/059503 WO2021070132A1 (en) 2019-10-10 2020-10-09 Bi-aryl dihydroorotate dehydrogenase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114630822A true CN114630822A (zh) 2022-06-14

Family

ID=72964759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080070852.1A Pending CN114630822A (zh) 2019-10-10 2020-10-09 联芳基二氢乳清酸脱氢酶抑制剂

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20240158414A1 (zh)
EP (1) EP4041714B1 (zh)
JP (1) JP2022552496A (zh)
KR (1) KR20220083735A (zh)
CN (1) CN114630822A (zh)
AU (1) AU2020363021A1 (zh)
BR (1) BR112022006846A2 (zh)
CA (1) CA3157223A1 (zh)
ES (1) ES2970180T3 (zh)
MX (1) MX2022004335A (zh)
WO (1) WO2021070132A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022200615A1 (en) 2021-03-26 2022-09-29 Georg-August-Universität Göttingen Stiftung Öffentlichen Rechts, Universitätsmedizin Pyrimidine biosynthesis inhibitor combination for use in treating viral infections

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107530302A (zh) * 2015-03-04 2018-01-02 丹娜法伯癌症研究院 Melk的水杨酸酯抑制剂和使用方法
CN110023302A (zh) * 2016-10-27 2019-07-16 拜耳股份有限公司 用作dhodh抑制剂的2,4,5-三取代的1,2,4-三唑酮
CN110248937A (zh) * 2016-10-27 2019-09-17 拜耳股份有限公司 4,5-环状1,2,4-三唑酮

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2970864C (en) 2014-12-18 2020-04-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid state forms of fused heteroaromatic pyrrolidinones

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107530302A (zh) * 2015-03-04 2018-01-02 丹娜法伯癌症研究院 Melk的水杨酸酯抑制剂和使用方法
CN110023302A (zh) * 2016-10-27 2019-07-16 拜耳股份有限公司 用作dhodh抑制剂的2,4,5-三取代的1,2,4-三唑酮
CN110248937A (zh) * 2016-10-27 2019-09-17 拜耳股份有限公司 4,5-环状1,2,4-三唑酮

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HÉLÈNE MUNIER-LEHMANN等: "On Dihydroorotate Dehydrogenases and Their Inhibitors and Uses", 《J. MED. CHEM.》, vol. 56, 1 March 2013 (2013-03-01), pages 3148 - 3167, XP055148746, DOI: 10.1021/jm301848w *
SVEN CHRISTIAN等: "The novel dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) inhibitor BAY 2402234 triggers differentiation and is effective in the treatment of myeloid malignancies", 《LEUKEMIA》, vol. 33, 2 April 2019 (2019-04-02), pages 2403 - 2415, XP036897088, DOI: 10.1038/s41375-019-0461-5 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP4041714A1 (en) 2022-08-17
EP4041714B1 (en) 2023-12-13
WO2021070132A1 (en) 2021-04-15
US20240158414A1 (en) 2024-05-16
AU2020363021A1 (en) 2022-04-07
MX2022004335A (es) 2022-07-19
ES2970180T3 (es) 2024-05-27
KR20220083735A (ko) 2022-06-20
CA3157223A1 (en) 2021-04-15
JP2022552496A (ja) 2022-12-16
BR112022006846A2 (pt) 2022-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA3165148A1 (en) Pyrazolyl derivatives useful as anti-cancer agents
CN110003200B (zh) P2x7调节剂
TWI744218B (zh) 吲哚甲醯胺化合物
CN107873031B (zh) 作为tnf活性调节剂的苯并噁嗪酮衍生物及其类似物
CN105555780B (zh) Syk抑制剂
TW201819376A (zh) 經取代之１Ｈ－咪唑並［４，５－ｂ］吡啶－２（３Ｈ）－酮及其作為ＧＬＵＮ２Ｂ受體調節劑之用途
JP2020514267A (ja) Ｍａｌｔ１阻害剤としてのピラゾール誘導体
TWI711611B (zh) Ｃｏｔ調節劑及其使用方法
CN114174278A (zh) 二氢乳清酸脱氢酶抑制剂
CN105530932A (zh) 作为bik抑制剂的伯甲酰胺
TW201512173A (zh) 炔基醇及其使用方法
TW201609725A (zh) 作為抗癌劑之新穎三環化合物
SG193513A1 (en) Pyrrolo [2, 3 -d] pyrimidine derivatives as inhibitors of tropomyosin- related kinases
CN111712492A (zh) 作为lpa拮抗剂的环己基酸三唑唑类
US11858918B2 (en) GLP-1R modulating compounds
CN114222737A (zh) NF-κB诱导激酶的小分子抑制剂
CN113164458A (zh) 单酰基甘油脂肪酶调节剂
CN117881683A (zh) PI3Kα抑制剂及其使用方法
JP2023500252A (ja) 癌、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療用のジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ｄｈｏｄｈ）阻害剤としてのフッ素化キノリン及びキノキサリン誘導体
CN114630826A (zh) 作为二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂用于治疗癌症、自身免疫性和炎性疾病的氟化喹啉、喹喔啉和苯并[b][1,4]噁嗪衍生物
CN114630822A (zh) 联芳基二氢乳清酸脱氢酶抑制剂
CN115427109A (zh) 作为二氢乳清酸脱氢酶抑制剂的杂环化合物
TW202325288A (zh) 新穎化合物
CN116710453A (zh) 激酶抑制剂及其用途
WO2024062089A1 (en) Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination