JP2022530203A - ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

ＤＨＯＤＨの調節によって影響を受ける疾患、障害、又は病状を治療するための化合物、組成物、及び方法が開示される。かかる化合物は、以下の式（Ｉ）によって表され：【化１】TIFF2022530203000322.tif31128式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、及びＹは、本明細書で定義される。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１９年４月１７日出願の米国特許仮出願第６２／８３５，１１３号に基づく優先権の利益を主張するものであり、その全容及びあらゆる目的について参照により本明細書に組み込まれる。
（発明の分野）
本発明は、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害剤である新規化合物に関する。これらの化合物は、ＤＨＯＤＨを阻害することに利点がある疾患、障害、又は病状の治療に有用であり得る。本発明はまた、このような化合物のうちの１つ以上を含む医薬組成物と、このような化合物及び組成物を調製するプロセスと、癌、並びに自己免疫及び炎症性疾患、症候群、及び障害を治療する方法のためのこのような化合物又は医薬組成物の使用とに関する。
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、正常造血幹細胞において生じる変異に起因する血液及び骨髄のクローン性疾患である。ＡＭＬは、多様な細胞遺伝学的、形態学的、及び免疫表現型の特徴を呈するという点で異種疾患であり、骨髄芽球として知られているクローン性異常骨髄前駆細胞の蓄積を特徴とする。これらの細胞は、正常な骨髄分化の崩壊、及び過剰な増殖を示し、その結果、造血細胞の形成が減少する。疾患の寛解は、標準的な導入化学療法を用いて達成することができるが、難治性及び再発性疾患は、白血病性幹細胞の残存に起因して課題のままである。したがって、ＡＭＬは、５年全生存率が３０％未満である、米国において１年あたり２０，０００件超の新規症例を伴うアンメットメディカルニーズを表す（Ｓｔｅｉｎ ＥＴ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅａｌｔｈ Ｑｕａｌ Ｌｉｆｅ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ １６：１９３，２０１８）。
分化療法は、正常細胞では分化及び幹細胞自己再生の喪失が関連しているという知見に基づいて、ＡＭＬ治療に対する魅力的なアプローチであると考えられる。全ＡＭＬのうちの１０～１５％となる急性前骨髄球性白血病の全トランス型レチノイン酸による治療は、分化療法のためのパラダイムである。レチノイン酸は、ｔ（１５，１７）染色体転座によってコードされている前骨髄球性白血病タンパク質（ＰＭＬ）－レチノイン酸受容体－α（ＲＡＲ－α）融合タンパク質を標的とする。ＰＭＬ－ＲＡＲを標的とすると、融合タンパク質によって誘導される転写的に媒介される分化の遮断が特異的に解除され、単剤ＡＴＲＡによる早期臨床試験は、全ての治療を受けた患者において完全な血液学的寛解を示した（ＭｃＣｕｌｌｏｃｈ Ｄ ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｔｈｅｒ ２０１７；１０：１５８５－１６０１；Ｎｏｗａｋ Ｄ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ １１３：３６５５，２００９）。
分化療法は成功しているが、ＡＭＬ患者の小集団にのみ適用可能である。追加の分化誘導剤を同定することを目的とする研究が行われているが、成功は限定的である。近年、ホメオボックスタンパク質ＨｏｘＡ９を発現している初代マウス骨髄細胞の成熟の遮断を克服する低分子を同定することを目的とした表現型スクリーニングにおいて、潜在的により広範に適用可能な分化標的としてジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）が浮上してきた。このタンパク質は、幹細胞の維持／分化のバランスをとることに関与する重要な転写因子であり、通常造血前駆細胞において発現し、分化の誘導時にダウンレギュレーションされ、ＡＭＬで広く過剰発現することが見出されている（Ｓｙｋｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １６７：１７１，２０１６）。
ＤＨＯＤＨは、デノボピリミジン生合成経路における第４のステップであるジヒドロオロト酸のオロト酸への酸化を触媒する、ミトコンドリア内膜に位置するフラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ）フラボタンパク質である。ＤＨＯＤＨの阻害は、ヌクレオチド合成のための重要な前駆体であるピリミジン合成だけでなく、糖タンパク質及びリン脂質の生合成も減少させる（Ｒｅｉｓ ＲＡＧ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈｉｖｅｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ ６３２：１７５，２０１７；Ｖｙａｓ ＶＫ ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｎｉ Ｒｅｖ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １１：１０３９，２０１１）。ＤＨＯＤＨは、それぞれ関節リウマチ及び多発性硬化症についてＦＤＡに承認されている低分子ＤＨＯＤＨ阻害剤レフルノミド及びテリフルノミドによる自己免疫疾患の治療について検証されている標的である（Ｌｏｌｌｉ ＭＬ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｃｅｎｔ ｐａｔｅｎｔｓ ｏｎ Ａｎｔｉ－Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １３：８６，２０１８）。
分化マーカーＣＤ１１ｂ及びＣＤ１４のアップレギュレーションによって証明されるように、ＤＨＯＤＨ阻害がインビトロにおいてＡＭＬ分化を駆動し、その結果、用量依存性抗白血病効果が得られ、白血病幹細胞が減少し、インビボにおける生存時間が延長されることを示すＳｙｋｅｓらによる最初の所見以来、低分子ＤＨＯＤＨ阻害剤が、付随する細胞周期停止、ＣＤ１１ｂ及びＣＤ１４のアップレギュレーション、及びアポトーシスの誘導を伴うＡＭＬ細胞に対する抗増殖活性を媒介することを示す追加の証拠が得られている（Ｗｕ Ｄ ｅｔ ａｌ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ １０３：１４７２，２０１８；Ｓａｉｎａｓ Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ６１：６０３４，２０１８；Ｃａｏ Ｌ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ，Ｏｃｔｏｂｅｒ ２３ｒｄ Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ）。更に、インビトロ及びインビボモデルにおける前臨床固形腫瘍は、ＤＨＯＤＨ阻害の有効性を示し、ＤＨＯＤＨは、ＰＴＥＮ及びＫＲＡＳ変異体固形腫瘍における合成致死性として同定された（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｅｐｕｂ Ｏｃｔｏｂｅｒ １９ｔｈ，２０１８；Ｍａｔｈｕｒ Ｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ７：１，２０１７；Ｃｅｌｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２５：１，２０１８）。
したがって、癌並びに／又は炎症及び免疫疾患に罹患している患者に治療効果を提供するＤＨＯＤＨ阻害剤に対する必要性が依然として存在する。
本発明の実施形態は、化合物、当該化合物を含有する医薬組成物、当該化合物を作製及び精製する方法、ＤＨＯＤＨ酵素活性の阻害剤として当該化合物を使用する方法、並びに自己免疫若しくは炎症性障害などの疾患、障害、若しくは病状、又は癌などの疾患に罹患しているか又は診断された対象の治療において当該化合物を使用する方法に関する。本発明のＤＨＯＤＨ阻害剤は、癌及び／又は免疫疾患に罹患している患者に治療上の効果を提供し得る。
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって：
Figure 2022530203000002
 式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ２～６アルケニル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されているＣ１～６ハロアルキル；Ｃ２～６ハロアルケニル；Ｎ（ＣＨ３）２；Ｃ３～６シクロアルキル；Ｃ１～６アルキルで置換されているＣ３～６シクロアルキル；及びフェニルからなる群から選択され；
Ｒ２は、
Figure 2022530203000003
 であり、式中、
Ｒａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒｂは、Ｃ１～６アルキル、又は、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１～６アルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、及びＯＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３及びＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、
（ａ）Ｃ１～６アルキル；１つ又は２つのＯＣＨ３で置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ３～６シクロアルキル；ＣＨ３又はＯＣＨ３で置換されているＣ３～６シクロアルキル；ＣＨ２－Ｃ３～６シクロアルキル；及び
Figure 2022530203000004
 （ｂ）
Figure 2022530203000005
 （ｃ）
Figure 2022530203000006
 並びに
（ｄ）
Figure 2022530203000007
 からなる群から選択され、
式中、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ；ハロ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキル；ＮＯ２；ＯＨ；Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；及びＯＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒｄは、Ｈ；ハロ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキル；ＣＮ；及びＯＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒｇは、Ｈ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；並びにＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択され、かつ、
ｎが１又は２である、化合物、
又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体である。
本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体を使用して、癌及び／又は炎症若しくは免疫疾患を含むがこれらに限定されない、ＤＨＯＤＨ酵素活性の阻害によって疾患、症候群、病状、又は障害が影響を受ける、哺乳動物及び／又はヒトを含む対象における疾患、症候群、病状、又は障害を治療するか又は改善する方法を提供する。
以下の「発明を実施するための形態」から及び本発明の実践によって、本発明の更なる実施形態、特徴、及び利点が明らかになるであろう。
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者が一般的に理解しているのと同じ意味を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用するとき、逆の定めのない限り、以下の用語は、本発明の理解を容易にするために指定される意味を有する。
単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに指定されていない限り、複数の参照対象を包含する。
置換基に関連して用いられる「独立して」という用語は、２個以上の置換基が考えられる場合に、それらの置換基が互いに同じであっても異なってもよい状況を意味する。
「置換されている」という用語は、指定された基又は部分が、１つ以上の置換基を持つことを意味する。「非置換」という用語は、指定された基が置換基を持たないことを意味する。「任意選択的に置換されている」という用語は、指定された基が非置換であるか、又は１つ以上の置換基で置換されていることを意味する。「置換されている」という用語が、構造系を説明するために用いられる場合、その置換は、その系において結合価が許容されるどの位置でも生じることを意味する。
特定の使用例において具体的に限定しない限り、用語「アルキル」は、鎖内に１～８個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、及び当該技術分野の通常の技術及び本明細書に示す教示に照らして上記の例のいずれか１つに相当するとみなされる基が挙げられる。用語「Ｃ１～６アルキル」は、鎖内に１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。用語「Ｃ１～４アルキル」は、鎖内に１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有することを除いて、長さ及び可能な置換が上記のアルキルと同様である不飽和脂肪族基を含む。例えば、用語「アルケニル」は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなど）を含む。アルケニルという用語は、炭化水素骨格の１つ以上の炭素を置換する酸素、窒素、硫黄、又はリン原子を含むアルケニル基を更に含む。特定の実施形態では、直鎖又は分枝鎖アルケニル基は、その骨格中に６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖の場合Ｃ２～６、分枝鎖の場合Ｃ３～６）。
用語「シクロアルキル」は、炭素環当たり３～１２個の環原子を有する飽和若しくは部分飽和の単環式、縮合多環式、又はスピロ多環式炭素環を指す。「Ｃ３～６シクロアルキル」は、炭素環１個当たり３～６個の環原子を有する炭素環を指す。シクロアルキル基の具体例として、適切に結合した部分の形態での以下の実体が挙げられる：
Figure 2022530203000008
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、塩素、フッ素、臭素、又はヨウ素を表す。
用語「シアノ」は、基ＣＮを指す。
「ハロアルキル」という用語は、任意選択的に水素がハロゲンで置換されている、鎖内に１～６個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。本明細書で使用するとき、「Ｃ１～６ハロアルキル」という用語は、任意選択的に水素がハロゲンで置換されている、鎖内に１～６個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を指す。本明細書で使用するとき、「Ｃ１～４ハロアルキル」という用語は、任意選択的に水素がハロゲンで置換されている、鎖内に１～４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を指す。「ハロアルキル」基の例としては、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ジフルオロメチル（ＣＦ２Ｈ）、モノフルオロメチル（ＣＨ２Ｆ）、ペンタフルオロエチル（ＣＦ２ＣＦ３）、テトラフルオロエチル（ＣＨＦＣＦ３）、モノフルオロエチル（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、トリフルオロエチル（ＣＨ２ＣＦ３）、テトラフルオロトリフルオロメチルエチル（ＣＦ（ＣＦ３）２）、及び当該技術分野の通常の技術及び本明細書に提供される教示に照らして上記の例のうちのいずれか１つと同等であるとみなされる基が挙げられる。
用語「ハロアルケニル」は、上記のアルキルに類似した長さ及び場合により置換を有するが、少なくとも１つの二重結合を含有し、かつ任意選択的に水素がハロゲンで置換されている、鎖中に１～６個の炭素原子を有する不飽和脂肪族基を含む。
「アリール」という用語は、環当たり６個の原子を有する、単環式芳香炭素環（環原子が全て炭素である環状構造）を指す。（アリール基における炭素原子は、ｓｐ２混成である。）
用語「フェニル」は、以下の部分を指す：
Figure 2022530203000009
「ヘテロアリール」という用語は、複素環当たり３～９個の環原子を有する、単環式又は縮合二環式複素環（炭素原子から選択される環原子を有し、かつ窒素、酸素、及び硫黄から選択されるヘテロ原子を４個以下の数で有する環構造）を指す。ヘテロアリール基の例示的な例としては、適切に結合した部分の形態でのものである、下記の実体が挙げられる。
Figure 2022530203000010
用語「フェニル」は、以下の部分を指す：
Figure 2022530203000011
当業者は、上に列挙又は例示したシクロアルキル、ヘテロアリール、及びアリール基の種が網羅的ではなく、これらの定義された用語の範囲内で追加の種を選択してもよいことを理解するであろう。
「可変の取り付け点」という用語は、基が構造体内の２つ以上の代替位置で取り付けられることを意味する。この取り付けは、常に、環原子の１つに水素原子を置換する。換言すれば、下記の図に示されるように、結合の全ての順列は、単一の図によって表される。
Figure 2022530203000012
当業者であれば、所与の環に対して２つ以上のそのような置換基が存在する場合、各置換基の結合が他の全てとは独立していることを認識するであろう。上記に列挙又は例示された基は、網羅的ではない。
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、用語「又は」は「及び／又は」を意味する。
本明細書で使用するとき、用語「包含する」、「含有する」、及び「含む」は、幅広い非限定的意味で用いられる。
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、指定の量の指定の成分を含む生成物に加えて、指定の量の指定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に生じる任意の生成物を包含することを意図する。
本明細書で使用するとき、任意の疾患、病状、症候群、又は障害を「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」、又は「治療（treatment）」という用語は、一実施形態では、当該疾患、病状、症候群、又は障害を改善すること（すなわち、当該疾患又はその臨床症状のうちの少なくとも１つの発症を減速又は阻止又は低減すること）を指す。別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、患者が認識できない場合があるものを含む、疾患、病状、症候群、又は障害に関連する又は原因となる少なくとも１つの生理学的又は生化学的パラメータを軽減又は改善することを指す。更に別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、身体的（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理学的（例えば、身体的パラメータの安定化）のいずれか若しくはその両方において、疾患、病状、症候群、又は障害を調節することを指す。更に別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、疾患、病状、症候群、又は障害の発現又は発症を防止又は遅延させることを指す。
用語「対象」及び「患者」は、本明細書において互換的に使用され、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指し得る。
本明細書で使用するとき、活性化合物、医薬品、及び活性成分という用語は、医薬的に活性のある化合物を指すために互換的に使用される。担体、希釈剤、又は賦形剤などの、薬物組成物中の他の成分は、実質的に又は完全に医薬的に不活性であってもよい。医薬組成物（本明細書では組成物又は製剤とも称される）は、１つ以上の担体及び／又は１つ以上の賦形剤及び／又は１つ以上の希釈剤と組み合わせて活性成分を含んでいてもよい。
用語「治療的に有効な量」（本明細書では「有効量」と互換的に使用される）は、酵素若しくはタンパク質の活性の低減若しくは阻害、又は症状の改善、病状の軽減、疾患進行の減速若しくは遅延、又は疾患の予防を含む、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床家が求めている生物学的又は医薬的応答を組織系、動物、又はヒトにおいて惹起する（例えば、本発明の化合物などの活性化合物又は医薬品の）量を指す。別の言い方をすれば、治療的に有効な量という用語は、特定の対象に投与されたとき、対象における疾患、病状、症候群、若しくは障害を阻害、軽減、若しくは治癒させることによって、あるいは疾患、病状、症候群、若しくは障害、又はこれらの症状の発症を予防的に阻害、防止、又は遅延させることによって治療効果を達成する量を指し得る。治療的に有効な量は、対象における疾患、病状、症候群、若しくは障害の１つ以上の症状をある程度緩和する；並びに／又は疾患、病状、症候群、若しくは障害に関連する若しくは原因となる１つ以上の生理学的若しくは生化学的パラメータを部分的若しくは完全に正常に戻す；並びに／又は疾患、病状、症候群、若しくは障害、又はこれらの症状の発症の可能性を低下させる量であり得る。
「医薬的に許容される」は、全般的に安全、非毒性、かつ生物学的にも若しくは他の点でも望ましくない点がないものである医薬組成物の調製において有用であることを意味し、動物及びヒトの医薬用途に許容されるものを含む。
「医薬的に許容される塩」は、無毒であり、生物学的に許容されるか、又はそうでなければ対象に投与するのに生物学的に好適である、式（Ｉ）によって表される化合物（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）の化合物）の酸又は塩基の塩を意味するものとする。全般的には、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１－１９，ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい。好ましい医薬的に許容される塩は、薬理学的に効果があり、過度の毒性、刺激、又はアレルギー反応を起こすことなく患者の組織に接触するのに適したものである。
医薬的に許容される塩の非限定的な例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－二酸塩、ヘキシン－１，６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン－スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、及びマンデル酸塩が挙げられる。
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる、溶媒付加形態、並びにその塩を含む。そのような溶媒付加形態の例は、例えば水和物、アルコラートなどである。
式（Ｉ）の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、又は両方の種類の官能基を有し得ることから、多くの無機又は有機塩基、及び無機及び有機酸と反応して医薬的に許容される塩を生成し得る。
式（Ｉ）の化合物は、塩基性の特徴を有する少なくとも１つの窒素を含み得るので、所望の医薬的に許容される塩は、当該技術分野で利用可能な任意の好適な方法によって、例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸など）、又は有機酸（例えば、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸又はガラクツロン酸）、α－ヒドロキシ酸（例えば、マンデル酸、クエン酸、又は酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸又はグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、又は桂皮酸）、スルホン酸（例えば、ラウリルスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸））、本明細書に例として与えられるものなどの酸の任意の適合性混合物、並びに等価物としてみなされる任意の他の酸及びその混合物で遊離塩基を処理することによって調製することができる。
式（Ｉ）の化合物はカルボン酸部分を含有し得、所望の医薬的に許容される塩は、任意の好適な方法によって、例えば、無機又は有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級又は第三級）、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、本明細書に例として与えられるものなどの塩基の任意の適合性混合物、並びに当該技術分野の技能の通常のレベルに照らして等価物又は許容される代替物であるとみなされる任意の他の塩基及びその混合物で遊離酸を処理することによって調製することができる。好適な塩の例示的な例としては、グリシン及びアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一級、第二級、及び第三級のアミン、並びにベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ－メチル－グルカミン、及びトロメタミンなどの環状アミンに由来する有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムに由来する無機塩が挙げられる。
本明細書で使用される各化合物は、その化学式、化学名、略称などに関して互換的に議論することができる。
本明細書で与えられる式はいずれも、その構造式によって描写される構造を有する化合物に加えて、特定の変形又は形態も表すことを意図する。具体的には、本明細書で与えられる任意の式の化合物は、不斉中心を有していてもよく、したがって、異なる鏡像異性体型で存在してもよい。一般式の化合物の光学異性体及び立体異性体並びにこれらの混合物は全て、このような式の範囲内であるとみなされる。本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有する場合があるので、かかる化合物が、個々の（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－立体異性体として、又はこれらの混合物として生成する可能性がある。したがって、本明細書で与えられるいかなる式も、ラセミ体、その鏡像異性体型のうちの１つ以上、そのジアステレオマー型のうちの１つ以上、及びこれらの混合物を表すことを意図する。更に、また本明細書で与えられるいかなる式も、たとえかかる形態が明示されていなくても、かかる化合物の水和物、溶媒和物、及び多形体、並びにこれらの混合物を指すことを意図する。
立体中心における「Ｒ」という用語は、当該技術分野で定義されているように、その立体中心が純粋にＲ－配置であることを示す。同様に、「Ｓ」という用語は、純粋にＳ配置であることを意味する。本願明細書で使用する場合、「ＲＳ」という用語は、Ｒ配置及びＳ配置の混合物として存在する立体中心を指す。
立体化学的な結合の表記をされずに図示されている立体中心を１つ含む化合物は、２つの鏡像異性体の混合物である。立体化学的な結合の表記をされずに図示されている立体中心を２つ含む化合物は、４つのジアステレオマーの混合物である。「ＲＳ」と標識され、かつ立体化学的結合の表記を付して図示されている立体中心を２つ含む化合物は、図示されているように相対的な立体化学を有する２成分性混合物である。立体化学的結合の表記なしで図示されている未標識の立体中心は、Ｒ配置とＳ配置との混合である。立体化学的結合の表記を付して図示されている未標識の立体中心に関しては、その絶対的な立体化学は図示されたとおりのものである。
特に指示しない限り、明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命名は、ラセミ体又は他のもののその個々の鏡像異性体及び混合物の両方を含むことを意図する。立体化学の判定及び立体異性体の分離の方法は、当該技術分野で周知である。
本明細書に記載の化合物に対する言及は、（ａ）このような化合物の列挙された形態、及び（ｂ）命名時に当該化合物が存在すると考えられる媒体中のこのような化合物の形態のいずれか、のいずれか１つに対する言及を表す。例えば、本明細書におけるＲ－ＣＯＯＨなどの化合物に対する言及は、例えばＲ－ＣＯＯＨ（ｓ）、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）、及びＲ－ＣＯＯ－（ｓｏｌ）のいずれか１つに対する言及を包含する。この例では、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓ）は、例えば、錠剤又はいくつかの他の固体の医薬組成物若しくは調製物中に存在し得るとき、固体化合物を指し、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）は、溶媒中における化合物の非解離形態を指し、Ｒ－ＣＯＯ－（ｓｏｌ）は、溶媒中における化合物の解離形態、例えばかかる解離形態がＲ－ＣＯＯＨに由来するか、その塩に由来するか、又は媒質中で解離を起こしたと考えられるときにＲ－ＣＯＯ－を生じる他の任意の実体に由来するかにかかわらず、水性環境中における化合物の解離形態などの、解離形態を指す。別の例では、「実体を式Ｒ－ＣＯＯＨの化合物に曝露する」などの表現は、かかる曝露が生じる媒質中に存在する化合物Ｒ－ＣＯＯＨの形態（複数可）に、かかる実体を曝露することを指す。更に別の例では、「実体を式Ｒ－ＣＯＯＨの化合物と反応させる」などの表現は、（ａ）かかる反応が生じる媒質中に存在する、かかる実体の化学的に関連する形態（複数可）の実体、が、（ｂ）かかる反応が生じる媒質中に存在する化合物Ｒ－ＣＯＯＨの化学的に関連する形態（複数可）、と反応することを指す。これに関連して、このような実体が、例えば水性環境中に存在する場合、化合物Ｒ－ＣＯＯＨもこのような同じ媒体中に存在するので、当該実体はＲ－ＣＯＯＨ（ａｑ）及び／又はＲ－ＣＯＯ－（ａｑ）（添字「（ａｑ）」は、化学及び生化学における慣習的な意味に従って「水溶液」を意味する）などの種に曝露されていると理解される。これらの命名法の例において、カルボン酸官能基を選択したが、この選択は限定を意図するものではなく、単なる例示である。同様の例は、ヒドロキシル、塩基性窒素メンバー、例えばアミン中の窒素メンバー、及び化合物を含有する媒質中で既知の様式に従って相互作用又は変換する他の任意の基が挙げられるが、これらに限定されない、他の官能基に関しても提供できることが理解される。かかる相互作用及び変換としては、解離、会合、互変異性、加溶媒分解（加水分解を含む）、溶媒和（水和を含む）、プロトン化、及び脱プロトン化が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書ではこれに関連して更なる例を提供しないが、その理由は、所与の媒質中で生じるこれらの相互作用及び変換は、当業者に既知であるためである。
また、本明細書で与えられるいかなる式も、化合物の非標識形態に加えて同位体標識形態も表すことを意図する。同位体標識化合物は、１つ又は２つ以上の原子が、濃縮形態で、選択された原子質量又は質量数を有する原子に置換されていることを除いて、本明細書で与えられる式で描写される構造を有する。自然存在比を超える形態の、本発明の化合物に組み込むことが可能な同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ（又は化学記号Ｄ）、３Ｈ（又は化学記号Ｔ）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が挙げられる。かかる同位体標識化合物は、代謝研究（好ましくは１４Ｃを用いた）、反応速度研究（例えば、２Ｈ又は３Ｈを用いた）、薬剤若しくは基質組織分布アッセイを含む検出若しくは造影技術［例えば、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）若しくは単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）］、又は患者の放射線処置において有用である。特に、１８Ｆ又は１１Ｃ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ検査に特に好適である場合がある。更に、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、２Ｈ、又はＤ）などによる置換を行うと、代謝安定性がより高くなり、例えばインビボ半減期が長くなるかあるいは必要な投薬量が少なくなるなどの結果として、特定の治療的利点が得られ得る。本発明の同位体標識化合物は、概して、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって、以下に説明するスキーム、又は実施例及び調製に開示する手順を実施することにより調製することができる。
用語Ｃｎ～ｍアルキルは、直鎖又は分枝しているかにかかわらず、鎖中の炭素メンバーの総数Ｎがｎ≦Ｎ≦ｍ（ここで、ｍ＞ｎ）を満たす脂肪鎖を指す。
複数の同じ置換基が様々な基に割り当てられるとき、かかるそれぞれの基に対する具体的なの個々の置換基の割り当ては、残りの基に対する具体的な個々の置換基の割り当てとは独立してなされることを意味する。限定としてではなく例示として、Ｑ基及びＲ基のそれぞれがＨ又はＦであり得る場合、Ｑ基に対するＨ又はＦの選択は、Ｒ基に対するＨ又はＦの選択とは独立して行われるため、Ｑ基に対する割り当ての選択は、別途明示的に示されない限り、Ｒ基に対する割り当ての選択を決定又は条件づけせず、その逆もまた同様である。この点に関し、例示的な請求項の記載は、「Ｑ基及びＲ基のそれぞれが独立してＨ若しくはＦである」、又は「Ｑ基及びＲ基のそれぞれはＨ及びＦからなる群から独立して選択される」として解釈されることになる。
別の例では、明示的にその双極性イオン形態で命名されていない場合でさえも、双極性イオンを形成することが知られている化合物に言及することにより、双極性イオン性化合物が本明細書に包含される。双極性イオン（複数可）及びその同義語である双極性イオン性化合物（複数可）などの用語は、周知であり、かつ定義された学名の標準的な集合の一部である、ＩＵＰＡＣによって承認されている標準的な名称である。これに関連して、双極性イオンという名称には、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（ＣｈＥＢＩ）ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｅｎｔｉｔｉｅｓによって、識別名称ＣＨＥＢＩ：２７３６９が割り当てられている。全般的に周知であるとおり、双極性イオン又は双極性イオン性化合物は、反対の符号の形式単位電荷を有する中性化合物である。これらの化合物は、時に「分子内塩」という用語で呼ばれる。他の文献ではこれら化合物を「両性イオン」と呼んでいるが、この後者の用語は更に他の文献では誤った名称とされている。具体例として、アミノエタン酸（アミノ酸のグリシン）は、式、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＯＯＨを有し、いくつかの媒質（この場合、中性媒質）中において双極性イオン＋Ｈ３ＮＣＨ２ＣＯＯ－の形態で存在する。これら用語の既知の十分に確立された意味における、双極性イオン、双極性イオン性化合物、分子内塩、及び両性イオンは、いかなる場合においても当業者にそのように認識されるとおり、本発明の範囲内である。当業者によって認識されることになるあらゆる実施形態を命名する必要はないので、本発明の化合物に関連する双極性イオン性化合物の構造を本明細書には明示しない。しかし、これらも本発明の実施形態の一部である。所与の化合物の様々な形態を導く所与の媒質中における相互作用及び変換は当業者に既知であるので、本明細書ではこれに関連する更なる例を提供しない。
本明細書で与えられるいずれかの式に言及する場合、指定された変数に関する可能な種のリストからの特定の部分の選択は、他の箇所に現れる変数に関してその種の同じ選択を定義することを意図するものではない。言い換えれば、変数が２回以上現れる場合、指定されたリストからの種の選択は、特に指示がない限り、式中の他の箇所における同じ変数に関する種の選択とは無関係である。
置換基の用語についての第１の例として、置換基Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅが、Ｓ１及びＳ２のうちの１つであり、置換基Ｓ２ ｅｘａｍｐｌｅが、Ｓ３及びＳ４のうちの１つである場合、これらの割り当ては、Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ１であり、かつＳ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ３である、Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ１であり、かつＳ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ４である、Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ２であり、かつＳ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ３である、Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ２であり、かつＳ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ４であるという選択肢、及びこのような選択肢のそれぞれの等価物によって与えられる本発明の実施形態を指す。したがって、より短い「Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ１及びＳ２のうちの１つであり、Ｓ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ３及びＳ４のうちの１つである」という用語は、限定としてではなく簡潔にするために本明細書に使用される。一般的表現で記述された置換基の用語についての上記の第１の例は、本明細書に記載する様々な置換基の割り当てを例示することを意味する。
更に、任意のメンバー又は置換基に関して２つ以上の割り当てが与えられる場合、本発明の実施形態は、独立して解釈することによりリストに挙げられている割り当て及びその相当物から作ることができる様々な組分けを含む。置換基の用語の第２の例として、置換基Ｓｅｘａｍｐｌｅが、Ｓ１、Ｓ２、及びＳ３のうちの１つであると本明細書に記載されている場合、この列挙は、ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ２である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ３である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１及びＳ２のうちの１つである；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１及びＳ３のうちの１つである；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ２及びＳ３のうちの１つである；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２及びＳ３のうちの１つである；並びにＳｅｘａｍｐｌｅがこれらの選択肢のそれぞれのものの任意の等価物である、本発明の実施形態を指す。したがって、より短い「ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２、及びＳ３のうちの１つである」という用語は、限定としてではなく簡潔にするために本明細書に使用される。一般的表現で述べた置換基の用語に関する上記の第２の例は、本明細書に記載される様々な置換基の割り当てを例示するためのものである。
命名法「Ｃｉ～Ｃｊ」（ｊ＞ｉ）は、本明細書において、ある置換基のクラスに適用する場合、ｉ及びｊを含むｉ個～ｊ個の炭素メンバーの数の各々及び全てが独立して実現される本発明の実施形態を指すことを意味する。例として、Ｃ１～Ｃ３という用語は、独立して、１個の炭素メンバー（Ｃ１）を有する実施形態、２個の炭素メンバー（Ｃ２）を有する実施形態、及び３個の炭素メンバー（Ｃ３）を有する実施形態を指す。
本発明の第１の実施形態（本明細書では、実施形態１とも呼ばれる）は、式（Ｉ）の化合物を含み、
Figure 2022530203000013
 式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択される１つの置換基で置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ２～６アルケニル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択される１つの置換基で置換されているＣ１～６ハロアルキル；Ｃ２～６ハロアルケニル；Ｎ（ＣＨ３）２；Ｃ３～６シクロアルキル；１つのＣ１～６アルキル置換基で置換されているＣ３～６シクロアルキル；及びフェニルからなる群から選択され；
Ｒ２は、
Figure 2022530203000014
 であり、式中、
Ｒａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒｂは、Ｃ１～６アルキル、又は、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１～６アルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、及びＯＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３及びＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、
（ａ）Ｃ１～６アルキル；１つ又は２つのＯＣＨ３で置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ３～６シクロアルキル；ＣＨ３又はＯＣＨ３で置換されているＣ３～６シクロアルキル；ＣＨ２－Ｃ３～６シクロアルキル；及び
Figure 2022530203000015
 （ｂ）
Figure 2022530203000016
 （ｃ）
Figure 2022530203000017
 並びに
（ｄ）
Figure 2022530203000018
 からなる群から選択され、
式中、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ；ハロ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキル；ＮＯ２；ＯＨ；Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；及びＯＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒｄは、Ｈ；ハロ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキル；ＣＮ；及びＯＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒｇは、Ｈ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；並びにＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択され、かつ
ｎが１又は２である、化合物、
又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体である。
本発明の更なる実施形態は、ＸがＣＨである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、ＸがＮである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、ＹがＣＨである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、ＹがＮである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ１が、Ｃ１～４アルキル；ＯＨ若しくはＯＣＨ３で置換されているＣ１～４アルキル；Ｃ２～４アルケニル；Ｃ１～４ハロアルキル；ＯＨ若しくはＯＣＨ３で置換されているＣ１～４ハロアルキル；Ｃ２～４ハロアルケニル、Ｎ（ＣＨ３）２；シクロプロピル；Ｃ１～４アルキルで置換されているシクロプロピル；又はフェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、
Figure 2022530203000019
 である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ１が
Figure 2022530203000020
 である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、
Ｒ２は、
Figure 2022530203000021
 であり、
式中、Ｒｂは、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル、又はＯＣ３～６シクロアルキルで置換されているＣ１～４アルキルであり、
Ｒａは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルである。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ２が、
Figure 2022530203000022
 である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ３がＨである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ３がＦである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ３がＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ３がＯＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ４が、
Figure 2022530203000023
 である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、
Ｒ４は、
Figure 2022530203000024
 であり、
式中、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ；ハロ；Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～アルキル；Ｃ１～４ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～４ハロアルキル；並びにＮＯ２からなる群から選択され、
Ｒｄは、Ｈ；ハロ；Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、若しくはＯＣＦ３で置換されているＣ１～４アルキル；Ｃ１～４ハロアルキル；ＯＨ若しくはＯＣＨ３で置換されているＣ１～４ハロアルキル；又はＯＣ１～４アルキル；ＣＮ及びＯＣ１～６アルキルからなる群から選択され、かつ
ｎは、１又は２である。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、
Ｒ４は、
Figure 2022530203000025
 であり、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＮＯ２、Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＯＣ１～４アルキルからなる群から選択され、
Ｒｄは、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、ＣＮ、及びＯＣ１～６アルキルからなる群から選択され、かつ、
ｎは、１又は２である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ４が、
Figure 2022530203000026
 である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ４は、
Figure 2022530203000027
 である。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、
Ｒ４は、
Figure 2022530203000028
 であり、
式中、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ；ハロ；Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～アルキル；Ｃ１～４ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～４ハロアルキルから選択され、かつ
Ｒｄは、ハロ；Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、若しくはＯＣＦ３で置換されているＣ１～４アルキル；Ｃ１～４ハロアルキル；ＯＨ若しくはＯＣＨ３で置換されているＣ１～４ハロアルキル；又はＯＣ１～４アルキル；ＣＮ；及びＯＣ１～６アルキルからなる群から選択される。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、
Ｒ４は、
Figure 2022530203000029
 であり；
式中、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、及びＯＨからなる群から選択され、
Ｒｄは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、及びＯＣ１～４アルキルからなる群から選択され、かつ、
ｎは、１又は２である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ４が、
Figure 2022530203000030
 である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ４が、
Figure 2022530203000031
 である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ４は、
Figure 2022530203000032
 であり、式中、
Ｒｃは、Ｈ；ハロ；Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、若しくはＯＣＦ３で置換されているＣ１～４アルキル；Ｃ１～４ハロアルキル；ＯＨ若しくはＯＣＨ３で置換されているＣ１～４ハロアルキル；又はＯＣ１～４アルキルであり、
Ｒｄは、ハロ；Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、若しくはＯＣＦ３で置換されているＣ１～４アルキル；Ｃ１～４ハロアルキル；又はＯＨ若しくはＯＣＨ３で置換されているＣ１～４ハロアルキルであり、
ＲｇはＨ；Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、若しくはＯＣＦ３で置換されているＣ１～４アルキル；Ｃ１～４ハロアルキル；又はＯＨ若しくはＯＣＨ３で置換されているＣ１～４ハロアルキルである。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、
Ｒ４は、
Figure 2022530203000033
 であり、
式中、
Ｒｃは、Ｈ又はハロであり、
Ｒｄは、Ｃ１～４アルキルであり、かつ、
Ｒｇは、Ｈである。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ４が、
Figure 2022530203000034
 である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、以下の表１に示される化合物から選択される化合物、並びに、任意選択的に、その医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体のうち１つ以上である。
Figure 2022530203000035
Figure 2022530203000036
Figure 2022530203000037
Figure 2022530203000038
Figure 2022530203000039
Figure 2022530203000040
Figure 2022530203000041
Figure 2022530203000042
本発明の更なる実施形態は、以下：からなる群より選択される化合物、
２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
２－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（１－メチルシクロプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）２９６フタラジン－１（２Ｈ）－オン；
２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－６－（ｏ－トリル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）２９７フタラジン－１（２Ｈ）－オン；
２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルフタラジン－１（２Ｈ）－オン；
６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－（メチル－ｄ３）フェニル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
（Ｒ）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
２－（２－（ジフルオロメチル）フェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
並びに、任意選択的に、その医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体のうち１つ以上である。
本発明の更なる実施形態は、式（ＩＡ）を有する式（Ｉ）の化合物であり：
Figure 2022530203000043
 式中、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ２～６アルケニル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されているＣ１～６ハロアルキル；Ｃ２～６ハロアルケニル；Ｎ（ＣＨ３）２；Ｃ３～６シクロアルキル；Ｃ１～６アルキルで置換されているＣ３～６シクロアルキル；及びフェニルからなる群から選択され；
Ｒ２は、
Figure 2022530203000044
 であり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３及びＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、
（ａ）Ｃ１～６アルキル；１つ又は２つのＯＣＨ３で置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ３～６シクロアルキル；ＣＨ３又はＯＣＨ３で置換されているＣ３～６シクロアルキル；ＣＨ２－Ｃ３～６シクロアルキル；及び
Figure 2022530203000045
 （ｂ）
Figure 2022530203000046
 （ｃ）
Figure 2022530203000047
 並びに
（ｄ）
Figure 2022530203000048
 からなる群から選択され、
式中、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ；ハロ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキル；ＮＯ２；ＯＨ；Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；及びＯＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒｄは、Ｈ；ハロ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキル；ＣＮ；及びＯＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒｇは、Ｈ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；並びにＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択され、かつ、
ｎが１又は２である、化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドである。
本発明の更なる実施形態は、式（ＩＢ）を有する式（Ｉ）の化合物であり：
Figure 2022530203000049
 式中、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル及びＣ２～６アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ２は、
Figure 2022530203000050
 であり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、及びＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、
Figure 2022530203000051
 からなる群から選択され、
式中、
Ｒｃは、Ｈ；ハロ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキル；並びにＮＯ２からなる群から選択され、
Ｒｄは、Ｈ；ハロ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキル；ＣＮ；及びＯＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒｇは、Ｈ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；並びにＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択され、かつ
ｎが１である、化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドである。
また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物の鏡像異性体及びジアステレオマーも本発明の範囲内である。また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物の医薬的に許容される塩、Ｎ－オキシド又は溶媒和物も本発明の範囲内である。また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物の医薬的に活性のある代謝物も本発明の範囲内である。
また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物の同位体変異体、例えば、式（Ｉ）の重水素化化合物も本発明の範囲内である。また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物の同位体変異体の医薬的に許容される塩、Ｎ－オキシド、又は溶媒和物も本発明の範囲内である。また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物の同位体変異体の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物の同位体変異体の医薬的に活性のある代謝物も本発明の範囲内である。
本発明の実施形態の化合物（これらの医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される溶媒和物を含む）は、単独で投与することができる場合であっても、全般的には、意図された投与経路及び標準的な製薬学的又は獣医学的な慣行の観点から選ばれる、医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤及び／又は医薬的に許容される希釈剤との混合物として投与される。
したがって、本発明の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１つの医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤、及び／又は医薬的に許容される希釈剤を含む製薬学的及び獣医学的組成物を目的とする。一例として、本発明の実施形態の医薬組成物では、式（Ｉ）の化合物を、任意の好適な結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤、及びこれらの組み合わせと混合してもよい。
本発明の実施形態は、本明細書に記載の任意の実施形態による、有効量の、式（Ｉ）の化合物、並びに医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及びこれらの立体異性体から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物に関する。
本発明の追加の実施形態は、
（Ａ）式（Ｉ）の化合物から選択される有効量の、式（Ｉ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物：
Figure 2022530203000052
 ［式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ２～６アルケニル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されているＣ１～６ハロアルキル；Ｃ２～６ハロアルケニル；Ｎ（ＣＨ３）２；Ｃ３～６シクロアルキル；Ｃ１～６アルキルで置換されているＣ３～６シクロアルキル；及びフェニルからなる群から選択され；
Ｒ２は、
Figure 2022530203000053
 であり、式中、
Ｒａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒｂは、Ｃ１～６アルキル、又は、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１～６アルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、及びＯＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３及びＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、
（ａ）Ｃ１～６アルキル；１つ又は２つのＯＣＨ３で置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ３～６シクロアルキル；ＣＨ３又はＯＣＨ３で置換されているＣ３～６シクロアルキル；ＣＨ２－Ｃ３～６シクロアルキル；及び
Figure 2022530203000054
 （ｂ）
Figure 2022530203000055
 （ｃ）
Figure 2022530203000056
 並びに
（ｄ）
Figure 2022530203000057
 からなる群から選択され、
式中、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ；ハロ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキル；ＮＯ２；ＯＨ；Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；及びＯＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒｄは、Ｈ；ハロ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキル；ＣＮ；及びＯＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒｇは、Ｈ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；並びにＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択され、かつ
ｎが１又は２である］、
又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体と、
（Ｂ）少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物である。
本発明の更なる実施形態は、有効量の、表１に示す化合物（例えば、実施例１～１４２から選択される化合物）、又は表１の化合物の医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体、表１の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、又は表１の化合物の医薬的に活性のある代謝物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物である。
本発明の１つ以上の化合物を含有する固体経口剤形、例えば、錠剤又はカプセルは、必要に応じて、少なくとも１つの剤形で一度に投与してよい。持続放出性製剤で化合物を投与することも可能である。
本発明の化合物が投与され得る追加の経口形態としては、エリキシル剤、液剤、シロップ剤、及び懸濁剤が挙げられ、それぞれ任意選択的に香味剤及び着色剤を含有する。
あるいは、１つ以上の式（Ｉ）の化合物は、吸入（気管内又は鼻腔内）により、又は坐剤若しくはペッサリーの形態で投与してもよく、あるいは、ローション、溶液、クリーム、軟膏、又は散布剤の形態で局所的に塗布してもよい。例えば、当該化合物は、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性エマルションを含む、それからなる、かつ／又は本質的にそれからなるクリームに添加することができる。当該化合物は、クリームの約１重量％～約１０重量％の濃度で、必要に応じて任意の安定剤及び保存剤と共にワックス又は軟パラフィン基剤を含む、それからなる、かつ／又はそれから本質的になる軟膏に添加することもできる。投与の代替手段としては、皮膚又は経皮貼付剤を使用することによる経皮投与が挙げられる。
本発明の医薬組成物（並びに本発明の化合物単独）は、非経口的に、例えば、陰茎海綿体内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、又は髄腔内に注入することができる。この場合、組成物はまた、適切な担体、適切な賦形剤、及び適切な希釈剤のうちの少なくとも１つを含む。
非経口投与について、本発明の医薬組成物は、例えば、溶液を血液と等張にするうえで充分な塩及び単糖などの他の物質を含んでもよい滅菌水溶液の形態で最もよく使用される。
口腔又は舌下投与では、本発明の医薬組成物を錠剤又はトローチ剤の形態で投与してもよく、これは従来法で製剤化することができる。
更なる例として、活性成分として式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つを含有する医薬組成物を、従来の製薬学的配合技術に従って、化合物と、医薬的に許容される担体、医薬的に許容される希釈剤、及び／又は医薬的に許容される賦形剤とを混合することによって調製することができる。担体、賦形剤、及び希釈剤は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口など）に応じ、広範な形態をとることができる。それゆえに、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤及び溶液などの液体経口製剤の場合、適切な担体、賦形剤及び希釈剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、安定剤、着色剤及びこれらに類するものが挙げられる。散剤、カプセル剤、及び錠剤などの固体経口製剤の場合、適切な担体、賦形剤及び希釈剤としては、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤及びこれらに類するものが挙げられる。吸収及び崩壊の主要部位を調節するために、固体経口製剤を糖などの物質で任意選択的にコーティングするか、又は腸溶性コーティングを施すことができる。非経口投与の場合、担体、賦形剤及び希釈剤は、通常、滅菌水を含み、組成物の溶解度及び保存性を高めるために他の成分を添加してもよい。注射用懸濁剤又は溶剤はまた、水性担体を、適切な添加剤、例えば、可溶化剤及び保存剤と共に使用して、調製することもできる。
特定の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物の治療的に有効な量は、平均的な（７０ｋｇの）ヒトについて、１日当たり約１～約（４回）のレジメンで、約０．１ｍｇ～約３０００ｍｇ又はその中の任意の特定の量若しくは範囲、具体的には、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ又はその中の任意の特定の量若しくは範囲を含み得るが、式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量は、治療される疾患、症候群、病状、及び障害によって変動することが当業者には明らかである。
本発明の実施形態は、約１ｍｇ～約５００ｍｇの量の式（Ｉ）の化合物を含む、経口投与用医薬組成物を目的とする。
有利なことに、式（Ｉ）の化合物は、１日量を単回で投与してもよく、あるいは、１日の総投与量を１日に２回、３回、及び（４回）の分割量で投与してもよい。
投与される式（Ｉ）の化合物の最適な投与量は容易に決定することができ、用いられる具体的な化合物、投与モード、調製物の強度、及び疾患、症候群、病状、又は障害の進行状態によって変動する。加えて、治療される具体的な対象に関連する要因、例えば、対象の性別、年齢、体重、食事及び投与タイミングにより、適切な治療レベル及び所望の治療効果を得るために用量を調節する必要が生じる。したがって、上記の投与量は平均的な場合の例である。当然、これより高いか低い用量範囲が有効である個々の例が存在する場合があり、これらも本発明の範囲内に含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、それを必要としている対象に式（Ｉ）の化合物の使用を施す場合は常に、上記の組成物及び投与レジメンのいずれかで、又は当技術分野において確立されている組成物及び投与レジメンを用いて、投与することができる。
特定の実施形態によれば、１つ以上の式（Ｉ）の化合物は、ＤＨＯＤＨ酵素活性の阻害によって影響を受ける疾患、症候群、病状、又は障害を治療、改善、及び／又は予防する方法において有用である。
本発明の更なる実施形態は、炎症性障害、自己免疫疾患、又は癌のような障害の治療における、例えば、ジヒドロオロト酸オキシゲナーゼ酵素活性を阻害することによる、式（Ｉ）の化合物；
Figure 2022530203000058
 ［式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ２～６アルケニル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されているＣ１～６ハロアルキル；Ｃ２～６ハロアルケニル；Ｎ（ＣＨ３）２；Ｃ３～６シクロアルキル；Ｃ１～６アルキルで置換されているＣ３～６シクロアルキル；及びフェニルからなる群から選択され；
Ｒ２は、
Figure 2022530203000059
 であり、式中、
Ｒａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒｂは、Ｃ１～６アルキル、又は、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１～６アルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、及びＯＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３及びＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、
（ａ）Ｃ１～６アルキル；１つ又は２つのＯＣＨ３で置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ３～６シクロアルキル；ＣＨ３又はＯＣＨ３で置換されているＣ３～６シクロアルキル；ＣＨ２－Ｃ３～６シクロアルキル；及び
Figure 2022530203000060
 （ｂ）
Figure 2022530203000061
 （ｃ）
Figure 2022530203000062
 並びに
（ｄ）
Figure 2022530203000063
 からなる群から選択され、
式中、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ；ハロ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキル；ＮＯ２；ＯＨ；Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；及びＯＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒｄは、Ｈ；ハロ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキル；ＣＮ；及びＯＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒｇは、Ｈ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；並びにＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択され、かつ
ｎが１又は２である］、
又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体の使用に関する。
更なる態様では、本発明は、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）酵素活性を阻害又は変化させる方法であって、ＤＨＯＤＨを、任意の式（Ｉ）の化合物、本明細書に開示されている態様又は実施形態と接触させ、それにより、ＤＨＯＤＨ酵素活性を阻害するか又は他の点で変化させることを含む、方法を提供する。
本発明の更なる実施形態は、それを必要としている対象に式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）酵素活性によって媒介されるか又は他の点で影響を受ける、疾患、障害、又は病状を治療する方法を提供する。
本明細書で使用するとき、用語「ＤＨＯＤＨ阻害剤」は、ＤＨＯＤＨ活性を阻害又は低下させる剤を指し得る。
一実施形態では、用語「治療的に有効な量」（又は「有効量」）は、対象に投与されたとき、（１）（ｉ）ＤＨＯＤＨ酵素活性によって媒介される、若しくは（ｉｉ）ＤＨＯＤＨ酵素活性に関連する、若しくは（ｉｉｉ）ＤＨＯＤＨ酵素の活性（正常又は異常）を特徴とする、病状、若しくは障害、若しくは疾患を少なくとも部分的に軽減、阻害、予防、及び／若しくは改善する；又は（２）ＤＨＯＤＨ酵素の活性を低減若しくは阻害する；又は（３）ＤＨＯＤＨの発現を低減若しくは阻害する；又は（４）ＤＨＯＤＨのタンパク質レベルを改変する、のに有効である、本発明の化合物の量を指す。特定の理論に束縛されるものではないが、ＤＨＯＤＨ阻害剤は、前駆腫瘍細胞内の骨髄分化の制御に関与するタンパク質の核酸合成を阻害する、細胞周期を停止させる、又は翻訳後グリコシル化を変化させることによって作用すると考えられる。
本発明の更なる実施形態は、ＤＨＯＤＨ酵素活性によって媒介されるか又は他の点で影響を受ける疾患、障害、又は病状に罹患しているか又は疾患、障害、又は病状であると診断された対象を治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に、有効量の、式（Ｉ）の化合物（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ）、例えば、表１の化合物）、式（Ｉ）の化合物（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ）、例えば、表１の化合物）の鏡像異性体及びジアステレオマー、式（Ｉ）の化合物（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ）、例えば、表１の化合物）の同位体変異体、並びに上記のもの全ての医薬的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物を投与することを含む、方法である。別の言い方をすれば、一実施形態によれば、癌などの疾患、障害、又は病状に罹患しているか又は疾患、障害、又は病状であると診断された対象を治療する方法は、有効量の、式（Ｉ）の化合物（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ）、例えば、表１の化合物）、及び上記のもの全ての医薬的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を当該対象に投与することを含む（例えば、対象におけるジヒドロオロト酸オキシゲナーゼ酵素活性を阻害するか又は他の点で変化させることによる）。
別の実施形態では、本発明のＤＨＯＤＨの阻害剤は、自己免疫及び炎症性障害、例えば、関節炎、炎症性腸疾患、胃炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、膵炎、クローン病、セリアック病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、リウマチ熱、痛風、臓器若しくは移植片拒絶反応、慢性同種移植拒絶反応、急性又は慢性移植片対宿主病、アトピー性皮膚炎を含む皮膚炎、皮膚筋炎、乾癬、ベーチェット病、ブドウ膜炎、重症筋無力症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、水疱形成障害、抗体媒介性血管炎症候群、免疫複合体性血管炎、アレルギー障害、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、肺炎、肺水腫を含む肺疾患、塞栓症、線維症、サルコイドーシス、高血圧症及び気腫、珪肺症、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、ＢＥＮＴＡ病、ベリリウム症、並びに多発性筋炎を含むがこれらに限定されない、免疫疾患の治療に使用することができる。
本明細書で使用するとき、特に注記しない限り、「影響」又は「影響を受ける」という用語は（ＤＨＯＤＨ酵素活性の阻害又は変化によって影響を受ける疾患、障害、又は病状に言及する場合）、当該疾患、症候群、病状、若しくは障害の１つ以上の症状若しくは徴候の頻度及び／又は重症度を低下させることを含み、並びに／又は当該疾患、症候群、病状、若しくは障害の１つ以上の症状若しくは徴候の発症、又は上記疾患、病状、症候群、若しくは障害の発症を予防することを含む。
本発明の更なる実施形態は、癌の治療方法であって、それを必要としている対象に、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体を投与することを含む、方法を提供する。
一実施形態によれば、癌は、リンパ腫、白血病、癌、及び肉腫から選択されるが、これらに限定されない。
本発明の更なる実施形態は、１つ以上の癌の種類を治療するための、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体の使用を提供する。
特定の実施形態によれば、本明細書に記載される使用及び治療方法は、癌の治療を目的とし、当該癌は、以下から選択されるが、これらに限定されるものではない：
急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、（急性）Ｔ細胞白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、二表現型（bisphenotypic）Ｂ骨髄単球性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、大型顆粒リンパ性白血病、形質細胞白血病、及び急性骨髄性白血病に発展し得る骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を含むが、これらに限定されない白血病；
ＡＩＤ関連リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｔ－非ホジキンリンパ腫（Ｔ－ＮＨＬ）、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性化Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ、胚中心Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ、二重適合リンパ腫、及び二重発現リンパ腫などのＮＨＬのサブタイプを含むが、これらに限定されないリンパ腫；未分化大細胞リンパ腫、周辺Ｂ細胞リンパ腫、及び原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、免疫芽球性大細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリーセル白血病、ホジキン病、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫などのＴ細胞ＮＨＬ；
軟組織の肉腫、神経肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、及び横紋筋肉腫を含むが、これらに限定されない肉腫；
及び
乳癌、結腸直腸癌腫、胃癌、神経膠肉腫、頭頸部癌、肝細胞癌腫、肺癌、多発性骨髄腫、神経芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎細胞癌腫、及び肉腫を含むが、これらに限定されない固形腫瘍などの他の癌。
一実施形態では、本発明のＤＨＯＤＨの阻害剤による治療から恩恵を享受し得る癌としては、リンパ腫、白血病、癌腫、及び肉腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、周辺帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、脳（神経膠腫）、膠芽腫、乳癌、結腸直腸／結腸癌、前立腺癌、非小細胞肺癌を含む肺癌、胃癌、子宮内膜癌、黒色腫、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、扁平上皮癌、卵巣癌、肉腫、骨肉腫、甲状腺癌、膀胱癌、頭頸部癌、精巣癌、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽腫、子宮頸癌、腎癌、尿路上皮癌、外陰癌、食道癌、唾液腺癌、上咽頭癌、口腔癌、口の癌、並びにＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の別の実施形態では、本発明の化合物は、１つ以上の他の医薬品と組み合わせて、より具体的には、１つ以上の抗癌剤、例えば、化学療法剤、抗増殖剤、若しくは免疫調節剤と組み合わせて、又は癌療法における補助剤、例えば免疫抑制剤若しくは抗炎症剤と組み合わせて使用してもよい。本発明の化合物と組み合わせて投与され得る抗癌剤の更なる非限定的な例としては、生体化合物、例えば、モノクローナル抗体（例えば、癌細胞関連抗原への結合時にエフェクター機能を媒介する、又は癌細胞で発現している受容体と可溶性若しくは細胞結合リガンドとの相互作用を遮断する）、免疫細胞のリダイレクションを媒介する二重特異性抗体などが挙げられる。実施形態によれば、癌を治療する方法は、有効量の本発明の化合物（例えば、表１に示す化合物などの式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体から選択される）と、有効量の１つ以上の追加の抗癌剤と、を投与することを含み、当該方法は、本発明の化合物及び追加の抗癌剤を同時に（例えば、同じ医薬組成物の一部として）又は逐次投与することを含む。実施形態によれば、医薬組成物は、有効量の本発明の化合物（例えば、表１に示す化合物などの式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及びこれらの立体異性体から選択される）、有効量の１つ以上の追加の抗癌剤、及び任意選択的に１つ以上の賦形剤を含む。
本発明の更なる実施形態は、単独で又は当業者に周知の古典的な抗腫瘍化合物と組み合わせた、癌、リンパ腫、及び白血病の治療のための化学療法レジメンの一部としての、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体の使用を提供する。
全般的な合成方法
次に、本発明の方法において有用な例示的な化合物を、以下のそれらの全般的調製についての例示的な合成スキーム及びそれに続く具体例を参照することによって説明する。本明細書における様々な化合物を得るためには、最終的に所望される置換基が、適宜保護を行って又は行わずに、反応スキームを通じて保持され、所望される生成物が得られるように、出発材料を好適に選択することができることを、当業者であれば理解するであろう。あるいは、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを介して担持されかつ所望される置換基で適宜置換され得る、好適な基を用いることが必要な又は望ましい場合があり得る。特に明記されない限り、可変部は、式（Ｉ）を参照して上で定義したとおりである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃と溶媒の還流温度との間で実施することができる。反応は、従来式加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱下で実施されてもよい。反応は、密閉圧力容器内で、溶媒の通常の還流温度より高い温度で実施されてもよい。
本明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下の表２のとおりである。
Figure 2022530203000064
Figure 2022530203000065
Figure 2022530203000066
調製例
次に、本発明の方法において有用な例示的な化合物を、以下のその全般的調製についての例示的な合成スキーム及び以下の具体例を参照することによって説明する。
Figure 2022530203000067
スキーム１に従って、エチル２－（ベンジルオキシ）アセテートから３ステップで式（ＩＩ）の１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン化合物（式中、ＰＧはＢｎである）を調製する。第１のステップでは、７０～８５℃の範囲の温度で、ＥｔＯＨなどの好適な溶媒中において、エチル２－（ベンジルオキシ）アセテートをヒドラジン水和物と反応させることによって、２－（ベンジルオキシ）アセトヒドラジドを調製する。水などの好適な溶媒中で、ヒドラジドと式Ｒａ－ＮＣＯのイソシアネート（式中、ＲａはＣ１～６アルキルである）とを反応させて、対応するセミカルバジドを提供する。その後、水などの好適な溶媒中で、ＮａＯＨなどの好適な塩基を用いてセミカルバジドを環化することにより、式（ＩＩ）の化合物（式中、ＰＧはＢｎである）を提供する。
式（ＩＩ）の化合物（式中、ＲａはＣ１～６ハロアルキル又はＣ３～６シクロアルキルである）は、式Ｒａ－ＮＣＯの好適に置換されている化合物を使用して、前述のように調製することができる（式中、ＲａはＣ１～６ハロアルキル又はＣ３～６シクロアルキルである）。
Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，」３ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に記載されているものなどの確立されている方法を使用して、２ステップで、ＰＧがＢｎである式（ＩＩ）の化合物から、ＰＧがＴＢＤＰＳである式（ＩＩ）の化合物への、保護基交換を達成する。第１のステップでは、当業者に周知の水素化分解条件下でベンジル基の脱保護を達成して、アルコールを提供する。例えば、Ｐｄ／Ｃなどのパラジウム触媒を使用し、Ｈ２下、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ、又はこれらの混合物などの好適な溶媒中、好ましくはＥｔＯＨ中で、ＨＣｌの存在下又は存在なしで、４～７２時間かけて、脱保護を達成する。第２のステップでは、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルクロリドと、イミダゾール、ジメチルアミノピリジン、ピリジンなどの好適な塩基とを用いて、ＤＭＦ、ＤＣＭなどの溶媒中、０℃から室温までの範囲の温度で、対応するアルコールをシリルエーテルとして保護して、式（ＩＩ）の化合物（式中、ＰＧはＴＢＤＰＳである）を得る。
Figure 2022530203000068
スキーム２に従って、Ｒ３がＨである式（ＸＩＶ）の化合物が、Ｎ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）などのハロゲン化試薬で処理され、アセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中、加熱条件下で処理して、式（ＩＩＩ）のハロゲン化化合物（式中、ＨＡＬはヨウドである）を得る。式Ｒ１－Ｂ（ＯＨ）２の化合物は、当業者に周知の鈴木カップリング条件下で式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を提供する。例えば、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、ＨＡＬはヨウドである）を、Ｒ１－Ｂ（ＯＨ）２（式中、Ｒ１は、実施形態１に定義されるとおり任意選択的に置換されているＣ２～６アルケニル又はアリールである）などの市販の又は合成により入手可能なボロン酸（又はボロン酸エステル）；ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム触媒；リン酸カリウム、Ｃｓ２ＣＯ３などの好適な塩基と、ジオキサン、水、エタノール、又はこれらの混合物などの好適な溶媒中で反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得る。式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ３はＨである）を、当業者に周知の銅（ＩＩ）により媒介されるチャン・ラム・カップリング条件下で、式Ｒ４－Ｂ（ＯＨ）２の化合物と反応させることにより、式（Ｖ）の化合物（式中、ＨＡＬはブロミドであり、ＸはＣＨであり、Ｒ３はＨである）を得る。例えば、式（ＩＶ）の化合物を、ＤＣＭ、ＡＣＮ、ジオキサン、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、式Ｒ４－Ｂ（ＯＨ）２の化合物（式中、Ｒ４は実施形態１で定義されるとおりである）、酢酸銅（ＩＩ）などの触媒、ピリジン、ＮＥｔ３などの塩基と、反応させて、式（Ｖ）の化合物を得る。
Figure 2022530203000069
スキーム３に従って、式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ１は、任意選択的に置換されているＣ２～６アルケニルであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、請求項１に記載のように好適に置換されているフェニルであり、ＨＡＬはＢｒである）のウルマン型芳香族アミノ化反応で、１，４－ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＡＣＮなどの好適な溶媒中で、触媒ＣｕＩ及びジアミン（例えばトランス－１，２－ジアミノシクロヘキサン）の存在下、及びＫ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、市販の又は合成により入手可能な式（ＩＩ）の求核化合物（式中、ＲａはＣ１～６アルキル）（例えば、好適に保護されたトリアゾロン（式中、ＰＧは、ベンジル、４－メトキシベンジル、又はＴＢＤＰＳ、ＴＢＳ、ＴＥＳ、若しくはＴＩＰＳなどのアルキル若しくはアリールシランから選択される））と反応させて、式（ＶＩ）の化合物（式中、ＸはＣＨであり、ＹはＣＨである）を得る。
式（ＶＩ）の化合物（式中、ＰＧはＢｎであり、Ｒ１はＣ２～６アルケニルである）を、当業者に周知のシモンズ・スミス・シクロプロパン化反応条件下で反応させて、式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｒ１は、Ｃ１～６アルキルで置換されているＣ３～６シクロアルキルである）を得る。例えば、式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｒ１は
Figure 2022530203000070
 である）を、トルエンなどの好適な溶媒中、０℃から室温までの範囲の温度で、３時間～２６時間にわたり、ジヨードメタン、ジエチル亜鉛と反応させることにより、式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｒ１は、ＣＨ３で置換されているシクロプロピルである）を得る。
次いで、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９に記載されているような確立された方法を用いる脱保護により、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ及びＹはＣＨである）が得られる。例えば、式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｒ３はＨであり、ＰＧはＴＢＤＰＳである）を、当業者に既知の条件を使用して、好ましくはＴＢＡＦを用いて、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で脱保護する。好ましい方法では、ＰＧはＴＢＤＰＳであり、ＲａはＣ１～６アルキルである。あるいは、ＴＢＤＰＳ保護基の除去は、トリエチルアミン三フッ化水素（Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦ）を用いて達成される。
Ｂｎ保護基の除去は、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）などの触媒の存在下で、水素ガスの存在下で達成される。保護基Ｂｎの除去はまた、約８０℃の温度でＴＦＡを使用して達成される。
式（Ｉ）の化合物（式中、ＸはＣＨであり、ＹはＣＨであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ、実施形態１に記載されるように定義され、Ｒ１は、Ｃ２～６アルケニルである）は、当業者に周知の水素化条件を用いて還元され、例えば、Ｈ２下で、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃなどの好適な溶媒中で、Ｐｄ／Ｃ又はウィルキンソン触媒［ＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３］との反応により、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１はＣ２～６アルキルである）を得る。
Figure 2022530203000071
スキーム４に従って、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの非プロトン性溶媒中で、ＴｉＣｌ４と、トリエチルアミンなどの塩基とを用いて、式（ＶＩＩ）の化合物の、３－メチル－２－ブテナール、３－メチルペンタ－２－エナールなどのα，β－不飽和アルデヒドとの還元的アミノ化により、エナミン中間体を提供し、次いでこれを、ＮａＢＨ４などの還元剤を使用して還元して、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ５はＣ１～４アルキルであり、Ｒ４は実施形態１に定義されるとおりである）を得る。式（ＶＩＩＩ）の化合物を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの無水非プロトン性溶媒中で、トリエチルアミン及び４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの塩基を用いて、市販の又は合成により入手可能な４－ブロモ－２－ヨードベンゾイルクロリドとカップリングさせて、式（ＩＸ）の化合物を得る。式（ＩＸ）の化合物を、加熱ヘック反応条件下で、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラブチルアンモニウムブロミド、及び酢酸カリウムで処理することにより、式（Ｖ）の分子内環化化合物（式中、Ｒ１は任意選択的に置換されているＣ２～６アルキルであり、Ｒ３はＨであり、ＸはＣＨであり、ＨＡＬはＢｒである）と、式（Ｖａ）の分子内環化化合物（Ｒ１は任意選択的に置換されているＣ２～６アルキルであり、Ｒ３はＨであり、ＸはＣＨ２であり、ＨＡＬはＢｒである）とを得る。
Figure 2022530203000072
スキーム５に従って、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＡＣＮなどの好適な溶媒中で、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、トリメチルアミンなどの塩基の存在下で、市販の又は合成により入手可能な式（Ｘ）の化合物（式中、ＨＡＬはＦであり、Ｒ３はＦであり、Ｒ５はＨ又はＣ１～４アルキルである）を、市販の又は合成により入手可能な式（ＩＩ）（式中、ＲａはＣ１～６アルキルである）の求核化合物（例えば好適に保護されたトリアゾロンなどであり、式中、ＰＧは、ベンジル、４－メトキシベンジル、又はＴＰＤＰＳ、ＴＢＳ、ＴＥＳ、若しくはＴＩＰＡなどのアルキル若しくはアリールシランから選択される）と反応させることにより、式（ＸＩ）の化合物を得る。好ましい方法では、ＰＧはＢｎであり、ＲａはＣ１～６アルキルである。式（ＸＩ）のエステルは、Ｒ５がＣ１～４アルキルである場合、酸性又は塩基性条件下でその対応する酸に加水分解される。例えば、ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｒ５はｔｅｒｔ－ブチル）のＴＦＡによる処理、あるいは、水性溶媒中でＮａＯＨのような塩基による加水分解により、式（ＸＩａ）の化合物（式中、Ｒ５はＨ）を得る。当業者に周知の条件を用いて、式（ＸＩａ）の化合物を塩素化することにより、式（ＸＩＩ）の塩化アシルを得る。例えば、式（ＸＩａ）の化合物は、ＳＯＣｌ２中で加熱されるか、又はＤＣＭ中で、塩化オキサリルで処理される。
Figure 2022530203000073
スキーム６に従って、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの無水非プロトン性溶媒中で、トリエチルアミン（ＴＥＡ）と４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）との混合物などの塩基を用いて、式（ＸＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３はＨ又はＦであり、ＰＧはＢｎであり、ＲａはＣ１～６アルキルである）を、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ５はＣ１～４アルキルである）と反応させて、式（ＸＩＩＩ）の化合物を得る。式（ＶＩ）の化合物（式中、ＸはＣＨであり、ＹはＣＨである）は、式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は、請求項１に記述されるように任意選択的に置換されているＣ１～６アルキルである）を、加熱ヘック反応条件下で、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラブチルアンモニウムブロミド、及び酢酸カリウムで処理し、これにより分子内環化化合物の混合物を得、これを分離して、Ｒ１がＣ２～６アルキルであり、Ｒ３がＨ又はＦである中間化合物が単離される。
Figure 2022530203000074
スキーム７に従って、前述の方法に従い、式（ＸＩＶ）の化合物（式中、Ｒ３はＨ又はＦである）を、式（ＩＩ）の化合物（例えば、好適に保護されたトリアゾロン（式中、ＰＧは、ベンジル、４－メトキシベンジル、又はＴＢＤＰＳ、ＴＢＳ、ＴＥＳ、若しくはＴＩＰＳなどのアルキル若しくはアリールシランから選択される））とのウルマン型芳香族アミノ化反応で、式（ＸＶ）の化合物を得る。好ましい方法では、ＰＧはＢｎであり、ＲａはＣ１～６アルキルである。式（ＸＶ）の化合物を、加熱条件下で、アセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中、Ｎ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）などのハロゲン化試薬で処理して、式（ＸＶＩ）のハロゲン化化合物（式中、ＹはＣＨであり、ＨＡＬはヨウドである）を得る。
Figure 2022530203000075
スキーム８に従って、式（ＸＶＩＩａ）及び（ＸＶＩＩｂ）の化合物が、５－ブロモイソベンゾフラン－１，３－ジオンから２ステップで調製される。ＣｄＣｌ２、の存在下、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中で、５－ブロモイソベンゾフラン－１，３－ジオンを、市販の又は合成により入手可能な好適に置換されているアルキルグリニャール試薬（ｉ－ＰｒＭｇＣｌ、ＥｔＭｇＢｒなど）と反応させ、続いて、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの非プロトン性溶媒中で、式Ｒ５－Ｉのアルキル化剤（式中、Ｒ５はＣ１～４アルキルである）（例えばヨードメタン又はヨードエタンなど）で処理し、式（ＸＶＩＩａ）及び（ＸＶＩＩｂ）の位置異性体エステルの混合物を得る（式中、Ｒ１は任意選択的に置換されているＣ１～６アルキルである）。同様の方法で、アリールグリニャール試薬を使用して、式（ＸＶＩＩａ）及び（ＶＸＩＩｂ）を得ることができる（式中、Ｒ１は好適に置換されているフェニルである）。式（ＸＶＩＩａ）及び（ＸＶＩＩｂ）の位置異性体は分離されていないが、直接使用され、対応するフタラジノン（混合物）に変換される。例えば、エタノール又はメタノールなどの好適な溶媒中で、室温～９０℃の範囲の温度で、６～２０時間かけて、式（ＸＶＩＩａ）及び式（ＸＶＩＩｂ）の混合物を過剰量のヒドラジンで処理する。式（Ｖ）の所望のフタラジノン化合物は、沈殿、結晶化、又はフラッシュクロマトグラフィにより精製することによって、他の位置異性体から容易に分離することができる。触媒ＣｕＩと、ジアミン（例えばトランス－１，２－ジアミノシクロヘキサン）と、及びＫ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、１，４－ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＡＣＮなどの好適な溶媒中において、式（Ｖ）の化合物と、式（ＩＩ）の適切に保護されたトリアゾロン（式中、ＲａはＣ１～６アルキルであり、ＰＧは、ベンジル、４－メトキシベンジル、又はＴＢＤＰＳ、ＴＢＳ、ＴＥＳ、又はＴＩＰＳなどのアルキル若しくはアリールシランから選択される）とのウルマン型芳香族アミノ化反応により、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＸはＮである）を得る。
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１はＣ２～６アルケニルである）を、当業者に周知のシモンズ・スミス・シクロプロパン化反応条件下で反応させて、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は、Ｃ１～６アルキルで置換されているＣ３～６シクロアルキルである）を得る。例えば、トルエンなどの好適な溶媒中、０℃から室温までの範囲の温度で２４～２６時間、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１はＣ２～６アルケニルである）を、ジヨードメタン、ジエチル亜鉛と反応させて、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１はＣＨ３で置換されているシクロプロピルである）を得る。
Figure 2022530203000076
スキーム９に従って、式（Ｘ）の化合物（式中、ＨＡＬはＢｒであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ５はＣＨ３である）を、パラジウム触媒カルボニル化反応で、市販の又は合成により入手可能な式Ｒ１－ＣＨＯのアルデヒド（式中、Ｒ１はＣ１～６アルキルである）とカップリングさせ、式（ＸＩＸ）の対応するケトン化合物を得る（同様の変換はＳｕｃｈａｎｄ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１６，８１，６４０９－６４２３に報告されている）。例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などのパラジウム触媒と、Ａｇ２Ｏと、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）の水溶液などの酸化剤との存在下で、約１２０℃の温度で１０～１４時間、４－ブロモ－２－ヨード安息香酸メチルとイソブチルアルデヒドとを反応させ、４－ブロモ－２－イソブチリル安息香酸メチルを得た。式（ＸＩＸ）のケトン化合物を、ヒドラジンＲ４－ＮＨＮＨ２（式中、Ｒ４は、２－クロロ－６－フルオロフェニルヒドラジンなどの好適に置換されているアリールである）と反応させ、式（Ｖ）の化合物（式中、ＸはＮである）を得る。式（Ｖ）の化合物と、前述のように好適に保護されたトリアゾロン（ＩＩ）とのウルマン型芳香族アミノ化反応により、式（ＶＩ）の化合物（式中、ＹはＣＨであり、Ｒ１はＣ１～６アルキルから選択される）が得られる。
式（ＶＩ）の化合物（式中、ＹはＣＨであり、Ｒ１はフェニルであり、ＸはＮである）は、前述の方法を用いて、４－ブロモ－２－イソブチリル安息香酸メチルと、市販の又は合成により入手可能な式Ｒ１－ＣＨＯのアルデヒド（式中、Ｒ１はフェニルである）とをカップリングすることにより、同様の方法で調製することができる。
Figure 2022530203000077
スキーム１０に従って、式Ｒ１－Ｂ（ＯＨ）２の化合物を、当業者に周知の鈴木カップリング条件下で、式（ＸＶＩ）の化合物と反応させて、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＸはＣＨである）を得る。例えば、ジオキサン、水、エタノール、又はこれらの混合物などの好適な溶媒中で、式（ＸＶＩ）の化合物（式中、ＹはＣＨ、ＨＡＬはヨウドである）を、Ｒ１－Ｂ（ＯＨ）２（式中、Ｒ１は、実施形態１に定義されるとおり任意選択的に置換されるＣ２～６アルケニル又はＣ３～６シクロアルキルである）などの市販の又は合成により入手可能なボロン酸（又はボロン酸エステル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒、リン酸カリウム、Ｃｓ２ＣＯ３などの好適な塩基と反応させて、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＸはＣＨである）を得る。上記のカップリング反応中に、反応条件の間のヨウ化物の喪失により、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＸはＣＨであり、Ｒ１はＨ）が得られることが見出されている。当業者に周知の、又は前述のように、銅（ＩＩ）によって媒介されるチャン・ラム・カップリング条件下で、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＸはＣＨ又はＮである）を、式Ｒ４－Ｂ（ＯＨ）２の化合物と反応させることにより、式（ＶＩ）の化合物（式中、ＸはＣＨ又はＮであり、Ｒ１は、任意選択的に置換されているＣ２～６アルケニルであり、Ｒ３はＨ又はＦであり、Ｒ４は、請求項１に記載のように好適に置換されているフェニルである）を得る。
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１はＮ（ＣＨ３）２である）は、式（ＸＶＩ）の化合物（式中、ＨＡＬはＢｒであり、ＰＧはＢｎである）から調製される。式（ＸＶＩ）の化合物と、水中のＮＨ（ＣＨ３）２などのアミンとを、約１１０℃の温度で９６時間反応させることにより、式（ＸＶＩＩＩ）（式中、Ｒ１はＮ（ＣＨ３）２であり、ＲａはＣ１～６アルキルである）の化合物を得る。上記の方法に従って、Ｒ１がＮ（ＣＨ３）２である式（Ｉ）の化合物を調製する。
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１はＯＨで置換されているＣ１～６アルキルである）は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１はＣ２～６アルケニルであり、ＰＧはＢｎである）から２ステップで調製される。第１のステップでは、ＮａＩＯ４、及びＫ２ＯｓＯ４．２Ｈ２Ｏ又はＯｓＯ４などの酸化条件下で、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏなどの好適な溶媒中、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は
Figure 2022530203000078
 である）を、０℃から室温までの範囲の温度で４８～７２時間にわたって反応させることにより、ケトン中間化合物を得る。第２のステップでは、ジエチルエーテルなどの好適な溶媒中で、このケトン中間化合物と、メチルマグネシウムブロミドなどのグリニャール試薬とを、０℃から室温までの範囲の温度で３～３０時間にわたって反応させることにより、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１はＯＨで置換されているＣ１～６アルキルである）を得る。
Figure 2022530203000079
スキーム１１に従って、酢酸中で、４，５－ジフルオロフタル酸無水物を、式Ｒ４－ＮＨＮＨ２（式中、Ｒ４は、（２－クロロ－６－フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩などの好適に置換されているフェニル又はヘテロアリールである）のヒドラジン化合物と、約１２５℃の温度で約１．５時間にわたって反応させることにより、式（ＸＸ）の化合物（式中、Ｒ３はＦである）を得る。エタノール、メタノールなどの非プロトン性溶媒中、ナトリウムエトキシド又はナトリウムメトキシドなどの塩基性条件下で、式（ＸＸ）の化合物を室温で約１．５時間転位反応させることにより、式（ＸＸＩ）の環拡張化合物を得る。トリフルオロメタンスルホニル（トリフラート）などのスルホン酸系脱離基による式（ＸＸＩ）の化合物の誘導体生成は、ＤＣＭなどの好適な溶媒中で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ２Ｏ）などのトリフラート化剤と、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ピリジンなどの塩基とで反応させることによって達成され、式（ＸＸＩＩ）の化合物を得る。Ｎ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（ＴＦ２ＮＰｈ）などのより穏やかなトリフラート化剤と、ＴＥＡ、ＤＩＥＡなどの塩基を、ＤＣＭなどの好適な溶媒中で使用することができる。
Figure 2022530203000080
スキーム１２に従って、式Ｒ１－Ｂ（ＯＨ）２の化合物を、前述の鈴木カップリング条件下で、式（ＸＸＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｖ）の化合物（式中、ＸはＮである）を得る。例えば、式（ＸＸＩＩ）の化合物を、ジオキサン、水、エタノール、又はこれらの混合物などの好適な溶媒中で、Ｒ１－Ｂ（ＯＨ）２（式中、実施形態１に定義されるとおり、Ｒ１はＣ２～６アルケニル又はＣ２～６ハロアルケニルである）などの市販の又は合成により入手可能なボロン酸（又はボロン酸エステル）と、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒と、リン酸カリウム、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３などの好適な塩基と反応させて、式（Ｖ）の化合物を得る。式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ１はＣ２～６アルキル又はＣ２～６ハロアルキルである）は、式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ１はＣ２～６アルケニル又はＣ２～６ハロアルケニルである）の化合物の選択的水素化によって容易に調製される。例えば、式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ１は
Figure 2022530203000081
 である）を、Ｐｄ／Ｃなどの触媒を用いる水素化条件下、ＥｔＯＡｃなどの好適な溶媒中で、室温で水素ガス（２０～４５ｐｓｉ）の雰囲気下で、４～２４時間にわたって反応させて、式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ１は
Figure 2022530203000082
 である）を得る。前述の条件を用いた、式（Ｖ）の化合物と、式（ＩＩ）の適切に保護されたトリアゾロンとの反応により、式（ＶＩ）及び（ＶＩａ）の化合物の混合物が得られ、これは、保護基の脱保護の前又は後に分離することができる。
Figure 2022530203000083
スキーム１３に従って、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のＮ－アリール化は、好適に置換されている市販の又は合成により入手可能な式（ＸＸＩＩＩ）のフルオロ化合物（式中、Ｒｃ及びＲｄは、実施形態１で定義されるとおりである）の反応によって達成される。Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下、ＤＭＦ、ＤＣＭなどの非プロトン性溶媒中で、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１はＨ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６ハロアルケニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキルで置換されているＣ３～６シクロアルキルであり、ＸはＣＨ又はＮである）を、市販の又は合成により入手可能な式（ＸＸＩＩＩ）のフルオロ化合物と、６５～１００℃の範囲の温度で反応させることにより、式（ＸＸＩＶ）の化合物を得る。
式（ＸＸＩＶ）の化合物の還元は、メタノールと水との混合溶媒中で、亜鉛又は鉄及びＮＨ４Ｃｌを用いて達成され、式（ＸＸＶ）のアミノ化合物を得る。
式（ＸＸＶ）の化合物を、酸性水溶液中でＮａＮＯ２を用い、又は例えばＥｔＯＨなどの好適な溶媒中で他の亜硝酸試薬を用いて、０℃の温度でジアゾ化し、その後、０～８５℃の範囲の温度で亜鉛を用いてジアゾ基を還元することにより、又はＨ３ＰＯ２で処理することにより、式（ＸＸＶＩ）の化合物（式中、Ｒｃ及びＲｄは、実施形態１の記述で定義されるとおりである）を得る。
Figure 2022530203000084
スキーム１４に従って、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＡＣＮなどの好適な溶媒中で、式（Ｘ）の化合物（式中、ＨＡＬはＦであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ３はＦである）を、市販の又は合成により入手可能な式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立してＨ又はＣ１～４アルキルであり、例えば１－ブロモ－３－メチル－２－ブテンである）と反応させて、式（ＸＸＶＩＩＩ）のエステル化合物（式中、Ｒ３はＦであり、ＨＡＬはＦである）を得る。式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂはそれぞれ独立してＣ１～４ハロアルキル又はＣ３～６シクロアルキルから選択される）は、同様の様式で作製され得る。式（ＸＸＶＩＩＩ）のエステルと、式（ＩＩ）の好適に保護されたトリアゾロン化合物とを、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、１，４－ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＡＣＮなどの好適な溶媒中で反応させて、式（ＸＸＩＸ）の化合物を得る。好ましい方法では、ＰＧはＢｎであり、ＲａはＣ１～６アルキルである。式（ＸＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ３はＨ又はＦである）は、ヘック反応条件下において、例えばクロロ［（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（Ｐ（ｔＢｕ３）ＰｄＧ２）、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－メチル－シクロヘキサンアミンなどの触媒を、トルエンなどの好適な溶媒中で用い、約１５～８０℃の温度で、約１８～３６時間分子内環化させることにより、式（ＸＸＸ）のイソクマリン化合物（式中、ＹはＣＨであり、Ｒ１はイソプロピルであり、Ｒ３はＨ又はＦであり、Ｒａ及びＰＧは上記のように定義される）を得る。
式（ＸＸＸ）のイソクマリン化合物（式中、Ｒ１は
Figure 2022530203000085
 である）は、式（ＸＩａ）の化合物及びメチルブタ－１，２－ジエン－１－イルアセテートから調製される。メチルブタ－１，２－ジエン－１－イルアセテートは、市販されており、又は２－メチル－３－ブチン－２－オールから２ステップで調製される。Ｍｇ（ＣｌＯ４）２などの触媒の存在下、ＤＣＭなどの好適な溶媒中で、無水酢酸を２－メチル－３－ブチン－２－オールと反応させて、２－メチルブト－３－イン－２－イルアセテートを得る。２－メチルブト－３－イン－２－イルアセテートを、触媒量のルイス酸（ＡｇＢＦ４、ＡｇＣｌＯ４、ＰｔＣｌ２など）と反応させ、３－メチルブタ－１，２－ジエン－１－イルアセテートを得る。３－メチルブタ－１，２－ジエン－１－イルアセテートは、前述のようなヘック反応条件下で分子間環化を用い、式（ＸＩａ）の化合物（式中、Ｒ５はＨである）とカップリングさせる。例えば、Ｃａｔａｃｘｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ２、及びＣｙ２ＮＭｅパラジウム（ＩＩ）などの触媒、テトラブチルアンモニウムブロミドのような相転移試薬、及び酢酸カリウムのような塩基を用い、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、７０～９０℃の温度で、１０～１６時間にわたって反応させることにより、式（ＸＸＸ）のイソクマリン化合物（式中、ＹはＣＨであり、Ｒ１は、
Figure 2022530203000086
 である）を得る。
式（ＸＸＸ）の化合物（式中、ＹはＣＨであり、Ｒ１は
Figure 2022530203000087
 である）を、ウィルキンソン触媒［ＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３］などの触媒を使用する水素化条件下、室温で、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で選択的に還元することにより、式（ＸＸＸ）のイソクマリン化合物（式中、Ｒ１はイソプロピルである）を得る。
Figure 2022530203000088
スキーム１５に従って、当業者に周知のウィッティヒ反応条件を用いて、２－ブタノンをエチル３－メチルペンタ－２－エノエートに変換する。例えば、２－ブタノンを、トルエンなどの好適な溶媒中、室温から溶媒の還流温度までの範囲の温度で、安息香酸、ＬｉＣｌ、及びドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）などの添加剤あり又はなしで、（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホランなどのトリフェニルホスホニウムイリドと、１２～２４時間反応させる。エチル３－メチルペンタ－２－エノエートを、トルエンなどの好適な溶媒中、－７８℃～室温の範囲の温度で、ＤＩＢＡＬ－Ｈなどの好適な還元剤を用いて、３－メチルペンタ－２－エン－１－オールに還元する。３－メチルペンタ－２－エン－１－オールは、当業者に周知の酸化条件、例えば、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＳＯ、ＤＣＭなどの溶媒中、約－７８℃～室温（約２３℃）の範囲の温度で、ＤＭＰ（デス・マーチン・ペルヨージナン）、ＳＯ３－ピリジン、スワーン条件［（ＣＯＣｌ）２、ＤＭＳＯ、Ｅｔ３Ｎ］、ＰＣＣなどを使用して、３－メチルペンタ－２－エナールに酸化させる。好ましい方法では、３－メチルペンタ－２－エン－１－オールを、デス・マーチン・ペルヨージナンと共に２５℃で１～４時間酸化させ、３－メチルペンタ－２－エナールにする。
Figure 2022530203000089
スキーム１６に従って、ＤＣＭ、トルエンなどの適切な非プロトン性溶媒中で、式（ＸＸＸ）の化合物のイソクマリン（式中、ＹはＣＨである）を、市販の又は合成により入手可能な式Ｒ４－ＮＨ２のアミン化合物（式中、Ｒ４は、実施形態１で定義されるとおりである）、及びＡｌＭｅ３、ＡｌＣｌ３などのようなルイス酸と反応させ、式（ＸＸＸＩ）の化合物（式中、ＹはＣＨであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲａは、実施形態１に記載されるように定義される。
Figure 2022530203000090
式（ＸＸＸ）のイソクマリン化合物は、スキーム１７により調製することができる。４，５－ジフルオロ－２－ヨード安息香酸クロリドは、塩化オキサリル又は塩化チオニルなどの当業者に周知の条件を用いて、触媒量のＤＭＦの存在下で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、トルエンなどの非プロトン性非極性溶媒などの好適な溶媒中で、０℃～室温の範囲の温度で、式（Ｘ）の化合物（式中、ＨＡＬはＦであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ３はＦである）の化合物から調製され、４，５－ジフルオロ－２－ヨード安息香酸クロリドを形成する。４，５－ジフルオロ－２－ヨード安息香酸クロリドは、ＤＣＭなどの好適な溶媒中で、トリエチルアミン及びＤＭＡＰなどの塩基の存在下で、市販の又は合成により入手可能な２－メチルブト－３－イン－２－オールと反応させることができ、式（ＸＸＸＩＩＩ）のエステル化合物を得る。前述した方法を使用して、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物と反応させることにより、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を得ることができる。式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を、触媒量のルイス酸（例えばＡｇＣｌＯ４、ＰｔＣｌ２など）で処理することにより、式（ＸＸＸＶ）の転位された化合物を得ることができる。式（ＸＸＸＶ）の化合物（式中、Ｒ３はＨ又はＦである）は、酢酸パラジウム（ＩＩ）などの触媒、テトラブチルアンモニウムブロミドのような相転移試薬、及び酢酸カリウムのような塩基を使用するなど、ヘック反応条件下で、７０～９０℃の温度で１～３時間、分子内環化させることができ、これにより式（ＸＸＸ）のイソクマリン化合物（式中、ＹはＣＨである）を得る。
Figure 2022530203000091
スキーム１８に従って、式（Ｘａ）の化合物（式中、ＨＡＬはＣｌであり、Ｒ５はＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３はＦである）は、Ｃｈｅｎらの米国特許出願公開第２０１６－０１７６８６９号に記載されている方法に従って、市販又は合成により入手可能である。Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＡＣＮなどの好適な溶媒中で、式（Ｘａ）の化合物を、市販の又は合成により入手可能な式（ＩＩ）の求核化合物（式中、ＰＧはベンジルであり、ＲｃはＣ１～６アルキルである）と反応させることにより、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物（式中、ＹはＮである）を得る。式（ＸＸＸＩＸ）の化合物又は式（ＸＩ）の化合物（式中、Ｒ３はＦであり、Ｒ５はＣ１～４アルキルである）は、ジオキサン、水、エタノール、又はこれらの混合物などの好適な溶媒中で、従来の加熱又はマイクロ波加熱を用いて、市販の１－エトキシエテン－２－ボロン酸ピナコールエステルと、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒と、Ｃｓ２ＣＯ３などの適切な塩基とを反応させ、式（ＸＬ）の化合物（式中、Ｙは、Ｎ又はＣＨである）を得る。
Figure 2022530203000092
スキーム１９に従って、式Ｒ４－ＮＨ２（式中、Ｒ４は実施形態１に定義されるとおりである）の化合物を、トリメチルアルミニウムと、ジクロロメタン、トルエン、又はこれらの混合物などの好適な溶媒中で反応させ、得られた溶液を、式（ＸＬ）の化合物（式中、ＹはＣＨ又はＮである）と合わせて、式（ＸＬＩ）の化合物を得る。式（ＸＬＩ）の化合物（式中、ＹはＣＨ又はＮである）を、５０℃～９０℃の加熱条件下で酢酸又はトリフルオロ酢酸で処理して、式（ＸＬＩＩ）の化合物を得る。式（ＸＬＩＩ）の化合物を、室温で、無水ジメチルホルムアミド中でＮ－ブロモスクシンイミドを用いてハロゲン化することにより、式（ＸＶＩ）の化合物（式中、ＨＡＬはＢｒである）を得る。式Ｒ１－Ｂ（ＯＨ）２の化合物を、当業者に周知の、又は前述したように、鈴木カップリング条件下で式（ＸＶＩ）の化合物と反応させて、式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｒ１は、実施形態１で定義されるように、任意選択的に置換されているＣ２～６アルケニル、Ｃ２～６ハロアルケニル、又はアリールである）を得る。式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｒ１は、任意選択的に置換されているＣ２～６アルケニル、Ｃ２～６ハロアルケニルである）を、ウィルキンソン触媒（（ＰＰｈ３）３ＲｈＣｌ）を用いて水素化条件下で反応させて、式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｒ１は、Ｃ２～６アルキル又はＣ２～６ハロアルキルである）を得る。
Figure 2022530203000093
スキーム２０に従って、３－メチルブタナールを、モレキュラーシーブ（４Ａ）などの水捕捉剤の存在下、ジオキサンなどの好適な溶媒中で、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物（式中、ＹはＮであり、Ｒ５はＣＨ（ＣＨ３）２である）、及びパラジウム触媒（例えば、アリルパラジウム（ＩＩ）塩化物二量体など）と、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）などの配位子、Ｃｓ２ＣＯ３などの適切な塩基と反応させることにより、式（ＸＶ）の化合物（式中、Ｒ１はイソプロピルである）を得る。式Ｒ４－ＮＨ２（式中、Ｒ４は、実施形態１に定義されるとおりである）の化合物を、トリメチルアルミニウムと、ジクロロメタン、トルエン、又はこれらの混合物などの好適な溶媒中で反応させ、得られた溶液を、式（ＸＸＸ）の化合物と合わせて、続いて、８０～１００℃の加熱温度で、５～２４時間の範囲の時間にわたって酢酸で処理することにより、式（ＶＩ）の化合物（式中、ＸはＣＨであり、ＹはＮであり、Ｒ１はイソプロピルであり、Ｒ３はＦである）を得る。
Figure 2022530203000094
スキーム２１に従って、式（ＸＸＸＩＸ）又は式（ＸＩ）の化合物（式中、Ｒ３はＦであり、Ｒ５はＣ１～４アルキルである）を、市販のビニルボロン酸ピナコールエステル、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、又は１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体などのパラジウム触媒と、Ｃｓ２ＣＯ３などの適切な塩基とを、ジオキサン、水、エタノール、又はこれらの混合物などの好適な溶媒中で反応させて、式（ＸＬＩＩＩ）（式中、Ｙは、Ｎ又はＣＨである）を得る。式（ＸＬＩＩＩ）の化合物中のビニル基は、オスミウム酸カリウム（ＶＩ）二水和物／過ヨウ素酸ナトリウム、又はオゾン分解などを用いて、式（ＸＬＩＶ）のアルデヒド基に選択的に変換される。式（ＸＬＩＶ）の化合物を、市販の又は合成により入手可能な、好適に置換されているアルキルグリニャール試薬（ｉ－ＰｒＭｇＣｌなど）と、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中で反応させ、続いて、デス・マーチン試薬、又はスワーン酸化条件などの酸化試薬による後続の処理を行うことにより、式（ＸＬＶ）のケトン化合物を得る。
式（ＸＬＶ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物から２ステップで調製される。式（ＸＬａ）の化合物（Ｒ３がＦであり、Ｒ５がＣ１～４アルキルである）を、市販のトリブチル（１－エトキシビニル）スズ、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒と、ジオキサン、水、エタノール、又はこれらの混合物などの好適な溶媒中で反応させる。次に、室温で、ＨＣｌ水溶液で処理するなどの条件を用いた酸性加水分解により、式（ＸＬＶ）の化合物（式中、ＸはＮであり、ＹはＮ又はＣＨであり、Ｒ１はメチルである）が得られる。
市販の又は合成により入手可能なヒドラジンＲ４－ＮＨＮＨ２（式中、Ｒ４は実施形態１で定義されるとおりである）（例えば、２－クロロ－６－フルオロフェニルヒドラジン、ｏ－トリルヒドラジン）を、炭酸カリウムなどの好適に選択された塩基の存在下で、７０～１２０℃などの加熱条件下で、トルエン、又はこれらの混合物などの好適な溶媒中で、式（ＸＬＶ）の化合物と縮合させることにより、式（ＶＩ）の化合物（式中、ＸはＮであり、ＹはＣＨ又はＮであり、Ｒ４は、実施形態１で定義されるとおりである）を得る。
Figure 2022530203000095
スキーム２２に従って、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、トリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、１，４－ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＡＣＮなどの好適な溶媒中で、メチル２－ブロモ－４，５－ジフルオロベンゾエートと、式（ＩＩ）の好適に保護されたトリアゾロン化合物との反応により、式（ＸＬＶＩ）の化合物を得る。好ましい方法では、ＰＧはＢｎであり、ＲａはＣ１～６アルキルである（スキーム１４で前述されているとおり）。ジオキサンなどの好適な溶媒中で、モレキュラーシーブ（４Ａ）などの水捕捉剤が存在しない状態で、３－メチルブタナールを、パラジウム触媒（例えば、アリルパラジウム（ＩＩ）塩化物二量体など）と共に、式（ＸＬＶＩ）の化合物と、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）などの配位子と、Ｃｓ２ＣＯ３などの適切な塩基とに反応させて、式（ＸＬＶＩＩ）の化合物を得る。式Ｒ４－ＮＨ２（式中、Ｒ４は、実施形態１に定義されるとおりである）の化合物を、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、又はこれらの混合物などの好適な溶媒中で、トリメチルアルミニウムと反応させ、得られた溶液を、式（ＸＬＶＩＩ）の化合物と合わせて、続いて、８０～１００℃の加熱温度で、５～２４時間の範囲の時間にわたって酢酸で処理することにより、式（ＶＩ）の化合物（式中、ＸはＣＨであり、ＹはＣＨであり、Ｒ１はイソプロピルであり、Ｒ３はＦである）を得る。特定の場合において、ｏ－トルイジンなどの式Ｒ４－ＮＨ２の化合物を、８０～１００℃の加熱温度で、１０～２４時間の範囲の時間にわたって、酢酸中で式化合物（ＸＬＶＩＩ）の化合物と直接縮合させ、式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３は上記に定義されている）を得る。
Figure 2022530203000096
スキーム２３に従って、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ５はＣ１～４アルキルであり、ＹはＮであり、Ｒ３はＦである）を、ＡＣＮ、トルエンなどの好適な溶媒中で、パラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリドなどのパラジウム触媒、ヨウ素銅などの銅触媒、好適な塩基（例えばトリエチルアミン）と共に、トリメチルシリルアセチレンなどのシリル保護アルキンと、薗頭カップリング反応させる。ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、室温で、ＴＢＡＦを用いて脱保護を行い、式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物を得る。式（ＸＬＩＸ）の化合物は、ＭｅＣＮなどの好適な溶媒混合物中で、金触媒（好ましくはＡｕＣｌ３）を使用して得られる。ＡｕＣｌ３触媒の環化による同様の変換は、Ｍａｒｃｈａｌ，Ｅ．ｅｔ ａｌ ｉｎ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００７，６３，９９７９－９９９０によって記述されている。式Ｒ４－ＮＨ２（式中、Ｒ４は、実施形態１に定義されるとおりである）の化合物を、トリメチルアルミニウムと、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、又はこれらの混合物などの好適な溶媒中で反応させ、得られた溶液を、式（ＸＬＩＸ）の化合物と合わせて、続いて、８０～１００℃の加熱温度で、５～２４時間の範囲の時間にわたって酢酸で処理することにより、式（Ｌ）の化合物を得る。ＮＢＳを、室温で、好適な溶媒（好ましくはＤＭＦ）中で使用した後、当業者に周知の条件を用いたクロスカップリングを行い、好ましくはパラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリドなどのパラジウム触媒、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３などの塩基を用い、１，４－ジオキサン及び水からなる溶媒混合物中で、１００℃の温度でクロスカップリングさせることにより、式（ＶＩ）の化合物（式中、ＸはＣＨであり、ＹはＮであり、Ｒ３はＦであり、Ｒ１、Ｒａ及びＰＧは前述のように定義される）を得る。
Figure 2022530203000097
スキーム２４に従って、式（ＶＩ）の化合物（式中、ＰＧはＢｎである）を、当業者に周知の条件を用いて、好ましくは密封管内で未希釈のＴＦＡ中で、約６０～９０℃の温度で脱保護を行い、又は、ＤＣＭなどの好適な溶媒中で、約－７８℃の温度で、ＢＣｌ３を用いることにより脱保護を行い、又は、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）などの触媒の存在下で、水素ガスで処理することにより、式（Ｉ）の化合物を得る。
同様の方法で、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１はＩであり、ＰＧはＴＢＤＰＳであり、ＺはＮＯ２であり、ＸはＮである）のＮ－アリール化及びその場でのＴＢＤＰＳ脱保護が、当業者に周知の、又は前述した条件を用いて達成され、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３はＦである）を、芳香族求核置換反応において反応させて、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３はＯＣＨ３である）を得る。例えば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３はＦである）を、ＭｅＯＨなどの好適な溶媒中で、ＮａＯＨなどの好適な塩基と反応させて、式（Ｉ）の化合物（式中、ＹはＣＨ、Ｒ３はＯＣＨ３である）を得る。
当業者に周知の方法を用いて、式（Ｉ）の化合物を、その対応する塩に変換してもよい。例えば、式（Ｉ）のアミンを、例えばＥｔ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、クロロホルム、又はイソプロパノールなどの溶媒中、トリフルオロ酢酸、ＨＣｌ、又はクエン酸で処理して、対応する塩形態を提供する。あるいは、逆相ＨＰＬＣ精製条件の結果としてトリフルオロ酢酸塩又はギ酸塩が得られる。式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩の結晶質形態は、極性溶媒（複数の極性溶媒の混合物及び複数の極性溶媒の水性混合物を含む）から又は非極性溶媒（複数の非極性溶媒の混合物を含む）から再結晶化させることによって、結晶質形態で得ることができる。
本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、結果としてそれらは鏡像異性体として存在してもよい。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらはジアステレオマーとして追加的に存在し得る。かかる異性体及びその混合物は全て、本発明の範囲内に包含されると理解される。
上述のスキームに従って調製される化合物は、形態特異的合成によって、又は分解によって、単一の鏡像異性体などの単一の形態として得ることができる。あるいは、上述のスキームに従って調製される化合物は、ラセミ（１：１）又は非ラセミ（１：１ではない）混合物などの様々な形態の混合物として得られてもよい。鏡像異性体のラセミ及び非ラセミ混合物が得られる場合、当業者に既知の従来の単離方法、例えば、キラルクロマトグラフィ、再結晶化、ジアステレオマー塩形成、ジアステレオマー付加体への誘導体化、生体内変換、又は酵素による変換などを用いて、単一の鏡像異性体を単離することができる。位置異性体混合物又はジアステレオマー混合物が得られる場合、適用可能であるなら、従来の方法、例えば、クロマトグラフィ又は結晶化などを用いて単一の異性体を分離してもよい。
以下の具体的な実施例は、本発明及び様々な好ましい実施形態を更に例示するために提供される。
以下の実施例に記述する化合物及び対応する分析データを得る際、特に指示しない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
特に記載がない限り、反応混合物は窒素雰囲気下、室温（ｒｔ）で磁気的に撹拌した。溶液を「乾燥させる」場合、全般的にＮａ２ＳＯ４又はＭｇＳＯ４などの乾燥剤で乾燥させた。混合物、溶液、及び抽出物を「濃縮する」場合、典型的には減圧下においてロータリーエバポレーターで濃縮した。
順相シリカゲルクロマトグラフィ（ＦＣＣ）は、プレパックされたカートリッジを使用して、シリカゲル（ＳｉＯ２）において実行した。
分取逆相高速液体クロマトグラフィ（Preparative reverse-phase high performance liquid chromatography、ＲＰ ＨＰＬＣ）は、次の方法のいずれかで行った。
方法Ａ。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８（１０μｍ、１５０×２５ｍｍ）又はＢｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ Ｃ１８（５μｍ、１５０×３０ｍｍ）を備えるＧｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１ｓｅｍｉ－ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ、２５ｍＬ／分の流量で、１０分間にわたって水中５→９９％ＡＣＮ（０．２２５％ＦＡを含む）、次いで、１００％ＡＣＮで２分間保持の移動相。
又は
方法Ｂ。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８（１０μｍ、１５０×２５ｍｍ）又はＢｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ Ｃ１８（５μｍ、１５０×３０ｍｍ）を備えるＧｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１ｓｅｍｉ－ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ、２５ｍＬ／分の流量で、１０分間にわたって水中５→９９％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）、次いで、１００％ＡＣＮで２分間保持の移動相。
又は
方法Ｃ。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８（１０μｍ、１５０×２５ｍｍ）又はＢｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ Ｃ１８（５μｍ、１５０×３０ｍｍ）を備えるＧｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１ｓｅｍｉ－ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ、２５ｍＬ／分の流量で、１０分間にわたって水中５→９９％ＡＣＮ（０．０５％ＨＣｌ）、次いで、１００％ＡＣＮで２分間保持の移動相。
又は
方法Ｄ。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８（１０μｍ、１５０×２５ｍｍ）、ＡＤ（１０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ）、又はＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１５０×３０ｍｍ）を備えるＧｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１ｓｅｍｉ－ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ、２５ｍＬ／分の流量で、１０分間にわたって水中０→９９％ＡＣＮ（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖを含む）、次いで、１００％ＡＣＮで２分間保持の移動相。
又は
方法Ｅ。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８（１０μｍ、１５０×２５ｍｍ）又はＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１５０×３０ｍｍ）を備えるＧｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１ｓｅｍｉ－ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ、２５ｍＬ／分の流量で、１０分間にわたって水中５→９９％ＡＣＮ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、次いで、１００％ＡＣＮで２分間保持の移動相。
分取超臨界流体高速液体クロマトグラフィ（Preparative supercritical fluid high performance liquid chromatography、ＳＦＣ）は、Ｔｈａｒ ８０ Ｐｒｅｐ－ＳＦＣシステム、又はＷａｔｅｒｓ製のＷａｔｅｒｓ ８０Ｑ Ｐｒｅｐ－ＳＦＣシステムのいずれかで行った。ＡＢＰＲを１００バールに設定して、ＣＯ２をＳＦ条件に維持し、流量は、５０ｇ／分～７０ｇ／分の範囲の流量で、化合物特性に従って検証することができる。カラム温度は周囲温度であった。
別途記載のない限り、ポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いてＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ－２０２０ ＭＳＤ又はＡｇｉｌｅｎｔ １２００＼Ｇ６１１０Ａ ＭＳＤで質量スペクトル（ＭＳ）を得た。質量の計算値（ｃａｌｃｄ．）は、正確な質量に相当する。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＩＩＩ ４００型分光計で得た。多重度の定義は次のとおりである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｄｄ＝二重の二重線の二重線、ｔｄ＝三重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ｓｐｔ＝七重線、ｑｕｉｎ＝五重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝幅広線。交換可能なプロトンを含む化合物では、当該プロトンは、ＮＭＲスペクトルの実施に使用される溶媒の選択及び溶液中の化合物の濃度に応じて、ＮＭＲスペクトルで可視化されていてもよいし、されていなくてもよいことが理解されるであろう。
化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ１２．０、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ１４．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）又はＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ １０．０１（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を使用して作成した。
Ｒ＊又はＳ＊と表記される化合物は、絶対配置が決定されなかった鏡像異性的に純粋な化合物である。
中間体１：３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000098
ステップＡ。２－（ベンジルオキシ）アセトヒドラジド。ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中エチル２－（ベンジルオキシ）アセテート（５５ｇ、２８３．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（２８．３ｇ、５６６ｍｍｏｌ、２７．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を７８℃で６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、標題生成物（５２ｇ、粗）を無色の油状物として得た。これを更に精製することなく次のステップにそのまま使用した。
ステップＢ。３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）中２－（ベンジルオキシ）アセトヒドラジド（５２ｇ、２８８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でイソシアナトエタン（２５．１ｇ、３４６ｍｍｏｌ、２７．９ｍＬ）を滴下した。添加が完了した後、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）及びＮａＯＨ（５７．７ｇ、１．４４ｍｏｌ）の水溶液（１２０ｍＬ）を添加した。混合物を９５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却してから、０℃で、ＨＣｌ（１２Ｍ）で反応を停止させ、ｐＨを６に調整した。固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、白色固体として標題化合物を得た（６１ｇ、収率９１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２３－９．０９（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，５Ｈ），４．５８－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７５（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２９（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。
中間体２：５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン。
Figure 2022530203000099
ステップＡ。４－エチル－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン。
メタノール（２００ｍＬ）中５－［（ベンジルオキシ）メチル］－４－メチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（８ｇ、３４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＰｄ／Ｃ（２ｇ）を添加した。得られた混合物を水素下で維持し、室温で６時間撹拌した。次いで、得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮して、白色の固体として粗生成物４－エチル－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オンを得た（４．３ｇ、収率８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．５２（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＢ。５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン。
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中４－エチル－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（３ｇ、２１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジフェニルシラン（６．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、１．２当量）及びピリジン（１．８６ｍＬ、２３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。得られた混合物を終夜室温で撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）で反応を停止させた。得られた混合物をＤＣＭ（３回×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５０～８０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、白色の固体として５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オンを得た（４．９ｇ、収率６１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ２Ｓｉの質量計算値、３８１．２；ｍ／ｚ実測値、３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９８（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．７２（ｍ，４Ｈ），７．３２－７．５４（ｍ，６Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｑ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
中間体３：５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン。
Figure 2022530203000100
ステップＡ。ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジフルオロ－２－ヨードベンゾエート。４，５－ジフルオロ－２－ヨード安息香酸（３ｇ、１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、次いで、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（４．６ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＭＡＰ（６４５ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下、５０℃で終夜撹拌し、次いで室温まで冷却した。溶媒を減圧下にて蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：石油エーテル中０～５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を黄色油として得た（２．９ｇ、収率：７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．９Ｈｚ，１ Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．９Ｈｚ，１ Ｈ），１．６２（ｓ，９ Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１３１．５５－－１３１．１３（ｍ，１ Ｆ），－１３６．９７－－１３６．６５（ｍ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
ステップＢ。ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－ヨードベンゾエート。無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジフルオロ－２－ヨードベンゾエート（３．２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（中間体１、２．６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（６．１ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、７５℃で１時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を合わせ、ブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：石油エーテル中０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を無色の非晶質固体として得た（５ｇ、収率：９６％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２５ＦＩＮ３Ｏ４の質量計算値、５５３．１；ｍ／ｚ実測値、５５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１ Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．２９－７．４５（ｍ，５ Ｈ），４．６１（ｓ，２ Ｈ），４．５０（ｓ，２ Ｈ），３．８４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ Ｈ），１．６３（ｓ，９ Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１１９．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．０Ｈｚ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
ステップＣ。４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－ヨード安息香酸。Ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－ヨードベンゾエート（５ｇ、９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣を、石油エーテルで、室温で３０分間粉砕した。混合物を濾過し、固体を石油エーテルですすいだ。沈殿を収集し、減圧下で乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（４．１ｇ、収率：９１％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１７ＦＩＮ３Ｏ４の質量計算値、４９７．０；ｍ／ｚ実測値、４９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１ Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．２８－７．４３（ｍ，５ Ｈ），４．６０（ｓ，２ Ｈ），４．５７（ｓ，２ Ｈ），３．７４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１１９．９１（ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
ステップＤ。５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン。３－メチルブタ－１，２－ジエン－１－イルアセテート（中間体１２、２８０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－ヨード安息香酸（１．１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びＣｙ２ＮＭｅ（８６７ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中混合物に、窒素下で、Ｃａｔａｃｘｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ２（７４．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で、９０℃で終夜撹拌した。次に混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、水層を合わせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：石油エーテル中０～８０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（２４０ｍｇ、収率：２５％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４の質量計算値、４３５．２；ｍ／ｚ ４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１ Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．３０－７．４５（ｍ，５ Ｈ），７．１９（ｓ，１ Ｈ），５．３７－５．３９（ｍ，１ Ｈ），５．１８（ｓ，１ Ｈ），４．６２（ｓ，２ Ｈ），４．５３（ｓ，２ Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２ Ｈ），２．１１（ｓ，３ Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ。
中間体４：５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン。
Figure 2022530203000101
方法Ｉ：
ステップＡ。３－メチルブト－２－エン－１－イル４，５－ジフルオロ－２－ヨードベンゾエート。４，５－ジフルオロ－２－ヨード安息香酸（１．４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４．８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物に、１－ブロモ－３－メチル－２－ブテン（１．５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水で希釈し、この混合物をＤＣＭ及びＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、勾配溶出：へプタン中１０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、目的の生成物を無色の油として得た（１．６ｇ、収率：９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，９．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１０．７６Ｈｚ，１Ｈ），５．４２－５．５２（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＢ。３－メチルブト－２－エン－１－イル４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－ヨードベンゾエート。３－メチルブト－２－エン－１－イル４，５－ジフルオロ－２－ヨードベンゾエート（１．６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（中間体１、２．１ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．９ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で８５℃で１時間加熱した後、室温に冷却した。混合物を水で希釈し、個の混合物をＤＣＭ及びＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、勾配溶出：へプタン中２０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（２．４ｇ、収率：９３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２４Ｈ２５ＦＩＮ３Ｏ４の質量計算値、５６５．１；ｍ／ｚ実測値、５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２１（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．４４（ｍ，５Ｈ），５．４１－５．５３（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｑ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＣ。５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン。３－メチルブト－２－エン－１－イル４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－ヨードベンゾエート（４ｇ、６．８６ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（２００ｍＬ）中の混合物に、（ｔＢｕ３Ｐ）ＰｄＧ２（３５１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－メチル－シクロヘキサンアミン（１．６０ｍＬ、７．５４ｍｍｏｌ、１．１当量）をそれぞれ添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、次いで、窒素雰囲気下８０℃で１８時間加熱した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の約１８％が残ったことを示した。混合物を１５℃に冷却し、追加のＮ－シクロヘキシル－Ｎ－メチル－シクロヘキサンアミン（０．７２ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ、０．５当量）及びｔＢｕ３ＰＰｄＧ２（１７６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を窒素で脱気し、次いで、窒素雰囲気下８０℃で１６時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、次いでＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ×２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～３／１）により残渣を精製して、標題化合物を黄色油として得た（１．１ｇ、３５％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４の質量計算値、４３７．２；ｍ／ｚ実測値、４３８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３４（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１３－３．０６（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
方法ＩＩ：
５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体３、５．９ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の室温のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ウィルキンソン触媒［ＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３］（３．８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、水素ガスでパージした。反応混合物を、水素雰囲気下（１５Ｐｓｉ）で、室温で１２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィ（溶出：石油エーテル中０～２５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１．５ｇ、収率：７７％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４の質量計算値、４３７．２；ｍ／ｚ実測値４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１ Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．４６（ｓ，１ Ｈ），７．２６－７．４２（ｍ，５ Ｈ），４．６１（ｓ，２ Ｈ），４．５９（ｓ，２ Ｈ），３．７７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２ Ｈ），３．０８（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．８Ｈｚ，１ Ｈ），１．２２－１．２８（ｍ，９ Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１１８．２９（ｂｒ ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
中間体５：４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－イソベンゾイルクロリド。
Figure 2022530203000102
ステップＡ。ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジフルオロ－２－ヨードベンゾエート。４，５－ジフルオロ－２－ヨード安息香酸（３ｇ、１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、次いで、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（４．６ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＭＡＰ（６４５ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下、５０℃で終夜撹拌し、次いで室温まで冷却した。溶媒を減圧下にて蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：石油エーテル中０～５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を黄色油として得た（２．９ｇ、収率：７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．９Ｈｚ，１ Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．９Ｈｚ，１ Ｈ），１．６２（ｓ，９ Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１３１．５５－－１３１．１３（ｍ，１ Ｆ），－１３６．９７－－１３６．６５（ｍ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
ステップＢ。ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－ヨードベンゾエート。無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジフルオロ－２－ヨードベンゾエート（３．２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（中間体１、２．６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（６．１ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、７５℃で１時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を合わせ、ブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：石油エーテル中０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を無色の非晶質固体として得た（５ｇ、収率：９６％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２５ＦＩＮ３Ｏ４の質量計算値、５５３．１；ｍ／ｚ実測値、５５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１ Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．２９－７．４５（ｍ，５ Ｈ），４．６１（ｓ，２ Ｈ），４．５０（ｓ，２ Ｈ），３．８４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ Ｈ），１．６３（ｓ，９ Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１１９．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．０Ｈｚ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
ステップＣ。４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－ヨード安息香酸。Ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－ヨードベンゾエート（５ｇ、９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣を、石油エーテルで、室温で３０分間粉砕した。混合物を濾過し、固体を石油エーテルですすいだ。沈殿を収集し、減圧下で乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（４．１ｇ、収率：９１％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１７ＦＩＮ３Ｏ４の質量計算値、４９７．０；ｍ／ｚ実測値、４９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１ Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．２８－７．４３（ｍ，５ Ｈ），４．６０（ｓ，２ Ｈ），４．５７（ｓ，２ Ｈ），３．７４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１１９．９１（ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
ステップＤ。４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－ヨードベンゾイルクロリド。４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－ヨード安息香酸（３．５ｇ、７ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（１４ｍＬ）中溶液を、還流下で１５分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣に無水トルエンを添加した後、混合物を蒸発させて粗生成物を黄色のゴムとして得た（３．６ｇ）。これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。
中間体６：２－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－（３－メチルペンタ－２－エン－１－イル）アニリン。
Figure 2022530203000103
ステップＡ。エチル３－メチルペンタ－２－エノエート。２－ブタノン（５２ｇ、７１７．６ｍｍｏｌ）及び（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（５０ｇ、１４３．５ｍｍｏｌ）のトルエン（６５ｍＬ）中溶液に、安息香酸（３．５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら１６時間加熱した。混合物を石油エーテルで希釈し、シリカゲルのショートパッドを通して濾過した。シリカゲルをヘキサンで洗浄した。濾液を減圧下、０～２℃で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィ（溶出：石油エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を無色液体として得た（２３．３ｇ、粗）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．５８－５．６９（ｍ，１ Ｈ），４．１３（ｑｄ，Ｊ＝７．１，４．９Ｈｚ，２ Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１ Ｈ），２．０９－２．２０（ｍ，３ Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１ Ｈ），１．２４－１．２８（ｍ，３ Ｈ），１．０１－１．０９（ｍ，３ Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＢ。３－メチルペンタ－２－エンー１－オール。－７８℃のＤＩＢＡＬ－Ｈ（１１８ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１Ｍ）に、窒素下、エチル ３－メチルペンタ－２－エノエート（２０ｇ、粗）のトルエン溶液（４０ｍＬ）を滴下した。反応混合物を－７８℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで加温し、０℃の酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液にゆっくり注いだ。混合物を２時間撹拌した後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドにより濾過した。パッドをＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ、３／１）で洗浄し、濾液をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィ（溶出：石油エーテル中０～１００％のＤＣＭ、次いでＤＣＭ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を無色液体として得た（７ｇ、２ステップの収率：５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３５－５．４６（ｍ，１ Ｈ），４．１１－４．２１（ｍ，２ Ｈ），２．０２－２．１３（ｍ，２ Ｈ），１．６７－１．７６（ｍ，３ Ｈ），０．９８－１．０６（ｍ，３ Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＣ。３－メチルペンタ－２－エナール。３－メチルペンタ－２－エン－１－オール（２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートパッドに通して濾過した。パッドをＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗った。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、０～２℃で減圧下において濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィ（溶出：ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を無色液体として得た（１．５ｇ、収率：７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９１－１０．０４（ｍ，１ Ｈ），５．７８－５．９０（ｍ，１ Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１ Ｈ），２．１６（ｓ，２ Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１ Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２ Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＤ。Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－３－メチルペンタ－２－エン－１－イミン。２－クロロ－６－フルオロアニリン（１．２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）及び３－メチルペンタ－２－エナール（０．９７ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８ｍＬ）中混合物に、０℃で窒素下、トリエチルアミン（４．６ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴｉＣｌ４（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１Ｍ）を滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、室温に加温し、４時間撹拌した。混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注いだ。混合物が濁り、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液をＤＣＭ及び水で希釈した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：石油エーテル中０～５％のＤＣＭ）により精製して、標題化合物を淡黄色の油として得た（１．３ｇ、収率：７０％）。
ステップＥ。２－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－（３－メチルペンタ－２－エン－１－イル）アニリン。Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－３－メチルペンタ－２－エン－１－イミン（１．３ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（２１８ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を添加し、１時間後、別のバッチのＮａＢＨ４（２１８ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を添加した。合計でＮａＢＨ４（１．１ｇ、２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮してから、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のコンビフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤：石油エーテル中０～５％のＤＣＭ）により精製して、標題化合物を黄色油として得た（４３０ｍｇ、収率：３３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９５－７．０２（ｍ，１ Ｈ），６．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，８．３，１．３Ｈｚ，１ Ｈ），６．５２－６．６３（ｍ，１ Ｈ），５．１７－５．２８（ｍ，１ Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２ Ｈ），３．７３（ｓ，１ Ｈ），１．９１－２．０７（ｍ，２ Ｈ），１．５８－１．６８（ｍ，３ Ｈ），０．８９－０．９６（ｍ，３ Ｈ）。
中間体７：５－クロロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン。
Figure 2022530203000104
ステップＡ。５－クロロ－３－メチル－４－ニトロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール。３－メチル－４－ニトロピラゾール（２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＨＰ（２ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（０．４ｍＬ）を添加し、混合物をブラインで洗浄した。次に有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（４５ｍＬ）に溶解し、温度を－７８℃に下げた。ＬｉＨＭＤＳ（１０．６ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｍ）溶液を、窒素下で混合物に添加した。－７８℃で４５分後、ヘキサクロロエタン（８．９ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、終夜撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：石油エーテル中０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．８ｇ、収率：５８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．７Ｈｚ，１ Ｈ），４．０７－４．１５（ｍ，１ Ｈ），３．７０（ｔｄ，Ｊ＝１１．３，２．８Ｈｚ，１ Ｈ），２．５７（ｓ，３ Ｈ），２．３７－２．４７（ｍ，１ Ｈ），２．１１－２．１９（ｍ，１ Ｈ），１．８６－１．９０（ｍ，１ Ｈ），１．７２－１．７５（ｍ，１ Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１ Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１ Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＢ。５－クロロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン。５－クロロ－３－メチル－４－ニトロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ／ｖ、１／１／１、３ｍＬ）中溶液に、鉄粉末（１１４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１０９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗った。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：石油エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を黄色油として得た（７０ｍｇ、収率：７９％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ９Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏの質量計算値、２１５．１；ｍ／ｚ実測値、２１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８：３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エトキシ）－２－クロロアニリン。
Figure 2022530203000105
ステップＡ。ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－クロロ－３－ニトロフェノキシ）エトキシ）ジフェニルシラン。２－クロロ－３－ニトロフェノール（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エタン－１－オール（５５４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（４５３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、窒素下、０℃で、ＤＥＡＤ（２８１ｍｇ、１６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで加温し、室温で１２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：石油エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を黄色油として得た（２４０ｍｇ、収率：４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，４ Ｈ），７．３５－７．４９（ｍ，７ Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１ Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，１ Ｈ），４．２０－４．２５（ｍ，２ Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２ Ｈ），１．０６（ｓ，９ Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＢ。３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エトキシ）－２－クロロアニリン。ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－クロロ－３－ニトロフェノキシ）エトキシ）ジフェニルシラン（２２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（２５８ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の混合物に、鉄粉末（２６９ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：石油エーテル中０～１１％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１９２ｍｇ、収率：９２％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮＯ２Ｓｉの質量計算値、４２５．２；ｍ／ｚ実測値、４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，４ Ｈ），７．３５－７．４８（ｍ，６ Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１ Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１ Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１ Ｈ），４．１３－４．１７（ｍ，２ Ｈ），４．０７－４．１３（ｍ，２ Ｈ），４．０１－４．０６（ｍ，２ Ｈ），１．０６（ｓ，９ Ｈ）ｐｐｍ。
中間体９：５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－メチル－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン。
Figure 2022530203000106
ステップＡ。ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－４－フルオロ－５－メチルベンゾエート。２－ブロモ－４－フルオロ－５－メチル安息香酸（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．９ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＭＡＰ（２６２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物が橙色になり、窒素下、５０℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィ（溶出：石油エーテル中０～３％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を無色油として得た（９００ｍｇ、収率：７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１ Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１ Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３ Ｈ），１．５８（ｓ，９ Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＢ。ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－ブロモ－５－メチルベンゾエート。ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－４－フルオロ－５－メチルベンゾエート（７５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（８００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。反応物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することにより、反応を停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をコンビフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、溶離剤：石油エーテル中０～２２％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を無色ゴムとして得た（１ｇ、収率：７１％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２８ＢｒＮ３Ｏ４の質量計算値、５０１．１；ｍ／ｚ実測値、５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２ Ｈ），７．３３－７．４３（ｍ，５ Ｈ），４．６１（ｓ，２ Ｈ），４．５０（ｓ，２ Ｈ），３．８５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２ Ｈ），２．３１（ｓ，３ Ｈ），１．６２（ｓ，９ Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＣ。４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－ブロモ－５－メチル安息香酸。ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－ブロモ－５－メチルベンゾエート（５００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、石油エーテルをゆっくりと添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、沈殿を石油エーテルですすいだ。固体を収集し、減圧下で乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（３６０ｍｇ、収率：８６％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ４の質量計算値、４４５．１；ｍ／ｚ実測値、４４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７７（ｓ，１ Ｈ），７．７０（ｓ，１ Ｈ），７．２９－７．４１（ｍ，５ Ｈ），４．５９（ｓ，２ Ｈ），４．５６（ｓ，２ Ｈ），３．７４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２ Ｈ），２．２４（ｓ，３ Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＤ。５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－メチル－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン。４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－ブロモ－５－メチル安息香酸（５６０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、３－メチルブタ－１，２－ジエン－１－イルアセテート（中間体１２、１．５８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（３６９ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＢ（８０９ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．９ｍＬ）中混合物に、窒素下で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で、９０℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：石油エーテル中０～７０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（４１０ｍｇ、収率：７３％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ４の質量計算値、４３１．２；ｍ／ｚ実測値、４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｓ，１ Ｈ），７．５９（ｓ，１ Ｈ），７．３１－７．４６（ｍ，５ Ｈ），７．１７（ｓ，１ Ｈ），５．３０－５．３７（ｍ，１ Ｈ），５．１５（ｓ，１ Ｈ），４．６３（ｓ，２ Ｈ），４．５２（ｓ，２ Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２ Ｈ），２．４６（ｓ，３ Ｈ），２．１０（ｓ，３ Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ。
中間体１０：イソプロピル ６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－クロロ－５－フルオロニコチネート。
Figure 2022530203000107
ステップＡ。２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチノイルクロリド。２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチン酸（２０ｇ、９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、０℃で（ＣＯＣｌ）２（１２．７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（６９．６ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、２５℃に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、無色の油状物として所望の生成物（２１．７ｇ、粗）を得、これを更に精製することなく使用した。
ステップＢ。イソプロピル２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチネート。プロパン－２－オール（８．５６ｇ、１４２ｍｍｏｌ、１０．９ｍＬ）及びピリジン（９．０２ｇ、１１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の混合物に、０℃で２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチノイルクロリド（２１．７ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～１０：１）により精製して、標題化合物（２１ｇ、収率８６．８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ８Ｃｌ２ＦＮＯ２の質量計算値、２５０．１；ｍ／ｚ実測値、２５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９７－７．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３２－５．２５（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．３９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＣ。イソプロピル６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－クロロ－５－フルオロニコチネート。ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中イソプロピル２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチネート（４ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）の混合物に、３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（３．８９ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．２９ｇ、２３．８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、望ましい質量が検出されたことを示した。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１：１）により精製して、標題化合物（５．７ｇ、収率７９．８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ４の質量計算値、４４８．１；ｍ／ｚ実測値、４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３１（ｍ，５Ｈ），５．３０（ｔｄ，Ｊ＝６．３，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３７－１．３１（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。
中間体１１：５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－３－ヒドロキシ－４－イソプロピル－１－オキソイソクロマン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン。
Figure 2022530203000108
ステップＡ。メチル４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－ブロモ－５－フルオロベンゾエート。メチル２－ブロモ－４，５－ジフルオロベンゾエート（１００．０ｇ、３９８ｍｍｏｌ）、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体１、１１３．５ｇ、５０８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１００．０ｇ、７２４ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、無水ＤＭＦ（１０００ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素下、５０℃で１６時間加熱した後、更に５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（１１ｇ、５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を引き続き５０℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、１０分間撹拌した。水（１０００ｍＬ）を滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、乾燥させて、粗生成物を得た（１９０ｇ）。生成物をＤＭＦ（５００ｍＬ）中で３０分間撹拌した後、水（５００ｍＬ）を添加した。混合物を２時間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、乾燥させて、標題化合物を得た（１８０ｇ、収率：９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．２７（ｍ，５ Ｈ），４．６０（ｓ，２ Ｈ），４．５０（ｓ，２ Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＢ。５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－３－ヒドロキシ－４－イソプロピル－１－オキソイソクロマン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン。メチル４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－ブロモ－５－フルオロベンゾエート（３０ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）、キサントホス（４．０２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２（１．３８ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４２．６ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（３００ｍＬ）中混合物に、３－メチルブタナール（４１．４ｍＬ、３８６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を窒素下、８０℃で２２時間加熱した。混合物を濾過し、ｐＨが７～８になるまでＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、反応を停止させた。混合物を酢酸エチル（２０００ｍＬ×２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、勾配溶出：石油エーテル中１～３３％の酢酸エチル）により精製して、標題化合物を油として得た（６１．７ｇ、収率：５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．２８（ｍ，５Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｓｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
中間体１２：３－メチルブタ－１，２－ジエン－１－イルアセテート。
Figure 2022530203000109
ステップＡ。２－メチルブト－３－イン－２－イルアセテート。０℃の無水酢酸（３８ｇ、３７１ｍｍｏｌ）中のＭｇ（ＣｌＯ４）２（７９６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物に、２－メチル－３－ブチン－２－オール（３０ｇ、３５７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃１０分間撹拌してから、室温に加温し、終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、０℃で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィ（溶出：ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を淡黄色の油として得た（３５．８ｇ、収率：８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．５４（ｓ，１ Ｈ），２．０３（ｓ，３ Ｈ），１．６７（ｓ，６ Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＢ。３－メチルブタ－１，２－ジエン－１－イルアセテート。２－メチルブト－３－イン－２－イルアセテート（２．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＡｇＢＦ４（１１７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。得られた無色溶液を、混合物が黒色溶液になるまで窒素下で３５℃で２時間撹拌した。混合物をアンモニア水溶液（１０％）で洗浄した。有機層を分離し、水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：石油エーテル中０～３％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を黄色油として得た（６５０ｍｇ、収率：２６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２０（ｄｔ，Ｊ＝４．１，２．０Ｈｚ，１ Ｈ），２．１１（ｓ，３ Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６ Ｈ）ｐｐｍ。
実施例２：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000110
ステップＡ。６－ブロモ－４－ヨードイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
６－ブロモ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（２．９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（ＡＣＮ）（５０ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）（４．４ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下、８０℃で２時間加熱及び撹拌し、次いで、２５℃まで冷却した。混合物を、焼結漏斗を通して濾過し、沈殿物を収集し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、褐色の固体として所望の生成物（３．５ｇ、粗、７７％）を得、これを更に精製することなく次のステップにおいて粗で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ９Ｈ５ＢｒＩＮＯの質量計算値、３４８．９；ｍ／ｚ実測値、３４９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ。６－ブロモ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及びエタノール（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中、６－ブロモ－４－ヨードイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（０．７ｇ、２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物に、それぞれビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．７ｇ、１ｍｍｏｌ）及びイソプロペニルフェニルボロン酸ピナコールエステル（１．３ｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で脱気し、次いで、２５℃で２４時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注いだ。水相をエチルエーテル（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１００ｍＬ）で順に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン中１０～７０％酢酸エチル）によって精製して、白色の固体として所望の生成物を得た（０．１２ｇ、収率２３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＮＯの質量計算値、２６３．０；ｍ／ｚ実測値、２６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１．５９，８．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＣ。６－ブロモ－２－（３－フルオロフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（３ｍＬ）中、６－ブロモ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び３－フルオロフェニルボロン酸（１９１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸銅（ＩＩ）（８２．５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１１ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。シリカゲルのショートパッドを通して混合物を濾過し、シリカゲルを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン中２０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、非晶質ゴムとして所望の粗生成物を得た（１１８ｍｇ、７２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ１８Ｈ１３ＢｒＦＮＯの質量計算値、３５８．０；ｍ／ｚ実測値、３５８．０［Ｍ］＋。
ステップＤ。６－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。無水１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中、６－ブロモ－２－（３－フルオロフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（実施例１、ステップＣの生成物、１１４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（３３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、それぞれ５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間生成物２、３０４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及びトランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をゆっくりと加熱し、窒素下、９５℃で２時間撹拌し、次いで、２５℃に冷却し、水の添加により反応を停止させた。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中２０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として所望の生成物を得た（１２５ｍｇ、６０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３９Ｈ３９ＦＮ４Ｏ３Ｓｉの質量計算値、６５８．３；ｍ／ｚ実測値、６５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ。６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中６－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（９２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．１４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（１Ｍ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中３０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水中１０～９０％勾配ＭｅＣＮ）によって更に精製して、白色の固体として標題化合物を得た（３５ｍｇ、収率６０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４２０．２；ｍ／ｚ実測値、４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ ８．４０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．４２（ｍ，３Ｈ），５．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｑ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例２：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000111
メタノール（５ｍＬ）中６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１８ｍｇ、１０％）を添加した。混合物を脱気し、水素ガスで３回パージした。次いで、反応混合物を水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）、２５℃で１２時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートパッドに通して濾過した。濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水中１０～９０％勾配ＡＣＮ）によって精製して、白色の固体として標題化合物を得た（８ｍｇ、収率４２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４２２．２；ｍ／ｚ実測値、４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．７６－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．２８（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．４１（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ。
ラセミ体６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンも、白色固体の他の生成物として単離された（１５ｍｇ、収率４２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４２４．２；ｍ／ｚ実測値、４２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ ７．９４－８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．６１Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．９８（ｍ，３Ｈ），１．９２－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例３：２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000112
ステップＡ。Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－３－メチルブト－２－エン－１－イミン。０℃で無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中２－クロロ－６－フルオロアニリン（２．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び３－メチル－２－ブテナール（２ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（８．３ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＴｉＣｌ４（３ｇ、１６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、２５℃に加温し、４時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートパッドを通して濾過し、濾液をジクロロメタンと水とに分液した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油状物として所望の粗生成物を得た（３．３ｇ、７８％）。これを、更に精製することなく次のステップにおいて粗で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，９．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６６Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），２．００（ｓ，６Ｈ）。
ステップＢ。２－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）アニリン。メタノール（２５ｍＬ）中粗Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－３－メチルブト－２－エン－１－イミン（３．３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃でＮａＢＨ４（０．５９ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を添加し、１時間の間隔後、別のバッチのＮａＢＨ４（０．５９ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を添加した。合計３当量のＮａＢＨ４（１．８ｇ、４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。混合物を酢酸エチルと水との間で分離した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン中５～２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の油として所望の生成物（収量、１．９ｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．５５－６．７３（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＣ。４－ブロモ－２－ヨードベンゾイルクロリド。４－ブロモ－２－ヨード安息香酸（２．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、ＳＯＣｌ２（７ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で１５分間加熱し、次いで、２５℃に冷却し、濃縮して、オフホワイトの固体として粗４－ブロモ－２－ヨードベンゾイルクロリドを得た。これを更に精製することなく次のステップで使用した。
ステップＤ：４－ブロモ－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－２－ヨード－Ｎ－（３－メチルブト－２－エン－１－イル）ベンズアミド）－オン。粗４－ブロモ－２－ヨードベンゾイルクロリドをジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、次いで、０℃で２－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－（３－メチルブト－２－エン－１－イル）アニリン（１．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．１ｍｍｏｌ、１５ｍｍｏｌ）の予冷ジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）にゆっくり滴下し、続いて、触媒量の４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で３時間加温及び撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することにより、反応を停止させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の油状物として所望の粗生成物を得た（２．４ｇ、８９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ１８Ｈ１５ＢｒＣｌＦＩＮＯの質量計算値、５２０．９；ｍ／ｚ実測値、５２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ。ラセミ体－６－ブロモ－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン、及び６－ブロモ－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中４－ブロモ－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－２－ヨード－Ｎ－（３－メチルブト－２－エン－１－イル）ベンズアミド）－オン（１．２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１．４８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（０．６８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の混合物に、２５℃で酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下、８０℃で１．５時間加熱及び撹拌し、次いで、２５℃に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加した。混合物をエチルエーテル（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン中３０～６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体の混合物として２つの異性体生成物を得た（約３：１、５９０ｍｇ、６５％）。この混合物を更に分離することなく、次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ１８Ｈ１４ＢｒＣｌＦＮＯの質量計算値、３９３．０；ｍ／ｚ実測値、３９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ。ラセミ体６－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン、及び６－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。無水１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中の、ラセミ体６－ブロモ－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン及び６－ブロモ－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（約３：１、５９０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、並びにＫ３ＰＯ４（９４６ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物に、５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体２、１０６３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２１２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、及びトランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１５９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。反応混合物をゆっくり加熱し、窒素下、９５℃で３時間撹拌し、次いで、２５℃に冷却し、水の添加により反応を停止させた（４０ｍＬ）。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の泡状の混合物として２つの異性体生成物を得た（約４：１、６２０ｍｇ、７９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３９Ｈ４０ＣｌＦＮ４Ｏ３Ｓｉの質量計算値、６９４．３；ｍ／ｚ実測値、６９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＧ。２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。ラセミ体６－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン、及び６－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（約４：１、６２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中混合物に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（１Ｍ）を添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中５０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水中２０～８０％勾配ＭｅＣＮ）によって更に精製して、白色の固体として２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンを得た（３６ｍｇ、１１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４５６．１；ｍ／ｚ実測値、４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ ８．６１（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．３３（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．８５－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．４４（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．４６（ｍ，３Ｈ），１．３０－１．４０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。
ラセミ体－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンを、白色固体の第２の生成物として単離した（２８０ｍｇ、収率８５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４５６．１；ｍ／ｚ実測値、４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ ８．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．２７－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０６－７．１６（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．８５，４．７５（２ ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．９７－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．９５（ｍ，４Ｈ），１．８７，１．８４（２ ｓ，３Ｈ），１．４０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例４：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－フェニルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000113
ステップＡ。６－ブロモ－４－フェニルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中、６－ブロモ－４－ヨードイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（実施例１ステップＡ、０．５５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の混合物に、それぞれビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．２２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（０．２９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で脱気し、次いで、８５℃で加熱した。反応の進行をＴＬＣで注意深く監視した。０．５時間後、ＴＬＣ分析により、出発物質のほぼ完全な消費及び所望の生成物の生成が示された。混合物を２５℃に冷却し、シリカゲルのショートパッドを通して濾過した。シリカゲルを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン中１０～７０％酢酸エチル）によって精製して、白色の固体として所望の生成物を得た（０．１６ｇ、収率３３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ１５Ｈ１０ＢｒＮＯの質量計算値、２９９．０；ｍ／ｚ実測値、２９８．１［Ｍ－Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．５３（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＢ。６－ブロモ－２－（３－フルオロフェニル）－４－フェニルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（２ｍＬ）中、６－ブロモ－４－フェニルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び３－フルオロフェニルボロン酸（２２４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸銅（ＩＩ）（４８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で４８時間撹拌した。シリカゲルのショートパッドを通して混合物を濾過し、シリカゲルを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン中２０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の非晶質ゴムとして所望の粗生成物を得た（１８０ｍｇ、８６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２１Ｈ１３ＢｒＦＮＯの質量計算値、３９３．０；ｍ／ｚ実測値、３９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ。６－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－フェニルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。無水１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中、６－ブロモ－２－（３－フルオロフェニル）－４－フェニルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１６１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物に、５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体２、１９４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びトランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（３６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。混合物をゆっくりと加熱し、窒素下、９５℃で２時間撹拌し、次いで、２５℃に冷却し、水の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中２０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として所望の生成物を得た（１２０ｍｇ、６８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ４２Ｈ３９ＦＮ４Ｏ３Ｓｉの質量計算値、６９４．３；ｍ／ｚ実測値、６９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，４Ｈ），７．３４－７．５３（ｍ，１２Ｈ），７．２７－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０８－７．１９（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｂｒ ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＤ。６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－フェニルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中６－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－フェニルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．１７ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（１Ｍ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中３０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として標題化合物を得た（５０ｍｇ、収率６３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２６Ｈ２１ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４５６．２；ｍ／ｚ実測値、４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ ８．５５－８．６５（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．５６（ｍ，６Ｈ），７．２８－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１０－７．１６（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例５：２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000114
ステップＡ。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。無水１，４－ジオキサン（３７ｍＬ）中、６－ブロモ－２－（３－フルオロフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（実施例１、ステップＣの生成物、１．８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（３．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）の混合物に、３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（中間生成物１、２．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、及びトランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。混合物をゆっくりと加熱し、窒素下、９５℃で２４時間撹拌し、次いで、２５℃に冷却し、水の添加により反応を停止させた。混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ×２回）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中５０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として所望の生成物を得た（２．５ｇ、８２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ３の質量計算値、３７６．２；ｍ／ｚ実測値、３７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．４５（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＢ。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－ヨードイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（６０ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）（２．９ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下、８０℃で２時間加熱及び撹拌し、次いで、２５℃まで冷却した。混合物を、焼結漏斗を通して濾過し、沈殿物を収集し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、オフホワイトの固体として所望の生成物（１．２ｇ、粗、３６％）を得、これを更に精製することなく次のステップにおいて粗で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２１Ｈ１９ＩＮ４Ｏ３の質量計算値、５０２．１；ｍ／ｚ実測値、５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．４８（ｍ，５Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｑ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＣ。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及びエタノール（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中、６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－ヨードイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（０．８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の混合物に、それぞれビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．５６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びイソプロペニルフェニルボロン酸ピナコールエステル（０．６７ｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で脱気し、次いで、８５℃で１時間加熱した。混合物を水（５０ｍＬ）に注いだ。水相をエチルエーテル（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１００ｍＬ）で順に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン中５０～１００％酢酸エチル）によって精製して、白色の固体として所望の生成物を得た（０．４５ｇ、収率６８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４１６．２；ｍ／ｚ実測値、４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．０３，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．４３（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．３５－５．３９（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＤ。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロ－４－ニトロフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（０．２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．４７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中混合物に、３－クロロ－４，５－ジフルオロニトロベンゼン（０．１７ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下、８５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（５０ｍＬ）に注いだ。水相をエチルエーテル（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（５０ｍＬ）で順に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン中２０～５０％酢酸エチル）によって精製して、白色の固体として所望の生成物を得た（０．１５ｇ、収率５３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３０Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ５の質量計算値、５８９．２；ｍ／ｚ実測値、５９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９－８．３２（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．４５，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．４６（ｍ，５Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｔ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），５．１４－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＥ。２－（４－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロ－４－ニトロフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１．４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（４０ｍＬ）中混合物に、ＮＨ４Ｃｌ（１．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）及び亜鉛（１．５５ｇ、２３ｍｍｏｌ）それぞれの水溶液（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートパッドを通して濾過した。濾液を少量に濃縮した後、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と水とに分液した。有機層を分離し、水相を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を白色の泡状物として得た（１．３ｇ、粗、収率９７％）。これを更に精製することなく次のステップにおいて粗で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３０Ｈ２７ＣｌＦＮ５Ｏ３の質量計算値、５５９．２；ｍ／ｚ実測値、５６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。０℃の、粗２－（４－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（０．５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ、推定）のエタノール（２５ｍＬ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＮＯ２（０．２２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次に次亜リン酸（２０ｍＬ、５０％ ｗ／ｗ）を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、室温で１時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（５０ｍＬ）で順に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン中２０～７０％酢酸エチル）によって精製して、白色の固体として標題化合物を得た（０．１１ｇ、収率２３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３０Ｈ２６ＣｌＦＮ４Ｏ３の質量計算値、５４４．２；ｍ／ｚ実測値、５４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．４３（ｍ，７Ｈ），７．１５－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），５．３６－５．３９（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，Ｊ＝０．９８，１．９６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＧ。２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（０．１１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を密封管内に移し、８０℃で１７時間加熱した後、室温まで冷却した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン中５０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水中２０～８０％勾配ＭｅＣＮ）によって更に精製して、白色の固体として目的の生成物を得た（４５ｍｇ、収率４９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ３の質量計算値、５４４．２；ｍ／ｚ実測値、５４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｔ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，Ｊ＝０．９８，１．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例６：２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000115
ステップＡ。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及びエタノール（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中、６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－ヨードイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（実施例５、ステップＢの生成物、０．５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．９７ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．３５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び１－（トリフルオロメチル）ビニルボロン酸へキシレングリコールエステル（０．５５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。反応混合物を窒素で脱気し、次いで、８５℃で２時間加熱した。混合物を水（５０ｍＬ）に注いだ。水相をエチルエーテル（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１００ｍＬ）で順に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン中３０～１００％酢酸エチル）によって精製して、白色の固体として所望の生成物を得た（０．４５ｇ、収率９６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４７０．２；ｍ／ｚ実測値、４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４－８．２８（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．５０（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１．２４Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝１．２４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｑ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＢ。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロ－４－ニトロフェニル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（０．４５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．９３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１６ｍＬ）中混合物に、３－クロロ－４，５－ジフルオロニトロベンゼン（０．３３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下、８５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）に注いだ。水相をエチルエーテル（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１００ｍＬ）で順に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン中２０～５０％酢酸エチル）によって精製して、白色の固体として所望の生成物を得た（０．２２ｇ、収率３５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３０Ｈ２２ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ５の質量計算値、６４３．１；ｍ／ｚ実測値、５９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０－８．３２（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．４５，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．４１（ｍ，５Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＣ。２－（４－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロ－４－ニトロフェニル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（０．２２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（０．１６ｇ、３ｍｍｏｌ）及び亜鉛（０．２２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）それぞれの水溶液（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートパッドに通して濾過した。濾液を少量に濃縮した後、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と水とに分液した。有機層を分離し、水相を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を白色の泡状物として得た（０．２ｇ、粗、収率９７％）。これを更に精製することなく次のステップにおいて粗で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３０Ｈ２４ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ３の質量計算値、６１３．２；ｍ／ｚ実測値、６１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。０℃の、粗２－（４－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（０．２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、推定）のエタノール（２０ｍＬ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（４ｍＬ）中溶液に、ＮａＮＯ２（０．０３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次に次亜リン酸（２０ｍＬ、５０％ ｗ／ｗ）を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、室温で１時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（５０ｍＬ）で順に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン中２０～７０％酢酸エチル）によって精製して、白色の固体として所望の生成物を得た（２１ｍｇ、収率１０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３０Ｈ２３ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ３の質量計算値、５９８．１；ｍ／ｚ実測値、５９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．４４（ｍ，７Ｈ），７．１３－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｑ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＥ。２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を密封管内に移し、８０℃で１７時間加熱した後、室温まで冷却した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン中５０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水中２０～８０％勾配ＭｅＣＮ）によって更に精製して、白色の固体として目的の生成物を得た（９ｍｇ、収率５０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２３Ｈ１７ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ３の質量計算値、５０８．１；ｍ／ｚ実測値、５０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１．４７，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例７：２－（２，６－ジクロロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（１－メチルシクロプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000116
ステップＡ。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（１－メチルシクロプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン、及び６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。０℃の無水トルエン（１０ｍＬ）中のジヨードメタン（１．６ｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物に、ジエチル亜鉛（３．９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１５％）を添加した。混合物を窒素下０℃で１５分間加熱した後、６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中懸濁液を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、室温に加温し、２４時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（５０ｍＬ）に注いだ。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（５０ｍＬ）で順に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン中５０～１００％酢酸エチル）によって精製し、６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（１－メチルシクロプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン、及び未反応６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンを混合物として得た。これは更に精製することなく、次のステップに直接使用した。白色固体（約１：４比、１９０ｍｇ、収率７０％）。
ステップＢ。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェニル）－４－（１－メチルシクロプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン、及び６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（１－メチルシクロプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン、及び６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（約１：４、０．１９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物に、３，５－ジクロロ－４－フルオロニトロベンゼン（０．１９ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下、８５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（５０ｍＬ）に注いだ。水相をエチルエーテル（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（５０ｍＬ）で順に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン中２０～５０％酢酸エチル）で精製して、混合物として２つの生成物を得た。これは更に精製することなく、次のステップに直接使用した。白色固体（１１２ｍｇ、収率５１％）。
６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェニル）－４－（１－メチルシクロプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン：ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３１Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５の質量計算値、６１９．１；ｍ／ｚ実測値、６２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン：ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３０Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５の質量計算値、６０５．１；ｍ／ｚ実測値、６０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ。２－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェニル）－６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（１－メチルシクロプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン、及び２－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェニル）－６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェニル）－４－（１－メチルシクロプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン、及び６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（約１：４、１１２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）中混合物に、ＮＨ４Ｃｌ（７１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び亜鉛（９７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）それぞれの水溶液（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートパッドに通して濾過した。濾液を少量に濃縮した後、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と水とに分液した。有機層を分離し、水相を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を混合物の白色の泡状物として得た（約１：５比率、９６ｍｇ、粗、収率９７％）。これを更に精製することなく次のステップにおいて粗で使用した。２－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェニル）－６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（１－メチルシクロプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン：ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３１Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３の質量計算値、５８９．２；ｍ／ｚ実測値、５９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；２－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェニル）－６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３０Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３の質量計算値、５７５．２；ｍ／ｚ実測値、５７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（１－メチルシクロプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン、及び６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。０℃の、粗２－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェニル）－６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（１－メチルシクロプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン、及び２－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェニル）－６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（約１：５比率、９６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、推定）のエタノール（２０ｍＬ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（４ｍＬ）中溶液に、ＮａＮＯ２（３４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の水溶液（４ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に亜鉛粉末（９１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間加熱した後、８５℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＮａＯＨ水溶液及びＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨを７～８に調整した。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（５０ｍＬ）で順に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン中２０～７０％酢酸エチル）によって精製して、混合物として２つの所望の生成物を得た。白色の固体（約１：４、５０ｍｇ、収率６４％）。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（１－メチルシクロプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン：ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３１Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３の質量計算値、５７４．２；ｍ／ｚ実測値、５７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン：ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３０Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３の質量計算値、５６０．１；ｍ／ｚ実測値、５６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ。２－（２，６－ジクロロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（１－メチルシクロプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（１－メチルシクロプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン、及び６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（約１：４、５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解し、反応混合物を密封管に移し、８０℃で１７時間加熱した後、室温まで冷却した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン中５０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水中２０～８０％勾配ＭｅＣＮ）によって更に精製して、白色の固体として目的の生成物を得た（２ｍｇ、収率２４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２４Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４８４．１；ｍ／ｚ実測値、４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９２（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．２１，８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．３９（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ），０．８１－０．９７（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
実施例８：２－（２，６－ジクロロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000117
２－（２，６－ジクロロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（１－メチルシクロプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（実施例７、ステップＥ）の調製において、第２の生成物として標題化合物を得た。白色の固体（８ｍｇ、収率２４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２３Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４７０．１；ｍ／ｚ実測値、４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．２１，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．４０（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．３５－５．３８（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例９：２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000118
ステップＡ。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－シクロプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン、及び６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及びエタノール（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中、６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－ヨードイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（実施例５、ステップＢの生成物、０．６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．４２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（０．２６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。反応混合物を窒素で脱気し、次いで、８５℃で２４時間加熱した。混合物を水（５０ｍＬ）に注いだ。水相をエチルエーテル（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１００ｍＬ）で順に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン中３０～１００％酢酸エチル）で精製して、混合物として２つの生成物を得た。これは更に精製することなく、次のステップに直接使用した。白色固体（約１：２．５、０．３５ｇ、収率７５％）。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－シクロプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン：ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４１６．２；ｍ／ｚ実測値、４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン：ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ３の質量計算値、３７６．２；ｍ／ｚ実測値、３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロ－４－ニトロフェニル）－４－シクロプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン、及び６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロ－４－ニトロフェニル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－シクロプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン、及び６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。（約１：２．５、０．３５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．３９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物に、３－クロロ－４，５－ジフルオロニトロベンゼン（０．１６ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下、８５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（５０ｍＬ）に注いだ。水相をエチルエーテル（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（５０ｍＬ）で順に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン中２０～５０％酢酸エチル）で精製して、混合物として２つの生成物を得た。これは更に精製することなく、次のステップに直接使用した。白色固体（約１：２．３、３３０ｍｇ、収率７０％）。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロ－４－ニトロフェニル）－４－シクロプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン：ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３０Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ５の質量計算値、５８９．２；ｍ／ｚ実測値、５９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロ－４－ニトロフェニル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン：ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２７Ｈ２１ＣｌＦＮ５Ｏ５の質量計算値、５４９．１；ｍ／ｚ実測値、５５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ。２－（４－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－シクロプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン、及び２－（４－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロ－４－ニトロフェニル）－４－シクロプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン、及び６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロ－４－ニトロフェニル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（約１：２．３、３３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の、メタノール（４０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）中混合物に、ＮＨ４Ｃｌ（８２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び亜鉛（１１１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）をそれぞれ添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートパッドに通して濾過した。濾液を少量に濃縮した後、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と水とに分液した。有機層を分離し、水相を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２つの粗生成物を混合物の白色の泡状物として得た（約１：２比率、２７０ｍｇ、粗、収率８６％）。これを更に精製することなく次のステップにおいて粗で使用した。２－（４－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－シクロプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン：ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３０Ｈ２７ＣｌＦＮ５Ｏ３の質量計算値、５５９．２；ｍ／ｚ実測値、５６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；２－（４－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン：ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２７Ｈ２３ＣｌＦＮ５Ｏ３の質量計算値、５１９．２；ｍ／ｚ実測値、５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－シクロプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン、及び６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。０℃の、粗２－（４－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－シクロプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン、及び２－（４－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（約１：２比率、２７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、推定）のエタノール（２５ｍＬ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＮＯ２（３９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に亜鉛粉末（１０５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間加熱した後、８５℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＮａＯＨ水溶液及びＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨを７～８に調整した。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（５０ｍＬ）で順に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン中２０～７０％酢酸エチル）によって精製して、混合物として２つの所望の生成物を得た。白色の固体（約１：２、１８０ｍｇ、収率６８％）。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－シクロプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン：ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３０Ｈ２６ＣｌＦＮ４Ｏ３の質量計算値、５４４．２；ｍ／ｚ実測値、５４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン：ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２７Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ３の質量計算値、５０４．１；ｍ／ｚ実測値、５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ。２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－シクロプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン、及び６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（約１：２、１８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（８ｍＬ）に溶解し、反応混合物を密封管に移し、８０℃で１７時間加熱した後、室温まで冷却した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン中５０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水中２０～８０％勾配ＭｅＣＮ）によって更に精製して、白色の固体として目的の生成物を得た（１７ｍｇ、収率３４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４５４．１；ｍ／ｚ実測値、４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８３（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ），１．９４－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，３Ｈ），０．９６－１．０５（ｍ，２Ｈ），０．５８－０．６５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１０：２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000119
２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（実施例９、ステップＥ）の調製において、第２の生成物として標題化合物を得た。白色の固体（３４ｍｇ、収率７４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４１４．１；ｍ／ｚ実測値、４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１１：２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000120
ステップＡ。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。ＤＣＭ（６ｍＬ）中２－クロロ－６－フルオロアニリン（３９９ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下でＡｌＭｅ３（２Ｍトルエン溶液、１．０３ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で０．５時間撹拌した後、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４、３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（６ｍＬ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１．８ｍＬ）を添加し、混合物を２分間撹拌した後、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。残渣をＡｃＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、９０℃で終夜撹拌した。この混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、勾配溶出：石油エーテル中０～７０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を黄色油として得た（３２０ｍｇ、収率：８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２７ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３の質量計算値、５６４．２；ｍ／ｚ実測値、５６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１ Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．３６－７．４５（ｍ，７ Ｈ），７．１９－７．２６（ｍ，１ Ｈ），６．７４（ｓ，１ Ｈ），４．６４（ｓ，２ Ｈ），４．５６（ｓ，２ Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２ Ｈ），３．２８（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，６．６Ｈｚ，１ Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ），１．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．０Ｈｚ，６ Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１１６．４７－－１１６．２３（ｍ，１ Ｆ），－１２０．５２（ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
ステップＢ。２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１．５２ｇ，２．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６２ｍＬ）撹拌溶液に、－７８℃で、ＢＣｌ３（１Ｍトルエン溶液、１３．４ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ水（１７ｍＬ）を添加し、次いで混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機抽出物を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０４％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：８分間にわたって、Ａ中４５～７５％のＢ、流量：２５ｍＬ／分）により精製し、標題化合物を白色粉末として得た（８７５ｍｇ、収率６９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４７４．１；ｍ／ｚ実測値、４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１ Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．３７－７．４８（ｍ，２ Ｈ），７．２０－７．２５（ｍ，１ Ｈ），６．７４（ｓ，１ Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２ Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２ Ｈ），３．２７（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．６Ｈｚ，１ Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１ Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３ Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．０Ｈｚ，６ Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ－１１６．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．１Ｈｚ，１ Ｆ），－１２０．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．３Ｈｚ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１２：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000121
ステップＡ。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３６９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、２－フルオロベンゾトリフルオリド（１１１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下で１３０℃で４日間撹拌した後、室温に冷却した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィ（溶離剤：ＤＣＭ中０～１％のＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１７７ｍｇ、収率：４９％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ３１Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ３の質量計算値、５６０．２；ｍ／ｚ実測値、５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ。６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１７７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍＬ）中混合物を、窒素下、密封管内で、７０℃で終夜加熱し、次いで室温まで冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により溶液の反応を停止させた。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製した後、分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×２５ｍｍ；移動相：水（０．０４％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：８分間にわたって、Ａ中４５～７５％のＢ、流量：２５ｍＬ／分）により更に精製し、標題化合物を白色粉末として得た（５０ｍｇ、収率３５％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４７０．２；ｍ／ｚ実測値、４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１ Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１ Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１ Ｈ），７．８４－７．９０（ｍ，１ Ｈ），７．７２－７．７８（ｍ，１ Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１ Ｈ），７．２７（ｓ，１ Ｈ），５．８３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１ Ｈ），５．３６（ｓ，１ Ｈ），５．０７（ｓ，１ Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２ Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２ Ｈ），２．１０（ｓ，３ Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５９．３７（ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１３：２－（６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ベンゾニトリル。
Figure 2022530203000122
ステップＡ。２－（６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ベンゾニトリル。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３６９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中混合物に、２－フルオロベンゾニトリル（８２．２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を８５℃で２０時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、粗生成物として標題化合物を得た。これを更に精製することなく使用した。赤色のゴム（５８０ｍｇ、粗）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ３１Ｈ２７Ｎ５Ｏ３の質量計算値、５１７．２；ｍ／ｚ実測値、５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１ Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．８２－７．８６（ｍ，１ Ｈ），７．７７（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１ Ｈ），７．５４－７．６０（ｍ，２ Ｈ），７．３４－７．４２（ｍ，５ Ｈ），７．０１（ｓ，１ Ｈ），５．３８（ｓ，１ Ｈ），５．２２（ｓ，１ Ｈ），４．６２（ｓ，２ Ｈ），４．５５（ｓ，２ Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２ Ｈ），２．２１（ｓ，３ Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＢ。２－（６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ベンゾニトリル。－７８℃で、２－（６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ粗、０．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２７ｍＬ）中溶液に、窒素下、ＢＣｌ３（４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１Ｍ）を添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を－７８℃で添加し、次いで混合物を０．５時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×２５ｍｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．０４％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：８分間にわたって、Ａ中４０～７０％のＢ、流量：２５ｍＬ／分）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（４８ｍｇ、２ステップの収率１４％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２１Ｎ５Ｏ３の質量計算値、４２７．２；ｍ／ｚ実測値、４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１ Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１ Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．８８－７．９４（ｍ，１ Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１ Ｈ），７．４４（ｓ，１ Ｈ），５．７９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１ Ｈ），５．４２（ｓ，１ Ｈ），５．１７（ｓ，１ Ｈ），４．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２ Ｈ），３．８１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ Ｈ），２．１４（ｓ，３ Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１４：２－（２－クロロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000123
ステップＡ。６－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。無水１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物に、５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体２、２．１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．６ｇ、８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びトランス－１，２－ジアミノシクロヘキサン（０．３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素下、１１０℃で終夜加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：石油エーテル中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１．２ｇ、収率：４６％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ３０Ｈ３２Ｎ４Ｏ３Ｓｉの質量計算値、５２４．２；ｍ／ｚ実測値、５２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１ Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．６２－７．７０（ｍ，４ Ｈ），７．４１－７．５１（ｍ，６ Ｈ），７．１４－７．２２（ｍ，１ Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１ Ｈ），４．７５（ｓ，２ Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２ Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３ Ｈ），１．０３（ｓ，９ Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＢ。６－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－ヨードイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。６－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１．２ｇ、２ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（ＭｅＣＮ）（３０ｍＬ）中混合物に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）（０．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら３時間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：石油エーテル中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１．１ｇ、収率：７４％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ３０Ｈ３１ＩＮ４Ｏ３Ｓｉの質量計算値、６５０．１；ｍ／ｚ実測値、６５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．４９（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），８．２２－８．３１（ｍ，２ Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．６４－７．７２（ｍ，５ Ｈ），７．４４－７．４９（ｍ，６ Ｈ），４．７７（ｓ，２ Ｈ），３．８３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ），１．０４（ｓ，９ Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＣ。６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。窒素下、６－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－ヨードイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中混合物に、イソプロぺニルボロン酸ピナコールエステル（２８８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２４１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６７０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下、１００℃で１２時間加熱した。混合物を少量になるまで濃縮し、次に水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１０５ｍｇ、収率：４７％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ３の質量計算値、３２６．１；ｍ／ｚ実測値、３２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１ Ｈ），８．２３－８．３９（ｍ，２ Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１ Ｈ），５．７９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１ Ｈ），５．３４（ｓ，１ Ｈ），５．０７（ｓ，１ Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２ Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２ Ｈ），２．０９（ｓ，３ Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＤ。２－（２－クロロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１０５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物に、２－クロロフェニルボロン酸（２０１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（５８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。反応混合物をＯ２（１５Ｐｓｉ）下で、室温で７２時間撹拌した。反応物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することにより、反応を停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×２５ｍｍ；移動相：水（０．２２５％ギ酸）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：７分間にわたって、Ａ中５７～８７％のＢ、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（４．７ｍｇ、収率：３％）。
ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ３の質量計算値、４３６．１；ｍ／ｚ実測値、４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｑ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１５：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（ｏ－トリル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000124
６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物に、２－メチルフェニルボロン酸（３０４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２２７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（１０２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。反応混合物をＯ２（１５Ｐｓｉ）下で、室温で７２時間撹拌した。反応物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することにより、反応を停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０４％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：８分間にわたって、Ａ中４２～７２％のＢ、流量：２５ｍＬ／分）により精製し、標題化合物を黄色固体として得た（２８ｍｇ、収率１２％）。
ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４１６．２；ｍ／ｚ実測値、４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．７１，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．４２（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｑ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１６：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－４－ヨードイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000125
６－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－ヨードイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中混合物に、３，４－ジフルオロニトロベンゼン（２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応混合物を窒素下、室温で２日間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を合わせ、濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．０４％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：８分間にわたって、Ａ中４５～７５％のＢ、流量：２５ｍＬ／分）により精製し、標題化合物を黄色固体として得た（２５ｍｇ、収率２９％）。
ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１５ＩＮ５Ｏ５の質量計算値、５５１．０；ｍ／ｚ実測値、５５１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，９．２４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１－８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，９．２４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９１－７．９８（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１１５．２７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１７：２－（２－クロロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－イソプロピルフタラジン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000126
ステップＡ。４－ブロモ－２－イソブチリル安息香酸及び５－ブロモ－２－イソブチリル安息香酸。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中ＣｄＣｌ２（３．８ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でｉ－ＰｒＭｇＣｌ（２０．５ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２Ｍ）を添加した。混合物を窒素下、４５℃で１時間加熱した後、０℃に冷却し、次いで窒素下で４－ブロモフタル酸無水物（３．５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（７ｍＬ）を添加した。反応混合物を４５℃で１２時間撹拌してから濃縮した。次いでＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２つの標題化合物の位置異性体粗混合物を黄色の油として得た（４．９ｇ）。これを更に精製することなく次のステップで使用した。
ステップＢ。エチル４－ブロモ－２－イソブチリルベンゾエート及びエチル５－ブロモ－２－イソブチリルベンゾエート。粗４－ブロモ－２－イソブチリル安息香酸及び５－ブロモ－２－イソブチリル安息香酸の混合物（４．９ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（２．２ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で終夜撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：石油エーテル中０～４％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２つの標題化合物の位置異性体混合物をオレンジ色の油（４ｇ）として得た。
ステップＣ。６－ブロモ－４－イソプロピルフタラジン－１（２Ｈ）－オン。エチル４－ブロモ－２－イソブチルベンゾエート及びエチル５－ブロモ－２－イソブチルベンゾエート（４ｇの混合物、６．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２８ｍＬ）中溶液に、室温でＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（６．１ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ、９８％）を添加した。反応混合物を９０℃で終夜還流した。混合物を室温まで冷却し、沈殿物を濾過により収集した。濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで粉砕した。固体を濾過により収集した。沈殿物の２つのバッチを合わせ、水ですすぎ、減圧下で乾燥させて、標記化合物を黄色の固体として得た（８１９ｍｇ、３ステップの収率：２０％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏの質量計算値、２６６．０；ｍ／ｚ実測値、２６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．４７，８．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｑ，Ｊ＝６．５１Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．５１Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中２０～７５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、第２の化合物７－ブロモ－４－イソプロピルフタラジン－１（２Ｈ）－オンを白色固体として得た（３２０ｍｇ、３ステップの収率：８％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏの質量計算値、２６６．０；ｍ／ｚ実測値、２６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０９－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．９５－８．０７（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．６３（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＤ。６－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－イソプロピルフタラジン－１（２Ｈ）－オン。１，４－ジオキサン（１８．５ｍＬ）中の６－ブロモ－４－イソプロピルフタラジン－１（２Ｈ）－オン（６１９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物に、５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体２、１．０６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２２１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２６９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びトランス－１，２－ジアミノシクロヘキサン（１５９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応物を窒素下、１１０℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：石油エーテル中０～３２％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（４１０ｍｇ、収率：３１％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ３２Ｈ３７Ｎ５Ｏ３Ｓｉの質量計算値、５６７．３；ｍ／ｚ実測値、５６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．８９（ｓ，１ Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１ Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１ Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，４ Ｈ），７．３８－７．５２（ｍ，６ Ｈ），４．７０（ｓ，２ Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２ Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１ Ｈ），１．３５－１．４４（ｍ，９ Ｈ），１．１１（ｓ，９ Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＥ。６－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロフェニル）－４－イソプロピルフタラジン－１（２Ｈ）－オン。６－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－イソプロピルフタラジン－１（２Ｈ）－オン（８８１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、２－クロロフェニルボロン酸（９７１ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２８２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＯ２（１５Ｐｓｉ）下で、室温で５日間撹拌した。反応物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することにより、反応を停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を分離した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：石油エーテル中０～３２％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を褐色の油として得た（３６ｍｇ、収率：３％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ３８Ｈ４０ＣｌＮ５Ｏ３Ｓｉの質量計算値、６７７．３；ｍ／ｚ実測値、６７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１ Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１ Ｈ），７．６３－７．７１（ｍ，４ Ｈ），７．３３－７．５６（ｍ，１０ Ｈ），４．６７（ｓ，２ Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２ Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１ Ｈ），１．３３－１．４１（ｍ，９ Ｈ），１．０８（ｓ，９ Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＦ。２－（２－クロロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－イソプロピルフタラジン－１（２Ｈ）－オン。６－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロフェニル）－４－イソプロピルフタラジン－１（２Ｈ）－オン（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素（Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦ）（６４．２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を水で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＨＴ Ｃ１８ Ｈｉｇｈｌｏａｄ、５μｍ、１５０×２５ｍｍ；移動相：水（０．０４％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：７．５分間にわたって、Ａ中３８～６８％のＢ、流量：３０ｍＬ／分）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（２．６ｍｇ、収率２２％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ３の質量計算値、４３９．１；ｍ／ｚ実測値、４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１ Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．５４－７．６０（ｍ，１ Ｈ），７．４９－７．５４（ｍ，１ Ｈ），７．３７－７．４７（ｍ，２ Ｈ），４．７２（ｓ，２ Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２ Ｈ），３．５９（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１ Ｈ），２．３７（ｓ，１ Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３ Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６ Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１８：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－イソプロピルフタラジン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000127
ステップＡ。６－ブロモ－２－（３－フルオロフェニル）－４－イソプロピルフタラジン－１（２Ｈ）－オン。６－ブロモ－４－イソプロピルフタラジン－１（２Ｈ）－オン（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、３－フルオロフェニルボロン酸（４７１ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２４５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２７ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を空気中、室温で１８時間撹拌した。反応物をシリカゲルのショートパッドで濾過し、シリカゲルをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：へプタン中２０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を無色のゴムとして得た（２５０ｍｇ、収率：６２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ１７Ｈ１４ＢｒＦＮ２Ｏの質量計算値、３６０．０；ｍ／ｚ実測値、３６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ。６－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－イソプロピルフタラジン－１（２Ｈ）－オン。無水１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中、６－ブロモ－２－（３－フルオロフェニル）－４－イソプロピルフタラジン－１（２Ｈ）－オン（２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（４４１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物に、５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体２、５２８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１３２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、及びトランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（９８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。混合物をゆっくりと加熱し、窒素下、９５℃で２時間撹拌し、次いで、２５℃に冷却し、水の添加により反応を停止させた。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘプタン中２０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として所望の生成物を得た（２００ｍｇ、４３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３８Ｈ４０ＦＮ５Ｏ３Ｓｉの質量計算値、６６１．３；ｍ／ｚ実測値、６６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，４Ｈ），７．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．５１（ｍ，７Ｈ），７．０５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｑ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ，１Ｈ），１．３６－１．４６（ｍ，９Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＣ。６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－イソプロピルフタラジン－１（２Ｈ）－オン。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、６－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－イソプロピルフタラジン－１（２Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．４５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（１Ｍ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン中、３０～７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として標題化合物を得た（１２０ｍｇ、収率９４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３の質量計算値、４２３．２；ｍ／ｚ実測値、４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６５（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．２２－７．３１（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８３（ｑ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，６Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１９：２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－１－（シクロヘキシルメチル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－イソプロピルフタラジン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000128
ステップＡ。メチル４－ブロモ－２－イソブチリルベンゾエート。メチル４－ブロモ－２－ヨードベンゾエート（１４２０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を充填した試験管に、イソブチルアルデヒド（１２０１ｍｇ、１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ａｇ２Ｏ（１２５５ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）及び水溶液（７０％ｗ／ｗ）のｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）（２６８１ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で脱気し、密封し、１２０℃で１２時間撹拌しながら加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：へプタン中１０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を白色の固体として得た（１６７ｍｇ、収率：１４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＯ３の質量計算値、２８４．０；ｍ／ｚ実測値、２８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓｐｔ，Ｊ＝６．８９Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８９Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＢ。６－ブロモ－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－イソプロピルフタラジン－１（２Ｈ）－オン。無水エタノール（２０ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－２－イソブチルベンゾエート（１６７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２－クロロ－６－フルオロフェニルヒドラジン（６５８ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を７０℃で２日間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ×２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（７５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：へプタン中２０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を白色の固体として得た（２１ｍｇ、収率：９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ１７Ｈ１３ＢｒＣｌＦＮ２Ｏの質量計算値、３９４．０；ｍ／ｚ実測値、３９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓｐｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＣ。６－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－イソプロピルフタラジン－１（２Ｈ）－オン。無水１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中、６－ブロモ－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－イソプロピルフタラジン－１（２Ｈ）－オン（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体２、４９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及びトランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。混合物をゆっくりと加熱し、窒素下、９５℃で３時間撹拌し、次いで、２５℃に冷却し、水の添加により反応を停止させた。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン中、２０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として所望の生成物を得た（１７ｍｇ、５７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３８Ｈ３９ＣｌＦＮ５Ｏ３Ｓｉの質量計算値、６９５．３；ｍ／ｚ実測値、６９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，４Ｈ），７．３３－７．５１（ｍ，８Ｈ），７．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），３．５７（ｓｐｔ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ，１Ｈ），１．３４－１．４４（ｍ，９Ｈ），１．１０（ｂｒ ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＤ。２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－イソプロピルフタラジン－１（２Ｈ）－オン。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）中、６－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－イソプロピルフタラジン－１（２Ｈ）－オン（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（１Ｍ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン中、３０～７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水中１０～９０％勾配ＭｅＣＮ）によって更に精製して、白色の固体として標題化合物を得た（８ｍｇ、収率：７１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＦＮ５Ｏ３の質量計算値、４５７．１；ｍ／ｚ実測値、４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ），３．５２－３．６５（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
実施例２０：４－エチル－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000129
ステップＡ。４－ブロモ－２－プロピオニル安息香酸及び５－ブロモ－２－プロピオニル安息香酸。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、ＣｄＣｌ２（３．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＥｔＭｇＢｒ（１３．３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（３Ｍ）を添加した。混合物を４５℃で１時間撹拌した後、４－ブロモフタル酸無水物（３．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を窒素下で添加した。反応混合物を４５℃で１２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２つの標題化合物の位置異性体粗混合物を黄色の油として得た（４．０ｇ）。これを更に精製することなく次のステップで使用した。
ステップＢ。エチル４－ブロモ－２－プロピオニルベンゾエート及びエチル５－ブロモ－２－プロピオニルベンゾエート。４－ブロモ－２－プロピオニル安息香酸及び５－ブロモ－２－プロピオニル安息香酸（４ｇの混合物、７．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物に、ヨードエタン（１．９ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をシリカゲルのショートパッドで濾過し、シリカゲルをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を合わせ、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、勾配溶出：石油エーテル中０～３％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２つの標題化合物の位置異性体混合物を黄色の油として得た（２．７ｇ、２ステップの収率５４％）。これを更に精製することなく次のステップで使用した。
ステップＣ。６－ブロモ－４－エチルフタラジン－１（２Ｈ）－オン。エチル４－ブロモ－２－プロピオニルベンゾエート及びエチル５－ブロモ－２－プロピオニルベンゾエート（２．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中混合物に、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（９２４ｍｇ、１８ｍｍｏｌ、９８％）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。固体を濾過により収集した。濾液を濃縮し、残渣を石油エーテルで粉砕した。沈殿物を収集した。収集した沈殿物を合わせ、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（３２０ｍｇ、収率２４％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ１０Ｈ９ＢｒＮ２Ｏの質量計算値、２５２．０；ｍ／ｚ実測値、２５２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５５（ｓ，１ Ｈ），８．１１－８．１５（ｍ，２ Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１ Ｈ），２．９２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２ Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ。第２の生成物７ブロモ－４－エチルフタラジン－１（２Ｈ）－オンは、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中２０～７５％のＥｔＯＡｃ）による濾液の精製から得ることができるが、特徴付けられない。
ステップＤ。６－ブロモ－４－エチル－２－（３－フルオロフェニル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン。６－ブロモ－４－エチルフタラジン－１（２Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中混合物に、３－フルオロフェニルボロン酸（４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（２９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＯ２（１５Ｐｓｉ）下で、室温で１２時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、勾配溶出：石油エーテル中０～５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（６０ｍｇ、収率：９５％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＦＮ２Ｏの質量計算値、３４６．０；ｍ／ｚ実測値、３４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ。６－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－エチル－２－（３－フルオロフェニル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン。無水１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の６－ブロモ－４－エチル－２－（３－フルオロフェニル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物に、５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体２、１４１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びトランス－１，２－ジアミノシクロヘキサン（２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応混合物を窒素下、１１０℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、勾配溶出：石油エーテル中０～１４％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を無色のゴムとして得た（１３０ｍｇ、収率：６６％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ３７Ｈ３８ＦＮ５Ｏ３Ｓｉの質量計算値、６４７．３；ｍ／ｚ実測値、６４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ。４－エチル－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン。ＴＨＦ（２ｍＬ）中、６－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－エチル－２－（３－フルオロフェニル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ．３ＨＦ（７４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０５％水酸化アンモニウム）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：９分間にわたって、Ａ中４５～７５％のＢ、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（９ｍｇ、収率：７１％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏ３の質量計算値、４０９．２；ｍ／ｚ実測値、４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３７－８．４６（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．６０（ｍ，３Ｈ），７．１６－７．２８（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｑ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１１２．７０（ｂｒ ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例２１：４－エチル－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ｏ－トリル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000130
ステップＡ。６－ブロモ－４－エチル－２－（ｏ－トリル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン。６－ブロモ－４－エチルフタラジン－１（２Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中混合物に、２－メチルフェニルボロン酸（４３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３２ｍｇ、０３２ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（２９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＯ２（１５Ｐｓｉ）下で、室温で１２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル中１７％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を黄色のゴムとして得た（２３ｍｇ、収率：３６％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏの質量計算値、３４２．０；ｍ／ｚ実測値、３４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ。６－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－エチル－２－（ｏ－トリル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン。無水１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）中の６－ブロモ－４－エチル－２－（ｏ－トリル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体２、２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＫＩ（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びトランス－１，２－ジアミノシクロヘキサン（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素下、１１０℃で終夜加熱した。混合物を室温まで冷却し、シリカゲルのショートパッドで濾過し、シリカゲルをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル中２５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１５ｍｇ、収率：３５％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ３８Ｈ４１Ｎ５Ｏ３Ｓｉの質量計算値、６４３．３；ｍ／ｚ実測値、６４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ。４－エチル－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ｏ－トリル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン。ＴＨＦ（２ｍＬ）中、６－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－エチル－２－（ｏ－トリル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ．３ＨＦ（４９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×２５ｍｍ；移動相：水（０．２２５％ギ酸）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：７分間にわたって、Ａ中４４～７４％のＢ、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（７．３ｍｇ、収率：８９％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ３の質量計算値、４０５．２；ｍ／ｚ実測値、４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５８（ｓ，１ Ｈ），８．４５（ｓ，２ Ｈ），７．３１－７．４２（ｍ，４ Ｈ），５．８６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１ Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２ Ｈ），３．８４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２ Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２ Ｈ），２．０９（ｓ，３ Ｈ），１．３０－１．３４（ｍ，３ Ｈ），１．２６－１．３０（ｍ，３ Ｈ）ｐｐｍ。
実施例２２：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000131
ステップＡ。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－３－ヒドロキシ－４－イソプロピル－１－オキソイソクロマン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体１１、５６ｇ、１２３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１６０ｍＬ）中混合物に、ｏ－トルイジン（１４．８ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを７～８に調整した。混合物を酢酸エチル（１６０ｍＬ×２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０～２０％の酢酸エチル）により精製して、標題化合物を油として得た（３２．５ｇ、収率：５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ３１ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、５２６．２；ｍ／ｚ実測値、５２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．２７（ｍ，９Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．１Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＢ。６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。－７８℃で、６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２６．５ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＢＣｌ３（２９０ｍＬ、２９０ｍＬ）のＤＣＭ溶液（１Ｍ）を添加した。反応混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。－７８℃～－２０℃のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）により反応を停止させた。混合物を水とＤＣＭとの間で分画した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（１１０ｍＬ×２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（３０ｍＬ×２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た（２７．５ｇ）。生成物をメチルエチルケトン（８２ｍＬ）及びヘプタン（２９０ｍＬ）で粉砕し、純粋な生成物（１７．５ｇ）を得た。これをエタノール及び水で再結晶化させて、標題化合物を白色固体として得た（１６ｇ、収率：７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４３６．２；ｍ／ｚ実測値、４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝１１．２，１ Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．８，１ Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，３ Ｈ），７．２８（ｓ，１ Ｈ），６．８５（ｓ，１ Ｈ），４．６９（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，２ Ｈ），３．２７（ｔｄ，Ｊ＝１３．６６，６．８２Ｈｚ，１ Ｈ），２．３２（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），２．１７（ｓ，３ Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，３ Ｈ），１．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．８２，１．８３Ｈｚ，６ Ｈ）ｐｐｍ。
実施例２３：２－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000132
ステップＡ。４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－５－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－３－メチルブト－１－エン－２－イル）ベンズアミド。０℃で、３－アミノ－２－クロロ－４－メチルピリジン（３１０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．０ｍＬ）中溶液に、トリメチルアルミニウム（０．８２ｍＬ、トルエン中２Ｍ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌した後、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４、２３８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温までゆっくり加温した後、６０℃に加熱し、終夜撹拌した。ＭｅＯＨを滴下し、続いて水を滴下することにより、反応を慎重に停止させた。この有機物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３０Ｈ３１ＣｌＦＮ５Ｏ４の質量計算値、５７９．２；ｍ／ｚ実測値、５８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。ＥｔＯＨ中の４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１ Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－５－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－３－メチルブト－１－エン－２－イル）ベンズアミド（３１６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で４８時間撹拌した後、室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０～７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物を得た（１５５ｍｇ、２ステップの収率５１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３０Ｈ２９ＣｌＦＮ５Ｏ３の質量計算値、５６１．２；ｍ／ｚ実測値、５６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ：８．２８－８．３９（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．４４（ｍ，５Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．８３－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＣ。２－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。－７８℃で、ＤＣＭ中、６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、三塩化ホウ素（０．５３ｍＬ、１Ｍ ＤＣＭ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１．５時間撹拌してから、追加の三塩化ホウ素０．２５ｍＬを添加した。更に１時間撹拌した後、ＭｅＯＨを滴下し、続いて水を滴下することにより、反応を慎重に停止させた。有機物をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、６０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製により、微量不純物と共に標題化合物を得た（７２ｍｇ、収率８６％）。この不純生成物を、ＲＰ ＨＰＬＣ（Ｉｓｃｏ ＡｃｕｕＰｒｅｐ、３０×１００ｍｍ Ｃ１８、１０～７０％ ＡＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ水溶液）により再精製した。純粋な標題化合物を白色固体として得た（３６．５ｍｇ、収率４３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦＮ５Ｏ３の質量計算値、４７１．２；ｍ／ｚ実測値、４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ：８．２４－８．４４（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１９－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ａｐｐ． ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
実施例２４：２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（１－メチルシクロプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000133
ステップＡ。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（１－メチルシクロプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。０℃の無水トルエン（２０ｍＬ）中のジヨードメタン（３７３ｍｇ、。１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ジエチル亜鉛（９１８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１５％）を添加した。混合物を窒素下０℃で１５分間加熱した後、６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（１－メチルシクロプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中懸濁液を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、室温に加温し、２４時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（５０ｍＬ）に注いだ。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（５０ｍＬ）で順に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン中５０～１００％酢酸エチル）によって精製し、標題生成物、及び未反応６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（１－メチルシクロプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンを混合物として得た。これは更に生成することなく、次のステップに直接使用した。白色固体（約１：４比、１５ｍｇ、収率３８％）。
ステップＢ。２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（１－メチルシクロプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（１－メチルシクロプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン、及び６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（１－メチルシクロプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの混合物（約１：４、１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解し、反応混合物を密封管に移し、８０℃で１７時間加熱した後、室温まで冷却した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン中５０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水中２０～８０％勾配ＭｅＣＮ）によって更に精製して、白色の固体として目的の生成物を得た（１ｍｇ、収率１１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４６８．１；ｍ／ｚ実測値、４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９１（ｄ，Ｊ＝２．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．０８，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ，２Ｈ），３．８４－４．０２（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ），０．７８－０．８８（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
実施例２５：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000134
ステップＡ。４－アセチル－６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。窒素下、０℃で、６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ、４：１、５ｍＬ）溶液に、ＮａＩＯ４（１２１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＯｓＯ４．２Ｈ２Ｏ（３．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた淡褐色懸濁液を室温で３日間撹拌した。混合物を水で希釈し、室温で３０分間撹拌した後、濾過した。固体を収集し、減圧下で乾燥させた。粗生成物を、分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ ＨＣｌ）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：８分間にわたって、Ａ中４０～７０％のＢ、流量：２５ｍＬ／分）により更に精製して、標題化合物をオフホワイトの固体として得た（２０ｍｇ、収率：２３％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ４の質量計算値、４１８．２；ｍ／ｚ実測値、４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１ Ｈ），９．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１ Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ Ｈ），８．１７－８．２３（ｍ，２ Ｈ），７．３６－７．４１（ｍ，４ Ｈ），７．２９－７．３６（ｍ，１ Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，４ Ｈ），３．７７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２ Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＢ。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。０℃で、４－アセチル－６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中のメチルマグネシウムブロミド（２１μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（３Ｍ）を滴下した。得られた黄色懸濁液を０℃で３時間撹拌し、次いで室温までゆっくりと加温し、２４時間撹拌した。混合物をゆっくりと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、勾配溶出：ＤＣＭ中１～４％ＭｅＯＨ）により精製して、標題を白色固体として得た（１０ｍｇ、収率：５０％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ４の質量計算値、４３４．２；ｍ／ｚ実測値、４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１ Ｈ），９．０３（ｓ，１ Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．２６－７．４５（ｍ，５ Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１ Ｈ），５．１２（ｓ，１ Ｈ），４．６１（ｓ，４ Ｈ），３．７７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２ Ｈ），１．６０（ｓ，６ Ｈ），１．２３－１．２７（ｍ，３ Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＣ。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６４μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、３－フルオロフェニルボロン酸（６４．４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物に、４Å ＭＳ粉末（０．１ｇ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（４１．８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＯ２下、室温で２日間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、その後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートパッドに通して濾過した。パッドをＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた濾液をＨ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、勾配溶出：ＤＣＭ中１～５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（４０ｍｇ、収率：２５％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ３０Ｈ２９ＦＮ４Ｏ４の質量計算値、５２８．２；ｍ／ｚ実測値、５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１ Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１ Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．８３－８．０５（ｍ，１ Ｈ），７．４４－７．５５（ｍ，２ Ｈ），７．３６－７．４０（ｍ，５ Ｈ），７．２２－７．２６（ｍ，１ Ｈ），７．１３－７．１９（ｍ，１ Ｈ），４．６３（ｓ，２ Ｈ），４．５７（ｓ，２ Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２ Ｈ），１．８５（ｓ，６ Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１１１．１７（ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
ステップＤ。６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。窒素下、－７８℃で、６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＢＣｌ３（トルエン中１Ｍ溶液、２８３μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。混合物を－７８℃で、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）により反応を停止させ、０．５時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８、１０μｍ、１５０×４０ｍｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：２５分間にわたって、Ａ中０～７０％のＢ、流量：２５ｍＬ／分）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ、収率：４０％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４の質量計算値、４３８．２；ｍ／ｚ実測値、４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１ Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．５５－７．６４（ｍ，１ Ｈ），７．４７（ｄｔ，Ｊ＝９．９，２．２Ｈｚ，１ Ｈ），７．２９－７．３９（ｍ，３ Ｈ），５．８３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１ Ｈ），５．２５（ｓ，１ Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２ Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２ Ｈ），１．６４（ｓ，６ Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ。
実施例２６：４－（ジメチルアミノ）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ｏ－トリル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000135
ステップＡ。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－ブロモイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中混合物に、ＮＢＳ（８４２ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濾過した。収集した沈殿物をＤＣＭで洗浄して、標題化合物を黄色の固体として得た（９８０ｍｇ、収率：５５％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ３の質量計算値、４５４．１；ｍ／ｚ実測値、４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１ Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１ Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１ Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１ Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．３７－７．６２（ｍ，５ Ｈ），４．６４（ｓ，２ Ｈ），４．６２（ｓ，２ Ｈ），３．７８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２ Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＢ。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（ジメチルアミノ）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－ブロモイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（９３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、ジメチルアミン（４０％水溶液、５ｍＬ）を添加した。反応混合物を３０ｍＬオートクレーブ内で１１０℃で４日間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ及び水で希釈した。有機層を分離し、水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、勾配溶出：ＤＣＭ中０～１％のＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１６１ｍｇ、収率：１８％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ３の質量計算値、４１９．２；ｍ／ｚ実測値、４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（ジメチルアミノ）－２－（ｏ－トリル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（ジメチルアミノ）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（７２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、２－メチルフェニルボロン酸（９７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９ｍＬ）中混合物に、４Å ＭＳ粉末（３００ｍｇ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（６４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＯ２下、３０℃で２日間撹拌した。次いでＨ２Ｏを添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、勾配溶出：石油エーテル中０～１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（３１ｍｇ、収率：１４％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ３０Ｈ３１Ｎ５Ｏ３の質量計算値、５０９．２；ｍ／ｚ実測値、５１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１ Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１ Ｈ），７．３３－７．４３（ｍ，９ Ｈ），６．６８（ｓ，１ Ｈ），４．６４（ｓ，２ Ｈ），４．５７（ｓ，２ Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２ Ｈ），２．７８（ｓ，６ Ｈ），２．２０（ｓ，３ Ｈ），１．３６－１．４１（ｍ，３ Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＤ。４－（ジメチルアミノ）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ｏ－トリル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。窒素下、－７８℃で、６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（ジメチルアミノ）－２－（ｏ－トリル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＢＣｌ３（トルエン中１Ｍ溶液、２５４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次いで－７８℃でＭｅＯＨ（１ｍＬ）により反応を停止させ、混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８、１０μｍ、１５０×４０ｍｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：３０分間にわたって、Ａ中０－６０％のＢ、流量：２５ｍＬ／分）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（１３ｍｇ、収率：５３％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ３の質量計算値、４１９．２；ｍ／ｚ実測値、４２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１ Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１ Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１ Ｈ），７．２９－７．４４（ｍ，４ Ｈ），６．９３（ｓ，１ Ｈ），５．８３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１ Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２ Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ Ｈ），３．３１（ｓ，６ Ｈ），２．６９（ｓ，３ Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ。
実施例２７：２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000136
ステップＡ。２－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－５，６－ジフルオロイソインドリン－１，３－ジオン。４，５－ジフルオロフタル酸無水物（１．８３ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）及び（２－クロロ－６－フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（２．４０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４５ｍＬ）中の反応混合物を、１２５℃で１．５時間加熱し、次いで約１５ｍＬに濃縮した。透明な混合物を５０ｍＬの水に注いだ。形成されたオフホワイト固体を濾過し、次いで、ＮａＨＣＯ３水溶液中で撹拌し、再度濾過し、水で洗浄し、終夜減圧下で乾燥させて、標題化合物を得た（２．９３ｇ、９０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ１４Ｈ６ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３２６．０；ｍ／ｚ実測値、３２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＢ。２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６，７－ジフルオロ－２，３－ジヒドロフタラジン－１，４－ジオン。２－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－５，６－ジフルオロイソインドリン－１，３－ジオン（１．５１ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２８ｍＬ）中懸濁液に、ＥｔＯＮａのＥｔＯＨ溶液（２１％、２．６ｍＬ、６．９６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１．５時間撹拌した後、数滴の水を添加し、続いて３．８ｍＬの２Ｎ ＨＣｌを添加して、ｐＨを約４に調整した。減圧下で溶媒を除去した後、ＤＣＭ及び水を残渣に添加した。白色固体を濾過した後、濾液を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を固体搭載フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の結晶性固体として標題化合物を得た（２５０ｍｇ、１７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ１４Ｈ６ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３２６．０；ｍ／ｚ実測値、３２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｔ，Ｊ＝５．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄｔ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＣ。３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロフタラジン－１－イル トリフルオロメタンスルホネート。４℃で、２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６，７－ジフルオロ－２，３－ジヒドロフタラジン－１，４－ジオン（３７７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）中の混合物に、Ｔｆ２Ｏ（０．３０ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＥｔ３Ｎ（０．４２ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１７．５時間にわたって撹拌し、その後、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、粘稠な黄色の油として標題化合物を得た（４６０ｍｇ、８７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ１５Ｈ５ＣｌＦ６Ｎ２Ｏ４の質量計算値、４５８．０；ｍ／ｚ実測値、４５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｔ，Ｊ＝５．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄｔ，Ｊ＝１．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＤ。２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６，７－ジフルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン。ジオキサン（３ｍＬ）中の、３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロフタラジン－１－イル トリフルオロメタンスルホネート（１４１ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（７８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｉｉ）ジクロリド（２５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３の水溶液（２Ｍ、０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで約５分間パージし、次いで８５℃で３時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水とに分液した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、オフホワイトの固体として標題化合物を得た（１０１ｍｇ、９４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ１７Ｈ１０ＣｌＦ３Ｎ２Ｏの質量計算値、３５０．０；ｍ／ｚ実測値、３５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１３（ｍ，１Ｈ），５．６７－５．５８（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＥ。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン、及び７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン。ＤＭＦ（２ｍＬ）中、２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６，７－ジフルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（５１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の反応混合物を、８５℃で４時間加熱し、次いで室温まで冷却し、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２つの標題化合物を得た（それぞれ、５８ｍｇ、６４％及び１９ｍｇ、２１％）。
６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン：ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２９Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３の質量計算値、５６３．２；ｍ／ｚ実測値、５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３１（ｍ，７Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，１Ｈ），５．６７－５．６０（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン：ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２９Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３の質量計算値、５６３．２；ｍ／ｚ実測値、５６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ８．７２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．２９（ｍ，７Ｈ），７．２３－７．１２（ｍ，１Ｈ），５．６７－５．６０（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＦ。２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン及び７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（０．３ｍＬ）中溶液を、７０℃で８時間加熱し、次いで室温まで冷却し、濃縮した。０．５ｍＬのＭｅＯＨ及び０．５ｍＬのＴＨＦ中の残渣を、０．１５ｍＬの３Ｍ ＮａＯＨで１．５時間処理した。濃縮後、残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ １１０Ａ、５ｕＭ １００×３０ｍｍ、１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨを含む水中、２０～１００％のＣＨ３ＣＮ、６０ｍＬ／分）により精製し、２つの生成物のうちの１つを標題化合物として得た（１５ｍｇ、４５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３の質量計算値、４７３．１；ｍ／ｚ実測値、４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３９－８．２７（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７０－５．５６（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７１－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例２８：２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000137
２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（実施例２７、ステップＦ）の調製において、標題化合物を第２の生成物として得た（３ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３の質量計算値、４７３．１；ｍ／ｚ実測値、４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１３（ｍ，１Ｈ），５．６８－５．５５（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例２９：２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－メトキシ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000138
ステップＡ：２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン、及び（１－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル２，２，２－トリフルオロアセテート。ＴＦＡ（０．３ｍＬ）中の、６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（２５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で８時間加熱し、次いで室温まで冷却し、濃縮して粗標題化合物を得た。これを更に精製することなく次のステップにそのまま使用した。
ステップＢ：２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－メトキシ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン。２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン、及び（１－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル２，２，２－トリフルオロアセテート（ステップＡから得られた粗生成物）の、０．５ｍＬのＭｅＯＨ及び０．５ｍＬのＴＨＦ中の溶液を、０．１０ｍＬの３Ｍ ＮａＯＨで１．５時間処理した。濃縮後、残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ １１０Ａ、５ｕＭ １００×３０ｍｍ、１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨを含む水中、２０～１００％のＣＨ３ＣＮ、６０ｍＬ／分）により精製し、標題化合物を得た（６．７ｍｇ、３１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦＮ５Ｏ４の質量計算値、４８５．１；ｍ／ｚ実測値、４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４５－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１４（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例３０：２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－メトキシ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000139
ステップＡ：２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン、及び（１－（３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－フルオロ－４－オキソ－１－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロフタラジン－６－イル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル２，２，２－トリフルオロアセテート。ＴＦＡ（０．３ｍＬ）中の、７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（１２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で８時間加熱し、室温まで冷却し、濃縮して粗標題化合物を得た。これを更に精製することなく次のステップにそのまま使用した。
ステップＢ：２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－メトキシ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン。２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン、及び（１－（３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－フルオロ－４－オキソ－１－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロフタラジン－６－イル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル２，２，２－トリフルオロアセテート（ステップＡから得られた粗生成物）の、０．５ｍＬのＭｅＯＨ及び０．５ｍＬのＴＨＦ中の溶液を、０．１０ｍＬの３Ｍ ＮａＯＨで１．５時間処理した。濃縮後、残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ １１０Ａ、５ｕＭ １００×３０ｍｍ、１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨを含む水中、２０～１００％のＣＨ３ＣＮ、６０ｍＬ／分）により精製し、標題化合物を得た（３ｍｇ、２９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦＮ５Ｏ４の質量計算値、４８５．１；ｍ／ｚ実測値、４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１２（ｍ，１Ｈ），５．６４－５．６０（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４６－１．３８（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例３１：２－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000140
ステップＡ。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。０℃、Ｎ２雰囲気下で、５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール（２６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液に、ＡｌＭｅ３（０．７４ｍＬ、トルエン中２Ｍ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌した後、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４、２１６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液を添加した。反応物を室温までゆっくり加温した後、６０℃で終夜加熱した。反応物を０℃に冷却した後、ＭｅＯＨを滴下し、続いて水を滴下することにより、反応を慎重に停止させた。この有機物をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物をＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解し、９０℃で２４時間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、Ｋ２ＣＯ３で中和した。有機物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物の油をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５０～７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物を無色の油として得た（１８３ｍｇ、２ステップの収率６７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２８Ｈ２８ＣｌＦＮ６Ｏ３の質量計算値、５５０．２；ｍ／ｚ実測値、５５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ。２－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。－７８℃で、６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．３ｍＬ）溶液に、ＢＣｌ３（０．９８ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した後、ＭｅＯＨを滴下し、続いて水を滴下することにより、反応を停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に移した。有機物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物の油をシリカ上に吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、６０～８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、微量の不純物を有する標題化合物を無色の油として得た（１４７ｍｇ）。この物質をＲＰ ＨＰＬＣ（Ｉｓｃｏ Ａｃｕｕｐｒｅｐ、３０～１００ｍｍ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８，２０～４０％ ＡＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ水溶液）で再精製し、続いて追加のカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、６０～８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（１７ｍｇ、収率１１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＦＮ６Ｏ３の質量計算値、４６０．１；ｍ／ｚ実測値、４６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．８１－９．９９（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０３－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。
実施例３２：２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－（プロパ－１－エン－２－イル）－６－（ｏ－トリル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000141
ステップＡ。メチル６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－クロロ－５－フルオロニコチネート。メチル２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチネート（７．４８ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（７．９４５ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．９２ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１６０ｍＬ）溶液を、８０℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、分液漏斗に移した。有機物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（３回）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン中２０～５０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を白色の固体として得た（２６．６ｇ、収率９０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏ４の質量計算値、４２０．１；ｍ／ｚ実測値、４２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．５０（ｍ，５Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＢ。メチル６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－（（トリメチルシリル）エチニル）ニコチネート。メチル６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－クロロ－５－フルオロニコチネート（１．８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（２．９４ｍＬ、０．７０９ｇ／ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２９８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１２１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．１８ｍＬ、０．７２８ｇ／ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（４ｍＬ）を、マイクロ波バイアルに入れた。この混合物を１００℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した後、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０～６０％ ＥｔＯＡｃ／へプタン）により精製して、標題化合物を粘着性の暗色の油として得た（１．６５ｇ、収率８０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４Ｓｉの質量計算値、４８２．２；ｍ／ｚ実測値、４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．５０（ｍ，５Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．２７（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＣ。メチル６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－エチニル－５－フルオロニコチネート。メチル６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－（（トリメチルシリル）エチニル）ニコチネート（６．６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１５．０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で０．５時間撹拌し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，２０～６０％ ＥｔＯＡｃへプタン）による精製により、標題化合物を褐色固体として得た（５．６ｇ，定量収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ４Ｏ４の質量計算値、４１０．１；ｍ／ｚ実測値、４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ。２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン。撹拌棒を入れたバイアルに、メチル６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－エチニル－５－フルオロニコチネート（１．５８ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）及びＡｕＣｌ３（１１７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを排気し、窒素を充填した後、水（１３９μＬ、７．７１ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（４０ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃で１．５時間加熱し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、４０～７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、標題化合物を粘稠な油として得た（１．２ｇ、収率７８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２０Ｈ１７ＦＮ４Ｏ４の質量計算値、３９６．１；ｍ／ｚ実測値、３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ。２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－６－（ｏ－トリル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン。０℃のｏ－トルイジン（１．２ｍＬ、１．００８ｇ／ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２７．０ｍＬ）溶液に、ＡｌＭｅ３（４．２ｍＬ、トルエン中２Ｍ、８．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌した後、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液中の２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（１．１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。ＭｅＯＨを滴下して反応を慎重に停止させ、次に水及びＤＣＭで希釈し、分液漏斗に移した。希釈ＨＣｌ（０．５Ｎ）を添加した。有機物をＤＣＭで抽出し（３回）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をＡｃＯＨ（６．０ｍＬ）に溶解し、９０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。混合物をＫ２ＣＯ３で中和した後、有機相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、３０～７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、標題化合物を得た（７１０ｍｇ、収率５３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２７Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３の質量計算値、４８５．２；ｍ／ｚ実測値、４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ。２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－８－ブロモ－３－フルオロ－６－（ｏ－トリル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン。２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－６－（ｏ－トリル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン（１１１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（４９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．７ｍＬ）溶液を、室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０～４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標記化合物を白色固体として得た（１０７ｍｇ、収率８３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２７Ｈ２３ＢｒＦＮ５Ｏ３の質量計算値、５６３．１；ｍ／ｚ実測値、５６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＧ。２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－（プロパ－１－エン－２－イル）－６－（ｏ－トリル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン。２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－８－ブロモ－３－フルオロ－６－（ｏ－トリル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン（１０５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（１０５μＬ、０．８９４ｇ／ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３．７ｍＬ）及び水（１．９ｍＬ）溶液を、１００℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０～４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、標題化合物を黄色の油として得た（９１ｍｇ、収率９３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３０Ｈ２８ＦＮ５Ｏ３の質量計算値、５２５．２；ｍ／ｚ実測値、５２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＨ。２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－（プロパ－１－エン－２－イル）－６－（ｏ－トリル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン。－７８℃で、２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－（プロパ－１－エン－２－イル）－６－（ｏ－トリル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に、ＢＣｌ３（０．５１ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌した後、ＭｅＯＨ及び水により反応を停止させた。有機物をＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，５０～８０％ ＥｔＯＡｃ／へプタン）による精製により、標題化合物を淡黄色の固体として得た（４１ｍｇ、収率 ５５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３の質量計算値、４３５．２；ｍ／ｚ実測値、４３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．４４（ｍ，５Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例３３：２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－メチル－６－（ｏ－トリル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000142
ステップＡ。イソプロピル２－アセチル－６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロニコチネート。イソプロピル６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－クロロ－５－フルオロニコチネート（中間体１０、５６４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スズ（０．６４ｍＬ、１．０６９ｇ／ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）及びトルエン（５．６ｍＬ）を、マイクロ波バイアルに入れた。混合物をアルゴンでスパージし、次いで封止し、１００℃で１．５時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をアセトン（２ｍＬ）及びＨＣｌ（３Ｎ、２ｍＬ）に溶解し、２時間激しく撹拌した。混合物をＫ２ＣＯ３で中和し、次いで水とＥｔＯＡｃで希釈した。有機物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層を飽和ａＨＣＯ３水溶液、続いてブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，３０～５０％ ＥｔＯＡｃ／へプタン）による精製により、標題化合物を淡黄色の油として得た（６１４ｍｇ、収率９９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ４Ｏ５の質量計算値、４５６．２；ｍ／ｚ実測値、４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．４７（ｍ，５Ｈ），５．２７（ｓｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．３２－１．４２（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＢ。２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－メチル－６－（ｏ－トリル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン。イソプロピル２－アセチル－６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロニコチネート（１０７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ｏ－トリルヒドラジン塩酸塩（７４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のトルエン（０．８ｍＬ）溶液を、１１０℃で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０～４０％ ＥｔＯＡｃ／へプタン）によって精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た（９２ｍｇ、収率７８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２７Ｈ２５ＦＮ６Ｏ３の質量計算値、５００．２；ｍ／ｚ実測値、５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．５１（ｍ，９Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＣ。２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－メチル－６－（ｏ－トリル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン。－７８℃で、２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－メチル－６－（ｏ－トリル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン（９２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ＢＣｌ３（０．３６８ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－７８℃で１．５時間撹拌し、次いで水で反応を停止させた。有機物をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、３０～５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、続いてＲＰ ＨＰＬＣ（Ｉｓｃｏ Ａｃｕｕｐｒｅｐ、Ｃ１８カラム１００×３０ｍｍ Ｇｅｍｉｎｉ、２０～１００％ ＡＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ水溶液）により再精製して、標題化合物を白色固体として得た（５７ｍｇ、収率７５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６Ｏ３の質量計算値、４１０．２；ｍ／ｚ実測値、４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．４６（ｍ，４Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例３４：２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－６－（ｏ－トリル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000143
ステップＡ。イソプロピル ６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－ビニルニコチネート。イソプロピル６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－クロロ－５－フルオロニコチネート（中間体１０、７．６４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（３．５ｍＬ、０．９０８ｇ／ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２７８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７．２２ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を圧力容器に入れた。この混合物をＡｒでスパージし、１００℃に加熱し、終夜撹拌した。次いで混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０～４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、標題化合物を暗色の油として得た（７．６８ｇ、定量）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４の質量計算値、４４０．２；ｍ／ｚ実測値、４４１．１。
ステップＢ。イソプロピル ６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－ホルミルニコチネート。ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）中の、イソプロピル ６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－ビニルニコチネート（２．４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（２．４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、オスミウム酸カリウム（ＶＩ）二水和物（２０３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、室温で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、分液漏斗に移した。有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、４０～１００％ ＥｔＯＡｃ／へプタン）によって精製して、標題化合物を黄色の油として得た（８８７ｍｇ、収率３６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ４Ｏ５の質量計算値、４４２．２ｍ／、４４３．１。
ステップＣ。イソプロピル６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ニコチネート、及び２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－７－イソプロピルフロ［３，４－ｂ］ピリジン－５（７Ｈ）－オンの混合物。－７８℃で、イソプロピル ６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－ホルミルニコチネート（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．４ｍＬ）溶液に、イソプロピルマグネシウムブロミド（０．９９ｍＬ、ＴＨＦ中０．７５Ｍ、０．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を同じ温度で２時間撹拌した後、ゆっくりと０℃に加温した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止させた。有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０～５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製により、標題化合物の混合物を白色固体として得た（８０ｍｇ）。
ステップＤ。イソプロピル ６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－イソブチルニコチネート。イソプロピル６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ニコチネート、及び２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－７－イソプロピルフロ［３，４－ｂ］ピリジン－５（７Ｈ）－オンの混合物（７８ｍｇ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過してから濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０～４０％ ＥｔＯＡｃ／へプタン）による精製により、標題化合物を得た（５７ｍｇ、収率７３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ４Ｏ５の質量計算値、４８４．２；ｍ／ｚ実測値、４８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ。２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－６－（ｏ－トリル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン。イソプロピル ６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－イソブチルニコチネート（９７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ｏ－トリルヒドラジン塩酸塩（６３．５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のトルエン（０．６８ｍＬ）溶液を、１１０℃で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０～４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、標題化合物を得た（６０ｍｇ、収率４４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２９Ｈ２９ＦＮ６Ｏ３の質量計算値、５２８．２；ｍ／ｚ実測値、５２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ。２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－６－（ｏ－トリル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン。－７８℃で、２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－６－（ｏ－トリル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン（５８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ＢＣｌ３（０．３３ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ、０．３３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１．５時間撹拌した後、ＭｅＯＨ、次に水により反応を停止させた。有機物をＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をＲＰ ＨＰＬＣ（Ｉｓｃｏ Ａｃｕｕｐｒｅｐ、Ｃ１８ Ｇｅｍｉｎｉ ３０×１００カラム、１０～１００％ ＡＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ水溶液）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（２７ｍｇ、収率５６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ６Ｏ３の質量計算値、４３８．２；ｍ／ｚ実測値、４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．４２（ｍ，４Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８０－４．０１（ｍ，３Ｈ），２．１３－２．２２（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
実施例３５：６－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000144
ステップＡ。イソプロピル６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－エトキシビニル）－５－フルオロニコチネート。イソプロピル６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－クロロ－５－フルオロニコチネート（中間体１０、１．３７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、１－エトキシエテン－２－ボロン酸ピナコールエステル（７２５ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５．５ｍＬ）及び水（５．５ｍＬ）を、マイクロ波バイアルに入れた。この混合物をＡｒでスパージし、１００℃に加熱し、終夜撹拌した。次いで混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。粗物質をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０～５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、標題化合物を黄橙色の油として得た（１．５８ｇ、定量）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ４Ｏ５の質量計算値、４８４．２；ｍ／ｚ実測値、４８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ。２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－３－フルオロ－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン。０℃の２－クロロ－６－フルオロアニリン（６７６ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液に、ＡｌＭｅ３（３．１ｍＬ、トルエン中２Ｍ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌した後、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のイソプロピル－６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－エトキシビニル）－５－フルオロニコチネート（７３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を５０℃に加熱し、６時間撹拌した後、室温まで冷却し、ＭｅＯＨ．を注意深く添加することにより、反応を停止させた。希釈ＨＣｌを添加して固体を溶解させ、有機層をＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をＡｃＯＨ（４．０ｍＬ）に溶解し、９０℃で１時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に移した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、４０～７０％ ＥｔＯＡｃ／へプタン）によって精製して、標題化合物を黄色／橙色の固体として得た（６７５ｍｇ、収率８６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２６Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３の質量計算値、５２３．１；ｍ／ｚ実測値、５２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ。２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－８－ブロモ－６－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－３－フルオロ－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン。２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－３－フルオロ－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン（６７５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９．３ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（２７５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０～５０％ ＥｔＯＡｃ／へプタン）による精製により、標題化合物を褐色固体として得た（４４３ｍｇ、収率５７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２６Ｈ１９ＢｒＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３の質量計算値、６０１．０；ｍ／ｚ実測値、６０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ。２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－３－フルオロ－８－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン。２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－８－ブロモ－６－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－３－フルオロ－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン（１７８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（０．１７ｍＬ、０．８９４ｇ／ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４．１ｍＬ）及び水（１．７ｍＬ）に、Ａｒでスパージした後、１００℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０～４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、標題化合物を油として得た（１４９ｍｇ、収率９０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２９Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３の質量計算値、５６３．２；ｍ／ｚ実測値、５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ。６－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン。－７８℃で、２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－３－フルオロ－８－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン（６４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ＢＣｌ３（０．５７ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１．５時間撹拌した後、ＭｅＯＨを滴下し、続いて水を滴下することにより、反応を慎重に停止させた。有機物をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、４０～７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製により、微量の不純物を有する標題化合物を得た。生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（Ｉｓｃｏ ＡｃｕｕＰｒｅｐ、３０×１００ｍｍ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム、２０～７０％ ＡＣＮ／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ）により再精製して、標記化合物を淡黄色の固体として得た（２２ｍｇ、収率４１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３の質量計算値、４７３．１；ｍ／ｚ実測値、４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例３６。６－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000145
ステップＡ。２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン。２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－３－フルオロ－８－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に、Ｒｈ（ＰＰｈ３）３Ｃｌ（３２ｍｇ、０．０３４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物にＨ２を５分間バブリングした後、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０～５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標記化合物を得た（５５ｍｇ、収率８４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２９Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３の質量計算値、５６５．２；ｍ／ｚ実測値、５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ。６－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン。－７８℃で、２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．１ｍＬ）溶液に、ＢＣｌ３（０．３４ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ、０．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を１時間撹拌した後、ＭｅＯＨを添加し、続いて水を添加することにより、反応を停止させた。有機物をＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（１０～１００％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ水溶液、Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ５μＭ Ｃ１８ １００Å １００×３０ｍｍカラム）による精製により、凍結乾燥後に、標題化合物を白色固体として得た（３０ｍｇ、収率６５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３の質量計算値、４７５．１；ｍ／ｚ実測値、４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７４－３．５５（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．２，６．６Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
実施例３７。（Ｓ）－２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－６－（ｏ－トリル）－８－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000146
ステップＡ。２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－６－（ｏ－トリル）－８－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン。２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－８－ブロモ－３－フルオロ－６－（ｏ－トリル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）（実施例３２、ステップＦ）、１－（トリフルオロメチル）ビニルボロン酸へキシレングリコールエステル（１１８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）溶液を、１００℃で３時間撹拌した。追加のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６０ｍｇ）及び１－（トリフルオロメチル）ビニルボロン酸へキシレングリコールエステル（５０ｍｇ）を添加し、反応物を１００℃で引き続き終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０～４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、標題化合物を黄橙色の油として得た（９７ｍｇ、収率９５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３０Ｈ２５Ｆ４Ｎ５Ｏ３の質量計算値、５７９．２；ｍ／ｚ実測値、５８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ。２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－６－（ｏ－トリル）－８－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン。２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－６－（ｏ－トリル）－８－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン（９７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．４ｍＬ）溶液に、（ＰＰｈ３）３ＲｈＣｌ（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に水素を５分間バブリングした後、終夜撹拌した。混合物をシリカ上に吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０～５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標記化合物を黄色／橙色の油として得た（６３ｍｇ、収率６５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３０Ｈ２７Ｆ４Ｎ５Ｏ３の質量計算値、５８１．２；ｍ／ｚ実測値、５８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ。（Ｓ）－２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－６－（ｏ－トリル）－８－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン。－７８℃で、２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－６－（ｏ－トリル）－８－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン（６２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に、ＢＣｌ３（０．４３ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０．５時間撹拌した後、ＭｅＯＨを添加し、続いて水を添加することにより、反応を停止させた。有機物をＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製により、ラセミ化合物（４６ｍｇ、収率８７％）が得られた。キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊２１．２ｍｍ、移動相：８５％ ＣＯ２、１５％ ｉＰｒＯＨ）により精製を行い、標題化合物を得た（１５ｍｇ、収率２９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２３Ｈ２１Ｆ４Ｎ５Ｏ３の質量計算値、４９１．２；ｍ／ｚ実測値、４９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．４６（ｍ，５Ｈ），４．６４－４．７７（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．４１－１．５２（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。
実施例３８。（Ｒ）－２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－６－（ｏ－トリル）－８－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000147
（Ｓ）－２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－６－（ｏ－トリル）－８－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン（実施例３７、ステップＣ）の精製を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊２１．２ｍｍ、移動相：８５％ ＣＯ２、１５％ ｉＰｒＯＨ）により実施し、標題化合物を得た（１９ｍｇ、収率３６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２３Ｈ２１Ｆ４Ｎ５Ｏ３の質量計算値、４９１．２；ｍ／ｚ実測値、４９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．４６（ｍ，５Ｈ），４．６４－４．７７（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．４１－１．５２（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。
実施例３９。６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（４－メチルチアゾール－５－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000148
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに４－メチル－１，３－トリアゾール－５－アミンを使用して、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３の質量計算値、４４３．１；ｍ／ｚ実測値、４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１８－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．４５（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
実施例４０。２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－６－（ｏ－トリル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000149
ステップＡ。２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－６－（ｏ－トリル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン。２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－（プロパ－１－エン－２－イル）－６－（ｏ－トリル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン（実施例３２、ステップＧ）（１３９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．０ｍＬ）溶液に、（ＰＰｈ３）３ＲｈＣｌ（７３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に水素を５分間バブリングした後、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０～５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標記化合物を黄色／橙色の油として得た（１３９ｍｇ、収率１００％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３０Ｈ３０ＦＮ５Ｏ３の質量計算値、５２７．２；ｍ／ｚ実測値、５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ。２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－６－（ｏ－トリル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン。－７８℃で、２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－６－（ｏ－トリル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ＢＣｌ３（０．８６ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌した後、ＭｅＯＨ、次に水により反応を停止させた。有機物をＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｉｓｃｏ Ａｃｕｕｐｒｅｐ、１００×３０ｍｍ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム、２０～１００％ ＡＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ）による精製により、標題化合物を白色固体として得た（８４ｍｇ、収率７７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３の質量計算値、４３７．２；ｍ／ｚ実測値、４３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，６．９Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２５．６５（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例４１：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000150
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに２－フルオロ－５－メチルアニリンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４５４．２；ｍ／ｚ実測値、４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０７－８．１６（ｍ，２ Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１ Ｈ），７．２９－７．３５（ｍ，２ Ｈ），７．１６（ｓ，１ Ｈ），５．８２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１ Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２ Ｈ），３．８１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ Ｈ），３．２３（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，６．９Ｈｚ，１ Ｈ），２．３６（ｓ，３ Ｈ），１．２３－１．３３（ｍ，９ Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２０．３８（ｓ，１ Ｆ），－１２５．８７（ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例４２：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000151
ステップＡ。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２－フルオロ－５－メチルアニリン（１１５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡｌＭｅ３（２Ｍ、０．３４ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。混合物を１６℃で０．５時間撹拌した後、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体３、１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、０．６ｍＬ）を添加し、混合物を２分間撹拌した後、水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出した（１５ｍＬ×２回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（２０ｍＬ×２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＡｃＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、９０℃で終夜撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１５ｍＬ×２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（２０ｍＬ×３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１）により残渣を精製して、標題化合物を黄色油として得た（７０ｍｇ、５６％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ３１Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ３の質量計算値、５４２．２；ｍ／ｚ実測値、５４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．３３－７．４２（ｍ，５ Ｈ），７．２１－７．２６（ｍ，２ Ｈ），７．１３－７．１８（ｍ，１ Ｈ），６．９８（ｓ，１ Ｈ），５．３５－５．３７（ｍ，１ Ｈ），５．１８（ｓ，１ Ｈ），４．６３（ｓ，２ Ｈ），４．５５（ｓ，２ Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２ Ｈ），２．４０（ｓ，３ Ｈ），２．１６（ｓ，３ Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２０．０６（ｓ，１ Ｆ），－１２５．５１（ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
ステップＢ。６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、－７８℃で、ＢＣｌ３（１Ｍ、０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を－７８℃で１時間撹拌した。－７８℃のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）により反応を停止させた。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機抽出物を分離し、ブラインで洗浄し（３０ｍＬ×２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０４％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：８分間にわたって、Ａ中４５～７５％のＢ、流量：２５ｍＬ／分）により精製し、標題化合物を白色粉末として得た（３０ｍｇ、収率５５％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４５２．２；ｍ／ｚ実測値、４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１ Ｈ），７．３９（ｓ，１ Ｈ），７．３１－７．３７（ｍ，２ Ｈ），５．８２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１ Ｈ），５．４１（ｓ，１ Ｈ），５．１５（ｓ，１ Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２ Ｈ），３．８１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２ Ｈ），２．３６（ｓ，３ Ｈ），２．１１（ｓ，３ Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１１９．５０（ｓ，１ Ｆ），－１２５．７９（ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例４３：２－（２－クロロ－５－メチルフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000152
実施例４２のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体３）を使用し、ステップＡで２－フルオロ－５－メチルアニリンの代わりに２－クロロ－５－メチルアニリンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４６８．１；ｍ／ｚ実測値、４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１ Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２ Ｈ），６．９０（ｓ，１ Ｈ），５．３６（ｓ，１ Ｈ），５．１８（ｓ，１ Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２ Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２ Ｈ），２．３６－２．４１（ｍ，４ Ｈ），２．１５（ｓ，３ Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２０．２３（ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例４４：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000153
実施例４２のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体３）を使用し、ステップＡで２－フルオロ－５－メチルアニリンの代わりに２－フルオロ－５－メトキシアニリンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ４の質量計算値、４６８．２；ｍ／ｚ実測値、４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１ Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．１５－７．２２（ｍ，１ Ｈ），６．９３－７．００（ｍ，３ Ｈ），５．３６（ｓ，１ Ｈ），５．１７（ｓ，１ Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２ Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２ Ｈ），３．８３（ｓ，３ Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１ Ｈ），２．１５（ｓ，３ Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１１９．９２（ｓ，１ Ｆ），－１３１．０６（ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例４５：２－（２－クロロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000154
実施例４２のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体３）を使用し、ステップＡで２－フルオロ－５－メチルアニリンの代わりに２－クロロアニリンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４５４．１；ｍ／ｚ実測値、４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１ Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．５Ｈｚ，１ Ｈ），７．４１－７．４８（ｍ，３ Ｈ），６．９１（ｓ，１ Ｈ），５．３５－５．３７（ｍ，１ Ｈ），５．１８（ｓ，１ Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２ Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２ Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１ Ｈ），２．１５（ｓ，３ Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２０．１４（ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例４６：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（ｏ－トリル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000155
実施例４２のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体３）を使用し、ステップＡで２－フルオロ－５－メチルアニリンの代わりにｏ－トルイジンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４３４．２；ｍ／ｚ実測値、４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１ Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．３６－７．４０（ｍ，２ Ｈ），７．３２－７．３６（ｍ，１ Ｈ），７．２９（ｓ，１ Ｈ），６．９５（ｓ，１ Ｈ），５．３５（ｓ，１ Ｈ），５．１６（ｓ，１ Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２ Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２ Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１ Ｈ），２．１９（ｓ，３ Ｈ），２．１５（ｓ，３ Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２０．４０（ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例４７：２－（２－クロロ－５－メトキシフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000156
実施例４２のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体３）を使用し、ステップＡで２－フルオロ－５－メチルアニリンの代わりに２－クロロ－５－メトキシアニリンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ４の質量計算値、４８４．１；ｍ／ｚ実測値、４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１ Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１ Ｈ），６．９６－７．０１（ｍ，２ Ｈ），６．９０（ｓ，１ Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１ Ｈ），５．１８（ｓ，１ Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２ Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２ Ｈ），３．８４（ｓ，３ Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１ Ｈ），２．１５（ｓ，３ Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２０．１６（ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例４８：ラセミ体－４－（ｓｅｃ－ブチル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000157
ステップＡ。４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－２－ヨード－Ｎ－（３－メチルペンタ－２－エン－１－イル）ベンズアミド。４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１ Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－ヨードベンゾイルクロリド（中間体５、９１７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、０℃で、予冷した２－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－（３－メチルペンタ－２－エン－１－イル）アニリン（中間体６、２７０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を滴下し、続いてＤＣＭ（５ｍＬ）及びＤＭＡＰ（１４．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）中のＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を窒素下で慎重に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することにより、反応を停止させた。有機層を分離し、水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のコンビフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤：石油エーテル中０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を黄色のゴムとして得た（７３０ｍｇ、収率：８０％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ３１Ｈ３０ＣｌＦ２ＩＮ４Ｏ３の質量計算値、７０６．１；ｍ／ｚ実測値７０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（ｓｅｃ－ブチル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－２－ヨード－Ｎ－（３－メチルペンタ－２－エン－１－イル）ベンズアミド（７３０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．３ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＢ（９１６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（１８６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２１３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。反応混合物を窒素下、８０℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のコンビフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤：石油エーテル中０～７０％ ＥｔＯＡｃ）により精製した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｕｎｉ Ｃ１８、５μｍ、１５０×４０ｍｍ；移動相：水（０．０４％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：８分間にわたって、Ａ中７０～１００％のＢ、流量：２５ｍＬ／分）により精製し、所望の生成物及び他の異性体の混合物を、淡黄色の固体として得た（２９０ｍｇ、収率：４５％）。これを更に精製することなく次のステップにそのまま使用した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ３１Ｈ２９ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３の質量計算値、５７８．２；ｍ／ｚ実測値５７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ。４－（ｓｅｃ－ブチル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（ｓｅｃ－ブチル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン及び他の異性体（２９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１８ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１３３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を減圧下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、室温で４時間、激しく撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｕｎｉ Ｃ１８、５μｍ、１５０×４０ｍｍ；移動相：水（０．０４％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：８分間にわたって、Ａ中４５～７５％のＢ、流量：２５ｍＬ／分）により精製した。生成物をＳＦＣ（固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２、１０μｍ、２５０×３０ｍｍ、移動相：超臨界ＣＯ２（Ａ）－ＭｅＯＨ（０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）（Ｂ）、勾配溶出：Ａ中３０％ Ｂ、６０ｍＬ／分）で更に分離して、標題化合物を白色固体として得た（２３ｍｇ、３６％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４８８．１；ｍ／ｚ実測値、４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．６５－４．７４（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．７Ｈｚ，１ Ｈ），２．２１－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１１６．２６（ｓ，１Ｆ），－１１６．５６（ｓ，１Ｆ），－１２０．６６（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例４９：２－（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000158
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－アミンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦＮ５Ｏ４の質量計算値、４８７．１；ｍ／ｚ実測値、４８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１ Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１ Ｈ），６．９２（ｓ，１ Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２ Ｈ），３．９１－３．９８（ｍ，５ Ｈ），３．２７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１ Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１ Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３ Ｈ），１．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．８Ｈｚ，６ Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２０．８６（ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例５０：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000159
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－アミンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ５Ｏ４の質量計算値、４６７．２；ｍ／ｚ実測値、４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１ Ｈ），８．０４－８．１６（ｍ，２ Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１ Ｈ），６．６８（ｓ，１ Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２ Ｈ），３．８９－４．００（ｍ，５ Ｈ），３．２６（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，１ Ｈ），２．６４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１ Ｈ），２．１５（ｓ，３ Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６ Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２１．０９（ｂｒ ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例５１：２－（２－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000160
実施例４２のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体３）を使用し、ステップＡで２－フルオロ－５－メチルアニリンの代わりに２－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシアニリンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ４の質量計算値、５０２．１；ｍ／ｚ実測値、５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１ Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．１６－７．２２（ｍ，１ Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．５Ｈｚ，１ Ｈ），６．８４（ｓ，１ Ｈ），５．３５－５．３７（ｍ，１ Ｈ），５．１９（ｓ，１ Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２ Ｈ），３．８９－３．９８（ｍ，５ Ｈ），２．２２（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），２．１５（ｓ，３ Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２０．０６（ｓ，１ Ｆ），－１２７．０９（ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例５２：２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000161
実施例４２のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体３）を使用し、ステップＡで２－フルオロ－５－メチルアニリンの代わりに２－クロロ－６－フルオロアニリンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４７２．１；ｍ／ｚ実測値、４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１ Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．５９－７．６７（ｍ，２ Ｈ），７．５１－７．５７（ｍ，１ Ｈ），７．４５（ｓ，１ Ｈ），５．８２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１ Ｈ），５．４３（ｓ，１ Ｈ），５．１５（ｓ，１ Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２ Ｈ），３．８１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２ Ｈ），２．１０（ｓ，３ Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２０．０６（ｓ，１ Ｆ），－１２７．０９（ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例５３：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000162
ステップＡ：５，６－ジフルオロ－２－（ｏ－トリルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン及び６，７－ジフルオロ－２－（ｏ－トリル）－２，３－ジヒドロフタラジン－１，４－ジオン。４，５－ジフルオロフタル酸無水物（１２．０ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）及びｏ－トリルヒドラジン塩酸塩（１５．０ｇ、９４．６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１１０ｍＬ）中の反応混合物を、１２０℃で２時間加熱した後、室温まで放冷した。沈殿した黄色固体を濾過し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、高真空で乾燥させて、５，６－ジフルオロ－２－（ｏ－トリルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオンを得た（７．３２ｇ、３９．０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ１５Ｈ１０Ｆ２Ｎ２Ｏ２の質量計算値、２８８．０７；ｍ／ｚ実測値、２８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
濾液を減圧下で濃縮し、残渣に水を添加し、次いで濾過した。濾過した固体をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィ（１００％ＤＣＭ、ヘプタン中１０～７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、５，６－ジフルオロ－２－（ｏ－トリルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（２．４８ｇ、１３％）及び６，７－ジフルオロ－２－（ｏ－トリル）－２，３－ジヒドロフタラジン－１，４－ジオン（３．０１ｇ、１６％）を得た。
ステップＢ：６，７－ジフルオロ－２－（ｏ－トリル）－２，３－ジヒドロフタラジン－１，４－ジオン。－２０～－２５℃で、５，６－ジフルオロ－２－（ｏ－トリルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（１０．９６ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３６０ｍＬ）懸濁液に、ＮａＯＥｔのＥｔＯＨ溶液（２１％、１７．５ｍＬ、４６．９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、黄色懸濁液を徐々に溶解させた。添加の完了後、全ての固体が溶解した。混合物を－２５℃で４．５時間撹拌し、数滴の水を添加し、続いて２４ｍＬの２Ｎ ＨＣｌを添加してｐＨを約２にした。減圧下で溶媒を除去した後、固体残渣に２５０ｍＬのＤＣＭ及び５０ｍＬの水を添加し、混合物を４０～５０℃で約３０分間加熱した。固体を濾過した後、濾液を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、固体搭載フラッシュカラムクロマトグラフィ（１００％ＤＣＭ、ヘプタン中２０～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物をオフホワイトの固体として得た（３．９２ｇ、３６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ１５Ｈ１０Ｆ２Ｎ２Ｏ２の質量計算値、２８８．０７；ｍ／ｚ実測値、２８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．２８（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＣ：６，７－ジフルオロ－４－オキソ－３－（ｏ－トリル）－３，４－ジヒドロフタラジン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート。４℃のＤＣＭ（２２５ｍＬ）中６，７－ジフルオロ－２－（ｏ－トリル）－２，３－ジヒドロフタラジン－１，４－ジオン（６．９０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｔｆ２ＯのＤＣＭ溶液（１．０Ｍ、３８．０ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ３Ｎ（８．４ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４℃から室温で１７時間撹拌し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中１０～３０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の固体として標題化合物を得た（５．７５ｇ、５７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ１６Ｈ９Ｆ５Ｎ２Ｏ４の質量計算値、４２０．０２；ｍ／ｚ実測値、４２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．２８（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
ステップＤ：６，７－ジフルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（ｏ－トリル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン。６，７－ジフルオロ－４－オキソ－３－（ｏ－トリル）－３，４－ジヒドロフタラジン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（５．０２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（２．８１ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５００ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３水溶液（２．０Ｍ、１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（９０ｍＬ）中反応混合物を、アルゴンで３０分間パージし、次いで８５℃で３．５時間加熱した。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃと水とに分液した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中０～３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物をオフホワイトの固体として得た（３．５５ｇ、９５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ１８Ｈ１４Ｆ２Ｎ２Ｏの質量計算値、３１２．１１；ｍ／ｚ実測値、３１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２７（ｍ，４Ｈ），５．６４－５．５４（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），２．２２－２．１５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＥ：６，７－ジフルオロ－４イソプロピル－２－（ｏ－トリル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン。ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）中の６，７－ジフルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（ｏ－トリル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（３．５５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）の混合物を、２０ｐｓｉ Ｈ２下で１６時間水素添加した。シリカゲルを通して濾過することにより固体を除去した後、濾液を濃縮して、澄明な固体として標題化合物を得た（３．５７ｇ、９９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ１８Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏの質量計算値、３１４．１２；ｍ／ｚ実測値、３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２７（ｍ，４Ｈ），３．４６－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＦ：６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン。ＤＭＦ（１１０ｍＬ）中、６，７－ジフルオロ－４イソプロピル－２－（ｏ－トリル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（２．８９ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（３．００ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．２９ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の反応混合物を、６０℃で１４時間加熱し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中１０～４０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固体として標題化合物を得た（３．０５ｇ、６３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３０Ｈ３０ＦＮ５Ｏ３の質量計算値、５２７．２３；ｍ／ｚ実測値、５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．２９（ｍ，９Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５７－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．４３－１．３３（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＧ：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（３．０５ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（３０ｍＬ）の溶液を、６５℃で８時間加熱し、濃縮した。残渣に１０ｍＬのトルエンを添加し、次いで減圧下で濃縮し、このプロセスを１回繰り返した。残渣を３０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、８．７ｍＬの２Ｎ Ｋ２ＣＯ３で７時間処理した。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃと水とに分液した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中３０～８０％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を白色の泡状物として得た（１．８８ｇ、７４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３の質量計算値、４３７．１９；ｍ／ｚ実測値、４３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．２９（ｍ，４Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５６－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
実施例５４：２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルフタラジン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000163
２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（実施例２７、２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（５．５ｍｇ、０．００５２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（８．５ｍＬ）中混合物を、１ ａｔｍ Ｈ２バルーン下で４．５時間撹拌した。シリンジフィルターを通して濾過した後、濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中２０～７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を得た（１７ｍｇ、８５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３の質量計算値、４７５．１２；ｍ／ｚ実測値、４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１２．２Ｈｚ ２Ｈ），７．４７－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１３（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５７－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例５５：ラセミ体６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000164
ステップＡ：６，７－ジフルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン。６，７－ジフルオロ－４－オキソ－３－（ｏ－トリル）－３，４－ジヒドロフタラジン－１－イル トリフルオロメタンスルホネート（実施例５３、ステップＣ、４５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、１－（トリフルオロメチル）ビニルボロン酸ヘキシレングリコールエステル（４８０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３水溶液（２．０Ｍ、１．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１０ｍＬ）中反応混合物を、アルゴンで１０分間パージし、次いで８５℃で５時間加熱した。濃縮後、残渣をＤＣＭとＮＨ４Ｃｌ水溶液とに分液した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中０～４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を透明な油として得た（３２１ｍｇ、８２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ１８Ｈ１１Ｆ５Ｎ２Ｏの質量計算値、３６６．０８；ｍ／ｚ実測値、３６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４１－８．２５（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３０（ｍ，４Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＢ：ラセミ体６，７－ジフルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン。６，７－ジフルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（３２０ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（９１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１７ｍＬ）中混合物を、２０ｐｓｉ Ｈ２下で３時間水素添加した。シリカゲルパッドを通して固体を濾過した後、濾液を濃縮して、透明な固体として標題化合物を得た（３１５ｍｇ、９８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ１８Ｈ１３Ｆ５Ｎ２Ｏの質量計算値、３６８．０９；ｍ／ｚ実測値、３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．２７（ｍ，４Ｈ），４．０９－３．９６（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．６７－１．５３（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＣ：ラセミ体６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン。６，７－ジフルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（３１５ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（２６０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２０９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中反応混合物を、室温で２３時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（へプタン中２０～５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を得た（２３３ｍｇ、４７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３０Ｈ２７Ｆ４Ｎ５Ｏ３の質量計算値、５８１．２１；ｍ／ｚ実測値、５８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３０（ｍ，９Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．２２－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＤ：ラセミ体６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（２３３ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３．５ｍＬ）溶液を、６５℃で１０時間加熱し、濃縮した。残渣に２ｍＬのトルエンを添加し、次いで減圧下で濃縮し、このプロセスを繰り返した。残渣を２ｍＬのＴＨＦに溶解させ、０．６ｍＬの２Ｎ Ｋ２ＣＯ３で２時間処理した。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃと水とに分液した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中４０～６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（１６４ｍｇ、８３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２３Ｈ２１Ｆ４Ｎ５Ｏ３の質量計算値、４９１．１６；ｍ／ｚ実測値、４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３０（ｍ，４Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２０－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．６６－１．５９（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例５６：（Ｓ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000165
６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（実施例５５、１５５ｍｇ）の精製を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＯＪ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：８５％ＣＯ２、１５％ ＭｅＯＨ）を介して実施して、標題化合物として第１のピークを得た（７０ｍｇ、４５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２３Ｈ２１Ｆ４Ｎ５Ｏ３の質量計算値、４９１．１６；ｍ／ｚ実測値、４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．２９（ｍ，４Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２３－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．６３－１．５３（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５７：（Ｒ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000166
６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（１５５ｍｇ、実施例５５、ステップＤ）のキラルＳＦＣ精製から、第２のピークとして標題化合物（７０ｍｄ、４５％）を単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２３Ｈ２１Ｆ４Ｎ５Ｏ３の質量計算値、４９１．１６；ｍ／ｚ実測値、４９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３０（ｍ，４Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２５－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．６９－１．５３（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５８：２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000167
ステップＡ。５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン。０℃の無水トルエン（２０ｍＬ）中のジヨードメタン（３．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ジエチル亜鉛（９．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１５％）を添加した。混合物を窒素下０℃で１５分間撹拌した後、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体３、３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中懸濁液を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、室温に加温し、２４時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（５０ｍＬ）に注いだ。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（５０ｍＬ）で順に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン中５０～１００％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物及び未反応の５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オンを混合物として得た。これは更に生成することなく、次のステップに直接使用した。白色固体（１：１．５比、推定６０ｍｇ、収率：１９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４の質量計算値、４４９．２；ｍ／ｚ実測値、４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。ＤＣＭ（６ｍＬ）中２－クロロ－６－フルオロアニリン（１９４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下でＡｌＭｅ３（２Ｍ、０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した後、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン及び（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体３、９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加した。この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＡｃＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、１００℃で２０時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、４０ｇ、勾配溶出：へプタン中０～７０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（３３ｍｇ、収率：５６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３１Ｈ２７ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３の質量計算値、５７６．２；ｍ／ｚ実測値、５７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．５０（ｍ，８Ｈ），７．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７１，７．９５，８．９３Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．７２－４．００（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．４６（ｍ，６Ｈ），０．６５－０．８２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＣ。２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。－７８℃で、６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌溶液に、ＢＣｌ３（１Ｍ、０．２６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を－７８℃で０．５時間撹拌した。－７８℃のＭｅＯＨ（１ｍＬ）により反応を停止させた。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機抽出物を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ［ＩＳＣＯ Ｃ１８（５μｍ、１５０×３０ｍｍ）（移動相：水中１０～９９％ ＭｅＣＮで１５分間、次いで１００％ ＭｅＣＮで２分間保持、流量２５ｍＬ／分］により精製し、白色粉末として標題化合物を得た（１５ｍｇ、収率５９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４８６．１；ｍ／ｚ実測値、４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．４９（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄｔ，Ｊ＝１．７１，８．４４Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２－４．０４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），０．６５－０．８２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
実施例５９：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000168
実施例４２のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体３）を使用し、ステップＡで２－フルオロ－５－メチルアニリンの代わりに２－メトキシ－４－メチル－ピリジン－３－イルアミンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４の質量計算値、４６５．２；ｍ／ｚ実測値、４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１ Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１ Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１ Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１ Ｈ），６．７９（ｓ，１ Ｈ），５．３５（ｓ，１ Ｈ），５．１８（ｓ，１ Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２ Ｈ），３．８９－３．９７（ｍ，５ Ｈ），２．４１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１ Ｈ），２．１７（ｓ，３ Ｈ），２．１５（ｓ，３ Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２０．５５（ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例６０：２－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000169
ステップＡ。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。５－クロロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（中間体７、１８６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液に、窒素下、ＡｌＭｅ３（２Ｍ、０．３２ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した後、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体３、９５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、０．４ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２分間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＡｃＯＨ（７ｍＬ）に溶解し、９０℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却した後、メタンスルホン酸（１３８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～７０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を黄色油として得た（５０ｍｇ、収率：４２％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２８Ｈ２６ＣｌＦＮ６Ｏ３の質量計算値、５４８．２；ｍ／ｚ実測値、５４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１ Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．３４－７．４０（ｍ，５ Ｈ），６．９３（ｓ，１ Ｈ），５．３７－５．４０（ｍ，１ Ｈ），５．１９（ｓ，１ Ｈ），４．６３（ｓ，２ Ｈ），４．５５（ｓ，２ Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２ Ｈ），２．２５（ｓ，３ Ｈ），２．１６（ｓ，３ Ｈ），１．３５－１．４０（ｍ，３ Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１１９．７３（ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
ステップＢ。２－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。－７８℃で、６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌溶液に、ＢＣｌ３（１Ｍ、０．４５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を－７８℃で１時間撹拌した。－７８℃のＭｅＯＨ（２ｍＬ）により反応を停止させた。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機抽出物を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０４％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：８分間にわたって、Ａ中３０～６０％のＢ、流量：２５ｍＬ／分）により精製し、標題化合物を白色粉末として得た（３３ｍｇ、収率７９％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＦＮ６Ｏ３の質量計算値、４５８．１；ｍ／ｚ実測値、４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．５７（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１ Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１ Ｈ），６．９２（ｓ，１ Ｈ），５．３８（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１ Ｈ），５．１８（ｓ，１ Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２ Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２ Ｈ），２．４８（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），２．２６（ｓ，３ Ｈ），２．１６（ｓ，３ Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ。． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１１９．９６（ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例６１：２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000170
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－アミンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ４の質量計算値、５０１．２；ｍ／ｚ実測値、５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１ Ｈ），８．０７－８．１４（ｍ，２ Ｈ），６．６２（ｓ，１ Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２ Ｈ），４．０７（ｓ，３ Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２ Ｈ），３．２７（ｓｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１ Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１ Ｈ），２．０９（ｓ，３ Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ），１．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．５Ｈｚ，６ Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２０．２５（ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例６２：２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000171
実施例４２のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体３）を使用し、ステップＡで２－フルオロ－５－メチルアニリンの代わりに３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－アミンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＦＮ５Ｏ４の質量計算値、４９９．１；ｍ／ｚ実測値、５００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１ Ｈ），８．０８（ｓ，１ Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１ Ｈ），６．７２（ｓ，１ Ｈ），５．３７（ｓ，１ Ｈ），５．１８（ｓ，１ Ｈ），４．６８（ｓ，２ Ｈ），４．０６（ｓ，３ Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２ Ｈ），２．４８（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），２．１５（ｓ，３ Ｈ），２．１１（ｓ，３ Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１１９．５８（ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例６３：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000172
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに２－フルオロ－５－メトキシアニリンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ４の質量計算値、４７０．２；ｍ／ｚ実測値、４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１ Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．１６－７．２３（ｍ，１ Ｈ），６．９２－７．００（ｍ，２ Ｈ），６．８８（ｓ，１ Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２ Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２ Ｈ），３．８３（ｓ，３ Ｈ），３．１７－３．３２（ｍ，１ Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１ Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３ Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６ Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２０．６６（ｓ，１ Ｆ）（ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例６４：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000173
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに４－フルオロ－２－メチルアニリンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４５４．２；ｍ／ｚ実測値、４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１ Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．３Ｈｚ，１ Ｈ），６．９９－７．１１（ｍ，２ Ｈ），６．７９（ｓ，１ Ｈ），４．６６（ｓ，２ Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２ Ｈ），３．２６（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，６．７Ｈｚ，１ Ｈ），２．８２（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），２．１４（ｓ，３ Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６ Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１１２．９６（ｓ，１ Ｆ），－１２０．５９（ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例６５：２－（２－クロロ－３－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000174
ステップＡ。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エトキシ）－２－クロロフェニル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。実施例４２のステップＡと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体３）を使用し、ステップＡで２－フルオロ－５－メチルアニリンの代わりに３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エトキシ）－２－クロロアニリン（中間体８）を使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ４８Ｈ４８ＣｌＦＮ４Ｏ５の質量計算値、８４２．３；ｍ／ｚ実測値、８４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１ Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１ Ｈ），７．６７－７．８０（ｍ，４ Ｈ），７．２９－７．４９（ｍ，１２ Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，８．２Ｈｚ，２ Ｈ），６．９０（ｓ，１ Ｈ），５．３６（ｓ，１ Ｈ），５．１９（ｓ，１ Ｈ），４．６４（ｓ，２ Ｈ），４．５５（ｓ，２ Ｈ），４．１８－４．２９（ｍ，２ Ｈ），４．０１－４．１０（ｍ，２ Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２ Ｈ），２．１６（ｓ，３ Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ），１．０７（ｓ，９ Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＢ。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－３－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エトキシ）－２－クロロフェニル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物に、Ｅｔ３Ｎ．３ＨＦ（８６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。イソプロポキシトリメチルシラン（ＴＭＳＯｉＰｒ）（１８７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：石油エーテル中０～３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を黄色のゴムとして得た（２０ｍｇ、収率：９３％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ３２Ｈ３０ＣｌＦＮ４Ｏ５の質量計算値、６０４．２；ｍ／ｚ実測値、６０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１ Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．３２－７．４４（ｍ，６ Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２ Ｈ），６．９０（ｓ，１ Ｈ），５．３６（ｓ，１ Ｈ），５．１９（ｓ，１ Ｈ），４．６３（ｓ，２ Ｈ），４．５５（ｓ，２ Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２ Ｈ），４．０３（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ Ｈ），２．２１（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），２．１６（ｓ，３ Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＣ。２－（２－クロロ－３－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。実施例４２、ステップＣと同様の方法で標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＦＮ４Ｏ５の質量計算値、５１４．１；ｍ／ｚ実測値、５１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．４０－７．５３（ｍ，１ Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．２７（ｓ，１ Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１ Ｈ），５．８０（ｓ，１ Ｈ），５．４０（ｓ，１ Ｈ），５．１２（ｓ，１ Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１ Ｈ），４．４９（ｓ，２ Ｈ），４．０９－４．２２（ｍ，２ Ｈ），３．７３－３．８５（ｍ，４ Ｈ），２．０９（ｓ，３ Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１１９．６８（ｂｒ ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例６６：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000175
実施例４２のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体３）を使用し、ステップＡで２－フルオロ－５－メチルアニリンの代わりに２－フルオロアニリンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４３８．２；ｍ／ｚ実測値、４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．２５－７．３４（ｍ，２ Ｈ），７．０９－７．１６（ｍ，２ Ｈ），６．８３（ｓ，１ Ｈ），５．１８－５．２１（ｍ，１ Ｈ），５．０１（ｓ，１ Ｈ），４．４９（ｓ，２ Ｈ），３．７５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２ Ｈ），２．７３（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），１．９８（ｓ，３ Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１１９．８８（ｓ，１ Ｆ），－１２０．０６（ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例６７：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000176
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに５－フルオロ－２－メチルアニリンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４５４．２；ｍ／ｚ実測値、４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１ Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．１０（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１ Ｈ），６．８０（ｓ，１ Ｈ），４．６６（ｓ，２ Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２ Ｈ），３．２６（ｓｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１ Ｈ），２．７８（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），２．１１（ｓ，３ Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３ Ｈ），１．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．８Ｈｚ，６ Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１１５．２４（ｓ，１ Ｆ），－１２０．４６（ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例６８：２－（２，５－ジフルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000177
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに２，５－ジフルオロアニリンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４５８．２；ｍ／ｚ実測値、４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１ Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．１２－７．２６（ｍ，３ Ｈ），６．８５（ｓ，１ Ｈ），４．６９（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ Ｈ），３．２５（ｓｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１ Ｈ），２．５０－２．６０（ｍ，１ Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３ Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６ Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１１６．６３－－１１６．４５（ｍ，１ Ｆ），－１２０．２２（ｓ，１ Ｆ），－１２５．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例６９：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000178
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに２－フルオロ－６－メチルアニリンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４５４．２；ｍ／ｚ実測値、４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１ Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．３５（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．５Ｈｚ，１ Ｈ），７．０７－７．２１（ｍ，２ Ｈ），６．７５（ｓ，１ Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２ Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ Ｈ），３．２１－３．３４（ｍ，１ Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１ Ｈ），２．１８（ｓ，３ Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６ Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２０．７９（ｓ，１ Ｆ），－１２１．８３（ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例７０：２－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000179
実施例４２のステップＡ～Ｂと同様の方法で、ステップＡにおいて、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体３）を使用し、ステップＡで２－フルオロ－５－メチルアニリンの代わりに２－クロロ－３－メトキシアニリンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ４の質量計算値、４８４．１；ｍ／ｚ実測値、４８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１ Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．３７－７．４１（ｍ，１ Ｈ），７．０５－７．１０（ｍ，２ Ｈ），６．９０（ｓ，１ Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１ Ｈ），５．１８（ｓ，１ Ｈ），４．６８（ｓ，２ Ｈ），３．９７（ｓ，３ Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２ Ｈ），２．３８（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），２．１５（ｓ，３ Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２０．３１（ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例７１：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000180
実施例４２のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体３）を使用し、ステップＡで２－フルオロ－５－メチルアニリンの代わり２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－アミンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ５Ｏ４の質量計算値、４７９．２；ｍ／ｚ実測値、４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１ Ｈ），８．００－８．０５（ｍ，２ Ｈ），６．７３（ｓ，１ Ｈ），５．３６（ｓ，１ Ｈ），５．１４－５．１９（ｍ，１ Ｈ），４．６９（ｓ，２ Ｈ），３．９９（ｓ，３ Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ Ｈ），２．４６（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），２．１５（ｓ，３ Ｈ），２．０３（ｓ，３ Ｈ），１．９９（ｓ，３ Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１１９．８５（ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例７２：２－（２，５－ジフルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000181
実施例４２のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体３）を使用し、ステップＡで２－フルオロ－５－メチルアニリンの代わりに２，５－ジフルオロアニリンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２３Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４５６．１；ｍ／ｚ実測値、４５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１ Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．１３－７．２６（ｍ，３ Ｈ），６．９６（ｓ，１ Ｈ），５．３７（ｓ，１ Ｈ），５．１８（ｓ，１ Ｈ），４．６８（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２ Ｈ），２．５５（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），２．１５（ｓ，３ Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１１６．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１ Ｆ），－１１９．５７（ｓ，１ Ｆ），－１２５．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例７３：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000182
実施例４２のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体３）を使用し、ステップＡで２－フルオロ－５－メチルアニリンの代わりに２－フルオロ－６－メチルアニリンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４５２．２；ｍ／ｚ実測値、４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１ Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．３１－７．４０（ｍ，１ Ｈ），７．０６－７．１９（ｍ，２ Ｈ），６．８６（ｓ，１ Ｈ），５．３５（ｓ，１ Ｈ），５．１７（ｓ，１ Ｈ），４．６５（ｓ，２ Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２ Ｈ），２．９０（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），２．２０（ｓ，３ Ｈ），２．１４（ｓ，３ Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２０．０２（ｓ，１ Ｆ），－１２１．８６（ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例７４：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000183
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに３－フルオロ－２－メチルアニリンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４５４．２；ｍ／ｚ実測値、４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１ Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．２８－７．３５（ｍ，１ Ｈ），７．１３－７．２０（ｍ，１ Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ Ｈ），６．８１（ｓ，１ Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２ Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２ Ｈ），３．２７（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，１ Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１ Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３ Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ），１．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．３Ｈｚ，６ Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１１３．８８（ｓ，１ Ｆ），－１２０．６６（ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例７５：２－（２，５－ジメチルフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000184
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに２，５－ジメチルアニリンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４５０．２；ｍ／ｚ実測値、４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１ Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．２５（ｓ，１ Ｈ），７．１５－７．２２（ｍ，１ Ｈ），７．０８（ｓ，１ Ｈ），６．８３（ｓ，１ Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２ Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ Ｈ），３．２６（ｓｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１ Ｈ），２．９４（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），２．３８（ｓ，３ Ｈ），２．１０（ｓ，３ Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ），１．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．３Ｈｚ，６ Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２０．９６（ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例７６：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000185
実施例４２のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体３）を使用し、ステップＡで２－フルオロ－５－メチルアニリンの代わりに３－フルオロ－２－メチルアニリンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４５２．２；ｍ／ｚ実測値、４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１ Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．２７－７．３５（ｍ，１ Ｈ），７．０８－７．１９（ｍ，２ Ｈ），６．９２（ｓ，１ Ｈ），５．３５（ｓ，１ Ｈ），５．１６（ｓ，１ Ｈ），４．６６（ｓ，２ Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２ Ｈ），２．５５－２．６６（ｍ，１ Ｈ），２．１４（ｓ，３ Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３ Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１１３．７９（ｓ，１ Ｆ），－１１９．９３（ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例７７：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロフェニル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000186
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに２－フルオロアニリンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４４０．２；ｍ／ｚ実測値、４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１ Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．４０－７．４９（ｍ，２ Ｈ），７．２７－７．３３（ｍ，２ Ｈ），６．８９（ｓ，１ Ｈ），４．６９（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ Ｈ），３．２６（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．８Ｈｚ，１ Ｈ），２．４７（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６ Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２０．１２（ｓ，１ Ｆ），－１２０．６５（ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例７８：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000187
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－アミンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ５Ｏ４の質量計算値、４８１．２；ｍ／ｚ実測値、４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１ Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１ Ｈ），８．０１（ｓ，１ Ｈ），６．６３（ｓ，１ Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２ Ｈ），４．００（ｓ，３ Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２ Ｈ），３．２５－３．３１（ｍ，１ Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１ Ｈ），２．０１（ｓ，３ Ｈ），１．９７（ｓ，３ Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６ Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２０．５２（ｂｒ ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例７９：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－メチル－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（ｏ－トリル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000188
実施例４２のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体３）の代わりに５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－メチル－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体７）を使用し、ステップＡで２－フルオロ－５－メチルアニリンの代わりにｏ－トルイジンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４３０．２；ｍ／ｚ実測値、４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４４（ｓ，１ Ｈ），７．７６（ｓ，１ Ｈ），７．３５－７．３７（ｍ，２ Ｈ），７．３１－７．３５（ｍ，１ Ｈ），７．２９（ｓ，１ Ｈ），６．９１（ｓ，１ Ｈ），５．３１（ｓ，１ Ｈ），５．１４（ｓ，１ Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２ Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２ Ｈ），２．４４（ｓ，３ Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１ Ｈ），２．１７（ｓ，３ Ｈ），２．１３（ｓ，３ Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ。
実施例８０：２－（２－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000189
２－（２－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（実施例５１、３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．７ｍＬ）溶液に、ウィルキンソン触媒［ＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３（１９．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ２で数回パージした。反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下、室温で終夜撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートパッドに通して濾過した。濾液をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０４％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：７分間にわたって、Ａ中４０～７０％のＢ、流量：２５ｍＬ／分）により精製し、標題化合物をオフホワイト粉末として得た（２０．７ｍｇ、収率５９％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ４の質量計算値、５０４．１；ｍ／ｚ実測値、５０５．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１ Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．１５－７．２２（ｍ，１ Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．５Ｈｚ，１ Ｈ），６．７３（ｓ，１ Ｈ），４．７０（ｓ，２ Ｈ），３．８９－３．９９（ｍ，５ Ｈ），３．２１－３．３０（ｍ，１ Ｈ），２．４７（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３ Ｈ），１．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．０Ｈｚ，６ Ｈ ｐｐｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２０．６９（ｂｒ ｓ，１ Ｆ），－１２７．０５（ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例８１：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000190
ステップＡ。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－エトキシビニル）－５－フルオロベンゾエート。Ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－ヨードベンゾエート（３．６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６．３６ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３４ｍＬ）中混合物に、２－（２－エトキシビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３．２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｉｉ）ジクロリド（２．２８ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応混合物を８５℃で８時間加熱した。混合物を室温に冷却した。水と酢酸エチルとに分液した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィ（ＳｉＯ２ ８０ｇ、ヘプタン中３０～１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製し、所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２７Ｈ３２ＦＮ３Ｏ５の質量計算値、４９７．２；ｍ／ｚ実測値、４９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６６（ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．４６（ｍ，５Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１２．９７Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１２．９７Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｑ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｓ，８Ｈ），１．３２－１．３７（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＢ。４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－エトキシビニル）－５－フルオロ－Ｎ－（ｏ－トリル）ベンズアミド。Ｏ－トルイジン（１．６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、ＡｌＭｅ３のトルエン溶液（２Ｍ）（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。混合物を５分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－エトキシビニル）－５－フルオロベンゾエート（２．５ｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を慎重に添加した。混合物をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）とＤＣＭとに分液した。有機層を分離し、水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た（２．１ｇ、７８％）。これを、更に精製することなく次のステップにおいて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３０Ｈ３１ＦＮ４Ｏ４の質量計算値、５３０．２；ｍ／ｚ実測値、５３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－エトキシビニル）－５－フルオロ－Ｎ－（ｏ－トリル）ベンズアミド（２．１ｇ、４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１７ｍＬ）に溶解した。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質のほぼ完全な消費及び１つの所望の生成物の生成が示された。混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ×２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、８０ｇ、へプタン中３０～７０％の酢酸エチル）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１．０８ｇ、収率：５６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２８Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４８４．２；ｍ／ｚ実測値、４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２７（ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．４４（ｍ，８Ｈ），７．１５－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｑ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＤ。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－ブロモ－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１．０８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮＢＳ（０．７２ｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。次に混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、８０ｇ、へプタン中２０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．０１ｇ、収率：８０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２８Ｈ２４ＢｒＦＮ４Ｏ３の質量計算値、５６２．１；ｍ／ｚ実測値、５６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝１０．２７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．４５（ｍ，９Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＥ。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１ Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－ブロモ－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１．０１ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．７５ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の混合物に、窒素下で、１－（トリフルオロメチル）ビニルボロン酸ヘキシレングリコールエステル（０．９９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．６３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で８時間加熱した。混合物を室温に冷却した。水と酢酸エチルとに分液した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィ（ＳｉＯ２ ８０ｇ、ヘプタン中３０～１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製し、所望の生成物を白色固体として得た（０．６７ｇ、収率：６４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３１Ｈ２６Ｆ４Ｎ４Ｏ３の質量計算値、５７８．２；ｍ／ｚ実測値、５７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．４８（ｍ，９Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１．２３Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝１．２３Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＦ。６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（７８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、－７８℃で、ＢＣｌ３（１Ｍ、０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機抽出物を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィ（ＳｉＯ２ ４０ｇ、ヘプタン中５０～１００％ ＥｔＯＡｃ）で精製した。生成物をＩＳＣＯ分取逆相ＨＰＬＣ［Ｃ１８、水（０．２％ ＮＨ４ＯＨ）中１０～９０％ ＭｅＣＮ］により更に精製して、標記化合物を白色の粉末として得た（２５ｍｇ、収率：３８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２４Ｈ２０Ｆ４Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４８８．１；ｍ／ｚ実測値、４８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．４３（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝６．１２Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．１２Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例８２：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000191
実施例４２のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体３）を使用し、ステップＡで２－フルオロ－５－メチルアニリンの代わりに５－フルオロ－２－メチルアニリンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４５２．２；ｍ／ｚ実測値、４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１ Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．３Ｈｚ，１ Ｈ），７．０２－７．１４（ｍ，２ Ｈ），６．９０（ｓ，１ Ｈ），５．３６（ｓ，１ Ｈ），５．１６（ｓ，１ Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２ Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２ Ｈ），２．１５－２．１９（ｍ，１ Ｈ），２．１４（ｓ，６ Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１１５．２６（ｓ，１ Ｆ），－１１９．９８（ｂｒ ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例８３：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000192
実施例４２のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体３）を使用し、ステップＡで２－フルオロ－５－メチルアニリンの代わりにｏ－アニシジンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４の質量計算値、４５０．２；ｍ／ｚ実測値、４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１ Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．４１－７．４７（ｍ，１ Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２ Ｈ），６．９５（ｓ，１ Ｈ），５．３４（ｓ，１ Ｈ），５．１７（ｓ，１ Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２ Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ Ｈ），３．８３（ｓ，３ Ｈ），２．３０（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），２．１５（ｓ，３ Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２１．０７（ｂｒ ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例８４：２－（２－クロロ－５－メチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000193
実施例４２のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体３）を使用し、ステップＡで２－フルオロ－５－メチルアニリンの代わりに３－アミノ－２－クロロ－５－メチルピリジンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦＮ５Ｏ３の質量計算値、４６９．１；ｍ／ｚ実測値、４７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（ｓ，１ Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１ Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．６７（ｓ，１ Ｈ），６．８７（ｓ，１ Ｈ），５．３７（ｓ，１ Ｈ），５．１９（ｓ，１ Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２ Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ Ｈ），２．４３（ｓ，３ Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１ Ｈ），２．１６（ｓ，３ Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１１９．６１（ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例８５：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000194
実施例４２のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体３）を使用し、ステップＡで２－フルオロ－５－メチルアニリンの代わりに５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－アミンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ４の質量計算値、４６９．２；ｍ／ｚ実測値、４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１ Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１ Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１ Ｈ），６．９４（ｓ，１ Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１ Ｈ），５．３７（ｓ，１ Ｈ），５．１７（ｓ，１ Ｈ），４．６８（ｓ，２ Ｈ），３．９５－４．００（ｍ，３ Ｈ），３．８９－３．９５（ｍ，２ Ｈ），２．５９（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），２．１４（ｓ，３ Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１１９．２０（ｓ，１ Ｆ），－１４５．３２（ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例８６：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000195
実施例４２のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体３）を使用し、ステップＡで２－フルオロ－５－メチルアニリンの代わりに３－フルオロ－２－メチルアニリンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４５２．２；ｍ／ｚ実測値、４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１ Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．２９－７．３６（ｍ，１ Ｈ），７．０８－７．２１（ｍ，２ Ｈ），６．９２（ｓ，１ Ｈ），５．３６（ｓ，１ Ｈ），５．１６（ｓ，１ Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２ Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２ Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１ Ｈ），２．１５（ｓ，３ Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３ Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１１３．７９（ｓ，１ Ｆ），－１１９．９３（ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例８７：２－（２，５－ジメチルフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000196
実施例４２のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体３）を使用し、ステップＡで２－フルオロ－５－メチルアニリンの代わりに２，５－ジメチルアニリンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４４８．２；ｍ／ｚ実測値、４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１ Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．２４（ｓ，１ Ｈ），７．１５－７．２０（ｍ，１ Ｈ），７．０９（ｓ，１ Ｈ），６．９３（ｓ，１ Ｈ），５．３５（ｓ，１ Ｈ），５．１６（ｓ，１ Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２ Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ Ｈ），２．３７（ｓ，３ Ｈ），２．２７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１ Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６ Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２０．５４（ｓ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例８８：ラセミ体－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000197
ステップＡ。ラセミ体－６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（実施例８１、ステップＥからの生成物、０．６７ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、室温で、ウィルキンソン触媒（ＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３）（０．５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、水素ガスでパージした。反応混合物を、水素雰囲気下（１５Ｐｓｉ）で、室温で１２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、８０ｇ、へプタン中３０～６０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た（０．５６ｇ、収率：８３％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ３１Ｈ２８Ｆ４Ｎ４Ｏ３の質量計算値、５８０．２；ｍ／ｚ実測値５８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ。ラセミ体－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。ラセミ体－６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（６３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、－７８℃で、ＢＣｌ３（ＤＣＭ中１Ｍ、０．３３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１で撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機抽出物を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィ（ＳｉＯ２ ４０ｇ、ヘプタン中５０～８０％ ＥｔＯＡｃ）で精製した。生成物をＩＳＣＯ分取逆相ＨＰＬＣ［Ｃ１８、水（０．２％ ＮＨ４ＯＨ）中１０～９０％ ＭｅＣＮ］により更に精製して、標記化合物を白色の粉末として得た（２６ｍｇ、収率：４９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２４Ｈ２２Ｆ４Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４９０．２；ｍ／ｚ実測値、４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，１ Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１ Ｈ），７．１１－７．３９（ｓ，４ Ｈ），７．１０（ｓ，１ Ｈ），４．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，２ Ｈ），３．８３－４．０１（ｍ，４ Ｈ），２．１６（ｓ，３ Ｈ）１．５３（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３ Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ。
実施例８９：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－エチルフェニル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000198
実施例４２のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体３）を使用し、ステップＡで２－フルオロ－５－メチルアニリンの代わりに２－エチルアニリンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４５０．２；ｍ／ｚ実測値、４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１ Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．３７－７．４４（ｍ，２ Ｈ），７．３０－７．３６（ｍ，１ Ｈ），７．２２（ｓ，１ Ｈ），６．８３（ｓ，１ Ｈ），４．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２ Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２ Ｈ），３．２４（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，６．８Ｈｚ，１ Ｈ），２．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１ Ｈ），２．３６－２．５１（ｍ，２ Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６ Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２１．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．６Ｈｚ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例９０：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシピリジン－３－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000199
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに２－メトキシピリジン－３－アミンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４の質量計算値、４５３．２；ｍ／ｚ実測値、４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２５－８．３４（ｍ，２ Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１ Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．０Ｈｚ，１ Ｈ），６．８１（ｓ，１ Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２ Ｈ），３．８９－３．９９（ｍ，５ Ｈ），３．２５（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，６．６Ｈｚ，１ Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１ Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６ Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２３．２８－－１１９．３２（ｍ，１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例９１：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000200
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに５－フルオロ－２メトキシピリジン－４－アミンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ４の質量計算値、４７１．２；ｍ／ｚ実測値、４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．８３（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９６－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１１９．９３（ｓ，１Ｆ），－１４５．２８（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例９２：２－（２－クロロ－５－メチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000201
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに２－クロロ－５－メチルピリジン－３－アミンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦＮ５Ｏ３の質量計算値、４７１．１；ｍ／ｚ実測値、４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｓｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７８－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２０．１７（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例９３：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－（メチル－ｄ３）フェニル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000202
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに２－（メチル－ｄ３）－アニリンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ（ＭＳ）：Ｃ２４Ｈ２２Ｄ３ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４３９．２；ｍ／ｚ実測値、４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，６．８Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２１．０２（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例９４：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（４－メチルピリジン－５－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000203
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに５－アミノ－４－メチルピリミジンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ６Ｏ３の質量計算値、４３８．２；ｍ／ｚ実測値、４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１１９．５３（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例９５：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシフェニル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000204
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりにｏ－アニシジンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４の質量計算値、４５２．２；ｍ／ｚ実測値、４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２１．５６（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例９６：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（３－フルオロ－６－メトキシピリジン－２－イル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２）－オン。
Figure 2022530203000205
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに３－フルオロ－６－メトキシピリジン－２－アミンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ４の質量計算値、４７１．２；ｍ／ｚ実測値、４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９０－３．９８（ｍ，５ Ｈ），３．２６（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２０．６１（ｓ，１Ｆ），－１３３．１５（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例９７：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチルピラジン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000206
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに３－メチルピラジン－２－アミンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ６Ｏ３の質量計算値、４３８．２；ｍ／ｚ実測値、４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．４８（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１１８．４２（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例９８：２－（２－クロロ－５－メチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000207
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに２－クロロ－５－メチルピリジン－３－アミンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦＮ５Ｏ３の質量計算値、４７１．１；ｍ／ｚ実測値、４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｓｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７８－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２０．１７（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例９９：２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－６－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－８－イソプロピル－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000208
ステップＡ。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－エトキシビニル）－５－フルオロ－Ｎ－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）ニコチンアミド。２－フルオロ－５－メチルアニリン（１０１ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解し、ＡｌＭｅ３（トルエン中２Ｍ溶液、０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。０．５時間撹拌した後、トルエン（２ｍＬ）中のイソプロピル６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－エトキシビニル）－５－フルオロニコチネート（１００ｍｇ、２０６．３９μｍｏｌ）の混合物を添加した。混合物を９０℃で終夜撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．６ｍＬ）を添加し、室温で２分間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２５ｍＬ×２回）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／４）で精製し、標題化合物を黄色の油として得た（６４ｍｇ、１１６．４５μｍｏｌ、収率５８％、純度１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ４の質量計算値、５４９．２；ｍ／ｚ実測値、５５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ。２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－６－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－エトキシビニル）－５－フルオロ－Ｎ－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）ニコチンアミド（６４ｍｇ、１１６．４５μｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、９０℃で終夜撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１２ｍＬ×２回）。合わせた有機相を、ブライン（１５ｍＬ×２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／４）で精製し、標題化合物を黄色の油として得た（４５ｍｇ、８５．８μｍｏｌ、収率７４％、純度９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ３の質量計算値、５０３．２；ｍ／ｚ実測値、５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３４（ｍ，６Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２３．４１（ｓ，１Ｆ），－１２５．５９（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
ステップＣ。２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－８－ブロモ－３－フルオロ－６－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン。ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－６－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン（６５ｍｇ、１２９．１μｍｏｌ）及びＮＢＳ（２４．６ｍｇ、１３８．２μｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水（１２ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１）で精製し、標題化合物を黄色の油として得た（５５ｍｇ、９４μｍｏｌ、収率７６％、純度１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ２２ＢｒＦ２Ｎ５Ｏ３の質量計算値、５８１．１；ｍ／ｚ実測値、５８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３２（ｍ，５Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１５（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２２．１５（ｓ，１Ｆ），－１２５．２７（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
ステップＤ。２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－６－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－８－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン。Ｎ２下で、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３４ｍｇ、４９μｍｏｌ）を、２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－８－ブロモ－３－フルオロ－６－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン（９５ｍｇ、１６３．１２μｍｏｌ）、イソプロペニルフェニルボロン酸ピナコールエステル（５４．８ｍｇ、３２６．１１μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１５９．４ｍｇ、４８９．２３μｍｏｌ）の、ジオキサン／水（ｖ／ｖ、４／１、３ｍＬ）中の撹拌混合物に添加した。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３０ｍＬ×２回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２／３）で精製し、標題化合物を黄色固体として得た（５０ｍｇ、８８．３μｍｏｌ、収率５４％、純度９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ３の質量計算値、５４３．２；ｍ／ｚ実測値、５４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３３（ｍ，５Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１４（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２４．８６（ｓ，１Ｆ），－１２５．４８（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
ステップＥ。２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－６－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－８－イソプロピル－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン。ウィルキンソン触媒（３８．３ｍｇ、４１．４０μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中の２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－６－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－８－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン（７５ｍｇ、１３７．９８μｍｏｌ）の溶液に添加した。懸濁液を減圧下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、室温で２日間撹拌した。混合物を真空下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１）で精製し、標題化合物を黄色のゴムとして得た（３０ｍｇ、５４．９９μｍｏｌ、収率４０％、純度１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ３の質量計算値、５４５．２；ｍ／ｚ実測値、５４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，５Ｈ），７．２２－７．１１（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６５－３．６１（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２５．４４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｆ），－１２５．５７（ｂｒ ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
ステップＦ。２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－６－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－８－イソプロピル－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン。－７８℃で、ＢＣｌ３（トルエン中１Ｍ溶液、０．２８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を、２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－６－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－８－イソプロピル－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン（３０ｍｇ、５４．９９μｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中撹拌溶液に添加し、混合物を－７８℃で１時間撹拌した。混合物を、－７８℃でＭｅＯＨ（１ｍＬ）により反応を停止させ、－７８℃で０．５時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１２ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０４％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：７分間にわたって、Ａ中４５～７５％のＢ、流量：２５ｍＬ／分）により精製し、標題化合物を白色粉末として得た（１９ｍｇ、４１．７２μｍｏｌ、収率７６％、純度１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ３の質量計算値、４５５．２；ｍ／ｚ実測値、４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１４（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４４－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２５．４４（ｓ，１Ｆ），－１２５．５５（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１００：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ４－イソプロピル－２－（４－メチルピリダジン－３－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000209
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに４－メチルピリダジン－３－アミンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ６Ｏ３の質量計算値、４３８．２；ｍ／ｚ実測値、４３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３８－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．８，１１．３Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２０．０４（ｂｒ ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１０１：（Ｓ）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000210
ラセミ体６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（実施例８８、４９０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、－７８℃で、ＢＣｌ３（ＤＣＭ中１Ｍ、２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機抽出物を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィ（ＳｉＯ２ ４０ｇ、ヘプタン中５０～８０％ ＥｔＯＡｃ）で精製した。ラセミ生成物（３５０ｍｇ）を、ＳＦＣ［ＡＤ－Ｈ（３×２５ｃｍ）、１５％イソプロパノール（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、１００ ｂａｒ、４０ｍＬ／分、２２０ｎｍ、注入体積：０．５ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬエタノール：ＤＣＭ］によって、２つのキラルな鏡像異性体に分離した。
（Ｓ）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン：１３５ｍｇ、収率：３３％。［ＳＦＣ（ｒｅｔ：３．２１分、第２ピーク）により９９％ ｅｅ］。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２４Ｈ２２Ｆ４Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４９０．２；ｍ／ｚ実測値、４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，１ Ｈ），７．８７－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１ Ｈ），４．６９（ｓ，２ Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３ Ｈ），１．５８－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３ Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１０２：（Ｒ）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000211
ラセミ体６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（実施例８８、３５０ｍｇ）を、ＳＦＣ［ＡＤ－Ｈ（３×２５ｃｍ）、１５％イソプロパノール（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、１００ ｂａｒ、４０ｍＬ／分、２２０ｎｍ、注入体積：０．５ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬエタノール：ＤＣＭ］により、標題化合物を白色固体として得た（１４５ｍｇ、３５％）。［ＳＦＣ（ｒｅｔ：２．３９分、第１ピーク）により１００％ ｅｅ。絶対（Ｒ）構成はＸ線結晶解析により確認された］。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２４Ｈ２２Ｆ４Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４９０．２；ｍ／ｚ実測値、４９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，１ Ｈ），７．９３－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１ Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２ Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ），２．３６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３ Ｈ）１．５３（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３ Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１０３：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000212
ステップＡ。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン ５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４、１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び２－アミノベンゾトリフルオリド（９２．１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下、－７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．６８ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、０．６ｍＬ）を添加して、反応を停止させた。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３回）。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＡｃＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、９０℃で終夜撹拌した。この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を黄色のゴムとして得た（８０ｍｇ、６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ２８Ｆ４Ｎ４Ｏ３の質量計算値、５８０．２；ｍ／ｚ実測値、５８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，５Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔｄ，Ｊ＝６．５，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－６０．６６（ｓ，１Ｆ），－１２０．５８（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
ステップＢ。６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。－７８℃で、６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（９５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌溶液に、ＢＣｌ３（トルエン中１Ｍ、０．８２ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を－７８℃で１時間撹拌した。－７８℃のＭｅＯＨ（２ｍＬ）により反応を停止させた。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機抽出物を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０４％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：８分間にわたって、Ａ中４５～７５％のＢ、流量：２５ｍＬ／分）により精製し、標題化合物を白色粉末として得た（４６．８ｍｇ、収率５６％）。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２２Ｆ４Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４９０．２；ｍ／ｚ実測値、４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－６０．６５（ｓ，１Ｆ），－１２０．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１０４：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（５－メチルピリミジン－４－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000213
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに４－アミノ－５－メチルピリミジンを使用して、ステップＡでＤＣＭの代わりにＤＣＥを使用し、かつ９０℃で４８時間加熱して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ６Ｏ３の質量計算値、４３８．２；ｍ／ｚ実測値、４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２０．０３（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１０５：２－（２－（ジフルオロメチル）フェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２）－オン。
Figure 2022530203000214
実施例１０３のステップＡ～Ｂと同様の方法で、３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン ５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで２－アミノベンゾトリフルオリドの代わりに２－（ジフルオロメチル）アニリンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４７２．２；ｍ／ｚ実測値、４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８１－６．５０（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１０７．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３０１．７Ｈｚ，１Ｆ），－１２０．３４（ｓ，１Ｆ），－１２１．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３０１．７Ｈｚ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１０６：２－（３－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000215
ステップＡ。３－クロロ－２－メトキシピリジン－４－アミン。ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２－メトキシピリジン－４－アミン（２ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（１．９４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次に反応混合物を２０℃で４０分間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２－、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～５／１）により残渣を精製して、標題化合物を褐色の油として得た（１．７ｇ、６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ７ＣｌＮ２の質量計算値、１５８．０；ｍ／ｚ実測値、１５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＢ。２－（３－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに３－クロロ－２－メトキシピリジン－４－アミンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦＮ５Ｏ４の質量計算値、４８７．１；ｍ／ｚ実測値、４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．３，６．５Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２０．２２（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１０７：２－シクロヘキシル－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000216
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりにシクロヘキサンアミンを使用して、標題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４２８．２；ｍ／ｚ実測値、４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３０－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．９３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６２－１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２１．７８（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１０８：２－（３－クロロ－６－メチルピリジン－２－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000217
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに３－クロロ－６－メチルピリジン－２－アミンを使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２３ＣＩＦＮ５Ｏ３の質量計算値、４７１．１；ｍ／ｚ実測値、４７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２０．７９（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１０９：２－シクロペンチル－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000218
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりにシクロペンタンアミンを使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４１４．２；ｍ／ｚ実測値、４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２７（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２４－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２１．４３（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１１０：２－（３－クロロ－４－メトキシピリジン－２－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000219
ステップＡ。３－クロロ－４－メトキシピリジン－２－アミン。ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中の４－メトキシピリジン－２－アミン（３ｇ、２４．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（３ｇ、２２．４７ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。次いで反応混合物を２０℃で１．５時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２－、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～１／１）により残渣を精製して、標題化合物を褐色固体として得た（０．６ｇ、１５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ７ＣｌＮ２Ｏの質量計算値、１５８．０；ｍ／ｚ実測値、１５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＢ。２－（３－クロロ－４－メトキシピリジン－２－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに３－クロロ－４－メトキシピリジン－２－アミンを使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２３ＣＩＦＮ５Ｏ４の質量計算値、４８７．１；ｍ／ｚ実測値、４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔｄ，Ｊ＝６．５，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２０．７６（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１１１：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロヘキシル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000220
実施例１０３のステップＡ～Ｂと同様の方法で、３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン ５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで２－アミノベンゾトリフルオリドの代わりに（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロヘキサンアミン塩酸塩を使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３１ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４４２．２；ｍ／ｚ実測値、４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｔｄ，Ｊ＝３．８，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４９－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．５８－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２２．０１（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１１２：２－（１，３－ジメトキシプロパン－２－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000221
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに１，３－ジメトキシプロパン－２－アミンを使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２９ＦＮ４Ｏ５の質量計算値、４４８．２；ｍ／ｚ実測値、４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２７（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８６－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，６Ｈ），３．２５－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２１．８２（ｂｒ ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１１３：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000222
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－アミンを使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ５Ｏ４の質量計算値、４６７．２；ｍ／ｚ実測値、４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９７－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２０．３１（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１１４：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロヘキシル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000223
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロヘキサンアミンを使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３１ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４４２．２；ｍ／ｚ実測値、４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｔｄ，Ｊ＝３．７，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｓｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０８－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．５８－１．４８（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２１．９６（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１１５：２－（シクロプロピルメチル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000224
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりにシクロプロピルメタンアミンを使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４００．２；ｍ／ｚ実測値、４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．０２－３．７７（ｍ，４Ｈ），３．３６－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，７Ｈ），０．６７－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．４２（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２１．５７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．０，１１．４Ｈｚ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１１６：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（１－メトキシブタン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000225
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに１－メトキシブタン－２－アミンを使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２９ＦＮ４Ｏ４の質量計算値、４３２．２；ｍ／ｚ実測値、４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２８－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０６－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２２．０５（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１１７：２－（２－クロロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000226
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに２－クロロアニリンを使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４５６．１；ｍ／ｚ実測値、４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４１（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ＝３．９，６．７Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２０．８４（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１１８：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチルピリジン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000227
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに３－メチルピリジン－２－アミンを使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３の質量計算値、４３７．２；ｍ／ｚ実測値、４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６５－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２０．８４（ｂｒ ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１１９：ラセミ体６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（（シス）－３－メトキシシクロペンチル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000228
実施例１０３のステップＡ～Ｂと同様の方法で、３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン ５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで２－アミノベンゾトリフルオリドの代わりに（シス）－３－メトキシシクロペンタンアミン塩酸塩を使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ４Ｏ４の質量計算値、４４４．２；ｍ／ｚ実測値、４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），５．７８－５．６８（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝５．４，１０．４，１５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３１－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．２，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８８－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄｄ，Ｊ＝３．９，６．７Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２１．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１１．７Ｈｚ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１２０：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）－２－メチルシクロヘキシル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000229
ステップＡ。ラセミ体トランス－６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メチルシクロヘキシル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。ＤＣＭ（３ｍＬ）中のトランス－２－メチル－シクロヘキシルアミン塩酸塩（３６９ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（０．３４ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて窒素下でＡｌＭｅ３（トルエン中２Ｍ、０．９３ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した後、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４、２７０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＡｃＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、９０℃で終夜撹拌した。この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を明黄色のゴムとして得た（３２５ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ３７ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、５３２．３；ｍ／ｚ実測値、５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３０（ｍ，５Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３０－３．１４（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７２－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．３５（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｓ，２Ｈ），１．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，６．７Ｈｚ，６Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２１．８５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．０，１１．４Ｈｚ，１Ｆ）ｐｐｍ。
ステップＢ。６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）－２－メチルシクロヘキシル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。－７８℃で、ラセミ体トランス－６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メチルシクロヘキシル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）撹拌溶液に、ＢＣｌ３（トルエン中１Ｍ、３．０５ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を－７８℃で１時間撹拌した。－７８℃のＭｅＯＨ（２ｍＬ）により反応を停止させた。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機抽出物を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、勾配溶出：石油エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ラセミ体トランス化合物を白色粉末として得た（２３０ｍｇ、収率：８０．４０％）。ラセミ生成物を、キラルＳＦＣ（カラム：（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－０１ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＣＯ２（Ａ）－ＩＰＡ（０．０５％ ＤＥＡ）（Ｂ）；均一溶媒：Ａ中４０％ Ｂ、流量：２．５ｍＬ／分、カラム温度４０℃；ＡＢＰＲ：１００ ｂａｒ）を用いて分離し、標記化合物を白色粉末として得た（５６．５ｍｇ、収率：２１％）。［９９％ｅｅ、保持時間２．２８０分；ＳＦＣ分析方法：（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－０１＿ＩＰＡ（ＤＥＡ）＿４］。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３１ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４４２．２；ｍ／ｚ実測値、４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．８５－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，３Ｈ），１．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５５－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３６－１．３４（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２１．８９（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１２１：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－メチルシクロヘキシル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000230
６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）－２－メチルシクロヘキシル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（実施例１２０）を、キラルＳＦＣ（カラム：（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－０１ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＣＯ２（Ａ）－ＩＰＡ（０．０５％ ＤＥＡ）（Ｂ）；均一溶媒：Ａ中４０％ Ｂ、流量：２．５ｍＬ／分、カラム温度４０℃；ＡＢＰＲ：１００ ｂａｒ）を用いて分離し、標題化合物を第２の生成物として得た。白色固体（６１．７ｍｇ、収率２３％）。［９８％ｅｅ、保持時間２．６６２分；ＳＦＣ分析方法：（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－０１＿ＩＰＡ（ＤＥＡ）＿４。］ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３１ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４４２．２；ｍ／ｚ実測値、４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ），１．８４－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３６－１．３４（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２１．８７（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１２２：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ペンタン－３－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000231
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに３－アミノペンタンを使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２９ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４１６．２；ｍ／ｚ実測値、４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４０－８．２０（ｍ，１Ｈ），８．０８－７．９０（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３６－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ），１．８５－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４７－１．４０（ｍ，３Ｈ），１．３６－１．２５（ｍ，６Ｈ），０．９１－０．７９（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２１．５４－－１２１．７５（ｍ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１２３：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）－２－メチルシクロペンチル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000232
ステップＡ。ラセミ体及びジアステレオマー６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メチルシクロペンチル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２－メチルシクロペンタンアミン塩酸塩（２４８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．３８ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて窒素下でＡｌＭｅ３（トルエン中２Ｍ、０．６９ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した後、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４、２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＡｃＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、５０℃で終夜撹拌した。この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を黄色の油として得た（２０１．９ｍｇ、８５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３５ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、５１８．２；ｍ／ｚ実測値、５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５１－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．９３－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．０３（ｍ，３Ｈ），１．９１－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），１．３５－１．２９（ｍ，６Ｈ），１．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），０．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２１．７０－－１２１．９５（ｍ，１Ｆ）ｐｐｍ。
ステップＢ。６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）－２－メチルシクロペンチル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。－７８℃で、ラセミ体及びジアステレオマー６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メチルシクロペンチル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２０１．９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）撹拌溶液に、ＢＣｌ３（トルエン中１Ｍ、３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を－７８℃で１時間撹拌した。－７８℃のＭｅＯＨ（２ｍＬ）により反応を停止させた。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機抽出物を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：７分間にわたって、Ａ中５０～８０％のＢ、流量：２５ｍＬ／分）により精製し、ラセミ体ジアステレオマー混合物を白色粉末として得た（９０．１ｍｇ、収率：５４％）。ラセミジアステレオマー混合物をキラルＳＦＣ：キラルＳＦＣ：（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ ｕｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）；勾配：４分間でＢを５％～４０％、４０％を２．５分間保持し、次いでＢを５％に１．５分間保持する。流量：２．８ｍＬ／分；カラム温度：３５℃；ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ）によって精製して、標題化合物を白色粉末として得た（１１．５ｍｇ、収率：１３％）。［９９．５％ｅｅ、保持時間１．８０８分、ＳＦＣ分析法：ＡＳ＿ＥＴＯＨ＿ＤＥＡ＿５＿４０＿２８ＭＬ＿８ＭＩＮ］。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４２８．２；ｍ／ｚ実測値、４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２７－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｄｔ，Ｊ＝６．５，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９０－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ＝３．８，６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２１．７５（ｂｒ ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１２４：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－メチルシクロペンチル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000233
６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メチルシクロペンチル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（実施例１２３、９０．１ｍｇ）のラセミ体ジアステレオマー混合物を、キラルＳＦＣ：（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ ｕｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）；勾配：４分間でＢを５％～４０％、４０％を２．５分間保持し、次いでＢを５％に１．５分間保持する。流量：２．８ｍＬ／分；カラム温度：３５℃；ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ）によって精製して、標題化合物を第２の生成物として得た。白色固体（１４．４ｍｇ、収率１６％）。［９７．９％ｅｅ、保持時間１．８８９分；ＳＦＣ分析法：ＡＳ＿ＥＴＯＨ＿ＤＥＡ＿５＿４０＿２８ＭＬ＿８ＭＩＮ］。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４２８．２；ｍ／ｚ実測値、４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．００（ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２７－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．４２（ｍ，３Ｈ），１．４２－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２１．６６（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１２５：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）－２－メチルシクロペンチル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000234
６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メチルシクロペンチル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（実施例１２３、９０．１ｍｇ）のラセミ体ジアステレオマー混合物を、キラルＳＦＣ：（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ ｕｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）；勾配：４分間でＢを５％～４０％、４０％を２．５分間保持し、次いでＢを５％に１．５分間保持する。流量：２．８ｍＬ／分；カラム温度：３５℃；ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ）によって精製して、標題化合物を第３の生成物として得た。白色固体（１１．１ｍｇ、収率１２％）。［９８．９％ｅｅ、保持時間１．９９４分；ＳＦＣ分析法：ＡＳ＿ＥＴＯＨ＿ＤＥＡ＿５＿４０＿２８ＭＬ＿８ＭＩＮ］。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４２８．２；ｍ／ｚ実測値、４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．４９－５．４０（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２９－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．８３－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．４３（ｍ，３Ｈ），１．４２－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２１．８９（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１２６：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（（１Ｓ＊，２Ｒ＊）－２－メチルシクロペンチル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000235
６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メチルシクロペンチル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（実施例１２３、９０．１ｍｇ）のラセミ体ジアステレオマー混合物を、キラルＳＦＣ：（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ ｕｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）；勾配：４分間でＢを５％～４０％、４０％を２．５分間保持し、次いでＢを５％に１．５分間保持する。流量：２．８ｍＬ／分；カラム温度：３５℃；ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ）によって精製して、標題化合物を第４の生成物として得た。白色固体（１０．６ｍｇ、収率１２％）。［１００％ｅｅ、保持時間２．０３４分；ＳＦＣ分析法：ＡＳ＿ＥＴＯＨ＿ＤＥＡ＿５＿４０＿２８ＭＬ＿８ＭＩＮ］。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４２８．２；ｍ／ｚ実測値、４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５６－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．４２（ｍ，３Ｈ），１．４２－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２１．８９（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１２７：ラセミ体６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（（シス）－３－メトキシシクロヘキシル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000236
実施例１２０のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡでトランス－２－メチル－シクロヘキシルアミン塩酸塩の代わりにシス－３－メトキシシクロヘキサンアミン塩酸塩を使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３１ＦＮ４Ｏ４の質量計算値、４５８．２；ｍ／ｚ実測値、４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．１０－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４３－３．３２（ｍ，４Ｈ），３．２７－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９９－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．４７（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２６－１．２０（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２１．４３（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１２８：２－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000237
実施例１２０のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡでトランス－２－メチル－シクロヘキシルアミン塩酸塩の代わりにビシクロ［２．２．１］へプタン－１－アミンを使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４４０．２；ｍ／ｚ実測値、４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０４（ｓ，２Ｈ），１．９２－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２２．０９（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１２９：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシ－３－メチルピリジン－４－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000238
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに２－メトキシ－３－メチルピリジン－４－アミンを使用して、ステップＡでＤＣＭの代わりにＤＣＥを使用し、かつ９０℃で４０時間加熱して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ５Ｏ４の質量計算値、４６７．２；ｍ／ｚ実測値、４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９－８．０６（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２０．３９（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１３０：２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－６－（２－メトキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000239
ステップＡ。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－エトキシビニル）－５－フルオロ－Ｎ－（２－メトキシフェニル）ニコチンアミド。２－メトキシアニリン（３１８ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、ＡｌＭｅ３のトルエン溶液（２Ｍ）（１．５５ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。混合物を５分間撹拌した後、イソプロピル６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－エトキシビニル）－５－フルオロニコチネート（５５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、３ｍＬ）を慎重に添加した。混合物を水及び酢酸エチルの間で分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～５０％の酢酸エチル）により精製して、標題化合物を黄色のゴムとして得た（４８０ｍｇ、収率：６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ３０ＦＮ５Ｏ５の質量計算値、５４７．２；ｍ／ｚ実測値、５４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ。２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－６－（２－メトキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－エトキシビニル）－５－フルオロ－Ｎ－（２－メトキシフェニル）ニコチンアミド（４８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。この反応混合物を９０℃で終夜撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質のほぼ完全な消費及び１つの所望の生成物の生成が示された。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ×２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～５０％の酢酸エチル）により精製して、標題化合物を黄色のゴムとして得た（３６０ｍｇ、収率：９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４の質量計算値、５０１．２；ｍ／ｚ実測値、５０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３１（ｍ，６Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１４－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＣ。２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－８－ブロモ－３－フルオロ－６－（２－メトキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン。２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－６－（２－メトキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン（３６０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１２３．５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次に混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２回）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、勾配溶出：石油エーテル中０～５０％の酢酸エチル）により精製して、標題化合物を明黄色の固体として得た（１９０ｍｇ、収率：４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ２３ＢｒＦＮ５Ｏ４の質量計算値、５７９．１；ｍ／ｚ実測値、５８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３７－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０７（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＤ。２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－６－（２－メトキシフェニル）－８－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン。２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－８－ブロモ－３－フルオロ－６－（２－メトキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン（１９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン／水（ｖ／ｖ、４／１、５ｍＬ）中混合物に、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（１０６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（４６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応混合物を９０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却した。水と酢酸エチルとに分液した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～４５％の酢酸エチル）により精製して、標題化合物を褐色のゴムとして得た（１３０ｍｇ、収率：７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２８ＦＮ５Ｏ４の質量計算値、５４１．２；ｍ／ｚ実測値、５４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ。２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－６－（２－メトキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン。室温で、２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－６－（２－メトキシフェニル）－８－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、ウィルキンソン触媒［ＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３］（６６．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、水素ガスでパージした。反応混合物を、水素雰囲気下（１５Ｐｓｉ）で、室温で４０時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～４０％の酢酸エチル）により精製して、標題化合物をオフホワイトの固体として得た（９０ｍｇ、収率：６９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３０ＦＮ５Ｏ４の質量計算値、５４３．２；ｍ／ｚ実測値、５４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ。２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－６－（２－メトキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン。２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－６－（２－メトキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＢＣｌ３（トルエン中１Ｍ、０．９１ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。反応混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を慎重に添加した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：７分間にわたって、Ａ中４５～７５％のＢ、流量：２５ｍＬ／分）により精製し、標題化合物を白色粉末として得た（４１ｍｇ、収率５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４の質量計算値、４５３．２；ｍ／ｚ実測値、４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２６．２７（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１３１：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチルイソチアゾール－４－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000240
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに３－メチルイソチアゾール－４－アミンを使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３の質量計算値、４４３．１；ｍ／ｚ実測値、４４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３３－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２０．０７（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１３２：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（５－メチルイソチアゾール－４－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000241
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに５－メチルイソチアゾール－４－アミンを使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３の質量計算値、４４３．１；ｍ／ｚ実測値、４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３１－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２０．０９（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１３３：２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－６－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000242
ステップＡ。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－エトキシビニル）－５－フルオロ－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ニコチンアミド。イソプロピル６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－エトキシビニル）－５－フルオロニコチネート（１．２ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及び２－（トリフルオロメチル）アニリン（９９８ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、７．４ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を、窒素下、－７８℃で滴下で添加した。次いで反応混合物を０℃までゆっくりと加温し、０℃で５時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、８ｍＬ）を添加した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬ×３回）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＡｃＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、９０℃で終夜撹拌した。この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～８０％の酢酸エチル）により精製して、標題化合物を黄色のゴムとして得た（７００ｍｇ、粗）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２７Ｆ４Ｎ５Ｏ４の質量計算値、５８５．２；ｍ／ｚ実測値、５８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ。２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－６－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－エトキシビニル）－５－フルオロ－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ニコチンアミド（７００ｍｇ、粗）をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質のほぼ完全な消費及び１つの所望の生成物の生成が示された。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～５０％の酢酸エチル）により精製して、標題化合物を黄色のゴムとして得た（３４０ｍｇ、２ステップの収率：２４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ２１Ｆ４Ｎ５Ｏ３の質量計算値、５３９．２；ｍ／ｚ実測値、５４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－６０．６０（ｓ，１Ｆ），－１２３．２７（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
ステップＣ。２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－８－ブロモ－３－フルオロ－６－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン。２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－６－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン（３４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１０８．５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次に混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２回）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、勾配溶出：石油エーテル中０～５０％の酢酸エチル）により精製して、標題化合物を橙色のゴムとして得た（２２０ｍｇ、収率：５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ２０ＢｒＦ４Ｎ５Ｏ３の質量計算値、６１７．１；ｍ／ｚ実測値、６１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，５Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－６０．５２（ｂｒ ｓ，１Ｆ），－１２２．０１（ｂｒ ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
ステップＤ。２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－（プロパ－１－エン－２－イル）－６－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン。２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－８－ブロモ－３－フルオロ－６－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン（２１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン／水（ｖ／ｖ、４／１、５ｍＬ）中混合物に、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（１１４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（５０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応混合物を９０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却した。水と酢酸エチルとに分液した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～４５％の酢酸エチル）により精製して、標題化合物を黄色のゴムとして得た（１６０ｍｇ、収率：８１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２５Ｆ４Ｎ５Ｏ３の質量計算値、５７９．２；ｍ／ｚ実測値、５８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－６０．５５（ｓ，１Ｆ），－１２４．７２（ｂｒ ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
ステップＥ。２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－６－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン。室温で、２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－（プロパ－１－エン－２－イル）－６－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン（１６０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ウィルキンソン触媒［ＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３］（７６．６ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、水素ガスでパージした。反応混合物を、水素雰囲気下（１５Ｐｓｉ）で、室温で２４時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～３５％の酢酸エチル）により精製して、標題化合物をオフホワイトの固体として得た（１００ｍｇ、収率：６２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２７Ｆ４Ｎ５Ｏ３の質量計算値、５８１．２；ｍ／ｚ実測値、５８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３１（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｄｄ，Ｊ＝０．９，６．９Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－６０．６２（ｓ，１Ｆ），－１２５．２９（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
ステップＦ。２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－６－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン。２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－６－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＢＣｌ３（トルエン中１Ｍ、０．９５ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。反応混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を慎重に添加した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：７分間にわたって、Ａ中４５～７５％のＢ、流量：２５ｍＬ／分）により精製し、標題化合物を白色粉末として得た（４９ｍｇ、収率５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２１Ｆ４Ｎ５Ｏ３の質量計算値、４９１．２；ｍ／ｚ実測値、４９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－６０．６１（ｓ，１Ｆ），－１２５．３０（ｂｒ ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１３４：２－（３，６－ジメチルピリジン－２－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000243
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに３，６－ジメチルピリジン－２－アミンを使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３の質量計算値、４５１．２；ｍ／ｚ実測値、４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６４－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２０．９６（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１３５：２－（２，５－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000244
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに２，５－ジメチルピリジン－４－アミンを使用して、ステップＡでＤＣＭの代わりにＤＣＥを使用し、かつ７５℃で２４時間加熱して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３の質量計算値、４５１．２；ｍ／ｚ実測値、４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２７ ｓｐｔ，Ｊ＝６．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２０．０６（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１３６：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（４－メチルピリジン－３－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000245
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに４－メチルピリジン－３－アミンを使用して、ステップＡでＤＣＭの代わりにＤＣＥを使用し、かつ８５℃で４時間加熱して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３の質量計算値、４３７．５；ｍ／ｚ実測値、４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５６－８．４９（ｍ，２Ｈ），８．１７－８．０８（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｄｄ，Ｊ＝３．２，６．６Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２０．１５（ｂｒ ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１３７：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチルピリジン－４－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000246
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに３－メチルピリジン－４－アミンを使用して、ステップＡでＤＣＭの代わりにＤＣＥを使用し、かつ８５℃で２４時間加熱して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３の質量計算値、４３７．２；ｍ／ｚ実測値、４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３６－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２０．００（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１３８：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メチルピリジン－３－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000247
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに２－メチルピリジン－３－アミンを使用して、ステップＡでＤＣＭの代わりにＤＣＥを使用し、かつ９０℃で２４時間加熱して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３の質量計算値、４３７．１；ｍ／ｚ実測値、４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，４Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．７Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２０．２５（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１３９：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２）－オン。
Figure 2022530203000248
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－アミンを使用して、ステップＡでＤＣＭの代わりにＤＣＥを使用し、かつ９０℃で２４時間加熱して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４の質量計算値、４５３．１；ｍ／ｚ実測値、４５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，６．７Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１１９．９９（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１４０：６－（２－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000249
ステップＡ。２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン。グローブボックス内で、イソプロピル６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－クロロ－５－フルオロニコチネート（中間体１０、１ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（６１．７ｍｇ、１１１．３０μｍｏｌ）、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２（１６．３ｍｇ、４４．５６μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４５ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）及び４Å ＭＳ（１ｇ）をフラスコに入れ、３－メチルブタナール（１．１９ｍＬ、１１．１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液を、シリンジでゆっくりと添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、勾配溶出：石油エーテル中１０～２５％の酢酸エチル）により精製して、標題化合物を明黄色の固体として得た（３７０ｍｇ、収率３７．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４の質量計算値、４３８．２；ｍ／ｚ実測値、４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３４（ｍ，５Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｔｄ，Ｊ＝７．０，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２２．４８（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
ステップＢ。２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－（２－（ジフルオロメチル）フェニル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン。２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び２－（ジフルオロメチル）アニリン塩酸塩（１５２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ（１Ｍ）溶液（１．０１ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を窒素下、－７８℃で添加した。混合物を－７８℃で０．５分撹拌した後、室温に加温し、終夜撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、０．６ｍＬ）を添加した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（２０ｍＬ×２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＡｃＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、９０℃で終夜撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（（１５ｍＬ×３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、勾配溶出：石油エーテル中０～５０％の酢酸エチル）により、標題化合物を明黄色のゴムとして得た（１６２．８ｍｇ、収率８２．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ３の質量計算値、５６３．２；ｍ／ｚ実測値、５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，６Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．８３－６．４６（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３４－１．２９（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１０８．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３０１．７Ｈｚ，１Ｆ），－１２１．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３０１．７Ｈｚ，１Ｆ），－１２４．９９（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
ステップＣ。６－（２－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン。２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－（２－（ジフルオロメチル）フェニル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン（１６２．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、ＢＣｌ３（トルエン中１Ｍ、１．３８ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を慎重に添加した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：７分間にわたって、Ａ中４５～７５％のＢ、流量：２５ｍＬ／分）により精製し、標題化合物を白色粉末として得た（４３ｍｇ、収率：３３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ３の質量計算値、４７３．２；ｍ／ｚ実測値、４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．８３－６．４８（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７１－３．６２（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３７－１．２７（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１０８．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３０１．７Ｈｚ，１Ｆ），－１２０．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３０１．７Ｈｚ，１Ｆ），－１２５．００（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１４１：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－３－メチルピリジン－４－イル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２）－オン。
Figure 2022530203000250
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに２－メトキシ－３－メチルピリジン－４－アミンを使用して、ステップＡでＤＣＭの代わりにＤＣＥを使用し、かつ９０℃で２５時間加熱して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４の質量計算値、４５３．５；ｍ／ｚ実測値、４５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．０３－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２０．０９（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１４２：２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－６－（ｏ－Ｄ３－トリル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン。
Figure 2022530203000251
実施例３１のステップＡ～Ｂと同様の方法で、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体４）を使用し、ステップＡで５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾールの代わりに２－（メチル－Ｄ３）－アニリンを使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ））：Ｃ２３Ｈ２１Ｄ３ＦＮ５Ｏ３の質量計算値、４４０．２；ｍ／ｚ実測値、４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），７．３７－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．６２（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，６．９Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１２５．６８（ｂｒ ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
生物学的データ
実施例１～１４２の化合物のＤＨＯＤＨ阻害活性を、以下のアッセイを用いて評価した。最大半量阻害濃度値（ＩＣ５０）を表３にまとめる。
生物学的アッセイ
インビトロアッセイ：ＤＨＯＤＨ酵素アッセイ
以下のアッセイは、本明細書では「ＤＨＯＤＨ酵素アッセイ」と称される。ＤＨＯＤＨ酵素活性を検出するために、アッセイにおいて最終的な電子受容体としてジクロロインドフェノール（ＤＣＩＰ）を添加する。ＤＣＩＰは、アッセイで生成された還元補酵素Ｑから、又は恐らくユビキノンポケットに結合することによりＦＭＮを介してジヒドロオロト酸（ＤＨＯ）から電子を受容することができる。ＤＣＩＰ溶液は青色であり、約６００ｎｍにおいて強力な吸光度を有するが、還元時に無色になる（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９８６）２６１，１１３８６）。アッセイバッファは、ＭｉｌｌｉＱ水中に５０ｎＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、及び０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００を含有していた。アッセイバッファ中２０ｍＭ ＤＨＯ、５ｍＭ ＣｏＱ６、及び１ｍＭ ＤＣＩＰからなる基質が、反応を開始させる。強力なＤＨＯＤＨ阻害剤ブレキナルとの反応を停止させることによって、エンドポイントモードでアッセイを実施する。ＢＭＧ Ｐｈｅｒａ Ｓｔａｒプレート読取分光光度計を使用して、吸光度測定値を得た。精製されたヒトＤＨＯＤＨは、Ｐｒｏｔｅｒｏｓ（カタログ番号ＰＲ－００４４）から購入した。化学物質はＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｔｅｋｎｏｖａ、及びＡｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓから購入した。液体の取り扱いは、Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ及びＦｏｒｍｕｌａｔｒｉｘ Ｔｅｍｐｅｓｔを使用して実施した。
インビトロアッセイ：ＭＯＬＭ－１３細胞アッセイ
以下のアッセイは、本明細書では「ＭＯＬＭ－１３細胞アッセイ」と呼ばれる。ＭＯＬＭ－１３細胞をＤＳＭＺから入手し、１０％熱不活性化ウシ胎児血清（ＦＢＳ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１６１４０）を補給したＲＰＭＩ １６４０＋Ｇｌｕｔａｍａｘ ＋２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号７２４００）中で維持した。アッセイの設定の前日に、細胞をペレット化し、新鮮培地に再懸濁させ、計数し、細胞をＴ１５０フラスコに０．４×１０６細胞／ｍＬでプレーティングした。アッセイの日に、細胞をペレット化し、新鮮培地に再懸濁させ、計数し、白色の不透明な９６ウェル組織培養処理マイクロプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号６００５６８０）に５，０００細胞／ウェルで播種した。細胞を、播種直後に７２時間、３７℃、５％ＣＯ２で様々な濃度の試験化合物に曝露した。製造元の説明書に従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４マルチラベルリーダーで細胞生存率を取得した。
Figure 2022530203000252
Figure 2022530203000253
Figure 2022530203000254
Figure 2022530203000255
Figure 2022530203000256
Figure 2022530203000257
Figure 2022530203000258
Figure 2022530203000259
Figure 2022530203000260
Figure 2022530203000261
Figure 2022530203000262
 ＮＴは未試験を意味する。
本発明の更なる実施形態は、ＤＨＯＤＨ酵素アッセイに従って０．７以下のＩＣ５０（ｎＭ）値を有する、及び／又はＭＯＬＭ－１３細胞アッセイに従って０．６以下のＩＣ５０（ｎＭ）値を有する、上記表３に示される化合物から選択される化合物、並びに任意選択的に、その医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体のうち１つ以上である。本発明の更なる実施形態は、ＤＨＯＤＨ酵素アッセイに従って０．５以下のＩＣ５０（ｎＭ）値を有する、及び／又はＭＯＬＭ－１３細胞アッセイに従って０．４以下のＩＣ５０（ｎＭ）値を有する、上記表３に示される化合物から選択される化合物、並びに任意選択的に、その医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体のうち１つ以上である。本発明の更なる実施形態は、ＤＨＯＤＨ酵素アッセイに従って０．４以下（又は０．１～０．４）のＩＣ５０（ｎＭ）値を有する（すなわち、化合物１１、８１、７０、８２、１０２、５２、５１、８０、６０、８７、２７、３６、２２から選択される）、及び／又はＭＯＬＭ－１３細胞アッセイに従って０．２以下（又は０．０１～０．２）のＩＣ５０（ｎＭ）値を有する（すなわち、化合物８２、５２、５１、１１、２２、８３、１０５から選択される）、上記表３に示される化合物から選択される化合物、並びに任意選択的に、その医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体のうち１つ以上である。本発明の更なる実施形態は、ＤＨＯＤＨ酵素アッセイに従って０．４以下（又は０．１～０．４）のＩＣ５０（ｎＭ）値を有し、かつＭＯＬＭ－１３細胞アッセイに従って０．２以下（又は０．０１～０．２）のＩＣ５０（ｎＭ）値を有する（すなわち、化合物８２、５２、５１、１１、２２から選択される）、上記表３に示される化合物から選択される化合物、並びに任意選択的に、その医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体のうち１つ以上である。
本発明の例示的実施形態
本発明は、以下の実施形態を参照することにより更に理解され得る。
実施形態１：式（Ｉ）：
Figure 2022530203000263
 の構造を有し、式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択される１つの置換基で置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ２～６アルケニル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択される１つの置換基で置換されているＣ１～６ハロアルキル；Ｃ２～６ハロアルケニル；Ｎ（ＣＨ３）２；Ｃ３～６シクロアルキル；１つのＣ１～６アルキル置換基で置換されているＣ３～６シクロアルキル；及びフェニルからなる群から選択され；
Ｒ２は、
Figure 2022530203000264
 であり、式中、
Ｒａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒｂは、Ｃ１～６アルキル、又は、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１～６アルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、及びＯＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３及びＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、
（ａ）Ｃ１～６アルキル；１つ又は２つのＯＣＨ３で置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ３～６シクロアルキル；ＣＨ３又はＯＣＨ３で置換されているＣ３～６シクロアルキル；ＣＨ２－Ｃ３～６シクロアルキル；及び
Figure 2022530203000265
 （ｂ）
Figure 2022530203000266
 （ｃ）
Figure 2022530203000267
 並びに
（ｄ）
Figure 2022530203000268
 からなる群から選択され、
式中、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ；ハロ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキル；ＮＯ２；ＯＨ；Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；及びＯＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒｄは、Ｈ；ハロ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキル；ＣＮ；及びＯＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒｇは、Ｈ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；並びにＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択され、かつ
ｎが１又は２である、化合物、
又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体。
実施形態２：ＸがＣＨである、上記実施形態１に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
実施形態３：ＸがＮである、上記実施形態１に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
実施形態４：ＹがＮである、上記実施形態１～３のいずれか一項に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
実施形態５：ＹがＣＨである、上記実施形態１～３のいずれか一項に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
実施形態６：Ｒ１が、Ｃ１～４アルキル；ＯＨ若しくはＯＣＨ３で置換されているＣ１～４アルキル；Ｃ２～４アルケニル；Ｃ１～４ハロアルキル；ＯＨ若しくはＯＣＨ３で置換されているＣ１～４ハロアルキル；Ｃ２～４ハロアルケニル、Ｎ（ＣＨ３）２；シクロプロピル；Ｃ１～４アルキルで置換されているシクロプロピル；又はフェニルである、実施形態１～５のいずれか一項に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
実施形態７：Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、
Figure 2022530203000269
 である、上記実施形態１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
実施形態８：Ｒ１が
Figure 2022530203000270
 である、上記実施形態１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
実施形態９：Ｒ２が
Figure 2022530203000271
 であり、
式中、
Ｒｂは、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル、又はＯＣ３～６シクロアルキルで置換されているＣ１～４アルキルであり、
Ｒａは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルである、上記実施形態１～８のいずれか一項に記載の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
実施形態１０：Ｒ２が
Figure 2022530203000272
 である、上記実施形態１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
実施形態１１：Ｒ３がＨである、上記実施形態１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
実施形態１２：Ｒ３がＦである、上記実施形態１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
実施形態１３：Ｒ３がＣＨ３である、上記実施形態１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
実施形態１４：Ｒ３がＯＣＨ３である、上記実施形態１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
実施形態１５：Ｒ４が
Figure 2022530203000273
 である、上記実施形態１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
実施形態１６：Ｒ４が
Figure 2022530203000274
 であり；
式中、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＮＯ２、Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＯＣ１～４アルキルからなる群から選択され、
Ｒｄは、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、ＣＮ、及びＯＣ１～６アルキルからなる群から選択され、かつ、
ｎが１又は２である、上記実施形態１～１４のいずれか一項に記載の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
実施形態１７：Ｒ４が、
Figure 2022530203000275
 である、上記実施形態１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
実施形態１８：Ｒ４が、
Figure 2022530203000276
 である、上記実施形態１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
実施形態１９：Ｒ４が、
Figure 2022530203000277
 であり、
式中、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、及びＯＨからなる群から選択され、
Ｒｄは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、及びＯＣ１～４アルキルからなる群から選択され、かつ、
ｎが１又は２である、上記実施形態１～１４のいずれか一項に記載の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
実施形態２０：Ｒ４が
Figure 2022530203000278
 である、上記実施形態１～１４のいずれか一項に記載の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
実施形態２１：Ｒ４が
Figure 2022530203000279
 である、上記実施形態１～１４のいずれか一項に記載の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
実施形態２２：Ｒ４が
Figure 2022530203000280
 であり、
式中、
Ｒｃは、Ｈ又はハロであり、
Ｒｄは、Ｃ１～４アルキルであり、かつ、
ＲｇはＨである、上記実施形態１～１４のいずれか一項に記載の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
実施形態２３：Ｒ４が：
Figure 2022530203000281
 である、上記実施形態１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
実施形態２４：式（ＩＡ）：
Figure 2022530203000282
 を有し、式中、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ２～６アルケニル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されているＣ１～６ハロアルキル；Ｃ２～６ハロアルケニル；Ｎ（ＣＨ３）２；Ｃ３～６シクロアルキル；Ｃ１～６アルキルで置換されているＣ３～６シクロアルキル；及びフェニルからなる群から選択され；
Ｒ２は、
Figure 2022530203000283
 であり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３及びＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、
（ａ）Ｃ１～６アルキル；１つ又は２つのＯＣＨ３で置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ３～６シクロアルキル；ＣＨ３又はＯＣＨ３で置換されているＣ３～６シクロアルキル；ＣＨ２－Ｃ３～６シクロアルキル；及び
Figure 2022530203000284
 （ｂ）
Figure 2022530203000285
 （ｃ）
Figure 2022530203000286
 並びに
（ｄ）
Figure 2022530203000287
 からなる群から選択され、
式中、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ；ハロ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキル；ＮＯ２；ＯＨ；Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；及びＯＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒｄは、Ｈ；ハロ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキル；ＣＮ；及びＯＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒｇは、Ｈ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；並びにＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択され、かつ
ｎが１又は２である、上記実施形態１の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
実施形態２５：式（ＩＢ）：
Figure 2022530203000288
 を有し、式中、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル及びＣ２～６アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ２は、
Figure 2022530203000289
 であり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、及びＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、
Figure 2022530203000290
 からなる群から選択され、
式中、
Ｒｃは、Ｈ；ハロ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキル；並びにＮＯ２からなる群から選択され、
Ｒｄは、Ｈ；ハロ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキル；ＣＮ；及びＯＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒｇは、Ｈ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；並びにＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択され、かつ
ｎが１である、上記実施形態１の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
実施形態２６：化合物１～１４２（表１に示す）からなる群から選択される化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
実施形態２７Ａ：
２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
２－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（１－メチルシクロプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）２９６フタラジン－１（２Ｈ）－オン；
２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－６－（ｏ－トリル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）２９７フタラジン－１（２Ｈ）－オン；
２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルフタラジン－１（２Ｈ）－オン；
６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－（メチル－ｄ３）フェニル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
（Ｒ）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
２－（２－（ジフルオロメチル）フェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
からなる群から選択される化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
実施形態２７Ｂ：化合物８２、５２、５１、１１、２２からなる群から選択される化合物（例えば、ＤＨＯＤＨ酵素アッセイに従って０．４以下（又は０．１～０．４）のＩＣ５０（ｎＭ）値を有し、かつＭＯＬＭ－１３細胞アッセイに従って０．２以下（又は０．０１～０．２）のＩＣ５０（ｎＭ）値を有する）、並びに、任意選択的に、その医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体のうち１つ以上。
実施形態２８：（Ａ）実施形態１～２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドと、（Ｂ）少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
実施形態２９Ａ：化合物１～１４２（表１に示す）からなる群から選択される有効量の、化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドと、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
実施形態２９Ｂ：上記実施形態２７Ａ又は２７Ｂに記載される有効量の、化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドと、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
実施形態３０：疾患、障害、若しくは医学的病状に罹患しているか、又は疾患、障害、若しくは医学的病状と診断された対象を治療する方法であって、有効量の、上記実施形態１～２７のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシドを対象に投与することによって、当該対象におけるジヒドロオロト酸オキシゲナーゼ酵素活性を阻害又は変化させることを含む、方法。
実施形態３１：当該疾患、障害、又は病状が、炎症性障害及び自己免疫障害からなる群から選択される、上記実施形態３０に記載の方法。
実施形態３２：当該疾患、障害、又は病状が、癌である、上記実施形態３０に記載の方法。
実施形態３３：当該疾患、障害、又は病状が、リンパ腫、白血病、癌腫、及び肉腫からなる群から選択される、上記実施形態３０に記載の方法。
実施形態３４：当該疾患、障害、又は病状が、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、（急性）Ｔ細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、二表現型Ｂ骨髄単球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、大型顆粒リンパ性白血病、形質細胞白血病、及び急性骨髄性白血病に発展し得る骨髄異形成症候群からなる群から選択される、上記実施形態３０に記載の方法。
実施形態３５：当該疾患、障害、又は病状が、急性骨髄性白血病である、上記実施形態３０に記載の方法。
実施形態３６Ａ：当該少なくとも１つの化合物が、化合物１～１４２（表１に示す）から選択される、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドである、上記実施形態３０～３５のいずれか一項に記載の方法。
実施形態３６Ｂ：当該少なくとも１つの化合物が、上記実施形態２７Ａ又は２７Ｂに記載されるものから選択される、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドである、上記実施形態３０～３５のいずれか一項に記載の方法。
本発明の実施形態は、更に、式（Ｉ）：
Figure 2022530203000291
 の化合物であって、式中、
Ｘが、ＣＨであり、
Ｙは、ＣＨであり、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ２～６アルケニル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されているＣ１～６ハロアルキル；Ｃ２～６ハロアルケニル；Ｎ（ＣＨ３）２；Ｃ３～６シクロアルキル；Ｃ１～６アルキルで置換されているＣ３～６シクロアルキル；及びフェニルからなる群から選択され；
Ｒ２は、
Figure 2022530203000292
 であり、式中、
Ｒａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒｂは、Ｃ１～６アルキル、又は、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１～６アルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、及びＯＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３及びＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、
Figure 2022530203000293
 であり、
式中、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ；ハロ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキル；ＮＯ２；ＯＨ；Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；及びＯＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒｄは、Ｈ；ハロ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキル；ＣＮ及びＯＣ１～６アルキルからなる群から選択され、かつ、
ｎが１又は２である、化合物、
又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体を含む。
本発明の実施形態は、更に、式（Ｉ）：
Figure 2022530203000294
 の化合物であって、式中、
Ｘが、ＣＨであり、
Ｙは、ＣＨであり、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒ２は、
Figure 2022530203000295
 であり、式中、
Ｒａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒｂは、Ｃ１～６アルキル、又は、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１～６アルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、及びＯＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３及びＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、
Figure 2022530203000296
 であり、
式中、
ＲｃはＨであり、
Ｒｄは、Ｈ；ハロ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキル；ＣＮ及びＯＣ１～６アルキルからなる群から選択され、かつ
ｎが１である、化合物、
又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体を含む。
本発明の実施形態は、更に、式（Ｉ）：
Figure 2022530203000297
 の化合物であって、式中、
Ｘが、ＣＨであり、
Ｙは、ＣＨであり、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒ２は、
Figure 2022530203000298
 であり、式中、
Ｒａは、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒｂは、Ｃ１～６アルキル、又はＯＨで置換されているＣ１～６アルキルであり、Ｒ３は、ハロであり、Ｒ４は、
Figure 2022530203000299
 であり、
式中、
ＲｃはＨであり、Ｒｄは、Ｃ１～６アルキルであり、かつ、ｎが１である、化合物、
又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体を含む。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＸはＣＨであり、ＹはＣＨである。
一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物の上述の実施形態のいずれも、遊離塩基形態であり得る。別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物の上述の実施形態のいずれも、その医薬的に許容される塩であり得る。
更なる実施形態では、本発明は、調製例に定義される式（Ｉ）のサブグループに関する。
更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、例示されるいずれかの化合物、医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及びこれらの立体異性体からなる群から選択される。
更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基形態の例示された化合物のいずれかからなる群から選択される。
上記の実施形態の全ての可能な組み合わせは、本発明の範囲内に包含されるとみなされる。
加えて、本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体に関する。
更に、本発明は、特に本明細書に列挙される疾患、障害、若しくは医学的病状においてＤＨＯＤＨを阻害することに利点がある、障害、若しくは医学的病状の治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体に関する。
更に、本発明は、特に本明細書に列挙される任意のタイプの癌の治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体に関する。
更に、本発明は、特に本明細書に列挙される任意のタイプの免疫疾患の治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体に関する。
更に、本発明は、本明細書で言及される疾患のいずれか１つの治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体に関する。
更に、本発明は、本明細書で言及される疾患のいずれか１つの治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体に関する。
更に、本発明は、本明細書で言及される疾患、障害、若しくは医学的病状のいずれか１つの治療又は予防のための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体に関する。
更に、本発明は、本明細書で言及される疾患、障害、若しくは医学的病状のいずれか１つの治療のための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体に関する。

Claims (36)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2022530203000300
     の構造を有し、式中、
    Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ２～６アルケニル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されているＣ１～６ハロアルキル；Ｃ２～６ハロアルケニル；Ｎ（ＣＨ３）２；Ｃ３～６シクロアルキル；Ｃ１～６アルキルで置換されているＣ３～６シクロアルキル；及びフェニルからなる群から選択され；
    Ｒ２は、
    Figure 2022530203000301
     であり、式中、
    Ｒａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒｂは、Ｃ１～６アルキル、又は、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１～６アルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、及びＯＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３及びＯＣＨ３からなる群から選択され、
    Ｒ４は、
    （ｅ）Ｃ１～６アルキル；１つ又は２つのＯＣＨ３で置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ３～６シクロアルキル；ＣＨ３又はＯＣＨ３で置換されているＣ３～６シクロアルキル；ＣＨ２－Ｃ３～６シクロアルキル；及び
    Figure 2022530203000302
     からなる群から選択され、
    式中、
    各Ｒｃは、独立して、Ｈ；ハロ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキル；ＮＯ２；ＯＨ；Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；及びＯＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
    Ｒｄは、Ｈ；ハロ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキル；ＣＮ；及びＯＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
    Ｒｇは、Ｈ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；並びにＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択され、かつ
    ｎが１又は２である、化合物；
    又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体。
  2. ＸがＣＨである、請求項１に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  3. ＸがＮである、請求項１に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  4. ＹがＮである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  5. ＹがＣＨである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  6. Ｒ１が、Ｃ１～４アルキル；ＯＨ若しくはＯＣＨ３で置換されているＣ１～４アルキル；Ｃ２～４アルケニル；Ｃ１～４ハロアルキル；ＯＨ若しくはＯＣＨ３で置換されているＣ１～４ハロアルキル；Ｃ２～４ハロアルケニル、Ｎ（ＣＨ３）２；シクロプロピル；Ｃ１～４アルキルで置換されているシクロプロピル；又はフェニルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  7. Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、
    Figure 2022530203000303
     である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  8. Ｒ１が、
    Figure 2022530203000304
     である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  9. Ｒ２が、
    Figure 2022530203000305
     であり；
    式中、
    Ｒｂは、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル、又はＯＣ３～６シクロアルキルで置換されているＣ１～４アルキルであり、
    Ｒａは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はＣ３－６シクロアルキルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、
    又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  10. Ｒ２が、
    Figure 2022530203000306
     である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  11. Ｒ３が、Ｈである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  12. Ｒ３が、Ｆである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  13. Ｒ３が、ＣＨ３である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  14. Ｒ３が、ＯＣＨ３である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  15. Ｒ４が、
    Figure 2022530203000307
     である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  16. Ｒ４が、
    Figure 2022530203000308
     であり；
    式中、
    各Ｒｃは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＮＯ２、Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＯＣ１～４アルキルからなる群から選択され、
    Ｒｄは、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、ＣＮ、及びＯＣ１～６アルキルからなる群から選択され、かつ、
    ｎが１又は２である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物；
    又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  17. Ｒ４が、
    Figure 2022530203000309
     である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  18. Ｒ４が、
    Figure 2022530203000310
     である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  19. Ｒ４が、
    Figure 2022530203000311
     であり、
    式中、
    各Ｒｃは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、及びＯＨからなる群から選択され、
    Ｒｄは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、及びＯＣ１～４アルキルからなる群から選択され、かつ、
    ｎが１又は２である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物；
    又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  20. Ｒ４が、
    Figure 2022530203000312
     である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物；
    又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  21. Ｒ４が、
    Figure 2022530203000313
     である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  22. Ｒ４が、
    Figure 2022530203000314
     であり、
    式中、
    Ｒｃは、Ｈ又はハロであり、
    Ｒｄは、Ｃ１～４アルキルであり、かつ、
    ＲｇはＨである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、
    又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  23. Ｒ４が、
    Figure 2022530203000315
     である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物；
    又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  24. 式（ＩＡ）
    Figure 2022530203000316
     の構造を有し、式中、
    Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ２～６アルケニル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されているＣ１～６ハロアルキル；Ｃ２～６ハロアルケニル；Ｎ（ＣＨ３）２；Ｃ３～６シクロアルキル；Ｃ１～６アルキルで置換されているＣ３～６シクロアルキル；及びフェニルからなる群から選択され；
    Ｒ２は、
    Figure 2022530203000317
     であり、
    Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３及びＯＣＨ３からなる群から選択され、
    Ｒ４は、
    （ｅ）Ｃ１～６アルキル；１つ又は２つのＯＣＨ３で置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ３～６シクロアルキル；ＣＨ３又はＯＣＨ３で置換されているＣ３～６シクロアルキル；ＣＨ２－Ｃ３～６シクロアルキル；及び
    Figure 2022530203000318
     からなる群から選択され、式中、
    各Ｒｃは、独立して、Ｈ；ハロ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキル；ＮＯ２；ＯＨ；Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；及びＯＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
    Ｒｄは、Ｈ；ハロ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキル；ＣＮ；及びＯＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
    Ｒｇは、Ｈ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；並びにＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択され、かつ
    ｎが１又は２である、請求項１の化合物；
    又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  25. 式（ＩＢ）
    Figure 2022530203000319
     の構造を有し、式中、
    Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル及びＣ２～６アルケニルからなる群から選択され、
    Ｒ２は、
    Figure 2022530203000320
     であり、
    Ｒ３は、Ｈ、ハロ、及びＣＨ３からなる群から選択され、
    Ｒ４は、
    Figure 2022530203000321
     からなる群から選択され、
    式中、
    Ｒｃは、Ｈ；ハロ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキル；並びにＮＯ２からなる群から選択され、
    Ｒｄは、Ｈ；ハロ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキル；ＣＮ；及びＯＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
    Ｒｇは、Ｈ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；並びにＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択され、かつ、
    ｎが１である、請求項１に記載の化合物、
    又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  26. ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－フェニルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２，６－ジクロロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（１－メチルシクロプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２，６－ジクロロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ベンゾニトリル；
    ２－（２－クロロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（ｏ－トリル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－４－ヨードイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－イソプロピルフタラジン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－イソプロピルフタラジン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－イソプロピルフタラジン－１（２Ｈ）－オン；
    ４－エチル－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン；
    ４－エチル－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ｏ－トリル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（１－メチルシクロプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ４－（ジメチルアミノ）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ｏ－トリル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－メトキシ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－メトキシ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－（プロパ－１－エン－２－イル）－６－（ｏ－トリル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    ２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－メチル－６－（ｏ－トリル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン；
    ２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－６－（ｏ－トリル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン；
    ６－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    ６－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    （Ｓ）－２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－６－（ｏ－トリル）－８－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    （Ｒ）－２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－６－（ｏ－トリル）－８－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（４－メチルチアゾール－５－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－６－（ｏ－トリル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－５－メチルフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（ｏ－トリル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－５－メトキシフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ラセミ体－４－（ｓｅｃ－ブチル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルフタラジン－１（２Ｈ）－オン；
    ラセミ体－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｓ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｒ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－３－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２，５－ジフルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２，５－ジフルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２，５－ジメチルフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロフェニル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－メチル－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（ｏ－トリル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－５－メチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２，５－ジメチルフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ラセミ体－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－エチルフェニル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシピリジン－３－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－５－メチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－（メチル－ｄ３）フェニル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（４－メチルピリジン－５－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシフェニル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（３－フルオロ－６－メトキシピリジン－２－イル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチルピラジン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－５－メチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－６－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－８－イソプロピル－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ４－イソプロピル－２－（４－メチルピリダジン－３－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｓ）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｒ）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（５－メチルピリジン－４－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－（ジフルオロメチル）フェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（３－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－シクロヘキシル－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（３－クロロ－６－メチルピリジン－２－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－シクロペンチル－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（３－クロロ－４－メトキシピリジン－２－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロヘキシル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（１，３－ジメトキシプロパン－２－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロヘキシル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（シクロプロピルメチル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（１－メトキシブタン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチルピリジン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ラセミ体－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（（シス）－３－メトキシシクロペンチル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）－２－メチルシクロヘキシル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－メチルシクロヘキシル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ペンタン－３－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）－２－メチルシクロペンチル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－メチルシクロペンチル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）－２－メチルシクロペンチル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（（１Ｓ＊，２Ｒ＊）－２－メチルシクロペンチル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ラセミ体－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（（シス）－３－メトキシシクロヘキシル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシ－３－メチルピリジン－４－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－６－（２－メトキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチルイソチアゾール－４－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（５－メチルイソチアゾール－４－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－６－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    ２－（３，６－ジメチルピリジン－２－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２，５－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（４－メチルピリジン－３－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチルピリジン－４－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メチルピリジン－３－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（２－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－３－メチルピリジン－４－イル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；及び
    ２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－６－（ｏ－Ｄ３－トリル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    からなる群から選択される化合物；
    又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  27. ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（１－メチルシクロプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）２９６フタラジン（ｈｔｈａｌａｚｉｎｅ）－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－６－（ｏ－トリル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）２９７フタラジン（ｈｔｈａｌａｚｉｎｅ）－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルフタラジン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－（メチル－ｄ３）フェニル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｒ）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－（ジフルオロメチル）フェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    からなる群から選択される化合物；
    又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  28. （Ａ）請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドと、（Ｂ）少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
  29. ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－フェニルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２，６－ジクロロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（１－メチルシクロプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２，６－ジクロロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ベンゾニトリル；
    ２－（２－クロロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（ｏ－トリル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－４－ヨードイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－イソプロピルフタラジン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－イソプロピルフタラジン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－イソプロピルフタラジン－１（２Ｈ）－オン；
    ４－エチル－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン；
    ４－エチル－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ｏ－トリル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（１－メチルシクロプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ４－（ジメチルアミノ）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ｏ－トリル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－メトキシ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－メトキシ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－（プロパ－１－エン－２－イル）－６－（ｏ－トリル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    ２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－メチル－６－（ｏ－トリル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン；
    ２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－６－（ｏ－トリル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン；
    ６－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    ６－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    （Ｓ）－２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－６－（ｏ－トリル）－８－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    （Ｒ）－２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－６－（ｏ－トリル）－８－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（４－メチルチアゾール－５－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－６－（ｏ－トリル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－５－メチルフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（ｏ－トリル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－５－メトキシフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ラセミ体－４－（ｓｅｃ－ブチル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルフタラジン－１（２Ｈ）－オン；
    ラセミ体－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｓ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｒ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－３－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２，５－ジフルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２，５－ジフルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２，５－ジメチルフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロフェニル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－メチル－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（ｏ－トリル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－５－メチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２，５－ジメチルフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ラセミ体－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－エチルフェニル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシピリジン－３－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－５－メチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－（メチル－ｄ３）フェニル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（４－メチルピリジン－５－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシフェニル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（３－フルオロ－６－メトキシピリジン－２－イル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチルピラジン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－５－メチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－６－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－８－イソプロピル－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ４－イソプロピル－２－（４－メチルピリダジン－３－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｓ）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｒ）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（５－メチルピリジン－４－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－（ジフルオロメチル）フェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（３－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－シクロヘキシル－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（３－クロロ－６－メチルピリジン－２－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－シクロペンチル－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（３－クロロ－４－メトキシピリジン－２－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロヘキシル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（１，３－ジメトキシプロパン－２－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロヘキシル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（シクロプロピルメチル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（１－メトキシブタン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチルピリジン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ラセミ体－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（（シス）－３－メトキシシクロペンチル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）－２－メチルシクロヘキシル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－メチルシクロヘキシル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ペンタン－３－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）－２－メチルシクロペンチル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－メチルシクロペンチル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）－２－メチルシクロペンチル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（（１Ｓ＊，２Ｒ＊）－２－メチルシクロペンチル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ラセミ体－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（（シス）－３－メトキシシクロヘキシル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシ－３－メチルピリジン－４－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－６－（２－メトキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチルイソチアゾール－４－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（５－メチルイソチアゾール－４－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－６－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    ２－（３，６－ジメチルピリジン－２－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２，５－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（４－メチルピリジン－３－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチルピリジン－４－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メチルピリジン－３－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（２－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－３－メチルピリジン－４－イル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；及び
    ２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－６－（ｏ－Ｄ３－トリル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    からなる群から選択される有効量の、化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドと、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
  30. 疾患、障害、若しくは医学的病状に罹患しているか、又は疾患、障害、若しくは医学的病状と診断された対象を治療する方法であって、有効量の、請求項１～２７のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシドを対象に投与することによって、前記対象におけるジヒドロオロト酸オキシゲナーゼ酵素活性を阻害又は変化させることを含む、方法。
  31. 前記疾患、障害、又は病状が、炎症性障害及び自己免疫障害からなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記疾患、障害、又は病状が、癌である、請求項３０に記載の方法。
  33. 前記疾患、障害、又は病状が、リンパ腫、白血病、癌腫、及び肉腫からなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
  34. 前記疾患、障害、又は病状が、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、（急性）Ｔ細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、二表現型Ｂ骨髄単球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、大型顆粒リンパ性白血病、形質細胞白血病、及び急性骨髄性白血病に発展し得る骨髄異形成症候群からなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
  35. 前記疾患、障害、又は病状が、急性骨髄性白血病である、請求項３０に記載の方法。
  36. 前記少なくとも１つの化合物が、
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－フェニルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２，６－ジクロロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（１－メチルシクロプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２，６－ジクロロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ベンゾニトリル；
    ２－（２－クロロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（ｏ－トリル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－４－ヨードイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－イソプロピルフタラジン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－イソプロピルフタラジン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－イソプロピルフタラジン－１（２Ｈ）－オン；
    ４－エチル－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン；
    ４－エチル－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ｏ－トリル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（１－メチルシクロプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ４－（ジメチルアミノ）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ｏ－トリル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－メトキシ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－メトキシ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－（プロパ－１－エン－２－イル）－６－（ｏ－トリル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    ２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－メチル－６－（ｏ－トリル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン；
    ２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－６－（ｏ－トリル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン；
    ６－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    ６－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    （Ｓ）－２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－６－（ｏ－トリル）－８－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    （Ｒ）－２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－６－（ｏ－トリル）－８－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（４－メチルチアゾール－５－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－６－（ｏ－トリル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－５－メチルフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（ｏ－トリル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－５－メトキシフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ラセミ体－４－（ｓｅｃ－ブチル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルフタラジン－１（２Ｈ）－オン；
    ラセミ体－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｓ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｒ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－３－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２，５－ジフルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２，５－ジフルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２，５－ジメチルフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロフェニル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－メチル－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（ｏ－トリル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－５－メチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２，５－ジメチルフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ラセミ体－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－エチルフェニル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシピリジン－３－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－５－メチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－（メチル－ｄ３）フェニル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（４－メチルピリジン－５－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシフェニル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（３－フルオロ－６－メトキシピリジン－２－イル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチルピラジン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロ－５－メチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－６－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－８－イソプロピル－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ４－イソプロピル－２－（４－メチルピリダジン－３－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｓ）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｒ）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（５－メチルピリジン－４－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－（ジフルオロメチル）フェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（３－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－シクロヘキシル－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（３－クロロ－６－メチルピリジン－２－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－シクロペンチル－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（３－クロロ－４－メトキシピリジン－２－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロヘキシル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（１，３－ジメトキシプロパン－２－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロヘキシル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（シクロプロピルメチル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（１－メトキシブタン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２－クロロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチルピリジン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ラセミ体－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（（シス）－３－メトキシシクロペンチル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）－２－メチルシクロヘキシル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－メチルシクロヘキシル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ペンタン－３－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）－２－メチルシクロペンチル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－メチルシクロペンチル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）－２－メチルシクロペンチル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（（１Ｓ＊，２Ｒ＊）－２－メチルシクロペンチル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ラセミ体－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（（シス）－３－メトキシシクロヘキシル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシ－３－メチルピリジン－４－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－６－（２－メトキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチルイソチアゾール－４－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（５－メチルイソチアゾール－４－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－６－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    ２－（３，６－ジメチルピリジン－２－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ２－（２，５－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（４－メチルピリジン－３－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチルピリジン－４－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メチルピリジン－３－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（２－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－３－メチルピリジン－４－イル）－４－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；及び
    ２－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－８－イソプロピル－６－（ｏ－Ｄ３－トリル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドである、請求項３０～３５のいずれか一項に記載の方法。
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