KR20230005117A - 거대고리 rip2 키나제 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 RIP2-키나제 관련 질환의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 거대 고리 화합물 및 키나제 억제제, 특히, RIP2-키나제, 및/또는 이의 돌연변이체의 억제제로서 작용하는 상기 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 예를 들어, 약제 또는 진단시약으로서 상기 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 RIP2-키나제 관련 질병의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 거대고리형 화합물 및 키나제 억제제로서, 특히 RIP2-키나제의 억제제, 및/또는 이의 변이체로서 작용하는 상기 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 예를 들어, 약제 또는 진단시약으로서의 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다.
단백질 키나제는 세포내 신호전달 과정의 다양한 제어에 관여하는 구조적으로 관련 효소들의 큰 패밀리를 구성한다. 이들은 증식, 세포 대사, 세포 생존, 세포자멸사(apoptosis), DNA 손상 복구, 세포 운동성 등을 포함한 대부분의 세포 기능의 중요한 조절인자인 것으로 밝혀졌다. 단백질 인산화의 제어 결함으로 인한 제어되지 않은 신호전달은, 예를 들어, 암, 염증, 알레르기, 면역 질환, CNS 장애, 혈관신생 등을 포함하는, 많은 질병과 관련이 있다.
단백질 키나제 패밀리 중에서, 한 특정 예는 RIP2을 포함하는 수용체-상호작용 세린/트레오닌 키나제이다. RIP2(수용체-상호작용 단백질 2, Receptor-Interacting protein 2)는 또한 카드-함유 아이스-관련 키나제(Card-Containing Ice-Associated Kinase, CARDIAK), C-말단 카스파제-모집 도메인 3(C-terminal CAspase-Recruitment Domain 3, CARD3), 수용체-상호작용 단백질 키나제 2(Receptor-Interacting protein Kinase 2, RIPK2), 또는 립-유사 상호작용 클라프 키나제(Rip-Like Interacting Clarp Kinase, RICK)로 지칭된다. RIP2 키나제는 중간체(IM) 영역을 통해 연결된 N-말단 키나제 도메인 및 C-말단 카스파제-모집 도메인(CARD)로 구성되어 있다(Chin et al., Curr. Med. Chem. 2005 41:35-42). RIP2 키나제의 CARD 도메인은 뉴클레오티드 올리고머 도메인 단백질, NOD1 및 NOD와 같은 다른 CARD-함유 단백질과의 상호작용을 매개한다(Inohara et al., J. Biol. Chem. 2000 36:27823-31 및 Girardin et al., EMBO Rep. 2001 2:736-742). NOD1 및 NOD2는 특정 세균성 펩티도글리칸 모티브에 의해 활성화되는 세포질 수용체이고, 선천성 면역 감시에서 중요한 역할을 한다. 세포내 세균에 노출될 때, NOD1 또는 NOD2는 NF-κB(핵 인자 κB)-매개 사이토카인 반응을 조정하는 단백질 키나제 RIP2에 결합한다. 일단 NOD1/2와 결합하면, RIP2는 Tyr 474(Y474)에 자기 인산화를 수행하고, NF-κB 및 MAPK 활성화에 포함된 다른 키나제(TAK1, IKKβ)와 함께 분자 스캐폴드로서 작용한다(Strober et al., Nat. Rev. Immunol. 2006 1:9-20).
NOD1/2 및 RIP2 모두 NF-κB 조절 유전자이고, 이로써 이들의 활성화는 NOD1/2:RIP2의 활성화가 추가적 활성화 및 추가적 염증을 자극하는 포지티프 피드백 루프를 야기시킨다. 또한, NOD1/2 및 RIP2 발현은 TNF(종양 괴사 인자, Tumor Necrosis Factor) 및 IFN(인터페론, Interferon)를 포함하는, 염증의 다양한 매개체에 의해 자극된다. 또한, NF-κB 경로 활성화뿐 아니라, NOD1/2:RIP2 복합체는 자기소화작용, 살균 활성, MHC 클래스 II 프리젠테이션 및 MAPK(미토겐-활성화 단백질 키나제) 활성을 자극한다. 전반적으로, 이 경로는 선천성 면역 시스템을 조절하여 테일러(tailor)가 적응 면역 반응이 공격하는 병원체를 근절하는 것을 돕는다.
RlP2-의존 신호의 조절장애는 자가염증성 질환과 관련이 있다. NOD2 대립유전자 기능을 손실한 환자는 크론병, 위장 관의 염증 장애가 발생하는 경향이 있다(Lesage et al., Am. J. Hum. Genet. 2002 70:845-857 및 Yamamoto et al., Microbes & Infections 2009 12:912-918). 여러 그룹에서 NOD2/RIPK2 경로가 IBD의 발병기전에 관여한다는 것을 보여주었다(Negroni et al., Inflamm. Bowel. Dis. 2009 8:1145-1154; Stronati et al., Digestive and Liver Disease 2010 12:848-853; Haile et al., J. Med. Chem. 2019 14:6482-6494; Chen et al., J. Pathol. 2020 250 2:170-182). 네그로니(Negroni)는 CD 환자의 결장 생검에서 NOD2와 RIPK의 상향 조절을 처음으로 밝혀냈다(Negroni et al., Inflamm. Bowel Dis. 2009 8:1145-1154). 스트로나티(Stronati)는 UC 소아 집단에서 이 발견을 확인하였다. 흥미롭게도 RIPK2 및 NOD2 상향 조절 및 후속 사이토카인 증가 외에도 이 그룹은 HD5 및 HD6 상향 조절(상피 선천 면역계의 주요 구성 요소로 작용하는, 2개의 인간 방어소(defensins))이 NOD2/RIPK2에 기인할 수 있음을 제시하였다(Stronati et al., Digestive and Liver Disease 2010 12:848-853). 마지막으로 헤일(Haile) 등은 선택적 RIPK2 억제제가 UC/CD 환자의 생검에서 자발적인 전-염증성 사이토카인 분비를 차단할 수 있음을 보여주었다. 이 결과는 UC/CD 환자의 점막에서 RIPK2 활성화가 이러한 생검의 전염증 상태로 이어진다는 것을 강조한다(Haile et al., J. Med. Chem. 2019 14:6482-6494). 또한 첸(Chen) 등은 푸소박테리움 뉴클레아툼(Fusobacterium nucleatum; F. nucleatum)과 궤양성 대장염 사이의 연관성에 대한 연구로 상피 손상에서 RIK2의 역할에 대한 새로운 시각을 제시하였다. 이 논문에서 저자들은 F. 뉴클레아툼이 생체내 IL-17F/NF-kB 경로를 활성화하기 위해 NOD2를 통해 CARD3를 표적화하였다고 결론지었다. 따라서 F. 뉴클레아툼은 UC 과정을 제어하기 위해 CARD3 및 IL-17F를 포함하는 분자 네트워크를 조정한다(Chen et al., J. Pathol. 2020 250 2:170-182). IBD의 또 다른 원인은 IMC(면역 매개 대장염)로 지칭된다. IMC는 면역관문억제(ICI)의 부작용이다. 모든 면역 관문 억제제(항 CTLA-4, 항 PD-1 및 항 PD-L1)는 면역-관련 부작용에 관한 위험이 있다. IMC의 발생률은 0.3%에서 7% 사이이며 ICI 2차 또는 3차 투여 후 5주에서 10주 사이에 발생한다(Som et al., World J. Clin. Cases 2019 4:405-418). 현재 치료는 경구 코르티코스테로이드(경증에서 중등도 단계)와 중증 등급에 대한 전신 코르티코스테로이드이다. 그러나 IMC 환자의 약 절반이 코르티코스테로이드-불응성 대장염을 앓고 있다. 이후, 항-TNFα 억제제 치료가 옵션이다. RIPK2 억제는 새로운 작용 기전을 가진 추가 치료 옵션이 될 수 있다.
비에라(Viera) 등(Vieira et al., J. Immunol. 2012 10:5116-5122)은 실험적 관절염의 발병에서 NOD2/RIPK2의 역할을 지적하면서 처음으로 또 다른 징후에 대해 설명하였다.
프란차(Franca) 등(Franca et al., Scand. J. Rheumatol. 2016 45:8-12)은 류마티스 관절염(RA) 환자에서 이러한 발견을 확인하였다. 그들은 NOD2/RIPK2 경로가 RA 환자의 면역 세포에서 상향 조절됨을 보여 RIPK2 억제가 이 집단에서 유익할 수 있음을 제시하였다.
NOD2 기능-획득-돌연변이는 블라우(Blau) 증후군/조기 발병 사르코이드증(Early Onset Sarcoidosis; EOS), 포도막염, 피부염, 및 관절염을 특징으로 하는 소아 육아종 질환와 같은 다른 염증성 질환과 연관되어 있다(Miceli-Richard et al., Nature Genetics 2001 29:19-20 및 Becker et al., Curr. Rheum. Reports 2005 7:427-433). 알레르기성 비염과 아토피성 피부염을 앓고 있는 젊은 환자에 대한 광범위한 유전형 분석은 관찰된 피부 조직에 대한 과도한 면역 반응의 가능한 주요 원인으로 크론병과 함께 일반적인 NOD2 다형성(Kabesh et al., J. Allergy Clin. Immunol. 2003 4:813-7)을 부각시켰다.
NOD1의 돌연변이는 천식(Hysi et al., Hum. Mol. Genet. 2005 14:935-941), 및 조기-발병과 잉여(extra)-장내 염증성 장 질환(McGovern et al., Hum. Mol. Genet. 2005 14:1245-1250)과 관련이 있다. 또는 유전자 및 기능적 연구는 사르코이드증 (Wiken et al., J. Clin. Immunol. 2009 29:78-89) 및 베그너(Wegner) 육아종증(Uehara et al., Diag. Path. 2009 4:23)과 같은 다양한 다른 육아종 질환에서 RlP2-의존 신호전달의 역할을 제시하였다.
비만 및 과체중과 밀접하게 관련된 병리인 대사성 증후군은 만성 염증으로 초래되며, 고혈압, 고혈당(hyperglycemia), 지방분해 기능장애가 특징이다. 대사성 증후군을 앓고 있는 환자에서 NOD1 경로를 통한 면역계 활성화가 관찰되었다(Zhou et al., Obesity 2015 7:1394-1400). 지방분해(lipolysis)에 대한 RIPK2 억제제의 영향을 강조하는 최근 기능 연구는 이상혈당증 및 지방분해에서 RIP2-의존적 신호 전달의 역할을 시사하였다(Duggan et al., Scientific reports 2017 7:1578).
복잡하고 다인성적인 병리인 심장비대에서, 염증은 특히 NF-kB 신호의 활성화를 통해 질병의 중요한 특징으로 나타났다(Yang et al., PLoS One 2012 8:e40196). 대상이 된 비대 심장 마우스 모델에 대한 RIPK2의 녹아웃 연구는 염증 및 후속 조직 섬유증 및 비대의 조절에서의 역할을 시사하였다(Zhao et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2017 2:1151-1158).
면역 염증성 질환 외에도, RIPK2 조절은 여러 암에서도 설명되었다. 삼중음성유방암(TNBC)에서, RIPK2의 고발현은 무-진행(progression-free) 생존을 악화시키는 것(Singel et al., Breast Cancer Res. 2014 16:R28) 뿐만 아니라 더 나쁜 전체 생존과 관련이 있다(Jaafar et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2018 1:115-121). 첫 번째 연구에서, 저자들은 RIPK2 녹다운이 도세탁셀 민감도를 증가시키고 종양 및 폐 전이를 감소시키는 것을 밝혀내었다. 다른 그룹은 유방암 환자의 8번 염색체에서 새로운 암 유전자 카세트를 연구하였다(Inaki et al., Genome Research 2014 24: 1559). 그들은 다른 테스트된 종양 유전자(예컨대 MYC)와의 RIPK2 공동 증폭을 발견하였다. 2016년에 머틴스(Mertins) 등은 HER2 이외의 약물 가능 키나제를 찾기 위해 TNBC 생검을 연구하였다. RIPK2가 기저 유사 및 관강 B 유방암 생검에서 과인산화된 것으로 밝혀졌으며, 이는 이 경로가 이러한 유형의 TNBC에서 활성화될 수 있음을 시사한다(Mertins et al., Nature 2016 7605:55-62).
보다 최근에, 염증성 유방암의 생검에서 포스포(phospho)-RIPK2 수준과 NF-kB 활성이 상승한 것으로 나타났다(Zare et al., Cancers 2018 10:184). 34개의 두경부 편평 세포 암종 세포주를 사용하여 우(Wu) 등은 RIPK2 녹다운이, 세포 생존을 위한 단백질의 중심 역할을 나타내는, 세포 사멸을 초래한다는 것을 밝혀내었다(Wu et al., Mol. Cell. Proteomics 2011 10: 1-14). 한편, 다른 사람들은 RIPK2가 TRAF3를 조절하고 NF-kB 경로와 p38 신호전달을 활성화함으로써 신경교종 세포 성장을 촉진한다고 주장하였다(Cai et al., Oncology Reports 2018 39:2915-2923).
종합하면, 이들 데이터는 종양학에서 RIPK2 억제제의 개발을 강력하게 뒷받침한다. 2017년에, 말로니(Maloney) 등은 제피티닙(Gefitinib)이 RIPK2 억제를 통해 폐 전이의 진행을 차단한다는 것을 보여주는 골육종 침습에서의 RIPK2의 새로운 역할을 설명하였다(Maloney et al., J. Am. Col. Surg. 2017 4(S1):S150). 또한, 리우(Liu) 등은 비-정규 NF-κB가 비호지킨 림프종에서 중추적인 역할을 한다는 것을 발견하였다(Liu et al., Cell. Biochem. Biophys. 2015 72 3:681-5). 마지막으로, 3차원 림프 내피 세포관 형성을 사용하여, 감비노(Gambino) 등은 RIPK2가, 암의 전이성 확산의 핵심 요소인, 림프관 리모델링에 관여하는 키나제인 것을 식별하였다 (Gambino et al., Assay Drug. Dev. Technol. 2017 15 1:30-43).
기능 상실 다형성과 기능 획득 돌연변이가 염증성 질환을 유발한다는 사실은 NOD2가 정상적인 면역학적 항상성을 유지하는 데 도움이 되는 가변저항으로서 NOD2의 가능한 기능을 기능한다는 사실에 기인한 것으로 여겨진다. 염증 신호 경로 간의 조정 부족은 염증 장애의 발달에 영향을 미치며 NOD1/2:RIP2 활성화 평형이 이 조정의 핵심이다. 크론병 및 사르코이드증에 대한 치료는 현재 상당한 비용과 부작용이 있는 광범위하고 비특이적인 면역학적 억제(예를 들어, 코르티코스테로이드) 또는 특정 사이토카인 억제(예를 들어, 항-TNF 요법)에 의존한다. 그러나 모든 약제가 동등하게 효능이 있는 것은 아니며 질병이 장기간에 걸쳐 발생하며 모든 약제가 동일한 환자에서 유효하지 않기 때문에 치료는 이상적이지 않다. RIP2 Y474 자가인산화 사건은 효과적인 NOD2 신호전달에 필요한 것으로 나타났으며 가장 흔한 기능 상실 크론병 관련 NOD2 대립유전자가 있는 경우에는 발생하지 않는다. 이 자가인산화는 비선택적 키나제 억제제인 제피티닙 및 얼로티닙에 의해 억제되며, 이는 RIP2의 티로신 키나제 활성이 염증성 질환의 치료에서 구체적으로 표적화될 수 있음을 시사한다(Tigno-Aranjuez et al., Genes Dev 2010 1:2666-77). 제피티닙 또는 얼로티닙 치료가 건선을 제거하거나 관절염 증상 또는 대사 증후군과 관련된 인슐린 내성 제2형 당뇨병을 줄이는 데 효과적이라는 여러 임상 사례가 보고되었다(Brooks, The Oncologist 2013 1:e3-e5). 만성 염증성 장 질환의 마우스 확립 모델에서, 소분자 SB203580에 의한 RIP2 활성의 억제는 유도성 대장염을 감소시키는데 효과적이다(Hollenbach et al., JBC, 2005, 280: 14981-8). 그러나 이러한 소분자들 중 어느 것도 주로 그리고 선택적으로 RIP2를 표적화하지 않는다. 따라서, 본 발명은 RIP2-의존성 전염증성 신호전달을 특이적으로 차단할 수 있는 RIP2 키나제 활성의 강력하고 선택적인 소분자 억제제를 제공하고 그리하여 증가되고/거나 이상조절된 RlP2 키나제 활성을 특징으로 하는 자가-염증성 질환에서 치료적 이점을 제공하는 것을 목적으로 하였다.
본 발명자들은 이제 본 발명에 따른 거대고리형 화합물 및 약학적으로 허용가능한 조성물이 염증성 장애, 특히 크론병, 장 질환, 사르코이드증, 건선, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 류마티스 관절염, 천식, 인슐린-저항성 제2형 당뇨병, 비만 대사성 증후군, 심장비대, 궤양성 대장염, 루푸스, 포도막염, 블라우(Blau) 증후군, 육아종성 염증, 특히 베체트병, 면역-매개 대장염, 다발성 경화증, 및 RIP2 키나제 활성과 관련된 질병(즉, RIP2-키나제 관련 질병)의 치료에 유용하다는 것을 밝혀냈다. 본 발명에 따른 우리의 거대고리형 화합물 및 약학적으로 허용가능한 조성물은 또한 종양학, 특히 유방암(염증성 유방암 포함), 두경부암 및 신경교종을 치료하는 데 유용하다.
이전에 공개된 특허 출원 WO2016/042087은 생화학적 검정에 의해 결정된 나노몰 RIPK2 억제를 나타내는 일련의 거대고리형 피라졸로피리미딘을 개시하였다. 이 시리즈의 대표물질은 아래 2개의 실시예 O4 및 O11이다.
본 발명자들은 놀랍게도, 인간 단백질 결합, 인간 마이크로솜 대사 안정성 및 hERG 채널 억제와 같은, 주요 개발가능성 및 안전성 파라미터의 급격한 개선을 야기하는, 피롤리딘 부분에 치환의 도입 및 X1= O-C1-6알킬 및 X2=-NH-C1-6알킬(X1 및 X2는 특허 WO2016/042087에 기재된 마쿠쉬 화학식 I을 참조함)에 의한 X1=-NH-C1-6알킬, 및 X2=O-C1-6알킬의 치환과 같은, 본 명세서에 기재된 거대고리형 화합물의 여러 구조적 변형의 특정 조합을 밝혀냈다. 보다 구체적으로, WO2016/042087의 몇몇 대표적인 화합물과 본 발명의 화합물 사이의 비교표에 나타낸 바와 같이(실험 부분의 말미 참조), 본 발명에 기재된 화합물은 개선된 인간 단백질 결합 유리 분획(분석 A), 더 높은 대사 안정성(분석 B) 및 더 낮은 hERG 억제 가능성(liability)(분석 C)을 나타낸다. 혈장 단백질 결합, 대사 안정성 및 hERG 가능성은 지난 15년 동안 효능 및 특이성 외에 최적화를 위한 주요 개발가능성 파라미터로 인식되었다(Towards Drugs of the Future, IOS Press, 2009, 9:53-74). 예를 들어, 심장독성과의 hERG 연관은 댄커 등(Danker et al, Front. Pharmacol. 2014, 5:203)에 의해 발표된 바와 같이, 해결해야 할 주요 개발가능성 파라미터로 인식되었다.
따라서, 제1 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 염, 수화물, N-옥사이드 형태, 또는 용매화물을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 -할로, -O-C1-6알킬, -알키닐, -C1-6알킬, -C3-6-사이클로알킬, -C(O)-C1-6-알킬, -C(O)-C1-6사이클로알킬, -C(O)-Het2, -C(O)-NRaRb, -Het1 및 -CN으로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -할로, -O-C1-3알킬, -C3-6-사이클로알킬, -Ph, -Het1, -Het2, 및 -OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 -알키닐의 각각은 -C1-6알킬, 및 -CH2-O-C1-6알킬로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R10은 각각 독립적으로 -H, 및 -할로로부터 선택되고;
R3, R3', R4, R4', R7, 및 R8은 각각 독립적으로 -H, 및 -C1-6알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 -C1-6알킬의 각각은 하나 이상의 -O-C1-6알킬로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 R3 및/또는 R3'가 -C1-6알킬인 경우, R4 및 R4'는 각각 -H이고;
여기서 R4 및/또는 R4'가 -C1-6알킬인 경우, R3 및 R3'는 각각 -H이고;
R5는 -OH, -NRcRc', -NHC(O)Rc, -NC(O)RcRc', -NC(O)ORc, -NHS(O2)Rc, -할로, -O-C1-6알킬, -O-C3-5-사이클로알킬, -O-Het2, -C1-6알킬, 및 -CN으로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -OH, -C1-6알킬, -C3-5-사이클로알킬, -O-C1-6알킬, 및 -Het2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R6은 -H, -할로, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, 및 -Het3로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, 및 -O-C1-6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R9는 -H, -C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, 및 -C(O)-O-C1-6알킬로부터 선택되고;
Ra는 -H, 및 -C1-6알킬로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, 및 -C1-6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Rb는 -H, -C1-6알킬, 및 -O-C1-6알킬로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -C1-6알킬, 및 -C3-5-사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Rc 및 Rc'는 각각 독립적으로 -H, 및 -C1-6알킬로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, 및 -C1-6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Het1 및 Het3은 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6-원 방향족 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 Het1 또는 Het3은의 각각은 1 내지 3개의 -C1-6알킬로 임의로 치환되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -할로, -O-C1-3알킬, 및 -OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Het2는 O 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6-원 포화 헤테로사이클로부터 선택되고; 여기서 상기 Het2의 각각은 1 내지 3개의 -C1-6알킬로 임의로 치환되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -할로, -O-C1-3알킬, 및 -OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
대안적으로, 제1 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 염, 수화물, N-옥사이드 형태, 또는 용매화물을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 -할로, -O-C1-6알킬, -알키닐, -C1-6알킬, -C3-6-사이클로알킬, -C(O)-C1-6-알킬, -C(O)-C1-6사이클로알킬, -C(O)-Het2, -C(O)-NRaRb, -Het1 및 -CN으로부터 선택되고; 각각의 상기 -C1-6알킬은 -D, -할로, -O-C1-3알킬, -C3-6-사이클로알킬, -Ph, -Het1, -Het2, 및 -OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 -알키닐의 각각은 -C1-6알킬, 및 -CH2-O-C1-6알킬로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R10은 각각 독립적으로 -H, 및 -할로로부터 선택되고;
R3, R3', R4, R4', R7, 및 R8은 각각 독립적으로 -H, 및 -C1-6알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 -C1-6알킬의 각각은 하나 이상의 -O-C1-6알킬로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 R3 및/또는 R3'가 -C1-6알킬인 경우, R4 및 R4'는 각각 -H이고;
여기서 R4 및/또는 R4'가 -C1-6알킬인 경우, R3 및 R3'는 각각 -H이고;
R5는 -OH, -NRcRc', -NHC(O)Rc, -NC(O)RcRc', -NC(O)ORc, -NHS(O2)Rc, -할로, -O-C1-6알킬, -O-C3-5-사이클로알킬, -O-Het2, -C1-6알킬, 및 -CN으로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -OH, -C1-6알킬, -C3-5-사이클로알킬, -O-C1-6알킬, 및 -Het2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R6은 -H, -할로, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -O-Het4, 및 -Het3로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, 및 -O-C1-6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R9는 -H, -C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, 및 -C(O)-O-C1-6알킬로부터 선택되고;
Ra는 -H, 및 -C1-6알킬로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, 및 -C1-6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Rb는 -H, -C1-6알킬, 및 -O-C1-6알킬로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -C1-6알킬, 및 -C3-5-사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Rc 및 Rc'는 각각 독립적으로 -H, 및 -C1-6알킬로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D 및 -C1-6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Het1 및 Het3은 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6-원 방향족 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 Het1 또는 Het3의 각각은 1 내지 3개의 -C1-6알킬로 임의로 치환되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -할로, -O-C1-3알킬, 및 -OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Het2는 O 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6-원 포화 헤테로사이클로부터 선택되고; 여기서 상기 Het2의 각각은 1 내지 3개의 -C1-6알킬로 임의로 치환되고; 각각의 상기 -C1-6알킬은 -D, -할로, -O-C1-3알킬, 및 -OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고
Het4는 O 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10-원 포화 헤테로사이클로부터 선택되고; 여기서 상기 Het4의 각각은 1 내지 3개의 -C1-6알킬로 임의로 치환되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -할로, -O-C1-3알킬, 및 -OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 염, 수화물, N-옥사이드 형태 또는 용매화물을 제공하며, 여기서
R1은 -할로, -O-C1-6알킬, -알키닐, -C1-6알킬, -C3-6-사이클로알킬, -C(O)-C1-6-알킬, -C(O)-C1-6사이클로알킬, -C(O)-Het2, -C(O)-NRaRb, -Het1 및 -CN로부터 선택되고; 각각의 상기 -C1-6알킬은 -D, -할로, -O-C1-3알킬, -C3-6-사이클로알킬, -Ph, -Het1, -Het2, 및 -OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R10은 각각 독립적으로 -H, 및 -할로로부터 선택되고;
R3, R3', R4, R4', R7, 및 R8은 각각 독립적으로 -H, 및 -C1-6알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 -C1-6알킬의 각각은 하나 이상의 -O-C1-6알킬로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 R3 및/또는 R3'가 -C1-6알킬인 경우, R4 및 R4'는 각각 -H이고;
여기서 R4 및/또는 R4'가 -C1-6알킬인 경우, R3 및 R3'는 각각 -H이고;
R5는 -OH, -NRcRc', -NHC(O)Rc, -할로, -O-C1-6알킬, -O-C3-5-사이클로알킬, -O-Het2, -C1-6알킬, 및 -CN으로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -OH, -C1-6알킬, -C3-5-사이클로알킬, -O-C1-6알킬, 및 -Het2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R6은 -H, -할로, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -O-Het4, 및 -Het3로부터 선택되고; 각각의 상기 -C1-6알킬은 -D, 및 -O-C1-6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R9는 -H, -C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, 및 -C(O)-O-C1-6알킬로부터 선택되고;
Ra는 -H, 및 -C1-6알킬에서 선택되고;
Rb는 -H, -C1-6알킬, 및 -O-C1-6알킬에서 선택되고;
Rc 및 Rc'는 각각 독립적으로 -H, 및 -C1-6알킬에서 선택되고;
Het1 및 Het3은 각각 독립적으로 O 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6-원 방향족 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 Het1 및 Het3의 각각은 1 내지 3개의 -C1-6알킬로 임의로 치환되고;
Het2는 1 내지 3개의 O 원자를 갖는 4 내지 6-원 포화 헤테로사이클로부터 선택되고
Het4는 O 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10-원 포화 헤테로사이클로부터 선택되고; 여기서 상기 Het4의 각각은 1 내지 3개의 -C1-6알킬로 임의로 치환되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -할로, -O-C1-3알킬, 및 -OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
또 다른 특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 염, 수화물, N-옥사이드 형태 또는 용매화물을 제공하며, 여기서
R1은 -할로, -O-C1-6알킬, -알키닐, -C1-6알킬, -C3-6-사이클로알킬, -C(O)-C1-6-알킬, -C(O)-C1-6사이클로알킬, -C(O)-Het2, -C(O)-NRaRb, -Het1, 및 -CN알킬로부터 선택되고; 각각의 상기 -C1-6알킬은 -D, -할로, -O-C1-3알킬, -C3-6-사이클로알킬, -Ph, -Het1, -Het2, 및 -OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R10은 각각 독립적으로 -H, 및 -할로로부터 선택되고;
R3, R3', R4, R4', R7, 및 R8은 각각 -H이고;
R5는 -OH, -할로, -O-C1-6알킬, -O-C3-5-사이클로알킬, 및 -C1-6알킬로부터 선택되고; 각각의 상기 -C1-6알킬은 -D, -OH, -C1-6알킬, -C3-5-사이클로알킬, 및 -O-C1-6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R6은 -H, -할로, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -O-Het4, 및 -Het3로부터 선택되고; 각각의 상기 -C1-6알킬은 하나 이상의 -O-C1-6알킬로 임의로 치환되고;
R9는 -H, -C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, 및 -C(O)-O-C1-6알킬로부터 선택되고;
Ra는 -H, 및 -C1-6알킬로부터 선택되고;
Rb는 -H, -C1-6알킬, 및 -O-C1-6알킬로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 하나 이상으로 임의로 치환되고;
Het1 및 Het3은 각각 독립적으로 O 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6-원 방향족 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 Het1 및 Het3의 각각은 1 내지 3개의 -C1-6알킬로 임의로 치환되고;
Het2는 1 내지 3개의 O 원자를 갖는 4 내지 6-원 포화 헤테로사이클로부터 선택되고
Het4는 O 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10-원 포화 헤테로사이클로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 Het4는 1 내지 3개의 -C1-6알킬로 임의로 치환되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -할로, -O-C1-3알킬, 및 -OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
또 다른 특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 염, 수화물, N-옥사이드 형태 또는 용매화물을 제공하며, 여기서
R1은 -할로, -O-C1-6알킬, -알키닐, -C1-6알킬, -C3-6-사이클로알킬, -C(O)-C1-6-알킬, -C(O)-NRaRb, -Het1, 및 -CN으로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -할로, 및 -O-C1-3알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 -H, 및 -할로로부터 선택되고;
R10은 -H이고;
R3, R3', R4, R4', R7, 및 R8은 각각 -H이고
R5는 -OH,-할로, -O-C1-6알킬, -O-C3-5-사이클로알킬, 및 -C1-6알킬로부터 선택되고; 각각의 상기 -C1-6알킬은 -D, -OH, -C1-6알킬, -C3-5-사이클로알킬, 및 -O-C1-6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R6은 -H, -할로, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -O-Het4, 및 -Het3로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 하나 이상의 -O-C1-6알킬로 임의로 치환되고;
R9는 -H이고;
Ra는 -H, 및 -C1-6알킬로부터 선택되고;
Rb는 -H, -C1-6알킬, 및 -O-C1-6알킬로부터 선택되고;
Het1은 O 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-원 방향족 헤테로사이클이고, 여기서 상기 Het1은 1 내지 3개의 -C1-6알킬로 임의로 치환되고
Het4는 O 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10-원 포화 헤테로사이클로부터 선택되고; 여기서 상기 Het4의 각각은 1 내지 3개의 -C1-6알킬로 임의로 치환되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -할로, -O-C1-3알킬, 및 -OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
보다 구체적인 실시양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 표들 중 임의의 것으로부터 선택되는 것을 제공한다.
또 다른 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물에서, R8 치환기를 보유하는 탄소 원자는 S-배열일 수 있다.
추가의 구체적인 실시양태에서, 본 발명의 화합물에서, R5 치환기를 보유하는 탄소 원자는 R-배열일 수 있다.
본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 RIP2-키나제 관련 질환의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 제공한다. 상기 RIP2-키나제 관련 질환은 특히 염증성 장애일 수 있으며, 특히 크론병, 장 질환, 사르코이드증, 건선, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 류마티스 관절염, 천식, 인슐린 저항성 제2형 당뇨병, 비만 대사성 증후군, 심장비대, 궤양성 대장염, 루푸스, 포도막염, 블라우 증후군, 육아종성 염증, 베체트병, 면역-매개 대장염 및 다발성 경화증을 포함하는 목록에서 선택되는 것일 수 있다. 대안적으로, 상기 RIP2-키나제 관련 질환은 암, 보다 특별하게는 유방암(염증성 유방암 포함), 두경부암 및 신경교종으로부터 선택되는 암일 수 있다.
또한, 본 발명은 키나제; 특히 RIP2 키나제의 활성을 억제하는데; 또는 RIP2-키나제 관련 질병의 진단, 예방 및/또는 치료하는 데 적합한, 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 용도를 제공하다.
마지막으로, 본 발명은 RIP2-키나제 관련 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하며; 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 이제 더 상세히 설명될 것이다. 이하의 단락에서, 본 발명의 상이한 양태가 보다 상세하게 정의된다. 그렇게 정의된 각 양태는 명백히 반대되는 의미가 아닌 한 다른 양태 또는 양태들과 결합될 수 있다. 특히, 바람직하거나 유리한 것으로 표시된 임의의 특징은 바람직하거나 유리한 것으로 표시된 임의의 다른 특징 또는 특징들과 조합될 수 있다.
문맥이 달리 지시하지 않는 한, 별표는 도시된 1가 또는 2가 라디칼이 관련되고 라디칼이 일부를 형성하는 구조에 연결되는 지점을 나타내기 위해 본 명세서에서 사용된다.
앞서 이미 언급한 바와 같이, 제1 양태에서 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 염, 수화물, N-옥사이드 형태 또는 용매화물을 제공하고,
상기 식에서,
R1은 -할로, -O-C1-6알킬, -알키닐, -C1-6알킬, -C3-6-사이클로알킬, -C(O)-C1-6-알킬, -C(O)-C1-6사이클로알킬, -C(O)-Het2, -C(O)-NRaRb, -Het1 및 -CN으로부터 선택되고; 각각의 상기 -C1-6알킬은 -D, -할로, -O-C1-3알킬, -C3-6-사이클로알킬, -Ph, -Het1, -Het2, 및 -OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 -알키닐의 각각은 -C1-6알킬, 및 -CH2-O-C1-6알킬로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R10은 각각 독립적으로 -H, 및 -할로로부터 선택되고;
R3, R3', R4, R4', R7, 및 R8은 각각 독립적으로 -H, 및 -C1-6알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 -C1-6알킬은 하나 이상의 -O-C1-6알킬로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 R3 및/또는 R3'가 -C1-6알킬인 경우, R4 및 R4'는 각각 -H이고;
여기서 R4 및/또는 R4'가 -C1-6알킬인 경우, R3 및 R3'는 각각 -H이고;
R5는 -OH, -NRcRc', -NHC(O)Rc, -NC(O)RcRc', -NC(O)ORc, -NHS(O2)Rc, -할로, -O-C1-6알킬, -O-C3-5-사이클로알킬, -O-Het2, -C1-6알킬, 및 -CN으로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -OH, -C1-6알킬, -C3-5-사이클로알킬, -O-C1-6알킬, 및 -Het2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R6은 -H, -할로, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -O-Het4, 및 -Het3로부터 선택되고; 각각의 상기 -C1-6알킬은 -D, 및 -O-C1-6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R9는 -H, -C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, 및 -C(O)-O-C1-6알킬로부터 선택되고;
Ra는 -H, 및 -C1-6알킬로부터 선택되고; 기 -C1-6알킬의 각각은 -D, 및 -C1-6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Rb는 -H, -C1-6알킬, 및 -O-C1-6알킬로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -C1-6알킬, 및 -C3-5-사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Rc 및 Rc'는 -H, 및 -C1-6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, 및 -C1-6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Het1 및 Het3은 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6-원 방향족 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 Het1 또는 Het3의 각각은 1 내지 3개의 -C1-6알킬로 임의로 치환되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -할로, -O-C1-3알킬, 및 -OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Het2는 O 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6-원 포화 헤테로사이클로부터 선택되고; 여기서 상기 Het2의 각각은 1 내지 3개의 -C1-6알킬로 임의로 치환되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -할로, -O-C1-3알킬, 및 -OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Het4는 O 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10-원 포화 헤테로사이클로부터 선택되고; 여기서 상기 Het4의 각각은 1 내지 3개의 -C1-6알킬로 임의로 치환되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -할로, -O-C1-3알킬, 및 -OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
본 명세서에 개시된 실시양태 중 임의의 것에서, R6은 대안적으로 -H, -할로, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, 및 -Het3로부터 선택될 수 있고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D 및 -O-C1-6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 이 경우 Het4는 부재한다.
용어 "알킬"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서 완전히 포화된 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 일반적으로, 본 발명의 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬 기는 선형 또는 분지형일 수 있고, 본 명세서에 나타낸 바와 같이 치환될 수 있다. 탄소 원자 다음에 아래 첨자가 사용되는 경우, 아래 첨자는 명명된 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, C1-6알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬을 의미한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 부틸 및 이의 이성질체(예를 들어, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸); 펜틸 및 이의 이성질체, 헥실 및 이의 이성질체이다. C1-C6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모든 선형 또는 분지형 알킬 기를 포함하며, 따라서 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 부틸 및 이의 이성질체(예를 들어, n-부틸, i-부틸 및 t- 부틸); 펜틸 및 이의 이성질체, 헥실 및 이의 이성질체를 포함한다.
용어 "임의로 치환된 알킬(optionally substituted alkyl)"은 임의의 이용 가능한 부착 지점에서 하나 이상의 치환기(예를 들어 1 내지 3개의 치환기, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 치환기 또는 1 내지 2개의 치환기)로 임의로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 이러한 치환기의 비제한적인 예는 -D, -할로, -OH, 1차 및 2차 아미드, -O-C1-6알킬, 헤테로아릴, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로시클릴 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알케닐(alkenyl)"은 달리 나타내지 않는 한, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄, 환형 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알케닐 라디칼의 예는 에테닐, E- 및 Z-프로페닐, 이소프로페닐, E- 및 Z-부테닐, E- 및 Z-이소부테닐, E- 및 Z-펜테닐, E- 및 Z-헥세닐, E,E-, E,Z-, Z,E-, Z,Z-헥사디에닐 등을 포함한다. 임의로 치환된 알케닐은 치환된 알킬에 대해 위에서 정의된 것 중에서 선택되는 임의로 하나 이상의 치환기(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)를 갖는 알케닐을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알키닐(alkynyl)"은 달리 나타내지 않는 한, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알키닐 라디칼의 예는 E- 및 Z-프로피닐, 이소프로피닐, E- 및 Z-부티닐, E- 및 Z-이소부티닐, E- 및 Z-펜티닐, E, Z-헥시닐 등을 포함한다. 임의로 치환된 알키닐은 치환된 알킬에 대해 위에서 정의된 것들로부터 선택되는 임의로 하나 이상의 치환기(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)를 갖는 알키닐을 지칭한다.
용어 "사이클로알킬(cycloalkyl)"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서 환형 알킬 기, 즉 환형 구조를 갖는 1가, 포화, 또는 불포화 하이드로카빌 기이다. 사이클로알킬은 환형 구조를 갖는 모든 포화 또는 부분 포화(1개 또는 2개의 이중 결합 함유) 탄화수소 기를 포함한다. 사이클로알킬 기는 고리에 3개 이상의 탄소 원자를 포함할 수 있고 일반적으로 본 발명에 따르면 3 내지 6개의 원자를 포함한다. 사이클로알킬 기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥산을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
정의된 바와 같은 알킬 기가 2가인 경우, 즉 2개의 다른 기에 부착하기 위한 2개의 단일 결합을 갖는 경우, 이들은 "알킬렌(alkylene)" 기로 지칭된다. 알킬렌 기의 비제한적인 예는 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 에틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 알킬렌 기는 바람직하게는 이들의 알킬 대응물과 동일한 수의 탄소 원자를 포함한다. 알킬렌 또는 사이클로알킬렌 바이라디칼(biradical)이 존재하는 경우, 그것이 일부를 형성하는 분자 구조에 대한 연결성은 공통 탄소 원자 또는 상이한 탄소 원자를 통해 이루어질 수 있다. 본 발명의 별표 명명법을 적용하여 이를 설명하기 위해, C3 알킬렌기는, 예를 들어, *-CH2CH2CH2-*, *-CH(-CH2CH3)-*, 또는 *-CH2CH(-CH3)-*일 수 있다.
그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 본 명세서에 사용된 용어 "헤테로사이클(heterocycle)"은 적어도 하나의 탄소 원자-함유 고리에 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 방향족, 비방향족, 완전 포화 또는 부분 불포화 사이클릭 기(예를 들어, 3 내지 6-원 모노사이클릭 고리 시스템, 또는 8 내지 10-원 바이사이클릭 고리)를 지칭한다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 기의 각 고리는 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가질 수 있다. 임의로 치환된 헤테로사이클릭은 치환된 알킬에 대해 위에서 정의된 것들로부터 선택되는, 임의로 하나 이상의 치환기(예를 들어, 1 내지 4개의 치환기, 또는 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)를 갖는 헤테로사이클릭을 지칭한다.
예시적인 비방향족 헤테로사이클릭 기는 피페리디닐, 아제티디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이속사졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피페리딜, 숙신이미딜, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 2H-피롤리닐, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 4H-퀴놀리지닐, 4aH-카바졸릴, 2-옥소피페라지닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 2-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 피라닐, 디하이드로-2H-피라닐, 4H-피라닐, 3,4-디하이드로-2H-피라닐, 옥세타닐, 3-디옥솔라닐, 1,3-디옥사닐, 2,5-디옥시미다졸리디닐, 2,2,4-피페리도닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 인돌리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 술폭시드, 티오모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-옥사티아닐, 1,4-디티아닐, 1,3,5-트리옥사닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H-1,5,2-디티아지닐, 2H-옥소시닐, 1H-피롤리지닐, 테트라하이드로-1,1-디옥소티에닐, N-포르밀피페라지닐 및 모르폴리닐; 특히 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐을 포함한다.
7-10-원 헤테로사이클릭 기는 또한 스피로-기를 포함하는 것을 의미하며, 이는 사이클로헥산 고리와 사이클로펜탄 고리로 이루어진 스피로 화합물인, 예를 들어, 스피로[4.5]데칸과 같은, 두 개의 고리가 단일 원자를 통해 연결된 바이사이클릭 화합물이다. 다른 예로는, C4 사이클로알킬, 및 옥세탄 고리로 구성된 스피로 화합물인, 옥사스피로[3.3]헵탄이 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "아릴(aryl)"은 5 내지 10개의 원자를 갖는 다중불포화 방향족 하이드로카르빌 기를 지칭한다. 아릴은 또한 본 명세서에 열거된 카보시클릭 시스템의 부분 수소화된 유도체를 포함하는 것으로 의도된다. 아릴의 비제한적 예는 페닐, 비페닐릴, 비페닐레닐, 1- 또는 2-나프틸, 1-, 2-, 또는 3-인데닐, 1-2-, 3-, 4-, 또는 5-아세나프틸레닐, 1- 또는 2-펜타레닐, 4- 또는 5-인다닐, 5-, 6-, 7-, 또는 8-테트라하이드로나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 1,4-디하이드로나프틸 및 1-, 2-, 3-, 4-, 또는 5-피레닐; 특히 페닐을 포함한다.
아릴 고리는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. "임의로 치환된 아릴(optionally substituted aryl)"은 치환된 알킬에 대해 위에서 정의된 것들로부터 선택되는 임의의 이용가능한 부착 지점에서 임의로 하나 이상의 치환기(예를 들어, 1 내지 5개의 치환기, 예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)를 갖는 아릴을 지칭한다.
아릴 기의 탄소 원자가 헤테로원자로 대체되는 경우, 생성된 고리는 본 명세서에서 헤테로아릴 고리로 지칭되고, 대안적으로 이러한 고리 구조는 방향족 헤테로사이클이라고도 지칭된다.
용어 "헤테로아릴(heteroaryl)" 또는 "방향족 헤테로사이클(aromatic heterocycle)"은 본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용되며, 이에 제한되지는 않지만 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황 원자로 대체될 수 있는 5 내지 10개의 탄소 원자 방향족 고리를 지칭한다. 이러한 헤테로아릴의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 옥사트리아졸릴, 피리디닐, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사지닐, 디옥시닐, 티아지닐, 트리아지닐, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 티에노[3,2-b]푸라닐, 티에노[2,3-d]이미다졸롤릴, [1,5-a]피리디닐, 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1,3-벤족사졸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 2,1-벤즈이속사졸릴, 1,3-벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 7-아자인돌릴, 6-아자인돌일, 6-아자인돌일 아자인돌릴.
"임의로 치환된 헤테로아릴"은 치환된 알킬에 대해 위에서 정의된 것들로부터 선택되는, 임의로 하나 이상의 치환기(예를 들어 1 내지 4개의 치환기, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)를 갖는 헤테로아릴을 지칭한다.
기 또는 기의 일부로서의 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 뿐만 아니라 이들의 임의의 적합한 동위원소에 대해 일반적이다.
본 명세서에 사용된 용어 "옥소"는 =O 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 Rb가 알킬인 화학식 -ORb를 갖는 라디칼을 지칭한다. 바람직하게는, 알콕시는 C1-C10 알콕시, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C4 알콕시이다. 적합한 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시가 있다. "할로알콕시(Haloalkoxy)"는 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 알콕시 기이다.
본 발명에서 "치환된(substituted)"이라는 용어가 사용될 때마다, "치환된"을 사용하는 표현에 나타낸 원자 상의 하나 이상의 수소가 나타낸 기으로부터의 선택으로 대체됨을 나타내는 것을 의미하며, 단, 나타낸 원자의 정상 원자가가 초과되지 않고, 치환이 화학적으로 안정한 화합물, 즉 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 분리되고 치료제 및/또는 진단제로의 제형화를 견디기에 충분히 견고한 화합물을 생성한다는 것을 나타내는 것을 의미한다.
기가 임의로 치환될 수 있는 경우, 이러한 기는 1회 이상, 바람직하게는 1회, 2회 또는 3회 치환될 수 있다. 치환기는 치환된 알킬에 대해 위에서 정의된 것들로부터 선택될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어, 예를 들어 "각각 ~로 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 사이클로알킬" 또는 "~로 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 사이클로알킬"은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 사이클로알킬을 지칭한다.
보다 일반적으로, 상기로부터, 본 발명의 화합물은 기하 이성질체, 형태 이성질체, E/Z-이성질체, 입체화학적 이성질체(즉, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체) 및 본 발명의 화합물에 존재하는 고리의 상이한 위치 상의 동일한 치환체의 존재에 상응하는 이성질체를 포함하나 이에 제한되지 않는 상이한 이성질체 및/또는 호변 이성질체의 형태로 존재할 수 있다는 것이 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 이러한 모든 가능한 이성질체, 호변이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 자연에서 가장 흔히 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 다른 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된다는 사실 때문에, 동위원소로 표지된 화합물 및 염을 포함한다. 화학식 I의 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 불소의 동위원소, 예컨대 2H(중수소), 3H, 11C, 13N, 14C, 15O 및 18F이다. 이러한 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 예를 들어, 2H(중수소)는, 화학 구조에 잘 위치하는 경우, 대사를 감소시켜, 동물 및 인간에서 중수소화 유사체의 약동학적 프로파일을 개선하는 데 특히 유용하다(Uttamsingh et al., CTP-656 임상 1상 연구 결과). 예를 들어, 11C 및 18F 동위 원소는 PET(양전자 방출 단층 촬영)에서 특히 유용하다. PET는 전임상 및 임상 환경에서 번역 방식으로 적용될 수 있는 진단 또는 치료 후속 도구로 유용하다. 또한 생체 분포를 포함하여 화합물의 PK 측정에도 적용된다. 동위원소로 표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 용이하게 입수할 수 있는 비-동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 하기에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
본 발명에서 사용될 때마다 용어 "본 발명의 화합물(compounds of the invention)" 또는 유사한 용어는 화학식 I의 화합물 및 이의 임의의 하위군을 포함하는 것을 의미한다. 이 용어는 또한 표 1에 도시된 화합물, 이의 유도체, N-옥사이드, 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체 형태, 라세미 혼합물, 호변이성질체 형태, 광학 이성질체, 유사체 및 이들의 4차화된 질소 유사체를 지칭한다. 상기 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 여러 개의 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화되는 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태("a", "an" 및 "the")는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 예로서, "화합물"은 하나의 화합물 또는 하나 이상의 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 상술한 용어 및 기타 사용되는 용어는 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 이해된다.
특정의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 염, 수화물, N-옥사이드 형태 또는 용매화물을 제공하며; 여기서 다음 중 하나 이상이 적용된다:
R1은 -할로, -O-C1-6알킬, -알키닐, -C1-6알킬, -C3-6-사이클로알킬, -C(O)-C1-6-알킬, -C(O)-C1-6사이클로알킬, -C(O)-Het2, -C(O)-NRaRb, -Het1 및 -CN으로부터 선택되고; 각각의 상기 -C1-6알킬은 -D, -할로, -O-C1-3알킬, -C3-6-사이클로알킬, -Ph, -Het1, -Het2, 및 -OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 -알키닐의 각각은 -C1-6알킬, 및 -CH2-O-C1-6알킬로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R10은 각각 독립적으로 -H, 및 -할로로부터 선택되고;
R3, R3', R4, R4', R7, 및 R8은 각각 독립적으로 -H, 및 -C1-6알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 -C1-6알킬의 각각은 하나 이상의 -O-C1-6알킬로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 R3 및/또는 R3'가 -C1-6알킬인 경우, R4 및 R4'는 각각 -H이고;
여기서 R4 및/또는 R4'가 -C1-6알킬인 경우, R3 및 R3'는 각각 -H이고;
R5는 -OH, -NRcRc', -NHC(O)Rc, -NC(O)RcRc', -NC(O)ORc, -NHS(O2)Rc, -할로, -O-C1-6알킬, -O-C3-5-사이클로알킬, -O-Het2, -C1-6알킬, 및 -CN으로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -OH, -C1-6알킬, -C3-5-사이클로알킬, -O-C1-6알킬, 및 -Het2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R6은 -H, -할로, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -O-Het4, 및 -Het3로부터 선택되고; 각각의 상기 -C1-6알킬은 -D, 및 -O-C1-6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R9는 -H, -C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, 및 -C(O)-O-C1-6알킬로부터 선택되고;
Ra는 -H, 및 -C1-6알킬로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, 및 -C1-6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Rb는 -H, -C1-6알킬, 및 -O-C1-6알킬로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -C1-6알킬, 및 -C3-5-사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Rc 및 Rc'는 -H, 및 -C1-6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D 및 -C1-6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Het1 및 Het3은 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6-원 방향족 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 Het1 또는 Het3의 각각은 1 내지 3개의 -C1-6알킬로 임의로 치환되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -할로, -O-C1-3알킬, 및 -OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Het2는 O 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6-원 포화 헤테로사이클로부터 선택되고; 여기서 상기 Het2의 각각은 1 내지 3개의 -C1-6알킬로 임의로 치환되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -할로, -O-C1-3알킬, 및 -OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고
Het4는 O 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10-원 포화 헤테로사이클로부터 선택되고; 여기서 상기 Het4의 각각은 1 내지 3개의 -C1-6알킬로 임의로 치환되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -할로, -O-C1-3알킬, 및 -OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
특정의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 염, 수화물, N-옥사이드 형태 또는 용매화물을 제공하며, 여기서
R1은 -할로, -O-C1-6알킬, -알키닐, -C1-6알킬, -C(O)-C1-6-알킬, -C(O)-C1-6사이클로알킬, -C(O)-Het2, -C(O)-NRaRb, -Het1 및 -CN으로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -할로, -O-C1-3알킬, -C3-6-사이클로알킬, -Ph, -Het1, -Het2, 및 -OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R10은 각각 독립적으로 -H, 및 -할로로부터 선택되고;
R3, R3', R4, R4', R7, 및 R8은 각각 독립적으로 -H, 및 -C1-6알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 -C1-6알킬은 하나 이상의 -O-C1-6알킬로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 R3 및/또는 R3'가 -C1-6알킬인 경우, R4 및 R4'는 각각 -H이고;
여기서 R4 및/또는 R4'가 -C1-6알킬인 경우, R3 및 R3'는 각각 -H이고;
R5는 -OH, -NRcRc', -NHC(O)Rc, -할로, -O-C1-6알킬, -O-C3-5-사이클로알킬, -O-Het2, -C1-6알킬, 및 -CN으로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -OH, -C1-6알킬, -C3-5-사이클로알킬, -O-C1-6알킬, 및 -Het2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R6은 -H, -할로, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -O-Het4, 및 -Het3로부터 선택되고; 각각의 상기 -C1-6알킬은 -D 및 -O-C1-6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R9는 -H, -C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, 및 -C(O)-O-C1-6알킬로부터 선택되고;
Ra는 -H, 및 -C1-6알킬로부터 선택되고;
Rb는 -H, -C1-6알킬, 및 -O-C1-6알킬로부터 선택되고;
Rc 및 Rc'는 각각 독립적으로 -H, 및 -C1-6알킬로부터 선택되고;
Het1 및 Het3은 각각 독립적으로 O 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6-원 방향족 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 Het1 및 Het3의 각각은 1 내지 3개의 -C1-6알킬로 임의로 치환되고;
Het2는 1 내지 3개의 O 원자를 갖는 4 내지 6-원 포화 헤테로사이클로부터 선택되고
Het4는 O 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10-원 포화 헤테로사이클로부터 선택되고; 여기서 상기 Het4의 각각은 1 내지 3개의 -C1-6알킬로 임의로 치환되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -할로, -O-C1-3알킬, 및 -OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
또 다른 특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 염, 수화물, N-옥사이드 형태 또는 용매화물을 제공하며, 여기서
R1은 -할로, -O-C1-6알킬, -알키닐, -C1-6알킬, -C(O)-C1-6-알킬, -C(O)-C1-6사이클로알킬, -C(O)-Het2, -C(O)-NRaRb, -Het1 및 -CN으로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -할로, -O-C1-3알킬, -C3-6-사이클로알킬, -Ph, -Het1, -Het2, 및 -OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R10은 각각 독립적으로 -H, 및 -할로로부터 선택되고;
R3, R3', R4, R4', R7, 및 R8은 각각 -H이고;
R5는 -OH, -할로, -O-C1-6알킬, -O-C3-5-사이클로알킬, 및 -C1-6알킬으로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -OH, -C1-6알킬, -C3-5-사이클로알킬, 및 -O-C1-6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R6은 -H, -할로, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -O-Het4, 및 -Het3로부터 선택되고; 각각의 상기 -C1-6알킬은 하나 이상의 -O-C1-6알킬로 임의로 치환되고;
R9는 -H, -C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, 및 -C(O)-O-C1-6알킬로부터 선택되고;
Ra는 -H, 및 -C1-6알킬로부터 선택되고;
Rb는 -H, -C1-6알킬, 및 -O-C1-6알킬로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 하나 이상으로 임의로 치환되고;
Het1 및 Het3은 각각 독립적으로 O 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6-원 방향족 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 Het1 및 Het3의 각각은 1 내지 3개의 -C1-6알킬로 임의로 치환되고;
Het2는 1 내지 3개의 O 원자를 갖는 4 내지 6-원 포화 헤테로사이클로부터 선택되고;
Het4는 O 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10-원 포화 헤테로사이클로부터 선택되고; 여기서 상기 Het4의 각각은 1 내지 3개의 -C1-6알킬로 임의로 치환되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -할로, -O-C1-3알킬, 및 -OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
추가의 특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 염, 수화물, N-옥사이드 형태 또는 용매화물을 제공하며, 여기서
R1은 -할로, -O-C1-6알킬, -알키닐, -C1-6알킬, -C(O)-C1-6-알킬, -C(O)-NRaRb, -Het1 및 -CN으로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -할로, 및 -O-C1-3알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 -H, 및 -할로로부터 선택되고;
R10은 -H이고;
R3, R3', R4, R4', R7, 및 R8은 각각 -H이고
R5는 -OH,-할로, -O-C1-6알킬, -O-C3-5-사이클로알킬, 및 -C1-6알킬로부터 선택되고; 각각의 상기 -C1-6알킬은 -D, -OH, -C1-6알킬, -C3-5-사이클로알킬, 및 -O-C1-6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R6은 -H, -할로, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -O-Het4, 및 -Het3로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 하나 이상의 -O-C1-6알킬로 임의로 치환되고;
R9는 -H이고;
Ra는 -H, 및 -C1-6알킬로부터 선택되고;
Rb는 -H, -C1-6알킬, 및 -O-C1-6알킬로부터 선택되고;
Het1은 O 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-원 방향족 헤테로사이클이고, 여기서 상기 Het1은 1 내지 3개의 -C1-6알킬로 임의로 치환되고
Het4는 O 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10-원 포화 헤테로사이클로부터 선택되고; 여기서 상기 Het4의 각각은 1 내지 3개의 -C1-6알킬로 임의로 치환되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -할로, -O-C1-3알킬, 및 -OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 중 하나 이상이 적용되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 염, 수화물, N-옥사이드 형태 또는 용매화물을 제공하고, 여기서 다음 중 하나 이상이 적용된다:
R1은 -할로, -O-C1-6알킬, -알키닐, -C1-6알킬, -C(O)-C1-6-알킬, -C(O)-NRaRb, -Het1 및 -CN으로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -할로, 및 -O-C1-3알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 -H, 및 -할로로부터 선택되고;
R10은 -H이고;
R3, R3', R4, R4', R7, 및 R8은 각각 -H이고
R5는 -OH,-할로, -O-C1-6알킬, -O-C3-5-사이클로알킬, 및 -C1-6알킬로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -OH, -C1-6알킬, -C3-5-사이클로알킬, 및 -O-C1-6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R6은 -H, -할로, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -O-Het4, 및 -Het3로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 하나 이상의 -O-C1-6알킬로 임의로 치환되고;
R9는 -H이고;
Ra는 -H, 및 -C1-6알킬로부터 선택되고;
Rb는 -H, -C1-6알킬, 및 -O-C1-6알킬로부터 선택되고;
Het1은 O 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-원 방향족 헤테로사이클이고, 여기서 상기 Het1은 1 내지 3개의 -C1-6알킬로 임의로 치환되고
Het4는 O 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10-원 포화 헤테로사이클로부터 선택되고; 여기서 상기 Het4의 각각은 1 내지 3개의 -C1-6알킬로 임의로 치환되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -할로, -O-C1-3알킬, 및 -OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
보다 구체적인 실시양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 임의의 표로부터 선택되는 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 하기 실시예에 제공된 반응식에 따라 제조될 수 있지만, 통상의 기술자는 이것이 본 발명에 대한 예시일 뿐이며 본 발명의 화합물은 유기 화학 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 사용되는 여러 표준 합성 공정 중 임의의 것에 의해 제조될 수 있음을 인식할 것이다.
본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 인간 또는 수의학 의약품으로 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 제공한다.
특정의 실시양태에서, 본 발명은 RIP2-키나제 관련 질환의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 제공한다.
상기 RIP2-키나제 관련 질환은 특히 염증성 장애, 특히 크론병, 장 질환, 사르코이드증, 건선, 아토피 피부염, 알레르기성 비염, 류마티스 관절염, 천식, 인슐린 저항성 제2형 당뇨병, 비만 대사성 증후군, 심장비대, 궤양성 대장염, 루푸스, 포도막염, 블라우 증후군, 육아종성 염증, 베체트병, 면역-매개 대장염, 및 다발성 경화증일 수 있다.
대안적으로, 상기 RIP2-키나제 관련 질환은 암, 보다 특별하게는 유방암(염증성 유방암 포함), 두경부암 및 신경교종으로부터 선택되는 암일 수 있다.
또한, 본 발명은 키나제; 특히 RIP2 키나제의 활성을 억제하는데; 또는 RIP2-키나제 관련 질병을 진단, 예방 및/또는 치료하는 데 적합한 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다.
마지막으로, 본 발명은 RIP2-키나제 관련 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하며; 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
치료 방법
화학식 I 또는 Ia의 화합물인 입체이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 대사산물, 프로드럭(pro-drug) 또는 프리드럭(pre-drug), 염, 수화물, N-옥사이드 형태 또는 용매화물은 RIP2 키나제 활성의 억제제이고 따라서 염증성 장애 또는 암의 진단, 예방 및/또는 치료에 잠재적으로 사용될 수 있다고 믿어진다.
본 명세서에 사용된 용어 "염증성 장애" 또는 "염증성 질환"은, 예를 들어, 크론병, 장 질환, 사르코이드증, 건선, 류마티스 관절염, 천식, 궤양성 대장염, 루푸스, 포도막염, 블라우 증후군, 육아종성 염증, 특히 베메트병, 다발성 경화증 및 인슐린 저항성 제2형 당뇨병을 포함하는, 여러 급성 및 만성 상태의 발병을 유발하거나 유발하는 면역계의 비정상적인 활성화를 특징으로 하는 장애 또는 질병을 지칭할 수 있다. 염증성 질환은 조직 손상, 세포 손상, 항원, 감염성 질환, 및/또는 일부 알려지지 않은 원인에 대한 반응이 있는 상태를 포함할 수 있다. 염증의 증상에는 세포 침윤 및 조직 부종이 포함될 수 있지만, 이로만 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 용어 "암"은 신체의 다른 부분을 침범하거나 퍼질 가능성이 있는 비정상적인 세포 성장을 특징으로 하는 장애 또는 질병을 지칭할 수 있으며; 예를 들어, 유방암(염증성 유방암 포함), 두경부암 및 신경교종과 같은 것을 지칭할 수 있다.
본 발명에서, 하기 기재된 RIP2에 대한 억제 검정에서 10 μM 미만, 바람직하게는 1 μM 미만, 가장 바람직하게는 100 nM 미만의 IC50 값으로 키나제 활성을 억제하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 하위군이 특히 바람직하다.
상기 억제는 시험관내(in vitro) 및/또는 생체내에서(in vivo) 수행될 수 있고, 생체내에서 수행되는 경우 바람직하게는 상기 정의된 바와 같은 선택적 방식으로 수행된다.
본 명세서에 사용된 용어 "RIP2 키나제-매개 상태(RIP2 kinase-mediated condition)" 또는 "질병(disease)"은 RIP2 키나제 및/또는 이의 돌연변이체가 역할을 하는 것으로 알려진 임의의 질병 또는 기타 유해한 상태를 의미한다. "RIP2 키나제 매개 상태" 또는 "질병"이라는 용어는 또한 RIP2 키나제 억제제를 사용한 치료에 의해 완화되는 질병 또는 상태를 의미한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 구체예는 RIP2 키나제가 역할을 하는 것으로 알려진 하나 이상의 질병의 치료 또는 경감에 관한 것이다.
약제학적 용도를 위해, 본 발명의 화합물은 유리 산 또는 염기, 및/또는 약제학적으로 허용가능한 산-부가 및/또는 염기-부가 염의 형태(예를 들어, 무독성 유기산 또는 무기산 또는 염기로 수득됨), 수화물, 용매화물 및/또는 착물의 형태로 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "용매화물(solvate)"은 본 발명의 화합물에 의해 적합한 무기 용매(예를 들어, 수화물) 또는 유기 용매, 예컨대, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 알코올, 케톤, 에스테르 등에 의해 형성될 수 있는 임의의 조합을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 즉 수용성, 유용성, 또는 분산성 생성물의 형태는, 예를 들어, 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성된 통상적인 무독성 염 또는 4차 암모늄 염을 포함한다.
일반적으로, 약제학적 용도를 위해, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제 및/또는 아주번트(adjuvant), 및 임의로 하나 이상의 추가 약제학적 활성 화합물을 포함하는 약제학적 제제 또는 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있다.
비제한적인 예로서, 이러한 제형은 경구 투여, 비경구 투여(예컨대, 정맥내, 근육내 또는 피하 주사 또는 정맥내 주입), 흡입, 피부 패치, 임플란트, 좌약 등에 의한 투여에 적절한 형태일 수 있다. 이러한 적합한 투여 형태 - 투여 방식에 따라 고체, 반고체 또는 액체일 수 있음 - 뿐만 아니라, 이의 제조에 사용하기 위한 방법 및 담체, 희석제, 및 부형제는 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
이러한 제제의 일부 바람직하지만 비제한적인 예는 정제, 환제, 분말, 로젠지, 향낭, 카셰, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸, 연고, 크림, 로션, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 점안제, 멸균 주사 용액 및 볼루스로 투여 및/또는 연속 투여를 위한 멸균 포장된 분말(보통 사용 전에 재구성됨)이며, 이러한 제제에 그 자체로 적합한 담체, 부형제 및 희석제와 함께 제제화될 수 있다. 제형은 다른 약제학적 활성 물질(이는 본 발명의 화합물과의 상승 효과를 유발할 수 있거나 그렇지 않을 수 있음) 및 약제학적 제형에 통상적으로 사용되는 기타 물질을 임의로 함유할 수 있다. 조성물은 또한 그 안에 함유된 활성 화합물(들)의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
국소 투여를 위해, 화합물은 유리하게는 스프레이, 연고 또는 경피 패치의 형태 또는 국소, 경피 및/또는 피내 투여를 위한 다른 적합한 형태로 사용될 수 있다.
조성물
화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 대상체에 투여하기 전에 약제학적 조성물로 제제화될 수 있다. 일 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
약제학적 조성물은 단위 용량당 소정량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량 형태로 제공될 수 있다. 이러한 단위는 치료되는 질병, 투여 경로, 및 피험자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어, 0.1mg, 0.5mg 또는 1mg 내지 50mg, 100mg, 200mg, 250mg, 500mg, 750mg 또는 1g의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있거나, 또는 약제학적 조성물은 단위 용량당 소정량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량 형태로 제공될 수 있다. 다른 실시양태에서, 단위 투여 조성물은 활성 성분의 본 명세서에 기재된 바와 같은 1일 투여량 또는 하위 투여량, 또는 이의 적절한 분획을 함유하는 것들이다. 또한, 이러한 약제학적 조성물은 통상의 기술자에게 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (1)의 화합물의 치료학적 유효량은, 예를 들어, 의도된 복용자의 연령 및 체중, 치료를 요하는 정확한 상태 및 그의 중증도, 제제의 성질, 및 투여 경로에 따라 결정되며 궁극적으로 약물을 처방하는 간병인의 재량에 달려 있다. 그러나, 본 발명에 기술된 질병의 치료를 위한 화학식 (1)의 화합물의 치료학적 유효량은 일반적으로 1일 복용자의 체중 kg당 0.1 내지 100mg의 범위, 보다 일반적으로 하루 1-10mg/kg 체중 범위일 것이다. 따라서, 70kg 성체 포유동물의 경우, 1일 실제량은 일반적으로 70 내지 700mg이고 이 양은 1일 1회 투여량으로 또는 하루에 2, 3, 4, 5 또는 6회와 같은 여러 하위 용량으로 제공될 수 있다. 또는 투여는 격일에 한 번, 일주일에 한 번 또는 한 달에 한 번과 같이 간헐적으로 수행될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 등의 치료학적 유효량은 화학식 (1)의 화합물의 치료학적 유효량에 대한 비율로서 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 상기 언급된 다른 질병의 치료에 적절할 것으로 예상된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 상기 화합물을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 2종 이상의 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유할 수 있다. 또한, 약제학적 조성물은 선택적으로 하나 이상의 추가 활성 약제학적 성분(AP1)을 추가로 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 약제학적 조성물에 형태 또는 일관성을 부여하는 데 관여하는 약제학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각 부형제는 혼합될 때 약제학적 조성물의 다른 성분과 양립가능한 것일 수 있으며, 그래서 대상체에게 투여될 때 본 발명의 화합물의 효능을 실질적으로 감소시킬 수 있는 상호작용 및 약제학적으로 허용되지 않는 약제학적 조성물을 초래하는 상호작용을 피할 수 있다.
본 발명은 이제 하기 합성 및 생물학적 실시예에 의해 설명될 것이며, 이는 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
약어
다음 약어가 본 명세서에서 사용된다:
Ph = 페닐(phenyl)
Ac = 아세테이트(Acetate)
Bn = 벤질(benzyl)
t-Bu = 3차 부틸(tertiary butyl)
n-Bu = 선형 부틸(linear butyl)
Me = 메틸(methyl)
Et = 에틸(ethyl)
Pr = 프로필(propyl)
iPr = 이소프로필(isopropyl)
Bu = 부틸(Butyl)
TMS = 트리메틸실릴(trimethylsilyl)
TBS = tert-부틸디메틸실릴(tert-butyldimethylsilyl)
THF = 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran)
DMF = 디메틸 포름아미드(dimethyl formamide)
AA = 아세트산(acetic acid)
TFA = 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid)
i-Pr2NEt 또는 DIPEA = 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine)
TEA = 트리에틸아민(triethylamine)
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine)
Pd/C = 탄소 상 팔라듐(palladium on carbon)
KOH = 포타슘 하이드록사이드(potassium hydroxide)
NaOH = 소듐 하이드록사이드(sodium hydroxide)
LiOH = 리튬 하이드록사이드(lithium hydroxide)
Ar = 아르곤(argon)
N2 = 질소(nitrogen)
EDC = 3-에틸-3'-(디메틸아미노)프로필-카보디이미드 하이드로클로라이드(또는 1-[(3-(디메틸)아미노)프로필])-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드)(3-ethyl-3'-(dimethylamino)propyl-carbodiimide hydrochloride (or 1-[(3-(dimethyl)amino)propyl])-3-ethylcarbodiimide hydrochloride))
HOBT = 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(1-hydroxybenzotriazole hydrate)
DIC = 1,3-디프로필카보디이미드(1,3-dipropylcarbodiimide)
BOP = (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트((benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate)
PyBOP = 벤조트리아졸-1-일옥시-트리피롤리디노 포스포늄 헥사플루오로포스페이트(benzotriazol-1-yloxy-tripyrrolidino phosphonium hexafluorophosphate)
HATU = 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxid hexafluorophosphate)
LiHMDS = 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(lithium bis(trimethylsilyl)amide)
LAH = 리튬 알루미늄 하이드라이드(Lithium Aluminium Hydride)
Boc = tert-부톡시카보닐(tert-butoxycarbonyl)
Cbz = 카복시벤질(Carboxybenzyl)
LDA = 리튬 디이소프로필아미드(lithium diisopropylamide)
NBS = N-브로모숙신이미드(N-bromosuccinimide)
ACN = 아세토니트릴(Acetonitrile)
min = 분(s)
h 또는 hr = 시간(s)
L = 리터
mL = 밀리리터
μL = 마이크로리터
g = 그램
mg = 밀리그램
몰 = 몰
mmol = 밀리몰
meq = 밀리당량
rt = 실온
RT = 체류 시간
sat 또는 sat'd = 포화
aq. = 수성
TLC = 박층 크로마토그래피
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
LC/MS = 고성능 액체 크로마토그래피/질량 분석법
MS 또는 질량 분석 = 질량 분석
NMR = 핵자기공명
mp = 융점
실시예
본 발명의 화합물은 유기 화학 분야의 통상의 기술자가 이용할 수 있는 많은 방법에 의해 합성될 수 있다(Maffrand, J.P. et al., Heterocycles, 16(1):35-37 (1981)). 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 반응식은 아래에 기재되어 있다. 이들 반응식은 예시적이며 통상의 기술자가 본 명세서에 개시된 화합물을 제조하기 위해 사용할 수 있는 가능한 기술을 제한하려는 것은 아니다. 본 발명의 화합물을 제조하는 다른 방법은 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 추가로, 합성의 다양한 단계는 원하는 화합물 또는 화합물들을 제공하기 위해 대안적인 순서로 수행될 수 있다.
일반적 반응식:
이전에 본 명세서에 나타낸 바와 같이, 본 발명은 일반적으로 하기 화학식 I에 따른 화합물을 제공한다:
일반 반응식에 기재된 방법에 의해 제조된 본 발명의 화합물의 예는 하기 기재된 중간체 및 실시예 섹션에 제공된다. 호모키랄 실시예의 제조는 통상의 기술자에게 공지된 기술에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 호모키랄 화합물은 키랄 상 분취용 HPLC 또는 분취용 SFC에 의한 라세미 생성물의 분리에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, 예시적인 화합물은 거울상이성질체적으로 풍부한 생성물을 제공하는 것으로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 방법에는 변형의 부분입체선택성을 제어하는 역할을 하는 라세미 중간체에 키랄 보조 관능성을 도입하여, 키랄 보조체(chiral auxiliary)가 절단될 때 거울상이성질체가 풍부한 생성물을 제공하는 것이 포함되나, 이로만 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법과 함께 아래에 기술된 방법을 사용하여 합성할 수 있거나, 통상의 기술자가 인식하는 바와 같이 이에 대한 변형에 의해 합성할 수 있다. 바람직한 방법은 아래에 설명된 방법을 포함하지만 이로만 제한되는 것은 아니다. 반응은 사용된 시약 및 물질에 적절하고 수행되는 변환에 적합한 용매 또는 용매 혼합물에서 수행된다. 유기 합성 분야의 통상의 기술자는 분자에 존재하는 관능성이 제안된 변형과 일치해야 함을 이해할 것이다. 이것은 때때로 합성 단계의 순서를 수정하거나, 또는 본 발명의 원하는 화합물을 얻기 위해 다른 것에 비해 하나의 특정 공정 계획을 선택하기 위한 판단을 필요로 한다.
또한 이 분야에서 합성 경로를 계획할 때 또 다른 주요 고려 사항은 본 발명에 기술된 화합물에 존재하는 반응성 작용기의 보호를 위해 사용되는 보호기의 현명한 선택이라는 것이 인지될 것이다. 훈련된 통상의 기술자에 대한 많은 대안을 설명하는 권위 있는 설명은 문헌[Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience (2006)]에 있다.
화학식 (I)을 갖는 본 발명의 화합물은 하기 반응식에 예시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 1a에 나타낸 바와 같이, 화합물 P1a(시중에서 입수가능)는 실버 옥사이드 또는 소듐 하이드라이드를 사용하는 알킬화 반응을 거쳐 화합물 P1b를 생성할 수 있다. 예상되는 화합물 P1c는 환원제(예컨대, LAH, 소듐 보로하이드라이드 또는 BH3.SMe2)의 존재하에 산 또는 에스테르 모이어티를 환원시켜 얻을 수 있다.
반응식 1a
반응식 1b에 나타낸 바와 같이, 화합물 P1a(시중에서 입수가능)는 약염기(예컨대, 이미다졸)의 존재 하에 실릴화 반응을 거쳐 화합물 P2a를 생성할 수 있다. 에테르 P2b는 BiBr3 및 트리에틸실란의 존재하에서 알데히드 또는 케톤과 반응시켜 수득할 수 있다. Pd/C 존재하의 순차적 수소화, Boc 보호 및 수소화붕소 시약 존재하의 에스테르 환원은 예상되는 화합물 P2e를 제공할 수 있다.
반응식 1b
반응식 1c에 나타낸 바와 같이, 화합물 P1a(시중에서 입수가능)는 TMSOTf의 존재 하에 반응을 거쳐 에놀레이트 P3b를 생성시킬 수 있다. 사이클로프로판화는 디에틸 징크의 존재하에 달성되어 P3c를 제공할 수 있다. 2단계 트랜스보호(transprotection)를 차콜 상의 팔라듐 존재하의 Cbz의 순차적 탈보호에 이어서 Boc2O와의 반응을 통해 달성하여 P3e를 수득할 수 있다. 보로하이드라이드 시약의 존재하의 최종 환원은 원하는 화합물 P3f를 생성할 수 있다.
반응식 1c
반응식 1d에 나타낸 바와 같이, 화합물 P1a(시판됨)는 보란 시약(예컨대, BH3.SMe2)의 존재 하에 환원 반응을 거쳐 화합물 P4a를 생성할 수 있다. 1차 알코올은 TBDPSCl의 존재 하에 보호될 수 있으며, 이어서 데스-마틴(Dess-Martin) 산화를 거쳐 케톤 P4c를 생성할 수 있다. 에놀레이트 P4d는 위티그(Wittig) 반응에 이어서 수소화 반응에 의해 이중 결합을 환원시켜 수득할 수 있다. 원하는 화합물 P4f는, 예를 들어, 불소-함유 시약의 존재하에, 실릴 기의 탈보호에 의해 수득할 수 있다.
반응식 1d
반응식 1e에 나타낸 바와 같이, 화합물 P1b는 강염기(예컨대 LDA)의 존재 하에 알킬화 반응을 거쳐 화합물 P2a를 생성할 수 있다. 소듐 보로하이드라이드의 존재 하에 에스테르 모이어티의 환원은 예상되는 화합물 P2b를 생성할 수 있다.
반응식 1e
반응식 1f에 나타낸 바와 같이, 화합물 P1c는 스베른(Swern) 조건 하에서 산화에 이어서 강력한 알킬화제(예컨대, 알킬마그네슘 브로마이드)를 거쳐 피롤리딘 P4b를 생성할 수 있다.
반응식 1f
반응식 2a에 나타낸 바와 같이, 화합물 S1a는 아미노-피라졸 S1b의 존재하에 고리화 반응을 거칠 수 있다. 중간체 S1c를 포스포러스 옥시클로라이드에 이어서 N-브로모숙신이미드로 순차적으로 처리하여 중간체 S1e를 제공할 수 있다. 방향족 친핵성 치환은 암모니아의 존재 하에 달성되어 화합물 S1f를 생성할 수 있다. 스캐폴드 S1g는 아소펜틸 나이트라이트 존재하에서 디아조화(diazotation) 반응 후, 이어서 원-팟(one-pot) 반응으로 제거하여 수득된다.
반응식 2a
반응식 2b에 나타낸 바와 같이, 화합물 S1g는 N-브로모숙신이미드의 존재 하에 브롬화되어 화합물 S2a를 생성할 수 있다. 예상되는 화합물 S2b는 소듐 알코올레이트에 의한 스캐폴드의 알킬화에 의해 수득할 수 있다.
반응식 2b
반응식 2c에 나타낸 바와 같이, 화합물 S1g는 N-브로모숙신이미드의 존재 하에 브롬화를 거쳐 화합물 S3a를 생성할 수 있다. 예상되는 화합물 S3b는 소듐 알코올레이트에 의한 스캐폴드의 알킬화에 의해 수득할 수 있다.
반응식 2c
반응식 2d에 나타낸 바와 같이, 화합물 S4a는 MeOH 및 아세틸 클로라이드의 존재하에 에스테르화를 거칠 수 있고, 이어서 강염기의 존재하에 에틸 포름에이트와 반응할 수 있다. 중간체 S4c를 에놀 에스테르 S4d로 전환시켰다. 후속적인 고리화 반응은 아미노-피라졸 S1b의 존재하에 달성될 수 있다. 중간체 S4e를 포스포러스 옥시클로라이드에 이어 N-브로모숙신이미드로 순차적으로 처리하여 원하는 화합물 S4g를 얻을 수 있다.
반응식 2d
반응식 3a에 나타낸 바와 같이, 화합물 A1a는 미야우라(Miyaura) 보릴화 반응을 거쳐 A1b를 생성할 수 있다.
반응식 3a
반응식 3b에 나타낸 바와 같이, 화합물 A1a는 알킬 할라이드의 존재하에 알킬화되어 중간체 A2a를 생성할 수 있다. 아닐린 A2b는 미야우라 보릴화 반응에 의해 수득할 수 있다.
반응식 3b
반응식 3c에 나타낸 바와 같이, 화합물 A3a는 보실화(bocylation)를 거친 후, 이어서 소노가시라(Sonogashira)를 거쳐 중간체 A3c를 수득할 수 있다. 브로마이드는 강산(예컨대, HCl)을 사용하여 유리 아닐린 A3d로 전환될 수 있으며, 이것은 미야우라 보릴화 반응을 거쳐 A3e를 생성할 수 있다.
반응식 3c
반응식 3d에 나타낸 바와 같이, 화합물 A4a는 보실화, 이어서 Boc 탈보호(정제 공정)를 거쳐 중간체 A4c를 생성할 수 있다. 화합물 A4d는 미야우라 보릴화 반응에 의해 수득할 수 있다.
반응식 3d
반응식 3e에 나타낸 바와 같이, 화합물 A5a는 구리-촉매된 가교 커플링 반응에 이어 니트로 환원(예를 들어, 철 및 암모늄 클로라이드 사용)을 거쳐 중간체 A5c를 생성할 수 있다. 화합물 A5d는 미야우라 보릴화 반응에 의해 수득할 수 있다.
반응식 3e
반응식 3f에 나타낸 바와 같이, 화합물 A6a는 구리-촉매된 가교 커플링 반응에 이어 미야우라 보릴화 반응을 거쳐 보로네이트 A6c를 얻을 수 있다.
반응식 3f
반응식 3g에 나타낸 바와 같이, 화합물 A5a는 구리-촉매된 가교 커플링 반응에 이어 Boc 가수분해를 거쳐 보로네이트 A6c를 생성할 수 있다. 히드라진 유도체는 피라졸 A7c로 전환될 수 있다. 중간체는 강산의 존재하에 탈카복실화될 수 있고, 이어서 철 및 암모늄 클로라이드 존재하에 사용하여 니트로 환원을 거쳐 A7e를 얻을 수 있다. 보로네이트 A7f를 미야우라 보릴화 반응에 의해 수득할 수 있다.
반응식 3g
반응식 3h에 나타낸 바와 같이, 화합물 A8a는 에스테르화에 이어 미야우라 보릴화 반응을 거쳐 보로네이트 A8c를 생성할 수 있다.
반응식 3h
반응식 3i에 나타낸 바와 같이, 화합물 A3a는 스즈키 커플링에 이어 TBDPS에 의한 실릴화 보호를 거쳐 중간체 A9c를 생성할 수 있다. 화합물은 강산(예컨대, HCl)을 사용하여 유리 아닐린으로 전환한 후 이어서 미야우라 보릴화 반응을 거쳐 보로네이트 A9d를 얻을 수 있다.
반응식 3i
반응식 3j에 나타낸 바와 같이, 화합물 A10a는 쿠르티우스(Curtius) 반응에 이어서 스즈키 커플링을 거쳐 중간체 A10c를 얻을 수 있다. 이 화합물을 강산(예컨대, HCl)을 사용하여 유리 아닐린으로 전환시킨 다음, 이어서 미야우라 보릴화 반응을 통해 보로테이트 A10e를 얻을 수 있다.
반응식 3j
반응식 1에 나타낸 바와 같이, P1c 또는 P2b와 같은 중간체에 해당하는, 화합물 1a는 1b와의 반응에 의해 방향족 친핵성 치환을 거칠 수 있다. 보릴화에 의해 상응하는 브로모페닐로부터 제조된 보로닉 에스테르 1d는 전이 금속 촉매된 가교 커플링에 의해 도입되어 1e를 생성할 수 있다. 아닐린의 순차적인 노실(Nosyl) 보호, 이의 알킬화 및 Boc 기의 탈보호는 아민 1h로 이어질 수 있다. 거대고리형화는 핀켈스테인(Finkelstein) 조건을 사용하여 수행하여 1i를 제공할 수 있으며, 이것은 이어서 요오드(iodine) 존재 하에 산화되어 1j를 생성할 수 있다. 노실 탈보호는 최종 화합물 1k를 제공할 수 있다.
반응식 1:
반응식 2에 나타낸 바와 같이, R1=OBn을 함유하는, 화합물 1j는 TFA 및 아니솔의 존재하에 탈보호되어 페놀 2a를 생성할 수 있다. 노실의 후속적이고 순차적인 알킬화 및 탈보호는 최종 화합물 2c를 제공한다.
반응식 2
반응식 3에 나타낸 바와 같이, 페놀 2a는 트리플레이트 3a로 전환될 수 있다. 아실 모이어티를 전이 금속 촉매된 가교 커플링으로 도입하여 3b를 생성시켰다. 노실의 후속적인 탈보호는 최종 화합물 3c를 제공한다.
반응식 3
반응식 4에 나타낸 바와 같이, 최종 화합물 4b는 노실 기의 순차적인 탈보호에 의해 수득된 다음, 화합물 1j로부터 메탄올 및 염기의 존재 하에 실릴 모이어티를 제거함으로써 얻을 수 있었다.
반응식 4
반응식 5에 나타낸 바와 같이, R6=OBn을 함유하는 화합물 1j는 TFA 및 아니솔의 존재 하에 벤질 모이어티의 탈보호를 거쳐 페놀 5a를 생성할 수 있다. 트리플레이트 안하이드라이드 및 피리딘의 존재하에 트리플레이트를 형성한 후, 전이 금속 촉매된 가교 커플링에 의해 포화 헤테로사이클을 도입하여 화합물 5c를 수득하였다. 티오페놀의 존재하에 노실 기를 제거하여 최종 화합물 5d를 얻었다.
반응식 5
반응식 6에 나타낸 바와 같이, R1=COOMe를 포함하는 화합물 1j는 화합물 6a로 가수분해될 수 있다. 염기의 존재 하에 화합물 6b에 대한 비누화 후, 펩티드 커플링으로 최종 화합물 6c를 얻을 수 있다.
반응식 6
반응식 7에 나타낸 바와 같이, 화합물 6b는 보란 디메틸 설파이드의 존재 하에 환원을 거쳐 최종 화합물 7a를 생성할 수 있다.
반응식 7
반응식 8에 나타낸 바와 같이, 화합물 7a는 티오닐 클로라이드의 존재 하에 염소화를 거쳐 화합물 8a를 제공할 수 있다. 최종 화합물 8b는 알코올레이트의 알킬화에 의해 수득된다.
반응식 8
반응식 9에 나타낸 바와 같이, R5=OCH2CH2OBn을 함유하는 화합물 1k는 차콜 상 팔라듐의 존재 하에 수소화를 거쳐 최종 화합물 9a를 생성할 수 있다.
반응식 9
반응식 10에 나타낸 바와 같이, 화합물 1k는 아실화 반응을 거쳐 최종 화합물 10a를 생성할 수 있다.
반응식 10
반응식 11에 나타낸 바와 같이, 화합물 1k는 알킬화 반응을 거쳐 최종 화합물 11a를 생성할 수 있다.
반응식 11
반응식 12에 나타낸 바와 같이, 화합물 1j는 하이드록실아민의 존재 하에 화합물 12a로 전환될 수 있다. 헤테로사이클의 형성은 트리에틸 오르토포르메이트의 존재하에 달성되어 12b를 제공한다. 노실 기의 탈보호는 최종 화합물 12c를 생성한다.
반응식 12
반응식 13에 나타낸 바와 같이, 화합물 1a는 1b와의 반응에 의해 방향족 친핵성 치환을 거쳐 13a를 생성할 수 있다. 알켄 13d는 아세탈 부분의 순차적인 탈보호, Boc 기로 아민의 보호 및 위티그 반응에 의해 수득할 수 있다. 보로닉 에스테르 1d는 전이 금속 촉매된 가교 커플링에 의해 도입되어 13e를 생성할 수 있다. 아닐린의 순차적인 노실 보호, Boc 기의 알킬화 및 탈보호는 아민 13i를 야기하였다. 핑켈스타인 조건을 사용하여 거대고리형화를 수행하여 13j를 얻은 다음, 요오드 존재 하에 산화시켜 13k를 얻었다. 노실 탈보호는 최종 화합물 13l을 제공한다.
반응식 13
반응식 14에 나타낸 바와 같이, 화합물 1i는 노실 기의 탈보호를 거칠 수 있고, 이어서 요오드의 존재하에 산화되고 최종적으로 구조에 존재하는 여분의 요오드가 환원되어 최종 화합물 14c를 생성할 수 있다.
반응식 14:
반응식 15에 나타낸 바와 같이, 화합물 1k는 이리듐 촉매의 존재 하에 여분의 요오드(요오드의 존재 하에 산화의 결과로 구조에 존재)의 환원을 거쳐 최종 화합물 15a를 생성할 수 있다.
반응식 15
반응식 16에 나타낸 바와 같이, 화합물 1k는 보론산 에스테르의 존재 하에 스즈키 커플링을 거쳐 최종 화합물 16a를 생성할 수 있다.
반응식 16
반응식 17에 나타낸 바와 같이, 화합물 16b는 알킬 할라이드의 존재 하에 알킬화를 거친 다음 이어서 황 유도체(예를 들어, 메틸벤젠티올)를 사용하여 노실 탈보호하여 최종 화합물 17b를 생성할 수 있다.
반응식 17
반응식 18에 나타낸 바와 같이, 화합물 5a는 알킬 할라이드 및 약염기(예를 들어, 세슘 카보네이트)의 존재 하에 알킬화를 거친 다음, 이어서 황 유도체(예를 들어, 메틸벤젠티올)를 사용하여 노실 탈보호하여 최종 화합물 18b를 생성할 수 있다.
반응식 18
반응식 19에 나타낸 바와 같이, 화합물 1k는 TBAF의 존재 하에 실릴 TBDPS 제거와 같은 탈보호를 거쳐 최종 화합물 19a를 생성할 수 있다.
반응식 19
반응식 20에 나타낸 바와 같이, 화합물 2a는 황 유도체(예를 들어, 메틸벤젠티올)를 사용하여 노실 탈보호를 거쳐 최종 화합물 20a를 생성할 수 있다.
반응식 20
반응식 21에 나타낸 바와 같이, 화합물 1k는 이리듐계 촉매의 존재 하에 탈할로겐화를 거쳐 최종 화합물 21a를 생성할 수 있다.
반응식 21
반응식 22에 나타낸 바와 같이, 화합물 1j는 소듐 하이드록사이드의 존재 하에 가수분해를 거칠 수 있고, 이어서 디메톡시-N,N-디메틸메탄아민을 사용한 이민 형성에 바로 이어서 하이드록실아민의 존재 하에 고리화를 거쳐 중간체 22c를 생성할 수 있다. 최종 화합물 22d는 황 유도체(예를 들어, 4-메틸벤젠티올)를 사용하여 노실 탈보호에 의해 수득할 수 있다.
반응식 22
반응식 23에 나타낸 바와 같이, 화합물 3a는 황 유도체(예를 들어, 4-메틸벤젠티올)를 사용한 노실 탈보호를 거친 후 이어서 전이 금속 촉매된 가교 커플링(예컨대, 스틸(Stille) 커플링)을 거쳐 최종 화합물 23b를 생성할 수 있다.
반응식 23
반응식 24에 나타낸 바와 같이, 화합물 3a는 플루오라이드-함유 시약(예를 들어, TBAF)을 사용하여 실릴 탈보호를 거친 다음, 이어서 알킬 할라이드 및 소듐 아지드를 사용하여 클릭 반응을 거쳐 중간체 24b를 생성할 수 있다. 최종 화합물 24c는 황 유도체(예를 들어, 4-메틸벤젠티올)를 사용하여 노실 탈보호에 의해 수득될 수 있다.
반응식 24
반응식 25에 나타낸 바와 같이, 화합물 16b는 알킬 할라이드 및 TBAB와의 반응에 의해 에테르 형성을 거쳐 최종 화합물 25a를 생성할 수 있다.
반응식 25
반응식 26에 나타낸 바와 같이, 화합물 16b는 전이 금속 촉매된 가교 커플링(예컨대, 소노가시라 커플링)을 거친 후 알코올 중 약한 염기(예컨대 포타슘 카보네이트)의 존재 하에 알킨 탈보호를 거쳐 최종 화합물 26b를 생성할 수 있다.
반응식 26
반응식 27에 나타난 바와 같이, 화합물 1c는 강산(예컨대, HCl)을 사용하여 아민 탈보호를 거친 다음, 이어서 알킬 할라이드의 존재하에 알킬화를 거쳐 중간체 27b를 달성한다. 에스테르 모이어티는 환원제(예컨대, 소듐 보로하이드라이드/칼슘클로라이드)의 존재 하에 1차 알코올 27c로 환원될 수 있고, 이후 보호기가 도입되어(예컨대, TBDMS) 중간체 27d를 수득할 수 있다. 이어서 화합물을 스즈키 커플링에 적용된 다음, 이어서 노실 보호기 도입 및 알코올 탈보호(실릴 보호기의 경우 TBAF 사용)를 통해 27g을 수득한다. 거대고리형화는 미츠노부(Mitsunobu) 반응에 의해 수행될 수 있고, 이어서 황 유도체(예를 들어, 4-메틸벤젠티올)를 사용하여 요오드 및 노실 탈보호의 존재 하에 산화되어 최종 화합물 27j이 생성될 수 있다.
반응식 27
반응식 28에 나타낸 바와 같이, 화합물 5a는 온화한 염기(예를 들어, 포타슘 카보네이트)의 존재 하에 할로겐화알킬을 사용하여 알킬화한 다음 이어서 황 유도체(예를 들어, 4-메틸벤젠티올)를 사용하여 노실 탈보호하여 중간체 28b를 생성할 수 있다. 최종 화합물 28c는 알코올 탈보호(예를 들어, THP 보호기의 경우 p-톨루엔술폰산)에 의해 수득할 수 있다.
반응식 28
A. 화합물의 물리화학적 특성
중간체 및 최종 생성물의 정제를 순상 또는 역상 크로마토그래피를 통해 수행하였다. 달리 명시하지 않는 한, 헥산 및 EtOAc 또는 DCM 및 MeOH의 구배로 용리하는 미리포장된 SiO2 카트리지를 사용하여 순상 크로마토그래피를 수행하였다. 역상 분취용 HPLC를 Gilson UNIPOINT 소프트웨어에 의해 작동되는 Gilson 반-분취(semi-preparative) HPLC 시스템을 사용하여 수행하였다.
정제 방법 PA : Phenomenex Luna 컬럼(100mm 길이 x 21.2mm i.d.; 5μm 입자)에서 실온에서 20.0mL/min의 일정한 유속으로 정제를 수행하였다. 32%(25mM NH4HCO3 수용액)/68%(아세토니트릴-메탄올 1:1)에서 4%(25mM NH4HCO3 수용액)/96%(아세토니트릴-메탄올 1:1)까지 20분 동안 구배 용리를 수행하였다. UV 검출기를, 화합물에 대해 관찰된 최대 흡광도의 파장에 해당하는, 226nm로 설정하였다.
정제 방법 PB : Phenomenex Gemini C18 컬럼(100mm 길이 x 30mm I.D.; 5μm 입자 크기)에서 실온에서 30mL/min의 유속으로 정제를 수행하였다. 70%(물 + 25mM 암모늄 바이카보네이트)/5%(아세토니트릴-메탄올 50% 혼합물)에서 27%(물 + 25mM 암모늄 바이카보네이트)/73%(아세토니트릴-메탄올 50% 혼합물)까지 구배 용리를 20분 동안 수행하고; 이 후, 27%(물 + 25mM 암모늄 바이카보네이트)/73%(아세토니트릴-메탄올 50% 혼합물)에서 0%(물 + 25mM 암모늄 바이카보네이트)/100%(아세토니트릴-메탄올 50% 혼합물)까지 2분 동안 구배 용리를 수행하였으며; 생성된 조성물을 5분 동안 유지하고; 2분 내에 0%(물 + 25mM 암모늄 바이카보네이트)/100%(아세토니트릴-메탄올 50% 혼합물)에서 95%(물 + 25mM 암모늄 바이카보네이트)/5%(아세토니트릴-메탄올 50% 혼합물)까지, 생성된 조성물을 5분 동안 유지하였다. 표준 주입 부피는 8mL였다. UV 검출기의 경우, 획득을 254 nm로 설정하였다.
달리 명시하지 않는 한, 최종 생성물의 분석은 LCMS 또는 역상 분석용 HPLC로 수행하였다.
LCMS 방법 A(MA)
다음의 구배 용리를 0-3분간 이용하여, X-Select CSH C18 XP 컬럼(2.5μm 30 x 4.6mm id) 상에서 물(용매 A) 중 0.1% 포름산 및 아세토니트릴(용매 B) 중 0.1% 포름산으로 용리시켜 분석용 HPLC를 수행하였다: 5%에서 100% B, 3-4분 100% B, 40℃에서 1.8mL/분의 유속. 질량 스펙트럼(MS)을 20V 콘(cone) 전압과 함께 전자분무 양이온화[MH+ 분자 이온을 제공하는 ES+] 또는 전자분무 음이온화[(M-H)-분자 이온을 제공하는 ES-] 모드를 사용하여 Waters ZQ 질량 분석기(스캔 200-900uma)에서 기록하였다.
LCMS 방법 B(MB)
다음의 구배 용리를 0-3분간 이용하여, X-Select CSH C18 XP 컬럼(2.5μm 30 x 4.6mm id) 상에서 물 중 0.1% 암모니아(용매 A) 및 아세토니트릴 중 0.1% 암모니아(용매 B)로 용리시켜 분석용 HPLC를 수행하였다: 5%에서 100% B, 3-4분 100% B, 40℃에서 1.8mL/분의 유속. 질량 스펙트럼(MS)을 20V 콘 전압과 함께 전자분무 양이온화[MH+ 분자 이온을 제공하는 ES+] 또는 전기분무 음이온화[(M-H)-분자 이온을 제공하는 ES-] 모드를 사용하여 Waters ZQ 질량 분석기(스캔 200-900uma)에서 기록하였다.
LCMS 방법 C(MC)
다음의 구배 용리를 0-3분간 이용하여, X-Select CSH C18 XP 컬럼(2.5μm 30 x 4.6mm id) 상에서 물(용매 A) 및 아세토니트릴(용매 B) 중 (NH4)2CO3 수용액 2g/L로 용리시켜 분석용 HPLC를 수행하였다: 40℃에서 1.8mL/분의 유속에서, 5%에서 100% B, 3-4분 100% B. 질량 스펙트럼(MS)을 20V 콘 전압과 함께 전자분무 양이온화[MH+ 분자 이온을 제공하는 ES+] 또는 전자분무 음이온화[(M-H)-분자 이온을 제공하는 ES-] 모드를 사용하여 Waters ZQ 질량 분석기(스캔 200-900uma)에서 기록하였다.
LCMS 방법 D(MD)
일반적인 절차 LCMS에 추가하여: 분석을 35℃에서 2.6mL/min의 유속으로 YMC 팩 ODS-AQ C18 컬럼(50mm 길이 x 4.6mm i.d.; 3μm 입자) 상에서 수행하였다. 4.80분 내에 95%(물 + 0.1% 포름산)/5% 아세토니트릴에서 5%(물 + 0.1% 포름산)/95% 아세토니트릴까지 구배 용리를 수행한 다음, 최종 이동상 조성물을 추가 1.00 분 동안 유지하였다. 표준 주입 부피는 2 μL이었다. 획득 범위는 UV-PDA 검출기의 경우 190-400nm, MS 검출기의 경우 100-1400m/z로 설정하였다.
LCMS 방법 E(ME)
일반 절차 LCMS에 추가하여: 분석을 35℃에서 0.7mL/min의 유속으로 Phenomenex Kinetex C18 컬럼(50mm 길이 x 2.1mm i.d.; 2.6μm 입자) 상에서 수행하였다. 4.80분 내에 95%(수중 50mM 암모늄 아세테이트)/5% 아세토니트릴에서 5%(수중 50mM 암모늄 아세테이트)/95% 아세토니트릴까지 구배 용리를 수행한 다음, 최종 이동상 조성물을 추가로 1.00분 동안 유지하였다. 표준 주입 부피는 2 μL였다. 획득 범위는 UV-PDA 검출기의 경우 190-400nm, MS 검출기의 경우 100-1400m/z로 설정하였다.
LCMS 방법 F(MF)
분석을 25℃에서 3.014mL/min의 유속으로 Phenomenex GEMINI C18 컬럼(100mm 길이 x 4.6mm i.d.; 5μm 입자) 상에서 수행하였다. 구배 용리를 다음과 같이 수행하였다: 0.30분 동안 95%(물 중 65mM 암모늄 아세테이트 + 아세토니트릴(90:10))/5% 아세토니트릴; 4.26분 내에 이전 조성에서 100% 아세토니트릴로; 0.60분 동안 이전 조성을 유지하고, 이어서 1.02분 내에 95%(물 중 65mM 암모늄 아세테이트 + 아세토니트릴(90:10))/5% 아세토니트릴로 변경하고; 최종 이동상 조성을 추가로 0.57분 동안 유지하였다. 표준 주입 부피는 3 μL였다. 획득 범위는 UV-PDA 검출기의 경우 200-400 nm, MS 검출기의 경우 100-1000 m/z로 설정하였다.
LCMS 방법 G(MG)
일반 절차 LCMS에 추가하여: 분석은 35C에서 2.6mL/min의 유속으로 YMC 팩 ODS-AQ C18 컬럼(50mm 길이 x 4.6mm I.D..; 3μm 입자 크기) 상에서 수행하였다. 구배 용리를 Agilent 1260을 사용하여 4.8분 내에 95%(물 + 0.1% 포름산)/5% 아세토니트릴에서 5%(물 + 0.1% 포름산)/95% 아세토니트릴로 수행하고; 생성된 조성물을 1.0분 동안 유지하고; 0.2분 내에 5%(물 + 0.1% 포름산)/95% 아세토니트릴에서 95%(물 + 0.1% 포름산)/5% 아세토니트릴로 수행하였다. 표준 주입 부피는 2 μL였다. 획득 범위는 UV-PDA 검출기의 경우 190-400 nm, TOF-MS 검출기의 경우 100-1000 m/z로 설정하였다.
LCMS 방법 H(MH)
일반 절차 LCMS에 추가로: 분석을 60℃에서 1.5mL/min의 유속으로 Phenomenex Kinetex C18 컬럼(50mm 길이 x 2.1mm i.d.; 1.7μm 입자) 상에서 수행하였다. 구배 용리를 1.50분 내에 90%(물 + 0.1% 포름산)/10% 아세토니트릴에서 10%(물 + 0.1% 포름산)/90% 아세토니트릴까지 수행한 다음, 최종 이동상 조성을 추가 0.40분 동안 유지하였다. 표준 주입 부피는 2 μL였다. 획득 범위는 UV-PDA 검출기의 경우 254 nm, MS 검출기의 경우 80-800 m/z로 설정하였다.
LCMS 방법 I(MI)
분석을 35℃에서 1.50mL/min의 유속으로 Thermo Scientific Accucore C18(50mm 길이 x 2.1mm I.D., 2.6μm) 상에서 수행하였다. 구배 용리를 1.30분 내에 95%(물 + 0.1% 포름산)/5% 아세토니트릴에서 5%(물 + 0.1% 포름산)/95% 아세토니트릴까지 수행하고; 생성된 조성물을 0.5분 동안 유지하고; 이어서 최종 이동상 조성을 0.10분 내에 5%(물 + 0.1% 포름산)/95% 아세토니트릴에서 90%(물 + 0.1% 포름산)/10% 아세토니트릴로 하였다. 주입 부피는 1 μL였다. MS 획득 범위 및 UV 검출기를, 각각, 100-1000 m/z 및 190-400 nm로 설정하였다.
LCMS 방법 K(MK)
다음 구배 용리를 사용하여 0-1.20분 동안, 분석용 HPLC를 Kinetex EVO C18 30*2.1mm,5um 상에서 물(v/v) 중 0.0375% TFA(용매 A) 및 아세토니트릴(v/v) 중 0.01875% TFA(용매 B)로 수행하였다: 50℃에서 1.5mL/분의 유속으로, 5%에서 95% B, 1.2-1.55분 95%에서 5% B. 질량 스펙트럼(MS)을 20V Qarray DC 전압과 함께 ESI 이온화 소스[MH+ 분자 이온을 제공하기 위한 ES+] 모드를 사용하여 기록하였다.
바이너리 펌프(333 모델 및 334 모델), ASPEC 오토샘플러, 컬럼 밸브 선택기 및 UV 검출기로 구성된 Gilson 시스템을 사용하여 정제를 수행하였다. 데이터 수집을 Trilution 3.0 소프트웨어로 수행하였다.
스캐폴드 S1: 3-브로모-5-클로로-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘
단계 1
1H-피라졸-5-아민(173g, 2.09mol)의 용액에 EtONa(343g, 5.04mol, 2000mL)를 첨가한 다음, 이어서 디에틸 2-메틸프로판디오에이트(400g, 2.30mol, 392mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 0/1, 화합물 4, Rf = 0.3)는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고 여과하여 밝은 황색 고체를 얻었다. 조물질을 EtOH(5 L)에서 12시간 동안 교반하고, 여과하여 백색 고체를 얻었다. 7-하이드록시-6-메틸-4H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-온, 소듐 염(540g)을 백색 고체로 수득하였다.
조 물질(crude material)은 추가 정제 없이 다음 단계에 사용할 수 있다.
1H NMR (ppm, 400MHz), MeOD: 7.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 1.95 (s, 3H)
단계 2
POCl3(3.15kg, 20.5mol, 1.91L)의 용액에 7-하이드록시-6-메틸-4H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-온, 소듐 염(366g, 2.22mol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 105℃에서 40시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 대부분의 POCl3를 제거하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(5000mL)로 희석하고, 얼음물(10000mL)에 붓고, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH = 7-8로 조정하였다. 이어서, 수성상을 에틸 아세테이트(2000mL*3)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(1000mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 표제 화합물인 5,7-디클로로-6-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(590 g, 2.92 mol, 43.9% 수율)을 흑색 오일로 수득하였다.
조 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 사용할 수 있다.
1H NMR (ppm, 400MHz), CDCl3: 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H)
단계 3
THF(1.5L) 중 5,7-디클로로-6-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(290g, 1.44mol)의 용액에 Zn(210g, 3.21mol), 암모니아(35%) 용액(528g, 5.27mol, 580mL, 3.67당량), 및 포화 NaCl 용액(1.5L)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1)는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 혼합물을 여과하여 Zn을 제거한 다음, 에틸 아세테이트(1000mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1000mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물, 5-클로로-6-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(420g,)을 황색 고체로 얻었다. 조 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 사용한다.
1H NMR (ppm, 400MHz), CDCl3: 8.49 (s, 1H), 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.63-6.52 (m, 1H), 2.38 (s, 3H)
단계 4
아세토니트릴(2 L) 중 5-클로로-6-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(400 g, 2.39 mol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(480 g, 2.70 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 화합물의 형성을 나타내었다. 혼합물을 물(2000mL)에 붓고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 표제 화합물인 3-브로모-5-클로로-6-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(500 g, 2.03 mol, 85% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 조 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 사용할 수 있다.
LCMS (MK) RT = 0.837 min, m/z = 247.9 (M+H)+.
스캐폴드 S2: 3-브로모-5-클로로-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리미딘
단계 1:
디메틸 2-메톡시말로네이트(100g, 616.7mmol)를 에탄올(200mL)에 희석하고 에탄올(1.65L) 중 3-아미노피라졸(51.25g, 616.7mmol) 및 나트륨 에탄올레이트(370mL)의 혼합물에 첨가하였다.
반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하여, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 생성된 보라색 고체를 여과하고 0℃에서 EtOH로 세척하고, 농축하고, 아세토니트릴과 함께 공증발시키고, 고진공 하에서 건조시켰다.
4-5℃에서 HCl 1N의 교반된 용액에 고체를 조금씩 첨가하였다. 침전물을 여과하고 최소한의 냉수로 세척하였다. 베이지색 고체를 진공에서 농축하고 톨루엔(x3)과 함께 증발시켰다. 베이지색 고체를 고진공으로 건조시키고 다음 단계에 그대로 사용하였다.
LCMS (MD) RT = 0.405 min, m/z = 182.0 (M+H)+.
단계 2:
단계 1의 표제 화합물(135.8g, 7449.6mmol) 및 포스포러스 옥시클로라이드(449.8g, 2248.9mmol)의 용액에 N,N-디에틸아닐린(101.71mL, 1049.5mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 과량의 포스포러스 옥시클로라이드를 제거하고 잔류물을 EtOAc로 희석하고 NaHCO3의 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 mgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 용리액으로서 헵탄/EtOAc(100:0 내지 80:20)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다(44.8g, 27% 수율).
LCMS (MH) RT = 0.556 min, m/z = 218.1/220.0 (M+H)+.
단계 3:
단계 2의 표제 화합물(22.1g, 101.36mmol)을 아세토니트릴(304mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 이어서, N-브로모숙신이미드(18.04g, 101.36mmol)를 조금씩 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반되도록 두었다. 전환이 완료되면 LCMS로 모니터링하여 혼합물을 EtOAc로 희석하고 포화 NaHCO3 용액으로 추출하였다. 유기층을 mgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 용리액으로서 헵탄/EtOAc(100:0 내지 80:20)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다(23.7g, 78.8%).
LCMS (MH) RT = 0. 769 min, m/z = 295.2/299.0 (M+H)+.
단계 4:
단계 3의 표제 화합물(20.0g, 67.35mmol)을 EtOH(303mL)에 현탁시켰다. 소듐 보로하이드라이드(3.06g, 80.8mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 계속 교반하면서 0℃로 유지하였다. 전환이 완료되면 LCMS로 모니터링하여, 혼합물을 물로 켄칭하였다. EtOAc를 첨가하고 추출하였다. 유기층을 mgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 DCM/MeOH(100:0 내지 90:10)를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물을 황색 고체로 얻었다.
LCMS (MH) RT = 0. 655 min, m/z = 260.2/262.2 (M+H)+.
스캐폴드 S3: 3-브로모-6-(브로모메틸)-5-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘
단계 1
MeOH(800mL) 중 2-(벤질옥시)아세트산(166g, 999mmol, 143mL, 1당량)의 용액에 아세틸 클로라이드(117g, 1.50mol, 107mL, 1.5당량)를 10℃에서 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 5/1)로 정제하여 표제 화합물(170g, 943mmol, 94.4% 수율)을 무색 오일로 얻었다.
1H NMR: 400 MHz, CDCl3: 7.45-7.30 (m, 5H), 4.66 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.79 (s, 3H)
단계 2
THF(675mL) 중 소듐 하이드라이드(33.0g, 824mmol, 60% 순도, 1.1당량)의 용액에 에틸 포르메이트(83.3g, 1.12mol, 90.4mL, 1.5당량)를 첨가하였다. 이어서, THF(135mL) 중 단계 1의 표제 화합물(135g, 749mmol, 1당량)을 0℃에서 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. DMF(400mL) 및 에틸 아이오다이드(117g, 749mmol, 59.9mL, 1당량)를 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 35℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물(1500mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(1000mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물(185g, 미정제)을 황색 오일로 수득하고, 이것을 정제 없이 이론상 100% 수율에 기초하여 다음 단계에 사용하였다.
단계 3
DMF(1000mL) 중 3-아미노피라졸(41.0g, 493mmol, 1당량)의 용액에 단계 2의 표제 화합물(175g, 740mmol, 1.5당량)을 Cs2CO3(241g, 740mmol, 1.5당량)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 10시간 동안 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하여, 혼합물을 20℃로 냉각시키고 얼음물(3000mL)에 붓고, 2M HCl(700mL)로 pH = 5~6으로 조정하였고, 이 기간 동안 많은 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 물(600mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 tert-부틸 메틸 에테르(500mL)로 연화처리하여 표제 화합물(65.0g, 269mmol, 54.6% 수율)을 황색 고체로 얻었다.
1H NMR: DMSO-d6 400MHz: 12.40 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.53-7.33 (m, 5H), 5.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H)
단계 4
아세토니트릴(600mL) 중 단계 3의 표제 화합물(80.0g, 332mmol, 1당량)의 용액에 POCl3(127g, 829mmol, 77.0mL, 2.5당량) 및 N,N-디에틸아닐린(495mg, 3.32mmol, 530㎕, 0.01당량)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하여 혼합물을 진공 하에 농축하여 대부분 CH3CN 및 POCl3를 제거하였다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트(1000mL)로 희석하고 얼음물(2000mL)에 붓고 포타슘 카보네이트으로 pH = 7로 조정하고 에틸 아세테이트(1000mL*2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(1000mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 5/1)로 정제하여 표제 화합물(66.0 g, 254mmol, 76.6% 수율)을 밝은(light) 황색 고체로 수득하였다.
1H NMR: CDCl3, 400MHz, 8.27 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58-7.39 (m, 5H), 6.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H)
단계 5
디클로로메탄(650mL) 중 단계 4의 표제 화합물(69.0g, 266mmol, 1당량)의 용액에 NBS(47.3g, 266mmol, 1당량)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하여 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM:PE = 1:1(300mL)의 용액으로 분쇄하고 여과하였다. 필터 케이크를 물(1000mL)로 세척하여 원하는 화합물(85.3g, 252mmol, 94.7% 수율)을 밝은 황색 고체로 얻었다.
1H NMR: DMSO-d6, 400MHz, 9.23 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.59-7.17 (m, 5H), 5.27 (s, 2H)
스캐폴드 S4: 3-브로모-6-(브로모메틸)-5-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 스캐폴드 S5: 3-브로모-5-클로로-6-(디브로모메틸)피라졸로[1,5- a]피리미딘
카본 테트라클로라이드(100mL) 중 3-브로모-5-클로로-6-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(5.00g, 20.28mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(36.10g, 202.84mmol) 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)(333mg, 2.028mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다.
혼합물을 여과하고 잔류 조 생성물을 디클로로메탄으로 상승시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 소듐 바이카보네이트 포화 수용액으로 세척하였다. 유기상을 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0-5% 헵탄/디클로로메탄(9:1)/에틸 아세테이트 구배로 용리)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(1.885g, 28% 수율).
LCMS (MH) RT = 0.797 min, m/z = 325.7 - 327.7 (M+H)+.
스캐폴드 S5: 3-브로모-5-클로로-6-(디브로모메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 황색빛을 띠는(yellowish) 고체로 얻었다(5.045g, 61% 수율).
LCMS (MH) RT = 0.966 min, m/z = 403.6 - 405.6 (M+H)+.
스캐폴드 S6: 3-브로모-5-클로로-6-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘
메탄올(38mL)에 녹인 스캐폴드 S4(1.885g, 5.793mmol) 용액을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 소듐 바이카보네이트 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0-20% 헵탄/에틸 아세테이트 구배로 용리)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(1.378g, 86% 수율).
LCMS (MH) RT = 0.724 min, m/z = 275.9-277.9 (M+H)+.
스캐폴드 S7: 3-브로모-5-클로로-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘
단계 1
에탄올(170mL) 중 2-플루오로-말론산 디에틸 에스테르(10g, 56.129mmol)의 혼합물에 1H-피라졸-3-일아민(4.664g, 56.129mmol) 및 나트륨 에톡사이드 용액(에탄올 중 21wt.%)(42mL, 112.258mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℉에서 30시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 톨루엔과 함께 공증발시켰다. 1M HCl 용액(100mL)을 잔류물에 첨가하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 침전물을 여과하였다. 침전물을 아세토니트릴에 현탁시키고 증발 건조시켰다. 잔류물을 톨루엔에 현탁시키고 감압 하에 증발 건조시켜 표제 화합물을 밝은 갈색 고체(6.85g, 72% 수율)로 수득하고, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (MH) RT = 0.100min, m/z = 170.1 (M+H)+.
단계 2
단계 1의 표제 화합물(6.85g, 40.504mmol) 및 포스포러스(V) 옥시클로라이드(50mL, 263.276mmol)의 혼합물에 디에틸-페닐-아민(11mL, 56.706mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 감압 하에 톨루엔과 공증발시켰다. 조 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 0℃로 냉각시켰다. 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기상을 무수 마그네슘 설페이트으로 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(5-20% 헵탄/에틸 아세테이트 구배로 용리)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(5.107g, 61% 수율).
LCMS (MH) RT = 0.664min, m/z = 206.0-207.9 (M+H)+.
단계 3
0℃에서 아세토니트릴(64mL) 중 단계 2의 표제 화합물(4.395g, 21.334mmol)의 혼합물에 N-브로모숙신이미드(3.797g, 21.334mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 첨가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(5-20% 헵탄/에틸 아세테이트 구배로 용리)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다(5.796g, 95% 수율).
LCMS (MH) RT = 0.859min, m/z = 283.9-285.9 (M+H)+.
단계 4
수성 암모니아(100mL) 중 단계 3의 표제 화합물(5.79g, 20.344mmol)을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 소듐 카보네이트 수용액으로 희석하였다. 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 마그네슘 설페이트으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(10-50% 헵탄/에틸 아세테이트 구배로 용리)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다(4.10g, 76% 수율).
LCMS (MH) RT = 0.615 min, m/z = 265-267 (M+H)+.
단계 5
디옥산(50mL) 중 단계 4로부터의 표제 화합물(5.060g, 19.061mmol)의 용액에 이소펜틸 니트라이트(5.133mL, 38.122mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 조 생성물을 물로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 농축하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(10-20% 헵탄/에틸 아세테이트 구배로 용리)로 정제하여 원하는 화합물을 황색 고체로 수득하였다(2.158g, 45% 수율).
LCMS (MH) RT = 0.707 min, m/z = 249.9-251.9 (M+H)+.
스캐폴드 S8: 3-브로모-5-클로로-6-(디브로모메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘
N,N-디메틸포름아미드(38mL) 중 스캐폴드 S5(5.00g, 12.479mmol)의 용액에 실온에서 에틸렌 글리콜(15.5mL, 249.580mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 소듐 바이카보네이트 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0-20% 헵탄/에틸 아세테이트 구배로 용리)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 베이지색 고체로 수득하였다(2.89g, 76% 수율).
LCMS (MH) RT = 0.703 min, m/z = 303.9-305.9 (M+H)+.
피롤리딘 P1: tert-부틸 (2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트
단계 1
무수 아세토니트릴(500ml) 중 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(8.3g, 35.892mmol)의 용액에 실버(I) 옥사이드(24.9g, 107.67mmol)에 이어서 아이오도메탄(11.2ml, 179.4mmol)을 0℃로 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 주위 온도로 천천히 가온하고 2일 동안 격렬하게 교반하였다. 완료 시, LCMS로 모니터링하고, 고체 물질을 여과에 의해 제거하고 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄/EtOAc(10:0에서 5:5)의 구배로 용리시키는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(8.8g, 수율: 94%)을 무색 액체로 얻었다.
LCMS (MH) RT = 0.691 min, m/z = 160.1 (M-56)+.
단계 2
단계 1의 표제 화합물(8.8g, 33.938mmol)을 건조 THF에 용해시키고 N2 분위기 하에 0℃로 냉각시켰다. 리튬 알루미늄 하이드라이드(2.58g, 67.876mmol)를 조금씩 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, LCMS로 모니터링하고, H2O를 첨가하여 반응을 켄칭하고, EtOAc로 헹구면서 셀라이트 패드 상에서 여과하였다. 생성물을 용리제로서 DCM/MeOH(100: 내지 95:5)를 사용하여 플래시 크로마토그래피(실리카 겔 상에서)로 정제하여 원하는 화합물을 무색 오일(6.2g, 78.99%)로 얻었다.
LCMS (MH) RT = 0.518 min, m/z = 132.1 (M-99)+.
유사하게, 다음 중간체를 제조하였다:
피롤리딘 P3: tert-부틸 (2S,4R)-4-(사이클로부톡시)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
단계 1
디클로로메탄(50mL) 중 O1-벤질 O2-메틸(2S,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카복실레이트(5.0g, 17.90mmol)의 현탁액에 1H-이미다졸(2.438g, 35.80mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(4.048g, 26.85mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하고 1H-이미다졸(2.438g, 35.80mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(4.048g, 26.85mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 층을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0-20% 사이클로헥산/에틸 아세테이트 구배로 용리)로 정제하여 O1-벤질-O2-메틸 (2S,4R)-4-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시피롤리딘-1,2-디카복실레이트(6.372g, 90% 수율)를 무색 오일로 수득하였다.
LCMS (MA) RT = 3.36 min, m/z = 394.1 (M+H)+.
단계 2
0℃에서 아르곤 하에 아세토니트릴(25mL) 중 비스무트 트리브로마이드(1.423g, 3.17mmol)의 현탁액에 트리에틸실란(2.54mL, 15.85mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 아세토니트릴(12mL) 중 단계 1의 표제 화합물(4.160g, 10.57mmol) 및 사이클로부탄온(3.95mL, 52.85mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0-20% 사이클로헥산/에틸 아세테이트 구배로 용리)로 정제하여 표제 화합물을 옅은(pale) 황색 오일로 수득하였다(2.03g, 55% 수율).
LCMS (MA) RT = 2.70 min, m/z = 334.1 (M+H)+.
단계 3
아르곤 하에 메탄올(35mL) 중 단계 2로부터의 표제 화합물(2.030g, 6.09mmol)의 현탁액에 10% Pd/C(200mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에서 여과하고 메탄올 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일로 수득하고(1.205g, 99% 수율), 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 4.07 - 3.91 (3H, m), 3.75 - 3.75 (3H, s), 3.15 - 3.10 (1H, m), 3.03 - 2.98 (1H, m), 2.59 (1H, s), 2.26 - 2.17 (3H, m), 2.05-1.85 (3H, m), 1.74 - 1.65 (1H, m), 1.57 - 1.46 (1H, m).
단계 4
테트라하이드로푸란(90mL) 중 단계 3의 표제 화합물(1.205g, 6.05mmol)의 용액에 트리에틸아민(2.53mL, 18.15mmol), DMAP(74mg, 0.61mmol) 및 Boc2O(3.961g, 18.15mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0-20% 사이클로헥산/에틸 아세테이트 구배로 용리)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일(1.460g, 81%)로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 4.44 - 4.32 (1H, m), 4.11 - 4.05 (1H, m), 4.00 - 3.91 (1H, m), 3.75 (3H, m), 3.63 - 3.41 (2H, m), 2.32 - 2.18 (3H, m), 2.09 - 1.92 (3H, m), 1.74 - 1.66 (1H, m), 1.56 - 1.51 (1H, m), 1.48 - 1.41 (9H, m).
단계 5
0℃로 냉각된 EtOH/THF 1:1(44mL)의 혼합물 중 단계 4로부터의 표제 화합물(1.460g, 4.88mmol)의 현탁액에 소듐 보로하이드라이드(369mg, 9.76mmol) 및 칼슘 클로라이드(542mg, 4.88mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH=4가 될 때까지 물 및 수성 HCl 1M을 첨가하여 켄칭하였다. EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(3 x 40mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc 100:0 내지 50:50을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
예상 분획을 수집하고 감압 하에 증발시켜 원하는 화합물을 무색 오일(1.242g, 4.58mmol, 94%)로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) , 4.14 - 4.06 (1H, m), 4.00 - 3.90 (2H, m), 3.72 (1H, dd, J=2.4, 11.5 Hz), 3.59 - 3.54 (2H, m), 3.38 (1H, dd, J = 4.6, 12.0 Hz), 2.27 - 2.19 (2H, m), 2.13 - 1.89 (3H, m), 1.75 - 1.64 (2H, m), 1.55 - 1.51 (1H, m), 1.49 (9H, m).
유사하게, 하기 중간체를 제조하였다:
피롤리딘 P6: tert-부틸 (2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-(트리듀테리오메톡시)피롤리딘-1-카복실레이트
단계 1
0℃에서 무수 테트라하이드로푸란(65mL)에 용해시킨 1-(tert-부틸) 2-메틸(2S,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카복실레이트(3.2g, 13.046mmol)의 용액에 소듐 하이드라이드(미네랄 오일 중 60% 분산)(1.044g, 26.092mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 아이오도메탄-d3(1.624g, 26.092mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0-50% 헵탄/에틸 아세테이트 구배로 용리)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(2.6g, 39% 수율).
LCMS (MH) RT = 0.736 min, m/z = 163.1 (M+H)+-Boc .
단계 2
단계 1의 표제 화합물(2.6g, 10.471mmol)에 보란 디메틸 설파이드 착물 용액(2.0M/THF)(15mL)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 메탄올로 조심스럽게 켄칭하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0-40% 헵탄/에틸 아세테이트 구배로 용리)로 정제하여 원하는 화합물을 무색 오일(2.2g, 90% 수율)로 얻었다.
LCMS (MH) RT = 0.534 min, m/z = 135.1 (M+H)+-Boc.
유사하게, 다음 중간체를 제조하였다:
피롤리딘 P9: tert-부틸 (2S,4R)-4-사이클로프로폭시-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
단계 1
격렬한 교반 하에 THF/물(100mL/50mL) 중 벤질 클로로포르메이트(23.4mL, 166.8mmol)에 포타슘 카보네이트(46.11g, 333.6mmol)를 첨가한 다음 메틸(2S,4R)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실레이트 하이드로클로라이드(16.15g, 111.2mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하여 pH = 1이 될 때까지 혼합물을 수성 HCl 1M으로 산성화하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(3 x 100mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(100:0 내지 0:100)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로 얻었다(20.58g, 66% 수율).
LCMS (MA) RT = 1.93 min, m/z = 280.1 (M+H)+
단계 2
팔라듐(II) 아세테이트(787mg, 3.50mmol) 및 1,10-페난트롤린(695mg, 3.85mmol)을 아르곤 하에서 무수 디클로로메탄(40mL)에 용해시키고 생성된 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음, 에틸 비닐 에테르(140mL)를 첨가하였다. 아르곤을 10분 동안 버블링하여 용액을 탈기시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 건조 디클로로메탄(110mL) 중 단계 1로부터의 표제 화합물(9.79g, 35.05mmol)의 아르곤 분위기 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 전환이 완료되면, TLC 플레이트로 모니터링하여 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(100mL)로 희석하였다. 수성 층을 DCM(3 x 60mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(100:0 내지 50:50)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색 오일(6.796g, 64%)로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.56 min, m/z = 306.1 (M+H)+
단계 3
아르곤 분위기 하에, 0℃로 냉각된 DCM(300mL) 중 헥산 1M(86.0mL, 85.53mmol) 중 디에틸징크의 현탁액에 DCM(60mL) 중 디아이오도메탄(6.94mL, 85.53mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, DCM(100mL) 중 단계 2로부터의 표제 화합물(8.70g, 28.51mmol)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS 모니터링은 부분 전환을 강조하고 혼합물을 실온에서 10시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액(150mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 층을 분리하고 수성 층을 DCM(3 x 100mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 소듐 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다(6.69g, 74% 수율). 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 적용하였다.
LCMS (MA) RT = 2.55 min, m/z = 320.1 (M+H)+
단계 4
아르곤 하에, 메탄올(50mL) 중 단계 3으로부터의 표제 화합물(2.83g, 8.88mmol)의 현탁액에 차콜 상의 팔라듐 10%(275mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 전환이 완료되면, TLC 플레이트로 모니터링하여 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 MeOH 및 EtOAc로 세척하였다. 여액을 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다(1.54g, 94% 수율). 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 적용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.11 - 4.06 (1H, m), 3.75 (1H, t, J=7.8 Hz), 3.62 (3H, s), 3.28 - 3.23 (1H, m), 2.95 (1H, dd, J=4.7, 11.5 Hz), 2.84 (1H, qd, J=1.3, 11.6 Hz), 2.67 (1H, s), 2.08 - 2.01 (1H, m), 1.90 - 1.83 (1H, m), 0.48 - 0.41 (4H, m);
단계 5
THF(125mL) 중 단계 4로부터의 표제 화합물(1.54g, 8.31mmol)의 용액에 Et3N(3.48mL, 24.94mmol), DMAP(101mg, 0.83mmol), 이어서 Boc2O(5.44g, 24.94mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(100:0 내지 50:50)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일(1.52g, 64% 수율)로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.18 - 4.13 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.45 (2H, dd, J=4.5, 7.5 Hz), 3.33 - 3.29 (1H, m), 2.39 - 2.28 (1H, m), 2.03 - 1.92 (1H, m), 1.34 (9H, s), 0.50 - 0.43 (4H, m);
단계 6
0℃로 냉각된 EtOH/THF 1:1(50mL)의 혼합물 중 단계 5로부터의 표제 화합물(1.52g, 5.34mmol)의 현탁액에 소듐 보로하이드라이드(404mg, 10.68mmol) 및 칼슘클로라이드(593mg, 5.34mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH=4가 될 때까지 물 및 수성 HCl 1M을 첨가하여 켄칭하였다. EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(3 x 40mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(100:0 내지 50:50)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물을 무색 오일(1.30g, 95% 수율)로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.71 (1H, t, J=5.7 Hz), 4.15 - 4.10 (1H, m), 3.73 (1H, s), 3.47 - 3.43 (3H, m), 3.28 - 3.23 (2H, m), 2.08 - 1.92 (2H, m), 1.40 (9H, s), 0.48 - 0.42 (4H, m).
피롤리딘 P10: tert-부틸 (2S)-2-(하이드록시메틸)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
단계 1
(2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(10g, 43.243mmol)에 보란-메틸 설파이드 착물(30mL)을 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물은 버블과 함께 자발적으로 가열되기 시작하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 메탄올을 버블링이 멈출 때까지 0℃에서 천천히 적가하고 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물을 무색 오일(9.3g, 수율: 99%)로 수득하였다. 조 생성물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
LCMS (MH) RT = 0.340 min, m/z = 162.1 (M-56) / 118.2 (M-100)
단계 2
DMF(130mL) 중 단계 1의 표제 화합물(9.17g, 42.206mmol)의 용액에 이미다졸(5.75g, 84.41mmol)을 첨가한 다음 tert-부틸클로로디페닐실란(11.93mL, 46.427mmol)을 0℃에서 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링한 후 포화 NaHCO3(200mL) 용액을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(4x100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 mgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 헵탄/EtOAc(100.0 내지 40:60)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 원하는 화합물을 황색 검으로 얻었다(3.75g, 수율: 19.5%).
LCMS (MH) RT = 1.396 min, m/z = 356.1 (M-100)
단계 3
DCM(40mL) 중 단계 2의 표제 화합물(3.75g, 8.23mmol)의 용액에 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난(6.981g, 16.458mmol)을 실온에서 조금씩 첨가하고 16시간 동안 계속 교반하였다.
포화 NaHCO3 수용액(100mL)을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 mgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 용리액으로서 헵탄/EtOAc(80:20)를 사용하여 실리카겔 컬럼에서 정제하여 원하는 화합물(3.6g, 수율: 96%)을 무색 검으로 수득하였다.
LCMS (MH) RT = 1.478 min, m/z = 354.1 (M-100) / 320.0 (M-259)
단계 4
건조 THF(25ml) 중의 메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(5.78g, 16.88mmol)에 THF(17ml, 16.884mmol) 중의 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 1M을 -78℃에서 조금씩 첨가하고 30분 동안 계속 교반하였다. 혼합물에 건조 THF(15ml) 중 단계 3의 표제 화합물(3.83g, 8.442mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링한 후 NaHCO3 포화 수용액(100mL)을 첨가하고 EtOAc(4x50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 mgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 헵탄/EtOAc(93:7)를 용리액으로 사용하여 실리카겔 컬럼에서 정제하여 원하는 화합물을 황색 점성 오일로 얻었다(3.06g, 수율: 75%).
LCMS (MH) RT = 1.650 min, m/z = 382.1 (M-100)
단계 5
에틸 아세테이트(20mL) 중 단계 4의 표제 화합물(3.03g 6.298mmol)의 용액에 활성탄 10% 습윤 팔라듐(0.5g)을 첨가하고 수소 분위기(풍선)로 퍼징하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하여 혼합물을 EtOAc로 헹구면서 셀라이트 패드 상에서 여과하였다. 회전증발기에서 용매를 제거하였다. 조 생성물을 고진공하에 건조하여 원하는 화합물을 황색 검(2.95g, 수율: 96.83%)으로 수득하고, 이것을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
LCMS (MH) RT = 1.645 min, m/z = 384.1 (M-100)
단계 6
THF(40ml) 중 단계 5로부터의 표제 화합물(2.95g, 6.098mmol)에 THF(18.3mL) 중 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 실온에서 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석하고 포화 NaHCO3 수용액(50mL)으로 2회 세척하였다. 유기층을 mgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 헵탄/EtOAc(80:20)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 원하는 생성물을 무색 오일(1.29g, 수율: 86%)로 수득하였다.
LCMS (MH) RT = 0.595 min, m/z = 190.1 (M-56) / 146.1 (M-100)
피롤리딘 P15: tert-부틸 (4R)-2-(하이드록시메틸)-4-메톡시-2-메틸피롤리딘-1-카복실레이트
단계 1
무수 아세토니트릴(500ml) 중의 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(8.3g, 35.892mmol)의 용액에 실버(I) 옥사이드(24.9g, 107.67mmol)를 첨가한 다음 이어서 0℃로 냉각된 아이오도메탄(11.2ml, 179.4mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도로 천천히 가온하고 2일 동안 격렬하게 교반하였다. 완료 시, LCMS로 모니터링하고, 고체 물질을 여과에 의해 제거하고 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄/EtOAc(10:0에서 5:5)의 구배로 용리시키는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(8.8g, 수율: 94%)을 무색 액체로 수득하였다.
LCMS (MH) RT = 0.691 min, m/z = 160.1 (M-56)+.
단계 2
n-헥산(6.94mL, 17.35mmol) 중 2.5M n-부틸리튬을 THF(100mL) 중 디이소프로필아민(2.44mL, 17.35mmol)의 용액에 5℃에서 적가하고 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -35℃로 냉각시키고, THF(100mL) 중 단계 1로부터의 표제 화합물(3.00g, 11.57mmol)의 용액과 합하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 -78℃로 냉각시켰다. 메틸아이오다이드(1.080mL, 17.35mmol)를 적가하고 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 10mL 포화 암모늄 클로라이드 용액을 적가하고 혼합물을 실온으로 가열하였다. 이어서 물과 혼합하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(80/20)를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(1.548g, 5.66mmol, 49% 수율)로 얻었다.
단계 3
0℃로 냉각된 EtOH/THF(30mL/30mL)의 혼합물 중 단계 2로부터의 표제 화합물(1.55g, 5.66mmol)의 현탁액에 소듐 보로하이드라이드(0.428g, 11.33mmol) 및 칼슘 클로라이드(0.629g, 5.66mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH=4가 될 때까지 물 및 수성 HCl 1M을 첨가하여 켄칭하였다. EtOAc를 첨가하고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(3 x 60mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(100/0에서 60/40)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 무색 오일(0.782g, 3.19mmol, 56% 수율)로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 4.77 - 4.68 (1H, m), 3.85 - 3.79 (1H, m), 3.72 - 3.36 (3H, m), 3.31 - 3.23 (1H, m), 3.22 - 3.20 (3H, m), 2.33 - 2.13 (1H, m), 1.77 - 1.65 (1H, m), 1.39 (9H, d, J=3.8 Hz), 1.28 - 1.22 (3H, m).
피롤리딘 P16: tert-부틸 (4R)-2-(1-하이드록시에틸)-4-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트
단계 1
-78℃에서 디클로로메탄(100mL) 중 DCM(10mL, 20mmol) 중 2M 옥살릴 클로라이드 용액의 교반된 용액에 디메틸 설폭사이드(2.84mL, 40mmol)를 주사기를 통해 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, 디클로로메탄(25mL) 중 피롤리딘 P1(2.31g, 10mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고, 트리에틸아민(4.30mL, 40mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 사이클로헥산/EtOAc(0-50%)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(부분입체이성질체 혼합물)을 무색 오일(2.44g)로 수득하였다.
Dia1: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.45 (1H, d, J=3.8 Hz), 4.23 - 4.17 (1H, m), 3.98 - 3.93 (1H, m), 3.75 (1H, d, J=12.0 Hz), 3.57 - 3.49 (1H, m), 3.35 (3H, s), 2.29 - 2.19 (1H, m), 2.00 - 1.89 (1H, m), 1.45 (9H, s).
Dia2: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.57 (1H, d, J=2.7 Hz), 4.32 (1H, t, J=8.1 Hz), 3.98 - 3.93 (1H, m), 3.57 - 3.49 (2H, m), 3.35 (3H, s), 2.29 - 2.19 (1H, m), 2.00 - 1.89 (1H, m), 1.49 (9H, s).
단계 2
0℃로 냉각된 질소 분위기 하에 무수 디에틸 에테르(105mL) 중 단계 1의 표제 화합물(1.63g, 7.10mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(디에틸 에테르 중 3M; 5.92mL, 17.77mmol)를 통해 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 염화암모늄의 포화 용액으로 켄칭하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(100/0-50/50)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물(부분입체이성질체 혼합물)을 무색 오일(150mg, 0.611mmol)로 얻었다.
Dia1: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) , 4.06 - 3.68 (4H, m), 3.32 - 3.31 (4H, m), 2.17 - 2.09 (1H, m), 1.82 - 1.68 (1H, m), 1.50 (9H, s), 1.15 (3H, d, J=6.6 Hz).
Dia2: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) , 4.06 - 3.68 (4H, m), 3.32 - 3.31 (4H, m), 2.17 - 2.09 (1H, m), 1.82 - 1.68 (1H, m), 1.50 (9H, s), 1.09 (3H, d, J=6.7 Hz).
중간체 I1: 1-(3-브로모-5-니트로페닐)-5-메틸-1H-피라졸
단계 1
밀봉된 튜브에서 1-브로모-3-아이오도-5-니트로벤젠(3.0g, 9.149mmol)을 DMSO(9mL)에 용해시켰다. tert-부틸 카바제이트(1.451g, 10.979mmol), 세슘 카보네이트(4.471g, 13.723mmol) 및 코퍼(I) 아이오다이드(174mg, 0.915mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 마그네슘 설페이트으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0-15% 헵탄/에틸 아세테이트 구배로 용리)로 정제하여 tert-부틸 1-(3-브로모-5-니트로페닐)히드라진-1-카복실레이트(1.045g, 34% 수율)를 갈색의 점착성 고체로 얻었다.
LCMS (MH) RT = 1.044 min, m/z = 275.9-277.9 (M+H)+.
단계 2
단계 1의 표제 화합물(1.040g, 3.131mmol)을 HCl(4M/디옥산)(10mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 조생성물 (3-브로모-5-니트로페닐)히드라진 디하이드로클로라이드(950mg, 100% 수율)를 갈색 고체로 얻고, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (MH) RT = 0.518 min, m/z = 231.9-233.9 (M+H)+.
단계 3
에탄올(12mL) 중 단계 2의 표제 화합물(950mg, 3.131mmol)의 용액에 트리에틸아민(1.306mL, 9.39mmol) 다음에 이어서 에틸 2-((디메틸아미노)메틸렌)-3-옥소부타노에이트(696mg, 3.757mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리 용매 80/20% 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 1-(3-브로모-5-니트로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(780mg, 75 % 수율)을 주황색 고체로 얻었다.
LCMS (MH) RT = 1.026 min, m/z = 353.9-356.0 (M+H)+.
단계 4
압력 플라스크에서, 단계 3의 표제 화합물(780mg, 2.202mmol)에 아세트산/HBr(3:1)(7mL)을 첨가하고 혼합물을 150℉에서 5일 동안 가열하였다. 냉각 후, 용매를 감압 하에 제거하고 조 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 소듐 바이카보네이트 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과하고 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액 90/10% 헵탄/에틸 아세테이트 용리)로 정제하여 원하는 화합물(300mg, 48% 수율)을 갈색 고체로 얻었다.
LCMS (MH) RT = 0.896 min, m/z = 281.9 - 283.9 (M+H)+.
중간체 I2: 1-브로모-3-니트로-5-(프로판-2-일옥시)벤젠
아세톤(100mL) 중 3-브로모-5-니트로-페놀(5.0g, 22.9mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트(4.75g, 34.4mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 2-아이오도프로판(4.0mL, 68.70mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 불용성 물질을 여과하고 아세톤으로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 원하는 화합물(6.0g, 100% 수율)을 황색 액체로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 3.12 min, m/z = 260.1 (M+H)+.
중간체 I3: 1-(벤질옥시)-3-브로모-5-니트로벤젠
아세톤(200mL) 중 3-브로모-5-니트로-페놀(20g, 91.74mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트(19.02g, 137.61mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 브로모메틸벤젠(11.46mL, 96.33mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 불용성 물질을 여과하고 아세톤으로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 원하는 화합물(28.3g, 100% 수율)을 크림색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.01 - 7.99 (1H, m), 7.79 - 7.78 (1H, m), 7.48 - 7.44 (6H, m), 5.16 (2H, s).
중간체 I4: 1-(3-브로모-5-니트로페닐)-1H-피라졸 및 1-(3-요오도-5-니트로페닐)-1H-피라졸의 혼합물
압력 플라스크에서, DMF(45mL) 중 3-브로모-5-아이오도니트로벤젠(7.2g, 21.958mmol), 피라졸(1.495g, 21.958mmol), 코퍼(I) 아이오다이드(836mg, 4.392mmol), 트랜스-N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(1.249mL, 21.958mmol) 및 세슘 카보네이트(21.67g, 65.67mmol). 반응 혼합물을 5분 동안 질소 스트림으로 버블링하고 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0-20% 헵탄/에틸 아세테이트 구배로 용리)로 정제하여 원하는 화합물과 1-(3-아이오도-5-니트로페닐)-1H-피라졸(3.3 g, 25% 수율)을 갈색 고체로 얻었다.
LCMS (MH) RT = 0.902 min, m/z = 267.9 - 269.9 (M+H)+ 및 RT = 0.942 min, m/z = 315.9 (M+H)+.
중간체 I5: tert-부틸 N-(3-브로모-5-요오도페닐)카바메이트
아르곤 하에 무수 tert-부탄올(150mL) 및 트리에틸아민(16.6mL, 119.30mmol) 중 3-브로모-5-아이오도-벤조산(30g, 91.77mmol)의 교반된 용액에 디페닐포스포릴아지드(21.7mL, 100.95mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 80℃에서 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 10% 소듐 하이드록사이드 용액, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리액 90/10% 사이클로헥산/에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 원하는 화합물(32.2g, 88% 수율)을 황색빛을 띠는 무정형 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 9.66 (1H, s), 7.86 (1H, t, J=1.6 Hz), 7.70 (1H, t, J=1.8 Hz), 7.50 (1H, t, J=1.6 Hz), 1.48 - 1.47 (9H, m).
유사하게 다음을 제조하였다:
중간체 I7: tert-부틸 N-{3-브로모-5-[2-(트리에틸실릴)에티닐]페닐}카바메이트
아르곤 하에 건조 테트라하이드로푸란(250mL) 중 중간체 I5(32.2g, 80.9mmol)의 용액에 (트리에틸실릴)아세틸렌(21.74mL, 121.35mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디클로라이드(2.84g, 4.045mmol), 코퍼 아이오다이드(770mg, 4.045mmol) 및 트리에틸아민(33.83mL, 242.7mmol를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리액 90/10% 사이클로헥산/에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 원하는 화합물(27.1g, 82% 수율)을 갈색 오일로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.63 (1H, m), 7.45 - 7.37 (1H, m), 7.30 - 7.27 (1H, m), 6.47 - 6.43 (1H, m), 1.54 - 1.53 (9H, m), 1.08 - 1.03 (9H, m), 0.71 - 0.65 (6H, m).
중간체 I8: 3-브로모-5-(프로판-2-일옥시)아닐린
에탄올(140mL) 중 중간체 I2(6.0g, 22.9mmol)의 용액에 틴(II) 클로라이드 이수화물(20.7g, 91.6mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 수상을 33% NaOH 용액으로 염기성화하고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(10-40% 사이클로헥산/에틸 아세테이트 구배로 용리)로 정제하여 원하는 화합물(5.30g, 100% 수율)을 황색 액체로 수득하였다.
LCMS (MA) RT = 2.51 min, m/z = 232.1 (M+H)+.
중간체 I9: 3-(벤질옥시)-5-브로모아닐린
에탄올(250mL) 중 중간체 I3(13g, 42.19mmol)의 용액에 틴(II) 클로라이드 이수화물(38.08g, 168.76mmol)을 조금씩 첨가하고 반응 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 수상을 33% NaOH 용액으로 염기성화하고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(10-40% 사이클로헥산/에틸 아세테이트 구배로 용리)로 정제하여 원하는 화합물(11.35g, 96% 수율)을 옅은 황색 오일로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.93 min, m/z= 280.0 (M+H)+.
중간체 I10: 3-브로모-5-[2-(트리에틸실릴)에티닐]아닐린
디클로로메탄(300mL) 중 중간체 I7(27.10g, 추정된 66.03mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(50mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리 용매 90/10% 사이클로헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 원하는 화합물(18.90g, 92% 수율)을 갈색 고체로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 3.65 min, m/z = 351-353 (M+H)+.
중간체 I11: 5-브로모-2-플루오로-3-메톡시아닐린
디클로로메탄(10mL) 중 중간체 I6(1.05g, 3.27mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(2mL, 26.11mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 소듐 바이카보네이트 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 원하는 화합물(700mg, 97% 수율)을 갈색 고체로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.27 min, m/z = 220-222 (M+H)+.
중간체 I12: 3-브로모-5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)아닐린
압력 플라스크에서, DMSO(12mL) 중 3-브로모-5-아이오도아닐린 하이드로클로라이드(1.2g, 3.589mmol), 3,5-디메틸피라졸(345mg, 3.589mmol), 코퍼(I) 아이오다이드(410mg, 2.153mmol), DL-프롤린(165mg, 1.436mmol) 및 세슘 카보네이트(3.508g, 10.767mmol)를 질소 스트림으로 1분 동안 버블링시키고 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0-1.5% 디클로로메탄/메탄올 구배로 용리)로 정제하여 원하는 화합물(220mg. 23% 수율)을 갈색 고체로 수득하였다.
LCMS (MH) RT = 0.744 min, m/z = 266-268 (M+H)+.
중간체 I13: 3-브로모-5-(1H-피라졸-1-일)아닐린 및 3-아이오도-5-(1H-피라졸-1-일)아닐린의 혼합물
중간체 I4(3.3g, 5.659mmol) 및 암모늄 클로라이드(1.311g, 24.5mmol)의 혼합물에 에탄올/물(4:1)(30mL)을 용해시켰다. 철 분말(3.4g, 28.295mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 88시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 포화 소듐 바이카보네이트 수용액으로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0-50% 헵탄/에틸 아세테이트 구배로 용리)로 정제하여 원하는 화합물과 3-아이오도-5-(1H-피라졸-1-일)아닐린(1.8 g, 61% 수율)을 갈색의 점착성 고체로 얻었다.
LCMS (MH) RT = 0.647 min, m/z = 237.9-239.9 (M+H)+ 및 RT = 0.688 min, m/z = 286.0 (M+H)+.
중간체 I14: 3-브로모-5-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)아닐린
에탄올/물(5:1)(11mL) 중 중간체 I1(300mg, 1.063mmol)의 교반된 용액에 암모늄 클로라이드(398mg, 7.441mmol) 및 철 분말(297mg, 5.315mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과하고 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여액을 감압하에 농축하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 마그네슘 설페이트으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0-25% 헵탄/에틸 아세테이트 구배로 용리)로 정제하여 원하는 화합물(200mg, 75% 수율)을 갈색 고체로 얻었다.
LCMS (MH) RT = 0.669 min, m/z = 252.0-253.9 (M+H)+.
중간체 I15: 메틸 3-아미노-5-브로모벤조에이트
질소 분위기 하에 메탄올(93mL) 중의 3-아미노-5-브로모벤조산(5.00g, 23.144mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(25.184mL, 347.16mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시킨 다음, 헵탄과 동시-증발시켰다. 잔류물을 감압 하에 건조하여 메틸 3-아미노-5-브로모벤조에이트(7.85g, 100% 수율)를 베이지색 고체로 얻고, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (MH) RT = 0.692 min, m/z = 230-232 (M+H)+.
중간체 I16: 3-브로모-5-(1-{2-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]에틸}-1H-피라졸-4-일)아닐린
단계 1
디옥산/물(48/12mL) 중 중간체 I5(1.50g, 3.77mmol)의 현탁액에 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]에탄올(1.08g, 4.52mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(87mg, 0.07mmol), Xphos(72mg, 0.15mmol) 및 포타슘 포스페이트 삼염기(tribasic)(2.40g, 11.31mm)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 10분 동안 버블링시켜 탈기하고 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(100:0 내지 0:100)를 용리액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 예상되는 분획을 합하고 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로 얻었다(1.63g, 정량적).
LCMS (MA) RT = 2.46 min, m/z = 382.1/384.1 (M+H)+.
단계 2
THF(15mL) 중 단계 1의 표제 화합물(1.53g, 4.00mmol)의 용액에 이미다졸(544mg, 8.00mmol) 및 tert-부틸디페닐클로로실란(1.56mL, 6.00mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하고 물 및 EtOAc를 첨가하고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(2 x 20mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(100:0 내지 50:50)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색 폼으로 얻었다(1.91g, 77%).
LCMS (MA) RT = 3.83 min, m/z = 620.2/622.2 (M+H)+.
단계 3
DCM(45mL) 중 단계 2로부터의 표제 화합물(1.91g, 3.07mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4M HCl(2.30mL, 9.22mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링은 부분적인 전환을 나타내었으므로, 1,4-디옥산(1.50mL, 6.14mmol, 2당량) 중 추가 4M HCl을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 전환이 완료되면 LCMS로 모니터링하여 혼합물을 NaHCO3 포화 용액으로 조심스럽게 켄칭하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM(2 x 20mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(100:0 내지 60:40)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 표제 화합물을 주황색 오일로 얻었다(1.39g, 88% 수율).
LCMS (MA) RT = 3.44 min, m/z = 520.2/522.2 (M+H)+.
아닐린 A1: 3-플루오로-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린
1,4-디옥산(120mL) 중 3-브로모-5-플루오로아닐린(21.2g, 111.61mmol), 비스(피나콜라토)디보론(28.34g, 111.61mmol), 포타슘 아세테이트(32.86g, 334.83mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(2.45g, 3.90mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징한 다음, 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 뜨거운 반응 혼합물을 와트만(Whatmann) 종이 필터를 통해 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조한 후 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0-20% 펜탄/에틸 아세테이트 구배로 용리)로 정제하였다. 잔류물을 n-헵탄에서 분쇄한 다음, 여과하고 건조하여 원하는 화합물(11.73g, 44% 수율)을 베이지색 고체로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.53 min, m/z = 238.2 (M+H)+.
유사하게 다음을 제조하였다:
아닐린 A20: 3-사이클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린
단계 1
아르곤 하에 건조 tert-부탄올(100mL) 및 트리에틸아민(11.0mL, 79.53mmol) 중 3-브로모-5-요오도-벤조산(20.0g, 61.18mmol)의 교반된 용액에 디페닐 포스포릴-아지드(14.5mL, 67.30mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 밤새 환류(80℃)시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50mL)에 용해시키고 10% NaOH 용액(30mL), 물(2x50mL) 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 조 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(90:10)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 무정형 고체로 얻었다(16.2g, 67% 수율).
LCMS (MA) RT = 3.38 min, m/z = 341.8/343.8 (M+H)+.
단계 2
톨루엔/물(36/6mL) 중 단계 1의 표제 화합물(3.0g, 7.54mmol)의 현탁액에 사이클로프로필보론산(842mg, 9.80mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(85mg, 0.38mmol), 트리사이클로헥실포스핀(211mg, 0.75mmol), 및 포타슘 포스페이트 삼염기(4.801g, 22.62mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 10분 동안 버블링하여 탈기하고 110℃에서 39시간 동안 교반하였다. 95% 전환시, LCMS로 모니터링하고, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(100:0 내지 85:15)를 용리액으로 사용하여 실리카겔 컬럼에서 정제하였다. 실리카 겔 컬럼 상에서 용리액으로 사이클로헥산/EtOAc(100:0 내지 90:10)를 사용하여 2차 정제를 수행하여 표제 화합물을 주황색 오일로 얻었다(1.26g, 53% 수율).
LCMS (MA) RT = 3.16-3.22 min, m/z = 312.2/314.1 (M+H)+.
단계 3
DCM(60mL) 중 단계 2의 표제 화합물(1.26g, 4.03mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4M HCl(5.04mL, 20.15mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하여 혼합물을 NaHCO3 포화 용액으로 조심스럽게 켄칭하였다. 층을 분리하고 수성 층을 DCM(2 x 20mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 소듐 설페이트으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(100:0 내지 90:10)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 표제 화합물을 주황색 오일(660mg, 3.11mmol, 77%)로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.45 min, m/z = 212.0/214.0 (M+H)+.
단계 4
단계 3의 표제 화합물을 사이클로헥산/EtOAc(100:0 내지 85:15)를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 483mg의 주황색 오일을 얻었다.
아르곤 분위기 하에, 건조 1,4-디옥산(12mL) 중 3-브로모-5-사이클로프로필-아닐린(433mg, 2.04mmol)의 용액에 비스(피나콜라토)디보란(544mg, 2.14mmol), KOAc(600mg, 6.12mmol) 및 DCM(42mg, 0.05mmol)과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. LCMS 모니터링은 50% 전환을 나타내었다. 추가의 비스(피나콜라토)디보론(272mg, 1.07mmol), KOAc(300mg, 3.06mmol) 및 DCM과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물(42mg, 0.05mmol)을 첨가하고 반응물을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하여 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 NaCl 및 EtOAc의 포화 용액으로 희석하고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(2 x 20mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(100:0에서 85:15)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 원하는 화합물을 옅은 갈색 폼(251mg, 48% 수율)으로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.11 min, m/z = 260.2 (M+H)+.
실시예 1: (12R,14S)-4-플루오로-12,18-디메톡시-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사- 1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-헵타엔-11-온
단계 1
건조 DMF(50mL) 중 피롤리딘 P1(2.7g, 10.29mmol)의 용액에 미네랄 오일 중, 60% 소듐 하이드라이드(0.823g, 20.57mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, 스캐폴드 S2(2.617g, 11.31mmol)를 첨가하고 혼합물을 4-5℃에서 15분 동안 교반하였다. LCMS에 의한 모니터링은 완전한 전환을 보여주었다. 물을 4-5℃에서 조심스럽게 적가하고 혼합물을 EtOAc(4x20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 사이클로헥산/EtOAc(100-0에서 50-50)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 원하는 화합물(3.498 g, 7.65mmol, 74%)을 밝은 갈색 오일로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.76 min, m/z = 459 (M+H)+.
단계 2
물(9mL) 중 K3PO4(21.01mmol, 4.46g)의 용액을 다이옥산(26mL) 중 단계 1로부터의 표제 화합물(7mmol, 3.203g), 아닐린 A1(9.11mmol, 2.159g) 및 Xphos(0.28mmol, 229mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 반응 혼합물에 Pd(PPh3)4(0.14mmol, 162mg)를 첨가하고 반응물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. LC/MS에 의한 모니터링으로 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과한 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 화합물을 120g SiO2 컬럼을 사용하여 사이클로헥산/EtOAc 100/0에서 50/50으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물(3.395g, 6.96mmol, 99%)을 갈색 오일로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.61 min, m/z = 488.2 (M+H)+.
단계 3
CH3CN(36mL) 중 단계 2의 표제 화합물(3.524g, 7.23mmol)의 용액에 피리딘(0.877mL, 10.84mmol) 및 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드(2.083g, 9.40mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. LCMS에 의한 모니터링 반응은 완전한 반응을 나타내었다. 반응 혼합물을 물에 부었다. EtOAc로 추출한 후, 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 디이소프로필 에테르에서 연화처리하여 표제 화합물(4.064g, 6.04mmol, 84%)을 갈색 오일로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.95 min, m/z = 673.2 (M+H)+.
단계 4
아세토니트릴(5mL) 중 단계 3의 표제 화합물(0.500g, 0.74mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(0.727g, 2.23mmol) 및 1,2-디브로모에탄(0.961mL, 11.15mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 가열하였다. LCMS에 의한 반응 혼합물의 모니터링으로 반응이 완료된 것으로 나타났다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc(50mL)에 취하고 물(50mL)에 이어서 염수(2x40mL)로 추출하고, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 원하는 화합물(0.598g, 0.74 mmol 추정, 정량적 수율)을 황색/주황색 고체로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 3.13 min, m/z = 780 (M+H)+.
단계 5
DCM(5mL) 중의 단계 4로부터의 표제 화합물(0.598g, 0.77mmol)의 현탁액에 1,4-디옥산(1.918mL, 7.67mmol) 중의 염화수소 용액 4M을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반되도록 두었다. LCMS는 완전한 반응을 나타내었다. 용매를 감압하에 제거하여 갈색 고체의 원하는 화합물(0.622g, 추정된 0.77mmol, 정량적 수율)을 얻었다.
LCMS (MA) RT = 1.97 min, m/z = 679 (M+H)+.
단계 6
CH3CN(62mL) 중 단계 5의 표제 화합물(0.622g, 0.87mmol)의 용액에 소듐 하이드로젠카보네이트(0.365g, 4.34mmol), 세슘 카보네이트(0.849g, 2.61mmol)을 첨가한 다음 포타슘 아이오다이드(0.433g, 2.61mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. LC/MS에 의한 모니터링으로 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 고체를 실리카겔 칼럼 상에서 DCM/MeOH 100/0 내지 98/2를 용리액으로 사용하여 정제하여 원하는 화합물(0.106g, 0.18mmol, 20% 수율)을 백색 고체로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.29 min, m/z = 599 (M+H)+.
단계 7
THF/H2O(9mL/3.9mL) 중 단계 6의 표제 화합물(0.106g, 0.18mmol)의 혼합물에 소듐 바이카보네이트(0.298g, 3.54mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 요오드(0.674g, 2.66mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 모니터링으로 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 포화 소듐 티오설페이트 용액으로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켜 황색 고체의 원하는 화합물(0.118g, 추정된 0.18mmol, 정량적 수율)을 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.49 min, m/z = 613 (M+H)+.
단계 8
단계 7의 표제 화합물(0.118g, 0.19mmol) 및 세슘 카보네이트(0.126g, 0.39mmol)를 DMF(2mL)에 용해시켰다. 4-메틸벤젠티올(0.029g, 0.23mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS로 반응 혼합물의 모니터링하여 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 여과하여 세슘 카보네이트을 제거하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 (DCM/MeOH 100/0 내지 95/5) 용리액을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(100/0에서 0/100)를 용리액으로 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물(0.008g, 10% 수율)을 옅은 황색 분말로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.15 min, m/z = 428 (M+H)+.
LCMS (MB) RT = 2.22 min, m/z = 428 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.79 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.63 (1H, s), 6.73 (1H, dd, J=1.2, 9.2 Hz), 6.33 (1H, t, J=5.8 Hz), 6.22 - 6.17 (1H, m), 4.96 (1H, d, J=10.4 Hz), 4.49 - 4.46 (1H, m), 4.36 - 4.31 (1H, m), 4.07 - 4.00 (1H, m), 3.90 - 3.89 (3H, m), 3.62 - 3.51 (1H, m), 3.42 - 3.35 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.25 - 3.19 (2H, m), 2.50 - 2.40 (1H, m), 2.00 - 1.91 (1H, m).
유사하게 다음을 제조하였다:
실시예 44: (12R,14S)-4-아세틸-12-메톡시-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-헵타엔-11-온
실시예 1의 합성에 대해 나타낸 바와 같이, 일반 합성 반응식 1에 따라, (12R,14S)-4-(벤질옥시)-12-메톡시-7-(2-니트로벤젠설포닐)-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-헵타엔-11-온을 스캐폴드 3-브로모-5-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘, 피롤리딘 P1 및 아닐린 A9를 사용하여 중간체 I18로 수득하였다.
단계 1
TFA(5mL) 및 Anisole(15mL) 중 중간체 I18(1g, 1.491mmol)의 용액을 130℃에서 4시간 동안 가열하였다. LCMS는 완전한 반응을 보였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 고무 같은 잔류물을 DCM/iPr2O(1/1)로 마쇄하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 디이소프로필 에테르에 이어 펜탄으로 세척하고 건조하여 표제 화합물(중간체 I19, (12R,14S)-4-하이드록시-12-메톡시-7-(2-니트로벤젠술포닐)-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-헵타엔-11-온)(0.81g, 93.6% 수율)을 크림색 고체로 얻었다.
LCMS (MA) RT= 2.20min m/z= 581.1 (M+H)+.
단계 2
DMF(3mL) 중의 질소 하에 단계 1로부터의 표제 화합물(50mg, 0.0861mmol)의 용액에 3-(브로모메틸)피리딘, 하이드로브로마이드(65mg, 0.258mmol) 및 세슘 카보네이트(168mg, 0.517mmol)를 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 80℃로 교반하였다. LCMS에 의한 모니터링은 완료된 반응을 나타내었다. 조생성물을 진공하에 증발시켜 잔류물을 (3:1 EtOAc:EtOH)/사이클로헥산의 0%-50% 구배로 용리시키는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물(75mg, 65% 수율)을 황색 유리질 고체로 얻었다.
LCMS (MA) RT= 2.02min m/z= 672.1 (M+H)+.
단계 3
DMF(5mL) 중 단계 2로부터의 표제 화합물(75mg, 0.112mmol)의 현탁액에 세슘 카보네이트(73mg, 0.224mmol) 및 4-메틸벤젠티올(17mg, 0.134mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 밤새 교반하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 (3:1 EtOAc:EtOH)/사이클로헥산의 0%-50% 구배로 용리하는 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 진공하에 증발시키고 잔류물을 CH3CN으로 처리하였고, 고체 크림이 결정화되었으며, 이것을 여과하고 물로 세척하고 60℃에서 진공 건조하여 원하는 생성물(26mg, 48% 수율)을 크림색 고체로 얻었다.
LCMS (MA) RT= 1.67min m/z= 487.1 (M+H)+.
LCMS (MC) RT= 2.10min m/z= 487.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.97 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.69 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.56 - 8.51 (2H, m), 7.90 - 7.86 (1H, m), 7.52 - 7.42 (2H, m), 6.67 - 6.63 (2H, m), 6.13 - 6.05 (2H, m), 5.14 - 5.13 (2H, m), 4.92 (1H, d, J=10.8 Hz), 4.49 - 4.46 (1H, m), 4.36 - 4.30, (1H, m), 3.94 (1H, t, J=10.7Hz), 3.58 - 3.48 (1H, m), 3.44 - 3.36 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.25 - 3.16 (2H, m), 2.46 - 2.40 (1H, m), 2.01 - 1.92 (1H, m)
유사하게 다음을 제조하였다:
실시예 54: (12R,14S)-4-아세틸-12-메톡시-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-헵타엔-11-온
단계 1
디클로로메탄(30mL) 중 트리에틸아민(0.13mL, 0.956mmol) 및 중간체 I19(370mg, 0.637mmol)의 용액에 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)(250mg, 0.701mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 물(30mL)을 반응물에 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0-50% 사이클로헥산/에틸 아세테이트 구배로 용리)로 정제하여 표제 화합물(430mg, 95% 수율)을 황색 고체로 수득하였다.
LCMS (MA) RT = 2.91 min, m/z = 713.2 (M+H)+.
단계 2
DMF(3.5mL) 중 단계 1의 표제 화합물(100mg, 0.140mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(91mg, 0.280mmol) 및 4-메틸벤젠티올(21mg, 0.168mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(3mL) 및 EtOAc(3mL)로 희석하고 2개의 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회(3x5mL) 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(5mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 조 잔류물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 내지 0:100을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(65mg, 88% 수율)을 백색 무정형 고체로 수득하였다.
LCMS (MA) RT = 2.62 min, m/z = 528.1 (M+H)+.
단계 3
마이크로웨이브 바이알에서, 단계 2의 표제 화합물(31mg, 0.059mmol) 및 LiCl(8mg, 0.177mmol)을 다이옥산(1mL)에 용해시키고 혼합물을 Ar로 10분 동안 탈기시켰다. 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난(0.024mL, 0.070mmol) 및 Pd(PPh3)4(7mg, 0.006mmol)를 첨가하고, 생성된 투명 용액을 함유하는 바이알을 밀봉하고 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 HCl(2mL)의 1M 용액과 에틸 아세테이트(2mL) 사이에 분배하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(3x2mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 50:50 내지 0:100을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물(13mg, 52% 수율)을 황색빛을 띠는 무정형 고체로 수득하였다.
LCMS (MA) RT = 2.00 min, m/z = 422.2 (M+H)+.
LCMS (MC) RT = 2.02 min, m/z = 422.3 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 9.00 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.63 (1H, s), 8.04 - 8.03 (1H, m), 7.50 (1H, s), 7.05 (1H, dd, J=1.4, 2.4 Hz), 6.67 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.37 (1H, s), 4.93 (1H, d, J=10.4 Hz), 4.52 - 4.47 (1H, m), 4.37 - 4.31 (1H, m), 3.95 (1H, t, J=10.8 Hz), 3.46 - 3.45 (4H, m), 3.28 - 3.24 (2H, m), 2.58 - 2.57 (3H, m), 2.44 (1H, dd, J=8.6, 15.4 Hz), 2.05 - 1.92 (1H, m). 한 양성자는 물 신호에 의해 중첩되었다.
유사하게 다음을 제조하였다:
실시예 55: (12R,14S)-N,12-디메톡시-N-메틸-11-옥소-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-헵탄-4-카복사미드
실시예 1의 합성에 대해 나타낸 바와 같이, 일반 합성 반응식 1에 따라, 메틸 (12R,14S)-12-메톡시-11-옥소-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-헵탄-4-카르복실레이트를 스캐폴드 3-브로모-5-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘, 피롤리딘 P1 및 아닐린 A18을 사용하여 중간체 I20으로 수득하였다.
단계 1
메탄올(15mL), 테트라하이드로푸란(15mL) 및 물(15mL) 중 중간체 I20(0.32g, 0.731mmol)의 용액에 1N 소듐 하이드록사이드 용액(3.6mL, 3.657mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 1N HCl 용액(~pH=4-5)으로 약간 산성화하고 감압 하에 농축하였다. 물을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물, 이어서 펜탄으로 세척하고 건조하여 표제 화합물(280mg, 90% 수율)을 회백색 고체로 수득하였다.
L36119-1 LCMS (MA) RT = 1.89 min, m/z = 424.1 (M+H)+.
단계 2
N,N-디메틸포름아미드(5mL) 중 단계 1의 표제 화합물(50mg, 0.118mmol)의 용액에 HATU(67mg, 0.177mmol), N-메톡시메탄아민 염산염(35mg, 0.354mmol) 및 트리에틸아민(0.08mL, 0.59mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출한 후, 합한 유기상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(용리 용매 90-10% 디클로로메탄/메탄올)로 정제하였다. 고무질 잔류물을 디클로로메탄/펜탄(1:4)으로 연화처리하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 펜탄으로 세척하고, 감압하에 건조하여 백색 고체로서 원하는 생성물(35mg, 63% 수율)을 얻었다.
LCMS (MA) RT = 1.90 min, m/z = 467.1 (M+H)+.
LCMS (MC) RT = 1.89 min, m/z = 467.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) : 8.99 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.55 (1H, s), 7.93 - 7.89 (1H, m), 7.06 (1H, s), 6.67 - 6.62 (2H, m), 6.31 - 6.26 (1H, m), 4.95 (1H, d, J=10.6 Hz), 4.49 (1H, t, J=8.1 Hz), 4.37 - 4.31 (1H, m), 3.95 (1H, t, J=10.7 Hz), 3.61 (3H, s), 3.58 - 3.51 (1H, m), 3.46 (3H, s), 3.44 - 3.36 (1H, m), 3.26 (3H, s), 3.26 - 3.17 (2H, m), 2.47 - 2.42 (1H, m), 2.02 - 1.93 (1H, m).
유사하게 다음을 제조하였다:
실시예 64: (12R,14S)-4-(하이드록시메틸)-12-메톡시-18-메틸-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-헵타엔-11-온
실시예 1의 합성에 대해 나타낸 바와 같이, 일반 합성 반응식 1에 따라, 메틸 (12R,14S)-12-메톡시-18-메틸-11-옥소-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로 [15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-헵탄-4-카르복실레이트를 스캐폴드 S1, 피롤리딘 P1 및 아닐린 A18을 사용하여 중간체 I21로 수득하였다.
단계 1
중간체 I21(50mg, 0.11mmol)을 물(2mL)에 현탁시키고 염산 37% 용액(2mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 헵탄과 공증발시켰다. 조 잔류물을 진공 하에 건조시켜 원하는 화합물을 분홍색 고체로 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LCMS (MH) RT = 0.696 min, m/z = 438.1 (M+H)+.
단계 2
보란 디메틸 설파이드 착물(2M/THF)(1.14mL, 2.11mmol)을 0℃에서 질소 대기 하에 건조 THF(3mL) 중 단계 1의 표제 화합물(100mg, 0.211mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 메탄올 몇 방울로 켄칭하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0-2.5% 디클로로메탄/메탄올 구배로 용리)에 의해 정제하여 원하는 생성물(40mg, 45% 수율)을 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (MD) RT = 2.374 min, m/z = 424.1 (M+H)+.
LCMS (ME) RT = 2.977 min, m/z = 424.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.02 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.38 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 2H), 2.46 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.96 (dd, J = 21.4, 8.7 Hz, 1H).
실시예 65 및 66: (12R 또는 S,14S)-12-메톡시-4-(메톡시메틸)-18-메틸-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2,4,6(25),17(24), 18,21-헵타엔-11-온(단일 미지 이성질체 1, 단일 미지 이성질체 2)
단계 1
디클로로메탄(4.5mL) 중 실시예 64(150mg, 0.354mmol)의 교반된 용액에 티오닐 클로라이드(0.129mL, 1.170mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 톨루엔으로 희석하고 증발 건조시켜 표제 화합물(160mg)을 베이지색 고체로 얻고, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (MD) RT = 0.860 min, m/z = 444.1 (M+H)+.
단계 2
메탄올(6mL) 중 단계 1의 표제 화합물(160mg, 0.362mmol)의 용액에 소듐 메톡사이드 용액(메탄올 중 25중량%)(1.6mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 마그네슘 설페이트으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다.
역상 정제:
72% [25 mM NH4HCO3] - 28% [아세토니트릴:메탄올 1:1] 36% [25mM NH4HCO3] - 64% [아세토니트릴:메탄올 1:1]
실시예 65: 단일 미지 이성질체 1
70 mg, 백색 고체로서 44.3% 수율
LCMS (MD) RT = 2857 min, m/z =438.1 (M+H)+.
LCMS (ME) RT = 3.349 min, m/z = 438.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.88 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.07 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.99 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.96 (dt, J = 12.3, 8.3 Hz, 1H)
실시예 66: 단일 미지 이성질체 2
8.1mg, 백색 고체로서 5.1% 수율.
LCMS (MD) RT = 3.007 min, m/z =438.2 (M+H)+.
LCMS (ME) RT = 3.390 min, m/z =: 438.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.07 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.93 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.67 - 3.53 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.30 (d, J = 3.8 Hz, 4H), 3.24 (dd, J = 11.0, 6.1 Hz, 1H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.18 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.98 (d, J = 14.1 Hz, 1H).
실시예 67:
(12R,14S)-4-플루오로-12-메톡시-18-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.020,14.020,23]펜타코사-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-헵타엔-11-온
실시예 1의 합성에 대해 나타낸 바와 같이, 일반 합성 반응식 1에 따라, (12R,14S)-18-(benzyloxy)-4-fluoro-12-methoxy-7-(2-nitrobenzenesulfonyl)-16-oxa-7의 합성에 대해 도시된 바와 같이, (12R,14S)-18-(벤질옥시)-4-플루오로-12-메톡시-7-(2-니트로벤젠술포닐)-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010, 14.020,23]펜타코사-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-헵타엔-11-온을 스캐폴드 S3, 피롤리딘 P1 및 아닐린 A1을 사용하여 중간체 I22로 수득하였다.
단계 1
밀봉된 튜브에 중간체 I22(664mg, 0.964mmol), 아니솔(4.212mL, 38.56mmol) 및 트리플루오로아세트산(4.5mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 생성물을 아세토니트릴에서 결정화하여 표제 화합물(중간체 I28, (12R,14S)-4-플루오로-18-하이드록시-12-메톡시-7-(2-니트로벤젠술포닐)-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010, 14.020,23]펜타코사-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-헵타엔-11-온)(432mg, 75% 수율)을 갈색 고체로 얻었다.
LCMS (MH) RT = 0.821 min, m/z = 599 (M+H)+.
단계 2
트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.061mL, 0.367mmol)을 건조 디클로로메탄(2mL) 중 단계 1의 표제 화합물(200mg, 0.334mmol) 및 피리딘(0.079mL, 1.002mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 소듐 바이카보네이트 포화 수용액을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0-2% 디클로로메탄/메탄올 구배로 용리)로 정제하여 원하는 화합물(220mg, 90% 수율)을 갈색 고체로 얻었다.
LCMS (MH) RT = 1.084 min, m/z = 730.9 (M+H)+.
단계 3
압력 플라스크에서, 단계 2의 표제 화합물(100mg, 0.137mmol), 1,5-디메틸-1H-피라졸-4-보론산, 피나콜 에스테르(36mg, 0.164mmol) 및 포타슘 포스페이트 삼염기(87mg, 0.411 mmol)을 디옥산/물(4:1)(2mL)에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 질소 스트림으로 버블링시켰다. 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(9mg, 0.008mmol) 및 Xphos(8mg, 0.016mmol)를 첨가하고 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피( 0-2% 디클로로메탄/메탄올 용리)로 정제하여 원하는 화합물(22mg, 24% 수율)을 갈색 고체로 수득하였다.
LCMS (MD) RT = 3.423 min, m/z = 677.1 (M+H)+.
단계 4
티오페놀(0.028mL, 0.273mmol)을 DMF(2.0mL) 중 단계 3의 표제 화합물(0.060g, 0.091mmol) 및 세슘카보네이트(0.089g, 0.273mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 전환이 완료되면 LCMS로 모니터링한 후 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. (x3). 합한 유기층을 mgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 용리제로서 DCM/MeOH(100:0 내지 97:3)를 사용하여 플래시 크로마토그래피(실리카 겔 상에서)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체로 얻었다(10mg, 23.01%).
LCMS (MD) RT = 2.977 min, m/z = 478.1(M+H)+.
LCMS (ME) RT = 3.551 min, m/z = 478.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 9.38 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.76 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.21 (dt, J = 11.8, 2.1 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.53 (brs, 1H), 4.35 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 2.64 (dd, J = 12.7, 8.2 Hz, 1H), 1.97 (dt, J = 11.9, 9.0 Hz, 1H).
유사하게 다음을 제조하였다:
실시예 70: (12R,14S)-4-에티닐-12-메톡시-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-헵타엔-11-온
단계 1
무수 DMF(65mL) 중 tert-부틸(2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-메톡시-피롤리딘-1-카복실레이트(4.674g, 20.21mmol)의 용액에 0℃에서 미네랄 오일 중의 소듐 하이드라이드 60%(1.347g, 33.68mmol)를 첨가하였다. 30분 후 3-브로모-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘(3.915g, 16.84mmol)을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS에 의한 모니터링은 완전한 반응을 보여주었다. 물을 0℃에서 조심스럽게 적가하고 혼합물을 EtOAc(4x50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(100/0 내지 60/40)를 용리액으로 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로 얻었다(3.831g, 53% 수율).
LCMS (MA) RT = 2.73 min, m/z = 428 (M+H)+.
단계 2
단계 1의 표제 화합물(0.327g, 0.77mmol), 아닐린 A11(0.356g, 0.99mmol), Xphos(0.015g, 0.03mmol) 및 K3PO4(0.487g, 2.30mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산/물(3mL/1mL)에 용해시키고, 15분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.018g, 0.02mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS에 의한 반응 혼합물의 모니터링으로 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 냉각시키고 셀라이트 상에서 여과한 다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(100/0 내지 50/50)를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로 얻었다(0.272g, 62% 수율).
LCMS (MA) RT = 3.55 min, m/z = 578 (M+H)+.
단계 3
아세토니트릴(3.4mL) 중 단계 2의 표제 화합물(0.272g, 0.47mmol)의 용액에 피리딘(0.057mL, 0.71mmol) 및 2-니트로벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.136g, 0.61mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS에 의한 모니터링 반응은 완전한 반응을 나타내었다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 물(40mL) 및 EtOAc(80mL)에 부었다. 수성 층을 EtOAc(3x40mL)로 추출하고 유기 층을 염수(2x40mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물(0.485g, 정량적 수율)을 주황색 고체로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 3.72 min, m/z = 763.3 (M+H)+.
단계 4
아세토니트릴(4mL) 중 단계 3으로부터의 표제 화합물(0.485g, 0.64mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(0.621g, 1.91mmol) 및 1,2-디브로모에탄(0.822mL, 9.54mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 가열하였다. LCMS에 의한 반응 혼합물의 모니터링은 반응이 완료된 것으로 나타났다. 혼합물을 EtOAc(50mL)에 넣고 물(50mL)에 이어 염수(2x40mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 건조시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(100/0에서 60/40)를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.301g, 54% 수율)을 황색 오일로 얻었다.
*LCMS (MA) RT = 3.82 min, m/z = 870 (M+H)+.
단계 5
DCM(3mL) 중의 단계 4로부터의 표제 화합물(0.301g, 0.35mmol)의 현탁액에 1,4-디옥산 중 4M 하이드로젠 클로라이드 용액(0.865mL, 3.46mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반되도록 두었다. LCMS는 완전한 반응을 나타내었다. 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 황색 오일로 얻었다(0.489g, 정량적 수율).
LCMS (MA) Rt = 2.60 min, m/z = 770 (M+H)+.
단계 6
아세토니트릴(48mL) 중 단계 5로부터의 표제 화합물(0.489g, 0.35mmol 추정됨)의 용액에 소듐 하이드로젠카보네이트(0.255g, 3.03mmol), 세슘 카보네이트(0.593g, 1.82mmol), 이어서 포타슘 아이오다이드(0.302g, 1.82mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. LC/MS에 의한 모니터링은 반응이 완료된 것으로 나타났다. 혼합물을 EtOAc(50mL)에 녹이고 물(50mL) 및 염수(2x40mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 건조시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(100/0에서 50/50)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.067g, 28% 수율)로 수득하였다.
LCMS (MA) RT = 3.31 min m/z = 689 (M+H)+.
단계 7
THF/H2O(5mL/2mL) 중 단계 6의 표제 화합물(0.067g, 0.10mmol)의 혼합물에 소듐 바이카보네이트(0.163g, 1.95mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 요오드(0.370g, 1.46mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 모니터링은 완전한 반응을 보여주었다. 반응 혼합물을 포화 티오소듐 설페이트 용액으로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 보라색 고체로 얻었다(중간체 I32, (12R,14S)-12-메톡시-7-(2-니트로벤젠술포닐)-4-[2-(트리에틸실릴)에티닐]-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-헵타엔-11-온, 0.150g, 정량적 수율).
LCMS (MA) RT = 3.44 min, m/z = 703 (M+H)+.
단계 8
단계 7의 표제 화합물(150mg, 0.10mmol) 및 세슘 카보네이트(139mg, 0.43mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(8mL)에 용해시켰다. 4-메틸벤젠티올(32mg, 0.26mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(용리제로서 100:0 내지 98:2)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(28mg, 25% 수율)을 황색 고체로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 3.34 min, m/z = 518 (M+H)+.
단계 9
실온에서 메탄올(2mL) 중 단계 8의 표제 화합물(28mg, 0.05mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트(37mg, 0.27mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(100:0에서 80:20)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물(17mg, 0.04mmol)을 베이지색 분말로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.25 min, m/z = 404 (M+H)+.
LCMS (MC) RT = 2.25 min, m/z = 404 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 9.00 - 8.97 (1H, m), 8.56 - 8.56 (1H, m), 7.87 - 7.86 (1H, m), 7.04 (1H, s), 6.66 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.57 - 6.55 (1H, m), 6.23 (1H, t, J=6.0 Hz), 4.96 - 4.92 (1H, m), 4.50 - 4.45 (1H, m), 4.36 - 4.31 (1H, m), 4.03 (1H, s), 3.95 (1H, t, J=10.8 Hz), 3.58 - 3.52 (1H, m), 3.41 - 3.33 (1H, m), 3.32 - 3.31 (5H, m), 2.48 - 2.41 (1H, m), 2.00 - 1.94 (1H, m).
유사하게 다음을 제조하였다:
실시예 73: 에틸 (12R,14S)-4-플루오로-12-메톡시-11-옥소-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-헵탄-7-카복실레이트
테트라하이드로퓨란(3mL) 중 실시예 3(50mg, 0.13mmol)의 용액에 트리에틸아민(53μL, 0.38mmol)과 에틸클로로포름에이트(36μL, 0.38mmol)를 적가하였다. 용액을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(컬럼 XSELECT C18 19*100mm 5μm, 7분 이내 [(NH4)2CO3 수용액 2g/L/아세토니트릴] 45%B에서 55%B - 실온(R.T)에서 19mL/min)로 정제하여 원하는 생성물(33mg, 56% 수율)을 밝은 황색 고체로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.47 min, m/z = 470.2 (M+H)+.
LCMS (MC) RT = 2.47 min, m/z = 470.3 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 9.02 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.77 - 8.76 (1H, m), 8.54 (1H, s), 7.53 - 7.48 (1H, m), 7.37 - 7.31 (1H, m), 6.70 (1H, d, J=7.4 Hz), 5.06 (1H, d, J=11.2 Hz), 4.61 (1H, t, J=8.6 Hz), 4.37 - 4.17 (4H, m), 4.09 - 3.94 (2H, m), 3.63 - 3.52 (1H, m), 3.46 (3H, s), 3.41 (1H, d, J=12.2 Hz), 2.46 - 2.39 (1H, m), 2.00 - 1.88 (1H, m), 1.30 (3H, t, J=7.3 Hz).
실시예 74:
(12R,14S)-7-아세틸-4-플루오로-12-메톡시-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23] 펜타코사-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-헵타엔-11-온
테트라하이드로퓨란(3mL) 중 실시예 3(50mg, 0.13mmol)의 용액에 트리에틸아민(70㎕, 0.50mmol)과 염화아세틸(20㎕, 0.28mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(컬럼 XSELECT PENYL-HEXYL 19*100mm 5μm, 7분 이내 실온에서 19mL/min로 [(NH4)2CO3 수용액. 2 g/L/아세토니트릴] 35%B에서 45%B)로 정제하여 원하는 생성물(40mg, 72% 수율)을 백색 고체로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.12 min, m/z = 440.2 (M+H)+.
LCMS (MC) RT = 2.13 min, m/z = 440.3 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 9.03 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.78 (1H, s), 8.62 (1H, s), 7.59 (1H, d, J=10.2 Hz), 7.25 (1H, s), 6.71 (1H, d, J=7.4 Hz), 5.06 (1H, d, J=10.6 Hz), 4.68 - 4.63 (1H, m), 4.33 (2H, t, J=8.9 Hz), 4.20 - 4.14 (1H, m), 3.98 (1H, t, J=10.9 Hz), 3.44 (3H, s), 3.35 (2H, s), 2.39 (1H, dd, J=8.1, 12.6 Hz), 2.20 (3H, s), 1.94 - 1.86 (1H, m).
실시예 75: (12R,14S)-4-플루오로-12-메톡시-7-메틸-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23] 펜타코사-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-헵타엔-11-온
아르곤 분위기 하에 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 중 실시예 3(50mg, 0.13mmol)의 용액에 소듐 하이드라이드(미네랄 오일 중 60% 분산액)(10mg, 0.25mmol)을 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 아이오도메탄(0.117mL, 1.89mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 소듐 하이드라이드(미네랄 오일 중 60% 분산액)(10mg, 0.25mmol) 및 아이오도메탄(0.117mL, 1.89mmol)을 출발 물질이 완전히 전환될 때까지 2시간, 18시간, 20시간, 24시간, 40시간, 44시간 후에 연속적으로 첨가하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 에틸 아세테이트(3x30ml)로 추출한 후, 합한 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 합한 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(컬럼 XSELECT C18 19*100mm 5μm, 실온에서 19mL/min로 7분 이내 [(NH4)2CO3 수용액 2g/L/아세토니트릴] 45%B에서 50%B)로 정제하여 원하는 생성물(15mg, 29% 수율)을 백색 고체로 얻었다.
*LCMS (MA) RT = 2.42 min, m/z = 412 (M+H)+.
LCMS (MC) RT = 2.41 min, m/z = 412 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 9.00 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.56 (1H, s), 7.78 (1H, s), 6.83 (1H, d, J=9.9 Hz), 6.67 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.33 (1H, d, J=12.9 Hz), 4.95 (1H, d, J=10.2 Hz), 4.49 - 4.46 (1H, m), 4.35 (1H, t, J=8.7 Hz), 3.96 (1H, t, J=10.5 Hz), 3.73 (2H, dd, J=12.6, 21.2 Hz), 3.46 (3H, s), 3.03 - 3.01 (3H, m), 2.00 - 1.91 (1H, m), 1.25 - 1.23 (2H, m), 0.87 - 0.83 (1H, m)
실시예 76: (12R,14S)-12-메톡시-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-헵타엔-11-온
실시예 1의 합성에 대해 나타낸 바와 같이, 일반적인 합성 반응식 1에 따라, (12R,14S)-12-메톡시-7-(2-니트로벤젠술포닐)-11-옥소-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사- 1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-헵탄-4-카보니트릴을 스캐폴드 3-브로모-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘, 피롤리딘 P1 및 아닐린 A6를 사용하여 중간체 I23으로 수득하였다.
LCMS (MA) RT = 2.38 min, m/z = 590.2 (M+H)+.
단계 1
에탄올/물 혼합물(10mL/4mL) 중 중간체 I23(589mg, 1mmol)의 용액에 소듐 카보네이트(318mg, 3mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(271mg, 3.9mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 2시간 동안 65℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 침전물이 나타났다. 생성된 침전물을 여과하고 차가운 디에틸 에테르로 헹군 다음 감압 하에 건조시켜 표제 화합물(520mg, 83% 수율)을 황색 고체로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 1.75 min, m/z = 623.2 (M+H)+.
단계 2
테트라하이드로푸란(5mL) 중 단계 1로부터의 표제 화합물(520mg, 0.83mmol)의 교반된 용액에 트리에틸 오르토포르메이트(0.415mL, 2.5mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 보론 트리플루오라이드 에틸 에테레이트(0.123mL, 1mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 에탄올(5mL) 및 트리에틸 오르토포르메이트(0.415mL, 2.5mmol)를 첨가하고 혼합물을 24시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 침전물을 여과하고 감압하에 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고 건조하여 표제 화합물(454mg, 87% 수율)을 크림색 고체로 수득하였다.
LCMS (MA) RT = 2.44 min, m/z = 633.1 (M+H)+.
단계 3
DMF(3mL) 중 단계 2로부터의 표제 화합물(0.454g, 0.72mmol)에 세슘 카보네이트(469mg, 1.44mmol) 및 4-메틸벤젠티올(107mg, 0.86mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS에 의한 반응 혼합물의 모니터링은 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 실리카에 흡착시키고 증발 건조시켰다. 잔류물을 용리액으로서 DCM/MeOH(98/2 내지 85/15)를 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 예상된 분획을 합하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 MeOH에서 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 원하는 생성물(99mg, 31%)을 크림색 고체로 수득하였다.
LCMS (MA) RT = 2.12 min, m/z = 448.1 (M+H)+.
LCMS (MC) RT = 2.18 min, m/z = 448 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 9.69 - 9.68 (1H, m), 9.02 - 8.99 (1H, m), 8.61 - 8.59 (1H, m), 7.99 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.20 (1H, s), 6.68 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.49 (1H, t, J=6.0Hz), 4.96 (1H, d, J=11.2 Hz), 4.50 - 4.31 (2H, m), 3.96 (1H, t, J=10.6 Hz), 3.61 - 3.52 (1H, m), 3.46 (3H, s), 3.43 - 3.36 (1H, m), 3.32 - 3.25 (2H, m), 2.48 - 2.41 (1H, m), 2.02- 1.94 (1H, m);
실시예 77:
(12R,14S)-4-플루오로-12-메톡시-18-(2-메톡시에틸)-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-헵타엔-11-온
단계 1
16mL의 무수 DMF(5mL/mmol) 중의 피롤리딘 P1(0.720g, 3.113mmol)을 0℃에서 미네랄 오일 중 60% 소듐 하이드라이드(C, 0.373 g, 9.339mmol)를 첨가하고, 30분 후 스캐폴드 S8(1.043 , 3.424mmol)을 첨가하고 혼합물을 4-5℃에서 15분 동안 교반하였다. 전환이 완료되면, TLC로 모니터링하고 EtOAc를 첨가하고 혼합물을 0℃에서 물을 적가하여 조심스럽게 켄칭하였다. 이어서, 이를 EtOAc(x3)로 추출하고, 합한 유기 층을 mgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 용리액으로서 헵탄/EtOAc(100:0 내지 60:40)를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물을 황색 오일로 얻었다(2.253g, 54.9% 수율).
LCMS (MI) RT = 0.884 min, m/z = 499-401 (M+H)+-Boc.
단계 2
디클로로메탄(7mL) 중 단계 1의 표제 화합물(2.253g, 4.512mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(7mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물(2.804g, 100% 수율)을 짙은 주황색 오일로 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (MI) RT = 0.303 min, m/z = 355-357 (M+H)+.
단계 3
디클로로메탄(14mL) 중 단계 2의 표제 화합물(2.804g, 4.512mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(2.954g, 13.536mmol)에 이어 트리에틸아민(1.887mL, 13.536mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리 용매 70-30% 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(1.332g, 65% 수율)을 황색 고체로 얻었다.
LCMS (MH) RT = 0.987 min, m/z = 355-357 (M+H)+-Boc.
단계 4
건조 THF(14mL) 중 메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(2.579g, 7.524mmol)의 용액에 -78℃에서 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(1M/THF)(12.54mL, 12.540mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 건조 THF(9mL) 중 단계 3의 표제 화합물(1.142g, 2.508mmol)을 적가하고 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 메틸-tert-부틸-에테르 및 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 60℃까지 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 상을 분리하고 수성상을 MTBE로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0-30% 헵탄/에틸 아세테이트 구배로 용리)로 정제하여 표제 화합물(314mg, 26% 수율)을 황색 점착성 고체로 얻었다.
LCMS (MH) RT = 1.216 min, m/z = 483-485 (M+H)+.
단계 5
단계 4로부터의 표제 화합물(0.300g, 0.621mmol), 아닐린 A1(0.191g, 0.807mmol), 포타슘 포스페이트 삼염기(0.264g, 1.242mmol) 및 Xphos(0.030g, 0.062mmol)를 디옥산/물 (4:1) (7mL/mmol) (4.30mL)에서 혼합하고 혼합물을 5분 동안 질소로 버블링시켰다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(C, 0.036g, 0.031mmol)을 첨가하고 혼합물을 압력 플라스크에서 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(x2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 mgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 용리제로서 헵탄/EtOAc(100:0 내지 40:60)를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.168 g, 52.68% 수율)을 황색 고체로 얻었다.
LCMS (MH) RT = 1.107 min, m/z = 514.2 (M+H)+.
단계 6
질소 분위기 하에 에틸 아세테이트(33mL) 중 단계 5로부터의 표제 화합물(168mg, 0.327mmol)의 용액에 Pd/C 10%(67mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 팔라듐/C 10%(67mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드 상에서 여과하고 디클로로메탄/메탄올(4:1) 혼합물로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물(143mg, 85% 수율)을 주황색 점착성 고체로 수득하고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LCMS (MH) RT = 1.029 min, m/z = 516.2 (M+H)+.
단계 7
DCM(1.4mL, 5mL/mmol) 중 단계 6의 표제 화합물(0.143g, 0.277mmol) 및 피리딘(0.066mL, 0.831mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드(0.068g, 0.305mmol)를 조금씩 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. NaHCO3 10% 용액을 첨가하고 혼합물을 DCM(x2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 mgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 용리액으로서 헵탄/EtOAc(100:0 내지 20:80)를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.136g, 70.1% 수율)을 황색 고체로 수득하였다.
LCMS (MH) RT = 1.173 min, m/z = 701.1 (M+H)+.
단계 8
1,2-디브로모에탄(0.364mL, 1.940mmol)을 1.65mL의 DMA(8.5mL/mmol) 중 단계 7의 표제 화합물(0.136g, 0.194mmol) 및 세슘 카보네이트(0.316g, 0.970mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(x2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 mgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 용리제로서 헵탄/EtOAc(100:0 내지 50:50)를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.100g, 63.8% 수율)을 무색 점착성 고체로 얻었다.
LCMS (MH) RT = 1.281 min, m/z = 707.0 - 708.9 (M+H)+-Boc.
단계 9
단계 8의 표제 화합물(0.100g, 0.124mmol)을 디옥산(2mL) 중 염산[4M]에 용해시키고 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 헵탄과 함께 공-증발시켜 농축시켜 표제 화합물(0.090g)을 주황색 점착성 고체로 수득하였다. 조 생성물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LCMS (MH) RT = 0.959 min, m/z = 707-709 (M+H)+.
단계 10
12mL의 아세토니트릴 중 단계 9의 표제 화합물(0.087g, 0.117mmol), 소듐 하이드로젠 카보네이트(0.098g, 1.170mmol) 및 포타슘 아이오다이드(0.058g, 0.351mmol)을 첨가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 추가로 소듐 하이드로젠 카보네이트(0.098g, 1.170mmol) 및 포타슘 아이오다이드(0.058g, 0.351mmol)를 첨가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. EtOAc 및 물을 첨가하고 생성물을 EtOAc(x3)로 추출하였다. 합한 유기층을mgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물(0.069g)을 크림색 고체로 얻었다. 조 생성물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LCMS (MI) RT = 0.803 min, m/z = 627.2 (M+H)+.
단계 11
THF:H2O(2.5:1)(1.00mL) 중 단계 10의 표제 화합물(0.066g, 0.105mmol)의 혼합물에 소듐 바이카보네이트(0.176g, 2.100mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음, 요오드(0.400g, 1.575mmol)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 소듐 티오설페이트 10% 수용액으로 세척하였다. 수성상을 EtOAc(3회)로 추출하고, 합한 유기층을 mgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 최종적으로, 생성물을 용리액으로서 DCM/EtOAc(100:0 내지 40:60)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여 표제 화합물(0.025g, 37.2% 수율)을 백색 고체로 얻었다.
LCMS (MH) RT = 1.041 min, m/z = 641.0 (M+H)+.
단계 12
티오페놀(0.013mL, 0.117mmol)을 0℃에서 DMF 0.50mL 중 단계 11의 표제 화합물(0.025g, 0.039mmol) 및 세슘 카보네이트(0.038g, 0.117mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. EtOAc 및 물을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(x2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 mgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 용리제로서 헵탄/EtOAc(100:0 내지 40:60)를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물(0.004g, 22.52% 수율)을 베이지색 고체로 수득하였다.
LCMS (MD) RT = 3.081 min, m/z = 456.2 (M+H)+.
LCMS (MF) RT = 4.575 min, m/z = 456.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.88 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.74 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.32 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.20 (dt, J = 11.8, 2.0 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.55 (dd, J = 11.9, 7.2 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 2.83 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 1.96 (dt, J = 11.7, 8.8 Hz, 1H).
유사하게 다음을 제조하였다:
실시예 79: (12R,14S)-4-플루오로-12-(2-하이드록시에톡시)-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-헵타엔-11-온
실시예 1의 합성에 대해 나타낸 바와 같이, 일반적인 합성 반응식 1에 따라,
(12R,14S)-12-[2-(벤질옥시)에톡시]-4-플루오로-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-헵타엔-11-온을 스캐폴드 3-브로모-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘, 피롤리딘 P8 및 아닐린 A1을 사용하여 중간체 I24로 얻었다.
단계 1
질소 분위기 하에 에틸 아세테이트(2mL) 중 중간체 I24(100mg, 0.193mmol)의 용액에 10% 팔라듐/C(20mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 팔라듐/C 10%(67mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 헹구면서 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0-2% 디클로로메탄/메탄올 구배로 용리)에 의해 정제하여 원하는 생성물(40mg, 48.49% 수율)을 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (MG) RT = 2.813 min, m/z = 428.1 (M+H)+.
LCMS (MF) RT = 4.652 min, m/z = 428.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.79 - 6.70 (m, 1H), 6.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.33 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.21 (dt, J = 11.8, 2.1 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.56 - 4.36 (m, 2H), 3.95 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.82 (dt, J = 9.6, 4.7 Hz, 1H), 3.62 - 3.47 (m, 4H), 3.45 - 3.34 (m, 1H), 3.27 - 3.12 (m, 2H), 2.44 (dd, J = 12.7, 8.2 Hz, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 1H).
실시예 80: (12R,14S)-12-사이클로프로폭시-4-플루오로-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사 -1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-헵타엔-11-온
단계 1
건조 DMF(10mL) 중 피롤리딘 P9(0.500g, 1.943mmol)의 용액에 0℃에서 미네랄 오일(0.233g, 5.829mmol) 중 소듐 하이드라이드 60%를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 3-브로모-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘(0.903g, 3.886mmol)을 첨가하고 혼합물을 4-5℃에서 30분 동안 교반하였다. 4-5℃에서 물을 조심스럽게 적가하고 혼합물을 EtOAc(x4)로 추출하였다. 합한 유기 층을 mgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 용리액으로서 헵탄/EtOAc(100:0 내지 85:15)를 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 표제 화합물(0.471g, 수율: 53.47%)을 황색 검으로 수득하였다.
LCMS (MH) RT = 1.142 min, m/z = 353.0 (M-100)
단계 2
압력 플라스크에서 단계 1의 표제 화합물(0.450g, 0.993mmol), 아닐린 A1(0.283g, 1.192mmol) 및 K3PO4(0.632g, 2.979mmol)를 디옥산/H2O(4:1)(6mL)에서 혼합하고, 반응 혼합물을 5분 동안 질소 스트림으로 버블링하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.070g, 0.060mmol) 및 Xphos(0.057g, 0.119mmol)를 첨가하고 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완전한 전환 시, LCMS로 모니터링하고, 물을 첨가하고 EtOAc(x3)로 추출하였다. 합한 유기상을 mgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 용리제로서 DCM/MeOH(100:0 내지 97:3)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔 상에서)로 정제하여 표제 화합물(0.291g, 61% 수율)을 갈색 고체로 수득하였다.
LCMS (MH) RT = 1.082 min, m/z = 484.1 (M+H)+.
단계 3
DCM(3mL) 중 단계 2로부터의 표제 화합물(0.293g, 0.606mmol) 및 피리딘(0.13mL, 1.82mmol)의 용액을 0℃로 냉각한 다음, 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드(0.15g, 0.67mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. NaHCO3(10%) 수용액을 첨가하고 혼합물을 DCM(x3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 mgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 용리제로서 DCM/MeOH(100:0 내지 96:4)를 사용하여 플래시 크로마토그래피(실리카 겔 상에서)로 정제하여 표제 화합물(0.370g, 91.3% 수율)을 갈색 검으로 얻었다.
LCMS (MH) RT = 1.215 min, m/z = 569.0 (M+H)+.
단계 4
단계 3의 표제 화합물(0.360g, 0.538mmol)을 DMA(18mL, 33mL/mmol)에 용해시켰다. 이어서 세슘 카보네이트(0.876g, 2.69mmol)와 1,2-디브로모에탄(0.464mL, 5.380mmol)을 첨가하고 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완전한 전환 시, LCMS로 모니터링하고, 물을 첨가하고 EtOAc(x3)로 추출하였다. 합한 유기상을 mgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 용리제로서 DCM/MeOH(100:0 내지 98:2)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.380g, 91.06% 수율)을 갈색 고체로 얻었다.
LCMS (MH) RT = 1.342 min, m/z = 675.0/677.0 (M-100).
단계 5
단계 4의 표제 화합물(0.357g, 0.460mmol)을 0℃로 냉각시켰다. DCM/TFA 1:1(4mL)을 첨가하고 0℃에서 실온으로 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 미정제 갈색 점착성 고체(0.320g)로 얻고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
LCMS (MH) RT = 0.901 min, m/z = 675.0/677.0 (M+H)+.
단계 6
아세토니트릴(138mL) 중 단계 5의 표제 화합물(조질, 0.36g, 0.46mmol)의 용액에 탄산수소나트륨(0.386g, 4.600mmol) 및 포타슘 아이오다이드(0.076g, 0.460mmol)를 첨가하고 혼합물을 첨가하였다. 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 EtOAc(x3)로 추출하였다. 합한 유기상을 mgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 용리제로서 DCM/MeOH(100:0 내지 98:2)를 사용하여 플래시 크로마토그래피(실리카 겔 상에서)로 정제하여 표제 화합물(0.202g, 73.8% 수율)을 황색 고체로 얻었다.
LCMS (MH) RT = 1.047 min, m/z = 595.0 (M+H)+.
단계 7
DMF(5mL) 중 단계 6의 표제 화합물(0.125g, 0.210mmol)의 혼합물에 세슘카보네이트(0.205g, 0.630mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 얼음/물 배쓰에서 냉각시키고, 이후, 티오페놀(0.065mL, 0.630mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(x4)로 추출하였다. 합한 유기 층을 mgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 DCM/MeOH(100:0 내지 97.5:2.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.068g, 79.08% 수율)을 황색빛을 띠는 고체로 얻었다.
LCMS (MH) RT = 0.710 min, m/z = 410.1 (M+H)+.
단계 8
THF:H2O(9:1)(8.5mL) 중 단계 7의 표제 화합물(0.058g, 0.142mmol)의 용액에 소듐 바이카보네이트(0.179g, 2.130mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음, 요오드(0.252g, 0.994mmol)를 첨가하고 상온에서 교반하였다. LCMS는 부분 전환을 보여주었다. 혼합물을 50℃에서 가열하고 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(x4)로 추출하였다. 합한 유기층을 mgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 DCM/MeOH(100:0 내지 90:10)를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 디-아이오도 유도체로 오염된 표제 화합물(0.019g)을 황색빛을 띠는 고체로 수득하였다.
LCMS (MH) RT = 0.710 min, m/z = 410.1 (M+H)+.
단계 9
자성 교반 막대를 구비한 바이알에 단계 8의 표제 화합물(0.005g, 0.009mmol) 및 (Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6(0.001g, 0.0009mmol)을 채웠다. 아세토니트릴(0.2mL)을 바이알에 첨가한 다음 DIPEA(0.006g, 0.036mmol)에 이어서 트리스(트리메틸실릴)실란(0.006g, 0.018mmol)을 첨가하였다. 바이알을 공기에 개방된 상태로 유지하면서 혼합물을 교반한 다음, 45분 동안 42W 청색 LED 스트립으로 조명하였다. 바이알 표면 근처의 온도는 40℃였다. 완료 시, LCMS로 모니터링하고, 용매를 감압 하에 제거하고 조 생성물을 용리제로서 DCM/MeOH(98:2)를 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 원하는 생성물(4.2mg, 55%)을 백색 고체로 얻었다.
LCMS (MD) RT = 3.250 min, m/z = 424.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.69 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 6.1, 3.0 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 3H), 3.26 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 13.1, 8.1 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 21.9, 9.0 Hz, 2H), 0.90 - 0.81 (m, 1H), 0.80 - 0.73 (m, 1H), 0.70 - 0.63 (m, 1H), 0.60 - 0.48 (m, 2H).
유사하게 다음을 제조하였다:
실시예 83: (12R,14S)-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-12-메톡시-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-헵타엔-11-온
실시예 1의 합성에 대해 나타낸 바와 같이, 일반 합성 반응식 1에 따라, (12R,14S)-4-(4-아이오도-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-12-메톡시-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-헵타엔-11-온을 스캐폴드 3-브로모-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘, 피롤리딘 P1 및 아닐린 A16을 사용하여 중간체 I25로 얻었다.
단계 1
아세토니트릴(4mL) 중 중간체 I25(93mg, 0.155mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.379mL, 2.17mmol)에 이어 트리스(트리메틸실릴)실란(0.385mL, 1.240mmol) 및 (Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6(18mg, 0.016mmol)을 첨가하였다. 바이알을 공기에 개방된 상태로 유지하면서 반응 혼합물을 교반한 다음, 2시간 동안 42W 청색 LED 스트립으로 조명하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0-2% 디클로로메탄/메탄올 구배로 용리)로 정제하여 원하는 생성물(55mg, 75% 수율)을 베이지색 고체로 수득하였다.
LCMS (MD) RT = 2.881 min, m/z = 474.2 (M+H)+.
LCMS (ME) RT = 3.361 min, m/z = 474.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.46 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.88 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.48 (dt, J = 12.7, 8.9 Hz, 1H), 3.35 - 3.29 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.21 (s, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 2H), 2.36 (dd, J = 12.6, 8.2 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.89 (dt, J = 12.1, 8.9 Hz, 1H).
실시예 84: (12R,14S)-4-(4,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-12-메톡시-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-헵타엔-11-온
단계 1
중간체 I17(60mg, 0.102mmol), 메틸보론산(18mg, 0.306mmol), 포타슘 포스페이트 삼염기(65mg, 0.306mmol)을 다이옥산/물(4:1)(1.8mL)에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 버블링시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(5mg, 0.006mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 압력 플라스크에서 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(정제 방법 PB) 70% [25mM NH4HCO3] - 30% [아세토니트릴: MeOH 1:1] 27% [25mM NH4HCO3] - 73% [아세토니트릴: MeOH 1:1]로 정제하여 원하는 생성물(26mg, 53% 수율)을 백색 고체로 얻었다.
LCMS (MD) RT = 3.093 min, m/z = 474.2 (M+H)+.
LCMS (ME) RT = 3.450 min, m/z = 474.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 9.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 16.4, 5.9 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 3.30 - 3.16 (m, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.97 (dd, J = 12.5, 9.0 Hz, 1H)
실시예 88: (12R,14S)-12-메톡시-4-(프로프-1-인-1-일)-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-헵타엔-11-온
단계 1
마이크로웨이브 바이알(5mL)에서, 실시예 20(205mg, 0.5mmol)을 아세토니트릴(5mL)에 현탁시켰다. 실온에서, Xphos(50mg, 0.1mmol) 및 세슘 카보네이트(490mg, 1.5mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(II)(15mg, 0.05mmol)을 첨가하기 전에 10분 동안 아르곤 버블링으로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음, 트리메틸(프로파길)실란(0.375mL, 2.5mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 120℃에서 Biotage Initiator를 사용하여 마이크로파 조사 하에 5시간 동안 가열하였다. LCMS에 의한 모니터링으로 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 실리카에 흡착시키고 DCM/MeOH(100/0 내지 9/1)를 용리액으로 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 예상된 분획을 합하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOH에서 2회 재결정화하였다. 원하는 생성물을 크림색 고체(35mg, 0.08mmol, 17%)로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.28 min, m/z = 418.4 (M+H)+.
LCMS (MC) RT = 2.28 min, m/z = 418.4 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 9.00 - 8.96 (1H, m), 8.55 - 8.53 (1H, m), 7.79 - 7.76 (1H, m), 6.96 (1H, s), 6.67 - 6.63 (1H, m), 6.49 - 6.47 (1H, m), 6.18 - 6.17 (1H, m), 4.94 (1H, t, J=10.3 Hz), 4.46 (1H, s), 4.33 (1H, t, J=8.7 Hz), 3.94 (1H, t, J=10.6 Hz), 3.54 (1H, d, J=18.3 Hz), 3.35 - 3.32 (6H, m), 2.46 - 2.40 (1H, m), 2.05 - 2.01 (4H, m)
실시예 89: (12R,14S)-4,12-디메톡시-8-메틸-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-헵타엔-11-온
단계 1
무수 THF(25mL) 중 오일 중 60% 소듐 하이드라이드(3.2g, 80.0mmol) 현탁액에 THF(25mL) 중 피롤리딘 P1(9.25g, 40.0mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, 3-브로모-5-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘(9.3g, 40.01mmol)을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 조심스럽게 희석하고 EtOAc(250ml)를 첨가하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(2x100mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물(17g, 39.79mmol, 99%)을 황색으로 수득하였다.
LCMS (MA) RT = 2.84 min, m/z = 429.1 (M+H)+.
단계 2
아세토니트릴(10mL) 중 단계 1의 표제 화합물(3.33g, 7.79mmol)의 현탁액에 1,4-디옥산 4M(9.75mL, 38.9mmol) 중 HCl을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 황색 폼으로 수득하고(2.83g), 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 참여시켰다.
LCMS (MA) RT = 1.29 min, m/z = 329.1 (M+H)+.
단계 3
DCM(20mL) 중 단계 2의 표제 화합물(363mg, 1mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.418mL, 3mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로판알을 첨가하였다(375mg, 1.2mmol). 15분 동안 추가로 교반한 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(318mg, 1.5mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반되도록 두었다. LCMS에 의한 반응 혼합물의 모니터링으로 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 DCM(50ml)에 희석하고 물을 첨가하였다. 수층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 사이클로헥산/EtOAc(100/0 내지 6/4)를 용리액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(0.39g, 79%)로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.20 min, m/z = 421.1 (M+H)+.
단계 4
디옥산/물(30/7mL) 중 단계 3의 표제 화합물(3.06g, 6.12mmol)의 용액에 아닐린 A3(1.98g, 7.96mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(139mg, 0.12mmol), Xphos(114mg, 0.24mmol) 및 포타슘 포스페이트 삼염기(3.9g, 18.36mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 15분 동안 버블링시켜 탈기하고 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 전환이 완료되면 LCMS로 모니터링하여 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 사이클로헥산/EtOAc-EtOH(3:1)(100:0 내지 6:4)를 용리액으로 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(3.21g, 97%)로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.04 min, m/z = 542.4 (M+H)+.
단계 5
아세토니트릴(45mL) 중 단계 4의 표제 화합물(3.21g, 5.9mmol)의 용액에 피리딘(0.62mL, 7.7mmol) 및 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드(1.44g, 6.5mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 전환이 완료되면 LCMS로 모니터링하여 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 사이클로헥산/EtOAc-EtOH(3:1)(100:0 내지 6:4)를 용리액으로 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 폼(3.8g, 88%)으로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.49 min, m/z = 727.3 (M+H)+.
단계 6
THF(100mL) 중 단계 5로부터의 표제 화합물(3.8g, 5.23mmol)의 용액에 TBAF(5.75mL, 5.75mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 전환이 완료되면 LCMS로 모니터링하여 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 DCM/MeOH(100/0에서 9/1)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 폼(3.62g, 100%)으로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 1.78 min, m/z = 613.3 (M+H)+.
단계 7
THF(30mL) 중 단계 6의 표제 화합물(3.31g, 5.4mmol)의 용액 및 톨루엔(30mL) 중 DIAD(3.18mL, 16.2mmol)의 용액을 적가(1시간에 걸쳐)하고 90℃로 가열된 톨루엔(300mL) 중 트리페닐포스핀(4.25g, 16.2mmol)의 용액에 동시에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하여 용매를 감압 하에 제거하고 조 생성물을 용리제로서 DCM/MeOH(100/0에서 9/1)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용리액으로서 사이클로헥산/EtOAc-EtOH(3:1)(100/0 내지 3/7)를 사용하여 정제를 반복하여 표제 화합물을 크림색 폼(700mg, 22% 수율)으로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.05 min, m/z = 595.2 (M+H)+.
단계 8
아세토니트릴/물(60mL/20mL) 중 단계 7로부터의 표제 화합물(700mg, 1.17mmol)의 용액에 소듐 바이카보네이트(0.98g, 11.7mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 30분 동안 교반한 다음, 요오드(1.9g, 8.77mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하여 반응 혼합물을 포화 소듐 티오설페이트 용액(100mL)으로 켄칭하였다. 혼합물에 DCM(200mL)을 첨가하고, 이를 물(100mL) 및 염수(100mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 DCM/MeOH(100/0 내지 9/1)를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 크림색 고체(0.5g, 70% 수율)로 수득하였다.
LCMS (MA) RT = 2.50 min, m/z = 609.2 (M+H)+.
단계 9
THF/아세토니트릴(40mL/4mL) 중 단계 8로부터의 표제 화합물(0.5g, 0.82mmol)의 현탁액에 세슘 카보네이트(0.53g, 1.64mmol) 및 4-메틸벤젠티올(0.12g, 0.98mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 DCM/MeOH(100:0 내지 90:10)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 예상 분획을 합하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르/아세토니트릴(98/2)에서 분쇄하여 원하는 생성물을 크림색 고체(0.18g, 52% 수율)로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.09 min, m/z = 424.4 (M+H)+.
LCMS (MC) RT = 2.90 min, m/z = 424.4 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.99 - 8.95 (1H, m), 8.60 - 8.60 (1H, m), 7.98 (1H, s), 6.65 (1H, d, J=7.7 Hz), 6.61 - 6.59 (1H, m), 6.14 - 6.10 (1H, m), 6.03 (1H, t, J=2.1 Hz), 5.30 - 5.25 (1H, m), 4.39 - 4.33 (1H, m), 4.23 - 4.19 (1H, m), 4.08 (1H, t, J=11.4 Hz), 3.75 (1H, d, J=12.6 Hz), 3.63 - 3.55 (1H, m), 3.45 - 3.44 (6H, m), 2.47 - 2.41 (1H, m), 2.02 - 1.94 (1H, m), 1.28 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.15 - 1.12 (1H, m)
실시예 90: (12R,14S)-12-하이드록시-4-메톡시-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-헵타엔-11-온
실시예 1의 합성에 대해 나타낸 바와 같이, 일반 합성 반응식 1에 따라, (12R,14S)-4-메톡시-7-(2-니트로벤젠술포닐)-12-(프로프-2-엔-1-일옥시)-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-헵타엔을 스캐폴드 3-브로모-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘, 피롤리딘 P13 및 아닐린 A3을 사용하여 중간체 I26으로 수득하였다.
*LCMS (MA) RT = 2.29 min, m/z = 607.2 (M+H)+.
단계 1
아르곤 하에, EtOH/TFA(4.5/0.4mL) 중 중간체 I26(315mg, 0.52mmol)의 현탁액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(120mg, 0.10mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 전환이 완료되면 LCMS로 모니터링하여 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 포화 NaHCO3 용액으로 조심스럽게 켄칭하였다. 에멀젼이 관찰되면 혼합물을 여과하고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(2 x 15mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/(EtOAc/EtOH 3:1)(100:0 내지 50:50)을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 표제 화합물을 주황색 폼(184mg, 62% 수율)으로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 1.80 min, m/z = 567.1 (M+H)+.
단계 2
THF/H2O(80/16mL) 중 단계 1의 표제 화합물(1.38g, 2.44mmol)의 현탁액에 중 소듐 카보네이트(4.100g, 48.80mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 요오드(9.29g, 36.60mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 전환이 완료되면 LCMS로 모니터링하여 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 소듐 티오설페이트 포화 용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(2 x 25mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물(중간체 I27, (12R,14S)-12-하이드록시-4 -메톡시-7-(2-니트로벤젠술포닐)-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-헵타엔-11-온)을 베이지색 고체(1.679g)로 얻었다. 이 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 적용하였다.
LCMS (MA) RT = 2.27 min, m/z = 581.1 (M+H)+.
단계 3
DMF(1.5mL) 중 단계 2로부터의 표제 화합물(100mg, 0.17mmol)의 현탁액에 세슘 카보네이트(110mg, 0.34mmol) 및 4-메틸벤젠티올(25mg, 0.20mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 전환이 완료되면 LCMS로 모니터링하여 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(2 x 15mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 DCM/MeOH(100:0 내지 95:5)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 화합물을 아세토니트릴로 분쇄하고, 여과하고, 감압하에 건조하여 원하는 생성물을 옅은 베이지색 고체(26mg, 38% 수율)로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 1.79 min, m/z = 396.4 (M+H)+.
LCMS (MC) RT = 1.78 min, m/z = 396.4 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.96 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.51 (1H, s), 7.48 (1H, s), 6.64 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.55 - 6.54 (1H, m), 6.05 - 6.02 (2H, m), 5.59 (1H, d, J=5.7 Hz), 4.92 - 4.89 (1H, m), 4.50 - 4.42 (2H, m), 3.96 (1H, t, J=10.8 Hz), 3.73 (3H, s), 3.57 - 3.49 (1H, m), 3.44 - 3.37 (1H, m), 3.26 - 3.16 (2H, m), 2.40 - 2.33 (1H, m), 1.96 - 1.88 (1H, m)
유사하게 다음을 제조하였다:
실시예 91: (12R,14S)-4-플루오로-12-(옥세탄-3-일메톡시)-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-헵타엔-11-온
단계 1
건조 DMF(2mL) 중 중간체 I27(0.10g, 0.18mmol) 및 3-브로모메틸옥세탄(0.032g, 0.21mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡사이드(0.024g, 0.21mmol)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 전환이 완료되면 LCMS로 모니터링하면서 0℃에서 물을 조심스럽게 적가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2x10mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일(0.030g, 27% 수율)로 수득하였다.
LCMS (MA) RT = 2.51 min, m/z = 639.1 (M+H)+.
단계 2
단계 1의 표제 화합물(0.03g, 0.05mmol) 및 세슘 카보네이트(0.031g, 0.09mmol)를 DMF(1.1mL)에 용해시켰다. 4-메틸벤젠티올(0.007g, 0.06mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하여 반응 혼합물을 여과하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(100/0 내지 0/100)를 용리액으로 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체(0.011g, 52% 수율)로 수득하였다.
LCMS (MA) RT = 2.12 min, m/z = 454.2 (M+H)+.
LCMS (MC) RT = 2.11 min, m/z = 454.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.55 - 8.52 (1H, m), 8.31 - 8.30 (1H, m), 7.72 - 7.71 (1H, m), 6.74 - 6.69 (1H, m), 6.46 - 6.43 (1H, m), 6.26 - 6.21 (1H, m), 5.11 (1H, t, J=6.9 Hz), 4.87 - 4.82 (1H, m), 4.53 - 4.49 (3H, m), 4.34 - 4.29 (2H, m), 3.93 - 3.57 (6H, m), 3.36 - 3.25 (1H, m), 2.64 (1H, dd, J=8.0, 12.9 Hz), 2.07 - 2.07 (1H, m), 1.30 - 1.26 (2H, m);
유사하게 다음을 제조하였다:
실시예 92: (12R,14S)-4-플루오로-18-(2H3)메톡시-12-메톡시-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-헵타엔-11-온
단계 1
DMF(3.3mL) 중 중간체 I28(0.064g, 0.11mmol)의 현탁액에 세슘 카보네이트(0.105g, 0.32mmol) 및 아이오도(2H3)메탄(0.046g, 0.32mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 70℃에서 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하여 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 용액을 감압 하에 농축한 다음, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(3 x 20mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체(0.202g)로 수득하였다.
LCMS (MA) RT = 2.55 min, m/z = 616.2 (M+H)+.
단계 2
단계 1의 표제 화합물(0.066g, 0.11mmol) 및 세슘 카보네이트(0.070g, 0.21mmol)를 DMF(2.4mL)에 용해시켰다. 4-메틸벤젠티올(0.016g, 0.13mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하고 반응 혼합물을 여과하고 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(100/0에서 20/80)를 용리액으로 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체(25mg, 54% 수율)로 수득하였다.
LCMS (MA) RT = 2.23 min, m/z = 431.2 (M+H)+.
LCMS (MC) RT = 2.14 min, m/z = 431.3 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.79 - 8.78 (1H, m), 8.40 - 8.39 (1H, m), 7.63 - 7.62 (1H, m), 6.72 (1H, d, J=9.9 Hz), 6.40 - 6.25 (1H, m), 6.22 - 6.17 (1H, m), 4.95 (1H, d, J=10.1 Hz), 4.48 (1H, s), 4.33 (1H, t, J=8.9 Hz), 4.03 (1H, t, J=10.7 Hz), 3.59 - 3.51 (1H, m), 3.41 - 3.36 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.31 (1H, s), 3.23 - 3.16 (2H, m), 1.99 - 1.91 (1H, m);
유사하게 다음을 제조하였다:
실시예 93: (12R,14S)-4-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-12-메톡시-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-헵타엔-11-온
단계 1
THF(1.2mL) 중 중간체 I29(170mg, 0.23mmol)의 현탁액에 1M THF(0.25mL, 0.25mmol) 중 TBAF를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 전환이 완료되면 LCMS로 모니터링하여 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 DCM/MeOH(100:0 내지 90:10)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하였다. 예상 분획을 합하고 감압하에 증발시켰다. 생성된 고체를 아세토니트릴로 분쇄하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 원하는 생성물을 옅은 분홍색 고체(80mg, 98%)로 수득하였다.
LCMS (MA) RT = 1.75 min, m/z = 490.4 (M+H)+.
LCMS (MC) RT = 1.76 min, m/z = 490.4 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.98 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.59 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.70 (1H, ls), 7.19 - 7.18 (1H, m), 6.65 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.64 - 6.63 (1H, m), 6.03 (1H, t, J=5.9 Hz), 4.97 - 4.93 (1H, m), 4.95 (1H, t, J=5.3 Hz), 4.51 - 4.50 (1H, m), 4.34 (1H, t, J=9.0 Hz), 4.17 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.95 (1H, t, J=10.9 Hz), 3.78 (2H, q, J=5.5 Hz), 3.59 - 3.51 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.44 - 3.39 (1H, m), 3.27 - 3.20 (2H, m), 2.47 - 2.41 (1H, m), 2.02 - 1.94 (1H, m).
실시예 96: (12R,14S)-12-에톡시-4-하이드록시-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-헵타엔-11-온
실시예 1의 합성에 대해 나타낸 바와 같이, 일반 합성 반응식 1에 따라, (12R,14S)-4-(벤질옥시)-12-에톡시-7-(2-니트로벤젠설포닐)-16-옥사-7,10,20, 21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-헵타엔-11-온을 스캐폴드 3-브로모-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘, 피롤리딘 P2 및 아닐린 A9를 사용하여 중간체 I30으로 수득하였다.
LCMS (MA) RT = 2.87 min, m/z = 685.3 (M+H)+.
단계 1
TFA(43mL) 중 중간체 I30(2.38g, 3.47mmol)의 용액에 아니솔(15.19mL, 138.9mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 전환이 완료되면 LCMS로 모니터링하여 혼합물을 실온에서 냉각시키고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(100/0 내지 0/100)를 용리액으로 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체(1.96g, 95% 수율)로 얻었다.
단계 2
단계 1의 표제 화합물(0.20g, 0.34mmol) 및 세슘 카보네이트(0.219g, 0.67mmol)를 DMF(7.4mL)에 용해시켰다. 4-메틸벤젠티올(0.050g, 0.40mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하여, 반응 혼합물을 여과하고 모액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(100/0에서 20/80)를 용리액으로 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 녹색 고체(33mg, 24% 수율)로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 1.81 min, m/z = 410.4 (M+H)+.
LCMS (MC) RT = 1.80 min, m/z = 410.4 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.97 - 8.94 (2H, m), 8.39 - 8.38 (1H, m), 7.97 - 7.95 (1H, m), 7.35 - 7.32 (1H, m), 6.64 - 6.61 (1H, m), 6.35 (1H, s), 5.93 (1H, t, J=2.0 Hz), 4.94 - 4.89 (1H, m), 4.44 - 4.38 (2H, m), 3.98 - 3.82 (2H, m), 3.48 (4H, d, J=10.4 Hz), 3.20 - 3.14 (1H, m), 2.01 - 1.91 (1H, m), 1.17 - 1.04 (4H, m);
유사하게 다음을 제조하였다:
실시예 100: (12R,14S)-12-(2-메톡시에톡시)-4-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-헵타엔-11-온
실시예 1의 합성에 대해 나타낸 바와 같이, 일반 합성 반응식 1에 따라, (12R,14S)-4-(벤질옥시)-12-(2-메톡시에톡시)-7-(2-니트로벤젠설포닐)-16-옥사-7, 10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-헵타엔-11-온을 스캐폴드 3-브로모-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘, 피롤리딘 P7 및 아닐린 A9를 사용하여 중간체 I31로 수득하였다.
LCMS (MA) RT = 2.75 min, m/z = 715.4 (M+H)+.
단계 1
TFA(6mL) 중 중간체 I31(296mg, 0.41mmol)의 현탁액에 아니솔(1.78mL, 16.4mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 밤새 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하여 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 DCM/MeOH(100:0 내지 95:5)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체(250mg, 97% 수율)로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.15 min, m/z = 625.3 (M+H)+.
단계 2
DCM(20mL) 중 단계 1의 표제 화합물(250mg, 0.4mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(0.085mL, 0.6mmol)을 첨가하였다. N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)(157mg, 0.44mmol)를 슬러리에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하여 반응 혼합물을 물로 희석하고 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM(2 x 15mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 베이지색 폼(450mg)으로 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 적용하였다.
LCMS (MA) RT = 2.73 min, m/z = 757.3 (M+H)+.
단계 3
DMF(3.5mL) 중 단계 2로부터의 표제 화합물(303mg, 0.4mmol)의 현탁액에 세슘 카보네이트(260mg, 0.8mmol)에 이어서 4-메틸벤젠티올(60mg, 0.48mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하여 반응 혼합물을 실리카에 흡착시키고 증발 건조시켰다. 잔류물을 용리액으로 DCM/MeOH(100/0에서 9/1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(중간체 I33, (12R,14S)-12-(2-메톡시에톡시)-11-옥소-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2,4,6(25),17(24)),18,21-헵타엔-4-일트리플루오로메탄설포네이트, 150mg, 66% 수율)로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.54 min, m/z = 572.2 (M+H)+.
단계 4
밀봉된 튜브에서, 건조 1,4-디옥산(1.5mL) 중 단계 3의 표제 화합물(0.050g, 0.09mmol)의 현탁액에 리튬 클로라이드(0.011g, 0.26mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 아르곤 버블링으로 혼합물을 탈기시켰다. 트리부틸(비닐)스탄난(0.038g, 0.10mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.010g, 0.01mmol)를 첨가하고 반응물을 100℃에서 2시간 동안 모래욕으로 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하여 반응 혼합물을 냉각시키고 셀라이트 상에서 여과한 다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(100/0에서 0/100)를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체(17mg, 40% 수율)로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.22 min, m/z = 492.4 (M+H)+.
LCMS (MC) RT = 2.21 min, m/z = 492.4 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 9.00 - 8.98 (1H, m), 8.57 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=1.3 Hz), 6.66 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.54 (1H, dd, J=1.5, 2.3 Hz), 6.26 - 6.22 (1H, m), 4.93 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.45 (2H, dd, J=8.3, 9.4 Hz), 4.32 (2H, s), 4.00 - 3.92 (2H, m), 3.68 - 3.62 (1H, m), 3.55 - 3.50 (1H, m), 3.48 (2H, t, J=4.7 Hz), 3.45 - 3.35 (3H, m), 3.26 - 3.26 (4H, m), 2.50 - 2.40 (1H,m), 2.02 - 1.96 (1H, m), 1.15 (1H, t, J=1.0 Hz), 0.88 (1H, t, J=7.3 Hz);
실시예 101: (12R,14S)-4-사이클로프로판카보닐-12-(2-메톡시에톡시)-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-헵타엔-11-온
단계 1
밀봉된 튜브에서, 무수 톨루엔(0.22mL) 중 중간체 I33(64mg, 0.11mmol)의 아르곤 하 현탁액에 사이클로프로판-메탄올(10μL, 0.13mmol), 아세톤(40μL, 0.55mmol) 및 TMP(37μL, 0.22mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 아르곤 버블링으로 혼합물을 탈기시킨 다음 Triphos(8mg, 0.01mmol) 및 Ni(OTf)2(4mg, 0.01mmol)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고 140℃로 예열된 모래 수조를 사용하여 140℃에서 가열하였다. 반응물을 140℃에서 48시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 완전히 전환되면 LCMS로 모니터링하여 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(2 x 10mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 미정제물에 대해 동일한 조건에서 반응을 재개하였다. 혼합물을 밤새 140℃로 가온하였다. 완료 시, LCMS로 모니터링하고, 반응을 실온에서 냉각시키고 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(2 x 10mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하였다: Column Waters XSELECT C18 19*100mm, 5μm, A: (NH4)2CO3aq. 2 g/L, B: ACN, 19ml/min, rt, 7분 이내 40% B에서 45% B. 잔류물(~15mg)을 사이클로헥산/(EtOAc/EtOH 3:1) 1:1을 용리액으로 사용하여 분취용 TLC 0.5mm로 두 번째 정제를 수행하여 원하는 생성물을 옅은 황색 고체(11mg, 16%)로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.15 min, m/z = 492.4 (M+H)+.
LCMS (MC) RT = 2.15 min, m/z = 492.4 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.54 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.42 (1H, s), 8.10 (1H, ls), 7.62 - 7.60 (1H, m), 7.16 - 7.14 (1H, m), 6.45 (1H, d, J=7.4 Hz), 5.13 - 5.07 (1H, m), 4.54 - 4.47 (1H, m), 4.40 - 4.34 (1H, m), 4.35 - 4.31 (1H, m), 4.27 - 4.21 (1H, m), 3.90 - 3.56 (6H, m), 3.43 (3H, s), 3.33 - 3.27 (1H, m), 2.74 - 2.62 (2H, m), 2.28 - 2.21 (1H, m), 1.30 - 1.25 (2H, m), 1.10 - 1.05 (2H, m)
실시예 102: (12R,14S)-4-에테닐-12-에톡시-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-헵타엔-11-온
단계 1
TFA(43mL) 중 중간체 I30(2.38g, 3.47mmol)의 용액에 아니솔(15.168mL, 138.86mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하여 혼합물을 실온에서 냉각시키고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(100/0 내지 0/100)를 용리액으로 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체(1.96g, 95% 수율)로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.35 min, m/z = 595.2 (M+H)+.
단계 2
DCM(20mL) 중 단계 1의 표제 화합물(250mg, 0.42mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(0.09mL, 0.63mmol)을 첨가한 다음, N-페닐비스(트리플루오로메탄설폰이미드)(165mg, 0.46mmol)를 조금씩 첨가하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하여 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM(2 x 15mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 회색 폼(430mg)으로 얻고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 적용하였다.
LCMS (MA) RT = 2.86 min, m/z = 727.1 (M+H)+.
단계 3
DMF(3.4mL) 중 단계 2로부터의 표제 화합물(305mg, 0.42mmol)의 현탁액에 세슘 카보네이트(274mg, 0.84mmol)와 이어서 4-메틸벤젠티올(62mg, 0.50mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하여 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(2 x 15mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 DCM/MeOH(100:0 내지 95:5)를 용리액으로 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(169mg, 74% 수율)로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.69 min, m/z = 542.1 (M+H)+.
단계 4
밀봉된 튜브에서, 건조 1,4-디옥산(3mL) 중 단계 3의 표제 화합물(100mg, 0.18mmol)의 현탁액에 리튬 클로라이드(23mg, 0.55mmol)을 첨가하고 혼합물을 아르곤 버블링에 의해 10분 동안 탈기시켰다. 트리부틸(비닐)스탄난(65μL, 0.22mmol) 및 Pd(PPh3)4(21mg, 0.02mmol)를 첨가하고 반응물을 100℃에서 모래욕을 사용하여 3시간 동안 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하여 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(2 x 15mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(Column Waters XSelect C18 19*100mm, 5μm, [(NH4)2CO3 수용액 2g/L/ACN], 19ml/min, rt, 7분 이내 40% B에서 60% B)로 정제하여 예상되는 생성물을 베이지색 고체(71mg, 55% 수율)로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.36 min, m/z = 420.2(M+H)+.
LCMS (MC) RT = 2.35 min, m/z = 420.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.98 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.56 (1H, s), 7.76 (1H, ls), 7.08 - 7.07 (1H, m), 6.68 - 6.61 (2H, m), 6.53 - 6.52 (1H, m), 6.09 (1H, t, J=5.9 Hz), 5.79 (1H,dd, J=1.1, 17.7 Hz), 5.22 (1H, dd, J=1.1, 10.8 Hz), 4.93 (1H, d, J=10.6 Hz), 4.48 - 4.39 (2H, m), 3.95 (1H, t, J=10.9 Hz), 3.91 - 3.83 (1H, m), 3.61 - 3.49 (2H, m), 3.43 - 3.36 (1H, m), 3.26 - 3.18 (2H, m), 2.44 (1H, dd, J=8.1, 12.4 Hz), 2.01 - 1.93 (1H, m), 1.15 (3H, t, J=7.0 Hz).
실시예 105 및 106: E1-(8R*,12R,14S)-4,12-디메톡시-8-메틸-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-헵타엔-11-온/E2-(8R*,12R,14S)-4,12-디메톡시-8-메틸-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-헵타엔-11-온
단계 1
무수 THF(25mL) 중 오일 중 60% 소듐 하이드라이드(3.2g, 80.0mmol) 현탁액에 THF(25mL) 중 피롤리딘 P1(9.25g, 40.0mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, 3-브로모-5-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘(9.3g, 40.01mmol)을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 조심스럽게 희석하고 EtOAc(250ml)를 첨가하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(2x100mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일(17g, 99% 수율)로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.84 min, m/z = 429.1 (M+H)+.
단계 2
아세토니트릴(10mL) 중 단계 1의 표제 화합물(3.33g, 7.79mmol)의 현탁액에 1,4-디옥산 4M(9.75mL, 38.9mmol) 중 HCl을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 황색 폼(2.83g, 정량적)으로 얻었다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LCMS (MA) RT = 1.29 min, m/z = 329.1 (M+H)+.
단계 3
DCM(60ml) 중 단계 2로부터의 표제 화합물(2.46g, 6.76mmol)의 용액에 트리에틸아민(2.83mL, 20.28mmol)을 첨가하고 5분 동안 교반되도록 방치한 다음 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로판알(2.54g, 8.11mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(2.15g, 10.14mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반되도록 두었다. 완전한 전환 시, LCMS로 모니터링하고, 반응 혼합물을 DCM(60mL)에 희석하고, 수용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(100/0에서 6/4)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(2.66g, 78% 수율)로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.37 min, m/z = 501.2 (M+H)+.
단계 4
디옥산/물(30/7mL) 중 단계 3의 표제 화합물(3.06g, 6.12mmol)의 용액에 아닐린 A3(1.98g, 7.96mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(139mg, 0.12mmol), Xphos(114mg, 0.24mmol) 및 포타슘 포스페이트 삼염기(3.9g, 18.36mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 아르곤 하 버블링으로 탈기하고 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하여 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 합한 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc-EtOH(3:1)(100:0 내지 6:4)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(3.21g, 97% 수율)로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.04 min, m/z = 542.4 (M+H)+.
단계 5
아세토니트릴(45mL) 중 단계 4의 표제 화합물(3.21g, 5.9mmol)의 용액에 피리딘(0.62mL, 7.7mmol)에 이어 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드(1.44g, 6.5mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하여 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc-EtOH(3:1)(100:0 내지 6:4)를 용리액으로 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 폼(3.8g, 88% 수율)으로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.49 min, m/z = 727.3 (M+H)+.
단계 6
THF(100mL) 중 단계 5로부터의 표제 화합물(3.8g, 5.23mmol)의 용액에 TBAF(5.75mL, 5.75mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하여 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 DCM/MeOH(100/0에서 9/1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 폼(3.62g, 미량의 TBAF 함유)으로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 1.78 min, m/z = 613.3 (M+H)+.
단계 7
THF(30ml) 중 단계 6의 표제 화합물(3.31g, 5.4mmol)의 용액 및 톨루엔(30mL) 중 DIAD(3.18mL, 16.2mmol)의 용액을 동시에 90℃로 가열된 톨루엔(300mL) 중 트리페닐포스핀(4.25g, 16.2mmol)의 용액에 동시에 천천히 적가(1시간에 걸쳐)하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하여 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM/MeOH(100/0 내지 9/1)를 용리액으로 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 사이클로헥산/EtOAc-EtOH(3:1)(100/0에서 3/7)를 용리액으로 사용하여 두 번째 플래시 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 크림색 폼(700mg, 1.17mmol, 22% 수율)으로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.05 min, m/z = 595.2 (M+H)+.
단계 8
아세토니트릴/물(60mL/20mL) 중 단계 7의 표제 화합물(700mg, 1.17mmol)의 용액에 소듐 바이카보네이트(0.983g, 11.7mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 30분 동안 교반한 다음, 요오드(1.9g, 8.77mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하여 반응 혼합물을 포화 소듐 티오설페이트 용액(100mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM(200mL)과 혼합하고 물(100mL) 및 염수(100mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 DCM/MeOH(100/0 내지 9/1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 크림색 고체(0.5g, 0.82mmol, 70%)로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.50/2.58 min, m/z = 609.2 (M+H)+.
단계 9
THF/아세토니트릴(40mL/4mL) 중 단계 8로부터의 표제 화합물(0.5g, 0.82mmol)의 현탁액에 세슘 카보네이트(0.534g, 1.64mmol) 및 4-메틸벤젠티올(0.122g, 0.98mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 DCM/MeOH(100:0 내지 90:10)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 크림색 고체(0.18g, 52% 수율)로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.90 min, m/z = 424.4 (M+H)+.
단계 10
단계 9에서 얻은 2개의 부분입체 이성질체의 혼합물을 다음 조건을 사용하여 키랄 분취용 HPLC로 분리하였다: Column Daicel IA 19Х250mm, 5um (C7/IPA) (75/25) +0.1%DEA 19ml/min, RT 30min
실시예 105 백색 고체로 E1-(8R*,12R,14S)-4,12-디메톡시-8-메틸-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-헵타엔-11-온(10mg, 5.8% 수율)
LCMS (MA) RT = 2.10 min, m/z = 424.3 (M+H)+.
*LCMS (MC) RT = 2.11 min, m/z = 424.3 (M+H)+.
키랄 HPLC 방법 RT = 11.838 min, ee 99.5%
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.53 - 8.50 (1H, m), 8.33 - 8.31 (1H, m), 7.57 (1H, s), 6.62 - 6.61 (1H, m), 6.43 - 6.39 (1H, m), 6.12 - 6.11 (1H, m), 5.12 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.52 (1H, d, J=9.9 Hz), 4.25 (1H, dd, J=8.3, 9.8 Hz), 3.85 - 3.84 (6H, m), 3.66 - 3.60 (5H, m), 2.68 (1H, dd, J=7.7, 12.8 Hz), 2.13 - 2.06 (1H, m), 1.37 (3H, d, J=5.7 Hz).
실시예 106 백색 고체로 E2-(8R*,12R,14S)-4,12-디메톡시-8-메틸-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-헵타엔-11-온(25mg, 14.7% 수율)
LCMS (MA) RT = 2.17 min, m/z = 424.2 (M+H)+.
LCMS (MC) RT = 2.11 min, m/z = 424.2 (M+H)+.
키랄 HPLC 방법 RT = 15.825 min, ee 99.5%
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.53 - 8.50 (1H, m), 8.37 (1H, s), 8.10 (1H, s), 6.65 (1H, s), 6.44 - 6.41 (1H, m), 6.16 - 6.14 (1H, m), 5.46 - 5.43 (1H, m), 4.43 - 4.38 (1H, m), 4.24 (1H, dd, J=7.3, 10.2 Hz), 3.93 - 3.80 (6H, m), 3.72 - 3.62 (5H, m), 2.65 (1H, dd, J=7.4, 12.3 Hz), 2.20 - 2.12 (1H, m), 1.48 - 1.45 (3H, d, J=6.8 Hz).
실시예 109: (12R,14S)-12-메톡시-4-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-헵타엔-11-원
단계 1
메탄올(17.6mL) 중 중간체 I23(1.10g, 1.87mmol)의 용액에 1M 소듐 하이드록사이드 용액(2.052mL, 2.05mmol) 및 30% 하이드로젠 퍼옥사이드 용액(0.212mL, 2.05mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하여 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 물(20mL) 및 EtOAc(20mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(2x10mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수(2x20mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 DCM/MeOH(100/0에서 95/5)를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(0.19g, 17% 수율)로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.02 min, m/z = 608.1 (M+H)+.
단계 2
1,4-디옥산(1.3mL) 중 단계 1로부터의 표제 화합물(0.19g, 0.32mmol)의 교반된 용액에 디메톡시-N,N-디메틸메탄아민(0.05mL, 0.38mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 전환이 완료되면 LCMS로 모니터링하여 반응 혼합물을 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 황색 고체(0.168g, 80% 수율)로 얻었다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 적용하였다.
LCMS (MA) RT = 2.10 min, m/z = 663.2 (M+H)+.
단계 3
에탄올(5mL) 중 단계 2의 표제 화합물(0.168g, 0.25mmol)의 교반된 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.021g, 0.30mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 4일 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(100/0 내지 0/100)를 용리액으로 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.105g, 65% 수율)로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.43 min, m/z = 633.2 (M+H)+.
단계 4
단계 3의 표제 화합물(0.105g, 0.17mmol) 및 세슘 카보네이트(0.108g, 0.33mmol)를 DMF(3.7mL)에 용해시켰다. 4-메틸벤젠티올(0.025g, 0.20mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하여 반응 혼합물을 여과하고 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(100/0에서 0/100)를 용리액으로 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체(36mg, 48% 수율)로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.87 min, m/z = 448.4 (M+H)+.
LCMS (MC) RT = 2.05 min, m/z = 448.4 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 9.09 (1H, s), 9.04 - 9.01 (1H, m), 8.68 (1H, s), 8.10 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.26 (1H, s), 6.70 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.65 - 6.55 (1H, m), 4.97 (1H, d, J=10.8 Hz), 4.51 - 4.49 (1H, m), 4.35 (1H, t, J=8.7 Hz), 4.05 - 3.94 (1H, m), 3.59 - 3.53 (1H, m), 3.40 - 3.37 (1H, m), 3.33 - 3.29 (6H, m), 2.01 - 1.93 (1H, m);
실시예 119: (12R,14S)-12-메톡시-4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-헵타엔-11-온
단계 1
THF(3.5mL) 중 중간체 I32(0.50g, 0.71mmol)의 용액에 THF(0.780mL, 0.78mmol) 중 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 실온에서 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하여 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 20분 동안 교반하였다. 수성상을 EtOAc(2 x 15mL)로 추출하고, 합한 유기상을 포화 염수(15mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(30/70)를 용리액으로 사용하여 실리카겔 컬럼에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고체(0.151g, 36% 수율)로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.46 min, m/z = 404.4 (M+H)+.
단계 2
물(0.18mL) 및 tert-부탄올(0.05mL) 중 단계 1의 표제 화합물(0.05g, 0.08mmol)의 용액에 메틸 아이오다이드(6uL, 0.10mmol), 소듐 아지드(6mg, 0.09mmol, CuI(3mg, 0.02mmol) 및 소듐 L-아스코르베이트(3mg, 0.02mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 밤새 75℃로 가열하였다. LCMS로 반응이 불완전한 것으로 나타났으므로 물(0.18mL) 및 tert-부탄올(0.05mL) 중 요오드화 메틸(6uL, 0.10mmol), 아지드화 나트륨(6mg, 0.09mmol), CuI(3mg, 0.02mmol) 및 소듐 L-아스코르베이트(3mg, 0.02mmol)를 추가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 75℃에서 24시간 동안 가열하였다. 75% 전환시, LCMS로 모니터링한 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 여과하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 고체(36mg, 66% 수율)로 얻었다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 적용하였다.
LCMS (MA) RT = 2.16 min, m/z = 646.4 (M+H)+.
단계 3
단계 2의 표제 화합물(36mg, 0.06mmol) 및 세슘 카보네이트(0.04g, 0.11mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(1mL)에 현탁시켰다. 4-메틸벤젠티올(0.01g, 0.07mmol)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하여 반응 혼합물을 물에 부은 다음 에틸 아세테이트로 희석하였다. 현탁액을 여과하고 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 DCM/MeOH(95/5)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 회백색 고체(20mg, 78% 수율)로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 1.80 min, m/z = 461.4 (M+H)+.
LCMS (MC) RT = 1.80 min, m/z = 461.4 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.54 - 8.51 (1H, m), 8.42 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.46 (1H, s), 7.02 (1H, s), 6.44 - 6.41 (1H, m), 5.11 (1H, d, J=10.8 Hz), 4.54 (1H, t, J=8.3 Hz), 4.19 - 4.18 (4H, m), 3.91 - 3.72 (2H, m), 3.65 (4H, s), 3.37 - 3.29 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J=8.3, 13.2 Hz), 2.19 - 2.11 (1H, m), 1.29 - 1.27 (1H, m);
실시예 120: (12R,14S)-4-메톡시-12-(옥세탄-2-일메톡시)-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-헵타엔-11-온
단계 1
밀봉된 튜브에서, 무수 THF(0.8mL) 중 중간체 I27(400mg, 0.69mmol)의 현탁액에 n-테트라부틸암모늄 브로마이드(78mg, 0.24mmol) 및 32%w 소듐 하이드록사이드 수용액(1.30mL, 10.35mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 2-(브로모메틸)옥세탄(520mg, 3.45mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하여 반응을 중단하고 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(2 x 15mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하였다: Column Waters XSELECT C18 19*100mm, 5μm, A: (NH4)2CO3 aq. 2g/L, B: CAN 19ml/min, rt 7분 이내 30% B ~ 45% B. 예상 분획을 수집하고 감압하에 증발시켰다. DCM/MeOH(9:1)를 용리액으로 사용하는 분취용 TLC 0.25mm에 의해 두 번째 정제를 수행하였다. 화합물을 긁어 내고 실리카를 DCM/MeOH 8:2로 용해시켰다. 현탁액을 여과하고 용매를 감압하에 증발시켜 원하는 생성물을 베이지색 고체(7mg, 0.02mmol, 2%)로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 1.99 min, m/z = 466.4 (M+H)+.
LCMS (MC) RT = 1.99 min, m/z = 466.4 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.51 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.32 (1H, s), 7.55 (1H, ls), 6.61 - 6.59 (1H, m), 6.41 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.11 - 6.09 (1H, m), 5.12 - 5.07 (1H, m), 5.07 - 5.00 (1H, m), 4.74 - 4.68 (1H, m), 4.65 - 4.59 (1H, m), 4.52 - 4.44 (2H, m), 4.20 (1H, dd, J=3.2, 11.2 Hz), 3.93 (1H, dd, J=6.6, 11.3 Hz), 3.89 - 3.81 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.77 - 3.71 (1H, m), 3.67 - 3.60 (1H, m), 3.60 - 3.52 (1H, m), 3.32 - 3.24 (1H, m), 2.76 - 2.63 (2H, m), 2.58 - 2.50 (1H, m), 2.24 - 2.17 (1H, m);
실시예 139: (12R,14S)-18-(2-하이드록시에톡시)-4-메톡시-12-(2-메톡시에톡시)-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-헵타엔-11-온
실시예 1의 합성에 대해 나타낸 바와 같이, 일반 합성 반응식 1에 따라, (12R,14S)-18-(벤질옥시)-4-메톡시-12-(2-메톡시에톡시)-7-(2-니트로벤젠설포닐)-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-헵타엔-11-온을 스캐폴드 S3, 피롤리딘 P7 및 아닐린 A3을 사용하여 중간체 I34로 얻었다.
단계 1
TFA(92mL) 중 중간체 I34(5.46g, 7.34mmol)의 용액에 아니솔(32.06mL, 7.34mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하여 혼합물을 실온에서 냉각시키고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 DCM/MeOH(100/0에서 95/5)를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체(4.66g, 97% 수율)로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.30 min, m/z = 655.2 (M+H)+.
단계 2
DMF(2mL) 중 단계 1의 표제 화합물의 현탁액에 포타슘 카보네이트(63mg, 0.46mmol) 및 2-(2-브로모에톡시)옥산(0.028mL, 0.18mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고체(120mg, 100% 수율)로 얻었다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 적용하였다.
LCMS (MA) RT = 2.66 min, m/z = 783.3 (M+H)+.
단계 3
단계 2의 표제 화합물(0.12g, 0.15mmol) 및 세슘 카보네이트(0.10g, 0.31mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(1mL)에 현탁시켰다. 4-메틸벤젠티올(0.023g, 0.18mmol)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하여 반응 혼합물을 물에 부은 다음 에틸 아세테이트로 희석하였다. 현탁액을 여과하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 DCM/MeOH(95/5)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체(70mg, 76% 수율)로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 1.99 min, m/z = 466.4 (M+H)+.
단계 4
MeOH(1.3mL) 및 물(0.2mL) 중 단계 3의 표제 화합물(0.067g, 0.11mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.107g, 0.56mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하여 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음 소듐 하이드로젠 카보네이트의 포화 수용액을 첨가하였다. 분리 후, 수성 층을 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 밝은 원하는 생성물을 황색 고체(31mg, 54% 수율)로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 1.81 min, m/z = 514.4 (M+H)+.
LCMS (MC) RT = 1.80 min, m/z = 514.3 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.77 (1H, s), 8.36 - 8.35 (1H, m), 7.43 - 7.43 (1H, m), 6.52 (1H, d, J=0.8 Hz), 6.07 - 6.01 (2H, m), 4.99 - 4.92 (2H, m), 4.46 (2H, t, J=8.8 Hz), 4.13 - 3.90 (4H, m), 3.77 (2H, s), 3.72 (2H, s), 3.65 (1H, s), 3.58 - 3.51 (1H, m), 3.48 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.43 - 3.36 (1H, m), 3.27 - 3.26 (6H, m), 2.46 (1H, dd, J=7.5, 12.9 Hz), 2.00 - 1.96 (1H, m);
실시예 142: (12R,14S)-4,12-디메톡시-9-메틸-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-헵타엔-11-온
단계 1
무수 DMF(83mL) 중 피롤리딘 P1(5.97g, 25.81mmol)의 용액에 0℃에서 미네랄 오일(1.72g, 43.02mmol) 중 60% 소듐 하이드라이드를 첨가하였다. 30분 후, 3-브로모-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘(5.00g, 21.51mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하고 물을 0℃에서 조심스럽게 적가하고 혼합물을 EtOAc(3x50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(100/0 내지 60/40)를 용리액으로 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 주황색 오일(5.55g, 60% 수율)로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.72 min, m/z = 427.1/429.1 (M+H)+.
단계 2
아세토니트릴(130mL) 중의 단계 1로부터의 표제 화합물(5.55g, 12.99mmol)의 현탁액에 1,4-디옥산(16.24mL, 64.97mmol) 중의 염화수소 용액 4M을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 완전한 전환 시, LCMS로 모니터링하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 황색 고체(4.84g, 정량적 수율)로 얻었다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 적용하였다.
LCMS (MA) RT = 1.17 min, m/z = 327.2/329.2 (M+H)+.
단계 3
아세토니트릴(114mL) 중 단계 2의 표제 화합물(4.72g, 14.44mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트(5.99g, 43.32mmol) 및 에틸 2-브로모프로파노에이트(5.23g, 28.88mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하고 1N NaOH 수용액을 첨가하고 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(100/0에서 70/30)를 용리액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(4.729g, 77% 수율)로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 1.72/1.83min, m/z = 427.1/429.1 (M+H)+.
단계 4
0℃로 냉각된 EtOH/THF(60mL/60mL)의 혼합물 중 단계 3으로부터의 표제 화합물(4.73g, 11.07mmol)의 현탁액에 소듐 보로하이드라이드(1.26g, 33.20mmol) 및 칼슘 클로라이드(1.84g, 16.60mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에 도달하게 하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH=4가 될 때까지 물 및 수성 1M HCl을 첨가하여 켄칭하였다. EtOAc를 첨가하고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/AE(100/0 내지 0/100)를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(1.23g, 29% 수율)로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 1.21/1.24min, m/z = 385.3/385.3 (M+H)+.
단계 5
DMF(18mL) 중 단계 4의 표제 화합물(1.23g, 3.20mmol)의 용액에 이미다졸(0.653g, 9.59mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.44g, 9.59mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링한 후 NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(100/0에서 70/30)를 용리액으로 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(1.279g, 80% 수율)로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.20/2.25min, m/z = 499.2/501.2 (M+H)+.
단계 6
단계 5로부터의 표제 화합물(1.18g, 2.36mmol), 아닐린 A3(0.76g, 3.07mmol), Xphos(0.045g, 0.09mmol), 및 K3PO4(1.50g, 7.08mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산/물(15mL/5mL)에 용해시키고, 15분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.055g, 0.05mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하여 반응 혼합물을 냉각시키고 셀라이트 상에서 여과한 다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(100/0 내지 40/60)를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(1.33g, 정량적 수율)로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.00/2.04min, m/z = 542.5 (M+H)+.
단계 7
아세토니트릴(33mL) 중 단계 6으로부터의 표제 화합물(1.28g, 2.36mmol)의 용액에 피리딘(0.29mL, 3.54mmol) 및 2-니트로벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.68g, 3.07mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하여 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 물(40mL) 및 EtOAc(80mL)에 부었다. 수성 층을 EtOAc(3x40mL)로 추출하고, 유기 층을 염수(2x40mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 적색 고체(1.88g, 정량적 수율)로 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 적용하였다.
LCMS (MA) RT = 2.38min, m/z = 727.5 (M+H)+.
단계 8
THF(21mL) 중 단계 7로부터의 표제 화합물(1.73g, 2.37mmol)의 용액에 THF(4.749mL, 4.75mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1M을 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하여 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 희석하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 DCM/MeOH(100/0 내지 95/5)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체(1.653g, 정량적 수율)로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 1.80min, m/z = 613.3 (M+H)+.
단계 9
Me-THF(71ml) 중의 단계 8로부터의 표제 화합물(1.45g, 2.37mmol) 및 톨루엔(71ml) 중의 DIAD(1.399ml, 7.12mmol)의 용액을 톨루엔(237ml) 중 트리페닐포스핀(1.87g, 7.12mmol)의 용액에 90℃에서 1.5시간 동안 동시에 적가하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하여 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(100/0 내지 50/50)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르에서 분쇄하여 표제 화합물을 황색 오일(1.52g, 37% 수율)로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.76min, m/z = 595.4 (M+H)+.
단계 10
THF/H2O(185mL/49mL) 중 단계 9의 표제 화합물(1.41g, 2.37mmol)의 혼합물에 소듐 바이카보네이트(3.99g, 47.49mmol) 및 요오드(9.04g, 35.62mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하여 반응 혼합물을 포화 소듐 티오설페이트 용액으로 켄칭한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(100/0에서 30/70)를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(0.539g, 37% 수율)로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.62min, m/z = 609.3 (M+H)+.
단계 11
DMF(20mL) 중 단계 10의 표제 화합물(0.54g, 0.89mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드(0.127g, 5.31mmol) 및 DL-시스테인(0.13g, 1.06mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온(rt)에서 밤새 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하고 물을 첨가하고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 바이카보네이트 용액 및 포화 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴에서 분쇄하여 원하는 생성물을 백색 고체(0.201g, 54% 수율)로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.10min, m/z = 424.4 (M+H)+.
LCMS (MC) RT = 2.10min, m/z = 424.4 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.97 (1H, dd, J=7.6, 9.7 Hz), 8.60 (0.63H, s), 8.47 (0.37H, s), 7.99 (0.63H, s), 7.22 (0.37H, s), 6.67 - 6.60 (1.63H, m), 6.48 (0.37H, dd, J=1.0, 2.2 Hz), 6.21 (0.37H, t, J=5.8 Hz), 6.14 - 6.02 (1.63H, m), 5.28 (0.63H, d, J=11.6 Hz), 4.87 - 4.83 (0.37H, m), 4.52 - 4.47 (0.37H, m), 4.36 (0.63H, dd, J=7.3, 10.2 Hz), 4.21 (1H, t, J=8.6 Hz), 4.12 - 3.98 (1.37H, m), 3.73 - 3.72 (4H, m), 3.64 - 3.55 (0.63H, m), 3.45 - 3.41 (4H, m), 2.47 - 2.30 (1H, m), 2.03 - 1.95 (1H, m), 1.45 (1.11H, d, J=6.8 Hz), 1.28 (1.89H, d, J=6.8 Hz);
실시예 146: (12R,14S)-4-에티닐-18-메톡시-12-(2-메톡시에톡시)-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-헵타엔-11-온
실시예 1의 합성에 대해 나타낸 바와 같이, 일반 합성 반응식 1에 따라, (12R,14S)-4-(벤질옥시)-18-메톡시-12-(2-메톡시에톡시)-7-(2-니트로벤젠설포닐)-16-옥사-7,10,20,21,24-펜타아자펜타사이클로[15.5.2.12,6.010,14.020,23]펜타코사-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-헵타엔-11-온을 스캐폴드 S2, 피롤리딘 P7 및 아닐린 A9를 사용하여 중간체 I35로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.77 min, m/z = 745.3 (M+H)+.
단계 1
TFA(1mL) 중 중간체 I35(80mg, 0.107mmol)의 용액에 아니솔(0.5mL, 4.30mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 40분 동안 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하여 혼합물을 실온에서 냉각시키고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM/메탄올(100/0 내지 98/2)을 용리액으로 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 옅은 갈색 고체(65mg, 93% 수율)로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.20 min, m/z = 655.2 (M+H)+.
단계 2
디클로로메탄(5mL) 중 트리에틸아민(0.02mL, 0.148mmol) 및 단계 1의 표제 화합물(65mg, 0.099mmol)의 용액에 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)(39mg, 0.109mmol)를 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하고 물(5mL)을 반응 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 용액을 디클로로메탄(3x5mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 염수(10mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 황색빛을 띠는 무정형 고체(80mg, 추정, 정량적(qt.))로 얻었다. 조 생성물을 정제 없이 추가로 다음 단계에 직접 적용하였다.
LCMS (MA) RT = 2.77 min, m/z = 787.2 (M+H)+.
단계 3
DMF(1mL) 중 단계 2로부터의 표제 화합물(80mg, 추정된 0.099mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(64mg, 0.148mmol)에 이어서 4-메틸벤젠티올(15mg, 0.119mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하여 혼합물을 물(3mL) 및 에틸 아세테이트(3mL)로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(2 x 3mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(100:0 내지 97.5:2.5)를 용리액으로 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여 표제 화합물을 황색빛을 띠는 무정형 고체(40mg, 2단계에 걸쳐 67% 수율)로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.54 min, m/z = 602.3 (M+H)+.
단계 4
마이크로파 반응기에서, 건조 아세토니트릴/DMF(1.4:0.15mL) 중 단계 3의 표제 화합물(15mg, 0.025mmol)의 용액을 아르곤을 10분 동안 버블링하여 탈기시켰다. 이어서, 세슘 카보네이트(24mg, 0.075mmol), 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(II)(0.6mg, 0.0025mmol), Xphos(2.4mg, 0.005mmol) 및 트리에틸실릴아세틸렌(0.022mL, 0.125mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 화합물의 주된 형성과 함께 완전한 전환을 나타냈다.
유사한 조건을 사용하여 단계 3의 표제 화합물(15mg, 0.025mmol)을 사용하여 반응을 반복하였으나, 마이크로파 조사는 3시간 동안 유지하였다. 두 반응 혼합물을 합하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 표제 화합물을 암갈색 무정형 고체(34mg, 정량적(qt.), 추정됨)로 얻었다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 적용하였다.
LCMS (MA) RT = 3.29 min, m/z = 592.4 (M+H)+.
단계 5
메탄올(1mL) 중 단계 4로부터의 표제 화합물(34mg, 추정된 0.050mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트(34mg, 0.250mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 전환이 완료되면, LCMS로 모니터링하여 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 물(2mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(2mL)로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트(3x3mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올(95:5)을 사용하는 분취용 TLC에 의해 정제하였다. 예상 분획을 긁어 내고, 디클로로메탄/메탄올 9:1로 추출하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 원하는 생성물을 갈색빛을 띠는 무정형 고체(4mg, 2단계에 걸쳐 17%)로 얻었다.
LCMS (MA) RT = 2.26 min, m/z = 478.2(M+H)+.
LCMS (MC) RT = 2.16 min, m/z = 478.3 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.24 - 8.17 (2H, m), 7.86 - 7.86 (1H, m), 7.15 - 7.13 (1H, m), 6.67 (1H, s), 5.12 (1H, d, J=10.6 Hz), 4.53 - 4.48 (1H, m), 4.36 (1H, t, J=8.7 Hz), 4.21 - 4.13 (1H, m), 3.96 (3H, s), 3.93 - 3.79 (3H, m), 3.69 - 3.55 (5H, m), 3.43 - 3.41 (3H, m), 3.29 - 3.23 (1H, m), 3.06 (1H, s), 2.76 - 2.70 (1H, m), 2.26 - 2.18 (1H, m).
RIPK2 AlphaLISA® 분석(증폭된 발광 근접 균질 분석)
억셉터 비드(#6772001 PerkinElmer)에 결합된 비특이적 키나제 억제제(CZC-8004 Cayman #916603-07-1)를 재조합 hRIPK2 단백질(키나제 도메인 aa 1-299-His-태깅됨 - Life Technologies PR7829A) 및 Ni2+-태깅된 도너 비드(#AS101D PerkinElmer)와 혼합하였다. 억제제의 존재 하에, hRIPK2로부터의 화합물 비드 치환(displacement)은 신호 손실로 이어졌다. 384웰 ProxiPlate®(Perkin Elmer, 6008280)에 하기한 것을 첨가하였다:
RIPK2 억제제(DMSO 0.8% 중) 2 μL .
인간 재조합 RIPK2(AlphaLISA 버퍼 1X에 희석시킨 10nM) 2 μL.
AlphaLISA 버퍼 1X에 희석시킨 도너 화합물-비드 1/1000 및 억셉터 Ni2+-비드 1/1000의 4 μL 믹스.
마이크로타이터 플레이트 셰이커를 사용하여 균질화하고 23℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다.
제조업체 사양에 따라 EnVision®-Alpha Reader(PerkinElmer)를 이용하여 판독하였다.
+는 100nM과 1uM 사이의 IC50을 나타내고, ++는 10nM과 100nM 사이의 IC50을 나타내고, +++는 IC50 < 10nM을 나타내며; ND = 결정되지 않음을 나타낸다.
WO2016/042087의 대표적인 화합물과 본 특허 출원 특성의 대표적인 화합물 간의 비교 표
인간 단백질 결합 유리 분획 데이터 범례: +는 0.1% 미만의 F%를 나타내고, ++는 0.1-1% 사이의 F%를 나타내고, +++는 1% 초과의 F%를 나타낸다. ND = 결정되지 않음
인간 클린트(Clint) 데이터 범례: +는 18 ㎍/min/단백질(prot) mg 초과의 hCl을 나타내고, ++는 6-18 ㎍/min/단백질 mg 사이의 hCl을 나타내고, +++는 5 ㎍/min/단백질 mg과 동일하거나 그 미만의 hCl을 나타낸다. ND = 결정되지 않음
hERG q-패치 억제 데이터 범례: +는 1 μM 미만의 IC50을 나타내고, ++는 1-10 μM 사이의 IC50을 나타내고, +++는 10 μM 초과의 IC50을 나타낸다. ND = 결정되지 않음
인간 클린트 프로토콜: 풀링된 간 마이크로솜(Sekisui Xenotech)을 50mM 포스페이트 버퍼, pH 7.4에서 0.5mg/mL로 희석한 다음, 3℃에서 7분 동안 0.5 μM OD945와 함께 사전 인큐베이션하였다. 반응은 미리가열한 보조인자(0.44 mM NADPH)를 첨가하여 시작되었다. 샘플의 분취량을 0, 5, 10, 20 및 45분에 취하고 내부 표준을 함유하는 차가운 아세토니트릴을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 샘플을 4℃에서 10분 동안 3000g로 원심분리한 다음, 상층액을 남아 있는 모 화합물의 양에 대해 LC/MS/MS로 분석하였다.
인간 단백질 결합 프로토콜: 화합물을 혈장(plasma) 또는 뇌 균질액에 첨가하고 PBS 완충제에 대해 RED 플레이트(Thermo n°96009, 컷오프 8000Da)에서 37℃에서 2 μM로 인큐베이션하였다. 4시간 후, 혈장 및 버퍼 측의 분취량을 내부 표준과 함께 아세토니트릴을 함유하는 웰로 옮겼다. 단백질 침전 후, 샘플을 원심분리하고 상청액을 LC/MS/MS에 주입하였다. 표준을 동일한 매트릭스에서 준비하고 샘플로 처리하였다.
결합되지 않은 분획(fu혈장)을 다음 식에 따라 각 혈장 샘플에 대해 결정하였다:
hERG q-패치 분석 프로토콜: 테스트 화합물이 hERG 포타슘 채널을 억제할 가능성을 Sophion Qube 자동화 전기생리학 플랫폼에서 Charles River ChanTest® hERG-HEK 안정적으로 형질감염된 세포주를 이용하여 결정하였다. 분석을 실온에서 수행하였고 세포 집단의 hERG 꼬리 전류의 기록을 멀티-홀 QChip을 이용하여 수행하였다.
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Claims (15)
- 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 염, 수화물, N-옥사이드 형태, 또는 용매화물:
상기 식에서,
R1은 -할로, -O-C1-6알킬, -알키닐, -C1-6알킬, -C3-6-사이클로알킬, -C(O)-C1-6-알킬, -C(O)-C1-6사이클로알킬, -C(O)-Het2, -C(O)-NRaRb, -Het1 및 -CN으로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -할로, -O-C1-3알킬, -C3-6-사이클로알킬, -Ph, -Het1, -Het2, 및 -OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 -알키닐의 각각은 -C1-6알킬, 및 -CH2-O-C1-6알킬로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R10은 각각 독립적으로 -H, 및 -할로로부터 선택되고;
R3, R3', R4, R4', R7, 및 R8은 각각 독립적으로 -H, 및 -C1-6알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 -C1-6알킬의 각각은 하나 이상의 -O-C1-6알킬로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 R3 및/또는 R3'가 -C1-6알킬인 경우, R4 및 R4'는 각각 -H이고;
여기서 R4 및/또는 R4'가 -C1-6알킬인 경우, R3 및 R3'는 각각 -H이고;
R5는 -OH, -NRcRc', -NHC(O)Rc, -NC(O)RcRc', -NC(O)ORc, -NHS(O2)Rc, -할로, -O-C1-6알킬, -O-C3-5-사이클로알킬, -O-Het2, -C1-6알킬, 및 -CN으로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -OH, -C1-6알킬, -C3-5-사이클로알킬, -O-C1-6알킬, 및 -Het2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R6은 -H, -할로, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -O-Het4, 및 -Het3로부터 선택되고;상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, 및 -O-C1-6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R9는 -H, -C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, 및 -C(O)-O-C1-6알킬로부터 선택되고;
Ra는 -H, 및 -C1-6알킬로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, 및 -C1-6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Rb는 -H, -C1-6알킬, 및 -O-C1-6알킬로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -C1-6알킬, 및 -C3-5-사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Rc 및 Rc'는 -H, 및 -C1-6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, 및 -C1-6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Het1 및 Het3은 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6-원 방향족 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 Het1 또는 Het3 각각은 1 내지 3개의 -C1-6알킬로 임의로 치환되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -할로, -O-C1-3알킬, 및 -OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Het2는 O 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6-원 포화 헤테로사이클로부터 선택되고; 여기서 상기 Het2의 각각은 1 내지 3개의 -C1-6알킬로 임의로 치환되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -할로, -O-C1-3알킬, 및 -OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고
Het4는 O 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10-원 포화 헤테로사이클로부터 선택되고; 여기서 상기 Het4의 각각은 1 내지 3개의 -C1-6알킬로 임의로 치환되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -할로, -O-C1-3알킬, 및 -OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. - 청구항 1에 있어서,
R1은 -할로, -O-C1-6알킬, -알키닐, -C1-6알킬, -C3-6-사이클로알킬, -C(O)-C1-6-알킬, -C(O)-C1-6사이클로알킬, -C(O)-Het2, -C(O)-NRaRb, -Het1 및 -CN로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -할로, -O-C1-3알킬, -C3-6-사이클로알킬, -Ph, -Het1, -Het2, 및 -OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R10은 각각 독립적으로 -H, 및 -할로로부터 선택되고;
R3, R3', R4, R4', R7, 및 R8은 각각 독립적으로 -H, 및 -C1-6알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 -C1-6알킬의 각각은 하나 이상의 -O-C1-6알킬로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 R3 및/또는 R3'가 -C1-6알킬인 경우, R4 및 R4'는 각각 -H이고;
여기서 R4 및/또는 R4'가 -C1-6알킬인 경우, R3 및 R3'는 각각 -H이고;
R5는 -OH, -NRcRc', -NHC(O)Rc, -할로, -O-C1-6알킬, -O-C3-5-사이클로알킬, -O-Het2, -C1-6알킬, 및 -CN으로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -OH, -C1-6알킬, -C3-5-사이클로알킬, -O-C1-6알킬, 및 -Het2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R6은 -H, -할로, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -O-Het4, 및 -Het3로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, 및 -O-C1-6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R9는 -H, -C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, 및 -C(O)-O-C1-6알킬로부터 선택되고;
Ra는 -H, 및 -C1-6알킬에서 선택되고;
Rb는 -H, -C1-6알킬, 및 -O-C1-6알킬에서 선택되고;
Rc 및 Rc'는 각각 독립적으로 -H, 및 -C1-6알킬에서 선택되고;
Het1 및 Het3은 각각 독립적으로 O 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6-원 방향족 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 Het1 및 Het3의 각각은 1 내지 3개의 -C1-6알킬로 임의로 치환되고;
Het2는 1 내지 3개의 O 원자를 갖는 4 내지 6-원 포화 헤테로사이클로부터 선택되고
Het4는 O 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10-원 포화 헤테로사이클로부터 선택되고; 여기서 상기 Het4의 각각은 1 내지 3개의 -C1-6알킬로 임의로 치환되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -할로, -O-C1-3알킬, 및 -OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, 화합물. - 청구항 1에 있어서,
R1은 -할로, -O-C1-6알킬, -알키닐, -C1-6알킬, -C3-6-사이클로알킬, -C(O)-C1-6-알킬, -C(O)-C1-6사이클로알킬, -C(O)-Het2, -C(O)-NRaRb, -Het1 및 -CN로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -할로, -O-C1-3알킬, -C3-6-사이클로알킬, -Ph, -Het1, -Het2, 및 -OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R10은 각각 독립적으로 -H, 및 -할로로부터 선택되고;
R3, R3', R4, R4', R7, 및 R8은 각각 -H이고;
R5는 -OH, -할로, -O-C1-6알킬, -O-C3-5-사이클로알킬, 및 -C1-6알킬로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -OH, -C1-6알킬, -C3-5-사이클로알킬, 및 -O-C1-6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R6은 -H, -할로, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -O-Het4, 및 -Het3로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 하나 이상의 -O-C1-6알킬로 임의로 치환되고;
R9는 -H, -C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, 및 -C(O)-O-C1-6알킬로부터 선택되고;
Ra는 -H, 및 -C1-6알킬로부터 선택되고;
Rb는 -H, -C1-6알킬, 및 -O-C1-6알킬로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 하나 이상으로 임의로 치환되고;
Het1 및 Het3은 각각 독립적으로 O 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6-원 방향족 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 Het1 및 Het3의 각각은 1 내지 3개의 -C1-6알킬로 임의로 치환되고;
Het2는 1 내지 3개의 O 원자를 갖는 4 내지 6-원 포화 헤테로사이클로부터 선택되고
Het4는 O 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10-원 포화 헤테로사이클로부터 선택되고; 여기서 상기 Het4의 각각은 1 내지 3개의 -C1-6알킬로 임의로 치환되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -할로, -O-C1-3알킬, 및 -OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, 화합물. - 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 청구항에 있어서,
R1은 -할로, -O-C1-6알킬, -알키닐, -C1-6알킬, -C3-6-사이클로알킬, -C(O)-C1-6-알킬, -C(O)-NRaRb, -Het1 및 -CN으로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -할로, 및 -O-C1-3알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 -H, 및 -할로로부터 선택되고;
R10은 -H이고;
R3, R3', R4, R4', R7, 및 R8은 각각 -H이고
R5는 -OH,-할로, -O-C1-6알킬, -O-C3-5-사이클로알킬, 및 -C1-6알킬로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -OH, -C1-6알킬, -C3-5-사이클로알킬, 및 -O-C1-6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R6은 -H, -할로, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -O-Het4, 및 -Het3로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 하나 이상의 -O-C1-6알킬로 임의로 치환되고;
R9는 -H이고;
Ra는 -H, 및 -C1-6알킬로부터 선택되고;
Rb는 -H, -C1-6알킬, 및 -O-C1-6알킬로부터 선택되고;
Het1은 O 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-원 방향족 헤테로사이클이고, 여기서 상기 Het1은 1 내지 3개의 -C1-6알킬로 임의로 치환되고
Het4는 O 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10-원 포화 헤테로사이클로부터 선택되고; 여기서 상기 Het4의 각각은 1 내지 3개의 -C1-6알킬로 임의로 치환되고; 상기 -C1-6알킬의 각각은 -D, -할로, -O-C1-3알킬, 및 -OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, 화합물. - 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 청구항에 있어서,
상기 R8 치환기를 보유하는 탄소 원자가 S-배열로 존재하는, 화합물. - 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 청구항에 있어서,
상기 R5 치환기를 보유하는 탄소 원자가 R-배열로 존재하는, 화합물. - 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 청구항에 정의된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
- 인간 또는 수의학 의약품(veterinary medicine)으로 사용하기 위한, 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 청구항에 정의된 화합물, 또는 청구항 8에 따른 조성물.
- RIP2-키나제 관련 질병의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 청구항에 정의된 화합물, 또는 청구항 8에 따른 조성물.
- RIP2-키나제 관련 질환의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 청구항에 정의된 화합물, 또는 청구항 8에 따른 조성물로서,
상기 RIP2-키나제 관련 질환은 염증성 장애, 특히 크론병, 장 질환, 사르코이드증, 건선, 아토피 피부염, 알레르기성 비염, 류마티스 관절염, 천식, 인슐린-저항성 제2형 당뇨병, 비만 대사성 증후군, 심장비대, 궤양성 대장염, 루푸스, 포도막염, 블루(Blau) 증후군, 육아종성 염증, 베체트병, 면역-매개 대장염, 및 다발성 경화증을 포함하는 목록으로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 조성물. - RIP2-키나제 관련 질환의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 청구항에 정의된 화합물, 또는 청구항 8에 따른 조성물로서, 상기 RIP2-키나제 관련 질환은 암, 더욱 특히 유방암(염증성 유방암 포함), 두경부암 및 신경교종으로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 조성물.
- 키나제; 특히 RIP2 키나제의 활성을 억제하는데 적합한, 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 청구항에 정의된 화합물, 또는 청구항 8에 따른 조성물의 용도.
- RIP2-키나제 관련 질환의 진단, 예방 및/또는 치료를 위한, 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 청구항에 정의된 화합물, 또는 청구항 8에 정의된 조성물의 용도.
- RIP2-키나제 관련 질병의 예방 및/또는 치료 방법으로서, 상기 방법은 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 청구항에 정의된 화합물, 또는 청구항 8에 정의된 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
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