BR112022014925B1

BR112022014925B1 - Inibidores macrocíclicos de rip2-quinase, seus usos, e composição farmacêutica

Info

Publication number: BR112022014925B1
Application number: BR112022014925-5A
Authority: BR
Inventors: Yann Lamotte; Nérina DODIC; Aurélien TAP; Alexis Denis; Jean-Marie Brusq; Mourad Daoubi Khamlichi; Pascal André René Benderitter
Original assignee: Oncodesign Precision Medicine (OPM)
Priority date: 2020-01-31
Filing date: 2021-02-01
Publication date: 2023-12-19
Also published as: CA3168814A1; TW202140499A; EP4097110A1; US20230126352A1; AU2021214866A1; CN115698020A; AR124556A1; BR112022014925A8; UY39061A; JP2023516551A; IL295196A; MX2022009285A; KR20230005117A; WO2021152165A1; BR112022014925A2

Abstract

inibidores macrocíclicos de rip2-quinase. a presente invenção refere-se a compostos macrocíclicos e a composições contendo os ditos compostos que atuam como inibidores de quinase, em particular como inibidores de rip2-quinase, e/ou mutantes da mesma, para uso no diagnóstico, na prevenção e/ou no tratamento de doenças associadas à rip2-quinase. além disso, a presente invenção refere-se a métodos de uso dos ditos compostos, por exemplo, como medicamento ou agente de diagnóstico.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção se refere a compostos macrocíclicos e a composições contendo os ditos compostos que atuam como inibidores de quinase, em particular como inibidores de RIP2-quinase, e/ou mutantes da mesma, para uso no diagnóstico, prevenção e/ou no tratamento de doenças associadas à RIP2-quinase. Além disso, a presente invenção se refere a métodos de uso dos ditos compostos, por exemplo, como medicamento ou agente de diagnóstico.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] As proteínas quinases constituem uma grande família de enzimas estruturalmente relacionadas que são responsáveis pelo controle de uma ampla variedade de processos de transdução de sinal na célula. Elas demonstraram ser reguladores-chave na maioria das funções celulares, incluindo proliferação, metabolismo celular, sobrevivência celular, apoptose, reparo de danos ao DNA, motilidade celular, por exemplo, câncer, inflamação, alergias, doenças imunológicas, distúrbios do SNC, angiogênese.

[003] Dentre as famílias de proteínas quinases, um exemplo específico são serina/treonina quinases de interação com receptor incluindo RIP2. RIP2 (proteína 2 de interação com o receptor) também é chamada de quinase associada a ICE contendo CARD (CARDIAK), CARD3 (domínio 3 de recrutamento de caspase C-terminal), proteína quinase 2 de interação com o receptor (RIPK2) ou quinase clarp de interação com RIP-símile (RICK). A RIP2 quinase é composta por um domínio de quinase N-terminal e um domínio de recrutamento de caspase C-terminal (CARD) ligado através de uma região intermediária (IM) (Chin et al., Curr. Med. Chem. 2005 4 1:35-42). O domínio CARD da RIP2 quinase medeia a interação com outras proteínas contendo CARD, como as proteínas do domínio de oligomerização de nucleotídeos, NOD1 e NOD2 (Inohara et al., J. Biol. Chem. 2000 36:27823-31 e Girardin et al., EMBO Rep. 2001 2:736-742). NOD1 e NOD2 são receptores citoplasmáticos que são ativados por motivos específicos de peptidoglicanos bacterianos e desempenham um papel fundamental na vigilância imune inata. Após a exposição bacteriana intracelular, NOD1 ou NOD2 se liga à proteína quinase RIP2 para coordenar as respostas de citocina mediadas por NF-KB (fator nuclear KB). Uma vez associada a NOD1/2, RIP2 sofre autofosforilação em Tyr 474 (Y474) e atua como um arcabouço molecular para reunir outras quinases (TAK1, lKKβ envolvidas na ativação de NF-kB e MAPK (Strober et al., Nat. Rev. Immunol. 2006 1:9-20).

[004] Tanto NOD1/2 quanto RIP2 são genes regulados por NF-kB e, como tal, sua ativação causa uma retroalimentação positiva na qual a ativação de NOD1/2:RIP2 estimula mais ativação e mais inflamação. Além disso, a expressão de NOD1/2 e RIP2 é estimulada por uma variedade de mediadores de inflamação, incluindo TNF (fator de necrose tumoral) e IFN (interferon). Além da ativação da via NF-kB, o complexo NOD1/2:RIP2 estimula a autofagia, atividade bactericida, apresentação de MHC Classe II e ativação de MAPK (proteína ativada por mitógeno). No geral, essa via modula o sistema imunológico inato para ajudar a adaptar a resposta imune adaptativa para erradicar o patógeno agressor.

[005] A desregulação da sinalização dependente de RlP2 tem sido associada a doenças autoinflamatórias. Pacientes com alelos NOD2 com perda de função são propensos ao desenvolvimento da doença de Crohn (DC), um distúrbio inflamatório do trato gastrointestinal (Lesage et al., Am. J. Hum. Genet. 2002 70:845-857 e Yamamoto et al., Microbes & Infections 2009 12:912-918). Vários grupos mostraram que a via NOD2/RIPK2 está envolvida na patogênese da doença inflamatória intestinal (DII) (Negroni et al., Inflamm. Bowel. Dis. 2009 8:1145-1154; Stronati et al., Digestive and Liver Disease 2010 12:848-853; Haile et al., J. Med. Chem. 2019 14:6482-6494; Chen et al., J. Pathol. 2020 250 2:170-182). Negroni mostrou pela primeira vez uma regulação positiva de NOD2 e RIPK em biópsias de cólon de pacientes com DC (Negroni et al., Inflamm. Bowel Dis. 2009 8:1145-1154). Stronati confirmou esse achado em uma população pediátrica com colite ulcerativa (CU). Curiosamente, além das regulações positivas de RIPK2 e NOD2 e o subsequente aumento de citocinas, este grupo também sugeriu que a regulação positiva de HD5 e HD6 (duas defensinas humanas, atuando como um componente principal do sistema imune inato epitelial) poderia ser atribuída a NOD2/RIPK2 (Stronati et al., Digestive and Liver Disease 2010 12:848-853). Por fim, Haile et al. mostraram que um inibidor seletivo de RIPK2 poderia bloquear a secreção espontânea de citocinas pró-inflamatórias de biópsias de pacientes com CU/CD. Este resultado reforça que a ativação de RIPK2 na mucosa do paciente com CU/CD leva ao estado pró-inflamatório dessas biópsias (Haile et al., J. Med. Chem. 2019 14:6482-6494). Além disso, estudos de Chen et al. sobre as ligações entre Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum) e colite ulcerativa lançam uma nova luz sobre o papel de RIK2 no dano epitelial. Neste artigo, os autores concluíram que a F. nucleatum visou CARD3 através de NOD2 para ativar a via IL-17F/NF-KB in vivo. Dessa forma, F. nucleatum orquestrou uma rede molecular envolvendo CARD3 e IL- 17F para controlar o processo de CU (Chen et al., J. Pathol. 2020 250 2:170-182). Outra causa de DII é chamada de IMC (para colite imunomediada). A IMC é um efeito colateral da inibição do ponto de verificação imunológico (ICI). Todos os inibidores do ponto de verificação imunológico (anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1) estão em risco de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico. A incidência de IMC varia de 0,3% a 7% e ocorre 5 semanas a 10 semanas após a 2a ou 3a doses de ICI (Som et al., World J. Clin. Cases 2019 4:405-418). O tratamento atual são corticosteroides orais (estágios leves a moderados) e corticosteroides sistêmicos para grau grave. Entretanto, cerca de metade dos pacientes com IMC tem colite refratária a corticosteroides. Então, o tratamento com inibidor anti-TNFα é uma opção. A inibição de RIPK2 pode ser uma opção de tratamento adicional com um novo mecanismo de ação.

[006] Viera et al. (Vieira et al., J. Immunol. 2012 10:5116-5122) descreveram pela primeira vez outra indicação quando apontaram o papel de NOD2/RIPK2 no desenvolvimento de artrite experimental.

[007] Franca et al. (Franca et al., Scand. J. Rheumatol. 2016 45:812) confirmaram esses achados em pacientes com artrite reumatoide (AR). Eles mostraram que a via NOD2/RIPK2 foi regulada positivamente em células imunes de pacientes com AR, sugerindo que a inibição de RIPK2 poderia ser benéfica nesta população.

[008] Mutações de ganho de função de NOD2 foram geneticamente ligadas a outras doenças inflamatórias, como a Síndrome de Blau/Sarcoidose de Início Precoce (EOS), uma doença granulomatosa pediátrica caracterizada por uveíte, dermatite e artrite (Miceli-Richard et al., Nature Genetics 2001 29:19-20 e Becker et al., Curr. Rheum. Reports 2005 7:427-433). A genotipagem ampla de pacientes jovens que sofrem de rinite alérgica e dermatite atópica destacou o polimorfismo de NOD2 comum com a doença de Crohn (Kabesh et al., J. Allergy Clin. Immunol. 2003 4:813-7) como a provável causa principal da resposta imune excessiva contra os tecidos da pele observada.

[009] Mutações em NOD1 foram associadas à asma (Hysi et al., Hum. Mol. Genet. 2005 14:935-941), e doença inflamatória intestinal de início precoce e extra-intestinal (McGovern et al., Hum. Mol. Genet. 2005 14:1245-1250). Estudos genéticos e funcionais também sugeriram um papel para a sinalização dependente de RlP2 em uma variedade de outros distúrbios granulomatosos, como a sarcoidose (Wiken et al., J. Clin. Immunol. 2009 29:78-89) e Granulomatose de Wegner (Uehara et al., Diag. Path. 2009 4:23).

[0010] A síndrome metabólica, uma patologia intimamente relacionada à obesidade e ao sobrepeso, resulta de uma inflamação crônica e é caracterizada por hipertensão, hiperglicemia e disfunção da lipólise. A ativação do sistema imunológico através da via de NOD1 foi observada em pacientes que sofrem de síndrome metabólica (Zhou et al., Obesity 2015 7:1394-1400). Um estudo funcional recentedestacando o impacto dos inibidores de RIPK2 na lipólise sugeriu um papel para a sinalização dependente de RIP2 na disglicemia e na lipólise (Duggan et al., Scientific reports 2017 7:1578).

[0011] Na hipertrofia cardíaca, uma patologia complexa e multifatorial, a inflamação mostrou-se como importante marca registrada da doença, notadamente pela ativação da sinalização de NF- kB (Yang et al., PLoS One 2012 8:e40196). Estudos nocaute de RIPK2 em modelos de camundongos cardíacos hipertróficos submetidos sugeriram um papel na regulação da inflamação e subsequente fibrose e hipertrofia tecidual (Zhao et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2017 2:1151-1158).

[0012] Além das doenças imuno-inflamatórias, a modulação de RIPK2 também foi descrita em vários tipos de câncer. No câncer de mama triplo negativo (TNBC), a alta expressão de RIPK2 foi associada a uma pior sobrevida livre de progressão (Singel et al., Breast Cancer Res. 2014 16:R28), bem como uma pior sobrevida global (Jaafar et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2018 1:115-121). No primeiro estudo, os autores mostraram que o silenciamento de RIPK2 aumenta a sensibilidade ao docetaxel e diminui as metástases tumorais e pulmonares. Outro grupo estudou um novo cassete de genes de câncer no cromossomo 8 de pacientes com câncer de mama (Inaki et al., Genome Research 2014 24: 1559). Eles constataram a coamplificação de RIPK2 com outros oncogenes testados (como MYC). Em 2016, Mertins et al., estudaram biópsias de TNBC para indentificar quinases tratáveis por fármacos além de HER2. Constatou-se que RIPK2 foi hiperfosforilada em biópsias de câncer de mama tipo basal e luminal B, sugerindo que essa via poderia ser ativada neste tipo de TNBC (Mertins et al., Nature 2016 7605:55-62).

[0013] Mais recentemente, os níveis de fosfo-RIPK2, bem como a atividade de NF-kB, mostraram-se elevados em biópsias de câncer de mama inflamatório (Zare et al., Cancers 2018 10:184). Usando 34 linhagens celulares de carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, Wu et al. mostraram que o silenciamento de RIPK2 levou à morte celular, indicando papéis centrais da proteína para a sobrevivência celular (Wu et al., Mol. Cell. Proteomics 2011 10: 1-14). Enquanto outros alegaram que RIPK2 promove o crescimento de células de glioma regulando TRAF3 e ativando a via NF-kB e a sinalização de p38 (Cai et al., Oncology Reports 2018 39:2915-2923).

[0014] Juntos, esses dados apoiam fortemente o desenvolvimento de inibidores de RIPK2 em oncologia. Em 2017, Maloney et al. descreveram um novo papel para RIPK2 na invasão de osteossarcoma mostrando que Gefitinibe, através da inibição de RIPK2, preveniu a progressão de metástases pulmonares (Maloney et al., J. Am. Col. Surg. 2017 4(S1):S150). Além disso, Liu et al. constataram que NF-KB não canônico desempenha um papel fundamental no linfoma não Hodgkin (Liu et al., Cell. Biochem. Biophys. 2015 72 3:681-5). Finalmente, usando uma formação tridimensional de tubo linfático endotelial, Gambino et al. identificaram RIPK2 como uma quinase envolvida na remodelação dos vasos linfáticos, um fator chave para a disseminação metastática do câncer (Gambino et al., Assay Drug. Dev. Technol. 2017 15 1:30-43).

[0015] O fato de que ambos os polimorfismos de perda de função e mutações de ganho de função causam doenças inflamatórias é provavelmente devido ao fato de que NOD2 funciona como um possível reostato para ajudar a manter a homeostase imunológica normal. A falta de coordenação entre as vias de sinalização inflamatória influencia o desenvolvimento de distúrbios inflamatórios, e o equilíbrio de ativação de NOD1/2:RIP2 é central para essa coordenação. Os tratamentos para doença de Crohn e sarcoidose atualmente dependem de inibição imunológica ampla e não específica (por exemplo, corticosteroides) ou inibição específica de citocinas (por exemplo, terapias anti-TNF) com custos e efeitos colaterais significativos. O tratamento é inferior ao ideal, no entanto, porque nem todos os agentes são igualmente eficazes, as doenças ocorrem em períodos de tempo longos e nem todos os agentes permanecem eficazes no mesmo paciente. O evento de autofosforilação de Y474 em RIP2 demonstrou ser necessário para a sinalização efetiva de NOD2 e não ocorre na presença do alelo NOD2 associado à doença de Crohn mais comum. Esta autofosforilação é inibida por inibidores de quinase não altamente seletivos, Gefitinibe e Erlotinibe, sugerindo que a atividade da tirosina quinase de RIP2 pode ser direcionada especificamente no tratamento de doenças inflamatórias (Tigno- Aranjuez et al., Genes Dev 2010 1:2666-77). Vários casos clínicos foram relatados sobre o tratamento com Gefitinibe ou Erlotinibe sendo eficiente para eliminar a psoríase ou reduzir os sintomas de artrite ou diabetes tipo 2 resistente à insulina associada à síndrome metabólica (Brooks, The Oncologist 2013 1:e3-e5). Em modelos estabelecidos em camundongos de doenças inflamatórias intestinais crônicas, a inibição da atividade de RIP2 pela pequena molécula SB203580 é eficaz para reduzir a colite induzida (Holenbach et al., JBC, 2005, 280: 14981-8).No entanto, nenhuma dessas pequenas moléculas tem como alvo primário e seletivo a RIP2. Foi, portanto, um objetivo da presente invenção fornecer um inibidor potente e seletivo de pequenas moléculas da atividade da quinase RlP2 que pode bloquear a sinalização pró- inflamatória especificamente dependente de RlP2 e, assim, fornecer um benefício terapêutico em doenças autoinflamatórias caracterizadas por aumento e/ou atividade desregulada da quinase RlP2.

[0016] Foi constatado agora que os compostos macrocíclicos e composições farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com a presente invenção, são úteis para o tratamento de distúrbios inflamatórios, em particular a doença de Crohn, doença intestinal, sarcoidose, psoríase, dermatite atópica, rinite alérgica, artrite reumatoide, asma, diabetes tipo 2 resistente à insulina, síndrome metabólica da obesidade, hipertrofia cardíaca, colite ulcerativa, lúpus, uveíte, síndrome de Blau, inflamação granulomatosa, em particular a doença de Behçet, colite imunomediada, esclerose múltipla e doenças associadas à atividade da RIP2 quinase (ou seja, doenças associadas à RIP2-quinase). Os compostos macrocíclicos e composições farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com a presente invenção, também são úteis em oncologia, em particular para tratar cânceres de mama (incluindo câncer de mama inflamatório), cânceres de cabeça e pescoço e gliomas.

[0017] Em um pedido de patente previamente publicado, WO2016/042087, foi descrita uma série de pirazolopirimidina macrocíclica com inibição nanomolar de RIPK2, determinada por um ensaio bioquímico. Representantes da série são os dois exemplos O4 e O11.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0018] Foi constatada surpreendentemente uma combinação específica de várias modificações estruturais dos compostos macrocíclicos descritos neste pedido, como a introdução de substituições na porção pirrolidina e a substituição de X1=-NH-C1-6 alquila e X2=OC1-6 alquila por X1= OC1-6 alquila e X2=-NH-C1-6 alquila (X1 e X2 referindo-se à fórmula de Markush I descrita na patente WO2016/042087), o que levou a uma melhora drástica dos principais parâmetros de desenvolvimento e segurança, como ligação de proteínas humanas, estabilidade metabólica microssomal humana e inibição do canal hERG. Em mais detalhes, conforme descrito na Tabela Comparativa entre alguns compostos representativos do documento WO2016/042087 e os compostos da presente invenção (ver final da parte experimental), os compostos descritos na presente invenção exibem fração livre de ligação à proteína humana melhorada (Ensaio A), uma maior estabilidade metabólica (Ensaio B) e uma menor capacidade de inibição de hERG (Ensaio C). A ligação às proteínas plasmáticas, a estabilidade metabólica e a responsabilidade do hERG foram reconhecidas nos últimos 15 anos como parâmetros chave de desenvolvimento para otimizar, além de potência e especificidade (Towards Drugs of the Future, IOS Press, 2009 , 9:53-74). Por exemplo, a ligação de hERG à cardiotoxicidade foi reconhecida como um parâmetro chave de desenvolvimento a ser abordado, conforme publicado por Danker et al (Danker et al , Front. Pharmacol. 2014, 5:203).

[0019] Consequentemente, em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece um composto da Fórmula I ou um estereoisômero, tautômero, racêmico, sal, hidrato, forma de N-óxido ou solvato do mesmo, em que Ri é selecionado dentre -Halo, -O-Ci—6 alquila, -alquinila, -Ci-6 alquila, - C3-6 cicloalquila, -C(O)-C1-6-alquila, -C(O)-C1-6 cicloalquila, -C(O)-Het2, - C(O)-NRaRb, -Het1 e -CN; cada uma das ditas -C1-6alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -Halo, -O-C1-3 alquila, -C3-6-cicloalquila, -Ph, -Het1, -Het2 e - OH; cada uma das ditas -Alquinilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -C1-6 alquila e -CH2- O-C1-6 alquila; R2 e R10 são, cada um, independentemente selecionados dentre -H e - Halo; R3, R3’, R4, R4’, R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados dentre -H e -C1-6 alquila; em que cada uma das ditas -C 1-6 alquila pode opcionalmente ser substituída por um ou mais -OC 1-6 alquila; em que quando R3 e/ou R3’ é -C 1-6 alquila, então R4 e R4’ são cada um -H; em que quando R4 e/ou R4’ é -C 1-6 alquila, então R3 e R3’ são cada um -H; R5 é selecionado dentre -OH, -NRcRc’, -NHC(O)Rc, -NC(O)RcRc’, - NC(O)ORc, -NHS(O2)Rc, -Halo, -O-C1-6 alquila, -O-C3-5-cicloalquila, -O- Het2, -C1-6 alquila e -CN; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -OH, -Ci-6 alquila, -C3—5-cicloalquila, -O-C1-6 alquila e -Het2; R6 é selecionado dentre -H, -Halo, -Ci-6 alquila, -O-Ci-6 alquila e -Het3; cada uma das ditas -Ci-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D e -O-Ci-6 alquila; R9 é selecionado dentre -H, -Ci-6 alquila, -C(O)-Ci-6 alquila e -C(O)-OCi- 6 alquila; Ra é selecionado dentre -H e -Ci-6 alquila; cada uma das ditas -Ci-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D e -Ci-6 alquila; Rb é selecionado dentre -H, -Ci-6 alquila e -OCi-6 alquila; cada uma das ditas -Ci-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -Ci-6 alquila e -C3-5 -cicloalquila; Rc e Rc’ são, cada um, independentemente selecionados dentre -H e - Ci-6 alquila; cada uma das ditas -Ci-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D e -Ci- 6 alquila;Heti e Het3 são, cada um, independentemente selecionados dentre um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros tendo de i a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que cada um dos ditos Heti ou Het3 é opcionalmente substituído por i a 3 -Ci-6 alquilas; cada uma das ditas -Ci-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -halo, -OCi-3 alquila e -OH; Het2 é selecionado a partir de um heterociclo saturado de 4 a 6 membros tendo de i a 3 heteroátomos selecionados dentre O e N; em que cada um dos ditos Het2 é opcionalmente substituído por i a 3 -Ci-6 alquilas; cada uma das ditas -Ci-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -halo, -OCi-3 alquila e -OH.

[0020] Alternativamente, em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece um composto da Fórmula I ou um estereoisômero, tautômero, racêmico, sal, hidrato, forma de N-óxido ou solvato do mesmo, em que Ri é selecionado dentre -Halo, -O-Ci—6 alquila, -alquinila, -Ci-6 alquila, - C3-6 cicloalquila, -C(O)-C1-6-alquila, -C(O)-C1-6 cicloalquila, -C(O)-Het2, - C(O)-NRaRb, -Het1 e -CN; cada uma das ditas -C1-6alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -Halo, -O-C1-3 alquila, -C3-6-cicloalquila, -Ph, -Het1, -Het2 e - OH; cada uma das ditas -alquinilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -C1-6 alquila e -CH2- O-C1-6 alquila; R2 e R10 são, cada um, independentemente selecionados dentre -H e - Halo; R3, R3’, R4, R4’, R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados dentre -H e -C1-6 alquila; em que cada uma das ditas -C 1-6 alquila pode opcionalmente ser substituída por um ou mais -OC 1-6 alquila; em que quando R3 e/ou R3’ é -C 1-6 alquila, então R4 e R4’ são cada um -H; em que quando R4 e/ou R4’ é -C 1-6 alquila, então R3 e R3’ são cada um -H; R5 é selecionado dentre -OH, -NRcRc’, -NHC(O)Rc, -NC(O)RcRc’, - NC(O)ORc, -NHS(O2)Rc, -Halo, -O-C1-6alquila, -O-C3-5-cicloalquila, -O- Het2, -C1-6 alquila e -CN; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -OH, -C1-6 alquila, -C3-5-cicloalquila, -O-C1-6 alquila e -Het2; R6 é selecionado dentre -H, -Halo, -C1-6 alquila, -O-C1-6 alquila, -O-Het4 e -Het3; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D e -O- C1-6 alquila; R9 é selecionado dentre -H, -C1-6 alquila, -C(O)-C1-6 alquila e -C(O)-OC1- 6 alquila; Ra é selecionado dentre -H e -C1-6 alquila; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D e -C1-6 alquila; Rb é selecionado dentre -H, -C1-6 alquila e -OC1-6 alquila; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -C1-6 alquila e -C3-5 -cicloalquila; Rc e Rc’ são, cada um, independentemente selecionados dentre -H e - C1-6 alquila; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D e -C16 alquila; Het1 e Het3 são, cada um, independentemente um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que cada um dos ditos Het1 ou Het3 é opcionalmente substituído por 1 a 3 -C1-6 alquilas; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -halo, -OC1-3 alquila e -OH; Het2 é selecionado a partir de um heterociclo saturado de 4 a 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O e N; em que cada um dos ditos Het2 é opcionalmente substituído por 1 a 3 -C1-6 alquilas; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -halo, -OC1-3 alquila e -OH.

[0021] Het4 é selecionado dentre um heterociclo saturado de 4 a 10 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O e N; em que cada um dos ditos Het4 é opcionalmente substituído por 1 a 3 -C1-6 alquilas; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -halo, -OC1-3 alquila e -OH.

[0022] Em uma modalidade específica, a presente invenção fornece um composto da Fórmula I ou um estereoisômero, tautômero, racêmico, sal, hidrato, forma de N-óxido ou solvato do mesmo, em que R1 é selecionado dentre -Halo, -O-C1-6 alquila, -alquinila, -C1-6 alquila, - C3-6 cicloalquila, -C(O)-C1-6-alquila, -C(O)-C1-6 cicloalquila, -C(O)-Het2, - C(O)-NRaRb, -Het1 e -CN; cada uma das ditas -C1-6alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -Halo, -O-C1-3 alquila, -C3-6-cicloalquila, -Ph, -Het1, -Het2 e - OH; R2 e R10 são, cada um, independentemente selecionados dentre -H e - Halo; R3, R3’, R4, R4’, R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados dentre -H e -C1-6 alquila; em que cada uma das ditas -C 1-6 alquila pode opcionalmente ser substituída por um ou mais -OC 1-6 alquila; em que quando R3 e/ou R3’ é -C 1-6 alquila, então R4 e R4’ são cada um -H; em que quando R4 e/ou R4’ é -C 1-6 alquila, então R3 e R3’ são cada um -H; R5 é selecionado dentre -OH, -NRcRc’, -NHC(O)Rc, -Halo, -O-C1-6 alquila, -O-C3-5-cicloalquila, -O-Het2, -C1-alquila e -CN; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -OH, -C1-6 alquila, -C3-5- cicloalquila, -O-C1-6 alquila e -Het2; R6 é selecionado dentre -H, -Halo, -C1-6 alquila, -O-C1-6 alquila, -O-Het4 e -Het3; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D e -O- C1-6 alquila; R9 é selecionado dentre -H, -C1-6 alquila, -C(O)-Ci—6 alquila e -C(O)-OCi— 6 alquila; Ra é selecionado dentre -H e -C1-6 alquila; Rb é selecionado dentre -H, -C1-6 alquila e -OC1-6 alquila; Rc e Rc’ são, cada um, independentemente selecionados dentre -H e - C 1-6 alquila; Het1 e Het3 são, cada um, independentemente selecionados dentre um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O e N, em que cada um dos ditos Het1 e Het3 é opcionalmente substituído por 1 a 3 -C1 -6 alquila; Het2 é selecionado a partir de um heterociclo saturado de 4 a 6 membros tendo de 1 a 3 átomos de O. Het4 é selecionado a partir de um heterociclo saturado de 4 a 10 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O e N; em que cada um dos ditos Het4 é opcionalmente substituído por 1 a 3 -C1-6 alquilas; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -halo, -OC1-3 alquila e -OH. Em uma outra modalidade específica, a presente invenção fornece um composto da Fórmula I ou um estereoisômero, tautômero, racêmico, sal, hidrato, forma de N-óxido ou solvato do mesmo, em que R1 é selecionado dentre -Halo, -O-C1-6 alquila, -alquinila, -C1-6 alquila, - C3-6 cicloalquila, -C(O)-C1-6-alquila, -C(O)-C1-6 cicloalquila, -C(O)-Het2, -C(O)-NRaRb, -Het1 e -CN; cada uma das ditas -C1-6alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -Halo, -O-C1-3 alquila, -C3-6-cicloalquila, -Ph, -Het1, -Het2 e -OH; R2 e R10 são, cada um, independentemente selecionados dentre -H e - Halo; R3, R3‘, R4, R4‘, R7 e R8 são cada um -H; R5 é selecionado dentre -OH, -Halo, -OC1-6 alquila, -OC3—5-cicloalquila e -C1-6 alquila; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -OH, -C1-6 alquila, -C3-5 -cicloalquila e -OC1-6 alquila; R6 é selecionado dentre -H, -Halo, -C1-6 alquila, -O-C1-6 alquila, -O-Het4 e -Het3; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por uma ou mais -O-C1-6 alquilas; R9 é selecionado dentre -H, -C1-6 alquila, -C(O)-C1-6 alquila e -C(O)-OC1- 6 alquila; Ra é selecionado dentre -H e -C1-6 alquila; Rb é selecionado dentre -H, -C1-6 alquila e -OC1-6 alquila; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais; Het1 e Het3 são, cada um, independentemente selecionados dentre um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O e N, em que cada um dos ditos Het1 e Het3 é opcionalmente substituído por 1 a 3 -C1 -6 alquila; Het2 é selecionado a partir de um heterociclo saturado de 4 a 6 membros tendo de 1 a 3 átomos de O.

[0023] Het4 é selecionado a partir de um heterociclo saturado de 4 a 10 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O e N; em que cada um dos ditos Het4 é opcionalmente substituído por 1 a 3 - C1-6 alquilas; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -halo, -OC1-3 alquila e -OH.

[0024] Em ainda uma outra modalidade específica, a presente invenção fornece um composto da Fórmula I ou um estereoisômero, tautômero, racêmico, sal, hidrato, forma de N-óxido ou solvato do mesmo, em que R1 é selecionado dentre -Halo, -OC1-6 alquil, -Alquinil, -C1-6 alquila, -C3- 6-cicloalquila, -C(0)-Ci—6 -alquila, -C(O)-NRaRb, -Heti e -CN; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -Halo e -OC1-3 alquila; R2 é selecionado de -H e -Halo; R10 é -H; R3, R3’, R4, R4’, R7 e R8 são cada um -H; R5 é selecionado dentre -OH, -Halo, -OC1-6 alquila, -OC3-5-cicloalquila e -C1-6 alquila; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -OH, -C1-6 alquila, -C3-5 -cicloalquila e -OC1-6 alquila; R6 é selecionado dentre -H, -Halo, -C1-6 alquila, -O-C1-6 alquila, -O-Het4 e -Het3; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por uma ou mais -O-C1-6 alquilas; R9 é -H; Ra é selecionado dentre -H e -C1-6 alquila; Rb é selecionado dentre -H, -C1-6 alquila e -OC1-6 alquila; Het1 é um heterociclo aromático de 5 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O e N, em que o dito Het1 é opcionalmente substituído por 1 a 3 -C1-6 alquila.

[0025] Het4 é selecionado a partir de um heterociclo saturado de 4 a 10 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O e N; em que cada um dos ditos Het4 é opcionalmente substituído por 1 a 3 - C1-6 alquilas; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -halo, -OC1-3 alquila e -OH.

[0026] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção fornece uma seleção de qualquer uma das tabelas descritas no presente documento.

[0027] Em outra modalidade específica, nos compostos da presente invenção, o átomo de carbono com o substituinte R8 pode estar na configuração S.

[0028] Em uma outra modalidade específica, nos compostos da presente invenção, o átomo de carbono com o substituinte R5 pode estar na configuração R.

[0029] A presente invenção fornece ainda uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a presente invenção.

[0030] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um composto ou uma composição de acordo com a presente invenção, para uso como medicamento.

[0031] Em uma modalidade específica, a presente invenção fornece um composto ou composição de acordo com a presente invenção para uso no diagnóstico, prevenção e/ou tratamento de uma doença associada à RIP2-quinase. A dita doença associada à RIP2-quinase pode ser, em particular, um distúrbio inflamatório, em particular selecionado da lista que compreende: doença de Crohn, doença intestinal, sarcoidose, psoríase, dermatite atópica, rinite alérgica, artrite reumatoide, asma, diabetes tipo 2 resistente à insulina, síndrome metabólica da obesidade, hipertrofia cardíaca, colite ulcerativa, lúpus, uveíte, síndrome de Blau, inflamação granulomatosa, doença de Behçet, colite imunomediada e esclerose múltipla. Alternativamente, a dita doença associada à RIP2-quinase pode ser câncer, mais em particular selecionado de câncer de mama (incluindo câncer de mama inflamatório), câncer de cabeça e pescoço e gliomas.

[0032] Além disso, a presente invenção fornece o uso de um composto ou composição de acordo com a presente invenção, adequados para inibir a atividade de uma quinase; em particular uma RIP2 quinase; ou para o diagnóstico, prevenção e/ou tratamento de uma doença associada à RIP2-quinase.

[0033] Finalmente, a presente invenção fornece um método para prevenção e/ou tratamento de uma doença associada à RIP2-quinase; o dito método compreende a administração a um indivíduo em necessidade de um composto ou uma composição de acordo com a presente invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0034] A presente invenção será agora mais bem descrita. Nas passagens a seguir, diferentes aspectos da invenção são definidos com mais detalhe. Cada aspecto assim definido pode ser combinado com qualquer outro aspecto ou aspectos, salvo indicação clara em contrário. Em particular, qualquer característica indicada como sendo preferencial ou vantajosa pode ser combinada com qualquer outra característica ou características indicadas como sendo preferenciais ou vantajosas.

[0035] A menos que um contexto indique o contrário, os asteriscos são usados no presente documento para indicar o ponto em que um radical mono ou bivalente representado está conectado à estrutura à qual se relaciona e da qual o radical faz parte.

[0036] Como mencionado anteriormente, em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece um composto da Fórmula I ou um estereoisômero, tautômero, racêmico, sal, hidrato, forma de N-óxido ou solvato do mesmo, em que Ri é selecionado dentre -Halo, -O-Ci—6 alquila, -alquinila, -C1-6 alquila, - C(O)-C1-6-alquila, -C(O)-C1-6cicloalquila, -C(O)-Het2, -C(O)-NRaRb, -Het1 e -CN; cada uma das ditas -Ci—6alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -Halo, -O-C1-3 alquila, -C3-6-cicloalquila, -Ph, -Het1, -Het2 e -OH; cada uma das ditas -Alquinilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -C1-6 alquila e -CH2-O-C1-6 alquila; R2 e R10 são, cada um, independentemente selecionados dentre -H e - Halo; R3, R3’, R4, R4’, R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados dentre -H e -C1-6 alquila; em que cada uma das ditas -C 1-6 alquila pode opcionalmente ser substituída por um ou mais -OC 1-6 alquila; em que quando R3 e/ou R3’ é -C 1-6 alquila, então R4 e R4’ são cada um -H; em que quando R4 e/ou R4’ é -C 1-6 alquila, então R3 e R3’ são cada um -H; R5 é selecionado dentre -OH, -NRcRc’, -NHC(O)Rc, -NC(O)RcRc’, - NC(O)ORc, -NHS(O2)Rc, -Halo, -O-C1-6alquila, -O-C3-5-cicloalquila, -O- Het2, -C1-6 alquila e -CN; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -OH, -C1-6 alquila, -C3-5-cicloalquila, -O-C1-6 alquila e -Het2; R6 é selecionado dentre -H, -Halo, -C1-6 alquila, -O-C1-6 alquila, -O-Het4 e -Het3; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D e -O- C1-6 alquila; R9 é selecionado dentre -H, -C1-6 alquila, -C(O)-C1-6 alquila e -C(O)-OC1- 6 alquila; Ra é selecionado dentre -H e -C1-6 alquila; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D e -C1-6 alquila; Rb é selecionado dentre -H, -C1-6 alquila e -OC1-6 alquila; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -C1-6 alquila e -C3-5 -cicloalquila; Rc e Rc’ são, cada um, independentemente selecionados dentre -H e - C1-6 alquila; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D e -C16 alquila; Het1 e Het3 são, cada um, independentemente selecionados dentre um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que cada um dos ditos Het1 ou Het3 é opcionalmente substituído por 1 a 3 -C1-6 alquilas; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -halo, -OC1-3 alquila e -OH; Het2 é selecionado a partir de um heterociclo saturado de 4 a 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O e N; em que cada um dos ditos Het2 é opcionalmente substituído por 1 a 3 -C1-6 alquilas; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -halo, -OC1-3 alquila e -OH; Het4 é selecionado a partir de um heterociclo saturado de 4 a 10 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O e N; em que cada um dos ditos Het4 é opcionalmente substituído por 1 a 3 -C1-6 alquilas; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -halo, -OC1-3 alquila e -OH.

[0037] Em qualquer uma das modalidades descritas no presente documento, R6 pode alternativamente ser selecionado dentre -H, -Halo, -C1-6 alquila, -OC1-6 alquila e -Het3; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D e -OC1-6 alquila; nesse caso, Het4 está ausente.

[0038] O termo "alquila" por si só ou como parte de outro substituinte se refere a radicais hidrocarbonetos totalmente saturados.De modo geral, os grupos alquila da presente invenção compreendem de 1 a 6 átomos de carbono. Os grupos alquila podem ser lineares ou ramificados e podem ser substituídos conforme indicado neste pedido. Quando um subscrito é usado no presente documento após um átomo de carbono, o subscrito se refere ao número de átomos de carbono que o grupo nomeado pode conter. Dessa forma, por exemplo, C1-6 alquila significa uma alquila de um a seis átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila são metila, etila, n-propila, i-propila, butila e seus isômeros (por exemplo, n-butila, i-butila e t-butila); pentila e seus isômeros, hexila e seus isômeros. C1-6 alquila inclui todos os grupos alquila lineares ou ramificados com entre 1 e 6 átomos de carbono e, dessa forma, inclui metila, etila, n-propila, i-propila, butila e seus isômeros (por exemplo, n-butila, i-butila e t-butila); pentila e seus isômeros, hexila e seus isômeros.

[0039] O termo "alquila opcionalmente substituída" se refere a um grupo alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes (por exemplo, 1 a 3 substituintes, por exemplo 1, 2 ou 3 substituintes ou 1 a 2 substituintes) em qualquer ponto de ligação disponível. Exemplos não limitadores de tais substituintes incluem -D, -halo, -OH, amidas primárias e secundárias, -OC1-6 alquila, heteroarila, arila, cicloalquila, heterociclila e similares.

[0040] O termo "alquenila", como usado aqui, salvo indicação em contrário, significa radicais hidrocarbonetos de cadeia linear, cíclica ou de cadeia ramificada contendo pelo menos uma ligação dupla carbono- carbono. Exemplos de radicais alquenila incluem etenila, E- e Z- propenila, isopropenila, E- e Z-butenila, E- e Z-isobutenila, E- e Z- pentenila, E- e Z-hexenila, E, E-, E ,Z-, Z,E-, Z,Z-hexadienila e similares. Uma alquenila opcionalmente substituída se refere a um alquenila com opcionalmente um ou mais substituintes (por exemplo 1, 2, 3 ou 4), selecionados dentre aqueles definidos acima para alquila substituída.

[0041] O termo "alquinila", como usado aqui, salvo indicação em contrário, significa radicais hidrocarbonetos de cadeia linear ou de cadeia ramificada contendo pelo menos uma ligação tripla carbono- carbono. Exemplos de radicais alquinila incluem etinila, E- e Z-propinila, isopropinila, E- e Z-butinila, E- e Z-isobutinila, E- e Z-pentinila, E, Z- hexinila e similares. Uma alquinila opcionalmente substituída se refere a um alquinila com opcionalmente um ou mais substituintes (por exemplo 1, 2, 3 ou 4), selecionados dentre aqueles definidos acima para alquila substituída.

[0042] O termo "cicloalquila" por si só ou como parte de outro substituinte é um grupo alquila cíclico, ou seja, um grupo hidrocarbila monovalente, saturado ou insaturado com uma estrutura cíclica. Cicloalquila inclui todos os grupos hidrocarbonetos saturados ou parcialmente saturados (contendo 1 ou 2 ligações duplas) com uma estrutura cíclica. Os grupos cicloalquila podem compreender 3 ou mais átomos de carbono no anel e de modo geral, de acordo com a presente invenção, compreendem de 3 a 6 átomos. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, mas não estão limitados a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexano.

[0043] Quando os grupos alquila conforme definidos são divalentes,isto é, com duas ligações simples para ligação a dois outros grupos, eles são denominados grupos "alquileno". Exemplos não limitadores de grupos alquileno incluem metileno, etileno, metilmetileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, etiletileno, 1,2-dimetiletileno, pentametileno e hexametileno.

[0044] De modo geral, os grupos alquileno da presente invenção compreendem, de preferência, o mesmo número de átomos de carbono que os seus homólogos alquila. Quando um bi-radical alquileno ou cicloalquileno está presente, a conectividade com a estrutura molecular da qual faz parte pode ser através de um átomo de carbono comum ou de um átomo de carbono diferente. Para ilustrar isso aplicando a nomenclatura de asterisco da presente invenção, um grupo C3 alquileno pode ser, por exemplo, *-CH2CH2CH2-*, *-CH(-CH2CH3)-* ou *-CH2CH(- CH3)-*.

[0045] O termo "heterociclo", como usado aqui, por si só ou como parte de outro grupo, se refere a grupos cíclicos aromáticos, não aromáticos, totalmente saturados ou parcialmente insaturados (por exemplo, sistemas de anéis monocíclicos de 3 a 6 membros ou anéis bicíclicos de 8 a 10 membros) que têm pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel contendo átomo de carbono. Cada anel do grupo heterocíclico contendo um heteroátomo pode ter 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados dentre átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio e/ou átomos de enxofre. Um heterocíclico opcionalmente substituído se refere a um heterocíclico tendo opcionalmente um ou mais substituintes (por exemplo 1 a 4 substituintes, ou por exemplo 1, 2, 3 ou 4), selecionados dentre aqueles definidos acima para alquila substituída.

[0046] Exemplos de grupos heterocíclicos não aromáticos incluem piperidinila, azetidinila, imidazolinila, imidazolidinila, isoxazolinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, piperidila, succinimidila, 3H-indolila, isoindolinila, 2H-pirrolila, 1-pirrolinila, 2- pirrolinila, 3- pirrolinila, pirrolidinila, 4H-quinolizinila, 4aH-carbazolila, 2- oxopiperazinila, piperazinila, homopiperazinila, 2-pirazolinila, 3- pirazolinila, piranila, di-hidro-2H-piranila, 4H-piranila, 3,4-di-hidro- 2H- piranila, oxetanila, 3-dioxolanila, 1,3-dioxanila, 2,5-dioximidazolidinila, 2,2,4-piperidonila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolodinila, 2-oxoazepinila, indolinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, tetra- hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, tiomorfolinila, sulfóxido de tiomorfolinila, sulfona de tiomorfolinila, 1,3-dioxolanila, 1,4-oxatianila, 1,4-ditianila, 1,3,5-trioxanila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 2H-1,5,2-ditiazinila, 2H-oxocinila, 1H-pirrolizinila, tetra-hidro- 1,1-dioxotienila, N- formilpiperazinila e morfolinila; em particular pirrolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, piperidinila, dioxolanila, dioxanila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, tiazolidinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrofuranila.

[0047] Os grupos heterocíclicos de 7 a 10 membros também devem incluir grupos espiro, que são compostos bicíclicos com ambos os anéis conectados através de um único átomo, como, por exemplo, espiro[4.5]decano, que é um composto espiro que consiste em um anel ciclo-hexano e um anel ciclopentano. Outros exemplos incluem oxaspiro[3.3]heptano, que é um composto espiro que consiste em um C4 cicloalquila e um anel oxetano.

[0048] O termo "arila", como usado aqui, se refere a um grupo hidrocarbila aromático poli-insaturado com 5 a 10 átomos. Arila também se destina a incluir os derivados parcialmente hidrogenados dos sistemas carbocíclicos enumerados no presente documento. Exemplos não limitadores de arila compreendem fenila, bifenilila, bifenilenila, 1- ou 2-naftila, 1-, 2- ou 3-indenila, 1- 2-, 3-, 4- ou 5-acenaftilenila, 1- ou 2- pentalenila, 4- ou 5-indanila, 5-, 6-, 7-, ou 8-tetra-hidronaftila, 1,2,3,4- tetra-hidronaftila, 1,4-di-hidronaftila e 1-, 2-, 3-, 4- ou 5-pirenila; em particular fenila.

[0049] O anel arila pode opcionalmente ser substituído por um ou mais substituintes. Uma "arila opcionalmente substituída" se refere a um arila com opcionalmente um ou mais substituintes (por exemplo 1 a 5 substituintes, por exemplo 1, 2, 3 ou 4) em qualquer ponto de ligação disponível, selecionados dentre aqueles definidos acima para alquila substituída.

[0050] Quando um átomo de carbono em um grupo arila é substituído por um heteroátomo, o anel resultante é referido neste pedido como um anel heteroarila, alternativamente, essa estrutura de anel também é chamada de um heterociclo aromático.

[0051] O termo "heteroarila" ou "heterociclo aromático", comousado aqui, por si só ou como parte de outro grupo, se refere, mas não está limitado a anéis aromáticos de 5 a 10 átomos de carbono nos quais um ou mais átomos de carbono podem ser substituídos por átomos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre. Exemplos não limitadores de tal heteroarila incluem: pirrolila, furanila, tiofenila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, oxatriazolila, piridinila, pirimidila, pirazinila, piridazinila, oxazinila, dioxinila, tiazinila, triazinila, imidazo[2,1- b][1,3]tiazolila, tieno[3,2-b]furanila, tieno[2,3-d]imidazolila, tetrazolo[1,5- a]piridinila, indolila, indolizinila, isoindolila, benzofuranila, isobenzofuranila, indazolila, benzimidazolila, 1,3-benzoxazolila, 1,2- benzisoxazolila, 2,1-benzisoxazolila, 1,3-benzotiazolila, benzotriazolila, 1,3-benzodioxolila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, 7-azaindolila, 6-azaindolila, 5-azaindolila, 4-azaindolila.

[0052] Uma "heteroarila opcionalmente substituída" se refere a uma heteroarila com opcionalmente um ou mais substituintes (por exemplo 1 a 4 substituintes, por exemplo 1, 2, 3 ou 4), selecionados dentre aqueles definidos acima para alquila substituída.

[0053] O termo "halo" ou "halogênio" como um grupo ou parte de um grupo é genérico para flúor, cloro, bromo ou iodo, bem como qualquer isótopo adequado do mesmo.

[0054] O termo "oxo", como usado aqui, se refere ao grupo =O.

[0055] O termo "alcóxi" ou "alquilóxi", como usado aqui, se refere a um radical com a Fórmula -ORb em que Rb é alquila. De preferência, alcóxi é C1-C10 alcóxi, C1-C6 alcóxi ou C1-C4 alcóxi. Exemplos não limitadores de alcóxi adequado incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentilóxi e hexilóxi. Quando o átomo de oxigênio em um grupo alcóxi é substituído por enxofre, o radical resultante é referido como tioalcóxi. "Haloalcóxi" é um grupo alcóxi em que um ou mais átomos de hidrogênio no grupo alquila são substituídos por halogênio.

[0056] Sempre que o termo "substituído" é usado na presente invenção, significa que um ou mais hidrogênios no átomo indicado na expressão usando "substituído" é substituído por uma seleção do grupo indicado, desde que no átomo indicado a valência não seja excedida, e que a substituição resulta em um composto quimicamente estável, isto é, um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento até um grau útil de pureza de uma mistura de reação e formulação em um agente terapêutico e/ou de diagnóstico.

[0057] Quando os grupos podem ser substituídos opcionalmente,esses grupos podem ser substituídos uma ou mais vezes, e de preferência uma, duas ou três vezes. Os substituintes podem ser selecionados dentre aqueles definidos acima para alquila substituído.

[0058] Como usados aqui, os termos como "alquila, arila ou cicloalquila, cada uma sendo opcionalmente substituída por" ou "alquila, arila ou cicloalquila, opcionalmente substituída por" se referem a alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e cicloalquila opcionalmente substituída.

[0059] Mais genericamente, a partir do exposto, ficará claro para o versado na técnica que os compostos da invenção podem existir na forma de diferentes isômeros e/ou tautômeros, incluindo, mas não limitado a isômeros geométricos, isômeros conformacionais, isômeros E/Z, isômeros estereoquímicos (isto é, enantiômeros e diastereoisômeros) e isômeros que correspondem à presença dos mesmos substituintes em diferentes posições dos anéis presentes nos compostos da invenção. Todos esses possíveis isômeros, tautômeros e misturas dos mesmos estão incluídos no escopo da invenção.

[0060] Além disso, a invenção inclui compostos e sais marcados isotopicamente, que são idênticos aos compostos da fórmula (I), mas pelo fato de um ou mais átomos serem substituídos por um átomo com massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa mais comumente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos de fórmula (I) são isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, flúor, como 2H (deutério), 3H, 11C, 13N, 14C, 15O e 18F. Tais compostos de fórmula (I) marcados isotopicamente são úteis em ensaios de distribuição de fármaco e/ou substrato em tecido. Por exemplo, 2H (deutério) é particularmente útil, quando bem-posicionado na estrutura química, para diminuir o metabolismo, melhorando assim o perfil farmacocinético do análogo deuterado em animais e seres humanos (Uttamsingh et al., resultados do estudo CTP-656 Fase 1). Por exemplo, os isótopos 11C e 18F são particularmente úteis em PET (pomografia por emissão de pósitrons). A PET é útil como uma ferramenta de diagnóstico ou acompanhamento de tratamento que pode ser aplicada de maneira translacional em um ambiente pré-clínico e clínico. Também tem aplicações na determinação de farmacocinética de compostos, incluindo biodistribuição. Os compostos da fórmula (I) marcados isotopicamente podem ser geralmente preparados realizando os procedimentos descritos abaixo, substituindo um reagente não marcado isotopicamente prontamente disponível por um reagente marcado isotopicamente.

[0061] Sempre que usado na presente invenção, o termo "compostos da invenção" ou um termo similar pretende incluir os compostos de Fórmula geral I e qualquer subgrupo dos mesmos. Este termo também se refere aos compostos descritos na Tabela 1, seus derivados, N-óxidos, sais, solvatos, hidratos, formas estereoisoméricas, misturas racêmicas, formas tautoméricas, isômeros ópticos, análogos, bem como seus análogos de nitrogênio quaternizado. As formas de N- óxido dos ditos compostos pretendem compreender compostos em que um ou vários átomos de nitrogênio são oxidados no chamado N-óxido.

[0062] Conforme usado no relatório descritivo e nas reivindicações anexadas, as formas singulares "um", "uma", "a" e "o" incluem referentes plurais, a menos que o contexto indique claramente o contrário. A título de exemplo, "um composto" significa um composto ou mais de um composto.

[0063] Os termos descritos acima e outros usados no relatório descritivo são bem compreendidos por aqueles versados na técnica.

[0064] Em uma modalidade específica, a presente invenção fornece um composto da Fórmula I ou um estereoisômero, tautômero, racêmico, sal, hidrato, forma de N-óxido ou solvato do mesmo; em que um ou mais dos seguintes se aplica: Ri é selecionado dentre -Halo, -O-Ci—6 alquila, -alquinila, -Ci-6 alquila, - C(O)-C1-6-alquila, -C(O)-C1-6cicloalquila, -C(O)-Het2, -C(O)-NRaRb, -Het1 e -CN; cada uma das ditas -C1-6alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -Halo, -O-C1-3 alquila, -C3-6-cicloalquila, -Ph, -Het1, -Het2 e -OH; cada uma das ditas -Alquinilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -C1-6 alquila e -CH2-O-C1-6 alquila; R2 e R10 são, cada um, independentemente selecionados dentre -H e - Halo; R3, R3’, R4, R4’, R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados dentre -H e -C1-6 alquila; em que cada uma das ditas -C 1-6 alquila pode opcionalmente ser substituída por um ou mais -OC 1-6 alquila; em que quando R3 e/ou R3’ é -C 1-6 alquila, então R4 e R4’ são cada um -H; em que quando R4 e/ou R4’ é -C 1-6 alquila, então R3 e R3’ são cada um -H; R5 é selecionado dentre -OH, -NRcRc’, -NHC(O)Rc, -NC(O)RcRc’, - NC(O)ORc, -NHS(O2)Rc, -Halo, -O-C1-6 alquila, -O-C3-5-cicloalquila, -O- Het2, -C1-6 alquila e -CN; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -OH, -C1-6 alquila, -C3-5-cicloalquila, -O-C1-6 alquila e -Het2; R6 é selecionado dentre -H, -Halo, -C1-6 alquila, -O-C1-6 alquila, -O-Het4 e -Het3; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D e -O- C1-6 alquila; R9 é selecionado dentre -H, -C1-6 alquila, -C(O)-C1-6 alquila e -C(O)-OC1- 6 alquila; Ra é selecionado dentre -H e -C1-6 alquila; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D e -C1-6 alquila; Rb é selecionado dentre -H, -C1-6 alquila e -OC1-6 alquila; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -C1-6 alquila e -C3-5 -cicloalquila; Rc e Rc’ são, cada um, independentemente selecionados dentre -H e - C1-6 alquila; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D e -C16 alquila; Het1 e Het3 são, cada um, independentemente selecionados dentre um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que cada um dos ditos Het1 ou Het3 é opcionalmente substituído por 1 a 3 -C1-6 alquilas; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -halo, -OC1-3 alquila e -OH; Het2 é selecionado a partir de um heterociclo saturado de 4 a 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O e N; em que cada um dos ditos Het2 é opcionalmente substituído por 1 a 3 -C1-6 alquilas; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -halo, -OC1-3 alquila e -OH.

[0065] Het4 é selecionado a partir de um heterociclo saturado de 4 a 10 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O e N; em que cada um dos ditos Het4 é opcionalmente substituído por 1 a 3 - C1-6 alquilas; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -halo, -OC1-3 alquila e -OH.

[0066] Em uma modalidade específica, a presente invenção fornece um composto da Fórmula I ou um estereoisômero, tautômero, racêmico, sal, hidrato, forma de N-óxido ou solvato do mesmo, em que R1 é selecionado dentre -Halo, -O-C1-6 alquila, -alquinila, -C1-6 alquila, - C(O)-C1-6-alquila, -C(O)-C1-6cicloalquila, -C(O)-Het2, -C(O)-NRaRb, -Het1 e -CN; cada uma das ditas -C1-6alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -Halo, -O-C1-3 alquila, -C3-6-cicloalquila, -Ph, -Het1, -Het2 e -OH; R2 e R10 são, cada um, independentemente selecionados dentre -H e - Halo; R3, R3’, R4, R4’, R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados dentre -H e -C1-6 alquila; em que cada uma das ditas -C 1-6 alquila pode opcionalmente ser substituída por um ou mais -OC 1-6 alquila; em que quando R3 e/ou R3’ é -C 1-6 alquila, então R4 e R4’ são cada um -H; em que quando R4 e/ou R4’ é -C 1-6 alquila, então R3 e R3’ são cada um -H; R5 é selecionado dentre -OH, -NRcRc’, -NHC(O)Rc, -Halo, -O-C1-6 alquila, -O-C3-5-cicloalquila, -O-Het2, -C1-alquila e -CN; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -OH, -C1-6 alquila, -C3-5- cicloalquila, -O-C1-6 alquila e -Het2; R6 é selecionado dentre -H, -Halo, -C1-6 alquila, -O-C1-6 alquila, -O-Het4 e -Het3; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D e -O- C1-6 alquila; R9 é selecionado dentre -H, -C1-6 alquila, -C(O)-C1-6 alquila e -C(O)-OC1- 6 alquila; Ra é selecionado dentre -H e -C1-6 alquila; Rb é selecionado dentre -H, -C1-6 alquila e -OC1-6 alquila; Rc e Rc’ são, cada um, independentemente selecionados dentre -H e - C 1-6 alquila; Het1 e Het3 são, cada um, independentemente selecionados dentre um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O e N, em que cada um dos ditos Het1 e Het3 é opcionalmente substituído por 1 a 3 -C1 -6 alquila; Het2 é selecionado a partir de um heterociclo saturado de 4 a 6 membros tendo de 1 a 3 átomos de O.

[0067] Het4 é selecionado a partir de um heterociclo saturado de 4 a 10 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O e N; em que cada um dos ditos Het4 é opcionalmente substituído por 1 a 3 - C1-6 alquilas; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -halo, -OC1-3 alquila e -OH.

[0068] Em uma outra modalidade específica, a presente invenção fornece um composto da Fórmula I ou um estereoisômero, tautômero, racêmico, sal, hidrato, forma de N-óxido ou solvato do mesmo, em que R1 é selecionado dentre -Halo, -O-C1-6 alquila, -alquinila, -C1-6 alquila, - C(O)-C1-6-alquila, -C(O)-C1-6cicloalquila, -C(O)-Het2, -C(O)-NRaRb, -Het1 e -CN; cada uma das ditas -C1-6alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -Halo, -O-C1-3 alquila, -C3-6-cicloalquila, -Ph, -Het1, -Het2 e -OH; R2 e R10 são, cada um, independentemente selecionados dentre -H e - Halo; R3, R3’, R4, R4’, R7 e R8 são cada um -H; R5 é selecionado dentre -OH, -Halo, -OC1-6 alquila, -OC3-5-cicloalquila e -C1-6 alquila; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -OH, -C1-6 alquila, -C3-5 -cicloalquila e -OC1-6 alquila; R6 é selecionado dentre -H, -Halo, -C1-6 alquila, -O-C1-6 alquila, -O-Het4 e -Het3; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por uma ou mais -O-C1-6 alquilas; R9 é selecionado dentre -H, -C1-6 alquila, -C(O)-C1-6 alquila e -C(O)-OC1- 6 alquila; Ra é selecionado dentre -H e -C1-6 alquila; Rb é selecionado dentre -H, -C1-6 alquila e -OC1-6 alquila; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais; Het1 e Het3 são, cada um, independentemente selecionados dentre um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O e N, em que cada um dos ditos Het1 e Het3 é opcionalmente substituído por 1 a 3 -C1 -6 alquila; Het2 é selecionado a partir de um heterociclo saturado de 4 a 6 membros tendo de 1 a 3 átomos de O; Het4 é selecionado a partir de um heterociclo saturado de 4 a 10 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O e N; em que cada um dos ditos Het4 é opcionalmente substituído por 1 a 3 -C1-6 alquilas; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -halo, -OC1-3 alquila e -OH.

[0069] Em ainda uma outra modalidade específica, a presente invenção fornece um composto da Fórmula I ou um estereoisômero, tautômero, racêmico, sal, hidrato, forma de N-óxido ou solvato do mesmo, em que Ri é selecionado dentre -Halo, -OCi—6 alquil, -Alquinil, -Ci-6 alquila, - C(O)-Ci-6 -alquila, -C(O)-NRaRb, -Heti e -CN; cada uma das ditas -Ci-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -Halo e -OC1-3 alquila; R2 é selecionado de -H e -Halo; R10 é -H; R3, R3’, R4, R4’, R7 e R8 são cada um -H; R5 é selecionado dentre -OH, -Halo, -OC1-6 alquila, -OC3-5-cicloalquila e -C1-6 alquila; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -OH, -C1-6 alquila, -C3-5 -cicloalquila e -OC1-6 alquila; R6 é selecionado dentre -H, -Halo, -C1-6 alquila, -O-C1-6 alquila, -O-Het4 e -Het3; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por uma ou mais -O-C1-6 alquilas; R9 é -H; Ra é selecionado dentre -H e -C1-6 alquila; Rb é selecionado dentre -H, -C1-6 alquila e -OC1-6 alquila; Het1 é um heterociclo aromático de 5 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O e N, em que o dito Het1 é opcionalmente substituído por 1 a 3 -C1-6 alquila.

[0070] Het4 é selecionado a partir de um heterociclo saturado de 4 a 10 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O e N; em que cada um dos ditos Het4 é opcionalmente substituído por 1 a 3 - C1-6 alquilas; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -halo, -OC1-3 alquila e -OH.

[0071] Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da Fórmula I ou um estereoisômero, tautômero, racêmico, sal, hidrato, forma de N-óxido ou solvato do mesmo, em que um ou mais dos seguintes se aplica: Ri é selecionado dentre -Halo, -OCi—6 alquil, -Alquinil, -Ci-6 alquila, - C(O)-Ci-6 -alquila, -C(O)-NRaRb, -Heti e -CN; cada uma das ditas -Ci-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -Halo e -OC1-3 alquila; R2 é selecionado de -H e -Halo; R10 é -H; R3, R3’, R4, R4’, R7 e R8 são cada um -H; R5 é selecionado dentre -OH, -Halo, -OC1-6 alquila, -OC3-5-cicloalquila e -C1-6 alquila; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -OH, -C1-6 alquila, -C3-5 -cicloalquila e -OC1-6 alquila; R6 é selecionado dentre -H, -Halo, -C1-6 alquila, -O-C1-6 alquila, -O-Het4 e -Het3; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por uma ou mais -O-C1-6 alquilas; R9 é -H; Ra é selecionado dentre -H e -C1-6 alquila; Rb é selecionado dentre -H, -C1-6 alquila e -OC1-6 alquila; Het1 é um heterociclo aromático de 5 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O e N, em que o dito Het1 é opcionalmente substituído por 1 a 3 -C1-6 alquila.

[0072] Het4 é selecionado a partir de um heterociclo saturado de 4 a 10 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O e N; em que cada um dos ditos Het4 é opcionalmente substituído por 1 a 3 - C1-6 alquilas; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -halo, -OC1-3 alquila e -OH.

[0073] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção fornece um composto selecionado de qualquer uma das tabelas descritas no presente documento.

[0074] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com os esquemas de reação fornecidos nos exemplos a seguir, mas aqueles versados na técnica apreciarão que estes são apenas ilustrativos para a invenção e que os compostos da presente invenção podem ser preparados por qualquer um dos vários processos sintéticos padrão comumente usados por aqueles versados na técnica de química orgânica.

[0075] A presente invenção fornece ainda uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a presente invenção.

[0076] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um composto ou uma composição de acordo com a presente invenção, para uso como medicamento humano ou veterinário.

[0077] Em uma modalidade específica, a presente invenção fornece um composto ou composição de acordo com a presente invenção para uso no diagnóstico, prevenção e/ou tratamento de uma doença associada à RIP2-quinase.

[0078] A referida doença associada à RIP2-quinase pode ser, em particular, distúrbios inflamatórios, em particular doença de Crohn, doença intestinal, sarcoidose, psoríase, dermatite atópica, rinite alérgica, artrite reumatoide, asma, diabetes tipo 2 resistente à insulina, síndrome metabólica da obesidade, hipertrofia cardíaca, colite ulcerativa, lúpus, uveíte, síndrome de Blau, inflamação granulomatosa, doença de Behçet, colite imunomediada e esclerose múltipla.

[0079] Alternativamente, a dita doença associada à RIP2-quinase pode ser câncer, mais em particular selecionado de câncer de mama (incluindo câncer de mama inflamatório), câncer de cabeça e pescoço e gliomas.

[0080] Além disso, a presente invenção fornece o uso de um composto ou composição de acordo com a presente invenção, adequados para inibir a atividade de uma quinase; em particular uma RIP2 quinase; ou para o diagnóstico, prevenção e/ou tratamento de uma doença associada à RIP2-quinase.

[0081] Finalmente, a presente invenção fornece um método para prevenção e/ou tratamento de uma doença associada à RIP2-quinase; o dito método compreende a administração a um indivíduo em necessidade de um composto ou uma composição de acordo com a presente invenção.

MÉTODO DE TRATAMENTO

[0082] Compostos da Fórmula (I) ou (Ia) um estereoisômero, tautômero, racêmico, metabólito, pró- ou pré-fármaco, sal, hidrato, forma de N-óxido ou solvato do mesmo, são inibidores da atividade da RIP2 quinase e, portanto, acredita-se que são de uso potencial no diagnóstico, prevenção e/ou tratamento de distúrbios inflamatórios ou câncer.

[0083] Como usados aqui, os termos "distúrbio inflamatório" ou "doença inflamatória" podem se referir a um distúrbio ou doença caracterizados por ativação aberrante do sistema imunológico que leva ou causa a patogênese de várias condições agudas e crônicas, incluindo, por exemplo, doença de Crohn, doença intestinal, sarcoidose, psoríase, artrite reumatoide, asma, colite ulcerosa, lúpus, uveíte, síndrome de Blau, inflamação granulomatosa, em particular doença de Behçet, esclerose múltipla e diabetes tipo 2 resistente à insulina. Uma doença inflamatória pode incluir um estado no qual há uma resposta ao dano tecidual, lesão celular, um antígeno, uma doença infecciosa e/ou alguma causa desconhecida. Os sintomas de inflamação podem incluir, mas não estão limitados à infiltração celular e inchaço dos tecidos.

[0084] Como usado aqui, o termo "câncer" pode se referir a um distúrbio ou doença caracterizada por crescimento celular anormal com potencial para invadir ou se espalhar para diferentes partes do corpo; como por exemplo cânceres de mama (incluindo câncer de mama inflamatório), cânceres da cabeça e pescoço e gliomas.

[0085] Na invenção, é dada preferência específica a compostos da Fórmula I ou qualquer subgrupo dos mesmos que, no ensaio de inibição para RIP2 descrito abaixo, inibem a atividade de quinase com um valor de IC50 inferior a 10 μM, de preferência, inferior a 1 μM, com a máxima preferência, inferior a 100 nM.

[0086] A dita inibição pode ser efetuada in vitro e/ou in vivo, e quando efetuada in vivo, é de preferência efetuada de um modo seletivo, como definido acima.

[0087] O termo "condição mediada por RIP2 quinase" ou "doença", como usado aqui, significa qualquer doença ou outra condição deletéria na qual a RIP2 quinase e/ou seus mutantes são conhecidos por desempenhar um papel. O termo "condição mediada por RIP2 quinase" ou "doença" também significa aquelas doenças ou condições que são aliviadas pelo tratamento com um inibidor de RIP2 quinase. Consequentemente, outra modalidade da presente invenção se refere ao tratamento ou diminuição da severidade de uma ou mais doenças nas quais a RIP2 quinase é conhecida por desempenhar um papel.

[0088] Para uso farmacêutico, os compostos da invenção podem ser usados como um ácido ou base livre e/ou na forma de um sal de adição ácida e/ou de adição básica farmaceuticamente aceitável (por exemplo, obtido com ácido ou base orgânicos ou inorgânicos não tóxicos), na forma de hidrato, solvato e/ou complexo. Como usado aqui e salvo indicação em contrário, o termo "solvato" inclui qualquer combinação que pode ser formada por um composto da presente invenção com um solvente inorgânico adequado (por exemplo, hidratos) ou solvente orgânico, como, mas não limitado a álcoois, cetonas, ésteres e similares.

[0089] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção, ou seja, na forma de produtos dispersíveis em água, solúveis em óleo ou dispersíveis, incluem os sais convencionais não tóxicos ou os sais de amônio quaternário que são formados, por exemplo, de ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos.

[0090] De modo geral, para uso farmacêutico, os compostos da invenção podem ser formulados como uma preparação farmacêutica ou composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto da invenção e pelo menos um veículo, diluente ou excipiente e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, um ou mais compostos farmaceuticamente ativos.

[0091] Por meio de exemplos não limitadores, tal formulação pode estar sob uma forma adequada para administração oral, para administração parenteral (como por injeção intravenosa, intramuscular ou subcutânea ou infusão intravenosa), para administração por inalação, por um adesivo de pele, por um implante, por um supositório etc. Tais formas de administração adequadas - que podem ser sólidas, semissólidas ou líquidas, dependendo do modo de administração - bem como métodos e veículos, diluentes e excipientes para uso na sua preparação, serão claros para o versado.

[0092] Alguns exemplos preferenciais, mas não limitadores de tais preparações incluem comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, sachês, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis, pomadas, cremes, loções, cápsulas de gelatina mole e dura, supositórios, colírios, soluções injetáveis estéreis e pós embalados estéreis (que geralmente são reconstituídos antes do uso) para administração em bolus e/ou para administração contínua, que podem ser formulados com veículos, excipientes e diluentes adequados para tais formulações. As formulações podem conter opcionalmente outras substâncias farmaceuticamente ativas (que podem ou não levar a um efeito sinérgico com os compostos da invenção) e outras substâncias que são comumente usadas em formulações farmacêuticas. As composições também podem ser formuladas de modo a fornecer liberação rápida, sustentada ou retardada do(s) composto(s) ativo(s) nelas contido(s).

[0093] Para administração local, os compostos podem ser vantajosamente usados sob a forma de spray, pomada ou adesivo transdérmico ou outra forma adequada para administração tópica, transdérmica e/ou intradérmica.

Composição

[0094] Os compostos de Fórmula (1) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser formulados em composições farmacêuticas antes da administração a um indivíduo. De acordo com um aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente farmaceuticamente aceitável. De acordo com outro aspecto, a invenção fornece um processo para a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo a mistura de um composto da Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0095] As composições farmacêuticas podem ser apresentadas em formas de dose unitária contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por dose unitária. Tal unidade pode conter, por exemplo, 0,1 mg, 0,5 mg ou 1 mg a 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg ou 1 g de um composto da presente invenção, dependendo da doença a ser tratada, da via de administração e a idade, peso e condição do indivíduo, ou composições farmacêuticas podem ser apresentadas em formas de dose unitária contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por dose unitária. Em outras modalidades, as composições de dosagem unitária são aquelas que contêm uma dose diária ou subdose conforme descrito neste pedido, ou uma fração apropriada da mesma, de um ingrediente ativo. Além disso, tais composições farmacêuticas podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos pelos versados na técnica.

[0096] Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (1) dependerá de vários fatores, incluindo, por exemplo, a idade e o peso do destinatário pretendido, a condição precisa que requer tratamento e sua severidade, a natureza da formulação e a via de administração, e ficará a critério do atendente que prescreve o medicamento. No entanto, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (1) para o tratamento de doenças descritas na presente invenção estará geralmente na faixa de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal do destinatário por dia e mais geralmente na faixa de 1 a 10mg/kg de peso corporal por dia. Dessa forma, para um mamífero adulto de 70 kg, a quantidade real por dia normalmente seria de 70 a 700 mg e esta quantidade pode ser administrada em uma única dose por dia ou em várias subdoses por dia, como duas, três, quatro, cinco ou seis doses por dia. Ou a dosagem pode ser feita de forma intermitente, como uma vez a cada dois dias, uma vez por semana ou uma vez por mês. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, etc., pode ser determinada como uma proporção da quantidade terapeuticamente eficaz do composto da Fórmula (1) por si. É previsto que dosagens similares sejam apropriadas para o tratamento das outras doenças acima referidas.

[0097] As composições farmacêuticas da invenção podem conter um ou mais compostos de Fórmula (1) ou um dito farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas podem conter mais de um composto da invenção. Por exemplo, em algumas modalidades, as composições farmacêuticas podem conter dois ou mais compostos de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Além disso, as composições farmacêuticas podem opcionalmente compreender ainda um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos adicionais (IFAs).

[0098] Como usado aqui, "excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável envolvido em dar forma ou consistência à composição farmacêutica. Cada excipiente pode ser compatível com os outros ingredientes da composição farmacêutica quando misturados de modo que sejam evitadas interações que reduziriam substancialmente a eficácia do composto da invenção quando administrado a um indivíduo e interações que resultariam em composições farmacêuticas que não são farmaceuticamente aceitáveis.

[0099] A invenção será agora ilustrada por meio dos seguintes exemplos sintéticos e biológicos, que não limitam de forma alguma o escopo da invenção.

ABREVIATURAS

[00100] As seguintes abreviaturas são usadas no presente documento: Ph = fenila Ac = Acetato Bn = benzila t-Bu = butila terciária n-Bu = butila linear Me = metila Et = etila Pr = propila iPr = isopropila Bu = Butila TMS = trimetilsilila TBS = terc-butildimetilsilila THF = tetra-hidrofurano DMF = dimetilformamida AA = ácido acético TFA = ácido trifluoroacético i-Pr2NEt ou DIPEA = di-isopropiletilamina TEA = trietilamina DMAP = 4-dimetilaminopiridina Pd/C = paládio sobre carbono KOH = hidróxido de potássio NaOH = hidróxido de sódio LiOH = hidróxido de lítio Ar = argônio N 2 = nitrogênio EDC = cloridrato de 3-etil-3'-(dimetilamino)propil-carbodi-imida (ou cloridrato de 1-[(3-(dimetil)amino)propil])-3-etilcarbodi-imida) HOBT = hidrato de 1-hidroxibenzotriazol DIC = 1,3-dipropilcarbodi-imida BOP = hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- ilóxi)tris(dimetilamino)fosfônio PyBOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-ilóxi-tripirrolidino fosfônio HATU = hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido LiHMDS = bis(trimetilsilil)amida de lítio LAH = hidreto de alumínio e lítio Boc = terc-butoxicarbonil Cbz = Carboxibenzila LDA = diisopropilamida de lítio NBS = N-bromossuccinimida ACN = Acetonitrila min = minuto(s) h ou hr = hora(s) L = litro mL = mililitro μL = microlitre g = grama(s) mg = miligrama(s) mol = mol mmol = milimol(s) meq = miliequivalente ta = temperatura ambiente TR = tempo de retenção sat ou sat’d = saturado aq. = aquoso TLC = cromatografia em camada fina HPLC = cromatografia líquida de alta eficiência LC/MS = cromatografia líquida de alta eficiência/espectrometria de massa MS ou Mass Spec = espectrometria de massa RMN = ressonância magnética nuclear pf = ponto de fusão

EXEMPLOS

[00101] Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados por muitos métodos disponíveis para os versados na técnica da química orgânica (Maffrand, J.P. et al., Heterocycles, 16(1):35-37 (1981)).Esquemas sintéticos gerais para a preparação de compostos da presente invenção são descritos abaixo. Estes esquemas são ilustrativos e não pretendem limitar as técnicas possíveis que um versado na técnica pode usar para preparar os compostos descritos no presente documento. Diferentes métodos para preparar os compostos da presente invenção serão evidentes para os versados na técnica. Adicionalmente, as várias etapas da síntese podem ser executadas em uma sequência alternativa para gerar o composto ou compostos desejados.

Esquemas gerais:

[00102] Conforme indicado anteriormente no presente documento, a presente invenção em geral fornece compostos de acordo com a fórmula I,

[00103] Exemplos de compostos da presente invenção preparados por métodos descritos nos esquemas gerais são dados na seção de intermediários e exemplos apresentada a seguir. A preparação de exemplos homoquirais pode ser executada por técnicas conhecidas por um versado na técnica. Por exemplo, compostos homoquirais podem ser preparados por separação de produtos racêmicos por HPLC preparativa de fase quiral ou SFC preparativa. Alternativamente, os compostos de exemplo podem ser preparados por métodos conhecidos para gerar produtos enantiomericamente enriquecidos. Estes incluem, mas não estão limitados à incorporação de funcionalidades auxiliares quirais em intermediários racêmicos que servem para controlar a diastereosseletividade de transformações, fornecendo produtos enantioenriquecidos por clivagem do auxiliar quiral.

[00104] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de várias maneiras conhecidas por um versado na técnica de síntese orgânica. Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados usando os métodos descritos abaixo, juntamente com métodos sintéticos conhecidos na técnica da química orgânica sintética, ou por variações dos mesmos conforme apreciado pelos versados na técnica. Os métodos preferenciais incluem, mas não estão limitados aos descritos abaixo. As reações são efetuadas em um solvente ou mistura de solventes apropriados para os reagentes e materiais usados e adequados às transformações a serem efetuadas. Será entendido pelos versados na técnica de síntese orgânica que a funcionalidade presente na molécula deve ser consistente com as transformações propostas. Isso às vezes exigirá um julgamento para modificar a ordem das etapas sintéticas ou selecionar um esquema de processo específico em detrimento de outro, a fim de obter um composto desejado da invenção.

[00105] Também será reconhecido que outra consideração importante no planejamento de qualquer rota sintética neste campo é a escolha criteriosa do grupo protetor usado para proteção dos grupos funcionais reativos presentes nos compostos descritos na presente invenção. Um relato oficial descrevendo as muitas alternativas para o profissional treinado é Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience (2006)).

[00106] Os compostos da presente invenção com a fórmula (I) podem ser preparados pelos métodos ilustrados nos esquemas seguintes.

[00107] Conforme mostrado no Esquema 1a, o Composto P1a (disponível comercialmente) pode sofrer reação de alquilação usando óxido de prata ou hidreto de sódio para gerar o composto P1b. O composto P1c esperado pode ser obtido por redução da porção ácido ou éster na presença de um agente redutor (como LAH, boro-hidreto de sódio ou BH3.SMe2).Esquema 1a

[00108] Conforme mostrado no Esquema 1b, o Composto P1a (disponível comercialmente) pode sofrer reação de sililação na presença de uma base fraca (como Imidazol) para gerar o composto P2a. O éter P2b pode ser obtido por reação com um aldeído ou uma cetona na presença de BiBr3 e Trietilsilano. A hidrogenação sequencial na presença de Pd/C, proteção com Boc e redução de éster na presença do reagente Boro-hidreto pode gerar o composto P2e esperado. Esquema 1b

[00109] Conforme mostrado no Esquema 1c, o Composto P1a (disponível comercialmente) pode sofrer uma reação na presença de TMSOTf para gerar o enolato P3b. A ciclopropanação pode ser alcançada na presença de Dietil Zinco gerando P3c. A transproteção em 2 etapas pode ser alcançada por desproteção sequencial de Cbz na presença de paládio em carvão, seguida de reação de Boc2O para obter P3e. Uma redução final na presença do reagente boro-hidreto pode gerar o composto P3f esperado.Esquema 1c

[00110] Conforme mostrado no Esquema 1d, o Composto P1a (disponível comercialmente) pode sofrer reação de redução na presença de um reagente de borano (como BH3.SMe2) para gerar o composto P4a. O álcool primário pode ser protegido na presença de TBDPSCl, seguido por uma oxidação de Dess-Martin para gerar a cetona P4c. O enolato P4d pode ser obtido pela reação de Wittig, seguida da redução da dupla ligação por hidrogenação. O composto P4f esperado pode ser obtido por desproteção do grupo silila, por exemplo na presença de um reagente contendo flúor.

[00111] Conforme mostrado no Esquema 1e, o Composto P1b pode sofrer reação de alquilação na presença de uma base forte (como LDA) para gerar o composto P2a. A redução da porção éster na presença de boro-hidreto de sódio pode gerar o composto esperado P2b.Esquema 1e

[00112] Conforme mostrado no Esquema 1f, o Composto P1c pode sofrer oxidação sob condições de Swern seguido por forte agente alquilante (como brometo de alquilmagnésio) para gerar a Pirrolidina P4b.Esquema 1f

[00113] Conforme mostrado no Esquema 2a, o Composto S1a pode sofrer reação de ciclização na presença de amino-pirazol S1b. O intermediário S1c pode ser tratado sequencialmente por oxicloreto de fósforo seguido de N-bromosuccinimida para gerar o intermediário S1e. Uma substituição nucleofílica aromática pode ser alcançada na presença de amônia para gerar o composto S1f. O arcabouço S1g é obtido por reação de diazotação na presença de nitrito de isopentila, seguida de eliminação em uma reação de pote único.Esquema 2a

[00114] Conforme mostrado no Esquema 2b, o Composto S1g pode sofrer uma bromação na presença de N-bromosuccinimida para gerar o composto S2a. O composto esperado S2b pode ser obtido por alquilação do arcabouço por alcoolatos de sódio.Esquema 2b

[00115] Conforme mostrado no Esquema 2c, o Composto S1g pode sofrer uma bromação na presença de N-bromosuccinimida para gerar o composto S3a. O composto esperado S3b pode ser obtido por alquilação do arcabouço por alcoolatos de sódio.Esquema 2c

[00116] Conforme mostrado no Esquema 2d, o Composto S4a pode sofrer esterificação na presença de MeOH e Cloreto de Acetila, seguido de reação com formiato de etila na presença de uma base forte. O intermediário S4c foi convertido no enol éster S4d. A reação de ciclização subsequente pode ser alcançada na presença de amino- pirazol S1b. O intermediário S4e pode ser tratado sequencialmente por oxicloreto de fósforo seguido por N-bromosuccinimida para gerar o composto esperado S4g.Esquema 2d

[00117] Conforme mostrado no Esquema 3a, o Composto A1a pode sofrer reação de borilação de Miyaura para gerar A1b.Esquema 3a

[00118] Conforme mostrado no Esquema 3b, o Composto A1a pode sofrer alquilação na presença de haleto de alquila para gerar o intermediário A2a. A anilina A2b pode ser obtida pela reação de borilação de Miyaura.Esquema 3b

[00119] Conforme mostrado no Esquema 3c, o Composto A3a pode sofrer Bocilação, seguido por um Sonogashira para obter o intermediário A3c. O brometo pode ser convertido na anilina livre A3d usando ácido forte (como HCl), que pode sofrer reação de borilação de Miyaura para produzir A3e.Esquema 3c

[00120] Conforme mostrado no Esquema 3d, o Composto A4a pode sofrer Bocilação, seguido de desproteção de Boc (processo de purificação) para gerar o intermediário A4c. O composto A4d pode ser obtido pela reação de borilação de Miyaura.Esquema 3d

[00121] Conforme mostrado no Esquema 3e, o Composto A5a pode sofrer uma reação de acoplamento cruzado catalisada por cobre seguida de redução nitro (por exemplo usando Ferro e Cloreto de Amônio) para gerar o intermediário A5c. O composto A5d pode ser obtido pela reação de borilação de Miyaura.Esquema 3e

[00122] Conforme mostrado no Esquema 3f, o Composto A6a pode sofrer reação de acoplamento cruzado catalisada por cobre seguida pela reação de borilação de Miyaura para fornecer o boronato A6c. Esquema 3f

[00123] Conforme mostrado no Esquema 3g, o Composto A5a pode sofrer reação de acoplamento cruzado catalisada por cobre seguida de hidrólise de Boc para fornecer o boronato A6c. O derivado hidrazina pode ser convertido no pirazol A7c. O intermediário pode ser descarboxilado na presença de ácido forte, seguido de redução nitro na presença usando ferro e cloreto de amônio para produzir A7e. O boronato A7f pode ser obtido pela reação de borilação de Miyaura.Esquema 3g

[00124] Conforme mostrado no Esquema 3h, o Composto A8a pode sofrer esterificação seguida pela reação de borilação de Miyaura para produzir o boronato A8c.Esquema 3h

[00125] Conforme mostrado no Esquema 3i, o Composto A3a pode sofrer acoplamento de Suzuki seguido por uma proteção de sililação por TBDPS para obter o intermediário A9c. O composto pode ser convertido em uma anilina livre usando ácido forte (por exemplo HCl) seguido por reação de borilação de Miyaura para gerar o boronato A9d.Esquema 3i

[00126] Conforme mostrado no Esquema 3j, o Composto A10a pode sofrer reação de Curtius seguida por um acoplamento de Suzuki para obter o intermediário A10c. O composto pode ser convertido em uma anilina livre usando ácido forte (por exemplo HCl) seguido por reação de borilação de Miyaura para gerar o boronato A10e.

[00127] Conforme mostrado no Esquema 1, o Composto 1a, responsável por intermediários como P1c ou P2b, pode sofrer substituição nucleofílica aromática por reação com 1b. O éster borônico 1d, preparado a partir de seu bromofenil correspondente por Borilação, pode ser introduzido por acoplamento cruzado catalisado por metal de transição para gerar 1e. A proteção de Nosila sequencial da anilina, sua alquilação e desproteção do grupo Boc pode levar à amina 1h. A macrociclização pode ser executada usando condições de Finkelstein para gerar 1i, que pode ser seguida de oxidação na presença de iodo para gerar 1j. A desproteção de nosila pode gerar o composto final 1k. Esquema 1:

[00128] Conforme mostrado no Esquema 2, o composto 1j, contendo R1=OBn, pode ser desprotegido na presença de TFA e Anisol para gerar o fenol 2a. A alquilação e desproteção subsequente e sequencial da Nosila gera o composto final 2c.Esquema 2

[00129] Conforme mostrado no Esquema 3, o fenol 2a pode ser convertido no triflato 3a. As porções acila foram introduzidas por acoplamento cruzado catalisado por metal de transição para gerar 3b. A desproteção subsequente da Nosila gera o composto final 3c.

[00130] Como mostrado no Esquema 4, o composto final 4b pode ser obtido por desproteção sequencial do grupo Nosila e depois por remoção da porção silila na presença de Metanol e uma base do composto 1j.Esquema 4

[00131] Conforme mostrado no Esquema 5, o composto 1j, contend R6=OBn, pode sofrer uma desproteção da porção benzílica na presença de TFA e Anisol para gerar o fenol 5a. Após a formação de um triflato na presença de anidrido triflato e piridina, um heterociclo saturado foi introduzido por um acoplamento cruzado catalisado por metal de transição para gerar o composto 5c. O grupo Nosila foi removido na presença de Tiofenol para gerar o composto final 5d.

[00132] Conforme mostrado no Esquema 6, o composto 1j, contendo R1=COOMe, pode sofrer hidrólise no composto 6a. Após uma saponificação na presença de uma base para o composto 6b, um acoplamento peptídico pode gerar o composto final 6c.Esquema 6

[00133] Como mostrado no Esquema 7, o composto 6b pode sofrer redução na presença de borano dimetilsulfeto para gerar o composto final 7a.

[00134] Conforme mostrado no Esquema 8, o composto 7a pode sofrer cloração na presença de cloreto de tionila para gerar o composto 8a. O composto final 8b é obtido por alquilação de alcoolatos.

[00135] Conforme mostrado no Esquema 9, o composto 1k, contendo R5=OCH2CH2OBn, pode sofrer hidrogenação na presença de Paládio sobre carvão para gerar o composto final 9a.Esquema 9

[00136] Conforme mostrado no Esquema 10, o composto 1k pode sofrer reação de acilação para gerar o composto final 10a.

[00137] Conforme mostrado no Esquema 11, o composto 1k pode sofrer reação de alquilação para gerar o composto final 11a.

[00138] Conforme mostrado no Esquema 12, o composto 1j pode ser convertido no composto 12a na presença de hidroxilamina. A formação do heterociclo é alcançada na presença de ortoformiato de trietila para gerar 12b. Uma desproteção do grupo Nosila gera o composto final 12c.Esquema 12

[00139] Conforme mostrado no Esquema 13, o composto 1a pode sofrer substituição nucleofílica aromática por reação com 1b para gerar 13a. O alceno 13d pode ser obtido por desproteção sequencial da porção acetal, proteção da amina com o grupo Boc e uma reação de Wittig. O éster borônico 1d pode ser introduzido por acoplamento cruzado catalisado por metal de transição para produzir 13e. A proteção sequencial de nosila da anilina, sua alquilação e desproteção do grupo Boc levaram à amina 13i. A macrociclização foi executada usando condições de Finkelstein para gerar 13j, que se seguiu por oxidação na presença de iodo para gerar 13k. A desproteção de nosila fornece o composto final 13l.Esquema 13

[00140] Conforme mostrado no Esquema 14, o composto 1i pode sofrer desproteção do grupo Nosila, seguido de oxidação na presença de iodo e finalmente uma redução do iodo extra presente na estrutura para gerar o composto final 14c.

[00141] Conforme mostrado no Esquema 15, o composto 1k pode sofrer uma redução do iodo extra (presente na estrutura como consequência da oxidação na presença de iodo) na presença de catalisador de irídio para gerar o composto final 15a.Esquema 15

[00142] Conforme mostrado no Esquema 16, o composto 1k pode sofrer um acoplamento de Suzuki na presença de um éster borônico para gerar o composto final 16a.Esquema 16

[00143] Como mostrado no Esquema 17, o composto 16b pode sofrer alquilação na presença de um haleto de alquila seguido de desproteção de nosila usando um derivado de enxofre (por exemplo, Metilbenzenotiol) para gerar o composto final 17b.

[00144] Conforme mostrado no Esquema 18, o composto 5a pode sofrer alquilação na presença de um haleto de alquila e uma base suave (por exemplo, carbonato de césio), seguido de desproteção de nosila usando um derivado de enxofre (por exemplo, metilbenzenotiol) para gerar o composto final 18b.

[00145] Conforme mostrado no Esquema 19, o composto 1k pode sofrer desproteção, como remoção de silil TBDPS, na presença de TBAF para gerar o composto final 19a.

[00146] Como mostrado no Esquema 20, o composto 2a pode sofrer desproteção de nosila usando um derivado de enxofre (por exemplo, metilbenzenotiol) para gerar o composto final 20a.Esquema 20

[00147] Conforme mostrado no Esquema 21, o composto 1k pode sofrer desalogenação na presença de catalisador à base de irídio para gerar o composto final 21a.

[00148] Conforme mostrado no Esquema 22, o composto 1j pode sofrer hidrólise na presença de hidróxido de sódio, seguido pela formação de imina usando dimetóxi-N,N-dimetilmetanamina diretamente seguido por uma ciclização na presença de hidroxilamina para fornecer o intermediário 22c. O composto final 22d pode ser obtido por desproteção de nosila usando um derivado de enxofre (por exemplo, 4-metilbenzenotiol).Esquema 22

[00149] Como mostrado no Esquema 23, o composto 3a pode sofrer desproteção de nosila usando um derivado de enxofre (por exemplo, 4- metilbenzenotiol) seguido por um acoplamento cruzado catalisado por metal de transição (como um acoplamento de Stille) para gerar o composto final 23b.Esquema 23

[00150] Conforme mostrado no Esquema 24, o composto 3a pode sofrer desproteção de silila usando um reagente contendo fluoreto (por exemplo, TBAF), seguido por uma reação de clique usando um haleto de alquila e azida de sódio para gerar o intermediário 24b. O composto final 24c pode ser obtido por desproteção de Nosila usando um derivado de enxofre (por exemplo, 4-Metilbenzenotiol).Esquema 24

[00151] Conforme mostrado no Esquema 25, o composto 16b pode sofrer formação de éter por reação com haleto de alquila e TBAB para gerar o composto final 25a.

[00152] Conforme mostrado no Esquema 26, o composto 16b pode sofrer um acoplamento cruzado catalisado por metal de transição (como acoplamento de Sonogashira) seguido por desproteção de alquino na presença de uma base suave (como carbonato de potássio) em álcool para gerar o composto final 26b.Esquema 26

[00153] Conforme mostrado no Esquema 27, o composto 1c pode sofrer desproteção de amina usando um ácido forte (como HCl), seguido por alquilação na presença de haleto de alquila para gerar o intermediário 27b. A porção éster pode ser reduzida a álcool primário 27c na presença de um agente redutor (como boro-hidreto de sódio/cloreto de cálcio) então um grupo protetor pode ser introduzido (como TBDMS) para obter o intermediário 27d. O composto é então envolvido em um acoplamento Suzuki, seguido pela introdução do grupo protetor Nosila e a desproteção do álcool (usando TBAF no caso do grupo protetor silila) para obter 27g. A macrociclização pode ser executada pela reação de Mitsunobu, seguida de oxidação na presença de iodo e desproteção de Nosila usando um derivado de enxofre (por exemplo, 4-Metilbenzenotiol) para gerar o composto final 27j.Esquema 27

[00154] Conforme mostrado no Esquema 28, o composto 5a pode sofrer alquilação usando haleto de alquila na presença de uma base suave (por exemplo, carbonato de potássio) seguido de desproteção de nosila usando um derivado de enxofre (por exemplo, 4-metilbenzenotiol) para fornecer o intermediário 28b. O composto final 28c pode ser obtido por desproteção de álcool (por exemplo, ácido p-toluenossulfônico no caso do grupo protetor THP).Esquema 28

A. Propriedades físico-químicas dos compostos

[00155] A purificação de intermediários e produtos finais foi executada por meio de cromatografia de fase normal ou reversa. A cromatografia de fase normal foi executada usando cartuchos de SiO2 pré-empacotados eluindo com gradientes de hexanos e EtOAc ou DCM e MeOH, a menos que indicado de outra forma. A HPLC preparativa de fase reversa foi executada usando um sistema de HPLC semi- preparativa Gilson operado pelo software Gilson UNIPOINT.

[00156] Método de purificação PA: A purificação foi executada em uma coluna Phenomenex Luna (100 mm de comprimento x 21,2 mm de diâmetro interno; partículas de 5 μm) à temperatura ambiente, com vazão constante de 20,0 mL/min. Uma eluição em gradiente foi executada de 32% (solução aquosa de NH4HCO3 25 mM)/68% (Acetonitrila-Metanol 1:1) a 4% (solução aquosa de NH4HCO3 25 mM)/96% (Acetonitrila-Metanol 1:1) em 20 minutos. O detector de UV foi ajustado para 226 nm, que corresponde ao comprimento de onda de absorbância máxima observada para o composto.

[00157] Método de purificação PB: A purificação foi executada em uma coluna Phenomenex Gemini C18 (100 mm de comprimento x 30 mm de diâmetro interno; tamanho de partícula de 5 μm) à temperatura ambiente, com vazão de 30 mL/min. Uma eluição em gradiente foi executada de 70% (água + bicarbonato de amônio 25 mM) / 5% (mistura de acetonitrila-metanol 50%) a 27% (água + bicarbonato de amônio 25 mM) / 73% (mistura de acetonitrila-metanol 50%) em 20 minutos; depois disso, uma eluição em gradiente foi executada de 27% (água + bicarbonato de amônio 25 mM) / 73% (mistura de acetonitrila-metanol 50%) a 0% (água + bicarbonato de amônio 25 mM) / 100% (mistura de acetonitrila-metanol 50%)) em 2 minutos; a composição resultante foi mantida por 5 min; de 0% (água + bicarbonato de amônio 25 mM) / 100% (mistura de acetonitrila-metanol 50%) a 95% (água + bicarbonato de amônio 25 mM) / 5% (mistura de acetonitrila-metanol 50%) em 2 min, a composição resultante foi mantida por 5 minutos. O volume padrão de injeção foi de 8 mL. A aquisição foi ajustada para 254 nm para o detector de UV.

[00158] Salvo indicação em contrário, a análise dos produtos finais foi executada por LCMS ou HPLC analítica de fase reversa.

LCMS Método A (MA)

[00159] A HPLC analítica foi conduzida em uma coluna X-Select CSH C18 XP (2,5 μm 30 x 4,6 mm id) eluindo com ácido fórmico 0,1% em água (solvente A) e ácido fórmico 0,1% em acetonitrila (solvente B), usando o seguinte gradiente de eluição de 0 a 3 minutos: B 5% a 100%, 3 a 4 minutos B 100%, a uma taxa de fluxo de 1,8 mL/minuto a 40 °C. Os espectros de massa (MS) foram registrados em um espectrômetro de massa Waters ZQ (varredura 200 a 900 uma) usando modos de ionização positiva por eletrospray [ES+ para fornecer íons moleculares MH+] ou ionização negativa por eletrospray [ES- para fornecer íons moleculares (MH)-] com uma tensão de cone de 20V.

LCMS Método B (MB)

[00160] A HPLC analítica foi conduzida em uma coluna X-Select CSH C18 XP (2,5 μm 30 x 4,6 mm id) eluindo com amônia 0,1% em água (solvente A) e amônia 0,1% em acetonitrila (solvente B), usando o seguinte gradiente de eluição de 0 a 3 minutos: B 5% a 100%, 3 a 4 minutos B 100%, a uma taxa de fluxo de 1,8 mL/minuto a 40 °C. Os espectros de massa (MS) foram registrados em um espectrômetro de massa Waters ZQ (varredura 200-900 uma) usando modos de ionização positiva por eletrospray [ES+ para fornecer íons moleculares MH+] ou ionização negativa por eletrospray [ES- para fornecer íons moleculares (MH)-] com uma tensão de cone de 20V.

LCMS Método C (MC)

[00161] A HPLC analítica foi conduzida em uma coluna X-Select CSH C18 XP (2,5 μm 30 x 4,6 mm id) eluindo com (NH4)2COs aq. 2 g/L em água (solvente A) e acetonitrila (solvente B), usando o seguinte gradiente de eluição 0 a 3 minutos: B 5% a 100%, 3 a 4 minutos B 100%, a uma taxa de fluxo de 1,8 mL/minuto a 40 °C. Os espectros de massa (MS) foram registrados em um espectrômetro de massa Waters ZQ (varredura 200 a 900 uma) usando modos de ionização positiva por eletrospray [ES+ para fornecer íons moleculares MH+] ou ionização negativa por eletrospray [ES- para fornecer íons moleculares (MH)-] com uma tensão de cone de 20V.

LCMS Método D (MD)

[00162] Além do procedimento geral de LCMS: As análises foram executadas em uma coluna YMC pack ODS-AQ C18 (50 mm de comprimento x 4,6 mm de diâmetro interno; partículas de 3 μm) a 35 °C, com uma vazão de 2,6 mL/min. Uma eluição em gradiente foi executada de 95% (água + ácido fórmico 0,1%) / acetonitrila 5% a 5% (água + ácido fórmico 0,1%) / acetonitrila 95% em 4,80 minutos, então a composição final da fase móvel foi mantida por mais 1,00 min. O volume de injeção padrão foi de 2 μL. As faixas de aquisição foram definidas para 190 a 400nm para o detector UV-PDA e 100 a 1400 m/z para o detector de MS.

LCMS Método E (ME)

[00163] Além do procedimento geral de LCMS: As análises foram executadas em uma coluna Phenomenex Kinetex C18 (50 mm de comprimento x 2,1 mm id, partículas de 2,6 μm) a 35 °C, com vazão de 0,7 mL/min. Uma eluição em gradiente foi executada de 95% (acetato de amônio 50 mM em água )/5% de acetonitrila a 5% (acetato de amônio 50 mM em água)/acetonitrila 95% em 4,80 minutos, então a composição final da fase móvel foi mantida por mais 1,00 min. O volume de injeção padrão foi de 2 μL. As faixas de aquisição foram definidas para 190- 400nm para o detector UV-PDA e 100 a 1400 m/z para o detector de MS.

LCMS Método F (MF)

[00164] As análises foram executadas em uma coluna Phenomenex GEMINI C18 (100 mm de comprimento x 4,6 mm de diâmetro interno; partículas de 5 μm) a 25 °C, com vazão de 3,014 mL/min. Uma eluição em gradiente foi executada da seguinte forma: 95% (acetato de amônio 65 mM em água + acetonitrila (90:10)) / acetonitrila 5% durante 0,30 min; da composição anterior para acetonitrila 100% em 4,26 min; a composição anterior foi mantida por 0,60 min, e foi, então, para 95% (acetato de amônio 65 mM em água + acetonitrila (90:10)) / acetonitrila 5% em 1,02 min; a composição final da fase móvel foi mantida por mais 0,57 min. O volume de injeção padrão foi de 3 μL. As faixas de aquisição foram ajustadas para 200 a 400 nm para o detector UV-PDA e 100 a 1000 m/z para o detector de MS.

LCMS Método G (MG)

[00165] Além do procedimento geral de LCMS: As análises foram executadas em uma coluna YMC pack ODS-AQ C18 (50 mm de comprimento x 4,6 mm de diâmetro interno; tamanho de partícula de 3 μm) a 35°C, com uma taxa de fluxo de 2,6 mL/min. Uma eluição em gradiente foi executada usando Agilent 1260 de 95% (Água + ácido fórmico 0,1%) / acetonitrila 5% a 5% (água + ácido fórmico 0,1%) / acetonitrila 95% em 4,8 min; a composição resultante foi mantida por 1,0 min; de 5% (água + ácido fórmico 0,1%) / acetonitrila 95% a 95% (água + ácido fórmico 0,1%) / acetonitrila 5% em 0,2 min. O volume de injeção padrão foi de 2 μL. As faixas de aquisição foram definidas para 190-400 nm para o detector UV-PDA e 100-1000 m/z para o detector TOF-MS.

LCMS Método H (MH)

[00166] Além do procedimento geral de LCMS: As análises foram executadas em uma coluna Phenomenex Kinetex C18 (50 mm de comprimento x 2,1 mm de diâmetro interno; partículas de 1,7 μm) a 60 °C, com vazão de 1,5 mL/min. Uma eluição em gradiente foi executada de 90% (água + ácido fórmico 0,1%) / acetonitrila 10% a 10% (água + ácido fórmico 0,1%) / acetonitrila 90% em 1,50 minutos, então a composição final da fase móvel foi mantida por mais 0,40 min. O volume de injeção padrão foi de 2 μL. As faixas de aquisição foram definidas para 254 nm para o detector UV-PDA e 80 a 800 m/z para o detector de MS.

LCMS Método I (MI)

[00167] As análises foram executadas em um Thermo Scientific Accucore C18 (50 mm de comprimento x 2,1 mm de diâmetro interno, 2,6 μm) a 35 °C, com vazão de 1,50 mL/min. Uma eluição em gradiente foi executada de 95% (água + ácido fórmico 0,1%) / acetonitrila 5% a 5% (água + ácido fórmico 0,1%) / acetonitrila 95% em 1,30 minutos; a composição resultante foi mantida por 0,5 min; em seguida, a composição final da fase móvel; de 5% (água + ácido fórmico 0,1%) / acetonitrila 95% a 90% (água + ácido fórmico 0,1%) / acetonitrila 10% em 0,10 minutos. O volume de injeção foi de 1 μL. A faixa de aquisição de MS e o detector de UV foram ajustados para 100 a 1000 m/z e 190 a 400 nm, respectivamente.

LCMS Método K (MK)

[00168] A HPLC analítica foi conduzida em uma Kinetex EVO C18 30 * 2,1 mm, 5 um eluindo com TFA 0,0375% em água (v/v) (solvente A) e TFA 0,01875% em acetonitrila (v/v) (solvente B), usando o seguinte gradiente de eluição 0-1,20 minutos: B 5% a 95%, 1,2 a 1,55 minutos, B 95% a 5%, a uma taxa de fluxo de 1,5 mL/minuto a 50 °C. Os espectros de massa (MS) foram registrados usando os modos de fonte de ionização ESI [ES+ para fornecer íons moleculares MH+] com uma voltagem DC de 20V Qarray.

[00169] A purificação foi executada usando um sistema Gilson composto por uma bomba binária (modelo 333 e modelo 334), amostrador automático ASPEC, seletor de válvula de coluna e detector de UV. A aquisição de dados foi executada com o software Trilution 3.0. Arcabouço S1: 3-bromo-5-cloro-6-metilpirazolo[1,5-a]pirimidinaEtapa 1

[00170] A uma solução de 1H-pirazol-5-amina (173 g, 2,09 mol) foi adicionado EtONa (343 g, 5,04 mol, 2000 mL), seguido por dietil 2- metilpropanodioato (400 g, 2,30 mol, 392 mL). A mistura foi agitada a 100°C durante 12 horas. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 0/1, composto 4, Rf = 0,3) mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi resfriada a 25 °C e filtrada para obter o sólido amarelo claro. O produto bruto foi agitado em EtOH (5 L) durante 12 horas, filtrado para obter um sólido branco. 7-Hidróxi-6-metil-4H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5- ona, sal de sódio (540 g) foi obtido como um sólido branco.

[00171] O material bruto será usado na próxima etapa sem purificação adicional.1H RMN (ppm, 400MHz), MeOD: 7,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 1,95 (s, 3H)Etapa 2

[00172] A uma solução de POCl3 (3,15 kg, 20,5 mol, 1,91 L) foi adicionado 7-hidróxi-6-metil-4H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ona, sal de sódio (366 g, 2,22 mol). A mistura foi agitada a 105 °C durante 40 horas. A mistura foi concentrada para remover a maior parte de POCl 3 e a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (5.000 mL), vertida em água gelada (10.000 mL) e ajustada para pH = 7 a 8 por adição de solução saturada de NaHCO3. Em seguida, as fases aquosas foram extraídas com acetato de etila (2000mL*3), a camada orgânica combinada foi lavada com solução salina (1000 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O composto título, 5,7-dicloro- 6-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina, (590 g, 2,92 mol, 43,9% de rendimento) foi obtido como um óleo preto. O material bruto será usado na próxima etapa sem purificação adicional. 1H RMN (ppm, 400MHz), CDCl3: 8,15 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H) Etapa 3

[00173] A uma solução de 5,7-dicloro-6-metil-pirazolo[1,5- a]pirimidina (290 g, 1,44 mol) em THF (1,5 L) foi adicionado Zn (210 g, 3,21 mol), uma solução de amoníaco (35%), (528 g, 5,27 mol, 580 mL, 3,67 eq) e uma solução saturada de NaCl (1,5 L). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 horas. TLC (éter de petróleo: acetato de etil = 3:1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi filtrada para remover Zn e depois extraída com acetato de etila (1000 mL*3). A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina (1000 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo para gerar o composto título, 5-cloro-6-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (420 g,) obtido como um sólido amarelo. O material bruto será usado na próxima etapa sem purificação adicional.1H RMN (ppm, 400MHz), CDCl3:8,49 (s, 1H), 8,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,63 a 6,52 (m, 1H), 2,38 (s, 3H) Etapa 4

[00174] À solução de 5-cloro-6-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (400 g, 2,39 mol) em acetonitrila (2 L) foi adicionada N-bromosuccinimida (480 g, 2,70 mol). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 0,5 hora. LCMS mostrou a formação do composto esperado. A mistura foi vertida em água (2000 mL) e o sólido formado foi coletado por filtração. O composto título, 3-bromo-5-cloro-6-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (500 g, 2,03 mol, 85% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. O produto bruto será usado na próxima etapa sem purificação adicional.LCMS (MK) TR = 0,837 min, m/z = 247,9 (M+H)+.Arcabouço S2: 3-bromo-5-cloro-6-metoxipirazolo[1,5-a]pirimidinaEtapa 1:

[00175] Dimetil 2-metoximalonato (100 g, 616,7 mmol) foi diluído em etanol (200 mL) e foi adicionado a uma mistura de 3-aminopirazol (51,25 g, 616,7 mmol) e etanolato de sódio (370 mL) em etanol (1,65 L).

[00176] A mistura da reação foi aquecida a 120 °C durante 16 horas. Após conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura foi resfriada a 0 °C. O sólido violeta resultante foi filtrado e lavado com EtOH a 0 °C, concentrado, coevaporado com acetonitrila e seco sob alto vácuo.

[00177] A uma solução agitada de HCl 1N foi adicionado o sólido em porções de 4 a 5 °C. O precipitado foi filtrado e lavado com um mínimo de água fria. O sólido bege foi concentrado a vácuo e coevaporado com tolueno (x3). O sólido bege foi seco em alto vácuo e usado como tal na próxima etapa. LCMS (MD) TR = 0,405 min, m/z = 182,0 (M+H)+.Etapa 2:

[00178] A uma solução do composto título da Etapa 1 (135,8 g, 7449,6 mmol) e oxicloreto de fósforo (449,8 g, 2248,9 mmol) foi adicionada N,N-dietilanilina (101,71 mL, 1049,5 mmol) lentamente a 0 °C. A reação foi aquecida a 120 °C durante 4 horas. Após o resfriamento, o excesso de oxicloreto de fósforo foi removido e o resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com uma solução saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto foi purificado por cromatografia flash usando como eluentes heptano/EtOAc (100:0 a 80:20) para gerar o composto título como um sólido amarelo (44,8 g, 27% de rendimento).LCMS (MH) TR = 0,556 min, m/z = 218,1/220,0 (M+H)+. Etapa 3:

[00179] O composto título da Etapa 2 (22,1 g, 101,36 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (304 mL) e resfriado a 0 °C. Em seguida, N- bromosuccinimida (18,04 g, 101,36 mmol) foi adicionada em porções e a mistura foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante 30 min. Após conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura foi diluída com EtOAc e extraída com uma solução saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia flash usando como eluentes Heptano/EtOAc (100:0 a 80:20) para gerar o composto título como um sólido amarelo (23,7 g, 78,8%).LCMS (MH) RT = 0. 769 min, m/z = 295,2/299,0 (M+H)+. Etapa 4:

[00180] O composto título da Etapa 3 (20,0 g, 67,35 mmol) foi suspenso em EtOH (303 mL). Boro-hidreto de sódio (3,06 g, 80,8 mmol) foi adicionado em porções a 0 °C. A mistura de reação foi mantida a 0 °C sob agitação contínua. Após conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura foi extinta com água. EtOAc foi adicionado e extraído. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada até estar seco. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel usando como eluente DCM/MeOH (100:0 a 90:10) para gerar o composto esperado como um sólido amarelado.LCMS (MH) RT = 0. 655 min, m/z = 260,2/262,2 (M+H)+. Arcabouço S3: 3-Bromo-6-(bromometil)-5-cloro-pirazolo[1,5-a]pirimidinaEtapa 1

[00181] A uma solução de ácido 2-(benzilóxi)acético (166 g, 999 mmol, 143 mL, 1 eq) em MeOH (800 mL) foi adicionado cloreto de acetila gota a gota (117 g, 1,50 mol, 107mL, 1,5 eq) a 10 °C. A mistura foi agitada a 20 °C durante 1 hora. A mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 10/1 a 5/1) para gerar o composto título (170 g, 943 mmol, 94,4% de rendimento) como um óleo incolor.1H RMN: 400 MHz, CDCl3: 7,45 a 7,30 (m, 5H), 4,66 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,79 (s, 3H)Etapa 2

[00182] A uma solução de hidreto de sódio (33,0 g, 824 mmol, 60% de pureza, 1,1 eq) em THF (675 mL) foi adicionado formiato de etila (83,3 g, 1,12 mol, 90,4 mL, 1,5 eq). Em seguida, o composto título da Etapa 1 (135 g, 749 mmol, 1 eq) em THF (135 mL) foi adicionado gota a gota à mistura a 0 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 3 h. DMF (400 mL) e Iodeto de Etila (117 g, 749 mmol, 59,9 mL, 1 eq) foram adicionados gota a gota à mistura. A mistura resultante foi agitada a 35 °C durante 1 h. A mistura foi vertida em água gelada (1500 mL) e extraída com acetato de etila (1000 mL * 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o composto título (185 g, bruto) como um óleo amarelo que foi usado na próxima etapa com base no rendimento teórico de 100% sem purificação.Etapa 3

[00183] A uma solução de 3-aminopirazol (41,0 g, 493mmol, 1 eq), o composto título da Etapa 2 (175 g, 740 mmol, 1,5 eq) em DMF (1000 mL) foi adicionado Cs2CO3 (241 g, 740 mmol, 1,5 eq). A mistura foi agitada a 110 °C durante 10 h. Após a conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura foi resfriada a 20 °C e vertida em água gelada (3000 mL), pH ajustado = 5 a 6 por HCl 2 M (700 mL), muito sólido precipitou durante este período. A mistura foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com água (600 mL). A torta do filtro foi triturada com metil terc- butil éter (500 mL) para gerar o composto título (65,0 g, 269 mmol, 54,6% de rendimento) como um sólido amarelo.1H RMN: DMSO-d6 400MHz: 12,40 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,66 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,53 a 7,33 (m, 5H), 5,80 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H) Etapa 4

[00184] A uma solução do composto título da Etapa 3 (80,0 g, 332 mmol, 1 eq) em acetonitrila (600 mL) foi adicionado POCl3 (127 g, 829 mmol, 77,0 mL, 2,5 eq) e N,N-dietilanilina (495 mg, 3,32 mmol, 530 uL, 0,01 eq). Em seguida, a mistura foi agitada a 100 °C durante 4 horas. Após conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura foi concentrada sob vácuo para remover principalmente CH3CN e POCl3. Em seguida, a mistura foi diluída com acetato de etila (1000 mL) e vertida em água gelada (2000 mL), pH ajustado = 7 por carbonato de potássio, extraída com acetato de etila (1000 mL * 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (1000 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 10/1 a 5/1) para gerar o composto título (66,0 g, 254mmol, 76,6% de rendimento) como um sólido amarelo claro.1H RMN: CDCl3, 400 MHz, 8,27 (s, 1H), 8,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,58 a 7,39 (m, 5H), 6,61 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H)Etapa 5

[00185] A uma solução do composto título da Etapa 4 (69,0 g, 266 mmol, 1 eq) em diclorometano (650 mL) foi adicionado NBS (47,3 g, 266 mmol, 1 eq) lentamente. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 h. Após conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com uma solução de DCM: PE = 1:1 (300 mL) e filtrado. A torta do filtro foi lavada com água (1000 mL) para gerar o composto esperado (85,3 g, 252 mmol, 94,7% de rendimento) como um sólido amarelo claro.1H RMN: DMSO-d6, 400 MHz, 9,23 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,59 a 7,17 (m, 5H), 5,27 (s, 2H)Arcabouço S4: 3-bromo-6-(bromometil)-5-cloro-pirazolo[1,5- a]pirimidina e Arcabouço S5: 3-bromo-5-cloro-6- (dibromometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina

[00186] A uma solução de 3-bromo-5-cloro-6-metil-pirazolo[1,5- a]pirimidina (5,00 g, 20,28 mmol) em tetracloreto de carbono (100 mL) foi sequencialmente adicionado N-bromosuccinimida (36,10 g, 202,84 mmol) e 2,2’-azobis(2-metilpropionitrila) (333 mg, 2,028 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100 °C durante 16 h.

[00187] A mistura foi filtrada e o produto bruto restante foi elevando com diclorometano. A mistura foi diluída com diclorometano e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica- gel (gradiente de eluição 0-5% Heptano/diclorometano (9:1)/acetato de etila) para gerar o composto título como um sólido branco (1,885 g, 28% de rendimento).LCMS (MH) TR = 0,797 min, m/z = 325,7 a 327,7 (M+H)+.Arcabouço S5: 3-bromo-5-cloro-6-(dibromometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina foi obtido como um sólido amarelado (5,045 g, 61% de rendimento).LCMS (MH) TR = 0,966 min, m/z = 403,6 a 405,6 (M+H)+.Arcabouço S6: 3-Bromo-5-cloro-6-(metoximetil)pirazolo[1,5-a]pirimidina

[00188] Uma solução de Arcabouço S4 (1,885 g, 5,793 mmol) em Metanol (38 mL) foi aquecida em um tubo selado a 100 °C durante 6 h. Após o resfriamento, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído em acetato de etila. A mistura foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução salina. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de eluição 0 a 20% heptano/acetato de etila) para gerar o composto título como um sólido branco (1,378 g, 86% de rendimento).LCMS (MH) TR = 0,724 min, m/z = 275,9 a 277,9 (M+H)+. Arcabouço S7: 3-bromo-5-cloro-6-fluoro-pirazolo[1,5-a]pirimidinaEtapa 1

[00189] À mistura de éster dietílico do ácido 2-fluoro-malônico (10 g, 56,129 mmol) em etanol (170 mL), foi adicionado 1H-pirazol-3-ilamina (4,664 g, 56,129 mmol) e solução de etóxido de sódio (21% em peso em etanol) (42 mL, 112,258 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 120 °C durante 30 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e coevaporada com tolueno. Adicionou-se solução de HCl 1 M (100 mL) ao resíduo. Adicionou-se água à mistura de reação e filtrou-se o precipitado. O precipitado foi suspenso em acetonitrila e evaporado até estar seco. O resíduo foi suspenso em tolueno e evaporado até estar seco sob pressão reduzida para gerar o composto título como um sólido marrom claro (6,85 g, 72% de rendimento), que foi usado sem mais purificações.LCMS (MH) TR = 0,100 min, m/z = 170,1 (M+H)+.Etapa 2

[00190] À mistura do composto título da Etapa 1 (6,85 g, 40,504 mmol) e oxicloreto de fósforo (V) (50 mL, 263,276 mmol) foi adicionada lentamente dietil-fenil-amina (11 mL, 56,706 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e então aquecida a 120 °C durante 3 h. Após o resfriamento, a mistura de reação foi coevaporada com tolueno sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi diluído com acetato de etila e resfriado a 0 °C. Adicionou-se lentamente solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica- gel (gradiente de eluição 5 a 20% heptano/acetato de etila) para gerar o composto título como um sólido branco (5,107 g, 61% de rendimento). LCMS (MH) TR = 0,664 min, m/z = 206,0 a 207,9 (M+H)+.Etapa 3

[00191] A uma mistura do composto título da Etapa 2 (4,395 g, 21,334 mmol) em acetonitrila (64 mL) a 0 °C foi adicionada N- bromosuccinimida em porções (3,797 g, 21,334 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 30 min. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de eluição 5 a 20% heptano/acetato de etila) para gerar o composto título como um sólido amarelo (5,796 g, 95% de rendimento). LCMS (MH) TR = 0,859 min, m/z = 283,9 a 285,9 (M+H)+.Etapa 4

[00192] O composto título da Etapa 3 (5,79 g, 20,344 mmol) em amônia aquosa (100 mL) foi agitado à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila e uma solução aquosa de carbonato de sódio. Após separação, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de eluição 10 a 50% heptano/acetato de etila) para gerar o composto título como um sólido amarelado (4,10 g, 76% de rendimento).LCMS (MH) TR = 0,615 min, m/z = 265 a 267 (M+H)+.Etapa 5

[00193] A uma solução do composto título da Etapa 4 (5,060 g, 19,061 mmol) em dioxano (50 mL) foi adicionado nitrito de isopentila (5,133 mL, 38,122 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 110 °C durante 2 h. Após resfriamento, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o material bruto foi lavado com água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em sílica- gel (gradiente de eluição 10 a 20% heptano/acetato de etila) para gerar o composto esperado como um sólido amarelo (2,158 g, 45% de rendimento).LCMS (MH) TR = 0,707 min, m/z = 249,9 a 251,9 (M+H)+.Arcabouço S8: 3-Bromo-5-cloro-6-(dibromometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina

[00194] A uma solução de Arcabouço S5 (5,00 g, 12,479 mmol) em N,N-dimetilformamida (38 mL) foi adicionado etilenoglicol (15,5 mL, 249,580 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 70 °C durante 20 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de eluição 0 a 20% heptano/acetato de etila) para gerar o composto esperado como um sólido bege (2,89 g, 76% de rendimento).LCMS (MH) TR = 0,703 min, m/z = 303,9 a 305,9 (M+H)+. Pirrolidina P1: terc-butil (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-metoxipirrolidina-1- carboxilatoEtapa 1

[00195] A uma solução de ácido (2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxílico (8,3 g, 35,892 mmol) em acetonitrila anidra (500 mL) foi adicionado óxido de prata (I) (24,9 g, 107,67 mmol) seguido de iodometano (11,2 mL, 179,4 mmol) resfriado a 0°C. A suspensão resultante foi lentamente aquecida à temperatura ambiente e agitada vigorosamente durante 2 dias. Após a conclusão, monitorada por LCMS, o material sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com gradiente de heptano/EtOAc (de 10:0 a 5:5) para gerar o produto do título (8,8 g, rendimento: 94%) como um líquido incolor.LCMS (MH) TR = 0,691 min, m/z = 160,1 (M-56)+. Etapa 2

[00196] O composto título da Etapa 1 (8,8 g, 33,938 mmol) foi dissolvido em THF seco e resfriado a 0°C sob atmosfera de N2. Adicionou-se hidreto de alumínio e lítio (2,58 g, 67,876 mmol) em porções e agitou-se durante 2 horas. Após a conclusão, monitorada por LCMS, adicionou-se H2O para extinguir a reação e foi filtrada sobre um bloco de Celite, enxaguando com EtOAc. O produto foi purificado por cromatografia flash (em sílica-gel) usando DCM/MeOH como eluentes (100: a 95:5) para gerar o composto esperado como um óleo incolor (6,2 g, 78,99%). LCMS (MH) TR = 0,518 min, m/z = 132,1 (M-99)+.Da mesma forma, foram preparados os seguintes intermediários: Pirrolidina P3: terc-butil(2S,4R)-4-(ciclobutóxi)-2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilatoEtapa 1

[00197] A uma suspensão de O1-benzil O2-metil (2S,4R)-4- hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxilato (5,0 g, 17,90 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionado 1H- imidazol (2,438 g, 35,80 mmol) e cloreto de terc-butildimetilsilila (4,048 g, 26,85 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 8h e 1H- imidazol (2,438 g, 35,80 mmol) e cloreto de terc-b utildimetilsilila (4,048 g, 26,85 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de eluição 0 a 20% ciclo-hexano/acetato de etila) para gerar O1-benzil O2-metil (2S,4R)-4-[terc-butil(dimetil)silil]oxipirrolidina-1,2 - dicarboxilato (6,372 g, 90% de rendimento) como um óleo incolor.LCMS (MA) TR = 3,36 min, m/z = 394,1 (M+H)+.Etapa 2

[00198] A uma suspensão de tribrometo de bismuto (1,423 g, 3,17 mmol) em acetonitrila (25 mL) sob argônio a 0°C foi adicionado trietilsilano (2,54 mL, 15,85 mmol). A mistura de reação foi agitada 10 min a 0°C e uma suspensão do composto título da Etapa 1 (4,160 g, 10,57 mmol) e ciclobutanona (3,95 mL, 52,85 mmol) em acetonitrila (12 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 h e depois à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado foi diluído com água e acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de eluição 0 a 20% de ciclo-hexano/acetato de etila) para gerar o composto título como um óleo amarelo pálido (2,03 g, 55% de rendimento).LCMS (MA) TR = 2,70 min, m/z = 334,1 (M+H)+. Etapa 3

[00199] A uma suspensão do composto título da Etapa 2 (2,030 g, 6,09 mmol) em metanol (35 mL) sob argônio foi adicionado Pd/C 10% (200 mg). A mistura de reação foi agitada sob atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente durante 6 h. A mistura de reação foi filtrada em bloco de Celite e lavada com metanol e acetato de etila. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para gerar o composto título como um óleo incolor (1,205 g, 99% de rendimento), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.1H RMN (400 MHz, CDCI3) 4,07 a 3,91 (3H, m), 3,75 a 3,75 (3H, s), 3,15 a 3,10 (1H, m), 3,03 a 2,98 (1H, m), 2,59 (1H, s), 2,26 a 2,17 (3H, m), 2,05 a 1,85 (3H, m), 1,74 a 1,65 (1H, m), 1,57 a 1,46 (1H, m).Etapa 4

[00200] A uma solução do composto título da Etapa 3 (1,205 g, 6,05 mmol) em tetra-hidrofurano (90 mL) foi adicionada trietilamina (2,53 mL, 18,15 mmol), DMAP (74 mg, 0,61 mmol) e Boc2O (3,961 g, 18,15 mmol). A mistura de reação foi agitada a 70°C durante 16 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de eluição 0 a 20% de ciclo- hexano/acetato de etila) para gerar o composto título como um óleo amarelo claro (1,460 g, 81%).1H RMN (400 MHz, CDCl3) 4,44 a 4,32 (1H, m), 4,11 a 4,05 (1H, m), 4,00 a 3,91 (1H, m), 3,75 (3H, m), 3,63 a 3,41 (2H, m), 2,32 a 2,18 (3H, m), 2,09 a 1,92 (3H, m), 1,74 a 1,66 (1H, m), 1,56 a 1,51 (1H, m), 1,48 a 1,41 (9H, m).Etapa 5

[00201] A uma suspensão do composto título da Etapa 4 (1,460 g, 4,88 mmol) em uma mistura de EtOH/THF 1:1 (44 mL) resfriada a 0 °C foram adicionados boro-hidreto de sódio (369 mg, 9,76 mmol) e cloreto de cálcio (542 mg , 4,88 mmol). A solução foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi extinta pela adição de água e HCl aquoso 1 M até pH=4. EtOAc foi adicionado. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando ciclo- hexano/EtOAc 100:0 a 50:50 como eluente.

[00202] As frações esperadas foram coletadas e evaporadas sob pressão reduzida para gerar o composto esperado como um óleo incolor (1,242 g, 4,58 mmol, 94%).1H RMN (400 MHz, CDCI3) , 4,14 a 4,06 (1H, m), 4,00 a 3,90 (2H, m), 3,72 (1H, dd, J=2,4, 11,5 Hz), 3,59 a 3,54 (2H, m), 3,38 (1H, dd, J = 4,6, 12,0 Hz), 2,27 a 2,19 (2H, m), 2,13 a 1,89 (3H, m), 1,75 a 1,64 (2H, m), 1,55 a 1,51 (1H, m), 1,49 (9H, m).Da mesma forma, foram preparados os seguintes intermediários:Pirrolidina P6: terc-butil (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-(trideuteriometóxi)pirrolidina-1-carboxilatoEtapa 1

[00203] Uma solução de 1-(terc-butil) 2-metil (2S,4R)-4- hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxilato (3,2 g, 13,046 mmol) foi dissolvida em tetra-hidrofurano seco (65 mL) a 0 °C, e foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral) (1,044 g, 26,092 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 45min. Adicionou-se iodometano- d3 (1,624 g, 26,092 mmol) e agitou-se a mistura de reação durante 30 min. A mistura de reação foi extinta a 0 °C com água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de eluição 0 a 50% heptano/acetato de etila) para gerar o composto título como um sólido branco (2,6 g, 39% de rendimento).LCMS (MH) TR = 0,736 min, m/z = 163,1 (M+H)+-Boc.Etapa 2

[00204] Ao composto título da Etapa 1 (2,6 g, 10,471 mmol) foi adicionada solução de complexo de dimetil sulfeto de borano (2,0 M/THF) (15 mL), gota a gota a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi cuidadosamente extinta com metanol a 0 °C. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de eluição 0 a 40% heptano/acetato de etila) para gerar o composto esperado como um óleo incolor (2,2 g, 90% de rendimento).LCMS (MH) TR = 0,534 min, m/z = 135,1 (M+H)+-Boc.Da mesma forma, foram preparados os seguintes intermediários:Pirrolidina P9: terc-butil (2S,4R)-4-ciclopropóxi-2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilatoEtapa 1

[00205] A uma suspensão de cloroformiato de benzila (23,4mL, 166,8 mmol) em THF/Água (100 mL/50 mL) sob agitação vigorosa foi adicionado carbonato de potássio (46,11 g, 333,6 mmol) e depois cloridrato de metil (2S,4R)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxilato (16,15 g, 111,2 mmol) com cuidado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Após a conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura foi acidificada com HCl aquoso 1 M até pH = 1. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL) e a camada orgânica combinada foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em coluna de sílica-gel usando ciclo-hexano/EtOAc (100:0 a 0:100) como eluente para gerar o composto título como um óleo amarelo (20,58 g, 66% de rendimento). LCMS (MA) TR = 1,93 min, m/z = 280,1 (M+H)+.Etapa 2

[00206] Acetato de paládio (II) (787 mg, 3,50 mmol) e 1,10- fenantrolina (695 mg, 3,85 mmol) foram dissolvidos em diclorometano seco (40 mL) sob argônio e a solução resultante foi agitada 10 min à temperatura ambiente. Em seguida foi adicionado éter etilvinílico (140 mL). A solução foi desgaseificada borbulhando argônio durante 10 min. A mistura de reação foi agitada durante 15 min à temperatura ambiente e foi adicionada uma solução sob atmosfera de argônio do composto título da Etapa 1 (9,79 g, 35,05 mmol) em diclorometano seco (110 mL). A mistura de reação foi agitada sob refluxo de um dia para o outro. Após conversão completa, monitorada por placa de TLC, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com água (100 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 60 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando ciclo-hexano/EtOAc (100:0 a 50:50) como eluente para gerar o composto título como um óleo amarelo pálido (6,796 g, 64%).LCMS (MA) TR = 2,56 min, m/z = 306,1 (M+H)+.Etapa 3

[00207] Sob atmosfera de argônio, a uma suspensão de Dietilzinco em Hexano 1 M (86,0 mL, 85,53 mmol) em DCM (300 mL) resfriada a 0°C foi adicionado Diiodometano gota a gota (6,94 mL, 85,53 mmol) em DCM (60 mL). A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 30 min. Em seguida, o composto título da Etapa 2 (8,70 g, 28,51 mmol) em DCM (100 mL) foi adicionado gota a gota a 0°C. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. O monitoramento de LCMS destacou a conversão parcial e a mistura foi ainda agitada à temperatura ambiente durante 10 h. A mistura de reação foi extinta pela adição de solução aquosa saturada de cloreto de amônio (150 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo para gerar o composto título como um óleo incolor (6,69 g, 74% de rendimento). O produto bruto foi diretamente envolvido na próxima etapa sem purificação adicional.LCMS (MA) TR = 2,55 min, m/z = 320,1 (M+H)+.Etapa 4

[00208] Sob argônio, a uma suspensão do composto título da Etapa 3 (2,83 g, 8,88 mmol) em metanol (50 mL) foi adicionado paládio sobre carvão 10% (275 mg). A mistura de reação foi agitada sob atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente durante 4 h. Após conversão completa, monitorada por placa de TLC, a mistura foi filtrada em Celite e lavada com MeOH e EtOAc. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para gerar o composto título como um óleo incolor (1,54 g, 94% de rendimento). O produto bruto foi diretamente envolvido na próxima etapa sem purificação adicional.1H RMN (400 MHz, DMSO) δ4,11 a 4,06 (1H, m), 3,75 (1H, t, J=7,8 Hz), 3,62 (3H, s), 3,28 a 3,23 (1H, m), 2,95 (1H, dd, J=4,7, 11,5 Hz), 2,84 (1H, qd, J=1,3, 11,6 Hz), 2,67 (1H, s), 2,08 a 2,01 (1H, m), 1,90 a 1,83 (1H, m), 0,48 a 0,41 (4H, m);Etapa 5

[00209] A uma solução do composto título da Etapa 4 (1,54 g, 8,31 mmol) em THF (125 mL) foram adicionados Et3N (3,48 mL, 24,94 mmol), DMAP (101 mg, 0,83 mmol) e depois Boc2O (5,44 g, 24,94 mmol). A mistura de reação foi agitada a 70 °C de um dia para o outro. Após resfriamento até a temperatura ambiente, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica- gel usando ciclo-hexano/EtOAc (100:0 a 50:50) como eluente para gerar o composto título como um óleo amarelo claro (1,52 g, 64% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ4,18 a 4,13 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,45 (2H, dd, J=4,5, 7,5 Hz), 3,33 a 3,29 (1H, m), 2,39 a 2,28 (1H, m), 2,03 a 1,92 (1H, m), 1,34 (9H, s), 0,50 a 0,43 (4H, m);Etapa 6

[00210] A uma suspensão do composto título da Etapa 5 (1,52 g, 5,34 mmol) em uma mistura de EtOH/THF 1:1 (50 mL) resfriada a 0 °C foram adicionados boro-hidreto de sódio (404 mg, 10,68 mmol) e cloreto de cálcio (593 mg, 5,34 mmol). A solução foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi extinta pela adição de água e HCl aquoso 1 M até pH=4. EtOAc foi adicionado. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 40 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando ciclo-hexano/EtOAc (100:0 a 50:50) como eluente para gerar o composto esperado como um óleo incolor (1,30 g, 95% de rendimento).1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 4,71 (1H, t, J=5,7 Hz), 4,15 a 4,10 (1H, m), 3,73 (1H, s), 3,47 a 3,43 (3H, m), 3,28 a 3,23 (2H, m), 2,08 a 1,92 (2H, m), 1,40 (9H, s), 0,48 a 0,42 (4H, m).Pirrolidina P10: terc-butil (2S)-2-(hidroximetil)-4-(metoximetil)pirrolidina-1-carboxilatoEtapa 1

[00211] Ao ácido (2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidina- 2-carboxílico (10 g, 43,243 mmol) foi adicionado complexo borano- sulfeto de metila (30mL) a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura começou a aquecer espontaneamente com efervescência. A mistura foi mantida em agitação durante 16 h à temperatura ambiente. Metanol foi adicionado lentamente e gota a gota a 0 °C até que o borbulhamento fosse interrompido e a mistura foi concentrada sob vácuo para gerar o composto título como um óleo incolor (9,3 g, rendimento: 99%). O produto bruto foi usado como tal na etapa seguinte.LCMS (MH) TR = 0,340 min, m/z = 162,1 (M-56) / 118,2 (M-100) Etapa 2

[00212] A uma solução do composto título da Etapa 1 (9,17 g, 42,206 mmol) em DMF (130mL) foi adicionado Imidazol (5,75 g, 84,41 mmol) seguido por terc-butilclorodifenilsilano (11,93 mL, 46,427 mmol) a 0 °C e agitado por 16 h. Após conversão completa, monitorada por LCMS, uma solução saturada de NaHCO3 (200 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (4 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado em coluna de sílica-gel usando Heptano/EtOAc (de 100,0 a 40:60) como eluente para gerar o composto esperado como uma goma amarelada (3,75 g, rendimento: 19,5%).LCMS (MH) TR = 1,396 min, m/z = 356,1 (M-100) Etapa 3

[00213] A uma solução do composto título da Etapa 2 (3,75 g, 8,23 mmol) em DCM (40 mL) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (6,981 g, 16,458 mmol) em porções à temperatura ambiente e manteve a agitação durante 16 h.Uma solução de solução aquosa saturada de NaHCO3 (100 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto foi purificado em coluna de sílica-gel usando como eluente heptano/EtOAc (80:20) para gerar o composto esperado (3,6 g, rendimento: 96%) como uma goma incolor. LCMS (MH) TR = 1,478 min, m/z = 354,1 (M-100) / 320,0 (M-259) Etapa 4

[00214] Ao cloreto de (metoximetil)trifenilfosfônio (5,78 g, 16,88 mmol) em THF seco (25 mL) foi adicionada solução de bis(trimetilsilil)amida de potássio 1M em THF (17 mL, 16,884 mmol) em porções a -78°C e mantida em agitação durante 30min. À mistura foi adicionado o composto título da Etapa 3 (3,83 g, 8,442 mmol) em THF seco (15 mL). A mistura resultante foi agitada durante 1 h à mesma temperatura. Após conversão completa, monitorada por LCMS, uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (100 mL) foi adicionada e extraída com EtOAc (4 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto foi purificado em coluna de sílica-gel usando heptano/EtOAc (93:7) como eluente para gerar o composto esperado como um óleo viscoso amarelado (3,06 g, rendimento: 75%).LCMS (MH) TR = 1,650 min, m/z = 382,1 (M-100) Etapa 5

[00215] A uma solução do composto título da Etapa 4 (3,03 g 6,298 mmol) em acetato de etila (20 mL) foi adicionado paládio em carvão ativado úmido 10% (0,5 g) e purgada com atmosfera de hidrogênio (balão) e agitado à temperatura ambiente durante 16 h. Após conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura foi filtrada sobre um bloco de Celite enxaguando com EtOAc. O solvente foi removido no rotavapor. O produto bruto foi seco sob alto vácuo para gerar o composto esperado como uma goma amarela (2,95 g, rendimento: 96,83%), que foi usado como tal na etapa seguinte.LCMS (MH) TR = 1,645 min, m/z = 384,1 (M-100) Etapa 6

[00216] Ao composto título da Etapa 5 (2,95 g, 6,098 mmol) em THF (40 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio, 1 M em THF (18,3 mL) à temperatura ambiente e agitado durante 16 h. A mistura foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada duas vezes com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado em coluna de sílica-gel usando heptano/EtOAc (80:20) como eluente para gerar o produto esperado como um óleo incolor (1,29 g, rendimento: 86%). LCMS (MH) TR = 0,595 min, m/z = 190,1 (M-56) / 146,1 (M-100) Pirrolidina P15: terc-butil (4R)-2-(hidroximetil)-4-metóxi-2- metilpirrolidina-1-carboxilatoEtapa 1

[00217] A uma solução de ácido (2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxílico (8,3 g, 35,892 mmol) em acetonitrila anidra (500 mL) foi adicionado óxido de prata (I) (24,9 g, 107,67 mmol) seguido de iodometano (11,2 mL, 179,4 mmol) resfriado a 0 °C. A suspensão resultante foi lentamente aquecida à temperatura ambiente e agitada vigorosamente durante 2 dias. Após a conclusão, monitorada por LCMS, o material sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com gradiente de heptano/EtOAc (de 10:0 a 5:5) para gerar o produto do título (8,8 g, rendimento: 94%) como um líquido incolor.LCMS (MH) TR = 0,691 min, m/z = 160,1 (M-56)+.Etapa 2

[00218] n-Butil-lítio 2,5 M em n-hexano (6,94 mL, 17,35 mmol) foi adicionado gota a gota a 5 °C a uma solução de di-isopropilamina (2,44 mL, 17,35 mmol) em THF (100 mL) e agitada durante 10 min. Em seguida, a mistura foi resfriada a -35 °C e combinada com uma solução do composto título da Etapa 1 (3,00 g, 11,57 mmol) em THF (100 mL). A mistura foi agitada a 0 °C durante 1 hora e depois resfriada a -78 °C. Foi adicionado iodeto de metila (1,080 mL, 17,35 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada durante 4 h a -78 °C. Em seguida, 10 mL de solução sat. de cloreto de amônio foi adicionada gota a gota e a mistura foi aquecida à temperatura ambiente. Em seguida, misturou-se com água e extraiu-se três vezes com acetato de etila. A fase orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando ciclo-hexano/ EtOAc (80/20) como eluente para gerar o composto título como um óleo amarelo (1,548 g, 5,66 mmol, 49% de rendimento).Etapa 3

[00219] A uma suspensão do composto título da Etapa 2 (1,55 g, 5,66 mmol) em uma mistura de EtOH/THF (30 mL/30 mL) resfriada a 0 °C foram adicionados boro-hidreto de sódio (0,428 g, 11,33 mmol) e cloreto de cálcio (0,629 g, 5,66 mmol). A solução foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi extinta pela adição de água e HCl aquoso 1 M até pH=4. EtOAc foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 60 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando ciclo- hexano/EtOAc (100/0 a 60/40) como eluente para fornecer o produto esperado como um óleo incolor (0,782 g, 3,19 mmol, 56% de rendimento) como um óleo incolor.1H RMN (400 MHz, DMSO) 4,77 a 4,68 (1H, m), 3,85 a 3,79 (1H, m), 3,72 a 3,36 (3H, m), 3,31 a 3,23 (1H, m), 3,22 a 3,20 (3H, m), 2,33 a 2,13 (1H, m), 1,77 a 1,65 (1H, m), 1,39 (9H, d, J=3,8 Hz), 1,28 a 1,22 (3H, m). Pirrolidina P16: terc-butil (4R)-2-(1-hidroximetil)4-metoxipirrolidina1-carboxilatoEtapa 1

[00220] A uma solução agitada de solução de cloreto de oxalila 2 M em DCM (10 mL, 20 mmol) em diclorometano (100 mL) a -78 °C foi adicionado dimetilsulfóxido (2,84 mL, 40 mmol) gota a gota via seringa. A mistura foi agitada a -78 °C durante 10 min e foi adicionada uma solução de Pirrolidina P1 (2,31 g, 10 mmol) em Diclorometano (25 mL). A mistura foi agitada a -78 °C durante 15 minutos e foi adicionada trietilamina (4,30 mL, 40 mmol). Após 15 minutos, deixou-se a mistura de reação aquecer até 0 °C e agitou-se a essa temperatura durante 30 minutos. A mistura foi lavada com água e solução salina, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel usando um ciclo- hexano/EtOAc (0 a 50%) para gerar o composto título (mistura de diastereoisômeros) como um óleo incolor (2,44 g).Dia 1: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 9,45 (1H, d, J=3,8 Hz), 4,23 a 4,17 (1H, m), 3,98 a 3,93 (1H, m), 3,75 (1H, d, J=12,0 Hz), 3,57 a 3,49 (1H,m), 3,35 (3H, s), 2,29 a 2,19 (1H, m), 2,00 a 1,89 (1H, m), 1,45 (9H, s). Dia 2: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 9,57 (1H, d, J=2,7 Hz), 4,32 (1H, t,J=8,1 Hz), 3,98 a 3,93 (1H, m), 3,57 a 3,49 (2H, m), 3,35 (3H, s), 2,29 a2,19 (1H, m), 2,00 a 1,89 (1H, m), 1,49 (9H, s).Etapa 2

[00221] A uma solução do composto título da Etapa 1 (1,63 g, 7,10 mmol) em éter dietílico anidro (105 mL) sob atmosfera de nitrogênio resfriada a 0°C, foi adicionado através de seringa brometo de metilmagnésio (3 M em éter dietílico; 5,92 mL, 17,77 mmol) e a solução resultante foi agitada durante duas horas a 0 °C. A reação foi extinta com solução saturada de cloreto de amônio e extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando ciclo-hexano/EtOAc (100/0-50/50) para gerar o composto esperado (mistura de diastereômeros) como um óleo incolor (150 mg, 0,611 mmol).Dia 1: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) , 4,06 a 3,68 (4H, m), 3,32 a 3,31 (4H, m), 2,17 a 2,09 (1H, m), 1,82 a 1,68 (1H, m), 1,50 (9H, s), 1,15 (3H, d, J=6,6 Hz).Dia 2: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) , 4,06 a 3,68 (4H, m), 3,32 a 3,31 (4H, m), 2,17 a 2,09 (1H, m), 1,82 a 1,68 (1H, m), 1,50 (9H, s), 1,09 (3H, d, J=6,7 Hz).Intermediário I1: 1-(3-bromo-5-nitrofenil)-5-metil-1H-pirazolEtapa 1

[00222] Em um tubo selado, 1-bromo-3-iodo-5-nitrobenzeno (3,0 g, 9,149 mmol) foi dissolvido em DMSO (9 mL). Carbazato de terc-butila (1,451 g, 10,979 mmol), carbonato de césio (4,471 g, 13,723 mmol) e iodeto de cobre(I) (174 mg, 0,915 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 50 °C durante 4 h. Adicionou-se água e a mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de eluição 0-15% de heptano/acetato de etila) para gerar terc-butil 1-(3-bromo-5-nitrofenil)hidrazina-1-carboxilato (1,045 g, 34% de rendimento) como um sólido pegajoso marrom.LCMS (MH) TR = 1,044 min, m/z = 275,9 a 277,9 (M+H)+.Etapa 2

[00223] O composto título da Etapa 1 (1,040 g, 3,131 mmol) foi dissolvido em HCl (4 M/dioxano) (10 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o dicloridrato de (3-bromo-5- nitrofenil)hidrazina bruto (950 mg, 100% de rendimento) como um sólido marrom que foi usado sem purificações adicionais.LCMS (MH) TR = 0,518 min, m/z = 231,9-233,9 (M+H)+. Etapa 3

[00224] A uma solução do composto título da Etapa 2 (950 mg, 3,131 mmol) em etanol (12 mL) foi adicionada trietilamina (1,306 mL, 9,39 mmol) seguido de etil 2-((dimetilamino)metileno)-3-oxobutanoato (696 mg, 3,757 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C durante 2 h. Após o resfriamento, adicionou-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se a mistura com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (solvente de eluição 80/20% Heptano/acetato de etila) para se obter etil 1-(3-bromo-5-nitrofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxilato (780 mg, 75 % de rendimento) como um sólido laranja.LCMS (MH) TR = 1,026 min, m/z = 353,9-356,0 (M+H)+.Etapa 4

[00225] Em um frasco de pressão, ao composto título da Etapa 3 (780 mg, 2,202 mmol) foi adicionado ácido acético/HBr (3:1) (7 mL) e a mistura foi aquecida a 150°C durante 5 dias. Após o resfriamento, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi diluído com acetato de etila e lavado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução salina. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (eluente de eluição 90/10% heptano/acetato de etila) para gerar o composto esperado (300 mg, 48% de rendimento) como um sólido marrom.LCMS (MH) TR = 0,896 min, m/z = 281,9 a 283,9 (M+H)+.Intermediário I2: 1-bromo-3-nitro-5-(propano-2-ilóxi)benzene

[00226] A uma solução de 3-bromo-5-nitrofenol (5,0 g, 22,9 mmol) em acetona (100 mL) foi adicionado carbonato de potássio em porções (4,75 g, 34,4 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. Em seguida, adicionou-se 2-iodopropano (4,0 mL, 68,70 mmol) e aqueceu-se a mistura de reação a 70 °C durante 5 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente. O material insolúvel foi filtrado e lavado com acetona. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto esperado (6,0 g, 100% de rendimento) como um líquido amarelo.LCMS (MA) TR = 3,12 min, m/z = 260,1 (M+H)+.Intermediário I3: 1-(benzilóxi)-3-bromo-5-nitrobenzeno

[00227] A uma solução de 3-bromo-5-nitrofenol (20 g, 91,74mmol) em acetona (200 mL) foi adicionado carbonato de potássio em porções (19,02 g, 137,61mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. Em seguida, adicionou-se bromometilbenzeno (11,46mL, 96,33mmol) e aqueceu-se a mistura de reação a 70 °C durante 2h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente. O material insolúvel foi filtrado e lavado com acetona. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto esperado (28,3 g, 100% de rendimento) como um sólido creme.1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8,01 a 7,99 (1H, m), 7,79 a 7,78 (1H, m), 7,48 a 7,44 (6H, m), 5,16 (2H, s).Intermediário I4: Mistura de 1-(3-bromo-5-nitrofenil)-1H-pirazol e 1-(3- iodo-5-nitrofenil)-1H-pirazol

[00228] Em um balão de pressão, 3-bromo-5-iodonitrobenzeno (7,2 g, 21,958 mmol), Pirazol (1,495 g, 21,958 mmol), iodeto de cobre(I) (836 mg, 4,392 mmol), trans-N,N’-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (1,249 mL, 21,958 mmol) e carbonato de césio (21,67 g, 65,67 mmol) em DMF (45 mL). A mistura de reação foi borbulhada com uma corrente de nitrogênio por 5 min e a mistura foi agitada a 50 °C durante 12 h. A mistura de reação foi filtrada sobre um bloco de Celite e enxaguada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de eluição 0 a 20% de heptano/acetato de etila) para gerar uma mistura do composto esperado e 1-(3-iodo-5-nitrofenil)-1H-pirazol (3,3 g, 25% de rendimento) como um sólido marrom.LCMS (MH) TR = 0,902 min, m/z = 267,9 a 269,9 (M+H)+ e TR = 0,942 min, m/z = 315,9 (M+H)+. Intermediário I5: terc-butil N-(3-bromo-5-iodofenil)carbamato

[00229] A uma solução agitada de ácido 3-bromo-5-iodo-benzoico (30 g, 91,77 mmol) em terc-b utanol seco (150 mL) e trietilamina (16,6 mL, 119,30 mmol) sob argônio foi adicionada Difenilfosforilazida (21,7 mL, 100,95 mmol). A mistura de reação foi refluxada a 80 °C sob argônio durante 16 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado sucessivamente com uma solução de hidróxido de sódio 10%, água e solução salina. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica- gel (eluente de eluição 90/10% ciclo-hexano/acetato de etila) para gerar o composto esperado (32,2 g, 88% de rendimento) como um sólido amorfo amarelado.1H RMN (400 MHz, DMSO) 9,66 (1H, s), 7,86 (1H, t, J=1,6 Hz), 7,70 (1H, t, J=1,8 Hz), 7,50 (1H, t, J=1,6 Hz), 1,48 a 1,47 (9H, m). Preparado da mesma forma:Intermediário I7: terc-butil N-{3-bromo-5-[2-(trietilsilil)etinil]fenil}carbamato

[00230] A uma solução de Intermediário I5 (32,2 g, 80,9 mmol) em tetra-hidrofurano seco (250 mL) sob argônio foi adicionado (trietilsilil)acetileno (21,74 mL, 121,35 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina) de paládio(II) (2,84 g, 4,045 mmol), iodeto de cobre (770 mg, 4,045 mmol) e trietilamina (33,83 mL, 242,7 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina e secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (eluente de eluição 90/10% ciclo-hexano/acetato de etila) para gerar o composto esperado (27,1 g, 82% de rendimento) como um óleo marrom.1H RMN (400 MHz, CDCI3) 7,63 (1H, m), 7,45 a 7,37 (1H, m), 7,30 a 7,27 (1H, m), 6,47 a 6,43 (1H, m), 1,54 a 1,53 (9H, m), 1,08 a 1,03 (9H, m), 0,71 a 0,65 (6H, m).Intermediário I8: 3-bromo-5-(propano-2-ilóxi)aniline

[00231] A uma solução de Intermediário I2 (6,0 g, 22,9 mmol) em etanol (140 mL) foi adicionado di-hidrato de cloreto de estanho (II) em porções (20,7 g, 91,6 mmol). A mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 2 h. A mistura de reação foi vertida em água. A fase aquosa foi basificada com solução de NaOH 33% e agitada à temperatura ambiente durante 10 min. Após extração com acetato de etila, a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de eluição 10 a 40% ciclo- hexano/acetato de etila) para gerar o composto esperado (5,30 g, 100% de rendimento) como um líquido amarelado.LCMS (MA) TR = 2,51 min, m/z = 232,1 (M+H)+.Intermediário I9: 3-(benzilóxi)-5-bromoanilina

[00232] A uma solução de Intermediário I3 (13 g, 42,19 mmol) em etanol (250 mL) foi adicionado di-hidrato de cloreto de estanho (II) em porções (38,08 g, 168,76 mmol) e a mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 1 h. A mistura de reação foi vertida em água. A fase aquosa foi basificada com solução de NaOH 33% e agitada à temperatura ambiente durante 10 min. Após extração com acetato de etila, a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de eluição 10 a 40% de ciclo- hexano/acetato de etila) para gerar o composto esperado (11,35 g, 96% de rendimento) como um óleo amarelo pálido.LCMS (MA) TR = 2,93 min, m/z = 280,0 (M+H)+.Intermediário I10: 3-bromo-5-[2-(trietilsilil)etinil]aniline

[00233] A uma solução de Intermediário I7 (27,10 g, 66,03 mmol postulados) em diclorometano (300 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (50 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (solvente de eluição 90/10% ciclo-hexano/acetato de etila) para gerar o composto esperado (18,90 g, 92% de rendimento) como um óleo marrom.LCMS (MA) TR = 3,65 min, m/z = 351 a 353 (M+H)+.Intermediário I11: 5-bromo-2-fluoro-3-metoxianilina

[00234] A uma solução de Intermediário I6 (1,05 g, 3,27 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL, 26,11 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução salina. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para gerar o composto esperado (700 mg, 97% de rendimento) como um sólido marrom.LCMS (MA) TR = 2,27 min, m/z = 220 a 222 (M+H)+.Intermediário I12: 3-bromo-5-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)aniline

[00235] Em um balão de pressão, cloridrato de 3-bromo-5-iodoanilina (1,2 g, 3,589 mmol), 3,5-dimetililpirazol (345 mg, 3,589 mmol), iodeto de cobre (I) (410 mg, 2,153 mmol), DL-Prolina (165 mg, 1,436 mmol) e carbonato de césio (3,508 g, 10,767 mmol) em DMSO (12 mL) foram borbulhados com uma corrente de nitrogênio por 1 min e a mistura foi agitada a 150 °C durante 16 h. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de eluição 0 a 1,5% de diclorometano/metanol) para gerar o composto esperado (220 mg. 23% de rendimento) como um sólido marrom.LCMS (MH) TR = 0,744 min, m/z = 266 a 268 (M+H)+.Intermediário I13: Mistura de 3-bromo-5-(1H-pirazol-1-il)anilina e 3- iodo-5-(1H-pirazol-1-il)aniline

[00236] Uma mistura de Intermediário I4 (3,3 g, 5,659 mmol) e cloreto de amônio (1,311 g, 24,5 mmol) foi dissolvida em etanol/água (4:1) (30 mL). Pó de ferro (3,4 g, 28,295 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 50°C durante 88 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e filtrada através de um bloco de Celite. O filtrado foi lavado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de eluição 0-50% Heptano/acetato de etila) para gerar a mistura do composto esperado e 3-iodo-5-(1H-pirazol-1-il)anilina (1,8 g, 61% de rendimento) como um sólido pegajoso marrom.LCMS (MH) TR = 0,647 min, m/z = 237,9 a 239,9 (M+H)+ e TR = 0,688 min, m/z = 286,0 (M+H)+.Intermediário I14: 3-bromo-5-(5-metil-1H-pirazol-1-il)aniline

[00237] A uma solução agitada de Intermediário I1 (300 mg, 1,063 mmol) em etanol/água (5:1) (11 mL) foi adicionado cloreto de amônio (398 mg, 7,441 mmol) e pó de ferro (297 mg, 5,315 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50 °C durante 4 h. A mistura de reação foi filtrada sobre um bloco de Celite e enxaguada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Adicionou-se água e a mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica- gel (gradiente de eluição 0 a 25% heptano/acetato de etila) para gerar o composto esperado (200 mg, 75% de rendimento) como um sólido castanho.LCMS (MH) TR = 0,669 min, m/z = 252,0 a 253,9 (M+H)+.Intermediário I15: metil 3-amino-5-bromobenzoato

[00238] A uma solução de ácido 3-amino-5-bromobenzoico (5,00 g, 23,144 mmol) em metanol (93 mL) sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado cloreto de tionila gota a gota (25,184 mL, 347,16 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e então agitada a 70°C durante 4 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e depois coevaporado com heptano. O resíduo foi seco sob pressão reduzida para gerar 3-amino-5-bromobenzoato de metila (7,85 g, 100% de rendimento) como um sólido bege que foi usado sem purificações adicionais.LCMS (MH) TR = 0,692 min, m/z = 230 a 232 (M+H)+.Intermediário I16: 3-bromo-5-(1-{2-[(terc-butildifenilsilil)óxi]etil}-1H-pirazol-4-il)anilineEtapa 1

[00239] A uma suspensão de Intermediário I5 (1,50 g, 3,77 mmol) em dioxano/água (48/12 mL) foram adicionados 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-1-il]etanol (1,08 g, 4,52 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (87 mg, 0,07 mmol), Xphos (72 mg, 0,15 mmol) e fosfato de potássio tribásico (2,40 g, 11,31 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada borbulhando sob argônio durante 10 min e agitada a 100°C durante 1 h. A mistura resultante foi deixada resfriar até a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash usando ciclo-hexano/EtOAc (100:0 a 0:100) como eluente. As frações esperadas foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para gerar o composto título como um óleo amarelo (1,63 g, quant.). LCMS (MA) TR = 2,46 min, m/z = 382,1/384,1 (M+H)+. Etapa 2

[00240] A uma solução do composto título da Etapa 1 (1,53 g, 4,00 mmol) em THF (15 mL) foram adicionados Imidazol (544 mg, 8,00 mmol) e terc-butildifenilclorossilano (1,56 mL, 6,00 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Após conversão completa, monitorada por LCMS, água e EtOAc foram adicionados e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando ciclo- hexano/EtOAc (100:0 a 50:50) como eluente para gerar o composto título como uma espuma amarela pálida (1,91 g, 77%).LCMS (MA) TR = 3,83 min, m/z = 620,2/622,2 (M+H)+.Etapa 3

[00241] A uma solução do composto título da Etapa 2 (1,91 g, 3,07 mmol) em DCM (45 mL) foi adicionado HCl 4 M em 1,4-dioxano (2,30 mL, 9,22 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. O monitoramento de LCMS mostrou conversão parcial, portanto, HCl 4 M adicional em 1,4-dioxano (1,50 mL, 6,14 mmol, 2 eq) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura foi cuidadosamente extinta com uma solução saturada de NaHCO3. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em coluna de sílica-gel usando ciclo- hexano/EtOAc (100:0 a 60:40) como eluente para gerar o composto título como um óleo laranja (1,39 g, 88% de rendimento). LCMS (MA) TR = 3,44 min, m/z = 520,2/522,2 (M+H)+. Anilina A1: 3-Fluoro-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)aniline

[00242] Uma mistura de 3-bromo-5-fluoroanilina (21,2 g, 111,61 mmol), bis(pinacolato)diboro (28,34 g, 111,61 mmol), acetato de potássio (32,86 g, 334,83 mmol) e [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (2,45 g, 3,90 mmol) em 1,4- dioxano (120 mL) foi purgado com argônio e depois aquecida a 90 °C durante 16 h. A mistura de reação quente foi filtrada através de um filtro de papel Whatmann. O filtrado foi diluído em acetato de etila e lavado com água e solução salina. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, depois filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de eluição 0 a 20% de pentano/acetato de etila). O resíduo foi triturado em n-heptano, depois filtrado e seco para gerar o composto esperado (11,73 g, 44% de rendimento) como um sólido bege.LCMS (MA) TR = 2,53 min, m/z = 238,2 (M+H)+. Preparado da mesma forma: Anilina A20: 3-ciclopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)anilineEtapa 1

[00243] A uma solução agitada de ácido 3-bromo-5-iodo-benzoico (20,0 g, 61,18 mmol) em terc-butanol seco (100 mL) e trietilamina (11,0 mL, 79,53 mmol) sob argônio foi adicionada difenil fosforil-azida (14,5 mL, 67,30 mmol). A mistura de reação foi refluxada (80 °C) sob argônio de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 mL) e lavado sucessivamente com uma solução de NaOH 10% (30 mL), água (2 x 50 mL) e solução salina. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando ciclo-hexano/EtOAc (90:10) como eluente para gerar o composto título como um sólido amorfo amarelo (16,2 g, 67% de rendimento) .LCMS (MA) TR = 3,38 min, m/z = 341,8/343,8 (M+H)+.Etapa 2

[00244] A uma suspensão do composto título da Etapa 1 (3,0 g, 7,54 mmol) em tolueno/água (36/6 mL) foram adicionados ácido ciclopropilborônico (842 mg, 9,80 mmol), acetato de paládio (II) (85 mg, 0,38 mmol), triciclo-hexilfosfina (211 mg, 0,75 mmol) e fosfato de potássio tribásico (4,801 g, 22,62 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada por borbulhamento sob argônio durante 10 min e agitada a 110 °C durante 39 h. Após 95% de conversão, monitorada por LCMS, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em coluna de sílica-gel usando ciclo-hexano/EtOAc (100:0 a 85:15) como eluente. Uma segunda purificação em coluna de sílica-gel foi executada usando ciclo-hexano/EtOAc (100:0 a 90:10) como eluente para gerar o composto título como um óleo laranja (1,26 g, 53% de rendimento).LCMS (MA) TR = 3,16 a 3,22 min, m/z = 312,2/314,1 (M+H)+.Etapa 3

[00245] A uma solução do composto título da Etapa 2 (1,26 g, 4,03 mmol) em DCM (60 mL) foi adicionado HCl 4 M em 1,4-dioxano (5,04 mL, 20,15 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 8 h. Após conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura foi cuidadosamente extinta com uma solução saturada de NaHCO3. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em coluna de sílica-gel usando ciclo-hexano/EtOAc (100:0 a 90:10) como eluente para gerar o composto título como um óleo laranja (660 mg, 3,11 mmol, 77%).LCMS (MA) TR = 2,45 min, m/z = 212,0/214,0 (M+H)+. Etapa 4

[00246] O composto título da Etapa 3 foi ainda purificado por cromatografia em coluna usando ciclo-hexano/EtOAc (100:0 a 85:15) como eluente para gerar 483 mg de um óleo laranja.

[00247] Sob atmosfera de argônio, a uma solução de 3-bromo-5- ciclopropil-anilina (433 mg, 2,04 mmol) em 1,4-dioxano seco (12 mL) foram adicionados Bis(pinacolato)diboro (544 mg, 2,14 mmol), KOAc (600 mg, 6,12 mmol) e o complexo [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com DCM (42 mg, 0,05 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90 °C durante 3 h. O monitoramento de LCMS mostrou 50% de conversão. Foi adicionado um complexo adicional de Bis(pinacolato)diboro (272 mg, 1,07 mmol), KOAc (300 mg, 3,06 mmol) e [1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com DCM (42 mg, 0,05 mmol) e a reação foi agitada a 90 °C durante 5 h. Após conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com uma solução saturada de NaCl e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL) e a camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em coluna de sílica-gel usando ciclo-hexano/EtOAc (100:0 a 85:15) como eluente para gerar o composto esperado como uma espuma marrom pálida (251 mg, 48% de rendimento).LCMS (MA) TR = 2,11 min, m/z = 260,2 (M+H)+. Exemplo 1: (12R,14S)-4-fluoro-12,18-dimetóxi-16-oxa-7,10,20,21,24-penta-azapentaciclo[15,5,2,12,6,01°,14,02°,23]pentacosa-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-heptaen-11-onaEtapa 1

[00248] A uma solução de Pirrolidina P1 (2,7 g, 10,29 mmol) em DMF seco (50 mL) foi adicionado hidreto de sódio, 60% em óleo mineral (0,823 g, 20,57 mmol) a 0 °C. Após 30 min, foi adicionado o arcabouço S2 (2,617 g, 11,31 mmol) e a mistura foi agitada de 4 a 5°C durante 15 min. O monitoramento por LCMS mostrou conversão completa. Adicionou-se água gota a gota cuidadosamente de 4 a 5°C e a mistura foi extraída com EtOAc (4x20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, depois secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto foi purificado em coluna de sílica- gel usando ciclo-hexano/EtOAc (100-0 a 50-50) como eluente para gerar o composto esperado (3,498 g, 7,65 mmol, 74%) como um óleo marrom claro.LCMS (MA) TR = 2,76 min, m/z = 459 (M+H)+.Etapa 2

[00249] Uma solução de K3PO4 (21,01 mmol, 4,46 g ) em água (9 mL) foi adicionada a uma solução do composto título da Etapa 1 (7 mmol, 3,203 g), Anilina A1 (9,11 mmol, 2,159 g) e Xphos ( 0,28 mmol, 229 mg) em Dioxano (26 mL). A mistura de reação foi desgaseificada com argônio durante 15 min. À mistura de reação foi adicionado Pd(PPh3)4 (0,14 mmol, 162 mg) e a reação foi aquecida a 100 °C durante 3 h. O monitoramento por LC/MS mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi filtrada sobre Celite e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. O composto foi purificado por cromatografia flash usando uma coluna de 120 g de SiO2 eluída com ciclo-hexano/EtOAc 100/0 a 50/50 para gerar o composto esperado (3,395 g, 6,96 mmol, 99%) como um óleo marrom.LCMS (MA) TR = 2,61 min, m/z = 488,2 (M+H)+. Etapa 3

[00250] A uma solução do composto título da Etapa 2 (3,524 g, 7,23 mmol) em CH3CN (36 mL) foram adicionados piridina (0,877 mL, 10,84 mmol) e cloreto de 2-nitrobenzenossulfonila (2,083 g, 9,40 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 70 °C de um dia para o outro. A reação de monitoramento por LCMS mostrou reação completa. A mistura de reação foi vertida em água. Após extração com EtOAc, a fase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi triturado em éter di-isopropílico para o composto título (4,064 g, 6,04 mmol, 84%) como um óleo marrom. LCMS (MA) TR = 2,95 min, m/z = 673,2 (M+H)+. Etapa 4

[00251] A uma solução do composto título da Etapa 3 (0,500 g, 0,74 mmol) em acetonitrila (5 mL) foram adicionados carbonato de césio (0,727 g, 2,23 mmol) e 1,2-Dibromoetano (0,961 mL, 11,15 mmol). A mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 4 h. O monitoramento da mistura de reação por LCMS mostrou que a reação foi concluída. O solvente foi removido, o resíduo foi retirado em EtOAc (50mL) extraído com água (50mL) e depois solução salina ( 2x40mL ), a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e seca sob vácuo para gerar o composto esperado (0,598 g, 0,74 mmol postulado, rendimento quantitativo) como um sólido amarelo/laranja.LCMS (MA) TR = 3,13 min, m/z = 780 (M+H)+.Etapa 5

[00252] A uma suspensão do composto título da Etapa 4 (0,598 g, 0,77 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio 4 M em 1,4-dioxano (1,918 mL, 7,67 mmol). A mistura de reação foi deixada em agitação de um dia para o outro. LCMS mostrou reação completa. O solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar o composto esperado (0,622 g, 0,77 mmol postulado, rendimento quantitativo) como um sólido marrom.LCMS (MA) TR = 1,97 min, m/z = 679 (M+H)+. Etapa 6

[00253] A uma solução do composto título da Etapa 5 (0,622 g, 0,87 mmol) em CH3CN (62 mL) foram adicionados hidrogenocarbonato de sódio (0,365 g, 4,34 mmol), carbonato de césio (0,849 g, 2,61 mmol) e depois iodeto de potássio (0,433 g, 2,61mmol). A mistura resultante foi aquecida a 90 °C durante 4 h. O monitoramento por LC/MS mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi filtrada, em seguida, o sólido foi purificado em coluna de sílica-gel usando DCM/MeOH 100/0 a 98/2 como eluente para gerar o composto esperado (0,106 g, 0,18 mmol, 20% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (MA) TR = 2,29 min, m/z = 599 (M+H)+. Etapa 7

[00254] A uma mistura do composto título da Etapa 6 (0,106 g, 0,18 mmol) em THF/ H2O (9 mL/3,9 mL) foi adicionado bicarbonato de sódio (0,298 g, 3,54 mmol). A mistura de reação foi agitada 10 min à temperatura ambiente e depois foi adicionado iodo (0,674 g, 2,66 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 2 h. O monitoramento por LC/MS mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi extinta por solução saturada de tiossulfato de sódio e depois extraída por acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para gerar o composto esperado (0,118 g, 0,18 mmol postulado, rendimento quantitativo) como um sólido amarelo.LCMS (MA) TR = 2,49 min, m/z = 613 (M+H)+. Etapa 8

[00255] O composto título da Etapa 7 (0,118 g, 0,19 mmol) e carbonato de césio (0,126 g, 0,39 mmol) foram dissolvidos em DMF (2 mL). Adicionou-se 4-metilbenzenotiol (0,029 g, 0,23 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. O monitoramento da mistura de reação por LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi filtrada para remover o carbonato de césio. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash usando (DCM/MeOH 100/0 a 95/5) como eluente. As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash usando ciclo-hexano/EtOAc (100/0 a 0/100) como eluente para gerar o produto esperado (0,008 g, 10% de rendimento) como um pó amarelo pálido. LCMS (MA) TR = 2,15 min, m/z = 428 (M+H)+. LCMS (MA) TR = 2,22 min, m/z = 428 (M+H)+. ¹H RMN (400 MHz, DMSO) 8,79 (1H, s), 8,40 (1H, s), 7,63 (1H, s), 6,73 (1H, dd, J=1,2, 9,2 Hz), 6,33 (1H, t, J=5,8 Hz), 6,22 a 6,17 (1H, m), 4,96 (1H, d, J=10,4 Hz), 4,49 a 4,46 (1H, m), 4,36 a 4,31 (1H, m), 4,07 a 4,00 (1H, m), 3,90 a 3,89 (3H, m), 3,62 a 3,51 (1H, m), 3,42 a 3,35 (1H, m), 3,33 (3H, s), 3,25 a 3,19 (2H, m), 2,50 a 2,40 (1H, m), 2,00 a 1,91 (1H, m). Preparado da mesma forma: Exemplo 44: (12R,14S)-12-metóxi-4-(piridin-3-ilmetóxi)-16-oxa- 7,10,20,21,24-penta-azapentaciclo[15,5,2,1²,6,0¹°,¹4,0²°,²³]pentacosa- 1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-heptaen-11-ona

[00256] para a síntese do Exemplo 1, (12R,14S)-4-(benzilóxi)-12-metóxi-7-(2- nitrobenzenossulfonil)-16-oxa-7,10,20,21,24-penta- azapentaciclo[15.5.2.12,6.010,14.020,23]pentacosa- 1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-heptaen-11-ona foi obtida como Intermediário I18 usando o Arcabouço 3-bromo-5-cloro- pirazolo[1,5-a]pirimidina, Pirrolidina P1 e Anilina A9.Etapa 1

[00257] Uma solução de Intermediário I18 (1 g, 1,491 mmol) em TFA (5mL) e Anisol (15mL) foi aquecida a 130 °C durante 4 horas.LCMS mostrou reação completa. A mistura foi deixada resfriar até a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo gomoso foi triturado com DCM/iPr2O (1/1). O precipitado resultante foi filtrado, lavado com éter di-isopropílico e depois com pentano e seco para obter o composto título (Intermediário I19, (12R,14S)-4-hidróxi-12-metóxi-7-(2-nitrobenzenossulfonil)-16-oxa- 7,10,20,21,24-penta-azapentaciclo[15.5.2.12,6.010,14.020,23]pentacosa-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-heptaen-11-ona) (0,81 g, 93,6% de rendimento) como um sólido creme.LCMS (MA) TR = 2,20 min, m/z = 581,1 (M+H)+.Etapa 2

[00258] A uma solução do composto título da Etapa 1 (50 mg, 0,0861 mmol) sob nitrogênio em DMF (3 mL) foram adicionados 3- (bromometil)piridina, bromidrato (65 mg, 0,258 mmol) e carbonato de césio (168 mg, 0,517 mmol). A solução foi agitada a 80 °C durante 1 h. O monitoramento por LCMS mostrou reação completa. O produto bruto foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com gradiente de 0%-50% de (3:1 EtOAc: EtOH)/ciclo- hexano para gerar o composto esperado (75 mg, 65% de rendimento) como um sólido vítreo amarelo. LCMS (MA) TR = 2,02 min, m/z = 672,1 (M+H)+. Etapa 3

[00259] A uma suspensão do composto título da Etapa 2 (75 mg, 0,112 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado carbonato de césio (73 mg, 0,224 mmol) e 4-metilbenzenotiol (17 mg, 0,134 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, depois de um dia para o outro. A mistura foi particionada entre água e EtOAc, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com gradiente de 0% a 50% de (3:1 EtOAc: EtOH)/ciclo-hexano. As frações apropriadas foram evaporadas sob vácuo e o resíduo foi tratado por CH3CN , um creme sólido cristalizado, foi filtrado, lavado com água e seco sob vácuo a 60 °C para gerar o produto esperado (26 mg, 48% de rendimento) como um sólido creme.LCMS (MA) TR = 1,67 min, m/z = 487,1 (M+H)+.LCMS (MC) TR = 2,10 min, m/z = 487,1 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 8,97 (1H, d, J=7,6 Hz), 8,69 (1H, d, J=1,7 Hz), 8,56 a 8,51 (2H, m), 7,90 a 7,86 (1H, m), 7,52 a 7,42 (2H, m), 6,67 a 6,63 (2H, m), 6,13 a 6,05 (2H, m), 5,14 a 5,13 (2H, m), 4,92 (1H, d, J=10,8 Hz), 4,49 a 4,46 (1H, m), 4,36 a 4,30, (1H, m), 3,94 (1H, t, J=10,7Hz), 3,58 a 3,48 (1H, m), 3,44 a 3,36 (1H, m), 3,33 (3H, s), 3,25 a 3,16 (2H, m), 2,46 a 2,40 (1H, m), 2,01 a 1,92 (1H, m)Preparado da mesma forma: Exemplo 54: (12R,14S)-4-acetil-12-metóxi-16-oxa-7,10,20,21,24-penta-azapentaciclo[15,5,2,12,6,01°,14,02°,23]pentacosa-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-heptaen-11-onaEtapa 1

[00260] A uma solução de trietilamina (0,13 mL, 0,956 mmol) e Intermediário I19 (370 mg, 0,637 mmol) em diclorometano (30 mL) foi adicionada em porções N-fenil-bis(trifluorometanossulfonimida) (250 mg, 0,701 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. Adicionou-se água (30 mL) à reação e extraiu-se com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de eluição 0 a 50% de ciclo- hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (430 mg, 95% de rendimento) como um sólido amarelado.LCMS (MA) TR = 2,91 min, m/z = 713,2 (M+H)+.Etapa 2

[00261] A uma solução do composto título da Etapa 1 (100 mg, 0,140 mmol) em DMF (3,5 mL) foi adicionado carbonato de césio (91 mg, 0,280 mmol) e 4-Metilbenzenotiol (21 mg, 0,168 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura foi diluída com água (3 mL) e EtOAc (3 mL) e as duas camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída três vezes (3x5 mL) com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina (5 mL) e secas sobre sulfato de sódio. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando ciclo- hexano/acetato de etila 100:0 a 0:100 como eluente para gerar o composto título (65 mg, 88% de rendimento) como um sólido amorfo branco.LCMS (MA) TR = 2,62 min, m/z = 528,1 (M+H)+.Etapa 3

[00262] Em um frasco de micro-ondas, o composto título da Etapa 2 (31 mg, 0,059 mmol) e LiCl (8 mg, 0,177 mmol) foram dissolvidos em dioxano (1 mL) e a mistura foi desgaseificada com Ar por 10 minutos. Tributil(1-etoxivinil)estanano (0,024 mL, 0,070 mmol) e Pd(PPh3)4 (7 mg, 0,006 mmol) foram adicionados e o frasco contendo a solução transparente resultante foi selado e aquecido a 100 °C por 1 h. A mistura de reação foi particionada entre uma solução HCl 1 M (2 mL) e acetato de etila (2 mL). As duas camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila (3x2 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (2 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando ciclo-hexano/acetato de etila 50:50 a 0:100 como eluentes para gerar o produto esperado (13 mg, 52% de rendimento) como um sólido amorfo amarelado.LCMS (MA) TR = 2,00 min, m/z = 422,2 (M+H)+. LCMS (MA) TR = 2,02 min, m/z = 422,3 (M+H)+.1H RMN (400 MHz, DMSO) 9,00 (1H, d, J=7,6 Hz), 8,63 (1H, s), 8,04 a 8,03 (1H, m), 7,50 (1H, s), 7,05 (1H, dd, J=1,4, 2,4 Hz), 6,67 (1H, d, J=7,4 Hz), 6,37 (1H, s), 4,93 (1H, d, J=10,4 Hz), 4,52 a 4,47 (1H, m), 4,37 a 4,31 (1H, m), 3,95 (1H, t, J=10,8 Hz), 3,46 a 3,45 (4H, m), 3,28 a 3,24 (2H, m), 2,58 a 2,57 (3H, m), 2,44 (1H, dd, J=8,6, 15,4 Hz), 2,05 a 1,92 (1H, m). Um próton foi sobreposto pelo sinal da água.Preparado da mesma forma: Exemplo 55: (12R,14S)-N,12-dimetóxi-N-metil-11-oxo-16-oxa-7,10,20,21,24-penta-azapentaciclo[15,5,2,12,6,01°,14,02°,23]pentacosa-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-heptaeno-4-carboxamida

[00263] Seguindo o esquema sintético geral 1, como representado para a síntese do Exemplo 1, metil (12R,14S)-12-metóxi-11-oxo-16-oxa- 7,10,20,21,24-penta-azapentaciclo[15.5.2.12,6.010,14.020,23]pentacosa- 1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-heptaeno-4-carboxilato foi obtido como Intermediário I20 usando o Arcabouço 3-bromo-5-cloro- pirazolo[1,5-a]pirimidina, Pirrolidina P1 e Anilina A18.Etapa 1

[00264] A uma solução de Intermediário I20 (0,32 g, 0,731 mmol) em metanol (15 mL), tetra-hidrofurano (15 mL) e água (15 mL) foi adicionada solução de hidróxido de sódio 1 N (3,6 mL, 3,657 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50 °C durante 3 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, depois acidificada ligeiramente com uma solução de HCl 1 N (~pH=4 a 5) e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao resíduo. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água, depois com pentano e seco para gerar o composto título (280 mg, 90% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. L36119-1 LCMS (MA) TR = 1,89 min, m/z = 424,1 (M+H)+. Etapa 2

[00265] A uma solução do composto título da Etapa 1 (50 mg, 0,118 mmol) em N, N-dimetilformamida (5 mL) foram adicionados HATU (67 mg, 0,177 mmol), cloridrato de N-metoximetanamina (35 mg, 0,354 mmol) e trietilamina (0,08 mL, 0,59 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao resíduo e após extração com diclorometano, as fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (solvente de eluição 90 a 10% diclorometano/metanol). O resíduo gomoso foi triturado com diclorometano/pentano (1:4). O precipitado resultante foi filtrado, lavado com pentano e seco sob pressão reduzida para gerar o produto esperado (35 mg, 63% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (MA) TR = 1,90 min, m/z = 467,1 (M+H)+.LCMS (MA) TR = 1,89 min, m/z = 467,2 (M+H)+.1H RMN (400 MHz, DMSO): 8,99 (1H, d, J=7,4 Hz), 8,55 (1H, s), 7,93 a 7,89 (1H, m), 7,06 (1H, s), 6,67 a 6,62 (2H, m), 6,31 a 6,26 (1H, m), 4,95 (1H, d, J=10,6 Hz), 4,49 (1H, t, J=8,1 Hz), 4,37 a 4,31 (1H, m), 3,95 (1H, t, J=10,7 Hz), 3,61 (3H, s), 3,58 a 3,51 (1H, m), 3,46 (3H, s), 3,44 a 3,36 (1H, m), 3,26 (3H, s), 3,26 a 3,17 (2H, m), 2,47 a 2,42 (1H, m), 2,02 a 1,93 (1H, m).Preparado da mesma forma: Exemplo 64: (12R,14S)-4-(hidroximetil)-12-metóxi-18-metil-16-oxa-7,10,20,21,24-penta-azapentaciclo[15,5,2,12,6,01°,14,02°,23]pentacosa-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-heptaen-11-ona

[00266] Seguindo o esquema sintético geral 1, como representado para a síntese do Exemplo 1, metil (12R,14S)-12-metóxi-18-metil-11- oxo-16-oxa-7,10,20,21,24-penta- azapentaciclo[15.5.2.12,6.010,14.020,23]pentacosa- 1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-heptaeno-4-carboxilato foi obtido como Intermediário I21 usando o Arcabouço S21, Pirrolidina P1 e Anilina A18.Etapa 1

[00267] O Intermediário I21 (50 mg, 0,11 mmol) foi suspenso em água (2 mL) e foi adicionada solução de ácido clorídrico 37% (2 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e coevaporada com heptano. O resíduo bruto foi seco sob vácuo para gerar o composto esperado como um sólido rosa. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificações adicionais.LCMS (MH) TR = 0,696 min, m/z = 438,1 (M+H)+. Etapa 2

[00268] Complexo de dimetil sulfeto de borano (2M/THF) (1,14 mL, 2,11 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do composto título da Etapa 1 (100 mg, 0,211 mmol) em THF seco (3 mL) sob atmosfera de nitrogênio a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C e extinta com algumas gotas de metanol. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica- gel (gradiente de eluição 0 a 2,5% de diclorometano/metanol) para gerar o produto esperado (40 mg. 45% de rendimento) como um sólido branco.LCMS (MD) TR = 2,374 min, m/z = 424,1 (M+H)+.LCMS (ME) TR = 2,977 min, m/z = 424,1 (M+H)+.1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,88 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,02 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,04 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 4,46 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,99 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 3,60 a 3,48 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,38 (dd, J = 9,6, 3,6 Hz, 1H), 3,25 a 3,12 (m, 2H), 2,46 (dd, J = 12,0, 6,0 Hz, 1H), 2,18 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,96 (dd, J = 21,4, 8,7 Hz, 1H).Exemplos 65 e 66: (12R ou S,14S)-12-metóxi-4-(metoximetil)-18-metil- 16-oxa-7,10,20,21,24-penta-azapentaciclo[15.5.2.12,6.010,14.020,23]pentacosa-1(23),2,4,6(25),17(24), 18,21-heptaen-11-ona (isômero único desconhecido 1, isômero único desconhecido 2)Etapa 1

[00269] A uma solução agitada do Exemplo 64 (150 mg, 0,354 mmol) em diclorometano (4,5 mL) foi adicionado cloreto de tionila (0,129 mL, 1,170 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com tolueno e evaporado até estar seco para gerar o composto título (160 mg) como um sólido bege, que foi usado sem purificações adicionais.LCMS (MD) TR = 0,860 min, m/z = 444,1 (M+H)+. Etapa 2

[00270] A uma solução do composto título da Etapa 1 (160 mg, 0,362 mmol) em metanol (6 mL) foi adicionada solução de metóxido de sódio (25%, em peso, em metanol) (1,6 mL). A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 3 h. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida.Purificação em fase reversa: 72% [NH4HCO3 25 mM] - 28% [Acetonitrila:Metanol 1:1] 36% [NH4HCO3 25 mM] - 64% [Acetonitrila:Metanol 1:1] Exemplo 65: Único isômero desconhecido 1

[00271] 70 mg, 44,3% de rendimento como um sólido branco LCMS (MD) TR = 2857 min, m/z = 438,1 (M+H)+. LCMS (ME) TR = 3,349 min, m/z = 438,2 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,88 (dd, J = 12,0, 6,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,07 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,99 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 3,60 a 3,48 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,43 a 3,35 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,27 a 3,16 (m, 2H), 2,48 a 2,42 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,96 (dt, J = 12,3, 8,3 Hz, 1H)Exemplo 66: Único isômero desconhecido 2

[00272] 8,1 mg, 5,1% de rendimento como um sólido branco. LCMS (MD) TR = 3,007 min, m/z = 438,2 (M+H)+.LCMS (ME) TR = 3,390 min, m/z = 438,1 (M+H)+.1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,88 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,07 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 4,50 a 4,40 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,93 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,67 a 3,53 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,30 (d, J = 3,8 Hz, 4H), 3,24 (dd, J = 11,0, 6,1 Hz, 1H), 3,19 a 3,06 (m, 1H), 2,41 a 2,30 (m, 1H), 2,18 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 1,98 (d, J = 14,1 Hz, 1H). Exemplo 67: (12R,14S)-4-fluoro-12-metóxi-18-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-16-oxa-7,10,20,21,24-penta-azapentaciclo[15,5,2,12,6,01°,14,02°,23]pentacosa-1(23),2(25),3,5,17(24), 18,21-heptaen-11-ona

[00273] Seguindo o esquema sintético geral 1, como representado para a síntese do Exemplo 1, (12R,14S)-18-(benzilóxi)-4-fluoro-12-metóxi-7-(2-nitrobenzenossulfonil)-16-oxa-7,10,20,21,24-penta- azapentaciclo[15.5.2.12,6.010,14.020,23]pentacosa- 1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-heptaen-11-ona foi obtida comoIntermediário I22 usando o Arcabouço S3, Pirrolidina P1 e Anilina A1.Etapa 1

[00274] Em um tubo selado foi adicionado o Intermediário I22 (664 mg, 0,964 mmol), Anisol (4,212 mL, 38,56 mmol) e ácido trifluoroacético (4,5 mL). A mistura de reação foi agitada a 130 °C durante 16 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto foi cristalizado em acetonitrila para gerar o composto título (Intermediário I28, (12R,14S)-4-fluoro-18-hidróxi-12-metóxi-7-(2-nitrobenzenossulfonil)- 16-oxa-7,10,20,21,24-penta-azapentaciclo[15.5.2.12,6.010, 14.020,23]pentacosa-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-heptaen-11-ona) (432 mg, 75% de rendimento) como um sólido marrom.LCMS (MH) TR = 0,821 min, m/z = 599 (M+H)+.Etapa 2

[00275] Anidrido trifluorometanossulfônico (0,061 mL, 0,367 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do composto título da Etapa 1 (200 mg, 0,334 mmol) e piridina (0,079 mL, 1,002 mmol) em diclorometano seco (2 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de eluição 0 a 2% de diclorometano/metanol) para gerar o composto esperado (220 mg, 90% de rendimento) como um sólido castanho. LCMS (MH) TR = 1,084 min, m/z = 730,9 (M+H)+. Etapa 3

[00276] Em um frasco de pressão, o composto título da Etapa 2 (100 mg, 0,137 mmol), ácido 1,5-dimetil-1H-pirazol-4-borônico, éster de pinacol (36 mg, 0,164 mmol) e fosfato de potássio tribásico (87 mg, 0,411 mmol) foram misturados em dioxano/água (4:1) (2 mL). A mistura de reação foi borbulhada com uma corrente de nitrogênio durante 5 min. Em seguida, tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (9 mg, 0,008 mmol) e Xphos (8 mg, 0,016 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 80 °C durante 2 h. Adicionou-se água e extraiu-se com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de eluição 0 a 2% de diclorometano/metanol ) para gerar o composto esperado (22 mg, 24% de rendimento) como um sólido castanho. LCMS (MD) TR = 3,423 min, m/z = 677,1 (M+H)+.Etapa 4

[00277] Tiofenol (0,028 mL, 0,273 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do composto título da Etapa 3 (0,060 g, 0,091 mmol) e carbonato de césio (0,089 g, 0,273 mmol) em DMF (2,0 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Após conversão completa, monitorada por LCMS, uma solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (x3). A camada orgânica combinada foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto foi purificado por cromatografia flash (em sílica-gel) usando DCM/MeOH como eluentes (100:0 a 97:3) para gerar o produto esperado como um sólido branco (10 mg, 23,01%). LCMS (MD) TR = 2,977 min, m/z = 478,1 (M+H)+.LCMS (ME) TR = 3,551 min, m/z = 478,1 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 9,38 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 6,76 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,34 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,21 (dt, J = 11,8, 2,1 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,53 (brs, 1H), 4,35 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,63 a 3,52 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,44 a 3,36 (m, 1H), 3,28 a 3,19 (m, 2H), 2,64 (dd, J = 12,7, 8,2 Hz, 1H), 1,97 (dt, J = 11,9, 9,0 Hz, 1H).Preparado da mesma forma: Exemplo 70: (12R,14S)-4-etinil-12-metóxi-16-oxa-7,10,20,21,24-penta-azapentaciclo[15,5,2,12,6,01°,14,02°,23]pentacosa-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-heptaen-11-onaEtapa 1

[00278] A uma solução de terc-butil (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4- metóxi-pirrolidina-1-carboxilato (4,674 g, 20,21 mmol) em DMF seco (65 mL) foi adicionado hidreto de sódio, óleo mineral 60% (1,347 g, 33,68 mmol) a 0 °C. Após 30 min, adicionou-se 3-bromo-5-cloropirazolo[1,5- a]pirimidina (3,915 g, 16,84 mmol) e a mistura foi agitada a 0 °C durante 1 h. O monitoramento por LCMS mostrou reação completa. Adicionou- se água gota a gota cuidadosamente a 0 °C e a mistura foi extraída com EtOAc (4x50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina, depois seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash usando ciclo-hexano/EtOAc (100/0 a 60/40) como eluente para gerar o composto título como um óleo amarelo (3,831 g, 53% de rendimento). LCMS (MA) TR = 2,73 min, m/z = 428 (M+H)+.Etapa 2

[00279] Uma mistura do composto título da Etapa 1 (0,327 g, 0,77 mmol), Anilina A11 (0,356 g, 0,99 mmol), Xphos (0,015 g, 0,03 mmol) e K3PO4 (0,487 g, 2,30 mmol) foi dissolvida em 1,4-dioxano/água (3 mL/1 mL) e desgaseificada com argônio durante 15 min. Adicionou-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,018 g, 0,02 mmol) e agitou-se a mistura de reação a 110°C durante 3 h. O monitoramento da mistura de reação por LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi resfriada e filtrada sobre Celite e depois o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando ciclo-hexano/EtOAc (100/0 a 50/50) como eluente para gerar o composto título como um óleo amarelo (0,272 g, 62% de rendimento). LCMS (MA) TR = 3,55 min, m/z = 578 (M+H)+.Etapa 3

[00280] A uma solução do composto título da Etapa 2 (0,272 g, 0,47 mmol) em acetonitrila (3,4 mL) foram adicionados piridina (0,057 mL, 0,71 mmol) e cloreto de 2-nitrobenzeno-1-sulfonila (0,136 g, 0,61 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação de monitoramento por LCMS mostrou reação completa. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi vertido em água (40 mL) e EtOAc (80 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x40 mL) e a camada orgânica foi lavada com solução salina (2x40 mL), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto título (0,485 g, rendimento quantitativo) como um sólido laranja.LCMS (MA) TR = 3,72 min, m/z = 763,3 (M+H)+.Etapa 4

[00281] A uma solução do composto título da Etapa 3 (0,485 g, 0,64 mmol) em acetonitrila (4 mL) foram adicionados carbonato de césio (0,621 g, 1,91 mmol) e 1,2-dibromoetano (0,822 mL, 9,54 mmol). A mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 4 h. O monitoramento da mistura de reação por LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi tomada em EtOAc (50 mL) extraída com água (50 mL) e depois solução salina (2 x 40 mL), a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anid., filtrada e seca sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando ciclo-hexano/EtOAc (100/0 a 60/40) como eluente para gerar o composto título (0,301 g, 54% de rendimento) como um óleo amarelo.LCMS (MA) TR = 3,82 min, m/z = 870 (M+H)+. Etapa 5

[00282] A uma suspensão do composto título da Etapa 4 (0,301 g, 0,35 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio 4 M em 1,4-dioxano (0,865 mL, 3,46 mmol). A mistura de reação foi deixada em agitação de um dia para o outro. LCMS mostrou reação completa. O solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar o composto título como um óleo amarelo (0,489 g, rendimento quantitativo). LCMS (MA) TR = 2,60 min, m/z = 770 (M+H)+.Etapa 6

[00283] A uma solução do composto título da Etapa 5 (0,489 g, 0,35 mmol postulado) em acetonitrila (48 mL) foram adicionados hidrogenocarbonato de sódio (0,255 g, 3,03 mmol), carbonato de césio (0,593 g, 1,82 mmol) depois iodeto de potássio (0,302 g, 1,82 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 90 °C durante 6 h. O monitoramento por LC/MS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi tomada em EtOAc (50 mL) lavada com água (50 mL) e solução salina (2 x 40 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anid., filtrada e seca sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica- gel usando ciclo-hexano/EtOAc (100/0 a 50/50) como eluente para gerar o composto título como um sólido branco (0,067 g, 28% de rendimento). LCMS (MA) TR = 3,31 min, m/z = 689 (M+H)+.Etapa 7

[00284] A uma mistura do composto título da Etapa 6 (0,067 g, 0,10 mmol) em THF/H2O (5 mL/2 mL) foi adicionado bicarbonato de sódio (0,163 g, 1,95 mmol). A mistura de reação foi agitada 10 min à temperatura ambiente e depois foi adicionado iodo (0,370 g, 1,46 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 2 h. O monitoramento por LC/MS mostrou reação completa. A mistura de reação foi extinta por solução saturada de tiossulfato de sódio e depois extraída por acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para gerar o composto título como um sólido roxo (Intermediário I32, (12R,14S)-12-metóxi-7-(2- nitrobenzenossulfonil)-4-[2-(trietilsilil)etinil]- 16-oxa-7,10,20,21,24- penta-azapentaciclo[15.5.2.12,6.010,14.020,23]pentacosa- 1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-heptaen-11-ona, 0,150 g, rendimento quantitativo).LCMS (MA) TR = 3,44 min, m/z = 703 (M+H)+. Etapa 8

[00285] O composto título da Etapa7 (150 mg, 0,10 mmol) e carbonato de césio (139 mg, 0,43 mmol) foram dissolvidos em N, N- dimetilformamida (8 mL). Adicionou-se 4-metilbenzenotiol (32 mg, 0,26 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi filtrada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando diclorometano/metanol (100:0 a 98:2) como eluente) para gerar o composto título (28 mg, 25% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (MA) TR = 3,34 min, m/z = 518 (M+H)+.Etapa 9

[00286] A uma solução do composto título da Etapa 8 (28 mg, 0,05 mmol) em metanol (2 mL) à temperatura ambiente, foi adicionado carbonato de potássio (37 mg, 0,27 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante 16 h. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando ciclo-hexano/EtOAc (100:0 a 80:20) como eluente para gerar o produto esperado (17 mg, 0,04 mmol) como um pó bege. LCMS (MA) TR = 2,25 min, m/z = 404 (M+H)+.LCMS (MA) TR = 2,25 min, m/z = 404 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 9,00 a 8,97 (1H, m), 8,56 a 8,56 (1H, m), 7,87 a 7,86 (1H, m), 7,04 (1H, s), 6,66 (1H, d, J=7,4 Hz), 6,57 a 6,55 (1H, m), 6,23 (1H, t, J=6,0 Hz), 4,96 a 4,92 (1H, m), 4,50 a 4,45 (1H, m), 4,36 a 4,31 (1H, m), 4,03 (1H, s), 3,95 (1H, t, J=10,8 Hz), 3,58 a 3,52 (1H, m), 3,41 a 3,33 (1H, m), 3,32 a 3,31 (5H, m), 2,48 a 2,41 (1H, m), 2,00 a 1,94 (1H, m). Preparado da mesma forma:Exemplo 73: Etil (12R,14S)-4-fluoro-12-metóxi-11-oxo-16-oxa- 7,10,20,21,24-penta-azapentaciclo[15,5,2,12,6,01°,14,02°,23]pentacosa- 1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-heptaeno-7-carboxilato

[00287] A uma solução do Exemplo 3 (50 mg, 0,13 mmol) em tetra- hidrofurano (3 mL) foram adicionados trietilamina (53 μL, 0,38 mmol) e cloroformiato de etila (36 μL, 0,38 mmol) gota a gota. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 36 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Coluna XSELECT C18 19*100 mm 5 μm, [(NH4)2CO3 aq 2 g/L /Acetonitrila] 45%B a 55%B em 7 min - 19 mL/min TR) para gerar o produto esperado (33 mg, 56% de rendimento) como um sólido amarelo claro. LCMS (MA) TR = 2,47 min, m/z = 470,2 (M+H)+.LCMS (MC) TR = 2,47 min, m/z = 470,3 (M+H)+.1H RMN (400 MHz, DMSO) 9,02 (1H, d, J=7,4 Hz), 8,77 a 8,76 (1H, m), 8,54 (1H, s), 7,53 a 7,48 (1H, m), 7,37 a 7,31 (1H, m), 6,70 (1H, d, J=7,4 Hz), 5,06 (1H, d, J=11,2 Hz), 4,61 (1H, t, J=8,6 Hz), 4,37 a 4,17 (4H, m), 4,09 a 3,94 (2H, m), 3,63 a 3,52 (1H, m), 3,46 (3H, s), 3,41 (1H, d, J=12,2 Hz), 2,46 a 2,39 (1H, m), 2,00 a 1,88 (1H, m), 1,30 (3H, t, J=7,3 Hz).Exemplo 74: (12R,14S)-7-acetil-4-fluoro-12-metóxi-16-oxa- 7,10,20,21,24-penta-azapentaciclo[15,5,2,12,6,01°,14,02°,23]pentacosa- 1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-heptaen-11-ona

[00288] A uma solução do Exemplo 3 (50 mg, 0,13 mmol) em tetra- hidrofurano (3 mL) foram adicionados trietilamina (70 μL, 0,50 mmol) e cloreto de acetila (20 μL, 0,28 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 48 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa. (Coluna XSELECT PHENYL-HEXYL 19*100 mm 5 μm [(NH4)2CO3 aq. 2 g/L/Acetonitrila] 35% B a 45% B em 7 min 19 mL/min TR) para gerar o produto esperado (40 mg, 72% de rendimento) como um sólido branco.LCMS (MA) TR = 2,12 min, m/z = 440,2 (M+H)+.LCMS (MC) TR = 2,13 min, m/z = 440,3 (M+H)+.1H RMN (400 MHz, DMSO) 9,03 (1H, d, J=7,6 Hz), 8,78 (1H, s), 8,62 (1H, s), 7,59 (1H, d, J=10,2 Hz), 7,25 (1H, s), 6,71 (1H, d, J=7,4 Hz), 5,06 (1H, d, J=10,6 Hz), 4,68 a 4,63 (1H, m), 4,33 (2H, t, J=8,9 Hz), 4,20 a 4,14 (1H, m), 3,98 (1H, t, J=10,9 Hz), 3,44 (3H, s), 3,35 (2H, s), 2,39 (1H, dd, J=8,1, 12,6 Hz), 2,20 (3H, s), 1,94 a 1,86 (1H, m).Exemplo 75: (12R,14S)-4-fluoro-12-metóxi-7-metil-16-oxa-7,10,20,21,24-penta-azapentaciclo[15,5,2,12,6,0i°,i4,02°,23]pentacosa- 1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-heptaen-11-ona

[00289] A uma solução do Exemplo 3 (50 mg, 0,13 mmol) em N,N- dimetilformamida (5 mL) sob atmosfera de argônio adicionou-se hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo mineral) (10 mg, 0,25 mmol) à temperatura ambiente. Após 30 min, adicionou-se iodometano (0,117 mL, 1,89 mmol) e agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 2 h. Hidreto de sódio adicional (dispersão 60% em óleo mineral) (10 mg, 0,25 mmol) e Iodometano (0,117 mL, 1,89 mmol) foram sucessivamente adicionados após 2 h, 18 h, 20 h, 24 h, 40 h, 44 h até a conversão total do material de partida. Adicionou-se água e acetato de etila à mistura de reação. Após extração com acetato de etila (3 x 30 mL), a fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se água e acetato de etila à mistura de reação. Após extração com acetato de etila, as fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Coluna XSELECT C18 19*100 mm 5 μm, [(NH4)2CO3 aq 2 g/L /Acetonitrila] 45%B a 50%B em 7 min - 19mL/min TR) para gerar o produto esperado (15 mg, 29% de rendimento) como um sólido branco.LCMS (MA) TR = 2,42 min, m/z = 412 (M+H)+. LCMS (MC) TR = 2,41 min, m/z = 412 (M+H)+.1H RMN (400 MHz, DMSO) 9,00 (1H, d, J=7,4 Hz), 8,56 (1H, s), 7,78 (1H, s), 6,83 (1H, d, J=9,9 Hz), 6,67 (1H, d, J=7,4 Hz), 6,33 (1H, d, J=12,9 Hz), 4,95 (1H, d, J=10,2 Hz), 4,49 a 4,46 (1H, m), 4,35 (1H, t, J=8,7 Hz), 3,96 (1H, t, J=10,5 Hz), 3,73 (2H, dd, J=12,6, 21,2 Hz), 3,46 (3H, s), 3,03 a 3,01 (3H, m), 2,00 a 1,91 (1H, m), 1,25 a 1,23 (2H, m), 0,87 a 0,83 (1H, m)Exemplo 76: (12R,14S)-12-metóxi-4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)-16-oxa-7,10,20,21,24-penta-azapentaciclo[15,5,2,12,6,0i°,i4,02°,23]pentacosa- 1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-heptaen-11-ona

[00290] Seguindo o esquema sintético geral 1, conforme descrito para a síntese do Exemplo 1, (12R,14S)-12-metóxi-7-(2-nitrobenzenossulfonil)-11-oxo-16-oxa-7,10,20,21,24-penta-azapentaciclo[15.5.2.12,6.010,14.020,23]pentacosa-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21 -heptaeno-4-carbonitrila foi obtida como Intermediário I23 usando o Arcabouço 3-bromo-5-cloropirazolo[1,5- a]pirimidina, Pirrolidina P1 e Anilina A6.LCMS (MA) TR = 2,38 min, m/z = 590,2 (M+H)+.Etapa 1

[00291] A uma solução do Intermediário I23 (589 mg, 1 mmol) em mistura de etanol/água (10 mL/4 mL) foi adicionado carbonato de sódio (318 mg, 3 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (271 mg, 3,9 mmol). A mistura de reação foi agitada e aquecida a 65 °C durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada e apareceu um precipitado. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com éter dietílico frio, em seguida, seco sob pressão reduzida para gerar o composto título (520 mg, 83% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (MA) TR = 1,75 min, m/z = 623,2 (M+H)+. Etapa 2

[00292] A uma solução agitada do composto título da Etapa 1 (520 mg, 0,83 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado ortoformiato de trietila (0,415 mL, 2,5 mmol). A mistura foi resfriada a 0 °C. Eterato de etila trifluoreto de boro (0,123 mL, 1 mmol) foi então adicionado gota a gota e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Adicionou-se mais etanol (5 mL) e ortoformiato de trietila (0,415 mL, 2,5 mmol) e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 24 h. A mistura de reação foi resfriada e o precipitado foi filtrado e seco sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com éter dietílico e seco para gerar o composto título (454 mg, 87% de rendimento) como um sólido creme.LCMS (MA) TR = 2,44 min, m/z = 633,1 (M+H)+. Etapa 3

[00293] Ao composto título da Etapa 2 (0,454 g, 0,72 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado carbonato de césio (469 mg, 1,44 mmol) e 4- metilbenzenotiol (107 mg, 0,86 mmol), a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O monitoramento da mistura de reação por LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi adsorvida em sílica e evaporada até estar seco. O resíduo foi purificado por cromatografia usando DCM/MeOH (98/2 a 85/15) como eluente. As frações esperadas foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado em MeOH, filtrado e seco sob vácuo para gerar o produto esperado (99 mg, 31%) como um sólido creme. LCMS (MA) TR = 2,12 min, m/z = 448,1 (M+H)+. LCMS (MA) TR = 2,18 min, m/z = 448 (M+H)+.1H RMN (400 MHz, DMSO) 9,69 a 9,68 (1H, m), 9,02 a 8,99 (1H, m), 8,61 a 8,59 (1H, m), 7,99 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,20 (1H, s), 6,68 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,49 (1H, t, J=6,0Hz), 4,96 (1H, d, J=11,2 Hz), 4,50 a 4,31 (2H, m), 3,96 (1H, t, J=10,6 Hz), 3,61 a 3,52 (1H, m), 3,46 (3H, s), 3,43 a 3,36 (1H, m), 3,32 a 3,25 (2H, m), 2,48 a 2,41 (1H, m), 2,02 a 1,94 (1H, m);Exemplo 77: (12R,14S)-4-fluoro-12-metóxi-18-(2-metoxietil)-16-oxa-7,10,20,21,24-penta-azapentaciclo[15,5,2,12,6,0i°,i4,02°,23]pentacosa- 1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-heptaen-11-onaEtapa 1

[00294] À Pirrolidina P1 (0,720 g, 3,113 mmol) em 16 mL de DMF seco (5 mL/mmol) foi adicionado hidreto de sódio, 60% em óleo mineral (C, 0,373 g, 9,339 mmol), a 0 °C, após 30 min, o Arcabouço S8 (1,043 g , 3,424 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada de 4 a 5 °C durante 15 min. Após conversão completa, monitorada por TLC, EtOAc foi adicionado e a mistura foi extinta cuidadosamente por água gota a gota a 0°C. Em seguida, foi extraída com EtOAc (x3) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel usando Heptano/EtOAc (100:0 a 60:40) como eluentes para gerar o composto esperado como um óleo amarelo (2,253 g, 54,9% de rendimento).LCMS (MI) TR = 0,884 min, m/z = 499-401 (M+H)+-Boc.Etapa 2

[00295] A uma solução do composto título da Etapa 1 (2,253 g, 4,512 mmol) em diclorometano (7 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (7 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida o composto título (2,804 g, 100% de rendimento) como um óleo laranja escuro que foi usado sem purificação adicional.LCMS (MI) TR = 0,303 min, m/z = 355-357 (M+H)+.Etapa 3

[00296] A uma solução do composto título da Etapa 2 (2,804 g, 4,512 mmol) em diclorometano (14 mL) foi adicionado dicarbonato de di-terc- butila (2,954 g, 13,536 mmol) seguido por trietilamina (1,887 mL, 13,536 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (solvente de eluição 70 a 30% heptano/acetato de etila) para gerar o composto título (1,332 g, 65% de rendimento) como um sólido amarelo.LCMS (MH) TR = 0,987 min, m/z = 355-357 (M+H)+-Boc.Etapa 4

[00297] A uma solução de cloreto de metoximetil)trifenilfosfônio (2,579 g, 7,524 mmol) em THF seco (14 mL) foi adicionada solução de bis(trimetilsilil)amida de potássio (1M/THF) (12,54 mL, 12,540 mmol) em uma porção a -78 °C. A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 1 h. O composto título da Etapa 3 (1,142 g, 2,508 mmol) em THF seco (9 mL) foi adicionado gota a gota e a mistura de reação foi agitada a - 78 °C durante 2 h. Adicionou-se éter metil-terc-butílico e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e aqueceu-se a mistura de reação até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida até 60 °C e agitada por 16 h. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com MTBE. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de eluição 0 a 30% heptano/acetato de etila) para gerar o composto título (314 mg, 26% de rendimento) como um sólido pegajoso amarelo.LCMS (MH) TR = 1,216 min, m/z = 483 a 485 (M+H)+.Etapa 5

[00298] O composto título da Etapa 4 (0,300 g, 0,621 mmol), Anilina A1 (0,191 g, 0,807 mmol), fosfato de potássio tribásico (0,264 g, 1,242 mmol) e Xphos (0,030 g, 0,062 mmol) foram misturados em dioxano/água ( 4:1) (7 mL/mmol) (4,30 mL) e a mistura foi borbulhada com nitrogênio por 5 min. Em seguida, foi adicionado tetrakis (trifenilfosfina)paládio(0) (C, 0,036 g, 0,031mmol) e a mistura foi agitada a 90 °C em um balão de pressão por 16 horas. Adicionou-se água e a mistura foi extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo dando o produto bruto que foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel usando Heptano/EtOAc (100:0 a 40:60) como eluentes para gerar o composto título (0,168 g, 52,68% de rendimento) como um sólido amarelo.LCMS (MH) TR = 1,107 min, m/z = 514,2 (M+H)+.Etapa 6

[00299] A uma solução do composto título da Etapa 5 (168 mg, 0,327 mmol) em acetato de etila (33 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado Pd/C 10% (67 mg). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio durante 16 h. Adicionou-se mais paládio/C 10% (67 mg) e agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio durante 16 h. A reação foi filtrada sobre bloco de Celite e lavada com mistura de diclorometano/metanol (4:1). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto título (143 mg, 85% de rendimento) como um sólido pegajoso laranja, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.LCMS (MH) TR = 1,029 min, m/z = 516,2 (M+H)+.Etapa 7

[00300] Uma solução do composto título da Etapa 6 (0,143 g, 0,277 mmol) e Piridina (0,066 mL, 0,831 mmol) em DCM (1,4 mL, 5 mL/mmol) foi resfriada a 0°C. Em seguida, foi adicionado cloreto de 2- nitrobenzenossulfonila (0,068 g, 0,305 mmol) em porções e a mistura foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 16 h. Adicionou-se uma solução de NaHCO3 10% e a mistura foi extraída com DCM (x2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel usando heptano/EtOAc (100:0 a 20:80) como eluentes para gerar o composto título ( 0,136 g, 70,1% de rendimento) como um sólido amarelo.LCMS (MH) TR = 1,173 min, m/z = 701,1 (M+H)+.Etapa 8

[00301] 1,2-Dibromoetano (0,364 mL, 1,940 mmol) foi adicionado auma solução agitada do composto título da Etapa 7 (0,136 g, 0,194 mmol) e carbonato de césio (0,316 g, 0,970 mmol) em 1,65 mL de DMA (8,5 mL/mmol). A mistura foi agitada a 50 °C durante 16 horas. Adicionou-se água e a mistura foi extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo gerando o produto bruto que foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel usando heptano/EtOAc (100:0 a 50:50) como eluentes para gerar o composto título (0,100 g, 63,8% de rendimento) como um sólido pegajoso incolor.LCMS (MH) TR = 1,281 min, m/z = 707,0 a 708,9 (M+H)+-Boc.Etapa 9

[00302] O composto título da Etapa 8 (0,100 g, 0,124 mmol) foidissolvido em ácido clorídrico [4 M] em dioxano (2 mL) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo coevaporada com heptano para gerar o composto título (0,090 g) como um sólido pegajoso laranja. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação.LCMS (MH) TR = 0,959 min, m/z = 707 a 709 (M+H)+.Etapa 10

[00303] O composto título da Etapa 9 (0,087 g, 0,117 mmol) foi adicionado em 12 mL de acetonitrila, hidrogenocarbonato de sódio (0,098 g, 1,170 mmol) e iodeto de potássio (0,058 g, 0,351 mmol) e a mistura foi agitada a 90 °C durante 16 horas. Adicionou-se mais hidrogenocarbonato de sódio (0,098 g, 1,170 mmol) e iodeto de potássio (0,058 g, 0,351 mmol) e a mistura foi agitada a 90 °C durante 16 horas. EtOAc e água foram adicionados e o produto foi extraído com EtOAc (x3). A camada orgânica combinada foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo produzindo o composto título (0,069 g) como um sólido creme. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação.LCMS (MI) TR = 0,803 min, m/z = 627,2 (M+H)+.Etapa 11

[00304] A uma mistura do composto título da Etapa 10 (0,066 g, 0,105 mmol) em THF:H2O (2,5 :1) (1,00 mL) foi adicionado bicarbonato de sódio (0,176 g, 2,100 mmol). A mistura de reação foi agitada 10 min à temperatura ambiente. Em seguida, adicionou-se iodo (0,400 g, 1,575 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com solução aquosa de tiossulfato de sódio 10%. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x3) e a camada orgânica combinada foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo. Finalmente, o produto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando DCM/EtOAc (100:0 a 40:60) como eluentes para gerar o composto título (0,025 g, 37,2% de rendimento) como um sólido branco.LCMS (MH) TR = 1,041 min, m/z = 641,0 (M+H)+.Etapa 12

[00305] Tiofenol (0,013 mL, 0,117 mmol) foi adicionado a uma suspensão do composto título da Etapa 11 (0,025 g, 0,039 mmol) e carbonato de césio (0,038 g, 0,117 mmol) em 0,50 mL de DMF a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. EtOAc e água foram adicionados e a mistura foi extraída com EtOAc (x2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo produzindo o produto bruto que foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel usando heptano/EtOAc (100:0 a 40:60) como eluentes para gerar o produto esperado (0,004 g, 22,52% de rendimento) como um sólido bege.LCMS (MD) TR = 3,081 min, m/z = 456,2 (M+H)+.LCMS (MF) TR = 4,575 min, m/z = 456,2 (M+H)+.1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,88 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 6,74 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,32 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,20 (dt, J = 11,8, 2,0 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 4,00 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 3,60 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,55 (dd, J = 11,9, 7,2 Hz, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,42 a 3,34 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,26 a 3,16 (m, 2H), 2,83 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,48 a 2,42 (m, 1H), 1,96 (dt, J = 11,7, 8,8 Hz, 1H).Preparado da mesma forma:Exemplo 79: (12R,14S)-4-fluoro-12-(2-hidroxietóxi)-16-oxa-7,10,20,21,24-penta-azapentaciclo[15,5,2,12,6,01°,14,02°,23]pentacosa- 1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-heptaen-11-ona

[00306] Seguindo o esquema sintético geral 1, como representado para a síntese do Exemplo 1, (12R,14S)-12-[2-(benzilóxi)etóxi]-4-fluoro- 16-oxa-7,10,20,21,24-penta- azapentaciclo[15.5.2.12,6.010,14.020,23]pentacosa- 1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-heptaen-11-ona foi obtida como Intermediário I24 usando o Arcabouço 3-bromo-5-cloropirazolo[1,5- a]pirimidina, Pirrolidina P8 e Anilina A1.Etapa 1

[00307] A uma solução do Intermediário I24 (100 mg, 0,193 mmol) em acetato de etila (2 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado paládio/C 10% (20 mg). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio durante 16 h. Adicionou-se mais paládio/C 10% (67 mg) e agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio durante 16 h. O produto bruto foi filtrado sobre um bloco de Celite enxaguando com acetato de etila e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de eluição 0 a 2% de diclorometano /metanol) para gerar o produto esperado (40 mg, 48,49% de rendimento) como um sólido branco.LCMS (MG) TR = 2,813 min, m/z = 428,1 (M+H)+. LCMS (MF) TR = 4,652 min, m/z = 428,1 (M+H)+.1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 6,79 a 6,70 (m, 1H), 6,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,33 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,21 (dt, J = 11,8, 2,1 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 4,71 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,56 a 4,36 (m, 2H), 3,95 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 3,82 (dt, J = 9,6, 4,7 Hz, 1H), 3,62 a 3,47 (m, 4H), 3,45 a 3,34 (m, 1H), 3,27 a 3,12 (m, 2H), 2,44 (dd, J = 12,7, 8,2 Hz, 1H), 2,05 a 1,90 (m, 1H). Exemplo 80: (12R,14S)-12-ciclopropóxi-4-fluoro-16-oxa-7,10,20,21,24-penta-azapentaciclo[15,5,2,12,6,01°,14,02°,23]pentacosa-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-heptaen-11-onaEtapa 1

[00308] A uma solução de Pirrolidina P9 (0,500 g, 1,943 mmol) em DMF seco (10 mL) foi adicionado hidreto de sódio, 60% em óleo mineral (0,233 g, 5,829 mmol), a 0 °C. Após 30 min de agitação, 3-bromo-5- cloropirazolo[1,5-a]pirimidina (0,903 g, 3,886 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada de 4 a 5 °C durante 30 min. Água foi adicionada gota a gota cuidadosamente de 4 a 5°C e a mistura foi extraída com EtOAc (x4). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto foi purificado em coluna de sílica-gel usando como eluente heptano/EtOAc (de 100:0 a 85:15) para gerar o composto título (0,471 g, rendimento: 53,47%) como goma amarelada.LCMS (MH) TR = 1,142 min, m/z = 353,0 (M-100)Etapa 2

[00309] Em um frasco de pressão, o composto título da Etapa 1 (0,450 g, 0,993 mmol), Anilina A1 (0,283 g, 1,192 mmol) e K3PO4 (0,632 g, 2,979 mmol) foram misturados em dioxano/H2O (4:1) (6 mL), e a mistura de reação foi borbulhada com uma corrente de nitrogênio por 5 min. Tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,070 g, 0,060 mmol) e Xphos (0,057 g, 0,119 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 80 °C durante 16 horas. Após conversão completa, monitorada por LCMS, água foi adicionada e extraída com EtOAc (x3). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (em sílica-gel) usando DCM/MeOH como eluentes (100:0 a 97:3) para gerar o composto título (0,291 g, 61% de rendimento) como um sólido marrom.LCMS (MH) TR = 1,082 min, m/z = 484,1 (M+H)+.Etapa 3

[00310] Uma solução do composto título da Etapa 2 (0,293 g, 0,606 mmol) e piridina (0,13 mL, 1,82 mmol) em DCM (3 mL) foi resfriada a 0°C, então cloreto de 2-nitrobenzenossulfonila (0,15 g, 0,67 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 16 h. Uma solução aquosa de NaHCO3 (10%) foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM (x3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (em sílica-gel) usando DCM/MeOH como eluentes (100:0 a 96:4) para gerar o composto título (0,370 g, 91,3% de rendimento) como uma goma marrom.LCMS (MH) TR = 1,215 min, m/z = 569,0 (M+H)+.Etapa 4

[00311] O composto título da Etapa 3 (0,360 g, 0,538 mmol) foidissolvido em DMA (18 mL, 33 mL/mmol). Em seguida, carbonato de césio (0,876 g, 2,69 mmol) e 1,2-dibromoetano (0,464 mL, 5,380 mmol) foram adicionados e agitados a 50 °C durante 16 horas. Após conversão completa, monitorada por LCMS, água foi adicionada e extraída com EtOAc (x3). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando DCM/MeOH como eluentes (100:0 a 98:2) para gerar o composto título (0,380 g, 91,06% de rendimento) como um sólido marrom.LCMS (MH) RT = 1,342 min, m/z = 675,0/677,0 (M-100).Etapa 5

[00312] O composto título da Etapa 4 (0,357 g, 0,460 mmol) foi resfriado a 0 °C. DCM/TFA 1:1 (4 mL) foi adicionado e agitado de 0 °C até a temperatura ambiente durante16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto título como um sólido pegajoso marrom bruto (0,320 g), foi usado como tal na próxima etapa sem purificação adicional.LCMS (MH) TR = 0,901 min, m/z = 675,0/677,0 (M+H)+.Etapa 6

[00313] A uma solução do composto título da Etapa 5 (bruto, 0,36 g, 0,46 mmol) em acetonitrila (138 mL), foram adicionados hidrogenocarbonato de sódio (0,386 g, 4,600 mmol) e iodeto de potássio (0,076 g, 0,460 mmol) e a mistura foi agitada a 90 °C durante 16 horas. Adicionou-se água e extraiu-se com EtOAc (3x). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (em sílica-gel) usando DCM/MeOH como eluentes (100:0 a 98:2) para gerar o composto título (0,202 g, 73,8% de rendimento) como um sólido amarelo.LCMS (MH) TR = 1,047 min, m/z = 595,0 (M+H)+.Etapa 7

[00314] À mistura do composto título da Etapa 6 (0,125 g, 0,210 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado carbonato de césio (0,205 g, 0,630 mmol). A mistura foi resfriada em um banho de gelo/água e, em seguida, foi adicionado Tiofenol (0,065 mL, 0,630 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi diluída com EtOAc, foi adicionada água e a mistura foi extraída com EtOAc (x4). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel, usando como eluentes DCM/MeOH (de 100:0 a 97,5:2,5), para gerar o composto título (0,068 g, 79,08% de rendimento) como um sólido amarelado.LCMS (MH) TR = 0,710 min, m/z = 410,1 (M+H)+.Etapa 8

[00315] A uma solução do composto título da Etapa 7 (0,058 g, 0,142 mmol) em THF:H2O (9:1) (8,5 mL) foi adicionado bicarbonato de sódio (0,179 g, 2,130 mmol). A mistura de reação foi agitada 10 min à temperatura ambiente. Em seguida, adicionou-se iodo (0,252 g, 0,994 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente. LCMS mostrou a conversão parcial. A mistura foi aquecida a 50 °C e agitada por 6 h. A mistura foi diluída com EtOAc, foi adicionada água e a mistura foi extraída com EtOAc (x4). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel, usando como eluentes DCM/MeOH (de 100:0 a 90:10) para gerar o composto título (0,019 g) contaminado com derivado de di-iodo como um sólido amarelado.LCMS (MH) TR = 0,710 min, m/z = 410,1 (M+H)+.Etapa 9

[00316] Um frasco equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com o composto título da Etapa 8 (0,005 g, 0,009 mmol) e (Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6 (0,001 g, 0,0009 mmol). Acetonitrila (0,2 mL) foi adicionada ao frasco seguido por DIPEA (0,006 g, 0,036 mmol) seguido por tris(trimetilsilil)silano (0,006 g, 0,018 mmol). A mistura foi agitada mantendo o frasco aberto ao ar e depois iluminada com uma fita de LED azul de 42 W por 45 min. A temperatura próxima à superfície do frasco era de 40°C. Após a conclusão, monitorada por LCMS, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado em coluna de sílica-gel usando DCM/MeOH (98:2) como eluentes para gerar o produto esperado (4,2 mg, 55%) como um sólido branco.LCMS (MD) TR = 3,250 min, m/z = 424,1 (M+H)+.1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,69 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,91 a 3,83 (m, 1H), 3,81 (dd, J = 6,1, 3,0 Hz, 1H), 3,76 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 3,63 a 3,50 (m, 3H), 3,26 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,61 (dd, J = 13,1, 8,1 Hz, 1H), 2,14 (dd, J = 21,9, 9,0 Hz, 2H), 0,90 a 0,81 (m, 1H), 0,80 a 0,73 (m, 1H), 0,70 a 0,63 (m, 1H), 0,60 a 0,48 (m, 2H).Preparado da mesma forma: Exemplo 83: (12R,14S)-4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-12-metóxi-16- oxa-7,10,20,21,24-penta-azapentaciclo[15,5,2,12,6,01°,14,02°,23]pentacosa-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-heptaen-11-ona

[00317] Seguindo o esquema sintético geral 1, como representado para a síntese do Exemplo 1, (12R,14S)-4-(4-iodo-3,5-dimetil-1H-pirazol-1 -il)-12-metóxi-16-oxa-7,10,20,21,24-penta-azapentaciclo[15.5.2.12,6.010,14.020,23]pentacosa-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-heptaen-11-ona foi obtida comoIntermediário I25 usando o Arcabouço 3-bromo-5-cloropirazolo[1,5- a]pirimidina, Pirrolidina P1 e Anilina A16.Etapa 1

[00318] A uma solução de Intermediário I25 (93 mg, 0,155 mmol) em acetonitrila (4 mL), foi adicionado N,N-di-isopropiletilamina (0,379 mL, 2,17 mmol) seguido por tris(trimetilsilil)silano (0,385 mL, 1,240 mmol) e (Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6 (18 mg, 0,016 mmol). A mistura reacional foi agitada mantendo o frasco aberto ao ar e depois iluminada com uma fita de LED azul de 42 W durante 2 h. A mistura foi diluída com acetato de etila, foi adicionada água e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de eluição 0 a 2% de diclorometano /metanol) para gerar o produto esperado (55 mg, 75% de rendimento) como um sólido bege. LCMS (MD) TR = 2,881 min, m/z = 474,2 (M+H)+.LCMS (ME) TR = 3,361 min, m/z = 474,2 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,91 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,58 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,46 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,22 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,88 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 4,26 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 3,48 (dt, J = 12,7, 8,9 Hz, 1H), 3,35 a 3,29 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,21 (s, 1H), 3,20 a 3,11 (m, 2H), 2,36 (dd, J = 12,6, 8,2 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,89 (dt, J = 12,1, 8,9 Hz, 1H).Exemplo 84: (12R,14S)-4-(4,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-12-metóxi-16- oxa-7,10,20,21,24-penta- azapentaciclo[15,5,2,12,6,01°,14,02°,23]pentacosa- 1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-heptaen-11-onaEtapa 1

[00319] Intermediário I17 (60 mg, 0,102 mmol), ácido metilborônico (18 mg, 0,306 mmol), fosfato de potássio tribásico (65 mg, 0,306 mmol) foram misturados em dioxano/água (4:1) (1,8 mL). A mistura de reação foi borbulhada com nitrogênio durante 5 min e foi adicionado [1,1’- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (5 mg, 0,006 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80°C em um balão de pressão por 6 h. Adicionou-se água e a mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (Método de purificação PB) 70% [NH4HCO3 25 mM] - 30% [Acetonitrila: MeOH 1:1 ] 27% [NH4HCO3 25 mM] - 73% [Acetonitrila: MeOH 1:1] para gerar o produto esperado (26 mg, 53% de rendimento) como um sólido branco.LCMS (MD) TR = 3,093 min, m/z = 474,2 (M+H)+. LCMS (ME) TR = 3,450 min, m/z = 474,2 (M+H)+.1H RMN (400 MHz, DMSO) d 9,00 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,53 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 6,34 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,52 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 16,4, 5,9 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,44 a 3,38 (m, 1H), 3,30 a 3,16 (m, 2H), 2,47 a 2,39 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,97 (dd, J = 12,5, 9,0 Hz, 1H)Exemplo 88: (12R,14S)-12-metóxi-4-(prop-1-in-1-il)-16-oxa- 7,10,20,21,24-penta-azapentaciclo[15,5,2,12,6,01°,14,02°,23]pentacosa- 1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-heptaen-11-onaEtapa 1

[00320] Em um frasco de micro-ondas (5 mL), o Exemplo 20 (205 mg, 0,5 mmol) foi suspenso em acetonitrila (5 mL). À temperatura ambiente, foram adicionados Xphos (50 mg, 0,1 mmol) e carbonato de césio (490 mg, 1,5 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada borbulhando argônio durante 10 min antes da adição de bis(acetonitrilo)dicloropaládio(II) (15 mg, 0,05 mmol). A mistura de reação foi agitada 10 min à temperatura ambiente. Em seguida, foi adicionado Trimetil(propargil)silano (0,375 mL, 2,5 mmol). O recipiente de reação foi selado e aquecido por 5 horas sob irradiação de microondas usando o Biotage Initiator a 120°C. O monitoramento por LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi adsorvida em sílica e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel usando DCM/MeOH (100/0 a 9/1) como eluente. As frações esperadas foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado em EtOH duas vezes. O produto esperado foi obtido como um sólido de cor creme (35mg, 0,08mmol, 17%).LCMS (MA) TR = 2,28 min, m/z = 418,4 (M+H)+.LCMS (MC) TR = 2,28 min, m/z = 418,4 (M+H)+.1H RMN (400 MHz, DMSO) 9,00 a 8,96 (1H, m), 8,55 a 8,53 (1H, m), 7,79 a 7,76 (1H, m), 6,96 (1H, s), 6,67 a 6,63 (1H, m), 6,49 a 6,47 (1H, m), 6,18 a 6,17 (1H, m), 4,94 (1H, t, J=10,3 Hz), 4,46 (1H, s), 4,33 (1H, t, J=8,7 Hz), 3,94 (1H, t, J=10,6 Hz), 3,54 (1H, d, J=18,3 Hz), 3,35 a 3,32 (6H, m), 2,46 a 2,40 (1H, m), 2,05 a 2,01 (4H, m) Exemplo 89: (12R,14S)-4,12-dimetóxi-8-metil-16-oxa-7,10,20,21,24-penta-azapentaciclo[15,5,2,12,6,0i°,i4,02°,23]pentacosa- 1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-heptaen-11-onaEtapa 1

[00321] A uma suspensão de hidreto de sódio 60% em óleo (3,2 g, 80,0 mmol) em THF seco (25 mL) foi adicionada a 0 °C uma solução de pirrolidina P1 (9,25 g, 40,0 mmol) em THF (25 mL). Após 30 min, adicionou-se 3-bromo-5-cloro-pirazolo[1,5-a]pirimidina (9,3 g, 40,01 mmol) e a mistura foi agitada a 0 °C durante 15 min e depois à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura foi cuidadosamente diluída com água e EtOAc (250 mL) foi adicionado. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para gerar o composto título como um amarelo (17 g, 39,79 mmol, 99%).LCMS (MA) TR = 2,84 min, m/z = 429,1 (M+H)+.Etapa 2

[00322] A uma suspensão do composto título da Etapa 1 (3,33 g, 7,79 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado HCl em 1,4-dioxano 4M (9,75 mL, 38,9 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar o composto título como uma espuma amarela (2,83 g), que foidiretamente envolvida na próxima etapa sem purificação adicional.LCMS (MA) TR = 1,29 min, m/z = 329,1 (M+H)+.Etapa 3

[00323] A uma solução do composto título da Etapa 2 (363 mg, 1 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionada trietilamina (0,418 mL, 3 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min, depois foi adicionado 2-(terc-butildimetilsililóxi)propanal (375 mg, 1,2 mmol). Após agitação adicional durante 15 min foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (318 mg, 1,5 mmol). A mistura de reação foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. O monitoramento da mistura de reação por LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi diluída em DCM (50 mL) e foi adicionada água. A camada de água foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando ciclo-hexano/EtOAc (100/0 a 6/4) como eluente para gerar o composto título como um óleo incolor (0,39 g, 79%).LCMS (MA) TR = 2,20 min, m/z = 421,1 (M+H)+.Etapa 4

[00324] A uma solução do composto título da Etapa 3 (3,06 g, 6,12 mmol) em dioxano/água (30/7 mL) foram adicionados Anilina A3 (1,98 g, 7,96 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (139 mg, 0,12 mmol), Xphos (114 mg, 0,24 mmol) e fosfato de potássio tribásico (3,9 g, 18,36 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada borbulhando sob argônio durante 15 min e agitada a 90 °C durante 4 h. Após conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando ciclo-hexano/EtOAc-EtOH (3:1) (100:0 a 6:4) como eluente para gerar o composto título como um óleo amarelo (3,21 g, 97%).LCMS (MA) TR = 2,04 min, m/z = 542,4 (M+H)+.Etapa 5

[00325] A uma solução do composto título da Etapa 4 (3,21 g, 5,9 mmol) em acetonitrila (45 mL) foi adicionado piridina (0,62 mL, 7,7 mmol) e cloreto de 2-nitrobenzenossulfonila (1,44 g, 6,5 mmol) em porções. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Após conversão completa, monitorada por LCMS, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando ciclo-hexano/EtOAc-EtOH (3:1) (100:0 a 6:4) como eluente para gerar o composto título como uma espuma amarela (3,8 g, 88%).LCMS (MA) TR = 2,49 min, m/z = 727,3 (M+H)+.Etapa 6

[00326] A uma solução do composto título da Etapa 5 (3,8 g, 5,23 mmol) em THF (100 mL) foi adicionada uma solução de TBAF (5,75 mL, 5,75 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 72 h. Após conversão completa, monitorada por LCMS, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando DCM/MeOH (100/0 a 9/1) como eluente para gerar o composto título como uma espuma amarela (3,62 g, 100%).LCMS (MA) TR = 1,78 min, m/z = 613,3 (M+H)+.Etapa 7

[00327] Uma solução do composto título da Etapa 6 (3,31g, 5,4mmol) em THF (30mL) e uma solução de DIAD (3,18 mL, 16,2 mmol) em Tolueno (30mL) foram adicionados gota a gota (ao longo de 1h) e simultaneamente a uma solução de Trifenilfosfina (4,25 g, 16,2 mmol) em Tolueno (300 mL) aquecido a 90 °C. A mistura de reação foi aquecida a 90 °C durante 1 h. Após conversão completa, monitorada por LCMS, os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando DCM/MeOH (100/0 a 9/1) como eluente. A purificação foi repetida usando ciclo-hexano/EtOAc-EtOH (3:1) (100/0 a 3/7) como eluente para gerar o composto título como uma espuma cremosa (700 mg, 22% de rendimento).LCMS (MA) TR = 2,05 min, m/z = 595,2 (M+H)+.Etapa 8

[00328] A uma solução do composto título da Etapa 7 (700 mg, 1,17 mmol) em acetonitrila/água (60 mL/20 mL) foi adicionado bicarbonato de sódio (0,98 g, 11,7 mmol). A mistura de reação foi agitada 30 min a 45°C, depois foi adicionado iodo (1,9 g, 8,77 mmol). A mistura de reação foi agitada a 45°C durante 3 h. Após conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura de reação foi extinta por uma solução saturada de tiossulfato de sódio (100 mL). À mistura foi adicionado DCM (200mL), que foi extraído com água (100 mL) e solução salina (100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando DCM/MeOH (100/0 a 9/1) como eluente para gerar o composto título como um sólido creme (0,5 g, 70% de rendimento).LCMS (MA) TR = 2,50 min, m/z = 609,2 (M+H)+.Etapa 9

[00329] A uma suspensão do composto título da Etapa 8 (0,5 g, 0,82 mmol) em THF/Acetonitrila (40 mL/4 mL) foi adicionado carbonato de césio (0,53 g, 1,64 mmol) e 4-Metilbenzenotiol (0,12 g, 0,98 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando DCM/MeOH (100:0 a 90:10) como eluente. As frações esperadas foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado em éter dietílico/acetonitrila (98/2) para gerar o produto esperado como um sólido creme (0,18 g, 52% de rendimento).LCMS (MA) TR = 2,09 min, m/z = 424,4 (M+H)+.LCMS (MA) TR = 2,90 min, m/z = 424,4 (M+H)+.1H RMN (400 MHz, DMSO) 8,99 a 8,95 (1H, m), 8,60 a 8,60 (1H, m), 7,98 (1H, s), 6,65 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,61 a 6,59 (1H, m), 6,14 a 6,10 (1H, m), 6,03 (1H, t, J=2,1 Hz), 5,30 a 5,25 (1H, m), 4,39 a 4,33 (1H, m), 4,23 a 4,19 (1H, m), 4,08 (1H, t, J=11,4 Hz), 3,75 (1H, d, J=12,6 Hz), 3,63 a 3,55 (1H, m), 3,45 a 3,44 (6H, m), 2,47 a 2,41 (1H, m), 2,02 a 1,94 (1H, m), 1,28 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,15 a 1,12 (1H, m) Exemplo 90: (12R,14S)-12-hidróxi-4-metóxi-16-oxa-7,10,20,21,24-penta-azapentaciclo[15,5,2,12,6,01°,14,02°,23]pentacosa-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-heptaen-11-ona

[00330] Seguindo o esquema sintético geral 1, como representado para a síntese do Exemplo 1, (12R,14S)-4-metóxi-7-(2-nitrobenzenossulfonil)-12-(prop-2-en-1 -ilóxi)-16-oxa-7,10,20,21,24- penta-azapentaciclo[15.5.2.12,6.010,14.020,23]pentacosa- 1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-heptaeno foi obtido como Intermediário I26 usando o Arcabouço 3-bromo-5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina, Pirrolidina P13 e Anilina A3.LCMS (MA) TR = 2,29 min, m/z = 607,2 (M+H)+.Etapa 1

[00331] Sob argônio, a uma suspensão de Intermediário I26 (315 mg, 0,52 mmol) em EtOH /TFA (4,5/0,4 mL) foi adicionado Tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (120 mg, 0,10 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 14 h. Após conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e foi cuidadosamente extinta com uma solução saturada de NaHCO3. Foi observada uma emulsão de modo que a mistura foi filtrada e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 15 mL) e a camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em coluna de sílica-gel usando ciclo- hexano/(EtOAc/EtOH 3:1) (100:0 a 50:50) como eluente para gerar o composto título como uma espuma laranja (184 mg, 62% de rendimento). LCMS (MA) T = 1,80 min, m/z = 567,1 (M+H)+.Etapa 2

[00332] A uma suspensão do composto título da Etapa 1 (1,38 g, 2,44 mmol) em THF/H2O (80 mL/16 mL) foi adicionado bicarbonato de sódio (4,100 g, 48,80 mmol). A mistura de reação foi agitada 10 min à temperatura ambiente e depois adicionou-se iodo (9,29 g, 36,60 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 1 h. Após conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, extinta com uma solução saturada de tiossulfato de sódio e diluída com acetato de etila. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL) e a camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para gerar o composto título (Intermediário I27, (12R,14S)-12-hidróxi-4-metóxi-7-(2-nitrobenzenossulfonil)-16-oxa-7,10,20,21,24-penta-azapentaciclo[15.5.2.12,6.010,14.020,23]pentacosa-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21 -heptaen-11 -ona) como um sólido bege (1,679 g). O composto foi diretamente envolvido na próxima etapa sem purificação adicional.LCMS (MA) TR = 2,27 min, m/z = 581,1 (M+H)+.Etapa 3

[00333] A uma suspensão do composto título da Etapa 2 (100 mg, 0,17 mmol) em DMF (1,5 mL) foram adicionados carbonato de césio (110 mg, 0,34 mmol) e 4-Metilbenzenotiol (25 mg, 0,20 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante30 min. Após conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura foi diluída com água e acetato de etila. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 15 mL) e a camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em coluna de sílica-gel usando DCM/MeOH (100:0 a 95:5) como eluente. O composto foi triturado em acetonitrila, filtrado e seco sob pressão reduzida para gerar o produto esperado como um sólido bege claro (26 mg, 38% de rendimento). LCMS (MA) TR = 1,79 min, m/z = 396,4 (M+H)+.LCMS (MA) TR = 1,78 min, m/z = 396,4 (M+H)+.1H RMN (400 MHz, DMSO) 8,96 (1H, d, J=7,6 Hz), 8,51 (1H, s), 7,48 (1H, s), 6,64 (1H, d, J=7,4 Hz), 6,55 a 6,54 (1H, m), 6,05 a 6,02 (2H, m), 5,59 (1H, d, J=5,7 Hz), 4,92 a 4,89 (1H, m), 4,50 a 4,42 (2H, m), 3,96 (1H, t, J=10,8 Hz), 3,73 (3H, s), 3,57 a 3,49 (1H, m), 3,44 a 3,37 (1H, m), 3,26 a 3,16 (2H, m), 2,40 a 2,33 (1H, m), 1,96 a 1,88 (1H, m)Preparado da mesma forma: Exemplo 91: (12R,14S)-4-fluoro-12-(oxetan-3-ilmetóxi)-16-oxa- 7,10,20,21,24-penta-azapentaciclo[15,5,2,12,6,01°,14,02°,23]pentacosa-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-heptaen-11-onaEtapa 1

[00334] A uma solução de Intermediário I27 (0,10 g, 0,18 mmol) e 3-bromometiloxetano (0,032 g, 0,21 mmol) em DMF seco (2 mL) foiadicionado terc-butóxido de potássio (0,024 g, 0,21 mmol) a 0 °C e a mistura foi agitada a 0°C durante 2 h. Após conversão completa, monitorada por LCMS, água foi adicionada gota a gota cuidadosamente a 0°C. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo para gerar o composto título como um óleo amarelo (0,030 g, 27% de rendimento). LCMS (MA) T = 2,51 min, m/z = 639,1 (M+H)+.Etapa 2

[00335] O composto título da Etapa 1 (0,03 g, 0,05 mmol) e carbonato de césio (0,031 g, 0,09 mmol) foram dissolvidos em DMF (1,1 mL). Adicionou-se 4-metilbenzenotiol (0,007 g, 0,06 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura de reação foi filtrada. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash usando ciclo-hexano/EtOAc (100/0 a 0/100) como eluente para fornecer o produto esperado como um sólido branco (0,011 g, 52% de rendimento).LCMS (MA) T = 2,12 min, m/z = 454,2 (M+H)+.LCMS (MC) T = 2,11 min, m/z = 454,2 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8,55 a 8,52 (1H, m), 8,31 a 8,30 (1H, m), 7,72 a 7,71 (1H, m), 6,74 a 6,69 (1H, m), 6,46 a 6,43 (1H, m), 6,26 a 6,21 (1H, m), 5,11 (1H, t, J=6,9 Hz), 4,87 a 4,82 (1H, m), 4,53 a 4,49 (3H, m), 4,34 a 4,29 (2H, m), 3,93 a 3,57 (6H, m), 3,36 a 3,25 (1H, m), 2,64 (1H, dd, J=8,0, 12,9 Hz), 2,07 a 2,07 (1H, m), 1,30 a 1,26 (2H, m); Preparado da mesma forma: Exemplo 92: (12R,14S)-4-fluoro-18-(2H3)metóxi-12-metóxi-16-oxa-7,10,20,21,24-penta-azapentaciclo[15,5,2,12,6,01°,14,02°,23]pentacosa-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-heptaen-11-onaEtapa 1

[00336] A uma suspensão de Intermediário I28 (0,064 g, 0,11 mmol) em DMF (3,3 mL) foram adicionados carbonato de césio (0,105 g, 0,32 mmol) e Iodo(2H3)metano (0,046 g, 0,32 mmol). A mistura de reação foi agitada a 70°C durante 2 h. Após conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e depois diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL) e a camada orgânica combinada foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para gerar o composto título como um sólido amarelo (0,202 g).LCMS (MA) T = 2,55 min, m/z = 616,2 (M+H)+. Etapa 2

[00337] O composto título da Etapa 1 (0,066 g, 0,11 mmol) e carbonato de césio (0,070 g, 0,21 mmol) foram dissolvidos em DMF (2,4 mL). Adicionou-se 4-metilbenzenotiol (0,016 g, 0,13 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura de reação foi filtrada, o solvente foi evaporado até estar seco. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash usando ciclo-hexano/EtOAc (100/0 a 20/80) como eluente para fornecer o produto esperado como um sólido branco (25 mg, 54% de rendimento). LCMS (MA) T = 2,23 min, m/z = 431,2 (M+H)+. LCMS (MC) T = 2,14 min, m/z = 431,3 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 8,79 a 8,78 (1H, m), 8,40 a 8,39 (1H, m), 7,63 a 7,62 (1H, m), 6,72 (1H, d, J=9,9 Hz), 6,40 a 6,25 (1H, m), 6,22 a 6,17 (1H, m), 4,95 (1H, d, J=10,1 Hz), 4,48 (1H, s), 4,33 (1H, t, J=8,9 Hz), 4,03 (1H, t, J=10,7 Hz), 3,59 a 3,51 (1H, m), 3,41 a 3,36 (1H, m), 3,33 (3H, s), 3,31 (1H, s), 3,23 a 3,16 (2H, m), 1,99 a 1,91 (1H, m);Preparado da mesma forma: Exemplo 93: (12R,14S)-4-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]-12-metóxi-16-oxa-7,10,20,21,24-penta-azapentaciclo[15,5,2,12,6,01°,14,02°,23]pentacosa-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-heptaen-11-onaEtapa 1

[00338] A uma suspensão de Intermediário I29 (170 mg, 0,23 mmol) em THF (1,2 mL) foi adicionado TBAF em THF 1 M (0,25 mL, 0,25 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante1 h. Após conversão completa, monitorada por LCMS, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando DCM/MeOH (100:0 a 90:10) como eluente. As frações esperadas foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida. O sólido resultante foi triturado em acetonitrila, filtrado e seco sob vácuo para gerar o produto esperado como um sólido rosa pálido (80 mg, 98%).LCMS (MA) T = 1,75 min, m/z = 490,4 (M+H)+. LCMS (MC) T = 1,76 min, m/z = 490,4 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 8,98 (1H, d, J=7,4 Hz), 8,59 (1H, s), 8,07 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,70 (1H, ls), 7,19 a 7,18 (1H, m), 6,65 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,64 a 6,63 (1H, m), 6,03 (1H, t, J=5,9 Hz), 4,97 a 4,93 (1H, m), 4,95 (1H, t, J=5,3 Hz), 4,51 a 4,50 (1H, m), 4,34 (1H, t, J=9,0 Hz), 4,17 (2H, t, J=5,6 Hz), 3,95 (1H, t, J=10,9 Hz), 3,78 (2H, q, J=5,5 Hz), 3,59 a 3,51 (1H, m), 3,45 (3H, s), 3,44 a 3,39 (1H, m), 3,27 a 3,20 (2H, m), 2,47 a 2,41 (1H, m), 2,02 a 1,94 (1H, m).Exemplo 96: (12R,14S)-12-etóxi-4-hidróxi-16-oxa-7,10,20,21,24-penta-azapentaciclo[15,5,2,12,6,0i°,i4,02°,23]pentacosa- 1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-heptaen-11-ona

[00339] Seguindo o esquema sintético geral 1, como representado para a síntese do Exemplo 1, (12R,14S)-4-(benzilóxi)-12-etóxi-7-(2- nitrobenzenossulfonil)-16-oxa-7,10,20,21,24-penta-azapentaciclo[15.5.2.12,6.010,14.020,23]pentacosa-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-heptaen-11-ona foi obtida como Intermediário I30 usando o Arcabouço 3-bromo-5-cloropirazolo[1,5- a]pirimidina, Pirrolidina P2 e Anilina A9.LCMS (MA) TR = 2,87 min, m/z = 685,3 (M+H)+.Etapa 1

[00340] A uma solução de Intermediário I30 (2,38 g, 3,47 mmol) em TFA (43mL) foi adicionado Anisol (15,19 mL, 138,9 mmol). A mistura de reação foi agitada a 130 °C durante 2 h. Após conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura foi deixada resfriar à temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash usando ciclo- hexano/EtOAc (100/0 a 0/100) como eluente para gerar o composto título como um sólido marrom (1,96 g, 95% de rendimento).Etapa 2

[00341] O composto título da Etapa 1 (0,20 g, 0,34 mmol) e carbonato de césio (0,219 g, 0,67 mmol) foram dissolvidos em DMF (7,4 mL). Adicionou-se 4-metilbenzenotiol (0,050g, 0,40mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura de reação foi filtrada e o licor-mãe foi concentrado até estar seco. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash usando ciclo-hexano/EtOAc (100/0 a 20/80) como eluente para fornecer o produto esperado como um sólido verde (33 mg, 24% de rendimento). LCMS (MA) TR = 1,81 min, m/z = 410,4 (M+H)+. LCMS (MA) TR = 1,80 min, m/z = 410,4 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 8,97 a 8,94 (2H, m), 8,39 a 8,38 (1H, m), 7,97 a 7,95 (1H, m), 7,35 a 7,32 (1H, m), 6,64 a 6,61 (1H, m), 6,35 (1H, s), 5,93 (1H, t, J=2,0 Hz), 4,94 a 4,89 (1H, m), 4,44 a 4,38 (2H, m), 3,98 a 3,82 (2H, m), 3,48 (4H, d, J=10,4 Hz), 3,20 a 3,14 (1H, m), 2,01 a 1,91 (1H, m), 1,17 a 1,04 (4H, m);Preparado da mesma forma: Exemplo 100: (12R,14S)-12-(2-metoxietóxi)-4-(3-metoxiprop-1-in-1-il)-16-oxa-7,10,20,21,24-penta-azapentaciclo[15,5,2,12,6,01°,14,02°,23]pentacosa-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-heptaen-11-ona

[00342] Seguindo o esquema sintético geral 1, como representado para a síntese do Exemplo 1, (12R,14S)-4-(benzilóxi)-12-(2-metoxietóxi)-7-(2-nitrobenzenossulfonil)-16-oxa-7,10,20,21,24-penta- azapentaciclo[15.5.2.12,6.010,14.020,23]pentacosa- 1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-heptaen-11-ona foi obtida como Intermediário I31 usando o Arcabouço 3-bromo-5-cloropirazolo[1,5- a]pirimidina, Pirrolidina P7 e Anilina A9. LCMS (MA) TR = 2,75 min, m/z = 715,4 (M+H)+. Etapa 1

[00343] A uma suspensão de Intermediário I31 (296 mg, 0,41 mmol) em TFA (6 mL) foi adicionado anisol (1,78 mL, 16,4 mmol). A mistura de reação foi agitada a 130 °C de um dia para o outro. Após conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando DCM/MeOH (100:0 a 95:5) como eluente para gerar o composto título como um sólido bege (250 mg, 97% de rendimento).LCMS (MA) TR = 2,15 min, m/z = 625,3 (M+H)+. Etapa 2

[00344] A uma suspensão do composto título da Etapa 1 (250 mg, 0,4 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionada trietilamina (0,085 mL, 0,6 mmol). N-fenil-bis(trifluorometanossulfonimida) (157 mg, 0,44 mmol) foi adicionado em porções à pasta. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura de reação foi diluída com água e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 15 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para gerar o composto título como uma espuma bege (450 mg). O produto bruto foi diretamente envolvido na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS (MA) TR = 2,73 min, m/z = 757,3 (M+H)+.Etapa 3

[00345] A uma suspensão do composto título da Etapa 2 (303 mg, 0,4 mmol) em DMF (3,5 mL) foram adicionados carbonato de césio (260 mg, 0,8 mmol) e depois 4-metilbenzenotiol (60 mg, 0,48 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura de reação foi adsorvida em sílica e evaporada até estar seco. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando DCM/MeOH (100/0 a 9/1) como eluente para gerar o composto título como um sólido branco (Intermediário I33, (12R,14S)-12-(2-metoxietóxi)-11-oxo-16-oxa- 7,10,20,21,24-penta-azapentaciclo[15.5.2.12,6.010,14.020,23]pentacosa- 1(23),2,4,6(25),17(24),18,21 -heptaen-4-iltrifluorometanossulfonato, 150 mg, 66% de rendimento). LCMS (MA) TR = 2,54 min, m/z = 572,2 (M+H)+.Etapa 4

[00346] Em um tubo selado, a uma suspensão do composto título da Etapa 3 (0,050 g, 0,09 mmol) em 1,4-dioxano seco (1,5 mL), foi adicionado cloreto de lítio (0,011 g, 0,26 mmol). A mistura foi desgaseificada borbulhando argônio por 10 min. Tributil(vinil)estanano (0,038 g, 0,10 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,010 g, 0,01 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada a 100°C com um banho de areia durante 2 h. Após conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura de reação foi resfriada e filtrada sobre Celite, em seguida, o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando ciclo-hexano/EtOAc (100/0 a 0/100) como eluente para fornecer o produto esperado como um sólido branco (17 mg, 40% de rendimento). LCMS (MA) TR = 2,22 min, m/z = 492,4 (M+H)+.LCMS (MA) TR = 2,21 min, m/z = 492,4 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 9,00 a 8,98 (1H, m), 8,57 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,03 (1H, d, J=1,3 Hz), 6,66 (1H, d, J=7,4 Hz), 6,54 (1H, dd, J=1,5, 2,3 Hz), 6,26 a 6,22 (1H, m), 4,93 (1H, d, J=11,0 Hz), 4,45 (2H, dd, J=8,3, 9,4 Hz), 4,32 (2H, s), 4,00 a 3,92 (2H, m), 3,68 a 3,62 (1H, m), 3,55 a 3,50 (1H, m), 3,48 (2H, t, J=4,7 Hz), 3,45 a 3,35 (3H, m), 3,26 a 3,26 (4H, m), 2,50 a 2,40 (1H,m), 2,02 a 1,96 (1H, m), 1,15 (1H, t, J=1,0 Hz), 0,88 (1H, t, J=7,3 Hz);Exemplo 101: (12R,14S)-4-ciclopropanocarbonil-12-(2-metoxietóxi)-16-oxa-7,10,20,21,24-penta- azapentaciclo[15,5,2,12,6,0i°,i4,02°,23]pentacosa- 1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-heptaen-11-onaEtapa 1

[00347] Em um tubo selado, a uma suspensão sob argônio de Intermediário I33 (64 mg, 0,11 mmol) em tolueno seco (0,22mL) foram adicionados ciclopropano-metanol (10 μL, 0,13 mmol), acetona (40 μL, 0,55 mmol) e TMP (37 μL, 0,22 mmol). A mistura foi desgaseificada borbulhando argônio durante 10 min e depois adicionou-se Triphos (8 mg, 0,01 mmol) e Ni(OTf)2 (4 mg, 0,01 mmol). O tubo foi selado e aquecido a 140 °C com um banho de areia pré-aquecido a 140 °C. A reação foi agitada a 140°C durante 48 h. Após conversão completa do material de partida, monitorado por LCMS, as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. A reação foi reiniciada nas mesmas condições sobre o produto bruto. A mistura foi aquecida a 140°C de um dia para o outro. Após a conclusão, monitorada por LCMS, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e a mistura foi diluída com água e acetato de etila. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa: Coluna Waters XSELECT C18 19*100 mm, 5 μm, A: (NH4)2CO3 aq. 2 g/L, B: ACN, 19 mL/min, tr, 40% B a 45% B em 7 min. O resíduo (~15 mg) foi purificado uma segunda vez por TLC Preparativa 0,5 mm usando ciclo-hexano/(EtOAc/EtOH 3:1) 1:1 como eluente para gerar o produto esperado como um sólido amarelo pálido (11 mg, 16%). LCMS (MA) TR = 2,15 min, m/z = 492,4 (M+H)+. LCMS (MA) TR = 2,15 min, m/z = 492,4 (M+H)+.1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8,54 (1H, d, J=7,4 Hz), 8,42 (1H, s), 8,10 (1H, ls), 7,62 a 7,60 (1H, m), 7,16 a 7,14 (1H, m), 6,45 (1H, d, J=7,4 Hz), 5,13 a 5,07 (1H, m), 4,54 a 4,47 (1H, m), 4,40 a 4,34 (1H, m), 4,35 a 4,31 (1H, m), 4,27 a 4,21 (1H, m), 3,90 a 3,56 (6H, m), 3,43 (3H, s), 3,33 a 3,27 (1H, m), 2,74 a 2,62 (2H, m), 2,28 a 2,21 (1H, m), 1,30 a 1,25 (2H, m), 1,10 a 1,05 (2H, m)Exemplo 102: (12R,14S)-4-etenil-12-etóxi-16-oxa-7,10,20,21,24-penta-azapentaciclo[15,5,2,12,6,0i°,i4,02°,23]pentacosa- 1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-heptaen-11-onaEtapa 1

[00348] A uma solução de Intermediário I30 (2,38 g, 3,47 mmol) em TFA (43 mL) foi adicionado anisol (15,168 mL, 138,86 mmol). A mistura de reação foi agitada a 130°C durante 2 h. Após conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura foi deixada resfriar à temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna de cromatografia flash usando ciclo- hexano/EtOAc (100/0 a 0/100) como eluente para gerar o composto título como um sólido marrom (1,96 g, 95% de rendimento).LCMS (MA) TR = 2,35 min, m/z = 595,2 (M+H)+.Etapa 2

[00349] A uma suspensão do composto título da Etapa 1 (250 mg, 0,42 mmol) em DCM (20 mL) foram adicionadas trietilamina (0,09 mL, 0,63 mmol), depois N-fenilbis(trifluorometanossulfonimida) (165 mg, 0,46 mmol) em porções. Após conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura de reação foi diluída com água. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 15 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para gerar o composto título como uma espuma cinza (430 mg), que foi diretamente envolvida na etapa seguinte sem purificação adicional.LCMS (MA) TR = 2,86 min, m/z = 727,1 (M+H)+.Etapa 3

[00350] A uma suspensão do composto título da Etapa 2 (305 mg, 0,42 mmol) em DMF (3,4 mL) foram adicionados carbonato de césio (274 mg, 0,84 mmol) e depois 4-Metilbenzenotiol (62 mg, 0,50 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 45 min. Após conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura foi diluída com água e acetato de etila. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em coluna de sílica-gel usando DCM/MeOH (100:0 a 95:5) como eluente para gerar o composto título como um sólido branco (169 mg, 74% de rendimento). LCMS (MA) TR = 2,69 min, m/z = 542,1 (M+H)+.Etapa 4

[00351] Em um tubo selado, a uma suspensão do composto título da Etapa 3 (100 mg, 0,18 mmol) em 1,4-dioxano seco (3 mL) foi adicionado cloreto de lítio (23 mg, 0,55 mmol) e a mistura foi desgaseificada borbulhando argônio por 10 min. Tributil(vinil)estanano (65 μL, 0,22 mmol) e Pd(PPh3)4 (21 mg, 0,02 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada a 100 °C com um banho de areia por 3 h. Após conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água e acetato de etila e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 15 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa: Coluna Waters XSelect C18 19*100 mm, 5 μm, [(NH4)2CO3 aq 2g/L / ACN], 19 mL/min, tr, 40% B a 60% B em 7 min para obter o produto esperado como um bege sólido (71 mg, 55% de rendimento).LCMS (MA) TR = 2,36 min, m/z = 420,2 (M+H)+.LCMS (MA) TR = 2,35 min, m/z = 420,2 (M+H)+.1H RMN (400 MHz, DMSO) 8,98 (1H, d, J=7,6 Hz), 8,56 (1H, s), 7,76 (1H, ls), 7,08 a 7,07 (1H, m), 6,68 a 6,61 (2H, m), 6,53 a 6,52 (1H, m), 6,09 (1H, t, J=5,9 Hz), 5,79 (1H,dd, J=1,1, 17,7 Hz), 5,22 (1H, dd, J=1,1, 10,8 Hz), 4,93 (1H, d, J=10,6 Hz), 4,48 a 4,39 (2H, m), 3,95 (1H, t, J=10,9 Hz), 3,91 a 3,83 (1H, m), 3,61 a 3,49 (2H, m), 3,43 a 3,36 (1H, m), 3,26 a 3,18 (2H, m), 2,44 (1H, dd, J=8,1, 12,4 Hz), 2,01 a 1,93 (1H, m), 1,15 (3H, t, J=7,0 Hz).Exemplos 105 e 106: E1-(8R*,12R,14S)-4,12-dimetóxi-8-metil-16-oxa- 7,10,20,21,24-penta-azapentaciclo[15,5,2,12,6,0i°,i4,02°,23]pentacosa- 1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-heptaen-11-ona / E2-(8R*,12R,14S)-4,12- dimetóxi-8-metil-16-oxa-7,10,20,21,24-penta- azapentaciclo[15,5,2,12,6,0i°,i4,02°,23]pentacosa- 1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-heptaen-11-onaEtapa 1

[00352] A uma suspensão de hidreto de sódio 60% em óleo (3,2 g, 80,0 mmol) em THF seco (25 mL) foi adicionada a 0 °C uma solução de Pirrolidina P1 (9,25 g, 40,0 mmol) em THF (25 mL). Após 30 min, adicionou-se 3-bromo-5-cloro-pirazolo[1,5-a]pirimidina (9,3 g, 40,01 mmol) e a mistura foi agitada a 0 °C durante 15 min e depois à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura foi cuidadosamente diluída com água e EtOAc (250 mL) foi adicionado. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para gerar o composto título como um óleo amarelo (17 g, 99% de rendimento).LCMS (MA) TR = 2,84 min, m/z = 429,1 (M+H)+.Etapa 2

[00353] A uma suspensão do composto título da Etapa 1 (3,33 g, 7,79 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado HCl em 1,4-dioxano 4 M (9,75 mL, 38,9 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar o composto título como uma espuma amarela (2,83 g, quant.). O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.LCMS (MA) TR = 1,29 min, m/z = 329,1 (M+H)+.Etapa 3

[00354] A uma solução do composto título da Etapa 2 (2,46 g, 6,76 mmol) em DCM (60 mL) foi adicionada trietilamina (2,83 mL, 20,28 mmol) que foi deixada em agitação por 5 min e então foi adicionado 2- (terc-butildimetilsililóxi)propanal ( 2,54 g, 8,11 mmol). Após 15 min, triacetoxiboro-hidreto de sódio (2,15 g, 10,14 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 3 horas. Após conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura de reação foi diluída em DCM (60 mL) e a solução aquosa foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica- gel usando ciclo-hexano/EtOAc (100/0 a 6/4) como eluente para gerar o composto título como um óleo incolor (2,66 g, 78% de rendimento). LCMS (MA) TR = 2,37 min, m/z = 501,2 (M+H)+.Etapa 4

[00355] A uma solução do composto título da Etapa 3 (3,06 g, 6,12 mmol) em dioxano/água (30/7 mL) foram adicionados Anilina A3 (1,98 g, 7,96 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (139 mg, 0,12 mmol), Xphos (114 mg, 0,24 mmol) e fosfato de potássio tribásico (3,9 g, 18,36 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada borbulhando sob argônio durante 15 min e agitada a 90 °C durante 4 h. Após conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando ciclo-hexano/EtOAc-EtOH (3:1) (100:0 a 6:4) como eluente para gerar o composto título como um óleo amarelo (3,21 g, 97% de rendimento).LCMS (MA) TR = 2,04 min, m/z = 542,4 (M+H)+.Etapa 5

[00356] A uma solução do composto título da Etapa 4 (3,21 g, 5,9 mmol) em acetonitrila (45 mL) foi adicionada piridina (0,62 mL, 7,7 mmol), depois cloreto de 2-nitrobenzenossulfonila (1,44 g, 6,5 mmol) em porções. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Após conversão completa, monitorada por LCMS, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando ciclo-hexano/EtOAc- EtOH (3:1) (100:0 a 6:4) como eluente para gerar o composto título como uma espuma amarela (3,8 g, 88% de rendimento).LCMS (MA) TR = 2,49 min, m/z = 727,3 (M+H)+.Etapa 6

[00357] A uma solução do composto título da Etapa 5 (3,8 g, 5,23 mmol) em THF (100 mL) foi adicionada uma solução de TBAF (5,75 mL, 5,75 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 72 h. Após conversão completa, monitorada por LCMS, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando DCM/MeOH (100/0 a 9/1) como eluente para gerar o composto título como uma espuma amarela (3,62 g, contém traços de TBAF).LCMS (MA) TR = 1,78 min, m/z = 613,3 (M+H)+.Etapa 7

[00358] Uma solução do composto título da Etapa 6 (3,31 g, 5,4 mmol) em THF (30 mL) e uma solução de DIAD (3,18 mL, 16,2 mmol) em tolueno (30 mL) foram adicionados lentamente gota a gota (ao longo de 1 hora) simultaneamente a uma solução de trifenilfosfina (4,25 g, 16,2 mmol) em tolueno (300 mL) aquecido a 90 °C. A mistura de reação foi aquecida a 90 °C durante 1 h. Após conversão completa, monitorada por LCMS, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando DCM/MeOH (100/0 a 9/1) como eluente. Uma segunda cromatografia flash foi executada usando ciclo-hexano/EtOAc-EtOH (3:1) (100/0 a 3/7) como eluente para gerar o composto título como uma espuma cremosa (700 mg, 1,17 mmol, 22% de rendimento).LCMS (MA) TR = 2,05 min, m/z = 595,2 (M+H)+.Etapa 8

[00359] A uma solução do composto título da Etapa 7 (700 mg, 1,17 mmol) em acetonitrila/água (60 mL/20 mL) foi adicionado bicarbonato de sódio (0,983 g, 11,7 mmol). A mistura de reação foi agitada 30 min a 45°C e depois adicionou-se iodo (1,9 g, 8,77 mmol). A mistura de reação foi agitada a 45°C durante 3 h. Após conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura de reação foi extinta por solução saturada de tiossulfato de sódio (100 mL). A mistura foi misturada com DCM (200 mL) extraída com água (100 mL) e solução salina (100 mL). A camada orgânica foi combinada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando DCM/MeOH (100/0 a 9/1) como eluente para gerar o composto título como um sólido creme (0,5 g, 0,82 mmol, 70%).LCMS (MA) TR = 2,50/2,58 min, m/z = 609,2 (M+H)+.Etapa 9

[00360] A uma suspensão do composto título da Etapa 8 (0,5 g, 0,82 mmol) em THF/Acetonitrila (40 mL/4 mL) foi adicionado carbonato de césio (0,534g, 1,64 mmol) e 4-metilbenzenotiol (0,122g, 0,98 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando DCM/MeOH (100:0 a 90:10) como eluente para gerar o composto título como um sólido creme (0,18 g, 52% de rendimento).LCMS (MA) TR = 2,90 min, m/z = 424,4 (M+H)+.Etapa 10

[00361] A mistura de 2 diastereoisômeros obtida na Etapa 9 foi separada por HPLC preparativa quiral usando as seguintes condições: Coluna Daicel IA 19x250 mm, 5 um (C7/IPA) (75/25) +0,1% DEA 19 mL/min, TR 30 min

[00362] Exemplo 105 como E1-(8R*,12R,14S)-4,12-dimetóxi-8- metil-16-oxa-7,10,20,21,24-penta-azapentaciclo[15,5,2,12,6,01°,14,02°,23]pentacosa-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-heptaen-11-ona (10 mg, 5,8% de rendimento) como um sólido brancoLCMS (MA) TR = 2,10 min, m/z = 424,3 (M+H)+.LCMS (MC) TR = 2,11 min, m/z = 424,3 (M+H)+.Método de HPLC Quiral TR = 11,838 min, ee 99,5%1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,53 a 8,50 (1H, m), 8,33 a 8,31 (1H, m), 7,57 (1H, s), 6,62 a 6,61 (1H, m), 6,43 a 6,39 (1H, m), 6,12 a 6,11 (1H, m), 5,12 (1H, d, J=11,0 Hz), 4,52 (1H, d, J=9,9 Hz), 4,25 (1H, dd, J=8,3, 9,8 Hz), 3,85 a 3,84 (6H, m), 3,66 a 3,60 (5H, m), 2,68 (1H, dd, J=7,7, 12,8 Hz), 2,13 a 2,06 (1H, m), 1,37 (3H, d, J=5,7 Hz).

[00363] Exemplo 106 como E2-(8R*,12R,14S)-4,12-dimetóxi-8-metil-16-oxa-7,10,20,21,24-penta-azapentaciclo[15,5,2,12,6,01°,14,02°,23]pentacosa-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-heptaen-11-ona (25 mg, 14,7% de rendimento) como um sólido branco LCMS (MA) TR = 2,17 min, m/z = 424,2 (M+H)+.LCMS (MC) TR = 2,11 min, m/z = 424,2 (M+H)+. Método de HPLC Quiral TR = 15,825 min, ee 99,5% 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,53 a 8,50 (1H, m), 8,37 (1H, s), 8,10 (1H,s), 6,65 (1H, s), 6,44 a 6,41 (1H, m), 6,16 a 6,14 (1H, m), 5,46 a 5,43(1H, m), 4,43 a 4,38 (1H, m), 4,24 (1H, dd, J=7,3, 10,2 Hz), 3,93 a 3,80(6H, m), 3,72 a 3,62 (5H, m), 2,65 (1H, dd, J=7,4, 12,3 Hz), 2,20 a 2,12(1H, m), 1,48 a 1,45 (3H, d, J=6,8 Hz).

[00364] Exemplo 109: (12R,14S)-12-metóxi-4-(1,2,4-oxadiazol-5-il)- 16-oxa-7,10,20,21,24-penta- azapentaciclo[15,5,2,12,6,01°,14,02°,23]pentacosa- 1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-heptaen-11-onaEtapa 1

[00365] A uma solução de Intermediário I23 (1,10 g, 1,87 mmol) em metanol (17,6 mL) foram adicionadas solução de hidróxido de sódio 1 M (2,052 mL, 2,05 mmol) e solução de peróxido de hidrogênio 30% (0,212 mL, 2,05 mmol). A mistura de reação foi agitada a 40 °C durante 1 h. Após conversão completa, monitorada por LCMS, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi diluído com água (20 mL) e EtOAc (20 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL) e a camada orgânica combinada foi lavada com solução salina ( 2 x 20 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash usando DCM/MeOH (100/0 a 95/5) como eluente para gerar o composto título como um sólido amarelo (0,19 g, 17% de rendimento).LCMS (MA) TR = 2,02 min, m/z = 608,1 (M+H)+.Etapa 2

[00366] A uma solução agitada do composto título da Etapa 1 (0,19 g, 0,32 mmol) em 1,4-dioxano (1,3 mL) foi adicionada dimetóxi-N,N- dimetilmetanamina (0,05 mL, 0,38 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50 °C durante 2 h. Após a conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo para gerar o composto título como um sólido amarelo (0,168 g, 80% de rendimento). O produto bruto foi diretamente envolvido na próxima etapa sem purificação adicional.LCMS (MA) TR = 2,10 min, m/z = 663,2 (M+H)+.Etapa 3

[00367] A uma solução agitada do composto título da Etapa 2 (0,168 g, 0,25 mmol) em etanol (5 mL) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (0,021 g, 0,30 mmol). A mistura de reação foi agitada a 90 °C durante 4 dias, depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash usando ciclo- hexano/EtOAc (100/0 a 0/100) como eluente para gerar o composto título como um sólido branco (0,105 g, 65% de rendimento).LCMS (MA) TR = 2,43 min, m/z = 633,2 (M+H)+. Etapa 4

[00368] O composto título da Etapa 3 (0,105 g, 0,17 mmol) e carbonato de césio (0,108 g, 0,33 mmol) foram dissolvidos em DMF (3,7 mL). Adicionou-se 4-metilbenzenotiol (0,025g, 0,20mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura de reação foi filtrada e o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash usando ciclo-hexano/EtOAc (100/0 a 0/100) como eluente para fornecer o produto esperado como um sólido branco (36 mg, 48% de rendimento).LCMS (MA) TR = 2,87 min, m/z = 448,4 (M+H)+.LCMS (MA) TR = 2,05 min, m/z = 448,4 (M+H)+.1H RMN (400 MHz, DMSO) 9,09 (1H, s), 9,04 a 9,01 (1H, m), 8,68 (1H, s), 8,10 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,26 (1H, s), 6,70 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,65 a 6,55 (1H, m), 4,97 (1H, d, J=10,8 Hz), 4,51 a 4,49 (1H, m), 4,35 (1H, t, J=8,7 Hz), 4,05 a 3,94 (1H, m), 3,59 a 3,53 (1H, m), 3,40 a 3,37 (1H, m), 3,33 a 3,29 (6H, m), 2,01 a 1,93 (1H, m);

[00369] Exemplo 119: (12R,14S)-12-metóxi-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-16-oxa-7,10,20,21,24-penta- azapentaciclo[15,5,2,12,6,0i°,i4,02°,23]pentacosa-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-heptaen-11-onaEtapa 1

[00370] A uma solução de Intermediário I32 (0,50 g, 0,71 mmol) em THF (3,5 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio 1 M em THF (0,780 mL, 0,78 mmol) gota a gota à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada 16 horas à temperatura ambiente. Após conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura de reação foi vertida em água gelada e agitada por 20 min. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 15 mL) e a fase orgânica combinada foi lavada com solução salina saturada (15 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel usando ciclo-hexano/EtOAc (30/70) como eluente para gerar o composto título como um sólido marrom claro (0,151 g, 36% de rendimento).LCMS (MA) TR = 2,46 min, m/z = 404,4 (M+H)+.Etapa 2

[00371] A uma solução do composto título da Etapa 1 (0,05 g, 0,08 mmol) em água (0,18 mL) e terc-butanol (0,05 mL) foram adicionados iodeto de metila (6 uL, 0,10 mmol), azida de sódio (6 mg, 0,09 mmol), CuI (3 mg, 0,02 mmol) e L-ascorbato de sódio (3 mg, 0,02 mmol). A mistura de reação foi agitada e aquecida a 75 °C de um dia para o outro. LCMS mostrou que a reação estava incompleta, portanto, mais iodeto de metila (6 uL, 0,10 mmol), azida de sódio (6 mg, 0,09 mmol), CuI (3 mg, 0,02 mmol) e L-ascorbato de sódio (3 mg, 0,02 mmol) em água (0,18 mL) e terc-butanol (0,05 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada e aquecida a 75 °C durante 24 h. Após 75% de conversão, monitorada por LCMS, a mistura foi então diluída com diclorometano e filtrada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano e a camada orgânica combinada foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob vácuo para gerar o composto título como um sólido (36 mg, 66% de rendimento). O produto bruto foi diretamente envolvido na próxima etapa sem purificação adicional.LCMS (MA) TR = 2,16 min, m/z = 646,4 (M+H)+.Etapa 3

[00372] O composto título da Etapa 2 (36 mg, 0,06 mmol) e carbonato de césio (0,04 g, 0,11 mmol) foram suspensos em N,N-dimetilformamida (1 mL). Adicionou-se 4-metilbenzenotiol (0,01 g, 0,07 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Após conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura de reação foi vertida em água e então diluída com acetato de etila. A suspensão foi removida por filtração e a camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre Na2SO4, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel usando DCM/MeOH (95/5) como eluente para gerar o produto esperado como um sólido esbranquiçado (20 mg, 78% de rendimento).LCMS (MA) TR = 1,80 min, m/z = 461,4 (M+H)+.LCMS (MA) TR = 1,80 min, m/z = 461,4 (M+H)+.1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8,54 a 8,51 (1H, m), 8,42 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,02 (1H, s), 6,44 a 6,41 (1H, m), 5,11 (1H, d, J=10,8 Hz), 4,54 (1H, t, J=8,3 Hz), 4,19 a 4,18 (4H, m), 3,91 a 3,72 (2H, m), 3,65 (4H, s), 3,37 a 3,29 (1H, m), 2,66 (1H, dd, J=8,3, 13,2 Hz), 2,19 a 2,11 (1H, m), 1,29 a 1,27 (1H, m);Exemplo 120: (12R,14S)-4-metóxi-12-(oxetan-2-ilmetóxi)-16-oxa-7,10,20,21,24-penta-azapentaciclo[15,5,2,12,6,0i°,i4,02°,23]pentacosa- 1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-heptaen-11-onaEtapa 1

[00373] Em um tubo selado, a uma suspensão de Intermediário I27 (400 mg, 0,69 mmol) em THF seco (0,8 mL) foram adicionados brometo de n-tetrabutilamônio (78 mg, 0,24 mmol) e solução aquosa de hidróxido de sódio 32% em peso (1,30 mL, 10,35 mmol). A mistura foi agitada durante 30 min e 2-(bromometil)oxetano (520 mg, 3,45 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada a 80 °C durante 2 h. Após conversão completa, monitorada por LCMS, a reação foi interrompida e resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etila e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 15 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa: Coluna Waters XSELECT C18 19*100 mm, 5 μm, A: (NH4)2CO3 aq. 2 g/L, B: CAN 19 mL/min, tr 30% B a 45% B em 7 min. As frações esperadas foram coletadas e evaporadas sob pressão reduzida. Uma segunda purificação foi executada por TLC preparativa 0,25 mm usando DCM/MeOH (9:1) como eluente. O composto foi raspado e a sílica foi dissolvida com DCM/MeOH 8:2. A suspensão foi filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar o produto esperado como um sólido bege (7 mg, 0,02 mmol, 2%).LCMS (MA) TR = 1,99 min, m/z = 466,4 (M+H)+.LCMS (MA) TR = 1,99 min, m/z = 466,4 (M+H)+.1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8,51 (1H, d, J=7,4 Hz), 8,32 (1H, s), 7,55 (1H, ls), 6,61 a 6,59 (1H, m), 6,41 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,11 a 6,09 (1H, m), 5,12 a 5,07 (1H, m), 5,07 a 5,00 (1H, m), 4,74 a 4,68 (1H, m), 4,65 a 4,59 (1H, m), 4,52 a 4,44 (2H, m), 4,20 (1H, dd, J=3,2, 11,2 Hz), 3,93 (1H, dd, J=6,6, 11,3 Hz), 3,89 a 3,81 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,77 a 3,71 (1H, m), 3,67 a 3,60 (1H, m), 3,60 a 3,52 (1H, m), 3,32 a 3,24 (1H, m), 2,76 a 2,63 (2H, m), 2,58 a 2,50 (1H, m), 2,24 a 2,17 (1H, m);

[00374] Exemplo 139: (12R,14S)-18-(2-hidroxietóxi)-4-metóxi-12-(2- metoxietóxi)-16-oxa-7,10,20,21,24-penta- azapentaciclo[15,5,2,12,6,0i°,i4,02°,23]pentacosa- 1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-heptaen-11-ona

[00375] Seguindo o esquema sintético geral 1, como representado para a síntese do Exemplo 1, (12R,14S)-18-(benzilóxi)-4-metóxi-12-(2- metoxietóxi)-7-(2-nitrobenzenossulfonil)-16-oxa-7,10,20,21,24-penta- azapentaciclo[15.5.2.12,6.010,14.020,23]pentacosa- 1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-heptaen-11-ona foi obtida como Intermediário I34 usando o Arcabouço S3, Pirrolidina P7 e Anilina A3.Etapa 1

[00376] A uma solução do Intermediário I34 (5,46 g, 7,34 mmol) em TFA (92 mL) foi adicionado Anisol (32,06 mL, 7,34 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110 °C de um dia para o outro. Após conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura foi deixada resfriar à temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash usando DCM/MeOH (100/0 a 95/5) como eluente para gerar o composto título como um sólido marrom (4,66 g, 97% de rendimento).LCMS (MA) TR = 2,30 min, m/z = 655,2 (M+H)+.Etapa 2

[00377] A uma suspensão do composto título da Etapa 1 em DMF (2 mL) foi adicionado carbonato de potássio (63 mg, 0,46 mmol) e 2-(2- bromoetóxi)oxano (0,028 mL, 0,18 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 60 min. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto título como um sólido marrom claro (120 mg, 100% de rendimento). O produto bruto foi diretamente envolvido na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS (MA) TR = 2,66 min, m/z = 783,3 (M+H)+.Etapa 3

[00378] O composto título da Etapa 2 (0,12 g, 0,15 mmol) e carbonato de césio (0,10 g, 0,31 mmol) foram suspensos em N,N-dimetilformamida (1 mL). Adicionou-se 4-metilbenzenotiol (0,023 g, 0,18 mmol) e agitou- se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Após conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura de reação foi vertida em água e então diluída com acetato de etila. A suspensão foi filtrada. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash usando DCM/MeOH (95/5) como eluente para gerar o composto título como um sólido bege (70 mg, 76% de rendimento).LCMS (MA) TR = 1,99 min, m/z = 466,4 (M+H)+.Etapa 4

[00379] A uma solução do composto título da Etapa 3 (0,067 g, 0,11 mmol) em MeOH (1,3 mL) e água (0,2 mL) foi adicionado mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,107 g, 0,56 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 65°C por 16 h. Após conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura de reação foi dissolvida em acetato de etila, em seguida, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada. Após separação, a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2x). A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para fornecer o produto esperado como um sólido amarelo claro (31 mg, 54% de rendimento).LCMS (MA) TR = 1,81 min, m/z = 514,4 (M+H)+.LCMS (MA) TR = 1,80 min, m/z = 514,3 (M+H)+.1H RMN (400 MHz, DMSO) 8,77 (1H, s), 8,36 a 8,35 (1H, m), 7,43 a 7,43 (1H, m), 6,52 (1H, d, J=0,8 Hz), 6,07 a 6,01 (2H, m), 4,99 a 4,92 (2H, m), 4,46 (2H, t, J=8,8 Hz), 4,13 a 3,90 (4H, m), 3,77 (2H, s), 3,72 (2H, s), 3,65 (1H, s), 3,58 a 3,51 (1H, m), 3,48 (2H, t, J=4,8 Hz), 3,43 a 3,36 (1H, m), 3,27 a 3,26 (6H, m), 2,46 (1H, dd, J=7,5, 12,9 Hz), 2,00 a 1,96 (1H, m);

[00380] Exemplo 142: (12R,14S)-4,12-dimetóxi-9-metil-16-oxa-7,10,20,21,24-penta-azapentaciclo[15,5,2,12,6,01°,14,02°,23]pentacosa-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-heptaen-11-onaEtapa 1

[00381] A uma solução de Pirrolidina P1 (5,97 g, 25,81 mmol) em DMF seco (83 mL) foi adicionado hidreto de sódio, 60% em óleo mineral (1,72 g, 43,02 mmol) a 0°C. Após 30 min, adicionou-se 3-Bromo-5- cloropirazolo[1,5-a]pirimidina (5,00 g, 21,51 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 h. Após conversão completa, monitorada por LCMS, água foi cuidadosamente adicionada gota a gota a 0°C e a mistura foi extraída com EtOAc (3x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash usando ciclo-hexano/EtOAc (100/0 a 60/40) como eluente para gerar o composto título como um óleo laranja (5,55 g, 60% de rendimento).LCMS (MA) TR = 2,72 min, m/z = 427,1/429,1 (M+H)+.Etapa 2

[00382] A uma suspensão do composto título da Etapa 1 (5,55 g, 12,99 mmol) em acetonitrila (130 mL) foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio 4 M em 1,4-dioxano (16,24 mL, 64,97 mmol). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. Após conversão completa, monitorada por LCMS, o solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar o composto título como um sólido amarelo (4,84 g, rendimento quantitativo). O produto bruto foi diretamente envolvido na próxima etapa sem purificação adicional.LCMS (MA) TR = 1,17 min, m/z = 327,2/329,2 (M+H)+.Etapa 3

[00383] A uma solução do composto título da Etapa 2 (4,72 g, 14,44 mmol) em acetonitrila (114 mL) foi adicionado carbonato de potássio (5,99 g, 43,32 mmol) e 2-bromopropanoato de etila (5,23 g, 28,88 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50 °C de um dia para o outro. Após conversão completa, monitorada por LCMS, foi adicionada solução aquosa de NaOH 1 N e a mistura de reação foi agitada por 10 minutos. Adicionou-se água e acetato de etila à mistura e extraiu-se com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash usando ciclo-hexano/EtOAc (100/0 a 70/30) como eluente para gerar o composto título como um óleo amarelo (4,729 g, 77% de rendimento).LCMS (MA) TR = 1,72/1,83 min, m/z = 427,1/429,1 (M+H)+.Etapa 4

[00384] A uma suspensão do composto título da Etapa 3 (4,73 g, 11,07 mmol) em uma mistura de EtOH/THF (60 mL/60 mL) resfriada a 0°C foram adicionados boro-hidreto de sódio (1,26 g, 33,20 mmol) e cloreto de cálcio (1,84 g, 16,60 mmol). A solução foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada durante 4 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi extinta pela adição de água e HCl aquoso 1 M até pH=4. EtOAc foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando ciclo-hexano/AE (100/0 a 0/100) como eluente para gerar o composto título como um óleo amarelo (1,23 g, 29% de rendimento).LCMS (MA) TR = 1,21/1,24 min, m/z = 385,3/385,3 (M+H)+.Etapa 5

[00385] A uma solução do composto título da Etapa 4 (1,23 g, 3,20 mmol) em DMF (18 mL) foi adicionado imidazol (0,653 g, 9,59 mmol) e cloreto de terc-butildimetilsilila (1,44 g, 9,59 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após conversão completa, monitorada por LCMS, uma solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash usando ciclo-hexano/EtOAc (100/0 a 70/30) como eluente para gerar o composto título como um óleo amarelo (1,279 g, 80% de rendimento).LCMS (MA) TR = 2,20/2,25 min, m/z = 499,2/501,2 (M+H)+.Etapa 6

[00386] Uma mistura do composto título da Etapa 5 (1,18 g, 2,36 mmol), Anilina A3 (0,76 g, 3,07 mmol), Xphos (0,045 g, 0,09 mmol) e K3PO4 (1,50 g, 7,08 mmol) foi dissolvida em 1,4-dioxano/água (15 mL/5 mL) e desgaseificado com argônio durante 15 min. Adicionou-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,055 g, 0,05 mmol) e agitou-se a mistura de reação a 110 °C durante 1 h. Após conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura de reação foi resfriada e filtrada sobre Celite e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando ciclo-hexano/EtOAc (100/0 a 40/60) como eluente para gerar o composto título como um óleo amarelo (1,33 g, rendimento quantitativo).LCMS (MA) TR = 2,00/2,04 min, m/z = 542,5 (M+H)+.Etapa 7

[00387] A uma solução do composto título da Etapa 6 (1,28 g, 2,36 mmol) em acetonitrila (33 mL) foram adicionados piridina (0,29 mL, 3,54 mmol) e cloreto de 2-nitrobenzeno-1-sulfonila (0,68 g, 3,07 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após conversão completa, monitorada por LCMS, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi vertido em água (40 mL) e EtOAc (80 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x40 mL) e a camada orgânica foi lavada com solução salina (2x40 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto título como um sólido vermelho (1,88 g, rendimento quantitativo). O produto bruto foi diretamente envolvido na próxima etapa sem purificação adicional.LCMS (MA) TR = 2,38 min, m/z = 727,5 (M+H)+.Etapa 8

[00388] A uma solução do composto título da Etapa 7 (1,73 g, 2,37 mmol) em THF (21 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio 1 M em THF (4,749 mL, 4,75 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Após conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura de reação foi diluída com solução saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando DCM/MeOH (100/0 a 95/5) como eluente para gerar o composto título como um sólido marrom (1,653 g, rendimento quantitativo).LCMS (MA) TR = 1,80 min, m/z = 613,3 (M+H)+.Etapa 9

[00389] Uma solução do composto título da Etapa 8 (1,45 g, 2,37 mmol) em Me-THF (71 mL) e DIAD (1,399 mL, 7,12 mmol) em tolueno (71 mL) foi simultaneamente adicionada gota a gota a uma solução de trifenilfosfina (1,87 g, 7,12 mmol) em tolueno (237 mL) a 90 °C durante 1,5 h. Após conversão completa, monitorada por LCMS, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando ciclo-hexano/EtOAc (100/0 a 50/50). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas. O resíduo foi triturado em éter dietílico para gerar o composto título como um óleo amarelo (1,52 g, 37% de rendimento).LCMS (MA) TR = 2,76 min, m/z = 595,4 (M+H)+.Etapa 10

[00390] A uma mistura do composto título da Etapa 9 (1,41 g, 2,37 mmol) em THF/H2O (185 mL/49 mL) foi adicionado bicarbonato de sódio (3,99 g, 47,49 mmol) e iodo (9,04 g, 35,62 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60°C durante 1 h. Após conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura de reação foi extinta por solução saturada de tiossulfato de sódio e então extraída por acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando ciclo-hexano/EtOAc (100/0 a 30/70) como eluente para gerar o composto título como um sólido amarelo (0,539 g, 37% de rendimento). LCMS (MA) TR = 2,62 min, m/z = 609,3 (M+H)+.Etapa 11

[00391] A uma solução do composto título da Etapa 10 (0,54 g, 0,89 mmol) em DMF (20 mL) foram adicionados hidróxido de lítio (0,127 g, 5,31 mmol) e DL-cisteína (0,13 g, 1,06 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após conversão completa, monitorada por LCMS, água foi adicionada e a mistura resultante foi extraída por acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e solução salina saturada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até estar seco. O produto bruto foi triturado em acetonitrila para fornecer o produto esperado como um sólido branco (0,201 g, 54% de rendimento). LCMS (MA) TR = 2,10 min, m/z = 424,4 (M+H)+.LCMS (MA) TR = 2,10 min, m/z = 424,4 (M+H)+.1H RMN (400 MHz, DMSO) 8,97 (1H, dd, J=7,6, 9,7 Hz), 8,60 (0,63H, s), 8,47 (0,37H, s), 7,99 (0,63H, s), 7,22 (0,37H, s), 6,67 a 6,60 (1,63H, m), 6,48 (0,37H, dd, J=1,0, 2,2 Hz), 6,21 (0,37H, t, J=5,8 Hz), 6,14 a 6,02 (1,63H, m), 5,28 (0,63H, d, J=11,6 Hz), 4,87 a 4,83 (0,37H, m), 4,52 a 4,47 (0,37H, m), 4,36 (0,63H, dd, J=7,3, 10,2 Hz), 4,21 (1H, t, J=8,6 Hz), 4,12 a 3,98 (1,37H, m), 3,73 a 3,72 (4H, m), 3,64 a 3,55 (0,63H, m), 3,45 a 3,41 (4H, m), 2,47 a 2,30 (1H, m), 2,03 a 1,95 (1H, m), 1,45 (1,11H, d, J=6,8 Hz), 1,28 (1,89H, d, J=6,8 Hz);Exemplo 146: (12R,14S)-4-etinil-18-metóxi-12-(2-metoxietóxi)-16-oxa- 7,10,20,21,24-penta-azapentaciclo[15,5,2,12,6,01°,14,02°,23]pentacosa- 1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-heptaen-11-ona

[00392] Seguindo o esquema sintético geral 1, como representado para a síntese do Exemplo 1, (12R,14S)-4-(benzilóxi)-18-metóxi-12-(2- metoxietóxi)-7-(2-nitrobenzenossulfonil)-16-oxa-7,10,20,21,24-penta- azapentaciclo[15.5.2.12,6.010,14.020,23]pentacosa- 1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-heptaen-11-ona foi obtida como Intermediário I35 usando o Arcabouço S2, Pirrolidina P7 e Anilina A9. LCMS (MA) TR = 2,77 min, m/z = 745,3 (M+H)+. Etapa 1

[00393] A uma solução do Intermediário I35 (80 mg, 0,107 mmol) em TFA (1 mL) foi adicionado Anisol (0,5 mL, 4,30 mmol). A mistura de reação foi agitada a 130 °C durante 40 min. Após conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura foi deixada resfriar à temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash usando DCM/Metanol (100/0 a 98/2) como eluente para gerar o composto título como um sólido marrom pálido (65 mg, 93% de rendimento).LCMS (MA) TR = 2,20 min, m/z = 655,2 (M+H)+.Etapa 2

[00394] A uma solução de trietilamina (0,02 mL, 0,148 mmol) e o composto título da Etapa 1 (65 mg, 0,099 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionada em porções N-fenil-bis(trifluorometanossulfonimida) (39 mg, 0,109 mmol), e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. Após conversão completa, monitorada por LCMS, água (5 mL) foi adicionada à solução de reação. Depois disso, a solução de reação foi extraída com diclorometano (3x 5 mL), a camada orgânica combinada foi lavada com solução salina (10mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto título como um sólido amorfo amarelado (80 mg, postulado, qt.) . O produto bruto foi diretamente envolvido na próxima etapa sem purificação.LCMS (MA) TR = 2,77 min, m/z = 787,2 (M+H)+. Etapa 3

[00395] A uma solução do composto título da Etapa 2 (80 mg, 0,099 mmol postulado) em DMF (1 mL) foram adicionados carbonato de césio (64 mg, 0,148 mmol) e depois 4-Metilbenzenotiol (15 mg, 0,119 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante45 min. Após conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura foi diluída com água (3 mL) e acetato de etila (3 mL). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 3 mL) e a camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando DCM/MeOH (100:0 a 97,5:2,5) como eluente para gerar o composto título como um sólido amorfo amarelado (40 mg, 67% de rendimento em duas etapas).LCMS (MA) TR = 2,54 min, m/z = 602,3 (M+H)+. Etapa 4

[00396] Em um reator de micro-ondas, uma solução do composto título da Etapa 3 (15 mg, 0,025 mmol) em acetonitrila seca/ DMF (1,4:0,15 mL) foi desgaseificada borbulhando argônio por 10 min. Em seguida, foram adicionados carbonato de césio (24mg, 0,075 mmol), bis(acetonitrila)dicloropaládio(II) (0,6 mg, 0,0025 mmol), Xphos (2,4 mg, 0,005 mmol) e trietilsililacetileno (0,022 mL, 0,125 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100 °C sob irradiação de micro-ondas durante 1 h. LCMS mostrou conversão completa com formação principal do composto esperado.

[00397] A reação foi repetida com o composto título da Etapa 3 (15 mg, 0,025 mmol) usando condições similares, mas a irradiação de micro-ondas foi mantida por 3 h. Ambas as misturas de reação foram combinadas, filtradas sobre Celite e concentradas a vácuo. Para gerar o composto título como um sólido amorfo castanho escuro (34 mg, qt. postulada). O produto bruto foi diretamente envolvido na próxima etapa sem purificação adicional.LCMS (MA) TR = 3,29 min, m/z = 592,4 (M+H)+. Etapa 5

[00398] A uma solução do composto do título da Etapa 4 (34 mg, 0,050 mmol postulado) em metanol (1 mL) foi adicionado carbonato de potássio (34 mg, 0,250 mmol. A mistura de reação foi agitada a 50 °C durante 3 h. Após a conversão completa, monitorada por LCMS, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, então extinta com água (2 mL) e diluída com acetato de etila (2 mL). As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila (3x3mL). A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina (3 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por TLC preparativa usando acetato de etil/metanol (95:5). A fração esperada foi raspada, extraída com diclorometano/metanol 9:1, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o produto esperado como um sólido amorfo acastanhado (4 mg, 17% em duas etapas). LCMS (MA) TR = 2,26 min, m/z = 478,2 (M+H)+. LCMS (MA) TR = 2,16 min, m/z = 478,3 (M+H)+.1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8,24 a 8,17 (2H, m), 7,86 a 7,86 (1H, m), 7,15 a 7,13 (1H, m), 6,67 (1H, s), 5,12 (1H, d, J=10,6 Hz), 4,53 a 4,48 (1H, m), 4,36 (1H, t, J=8,7 Hz), 4,21 a 4,13 (1H, m), 3,96 (3H, s), 3,93 a 3,79 (3H, m), 3,69 a 3,55 (5H, m), 3,43 a 3,41 (3H, m), 3,29 a 3,23 (1H, m), 3,06 (1H, s), 2,76 a 2,70 (1H, m), 2,26 a 2,18 (1H, m).

Ensaio RIPK2 AlphaLISA® (Ensaio Homogêneo de Proximidade Luminescente Amplificada)

[00399] Um inibidor de quinase não específico (CZC-8004 Cayman #916603-07-1) ligado a uma conta aceptora (#6772001 PerkinElmer) foi misturado à proteína hRIPK2 recombinante (domínio de quinase aa 1- 299-His-tagged - Life Technologies PR7829A) e contas doadoras marcadas com Ni2+ (#AS101D PerkinElmer). Na presença de um inibidor, o deslocamento de contas do composto de hRIPK2 foi seguido por perda de sinal. Em um ProxiPlate® de 384 poços (Perkin Elmer, 6008280) adicionar: 2 μL de inibidor de RIPK2 (em DMSO 0,8%). 2 μL de RIPK2 recombinante humana (10 nM diluído em tampão AlphaLISA 1X). 4 μL da mistura de contas doadoras do composto 1/1000 e contas aceptoras Ni2+ 1/1000 em tampão AlphaLISA 1X.

[00400] Homogeneizar usando um agitador de placa de microtitulação e incubar durante 2 h a 23 °C.

[00401] Ler usando EnVision®-Alpha Reader (PerkinElmer) de acordo com as especificações do fabricante.+ indica uma IC50 entre 100 nM e 1 uM, ++ indica uma IC50 entre 10 nM e 100 nM e +++ indica uma IC50 < 10 nM; ND = Não determinadoTabela comparativa entre compostos representativos do documento WO2016/042087 e compostos representativos das propriedades do presente pedido de patente Legenda dos dados da fração livre de igação à proteína humana: + inc ica F% abaixode 0,1%, ++ indica F% entre 0,1 e 1% e +++ indica F% acima de 1%; ND = Não determinadoLegenda de dados de Clint humana: + indica hCl acima de 18 ug/min/mg prot, ++ indica hCl entre 6 e 18 ug/min/mg prot e +++ indica hCl igual ou abaixo de 5 ug/min/mg prot; ND = Não determinado Legenda dos dados de inibição de hERG Q-patch: + indica uma IC50 abaixo de 1 uM, ++ indica uma IC50 entre 1 e 10 uM e +++ indica uma IC50 acima de 10 uM; ND = Não determinado

[00402] Protocolo de Clint Humana: Microssomas hepáticos agrupados (Sekisui Xenotech) foram diluídos a 0,5 mg/mL em tampão fosfato 50 mM, pH 7,4 e, então, pré-incubados com OD945 0,5 μM durante 7 min a 37°C. As reações foram iniciadas pela adição de cofator pré-aquecido (NADPH 0,44 mM). Alíquotas das amostras foram retiradas aos 0, 5, 10, 20 e 45 min e as reações foram interrompidas pela adição de acetonitrila fria contendo um padrão interno. As amostras foram centrifugadas a 3000 g durante 10 min a 4°C e então os sobrenadantes foram analisados por LC/MS/MS para a quantidade de composto original remanescente.

[00403] Protocolo de ligação à proteína humana: O composto foi adicionado ao homogenato de plasma ou cérebro e incubado a 2 μM a 37°C na placa RED (Thermo n°96009, corte 8000 Da) contra tampão PBS. Após 4 h, alíquotas de plasma e o lado tampão foram transferidos para um poço contendo acetonitrila com padrão interno. Após a precipitação das proteínas, as amostras foram centrifugadas e o sobrenadante foi injetado em LC/MS/MS. Os padrões foram preparados na mesma matriz e tratados como amostras.

[00404] Uma fração não ligada (fuplasma) foi determinada para cada amostra de plasma da seguinte forma:

[00405] Protocolo de ensaio hERG Q-patch: O potencial do composto de teste para inibir o canal de potássio hERG foi determinado usando a linhagem de células transfectadas de forma estável hERG- HEK Charles River ChanTest® na plataforma de eletrofisiologia automatizada Sophion Qube. O ensaio foi realizado à temperatura ambiente e as gravações da corrente de cauda de hERG de uma população de células foram feitas usando QChips multi-furos. REFERÊNCIAS Becker et al., Curr. Rheum. Reports 2005 7:427-433 Brooks, The Oncologist 2013 1:e3-e5 Cai et al., Oncology Reports 2018 39:2915-2923 Chen et al., J. Pathol. 2020 250 2:170-182 Chin et al., Curr. Med. Chem. 2005 4 1:35-42 Duggan et al., Scientific reports 2017 7:1578 Franca et al., Scand. J. Rheumatol. 2016 45:8-12 Gambino et al., Assay Drug. Dev. Technol. 2017 15 01:30-43 Girardin et al., EMBO Rep. 2001 2:736-742 Haile et al., J. Med. Chem. 2019 14:6482-6494 Hollenbach et al., JBC, 2005, 280: 14981-8 Hysi et al., Hum. Mol. Genet. 2005 14:935-941 Inaki et al., Genome Research 2014 24: 1559 Inohara et al., J Biol Chem 2000 36:27823-31 Jaafar et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2018 1:115-121 Kabesh et al., J. Allergy Clin. Immunol. 2003 4:813-7 Lesage et al., Am. J. Hum. Genet. 2002 70:845-857 Liu et al., Cell. Biochem. Biophys. 2015 72 3:681-5 Maloney et al., JACS 2017 4(S1):S150 McGovern et al., Hum. Mol. Genet. 2005 14:1245-1250 Mertins et al., Nature 2016 7605:55-62 Miceli-Richard et al., Nature Genetics 2001 29:19-20 Negroni et al., Inflamm. Bowel Dis. 2009 8:1145-1154 Singel et al., Breast Cancer Res. 2014 16:R28 Som et al., World J. Clin. Cases 2019 4:405-418 Strober et al., Nat. Rev. Immunol. 2006 1:9-20 Stronati et al., Digestive and Liver Disease 2010 12:848-853 Tigno-Aranjuez et al., Genes Dev. 2010 1:2666-77 Uehara et al., Diag. Path. 2009 4:23 Vieira et al., J. Immunol. 2012 10:5116-5122 Wiken et al., J. Clin. Immunol. 2009 29:78-89 Wu et al., Mol. Cell. Proteomics 2011 10: 1-14 Yamamoto et al., Microbes & Infections 2009 12:912-918 Yang et al., PLoS One 2012 8:e40196 Zare et al., Cancers 2018 10:184 Zhao et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2017 2:1151-1158 Zhou et al., Obesity 2015 7:1394-1400

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I, ou um estereoisômero, tautômero, racêmico, sal, hidrato, forma de N-óxido ou solvato do mesmo, na qual: Ri é selecionado dentre -Halo, -O-Ci—6 alquila, -alquinila, -Ci— 6 alquila, -C3-6 cicloalquila, -C(O)-C1-6-alquila, -C(O)-C1-6 cicloalquila, - C(O)-Het2, -C(O)-NRaRb, -Het1 e -CN; cada uma das ditas -C1-6alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -Halo, -O-C1-3 alquila, -C3-6-cicloalquila, -Ph, - Het1, -Het2 e -OH; cada uma das ditas -Alquinilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -C1-6 alquila e -CH2-O-C1-6 alquila; R2 e R10 são, cada um, independentemente selecionados dentre -H e -Halo; R3, R3’, R4, R4’, R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados dentre -H e -C1-6 alquila; sendo que cada uma das ditas - C 1-6 alquila pode opcionalmente ser substituída por uma ou mais -OC 1-6 alquila; sendo que quando R3 e/ou R3’ é -C 1-6 alquila, então R4 e R4’ são cada um -H; sendo que quando R4 e/ou R4’ é -C 1-6 alquila, então R3 e R3’ são cada um -H; R5 é selecionado dentre -OH, -NRcRc’, -NHC(O)Rc, - NC(O)RcRc‘, -NC(O)ORc, -NHS(O2)Rc, -Halo, -O-Ci-βalquila, -O-C3-5- cicloalquila, -O-Het2, -C1-6 alquila e -CN; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -OH, -Ci-6 alquila, -C3-5-cicloalquila, -O-Ci-6 alquila e -Het2; R6 é selecionado dentre -H, -Halo, -Ci-6 alquila, -O-Ci-6 alquila, -O-Het4 e -Het3; cada uma das ditas -Ci-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D e -O-Ci-6 alquila; R9 é selecionado dentre -H, -Ci-6 alquila, -C(O)-Ci-6 alquila e -C(O)-OCi-6 alquila; Ra é selecionado dentre -H e -Ci-6 alquila; cada uma das ditas -Ci-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D e -Ci-6 alquila; Rb é selecionado dentre -H, -Ci-6 alquila e -OCi-6 alquila; cada uma das ditas -Ci-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -Ci-6 alquila e -C3-5 - cicloalquila; Rc e Rc’ são, cada um, independentemente selecionados dentre -H e -Ci-6 alquila; cada uma das ditas -Ci-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D e -Ci-6 alquila; Heti e Het3 são, cada um, independentemente selecionados dentre um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros apresentando de i a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, sendo que cada um dos ditos Heti ou Het3 é opcionalmente substituído por i a 3 -Ci-6 alquilas; cada uma das ditas -Ci-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -halo, -OCi-3 alquila e -OH; Het2 é selecionado de um heterociclo saturado de 4 a 6 membros apresentando de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O e N; sendo que cada um dos ditos Het2 é opcionalmente substituído por 1 a 3 -C1-6 alquilas; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -halo, -OC1-3 alquila e -OH. Het4 é selecionado de um heterociclo saturado de 4 a 10 membros apresentando de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O e N; sendo que cada um dos ditos Het4 é opcionalmente substituído por 1 a 3 -C1-6 alquilas; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -halo, -OC1-3 alquila e -OH.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 é selecionado dentre -Halo, -O-C1-6 alquila, -alquinila, - C1-6 alquila, -C3-6 cicloalquila, -C(O)-C1-6-alquila, -C(O)-C1-6 cicloalquila, -C(O)-Het2, -C(O)-NRaRb, -Het1 e -CN; cada uma das ditas -C1- 6alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -Halo, -O-C1-3 alquila, -C3-6-cicloalquila, -Ph, -Het1, -Het2 e -OH; R2 e R10 são, cada um, independentemente selecionados dentre -H e -Halo; R3, R3’, R4, R4’, R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados dentre -H e -C1-6 alquila; sendo que cada uma das ditas - C 1-6 alquila pode opcionalmente ser substituída por uma ou mais -OC 1-6 alquila; sendo que quando R3 e/ou R3’ é -C 1-6 alquila, então R4 e R4’ são cada um -H; sendo que quando R4 e/ou R4’ é -C 1-6 alquila, então R3 e R3’ são cada um -H; R5 é selecionado dentre -OH, -NRcRc’, -NHC(O)Rc, -Halo, - O-C1-6 alquila, -O-C3-5-cicloalquila, -O-Het2, -C1-alquila e -CN; cada uma das ditas -C1-6 alquilas é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -OH, -C1-6 alquila, -C3-5- cicloalquila, -O-C1-6 alquila e -Het2; R6 é selecionado dentre -H, -Halo, -C1-6 alquila, -O-C1-6 alquila, -O-Het4 e -Het3; cada uma das ditas -C1-6 alquilas é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D e -O-C1-6 alquila; R9 é selecionado dentre -H, -C1-6 alquila, -C(O)-C1-6 alquila e -C(O)-OC1-6 alquila; Ra é selecionado dentre -H e -C1-6 alquila; Rb é selecionado dentre -H, -C1-6 alquila e -OC1-6 alquila; Rc e Rc’ são, cada um, independentemente selecionados dentre -H e -C1-6 alquila; Het1 e Het3 são, cada um, independentemente selecionados dentre um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros apresentando de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O e N, sendo que cada um dos ditos Het1 e Het3 é opcionalmente substituído por 1 a 3 -C1-6 alquila; Het2 é selecionado de um heterociclo saturado de 4 a 6 membros apresentando de 1 a 3 átomos de O; Het4 é selecionado de um heterociclo saturado de 4 a 10 membros apresentando de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O e N; sendo que cada um dos ditos Het4 é opcionalmente substituído por 1 a 3 -C1-6 alquilas; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -halo, -OC1-3 alquila e -OH.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 é selecionado dentre -Halo, -O-C1-6 alquila, -alquinila, -C16 alquila, -C3-6 cicloalquila, -C(O)-C1-6-alquila, -C(O)-C1-6 cicloalquila, - C(O)-Het2, -C(O)-NRaRb, -Het1 e -CN; cada uma das ditas -Ci-6alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -Halo, -O-Ci-3 alquila, -C3-6-cicloalquila, -Ph, - Heti, -Het2 e -OH; R2 e Ri0 são, cada um, independentemente selecionados dentre -H e -Halo; R3, R3’, R4, R4’, R7 e R8 são, cada um, -H; R5 é selecionado dentre -OH, -Halo, -OCi-6 alquila, -OC3-5- cicloalquila e -Ci-6 alquila; cada uma das ditas -Ci-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -OH, -Ci-6 alquila, -C3-5 -cicloalquila e -OCi-6 alquila; R6 é selecionado de -H, -Halo, -Ci-6 alquila, -OCi-6 alquila, - O-Het4, e -Het3; cada uma das ditas -Ci-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por uma ou mais -OCi-6 alquilas; R9 é selecionado dentre -H, -Ci-6 alquila, -C(O)-Ci-6 alquila e -C(O)-OCi-6 alquila; Ra é selecionado dentre -H e -Ci-6 alquila; Rb é selecionado dentre -H, -Ci-6 alquila e -OCi-6 alquila; cada uma das ditas -Ci-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais; Heti e Het3 serem, cada um, independentemente selecionados dentre um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros apresentando de i a 3 heteroátomos selecionados dentre O e N, sendo que cada um dos ditos Heti e Het3 é opcionalmente substituído por i a 3 -Ci -6 alquila; Het2 é selecionado de um heterociclo saturado de 4 a 6 membros apresentando de i a 3 átomos de O Het4 é selecionado de um heterociclo saturado de 4 a i0 membros apresentando de i a 3 heteroátomos selecionados dentre O e N; sendo que cada um dos ditos Het4 é opcionalmente substituído por 1 a 3 -C1-6 alquilas; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -halo, -OC1-3 alquila e -OH.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que: R1 é selecionado dentre -Halo, -OC1-6 alquila, -Alquinila, -C16 alquila, -C3-6-cicloalquila, -C(O)-C1-6 -alquila, -C(O)-NRaRb, -Het1 e - CN; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -Halo e -OC1-3 alquila; R2 é selecionado de -H e -Halo; R10 é -H; R3, R3’, R4, R4’, R7 e R8 são, cada um, -H; R5 é selecionado dentre -OH, -Halo, -OC1-6 alquila, -OC3-5- cicloalquila e -C1-6 alquila; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -OH, -C1-6 alquila, -C3-5 -cicloalquila e -OC1-6 alquila; R6 é selecionado dentre -H, -Halo, -C1-6 alquila, -O-C1-6 alquila, -O-Het4 e -Het3; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por uma ou mais -O-C1-6 alquilas; R9 é -H; Ra é selecionado dentre -H e -C1-6 alquila; Rb é selecionado dentre -H, -C1-6 alquila e -OC1-6 alquila; Het1 é um heterociclo aromático de 5 membros apresentando de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O e N, sendo que o dito Het1 é opcionalmente substituído por 1 a 3 -C1-6 alquila. Het4 é selecionado de um heterociclo saturado de 4 a 10 membros apresentando de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O e N; sendo que cada um dos ditos Het4 é opcionalmente substituído por 1 a 3 -C1-6 alquilas; cada uma das ditas -C1-6 alquilas sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -D, -halo, -OC1-3 alquila e -OH.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado da lista que compreende:

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o átomo de carbono com o substituinte R8 está na configuração S.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o átomo de carbono com o substituinte R5 está na configuração R.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para uso como medicamento humano ou veterinário.

9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.

10. Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracterizados pelo fato de que é para uso como medicamento humano ou veterinário.

11. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para diagnóstico, prevenção e/ou tratamento de doença de Crohn, doença intestinal, sarcoidose, psoríase, dermatite atópica, rinite alérgica, artrite reumatoide, asma, diabetes tipo 2 resistente à insulina, síndrome metabólica da obesidade, hipertrofia cardíaca, colite ulcerativa, lúpus, uveíte, síndrome de Blau, inflamação granulomatosa, doença de Behçet, colite imunomediada e esclerose múltipla.

12. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para diagnóstico, prevenção e/ou tratamento de câncer, mais em particular selecionado dentre câncer de mama (incluindo câncer de mama inflamatório), câncer de cabeça e pescoço e gliomas.