CN107033125B - 一种艾乐替尼的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种艾乐替尼的制备方法。该方法以2‑{4‑溴‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑2‑甲基丙酸乙酯作为原料，还原为醛，进而与2,2‑二氯乙酸叔丁酯进行加成重排反应，将得到的3‑氯‑4‑{4‑溴‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑4‑甲基‑2‑氧代戊酸叔丁酯进行取代反应；将得到的3‑(3‑氰基苯氨基)‑4‑{4‑溴‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑4‑甲基‑2‑氧代戊酸叔丁酯进行环化反应和水解反应；将得到的6‑氰基‑2‑{2‑[4‑溴‑3‑(4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基)苯基]丙‑2‑基}‑1H‑吲哚‑3‑羧酸进行环化反应；将得到的9‑溴‑6,6‑二甲基‑8‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑11‑氧代‑6,11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈先后进行硼酸化反应和催化偶联反应，得到艾乐替尼。该方法操作简化，成本较低，是一种绿色环保工艺方法，适用于工业化生产。

Description

一种艾乐替尼的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种艾乐替尼的制备方法。
背景技术
新型间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾乐替尼(Alectinib)的化学名为9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，其化学结构式为：
艾乐替尼是罗氏制药公司的分公司Chugai Pharmaceutical发明的创新药物，已经获得了美国FDA突破性治疗药物资格认定，加速审批作为口服抗肺癌新药，用于治疗ALK基因突变的晚期(转移性)非小细胞肺癌(NSCLC)，或对克里唑替尼耐受的患者的治疗。
专利US20130143877和WO2012023597A1公开的一种制备艾乐替尼的合成路线：以7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮为起始原料，通过双甲基化和溴化反应，然后与苯肼的Fischer吲哚合成法进行环合反应，接着经过氧化引入11-羰基，再通过甲氧基水解得到的羟基进行三氟甲磺酸酯化，与4-(4-哌啶基)吗啉缩合，最后9-溴基被乙炔基取代，再经还原反应得到艾乐替尼，工艺路线如下所示：
由于整个合成路线步骤较长，操作繁琐，成本较高，不利于放大生产和产业化推广。
专利US20120083488公开的艾乐替尼的合成路线，以丙二酸单叔丁酯和3-碘-4乙基叔丁基苯为起始原料，经过缩合、环合、与4-(4-哌啶基)吗啉的缩合，最后环合，得到艾乐替尼，工艺路线如下所示：
专利CN104402862A公开的艾乐替尼的合成路线如下所示，其中需要用到吲哚母核化合物作为起始物原料：
以上两组合成路线的起始原料均比较昂贵，不易获得，因而需要合成制备；由于两组合成路线的中间体产物和最终产品含杂质和副产物较多，因而纯化需要使用大量溶剂，操作繁琐，收率较低，不利于产业化生产推广，因此有必要探索工艺流程短、操作简单、成本低廉而藉以适合工业化生产的艾乐替尼的制备方法。
发明内容
本发明旨在克服现有技术的不足，提供一种艾乐替尼的制备方法。
为了达到上述目的，本发明提供的技术方案为：
所述艾乐替尼的制备方法包括如下步骤：
(1)制备2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛：将2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯在还原剂和溶剂组成的体系中进行还原反应，得到2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛，反应式为：
(2)制备3-氯-4-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯：将2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛与2,2-二氯乙酸叔丁酯在碱试剂、相转移催化剂和溶剂组成的体系中进行加成重排反应，得到3-氯-4-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯，反应式为：
(3)制备3-(3-氰基苯氨基)-4-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯：将3-氯-4-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯与间氨基苯甲腈在缚酸剂碱、无机盐和溶剂组成的体系中进行取代反应，得到3-(3-氰基苯氨基)-4-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯，反应式为：
(4)制备6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1H-吲哚-3-羧酸：将3-(3-氰基苯氨基)-4-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯在酸催化剂和路易斯酸催化剂的作用下进行环化反应，接着进行水解反应，得到6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1H-吲哚-3-羧酸，反应式为：
(5)制备9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈：将6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1H-吲哚-3-羧酸在酸催化剂和溶剂组成的体系中进行环化反应，得到9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，反应式为：
(6)制备艾乐替尼：将9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈在用于硼酸化反应的溶剂中，先与正丁基锂反应，接着与有机硼试剂进行硼酸化反应，再将得到的6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈-9-硼酸和溴乙烷在金属催化剂、无机盐、用于催化偶联反应的溶剂和水组成的体系中进行催化偶联反应，得到艾乐替尼，反应式为：
优选地，步骤(1)所述的还原剂为二异丁基氢化铝或双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠；所述的溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯或1,4-二氧六环；其中，2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯、还原剂之间的摩尔比为1.0∶(1.2～1.6)，溶剂为反应的媒介、不参与反应，不需限定其与反应物和试剂的摩尔比例。
优选地，步骤(2)所述的碱试剂为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、异丙醇钠或叔戊醇钾；所述的相转移催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、甲基三辛基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵；所述的溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙腈或1,4-二氧六环；其中，2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛、2,2-二氯乙酸叔丁酯、碱试剂、相转移催化剂之间的摩尔比为1.0∶(1.2～1.4)∶(1.2～1.4)∶(0.02～0.10)，溶剂为反应的媒介、不参与反应，不需限定其与反应物和试剂的摩尔比例。
优选地，步骤(3)所述的缚酸剂碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾；所述的无机盐为碘化钾、溴化钾、氯化钠、氯化钾、溴化钠或碘化钠；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯或1,4-二氧六环；其中，3-氯-4-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯、间氨基苯甲腈、缚酸剂碱、无机盐之间的摩尔比为1.0∶(1.2～1.4)∶(1.2～1.4)∶(0.2～0.6)，溶剂为反应的媒介、不参与反应，不需限定其与反应物和试剂的摩尔比例。
优选地，步骤(4)所述的酸催化剂为三氟乙酸、乙酸、甲酸、草酸、丙酸、正丁酸或异丁酸；所述的路易斯酸催化剂为氯化铝、氯化锌、氯化钛、氯化锡、氯化铁、氯化镁、氯化铜、硫酸铝、硫酸铁、醋酸锌、三氟化硼乙醚或三氟甲磺酸盐；其中，3-(3-氰基苯氨基)-4-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯、酸催化剂、路易斯酸催化剂之间的摩尔比为1.0∶(20.0～40.0)∶(10.0～20.0)。
优选地，步骤(5)所述的酸催化剂为三氟乙酸、三氟乙酸酐、乙酸、醋酸酐、甲酸、草酸、草酰氯、五氧化二磷、三氯氧磷、氯化亚砜、五氯化磷、三氯化磷、多聚磷酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酰氯、甲磺酸或甲磺酰氯；所述的溶剂为甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或1,4-二氧六环；其中，6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1H-吲哚-3-羧酸、酸催化剂之间的摩尔比为1.0∶(2.0～10.0)，溶剂为反应的媒介、不参与反应，不需限定其与反应物和试剂的摩尔比例。
优选地，步骤(6)所述的用于硼酸化反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；所述的有机硼试剂为联硼酸频那醇酯、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯或硼酸三异丙酯；所述的金属催化剂为四(三苯基磷)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或二(三苯基膦)二氯化钯；所述的无机盐为碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、氯化锂、溴化钠、溴化钾、醋酸钾、碘化钾或氯化钾；所述的用于催化偶联反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；其中，9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈、正丁基锂、有机硼试剂、溴乙烷、金属催化剂、无机盐之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.3)∶(1.25～1.75)∶(1.0～1.2)∶(0.045～0.075)∶(1.45～2.00)，用于硼酸化反应的溶剂、用于催化偶联反应的溶剂、水为反应的媒介、不参与反应，不需限定其与反应物和试剂的摩尔比例。
优选地，步骤(1)所述的还原反应的温度为-78～-68℃，反应时间为1～3小时；步骤(2)所述的加成重排反应的温度为20～40℃，反应时间为12～24小时；步骤(3)所述的取代反应的温度为50～70℃，反应时间为12～18小时；步骤(4)所述的环化反应的温度为90～110℃，反应时间为6～12小时；所述的水解反应的温度为50～70℃，反应时间为2～4小时；步骤(5)所述的环化反应的温度为100～120℃，反应时间为12～20小时；步骤(6)所述的硼酸化反应的温度为-78℃，然后20～25℃，反应时间为1～3小时；所述的催化偶联反应的温度为90～120℃，反应时间为12～24小时。
下面对本发明作进一步说明：
本发明所述的一种艾乐替尼的制备方法，首先以2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯为原料还原为醛，进而通过与2,2-二氯乙酸叔丁酯进行加成重排反应，得到的3-氯-4-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯与间氨基苯甲腈进行取代反应，涉及苯胺烷基化，然后分子内环合制备吲哚母核，反应条件温和，接着经过水解和环化反应，最后经过硼酸化和催化偶联反应，制备得到艾乐替尼，该路线方法设计合理独到，原料价廉易得，反应条件容易有效控制。
本发明提供的技术方案具有以下技术效果：其一，由于各步反应完成之后只作常规性的后处理和纯化而不需要层析柱纯化，杂质较少、可控，可直接进行下一步反应，因此简化了操作，同时每一步都能获得较高的收率；其二，本发明的工艺路线起始原料和所用的试剂易得，合成反应的技术方案合理，可以大量生产来满足原料药的使用需求，适用于工业化生产；其三，由于在制备过程中不会产生污染物，因而可以体现绿色环保效果。
具体实施方式
实施例1
A)制备2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛：
2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛(6.0g,13.7mmol)溶于四氢呋喃(80mL)，冷却至-78℃，缓慢滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(3.9g,19.3mmol)的甲苯溶液，保温-78℃搅拌反应2小时，减压旋蒸至干，加入稀盐酸调节至中性，乙酸乙酯萃取，水洗和干燥，减压旋蒸至干，异丙醇重结晶，得到2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛，浅黄色固体(4.5g)，收率83％。
B)制备3-氯-4-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯：
2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛(4.5g,11.4mmol)和2,2-二氯乙酸叔丁酯(2.9g,15.7mmol)溶于1,4-二氧六环(100mL)，冰浴冷却，缓慢加入叔丁醇钾(1.7g,15.2mmol)，自然升温至30℃，搅拌反应9小时，然后加入四丁基溴化铵(0.08g,0.25mmol)，室温下再搅拌9小时，加入稀盐酸调节至中性，旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，水洗和干燥，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得3-氯-4-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯，类白色固体(4.7g)，收率76％。
C)制备3-(3-氰基苯氨基)-4-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯：
3-氯-4-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯(4.5g,8.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(80mL)，加入间氨基苯甲腈(1.3g,11.0mmol)、碳酸钠(1.2g,11.3mmol)和氯化钠(0.10g,1.7mmol)，反应混合物50℃搅拌反应18小时，反应液降至室温，加入水(40mL)，冷却至-10℃析晶3小时，过滤，得3-(3-氰基苯氨基)-4-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯，白色固体(4.5g)，收率87％。
D)制备6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1H-吲哚-3-羧酸：
3-(3-氰基苯氨基)-4-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯(4.5g,7.2mmol)溶于甲酸(13.2g,286.8mmol)，冰浴冷却，缓慢加入氯化钛(27.3g,143.9mmol)，反应混合物100℃搅拌反应9小时，反应液降至50℃，加入水(50mL)，保温反应4小时，旋蒸浓缩至干，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶剂重结晶，得6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1H-吲哚-3-羧酸，类白色固体(3.6g)，收率91％。
E)制备9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈：
6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1H-吲哚-3-羧酸(3.5g,6.3mmol)、三氟乙酸酐(3.3g,15.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(70mL)，加热至120℃搅拌反应12小时，旋蒸浓缩至干，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶剂重结晶，得9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，类白色固体(3.1g)，收率92％。
F)制备艾乐替尼：
9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(3.0g,5.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，冷却至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(7mmol)的THF溶液(30mL)，反应混合物-78℃搅拌反应2小时，缓慢加入联硼酸频那醇酯(2.1g,8.3mmol)，反应混合物-78℃搅拌反应1小时，自然升至20℃搅拌10小时，缓慢加入甲醇(20mL)，反应液旋蒸浓缩至干，得到6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈-9-硼酸，加入溴乙烷(0.7g,6.4mmol)、四(三苯基磷)钯(0.39g,0.34mmol)、碳酸钾(1.4g,10.1mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(50mL)和水(30mL)，反应混合物加热至100℃反应18小时，反应液降至室温，旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，盐水洗，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，乙酸乙酯和正己烷混合溶剂进行重结晶，得艾乐替尼，类白色固体(2.3g)，收率85％。
实施例2
A)制备2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛：
2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛(10.0g,22.8mmol)溶于1,4-二氧六环(150mL)，冷却至-78℃，缓慢滴加二异丁基氢化铝(3.9g,27.4mmol)的正己烷溶液，保温-78℃搅拌反应3小时，减压旋蒸至干，加入稀盐酸调节至中性，乙酸乙酯萃取，水洗和干燥，减压旋蒸至干，异丙醇重结晶，得到2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛，浅黄色固体(8.7g)，收率97％。
B)制备3-氯-4-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯：
2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛(8.5g,21.5mmol)和2,2-二氯乙酸叔丁酯(4.8g,25.9mmol)溶于四氢呋喃(200mL)，冰浴冷却，缓慢加入叔丁醇钠(2.5g,26.0mmol)，自然升温至40℃，搅拌反应6小时，然后加入四丁基氯化铵(0.59g,2.1mmol)，室温下再搅拌6小时，加入稀盐酸调节至中性，旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，水洗和干燥，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得3-氯-4-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯，类白色固体(10.3g)，收率88％。
C)制备3-(3-氰基苯氨基)-4-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯：
3-氯-4-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯(10.0g,18.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(170mL)，加入间氨基苯甲腈(2.8g,23.7mmol)、碳酸钾(3.3g,23.9mmol)和碘化钾(1.2g,7.2mmol)，反应混合物70℃搅拌反应12小时，反应液降至室温，加入水(80mL)，冷却至0℃析晶4小时，过滤，得3-(3-氰基苯氨基)-4-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯，白色固体(10.1g)，收率88％。
D)制备6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1H-吲哚-3-羧酸：
3-(3-氰基苯氨基)-4-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯(10.0g,16.0mmol)溶于三氟乙酸(36.5g,320.1mmol)，冰浴冷却，缓慢加入氯化铝(21.4g,160.5mmol)，反应混合物90℃搅拌反应9小时，反应液降至70℃，加入水(80mL)，保温反应3小时，旋蒸浓缩至干，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶剂重结晶，得6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1H-吲哚-3-羧酸，类白色固体(7.7g)，收率87％。
E)制备9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈：
6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1H-吲哚-3-羧酸(7.5g,13.6mmol)、三氟乙酸(9.3g,81.6mmol)溶于甲苯(140mL)，加热至100℃搅拌反应20小时，旋蒸浓缩至干，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶剂重结晶，得9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，类白色固体(6.1g)，收率84％。
F)制备艾乐替尼：
9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(6.0g,11.3mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，冷却至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(12.5mmol)的THF溶液(44mL)，反应混合物-78℃搅拌反应2小时，缓慢加入硼酸三甲酯(1.5g,14.4mmol)，反应混合物-78℃搅拌反应1小时，自然升至20℃搅拌10小时，缓慢加入乙醇(32mL)，反应液旋蒸浓缩至干，得到6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈-9-硼酸，加入溴乙烷(1.3g,11.9mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.4g,0.55mmol)、碳酸钠(1.8g,17.0mmol)、四氢呋喃(60mL)和水(40mL)，反应混合物加热至90℃反应24小时，反应液降至室温，旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，盐水洗，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，乙酸乙酯和正己烷混合溶剂进行重结晶，得艾乐替尼，类白色固体(4.4g)，收率81％。
实施例3
A)制备2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛：
2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛(8.5g,19.3mmol)溶于甲基叔丁基醚(150mL)，冷却至-78℃，缓慢滴加二异丁基氢化铝(4.3g,30.2mmol)的正己烷溶液，保温-68℃搅拌反应1小时，减压旋蒸至干，加入稀盐酸调节至中性，乙酸乙酯萃取，水洗和干燥，减压旋蒸至干，异丙醇重结晶，得到2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛，浅黄色固体(7.0g)，收率92％。
B)制备3-氯-4-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯：
2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛(7.0g,17.7mmol)和2,2-二氯乙酸叔丁酯(4.3g,23.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)，冰浴冷却，缓慢加入甲醇钠(1.2g,22.2mmol)，自然升温至20℃，搅拌反应12小时，然后加入四丁基碘化铵(0.39g,1.1mmol)，室温下再搅拌12小时，加入稀盐酸调节至中性，旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，水洗和干燥，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得3-氯-4-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯，类白色固体(7.4g)，收率77％。
C)制备3-(3-氰基苯氨基)-4-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯：
3-氯-4-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯(7.4g,13.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(125mL)，加入间氨基苯甲腈(2.0g,16.9mmol)、碳酸铯(5.4g,16.6mmol)和溴化钾(0.9g,7.6mmol)，反应混合物60℃搅拌反应15小时，反应液降至室温，加入水(55mL)，冷却至0℃析晶6小时，过滤，得3-(3-氰基苯氨基)-4-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯，白色固体(7.2g)，收率85％。
D)制备6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1H-吲哚-3-羧酸：
3-(3-氰基苯氨基)-4-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯(7.0g,11.2mmol)溶于乙酸(20.2g,336.4mmol)，冰浴冷却，缓慢加入氯化锌(22.9g,168.0mmol)，反应混合物110℃搅拌反应9小时，反应液降至60℃，加入水(60mL)，保温反应3小时，旋蒸浓缩至干，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶剂重结晶，得6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1H-吲哚-3-羧酸，类白色固体(4.9g)，收率79％。
E)制备9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈：
6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1H-吲哚-3-羧酸(4.5g,8.2mmol)、乙酸(4.9g,81.6mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(80mL)，加热至110℃搅拌反应16小时，旋蒸浓缩至干，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶剂重结晶，得9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，类白色固体(3.4g)，收率78％。
F)制备艾乐替尼：
9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(3.0g,5.6mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，冷却至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(7.0mmol)的THF溶液(30mL)，反应混合物-78℃搅拌反应2小时，缓慢加入硼酸三异丙酯(1.8g,9.6mmol)，反应混合物-78℃搅拌反应1小时，自然升至20℃搅拌3小时，缓慢加入甲醇(30mL)，反应液旋蒸浓缩至干，得到6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈-9-硼酸，加入溴乙烷(0.7g,6.4mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(0.25g,0.36mmol)、氯化锂(0.4g,9.4mmol)、四氢呋喃(30mL)和水(18mL)，反应混合物加热至90℃反应12小时，反应液降至室温，旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，盐水洗，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，乙酸乙酯和正己烷混合溶剂进行重结晶，得艾乐替尼，类白色固体(2.1g)，收率78％。

Claims (8)

1.一种艾乐替尼的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)制备2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛：将2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯在还原剂和溶剂组成的体系中进行还原反应，得到2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛；
(2)制备3-氯-4-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯：将2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛与2,2-二氯乙酸叔丁酯在碱试剂、相转移催化剂和溶剂组成的体系中进行加成重排反应，得到3-氯-4-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯；
(3)制备3-(3-氰基苯氨基)-4-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯：将3-氯-4-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯与间氨基苯甲腈在缚酸剂碱、无机盐和溶剂组成的体系中进行取代反应，得到3-(3-氰基苯氨基)-4-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯；
(4)制备6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1H-吲哚-3-羧酸：将3-(3-氰基苯氨基)-4-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯在酸催化剂和路易斯酸催化剂的作用下进行环化反应，接着进行水解反应，得到6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1H-吲哚-3-羧酸；
(5)制备9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈：将6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1H-吲哚-3-羧酸在酸催化剂和溶剂组成的体系中进行环化反应，得到9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
(6)制备艾乐替尼：将9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈在用于硼酸化反应的溶剂中，先与正丁基锂反应，接着与有机硼试剂进行硼酸化反应，再将得到的6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈-9-硼酸和溴乙烷在金属催化剂、无机盐、用于催化偶联反应的溶剂和水组成的体系中进行催化偶联反应，得到艾乐替尼。
2.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的还原剂为二异丁基氢化铝或双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠；所述的溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯或1,4-二氧六环；其中，2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯、还原剂之间的摩尔比为1.0∶(1.2～1.6)。
3.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的碱试剂为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、异丙醇钠或叔戊醇钾；所述的相转移催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、甲基三辛基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵；所述的溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙腈或1,4-二氧六环；其中，2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛、2,2-二氯乙酸叔丁酯、碱试剂、相转移催化剂之间的摩尔比为1.0∶(1.2～1.4)∶(1.2～1.4)∶(0.02～0.10)。
4.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的缚酸剂碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾；所述的无机盐为碘化钾、溴化钾、氯化钠、氯化钾、溴化钠或碘化钠；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯或1,4-二氧六环；其中，3-氯-4-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯、间氨基苯甲腈、缚酸剂碱、无机盐之间的摩尔比为1.0∶(1.2～1.4)∶(1.2～1.4)∶(0.2～0.6)。
5.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述的酸催化剂为三氟乙酸、乙酸、甲酸、草酸、丙酸、正丁酸或异丁酸；所述的路易斯酸催化剂为氯化铝、氯化锌、氯化钛、氯化锡、氯化铁、氯化镁、氯化铜、硫酸铝、硫酸铁、醋酸锌、三氟化硼乙醚或三氟甲磺酸盐；其中，3-(3-氰基苯氨基)-4-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯、酸催化剂、路易斯酸催化剂之间的摩尔比为1.0∶(20.0～40.0)∶(10.0～20.0)。
6.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼的制备方法，其特征在于，步骤(5)所述的酸催化剂为三氟乙酸、三氟乙酸酐、乙酸、醋酸酐、甲酸、草酸、草酰氯、五氧化二磷、三氯氧磷、氯化亚砜、五氯化磷、三氯化磷、多聚磷酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酰氯、甲磺酸或甲磺酰氯；所述的溶剂为甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或1,4-二氧六环；其中，6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1H-吲哚-3-羧酸、酸催化剂之间的摩尔比为1.0∶(2.0～10.0)。
7.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼的制备方法，其特征在于，步骤(6)所述的用于硼酸化反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；所述的有机硼试剂为联硼酸频那醇酯、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯或硼酸三异丙酯；所述的金属催化剂为四(三苯基磷)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或二(三苯基膦)二氯化钯；所述的无机盐为碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、氯化锂、溴化钠、溴化钾、醋酸钾、碘化钾或氯化钾；所述的用于催化偶联反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；其中，9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈、正丁基锂、有机硼试剂、溴乙烷、金属催化剂、无机盐之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.3)∶(1.25～1.75)∶(1.0～1.2)∶(0.045～0.075)∶(1.45～2.00)。
8.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的还原反应的温度为-78～-68℃，反应时间为1～3小时；步骤(2)所述的加成重排反应的温度为20～40℃，反应时间为12～24小时；步骤(3)所述的取代反应的温度为50～70℃，反应时间为12～18小时；步骤(4)所述的环化反应的温度为90～110℃，反应时间为6～12小时；所述的水解反应的温度为50～70℃，反应时间为2～4小时；步骤(5)所述的环化反应的温度为100～120℃，反应时间为12～20小时；步骤(6)所述的硼酸化反应的温度为-78℃，然后20～25℃，反应时间为1～3小时；所述的催化偶联反应的温度为90～120℃，反应时间为12～24小时。
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