JP2015522589A - ジメチル安息香酸化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、式ＩＩの化合物【化１３２】（式中、Ａは、【化１３３】であり、Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＦ３またはＦであり、Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、またはＦであり、Ｒ３は、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、Ｆであり、Ｒ４は、ＯＨまたはＣＨ２ＯＨであり、Ｘは、ＣＨまたはＮである）またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、新規ジメチル安息香酸化合物、その化合物を含む医薬組成物、生理的障害を治療するためにその化合物を使用する方法、ならびに化合物の合成に有用な中間体およびプロセスに関する。

本発明は、骨関節炎および関節リウマチを含み、さらにこれらの病態に関連した疼痛を含む、関節炎などの炎症性病態の治療の分野である。関節炎は米国のみにおいて数百万人の患者に影響を与えており、身体障害の主要な原因である。治療は、多くの場合、ＮＳＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症薬）またはＣＯＸ−２阻害剤を含み、それらは有害な心臓血管の副作用を生じる場合がある。したがって、高血圧などの不十分な心臓血管プロファイルを有する患者は、ＮＳＡＩＤまたはＣＯＸ−２阻害剤を使用することを除外され得る。したがって、好ましくは現在の治療の副作用を有さずに、骨関節炎および関節リウマチの代替の治療についての必要性が存在する。

４種のプロスタグランジンＥ_２（ＰＧＥ_２）受容体サブタイプが以下のように識別されている：ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４。ＥＰ４は、関節リウマチおよび骨関節炎の齧歯動物モデルにおける関節炎症疼痛に関与する主要な受容体であることが開示されている（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、３２５、４２５（２００８）を参照のこと）。したがって、選択的ＥＰ４アンタゴニストは、関節痛を含む、関節炎を治療するのに有用であり得る。さらに、ＥＰ４拮抗作用は、ＰＧＩ_２およびＴｘＡ_２などのプロスタノイドの生合成を干渉しないので、選択的ＥＰ４アンタゴニストは、ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ−２阻害剤で見られる潜在的な心臓血管副作用を有し得ないことが示唆されている（例えば、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２１、４８４（２０１１）を参照のこと）。

国際公開第９６／０２５０９号は、例えば、肺障害、ＣＮＳ障害、神経性炎症および炎症性疼痛を含む、様々な障害を治療するのに有用な選択的、非ペプチドＮＫ３アンタゴニストである特定のキノリン誘導体を開示している。さらに、米国特許第７，７０５，０３５号は、骨関節炎、関節リウマチならびに急性および慢性疼痛などの様々な障害を治療するのに有用なＥＰ４リガンド、アゴニストまたはアンタゴニストとして有用な特定のインドリンアミド誘導体を開示している。

本発明は、ＥＰ１、ＥＰ２およびＥＰ３と比較してＥＰ４の選択的阻害剤である特定の新規化合物を提供する。さらに、本発明は、従来のＮＳＡＩＤと比較して心臓血管または胃腸副作用を減少させる可能性を有する特定の新規化合物を提供する。

したがって、本発明は、式ＩＩの化合物：

（式中、Ａは

であり、
Ｒ^１は、ＣＨ_３、ＣＦ_３またはＦであり、
Ｒ^２は、Ｈ、ＣＨ_３、またはＦであり、
Ｒ^３は、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＨ、Ｆであり、
Ｒ^４は、ＯＨまたはＣＨ_２ＯＨであり、
Ｘは、ＣＨまたはＮである）
またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

本発明はさらに、式Ｉの化合物：

またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

本発明はさらに、式Ｉの水和化合物を提供する。

本発明はまた、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を、このような治療を必要とする患者に投与することを含む、患者における関節炎を治療する方法を提供する。本発明はまた、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を、このような治療を必要とする患者に投与することを含む、患者における骨関節炎を治療する方法を提供する。さらに、本発明は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を、このような治療を必要とする患者に投与することを含む、患者における関節リウマチを治療する方法を提供する。

本発明はまた、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を、このような治療を必要とする患者に投与することを含む、患者における関節炎に関連する疼痛を治療する方法を提供する。本発明はさらに、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を、このような治療を必要とする患者に投与することを含む、患者における骨関節炎または関節リウマチに関連する疼痛を治療する方法を提供する。

さらに、本発明は、治療、特に骨関節炎の治療に使用するための式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。さらに、本発明は、関節リウマチの治療に使用するための式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。本発明はまた、骨関節炎または関節リウマチに関連する疼痛の治療に使用するための式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

さらに、本発明は、骨関節炎を治療するための医薬を製造するための式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。本発明は、関節リウマチを治療するための医薬を製造するための式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。本発明はまた、骨関節炎または関節リウマチに関連する疼痛を治療するための医薬を製造するための式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

本発明はさらに、１種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、組成物はさらに、１種以上の他の治療剤を含む。本発明はまた、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を合成するための新規中間体およびプロセスを含む。

さらに、本発明は、ＢＬＴ−１、ＢＬＴ−２、ＡＬＸ／ＦＰＲ１、ＧＰＲ３２、ＣｙｓＬＴ１、ＣｙｓＬＴ２、またはＣｈｅｍＲ２３の調節因子などの、リポキシンまたはレゾルビン受容体の調節因子の有効量と組み合わせて、ＥＰ４アンタゴニストなどの炎症性プロスタグランジンのアンタゴニストの有効量を、このような治療を必要とする患者に投与することを含む、患者における骨関節炎および関節リウマチを含む、関節炎などの炎症性病態を治療する方法を含む。

本発明のさらなる態様は、ＢＬＴ−１、ＢＬＴ−２、ＡＬＸ／ＦＰＲ１、ＧＰＲ３２、ＣｙｓＬＴ１、ＣｙｓＬＴ２またはＣｈｅｍＲ２３の調節因子などの、リポキシンまたはレゾルビン受容体の調節因子の有効量と組み合わせて、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤などの、炎症性プロスタグランジンシンターゼの阻害剤の有効量を、このような治療を必要とする患者に投与することを含む、患者における骨関節炎および関節リウマチを含む、関節炎などの炎症性疾患を治療する方法を含む。

本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療するため」という用語は、存在する症状または障害の進行または重症度を抑制、遅延、停止または反転することを含む。

本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、マウス、モルモット、ブタ、ラット、イヌまたはヒトなどの哺乳動物を指す。好ましい患者はヒトであると理解される。

本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、患者に単回または複数回用量が投与されると、診断または治療下の患者において所望の効果を与える、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の量または用量を指す。

有効量は、公知の技術を使用することによって、および同様の状況下で得られた結果を観察することによって当業者としての担当の診断医によって容易に決定され得る。患者の有効量を決定する際に、限定されないが、哺乳動物の種；その大きさ、年齢および全体的な健康；関連する特定の疾患または障害；疾患または障害の程度または関係または重症度；個々の患者の反応；投与される特定の化合物；投与様式；投与される製剤の生物学的利用能；選択される投与計画；併用薬の使用；および他の関連状況を含む、多くの要因が担当の診断医によって考慮される。

式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、全体的に広範囲にわたって有効である。例えば、１日当たりの用量は通常、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内である。一部の場合、上述の範囲の下限値未満の投薬レベルが十分以上であってもよく、一方、他の場合、さらに多くの投薬量が許容可能な副作用で利用されてもよく、したがって、上記の投薬範囲は本発明の範囲を決して限定するものではない。

本発明の化合物は好ましくは、化合物を生物学的に利用可能にする任意の経路によって投与される医薬組成物として製剤化される。最も好ましくは、このような組成物は経口投与用である。このような医薬組成物およびそれらを調製するプロセスは当該分野において周知である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ、編者、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００６を参照のこと）。

式ＩＩは式ＩＩａおよびＩＩｂ：

を含むことが理解される。

式Ｉおよび式ＩＩの化合物は本発明の治療方法に特に有用であるが、特定の基、置換基および構造が好ましい。以下の段落は、このような好ましい基、置換基および構造を記載する。これらの選択は本発明の治療方法および新規化合物の両方に適用可能であることは理解される。

Ａが

であることが好ましい。

Ｒ^１がＣＨ_３であることが好ましい。

ＸがＮであることが好ましい。

Ｒ^２がＨである場合、Ｒ^３がＯＨであることがさらに好ましい。

好ましい化合物は、

である４−［［６−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，５−ジメチル−安息香酸またはその薬学的に許容可能な塩である。

４−［［６−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，５−ジメチル−安息香酸が特に好ましい。

水和４−［［６−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，５−ジメチル−安息香酸がさらに好ましい。

Ｘ線回折スペクトルにおいて、９．０°の回折角２θにおける実質的なピークとともに、５．８°、８．５°、９．８°、１１．６°、１１．８°、１７．５°および２４．２°からなる群から選択される回折角２θにおける２つ以上のピークによって特徴付けられる、水和４−［［６−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，５−ジメチル−安息香酸もまた、好ましい。

本明細書で使用される場合、「ＤＭＥＭ」とは、ダルベッコ改変イーグル培地を指し；「ＤＭＳＯ」とは、ジメチルスルホキシドを指し；「ＩＰＡ」とは、イソプロピルアルコールを指し；「ＭｅＯＨ」とは、メタノールを指し；「ＥｔＯＨ」とは、エタノールを指し；「ＤＭＦ」とは、ジメチルホルムアミドを指し；「ＴＨＦ」とは、テトラヒドロフランを指し；「ＥｔＯＡｃ」とは、酢酸エチルを指し；「ＦＢＳ」とは、ウシ胎児血清を指し；「ＰＧＥ_２」とは、プロスタグランジンＥ_２を指し；「ＦＢＳ」とは、ウシ胎児血清を指し；「ＩＢＭＸ」とは、（３−イソブチル−１−メチルキサンチン）を指し；「ＭＥＳ」とは、（２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸を指し；「ＨＥＰＥＳ」とは、（２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタンスルホン酸）を指し；「ＨＴＲＦ」とは、均質時間分解蛍光技術を指し；「ＨＥＫ」とは、ヒト胚腎臓を指し；「ＩＣ_５０」とは、その薬剤について可能な５０％の最大阻害反応を生じる薬剤の濃度を指す。

薬学的に許容可能な塩およびそれらを調製するための一般的な技術は当該分野において周知である。例えば、Ｇｏｕｌｄ，Ｐ．Ｌ．、「Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｓ ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、３３：２０１−２１７（１９８６）；Ｂａｓｔｉｎ，Ｒ．Ｊ．ら、「Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｎｅｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ」、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、４：４２７−４３５（２０００）；およびＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６：１−１９（１９７７）を参照のこと。合成の当業者は、式Ｉの化合物が、当業者に周知の技術および条件を使用して薬学的に許容可能な塩に容易に変換され、単離され得ることを理解するであろう。

本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、当該分野において公知の様々な手順によって調製され得、それらの一部は以下のスキーム、調製例および実施例に例示される。記載される経路の各々についての特定の合成工程は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調製するために異なる方法で、または異なるスキームからの工程と共に組み合わされてもよい。以下のスキームにおける各工程の生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、粉砕および結晶化を含む、従来の方法によって回収され得る。試薬および出発物質は当業者に容易に入手可能である。他に特定されない限り、全ての置換基は上記の通りである。これらのスキーム、調製例および実施例は本発明の範囲を限定することを決して意図していないことは理解される。

調製例１
６−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸の合成

スキーム１、工程Ａ。１ＮのＮａＯＨ（１０ｍｌ）水溶液を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１０ｍｌ：２ｍｌ）中のメチル６−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボキシレート（１．０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加える。混合物を室温にて３時間撹拌する。有機溶媒を減圧下で除去し、半固体を水に溶解し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ１〜２に酸性化する。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、１２時間、真空オーブン中で４０℃にて乾燥させて、白色固体（７８０ｍｇ、８４％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：１７２．０（Ｍ＋１）。

調製例２
エチル４−［（６−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル）アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム１、工程Ｂ。室温にて、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中の６−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（０．７８ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル４−アミノ−３，５−ジメチル−ベンゾエート（０．８７８ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９８ｍｌ、１１．３６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１０分間撹拌した後、１−プロパンホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中の５０％溶液、３．２５ｍｌ、５．４６ｍｍｏｌ）をシリンジにより加える。４８時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、ヘキサン中の０〜４０％の酢酸エチルの勾配を使用してフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製する。精製後、固体をヘキサン中の３０％の酢酸エチルで粉砕し、濾過して、白色粉末（０．９０７ｇ、５７．５％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３４７．２（Ｍ＋１）。

調製例３
ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（４−ピペリジルオキシ）シランの合成

スキーム１、工程Ｃ試薬。ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中の４−ヒドロキシピペリジン（２．００ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ−イミダゾール（２．６９ｇ、３９．５５ｍｍｏｌ）、続いてｔ−ブチルジメチルクロロシラン（３．５８ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて撹拌する。１２時間後、反応混合物を水、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液およびブラインで洗浄する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／９０％ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１００％のＣＨ_２Ｃｌ_２〜１０％の７Ｎアンモニアを使用した勾配にわたってフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、標題化合物（３．６９ｇ、８６．３％）を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：２１６．２（Ｍ＋１）。

調製例４
エチル４−［［６−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ−１−ピペリジル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム１、工程Ｃ。ＴＨＦ（１．６ｍＬ）中のエチル４−［（６−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル）アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエート（４４０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、（ｉＰｒ）Ｐｄ（シンナミル）Ｃｌ（１６．４３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、続いてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．８１ｍｌ）を加える。反応混合物を５分間窒素でパージし、次いで室温にて撹拌する。１８時間後、反応物をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、ヘキサン中の０〜３０％の酢酸エチルを使用した勾配にわたってフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、標題化合物（２７８ｍｇ、４１％）を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：５２６．２（Ｍ＋１）。

調製例５
エチル４−［［６−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム１、工程Ｄ。ＴＨＦ（４ｍｌ）中のエチル４−［［６−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ−１−ピペリジル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエート（３４２ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＴＨＦ（０．９７５ｍｌ、０．９７５ｍｍｏｌ）中のＢｕ_４ＮＦ １．０Ｍを加える。反応混合物を周囲温度まで徐々に加温する。１２時間後、反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得る。残渣を、ヘキサン中の０〜４０％の酢酸エチルを使用した勾配にわたってフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、標題化合物（２２３ｍｇ、８３．３％）を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４１２．２（Ｍ＋１）。

調製例６
カリウム６−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボキシレートの合成

スキーム２、工程Ａ。メチル６−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボキシレート（５０ｇ、２６９．４ｍｍｏｌ）を、イソプロピルアルコール（２０００ｍＬ）中の水酸化カリウム（１８．７ｇ、２８２．９ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を周囲温度にて１時間撹拌する。ヘキサン（５００ｍＬ）を加え、固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、４５℃にて４時間、減圧下で乾燥させて、標題化合物（５２ｇ、９２％）を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：１７２．０（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。

調製例７
メチル４−［（６−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル）アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム２、工程Ｂ。ジメチルホルムアミド（６７６ｍＬ）中のカリウム６−クロロピリジン−２−カルボキシレート（５２ｇ、２６５．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホニッククロリド（１１５ｇ、４５１．８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を周囲温度にて３０分間撹拌する。メチル４−アミノ−３，５−ジメチル−ベンゾエート（４２．９ｇ、２３９．２ｍｍｏｌ、調製例１２を参照）およびジイソプロピルエチルアミン（１１５．９ｍＬ、６６４．５ｍｍｏｌ）を加える。反応物を周囲温度にて１６時間撹拌する。次いで混合物を水（２０００ｍＬ）に注ぎ、３０分間撹拌する。得られた固体を濾過し、４５℃にて減圧下で乾燥させる。乾燥物質を２時間にわたってヘキサン（１４００ｍＬ）で粉砕する。固体を濾過し、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物（６９ｇ、７８％）を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３３３．０５（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１０．１６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ）。

実施例１
４−［［６−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，５−ジメチル−安息香酸の合成

スキーム３、工程Ａ。１ＮのＮａＯＨ（１．０８ｍｌ）水溶液を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４ｍｌ：２ｍｌ）中のエチル４−［［６−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエート（２２３ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加える。４０℃にて１２時間加熱した後、有機溶媒を減圧下で除去し、半固体を水に溶解し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ３に酸性化する。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空オーブン中で１２時間、４０℃にて乾燥させて、白色固体（１６０ｍｇ、７７％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３８４．２（Ｍ＋１）。

４−［［６−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，５−ジメチル−安息香酸の代替合成
スキーム３、工程Ｂ。４−ヒドロキシピペリジン（１７１．２ｇ、１６６０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルピロリジン（４８３ｍＬ）中のメチル４−［（６−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル）アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエート（６９ｇ、２０７．３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を１５０℃にて４時間撹拌する。混合物を周囲温度に冷却し、水（１０００ｍＬ）に注ぐ。混合物をメチルｔ−ブチルエーテル（３００ｍＬ）で洗浄する。次いで水層を３６％ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化する。混合物を１／１酢酸エチル／メチル−ｔ−ブチルエーテル（３×２５０ｍＬ）の溶液で抽出する。有機層を蒸発乾固する。水（５００ｍＬ）を残渣に加え、得られた混合物を３０分間撹拌し、濾過し、濾過物質を真空オーブン中で４５℃にて一晩乾燥させる。乾燥した淡褐色の固体をアセトン（５００ｍＬ）に溶解し、５０℃に加熱する。水（１０００ｍＬ）をゆっくり加え、混合物を２時間、５０℃にて撹拌する。混合物を周囲温度に冷却し、濾過し、濾過した物質を４５℃にて減圧下で乾燥させる。乾燥した物質を、５０℃にて２時間、酢酸エチル（６００ｍＬ）中で撹拌する。混合物を周囲温度に冷却し、濾過し、濾過した物質を４５℃にて一晩、減圧下で乾燥させて、白色固体（５０．８ｇ、６４％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３８４．２（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．８５（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．８１−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３２（ｍ，２Ｈ）。

Ｘ線粉末回折
結晶性固体のＸＲＤパターンは、３５ｋＶおよび５０ｍＡで作動する、ＣｕＫａ源（λ＝１．５４０６０Å）およびＶａｎｔｅｃ検出器を備えた、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ４ Ｅｎｄｅａｖｏｒ Ｘ線粉末回折計で得られる。試料を、２θにおいて０．００８７°のステップサイズおよび０．５秒／ステップの走査速度を用いて、ならびに０．６ｍｍの発散、５．２８ｍｍの固定散乱防止および９．５ｍｍの検出器スリットを用いて２θにおいて４から４０°で走査する。乾燥粉末を石英サンプルホルダに充填し、スライドガラスを使用して平滑面を得る。任意の所与の結晶形態に関して、回折ピークの相対強度は、結晶形態および晶癖などの要因から生じる好ましい配向に起因して変化し得ることは結晶学の分野において周知である。好ましい配向の効果が存在する場合、ピーク強度は変化するが、多形の特性ピーク位置は変化しない。例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ３５−Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ ３０ Ｃｈａｐｔｅｒ＜９４１＞Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）による結晶および部分的結晶性固体の特性、２０１２年１２月１日−２０１３年５月１日公式を参照のこと。さらに、結晶学の分野において、任意の所与の結晶形態について、角度ピーク位置はわずかに変化し得ることも周知である。例えば、ピーク位置は、試料が分析される温度または湿度の変化、試料変位または内部標準の存在もしくは非存在に起因してシフトし得る。存在する場合、２θにおいて±０．２のピーク位置変化は、示された結晶形態の明確な識別を妨げずにこれらの潜在的変化を考慮に入れる。結晶形態の確認は、識別ピーク（°２θの単位において）、典型的にはより突出したピークの任意の固有の組み合わせに基づいてなされ得る。周囲温度および相対湿度にて回収した結晶形態回折パターンは、８．８５および２６．７７°２θにおけるＮＩＳＴ６７５標準ピークに基づいて調整した。

実施例Ａ
水和４−［［６−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，５−ジメチル−安息香酸の調製
４−［［６−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，５−ジメチル−安息香酸（２４０．７ｍｇ）を１０ｍｌの１：１のアセトン：水に溶解して透明な淡い溶液を得る。混合物を室温にて濃縮し、結晶性水和形態が数分にわたって溶液からゆっくり沈殿し始める。得られた固体を濾過し、空気乾燥して１９７．５ｍｇの標題化合物を得る。

実施例Ａの標題化合物の調製した試料を、ＣｕＫａ放射線を使用してＸ線粉末回折パターンによって、以下の表１に記載したように回折ピーク（２θ値）を有すると特徴付ける。特にそのパターンは、０．２度の回折角についての許容差で５．８°、８．５°、９．８°、１１．６°、１１．８°、１７．５°および２４．２°からなる群から選択される２つ以上のピークと合わせて９．０°にてピークを含む。

調製例８
１−ヨード−２，４−ジメチル−３−ニトロ−ベンゼンの合成

スキーム４、工程Ａ：１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（６８．５ｇ、４５３．２ｍｍｏｌ）に、硫酸（２７．２ｍＬ、５１０ｍｍｏｌ）、酢酸（５４３．８ｍＬ、９．４９ｍｏｌ）、ヨウ素（４６ｇ、１８１．３ｍｍｏｌ）およびＨＩＯ_４（９１．９ｇ、４０３．３ｍｍｏｌ）を加える。反応物を７日間、９０℃で加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（５００ｍＬ）を加える。得られた固体を濾過により回収し、冷水で洗浄する。固体を４５℃にて一晩減圧下で乾燥させて、黄色の固体（１１９ｇ、９５％）として標題化合物を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（３００．１６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。

調製例９
メチル２，４−ジメチル−３−ニトロ−ベンゾエートの合成

スキーム４、工程Ｂ：機械的撹拌しながら２ＬのＰａｒｒ（商標）オートクレーブに、１−ヨード−２，４−ジメチル−３−ニトロ−ベンゼン（７０ｇ、２５２．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２．８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（６．５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４６２ｍＬ）、トリエチルアミン（８８．２ｍＬ）およびメタノール（２８０ｍＬ）を加える。Ｐａｒｒ（商標）オートクレーブを密閉し、パージし、５５１．６ｋＰａ（８０ｐｓｉｇ）までＣＯで加圧する。混合物を１００℃で２時間加熱する。混合物を周囲温度まで冷却し、次いで通気する。次いで混合物を減圧下で濃縮乾固する。酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）を加える。層を分離し、水層を捨てる。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して赤色油として標題化合物を得、それを静置して結晶化する（５２ｇ、９８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。

調製例１０
メチル３−アミノ−２，４−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム４、工程Ｃ：メタノール（３７０ｍＬ）中のメチル２，４−ジメチル−３−ニトロ−ベンゾエート（３７ｇ、１７６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素５０％湿潤（５．６ｇ）を加える。反応物を水素で泡立て、水素雰囲気下に６日間置く。混合物を珪藻土で濾過し、濾液を蒸発乾固する。得られた残渣を、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出する、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、黄色の油（２０．５ｇ、６５％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：１８０．１（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００．１６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ６．８９（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）。

調製例１１
メチル３，５−ジメチル−４−ニトロ−ベンゾエートの合成

スキーム５、工程Ａ。ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の３，５−ジメチル−４−ニトロ−安息香酸（１０．０ｇ、０．０５１２ｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１０ｍｌ）を０℃にて加え、反応物を８０℃で加熱する。１６時間後、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を水（５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でｐＨ７〜８に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１２０ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、淡黄色の固体（１０．７１ｇ、９８．３％）として標題化合物を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．８３（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）。

調製例１２
メチル４−アミノ−３，５−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム５、工程Ｂ。メタノール（１００ｍＬ）中のメチル３，５−ジメチル−４−ニトロベンゾエート（１０．０ｇ、０．０４７８ｍｏｌ）の溶液に、鉄粉末（１５．７ｇ、０．２８６９ｍｏｌ）および３７％ＨＣｌ（１．７２ｇ、０．０４７８ｍｏｌ）を０℃にて加える。反応物を８０℃にて１６時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、セライト（商標）ベッドで濾過し、メタノールで洗浄し、続いて濾液を蒸発乾固して、茶色の固体（７．８ｇ、９９％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：１８０．２（Ｍ＋１）。

調製例１３
メチル４−［（５−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾイル）アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム６、工程Ａ。０℃にてＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（３．５０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル４−アミノ−３，５−ジメチルベンゾエート（２．８６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、調製例１２を参照のこと）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．３５ｍｌ、４７．９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１０分間撹拌した後、１−プロパンホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中の５０％溶液、２０．５ｍｌ、３１．９ｍｍｏｌ）をシリンジにより加え、周囲温度にて撹拌する。３６時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用してフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、白色固体（４．２０ｇ、６９％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３８０．２（Ｍ＋１）。

調製例１４
ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（３−ピペリジルメトキシ）シランの合成

スキーム６、工程Ｂ。ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中のピペリジン−３−イルメタノール（２．１０ｇ、０．０１８ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５．５３ｇ、０．０５４７ｍｏｌ）、続いてｔ−ブチルジメチルクロロシラン（４．１２７ｇ、０．０２７５ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて撹拌する。２４時間後、反応混合物を水、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液およびブラインで洗浄する。合わせた有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、ジクロロメタン中の０〜１０％ＭｅＯＨを使用した勾配にわたってフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、標題化合物（２．５０ｇ、６０％）を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：２３１．２（Ｍ＋１）。

調製例１５
メチル４−［［５−［３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−ピペリジル］−２−フルオロ−ベンゾイル］アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム６、工程Ｂ。１，４−ジオキサン（６ｍｌ）中のメチル４−［（５−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾイル）アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエート（０．４０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（３−ピペリジルメトキシ）シラン（０．３６２ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．０４ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１０ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、続いてＳ−Ｐｈｏｓ（０．０４３ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を５分間窒素でパージし、次いで９０℃にて加熱する。１６時間後、反応物を周囲温度に冷却し、セライト（商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。合わせた濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを使用してフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、淡黄色の油（０．２２ｇ、４０％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：５２９．２（Ｍ＋１）。

調製例１６
メチル４−［［２−フルオロ−５−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］ベンゾイル］アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム６、工程Ｃ。ＴＨＦ（８ｍＬ）中のメチル４−［［５−［３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−ピペリジル］−２−フルオロ−ベンゾイル］アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエート（０．３０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＴＨＦ（０．３５ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）中のＢｕ_４ＮＦ １．０Ｍを加える。反応混合物を周囲温度に徐々に加温する。４時間後、反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得る。残渣を、溶出液としてヘキサン中の酢酸エチルを使用した勾配にわたってフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、白色固体（０．１０ｇ、５５％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４１４．２（Ｍ＋１）。

実施例２
４−［［２−フルオロ−５−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］ベンゾイル］アミノ］−３，５−ジメチル−安息香酸の合成

スキーム６、工程Ｄ。２ＮのＮａＯＨ水溶液（２．００ｍｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（３ｍｌ：１ｍｌ）中のメチル４−［［２−フルオロ−５−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］ベンゾイル］アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエート（０．１８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加える。５０℃にて１６時間後、有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、得られた沈殿物をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、白色固体（０．１２ｇ、６９％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４０１．２（Ｍ＋１）。

ラセミ体４−［［２−フルオロ−５−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］ベンゾイル］アミノ］−３，５−ジメチル−安息香酸のキラル分離
４−［［２−フルオロ−５−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］ベンゾイル］アミノ］−３，５−ジメチル−安息香酸を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＡＤ−Ｈ、２５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、５ｍｌ／分、２２５ｎｍを使用してキラルクロマトグラフィーにより分離して以下を得る：
実施例２Ａ：４−［［２−フルオロ−５−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］ベンゾイル］アミノ］−３，５−ジメチル−安息香酸異性体１。２．５２分にて溶出するピーク。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４０１．２（Ｍ＋１）。
実施例２Ｂ：４−［［２−フルオロ−５−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］ベンゾイル］アミノ］−３，５−ジメチル−安息香酸異性体２。２．９３分にて溶出するピーク。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４０１．２（Ｍ＋１）。

調製例１７
メチル３−［（５−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾイル）アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム７、工程Ａ。０℃にてＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル３−アミノ−２，４−ジメチルベンゾエート（４０９ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、調製例１０を参照のこと）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７３７．６ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１０分間撹拌した後、１−プロパンホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中の５０％溶液、１．７４ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）をシリンジにより加え、５０℃にて撹拌する。１６時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨで粉砕して、白色固体（４５０ｍｇ、５１．８％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３８０．２（Ｍ＋１）。

調製例１８
メチル３−［［５−［３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−ピペリジル］−２−フルオロ−ベンゾイル］アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム７、工程Ｂ。１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中のメチル３−［（５−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾイル）アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエート（０．７ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（３−ピペリジルメトキシ）シラン（２．５３ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ、調製例１４を参照のこと）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．８１ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１６８ｇ、０．１８４ｍｏｌ）、続いてＳ−Ｐｈｏｓ（０．０７５ｇ、０．１８４ｍｏｌ）を加える。反応混合物を窒素で５分間パージし、次いで１２０℃にて加熱する。６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をさらに精製せずに次へ進める。

調製例１９
メチル３−［［２−フルオロ−５−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］ベンゾイル］アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム７、工程Ｃ。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のメチル３−［［５−［３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−ピペリジル］−２−フルオロ−ベンゾイル］アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエート（２．９ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＴＨＦ（５．７３ｇ、０．０２１９ｍｏｌ）中のＢｕ_４ＮＦ １．０Ｍを加える。反応混合物を周囲温度に徐々に加温する。４時間後、反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得る。残渣を、ヘキサン中の３５〜４５％酢酸エチルを使用した勾配にわたってフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、白色固体（０．３８ｇ、１６．８％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４１５．２（Ｍ＋１）。

実施例３
３−［［２−フルオロ−５−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］ベンゾイル］アミノ］−２，４−ジメチル−安息香酸の合成

スキーム７、工程Ｄ。１．５ｍｌのＨ_２Ｏ中のＮａＯＨ（０．１４６ｍｇ、０．００３６６ｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ：ＥｔＯＨ（３ｍｌ：２ｍｌ）中のメチル３−［［２−フルオロ−５−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］ベンゾイル］アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエート（０．３８ｇ、０．０００９１６ｍｏｌ）の撹拌した溶液に加える。周囲温度にて４時間後、有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、淡黄色の固体（８５ｍｇ、３６．８％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４０１．２（Ｍ＋１）。

調製例２０
メチル３−［（５−ブロモ−２−メチル−ベンゾイル）アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム８、工程Ａ。０℃にてＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチル安息香酸（２．０ｇ、０．００９３ｍｏｌ）の溶液に、メチル３−アミノ−２，４−ジメチルベンゾエート（１．４９ｇ、０．００８４ｍｏｌ、調製例１０を参照）およびＮ，Ｎ−イソプロピルエチルアミン（４．７９ｇ、０．０３７２ｍｏｌ）を加える。反応混合物を１０分間撹拌した後、１−プロパンホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中の５０％溶液、８．８７ｇ、０．０２８ｍｏｌ）をシリンジにより加え、５０℃にて撹拌する。１６時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用してフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、白色固体（２，８０ｇ、８０％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３７６．１（Ｍ＋１）。

調製例２１
メチル３−［［５−［３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−ピペリジル］−２−メチル−ベンゾイル］アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム８、工程Ｂ。１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中のメチル３−［（５−ブロモ−２−メチル−ベンゾイル）アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエート（０．５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（３−ピペリジルメトキシ）シラン（０．４５ｇ、１．９９ｍｏｌ、調製例１４を参照）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．２９ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１２ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、続いてＳ−Ｐｈｏｓ（０．０５０ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を５分間窒素でパージし、次いで１１０℃にて加熱する。６時間後、反応物を周囲温度に冷却し、セライト（商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。合わせた濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶出液としてヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃを使用してフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、茶色の半固体（０．６ｇ、８５％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：５２５．２（Ｍ＋１）。

調製例２２
メチル３−［［５−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］−２−メチル−ベンゾイル］アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム８、工程Ｃ。ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のメチル３−［［５−［３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−ピペリジル］−２−メチル−ベンゾイル］アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエート（０．６０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＴＨＦ（０．５９６ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）中のＢｕ_４ＮＦ １．０Ｍを加える。反応混合物を周囲温度に徐々に加温する。１時間後、反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得る。残渣を、溶出液としてジクロロメタン中の４％メタノールを使用した勾配にわたってフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、白色固体（０．４ｇ、８５．５％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４１１．４（Ｍ＋１）。

実施例４
３−［［５−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］−２−メチル−ベンゾイル］アミノ］−２，４−ジメチル−安息香酸の合成

スキーム８、工程Ｄ。４ＮのＮａＯＨ水溶液（４．００ｍｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１０ｍｌ：５ｍｌ）中のメチル３−［［５−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］−２−メチル−ベンゾイル］アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエート（０．４ｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加える。周囲温度にて４時間後、有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％ＩＰＡで２回抽出する。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、得られた沈殿物をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、淡褐色の固体（０．２８ｇ、７２．５％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３９７．２（Ｍ＋１）。

ラセミ体３−［［５−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］−２−メチル−ベンゾイル］アミノ］−２，４−ジメチル−安息香酸のキラル分離
３−［［５−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］−２−メチル−ベンゾイル］アミノ］−２，４−ジメチル−安息香酸を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（商標）ＯＪ−Ｈ、１５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、５ｍｌ／分、２２５ｎｍを使用したキラルクロマトグラフィーにより分離して、以下を得る：
実施例４Ａ：３−［［５−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］−２−メチル−ベンゾイル］アミノ］−２，４−ジメチル−安息香酸異性体１。１．７６分にて溶出するピーク。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３９７．２（Ｍ＋１）。
実施例４Ｂ：３−［［５−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］−２−メチル−ベンゾイル］アミノ］−２，４−ジメチル−安息香酸異性体２。２．４９分にて溶出するピーク。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３９７．２（Ｍ＋１）。

調製例２３
メチル４−［（５−ブロモ−２−メチル−ベンゾイル）アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム９、工程Ａ。０℃にてＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチル安息香酸（２．０ｇ、０．００８ｍｏｌ）の溶液に、メチル４−アミノ−３，５−ジメチルベンゾエート（１．２８ｇ、０．００７２、調製例１２を参照）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．１２ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を加える。反応混合物を１０分間撹拌した後、１−プロパンホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中の５０％溶液、７．６３ｇ、０．０２４ｍｏｌ）をシリンジにより加え、５０℃にて撹拌する。１６時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、ヘキサン中の１２％酢酸エチルを使用したフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、白色固体（２．９ｇ、９７％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３７６．０（Ｍ＋１）。

調製例２４
メチル４−［［５−［３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−ピペリジル］−２−メチル−ベンゾイル］アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム９、工程Ｂ。１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中のメチル４−（５−ブロモ−２−メチルベンズアミド）−３，５−ジメチルベンゾエート（０．５ｇ、０．００１３ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（３−ピペリジルメトキシ）シラン（０．４５ｇ、０．００１９ｍｏｌ、調製例１４）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．２９ｇ、０．００３９ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１２ｇ、０．０００１３ｍｏｌ）、続いてＳ−Ｐｈｏｓ（０．０５４ｇ、０．０００１３ｍｏｌ）を加える。反応混合物を窒素で５分間パージし、次いで１１０℃にて加熱する。１６時間後、反応物を周囲温度に冷却し、セライト（商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。合わせた濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶出液としてヘキサン中の１５％酢酸エチルを使用してフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、茶色の半固体（０．４ｇ、５７．３％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：５２５．２（Ｍ＋１）。

調製例２５
メチル４−［［５−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］−２−メチル−ベンゾイル］アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム９、工程Ｃ。０℃にて、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のメチル４−［［５−［３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−ピペリジル］−２−メチル−ベンゾイル］アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエート（０．４０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．３９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）中のＢｕ_４ＮＦ １．０Ｍを加える。反応混合物を周囲温度に徐々に加温する。１時間後、反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得る。残渣を、ジクロロメタン中の４％ＭｅＯＨを使用した勾配にわたるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、淡褐色の固体（０．３０ｇ、９６％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４１１．５（Ｍ＋１）。

実施例５
４−［［５−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］−２−メチル−ベンゾイル］アミノ］−３，５−ジメチル−安息香酸の合成

スキーム９、工程Ｄ。４ＮのＮａＯＨ水溶液（２．００ｍｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１０ｍｌ：５ｍｌ）中のメチル４−［［５−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］−２−メチル−ベンゾイル］アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエート（０．３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加える。周囲温度にて１６時間後、有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％ＩＰＡで抽出する。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、得られた沈殿物をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、淡褐色の固体（０．２７ｇ、９０％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３９７．２（Ｍ＋１）。

ラセミ体４−［［５−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］−２−メチル−ベンゾイル］アミノ］−３，５−ジメチル−安息香酸のキラル分離
４−［［５−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］−２−メチル−ベンゾイル］アミノ］−３，５−ジメチル−安息香酸を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、３０％ＥｔＯＨ／ＣＯ_２、５ｍｌ／分、２２５ｎｍを使用してキラルクロマトグラフィーにより分離して以下を得る：
実施例５Ａ：４−［［５−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］−２−メチル−ベンゾイル］アミノ］−３，５−ジメチル−安息香酸異性体１。４．２２分で溶出するピーク。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３９７．２（Ｍ＋１）。
実施例５Ｂ：４−［［５−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］−２−メチル−ベンゾイル］アミノ］−３，５−ジメチル−安息香酸異性体２。５．３０分で溶出するピーク。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３９７．２（Ｍ＋１）。

調製例２６
メチル３−［［５−［３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピロリジン−１−イル］−２−メチル−ベンゾイル］アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム１０、工程Ａ。１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中のメチル３−［（５−ブロモ−２−メチル−ベンゾイル）アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエート（０．５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（ピロリジン−３−イルメトキシ）シラン（０．４ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．２ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１２ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、続いてＳ−Ｐｈｏｓ（０．０５４ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を５分間窒素でパージし、次いで１００℃で加熱する。１６時間後、反応物を周囲温度に冷却し、セライト（商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。合わせた濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを使用してフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、茶色の半固体（０．３６ｇ、５３％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：５１１．２（Ｍ＋１）。

調製例２７
メチル３−［［５−［３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−メチル−ベンゾイル］アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム１０、工程Ｂ。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のメチル３−［［５−［３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピロリジン−１−イル］−２−メチル−ベンゾイル］アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエート（０．３５ｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＴＨＦ（０．５３７ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）中のＢｕ_４ＮＦ １．０Ｍを加える。反応混合物を周囲温度に徐々に加温する。２時間後、反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得る。残渣を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルを使用した勾配にわたってフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、茶色の固体（１５０ｍｇ、５１％）として標題化合物を得る。

実施例６
３−［［５−［３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−メチル−ベンゾイル］アミノ］−２，４−ジメチル−安息香酸の合成

スキーム１０、工程Ｃ。５ＮのＮａＯＨ水溶液（５．００ｍｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中のメチル３−［［５−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］−２−メチル−ベンゾイル］アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエート（０．４ｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加える。周囲温度にて５時間後、有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％ＩＰＡで２回抽出する。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、得られた沈殿物をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、茶色の固体（７０ｍｇ、５６％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３８１．２（Ｍ−１）。

調製例２８
メチル３−［（５−ブロモ−２−メチル−ベンゾイル）アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム１１、工程Ａ。室温にて、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）中の５−ブロモ−２−メチル−安息香酸（２．０ｇ、０．００９３ｍｏｌ）の溶液に、メチル３−アミノ−３，５−ジメチルベンゾエート（１．４９ｇ、０．００８３ｍｏｌ、調製例１２を参照）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．７９ｇ、０．０３７ｍｏｌ）を加える。反応混合物を１０分間撹拌した後、１−プロパンホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中の５０％溶液、８．８７ｇ、０．０２７ｍｏｌ）をシリンジにより加え、５０℃にて加熱する。１６時間後、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水およびブラインで洗浄する。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを使用したフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、白色粉末（２．８ｇ、８０％）として標題化合物を得る。

調製例２９
メチル３−［［５−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ピペリジル］−２−メチル−ベンゾイル］アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム１１、工程Ｂ。１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中のメチル３−［（５−ブロモ−２−メチル−ベンゾイル）アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエート（０．５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（３−ピペリジルオキシ）シラン（０．４２５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．２８ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１２ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、続いてＳ−Ｐｈｏｓ（０．０５４ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を窒素で５分間パージし、次いで１００℃で加熱する。１６時間後、反応物を周囲温度に冷やし、セライト（商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。合わせた濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを使用したフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、茶色の半固体（０．４ｇ、６０％）として標題化合物を得る。

調製例３０
メチル３−［［５−（３−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−２−メチル−ベンゾイル］アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム１１、工程Ｃ。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のメチル３−［［５−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ピペリジル］−２−メチル−ベンゾイル］アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエート（０．４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＴＨＦ（０．４０９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）中のＢｕ_４ＮＦ １．０Ｍを加える。反応混合物を室温に徐々に加温する。１時間後、反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得る。残渣を、ジクロロメタン中の３％メタノールを使用した勾配にわたってフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、白色固体（０．３ｇ、９７％）として標題化合物を得る。

実施例７
３−［［５−（３−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−２−メチル−ベンゾイル］アミノ］−２，４−ジメチル−安息香酸の合成

スキーム１１、工程Ｄ。４ＮのＮａＯＨ水溶液（２．００ｍｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（５ｍｌ：２ｍｌ）中のメチル３−［［５−（３−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−２−メチル−ベンゾイル］アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエート（０．３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加える。周囲温度にて３時間後、有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％ＩＰＡで抽出する。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、得られた沈殿物をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、灰色がかった固体（０．２７４ｇ、９４％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３８３．２（Ｍ＋１）。

調製例３１
エチル４−［（５−ブロモ−２−メチル−ベンゾイル）アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム１２、工程Ａ。ＴＨＦ（１５ｍｌ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）およびＤＭＦ（１４．２７μｌ、１８４．５７μｍｏｌ）中の５−ブロモ−２−メチル−安息香酸（１．３５ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、塩化オキサリル（５８７．１２μｌ、６．７７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を周囲温度にゆっくり加温する。２時間後、溶媒を減圧下で除去する。残渣にＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍｌ）を加え、反応混合物を０℃に冷やし、次いでエチル４−アミノ−３，５−ジメチル−ベンゾエート（１．１９ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を加え、続いて４−ピリジンアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−（３７．５８ｍｇ、３０７．６１μｍｏｌ）およびピリジン（１．４９ｍｌ、１８．４６ｍｍｏｌ）を加える。冷却浴を取り除き、透明な溶液を周囲温度に加温する。５時間後、溶媒を除去し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄する。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をヘキサンで粉砕し、得られた固体を濾過によって回収して、白色固体（１．８０ｇ、７５．２％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３９０．２（Ｍ＋１）。

調製例３２
エチル４−［［５−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−メチル−ベンゾイル］アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム１２、工程Ｂ。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のエチル４−［（５−ブロモ−２−メチル−ベンゾイル）アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエート（０．５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ（４．５）デカン（０．２２ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．２５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、続いてラセミ体−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１１９．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を窒素で５分間パージし、次いで９０℃にて加熱する。１６時間後、反応物を周囲温度に冷却し、塩化アンモニウムで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、ヘキサン中の０〜１００％の酢酸エチルを使用したフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、茶色の固体（０．２１ｇ、３６．２％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４５３．２（Ｍ＋１）。

調製例３３
エチル３，５−ジメチル−４−［［２−メチル−５−（４−オキソ−１−ピペリジル）ベンゾイル］アミノ］ベンゾエートの合成

スキーム１２、工程Ｃ。アセトン（５ｍｌ）中のエチル４−［［５−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−メチル−ベンゾイル］アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエート（２０５ｍｇ、４５２．９９μｍｏｌ）の溶液に、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）中の５ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）の混合物を加え、６０℃に加熱する。１２時間後、混合物を周囲温度に冷却し、２ＭのＮａＯＨでｐＨ６に希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、ヘキサン中の０〜４０％の酢酸エチルを使用したフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、灰色がかった泡状物（０．１１ｇ、６１％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４０９．２（Ｍ＋１）。

調製例３４
３，５−ジメチル−４−［［２−メチル−５−（４−オキソ−１−ピペリジル）ベンゾイル］アミノ］安息香酸の合成

スキーム１２、工程Ｄ。２ＮのＮａＯＨ水溶液（２．００ｍｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（２．４ｍｌ：１．２ｍｌ）中のエチル３，５−ジメチル−４−［［２−メチル−５−（４−オキソ−１−ピペリジル）ベンゾイル］アミノ］ベンゾエート（０．１１ｇ、２６９．２８μｍｏｌ）の撹拌した溶液に加える。周囲温度にて１６時間後、有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ７に酸性化し、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を水層と合わせ、減圧下で濃縮する。得られた固体をアセトニトリル対エタノールの１：１混合物で粉砕して、白色のスラリーを得て、それをセライト（商標）ベッドで濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、沈殿物をアセトンで粉砕し、濾過して、灰色がかった固体（９９ｍｇ、９９％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３８１．２（Ｍ＋１）。

実施例８
４−［［５−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−２−メチル−ベンゾイル］アミノ］−３，５−ジメチル−安息香酸の合成

スキーム１２、工程Ｅ。メタノール（１．８３ｍｌ）中の３，５−ジメチル−４−［［２−メチル−５−（４−オキソ−１−ピペリジル）ベンゾイル］アミノ］安息香酸（６９．５ｍｇ、１８２．６８μｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１３．８２ｍｇ、３６５．３６μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を周囲温度にて撹拌する。１時間後、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（０．２ｍｌ）でクエンチし、ＣＨＣｌ_３（３ｍｌ）：ＩＰＡ（１ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた固体をＨ_２Ｏ（５ｍｌ）で粉砕し、濾過し、Ｈ_２Ｏ（５ｍｌ）で洗浄する。残渣を、０．１％ギ酸を有するＨ_２Ｏ中の２０％アセトニトリルを使用した逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）によって精製して、白色粉末（０．０１ｇ、１５．７％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３８３．２（Ｍ＋１）。

調製例３５
メチル３−［（５−ブロモ−２−メチル−ベンゾイル）アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム１３、工程Ａ。ＴＨＦ（１０ｍｌ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）およびＤＭＦ（２０．００μｌ、２５８．６５μｍｏｌ）中の５−ブロモ−２−メチル−安息香酸（２．４５ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて塩化オキサリル（１．１６ｍｌ、１３．３９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を周囲温度にゆっくり加温する。２時間後、溶媒を減圧下で除去する。残渣にＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍｌ）を加え、反応混合物を０℃に冷やし、次いでエチル４−アミノ−３，５−ジメチル−ベンゾエート（２ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１３．６３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．７１ｍｌ、３３．４８ｍｍｏｌ）を加える。冷却浴を取り除き、透明な溶液を周囲温度に加温する。２時間後、溶媒を除去し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄する。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色の固体（４．０ｇ、９５．５％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３７６．０（Ｍ＋１）。

調製例３６
メチル３−［［５−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−メチル−ベンゾイル］アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム１３、工程Ｂ。１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中のメチル３−［（５−ブロモ−２−メチル−ベンゾイル）アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエート（０．５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ（４．５）デカン（２２８．３４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．３ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２９．８４ｍｇ、１３２．８９μｍｏｌ）を加え、続いてラセミ体−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（８２．７５ｍｇ、１３２．８９μｍｏｌ）を加える。反応混合物を窒素で１０分間パージし、次いで９０℃で加熱する。３時間後、非常に少量の生成物が形成する。反応混合物にＰｄ（ＯＡｃ）_２（２９．８４ｍｇ、１３２．８９μｍｏｌ）を加え、続いてラセミ体−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（８２．７５ｍｇ、１３２．８９μｍｏｌ）を加え、１００℃で加熱する。１２時間後、反応物を周囲温度に冷やし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルを使用したフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、茶色の固体（０．２６ｇ、４４．６２％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４３９．２（Ｍ＋１）。

調製例３７
メチル２，４−ジメチル−３−［［２−メチル−５−（４−オキソ−１−ピペリジル）ベンゾイル］アミノ］ベンゾエートの合成

スキーム１３、工程Ｃ。ＴＨＦ（２ｍｌ）中のメチル３−［［５−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン−８−イル）−２−メチル−ベンゾイル］アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエート（２５０ｍｇ、５７０．０９μｍｏｌ）の溶液に、４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）を加え、周囲温度にて撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、アセトン（５ｍｌ）中に再溶解し、続いて５ＮのＨＣｌ（１ｍｌ）を加える。６０℃にて２２時間後、混合物を周囲温度に冷やし、２ＭのＮａＯＨでｐＨ６に希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、ヘキサン中の０〜５０％の酢酸エチルを使用したフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、灰色がかった泡状物（０．１２ｇ、５３．３６％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３９５．２（Ｍ＋１）。

調製例３８
２，４−ジメチル−３−［［２−メチル−５−（４−オキソ−１−ピペリジル）ベンゾイル］アミノ］安息香酸の合成

スキーム１３、工程Ｄ。ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（２ｍｌ：１ｍｌ）中の２ＮのＮａＯＨ水溶液（１．００ｍｌ）を、メチル２，４−ジメチル−３−［［２−メチル−５−（４−オキソ−１−ピペリジル）ベンゾイル］アミノ］ベンゾエート（０．１２ｇ、３０４．２０μｍｏｌ）の撹拌した溶液に加える。周囲温度にて１６時間後、有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水層と合わせ、減圧下で濃縮する。得られた固体をアセトニトリル／Ｈ_２Ｏ中に溶解し、凍結乾燥させて、灰色がかった固体（５８ｍｇ、５０．１２％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３８１．２（Ｍ＋１）。

実施例９
３−［［５−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−２−メチル−ベンゾイル］アミノ］−２，４−ジメチル−安息香酸の合成

スキーム１３、工程Ｅ。メタノール（１．３４ｍｌ）中の２，４−ジメチル−３−［［２−メチル−５−（４−オキソ−１−ピペリジル）ベンゾイル］アミノ］安息香酸（５１ｍｇ、１３４．０５μｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１０．１４ｍｇ、２６８．１１μｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度にて撹拌する。１時間後、混合物をクエンチし、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でｐＨ７に調整し、ＣＨＣｌ_３（３ｍｌ）：ＩＰＡ（１ｍｌ）で２回抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。固体を３：１のＣＨＣｌ_３：ＩＰＡ中に再溶解し、ＨＣｌでｐＨ２に希釈し、３：１のＣＨＣｌ_３：ＩＰＡで抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をＭｅＯＨ中に取り、綿栓で濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、続いてＨ_２Ｏ中に溶解し、１２時間凍結乾燥させて、灰色がかった粉末（０．０４ｇ、８１．９％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３８３．２（Ｍ＋１）。

調製例３９
６−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸の合成

スキーム１４、工程Ａ。１ＮのＮａＯＨ水溶液（１０．００ｍｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１０ｍｌ：２ｍｌ）中のメチル６−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボキシレート（１．０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加える。混合物を室温にて３時間撹拌する。有機溶媒を減圧下で除去し、半固体を水に溶解し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ１〜２に酸性化する。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空オーブン中で４０℃にて１２時間乾燥させて、白色固体（７８０ｍｇ、８４％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：１７２．０（Ｍ＋１）。

調製例４０
メチル３−［（６−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル）アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム１４、工程Ｂ。室温にて、ＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍｌ）中の６−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（０．３５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル３−アミノ−３，５−ジメチルベンゾエート（０．３６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、調製例１２を参照）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７７ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１０分間撹拌した後、１−プロパンホスホン酸環状無水物（酢酸エチルの５０％溶液、２．５４ｇ、０．８０ｍｏｌ）をシリンジにより加える。周囲温度にて１６時間後、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水およびブラインで洗浄する。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色粉末（０．５２ｇ、７６％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３３３．２（Ｍ＋１）。

調製例４１
ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（４−ピペリジルオキシ）シランの合成

スキーム１４、工程Ｃ。ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中の４−ヒドロキシピペリジン（２．００ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ−イミダゾール（２．６９ｇ、３９．５５ｍｍｏｌ）、続いてｔ−ブチルジメチルクロロシラン（３．５８ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて撹拌する。１２時間後、反応混合物を水、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、およびブラインで洗浄する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／９０％ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２〜１０％７Ｎアンモニアを使用した勾配にわたってフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、標題化合物（３．６９ｇ、８６．３％）を得た。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：２１６．２（Ｍ＋１）。

調製例４２
メチル３−［［６−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム１４、工程Ｃ。トルエン（６ｍｌ）中のメチル３−（６−クロロ−３−メチルピコリンアミド）−２，４−ジメチルベンゾエート（０．５０ｇ、０．００１５ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（４−ピペリジルオキシ）シラン（０．９０ｇ、０．００４５ｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２．００ｇ、０．００６ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１４ｇ、０．０００１５ｍｏｌ）、続いてＢＩＮＡＰ（０．０８６ｇ、０．０００１５ｍｏｌ）を加える。反応混合物を窒素で５分間パージし、次いで１２０℃にて加熱する。４時間後、反応物を周囲温度に冷却し、セライト（商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。合わせた濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の半固体（０．２２０ｇ、２９％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３９８．２（Ｍ＋１）。

実施例１０
３−［［６−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−２，４−ジメチル−安息香酸の合成

スキーム１４、工程Ｄ。２ＮのＮａＯＨ水溶液（２．００ｍｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（３ｍｌ：１ｍｌ）中のメチル３−［［６−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエート（０．２１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加える。周囲温度にて１６時間後、有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ６に酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、得られた沈殿物をペンタンで粉砕し、濾過して、白色固体（０．０８２ｇ、３９％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３８４．２（Ｍ＋１）。

調製例４３
メチル４−［（６−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル）アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム１５、工程Ａ。０℃にて、ＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）中の６−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（０．７０ｇ、４．０９３ｍｍｏｌ、調製例１を参照のこと）の溶液に、メチル４−アミノ−３，５−ジメチルベンゾエート（０．７４ｇ、４．０９３ｍｍｏｌ、調製例１２を参照のこと）およびトリエチルアミン（０．８３ｇ、８．１８７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１０分間撹拌した後、１−プロパンホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中の５０％溶液、２．６０ｇ、８．１８７ｍｍｏｌ）をシリンジにより加え、周囲温度にて撹拌する。１２時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、ヘキサン中の０〜４０％酢酸エチルの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、灰色がかった固体（１．１０ｇ、８１％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３３３．２（Ｍ＋１）。

調製例４４
ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（３−ピペリジルメトキシ）シランの合成

スキーム１５、工程Ｂ。ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中のピペリジン−３−イルメタノール（２．１０ｇ、０．０１８ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５．５３ｇ、０．０５４７ｍｏｌ）、続いてｔ−ブチルジメチルクロロシラン（４．１２７ｇ、０．０２７５ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて撹拌する。２４時間後、反応混合物を水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、およびブラインで洗浄する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、ジクロロメタン中の０〜１０％のＭｅＯＨを使用した勾配にわたるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、標題化合物（２．５０ｇ、６０％）を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：２３１．２（Ｍ＋１）。

調製例４５
メチル４−［［６−［３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム１５、工程Ｂ。１．４−ジオキサン（２０ｍｌ）中のメチル４−（６−クロロ−３−メチルピコリンアミド）−２，４−ジメチルベンゾエート（０．５０ｇ、０．００１５ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（３−ピペリジルメトキシ）シラン（０．４２ｇ、０．００１８ｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．９６ｇ、０．００６０ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１４ｇ、０．０００１５ｍｏｌ）、続いてＳ−Ｐｈｏｓ（０．０６２ｇ、０．０００１５ｍｏｌ）を加える。反応混合物を窒素で５分間パージし、次いで８０℃にて加熱する。２４時間後、反応物を周囲温度に冷却し、セライト（商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。合わせた濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、白色の半固体（０．２３０ｇ、３０％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：５２６．５（Ｍ＋１）。

調製例４６
メチル４−［［６−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム１５、工程Ｃ。ＴＨＦ（３ｍｌ）中のメチル４−［［６−［３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエート（０．２２ｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＴＨＦ（２．００ｍｌ）中のＢｕ_４ＮＦ １．０Ｍを加える。反応混合物を周囲温度に徐々に加温する。８時間後、反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得る。残渣を、ヘキサン中の０〜４０％酢酸エチルを使用した勾配にわたるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、白色固体（０．０６ｇ、３０％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４１２．２（Ｍ＋１）。

実施例１１
４−［［６−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，５−ジメチル−安息香酸の合成

スキーム１５、工程Ｄ。２ＮのＮａＯＨ水溶液（２．００ｍｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４ｍｌ：１ｍｌ）中のメチル４−（６−（３−ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピコリンアミド）−３，５−ジメチルベンゾエート（０．０６ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加える。周囲温度にて１２時間後、有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、クエン酸水溶液でｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出する。有機溶媒を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、得られた沈殿物をペンタンで粉砕し、濾過して、標題化合物を灰色がかった固体（０．０３ｇ、４８％）として得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３９８．２（Ｍ＋１）。

調製例４７
メチル３−［［６−［３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム１６、工程Ａ。１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中のメチル３−［（６−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル）アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエート（０．５ｇ、０．００１５ｍｏｌ、調製例４０を参照）、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（３−ピペリジルメトキシ）シラン（０．４１ｇ、０．００１８ｍｏｌ、調製例１４を参照）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．９５ｇ、０．００６ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１３７ｇ、０．０００１５ｍｏｌ）、続いてＳ−Ｐｈｏｓ（０．０６ｇ、０．０００１５ｍｏｌ）を加える。反応混合物を窒素で５分間パージし、次いで８０℃にて加熱する。２４時間後、反応物を周囲温度に冷却し、セライト（商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。合わせた濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを使用したフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、茶色の半固体（０．２ｇ、３８％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：５２５．２（Ｍ＋１）。

調製例４８
メチル３−［［６−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム１６、工程Ｂ。ＴＨＦ（４ｍｌ）中のメチル３−［［６−［３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−ピペリジル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエート（０．２０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中のＢｕ_４ＮＦ １．０Ｍを加える。反応混合物を周囲温度に徐々に加温する。８時間後、反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルを使用した勾配にわたってフラッシュクロマトグラフィー（中性アルミナ）によって精製して、白色固体（０．１８ｇ、１１５％）として標題の化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４１２．２（Ｍ＋１）。

実施例１２
３−［［６−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−２，４−ジメチル−安息香酸の合成

スキーム１６、工程Ｃ。２ＮのＮａＯＨ水溶液（３．００ｍｌ）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）中のメチル３−［［６−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジン］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエート（０．１８ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加える。周囲温度にて１２時間後、有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、クエン酸でｐＨ４に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、灰色がかった固体（５７ｍｇ、１４％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３９８．２（Ｍ＋１）。

調製例４９
エチル４−［（６−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル）アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム１７、工程Ａ。ＴＨＦ（５ｍｌ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）およびＤＭＦ（０．０１ｍｌ、１２９．３３μｍｏｌ）中の６−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４６５ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、塩化オキサリル（０．３ｍｌ、３．４６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を周囲温度にゆっくり加温する。２時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を得る。残渣にＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）を加え、反応混合物を０℃に冷却し、次いでエチル４−アミノ−３，５−ジメチル−ベンゾエート（５２０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１５ｍｇ、１２２．７８μｍｏｌ）およびピリジン（０．６６ｍｌ、８．１６ｍｍｏｌ）を加える。冷却浴を除去し、透明な黄色の溶液を周囲温度に加温する。１時間後、溶媒を除去し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．５ＮのＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、およびブラインで洗浄する。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、ヘキサン中の０〜５０％の酢酸エチルを使用したフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、固体（７９０ｍｇ、８４％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３４７．２（Ｍ＋１）。

調製例５０
エチル４−［［６−（４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピペリジル）−３−メチル−ピペリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム１７、工程Ｂ。１，４−ジオキサン（６ｍｌ）中のエチル４−［（６−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル）アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエート（２７５ｍｇ、７９２．９３μｍｏｌ）、４−メチルピペリジン−４−オール（１２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．８ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２７ｍｇ、１２０．２６μｍｏｌ）、続いてラセミ体−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（５４ｍｇ、８６．７２μｍｏｌ）を加える。反応混合物を窒素で５分間パージし、次いで還流で加熱する。２時間後、反応物を周囲温度に冷却し、塩化アンモニウムで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、ヘキサン中の０〜７０％酢酸エチルを使用したフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、黄色の油（０．２７ｇ、８０％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４２６．２（Ｍ＋１）。

実施例１３
４−［［６−（４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピペリジル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，５−ジメチル−安息香酸の合成

スキーム１７、工程Ｃ。２ＮのＮａＯＨ水溶液（５．００ｍｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１０ｍｌ：５ｍｌ）中のエチル４−［［６−（４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピペリジル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエート（０．２７ｇ、６３４．５１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加える。５０℃にて１時間後、有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、５ＮのＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水層と合わせ、減圧下で濃縮する。固体をアセトン／アセトニトリルで粉砕し、濾過する。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、灰色がかった固体（０．１１ｇ、４３．６％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３９８．２（Ｍ＋１）。

調製例５１
メチル３−［（６−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル）アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム１８、工程Ａ。ＴＨＦ（５ｍｌ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）およびＤＭＦ（０．０１ｍｌ、１２９．３３μｍｏｌ）中の６−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４６５ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、塩化オキサリル（０．３ｍｌ、３．４６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を周囲温度にゆっくり加温する。２時間後、溶媒を減圧下で除去する。残渣にＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）を加え、反応混合物を０℃に冷却し、次いでメチル３−アミノ−３，５−ジメチルベンゾエート（４９０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１５ｍｇ、１２２．７８μｍｏｌ）およびピリジン（０．６６ｍｌ、８．１６ｍｍｏｌ）を加える。冷却浴を取り除き、透明な溶液を周囲温度に加温する。１．５時間後、溶媒を除去し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．５ＮのＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、およびブラインで洗浄する。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色の固体（６６４ｍｇ、７３％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３３３．２（Ｍ＋１）。

調製例５２
メチル３−［［６−（４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピペリジル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム１８、工程Ｂ。１，４−ジオキサン（７ｍｌ）中のメチル３−［（６−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル）アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエート（３１５ｍｇ、９４６．５５μｍｏｌ）、４−メチルピペリジン−４−オール（１３０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．９ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２５ｍｇ、８９．９３μｍｏｌ）、続いてラセミ体−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（５６ｍｇ、８９．９３μｍｏｌ）を加える。反応混合物を窒素で５分間パージし、次いで還流で加熱する。２時間後、反応物を周囲温度に冷却し、塩化アンモニウムで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、ヘキサン中の０〜１００％の酢酸エチルを使用したフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、茶色の固体（０．２７ｇ、６９％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４１２．２（Ｍ＋１）。

実施例１４
３−［［６−（４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピペリジル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−２，４−ジメチル−安息香酸の合成

スキーム１８、工程Ｃ。２ＮのＮａＯＨ水溶液（５．００ｍｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１０ｍｌ：５ｍｌ）中のメチル３−［［６−（４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピペリジル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエート（０．２７ｇ、６５６．１３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加える。５０℃にて１時間後、有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、５ＮのＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、減圧下で濃縮する。固体をアセトン／アセトニトリルで粉砕し、濾過する。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、灰色がかった固体（７５ｍｇ、２９％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３９８．２（Ｍ＋１）。

調製例５３
メチル４−［［６−［３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピロリジン−１−イル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム１９、工程Ａ。１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中のメチル４−（６−クロロ−３−メチルピコリンアミド）−２，４−ジメチルベンゾエート（０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ、調製例２を参照）、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（ピロリジン−３−イルメトキシ）シラン（０．７７５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．１７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、続いてＳ−Ｐｈｏｓ（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を窒素で５分間パージし、次いで９０℃にて加熱する。２４時間後、反応物を周囲温度に冷却し、セライト（商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。合わせた濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用したフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、白色の半固体（１．２ｇ、粗物質）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：５１２．２（Ｍ＋１）。

調製例５４
メチル４−［［６−［３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム１９、工程Ｂ。ＴＨＦ（７ｍｌ）中のメチル４−［［６−［３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピロリジン−１−イル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエート（１．１ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＴＨＦ（５．００ｍｌ）中のＢｕ_４ＮＦ １．０Ｍを加える。反応混合物を周囲温度に徐々に加温する。６時間後、反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、ヘキサン中の０〜５０％の酢酸エチルを使用した勾配にわたってフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、灰色がかった固体（０．３６ｇ、４２％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３９８．２（Ｍ＋１）。

実施例１５
４−［［６−［３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，５−ジメチル−安息香酸の合成

スキーム１９、工程Ｃ。Ｈ_２Ｏ（１ｍｌ）中のＮａＯＨ（０．１６ｇ）の溶液を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（５ｍｌ：１ｍｌ）中のメチル４−［［６−［３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエート（０．３５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加える。周囲温度にて８時間後、有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、クエン酸水溶液でｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、得られた沈殿物をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、灰色がかった固体（７３ｍｇ、３３．７％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３８４．２（Ｍ＋１）。

調製例５５
メチル４−［（６−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル）アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム２０、工程Ａ。０℃にて、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）中の６−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（６．００ｇ、０．０３５０８ｍｏｌ）の溶液に、メチル４−アミノ−３，５−ジメチルベンゾエート（５．６５ｇ、０．０３１５７ｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．１ｍｌ、０．０８７７ｍｏｌ）を加える。反応混合物を１０分間撹拌した後、１−プロパンホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中の５０％溶液、２２．３２ｇ、０．０７０１６ｍｏｌ）をシリンジにより加え、６０℃にて撹拌する。３時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、ヘキサン中の０〜４０％の酢酸エチルの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、灰色がかった固体（８．７０ｇ、７４％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３３３．２（Ｍ＋１）。

調製例５６
メチル４−［［６−（４−メトキシ−１−ピペリジル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム２０、工程Ｂ。１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中のメチル４−（６−クロロ−３−メチルピコリンアミド）−２，４−ジメチルベンゾエート（０．３０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、４−メトキシピペリジン（０．１７８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．８８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０８２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、続いてＳ−Ｐｈｏｓ（０．０３７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を５分間窒素でパージし、次いで１３０℃で加熱する。１６時間後、反応物を周囲温度に冷却し、セライト（商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。合わせた濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用したフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、淡い黄色の固体（０．１４ｇ、３４％）として標題化合物を得る。

実施例１６
４−［［６−（４−メトキシ−１−ピペリジル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，５−ジメチル−安息香酸の合成

スキーム２０、工程Ｃ。水酸化リチウム（ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ、０．０２６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ（０．７ｍｌ：０．３ｍｌ：０．７ｍｌ）中のメチル４−［［６−（４−メトキシ−１−ピペリジル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエート（０．１２９ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加える。５０℃にて２時間後、有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ６に酸性化し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、得られた沈殿物をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、灰色がかった固体（０．１１ｇ、８８％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３９８．２（Ｍ＋１）。

調製例５７
メチル４−［［６−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム２１、工程Ａ。１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中のメチル４−（６−クロロ−３−メチルピコリンアミド）−２，４−ジメチルベンゾエート（０．３０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、調製例４３を参照）、４，４−ジフルオロピペリジン（０．２８３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．１７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．０８２ｇ、０．０９０３ｍｍｏｌ）、続いてＳ−Ｐｈｏｓ（０．０３７ｇ、０．０９０３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を窒素で５分間パージし、次いで１３０℃にて加熱する。１６時間後、反応物を周囲温度に冷却し、セライト（商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。合わせた濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡い黄色の固体（０．２４０ｇ、６３％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４１８．２（Ｍ＋１）。

実施例１７
４−［［６−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，５−ジメチル−安息香酸の合成

スキーム２１、工程Ｂ。水酸化リチウム（ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ、０．０４８ｇ、０．００１１５ｍｏｌ）を、ＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ：０．７ｍｌ：１．５ｍｌ）中のメチル４−［［６−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエート（０．２４ｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加える。５０℃にて３時間後、有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ６に酸性化し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、得られた沈殿物をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、白色固体（０．１６６ｇ、７１％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４０４．２（Ｍ＋１）。

調製例５８
メチル４−［（２−クロロキノリン−４−カルボニル）アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム２２、工程Ａ。０℃にて、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中の２−クロロキノリン−４−カルボン酸（５．００ｇ、０．００２４ｍｏｌ）の溶液に、メチル４−アミノ−３，５−ジメチルベンゾエート（３．８８ｇ、０．０２１６７ｍｏｌ、調製例１２を参照）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．５ｍｌ、０．０７２２５ｍｏｌ）を加える。反応混合物を１０分間撹拌した後、１−プロパンホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中の５０％溶液、３１．０ｍｌ、０．０４８ｍｏｌ）をシリンジにより加え、４０℃にて加熱する。５時間後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、ヘキサン中の０〜４０％酢酸エチルの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製する。精製後、固体をペンタン中の２０％ジエチルエーテルで粉砕し、乾燥させて、白色固体（８．５０ｇ、９６％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３６９．１（Ｍ＋１）。

調製例５９
メチル４−［［２−［４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ピペリジル］キノリン−４−カルボニル］アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム２２、工程Ｂ。１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中のメチル４−（２−クロロキノリン−４−カルボキサミド）−３，５−ジメチルベンゾエート（０．５０ｇ、０．００１３５ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（４−ピペリジルオキシ）シラン（０．３２ｇ、０．００１５ｍｏｌ、調製例３を参照）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．７７ｇ、０．００５４ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１２４ｇ、０．０００１３５ｍｏｌ）、続いてＳ−Ｐｈｏｓ（０．０６０ｇ、０．０００１３５ｍｏｌ）を加える。反応混合物を窒素で５分間パージし、次いで８０℃にて撹拌する。４時間後、反応物を周囲温度に冷却し、セライト（商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（０．２１ｇ、２８％）を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：５４８．２（Ｍ＋１）。

調製例６０
メチル４−［［２−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）キノリン−４−カルボニル］アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム２２、工程Ｃ。ＴＨＦ（４ｍｌ）中のメチル４−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）キノリン−４−カルボキサミド）−３，５−ジメチルベンゾエート（０．２１ｇ、０．０００３８ｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＴＨＦ（４．０ｍｌ）中のＢｕ_４ＮＦ １．０Ｍを加える。反応混合物を周囲温度に徐々に加温する。１４時間後、反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得る。残渣を、ヘキサン中の０〜４０％の酢酸エチルを使用した勾配にわたってフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、淡黄色の固体（０．１３ｇ、７８％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４３４．２（Ｍ＋１）。

実施例１８
４−［［２−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）キノリン−４−カルボニル］アミノ］−３，５−ジメチル−安息香酸の合成

スキーム２２、工程Ｄ。２ＮのＮａＯＨ水溶液（２．００ｍｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（５ｍｌ：２ｍｌ）中のメチル４−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）キノリン−４−カルボキサミド）−３，５−ジメチルベンゾエート（０．１３ｇ、０．０００３ｍｏｌ）の撹拌した溶液に加える。５０℃にて５時間後、有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ６に酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、得られた沈殿物をペンタンおよびジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、淡黄色の固体（０．０５ｇ、４０％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４２０．２（Ｍ＋１）。

調製例６１
メチル３−［（２−クロロキノリン−４−カルボニル）アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム２３、工程Ａ。０℃にてＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）中の２−クロロキノリン−４−カルボン酸（０．４０ｇ、０．００１９ｍｏｌ）の溶液に、メチル３−アミノ−２，４−ジメチルベンゾエート（０．３１ｇ、０．００１７ｍｏｌ、調製例１０を参照）およびトリエチルアミン（０．８０ｍｌ、０．００５８ｍｏｌ）を加える。反応混合物を１０分間撹拌した後、１−プロパンホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中の５０％溶液、２．４５ｍｌ、０．００３８ｍｏｌ）をシリンジにより加え、室温にて撹拌する。１６時間後、反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をペンタン中の２０％ジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、灰色がかった固体（０．５５ｇ、７７％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３６９．１（Ｍ＋１）。

調製例６２
メチル３−［［２−［４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ピペリジル］キノリン−４−カルボニル］アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム２３、工程Ｂ。１，４−ジオキサン（８ｍｌ）中のメチル３−（２−クロロキノリン−４−カルボキサミド）−２，４−ジメチルベンゾエート（０．５４ｇ、０．００１４６ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（４−ピペリジルオキシ）シラン（０．６３ｇ、０．００２９３ｍｏｌ、調製例３を参照）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．４３ｇ、０．００４４ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１３４ｇ、０．０００１４６ｍｏｌ）、続いてＳ−Ｐｈｏｓ（０．０６０ｇ、０．０００１４６ｍｏｌ）を加える。反応混合物を窒素で５分間パージし、次いで８０℃にて撹拌する。１６時間後、反応物を周囲温度に冷却し、セライト（商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黒色の半固体（１．３１ｇ、６０％、粗物質）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：５４８．２（Ｍ＋１）。

調製例６３
メチル３−［［２−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）キノリン−４−カルボニル］アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム２３、工程Ｃ。 ＴＨＦ（２．０ｍｌ）中のメチル３−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）キノリン−４−カルボキサミド）−２，４−ジメチルベンゾエート（１．３０ｇ、０．０００８７ｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＴＨＦ（１０．０ｍｌ）中のＢｕ_４ＮＦ １．０Ｍを加える。反応混合物を周囲温度で徐々に加温する。１４時間後、反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得る。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、黄色の固体（０．１０ｇ、２７％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４３４．３（Ｍ＋１）。

実施例１９
３−［［２−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）キノリン−４−カルボニル］アミノ］−２，４−ジメチル−安息香酸の合成

スキーム２３、工程Ｄ。２ＮのＮａＯＨ水溶液（２．００ｍｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４ｍｌ：２ｍｌ）中のメチル３−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）キノリン−４−カルボキサミド）−２，４−ジメチルベンゾエート（０．１０ｇ、０．０００２３ｍｏｌ）の撹拌した溶液に加える。５０℃にて５時間後、有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ６に酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、得られた沈殿物をペンタンおよびジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、淡黄色の固体（０．０３ｇ、３１％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４２０．２（Ｍ＋１）。

調製例６４
メチル３−［（３−ブロモナフタレン−１−カルボニル）アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム２４、工程Ａ。０℃にて、ＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）中の３−ブロモ−１−ナフトエ酸（０．４０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル３−アミノ−２，４−ジメチルベンゾエート（０．２６ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、調製例１０を参照）およびトリエチルアミン（０．７８ｍｌ、５．３８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１０分間撹拌した後、１−プロパンホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中の５０％溶液、２．０３ｍｌ、３．１８ｍｍｏｌ）をシリンジにより加え、室温にて撹拌する。１６時間後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、溶出液としてヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、白色固体（０．５２ｇ、７９％）として生成物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４１２．３（Ｍ＋１）。

調製例６５
メチル３−［［３−［４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ピペリジル］ナフタレン−１−カルボニル］アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム２４、工程Ｂ。１，４−ジオキサン（８ｍｌ）中のメチル３−（３−ブロモ−１−ナフトアミド）−２，４−ジメチルベンゾエート（０．４８ｇ、０．００１１ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（４−ピペリジルオキシ）シラン（０．７５ｇ、０．００３４ｍｏｌ、調製例３を参照）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．００ｇ、０．００３３ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１０ｇ、０．０００１１ｍｏｌ）、続いてＳ−Ｐｈｏｓ（０．０４５ｇ、０．０００１１ｍｏｌ）を加える。反応混合物を窒素で５分間パージし、次いで８０℃にて撹拌する。１６時間後、反応物を周囲温度に冷却し、セライト（商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黒色の半固体（０．５２ｇ、粗物質）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：５４７．５（Ｍ＋１）。

調製例６６
メチル３−［［３−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）ナフタレン−１−カルボニル］アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム２４、工程Ｃ。ＴＨＦ（８．０ｍｌ）中のメチル３−［［３−［４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ピペリジル］ナフタレン−１−カルボニル］アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエート（０．３０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＴＨＦ（０．３５ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）中のＢｕ_４ＮＦ １．０Ｍを加える。反応混合物を周囲温度に徐々に加温する。１４時間後、反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得る。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、白色固体（０．１０ｇ、５５％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４３３．０（Ｍ＋１）。

実施例２０
３−［［３−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）ナフタレン−１−カルボニル］アミノ］−２，４−ジメチル−安息香酸の合成

スキーム２４、工程Ｄ。２ＮのＮａＯＨ水溶液（３．００ｍｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（３ｍｌ：１ｍｌ）中のメチル３−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−ナフトアミド）−２，４−ジメチルベンゾエート（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加える。室温にて１２時間後、有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ４に酸性化し、ジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、得られた沈殿物をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、白色固体（０．０２８ｇ、２９％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４１９．２（Ｍ＋１）。

調製例６７
メチル３−［［５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム２５、工程Ａ。室温にて、ＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍｌ）中の５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル３−アミノ−３，５−ジメチルベンゾエート（０．４４ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、調製例１２を参照）およびトリメチルアミン（１．０ｍｌ、７．０６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１０分間撹拌した後、１−プロパンホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中の５０％溶液、５．６ｍｌ、８．８３ｍｍｏｌ）をシリンジにより加える。室温にて１４時間後、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水およびブラインで洗浄する。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用してフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、白色固体（０．６ｇ、３９％）として標題化合物を得る。

調製例６８
メチル３−［［５−［４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ピペリジル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム２５、工程Ｂ。１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中のメチル３−［［５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエート（０．２０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（３−ピペリジルメトキシ）シラン（０．１１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、調製例３を参照）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．４５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、続いてＳ−Ｐｈｏｓ（１９．３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を窒素で５分間パージし、次いで１１０℃にて加熱する。１２時間後、反応物を周囲温度に冷却し、セライト（商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。合わせた濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを使用したフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、茶色の半固体（１８０ｍｇ、６８％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：５６５．２（Ｍ＋１）。

調製例６９
メチル３−［［５−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム２５、工程Ｃ。ＴＨＦ（１０．０ｍｌ）中のメチル３−［［５−［４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ピペリジル］−２（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエート（１８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＴＨＦ（２．０ｍｌ）中のＢｕ_４ＮＦ １．０Ｍを加える。反応混合物を周囲温度に徐々に加温する。８時間後、反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得る。残渣を、ヘキサン中の１００％酢酸エチルを使用した勾配にわたってフラッシュクロマトグラフィー（中性アルミナ）によって精製して、白色固体（０．１１ｇ、７６％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４５１．２（Ｍ＋１）。

実施例２１
３−［［５−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］−２，４−ジメチル−安息香酸の合成

スキーム２５、工程Ｄ。２ＮのＮａＯＨ水溶液（２ｍｌ）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）中のメチル３−［［６−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−２，４−ジメチル−ベンゾエート（０．１１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加える。周囲温度にて１２時間後、有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ４に酸性化して、ジクロロメタンで２回抽出する。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、得られた沈殿物をペンタンおよびジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、灰色がかった固体（９５ｍｇ、８９％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４３７．２（Ｍ＋１）。

調製例７０
メチル４−［［５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム２６、工程Ａ。室温にてＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．００ｇ、０．００３７１ｍｏｌ）の溶液に、メチル４−アミノ−３，５−ジメチルベンゾエート（０．４６ｇ、０．００２６０ｍｏｌ、調製例１２を参照）およびトリエチルアミン（１．１０ｍｌ、０．００７４３ｍｏｌ）を加える。反応混合物を１０分間撹拌した後、１−プロパンホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中の５０％溶液、６．００ｍｌ、０．００９２９ｍｏｌ）をシリンジにより加え、室温にて撹拌する。１４時間後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、１０〜１５％ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、灰色がかった固体（０．４５ｇ、２７．６７％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４３０．０（Ｍ＋１）。

調製例７１
メチル４−［［５−［４−ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ピペリジル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエートの合成

スキーム２６、工程Ｂ。１，４−ジオキサン（２．５ｍｌ）中のメチル４−［［５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエート（０．１０ｇ、２３２．４４μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（４−ピペリジルオキシ）シラン（５５．０８ｍｇ、２５５．６８μｍｏｌ、調製例３を参照）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２２７．２ｍｇ、６９７．３２μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２１．２８ｍｇ、２３．２４μｍｏｌ）、続いて２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（９．５４ｍｇ、２３．２４μｍｏｌ）を加える。反応混合物を窒素で５分間パージし、次いで１２０℃にて加熱する。８時間後、反応物を周囲温度に冷却し、セライト（商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。合わせた濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶出液としてヘキサン中の１５％〜８５％酢酸エチルを使用したフラッシュクロマトグラフィー（中性アルミナ）によって精製して、淡黄色の油（０．１０ｇ、８０％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：５６５．４（Ｍ＋１）。

調製例７２
スキーム２６、工程Ｃ。メチル４−［［５−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエートの合成

ＴＨＦ（４ｍｌ）中のメチル４−［［５−［４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ピペリジル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエート（０．１０ｇ、１７７．０８μｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＴＨＦ（１．０ｍｌ）中のＢｕ_４ＮＦ １．０Ｍを加える。反応混合物を室温に徐々に加温する。６時間後、反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得る。残渣を、ヘキサン中の４０〜６０％酢酸エチルを使用した勾配にわたってフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、淡黄色の固体（０．０６ｇ、８１．５％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４５１．２（Ｍ＋１）。

実施例２２
４−［［５−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］−３，５−ジメチル−安息香酸の合成

スキーム２６、工程Ｄ。２ＮのＮａＯＨ水溶液（１．５．００ｍｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（５ｍｌ：０．５ｍｌ）中のメチル４−［［５−［４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ピペリジル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾエート（６０．０ｍｇ、１３３．２０μｍｏｌ）の撹拌した溶液に加える。周囲温度にて１２時間後、有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、クエン酸水溶液でｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、得られた沈殿物を、ペンタンおよびジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、灰色がかった固体（０．０４ｇ、６０％）として標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４３７．２（Ｍ＋１）。

ヒトＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４に対するインビトロ結合
ｈＥＰ１およびｈＥＰ４膜を、ヒトＥＰ１（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＹ２７５４７０）またはＥＰ４（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＹ４２９１０９）受容体を安定に発現する組換えＨＥＫ２９３細胞から調製する。ｈＥＰ２およびｈＥＰ３膜を、ＥＰ２（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＹ２７５４７１）またはＥＰ３（アイソフォームＶＩ：Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＹ４２９１０８）受容体プラスミドで一過的にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞から調製する。凍結した細胞ペレットを、テフロン（登録商標）／ガラスホモジナイザーを使用して均質化緩衝液中で均質化する。膜タンパク質をアリコートし、−８０℃で保存する前に乾燥氷上で急速冷凍する。均質化緩衝液は、Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ（カタログ番号１６９７４９８）から得たＥＤＴＡと共に、１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、２５０ｍＭのスクロース、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．３ｍＭのインドメタシンおよびさらにＣｏｍｐｌｅｔｅ（商標）を含んだ。

各受容体に対する［３Ｈ］−ＰＧＥ_２結合についてのＫｄ値を、飽和結合研究または同種競合によって決定する。１０点曲線を生成するために３倍希釈シリーズを使用して化合物を９６ウェルフォーマット中で試験する。希釈した化合物を、０．３〜０．５ｎＭの［^３Ｈ］−ＰＧＥ_２（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、１１８〜１８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の存在下で２５℃にて９０分間、２０μｇ／ウェルのＥＰ１、１０μｇ／ウェルのＥＰ２、１μｇ／ウェルのＥＰ３または１０〜２０μｇ／ウェルのＥＰ４膜とインキュベートする。０．５ｍＬのポリスチレン９６ウェルディープウェルプレートを使用して結合反応を２００μＬのＭＥＳ緩衝液（ＫＯＨを含む１０ｍＭのＭＥＳ ｐＨ６．０、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２および１ｍＭのＥＤＴＡ）中で実施する。２μＭのＰＧＥ_２の存在および非存在下で結合を比較することによって非特異的結合を算出する。膜を濾過（ＴｏｍＴｅｋ収集器）によって収集し、冷緩衝液（ＫＯＨを含む１０ｍＭのＭＥＳ、ｐＨ６．０、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２）で４回洗浄し、６０℃のオーブン中で乾燥させ、ＴｏｐＣｏｕｎｔ検出器を使用したカウント毎分（ＣＰＭ）として放射線を定量する。任意の阻害剤の非存在下での結合のパーセントとして特異的結合のパーセントを算出し、２μＭのＰＧＥ_２の存在下での結合を補正した。示されるように４パラメータ非線形ロジスティック方程式（ＡＢａｓｅ Ｅｑｕａｔｉｏｎ ２０５）を使用してデータを分析する：ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））、式中、ｙ＝特異的阻害％、Ａ＝曲線の下部；Ｂ＝曲線の上部；Ｃ＝相対ＩＣ_５０＝上部から下部までのデータの範囲に基づいて５０％阻害を引き起こす濃度；Ｄ＝勾配、Ｓｌｏｐｅ＝曲線の傾き。Ｋ_ｉはＩＣ_５０値から変換する（Ｋ_ｉ＝ＩＣ_５０／（１＋［Ｌ］／Ｋ_ｄ）、式中、［Ｌ］はリガンド濃度である）。本明細書における実施例１〜２２の化合物を実質的に上記のように試験すると、約２μＭ未満のｈＥＰ４についてのＫ_ｉ値を示す。

実質的に上記の手順に従って、表２のデータは、実施例１の化合物が低いナノモル濃度でｈＥＰ４に結合することを実証している。表２のデータはまた、実施例１の化合物が、ｈＥＰ４受容体に対して選択性を示すｈＥＰ１、ｈＥＰ２およびｈＥＰ３より強力にｈＥＰ４に結合することを実証している。

インビトロでのヒトＥＰ４機能的アンタゴニスト活性
ヒトＥＰ４受容体を安定に発現する組換えＨＥＫ２９３細胞においてアッセイを実施する。１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５００μｇ／ｍｌのジェネティシンおよび２ｍＭのＬ−グルタミンを補足した高グルコースおよび塩酸ピリドキシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を有するＤＭＥＭ中で培養することによって細胞株を維持する。コンフルエントな培養物を、５％ＣＯ_２を含む雰囲気下で３７℃にて増殖させる。１０^７個の細胞／ｍＬにて凍結培地（６％ＤＭＳＯを含むＦＢＳ）中に懸濁した２．５％のトリプシン−ＥＤＴＡを使用して細胞を収集し、アリコートを液体窒素中に保存する。アッセイの直前に、細胞をＤＭＥＭ中で解凍し、遠心分離し、ｃＡＭＰ緩衝液中で再懸濁する。

ＨＴＲＦ（Ｃｉｓｂｉｏカタログ番号６２ＡＭ４ＰＥＢ）を使用してＥＰ４アンタゴニストによるＰＧＥ_２刺激性ｃＡＭＰ産生の阻害を測定する。４０００個の細胞と当量のアリコートを、室温にて２０分間、ＥＣ_８０のＰＧＥ_２（Ｓｉｇｍａ製の０．１８８ｎＭのＰＧＥ_２、カタログ番号Ｐ５６４０−１０ｍｇ）を含有する５０μＬのｃＡＭＰアッセイ緩衝液およびアンタゴニストとインキュベートする。ｃＡＭＰアッセイ緩衝液は、５００ｍＬのＨＢＳＳ（ハンクス液）、０．１％のＢＳＡ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび２００μＭのＩＢＭＸ（Ｓｉｇｍａ Ｉ５８７９）を含有する。ＣＪ−０４２７９４（４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロフェニル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸）は陽性対照として役立つ。ｃＡＭＰレベルを測定するために、溶解緩衝液中のｃＡＭＰ−ｄ２コンジュゲートおよび抗ｃＡＭＰ−クリプテートコンジュゲートを、室温にて１時間、処理した細胞とインキュベートする。ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を使用してＨＴＲＦ信号を検出して、６６５ｎｍ対６２０ｎｍの蛍光の比を算出する。生データを、各実験について生成したｃＡＭＰ標準曲線を使用してｃＡＭＰ量（ｐｍｏｌｅ／ウェル）に変換する。示されるように４パラメータ非線形ロジスティック方程式（ＡＢａｓｅ Ｅｑｕａｔｉｏｎ ２０５）を使用してデータを分析する：ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））、式中、ｙ＝特異的阻害％、Ａ＝曲線の下部；Ｂ＝曲線の上部、Ｃ＝相対ＩＣ_５０＝上部から下部までのデータの範囲に基づいて５０％阻害を引き起こす濃度、Ｄ＝勾配、Ｓｌｏｐｅ＝曲線の傾き。

実質的に上記の手順に従って、実施例１の化合物は、ヒトＥＰ４で測定して５．６±２．８ｎＭ（ｎ＝８）のＩＣ_５０を有する。これは、実施例１の化合物がインビトロにおいてヒトＥＰ４の有効なアンタゴニストであることを実証する。

インビトロでのラットＥＰ４機能的アンタゴニスト活性
ラットＥＰ４ ｃＤＮＡ（Ｇｅｎｅｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０３２７６）をｐｃＤＮＡ３．１ベクター内でクローニングし、続いて受容体発現についてＨＥＫ２９３細胞中でトランスフェクトする。ラットＥＰ４の安定なクローンをスケールアップし、次いでさらなる化合物スクリーニングのために細胞バンクとして凍結する。ｒＥＰ４細胞においてＥＰ４アンタゴニスト化合物を試験するために、凍結細胞を解凍し、次いで細胞をｃＡＭＰアッセイ緩衝液中に再懸濁する。ｃＡＭＰ緩衝液を、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＳＨ３０２３７）、０．１％のＢＳＡ（Ｇｉｂｃｏ、１５２６０）および１２５μＭのＩＢＭＸ（Ｓｉｇｍａ、Ｉ５８７９）を補足したフェノールレッド（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＳＨ３０２６８）を用いずにＨＢＳＳによって作製する。細胞を９６ウェル半分面積平底ポリスチレンブラックプレート（Ｃｏｓｔａｒ３６９４）中に播種する。化合物をＤＭＳＯで連続希釈して１０点濃度反応曲線を得る。次いで希釈した化合物を、１／１００のＤＭＳＯ／緩衝液の比にてＰＧＥ_２（ＥＣ_８０を得るための規定の濃度のＣａｙｍａｎ １４０１０）を含有するｃＡＭＰアッセイ緩衝液に加える。細胞を室温にて３０分間、ＰＧＥ_２（ＥＣ_８０濃度）の存在下で化合物により処理する。細胞から生成したｃＡＭＰレベルをｃＡＭＰ ＨＴＲＦアッセイキット（Ｃｉｓｂｉｏ ６２ＡＭ４ＰＥＣ）によって定量する。ＨＴＲＦ最適化プロトコル（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用してプレートをＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取る。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ（ｖ．４）非線形回帰、シグモイド用量反応曲線フィッティングを使用してＩＣ_５０を算出する。

実質的に上記の手順に従って、実施例１の化合物はラットＥＰ４で測定して１２ｎＭのＩＣ_５０を有する。これは、実施例１の化合物がインビトロにおいてラットＥＰ４の有効なアンタゴニストであることを実証する。

ヒト全血におけるインビトロでのアンタゴニスト活性
マクロファージ／単球からのＬＰＳ誘導性ＴＮＦα産生に対するＰＧＥ_２の阻害効果はＥＰ４受容体によって媒介されると考えられる（Ｍｕｒａｓｅ，Ａ．ら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、８２：２２６−２３２（２００８）を参照のこと）。ヒト全血におけるＬＰＳ誘導性ＴＮＦα産生に対するＰＧＥ_２の阻害効果を反転する実施例１の化合物の能力は機能活性の指標である。

正常なボランティアドナーから血液をヘパリンナトリウムバキュテナーチューブ中に採取する。ドナーは、４８時間以内にＮＳＡＩＤもしくはセレコキシブまたは供与の２週間以内にグルココルチコイドを摂取していない。全てのチューブ／ドナーを５０ｍＬのＦａｌｃｏｎ円錐遠心分離チューブ内にプールし、９８μＬ／ウェルを９６ウェル組織培養プレート（Ｆａｌｃｏｎ３０７２）内に分散させる。化合物をＤＭＳＯ内に最終１００倍で希釈し、３連において１μＬ／ウェルを血液に加えて、７点濃度反応曲線を得る。血液を、５％ＣＯ_２湿潤雰囲気中で３７℃にて３０分間、化合物で前処理し、その後、０．２ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）／ＰＢＳ＋／−１ｍＭのＰＧＥ_２（Ｃａｙｍａｎ１４０１０）中の１ｍｇ／ｍＬのリポ多糖（ＬＰＳ）（Ｓｉｇｍａ０１１１：Ｂ４）の１μＬ／ウェルの溶液を加えて、１０μｇ／ｍＬ＋／−１０ｎＭのＰＧＥ_２の最終ＬＰＳ濃度を得る。プレートを、５％ＣＯ_２湿潤雰囲気中で３７℃にて２０〜２４時間、インキュベートする。プレートを、２２℃、１８００×ｇにて１０分間、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ５８１０Ｒ遠心分離器で遠心分離する。血漿を細胞溶解物から除去し、ｖ底ポリプロピレンプレートに移す。２μＬ血漿中のＴＮＦαレベルを、Ｉｍｍｕｌｏｎ ４ ＨＢＸプレート（Ｔｈｅｒｍｏ３８５５）および３，３’，５，５’テトラメチルビフェニル−４，４’−ジアミン基質（ＫＰＬ５０−７６−０３）を使用して市販の酵素免疫測定法（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＤＹ２１０）によって定量する。ＳＯＦＴｍａｘＰＲＯ（ｖ．４．３．１）ソフトウェアを使用してプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｖｅｒｓａｍａｘ）でＡ_４５０−Ａ_６５０にてプレートを読み取る。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ（ｖ．４）非線形回帰、シグモイド用量反応曲線フィッティングを使用してＩＣ_５０を算出する。結果を幾何平均±標準偏差；ｎ＝独立した実験の数として表す。

実質的に上記の手順に従って、実施例１の化合物はヒトＥＰ４で測定して１２３±８１ｎＭ（ｎ＝８）のＩＣ_５０を有する。これは、実施例１の化合物がヒト血液ＴＮＦα誘導アッセイにおいて有効なＥＰ４アンタゴニストであることを実証する。

Claims (17)

1. 以下の式の化合物：
   
   （式中、
   Ａは、
   
   であり、
   Ｒ^１は、ＣＨ_３、ＣＦ_３またはＦであり、
   Ｒ^２は、Ｈ、ＣＨ_３、またはＦであり、
   Ｒ^３は、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＨ、Ｆであり、
   Ｒ^４は、ＯＨまたはＣＨ_２ＯＨであり、
   Ｘは、ＣＨまたはＮである）
   またはその薬学的に許容可能な塩。
2. Ａが
   
   である、請求項１に記載の化合物または塩。
3. Ｒ^１がＣＨ_３である、請求項１または２に記載の化合物または塩。
4. ＸがＮである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物または塩。
5. Ｒ^２がＨであり、Ｒ^３がＯＨである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物または塩。
6. 
   である請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
7. 
   である請求項１に記載の化合物。
8. 請求項７に記載の水和化合物。
9. Ｘ線回折スペクトルにおいて、９．０°の回折角２θにおける実質的なピークとともに、５．８°、８．５°、９．８°、１１．６°、１１．８°、１７．５°、および２４．２°からなる群から選択される回折角２θにおける２つ以上のピークによって特徴付けられる、請求項８に記載の水和化合物。
10. 患者における骨関節炎を治療する方法であって、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
11. 患者における関節リウマチを治療する方法であって、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
12. 患者における骨関節炎または関節リウマチに関連する疼痛を治療する方法であって、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
13. 治療に使用するための請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
14. 骨関節炎の治療に使用するための請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
15. 関節リウマチの治療に使用するための請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
16. 骨関節炎または関節リウマチに関連する疼痛の治療に使用するための請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
17. １種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。