TW201607950A - 環狀硫脲嘧啶羧醯胺類及其用途 - Google Patents

環狀硫脲嘧啶羧醯胺類及其用途 Download PDF

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Abstract

本發明係關於新穎2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧醯胺衍生物("硫脲嘧啶"-羧醯胺)，關於其等之製備方法，關於其等於單獨或合併時治療及/或預防疾病之用途，及關於其等於製備用來治療及/或預防疾病，特別是於治療及/或預防肺部及心血管疾症之醫藥品的用途。

Description

環狀硫脲嘧啶羧醯胺類及其用途
本發明係關於新穎2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧醯胺衍生物("硫脲嘧啶"-羧醯胺)，關於其等之製備方法，關於其等於單獨或合併時治療及/或預防疾病之用途，及關於其等於製備用來治療及/或預防疾病，特別是於治療及/或預防肺部及心血管疾症之醫藥品的用途。
該內源性嘌呤核苷腺苷，作為重要的信號分子，係到處形成且係調節大批生理及病理生理過程。大部分係於腺嘌呤核苷酸的細胞內及細胞外降解過程中形成，且較小量係S-腺苷同型半胱胺酸的胞內水解期間形成。在生理條件下，細胞外腺苷可藉由腺苷激酶而再磷酸化為腺苷一磷酸(AMP)或藉由腺苷脫胺酶而重排為肌苷。該細胞外濃度係介於30及300nM之間。因缺氧，於發炎反應及氧化應激過程所造成之組織損傷的結果，例如，腺苷之形成及累積提高，使得細胞外濃度可提高至15μM。
腺苷之生物作用係經由位於細胞膜之G-蛋白質-偶合受體來傳介。現今，四種腺苷受體亞型業經證明：A1腺苷受體(A1R)，A2a腺苷受體(A2aR)，A2b腺苷受體(A2bR)及A3腺苷受體(A3R)。於上述腺苷受體中，該A2b受體對腺苷的親和力最弱。因為這個原因，與其他腺苷受體相對，其於正常生理條件下不被激活。A1及A3受體係偶合至Gi蛋白質，其抑制腺苷酸環化酶，而A2a及A2b受體，經由Gs蛋白質，刺激腺苷酸環化酶，因此造成細胞內cAMP提高。經由Gq蛋白質，A1，A3及A2b受體均可激活磷脂酶C，其可將結合在膜上的磷脂醯肌醇-4,5-雙磷酸酯裂解成為醯肌醇-1,4,5-三磷酸酯及甘油二酯。其進而導致細胞內鈣濃度提高並激活更多目標蛋白質例如蛋白質激酶C及MAP激酶。
A2b受體係表現在肺臟上皮細胞及平滑肌細胞，血管內皮細胞及平滑肌細胞，纖維母細胞以及發炎細胞。A2b受體於所有細胞表面之表現係一動態過程且係例如，藉由缺氧，發炎因子及自由基而大大提高。該腺苷-激活A2b受體導致原-發炎及原-纖維化細胞因子，例如，IL-6，IL-4及IL-8之形成及釋放。研究顯示該A2b受體於肺部疾病之慢性階段時於組織重建期間扮演重要的角色，尤其並促進纖維母細胞於肌纖維母細胞中之分化，導致增強了膠原的合成及沉積。
在罹患特發性肺纖維化，COPD及合併COPD之肺高血壓[Zhou等，PLoS One 5，e9224(2010)；Selmann等，PLoS One 2，e482(2007)]及罹患成纖維增生性肺部疾病之多種動物型式[Karmouty-Quintana等，Am.J.Respir.Cell.[mol%]Biol.，publ.online，15。July 2013；Karmouty-Quintana等，Faseb J.26， 2546-2557(2012)；Sun等，J.Clin.Invest.116，2173-2182(2006)]之患者的肺部組織樣品中，能夠檢測到A2b受體之表現提高。在老鼠動物模式之博萊黴素誘導的肺纖維化及肺高血壓中，一基因敲除A2b受體造成抑制肺纖維化進展及肺血管重建及肺高血壓產生[Karmouty-Quintana等，Faseb J.26，2546-2557(2012)]。據推測，尤其是來自血管細胞之內皮素-1(ET-1)及白細胞介素-6(IL-6)的釋放，其係藉由A2b受體來調節，於合併肺纖維化之肺高血壓的發展期間扮演一角色。用5'-(N-乙基甲醯胺)腺苷(NECA)，一腺苷類似物，刺激人肺動脈內皮細胞及平滑肌細胞造成ET-1及IL-6之釋放，其可藉由A2b受體抑制而避免[Karmouty-Quintana等，Faseb J.26，2546-2557(2012)]。於罹患肺高血壓患者之肺部組織及血清中發現提高的內皮素-1-及IL-6濃度[Giaid等，N.Engl.J.Med.329，1967-1968(1993)；Steiner等，Circ.Res.104，236-244(2009)]。再者，據推測，A2b受體-所傳介之尤其是IL-6及其他原纖維化傳介子釋放及肺部中纖維母細胞於肌纖維母細胞之分化的刺激造成纖維化之誘導。用NECA刺激人類纖維母細胞造成IL-6之釋放，其係藉由缺氧而提高且可藉由抑制A2b受體而避免。其可能證明在罹患特發性肺纖維化之患者及肺纖維化之動物模式上IL-6之表現提高[Zhong等，Am.J.Respir.Cell.[mol%]Biol.32，2-8(2005)；Cavarra等，Am.J.Physiol.Lung Cell.[mol%]Physiol.287，L1186-L1192(2004)]。
該A2b受體亦於心肌梗塞後於組織重建上扮演重要的角色。在冠狀動脈永久結紮的老鼠動物模式中，抑制A2b受體造成降低胱天蛋白酶-1活性及心臟組織中發炎細胞侵入及細胞因子及血漿 中粘附分子並改良收縮壓及心舒張型心臟功能[Toldo等，J.Pharmacol.Exp.Ther.343，587-595(2012)]。
因此，可推測A2b受體在很多疾病，傷病及病理變化上扮演重要的角色，其病因及/或進展係與發炎事件及/或增生性及纖維-增生性組織及血管重建有關。這些特別是對於肺部，心血管系統或腎臟之疾病及/或損傷，或其可為血液疾病，腫瘤性疾病或其他發炎性疾病。
於本文中，可提及之對於肺部之疾病及損傷特別為特發性肺纖維化，肺高血壓，細支氣管炎閉塞綜合症(BOS)，慢性阻塞性肺病(COPD)，氣喘及囊性纖維化。對於心血管系統之疾病及損傷為其中，該A2b受體牽涉其中者，例如，心肌梗塞後並伴隨著心衰竭之組織變化。腎臟疾病為，例如，腎臟機能不全及腎臟衰竭。血液疾病為，例如，鐮型血球貧血。於腫瘤的進程中，組織降解和重塑之實例為癌細胞侵入健康組織(轉移瘤的形成)及新生血管形成(血管生成)。其他A2b受體參與其中之發炎病症為，例如，多發性硬化症。
肺部的特發性纖維化或特發性肺纖維化(IPF)為漸進性肺部疾病，不加治療，其平均在診斷2.5至3.5年後造成死亡。於診斷出時，患者於大多情況為大於60歲，男性稍微較女性更頻繁受影響。IPF之發病是隱伏的且其特點是呼吸更加急促及乾癢咳嗽。IPF係歸屬於特發性間質性肺炎(IIP)，其係一組異質性肺部疾病，其特點在於纖維化及嚴重程度不一的發炎，其可用臨床，影像及精細組織的標準來區分。在這族群中，該特發性肺纖維化特別重要，因為它的頻率及進取性進展[Ley等，Am.J.Respir.Crit.Care Med.183， 431-440(2011)]。IPF可斷續發生或是遺傳。其原因迄今未知。然而近年來，有無數的跡象顯示肺泡上皮細胞之慢性傷害造成促纖維化細胞因子/傳介子之釋放，接著為纖維母細胞增生之提高及膠原纖維形成之提高，導致片狀纖維化及肺部典型的蜂窩結構[Strieter等，Chest 136，1364-1370(2009)]。纖維化之臨床後遺症為肺組織的彈性降低，擴散能力降低及發展為嚴重缺氧。至於肺功能，最大肺活量(FVC)相應惡化且可檢測擴散能力(DLCO)。IPF之主要及預後重要併發症為急性惡化及肺高血壓[Beck等，Pneumologe 10，105-111(2013)]。於間質性肺部疾病中，肺高血壓之發病率為10-40%[Lettieri等，Chest 129，746-752(2006)；Behr等，Eur.Respir.J.31，1357-1367(2008)]。現今，無需治癒性治療IPF-除了肺部移植。
肺高血壓(PH)為一種進展性肺部疾病，不及時治療，其平均在診斷後2.8年內導致患者死亡。根據定義，於慢性肺高血壓之情況時平均肺動脈壓(mPAP)為>25mmHg(於休息)或>30mmHg(於出力)(正常值<20mmHg)。肺高血壓之病理生理學特點為血管收縮及肺血管重建。於慢性PH，其主要為非肌型肺血管的非肌型肌肉新生，且該已肌型之血管的血管肌肉於周邊增加。肺循環的閉塞提高導致右心臟的進展應力，此造成右心臟之輸出降低且最終結束於右心衰竭[M.Humbert等，J.Am.Coll.Cardiol.2004，43，13S-24S]。特發性(或原發性)肺動脈高血壓(IPAH)乃一極罕見之疾病，然而次發性肺高血壓(非-PAH PH，NPAHPH)極為普遍，而且據認為後者是目前於冠心病及全身性高血壓後第三最常見的心血管疾病[Naeije，in：A.J.Peacock等(Eds.)，Pulmonary Circulation。Diseases and their treatment，3rd edition，Hodder Arnold Publ.，2011，p.3]。自從2008，肺高血壓係根據Dana Point分類法根據各別病因而分為多種次組[D.Montana and G.Simonneau，in：A.J.Peacock等(Eds.)，Pulmonary Circulation。Diseases and their treatment，3rd edition，Hodder Arnold Publ.，2011，pp.197-206]。
雖然在PH治療上的一切進展，至今尚無此等嚴重疾病治癒的展望。市面上可提供的標準療法(例如前列腺素類似物，內皮素受體拮抗劑，磷酸二酯酶抑制劑)可改善患者生活品質，運動耐受性和患者的預後。這些為治療原則，其係全身性施用且藉由調節血管張力而主要以血流動力學來表現。這些醫藥品之適用性由於副作用而受限，有些為很嚴謹，及/或複雜的給藥型式。在其上，患者之臨床情況可藉由特定單一療法被改善或穩定的期間被限制(例如由於耐受性的發展)。最後治療升級且因此使用合併療法，於其中，必須同時使用多種醫藥品。現今，這些標準治療法被證明僅用來治療肺動脈高血壓(PAH)。於PH之次要型式例如PH-COPD之情況時，這些治療原則(例如西地那非，波生坦)於臨床研究上失敗，因非選擇性血管舒張結果，因其造成患者動脈氧含量降低(飽和度降低)。其可能原因為在異生性肺部疾病之肺部上於通氣-灌注適應之不利效果，由於非選擇性血管擴張劑之全身給藥[I.Blanco等，Am.J.Respir.Crit.Care Med.2010，181，270-278；D.Stolz等，Eur.Respir.J.2008，32，619-628]。
新穎組合療法為治療肺高血壓中，最有前途的未來治療方案之一。在這方面，於治療PH上，發現新穎藥理機制是特別受 關注的[Ghofrani等，Herz 2005，30，296-302；E.B.Rosenzweig，Expert Opin.Emerging Drugs 2006，11，609-619；T.Ito等，Curr.Med.Chem.2007，14，719-733]。特別是新穎治療途徑，其可與市面已知之治療概念合併，可形成更有利治療的基礎且因此極有利於患者。
於本發明內文中，"肺高血壓"之詞根據Dana Point分類法根據其等之各別病因包括如定義之主要及次要次型式(NPAHPH)[D.Montana and G.Simonneau，in：A.J.Peacock等(Eds.)，Pulmonary Circulation。Diseases and their treatment，3rd edition，Hodder Arnold Publ.，2011，pp.197-206；Hoeper等，J.Am.Coll.Cardiol.，2009，54(1)，Suppl.S，p85-p96]。這些包括特別是第1組之肺動脈高血壓(PAH)，於其中，其涵蓋特發性及家族型式(分別為IPAH及FPAH)。再者，PAH亦涵蓋新生兒之持續性肺高血壓以及有關之肺動脈高血壓(APAH)，其伴隨膠原病，先天性系統肺分流干預病，門脈高血壓，愛滋病毒感染，攝取特定藥物及醫藥品(例如抑制食慾)，及具有顯著的靜脈/毛細管組成份之疾病例如肺靜脈閉塞疾病及肺毛細管血紅素血管瘤病，或具其他疾病例如甲狀腺疾病，肝醣儲積症，高雪氏症，遺傳性毛微血管擴張症，血紅蛋白病，骨隨增生疾病及脾切除術。Dana Point分類法之第二組包括具有致病性左心臟疾病之PH(肺動脈高壓)患者，例如心室，心房或瓣膜疾病。第3組包括合併肺部疾病之肺高血壓型式，例如具有慢性阻塞性肺疾病(COPD)，間質性肺病(ILD)，肺纖維化(IPF)，及/或低血氧症(如睡眠呼吸停止綜合症，肺泡換氣不足，慢性高山症，遺傳性畸形)。第4組包括PH患者其具有慢性血栓及/或栓塞性疾病， 例如於近端肺與遠端肺動脈血栓(CTEPH)或非-血栓性栓塞(如腫瘤疾病，寄生蟲，異物之結果)之情況。不常見的肺高血壓型式，例如罹患結節病，組織細胞增生X或淋巴血管瘤病之患者歸類為第5組。
細支氣管炎閉塞綜合症(BOS)為肺部移植後之慢性排斥反應。於肺部移植後的前五年內，約50-60%所有患者，於前九年內大於90%的患者受影響[Estenne等，Am.J.Respir.Crit.Care Med。166，440-444(2003)]。該疾病的病因尚未闡明。儘管在治療移植患者上有許多改進，BOS的病例數在過去幾年幾乎沒有改變。BOS為在肺部移植時最重要的長期併發症且被認為是存活率仍然顯著低於那些其他器官移植之事實的主因。BOS為一發炎性事件，其係與主要影響小呼吸道通路之肺組織的改變相關聯。較小呼吸道之上皮細胞及上皮下結構之損害及發炎性變化，由於上皮細胞的無效再生及異常的組織修復，導致過多的纖維增生。其將結疤且最終破壞支氣管以及小呼吸道及肺泡，偶爾涉及血管中之肉芽組織凝塊。診斷係根據肺功能。於BOS，與術後測定的之兩個最佳值的平均相比較時，有惡化的FEV1。現今，對於BOS缺乏有療效的治療。一些患者於更密集的免疫抑制期間顯示改良，患者未顯示任何反應體驗而持續惡化，因此需要再移植。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)為一種進展緩慢的肺部疾病，其特點在於呼吸道流動阻塞，其係因肺氣腫及/或慢性支氣管炎造成。該疾病之第一症狀通常於生命中的第四或第五個十年表現出來。於生命的隨後幾年中，呼吸急促經常變差且咳嗽變得明顯，合併很多且於某些情況下化膿性排痰及呼吸窘迫至無法呼吸(呼吸困難)。 COPD主要是吸煙者的疾病：吸煙是90%所有COPD案例的起因且為80-90%所有COPD-相關死亡的起因。COPD乃醫藥的大問題且構成世界各地第六大最常見的死亡原因。於45歲以上的人中，約4-6%受影響。雖然呼吸道流動之阻塞可能僅為局部及暫時的，COPD無法治癒。因此，治療之目標在於改進生活品質，緩解症狀，預防急性惡化及減緩肺功能之進行性損害。現行的藥理療法，其在過去二-三十年內幾乎沒有改變，係使用支氣管擴張劑來打開堵塞的呼吸通道，且於特定情況皮質類固醇以控制肺部發炎[P.J.Barnes，N.Engl.J.Med.343，269-280(2000)]。該肺部慢性發炎，起因於香煙煙霧或其他刺激物，為該疾病發展的驅動力。基本的機制包括免疫細胞，於肺部發炎性反應期間，其釋出蛋白酶及多種細胞因子而造成肺氣腫及支氣管的重建。
因此本發明之目的在於提供新穎物質，其係用作為腺苷A2b受體之有效及選擇性拮抗劑，且因此適用於治療及/或預防特別是肺部及心血管疾病。
WO 98/54190-A1及WO 00/12514-A1係揭示具有免疫抑制活性之噻吩并[2,3-d]嘧啶二酮(硫脲嘧啶)。WO 02/064598-A1及WO 2004/014916-A1係說明作為基質金屬蛋白質酶(MMPs)，特別為MMP-13，之抑制劑的二環嘧啶衍生物。其他二環嘧啶衍生物係說明於WO 2005/117890-A2作為CCR2拮抗劑特別是用來治療發炎疾病，且EP 1 847 541-A1係請求二環嘧啶衍生物作為GnRH拮抗劑用來治療荷爾蒙依賴性疾病。US 7 928 111-B2係說明具有口感增強特性之噻吩并嘧啶酮衍生物。WO 2007/103776-A2係揭示作為拮抗劑腺苷A2a受體之噻吩并[2,3-d]嘧啶二酮，其係特別適用來治療 CNS疾病及成癮。WO 2013/071169-A1係請求作為ACC抑制劑以治療感染及代謝疾病之噻吩并[2,3-d]嘧啶二酮。
本發明係提供式(I)化合物， 其中，R1 代表氫，甲基或乙基，其中，甲基及乙基可被氟至多取代3次，R2 代表甲基，乙基，正丙基，異丙基，環丙基，環丙基甲基，2,2-二氟乙烯基，3,3-二氟烯丙基或炔丙基或代表下式基團 其中，*為連接至CH2基團的點，Ar 代表苯基或具有至多兩個環氮原子之5-或6-員雜芳基，其中，苯基及雜芳基可被相同或不同選自包括氟，氯，甲基，三氟甲基，甲氧基及三氟甲氧基之基團所單-或二取代，R4A代表氫，氟或甲基，R4B代表氫，氟，甲基，三氟甲基，羥基或甲氧基，或R4A及R4B 係互相連接且與其等所連接之碳原子一起形成環丙 基或環丁基環，R8 代表甲基或三氟甲基，且R9A及R9B 相互獨立代表氫，甲基或三氟甲基，R3 代表(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-烯基，(C3-C7)-環烷基或[(C3-C7)-環烷基]甲基，其中，烷基及烯基可被氟至多取代3次且環烷基可被氟至多取代2次，且其中，於烷基及環烷基中，至多兩個CH2基團可被-O-或-S-代替，其條件為其於此等包括脲嘧啶N1-原子之雜原子之間至少具有兩個碳原子，且該環A代表下式之單-或二環氮雜雜環 其中，**為連接至羰基基團的點，R5 代表氫，甲基，三氟甲基，羥基甲基或乙基，R6A及R6B 各自相互獨立代表氫，甲基或乙基， R10A 代表甲基，乙基，羥基或甲氧基，且R10B代表氫，甲基或乙基，及其鹽類，溶劑合物及該鹽類之溶劑合物。
根據本發明化合物為式(I)化合物及其鹽類，溶劑合物及該鹽類之溶劑合物，及包含式(I)之下述化合物及其鹽類，溶劑合物及該鹽類之溶劑合物及包含式(I)及下述呈實施例之化合物，及其鹽類，溶劑合物及該鹽類之溶劑合物，倘若包含式(I)及下述化合物並非已經是鹽，溶劑合物及該鹽類之溶劑合物。
於本發明內文中較佳之鹽類為根據本發明化合物之生理上可接受的鹽類。亦包括之鹽類為其本身不適用於製藥應用但可用於，例如，根據本發明化合物之單離，純化或儲存。
根據本發明化合物之生理上可接受的鹽類包括無機酸，羧酸及磺酸之酸加成鹽類，例如，氫氯酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，萘二磺酸，甲酸，醋酸，三氟醋酸，丙酸，琥珀酸，反式丁烯二酸，順式丁烯二酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，檸檬酸，葡萄糖酸，苯甲酸及雙羥萘酸之鹽類。
於本發明內文中，溶劑合物係以根據本發明化合物之該型式來說明，其係藉由與溶劑分子配位而形成固體或液體狀態之絡合物。水合物為溶劑合物之特定型式，其中，係與水配位。於本發明內文中之溶劑合物宜為水合物。
根據本發明化合物，根據其等之結構，可以不同立體異構型式存在，亦即以構型異構物或任意的以構象異構物型式(鏡像異構物及/或非對映體，包括那些在阻轉異構物的情況下)。因此， 本發明涵蓋鏡像異構物及非對映體，及其各別之混合物。該立體異構之同質組成份可由此等鏡像異構物及/或非對映體之混合物中單離出來，依已知方式；色層分離法宜使用於此目的，尤其是於對掌性或對掌相之HPLC色層分離法。
當根據本發明化合物可以互變異構形式出現，本發明涵蓋所有的互變異構形式。
本發明亦涵蓋根據本發明化合物之所有適當的同位素變體。應瞭解於本文中，根據本發明化合物之同位素變體係指一化合物，其中，於根據本發明之化合物中至少一個原子被具有相同原子序但具有與通常或主要發生於自然界之原子質量相異之另一原子所替換。可合併至根據本發明之化合物的同位素實例為：氫，碳，氮，氧，磷，硫，氟，氯，溴及碘，如2H(氘)，3H(氚)，13C，14C，15N，17O，18O，32P，33P，33S，34S，35S，36S，18F，36Cl，82Br，123I，124I，129I及131I。根據本發明化合物之特別的同位素變體，尤其是那些其中，合併一個或多個放射性同位素者，可有利於，例如，檢驗體內作用機制或活性化合物分佈；由於較易之製備能力及探測性，尤其是標記3H或14C同位素之化合物適用於此目的。此外，合併同位素，例如氘，可導致特別的治療效果，因為該化合物代謝穩定性較大之結果，例如可擴大於體內之半生期或降低所需之活性劑量；因此，根據本發明化合物之此等改良於某些情況下亦構成本發明之較佳具體例。根據本發明化合物之同位素變體可藉由一般精於此方面技藝者所熟知之習用方法來製備，例如藉由下述方法及實施例中說明之過程，藉由使用特定試劑及/或其中之起始化合物之相關同位素變化。
此外，本發明亦涵蓋根據本發明化合物之前藥。本文中，"前藥"之詞係指化合物，其本身為具有生物活性或無活性，但出現於身體內時係，例如藉由代謝或水解途徑，而轉化為根據本發明化合物。
於本發明內文中，除非特別說明，該取代基及基團係定義如下：於本發明內文中，(C1-C6)-烷基及(C2-C4)-烷基代表一直鏈或分支分別具有1至6及2至4個碳原子之烷基基團。宜為具有2至4個碳原子之直鏈或分支烷基基團。較佳之實例包括：甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，第二丁基，第三丁基，正戊基，2-戊基，3-戊基，新戊基，正己基，2-己基及3-己基。
於本發明內文中，(C2-C6)-烯基及(C2-C4)-烯基代表一直鏈或分支分別具有2至6個及2至4個碳原子之烯基基團。宜為具有2至4個碳原子之直鏈或分支烯基基團。較佳之實例包括：乙烯基，丙-1-烯-1-基，丙-2-烯-1-基(烯丙基)，丙-1-烯-2-基(異丙烯基)，2-甲基丙-2-烯-1-基，丁-1-烯-1-基，丁-1-烯-2-基，丁-2-烯-1-基，丁-2-烯-2-基，丁-3-烯-1-基，戊-2-烯-1-基，戊-3-烯-1-基，戊-4-烯-1-基，3-甲基丁-2-烯-1-基及4-甲基戊-3-烯-1-基。
於本發明內文中，(C3-C7)-環烷基及(C3-C6)-環烷基代表一單環飽和分別具有3至7個及3至6個碳原子之環烷基基團。較佳為具有3至6個碳原子之環烷基基團。較佳之實例包括：環丙基，環丁基，環戊基，環己基及環庚基。
於基團Ar之定義中，5-員雜芳基代表一芳族雜環(雜芳族基團)，其共具有5個環原子，其含有一個或二個環氮原子且係 經由一環碳原子或氮原子而連接。實例包括：吡咯基，吡唑基及咪唑基。宜為咪唑基。
於基團Ar之定義中，6-員雜芳基代表一芳族雜環(雜芳族基團)，其共具有6個環原子，其含有一個或二個環氮原子且係經由一環碳原子而連接。實例包括：吡啶基，嘧啶基，噠基及吡基。宜為吡啶基。
於本發明內文中，當所有基團出現多於一次時，其等之定義係各自獨立。除非另有說明，當根據本發明化合物中之基團被取代，該基團可被單-或多取代。宜為被一個或兩個相同或不同取代基所取代。特別宜為被一個取代基所取代。
於一特別的具體例中，本發明包括式(I)化合物，其中R1 代表氫，甲基，二氟甲基，三氟甲基或乙基，R2 代表甲基，乙基，正丙基，異丙基，環丙基，環丙基甲基或炔丙基或代表下式基團 其中，*為連接至CH2基團的點，Ar 代表苯基或5-或6-員具有至多兩個環氮原子之雜芳基，其中，苯基及雜芳基可被相同或不同選自包括氟，氯，甲基，三氟甲基，甲氧基及三氟甲氧基之基團所單-或二取代，R4A 代表氫，氟或甲基，R4B 代表氫，氟，甲基，三氟甲基，羥基或甲氧基，或 R4A及R4B 係互相連接且與其等所連接之碳原子一起形成環丙基或環丁基環，R8 代表甲基或三氟甲基，且R9A及R9B 相互獨立代表氫，甲基或三氟甲基，R3 代表(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-烯基，(C3-C7)-環烷基或[(C3-C7)-環烷基]甲基，其中，烷基及烯基可被氟至多取代三次且環烷基可被氟至多取代兩次，其中，烷基及環烷基中，至多兩個CH2基團被-O-或-S-所代替，其條件為其於此等包括脲嘧啶N1-原子之雜原子之間至少具有兩個碳原子，且該環A代表下式之單-或二環氮雜雜環 其中，**為連接至羰基基團的點，R5 代表氫，甲基，三氟甲基，羥基甲基或乙基，R6A及R6B 各自相互獨立代表氫，甲基或乙基， R10A 代表甲基或乙基，且R10B代表氫，甲基或乙基，及其鹽類，溶劑合物及該鹽類之溶劑合物。
於其他具體例中，本發明涵蓋式(I)化合物，其中R1 代表氫，甲基，二氟甲基或三氟甲基，R2 代表甲基，乙基，正丙基或異丙基或代表下式基團 其中，*為連接至CH2基團的點，Ar 代表苯基或6-員具有至多兩個環氮原子之雜芳基，其中，苯基及雜芳基可被相同或不同選自包括氟，氯，甲基，三氟甲基，甲氧基及三氟甲氧基之基團所單-或二取代，R4A 代表氫，氟或甲基，R4B 代表氫，氟，甲基或甲氧基，或R4A及R4B 係互相連接且與其等所連接之碳原子一起形成環丙基或環丁基環，R3 代表(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-烯基，(C3-C7)-環烷基或[(C3-C7)-環烷基]甲基，其中，烷基及烯基可被氟至多取代三次且環烷基可被氟至多取代兩次，且其中，於烷基及環烷基中，至多兩個CH2基團被-O-或-S-所代 替，其條件為其於此等包括脲嘧啶N1-原子之雜原子之間至少具有兩個碳原子，且該環A代表下式之單-或二環氮雜雜環 其中，**為連接至羰基基團的點，R5 代表氫，甲基，三氟甲基或羥基甲基，且R6A及R6B 各自相互獨立代表氫，甲基或乙基，及其鹽類，溶劑合物及該鹽類之溶劑合物。
於本發明內文中，宜為式(I)化合物，其中R1 代表甲基，二氟甲基，三氟甲基，乙基或1-氟乙基，R2 代表甲基，乙基，正丙基，異丙基，3,3-二氟烯丙基或炔丙基或代表下式基團 其中，*為連接至CH2基團的點，Ar 代表苯基或吡啶基， 其中，苯基及吡啶基可被氟，氯，甲基或甲氧基所取代，R4A 代表氫，氟或甲基，R4B 代表氫，氟，甲基，羥基或甲氧基，或R4A及R4B 係互相連接且與其等所連接之碳原子一起形成環丙基環，且R9A 代表氫，甲基或三氟甲基，R3 代表(C2-C4)-烷基，(C2-C4)-烯基，(C3-C6)-環烷基或[(C3-C6)-環烷基]甲基，其中，烷基及烯基可被氟至多取代三次且環烷基可被氟至多取代兩次，且其中，於烷基及環烷基中，一個CH2基團可被-O-或-S-代替，其條件為其於此等包括脲嘧啶N1-原子之雜原子之間至少具有兩個碳原子，且該環A代表下式之氮雜雜環 其中，**為連接至羰基基團的點，R5 代表氫，甲基，三氟甲基，羥基甲基或乙基，R6A及R6B 相互獨立代表氫，甲基或乙基，且R10A 代表甲基或乙基，及其鹽類，溶劑合物及該鹽類之溶劑合物。
於其他較佳具體例中，本發明涵蓋式(I)化合物，其中R1 代表甲基，二氟甲基，三氟甲基或乙基，R2 代表甲基，乙基，正丙基，異丙基或炔丙基或代表下式基團 其中，*為連接至CH2基團的點，Ar 代表苯基或吡啶基，其中苯基及吡啶基可被氟，氯，甲基或甲氧基所取代，R4A 代表氫，氟或甲基，R4B 代表氫，氟，甲基，羥基或甲氧基，或 R4A及R4B 係互相連接且與其等所連接之碳原子一起形成環丙基環，且R9A 代表氫，甲基或三氟甲基，R3 代表(C2-C4)-烷基，(C2-C4)-烯基，(C3-C6)-環烷基或[(C3-C6)-環烷基]甲基，其中烷基及烯基可被氟至多取代3次且環烷基可被氟至多取代2次，且其中，於烷基及環烷基中，一個CH2基團可被-O-或-S-代替，其條件為其於此等包括脲嘧啶N1-原子之雜原子之間至少具有兩個碳原子，且該環A代表一下式氮雜雜環 其中，**為連接至羰基基團的點，R5 代表氫，甲基，三氟甲基，羥基甲基或乙基，R6A及R6B 相互獨立代表氫，甲基或乙基，且R10A 代表甲基或乙基， 及其鹽類，溶劑合物及該鹽類之溶劑合物。
於進一步之較佳具體例中，本發明涵蓋式(I)化合物，其中R1 代表甲基或三氟甲基，R2 代表甲基，乙基，正丙基或異丙基或代表下式基團 其中，*為連接至CH2基團的點，Ar 代表苯基或吡啶基，其中，苯基及吡啶基可被氟，氯，甲基或甲氧基所取代，R4A 代表氫，氟或甲基，R4B 代表氫，氟，甲基或甲氧基，或R4A及R4B 係互相連接且與其等所連接之碳原子一起形成環丙基環，R3 代表(C2-C4)-烷基，(C2-C4)-烯基，(C3-C6)-環烷基或[(C3-C6)-環烷基]甲基，其中，烷基及烯基可被氟至多取代三次且環烷基可被氟至多取代兩次，且其中，於烷基及環烷基中，一個CH2基團可被-O-或-S-代替，其條件為其於此等包括脲嘧啶N1-原子之雜原子之間至少具有兩個碳原子，且 該環A代表下式之氮雜雜環 其中，**為連接至羰基基團的點，R5 代表氫，甲基，三氟甲基或羥基甲基，且R6A及R6B 各自相互獨立代表氫，甲基或乙基，及其鹽類，溶劑合物及該鹽類之溶劑合物。
本發明特別之具體例係關於式(I)化合物，其中R1 代表甲基或乙基，及其鹽類，溶劑合物及該鹽類之溶劑合物。
本發明進一步之特別具體例係關於式(I)化合物，其中R1 代表二氟甲基或三氟甲基，及其鹽類，溶劑合物及該鹽類之溶劑合物。
本發明進一步之特別具體例係關於式(I)化合物，其中R2 代表甲基，乙基或異丙基，及其鹽類，溶劑合物及該鹽類之溶劑合物。
本發明進一步之特別具體例係關於式(I)化合物，其中R2 代表炔丙基，及其鹽類，溶劑合物及該鹽類之溶劑合物。
本發明進一步之特別具體例係關於式(I)化合物，其中R2 代表下式基團 其中，*為連接至CH2基團的點，Ar 代表苯基，其可被氟，氯，甲基或甲氧基所取代，R4A 代表氫，且R4B 代表氫，氟，甲基或甲氧基，及其鹽類，溶劑合物及該鹽類之溶劑合物。
本發明進一步之特別具體例係關於式(I)化合物，其中R2 代表下式基團 其中，*為連接至CH2基團的點，Ar 代表苯基其可被氟，氯，甲基或甲氧基所取代，R4A 代表氫或甲基，且R4B 代表羥基，及其鹽類，溶劑合物及該鹽類之溶劑合物。
本發明進一步之特別具體例係關於式(I)化合物，其中R2 代表下式基團 其中，*為連接至CH2基團的點，Ar 代表苯基，其可被氟，氯，甲基或甲氧基所取代，且R4A及R4B 各自代表氟或係互相連接且與其等所連接之碳原子一起形成環丙基環，及其鹽類，溶劑合物及該鹽類之溶劑合物。
本發明進一步之特別具體例係關於式(I)化合物，其中R2 代表下式基團 其中，*為連接至CH2基團的點，Ar 代表吡啶基，且R4A及R4B 均代表氫，及其鹽類，溶劑合物及該鹽類之溶劑合物。
本發明進一步之特別具體例係關於式(I)化合物，其中R2 代表下式基團 其中，*為連接至CH2基團的點，且R9A 代表氫，甲基或三氟甲基，及其鹽類，溶劑合物及該鹽類之溶劑合物。
本發明進一步之特別具體例係關於式(I)化合物，其中R3 代表(C2-C4)-烷基，(C2-C4)-烯基或(C3-C6)-環烷基，其中，烷基及烯基可被氟至多取代三次，且其中，於烷基及環烷基中，一個CH2基團可被-O-或-S-代替，其條件為其於此等包括脲嘧啶N1-原子之雜原子之間至少具有兩個碳原子，及其鹽類，溶劑合物及該鹽類之溶劑合物。
本發明進一步之特別具體例係關於式(I)化合物，其中 R3 代表2,2,2-三氟乙基或(三氟甲氧基)甲基，及其鹽類，溶劑合物及該鹽類之溶劑合物。
本發明進一步之特別具體例係關於式(I)化合物，其中該環A代表下式之氮雜雜環 其中，**為連接至羰基基團的點，且R5 代表氫，甲基，三氟甲基，羥基甲基或乙基，及其鹽類，溶劑合物及該鹽類之溶劑合物。
本發明進一步之特別具體例係關於式(I)化合物，其中該環A代表下式之氮雜雜環 其中，**為連接至羰基基團的點，且R6A及R6B 各自相互獨立代表氫，甲基或乙基，及其鹽類，溶劑合物及該鹽類之溶劑合物。
於本發明內文中，特別佳之式(I)化合物為，其中R1 代表甲基，二氟甲基，三氟甲基或乙基，R2 代表甲基，乙基，異丙基或炔丙基或代表下式基團 其中，*為連接至CH2基團的點，Ar 代表苯基，3-吡啶基或4-吡啶基，其中苯基可於間-或對位被氟或於鄰位被氟，氯或甲基所取代，R4A 代表氫，氟或甲基，R4B 代表氫，氟，甲基，羥基或甲氧基，或R4A及R4B 係互相連接且與其等所連接之碳原子一起形成環丙基環，且R9A 代表甲基或三氟甲基，R3 代表2,2,2-三氟乙基，3,3-二氟丙-2-烯-1-基，甲氧基甲基，(三氟甲氧基)甲基或[(三氟甲基)硫烷基]甲基，且該環A代表下式之氮雜雜環 其中，**為連接至羰基基團的點，且R5 代表氫，甲基，三氟甲基，羥基甲基或乙基，及其鹽類，溶劑合物及該鹽類之溶劑合物。
於其他特佳之具體例中，本發明包括式(I)化合物，其中R1 代表甲基，二氟甲基，三氟甲基或乙基，R2 代表甲基，乙基，異丙基或炔丙基或代表下式基團 其中，*為連接至CH2基團的點，Ar 代表苯基，3-吡啶基或4-吡啶基，其中苯基可於間-或對位被氟或於鄰位被氟，氯或甲基所取代，R4A 代表氫或氟，R4B 代表氫，氟，甲基，羥基或甲氧基，或R4A及R4B 係互相連接且與其等所連接之碳原子一起形成環丙基環，R3 代表2,2,2-三氟乙基，3,3-二氟丙-2-烯-1-基，甲氧基甲基，(三氟甲氧基)甲基或[(三氟甲基)硫烷基]甲基，且該環A代表下式之氮雜雜環 其中，**為連接至羰基基團的點，且R5 代表氫，甲基，三氟甲基，羥基甲基或乙基，及其鹽類，溶劑合物及該鹽類之溶劑合物。
於其他特佳之具體例中，本發明包括式(I)化合物，其中R1 代表甲基，R2 代表甲基，乙基或異丙基或代表下式基團 其中，*為連接至CH2基團的點，Ar 代表苯基或3-吡啶基，其中苯基可於鄰位被氟，氯或甲基所取代，R4A 代表氫且R4B 代表氫，甲基或甲氧基，R3 代表2,2,2-三氟乙基，3,3-二氟丙-2-烯-1-基，甲氧基甲基或(三氟甲氧基)甲基，且該環A代表下式之氮雜雜環 其中，**為連接至羰基基團的點，且R5 代表氫，甲基或羥基甲基，及其鹽類，溶劑合物及該鹽類之溶劑合物。
於特別組合例或較佳組合基團之各別定義，特定基團之特定組合係獨立，亦如所欲被其他組合之基團定義所代替。
特別佳者為兩個或多個上述較佳範圍之合併。
本發明進一步提供製備根據本發明式(I)化合物的方法，其特點在於，抑或[A-1]式(II)化合物 其中，R1及R2具有上述定義，且T1 代表(C1-C4)-烷基或苄基，係於一鹼存在下與式(III)化合物進行烷基化反應 其中，R3具有上述定義，且X1 代表一釋離基，例如氯，溴，碘，甲烷磺酸鹽，三氟甲烷磺酸鹽或甲苯磺酸鹽，而得到式(IV)化合物 其中，R1，R2，R3及T1具有上述定義，然後將酯基基團T1裂解且然後將依此方式得到之式(V)羧酸 其中，R1，R2及R3具有上述定義，與式(VI)胺偶合而將羧基官能基團激活 其中，該環A具有上述定義或-以順序改變之上述反應步驟-[A-2]首先將式(II)化合物 其中，R1，R2及T1具有上述定義，裂解出酯基基團T1而轉化為式(VII)羧酸 其中，R1及R2具有上述定義，然後與式(VI)胺偶合而將羧基官能基團激活 其中，環A具有上述定義，而得到式(VIII)化合物 其中，R1，R2及環A具有上述定義且然後於一鹼存在之下用式(III)化合物予以烷基化 其中，R3及X1具有上述定義，或[B]首先將N3經保護之式(IX)化合物 其中，R1及T1具有上述定義，且R7A及R7B 相互獨立代表氫或甲氧基，於一鹼存在之下用式(III)化合物予以烷基化 其中，R3及X1具有上述定義， 而得到式(X)化合物 其中，R1，R3，R7A，R7B及T1具有上述定義，且然後將N3-苄基基團及酯基基團T1同時藉由用強路易斯酸例如三氯化鋁處理而裂解，然後將依此方式得到式(XI)羧酸 其中，R1及R3具有上述定義，與式(VI)胺偶合而將羧基官能基團激活 其中，環A具有上述定義，而得到式(XII)化合物 其中，R1，R3及環A具有上述定義， 且然後將後者(a)於一鹼存在之下與式(XIII)化合物進行反應 其中，R2具有上述定義，且X2 代表一釋離基，例如氯，溴，碘，甲烷磺酸鹽，三氟甲烷磺酸鹽或甲苯磺酸鹽，或(b)於一適當膦及偶氮二羧酸酯存在之下與式(XIV)化合物進行反應 其中，R2具有上述定義，並將依此方式製得之式(I)化合物任意的用適當的(i)溶劑及/或(ii)酸而轉化為其溶劑合物，鹽類及/或該鹽類之溶劑合物。
於上述製法中，其可任意的需要或有利的於將此胺偶合期間[反應(V)+(VI)→(I)，(VII)+(VI)→(VIII)及(XI)+(VI)→(XII)]及/或於隨即之烷基化反應期間[(VIII)+(III)→(I)及(XII)+(XIII)或(XIV)→(I)]暫時保護於式(VI)胺化合物中出現之羥基基團且僅於反應順序終了時再次去掉保護。為此目的，適當者為常用之羥基1-經保護之基團例如乙醯，三甲基乙醯，苯甲醯，第三丁基，2-(三甲基矽烷基)乙基，苄基，三苯基甲基，甲氧基甲基，2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基，四氫哌喃-2-基，三甲基矽烷基，三異丙基矽烷基或第三丁基二甲基矽烷基。所使用之羥基1-經保護之基團宜為乙醯。
將出現在化合物(VI)上之醯胺NH基團暫時阻斷也可能是有利於避免於隨後於分子之脲嘧啶部份之烷基化反應中的選擇性 問題[參見反應(VIII)+(III)→(I)及(XII)+(XIII)或(XIV)→(I)]。為此目的，適當者為已知醯胺經保護之基團，例如烯丙基，2-(三甲基矽烷基)乙基，4-甲氧基苄基，2,4-二甲氧基苄基，甲氧基甲基或苄基氧基甲基。
上述經保護之基團的引入及移除係藉由通常習用方法來進行[參見，例如，T.W.Greeneand P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley，New York，1999]。
烷基化反應(II)+(III)→(IV)，(VIII)+(III)→(I)，(IX)+(III)→(X)及(XII)+(XIII)→(I)中適當的惰性溶劑特別為醚類，例如二乙醚，二異丙基醚，甲基第三丁基醚，四氫呋喃，1,4-二烷，1,2-二甲氧基乙烷或雙(2-甲氧基乙基)醚，或極性對質子為惰性之溶劑例如乙腈，丁腈，丙酮，甲基乙基酮，醋酸乙酯，N,N-二甲基甲醯胺(DMF)，N,N-二甲基乙醯胺(DMA)，二甲亞碸(DMSO)，N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。其亦可使用這些溶劑之混合物。宜使用N,N-二甲基甲醯胺。
此等烷基化反應之適當鹼特別為常用之無機鹼。這些包括鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鋰，氫氧化鈉或氫氧化鉀，鹼金屬碳酸氫鹽例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，鹼金屬碳酸鹽例如碳酸鋰，碳酸鈉，碳酸鉀或碳酸銫，或鹼金屬氫化物例如氫化鈉或氫化鉀。宜使用碳酸銫。
所提及之反應通常係在由+20℃至+100℃之溫度範圍時進行。
於製程步驟(IV)→(V)及(II)→(VII)中，酯基團T1之裂解係藉由習用方法藉由於惰性溶劑中用一酸或鹼處理該酯而進行， 其中在後者變體中，該首先形成之羧酸的鹽係藉由隨即用酸處理而轉化為游離羧酸。於第三丁基酯之情況時，酯之裂解宜使用酸來進行。甲基及乙基酯宜使用一鹼來裂解。或者，苄基酯也可藉由氫化(氫解)於適當催化劑例如，例如，披鈀活性碳存在之下而裂解。
這些反應中適當的惰性溶劑為水及常用於酯裂解之有機溶劑。這些特別包括醇類例如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇或第三丁醇，醚類例如二乙醚，四氫呋喃，1,4-二烷或1,2-二甲氧基乙烷，或其他溶劑例如二氯甲烷，乙腈，N,N-二甲基甲醯胺或二甲亞碸。同樣也可以使用這些溶劑之混合物。於鹼性酯水解之情況時，宜使用水與四氫呋喃，1,4-二烷，甲醇及/或乙醇之混合物。於與三氟醋酸進行反應之情況時，宜使用二氯甲烷，且於與氯化氫進行反應之情況時，宜使用1,4-二烷，於每一情況中係於無水條件下。
水解反應中適當的鹼為常用的無機鹼類。這些特別包括鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀或氫氧化鋇，或鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉，碳酸鉀或碳酸鈣。宜使用氫氧化鋰。
酯裂解所適用之酸通常為硫酸，氯化氫/氫氯酸，溴化氫/氫溴酸，磷酸，醋酸，三氟醋酸，甲苯磺酸，甲烷磺酸或三氟甲烷磺酸，或其混合物，任意的添加水。宜使用氯化氫或三氟醋酸。
該酯之裂解通常係在由-20℃至+100℃，宜在由0℃至+50℃之溫度範圍內生效。
偶合反應(V)+(VI)→(I)，(VII)+(VI)→(VIII)及(XI)+(VI)→(XII)[醯胺形成法]之進行可藉助於縮合劑或激活劑，或經 由相關羧酸氯化物之中間體階段。
適當之此等縮合劑或激活劑為，例如，碳化二亞胺例如N,N'-二乙基-，N,N'-二丙基-，N,N'-二異丙基-，N,N'-二環己基碳化二亞胺(DCC)或N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)，光氣衍生物如N,N'-羰基二咪唑(CDI)或異丁基氯甲酸酯，1,2-唑鎓化合物如2-乙基-5-苯基-1,2-唑鎓3-硫酸鹽或2-第三丁基-5-甲基異唑鎓高氯酸鹽，醯基胺基化合物如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉，α-氯烯胺，如1-氯-2-甲基-1-二甲基胺基-1-丙烯，磷化合物如丙烷膦酐，二乙基氰基膦酸酯，雙(2-酮基-3-唑啶基)磷醯氯，苯並三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽或苯並三唑-1-基氧基三(吡咯烷)鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)，或鎓化合物如O-(苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基鎓四氟硼酸鹽(TBTU)，O-(苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基鎓六氟磷酸鹽(HBTU)，2-(2-酮基-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基鎓四氟硼酸鹽(TPTU)，O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基鎓六氟磷酸鹽(HATU)或O-(1H-6-氯苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基鎓四氟硼酸鹽(TCTU)，任意的合併其他輔助劑，例如1-羥基苯並三唑(HOBt)或N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)，以及作為鹼之鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀，或第三胺鹼如三乙胺，N-甲基嗎福啉(NMM)，N-甲基六氫吡啶(NMP)，N,N-二異丙基乙基胺，吡啶或4-N,N-二甲基胺基吡啶(DMAP)。宜使用O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基鎓六氟磷酸鹽(HATU)合併N,N-二異丙基乙基胺，或N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)合併1-羥基苯並三唑(HOBt)及三乙胺。
於其中，該反應係以兩步驟經由相關羧酸氯化物進行之情況時，與胺組成份(VI)之偶合反應係於習用輔助鹼，例如碳酸鈉，碳酸鉀，三乙基胺，N-甲基嗎福啉(NMM)，N-甲基六氫吡啶(NMP)，N,N-二異丙基乙基胺，吡啶，2,6-二甲基吡啶，4-N,N-二甲基胺基吡啶(DMAP)，1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)存在之下進行；宜使用N,N-二異丙基乙基胺。於此部份，該羧酸氯化物係依習用方式藉由將羧酸(V)，(VII)或(XI)用亞硫醯(二)氯或草醯氯於惰性溶劑例如二氯甲烷中處理而製備。
所提及之偶合反應的惰性溶劑為，例如，醚類如二乙醚，二異丙基醚，甲基第三丁基醚，四氫呋喃，1,4-二烷，1,2-二甲氧基乙烷或雙(2-甲氧基乙基)醚，碳氫化合物如苯，甲苯，二甲苯，戊烷，己烷或環己烷，鹵化烴類例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，1,2-二氯乙烷，三氯乙烯或氯苯，或極性對質子為惰性之溶劑例如丙酮，甲基乙基酮，乙腈，丁腈，醋酸乙酯，吡啶，二甲亞碸(DMSO)，N,N-二甲基甲醯胺(DMF)，N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。亦可使用此等溶劑之混合物。宜使用二氯甲烷，四氫呋喃，N,N-二甲基甲醯胺或此等溶劑之混合物。
該偶合反應通常係在由-20℃至+60℃，宜在由0℃至+40℃之溫度範圍間進行。
於製法步驟(X)→(XI)中同時移除N3-苄基保護基及酯基基團T1係方便地藉由將(X)用強路易士酸例如，特別是，過量三氯化鋁，於惰性溶劑例如甲苯，二甲苯或氯苯中，在由+20℃至+120℃之溫度範圍間，宜在由+40℃至+70℃之溫度範圍間處理。
反應(XII)+(XIV)→(I)係於Mitsunobu反應之常用條件下於三苯基膦及偶氮二羧酸酯例如二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)或二異丙基偶氮二羧酸酯(DIAD)存在之下進行[參見，例如，D.L.Hughes，Org.Reactions 42，335(1992)；D.L.Hughes，Org.Prep.Proced.Int.28(2)，127(1996)]。使用於此反應中之較佳惰性溶劑為四氫呋喃。
上述製法步驟可於大氣壓，上昇或下降壓力時進行(例如，於由0.5至5巴範圍)；通常，該反應係各自於大氣壓下進行。
式(II)化合物(其中R1代表甲基或乙基)之製備係藉由將式(XV)化合物 其中，T1具有上述定義，R1A 代表甲基或乙基，及T2 代表甲基或乙基，於一鹼存在之下，(a)首先與光氣等價物例如N,N'-羰基二咪唑進行反應且然後與式(XVI)胺進行反應 其中，R2具有上述定義，或(b)與式(XVII)異氰酸酯 其中，R2具有上述定義， 而得到式(XVIII)化合物 其中，R1A，R2，T1及T2具有上述定義，且然後藉由用鹼處理將其環化而得到式(II-A)化合物 其中，R1A，R2及T1具有上述定義。
藉助於N,N'-羰基二咪唑及胺(XVI)或使用異氰酸酯(XVII)而將胺基噻吩(XV)轉化為脲衍生物(XVIII)之反應中的惰性溶劑為，例如，醚例如二乙醚，二異丙基醚，甲基第三丁基醚，四氫呋喃，1,4-二烷，1,2-二甲氧基乙烷或雙(2-甲氧基乙基)醚，烴類例如苯，甲苯，二甲苯，戊烷，己烷或環己烷，經鹵化之烴類例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，1,2-二氯乙烷，三氯乙烯或氯苯，或極性對質子為惰性之溶劑例如丙酮，甲基乙基酮，乙腈，丁腈，醋酸乙酯，吡啶，二甲亞碸(DMSO)，N,N-二甲基甲醯胺(DMF)，N,N-二甲基乙醯胺(DMA)，N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。亦可使用這些溶劑之混合物。宜使用二氯甲烷或四氫呋喃。
此等反應中使用之較佳輔助鹼類為第三胺鹼類，例如三乙胺，N-甲基嗎福啉(NMM)，N-甲基六氫吡啶(NMP)，N,N-二異丙 基乙基胺，吡啶或4-N,N-二甲基胺基吡啶(DMAP)；宜為三乙胺。
作為光氣等價物之替代物，除了N,N'-羰基二咪唑，可考慮三氯甲基氯甲酸酯("二光氣")，雙(三氯甲基)碳酸酯("三光氣")或類似試劑。
該反應通常係在由0℃至+100℃，宜在由+20℃至+60℃之溫度範圍間進行。
該鹼-誘發之環化反應(XVIII)→(II-A)的進行宜藉助於鹼金屬醇鹽，例如甲醇鈉或甲醇鉀，乙醇鈉或醇鉀或第三丁醇鈉或第三丁醇鉀在作為溶劑之所述醇中或藉助於鹼金屬氫化物，例如氫化鈉或氫化鉀於作為惰性溶劑之四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺中；宜使用乙醇鈉於乙醇中。該反應通常係在由0℃至+100℃，宜在由+20℃至+60℃之溫度範圍間進行[於合成順序(XV)→(XVIII)→(II-A)通常亦參見，例如，於EP 1 847 541-A1中說明製備其他硫脲嘧啶衍生物之製法]。
於此部份，式(XV)化合物可藉由已知於文獻之途徑經由乙醯醋酸或β-酮戊酸酯(於R1A=甲基或乙基)使用α-氰基醋酸酯及元素硫之3-組成份反應而製備[Gewald reaction；參見，例如，B.P.McKibben等，Tetrahedron Lett.40，5471-5474(1999)及本文中引證之文獻]。
式(II)化合物(其中R1代表氫)之製備係藉由將式(XIX)化合物 其中，R2具有上述定義，用磷醯氯及N,N-二甲基甲醯胺之混合物轉化為式(XX)化合物 其中，R2具有上述定義，且然後將其於一鹼存在之下與式(XXI)α-巰基酯一起縮合 其中，T1具有上述定義，而得到式(II-B)化合物 其中，R2及T1具有上述定義。
將巴比妥酸衍生物(XIX)轉化為6-氯-5-甲醯嘧啶二酮(XX)之反應係經由區域選擇性Vilsmaier-Haack反應藉由將(XIX圖式圖式形成之磷醯氯及N,N-二甲基甲醯胺之混合物處理而進行，其係以大幅過量使用且同時亦用作為溶劑[參見，例如，K.Tanaka等，Chem.Pharm.Bull.35(4)，1397-1404(1987)]。該反應係於由+20℃至+120℃之溫度範圍間進行。
適用於隨即之縮合反應(XX)+(XXI)→(II-B)中的鹼類特別為鹼金屬碳酸鹽類，例如碳酸鋰，碳酸鈉，碳酸鉀或碳酸銫，鹼金屬醇鹽，例如甲醇鈉或甲醇鉀，乙醇鈉或乙醇鉀或第三丁醇鈉或 第三丁醇鉀，或鹼金屬氫化物，例如氫化鈉或氫化鉀；宜使用碳酸鈉或碳酸鉀[亦參見K.Hirota等，J.Heterocycl.Chem.27(3)，717-721(1990)]。
該反應宜在醇類溶劑，例如甲醇，乙醇，異丙醇或第三丁醇，或於惰性極性對質子為惰性之溶劑，例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)，N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)，於由+20℃至+150℃之溫度範圍間進行，且經發現該反應在微波照射下進行時較有利。較宜使用之溶劑為乙醇。
由此部份，式(XIX)化合物可藉由習用方式藉由將式(XXII)之丙二酸酯 其中T3 代表甲基或乙基，與式(XXIII)脲衍生物 其中，R2具有上述定義，進行鹼誘發之縮合反應而製備
(XXII)+(XXIII)→(XIX)之縮合反應通常係藉助於鹼金屬醇鹽，例如甲醇鈉或甲醇鉀，乙醇鈉或乙醇鉀或第三丁醇鈉或第三丁醇鉀於所述作為溶劑之醇中或藉助於鹼金屬氫化物，例如氫化鈉或氫化鉀於惰性溶劑之四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺中；宜使用乙醇鈉於乙醇。該反應通常係在由+20℃至+100℃之溫度範圍間 進行。
使用上述製法(當R1=甲基，乙基或氫)，不可能得到式(II)化合物，其中，R1代表二氟甲基或三氟甲基，或僅為低產率(<10%)。因此，本發明再提供一製備式(II-C)化合物之新穎製法 其中，R2具有上述定義，R1F 代表二氟甲基或三氟甲基，且T1 代表(C1-C4)-烷基或苄基，其特點在於將式(XIX)化合物 其中，R2具有上述定義，用磷醯氯轉化為式(XXIV)化合物 其中，R2具有上述定義，然後於過量吡啶存在之下與式(XXV)酐進行反應 其中，R1F具有上述定義，而得到式(XXVI)化合物甜菜鹼 其中，R1F及R2具有上述定義，且然後將其於一鹼存在之下與式(XXI)α-巰基乙酸酯進行縮合 其中，T1具有上述定義，而得到化合物(II-C)。
巴比妥酸衍生物(XIX)轉化為6-氯嘧啶二酮(XXIV)之反應係藉助於過量磷醯氯於含水醇中，例如作為溶劑之甲醇或乙醇中在由0℃至+100℃之溫度範圍間進行。
隨即轉化為吡啶鎓烯醇甜菜鹼(XXVI)之反應係類似於文獻中說明用來合成3-經取代之色酮衍生物之方法[I.Yokoe等，Chem.Pharm.Bull.42(8)，1697-1699(1994)]，其係藉由將6-氯嘧啶二酮(XXIV)於相對大幅過量之吡啶(約10倍)存在之下用酐(XXV)處理。該反應通常係在由0℃至+40℃之溫度範圍間進行，且所使用之惰性溶劑宜為乙腈。
最後，甜菜鹼(XXVI)與(XXI)巰基酯縮合而得到目標化合物(II-C)之反應係依類似於前文於反應(XX)+(XXI)→(II-B)中說明之方式進行，且在這裡，同樣的，該反應宜在微波照射下進行。
來自[B]之式(IX)中間體，其中脲嘧啶N3原子係暫時被保護，可依類似方式藉助於上述反應順序藉由使用，代替(XVI)，(XVII)或(XXIII)，相關之苄基衍生物，例如式(XXVII)或(XXVIII)化合物而得到 其中，R7A及R7B具有上述定義。
式(IV)化合物之製備，其中，R1代表二氟甲基，亦可藉由首先，由式(IV-A)化合物起始 其中，R2，R3及T1具有上述定義，藉由用N-溴琥珀醯亞胺(NBS)於催化性2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)(AIBN)存在之下處理，然後將溴甲基化合物(XXIX) 其中，R2，R3及T1具有上述定義，藉由已知方法氧化為甲醯化合物(XXX) 其中，R2，R3及T1具有上述定義，且然後氟化而得到二氟甲基化合物(IV-B) 其中，R2，R3及T1具有上述定義。
反應步驟(XXIX)→(XXX)中之氧化反應宜藉助於N-甲基嗎福啉N-氧化物(NMO)於分子篩存在之下[參見，例如，D.R.Levine等，J.Am.Chem.Soc.2014，136(19)，7132-7139]。該反應通常係在由-20℃至+25℃之溫度範圍間於一惰性溶劑，例如，乙腈中進行。
於反應步驟(XXX)→(IV-B)中適用於去氧氟化反應者為已知試劑，例如二乙基胺基三氟化硫(DAST)，嗎啉代三氟化硫(Morpho-DAST)或雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(Deoxo-Fluor®)。反應通常係在由-10℃至+25℃之溫度範圍時於惰性溶劑如，例如，二氯甲烷或四氫呋喃中進行。
式(IV)化合物(其中，R1代表氟甲基)，即式(IV-C)化合物 其中，R2，R3及T1具有上述定義，可於一簡單方法中藉由將上述溴甲基化合物(XXIX)用氟化物，例如氟化鉀，氟化銫或四-正丁基氟化銨(TBAF)進行取代反應而製備。該反應通常係在由0℃至+60℃之溫度範圍時於惰性溶劑，例如丙酮，乙腈，N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或四氫呋喃或其混合物中進行。
式(IV)化合物(其中，R1代表1-氟甲基)，亦即式(IV-D)化合物 其中，R2，R3及T1具有上述定義，可藉由將上述甲醯化合物(XXX)用甲基溴化鎂於在習用條件下於約0℃轉化為1-羥基乙基化合物(XXXI)而製得 其中，R2，R3及T1具有上述定義， 且然後於類似於上述轉化反應(XXX)→(IV-B)中用氟化劑例如二乙基胺基三氟化硫(DAST)或雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(Deoxo-Fluor®)處理。
然後將可依此方式得到之式(IV-B)，(IV-C)及(IV-D)中間體進一步根據上述[A-1]中之反應順序(IV)→(V)及(V)+(VI)→(I)轉化為相關之根據本發明之式(I)化合物。
製備式(V-A)化合物之替代方法為 其中，R2及R3具有上述定義，且R1A 代表甲基或乙基，首先將式(XXXII)化合物 其中，R1A具有上述定義，且T2 代表甲基或乙基，類似於上述反應順序(XV)→(XVIII)→(II-A)及(II)→(IV)轉化為式(XXXIII)化合物 其中，R1A，R2及R3具有上述定義，然後將這些用N,N-二甲基甲醯胺及磷醯氯之混合物予以甲醯而得到式(XXXIV)化合物 其中，R1A，R2及R3具有上述定義，且最後氧化為式(V-A)羧基化合物。
轉化反應(XXXIII)→(XXXIV)係在Vilsmaier-Haack反應之習用條件下用N,N-二甲基甲醯胺及磷醯氯之混合物進行，其係以大量過量使用且同時亦用作為溶劑。該反應通常係在由0℃至+120℃之溫度範圍時進行。
轉化反應(XXXIV)→(V-A)中使用之氧化劑宜為亞氯酸鈉，在磷酸氫-緩衝胺基磺酸存在之下[參見，例如，WO 2008/115912-A1，實例2；M.O.Anderson等，J.Med.Chem.2012，55(12)，5942-5950]。該反應通常係在由-10℃至+20℃之溫度範圍於含丙酮或1,4-二烷之水的混合物作為惰性溶劑時進行。
式(III)，(VI)，(XIII)，(XIV)，(XVI)，(XVII)，(XXI)，(XXII)，(XXIII)，(XXV)，(XXVII)，(XXVIII)及(XXXII)化合物亦 或市售可得或如此說明於文獻中，或其等可由其他市售可得化合物藉由精於此方面技藝者所熟知且已知於文獻之方法來製備。許多詳細過程及其他參考文獻亦可於實驗部分中找到，於製備啟始化合物及中間體之章節中。
根據本發明化合物之製備方法可藉由下列反應圖示來闡明：
[X=Br或I]。
根據本發明化合物具備有價值的藥理特性且可用來預防及治療人類及動物疾病。
根據本發明化合物為腺苷A2b受體之強效及選擇性拮抗劑且因此特別適用於治療及/或預防疾病及病理過程，尤其是那些其中A2b受體涉及於發炎事件及/或組織或血管重建之過程。
於本發明內文中，這些特別包括疾病，例如間質性特發性肺炎之群，其包括特發性肺纖維化(IPF)，急性間質性肺炎，非特異性間質性肺炎，淋巴間質性肺炎，含間質性肺病之呼吸道細支氣管炎，隱組織肺炎，脫屑型間質性肺炎及非分類的特發性間質性肺炎，再者肉芽腫間質性肺病，已知病因之間質性肺病及其他未知病因之間質性肺病，肺動脈高血壓(PAH)及其他形式之肺高血壓(PH)，細支氣管炎閉塞綜合症(BOS)，慢性阻塞性肺病(COPD)，急性呼吸道窘迫症候群(ARDS)，急性肺損傷(ALI)，α-1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)，肺氣腫(例如吸菸引發之肺氣腫)，囊纖維化(CF)，腎臟之發炎及纖維化疾病，慢性腸道發炎(IBD，克隆氏症，潰瘍性結腸炎)，腹膜炎，腹膜纖維化，類風濕疾病，多發性硬化症，發炎及纖維化皮膚疾病，鐮型血球貧血及眼部發炎與纖維疾病。
根據本發明化合物還可以用來治療及/或預防具間歇性或持續性特徵之各種嚴重程度的氣喘疾病(頑固型氣喘，支氣管的氣喘，過敏性氣喘，內生性氣喘，外生性氣喘，藥物引起或灰塵引起之氣喘)，各種型式之支氣管炎(慢性支氣管炎，感染性支氣管炎，嗜酸性粒細胞支氣管炎)，支氣管擴張，肺炎，農民肺及相關疾病，咳嗽及傷風感冒(慢性發炎性咳嗽，醫源性咳嗽)，鼻黏膜發炎(包括藥物引起之相關鼻炎，血管收縮性鼻炎及季節性過敏性鼻炎，例如 花粉熱)及息肉。
此外，根據本發明化合物可用來治療及/或預防心血管疾病，例如，血壓升高(高血壓)，心衰竭，冠心病，穩定與不穩定心絞痛，腎高血壓，周邊與心血管疾病，心律不整，心房與心室心律不整與傳導障礙，例如房室阻塞程度I-III，上心室心律過速，心房顫動，心房撲動，心室顫動，心室撲動，心室心律過速，Torsade de pointes心律過速，心房與心室外收縮，AV交接處外收縮，病態竇房結綜合徵，昏厥，結迴旋頻脈心律過速，沃夫帕金森懷特氏，急性冠脈綜合徵(ACS)，自體免疫心病(心包病，心內膜炎，心瓣膜炎，主動脈炎，心肌病)，拳擊手心肌病，動脈瘤，休克例如心源性休克，敗血性休克及過敏性休克，再者為了治療及/或預防血栓疾病與缺血例如心肌缺血，心肌梗塞，中風，心臟肥大，短暫及缺血性發作，妊娠毒血症，發炎性心血管疾病，冠狀動脈痙攣與周邊動脈，水腫形成，例如，肺水腫，顱內水腫，腎水腫或心衰竭引起水腫，周邊循環障礙，再灌流傷害，動脈及靜脈栓塞，微蛋白尿，心肌機能不全，內皮功能障礙，微血管與大血管損害(血管炎)，以及預防再狹窄，例如在血栓溶解療法後，經皮腔內血管成形術(PTA)，氣球擴張術(PTCA)，心臟移植及繞道手術。
於本發明內文中，"心衰竭"之詞涵蓋急性及慢性形式之心衰竭，以及其特定或相關之疾病型式，例如急性去代償性心衰竭，右心室衰竭，左心室衰竭，全身性衰竭，缺血性心肌病，擴張型心肌病，肥大型心肌病，特發性心肌病，先天性心臟缺陷，心臟瓣膜缺損，與心臟瓣膜缺損相關的心衰竭，二尖瓣狹窄，二尖瓣機能不全，主動脈瓣狹窄，主動脈瓣機能不全，三尖瓣狹窄，三尖瓣機 能不全，肺動脈瓣狹窄，肺動脈瓣機能不全，合併型心臟瓣膜缺損，心肌發炎(心肌炎)，慢性心肌炎，急性心肌炎，病毒性心肌炎，糖尿病型心衰竭，酒精型心肌病，心臟貯積病及心舒張型及心收縮型心衰竭。
根據本發明化合物亦適於治療及/或預防腎臟疾病，特別是腎臟機能不全及腎臟衰竭。於本發明內文中，"腎臟機能不全"及"腎臟衰竭"之詞包括其急性及慢性表現兩者以及潛在的或相關的腎臟疾病，例如腎血流灌注不足，透析型低血壓，尿路阻塞，腎小球病，腎小球腎炎，急性腎小球腎炎，腎小球硬化，腎小管間質疾病，腎病，例如主要及先天性腎病，腎炎，免疫型腎病，例如腎臟移植排斥及免疫複合誘導腎臟病，有毒物質誘導之腎病，造影劑誘導之腎病，糖尿病型及非糖尿病型腎病，腎盂腎炎，腎囊腫，腎硬化，高血壓性腎硬化以及可被診斷出特點的腎病綜合徵，例如藉由肌酸酐異常減低及/或水排泄量，尿素在血液中濃度異常提升，氮，鉀及/或肌酸酐，腎酵素活性的改變，例如谷胺醯形成酶，改變尿液滲透壓或尿量，微蛋白尿升高，大量蛋白尿，腎小球與動脈的病變，腎小管擴張，高磷血症及/或需要透析。本發明亦包括使用根據本發明化合物來治療及/或預防腎機能不全的後遺症，例如高血壓，肺水腫，心衰竭，尿毒症，貧血，電解質失調(例如高血鉀症，低血鈉症)及骨頭及碳水化合物的代謝失調。
此外，根據本發明化合物適用於治療及/或預防泌尿生殖系統疾病，例如，良性前列腺綜合徵(BPS)，良性前列腺增生(BPH)，良性前列腺腫大(BPE)，膀胱口阻塞(BOO)，下泌尿道梗阻綜合征(LUTS)，膀胱神經過度反應(OAB)及(IC)，尿失禁，例如，混合性 泌尿系統尿失禁，促進型泌尿系統尿失禁，壓力性泌尿系統尿失禁或溢出型泌尿系統尿失禁(MUI，UUI，SUI，OUI)，骨盆疼痛，且也有勃起功能障礙及女性性功能障礙。
此外，根據本發明化合物具有抗發炎試劑且可用作為抗發炎劑以治療及/或預防敗血症(SIRS)，多重器官衰竭(MODS，MOF)，腎臟發炎性疾病，慢性腸道炎(IBD，克隆氏症，潰瘍性結腸炎)，胰腺炎，腹膜炎，膀胱炎，尿道炎，前列腺炎，副睪炎，卵巢炎，輸卵管炎，外陰陰道炎，類風濕疾病，中樞神經系統之發炎性疾病，多發性硬化症，發炎性皮膚疾病及發炎性眼睛疾病。
再者，根據本發明化合物適用來治療及/或預防內臟之纖維化疾病，例如肺臟，心臟，腎臟，骨髓且特別是肝臟，以及皮膚纖維化及纖維化眼睛疾病。於本發明內文中，"纖維化疾病"之詞特別包括疾病，如肝纖維化，肝硬化，肺纖維化，內心肌纖維化，腎病，腎小球腎炎，間質性腎纖維化，糖尿病引起之纖維化損害，骨髓纖維化，腹膜纖維化及相似的纖維化疾病，硬皮病，硬斑病，疤痕疣，肥大型疤痕，痣，糖尿病型視網膜病變，外增生視網膜病變及結締組織疾病(例如類肉瘤病)。根據本發明化合物亦可用來促進傷口癒合，用來控制術後疤痕，例如青光眼手術結果及老化或角質化皮膚之美容。
根據本發明化合物亦可用來治療及/或預防貧血，例如溶血性貧血，特別是血紅蛋白病，例如鐮型血球貧血及地中海貧血，巨細胞貧血，缺鐵性貧血，由於急性失血造成之貧血，位移貧血及再生性不良貧血。
再者，根據本發明化合物適用於治療癌症，例如，皮膚 癌，腦瘤，乳癌，骨髓瘤，白血病，脂肪肉瘤，腸胃道，肝臟，胰臟，肺臟，腎臟，輸尿管，前列腺及生殖器癌細胞及淋巴增生系統之惡性腫瘤，例如霍金氏症-及非霍金氏淋巴瘤。
此外，根據本發明化合物可用來治療及/或預防動脈硬化，脂肪代謝障礙及血脂異常(低脂蛋白症，高三酸甘油脂症，高血脂症，複合性高血脂症，高膽固醇症，無β脂蛋白血症，谷固醇血症)，黃瘤症，丹吉爾病，肥胖，肥胖病，代謝性疾病(代謝性綜合症，高血糖，胰島素依賴型糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病，妊娠糖尿病，高胰島素血症，胰島素阻抗性，葡萄糖不耐症及糖尿病型後遺症，例如視網膜病變，腎病及神經病變)，腸胃道及腹腔疾病(舌炎，牙齦炎，牙周炎，食道炎，嗜酸性粒細胞胃腸炎，肥大細胞增多症，克隆氏症，結腸炎，直腸炎，肛門癢，腹瀉，腹病，肝炎，肝纖維化，肝硬化，胰腺炎及膽囊炎)，中樞神經系統及神經退化疾病(中風，阿茲海默症，帕金森氏症，失憶症，癲癇，憂鬱症，多發性硬化症)，免疫疾病，甲狀腺疾病(甲狀腺亢進)，皮膚病(牛皮癬，痤瘡，濕疹，神經性皮膚炎，各種皮膚炎，例如，阿巴氏皮膚炎，日光性皮膚炎，過敏性皮膚炎，氨皮膚炎，人工皮膚炎，自體免疫性皮膚炎，異位性皮膚炎，熱激性皮膚炎，灼傷性皮膚炎，凍傷性皮膚炎，化妝品性皮膚炎，焦痂性皮膚炎，剝脫性皮膚炎，壞疽性皮膚炎，瘀血性皮膚炎，皰疹樣皮膚炎，苔蘚皮膚炎，線狀皮膚炎，惡性皮膚炎，藥物引發之皮膚炎，掌皮膚炎及足底皮膚炎，寄生性皮膚炎，光敏感性接觸皮膚炎，光毒性皮膚炎，膿皰性皮膚炎，皮脂性皮膚炎，曬傷，毒性皮膚炎，Meleney's潰瘍，毒性皮膚炎，感染性皮膚炎，熱性皮膚炎及口週圍皮膚炎，以及角膜炎， 大疱，血管炎，蜂窩性組織炎，脂膜炎，紅斑性狼瘡，紅斑，淋巴瘤，皮膚癌，史維特綜合症，韋氏-克氏綜合症，疤形成，疣形成，凍瘡)，發炎性眼睛疾病(結節病，眼瞼炎，結膜炎，虹膜炎，葡萄膜炎，脈絡膜炎，眼疾)，病毒性疾病(由流感，線或冠狀病毒，例如，人類乳突病毒，人類巨細胞病毒，愛滋病毒，嚴重急性呼吸道症候群造成)，骨骼骨及關節以及骨骼肌疾病(各種關節炎，例如，黑酸尿關節炎，脊柱關節炎，痢疾性關節炎，滲出型關節炎，真菌性關節炎，淋病性關節炎，殘毀性關節炎，銀屑病關節炎，膿關節炎，風濕性關節炎，漿膜關節炎，梅毒性關節炎，結核性關節炎，尿酸性關節炎，色素沉著絨毛結節性關節炎，非典型關節炎，血友病型關節炎，青少年慢性關節炎，類風濕性關節炎及代謝型關節炎，再者Still綜合症，Felty綜合症，Sjörgen綜合症，Clutton綜合症，Poncet綜合症，Pott綜合症及Reiter綜合症，各種關節病，例如，變形性關節病，神經性關節病，停經期關節炎，牛皮癬性關節病及脊髓痨性關節病，系統性硬化症，各種肌炎病，例如，流行性肌炎病，肌炎病，肌紅蛋白尿肌炎病，骨化性肌炎病，神經性骨化性肌炎病，多重骨漸進型肌炎病，化膿性肌炎病，風濕性肌炎，旋毛蟲病肌病，熱帶性肌炎病及傷寒性肌炎病，以及Günther綜合症及Münchmeyer綜合症)，動脈之發炎性變化(各種動脈炎，例如，動脈內膜炎，腸膜炎，動脈周圍炎，全身性動脈炎，風濕性動脈炎，變行性動脈炎，顳動脈炎，顱動脈炎，巨細胞動脈炎及肉芽腫動脈炎，以及Horton綜合症，Churg-Strauss綜合症及Takayasu動脈炎)，Muckle-Well綜合症，Kikuchi疾病，多軟骨炎，皮膚病硬化症以及其他具有發炎性或免疫成分之疾病，例如，白內障，惡病質，骨質 疏鬆症，痛風，尿失禁，痲瘋病，Sezary綜合症及副腫瘤綜合症，器官移植後之排斥反應及傷口癒合及血管新生特別是於慢性創傷之情況。
由於其等之特性概況，根據本發明化合物特別適用於治療及/或預防間質性肺病，尤其是特發性肺纖維化(IPF)，以及肺高血壓(PH)，細支氣管炎閉塞綜合症(BOS)，慢性阻塞性肺病(COPD)，氣喘，囊性纖維化(CF)，心肌梗塞，心衰竭及血紅蛋白病，特別是鐮型血球貧血。
上述，於人類已充分表徵之疾病亦可於其他哺乳類以可相比之病因來發生並同樣可用本發明化合物來治療。
於本發明內文中，"治療"或"處理"之詞包括疾病，狀況，病症，損傷或健康問題之抑制，遲緩，檢查，緩解，減弱，約束，減輕，抑制，排斥或癒合，或發展，此等狀態之過程或進展及/或此等狀態之症狀。應瞭解本文中"治療(therapy)"之詞與"治療(treatment)"之詞同義。
"防治"，"預防"或"排除"之詞於本發明內文中係以同義詞使用且係指避免或降低承受，遭遇，受苦或罹患疾病，狀況，病症，損傷或健康問題，此等狀態之發展或進程及/或此等狀態之症狀的風險。
疾病，狀況，病症，損傷或健康問題之治療或防治可為部份或全部。
因此，本發明進一步提供根據本發明化合物於治療及/或預防疾病，特別是上述疾病的用途。
本發明進一步提供根據本發明化合物於製備用來治療及/ 或預防疾病，特別是上述疾病之醫藥品的用途。
本發明進一步提供一包含至少一種根據本發明化合物之醫藥品，以治療及/或預防疾病，特別是上述疾病。
本發明進一步提供根據本發明化合物於治療及/或預防疾病，特別是上述疾病之方法中的用途。
本發明進一步提供一治療及/或預防疾病，特別是上述疾病的方法，其係使用有效量之至少一種根據本發明化合物。
根據本發明化合物可單獨使用或，如果需要，可合併一種或多種其他製藥活性物質，前提是此組合不會造成不想要的或不可接受的副作用。因此本發明進一步提供醫藥品，其含有至少一種根據本發明化合物及一種或多種其他活性化合物，特別是用來治療及/或預防上述疾病。較佳適當活性化合物之組合實例包括：●有機硝酸鹽及NO提供者，例如亞硝基鐵氰化鈉，硝酸甘油，單硝酸異山梨醇，硝酸異山梨醇酯，嗎多明或SIN-1，及吸入性NO；●可抑制環鳥苷單磷酸鹽(cGMP)及/或環腺苷單磷酸鹽(cAMP)降解之化合物，例如磷酸二酯酶(PDE)1，2，3，4及/或5抑制劑，尤其是PDE 5抑制劑，例如西地那非，伐地那非，他達拉非，烏地那非，達生他非，阿伐那非，米羅那非或羅地那非；●可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)之NO-及血紅素獨立激活劑，例如特別是於WO 01/19355，WO 01/19776，WO 01/19778，WO 01/19780，WO 02/070462及WO 02/070510中說明之化合物；●可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)之NO-獨立但為血紅素-依賴刺激劑，例如特別是利奥西呱(riociguat)及於WO 00/06568，WO 00/06569，WO 02/42301，WO 03/095451，WO 2011/147809，WO 2012/004258，WO 2012/028647及WO 2012/059549中說明之化合物；●前列腺素類似物及IP受體激動劑，藉由實例及較佳者為伊洛前列素，貝前列素，曲前列環素，依前列醇或NS-304；●內皮素受體拮抗劑，藉由實例及較佳者為波生坦，達盧生坦，安倍生坦或西他生坦；●可抑制人類中性粒細胞彈性蛋白酶(HNE)之化合物，藉由實例及較佳者為西維來司或DX-890(reltran)；●可抑制信號轉導級聯之化合物，藉由實例及較佳者為來自激酶抑制劑之群組，特別是來自酪胺酸激酶及/或絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑之群組，藉由實例及較佳者為尼達尼布，達沙替尼，尼洛替尼，波舒替尼，瑞格非尼，索拉非尼，舒尼替尼，西地尼布，阿西替尼，替拉替尼，伊馬替尼，丙氨酸酯，帕唑帕尼，瓦他拉尼，吉非替尼，厄洛替尼，拉帕替尼，卡那替尼，來他替尼，培利替尼，司馬沙尼或坦度替尼；●可抑制細胞外基質降解及改造之化合物，藉由實例及較佳者為基質金屬蛋白酶(MMPs)抑制劑，尤其是基質溶素，膠原酶，明膠及蛋白聚醣酶(於本文中特別為MMP-1，MMP-3，MMP-8，MMP-9，MMP-10，MMP-11及MMP-13)及彈性蛋白酶(MMP-12)之抑制劑；●可阻斷血清素縛至其受體之化合物，藉由實例及較佳者為5-HT2B受體，例如PRX-08066之拮抗劑；●生長因子，細胞因子及趨化因子之拮抗劑，藉由實 例及較佳者為TGF-β，CTGF，IL-1，IL-4，IL-5，IL-6，IL-8，IL-13及整合素之拮抗劑；●Rho激酶-抑制化合物，藉由實例及較佳者為法舒地爾，Y-27632，SLx-2119，BF-66851，BF-66852，BF-66853，KI-23095或BA-1049；●化合物，其抑制可溶性環氧化物水解酶(sEH)，例如N,N'-二環己基脲，12-(3-金剛烷-1-基脲基)十二酸或1-金剛烷-1-基-3-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]戊基}脲；●化合物，其影響心臟的能量代謝，藉由實例及較佳者為乙莫克舍，二氯乙酸，雷諾嗪或曲美他嗪；●抗阻塞劑，例如，用來治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)或支氣管氣喘，藉由實例及較佳者為來自吸入性或全身性給藥之β-腎上腺素受體(β-mimetics)激動劑及吸入性給藥之抗毒蕈鹼物質之群組者；●抗發炎試劑，免疫調節劑，免疫抑制劑及/或細胞毒性劑，藉由實例及較佳者為來自全身性或吸入性給藥之皮質類固醇以及乙醯半胱胺酸，孟魯司特，硫唑嘌呤，環磷醯胺，羥基尿素，阿奇黴素，IFN-γ，吡非尼酮或依那西普之群組者；●抗纖維化試劑，藉由實例及較佳者為溶血磷脂酸受體1(LPA-1)拮抗劑，賴胺醯氧化酶(LOX)抑制劑，似賴胺醯氧化酶-2抑制劑，血管活性腸肽(VIP)，VIP類似物，αvβ6-整合素拮抗劑，秋水仙素，IFN-β，D-青黴胺，WNT訊號途徑抑制劑或CCR2拮抗劑；●抗血栓劑，藉由實例及較佳者為來自血小板凝集抑 制劑，抗凝劑及酶原物質之群組者；●降血壓活性化合物，藉由實例及較佳者為來自鈣拮抗劑，血管緊張素AII拮抗劑，ACE抑制劑，血管肽酶抑制劑，內皮素拮抗劑，腎素抑制劑，α-受體阻斷劑，β-受體阻斷劑，鹽皮質激素受體拮抗劑以及利尿劑之群組者；●脂質代謝調節劑，藉由實例及較佳者為來自甲狀腺受體激動劑，膽固醇合成抑制劑群組者，藉由實例及較佳者為HMG-CoA還原酶或角鯊烯合成抑制劑，為ACAT抑制劑，CETP抑制劑，MTP抑制劑，PPAR-α，PPAR-γ及/或PPAR-δ激動劑，膽固醇吸收制劑，脂肪酶抑制劑，聚膽汁酸吸附劑，膽汁酸再吸收抑制劑及脂蛋白質(a)拮抗劑；及/或●化療劑，如那些使用來治療，例如，於肺或其他器官之腫瘤者。
於本發明較佳具體例中，根據本發明化合物係與β-腎上腺素受體激動劑，藉由實例及較佳者為沙丁胺醇，異丙腎上腺素，奧西那林，特布他林，非諾特羅，福莫特羅，瑞普特羅，沙丁胺醇或沙美特羅合併給藥。
於本發明較佳具體例中，根據本發明化合物係與抗毒蕈鹼物質，藉由實例及較佳者為異丙托溴銨，噻托溴銨或氧托溴銨合併給藥。
於本發明較佳具體例中，根據本發明化合物係與皮質類固醇，藉由實例及較佳者為潑尼松，潑尼松龍，甲基潑尼松龍，曲安西龍，地塞米松，倍氯米松，倍他米松，氟尼縮松，布地奈德或氟替卡松合併給藥。
抗血栓劑應了解宜係指來自血小板凝集抑制劑，抗凝血劑及纖溶酶物質群組之化合物。
於本發明較佳具體例中，根據本發明化合物係與血小板凝集抑制劑，藉由實例及較佳者為阿司匹林，氯吡格雷，噻氯匹定或雙嘧達莫合併給藥。
於本發明較佳具體例中，根據本發明化合物係與凝血酶抑制劑，藉由實例及較佳者為希美加群，美拉加群，達比加群，比伐盧定或克賽合併給藥。
於本發明較佳具體例中，根據本發明化合物係與GPIIb/IIIa拮抗劑例如，藉由實例及較佳者為替羅非班或阿昔單抗合併給藥。
於本發明較佳具體例中，根據本發明化合物係與因子Xa抑制劑，藉由實例及較佳者為利伐沙班，阿哌沙班，菲迪沙班，羅莎沙班，磺達肝素，艾屈肝素，DU-176b，PMD-3112，YM-150，KFA-1982，EMD-503982，MCM-17，MLN-1021，DX 9065a，DPC 906，JTV 803，SSR-126512或SSR-128428合併給藥。
於本發明較佳具體例中，根據本發明化合物係與肝素或與一低分子量(LMW)肝素衍生物合併給藥。
於本發明較佳具體例中，根據本發明化合物係與維生素K拮抗劑，藉由實例及較佳者為香豆素合併給藥。
降血壓劑應了解宜係指來自鈣拮抗劑，血管緊張素AII拮抗劑，ACE抑制劑，內皮素拮抗劑，腎素抑制劑，α-受體阻斷劑，β-受體阻斷劑，鹽皮質激素受體拮抗劑，及利尿劑之化合物。
於本發明較佳具體例中，根據本發明化合物係與鈣拮抗 劑，藉由實例及較佳者為硝苯吡啶，氨氯地平，維拉帕米或地爾硫卓合併給藥。
於本發明較佳具體例中，根據本發明化合物係與α-1-受體阻斷劑，藉由實例及較佳者為哌唑嗪合併給藥。
於本發明較佳具體例中，根據本發明化合物係與β-受體阻斷劑，藉由實例及較佳者為普萘洛爾，阿替洛爾，噻嗎洛爾，吲哚洛爾，阿普洛爾，氧烯洛爾，噴布洛爾，布拉洛爾，美替洛爾，納多洛爾，甲吲洛爾，卡拉洛爾，索他洛爾，美托洛爾，倍他洛爾，塞利洛爾，比索洛爾，卡替洛爾，艾司洛爾，拉貝洛爾，卡維地洛，阿達洛爾，蘭地洛爾，奈必洛爾，依泮洛爾或布新洛爾合併給藥。
於本發明較佳具體例中，根據本發明化合物係與血管緊張素AII拮抗劑，藉由實例及較佳者為氯沙坦，坎地沙坦，纈沙坦，替米沙坦或恩布沙坦合併給藥。
於本發明較佳具體例中，根據本發明化合物係與ACE抑制劑，藉由實例及較佳者為依那普利，卡托普利，賴諾普利，雷米普利，地拉普利，福辛普利，奎諾普利，培哚普利或川哚普利合併給藥。
於本發明較佳具體例中，根據本發明化合物係與內皮素拮抗劑，藉由實例及較佳者為波生坦，達盧生坦，安貝生坦或西他生坦合併給藥。
於本發明較佳具體例中，根據本發明化合物係與腎素抑制劑，藉由實例及較佳者為阿利吉崙，SPP-600或SPP-800合併給藥。
於本發明較佳具體例中，根據本發明化合物係與鹽皮質 激素受體拮抗劑，藉由實例及較佳者為螺內酯或依普利酮合併給藥。
於本發明較佳具體例中，根據本發明化合物係與利尿劑，藉由實例及較佳者為呋塞米，布美他尼，托拉塞米，苄氟噻嗪，氯噻嗪，氫氯噻嗪，氫氟甲噻嗪，甲氯噻嗪，多噻嗪，三氯噻嗪，氯噻酮，吲達帕胺，托拉，喹乙宗，乙醯唑胺，二氯苯醯胺，甲醋唑胺，甘油，異山梨醇，甘露糖醇，阿米洛利或氨苯蝶啶合併給藥。
脂肪代謝修飾劑應了解宜係指來自CETP抑制劑，甲狀腺受體激動劑，膽固醇合成抑制劑，例如HMG-CoA還原酶抑制劑或角鯊烯合成抑制劑，ACAT抑制劑，MTP抑制劑，PPAR-α，PPAR-γ及/或PPAR-δ激動劑，膽固醇吸收抑制劑，聚膽汁酸吸附劑，膽汁酸再吸收抑制劑，脂肪酶抑制劑及脂蛋白質(a)拮抗劑之化合物。
於本發明較佳具體例中，根據本發明化合物係與CETP抑制劑，藉由實例及較佳者為達塞曲匹(CP-529 414)，JJT-705或CETP疫苗(Avant)合併給藥。
於本發明較佳具體例中，根據本發明化合物係與甲狀腺受體激動劑，藉由實例及較佳者為D-甲狀腺素，3,5,3'-三碘甲狀腺素(T3)，CGS 23425或艾崔若(axitirome)(CGS 26214)合併給藥。
於本發明較佳具體例中，根據本發明化合物係與來自他汀類藥物種類之HMG-CoA還原酶抑制劑，藉由實例及較佳者為洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，瑞舒伐他汀或匹伐他汀合併給藥。
於本發明較佳具體例中，根據本發明化合物係與角鯊烯 合成抑制劑，藉由實例及較佳者為BMS-188494或TAK-475合併給藥。
於本發明較佳具體例中，根據本發明化合物係與ACAT抑制劑，藉由實例及較佳者為阿伐麥布，甲亞油醯胺，帕替麥布，艾伏希米或SMP-797合併給藥。
於本發明較佳具體例中，根據本發明化合物係與MTP抑制劑，藉由實例及較佳者為引皮他汀，BMS-201038，R-103757或JTT-130合併給藥。
於本發明較佳具體例中，根據本發明化合物係與PPAR-γ激動劑，藉由實例及較佳者為吡格列酮或羅格列酮合併給藥。
於本發明較佳具體例中，根據本發明化合物係與PPAR-δ激動劑，藉由實例及較佳者為GW 501516或BAY 68-5042合併給藥。
於本發明較佳具體例中，根據本發明化合物係與膽固醇吸收抑制劑，藉由實例及較佳者為依澤替米貝，替奎安或帕馬苷合併給藥。
於本發明較佳具體例中，根據本發明化合物係與脂肪酶抑制劑，藉由實例及較佳者為奧利司他合併給藥。
於本發明較佳具體例中，根據本發明化合物係與聚膽汁酸吸附劑，藉由實例及較佳者為消膽胺，考來替泊，考萊索凡，膽甾凝膠或考萊替邁合併給藥。
於本發明較佳具體例中，根據本發明化合物係與膽汁酸再吸收抑制劑，藉由實例及較佳者為ASBT(=IBAT)抑制劑，例如AZD-7806，S-8921，AK-105，BARI-1741，SC-435或SC-635合併 給藥。
於本發明較佳具體例中，根據本發明化合物係與脂蛋白質(a)拮抗劑，藉由實例及較佳者為吉卡賓鈣(CI-1027)或菸酸合併給藥。
最佳者為根據本發明化合物係與一種或多種其他選自下列之活性化合物：PDE 5抑制劑，sGC激活劑，sGC刺激劑，前列腺素類似物，內皮素拮抗劑，抗纖維化試劑，抗發炎試劑，免疫調節劑，免疫抑制劑及/或細胞毒性劑及/或信號轉導級聯抑制化合物合併給藥。
本發明進一步提供醫藥品，其包括至少一種根據本發明之化合物，典型的與一種或多種惰性，無毒性，製藥上適當的賦形劑，及關於其上述目的之用途。
根據本發明化合物可全身性及/或局部性使用。為此目的，其等可以一適當方式給藥，例如藉由經口，經腸胃外，經肺，經鼻，經舌下，經舌，經頰，經直腸，經皮，經透皮，經結膜或經耳途徑，或作為一植入物或支架。
根據本發明化合物可以適用於此等給藥途徑之給藥型式來給藥。
根據已知技藝作用之適當給藥型式，其係根據本發明快速及/或以一修正方式釋出化合物，且其含有呈結晶及/或非晶形及/或溶解型式之根據本發明之化合物，係適用於口服給藥，例如錠劑(未包埋或包埋錠劑，例如具有對胃液具耐性或以一延遲方式溶解或為不溶性控制根據本發明化合物之釋出的腸溶包衣或包衣)，於口腔中迅速崩解之錠劑或膜片/米紙藥包，膜片/凍乾物或膠囊(例 如硬或軟明膠膠囊)，糖衣錠劑，顆粒，小球，粉末，乳化液，懸浮液，氣溶膠或溶液。
非經腸胃給藥可跳過一吸收步驟(如經靜脈，經動脈，經心臟，經脊柱或腰椎內)或包括一吸收步驟(如吸入性，經肌肉，經皮下，經皮內，經皮或經腹腔)。非經腸胃給藥之適當給藥型式包括呈溶液，懸浮液，乳液，凍乾物或無菌粉末型式之注射及灌注製劑型式。
於其他給藥途徑時，適當實例為吸入性醫藥品型式(包括粉末吸入器，噴霧器，定量氣霧劑)，鼻滴劑，溶液或噴劑，經舌，經舌下或經頰給藥之錠劑，膜片/米紙藥包或膠囊，栓劑，耳或眼製劑，陰道膠囊，水性懸浮液(洗劑，振盪混合物)，親脂性懸浮液，油膏，乳液，透皮治療系統(如貼布)，乳劑，糊劑，泡沫，噴灑粉末，植入物或支架。
較佳者為經口或非經腸胃給藥，尤其是經口，經靜脈及經肺(吸入性)給藥。
根據本發明化合物可轉化為所提及之給藥型式。此可依本身已知之方式藉由與惰性，無毒性，製藥上適當的賦形劑掺合來完成。這些賦形劑包括載體(例如微晶纖維素，乳糖，甘露糖醇)，溶劑(如液態聚乙二醇)，乳化劑及分散或溼潤劑(例如十二烷基磺酸鈉，聚氧山梨糖醇油酸酯)，粘合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮)，合成及天然聚合物(例如白蛋白)，穩定劑(如抗氧化劑，例如抗壞血酸)，染劑(如無機染料，例如氧化鐵)及香料及/或氣味矯味劑。
通常，現今發現於腸胃外給藥的情況下給予由約0.001至1mg/kg，宜為約0.01至0.5mg/kg體重之量，以達到有效結果是 有利的。於口服給藥之情況時，該劑量為約0.01至100mg/kg，宜為約0.01至20mg/kg且最宜為0.1至10mg/kg體重。於經肺給藥之情況時，每次吸入量通常為約0.1至50mg。
儘管如此，如果需要可偏離指定量，特別是根據體重，給藥途徑，活性化合物之個別習性，製劑性質，以及給藥時間或間隔。因此，於某些情況中，少於上述之最低量時亦可能足夠，而於其他情況中必須超過上述之最大量。於較大給藥量之情況時，可以於一天內分成數個個別劑量。
下列實施例係闡明本發明。本發明並非侷限於該實例。
A.實例
縮寫及首字母縮寫詞：
HPLC，LC/MS及GC/MS方法：
方法1(LC/MS)：
儀器：水s ACQUITY SQD UPLC System；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm，50mm x 1mm；流動相A：1升水+0.25ml 99%甲酸，洗提液B：1升乙腈+0.25ml 99%甲酸；梯度：0.0min 90% A→1.2min 5% A→2.0min 5% A；溫度：50℃；流速：0.40ml/min；UV檢測：210-400nm。
方法2(LC/MS)：
儀器：Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity；管柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μm，50mm x 1mm；流動相A：1升水+0.5ml 50%強度甲酸，流動相B：1升乙腈+0.5ml 50%甲酸；梯度：0.0min 97% A→0.5min 97% A→3.2min 5% A→4.0min 5% A；溫度：50℃；流速：0.30ml/min；UV檢測：210nm。
方法3(LC/MS)：
儀器：Waters SQD with Waters UPLC；管柱：Zorbax SB-Aq(Agilent)1.8μm，50mm x 2.1mm；流動相A：水+0.025%甲酸，流動相B：乙腈+0.025%甲酸；梯度：0.0min 98% A→0.9min 25% A→1.0min 5% A→1.4min 5% A→1.41min 98% A→1.5min 98% A；溫度：40℃；流速：0.60ml/min；UV檢測：DAD，210nm。
方法4(GC/MS)：
儀器：Thermo DFS，Trace GC Ultra；管柱：Restek RTX-35，15m x 200μm x 0.33μm；constant helium流速：1.20ml/min；烘箱：60℃；入口：220℃；梯度：60℃，30℃/min→300℃(維持3.33min)。
方法5(製備性HPLC)：
管柱：Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；流動相：乙腈/水含0.1%甲酸；梯度：20：80→95：5於20min期間。
方法6(製備性HPLC)：
管柱：Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；流動相：乙腈/ 水含0.1%甲酸；梯度：30：70→95：5於20min期間。
方法7(製備性HPLC)：
管柱：Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；流動相：甲醇/水含0.1%甲酸；梯度：20：80→95：5於20min期間。
方法8(含質量檢測之製備性HPLC)：
儀器：Waters；管柱：Phenomenex Luna 5μm C18(2)100A，AXIA Tech.，50mm x 21.2mm；流動相A：水+0.05%甲酸，流動相B：乙腈+0.05%甲酸；梯度：0.0min 95% A→0.15min 95% A→8.0min 5% A→9.0min 5% A；流速：40ml/min；UV檢測：DAD，210-400nm。
方法9(LC/MS)：
儀器：Agilent MS Quad 6150 with HPLC Agilent 1290；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm，50mm x 2.1mm；流動相A：1升水+0.25ml 99%甲酸，洗提液B：1升乙腈+0.25ml 99%甲酸；梯度：0.0min 90% A→0.3min 90% A→1.7min 5% A→3.0min 5% A；流速：1.20ml/min，溫度：50℃；UV檢測：205-305nm。
方法10(LC/MS)：
儀器：Waters Synapt G2S with UPLC Waters Acquity I-CLASS；管柱：Waters HSS T3 C18 1.8μm，50mm x 2.1mm；流動相A：1升水+0.01%甲酸，流動相B：1升乙腈+0.01%甲酸；梯度：0.0min 10% B→0.3min 10% B→1.7min 95% B→2.5min 95% B；流速：1.20ml/min，溫度：50℃；UV檢測：210nm。
方法11(製備性HPLC)：
管柱：Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；流動相：甲醇/水含0.1%甲酸；梯度：30：70→95：5於20min期間。
方法12(製備性HPLC)：
管柱：Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；流動相A：水+0.05%三氟醋酸，流動相B：乙腈+0.05%三氟醋酸；梯度：0.0min 75% A→5.0min 75% A→8.5min 53% A→15min 53% A。
方法13(製備性HPLC)：
管柱：Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；流動相A：水+0.05%三氟醋酸，流動相B：乙腈+0.05%三氟醋酸；梯度：0.0min 75% A→5.0min 75% A→7.0min 60% A→16min 45% A→18min 45% A。
方法14(製備性HPLC)：
管柱：Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；流動相A：水+0.05%三氟醋酸，流動相B：乙腈+0.05%三氟醋酸；梯度：0.0min 80% A→5.0min 80% A→8.0min 55% A→15min 55% A。
方法15(製備性HPLC)：
管柱：Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；流動相：乙腈/水含0.1%甲酸；梯度：40：60→95：5於20min期間。
方法16(製備性HPLC)：
管柱：Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；流動相：乙腈/水含0.1%甲酸；梯度：15：85→95：5 over 20min。
方法17(LC/MS)：
儀器：Waters Acquity SQD UPLC System；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm，50mm x 1mm；流動相A：1升水+0.25ml 99%甲酸，洗提液B：1升乙腈+0.25ml 99%甲酸；梯度：0.0min 95% A→6.0min 5% A→7.5min 5% A；烘箱：50℃；流速：0.35ml/min；UV檢測：210-400nm。
方法18(製備性HPLC)：
管柱：Reprosil-Pur C18，10μm，125mm x 30mm；流動相：乙腈/水含0.05%三氟醋酸；梯度：50：50→100：0於12min期間。
方法19(製備性HPLC)：
管柱：Reprosil-Pur C18，10μm，125mm x 30mm；流動相：乙腈/水含0.05%三氟醋酸；梯度：10：90→100：0於12min期間。
其他細節：
下述1H NMR訊號之偶合圖示的說明係指有關訊號的光學外觀且並不一定對應於嚴格，物理上的正確解讀。通常，所註明之化學位移係指有關訊號的中心；於廣域複數峰之情況時，通常會給予一間隔。
熔點及熔點範圍，如有註明，未經校正。
當反應產物係藉由碾製，攪拌或再結果而得到之情況時，其經常可以藉由色層分離法而由各自之母液中分離出額外量之產物。然而，此層析法的說明被省略，除非總量中之大部份僅能藉由此步驟分離。
未在下文中明確描述其製備方法的所有反應物或試劑係可由一般可接近之來源市售購得。至於其他同樣未在下文中明確描述其製備方法的所有反應物或試劑且其非市售可購得或係得自非一 般可接近之來源者，則給予公開參考文獻，其中，其等之製備法說明其中。
起始物質及中間物：
實例1A
5-胺基-3-甲基噻吩-2,4-二羧酸2-第三丁酯4-乙酯
首先將10.0g(63.2mmol)乙醯醋酸第三丁酯，7.15g(63.2mmol)氰基醋酸乙酯及2.23g(69.5mmol)硫添加至15ml乙醇中並回暖至45℃。將7.5ml(72.7mmol)二乙胺逐滴添加至此混合物中。然後將反應混合物於65℃攪拌8小時。然後將所有的揮發性組成份於旋轉蒸發器中移除。將約500ml水添加至剩餘之殘質中，並將混合物每次用約200ml醋酸乙酯萃取三次。將合併之有機萃出物用約200ml飽和氯化鈉溶液清洗並於無水硫酸鎂上乾燥。過濾後，將混合物蒸發至乾。將得到的粗產物藉由MPLC(約300g矽膠，環己烷/醋酸乙酯10：1)予以純化。如此得到，將產物餾份合併，將殘質於高度真空中蒸發並乾燥後，9.72g(理論值之52%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：6.44(br.s，2H)，4.31(四重峰，2H)，2.66(s，3H)，1.54(s，9H)，1.37(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.20min，m/z=286[M+H]+。
實例2A
3-甲基-5-{[(2-苯基乙基)胺甲醯基]胺基}噻吩-2,4-二羧酸2-第三丁 酯4-乙酯
將10.0g(35.0mmol)5-胺基-3-甲基噻吩-2,4-二羧酸2-第三丁酯4-乙酯(實例1A)溶解於500ml二氯甲烷中，並將11.4g(70.1mmol)N,N'-羰基二咪唑(CDI)及19.6ml(140mmol)三乙胺加入。將反應混合物於室溫攪拌2天，之後，將8.8ml(70.1mmol)2-苯乙胺加入。於室溫再攪拌2小時後，將混合物於一旋轉蒸發器中蒸發至乾。將剩餘之殘質藉由MPLC予以純化(矽膠，環己烷/醋酸乙酯20：1→10：1)。如此得到，將產物餾份予以蒸發並將殘質於高度真空中乾燥後，14.4g(理論值之95%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：10.54(s，1H)，8.17(t，1H)，7.33-7.29(m，2H)，7.26-7.19(m，3H)，4.30(四重峰，2H)，3.36(四重峰，2H)，2.77(t，2H)，2.62(s，3H)，1.50(s，9H)，1.32(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.43min，m/z=433[M+H]+。
實例3A
5-({[2-(2-氟苯基)乙基]胺甲醯基}胺基)-3-甲基噻吩-2,4-二羧酸2-第三丁酯4-乙酯
類似於實例2A中說明之製法，2.0g(7.01mmol)5-胺基-3-甲基噻吩-2,4-二羧酸2-第三丁酯4-乙酯(實例1A)，2.27g(14.0mmol)CDI，3.9ml(28.0mmol)三乙胺及3.5ml(14.0mmol)2-(2-氟苯基)乙基胺可得到1.82g(理論值之55%，純度95%)標的化合物。偏離的，MPLC純化反應係使用流動相環己烷/醋酸乙酯10：1來進行。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：10.90(br.s，1H)，7.24-7.19(m，2H)，7.10-7.01(m，2H)，5.18(t，1H)，4.32(四重峰，2H)，3.58(四重峰，2H)，2.94(t，2H)，2.71(s，3H)，1.55(s，9H)，1.39(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.38min，m/z=451[M+H]+。
實例4A
5-({[2-(2-氯苯基)乙基]胺甲醯基}胺基)-3-甲基噻吩-2,4-二羧酸2-第三丁酯4-乙酯
類似於實例2A中說明之製法，2.0g(7.01mmol)5-胺基-3-甲基噻吩-2,4-二羧酸2-第三丁酯4-乙酯(實例1A)，2.27g(14.0mmol)CDI，3.9ml(28.0mmol)三乙胺及2.18g(14.0mmol)2-(2-氯苯基)乙基胺 可得到2.49g(理論值之72%，純度95%)標的化合物。偏離的，MPLC係使用流動相環己烷/醋酸乙酯10：1來進行。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：10.91(br.s，1H)，7.38-7.35(m，1H)，7.26-7.16(m，3H)，5.14(t，1H)，4.33(四重峰，2H)，3.60(四重峰，2H)，3.04(t，2H)，2.71(s，3H)，1.55(s，9H)，1.39(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.42min，m/z=467/469[M+H]+。
實例5A
3-甲基-5-({[2-(吡啶-3-基)乙基]胺甲醯基}胺基)噻吩-2,4-二羧酸2-第三丁酯4-乙酯
類似於實例2A中說明之製法，2.0g(7.01mmol)5-胺基-3-甲基噻吩-2,4-二羧酸2-第三丁酯4-乙酯(實例1A)，2.27g(14.0mmol)CDI，3.9ml(28.0mmol)三乙胺及1.71g(14.0mmol)2-(吡啶-3-基)乙胺可得到2.46g(理論值之75%，純度93%)標的化合物。偏離的，MPLC係使用流動相環己烷/醋酸乙酯1：2來進行。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：10.94(br.s，1H)，8.50(m，1H)，8.46(m，1H)，7.56(m，1H)，7.24(m，1H)，5.42(br.s，1H)，4.31(四重峰，2H)，3.59(四重峰，2H)，2.92(t，2H)，2.70(s，3H)，1.55(s，9H)，1.39(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.99min，m/z=434[M+H]+。
實例6A
5-[(乙基胺甲醯基)胺基]-3-甲基噻吩-2,4-二羧酸2-第三丁酯4-乙酯
將6.0g(21.0mmol)5-胺基-3-甲基噻吩-2,4-二羧酸2-第三丁酯4-乙酯(實例1A)溶解於300ml二氯甲烷中並將6.82g(42.1mmol)CDI及11.7ml(84.1mmol)三乙胺加入。將反應混合物於室溫攪拌2天，之後，將42ml(84.1mmol)2M含乙基胺於THF之溶液加入。於室溫再攪拌2小時後，將混合物於一旋轉蒸發器中蒸發至乾。將剩餘之殘質藉由MPLC予以純化(Biotage筒，含340g矽膠，環己烷/醋酸乙酯10：1→5：1)。如此得到，將產物餾份予以蒸發並將殘質於高度真空中乾燥後，6.98g(理論值之93%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：10.52(br.s，1H)，8.06(br.t，1H)，4.31(四重峰，2H)，3.13(dq，2H)，2.77(t，2H)，2.62(s，3H)，1.50(s，9H)，1.32(t，3H)，1.07(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.26min，m/z=357[M+H]+。
實例7A
5-{[(2,4-二甲氧基苄基)胺甲醯基]胺基}-3-甲基噻吩-2,4-二羧酸2-第三丁酯4-乙酯
將8.78g(30.8mmol)5-胺基-3-甲基噻吩-2,4-二羧酸2-第三丁酯4-乙酯(實例1A)溶解於300ml二氯甲烷中並將9.98g(61.5mmol)CDI及17.2ml(123mmol)三乙胺加入。將反應混合物於室溫攪拌2天，之後，將9.3ml(61.5mmol)2,4-二甲氧基苄基胺加入。於室溫再攪拌2小時後，將混合物用200ml二氯甲烷稀釋並於每一情況中連續用約200ml水及飽和氯化鈉溶液清洗。於無水硫酸鎂上乾燥後，將混合物過濾並將濾液蒸發。將剩餘之殘質於二氯甲烷中提取，藉由過濾法將不溶物移除。將濾液施用至矽膠並於矽膠上使用流動相環己烷/醋酸乙酯2：1→1：1予以色層分離。如此得到，將產物餾份合併，蒸發並將殘質於高度真空中乾燥後，12.8g(理論值之87%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：10.56(s，1H)，8.32(t，1H)，7.13(d，1H)，6.57(d，1H)，6.49(dd，1H)，4.30(四重峰，2H)，4.19(d，2H)，3.80(s，3H)，3.75(s，3H)，2.62(s，3H)，1.50(s，9H)，1.32(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.40min，m/z=479[M+H]+。
實例8A
5-甲基-2,4-二酮基-3-(2-苯基乙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
將7.34g(17.0mmol)來自實例2A之化合物溶解於145ml乙醇中，並將9.5ml(25.4mmol)20%含有乙醇鈉於乙醇之溶液加入。將反應混合物於室溫攪拌2小時。然後將混合物倒至約400ml水中並使用5M醋酸將pH調整至約5。於此過程中，將產物沉澱出來。將產物藉由空吸法過濾出來，用水予以中性清洗並於高度真空中乾燥。得到5.89g(理論值之91%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.44(s，1H)，7.33-7.29(m，2H)，7.25-7.20(m，3H)，4.01(m，2H)，2.83(m，2H)，2.72(s，3H)，1.52(s，9H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.28min，m/z=387[M+H]+。
實例9A
3-[2-(2-氟苯基)乙基]-5-甲基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
類似於實例8A中說明之製法，由1.76g(3.90mmol)來自實例3A之化合物得到1.55g(理論值之98%)標的化合物。在這裡，偏離上述過程，將沉澱之產物，用空吸法過濾之後，溶解於醋酸乙酯並再次用水清洗。然後將有機相於無水硫酸鎂上乾燥，過濾並濃縮， 最後並將殘質於高度真空中乾燥。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.28-7.24(m，1H，部份被CHCl3訊號遮蔽)，7.22-7.17(m，1H)，7.08-6.99(m，2H)，4.25(t，2H)，3.03(t，2H)，2.82(s，3H)，1.58(s，9H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.25min，m/z=405[M+H]+。
實例10A
3-[2-(2-氯苯基)乙基]-5-甲基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
類似於實例8A中說明之製法，由2.42g(5.17mmol)來自實例4A之化合物得到1.71g(理論值之76%，純度97%)標的化合物。在這裡，偏離上述過程，將沉澱之產物，用空吸法過濾之後，溶解於醋酸乙酯並再次用水清洗。然後將有機相於無水硫酸鎂上乾燥，過濾並濃縮，最後並將殘質於高度真空中乾燥。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.35(dd，1H)，7.30(dd，1H)，7.20-7.14(m，2H)，4.26(t，2H)，3.13(t，2H)，2.83(s，3H)，1.58(s，9H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.30min，m/z=421/422[M+H]+。
實例11A
5-甲基-2,4-二酮基-3-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
類似於實例8A中說明之製法，由2.41g(5.56mmol)來自實例5A之化合物得到1.89g(理論值之87%)標的化合物。在這裡，偏離上述過程，將沉澱之產物，用空吸法過濾之後，溶解於醋酸乙酯並再次用水及飽和碳酸氫鈉溶液清洗。然後將有機相於無水硫酸鎂上乾燥，過濾並濃縮，最後並將殘質於高度真空中乾燥。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.42-8.40(m，2H)，7.64(dt，1H)，7.31(dd，1H)，4.01(t，2H)，2.81(t，2H)，2.67(s，3H)，1.49(s，9H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.82min，m/z=388[M+H]+。
實例12A
3-乙基-5-甲基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
將6.98g(19.6mmol)來自實例6A之化合物溶解於130ml乙醇中，並將11ml(29.4mmol)20%含有乙醇鈉於乙醇之溶液加入。將反應混合物於室溫攪拌2h。然後將混合物倒至約400ml水中並使用5M醋酸將pH調整至約5。在這個過程中，將產物沉澱出來。將產物藉由空吸法過濾出來，用水予以中性清洗並於高度真空中乾燥。 得到5.89g(理論值之97%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.39(s，1H)，3.85(四重峰，2H)，2.71(s，3H)，1.51(s，9H)，1.11(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.06min，m/z=311[M+H]+。
實例13A
3-(2,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
將12.8g(26.8mmol)來自實例7A之化合物溶解於250ml乙醇中，並將15ml(40.2mmol)20%含有乙醇鈉於乙醇之溶液加入。將反應混合物於室溫攪拌約16h。然後將混合物倒至約1.51水中並使用醋酸將pH調整至約5。在這個過程中，將產物沉澱出來。將產物藉由空吸法過濾出來，用水予以中性清洗並於高度真空中乾燥。得到11.3g(理論值之97%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.50(s，1H)，6.72(d，1H)，6.56(d，1H)，6.39(dd，1H)，4.89(s，2H)，3.82(s，3H)，3.72(s，3H)，2.69(s，3H)，1.52(s，9H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.20min，m/z=433[M+H]+。
實例14A
1-(2-苯基乙基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
將20.0g(122mmol)2-苯乙基脲[市售可得；lit.如：L.De Luca，A.Porcheddu，G.Giacomelli，I.Murgia，Synlett 2010(16)，2439-2442]及18.5ml(122mmol)丙二酸二乙酯溶解於70ml乙醇中，並將45.5ml(122mmol)20%強度含乙醇鈉於乙醇之溶液加入。將混合物於回流中加熱16h。然後將大部份溶劑於一旋轉蒸發器上移除，並將約100ml水添加至剩餘之殘質中。將不溶物過濾出來並將濾液用濃氫氯酸予以酸化至pH 3-4。此造成產物沉澱，將其藉由空吸法過濾出來且首先用水然後用己烷/二乙醚1：1予以清洗。於高度真空中乾燥得到20.9g(理論值之72%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：11.36(s，1H)，7.33-7.29(m，2H)，7.25-7.20(m，3H)，3.86(dd，2H)，3.62(s，2H)，2.77(dd，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.76min，m/z=233[M+H]+。
實例15A
1-乙基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
將25.0g(284mmol)乙基脲及43ml(284mmol)丙二酸二乙酯溶解於150ml乙醇中，並將106ml(284mmol)20%含有乙醇鈉於乙醇之溶液加入。將混合物於迴流中加熱1小時，造成沉澱形成。冷 卻至室溫後，將沉澱分離出來並將濾液於一旋轉蒸發器上釋出大部份溶劑。將約500ml水添加至剩餘之殘質中，並將混合物用5M氫氯酸予以酸化至pH 3-4。然後將水溶液每次用約100毫升醋酸乙酯萃取3次。於無水硫酸鎂上乾燥，過濾並將合併之有機萃出物蒸發而得到第一餾份標的化合物(14.1g，理論值之31%)。將稍早留下的含水相濃縮至體積約250ml並用5M氫氯酸調整至pH 1，並加入固體氯化鈉至飽和。再次將混合物醋酸乙酯萃取並將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾並濃縮。於室溫時，將依此方式得到之產物與200ml二乙醚一起攪拌。然後將混合物過濾並將殘質於高度真空中乾燥。如此得到第二餾份標的化合物(6.0克，理論值之13%)。如此得到總量20.1g(理論值之45%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：11.30(s，1H)，3.70(四重峰，2H)，3.59(s，2H)，1.06(t，3H)。
GC/MS(方法4，ESIpos)：Rt=4.28min，m/z=156[M]+。
實例16A
6-氯-3-(2-苯基乙基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
於0℃溫度時，將36.5ml(392mmol)磷醯氯小心的添加至8.2ml 50%強度含水乙醇中。然後，如同於0℃，將10.2g(43.9mmol)來自實例14A之化合物一次一點點的加入。於添加停止後，首先將反應混合物於50℃加熱30分鐘且然後於100℃加熱90分鐘。於混合物冷卻至室溫後，將其倒至約100ml冰水中並攪拌1h。將沉 澱之固體藉由空吸法過濾出來且先用一點點水且然後用己烷清洗。然後將固體與一點點二氯甲烷於室溫攪拌，再次藉由空吸法過濾出來且最後於高度真空中乾燥。如此得到3.16g(理論值之26%，純度93%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.38(s，1H)，7.32-7.28(m，2H)，7.23-7.19(m，3H)，5.91(s，約1H)，3.93(dd，2H)，2.80(dd，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.79min，m/z=251/253[M+H]+。
實例17A
6-氯-3-乙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
於0℃之溫度時，將28.8ml(309mmol)磷醯氯小心的添加至6.6ml 50%強度含水乙醇中。然後，如同於0℃，將5.4g(34.6mmol)來自實例15A之化合物一次一點點的加入。於添加停止之後，首先將反應混合物於50℃加熱30分鐘且然後於100℃加熱2小時。於混合物冷卻至室溫後，將其倒至約100ml冰水中。將沉澱之固體藉由空吸法過濾出來並用水清洗。於高度真空中乾燥得到2.78g(理論值之46%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.34(s，1H)，5.89(s，約1H)，3.76(四重峰，2H)，1.07(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.42min，m/z=175/177[M+H]+。
實例18A
1-[2,6-二酮基-1-(2-苯基乙基)-4-(吡啶鎓-1-基)-1,6-二氫嘧啶-5(2H)-叉基]-2,2,2-三氟乙醇化物
於室溫時，將3.2ml(39.9mmol)吡啶添加至含有1.0g(3.99mmol)來自實例16A之化合物於10ml乙腈之懸浮液中。然後將2.3ml(16.0mmol)三氟醋酸酐緩緩逐滴加入。於添加停止後，將混合物於室溫繼續攪拌1小時。然後將約100ml水加入，並將混合物用約100ml醋酸乙酯萃取。將有機萃出物用飽和氯化鈉水溶液清洗。然後將固體，其係微細的懸浮在萃取物中，藉由空吸法過濾出來並用一點點醋酸乙酯清洗。將殘質於高度真空中乾燥，如此得到第一餾份標的化合物(659mg，理論值之42%)。將產生的濾液於無水硫酸鎂上乾燥，過濾並蒸發至乾。將剩餘之固體於含有25ml二異丙基醚及11ml醋酸乙酯之混合物中於40℃時攪拌30min。冷卻至室溫後，將存在的固體藉由空吸法過濾出來並用一點點二乙醚清洗。如此得到，於高度真空中乾燥後，第二餾份標的化合物(499mg，理論值之32%)。依此方式得到全部1.16g(理論值之74%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：9.28(d，2H)，8.81(t，1H)，8.28(t，2H)，7.36-7.28(m，4H)，7.25-7.21(m，1H)，4.03(dd，2H)，2.83(dd，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.85min，m/z=390[M+H]+。
實例19A
1-[1-乙基-2,6-二酮基-4-(吡啶鎓-1-基)-1,6-二氫嘧啶-5(2H)-叉基]-2,2,2-三氟乙醇化物
於室溫時，將4.6ml(57.3mmol)吡啶添加至含有1.0g(5.73mmol)來自實例17A之化合物於15ml乙腈之懸浮液中。然後將3.2ml(22.9mmol)三氟醋酸酐緩緩逐滴加入。於添加停止之後，將混合物於室溫繼續攪拌1小時。然後將約100ml水加入，並將混合物每次用約100ml醋酸乙酯萃取兩次。將有機萃出物用飽和氯化鈉水溶液清洗且然後蒸發至乾。將剩餘之固體於含有25ml二異丙基醚及5ml醋酸乙酯之混合物中於40℃時攪拌30min。冷卻至室溫後，將存在的固體藉由空吸法過濾出來並用一點點戊烷清洗。於高度真空中乾燥得到1.54g(理論值之86%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：9.28(d，2H)，8.80(t，1H)，8.26(t，2H)，3.87(四重峰，2H)，1.13(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.56min，m/z=314[M+H]+。
實例20A
2,4-二酮基-3-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
於微波爐中(Biotage Initiator，具有輻射功率之動態控制)，將含有950mg(2.44mmol)來自實例18A之化合物，569mg(5.37mmol)碳酸鈉及535μl(4.88mmol)巰基醋酸乙酯於26ml乙醇之混合物於120℃加熱1h。然後將混合物於一旋轉蒸發器中蒸發至乾。將剩餘之殘質於約700ml醋酸乙酯中提取並將混合物連續每次用約300ml半飽和氯化鈉水溶液，水及飽和氯化鈉溶液清洗。於無水硫酸鎂上乾燥後，將混合物過濾並將濾液蒸發。將粗產物藉由製備性HPLC(方法5)予以純化。如此得到，將產物餾份合併且蒸發並將殘質於高度真空中乾燥後，728mg(理論值之72%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.61(s，1H)，7.33-7.29(m，2H)，7.26-7.20(m，3H)，4.33(四重峰，2H)，4.02(m，2H)，2.83(m，2H)，1.29(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.13min，m/z=413[M+H]+。
實例21A
3-乙基-2,4-二酮基-5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
於微波爐中(Biotage Initiator，具有輻射功率之動態控制)，將含有4.75g(15.2mmol)來自實例19A之化合物，3.54g(33.4mmol)碳酸鈉及3.3ml(30.3mmol)巰基醋酸乙酯於39ml乙醇之混合物於120℃加熱1h。然後將混合物於一旋轉蒸發器中蒸發至乾。將約200ml水添加至剩餘之殘質中，並將混合物稍微用醋酸予以酸化(約pH 4)。將混合物每次用約100ml二氯甲烷萃取三次。將合併之有機相用飽和氯化鈉溶液清洗並於無水硫酸鎂上乾燥且然後過濾並蒸發。將粗產物藉由MPLC(Puriflash筒，含25g矽膠，環己烷/醋酸乙酯3：1→1：1)予以純化。如此得到，於合併且將產物餾份予以蒸發並將殘質於高度真空中乾燥後，2.78g(理論值之54%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：11.38(s，1H)，4.40(四重峰，2H)，4.10(四重峰，2H)，1.39(t，3H)，1.29(t，3H)。
LC/MS(方法2，ESIpos)：Rt=2.06min，m/z=337[M+H]+。
實例22A
1-[2,6-二酮基-1-(2-苯基乙基)-4-(吡啶鎓-1-基)-1,6-二氫嘧啶-5(2H)-叉基]-2,2-二氟乙醇化物
於室溫時，將16.1ml(199mmol)吡啶添加至含有5.0g(19.9mmol)來自實例16A之化合物於50ml乙腈之懸浮液中。然後將9.9ml(79.8mmol)二氟醋酸酐緩緩逐滴加入。於添加停止之後，繼續於 RT攪拌1h。然後將約500ml水加入，並將混合物每次用約500ml醋酸乙酯萃取兩次。將有機萃出物用飽和氯化鈉水溶液清洗。然後將固體，其係細微的懸浮於萃出物中，藉由空吸法過濾出來並用一點點醋酸乙酯清洗。將固體於高度真空中乾燥，因此得到第一餾份標的化合物(2.8g，理論值之37%)。將濾液於無水硫酸鎂上乾燥，過濾並濃縮至乾。首先將剩餘之殘質於室溫時於含有20ml二異丙基醚及8ml醋酸乙酯之混合物中攪拌。由於用空吸法過濾後所得到的固體仍稍微受污染，將產物再次與含有30ml二乙醚及10ml醋酸乙酯之混合物一起攪拌。如此得到，於用空吸法過濾並高度真空中乾燥後，第二餾份標的化合物(2.3g，理論值之31%)。依此方式共得到5.1g(理論值之68%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：9.22(d，2H)，8.81(t，1H)，8.27(t，2H)，7.36-7.28(m，4H)，7.26-7.22(m，1H)，6.97(t，1H)，4.04(m，2H)，2.84(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.82min，m/z=372[M+H]+。
實例23A
2,4-二酮基-3-(2-苯基乙基)-5-(二氟甲基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
於微波爐中(Biotage Initiator，具有輻射功率之動態控制)，將含有4.0g(10.8mmol)來自實例22A之化合物，2.51g(23.7mmol)碳酸鈉 及2.36ml(21.5mmol)巰基醋酸乙酯於22.4ml乙醇之混合物於120℃加熱2h。然後將混合物於一旋轉蒸發器中蒸發至乾。將剩餘之殘質於約400ml水中提取，藉由添加酯酸而緩緩酸化並每次用約400ml二氯甲烷萃取三次。該固體，其係微細的懸浮在合併之有機萃出物中，藉由空吸法過濾出來並於室溫與含有25ml戊烷及25ml二氯甲烷之混合物攪拌30min。如此得到，再次用空吸法過濾並於高度真空中乾燥後，第一餾份標的化合物(1.76g，理論值之41%)。將合併之有機萃出物過濾得到的濾液用飽和氯化鈉水溶液清洗，於無水硫酸鎂上乾燥，過濾並濃縮。於室溫時，將剩餘之固體於含有20ml戊烷及20ml二氯甲烷之混合物中攪拌30min。如此得到，用空吸法過濾及於高度真空中乾燥後，第二餾份標的化合物(1.14g，理論值之26%)。依此方式共得到2.9g(理論值之68%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.67(s，1H)，7.72(t，1H)，7.34-7.29(m，2H)，7.26-7.20(m，3H)，4.33(四重峰，2H)，4.02(m，2H)，2.84(m，2H)，1.31(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.06min，m/z=395[M+H]+。
實例24A
6-氯-2,4-二酮基-3-(2-苯基乙基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醛
於0℃之溫度時，將31.7ml(340mmol)磷醯氯逐滴添加至7.9ml DMF中。於添加停止之後，將冷卻浴移除並將3.95g(17.0mmol) 來自實例14A之化合物於室溫時一次一點點的加入。然後將混合物於回流中加熱2h。冷卻後，將過量磷醯氯於一旋轉蒸發器中移除。將剩餘之殘質，予以劇烈攪拌，小心的倒至冰水中。將產生的沉澱藉由空吸法過濾出來且然後溶解於醋酸乙酯。將混合物連續用水及飽和氯化鈉溶液萃取。將合併之含水清洗相用二氯甲烷再萃取，並將二氯甲烷相與醋酸乙酯相合併。將合併之有機相濃縮後，將粗產物懸浮於約70ml醋酸乙酯並於室溫攪拌30min。如此得到，於將固體藉由空吸法過濾出來並於高度真空中乾燥後，第一餾份標的化合物(1.08g，純度91%，理論值之20%)。將濾液濃縮且然後藉由空吸過濾法經由矽膠使用流動相醋酸乙酯進行純化過程。於再蒸發後，將剩餘之固體於室溫之含有10m1醋酸乙酯及3ml戊烷之混合物中攪拌3h。如此得到，用空吸法過濾並於高度真空中乾燥後，第二餾份標的化合物(0.91g，純度63%，理論值之12%)。兩個餾份未經進一步純化即可使用於進一步反應中。如此共得到1.99g(純度78%，理論值之33%)標的化合物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3，δ/ppm)：10.14(s，1H)，9.91(br.s，1H)，7.33-7.29(m，2H)，7.28-7.22(m，3H)，4.19(m，2H)，2.96(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.72min，m/z=279/281[M+H]+。
實例25A
2,4-二酮基-3-(2-苯基乙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
於微波爐中(Biotage Initiator，具有輻射功率之動態控制)，將含有1.08g(3.88mmol)來自實例24A之化合物，411mg(3.88mmol)碳酸鈉及425μl(3.88mmol)巰基醋酸乙酯於15ml乙醇之混合物於120℃加熱90min。然後將反應混合物於一旋轉蒸發器中蒸發至乾。將剩餘之殘質於醋酸乙酯中提取並用水清洗兩次並用飽和氯化鈉水溶液清洗一次。於無水硫酸鎂上乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將剩餘之殘質溶解於一點點二氯甲烷中，將數滴乙醇加入且然後將物質於Biotage筒(50g矽膠，流動相梯度：5：1→1：2環己烷/醋酸乙酯)上純化。如此得到，將產物餾份予以蒸發並將殘質於高度真空中乾燥後，901mg(理論值之67%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.54(s，1H)，7.77(s，1H)，7.33-7.28(m，2H)，7.24-7.20(m，3H)，4.29(四重峰，2H)，4.03(m，2H)，2.84(m，2H)，1.30(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.00min，m/z=345[M+H]+。
實例26A
5-甲基-2,4-二酮基-3-(2-苯基乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
將5.55g(17.0mmol)碳酸銫添加至含有5.98g(15.5mmol)來自實例8A之化合物於150ml DMF之溶液中，並將混合物於室溫攪拌15min。然後將4.16g(18.6mmol)3,3,3-三氟-1-碘丙烷加入，並將混合物於100℃加熱3h。然後將混合物於一旋轉蒸發器中蒸發至乾。將剩餘之殘質於醋酸乙酯中提取並連續用水及飽和氯化鈉溶液清洗。於無水硫酸鎂上乾燥後，將混合物過濾並將濾液蒸發。將粗產物藉由MPLC(Biotage筒，含340g矽膠，環己烷/醋酸乙酯10：1)予以純化。將產物餾份合併且濃縮。然後將殘質於50ml戊烷/二氯甲烷(100：5)中於室溫時攪拌。如此得到，於再次過濾，蒸發並於高度真空中乾燥後，5.33g(理論值之71%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.33-7.28(m，2H)，7.25-7.20(m，3H)，4.14(t，2H)，4.06(m，2H)，2.84(m，2H)，2.79-2.72(m，2H)，2.76(s，3H)，1.54(s，9H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.49min，m/z=483[M+H]+。
實例27A
1-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-5-甲基-2,4-二酮基-3-(2-苯基乙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
類似於實例26A中說明之製法，由1.0g(2.59mmol)來自實例8A之化合物，1.27g(3.88mmol)碳酸銫及664mg(3.88mmol)4-溴-1,1-二氟丁-1-烯得到468mg(理論值之37%)標的化合物。偏離上述過程，在這裡，可省去MPLC純化作用。將粗產物藉由於室溫時與含有20ml戊烷及0.5ml二氯甲烷之混合物一起攪拌而予以純化。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.32-7.29(m，4H)，7.26-7.20(m，1H)，4.28-4.24(m，1H)，4.24-4.18(m，2H)，3.97(t，2H)，2.96-2.92(m，2H)，2.86(s，3H)，2.47(四重峰，2H)，1.59(s，9H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.52min，m/z=477[M+H]+。
實例28A
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二酮基-3-(2-苯基乙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
將1.85g(5.69mmol)碳酸銫添加至含有2.0g(5.18mmol)來自實例8A之化合物於60ml DMF之溶液中，並將混合物於室溫攪拌10min。然後將863mg(6.21mmol)2-溴甲基甲基醚加入，並將混合物於100℃加熱30min。然後將混合物於一旋轉蒸發器中蒸發至乾。將剩餘之殘質於醋酸乙酯中提取並連續用水及飽和氯化鈉溶液清洗。於無水硫酸鎂上乾燥後，將混合物過濾並將濾液蒸發。將粗產物藉由MPLC(Puriflash管柱，含80g矽膠，環己烷/醋酸乙酯10：1)予以純化。過濾，蒸發並將殘質於高度真空中乾燥得到2.22g(理論值之96%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.32-7.28(m，2H)，7.24-7.20(m，3H)，4.09-4.04(m，4H)，3.61(t，2H)，3.24(s，3H)，2.84(dd，2H)，2.74(s，3H)，1.53(s，9H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.40min，m/z=445[M+H]+。
實例29A
3-[2-(2-氟苯基)乙基]-5-甲基-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
將665mg(2.04mmol)碳酸銫添加至含有750mg(1.85mmol)來自實例9A於20ml DMF之溶液中，並將混合物於室溫攪拌15min。然後將498mg(2.23mmol)3,3,3-三氟-1-碘丙烷加入。將混合物於 100℃時加熱共17h，於反應時間5小時後再加入498mg(2.23mmol)3,3,3-三氟-1-碘丙烷且於反應時間8小時後再加入249mg(1.12mmol)3,3,3-三氟-1-碘丙烷。於反應停止後，將混合物於一旋轉蒸發器中蒸發至乾。將剩餘之殘質於醋酸乙酯中提取且連續用水及飽和氯化鈉溶液清洗。於無水硫酸鎂上乾燥後，將混合物過濾並將濾液蒸發。將粗產物藉由MPLC(Puriflash管柱，含200g矽膠，環己烷/醋酸乙酯5：1)予以純化。將產物餾份合併且濃縮。最後，將殘質於室溫時於一含有30ml戊烷及1ml二氯甲烷之混合物中攪拌。如此得到，於再次過濾，蒸發及於高度真空中乾燥後，430mg(理論值之44%，純度95%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.29-7.24(m，2H)，7.15-7.09(m，2H)，4.12(t，2H)，4.10(t，2H)，2.91(t，2H)，2.73(s，3H)，2.71(t，2H)，1.53(s，9H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.42min，m/z=501[M+H]+。
實例30A
1-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-3-[2-(2-氟苯基)乙基]-5-甲基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
類似於實例29A中說明之製法，由750mg(1.85mmol)來自實例 9A之化合物，906mg(2.78mmol)碳酸銫及476mg(2.78mmol)4-溴-1,1-二氟丁-1-烯可得到480mg(理論值之52%)標的化合物。偏離上述過程，此處之反應時間僅為60min，且於此期間未再添加烷基化劑。再者，可省去MPLC純化作用。該粗產物係藉著於室溫時在20毫升戊烷中攪拌而純化。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.29-7.23(m，2H)，7.15-7.09(m，2H)，4.60(二重峰之三重峰之二重峰，1H)，4.10(t，2H)，3.94(t，2H)，2.90(t，2H)，2.72(s，3H)，2.38-2.32(m，2H)，1.53(s，9H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.46min，m/z=495[M+H]+。
實例31A
3-[2-(2-氯苯基)乙基]-5-甲基-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
類似於實例29A中說明之製法，由750mg(1.78mmol)來自實例10A之化合物，639mg(1.69mmol)碳酸銫及首先479mg(2.14mmol)3,3,3-三氟-1-碘丙烷得到440mg(理論值之48%)標的化合物。偏離上述過程，此處之反應時間共為3天，且再次添加烷基化劑係於6小時及16小時後(於每一情況中為240mg，1.07mmol)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.36-7.33(m，1H)， 7.27-7.23(m，1H，部份被CHCl3訊號遮蔽)，7.19-7.14(m，2H)，4.28(t，2H)，4.13(t，2H)，3.11(t，2H)，2.84(s，3H)，2.59-2.47(m，2H)，1.59(s，9H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.46min，m/z=517/519[M+H]+。
實例32A
3-[2-(2-氯苯基)乙基]-1-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-5-甲基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
類似於實例29A中說明之製法，由750mg(1.85mmol)來自實例10A之化合物，871mg(2.67mmol)碳酸銫及457mg(2.67mmol)4-溴-1,1-二氟丁-1-烯得到543mg(理論值之57%)標的化合物。偏離上述過程，此處之反應時間僅為60min，且於此期間未再添加烷基化劑。再者，可省去MPLC純化作用。該粗產物係藉著於室溫時在20毫升戊烷中攪拌而純化。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.42-7.38(m，1H)，7.30-7.22(m，3H)，4.60(二重峰之三重峰之二重峰，1H)，4.12(t，2H)，3.93(t，2H)，2.99(t，2H)，2.72(s，3H)，2.37-2.31(m，2H)，1.53(s，9H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.50min，m/z=511/513[M+H]+。
實例33A
5-甲基-2,4-二酮基-3-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
將1.14g(3.48mmol)碳酸銫添加至含有900mg(2.32mmol)來自實例11A之化合物於25ml DMF之溶液中，並將混合物於室溫攪拌15min。然後將780mg(3.48mmol)3,3,3-三氟-1-碘丙烷加入，並將混合物於90℃加熱6h。然後將混合物於一旋轉蒸發器中蒸發至乾。將剩餘之殘質於醋酸乙酯中提取且連續用水及飽和氯化鈉溶液清洗。於無水硫酸鎂上乾燥後，將混合物過濾並將濾液蒸發。該粗產物係藉由MPLC而純化(Biotage筒，含50g矽膠，環己烷/醋酸乙酯5：1→1：1)。將產物餾份合併且濃縮。然後於室溫時將殘質於一含有20ml環己烷及1ml二氯甲烷之混合物中攪拌2h。如此得到，於再次過濾，蒸發並於高度真空中乾燥後，第一餾份標的化合物(117mg，理論值之10%)。蒸發後，將濾液再次藉由製備性HPLC(方法5)予以純化。如此得到，於合併且將產物餾份蒸發後，第二餾份標的化合物(381mg，理論值之33%)。如此共得到498mg(理論值之44%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.43-8.41(m，2H)，7.67-7.63(m，1H)，7.31(dd，1H)，4.13(t，2H)，4.10(t，2H)， 2.89(t，2H)，2.80-2.69(m，2H)，2.73(s，3H)，1.53(s，9H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.07min，m/z=484[M+H]+。
實例34A
1-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-5-甲基-2,4-二酮基-3-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
類似於實例33A中說明之製法，由900mg(2.32mmol)來自實例11A之化合物，1.14g(3.48mmol)碳酸銫及596mg(3.48mmol)4-溴-1,1-二氟丁-1-烯共得到610mg(理論值之55%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.43-8.40(m，2H)，7.67-7.64(m，1H)，7.31(dd，1H)，4.61(二重峰之三重峰之二重峰，1H)，4.10(t，2H)，3.94(t，2H)，2.88(t，2H)，2.73(s，3H)，2.39-2.33(m，2H)，1.53(s，9H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.10min，m/z=478[M+H]+。
實例35A
3-乙基-5-甲基-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
將4.72g(14.5mmol)碳酸銫添加至含有3.0g(9.67mmol)來自實例12A之化合物於100ml DMF之溶液中，並將混合物於室溫攪拌20min。然後將2.57g(14.5mmol)3,3,3-三氟-1-碘丙烷加入，並將混合物於100℃加熱5h。然後將混合物於一旋轉蒸發器中蒸發至乾。將剩餘之殘質於醋酸乙酯中提取且連續用水及飽和氯化鈉溶液清洗。於無水硫酸鎂上乾燥後後，將混合物過濾並將濾液蒸發。將粗產物藉由MPLC(Puriflash管柱，含120g矽膠，環己烷/醋酸乙酯10：1)予以純化。將產物餾份合併且濃縮，並將殘質於高度真空中乾燥。如此得到3.24g(理論值之76%，純度93%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.15(t，2H)，3.90(四重峰，2H)，2.84-2.74(m，2H)，2.76(s，3H)，1.53(s，9H)，1.13(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.36min，m/z=407[M+H]+。
實例36A
1-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-3-乙基-5-甲基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
類似於實例35A中說明之製法，由800mg(2.58mmol)來自實例12A之化合物，1.26g(3.87mmol)碳酸銫及661mg(3.87mmol)4-溴-1,1-二氟丁-1-烯得到778mg(理論值之76%)標的化合物。偏離上述過程，此處之反應時間僅為1h。亦偏離，使用Puriflash筒，含40g矽膠，於MPLC純化作用中，且然後將產物藉由於戊烷/二氯甲烷(30：1)中攪拌而予以純化。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：4.25(二重峰之三重峰之二重峰，1H)，4.06(四重峰，2H)，3.98(t，2H)，2.85(s，3H)，2.51(假-四重峰，2H)，1.59(s，9H)，1.25(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.39min，m/z=401[M+H]+。
實例37A
3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
類似於實例35A中說明之製法，800mg(2.58mmol)來自實例12A 之化合物，1.26g(3.87mmol)碳酸銫及537mg(3.87mmol)2-溴乙基甲基醚可得到680mg(理論值之71%)標的化合物。偏離上述過程，此處係使用Biotage筒，含50g矽膠，於MPLC純化作用中，且然後將產物藉由於戊烷/二氯甲烷(30：1)中攪拌而予以純化。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：4.13(t，2H)，4.07(四重峰，2H)，3.74(t，2H)，3.36(s，3H)，2.84(s，3H)，1.58(s，9H)，1.26(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.24min，m/z=369[M+H]+。
實例38A
2,4-二酮基-3-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
將719mg(2.21mmol)碳酸銫添加至含有700mg(1.70mmol)來自實例20A之化合物於20ml DMF之溶液中，並將混合物於室溫攪拌15min。然後將570mg(2.55mmol)3,3,3-三氟-1-碘丙烷加入，並將混合物於100℃加熱60min。然後將400ml水加入，並將混合物每次用約100ml二乙醚萃取3次。將合併之有機萃出物用飽和氯化鈉溶液清洗。於無水硫酸鎂上乾燥後，將混合物過濾並將濾液蒸發。於室溫時，將粗產物於含有25ml戊烷及0.5ml二乙醚之混合物中 碾製1小時。將混合物過濾並將殘質於高度真空中乾燥。如此得到第一餾份標的化合物(497mg，理論值之57%)。第二餾份係藉由製備性HPLC(方法6)而由經攪拌後得到之母液中單離出來(138mg，理論值之16%)。如此共得到635mg(理論值之73%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.32-7.20(m，5H，部份被CHCl3訊號遮蔽)，4.42(四重峰，2H)，4.26-4.22(m，2H)，4.16(t，2H)，2.98-2.94(m，2H)，2.64-2.53(m，2H)，1.41(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.30min，m/z=509[M+H]+。
實例39A
3-乙基-2,4-二酮基-5-(三氟甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
將1.39g(13.1mmol)碳酸銫添加至含有2.0g(5.95mmol)來自實例21A之化合物於40ml DMF之溶液中，並將混合物於室溫攪拌15min。然後將2.66g(11.9mmol)3,3,3-三氟-1-碘丙烷加入，並將混合物於60℃加熱。1小時後，再次加入2.66g(11.9mmol)3,3,3-三氟-1-碘丙烷。於60℃繼續攪拌16h。冷卻至室溫後，加入約160ml水並將混合物每次用約80ml二乙醚萃取三次。將合併之有機萃出物用飽和氯化鈉溶液清洗。於無水硫酸鎂上乾燥後，將混合物 過濾並將濾液蒸發。將粗產物藉由MPLC於Puriflash筒(100g矽膠，環己烷/醋酸乙酯7：1→1：1)予以純化。將產物餾份合併且濃縮，並將殘質於高度真空中乾燥。如此得到1.86g(理論值之72%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：4.41(四重峰，2H)，4.20(t，2H)，4.08(四重峰，2H)，2.73-2.61(m，2H)，1.40(t，3H)，1.26(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.15min，m/z=433[M+H]+。
實例40A
5-(二氟甲基)-2,4-二酮基-3-(2-苯基乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
類似於實例38A中說明之製法，由2.90g(7.35mmol)來自實例23A之化合物及1.72ml(14.7mmol)3,3,3-三氟-1-碘丙烷得到2.22g(理論值之61%)標的化合物。在這裡，為了純化，將粗產物，於室溫時，連續的與下列溶劑混合物攪拌：於第一及第二例中，每一情況係用100ml戊烷及5ml二乙醚，於第三例中係用50ml戊烷及5ml二乙醚。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.74(t，1H)，7.33-7.29(m，2H)，7.26-7.21(m，3H)，4.36(四重峰，2H)，4.20(t，2H)， 4.08(m，2H)，2.87-2.75(m，4H)，1.32(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.27min，m/z=491[M+H]+。
實例41A
2,4-二酮基-3-(2-苯基乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
將1.28g(3.92mmol)碳酸銫添加至一含有900mg(2.61mmol)來自實例25A之化合物於10ml DMF之溶液中，並將混合物於室溫攪拌20min。然後將878mg(3.92mmol)3,3,3-三氟-1-碘丙烷加入，並將混合物於100℃微波爐中(Biotage Initiator，具有輻射功率之動態控制)攪拌2小時45分鐘。冷卻至室溫後，加入約60ml水並將混合物用醋酸乙酯萃取。將有機萃出物用水及飽和氯化鈉溶液清洗。於無水硫酸鎂上乾燥後，將混合物過濾並濃縮。於室溫時，將所得到的固體於一含有20ml戊烷及1ml二乙醚之混合物中攪拌約16h。如此得到，用空吸法過濾並於高度真空中乾燥後，895mg(理論值之77%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.87(s，1H)，7.32-7.28(m，2H)，7.24-7.19(m，3H)，4.32(四重峰，2H)，4.17(t，2H)，4.09(m，2H)，2.89-2.73(m，4H)，1.31(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.24min，m/z=441[M+H]+。
實例42A
3-(2,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
將6.10g(57.6mmol)碳酸銫添加至一含有11.3g(26.2mmol)來自實例13A之化合物於250ml DMF之溶液中，並將混合物於室溫攪拌15min。然後將11.7g(52.3mmol)3,3,3-三氟-1-碘丙烷加入，並將混合物於70℃加熱。6h後，再次加入11.7g(52.3mmol)3,3,3-三氟-1-碘丙烷。於70℃繼續攪拌。冷卻至室溫後，大部分的揮發性成分(包括DMF)於旋轉蒸發器中移除。將約400ml醋酸乙酯添加至殘質中，並將混合物連續用水及飽和氯化鈉溶液清洗。將有機相於無水硫酸鎂上乾燥後，將混合物過濾並蒸發。將粗產物藉由MPLC於Biotage筒(340g矽膠，環己烷/醋酸乙酯5：1)上予以純化。將產物餾份合併且濃縮。將殘質與戊烷/二氯甲烷(25：1)一起攪拌，再次過濾並於高度真空中乾燥得到8.78g(理論值之63%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：6.75(d，1H)，6.57(d，1H)，6.39(dd，1H)，4.95(s，2H)，4.17(t，2H)，3.81(s，3H)，3.72(s，3H)，2.87-2.74(m，2H)，2.74(s，3H)，1.54(s，9H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.38min，m/z=529[M+H]+。
實例43A
5-甲基-2,4-二酮基-3-(2-苯基乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸
將80ml三氟醋酸添加至一含有5.69g(11.8mmol)來自實例26A之化合物於240ml二氯甲烷之溶液中，並將混合物於室溫攪拌2h。然後將反應混合物於一旋轉蒸發器中蒸發至乾。將剩餘之殘質於二乙醚中攪拌並藉由空吸法過濾出來，並將固體於高度真空中乾燥。如此得到4.89g(理論值之97%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：13.47(br.s，1H)，7.33-7.28(m，2H)，7.26-7.20(m，3H)，4.14(t，2H)，4.07(m，2H)，2.84(m，2H)，2.80-2.70(m，2H)，2.77(s，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.11min，m/z=427[M+H]+。
實例44A
1-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-5-甲基-2,4-二酮基-3-(2-苯基乙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸
類似於實例43A中說明之製法，由520mg(1.09mmol)來自實例27A之化合物及5ml三氟醋酸於10ml二氯甲烷得到328mg(理論值之71%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：13.42(br.s，1H)，7.33-7.28(m，2H)，7.25-7.20(m，3H)，4.63(二重峰之三重峰之二重峰，1H)，4.07(m，2H)，3.96(t，2H)，2.83(m，2H)，2.76(s，3H)，2.38(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.15min，m/z=421[M+H]+。
實例45A
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二酮基-3-(2-苯基乙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸
將75ml三氟醋酸添加至一含有5.0g(11.2mmol)來自實例28A之化合物於225ml二氯甲烷之溶液中，並將混合物於室溫攪拌2h。 然後將反應混合物於一旋轉蒸發器中蒸發至乾。將剩餘之殘質於二乙醚中攪拌並藉由空吸法過濾出來，並將固體於高度真空中乾燥。得到4.1g(理論值之92%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：13.37(br.s，1H)，7.33-7.29(m，2H)，7.25-7.20(m，3H)，4.09-4.04(m，4H)，3.62(t，2H)，3.25(s，3H)，2.84(dd，2H)，2.75(s，3H)。
LC/MS(方法1，ES1pos)：Rt=1.03min，m/z=389[M+H]+。
實例46A
3-[2-(2-氟苯基)乙基]-5-甲基-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸
將10ml三氟醋酸添加至一含有420mg(0.84mmol)來自實例29A之化合物於20ml二氯甲烷之溶液中，並將混合物於室溫攪拌1h。然後將反應混合物於一旋轉蒸發器中蒸發至乾，並隨即將殘質於高度真空中乾燥。得到300mg(理論值之79%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：13.47(br.s，1H)，7.29-7.24(m，2H)，7.16-7.09(m，2H)，4.12(t，2H)，4.10(t，2H)，2.91(t，2H)，2.74(s，3H)，2.70(t，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.11min，m/z=445[M+H]+。
實例47A
1-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-3-[2-(2-氟苯基)乙基]-5-甲基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸
將15ml三氟醋酸添加至一含有750mg(1.52mmol)來自實例30A之化合物於30ml二氯甲烷之溶液中，並將混合物於室溫攪拌1h。然後將反應混合物於一旋轉蒸發器中蒸發至乾。將剩餘之殘質於二乙醚中攪拌並藉由空吸法過濾出來，並將固體於高度真空中乾燥。如此得到320mg(理論值之47%)標的化合物。除了目標化合物，由於母液中不含有任何其他不純物，將其完全蒸發，並同樣將剩餘之殘質於高度真空中乾燥(290mg，理論值之42%)。依此方式共得到610mg(理論值之90%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：13.42(br.s，1H)，7.30-7.24(m，2H)，7.16-7.10(m，2H)，4.61(二重峰之三重峰之二重峰，1H)，4.10(t，2H)，3.93(t，2H)，2.90(t，2H)，2.73(s，3H)，2.38-2.32(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.15min，m/z=439[M+H]+。
實例48A
3-[2-(2-氯苯基)乙基]-5-甲基-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸
將7ml三氟醋酸添加至一含有420mg(0.81mmol)來自實例31A之化合物於15ml二氯甲烷之溶液中，並將混合物於室溫攪拌2h。然後將反應混合物於一旋轉蒸發器中蒸發至乾。將剩餘之殘質於二乙醚中攪拌並藉由空吸法過濾出來，並將固體於高度真空中乾燥。得到295mg(理論值之79%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：13.46(br.s，1H)，7.43-7.39(m，1H)，7.31-7.24(m，3H)，4.15-4.10(m，4H)，3.00(t，2H)，2.76-2.67(m，2H)，2.74(s，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.17min，m/z=461/463[M+H]+。
實例49A
3-[2-(2-氯苯基)乙基]-1-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-5-甲基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸
類似於實例48A中說明之製法，由525mg(1.03mmol)來自實例 32A之化合物及7ml三氟醋酸於15ml二氯甲烷得到345mg(理論值之73%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：13.41(br.s，1H)，7.42-7.39(m，1H)，7.31-7.24(m，3H)，4.61(二重峰之三重峰之二重峰，1H)，4.12(t，2H)，3.93(t，2H)，2.99(t，2H)，2.73(s，3H)，2.37-2.31(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.19min，m/z=455/457[M+H]+。
實例50A
5-甲基-2,4-二酮基-3-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸鹽酸鹽
將9.3ml 4M含氯化氫於二烷之溶液添加至450mg(0.93mmol)來自實例33A之化合物中，並將混合物於室溫攪拌約16h。然後將反應混合物於一旋轉蒸發器中蒸發至乾。將剩餘之殘質於10ml二乙醚中於室溫時攪拌30分鐘並藉由空吸法過濾出來，並將固體於高度真空中乾燥。得到463mg(理論值之91%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：13.50(br.s，1H)，8.82(s，1H)，8.74(d，1H)，8.36(d，1H)，7.88(t，1H)，4.19(t，2H)，4.12(t，2H)，3.09(t，2H)，2.80-2.68(m，2H)，2.72(s，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.67min，m/z=428[M+H]+。
實例51A
1-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-5-甲基-2,4-二酮基-3-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸鹽酸鹽
類似於實例50A中說明之製法，由450mg(0.94mmol)來自實例34A之化合物得到365mg(理論值之82%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：13.45(br.s，1H)，8.82(s，1H)，8.73(d，1H)，8.35(d，1H)，7.87(t，1H)，4.61(二重峰之三重峰之二重峰，1H)，4.19(t，2H)，3.92(t，2H)，3.08(t，2H)，2.72(s，3H)，2.37-2.30(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.70min，m/z=422[M+H]+。
實例52A
3-乙基-5-甲基-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸
方法A：
將80ml三氟醋酸添加至一含有6.89g(16.9mmol)來自實例35A之化合物於240ml二氯甲烷之溶液中，並將混合物於室溫攪拌2h。然後將反應混合物於一旋轉蒸發器中蒸發至乾。將剩餘之殘質於二乙醚中攪拌並藉由空吸法過濾出來，並將固體於高度真空中乾燥。得到5.13g(理論值之86%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：13.46(br.s，1H)，4.15(t，2H)，3.91(四重峰，2H)，2.85-2.73(m，2H)，2.76(s，3H)，1.13(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.94min，m/z=351[M+H]+。
方法B：
於約2℃，將926mg(9.54mmol)胺基磺酸及1.56g(13.0mmol)磷酸二氫鈉添加至一含有2.9g(8.67mmol)來自實例167A之化合物於含有22ml丙酮及10ml水之混合物的溶液中。然後將一含有1.03g(9.11mmol，含有80%)亞氯酸鈉於4ml水之溶液緩緩逐滴加入使得反應混合物之溫度不會上昇超過6℃。30min後，將冷卻浴移除並將混合物繼續攪拌過夜。然後將混合物用100ml水稀釋並每次用150ml醋酸乙酯萃取兩次將有機萃出物於無水硫酸鈉上乾燥且然後過濾，並將濾液濃縮至乾。將粗產物藉由色層分離法予以純化(40g矽膠，流動相：二氯甲烷/甲醇100：0→90：10)。如此得到，將產物餾份濃縮並將殘質乾燥後，2.60g(理論值之85%)標的化合物。
實例53A
1-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-3-乙基-5-甲基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸
類似於實例52A中說明之製法，由750mg(1.87mmol)來自實例36A之化合物得到528mg(理論值之81%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：13.40(br.s，1H)，4.64(二重峰之三重峰之二重峰，1H)，3.96(t，2H)，3.90(四重峰，2H)，2.76(s，3H)，2.40(假-四重峰，2H)，1.12(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.94min，m/z=345[M+H]+。
實例54A
3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸
類似於實例52A中說明之製法，由650mg(1.76mmol)來自實例37A之化合物得到469mg(理論值之85%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：13.36(br.s，1H)，4.07(t，2H)，3.90(四重峰，2H)，3.65(t，2H)，3.25(s，3H)，2.75(s，3H)，1.13(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.78min，m/z=313[M+H]+。
實例55A
2,4-二酮基-3-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸
將一含有35mg(1.46mmol)氫氧化鋰於10ml水之溶液添加至一含有495mg(0.970mmol)來自實例38A之化合物於20ml乙醇之溶液中，並將混合物於室溫攪拌約16h。然後將所有的揮發性組成份於旋轉蒸發器中移除。將剩餘之殘質於水中提取並用2ml之1M氫氯酸予以酸化。將產物沉澱出來並藉由空吸法過濾出來，用水清洗並於高度真空中乾燥。得到460mg(理論值之95%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：14.50(br.s，1H)，7.33-7.28(m，2H)，7.26-7.20(m，3H)，4.18(t，2H)，4.07(m，2H)，2.74-2.68(m，4H)。
LC/MS(方法2，ESIpos)：Rt=2.34min，m/z=481[M+H]+。
實例56A
3-乙基-2,4-二酮基-5-(三氟甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸
類似於實例55A中說明之製法，231mg(0.540mmol)來自實例39A之化合物得到178mg(理論值之82%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：14.51(br.s，1H)，4.18(t，2H)，3.91(四重峰，2H)，2.87-2.75(m，2H)，1.13(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.76min，m/z=405[M+H]+。
實例57A
5-(二氟甲基)-2,4-二酮基-3-(2-苯基乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸
將含有59mg(2.45mmol)氫氧化鋰於17ml水之溶液添加至含有800mg(1.63mmol)來自實例40A之化合物於33ml乙醇之溶液中，並將混合物於室溫攪拌3h。然後將所有的揮發性組成份於旋轉蒸發器中移除。將剩餘之殘質於水中提取並用2ml 1M氫氯酸予以酸化。將混合物每次用約100ml二氯甲烷萃取三次。將合併之有機萃 出物用飽和氯化鈉溶液清洗一次，於無水硫酸鎂上乾燥，過濾並濃縮。於室溫時，將剩餘之固體於含有30ml戊烷及3ml二乙醚之混合物中攪拌。如此得到，用空吸法過濾且於高度真空中乾燥後，482mg(理論值之63%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.79(t，1H)，7.34-7.29(m，2H)，7.26-7.20(m，3H)，4.19(t，2H)，4.07(m，2H)，2.87-2.73(m，4H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.01min，m/z=463[M+H]+。
實例58A
2,4-二酮基-3-(2-苯基乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸
將含有65mg(2.73mmol)氫氧化鋰於8ml水之溶液添加至含有800mg(1.82mmol)來自實例41A之化合物於24ml乙醇之溶液中。然後將2ml THF加入。將反應混合物於室溫攪拌3h。然後將所有的揮發性組成份於旋轉蒸發器中移除。將剩餘之殘質於約200ml水中提取並用3ml 1M氫氯酸予以酸化。將產物沉澱出來並藉由空吸法過濾出來，用水清洗直到呈中性並於高度真空中乾燥。如此得到639mg(理論值之83%，純度97%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：13.63(br.s，1H)，7.79 (s，1H)，7.32-7.28(m，2H)，7.24-7.20(m，3H)，4.16(t，2H)，4.08(m，2H)，2.85(m，2H)，2.78(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.04min，m/z=413[M+H]+。
實例59A
5-甲基-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸
將3.32g(6.27mmol)來自實例42A之化合物溶解於130ml甲苯中，並將5.02g(37.6mmol)固態三氯化鋁於室溫時加入。然後將反應混合物於50℃攪拌90min。冷卻至室溫後，加入70ml水及300ml醋酸乙酯。於各相分離後，將有機相連續用水及飽和氯化鈉溶液清洗。於無水硫酸鎂上乾燥後，將混合物過濾並將濾液蒸發。將粗產物於室溫時用50ml戊烷/二氯甲烷(20：1)攪拌。空吸過濾並將固體於高度真空中乾燥得到1.93g(理論值之87%，純度約92%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：13.40(廣域，1H)，11.63(s，1H)，4.09(t，2H)，2.83-2.69(m，2H)，2.72(s，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.65min，m/z=323[M+H]+。
實例60A
1-{[5-甲基-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d] 嘧啶-6-基]羰基}六氫吡啶-4-基醋酸酯
將1.93g(6.0mmol)來自實例59A之化合物溶解於40ml DMF中，並將2.74g(7.20mmol)HATU，1.29g(7.20mmol)六氫吡啶-4-基醋酸酯鹽酸鹽[lit.：T.Kikuchi等，J.Med.Chem.2005，48(7)，2577-2583]及3.1ml(18.0mmol)N,N-二異丙基乙基胺連續加入。將反應混合物於室溫攪拌約16h後，將混合物倒至水中，使得產物沉澱。將產物藉由空吸法過濾出來，用一點點水清洗並於高度真空中乾燥。用二乙醚攪拌得到2.35g(理論值之80%，純度約92%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.38(s，1H)，5.04(m，1H)，4.15(t，2H)，3.88-3.80(m，2H)，3.55-3.48(m，2H)，2.71-2.59(m，2H)，2.49(s，3H)，2.09(s，3H)，1.98-1.91(m，2H)，1.77-1.69(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.81min，m/z=448[M+H]+。
實例61A
3-乙基-5-甲基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸
將149ml三氟醋酸添加至一含有30.0g(96.7mmol)來自實例12A之化合物於300ml二氯甲烷之溶液中，並將混合物於室溫攪拌12h。然後將反應混合物於一旋轉蒸發器中蒸發至乾。將剩餘之殘質於二異丙基醚中攪拌並藉由空吸法過濾出來，並將固體於高度真空中乾燥。得到22.80g(理論值之92%)標的化合物。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.61min，m/z=255[M+H]+。
實例62A
1-[(3-乙基-5-甲基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)羰基]六氫吡啶-4-基醋酸酯
將19.50g(76.7mmol)實例61A化合物及15.16g(84.4mmol)六氫吡啶-4-基醋酸酯鹽酸鹽[lit.：T.Kikuchi等，J.Med.Chem.2005，48(7)，2577-2583]溶解於390ml DMF，並將43.7g(115mmol)HATU及47ml(268mmol)N,N-二異丙基乙基胺於0℃時連續加入。反應混合物於室溫攪拌約16h後，將其用約400ml醋酸乙酯稀釋且連續用水，1M氫氯酸，水及飽和氯化鈉水溶液清洗。於無水硫酸鎂上乾燥後，將混合物過濾並蒸發至乾。將得到的殘質藉由空吸過濾法經由矽膠使用環己烷/醋酸乙酯梯度予以純化。如此得到，將產物餾份蒸發並將殘質於高度真空中乾燥後，8.80g(理論值之30%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.23(s，1H)，4.90(m，1H)，3.86(四重峰，2H)，3.77-3.69(m，2H)，3.41-3.33(m，2H，部份被水訊號遮蔽)，2.35(s，3H)，2.02(s，3H)，1.90-1.83(m，2H)，1.58-1.49(m，2H)，1.11(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.72min，m/z=380[M+H]+。
實例63A
1-({5-甲基-3-[2-(2-甲基苯基)乙基]-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}羰基)六氫吡啶-4-基醋酸酯
將70mg(0.156mmol)來自實例60A之化合物及31.5μl(0.235mmol)2-(2-甲基苯基)乙基醇溶解於2ml無水THF中，並將62mg(0.235mmol)三苯基膦及46.5μl(0.235mmol)二異丙基偶氮二羧酸酯(DIAD)連續加入。於室溫攪拌16小時後，將反應混合物，以兩部份，藉由製備性HPLC分離成其之組成份(方法5)。將產物餾份合併且濃縮，並將殘質於高度真空中乾燥。得到66mg(理論值之72%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.22-7.11(m，4H)，5.04(m，1H)，4.18-4.13(m，4H)，3.89-3.81(m，2H)，3.55-3.48(m，2H)，2.95(m，2H)，2.64-2.55(m，2H)，2.53(s，3H)，2.47(s，3H)，2.09(s，3H)，1.99-1.91(m，2H)，1.78-1.69(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.24min，m/z=566[M+H]+。
實例64A
1-({3-[2-(3-氟苯基)乙基]-5-甲基-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}羰基)六氫吡啶-4-基醋酸酯
類似於實例63A中說明之製法，由70mg(0.156mmol)來自實例60A之化合物及29.3μl(0.235mmol)2-(3-氟苯基)乙基醇得到65mg(理論值之73%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.07(d，1H)，7.00(d，1H)，6.92(dt，1H)，5.04(m，1H)，4.23-4.13(m，4H)，3.89-3.81(m，2H)，3.56-3.48(m，2H)，2.94(m，2H)，2.66-2.55(m，2H)，2.51(s，3H)，2.09(s，3H)，1.99-1.91(m，2H)，1.78-1.69(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.19min，m/z=570[M+H]+。
實例65A
1-({3-[2-(3-氯苯基)乙基]-5-甲基-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}羰基)六氫吡啶-4-基醋酸酯
類似於實例63A中說明之製法，由70mg(0.156mmol)來自實例60A之化合物及37mg(0.235mmol)2-(3-氯苯基)乙基醇得到74mg(理論值之79%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.28-7.17(m，4H，部份被CHCl3訊號遮蔽)，5.04(m，1H)，4.22-4.13(m，4H)，3.88-3.81(m，2H)，3.56-3.48(m，2H)，2.92(m，2H)，2.66-2.55(m，2H)，2.52(s，3H)，2.09(s，3H)，1.99-1.91(m，2H)，1.78-1.69(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.24min，m/z=586/588[M+H]+。
實例66A
1-({5-甲基-3-[2-(3-甲基苯基)乙基]-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}羰基)六氫吡啶-4-基醋酸酯
類似於實例63A中說明之製法，由70mg(0.156mmol)來自實例60A之化合物及37mg(0.235mmol)2-(3-甲基苯基)乙基醇得到61 mg(理論值之66%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.20(t，1H)，7.13(s，1H)，7.10(d，1H)，7.05(d，1H)，5.04(m，1H)，4.21-4.14(m，4H)，3.89-3.81(m，2H)，3.56-3.48(m，2H)，2.89(m，2H)，2.67-2.55(m，2H)，2.53(s，3H)，2.34(s，3H)，2.09(s，3H)，1.99-1.91(m，2H)，1.78-1.69(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.23min，m/z=566[M+H]+。
實例67A
1-({3-[2-(4-氟苯基)乙基]-5-甲基-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}羰基)六氫吡啶-4-基醋酸酯
類似於實例63A中說明之製法，由42mg(0.094mmol)來自實例60A之化合物及20mg(0.141mmol)2-(4-氟苯基)乙基醇得到39mg(理論值之72%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.27-7.23(m，2H，部份被CHCl3訊號遮蔽)，6.99(t，2H)，5.04(m，1H)，4.20-4.13(m，4H)，3.88-3.81(m，2H)，3.56-3.48(m，2H)，2.91(m，2H)，2.66-2.55(m，2H)，2.51(s，3H)，2.09(s，3H)，1.99-1.91(m，2H)，1.77-1.69(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.20min，m/z=570[M+H]+。
實例68A
1-({3-[2-(4-氯苯基)乙基]-5-甲基-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}羰基)六氫吡啶-4-基醋酸酯
類似於實例63A中說明之製法，由70mg(0.156mmol)來自實例60A之化合物及37mg(0.235mmol)2-(4-氯苯基)乙基醇得到78mg(理論值之85%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.27(d，2H)，7.22(d，2H)，5.04(m，1H)，4.20-4.13(m，4H)，3.89-3.80(m，2H)，3.56-3.48(m，2H)，2.91(m，2H)，2.65-2.53(m，2H)，2.51(s，3H)，2.09(s，3H)，1.99-1.91(m，2H)，1.78-1.69(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.23min，m/z=586/588[M+H]+。
實例69A
1-({3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}羰基)六氫吡啶-4-基醋酸酯
類似於實例63A中說明之製法，由70mg(0.156mmol)來自實例60A之化合物及36mg(0.235mmol)2-(4-甲氧基苯基)乙基醇得到72mg(理論值之79%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.20(d，2H)，6.84(d，2H)，5.04(m，1H)，4.19-4.13(m，4H)，3.89-3.80(m，2H)，3.79(s，3H)，3.55-3.48(m，2H)，2.88(m，2H)，2.64-2.55(m，2H)，2.52(s，3H)，2.09(s，3H)，1.99-1.91(m，2H)，1.77-1.69(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.14min，m/z=582[M+H]+。
實例70A
1-({5-甲基-2,4-二酮基-3-[2-(吡-2-基)乙基]-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}羰基)六氫吡啶-4-基醋酸酯
類似於實例63A中說明之製法，由70mg(0.156mmol)來自實例60A之化合物及29mg(0.235mmol)2-(2-羥基乙基)吡[市售可得；lit.如：US專利US 5 344 830，實例18/步驟A]得到兩個餾份標的化合物：14mg(理論值之16%，純度)及93mg標的化合物與三苯基膦氧化物之混合物。偏離於實例63A之方法，此處係藉由根據方法7進行之製備性HPLC予以純化。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.51-8.42(m，3H)，5.04(m，1H)，4.41(t，2H)，4.13(t，2H)，3.89-3.80(m，2H)，3.55-3.47(m， 2H)，3.18(t，2H)，2.65-2.54(m，2H)，2.48(s，3H)，2.09(s，3H)，1.99-1.91(m，2H)，1.78-1.68(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.93min，m/z=554[M+H]+。
實例71A
1-({5-甲基-2,4-二酮基-3-[2-苯基丙基]-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}羰基)六氫吡啶-4-基醋酸酯(消旋物)
類似於實例63A中說明之製法，由200mg(0.447mmol)來自實例60A之化合物及91mg(0.670mmol)消旋2-苯基丙-1-醇得到238mg(理論值之94%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.34-7.24(m，4H)，7.22-7.17(m，1H)，4.92(m，1H)，4.12-4.05(m，3H)，3.94(m，1H)，3.79-3.71(m，2H)，3.43-3.36(m，2H)，3.27-3.19(m，1H)，2.78-2.66(m，2H)，2.38(s，3H)，2.03(s，3H)，1.92-1.85(m，2H)，1.60-1.51(m，2H)，1.19(d，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.20min，m/z=566[M+H]+。
實例72A
1-{[3-(2-甲氧基-2-苯基乙基)-5-甲基-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]羰基}六氫吡啶-4-基醋酸酯(消旋物)
類似於實例63A中說明之製法，由200mg(0.447mmol)來自實例60A之化合物及102mg(0.670mmol)消旋2-甲氧基-2-苯基乙醇得到256mg(理論值之93%，純度95%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.41-7.36(m，2H)，7.34-7.30(m，3H)，4.92(m，1H)，4.57(dd，1H)，4.35(dd，1H)，4.19-4.04(m，2H)，3.81(dd，1H)，3.79-3.72(m，2H)，3.44-3.37(m，2H)，3.07(s，3H)，2.79-2.67(m，2H)，2.39(s，3H)，2.03(s，3H)，1.93-1.84(m，2H)，1.61-1.52(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.15min，m/z=582[M+H]+。
實例73A
1-({5-甲基-2,4-二酮基-3-[(1-苯基環丙基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}羰基)六氫吡啶-4-基醋酸酯
類似於實例63A中說明之製法，由100mg(0.223mmol)來自實例 60A之化合物及50mg(0.335mmol)(1-苯基環丙基)甲醇[lit.：L.K.Sydnes，P.F.F.Pereira，M.Sandberg，H.H.Oevreboe，J.Chem.Res.Miniprint 2001(4)，464-474]得到57mg(理論值之42%，純度96%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.26-7.19(m，4H)，7.17-7.13(m，1H)，4.91(m，1H)，4.16(s，2H)，4.00(t，2H)，3.78-3.70(m，2H)，3.43-3.35(m，2H)，2.63-2.51(m，2H，部份被DMSO訊號遮蔽)，2.32(s，3H)，2.03(s，3H)，1.91-1.85(m，2H)，1.60-1.51(m，2H)，0.95(m，2H)，0.72(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.22min，m/z=578[M+H]+。
實例74A
1-{[5-甲基-3-(2-甲基-2-苯基丙基)-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]羰基}六氫吡啶-4-基醋酸酯
類似於實例63A中說明之製法，由150mg(0.335mmol)來自實例60A之化合物及76mg(0.503mmol)2-甲基-2-苯基丙-1-醇[lit.：D.Coletta，B.di Giacomo，B.Natalini，M.-H.Ni，R.Pellicciari，Farmaco 1999，54(9)，600-610]得到104mg(理論值之51%，純度95%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.43(d，2H)，7.32(t， 2H)，7.21(t，1H)，4.92(m，1H)，4.10-4.05(m，4H)，3.79-3.71(m，2H)，3.44-3.36(m，2H)，2.77-2.65(m，2H)，2.35(s，3H)，2.03(s，3H)，1.92-1.85(m，2H)，1.61-1.52(m，2H)，1.28(s，6H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.29min，m/z=580[M+H]+。
實例75A
1-({5-甲基-2,4-二酮基-3-[2-(吡啶-2-基)乙基]-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}羰基)六氫吡啶-4-基醋酸酯(甲酸鹽)
類似於實例63A中說明之製法，由70mg(0.156mmol)來自實例60A之化合物及29mg(0.235mmol)2-(2-羥基乙基)吡啶得到112mg(理論值之95%，純度80%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.88(s，1H)，8.48(d，1H)，7.71(dt，1H)，7.28(d，1H)，7.23(dd，1H)，4.92(m，1H)，4.22(t，1H)，4.11(t，1H)，3.79-3.71(m，2H)，3.44-3.36(m，2H)，2.99(t，2H)，2.81-2.69(m，2H)，2.39(s，3H)，2.03(s，3H)，1.92-1.85(m，2H)，1.61-1.51(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.79min，m/z=553[M+H]+。
實例76A
1-({5-甲基-2,4-二酮基-3-[2-(吡啶-4-基)乙基]-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}羰基)六氫吡啶-4-基醋酸酯(甲酸鹽)
類似於實例63A中說明之製法，由70mg(0.156mmol)來自實例60A之化合物及29mg(0.235mmol)4-(2-羥基乙基)吡啶得到54mg(理論值之50%，純度80%)標的化合物。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.76min，m/z=553[M+H]+。
實例77A
1-({3-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5-甲基-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}羰基)六氫吡啶-4-基醋酸酯
將182mg(0.559mmol)碳酸銫添加至一含有100mg(0.223mmol)來自實例60A之化合物於3ml DMF之溶液中，並將混合物於室溫攪拌10分鐘。然後將45mg(0.268mmol)1-(2-氯乙基)-1H-咪唑鹽 酸鹽[lit.：M.L.Burdeinyi，S.V.Popkov，M.V.Kharchevnikowa，Russ.Chem.Bull.2009，58(5)，936-939]加入。於室溫攪拌過夜後，轉換不完整。因此，將混合物於70℃再加熱1h。冷卻至室溫後，將反應混合物直接藉由製備性HPLC分離成其組成份(方法5)。將產物餾份合併且濃縮。將殘質溶解於一點點甲醇中並將溶液通過碳酸氫鹽筒(Polymerlabs，Stratospheres SPE，PL-HCO3 MP SPE，容量0.9mmol)。隨即蒸發並將殘質於高度真空中乾燥得到106mg(理論值之87%)呈游離鹼之標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.58(s，1H)，7.12(s，1H)，6.85(s，1H)，4.92(m，1H)，4.23-4.17(m，4H)，4.09(t，2H)，3.79-3.71(m，2H)，3.43-3.36(m，2H)，2.80-2.68(m，2H)，2.36(s，3H)，2.02(s，3H)，1.92-1.84(m，2H)，1.60-1.52(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.67min，m/z=542[M+H]+。
實例78A
1-{[3-(丁-3-炔-1-基)-5-甲基-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]羰基}六氫吡啶-4-基醋酸酯
將80mg(0.246mmol)碳酸銫添加至一含有100mg(0.223mmol)來自實例60A之化合物於3ml DMF之溶液中，並將混合物於室溫攪 拌10分鐘。然後將37mg(0.268mmol)4-溴丁炔加入。將反應混合物於室溫攪拌約16小時且然後藉由製備性HPLC直接分離成為其之組成份(方法5)。將產物餾份合併且濃縮，並將殘質於高度真空中乾燥。如此得到90mg(理論值之80%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.92(m，1H)，4.13(t，2H)，4.01(t，2H)，3.79-3.71(m，2H)，3.43-3.36(m，2H)，2.88(t，1H)，2.85-2.73(m，2H)，2.49-2.44(m，2H)，2.39(s，3H)，2.02(s，3H)，1.92-1.84(m，2H)，1.60-1.51(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.99min，m/z=500[M+H]+。
實例79A
1-{[3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]羰基}六氫吡啶-4-基醋酸酯
類似於實例78A中說明之製法，由100mg(0.223mmol)來自實例60A之化合物及37mg(0.268mmol)2-溴乙基甲基醚得到94mg(理論值之83%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.92(m，1H)，4.13(t，2H)，4.06(t，2H)，3.79-3.71(m，2H)，3.50(t，2H)，3.44-3.36(m，2H)，3.24(s，3H)，2.85-2.73(m，2H)，2.39(s，3H)，2.02(s，3H)，1.91-1.84(m，2H)，1.60-1.51(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.93min，m/z=506[M+H]+。
實例80A
1-{[3-(2-環丙基乙基)-5-甲基-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]羰基}六氫吡啶-4-基醋酸酯
類似於實例63A中說明之製法，由100mg(0.223mmol)來自實例60A之化合物及29mg(0.335mmol)2-環丙基乙醇得到52mg(理論值之45%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.91(m，1H)，4.12(t，2H)，3.95(t，2H)，3.78-3.71(m，2H)，3.43-3.34(m，2H，部份被水訊號遮蔽)，2.85-2.73(m，2H)，2.39(s，3H)，2.02(s，3H)，1.91-1.84(m，2H)，1.60-1.51(m，2H)，1.44(四重峰，2H)，0.72-0.65(m，1H)，0.41-0.37(m，2H)，0.02(m，2H，部份被TMS訊號遮蔽)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.12min，m/z=516[M+H]+。
實例81A
1-{[3-異丁基-5-甲基-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]羰基}六氫吡啶-4-基醋酸酯
類似於實例63A中說明之製法，由100mg(0.223mmol)來自實例60A之化合物及25mg(0.335mmol)2-甲基丙醇得到95mg(理論值之84%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.92(m，1H)，4.13(t，2H)，3.79-3.70(m，4H)，3.44-3.36(m，2H)，2.85-2.73(m，2H)，2.39(s，3H)，2.09-1.99(m，1H)，2.02(s，3H)，1.92-1.84(m，2H)，1.60-1.51(m，2H)，0.86(d，6H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.11min，m/z=504[M+H]+。
實例82A
1-{[3-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]羰基}六氫吡啶-4-基醋酸酯(消旋物)
類似於實例63A中說明之製法，由80mg(0.179mmol)來自實例60A之化合物及24mg(0.268mmol)消旋2-甲氧基丙醇得到53mg (理論值之57%)標的化合物。偏離於上述方法，此處係將經製備性HPLC後得到之產物再次於矽膠上(流動相：2：1環己烷/醋酸乙酯)予以色層分離。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.92(m，1H)，4.13(四重峰，2H)，3.79-3.72(m，4H)，3.64(m，1H)，3.44-3.36(m，2H)，3.22(s，3H)，2.85-2.73(m，2H)，2.39(s，3H)，2.02(s，3H)，1.92-1.85(m，2H)，1.60-1.51(m，2H)，1.06(d，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.99min，m/z=520[M+H]+。
實例83A
1-({3-乙基-5-甲基-2,4-二酮基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}羰基)六氫吡啶-4-基醋酸酯
將97mg(0.296mmol)碳酸銫添加至一含有75mg(0.198mmol)來自實例62A之化合物於2ml DMF之溶液中，並將混合物於室溫攪拌20min。然後將57mg(0.296mmol)1-溴-2-(三氟甲氧基)乙烷[市售可得；lit.：P.E。Aldrich，W.A.Sheppard，J.Org.Chem.1964，29(1)，11-15]加入。將反應混合物於100℃微波爐中(Biotage Initiator Sixty)加熱15min。冷卻至室溫後，將反應混合物直接藉由製備性HPLC(方法13)分離成其組成份。將產物餾份合併且濃縮，並將殘質於高度真空中乾燥。得到66mg(理論值之68%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.91(m，1H)，4.42(t，2H)，4.22(t，2H)，3.91(四重峰，2H)，3.78-3.70(m，2H)，3.43-3.38(m，2H，部份被水訊號遮蔽)，2.39(s，3H)，2.02(s，3H)，1.91-1.84(m，2H)，1.59-1.50(m，2H)，1.12(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.01min，m/z=492[M+H]+。
實例84A
1-[(3-乙基-5-甲基-2,4-二酮基-1-{2-[(三氟甲基)硫烷基]乙基}-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)羰基]六氫吡啶-4-基醋酸酯
類似於實例83A中說明之製法，由75mg(0.198mmol)來自實例62A之化合物及62mg(0.296mmol)2-溴乙基三氟甲基硫化物得到74mg(理論值之74%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.91(m，1H)，4.16(t，2H)，3.91(四重峰，2H)，3.78-3.71(m，2H)，3.43-3.34(m，4H，部份被水訊號遮蔽)，2.39(s，3H)，2.02(s，3H)，1.92-1.84(m，2H)，1.59-1.51(m，2H)，1.12(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.07min，m/z=508[M+H]+。
實例85A
1-({3-乙基-5-甲基-2,4-二酮基-1-[2-(三氟甲基)丙-2-烯-1-基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}羰基)六氫吡啶-4-基醋酸酯
類似於實例83A中說明之製法，由75mg(0.198mmol)來自實例62A之化合物及56mg(0.296mmol)2-(溴甲基)-3,3,3-三氟丙烯得到77mg(理論值之73%，純度91%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：6.02(s，1H)，5.83(s，1H)，4.91(m，1H)，4.79(s，2H)，3.92(四重峰，2H)，3.77-3.69(m，2H)，3.43-3.37(m，2H，部份被水訊號遮蔽)，2.40(s，3H)，2.02(s，3H)，1.91-1.83(m，2H)，1.59-1.50(m，2H)，1.13(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.03min，m/z=488[M+H]+。
實例86A
1-({1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3-乙基-5-甲基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}羰基)六氫吡啶-4-基醋酸酯(消旋物)
類似於實例83A中說明之製法，由75mg(0.198mmol)來自實例62A之化合物及51mg(0.296mmol)消旋2-(溴甲基)-1,1-二氟環丙烷 得到68mg(理論值之72%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.91(m，1H)，4.19-4.11(m，1H)，4.00-3.90(m，1H)，3.91(四重峰，2H)，3.79-3.71(m，2H)，3.43-3.36(m，2H，部份被水訊號遮蔽)，2.40(s，3H)，2.29-2.17(m，1H)，2.02(s，3H)，1.91-1.84(m，2H)，1.77-1.67(m，1H)，1.60-1.45(m，3H)，1.13(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.08min，m/z=470[M+H]+。
實例87A
5-{[(2,2-二氟-2-苯基乙基)胺甲醯基]胺基}-3-甲基噻吩-2,4-二羧酸2-第三丁酯4-乙酯
類似於實例2A中說明之製法，由1.63g(5.69mmol)5-胺基-3-甲基噻吩-2,4-二羧酸2-第三丁酯4-乙酯(實例1A)，1.85g(11.4mmol)N,N'-羰基二咪唑，3.2ml(22.8mmol)三乙胺及1.79g(11.4mmol)2,2-二氟-2-苯基乙胺[lit.：K.D.Kreuter，M.R.Player等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2008，18(9)，2865-2870]得到2.0g(理論值之71%，純度95%)標的化合物。偏離的，MPLC純化方法係用流動相環己烷/醋酸乙酯5：1來進行。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：10.64(s，1H)，8.59(t，1H)，8.58-7.49(m，5H)，4.32(四重峰，2H)，3.92(dt，2H)，2.62(s，3H)，1.49(s，9H)，1.33(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.37min，m/z=469[M+H]+。
實例88A
3-甲基-5-[(丙基胺甲醯基)胺基]噻吩-2,4-二羧酸2-第三丁酯4-乙酯
類似於實例2A中說明之製法，由15.0g(52.6mmol)5-胺基-3-甲基噻吩-2,4-二羧酸2-第三丁酯4-乙酯(實例1A)，17.0g(105mmol)N,N'-羰基二咪唑，29ml(210mmol)三乙胺及17.3ml(210mmol)丙基胺可得到12.4g(理論值之63%)標的化合物。偏離的，MPLC純化方法係用流動相環己烷/醋酸乙酯10：1來進行。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：10.54(s，1H)，8.05(t，1H)，4.31(四重峰，2H)，3.07(四重峰，2H)，2.62(s，3H)，1.50(s，9H)，1.50-1.41(m，2H)，1.32(t，3H)，0.88(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.30min，m/z=371[M+H]+。
實例89A
3-甲基-5-{[(3,3,3-三氟-2-甲氧基丙基)胺甲醯基]胺基}噻吩-2,4-二羧酸2-第三丁酯4-乙酯(消旋物)
類似於實例2A中說明之製法，由0.99g(3.48mmol)5-胺基-3-甲基噻吩-2,4-二羧酸2-第三丁酯4-乙酯(實例1A)，1.13g(6.96mmol)N,N'-羰基二咪唑，1.9ml(13.9mmol)三乙胺及1.25g(6.96mmol)消旋3,3,3-三氟-2-甲氧基丙烷-1-胺鹽酸鹽可得到1.39g(理論值之87%)標的化合物。偏離的，此處之MPLC純化方法係用流動相環己烷/醋酸乙酯梯度10：1→5：1來進行。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：10.64(s，1H)，8.39(t，1H)，4.32(四重峰，2H)，4.03-3.96(m，1H)，3.57-3.50(m，1H)，3.51(s，3H)，3.33-3.26(m，1H，部份被水訊號遮蔽)，2.63(s，3H)，1.50(s，9H)，1.33(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.35min，m/z=455[M+H]+。
實例90A
3-(2,2-二氟-2-苯基乙基)-5-甲基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
類似於實例8A中說明之製法，由1.96g(4.18mmol)來自實例87A之化合物可得到1.64g(理論值之92%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.57(s，1H)，7.56-7.49(m，5H)，4.56(t，2H)，2.69(s，3H)，1.52(s，9H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.20min，m/z=421[M-H]-。
實例91A
5-甲基-2,4-二酮基-3-丙基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
類似於實例8A中說明之製法，由17.5g(47.1mmol)來自實例88A之化合物得到13.9g(理論值之90%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.38(s，1H)，3.77(dd，2H)，2.71(s，3H)，1.60-1.49(m，2H)，1.52(s，9H)，0.87(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.11min，m/z=325[M+H]+。
實例92A
5-甲基-2,4-二酮基-3-(3,3,3-三氟-2-甲氧基丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯(消旋物)
類似於實例8A中說明之製法，由1.38g(3.04mmol)來自實例89A之化合物可得到1.19g(理論值之96%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.56(s，1H)，4.24-4.16(m，2H)，4.00(四重峰，1H)，3.43(s，3H)，2.72(s，3H)，1.52(s，9H)。
LC/MS(方法9，ESIpos)：Rt=1.43min，m/z=409[M+H]+。
實例93A
3-(2,2-二氟-2-苯基乙基)-5-甲基-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
將926mg(2.84mmol)碳酸銫添加至一含有800mg(1.89mmol)來自實例90A之化合物於20ml DMF之溶液中，並將混合物於室溫攪拌20min。然後將636mg(2.84mmol)3,3,3-三氟-1-碘丙烷加入，並將混合物於60℃攪拌5h。冷卻至室溫後，將混合物用醋酸乙酯稀釋且連續用水及飽和氯化鈉溶液清洗。於無水硫酸鎂上乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將粗產物藉由MPLC(Biotage筒，含50g矽膠，流動相環己烷/醋酸乙酯10：1)予以純化。將產物餾份合併且濃縮。殘質於高度真空中乾燥後，得到625mg(理論值之63%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.56-7.49(m，5H)，4.62(t，2H)，4.15(t，2H)，2.79-2.67(m，2H)，2.73(s，3H)，1.54(s，9H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.39min，m/z=519[M+H]+。
實例94A
3-(2,2-二氟-2-苯基乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二酮基 -1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
將926mg(2.84mmol)碳酸銫添加至一含有800mg(1.89mmol)來自實例90A之化合物於20ml DMF之溶液中，並將混合物於室溫攪拌10min。然後將395mg(2.84mmol)2-溴乙基甲基醚加入，並將混合物於65℃攪拌4h。冷卻至室溫後，將混合物用醋酸乙酯稀釋且連續用水及飽和氯化鈉溶液清洗。於無水硫酸鎂上乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將粗產物藉由MPLC(Puriflash筒，含50g矽膠，流動相環己烷/醋酸乙酯10：1)予以純化。將產物餾份合併且濃縮。為了進一步純化，將殘質與20ml含有戊烷及二氯甲烷(20：1)之混合物於室溫攪拌。如此得到，再次過濾並於高度真空中乾燥後，685mg(理論值之75%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.55-7.49(m，5H)，4.62(t，2H)，4.06(t，2H)，3.58(t，2H)，3.24(s，3H)，2.72(s，3H)，1.53(s，9H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.37min，m/z=481[M+H]+。
實例95A
5-甲基-2,4-二酮基-3-丙基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
將1.67g(5.18mmol)碳酸銫添加至一含有1.12g(3.46mmol)來自實例91A之化合物於30ml DMF之溶液中，並將混合物於室溫攪拌20min。然後將1.0g(5.18mmol)1-溴-2-三氟甲氧基乙烷加入，並將混合物於80℃攪拌5h。隨即，將混合物濃縮至乾並將殘質於醋酸乙酯中提取。將混合物連續用水及飽和氯化鈉溶液清洗。於無水硫酸鎂上乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將粗產物藉由MPLC(Biotage筒，含100g矽膠，流動相環己烷/醋酸乙酯10：1→5：1)予以純化。將產物餾份合併且濃縮。於高度真空中將殘質乾燥而得到1.28g(理論值之82%，純度97%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.42(t，2H)，4.25(t，2H)，3.83(t，2H)，2.75(s，3H)，1.61-1.51(m，2H)，1.53(s，9H)，0.86(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.37min；無離子化。
實例96A
5-甲基-2,4-二酮基-3-(3,3,3-三氟-2-甲氧基丙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯(消旋物)
將598mg(1.84mmol)碳酸銫添加至一含有500mg(1.22mmol)來自實例92A之化合物於5ml DMF之溶液中，並將混合物於室溫攪拌20min。然後將411mg(1.84mmol)3,3,3-三氟-1-碘丙烷加入。將混合物於100℃微波爐中(Biotage Initiator，具有輻射功率之動態控制)攪拌2h。冷卻至室溫後，將約50ml水加入並將混合物用醋酸乙酯萃取。將有機萃出物用水及飽和氯化鈉溶液清洗。於無水硫酸鎂上乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將得到之殘質藉由製備性HPLC予以純化(方法6)。如此得到，將產物餾份合併，濃縮並於高度真空中乾燥後，495mg(理論值之80%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.29-4.17(m，4H)，4.05(dd，1H)，3.42(s，3H)，2.87-2.76(m，2H)，2.76(s，3H)，1.54(s，9H)。
LC/MS(方法9，ESIpos)：Rt=1.38min，m/z=505[M+H]+。
實例97A
3-乙基-5-甲基-2,4-二酮基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
類似於實例26A中說明之製法，由2.50g(8.06mmol)來自實例12A之化合物及2.33g(12.1mmol)1-溴-2-三氟甲氧基乙烷可得到1.93g(理論值之56%)標的化合物。偏離上述過程，此處於100℃之反應時間為5h。MPLC純化方法係經由含有100g矽膠之Biotage筒，使用流動相梯度環己烷/醋酸乙酯50：1→10：1來進行。依此方式得到之產物的最終攪拌係使用30ml戊烷及0.5ml二氯甲烷之混合物來進行。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.42(t，2H)，4.25(t，2H)，3.91(四重峰，2H)，2.75(s，3H)，1.53(s，9H)，1.13(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.30min；離子化差。
實例98A
5-甲基-2,4-二酮基-3-丙基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
將6.03g(18.5mmol)碳酸銫添加至一含有4.0g(12.3mmol)來自實例91A之化合物於120ml DMF之溶液中，並將混合物於室溫攪拌20min。然後將4.14g(18.5mmol)3,3,3-三氟-1-碘丙烷加入，並將混合物於70℃攪拌5h。於此時間後，再加入4.02g(12.3mmol)碳酸銫及2.76g(12.3mmol)3,3,3-三氟-1-碘丙烷，並將混合物於70℃再攪拌4h。冷卻至室溫後，將混合物用醋酸乙酯稀釋並連續用水及飽和氯化鈉溶液清洗。於無水硫酸鎂上乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將粗產物藉由MPLC(Biotage筒，含100g矽膠，流動相環己烷/醋酸乙酯10：1)予以純化。將產物餾份合併且濃縮。由於依此方式得到之產物仍受污染，進一步純化係藉由製備性HPLC(方法6)來進行。再次於高度真空中蒸發並乾燥，得到4.23g(理論值之81%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.15(t，2H)，3.83(t，2H)，2.85-2.73(m，2H)，2.75(s，3H)，1.62-1.51(m，2H)，1.53(s，9H)，0.87(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.37min，m/z=421[M+H]+。
實例99A
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二酮基-3-丙基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
類似於實例26A中說明之製法，由4.0g(12.3mmol)來自實例91A之化合物及2.57g(18.5mmol)1-溴-2-甲氧基可得到3.59g(理論值之76%)標的化合物。偏離上述過程，此處，於100℃反應時間為5h。MPLC純化係經由Biotage筒，含100g矽膠，使用流動相梯度環己烷/醋酸乙酯10：1→5：1來進行。最後將依此方式得到之產物使用60ml戊烷及1.5ml二氯甲烷之混合物來攪拌而進行。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.07(t，2H)，3.82(t，2H)，3.65(t，2H)，3.24(s，3H)，2.74(s，3H)，1.61-1.50(m，2H)，1.53(s，9H)，0.87(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.29min，m/z=383[M+H]+。
實例100A
3-(2,2-二氟-2-苯基乙基)-5-甲基-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸
類似於實例43A中說明之製法，由614mg(1.18mmol)來自實例93A之化合物及10ml三氟醋酸於20ml二氯甲烷可得到543mg(理論值之99%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：13.52(s，廣域，1H)，7.56-7.49(m，5H)，4.63(t，2H)，4.15(t，2H)，2.79-2.67(m，2H)，2.74(s，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.09min，m/z=461[M-H]-。
實例101A
3-(2,2-二氟-2-苯基乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸
類似於實例43A中說明之製法，由673mg(1.40mmol)來自實例94A之化合物及10ml三氟醋酸於20ml二氯甲烷可得到419mg(理論值之67%，純度96%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：13.41(s，廣域，1H)，7.56-7.49(m，5H)，4.62(t，2H)，4.06(t，2H)，3.59(t，2H)，3.24(s，3H)，2.73(s，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.98min，m/z=425[M+H]+。
實例102A
5-甲基-2,4-二酮基-3-丙基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸
類似於實例43A中說明之製法，由1.25g(2.86mmol)來自實例95A之化合物及15ml三氟醋酸於30ml二氯甲烷可得到1.06g(理論值之95%，純度97%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：13.40(s，廣域，1H)，4.41(t，2H)，4.25(t，2H)，3.83(t，2H)，2.75(s，3H)，1.57(m，2H)，0.87(t，3H)。
LC/MS(方法9，ESIpos)：Rt=1.25min，m/z=381[M+H]+。
實例103A
5-甲基-2,4-二酮基-3-(3,3,3-三氟-2-甲氧基丙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸(消旋物)
類似於實例43A中說明之製法，由488mg(0.967mmol)來自實例96A之化合物及8ml三氟醋酸於16ml二氯甲烷可得到432mg(理論值之99%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：13.50(s，廣域，1H)，4.29-4.16(m，4H)，4.05(dd，1H)，3.43(s，3H)，2.87-2.75(m，2H)，2.76(s，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.01min，m/z=449[M+H]+。
實例104A
3-乙基-5-甲基-2,4-二酮基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氫噻吩 并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸
將30ml三氟醋酸添加至一含有2.31g(5.47mmol)來自實例97A之化合物於60ml二氯甲烷之溶液中，並將混合物於室溫攪拌1h。然後將反應混合物於一旋轉蒸發器中蒸發至乾。將剩餘之殘質溶解於約400ml醋酸乙酯中並用水清洗兩次且用飽和氯化鈉溶液清洗一次。於無水硫酸鎂上乾燥後，將混合物過濾並濃縮，並將殘質於高度真空中乾燥。得到2.04g(理論值之99%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：13.40(s，廣域，1H)，4.42(t，2H)，4.25(t，2H)，3.91(四重峰，2H)，2.76(s，3H)，1.13(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.91min，m/z=367[M+H]+。
實例105A
5-甲基-2,4-二酮基-3-丙基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸
類似於實例43A中說明之製法，由4.20g(9.99mmol)來自實例98A之化合物及60ml三氟醋酸於120ml二氯甲烷可得到2.61g(理論值之71%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：13.35(s，廣域，1H)，4.15(t，2H)，3.83(t，2H)，2.84-2.74(m，2H)，2.76(s，3H)，1.57(m，2H)，0.87(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.98min，m/z=365[M+H]+。
實例106A
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二酮基-3-丙基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸
類似於實例43A中說明之製法，由4.15g(10.8mmol)來自實例99A之化合物及60ml三氟醋酸於120ml二氯甲烷可得到3.44g(理論值之97%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：13.32(s，廣域，1H)，4.07(t，2H)，3.82(dd，2H)，3.65(t，2H)，3.24(s，3H)，2.75(s，3H)，1.57(m，2H)，0.87(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.85min，m/z=327[M+H]+。
實例107A
5-胺基-3-乙基噻吩-2,4-二羧酸2-第三丁酯4-乙酯
首先將6.5g(37.7mmol)3-酮基戊酸第三丁酯[lit.：S.Luedeke，M.Mueller，M.Richter，Adv.Synth.Catal.2009，351(1-2)，253-259]，4.27g(37.7mmol)乙基氰基醋酸酯及1.33g(41.5mmol)硫添加至10ml乙醇中並加熱至45℃。將3.8ml(43.3mmol)嗎福啉逐滴添加至此混合物中。然後將反應混合物於60℃攪拌5h。然後將所有的揮發性組成份於旋轉蒸發器中移除。將約250ml水添加至剩餘之殘質中，並將混合物每次用約200ml醋酸乙酯萃取三次。將合併之有機萃出物用約200ml飽和氯化鈉溶液清洗且然後於無水硫酸鎂上乾燥。過濾後，將混合物濃縮至乾。依此方式得到之粗產物係藉由MPLC(Biotage筒，340g矽膠，流動相環己烷/醋酸乙酯20：1→10：1)予以純化。如此得到，將產物餾份合併，濃縮並於高度真空中乾燥後，4.06g(理論值之35%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：6.45(s，廣域，2H)，4.32(四重峰，2H)，3.22(四重峰，2H)，1.54(s，9H)，1.37(t，3H)，1.16(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.23min，m/z=300[M+H]+。
實例108A
3-乙基-5-[(乙基胺甲醯基)胺基]噻吩-2,4-二羧酸2-第三丁酯4-乙酯
類似於實例2A中說明之製法，由1.44g(4.81mmol)來自實例107A之化合物，1.56g(9.62mmol)N,N'-羰基二咪唑(CDI)，2.7ml(19.2mmol)三乙基胺及9.6ml(19.2mmol)2M含乙基胺於THF之溶液可得到1.68g(理論值之89%，純度95%)標的化合物。在這裡，與CDI進行反應之反應時間為4天，且MPLC純化反應係用流動相環己烷/醋酸乙酯10：1→5：1來進行。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：10.98(s，廣域，1H)，4.85(t，1H)，4.35(四重峰，2H)，3.37(m，2H)，3.27(四重峰，2H)，1.55(s，9H)，1.40(t，3H)，1.22(t，3H)，1.17(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.24min，m/z=371[M+H]+。
實例109A
3,5-二乙基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
類似於實例8A中說明之製法，由1.60g(4.32mmol)來自實例108A之化合物可得到1.34g(理論值之88%，純度92%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：10.49(s，廣域，1H)，4.08(四重峰，2H)，3.37(四重峰，2H)，1.58(s，9H)，1.29(t，3H)， 1.23(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.07min，m/z=325[M+H]+。
實例110A
3,5-二乙基-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
將1.48g(4.53mmol)碳酸銫添加至含有980mg(3.02mmol)來自實例109A之化合物於15ml DMF之溶液中，並將混合物於室溫攪拌20min。然後將1.02g(4.53mmol)3,3,3-三氟-1-碘丙烷加入，並將混合物於100℃微波爐中(Biotage Initiator，具有輻射功率之動態控制)攪拌2小時。冷卻至室溫後，將約75ml水加入並將混合物用醋酸乙酯萃取。將有機萃出物用水及飽和氯化鈉溶液清洗。於無水硫酸鎂上乾燥後，將混合物過濾並濃縮。首先將所得到的殘質藉由MPLC(Biotage筒，50g矽膠，流動相環己烷/醋酸乙酯20：1)予以預純化。將含有產物之餾份合併且濃縮至乾。於室溫時，將殘質於含有20ml戊烷及約0.5ml二氯甲烷之混合物中攪拌16h。用空吸法過濾並於高度真空中乾燥後，得到第一餾份326mg標的化合物。將攪拌之濾液濃縮並將殘質藉由製備性HPLC(方法6)予以純化。如此得到，將產物餾份濃縮並於高度真空中乾燥後，第二餾份565mg標的化合物。依此方式共得到891mg(理論值之70%)標的 化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：4.19(m，2H)，4.07(四重峰，2H)，3.38(四重峰，2H)，2.71-2.59(m，2H)，1.59(s，9H)，1.26(t，3H)，1.23(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.39min，m/z=421[M+H]+。
實例111A
3,5-二乙基-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸
類似於實例43A中說明之製法，由1.15g(2.73mmol)來自實例110A之化合物及20ml三氟醋酸於60ml二氯甲烷可得到851mg(理論值之85%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：13.43(s，廣域，1H)，4.15(t，2H)，3.92(四重峰，2H)，3.35-3.29(m，2H，部份被水訊號遮蔽)，2.86-2.74(m，2H)，1.135(t，3H)，1.130(t，3H)。
LC/MS(方法10，ESIpos)：Rt=1.26min，m/z=365[M+H]+。
實例112A
3-乙基-5-甲基-6-[(3-甲基-4-酮基六氫吡啶-1-基)羰基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(消旋物)
醯基氯之製備：於室溫時，首先將249μl(2.86mmol)草醯氯且然後將小滴DMF添加至一含有200mg(0.571mmol)來自實例52A之化合物於4ml二氯甲烷之溶液中。將反應混合物於室溫攪拌2.5h後，將其於一旋轉蒸發器中濃縮至乾。將剩餘之殘質於高度真空中乾燥且然後於下個部分進行反應。
醯胺之製備：將如上製得之醯基氯溶解於1ml二氯甲烷中並逐滴添加至一含有171mg(1.14mmol)3-甲基六氫吡啶-4-酮鹽酸鹽及398μl(2.28mmol)N,N-二異丙基乙基胺於5ml二氯甲烷之溶液中。將反應混合物於室溫攪拌2h。將混合物於一旋轉蒸發器中濃縮至乾後，將粗產物藉由製備性HPLC(方法6)予以純化。如此得到，將產物餾份合併，濃縮並於高度真空中乾燥後，236mg(理論值之88%，純度95%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.18-4.09(m，4H)，3.92(四重峰，2H)，3.53-3.45(m，1H)，3.19-3.12(m，1H)，2.86-2.74(m，2H)，2.71-2.63(m，1H)，2.61-2.52(m，1H，部份被DMSO訊號遮蔽)，2.44(s，3H)，2.35(dt，1H)，1.13(t，3H)，0.92(d，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.93min，m/z=446[M+H]+。
實例113A
1-[1-乙基-2,6-二酮基-4-(吡啶鎓-1-基)-1,6-二氫嘧啶-5(2H)-叉基]-2,2-二氟乙醇化物
於室溫時，將35ml(430mmol)吡啶添加至一含有7.5g(43.0mmol)來自實例17A之化合物於110ml乙腈之懸浮液中。將21.4ml(172mmol)二氟醋酸酐緩緩逐滴加入。於添加停止之後，繼續於室溫攪拌1h。然後加入約300ml水，並將混合物每次用約100ml醋酸乙酯萃取四次。將有機萃出物用飽和氯化鈉水溶液清洗，於無水硫酸鎂上乾燥且然後濃縮至乾。於室溫時，將剩餘之固體於一含有50ml二異丙基醚及50ml二乙醚之混合物中攪拌。如此得到，用空吸法過濾並於高度真空中乾燥後，6.38g(理論值之50%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：9.20(d，2H)，8.80(t，1H)，8.25(t，2H)，6.97(t，1H)，3.89(四重峰，2H)，1.14(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.46min，m/z=296[M+H]+。
實例114A
5-(二氟甲基)-3-乙基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
將1.5ml(13.8mmol)巰基醋酸乙酯添加至一含有2.04g(6.92mmol)來自實例113A之化合物於15ml乙醇之懸浮液中，並將混合物於室溫攪拌5min。然後將1.61g(15.2mmol)碳酸鈉加入，並將混合物於120℃微波爐中加熱(Biotage Initiator，具有輻射功率之動態控制)1h。將三個此等批次合併且於一旋轉蒸發器中濃縮至乾。將剩餘之殘質於約300ml水中提取，藉由添加醋酸而稍微酸化且每次用約100ml二氯甲烷萃取三次。將有機萃出物用飽和氯化鈉水溶液清洗，於無水硫酸鎂上乾燥，過濾並濃縮。將剩餘之固體於矽膠筒上予以色層分離(Puriflash，環己烷/醋酸乙酯梯度3：1→1：1)。如此得到，將產物餾份予以蒸發並將殘質於高度真空中乾燥後，890mg(理論值之12%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.59(s，1H)，7.71(t，1H)，4.32(四重峰，2H)，3.87(四重峰，2H)，1.30(t，3H)，1.13(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.87min，m/z=319[M+H]+。
實例115A
5-(二氟甲基)-3-乙基-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酸乙酯
將1.35g(4.15mmol)碳酸銫添加至一含有880mg(2.76mmol)來自實例114A之化合物於12ml DMF之溶液中，並將混合物於室溫攪拌20min。然後將929mg(4.15mmol)3,3,3-三氟-1-碘丙烷加入，並將混合物於80℃加熱2h。冷卻至室溫後，將混合物用約100ml醋酸乙酯稀釋並，連續的，每次用約100ml水清洗兩次且用約100ml飽和氯化鈉溶液清洗一次。於無水硫酸鎂上乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將粗產物藉由製備性HPLC(方法6)予以純化。將產物餾份合併且濃縮，並將殘質於高度真空中乾燥。得到750mg(理論值之63%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.74(t，1H)，4.36(四重峰，2H)，4.20(t，2H)，3.92(四重峰，2H)，2.88-2.76(m，2H)，1.32(t，3H)，1.14(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.13min，m/z=415[M+H]+。
實例116A
5-(二氟甲基)-3-乙基-2,4-二酮基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氫噻吩-[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
類似於實例115A中說明之製法，由500mg(1.57mmol)來自實例114A之化合物及455mg(2.36mmol)1-溴-2-(三氟甲氧基)乙烷[市售可得；lit.：P.E。Aldrich，W.A.Sheppard，J.Org.Chem.1964，29(1)，11-15]可得到385mg(理論值之56%)標的化合物。在這裡，藉由製備性HPLC根據方法5進行粗產物之純化。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.73(t，1H)，4.43(t，2H)，4.35(四重峰，2H)，4.32(t，2H)，3.93(四重峰，2H)，1.31(t，3H)，1.14(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.12min，m/z=431[M+H]+。
實例117A
5-甲基-2,4-二酮基-3-(2-苯基乙基)-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
將1.26g(3.88mmol)碳酸銫添加至一含有1.0g(2.59mmol)來自實例8A之化合物於15ml DMF之溶液中，並將混合物於室溫攪拌20 min。然後將749mg(3.88mmol)1-溴-2-(三氟甲氧基)乙烷[市售可得；lit.：P.E.Aldrich，W.A.Sheppard，J.Org.Chem.1964，29(1)，11-15]加入，並將混合物於80℃加熱2h。冷卻至室溫後，加入約300ml水並將混合物連續於每一情況中用約75ml二乙醚萃取三次。將合併之有機萃出物每次用約100ml水及用約100ml飽和氯化鈉溶液清洗一次。於無水硫酸鎂上乾燥後，將混合物過濾並濃縮。於0℃，將粗產物與30ml戊烷一起攪拌，於其中加入數滴二氯甲烷。將固體藉由空吸法過濾出來，而得到，於高度真空中乾燥後，第一餾份665mg標的化合物。濃縮母液得到，藉由製備性HPLC(方法15)予以純化後，第二餾份402mg標的化合物。因此得到全部1.07g(理論值之82%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.30-7.20(m，5H，部份被CHCl3訊號遮蔽)，4.28(t，2H)，4.22(t，2H)，4.21(t，2H)，2.97-2.93(m，2H)，2.85(s，3H)，1.59(s，9H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.43min，m/z=499[M+H]+。
實例118A
5-甲基-2,4-二酮基-3-(2-苯基乙基)-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸
將12.5ml三氟醋酸添加至一含有1.0g(2.01mmol)來自實例117A之化合物於25ml二氯甲烷之溶液中，並將混合物於室溫攪拌1h。然後將反應混合物於一旋轉蒸發器中蒸發至乾。將剩餘之殘質於室溫時於含有40ml二乙醚及20ml戊烷之混合物中攪拌過夜。用空吸法過濾並於高度真空中乾燥後，得到第一餾份559mg標的化合物。該濃縮之母液得到，藉由製備性HPLC(方法5)予以純化後，第二餾份266mg標的化合物。如此得到總量825mg(理論值之92%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：13.42(廣域，1H)，7.32-7.27(m，2H)，7.24-7.19(m，3H)，4.39(t，2H)，4.25(t，2H)，4.10-4.06(m，2H)，2.87-2.82(m，2H)，2.75(s，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.11min，m/z=443[M+H]+。
實例119A
5-(二氟甲基)-3-乙基-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酸
類似於實例55A中說明之製法，由733mg(1.77mmol)來自實例115A之化合物可得到668mg(理論值之95%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.77(t，1H)，4.19(t，2H)，3.92(四重峰，2H)，2.88-2.75(m，2H)，1.14(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.85min，m/z=387[M+H]+。
實例120A
5-(二氟甲基)-3-乙基-2,4-二酮基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酸
類似於實例55A中說明之製法，由365mg(0.848mmol)來自實例116A之化合物可得到320mg(理論值之91%)標的化合物。在這裡，反應時間為3h。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：14.38(極廣域，1H)，7.77(t，1H)，4.43(t，2H)，4.30(t，2H)，3.92(四重峰，2H)，1.14(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.85min，m/z=403[M+H]+。
實例121A
1-{[5-甲基-2,4-二酮基-3-(2-酮基-2-苯基乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]羰基}六氫吡啶-4-基醋酸酯
類似於實例78A中說明之製法，由500mg(1.12mmol)來自實例60A之化合物及190mg(1.23mmol)2-氯乙醯苯可得到573mg(理論值之88%)標的化合物。於此情況，將產物藉由MPLC(Biotage筒，50g矽膠，環己烷/醋酸乙酯梯度2：1→1：1)予以純化。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.10(d，2H)，7.74(t，1H)，7.60(t，2H)，5.43(s，2H)，4.94-4.90(m，1H)，4.19(t，2H)，3.80-3.74(m，2H)，3.44-3.40(m，2H)，2.86-2.78(m，2H)，2.38(s，3H)，2.03(s，3H)，1.92-1.87(m，2H)，1.60-1.54(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.06min，m/z=566[M+H]+。
實例122A
1-{[5-甲基-2,4-二酮基-3-(3,3,3-三氟-2-苯基丙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]羰基}六氫吡啶-4-基醋酸酯(消旋物)
類似於實例63A中說明之製法，由100mg(0.223mmol)來自實例60A之化合物及64mg(0.335mmol)消旋3,3,3-三氟-2-苯基丙醇[製備係類似於J.Y.Hamilton等，Synthesis 2013，45(13)， 1857-1862]可得到11mg(理論值之7%)標的化合物。由第二批次200mg(0.447mmol)來自實例60A之化合物可得到17mg(理論值之6%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.37-7.30(m，5H)，5.06-5.00(m，1H)，4.62-4.50(m，2H)，4.16-3.98(m，3H)，3.87-3.79(m，2H)，3.54-3.46(m，2H)，2.52-2.40(m，2H)，2.47(s，3H)，2.09(s，3H)，1.98-1.90(m，2H)，1.77-1.68(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.19min，m/z=620[M+H]+。
實例123A
1-{[3-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-5-甲基-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]羰基}六氫吡啶-4-基醋酸酯
類似於實例78A中說明之製法，由100mg(0.223mmol)來自實例60A之化合物及46mg(0.268mmol)4-溴-1,1-二氟丁烯可得到97mg(理論值之80%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.95-4.89(m，1H)，4.53(dtd，1H)，4.13(t，2H)，3.93(t，2H)，3.79-3.71(m，2H)，3.44-3.37(m，2H，部份被水訊號遮蔽)，2.85-2.71(m，2H)，2.39(s，3H)，2.27(四重峰，2H)，2.02(s，3H)，1.92-1.85(m，2H)，1.60-1.52(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.10min，m/z=538[M+H]+。
實例124A
1-{[3-(2-羥基-2-苯基乙基)-5-甲基-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]羰基}六氫吡啶-4-基醋酸酯(消旋物)
於室溫時，一次一點點且於約2小時期間，將全部18mg(0.476mmol)固體氫硼化鈉添加至含有538mg(0.951mmol)來自實例121A之化合物於40ml甲醇及1ml二氯甲烷之溶液中。於室溫再30分鐘後，將水加入並將混合物重複用醋酸乙酯萃取。將合併之有機萃出物用飽和氯化鈉溶液清洗，於無水硫酸鎂上乾燥，過濾並濃縮。將得到之殘質藉由製備性HPLC予以純化(方法16)。如此得到，將產物餾份予以蒸發並將殘質於高度真空中乾燥後，435mg(理論值之80%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.38-7.31(m，4H)，7.28-7.23(m，1H)，5.39(d，1H)，4.96-4.89(m，2H)，4.23(dd，1H)，4.11(t，2H)，3.82(dd，1H)，3.78-3.72(m，2H)，3.44-3.37(m，2H)，2.79-2.67(m，2H)，2.39(s，3H)，2.03(s，3H)，1.93-1.85(m，2H)，1.61-1.52(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.98min，m/z=568[M+H]+。
實例125A
1-{[3-(2-羥基-2-苯基乙基)-5-甲基-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]羰基}六氫吡啶-4-基醋酸酯(鏡像異構物1)
將452mg(0.796mmol)來自實例124A之消旋化合物溶解於20ml乙醇/乙腈(1：1)中，以40部份，藉由製備性SFC-HPLC於一對掌相[管柱：Daicel Chiralpak IC 5μm 250mm x 20mm；流動相：二氧化碳/甲醇60：40；流速：80ml/min，溫度：40℃；檢測：210nm]分離為鏡像異構物。如此得到，將產物餾份濃縮並將殘質於高度真空中乾燥後，210mg(理論值之92%)鏡像異構物1。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.38-7.31(m，4H)，7.28-7.23(m，1H)，5.39(d，1H)，4.96-4.89(m，2H)，4.23(dd，1H)，4.11(t，2H)，3.82(dd，1H)，3.79-3.71(m，2H)，3.47-3.37(m，2H)，2.80-2.66(m，2H)，2.39(s，3H)，2.03(s，3H)，1.93-1.85(m，2H)，1.61-1.52(m，2H)。
對掌性分析性SFC[管柱：Daicel Chiralpak IC 5μm 250mm x 4.6mm；流動相：二氧化碳/甲醇60：40；流速：3ml/min，溫度：40℃；檢測：210nm]：Rt=6.53min；99.9% ee。
實例126A
1-{[3-(2-羥基-2-苯基乙基)-5-甲基-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]羰基}六氫吡啶-4-基醋酸酯(鏡像異構物2)
將452mg(0.796mmol)來自實例124A之消旋化合物溶解於20ml乙醇/乙腈(1：1)中並，以40部份，藉由製備性SFC-HPLC於對掌相[管柱：Daicel Chiralpak IC 5μm 250mm x 20mm；流動相：二氧化碳/甲醇60：40；流速：80ml/min，溫度：40℃；檢測：210nm]分離為鏡像異構物。如此得到，將產物餾份濃縮並將殘質於高度真空中乾燥後，206mg(理論值之91%)鏡像異構物2。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.38-7.31(m，4H)，7.28-7.23(m，1H)，5.39(d，1H)，4.96-4.89(m，2H)，4.23(dd，1H)，4.11(t，2H)，3.82(dd，1H)，3.79-3.71(m，2H)，3.47-3.37(m，2H)，2.79-2.66(m，2H)，2.39(s，3H)，2.03(s，3H)，1.93-1.85(m，2H)，1.61-1.52(m，2H)。
對掌性分析性SFC[管柱：Daicel Chiralpak IC 5μm 250mm x 4.6mm；流動相：二氧化碳/甲醇60：40；流速：3ml/min，溫度：40℃；檢測：210nm]：Rt=5.04min；99.9% ee。
實例127A
1-{[3-(2-氟-2-苯基乙基)-5-甲基-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙 基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]羰基}六氫吡啶-4-基醋酸酯(鏡像異構物1)
於-20℃時，將一含有28μl(0.211mmol)二乙基胺基三氟化硫(DAST)於0.5ml二氯甲烷之溶液逐滴添加至一含有100mg(0.176mmol)來自實例125A之化合物於5ml二氯甲烷之溶液中。然後將反應混合物於室溫攪拌3h。然後再次將含同等量DAST之二氯甲烷加入。再攪拌4h後，將半飽和碳酸氫鈉水溶液加入並將混合物用二氯甲烷萃取。將有機萃出物於無水硫酸鎂上乾燥，過濾並濃縮。將殘質藉由製備性HPLC(方法5)予以純化。如此得到，將產物餾份濃縮並將殘質於高度真空中乾燥後，84mg(理論值之83%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.49-7.40(m，5H)，5.77(ddd，1H)，4.92(m，1H)，4.63(m，1H)，4.16(t，2H)，4.00(ddd，1H)，3.80-3.72(m，2H)，3.45-3.37(m，2H)，2.86-2.74(m，2H)，2.41(s，3H)，2.03(s，3H)，1.93-1.85(m，2H)，1.61-1.52(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.11min，m/z=570[M+H]+。
實例128A
1-{[3-(2-氟-2-苯基乙基)-5-甲基-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙 基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]羰基}六氫吡啶-4-基醋酸酯(鏡像異構物2)
於-20℃時，將一含有20μl(0.148mmol)二乙基胺基三氟化硫(DAST)於0.5ml二氯甲烷之溶液逐滴添加至一含有70mg(0.123mmol)來自實例126A之化合物於4ml二氯甲烷之溶液中。隨即將反應混合物於-20℃攪拌1h。然後再次將含同等量DAST之二氯甲烷加入。於-20℃再1小時後，將冷卻浴移除並於室溫繼續攪拌。於室溫6h後，將半飽和碳酸氫鈉水溶液加入並將混合物用二氯甲烷萃取。將有機萃出物於無水硫酸鎂上乾燥，過濾並濃縮。將殘質藉由製備性HPLC(方法5)予以純化。如此得到，將產物餾份濃縮並將殘質於高度真空中乾燥後，62mg(理論值之88%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.49-7.41(m，5H)，5.77(ddd，1H)，4.92(m，1H)，4.63(m，1H)，4.16(t，2H)，3.99(ddd，1H)，3.81-3.72(m，2H)，3.45-3.37(m，2H)，2.86-2.74(m，2H)，2.41(s，3H)，2.03(s，3H)，1.93-1.85(m，2H)，1.61-1.52(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.11min，m/z=570[M+H]+。
實例129A
1-{[3-(2-羥基-2-苯基丙基)-5-甲基-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]羰基}六氫吡啶-4-基醋酸酯(消旋物)
將105mg(0.186mmol)來自實例121A之化合物溶解於3ml無水THF中，並將186μl(0.186mmol)1M含有甲基溴化鎂於THF之溶液於0℃時加入。於0℃達3小時後，將等量之Grignard試劑加入。再30min後，將約0.5ml飽和氯化銨水溶液加入，然後將反應混合物用醋酸乙酯稀釋且最後將能使得含水相完全提取之量的無水硫酸鎂加入。然後將混合物藉由空吸法過濾出來並將濾液蒸發。將濾液殘質藉由製備性HPLC(方法5)予以純化。如此得到，將產物餾份合併，濃縮並於高度真空中乾燥後，55mg(理論值之50%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.48(d，2H)，7.30(t，2H)，7.21(t，1H)，5.04(s，1H)，4.96-4.89(m，1H)，4.18(四重峰，2H)，4.12-4.03(m，2H)，3.79-3.72(m，2H)，3.44-3.37(m，2H)，2.76-2.64(m，2H)，2.36(s，3H)，2.03(s，3H)，1.93-1.85(m，2H)，1.61-1.52(m，2H)，1.42(s，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.10min，m/z=582[M+H]+。
實例130A
1-{[3-乙基-5-甲基-1-(3-甲基丁基)-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]羰基}六氫吡啶-4-基醋酸酯
類似於實例83A中說明之製法，由150mg(0.395mmol)來自實例62A之化合物及117mg(0.593mmol)1-碘-3-甲基丁烷可得到150mg(理論值之84%)標的化合物。偏離的，於微波爐中之反應時間為60min，且根據方法6進行製備性HPLC而純化。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.91(m，1H)，3.92-3.87(m，2H)，3.91(四重峰，2H)，3.78-3.71(m，2H)，3.40(m，2H)，2.39(s，3H)，2.02(s，3H)，1.91-1.84(m，2H)，1.65(sept，1H)，1.60-1.54(m，4H)，1.12(t，3H)，0.95(d，6H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.10min，m/z=450[M+H]+。
實例131A
1-{[3-乙基-5-甲基-2,4-二酮基-1-(4,4,4-三氟丁基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]羰基}六氫吡啶-4-基醋酸酯
類似於實例83A中說明之製法，由150mg(0.395mmol)來自實例62A之化合物及141mg(0.593mmol)4,4,4-三氟-1-碘丁烷可得到163mg(理論值之84%)標的化合物。偏離的，於微波爐中之反應時間為60min，且根據方法6進行製備性HPLC而純化。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.92(m，1H)，3.97(t，2H)，3.90(四重峰，2H)，3.79-3.71(m，2H)，3.40(m，2H)，2.47-2.38(m，2H)，2.39(s，3H)，2.02(s，3H)，1.95-1.85(m，4H)，1.60-1.51(m，2H)，1.13(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.01min，m/z=490[M+H]+。
實例132A
1-{[3-乙基-5-甲基-2,4-二酮基-1-(3,4,4-三氟丁-3-烯-1-基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]羰基}六氫吡啶-4-基醋酸酯
類似於實例83A中說明之製法，由150mg(0.395mmol)來自實例62A之化合物及140mg(0.593mmol)1,1,2-三氟-4-碘丁-1-烯可得到72mg(理論值之37%)標的化合物。偏離的，於微波爐中之反應時間為90min，且藉由製備性HPLC之純化係根據方法6來進行。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.91(m，1H)，4.10(t，2H)，3.91(四重峰，2H)，3.78-3.70(m，2H)，3.39(m，2H)，2.82(m，2H)，2.39(s，3H)，2.02(s，3H)，1.91-1.84(m，2H)， 1.60-1.51(m，2H)，1.12(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.00min，m/z=488[M+H]+。
實例133A
6-氯-3-異丁基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
於0℃之溫度時，將18.8ml(201mmol)磷醯氯小心的添加至4ml 50%強度水性乙醇中。隨即，如同於0℃，將4.15g(22.6mmol)1-異丁基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮[lit.：G.Brückmann，S.D.Isaacs，J.Am.Chem.Soc.1949，71(2)，390-392]一次一點點的加入。於添加結束後，將反應混合物首先於50℃加熱30分鐘且然後於100℃加熱2小時。冷卻至室溫後，將反應混合物倒至約80ml冰水中。將沉澱的固體藉由空吸法過濾出來並用水清洗。於高度真空中乾燥得到3.20g(理論值之70%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.33(br.s，1H)，5.89(s，1H)，3.56(d，2H)，1.99(m，1H)，0.83(d，6H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.64min，m/z=203/205[M+H]+。
實例134A
2,2-二氟-1-[1-異丁基-2,6-二酮基-4-(吡啶鎓-1-基)-1,6-二氫嘧啶-5(2H)-叉基]乙醇化物
於室溫時，將13ml(158mmol)吡啶添加至含有3.2g(15.8mmol)來自實例133A之化合物於35ml醋酸乙酯之懸浮液中。將7.9ml(63.2mmol)二氟醋酸酐緩緩逐滴加入。當逐滴添加停止後，繼續於室溫攪拌1h。然後將固體藉由空吸法過濾出來，用一點點醋酸乙酯及戊烷清洗並於高度真空中乾燥。如此得到2.30g(理論值之45%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：9.22(d，2H)，8.80(t，1H)，8.25(t，2H)，6.95(t，1H)，3.70(d，2H)，2.08(m，1H)，0.89(d，6H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.66min，m/z=324[M+H]+。
實例135A
5-(二氟甲基)-3-異丁基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
將757μl(6.90mmol)巰基醋酸乙酯添加至含有1.11g(3.45mmol)來自實例134A之化合物於14ml乙醇之懸浮液中，並將混合物於室溫攪拌5min。然後將804mg(7.59mmol)碳酸鈉加入，並將混合物於125℃微波爐中(Biotage Initiator，具有輻射功率之動態控制)加熱2小時。然後將兩個此等批次合併並於一旋轉蒸發器中濃縮至乾。將剩餘之殘質於約300ml水中提取，緩緩藉由添加醋酸而酸化並每次用約100ml二氯甲烷萃取三次。將有機萃出物用飽和氯化鈉水溶 液清洗，於無水硫酸鎂上乾燥，過濾並濃縮。將殘質懸浮於一點點二氯甲烷中並於室溫攪拌。然後將固體藉由空吸法過濾出來並於高度真空中乾燥。如此得到第一餾份1.59g標的化合物。將濾液濃縮至乾並於矽膠筒上(Biotage，100g矽膠，流動相環己烷/醋酸乙酯3：1→1：1)予以色層分離。將產物餾份予以蒸發並將殘質於高度真空中乾燥得到355mg第二餾份標的化合物。因此得到全部1.94g(理論值之81%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.59(s，1H)，7.70(t，1H)，4.32(四重峰，2H)，3.68(d，2H)，2.03(m，1H)，1.30(t，3H)，0.86(d，6H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.98min，m/z=347[M+H]+。
實例136A
5-(二氟甲基)-3-異丁基-2,4-二酮基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
將847mg(2.60mmol)碳酸銫添加至一含有600mg(1.73mmol)來自實例135A之化合物於9ml DMF之溶液中，並將混合物於室溫攪拌20min。然後將501mg(2.60mmol)1-溴-2-(三氟甲氧基)乙烷[市售可得；lit.：P.E。Aldrich，W.A.Sheppard，J.Org.Chem.1964，29 (1)，11-15]加入，並將混合物於100℃微波爐中加熱(Biotage Initiator，具有輻射功率之動態控制)1h。冷卻至室溫後，將混合物用約80ml醋酸乙酯稀釋並連續，於每一情況中用約80ml水清洗兩次且用約80ml飽和氯化鈉溶液清洗一次。於無水硫酸鎂上乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將粗產物藉由製備性HPLC予以純化(方法5)。將產物餾份合併且濃縮，並將殘質於高度真空中乾燥。得到553mg(理論值之69%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.72(t，1H)，4.42(t，2H)，4.35(四重峰，2H)，4.32(t，2H)，3.74(d，2H)，2.03(m，1H)，1.31(t，3H)，0.86(d，6H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.23min，m/z=459[M+H]+。
實例137A
5-(二氟甲基)-3-異丁基-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
類似於實例136A中說明之製法，由600mg(1.73mmol)來自實例135A之化合物及582mg(2.60mmol)3,3,3-三氟-1-碘丙烷可得到570mg(理論值之74%)標的化合物。在這裡，藉由製備性HPLC之純化係根據方法6來進行。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.73(t，1H)，4.36(四重 峰，2H)，4.21(t，2H)，3.73(d，2H)，2.81(m，2H)，2.03(m，1H)，1.32(t，3H)，0.87(d，6H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.22min，m/z=443[M+H]+。
實例138A
5-(二氟甲基)-3-異丁基-2,4-二酮基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸
將1.73ml(1.73mmol)1M含有氫氧化鋰於水之溶液添加至一含有530mg(1.16mmol)來自實例136A之化合物於12ml乙醇之溶液中，並將混合物於室溫攪拌3h。然後將所有的揮發性組成份於旋轉蒸發器中移除。將剩餘之殘質於水中提取並用約1.5ml 1M氫氯酸予以酸化。將產物沉澱出來並藉由空吸法過濾出來，用水清洗並於高度真空中乾燥。得到466mg(理論值之93%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：14.43(極廣域，約1H)，7.76(t，1H)，4.42(t，2H)，4.30(t，2H)，3.74(d，2H)，2.03(m，1H)，0.86(d，6H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.99min，m/z=431[M+H]+。
實例139A
5-(二氟甲基)-3-異丁基-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫 噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸
類似於實例138A中說明之製法，由540mg(1.22mmol)來自實例137A之化合物可得到463mg(理論值之91%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：14.39(極廣域，約1H)，7.77(t，1H)，4.19(t，2H)，3.73(d，2H)，2.81(m，2H)，2.03(m，1H)，0.86(d，6H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.98min，m/z=415[M+H]+。
實例140A
5-(溴甲基)-2,4-二酮基-3-丙基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
將200mg(0.476mmol)來自實例98A之化合物，178mg(0.999mmol)N-溴琥珀醯亞胺(NBS)及7.8mg(0.048mmol)2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)(AIBN)於5ml無水乙腈於回流中加熱約16h。然後將所 有揮發性成分實質的於一旋轉蒸發器上移除。將剩餘之殘質藉由空吸過濾法經由矽膠使用二氯甲烷作為流動相予以純化。如此得到，將產物餾份合併，濃縮並於高度真空中乾燥後，213mg(理論值之89%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：5.21(s，2H)，4.17(t，2H)，3.85(t，2H)，2.87-2.75(m，2H)，1.63-1.53(m，2H)，1.57(s，9H)，0.88(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.34min，m/z=499/501[M+H]+。
實例141A
5-(溴甲基)-3-乙基-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
類似於實例140A中說明之製法，由4.40g(10.8mmol)來自實例35A之化合物，2.02g(11.4mmol)N-溴琥珀醯亞胺(NBS)及89mg(0.541mmol)2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)(AIBN)可得到4.56g(理論值之82%，純度95%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：5.21(s，2H)，4.17(t，2H)，3.93(四重峰，2H)，2.88-2.76(m，2H)，1.57(s，9H)，1.15(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.31min；無離子化。
實例142A
5-甲醯-2,4-二酮基-3-丙基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
將385mg分子篩(4Å)及，於-10℃之溫度時及一次一點點，全部181mg(1.54mmol)N-甲基嗎福啉N-氧化物(NMO)添加至一含有385mg(0.771mmol)來自實例140A之化合物於5ml無水乙腈之溶液中。然後將反應混合物於室溫攪拌4h。然後將混合物經由一點點矽藻土予以過濾並將濾液濃縮至乾。將得到之殘質於20ml丙基醚/醋酸乙酯(1：1)中提取且連續於每一情況中用10ml檸檬酸水溶液清洗兩次並用10ml飽和氯化鈉水溶液清洗一次。於無水硫酸鎂上乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將殘質於高度真空中乾燥得到247mg(理論值之73%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：10.36(s，1H)，4.19(t，2H)，3.81(t，2H)，2.88-2.76(m，2H)，1.61-1.51(m，2H)，1.50(s，9H)，0.86(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.22min，m/z=435[M+H]+。
實例143A
3-乙基-5-甲醯-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
類似於實例142A中說明之製法，由3.75g(7.73mmol)來自實例141A之化合物及1.81g(15.4mmol)N-甲基嗎福啉N-氧化物(NMO)可得到2.38g(理論值之73%)標的化合物。於此情況之反應時間為5h。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：10.36(s，1H)，4.19(t，2H)，3.88(四重峰，2H)，2.88-2.76(m，2H)，1.50(s，9H)，1.12(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.15min，m/z=421[M+H]+。
實例144A
5-(二氟甲基)-2,4-二酮基-3-丙基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
於0℃時，將218mg(1.35mmol)N,N-二乙基胺基三氟化硫(DAST)添加至一含有235mg(0.541mmol)來自實例142A之化合物於5ml 二氯甲烷之溶液中。然後將混合物於室溫攪拌3h。然後將0.5ml飽和碳酸氫鈉水溶液加入，並將混合物於室溫攪拌數分鐘。然後將混合物用5ml醋酸乙酯稀釋並將需要量之固體無水硫酸鎂加入以完全提取含水相。將混合物過濾，將殘質用一點點醋酸乙酯清洗並將濾液濃縮。將得到之固體藉由製備性HPLC予以純化(方法6)。如此得到，將產物餾份濃縮並於高度真空中乾燥後，198mg(理論值之80%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.71(t，1H)，4.19(t，2H)，3.84(t，2H)，2.87-2.75(m，2H)，1.62-1.53(m，2H)，1.55(s，9H)，0.88(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.32min，m/z=457[M+H]+。
實例145A
3-乙基-5-(氟甲基)-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
將400mg分子篩(4Å)及2ml(1.98mmol)1M含有四-正丁基氟化銨(TBAF)於THF之溶液添加至一含有800mg(1.65mmol)來自實例141A之化合物於16ml無水乙腈之溶液中。將混合物於室溫攪拌約16h後，將其過濾並將濾液濃縮至乾。將得到之殘質藉由製備性HPLC予以純化(方法18)。如此得到，將產物餾份濃縮並於高度真 空中乾燥後，450mg(理論值之60%，純度94%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：5.93(d，2H)，4.19(t，2H)，3.93(四重峰，2H)，2.88-2.76(m，2H)，1.55(s，9H)，1.14(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.21min，m/z=425[M+H]+。
實例146A
3-乙基-5-(1-羥基乙基)-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯(消旋物)
於0℃時，將1.9ml 1.4M含有甲基溴化鎂於含有THF/甲苯之混合物之溶液逐滴添加至含有1.0g(2.38mmol)來自實例143A之化合物於24ml無水THF之溶液中。將反應混合物於0℃攪拌1h後，將5ml水於此溫度時加入。將混合物予以回暖至室溫且然後用醋酸乙酯萃取。將有機萃出物連續用水及飽和氯化鈉溶液清洗。於無水硫酸鈉上乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將得到之殘質藉由製備性HPLC予以純化(方法18)。將產物餾份合併且濃縮，並將殘質於高度真空中乾燥。得到480mg(理論值之46%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：5.76(廣域，1H)，4.18(t，2H)，3.97(四重峰，2H)，2.88-2.76(m，2H)，1.54(s，9H)，1.41(d，3H)，1.16(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.22min，m/z=437[M+H]+。
實例147A
3-乙基-5-(1-氟乙基)-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯(消旋物)
於0℃時，將405mg(0.916mmol)50%強度含有雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(Deoxo-Fluor®)於THF之溶液添加至一含有400mg(0.916mmol)來自實例146A之化合物於9.2ml二氯甲烷之溶液中。於室溫攪拌30min後，再加入203mg(0.458mmol)Deoxo-Fluor®溶液。再攪拌30min後，將飽和碳酸氫鈉水溶液加入並將混合物用醋酸乙酯萃取。將有機萃出物用水清洗並於無水硫酸鈉上乾燥。如此得到，於過濾，濃縮並於高度真空中乾燥後，430mg(理論值之90%，純度85%)標的化合物。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.28min，m/z=439[M+H]+。
實例148A
5-(二氟甲基)-2,4-二酮基-3-丙基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸
將1ml三氟醋酸添加至一含有190mg(0.416mmol)來自實例144A之化合物於2ml二氯甲烷之溶液中，並將混合物於室溫攪拌3h。然後將反應混合物於一旋轉蒸發器中濃縮至乾。將剩餘之殘質溶解兩次於每次5ml二氯甲烷中，且每一次都再次濃縮。於高度真空中乾燥後，得到166mg(理論值之97%，97%純度)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：14.43(極廣域，約1H)，7.76(t，1H)，4.19(t，2H)，3.84(t，2H)，2.87-2.75(m，2H)，1.62-1.53(m，2H)，0.88(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.91min，m/z=401[M+H]+。
實例149A
3-乙基-5-(氟甲基)-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸
類似於實例148A中說明之製法，由450mg(1.06mmol)來自實例 145A之化合物可得到390mg(理論值之92%，純度93%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：14.04(極廣域，約1H)，5.95(d，2H)，4.18(t，2H)，3.93(四重峰，2H)，2.87-2.75(m，2H)，1.14(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.86min，m/z=369[M+H]+。
實例150A
3-乙基-5-(1-氟乙基)-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸(消旋物)
類似於實例148A中說明之製法，由430mg(0.834mmol，純度85%)來自實例147A之化合物可得到290mg(理論值之77%，純度85%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：13.91(極廣域，約1H)，6.75(四重峰之二重峰，1H)，4.17(t，2H)，3.92(四重峰，2H)，2.87-2.75(m，2H)，1.73(dd，3H)，1.14(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.89min，m/z=383[M+H]+。
實例151A
5-(溴甲基)-2,4-二酮基-3-丙基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
類似於實例140A中說明之製法，由2.0g(4.58mmol)來自實例95A之化合物，856mg(4.81mmol)N-溴琥珀醯亞胺(NBS)及38mg(0.229mmol)2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)(AIBN)可得到1.90g(理論值之80%)標的化合物。於此情況之反應時間為1h。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：5.20(s，2H)，4.42(t，2H)，4.27(t，2H)，3.86(t，2H)，1.63-1.54(m，2H)，1.56(s，9H)，0.88(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.37min，m/z=515/517[M+H]+。
實例152A
5-甲醯-2,4-二酮基-3-丙基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
類似於實例142A中說明之製法，由1.80g(3.49mmol)來自實例151A之化合物及818mg(6.99mmol)N-甲基嗎福啉N-氧化物 (NMO)可得到1.17g(理論值之74%)標的化合物。於此情況之反應時間為5h。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：10.35(s，1H)，4.43(t，2H)，4.29(t，2H)，3.81(t，2H)，1.61-1.51(m，2H)，1.50(s，9H)，0.85(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.21min，m/z=451[M+H]+。
實例153A
5-(二氟甲基)-2,4-二酮基-3-丙基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
類似於實例144A中說明之製法，由1.11g(2.47mmol)來自實例152A之化合物及998mg(6.19mmol)N,N-二乙基胺基三氟化硫(DAST)可得到935mg(理論值之79%)標的化合物。在這裡，產物之純化係藉由色層分離法於矽膠筒上進行(Biotage，50g矽膠，流動相：5：1環己烷/醋酸乙酯)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.71(t，1H)，4.42(t，2H)，4.30(t，2H)，3.85(t，2H)，1.62-1.52(m，2H)，1.54(s，9H)，0.87(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.29min，m/z=473[M+H]+。
實例154A
5-(二氟甲基)-2,4-二酮基-3-丙基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸
類似於實例148A中說明之製法，由916mg(1.94mmol)來自實例153A之化合物可得到806mg(理論值之98%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：14.34(極廣域，1H)，7.76(t，1H)，4.42(t，2H)，4.30(t，2H)，3.85(t，2H)，1.62-1.53(m，2H)，0.87(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.88min，m/z=417[M+H]+。
實例155A
1-乙基-5-甲基-2,4-二酮基-3-丙基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
將4.52g(13.9mmol)碳酸銫添加至一含有3.0g(9.25mmol)來自實例91A之化合物於36ml DMF之溶液中，並將混合物於室溫攪拌 10min。然後將1.1ml(13.9mmol)碘乙烷加入，並將混合物於100℃微波爐中攪拌(Biotage Initiator，具有輻射功率之動態控制)1h。冷卻至室溫後，將混合物用醋酸乙酯稀釋並連續用水及飽和氯化鈉溶液清洗。於無水硫酸鎂上乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將粗產物藉由MPLC(Biotage筒，含100g矽膠，流動相：20：1環己烷/醋酸乙酯)予以純化。將產物餾份合併且濃縮。殘質於高度真空中乾燥後，得到3.06g(理論值之93%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：3.94(四重峰，2H)，3.82(m，2H)，2.75(s，3H)，1.61-1.51(m，2H)，1.53(s，9H)，1.25(t，3H)，0.87(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.34min，m/z=353[M+H]+。
實例156A
5-(溴甲基)-1-乙基-2,4-二酮基-3-丙基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
類似於實例140A中說明之製法，由2.0g(5.67mmol)來自實例155A之化合物，1.06g(5.96mmol)N-溴琥珀醯亞胺(NBS)及47mg(0.284mmol)2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)(AIBN)可得到2.22g(理論值之90%)標的化合物。於此情況之反應時間為1h。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：5.21(s，2H)，3.96(四重峰，2H)，3.84(m，2H)，1.63-1.53(m，2H)，1.57(s，9H)，1.26(t， 3H)，0.89(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.38min，m/z=431/433[M+H]+。
實例157A
1-乙基-5-甲醯-2,4-二酮基-3-丙基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
類似於實例142A中說明之製法，由2.15g(4.98mmol)來自實例156A之化合物及1.17g(9.97mmol)N-甲基嗎福啉N-氧化物(NMO)可得到1.38g(理論值之75%)標的化合物。於這裡之反應時間為約16h。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：10.35(s，1H)，3.97(四重峰，2H)，3.80(m，2H)，1.62-1.51(m，2H)，1.50(s，9H)，1.27(t，3H)，0.86(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.16min，m/z=367[M+H]+。
實例158A
5-(二氟甲基)-1-乙基-2,4-二酮基-3-丙基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
類似於實例144A中說明之製法，由1.32g(3.60mmol)來自實例157A之化合物及1.45g(9.01mmol)N,N-二乙基胺基三氟化硫(DAST)可得到1.08g(理論值之77%)標的化合物。在這裡，產物之純化係藉由色層分離法於矽膠筒上進行(Biotage，100g矽膠，流動相：5：1環己烷/醋酸乙酯)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.72(t，1H)，3.98(四重峰，2H)，3.83(m，2H)，1.62-1.53(m，2H)，1.55(s，9H)，1.27(t，3H)，0.88(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.25min，m/z=389[M+H]+。
實例159A
5-(二氟甲基)-1-乙基-2,4-二酮基-3-丙基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸
類似於實例148A中說明之製法，由1.0g(2.57mmol)來自實例158A之化合物可得到855mg(理論值之99%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：14.28(非常廣域，約1H)，7.76(t，1H)，3.98(四重峰，2H)，3.83(m，2H)，1.62-1.53(m，2H)，1.27(t，3H)，0.88(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.74min，m/z=333[M+H]+。
實例160A
3-異丁基-5-甲基-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-羧酸
將758mg(2.33mmol)碳酸銫添加至一含有250mg(0.776mmol)來自實例59A之化合物於7.5ml無水DMF之溶液中，並將混合物於室溫攪拌10min。然後將211μl(1.94mmol)1-溴-3-甲基丙烷加入，並將混合物首先於室溫攪拌3h且然後於60℃攪拌16h。冷卻至室溫後，將2ml 2M氫氧化鈉水溶液加入並將反應混合物於室溫再攪拌2h。然後將混合物倒至約50ml水中並用二氯甲烷萃取。將有機萃出物丟棄並將含水相用1M氫氯酸帶到pH為約4。將混合物用醋酸乙酯萃取。將有機萃出物於無水硫酸鎂上乾燥，過濾並濃縮。將得到之殘質藉由製備性HPLC予以純化(方法5)。如此得到，將產物餾份予以蒸發並將殘質於高度真空中乾燥後，132mg(理論值之44%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：13.42(廣域，1H)，4.15(t，2H)，3.72(d，2H)，2.85-2.71(m，2H)，2.75(s，3H)，2.09-1.98(m，1H)，0.86(d，6H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.99min，m/z=379[M+H]+。
實例161A
3-(環丙基甲基)-5-甲基-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸
將758mg(2.33mmol)碳酸銫添加至一含有250mg(0.776mmol)來自實例59A之化合物於7.5ml無水DMF之溶液中，並將混合物於室溫攪拌10min。然後將262mg(1.94mmol)(溴甲基)環丙烷加入並將混合物於室溫攪拌約16h。然後將2ml 2M氫氧化鈉水溶液加入並將混合物於室溫再攪拌3h。然後將混合物倒至約50ml水中。將沉澱的固體過濾出來並丟棄。將濾液用1M氫氯酸調整至pH為約4-5。將沉澱的產物藉由空吸法過濾出來，用一點點水清洗並於高度真空中乾燥。如此得到160mg(理論值之52%，純度95%)標的化合物，其未經進一步純化即再使用。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：13.44(廣域，約1H)，4.16(t，2H)，3.77(d，2H)，2.86-2.73(m，2H)，2.76(s，3H)，1.20-1.13(m，1H)，0.45-0.40(m，2H)，0.36-0.32(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.95min，m/z=377[M+H]+。
實例162A
3-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸(消旋物)
第一步驟：3-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸2-甲氧基丙酯
將1.52g(4.66mmol)碳酸銫添加至一含有500mg(1.55mmol)來自實例59A之化合物於15ml無水DMF之溶液中，並將混合物於室溫攪拌10min。然後將948mg(3.88mmol)消旋2-甲氧基丙基-4-甲基苯磺酸酯[類似於一公開方法來製備，其係起始於消旋2-甲氧基丙酸甲酯；lit.：A.Terfort，H.Brunner，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1996(12)，1467-1479]加入，並首先將混合物於室溫攪拌16h。由於反應仍不完全，然後將混合物於80℃再攪拌約18h。冷卻至室溫後，將約100ml水加入並將混合物用二氯甲烷萃取。將有機萃出物於無水硫酸鎂上乾燥，過濾並濃縮。將得到之殘質藉由製備性HPLC予以純化(方法6)。將產物餾份濃縮得到130mg(理論值之18%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.31(dd，1H)，4.22-4.13 (m，3H)，4.06(dd，1H)，3.77(dd，1H)，3.67-3.59(m，2H)，3.29(s，3H)，3.22(s，3H)，2.86-2.74(m，2H)，2.79(s，3H)，1.15(d，3H)，1.06(d，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.12min，m/z=467[M+H]+。
第二步驟：3-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶並-6-羧酸(消旋物)
將125mg(0.268mmol)來自前一步驟之化合物溶解於5ml乙醇，將1.34ml(1.34mmol)1M含氫氧化鋰之水溶液加入，並將混合物於室溫攪拌2h。然後將乙醇於一旋轉蒸發器中移除並將殘質用水稀釋且藉由添加1M氫氯酸而酸化。然後用醋酸乙酯萃取。將有機萃出物於無水硫酸鎂上乾燥，過濾並濃縮。如此得到103mg(理論值之63%，純度66%)標的化合物，其未經進一步純化即再使用。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：13.41(廣域，1H)，4.19-4.13(m，2H)，4.05(dd，1H)，3.77(dd，1H)，3.67-3.59(m，1H)，3.22(s，3H)，2.85-2.73(m，2H)，2.76(s，3H)，1.06(d，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.84min，m/z=395[M+H]+。
實例163A
2-[(乙基胺甲醯基)胺基]-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯
將96ml(1.21mol)異氰酸乙酯添加至一含有150g(0.810mol)2-胺基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯及113ml(0.810mol)三乙胺於1.5升THF之溶液中。將反應混合物於回流中加熱2天。冷卻至室溫後，將混合物倒至約2升水中並用1.1升二氯甲烷萃取四次。將有機萃出物於無水硫酸鈉上乾燥且然後過濾並濃縮至乾。將殘質於高度真空中乾燥後，得到200g(理論值之89%，純度約93%)標的化合物，其未經進一步純化即再使用於下一個反應步驟。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：10.28(s，1H)，7.83(廣域，1H)，6.39(s，1H)，4.27(四重峰，2H)，3.13(m，2H)，2.26(s，3H)，1.31(t，3H)，1.06(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.92min，m/z=257[M+H]+。
實例164A
3-乙基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將67g(261mmol)來自實例163A之化合物溶解於1.6升乙醇中並將141ml(392mmol)21%強度含有乙醇鈉於乙醇之溶液加入。混合物於室溫攪拌約16h後，將其倒至約500ml冰水中並藉由添加冰醋酸而將pH調整為約5。藉由空吸法將產生的沉澱過濾出來， 用水清洗直到呈中性並乾燥。得到50g(理論值之91%)標的化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：6.66(s，1H)，3.86(四重峰，2H)，2.35(s，3H)，1.11(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.67min，m/z=211[M+H]+。
實例165A
3-乙基-5-甲基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
將4.5ml(48.5mmol)磷醯氯小心的添加至一含有850mg(4.04mmol)來自實例164A之化合物於3.1ml(40.4mmol)DMF之溶液中。於強烈放熱反應平息後，將混合物再攪拌15min。然後將反應混合物小心的攪拌至100ml冰水中。於攪拌1h後，將沉澱之產物藉由空吸法過濾出來，用水清洗直到呈中性並乾燥。得到936mg(理論值之97%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.58(廣域，1H)，10.06(s，1H)，3.86(四重峰，2H)，2.76(s，3H)，1.12(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.68min，m/z=239[M+H]+。
實例166A
3-乙基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將含2.0g(9.51mmol)來自實例164A之化合物及3.29g(23.8mmol)碳酸鉀於50ml無水DMF於室溫攪拌15min，且然後將3.3ml(28.5mmol)1,1,1-三氟-3-碘丙烷加入。於室溫攪拌過夜後，由於轉化不完全，再加入1.31g(9.51mmol)碳酸鉀及1.1ml(9.51mmol)1,1,1-三氟-3-碘丙烷並將混合物於60℃攪拌2h。冷卻至室溫後，將混合物用醋酸乙酯稀釋並連續用水清洗兩次且用飽和氯化鈉溶液清洗一次。於無水硫酸鎂上乾燥後，將混合物過濾並將濾液蒸發至乾。將粗產物藉由色層分離法於矽膠筒上予以純化(Biotage，340g矽膠，流動相：環己烷/醋酸乙酯24：1→10：1)。將產物餾份濃縮並乾燥得到2.06g(理論值之70%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：6.88(s，1H)，4.12(t，2H)，3.91(四重峰，2H)，2.84-2.71(m，2H)，2.39(s，3H)，1.12(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.02min，m/z=307[M+H]+。
實例167A
3-乙基-5-甲基-2,4-二酮基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
方法A：
將含5.0g(21.0mmol)來自實例165A之化合物及7.25g(52.5mmol)碳酸鉀於一含有95ml乙腈及15ml DMF之混合物於室溫攪拌15min，且然後將14.1g(63.0mmol)1,1,1-三氟-3-碘丙烷加入。將反應混合物於78℃之溫度攪拌約16h。冷卻至室溫後，將混合物用500ml醋酸乙酯稀釋且，連續的，每次用100ml水清洗兩次且用50ml飽和氯化鈉溶液清洗一次。.於無水硫酸鈉上乾燥後，將混合物過濾並將濾出物蒸發至乾。將粗產物藉由色層分離法(80g矽膠，流動相：庚烷/醋酸乙酯100：0→60：40)予以純化。如此得到，於將產物餾份濃縮並將殘質乾燥後，2.99g(理論值之42%)標的化合物。
方法B：
將7.8ml(83.2mmol)磷醯氯小心的添加至一含有5.10g(16.6mmol)來自實例166A之化合物於25.6ml(333mmol)DMF之溶液中。於強烈放熱反應幾乎平息後，將混合物於100℃再攪拌30min。冷卻至室溫後，將反應混合物小心的攪拌至100ml冰水中。攪拌1h後，將沉澱之產物藉由空吸法過濾出來，用水清洗直到中性並乾燥。如此得到5.08g(理論值之85%，純度94%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：10.11(s，1H)，4.18(t， 2H)，3.91(四重峰，2H)，2.86-2.74(m，2H)，2.80(s，3H)，1.14(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.98min，m/z=335[M+H]+。
實施例：
實例1
6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-(2-苯基乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
醯基氯的製備：於室溫時，首先將61μl(0.70mmol)草醯氯且然後將小滴DMF添加至一含有60mg(0.140mmol)來自實例43A之化合物於2ml二氯甲烷之溶液中。將反應混合物於室溫攪拌2h後，將其於一旋轉蒸發器中蒸發至乾。將剩餘之殘質於高度真空中乾燥且然後於下個步驟中進行反應。
醯胺之製備：將如上得到的醯基氯溶解於2ml無水THF中，並將此溶液逐滴添加至一含有17mg(0.170mmol)4-羥基六氫吡啶及49μl(0.280mmol)N,N-二異丙基乙基胺於2ml無水THF之溶液中。然後加入數滴二氯甲烷，並將反應混合物於室溫攪拌1h。將混合物於一旋轉蒸發器中蒸發至乾後，將粗產物藉由製備性HPLC(方法5)予以純化。如此得到，合併產物餾份，蒸發並將殘質於高度真空 中乾燥後，69mg(理論值之96%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.32-7.21(m，5H，部份被CHCl3訊號遮蔽)，4.22(t，2H)，4.14(t，2H)，4.03(m，1H)，3.98-3.90(br.m，2H)，3.45-3.37(m，2H)，2.94(t，2H)，2.64-2.52(m，2H)，2.51(s，3H)，1.98-1.91(m，2H)，1.65-1.55(m，2H，部份被水訊號遮蔽)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.04min，m/z=510[M+H]+。
實例2
1-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-(2-苯基乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例1中說明之製法，由70mg(0.170mmol)來自實例44A之化合物及20mg(0.20mmol)4-羥基六氫吡啶可得到42mg(理論值之50%)標的化合物。偏離上述過程，於第二部分步驟(醯胺形成法)之反應時間非為1h而係約16h。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.33-7.29(m，2H)，7.27-7.20(m，3H)，4.82(d，1H)，4.62(二重峰之三重峰之二重峰，1H)，4.07(dd，2H)，3.93(t，2H)，3.82-3.71(br.m，3H)，3.24(m，2H)，2.83(dd，2H)，2.41-2.33(m，2H)，2.38(s，3H)，1.80-1.72 (m，2H)，1.40-1.30(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.04min，m/z=504[M+H]+。
實例3
6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(2-苯基乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例1中說明之製法，由100mg(0.260mmol)來自實例45A之化合物及31mg(0.310mmol)4-羥基六氫吡啶可得到102mg(理論值之82%)標的化合物。偏離上述過程，於第二個部分步驟(醯胺形成法)之反應時間非為1h而係約16h。在這裡，藉由製備性HPLC之純化係根據方法6來進行。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.33-7.29(m，2H)，7.26-7.20(m，3H)，4.82(d，1H)，4.09-4.02(m，4H)，3.82-3.71(m，3H)，3.62(t，2H)，3.27-3.19(m，2H)，2.25(s，3H)，2.84(m，2H)，2.37(s，3H)，1.80-1.73(m，2H)，1.40-1.30(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.93min，m/z=472[M+H]+。
實例4
3-[2-(2-氟苯基)乙基]-6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例1中說明之製法，由95mg(0.210mmol)來自實例46A之化合物及29mg(0.287mmol)4-羥基六氫吡啶可得到112mg(理論值之99%)標的化合物。偏離上述過程，於第二部分步驟(醯胺形成法)之反應時間非為1h而係約16h。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.30-7.24(m，2H)，7.17-7.10(m，2H)，4.82(d，1H)，4.13-4.06(m，4H)，3.82-3.71(m，3H)，3.24(m，2H)，2.90(t，2H)，2.78-2.66(m，2H)，2.36(s，3H)，1.80-1.72(m，2H)，1.40-1.31(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.03min，m/z=528[M+H]+。
實例5
1-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-3-[2-(2-氟苯基)乙基]-6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例1中說明之製法，由75mg(0.170mmol)來自實例47A 之化合物及41mg(0.405mmol)4-羥基六氫吡啶可得到88mg(理論值之99%)標的化合物。偏離上述過程，於第一部分步驟(醯基氯形成法)之反應為3h且於第二部分步驟(醯胺形成法)之反應時間為約16h。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.30-7.24(m，2H)，7.16-7.10(m，2H)，4.81(d，1H)，4.60(二重峰之三重峰之二重峰，1H)，4.10(m，2H)，3.91(m，2H)，3.81-3.71(m，3H)，3.23(m，2H)，2.90(m，2H)，2.36(s，3H)，1.80-1.72(m，2H)，1.40-1.30(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.04min，m/z=522[M+H]+。
實例6
3-[2-(2-氯苯基)乙基]-6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
醯基氯之製備：於室溫時，首先將71μl(0.810mmol)草醯氯且然後將少滴DMF添加至一含有75mg(0.160mmol)來自實例48A之化合物於2.5ml二氯甲烷之溶液中。將反應混合物於室溫攪拌2h後，將其於一旋轉蒸發器中蒸發至乾。將剩餘之殘質於高度真空中乾燥且然後於下個步驟中進行反應。
醯胺之製備：將如上製得之醯基氯溶解於2ml二氯甲烷中，並將此 溶液逐滴添加至一含有25mg(0.240mmol)4-羥基六氫吡啶及57μl(0.330mmol)N,N-二異丙基乙基胺於2.5ml無水THF之溶液中。然後將反應混合物於室溫攪拌約16h。將混合物於一旋轉蒸發器中蒸發至乾後，將粗產物藉由製備性HPLC(方法5)予以純化。如此得到，將產物餾份合併，蒸發並將殘質於高度真空中乾燥後，83mg(理論值之94%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.43-7.40(m，1H)，7.31-7.24(m，3H)，4.82(d，1H)，4.15-4.07(m，4H)，3.82-3.71(m，3H)，3.24(m，2H)，2.99(t，2H)，2.78-2.66(m，2H)，2.36(s，3H)，1.80-1.73(m，2H)，1.40-1.31(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.08min，m/z=544/546[M+H]+。
實例7
3-[2-(2-氯苯基)乙基]-1-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例6中說明之製法，由75mg(0.160mmol)來自實例49A之化合物及25mg(0.250mmol)4-羥基六氫吡啶可得到85mg(理論值之95%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.43-7.40(m，1H)， 7.32-7.23(m，3H)，4.82(d，1H)，4.60(二重峰之三重峰之二重峰，1H)，4.13(m，2H)，3.91(t，2H)，3.81-3.71(m，3H)，3.23(m，2H)，2.99(t，2H)，2.38-2.32(m，2H)，2.35(s，3H)，1.80-1.73(m，2H)，1.40-1.30(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.10min，m/z=538/540[M+H]+。
實例8
6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-[2-(2-甲基苯基)乙基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將59mg(0.104mmol)來自實例63A之化合物溶解於3ml乙醇中，並將210μl(0.210mmol)1M氫氧化鋰水溶液加入。於室溫攪拌1h後，將反應混合物直接藉由製備性HPLC分離成其組成份(方法5)。將產物餾份合併且濃縮，並將殘質於高度真空中乾燥。得到51mg(理論值之93%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.22-7.10(m，4H)，4.19-4.12(m，4H)，4.03(m，1H)，3.98-3.90(m，2H)，3.44-3.37(m，2H)，2.94(m，2H)，2.65-2.54(m，2H)，2.52(s，3H)，2.47(s，3H)，1.98-1.90(m，2H)，1.65-1.57(m，2H，部份被水訊號遮蔽)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.06min，m/z=524[M+H]+。
實例9
3-[2-(3-氟苯基)乙基]-6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例8中說明之製法，由53mg(0.093mmol)來自實例64之化合物可得到37mg(理論值之75%)標的化合物。偏離上述過程，此處之反應時間為3h。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.07(d，1H)，7.00(d，1H)，6.92(dt，1H)，4.23-4.13(m，4H)，4.04(m，1H)，3.98-3.90(m，2H)，3.45-3.37(m，2H)，2.94(m，2H)，2.66-2.55(m，2H)，2.51(s，3H)，1.98-1.91(m，2H)，1.66-1.57(m，2H部份被水訊號遮蔽)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.01min，m/z=528[M+H]+。
實例10
3-[2-(3-氯苯基)乙基]-6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例8中說明之製法，由60mg(0.10mmol)來自實例65A之化合物可得到45mg(理論值之77%，純度95%)標的化合物。偏離上述過程，此處之反應時間為3h。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.29-7.17(m，4H，部份被CHCl3訊號遮蔽)，4.22-4.13(m，4H)，4.03(m，1H)，3.98-3.89(m，2H)，3.45-3.37(m，2H)，2.92(m，2H)，2.67-2.55(m，2H)，2.51(s，3H)，1.98-1.90(m，2H)，1.66-1.56(m，2H，部份被水訊號遮蔽)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.06min，m/z=544/546[M+H]+。
實例11
6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-[2-(3-甲基苯基)乙基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例8中說明之製法，由55mg(0.10mmol)來自實例66A 之化合物可得到44mg(理論值之86%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.20(t，1H)，7.14(s，1H)，7.10(d，1H)，7.04(d，1H)，4.21-4.14(m，4H)，4.03(m，1H)，3.98-3.90(m，2H)，3.44-3.37(m，2H)，2.89(m，2H)，2.66-2.55(m，2H)，2.52(s，3H)，2.33(s，3H)，1.98-1.90(m，2H)，1.66-1.56(m，2H，部份被水訊號遮蔽)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.09min，m/z=524[M+H]+。
實例12
3-[2-(4-氟苯基)乙基]-6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例8中說明之製法，由35mg(0.061mmol)來自實例67A之化合物可得到30mg(理論值之93%)標的化合物。偏離上述過程，此處之反應時間為2h。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.27-7.23(m，2H，部份被CHCl3訊號遮蔽)，6.99(t，2H)，4.20-4.13(m，4H)，4.03(m，1H)，3.97-3.90(m，2H)，3.45-3.37(m，2H)，2.91(m，2H)，2.66-2.54(m，2H)，2.51(s，3H)，1.98-1.90(m，2H)，1.66-1.55(m，2H，部份被水訊號遮蔽)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.02min，m/z=528[M+H]+。
實例13
3-[2-(4-氯苯基)乙基]-6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例8中說明之製法，由74mg(0.126mmol)來自實例68A之化合物可得到60mg(理論值之87%)標的化合物。偏離上述過程，此處之反應時間為2h。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.27(d，2H)，7.22(d，2H)，4.20-4.13(m，4H)，4.04(m，1H)，3.97-3.90(m，2H)，3.45-3.37(m，2H)，2.91(m，2H)，2.65-2.53(m，2H)，2.51(s，3H)，1.98-1.90(m，2H)，1.66-1.56(m，2H，部份被水訊號遮蔽)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.10min，m/z=544/546[M+H]+。
實例14
6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例8中說明之製法，由66mg(0.11mmol)來自實例69A之化合物可得到54mg(理論值之87%)標的化合物。偏離上述過程，此處之反應時間為2h。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.20(d，2H)，6.84(d，2H)，4.19-4.12(m，4H)，4.03(m，1H)，3.98-3.90(m，2H)，3.79(s，3H)，3.44-3.37(m，2H)，2.88(m，2H)，2.64-2.54(m，2H)，2.51(s，3H)，1.98-1.91(m，2H)，1.65-1.55(m，2H，部份被水訊號遮蔽)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.98min，m/z=540[M+H]+。
實例15
3-[2-(2-氯苯基)乙基]-1-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例6中說明之製法，由75mg(0.160mmol)來自實例50A之化合物及25mg(0.250mmol)4-羥基六氫吡啶可得到62mg(理論值之70%，純度93%)標的化合物。除了上述製法，於此將於製備性HPLC純化後得到的產物再次溶解於一點點甲醇中，並將溶液通過一碳酸氫鹽筒(來自Polymerlabs，Stratospheres SPE，PL-HCO3 MP SPE，容量0.9mmol)而得到，隨即蒸發並將殘質於高度真空中乾燥後，游離鹼。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.44-8.41(m，2H)，7.66(d，1H)，7.32(dd，1H)，4.82(d，1H)，4.13-4.08(m，4H)，3.82-3.71(m，3H)，3.24(m，2H)，2.88(t，2H)，2.81-2.68(m，2H)，2.36(s，3H)，1.80-1.72(m，2H)，1.41-1.31(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.60min，m/z=511[M+H]+。
實例16
1-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-[2-(吡啶-3-基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例6中說明之製法，由75mg(0.160mmol)來自實例51A之化合物及25mg(0.250mmol)4-羥基六氫吡啶可得到50mg(理論值之61%)標的化合物。除了上述製法，於此將於製備性HPLC純化後得到的產物再次溶解於一點點甲醇中，並將溶液通過碳酸氫鹽筒(來自Polymerlabs，Stratospheres SPE，PL-HCO3 MP SPE，容量0.9mmol)而得到，隨即蒸發並將殘質於高度真空中乾燥後，游離鹼。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.44-8.41(m，2H)，7.66(d，1H)，7.32(dd，1H)，4.82(廣域，1H)，4.61(二重峰之三重峰之二重峰，1H)，4.10(m，2H)，3.92(t，2H)，3.81-3.72(m，3H)， 3.24(m，2H)，2.88(t，2H)，2.39-2.33(m，2H)，2.36(s，3H)，1.80-1.72(m，2H)，1.40-1.31(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.63min，m/z=505[M+H]+。
實例17
6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-[2-(吡-2-基)乙基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例8中說明之製法，由90mg(0.08mmol，純度約50%)來自實例70A之化合物可得到35mg(理論值之85%)標的化合物。除了上述製法，於此將於製備性HPLC純化後得到的產物再次溶解於一點點甲醇中，並將溶液通過碳酸氫鹽筒(來自Polymerlabs，Stratospheres SPE，PL-HCO3 MP SPE，容量0.9mmol)而得到，隨即蒸發並將殘質於高度真空中乾燥後，游離鹼。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.50(d，1H)，8.49(s，1H)，8.43(d，1H)，4.42(t，2H)，4.13(t，2H)，4.04(m，1H)，3.98-3.90(m，2H)，3.44-3.37(m，2H)，3.18(t，2H)，2.65-2.53(m，2H)，2.48(s，3H)，1.98-1.90(m，2H)，1.66-1.56(m，2H，被水訊號遮蔽)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.77min，m/z=512[M+H]+。
實例18
3-乙基-6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
醯基氯之製備：於室溫時，首先將2.5ml(28.6mmol)草醯氯且然後將一滴DMF添加至一含有2.0g(5.71mmol)來自實例52A之化合物於60ml二氯甲烷之溶液中。將反應混合物於室溫攪拌2h後，將其於一旋轉蒸發器中蒸發至乾。將剩餘之殘質於高度真空中乾燥且然後於下個步驟中進行反應。
醯胺之製備：將如上製得之醯基氯溶解於30ml無水THF，並將此溶液逐滴添加至一含有693mg(6.85mmol)4-羥基六氫吡啶及2ml(11.4mmol)N,N-二異丙基乙基胺於30ml無水THF之溶液中。然後將反應混合物於室溫攪拌約16h。將混合物於一旋轉蒸發器中蒸發至乾後，將約100ml水添加至殘質並將混合物每次用約150ml醋酸乙酯萃取三次。將合併之有機萃出物用飽和氯化鈉水溶液清洗，於無水硫酸鎂上乾燥，過濾並蒸發。於室溫時，將依此方式得到之殘質於含有30ml戊烷及0.5ml二乙醚之混合物中攪拌2h。然後將混合物過濾並將固體用一點點戊烷清洗並於高度真空中乾燥。如此得到2.32g(理論值之91%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.81(d，1H)，4.13(t，2H)，3.91(四重峰，2H)，3.82-3.71(m，3H)，3.24(m，2H)， 2.85-2.73(m，2H)，2.38(s，3H)，1.80-1.72(m，2H)，1.39-1.30(m，2H)，1.13(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.84min，m/z=434[M+H]+。
實例19
1-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-3-乙基-6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例1中說明之製法，由70mg(0.20mmol)來自實例53A之化合物及25mg(0.240mmol)4-羥基六氫吡啶可得到70mg(理論值之80%)標的化合物。偏離上述過程，於第一部分步驟(醯基氯形成法)之反應時間僅為1h且於第二部分步驟(醯胺形成法)則非1h而為約16h。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.81(d，1H)，4.63(二重峰之三重峰之二重峰，1H)，3.96-3.88(m，4H)，3.81-3.71(m，3H)，3.23(m，2H)，2.42-2.36(m，2H)，2.38(s，3H)，1.79-1.72(m，2H)，1.39-1.30(m，2H)，1.12(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.84min，m/z=428[M+H]+。
實例20
3-乙基-6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例1中說明之製法，由75mg(0.220mmol)來自實例54A之化合物及27mg(0.270mmol)4-羥基六氫吡啶得到57mg(理論值之64%)標的化合物。偏離上述過程，於第一部分步驟(醯基氯形成法)之反應時間僅為1h。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.81(d，1H)，4.05(t，2H)，3.91(四重峰，2H)，3.82-3.70(m，3H)，3.65(t，2H)，3.26-3.19(m，2H)，3.25(s，3H)，2.37(s，3H)，1.79-1.72(m，2H)，1.39-1.30(m，2H)，1.12(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.72min，m/z=396[M+H]+。
實例21
3-乙基-6-[(4-羥基-4-甲基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
醯基氯之製備：於室溫時，首先將125μl(1.43mmol)草醯氯且然後將一滴DMF添加至一含有100mg(0.290mmol)來自實例52A之化 合物於3ml二氯甲烷之溶液中。將反應混合物於室溫攪拌1h後，將其於一旋轉蒸發器中蒸發至乾。將剩餘之殘質於高度真空中乾燥且然後於下個步驟中進行反應。
醯胺之製備：將如上製得之醯基氯溶解於3ml無水THF中，並將40mg(0.340mmol)4-甲基六氫吡啶-4-醇[市售可得；lit.如：J.M.McManus等，J.Med.Chem.1965，8(6)，766-776]及100μl(0.570mmol)N,N-二異丙基乙基胺加入。然後將反應混合物於室溫攪拌約16h。將混合物於一旋轉蒸發器中蒸發至乾後，將粗產物藉由製備性HPLC(方法5)予以純化。如此得到，將產物餾份合併，蒸發並將殘質於高度真空中乾燥後，113mg(理論值之88%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.47(s，1H)，4.12(t，2H)，3.91(四重峰，2H)，3.72(廣域，2H)，3.36(廣域，2H)，2.85-2.73(m，2H)，2.38(s，3H)，1.53-1.40(m，4H)，1.15(s，3H)，1.13(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.90min，m/z=448[M+H]+。
實例22
3-乙基-6-{[4-羥基-4-(三氟甲基)六氫吡啶-1-基]羰基}-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例21中說明之製法，由100mg(0.290mmol)來自實例52A 之化合物及70mg(0.340mmol)4-三氟甲基六氫吡啶-4-醇[市售可得；lit.如：WO 2005/103002-A2，中間體產物1]可得到135mg(理論值之94%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：6.19(s，1H)，4.13(t，2H)，4.02(廣域，2H)，3.91(四重峰，2H)，3.22(br.t，2H)，2.86-2.73(m，2H)，2.40(s，3H)，1.76-1.61(m，4H)，1.12(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.97min，m/z=502[M+H]+。
實例23
3-乙基-6-[(3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
連續的，將含有35mg(0.10mmol)來自實例52A之化合物及45.6mg(0.120mmol)HATU，於每一情況中，於300μl DMF之溶液及35μl(0.20mmol)N,N-二異丙基乙基胺添加至12.7mg(0.10mmol)8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-醇[G.B.Kok等，J.Org.Chem.2010，75(14)，4806-4811]。於室溫時於約16小時反應時間後，將反應混合物直接藉由製備性HPLC分離成其組成份(方法8)。將產物餾份合併且濃縮，並將殘質於高度真空中乾燥。如此得到29mg(理論值之52%，純度80%)標的化合物。
LC/MS(方法3，ESIpos)：Rt=0.98min，m/z=460[M+H]+。
實例24
6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-3-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
醯基氯之製備：於室溫時，首先將67μl(0.760mmol)草醯氯且然後將一小滴DMF添加至一含有75mg(0.150mmol)來自實例55A之化合物於2.2ml二氯甲烷之溶液中。將反應混合物於室溫攪拌2h後，將其於一旋轉蒸發器中蒸發至乾。將剩餘之殘質於高度真空中乾燥且然後於下個步驟中進行反應。
醯胺之製備：將如上製得之醯基氯溶解於2ml無水THF中，並將此溶液逐滴添加至一含有20mg(0.20mmol)4-羥基六氫吡啶及53μl(0.310mmol)N,N-二異丙基乙基胺於1ml二氯甲烷。然後將反應混合物於室溫攪拌1h。將混合物於一旋轉蒸發器中蒸發至乾，並將殘質藉由製備性HPLC(方法5)予以純化。如此得到，將產物餾份合併，蒸發並將殘質於高度真空中乾燥後，72mg(理論值之84%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.34-7.29(m，2H)，7.27-7.21(m，3H)，4.86(d，1H)，4.16(m，2H)，4.07(m，2H)， 3.97(廣域，1H)，3.76(廣域，1H)，3.45(廣域，1H)，3.35-3.21(m，1H)，3.16(m，1H)，2.87-2.73(m，4H)，1.84-1.65(廣域，2H)，1.45-1.28(廣域，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.07min，m/z=564[M+H]+。
實例25
3-乙基-6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-(三氟甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例24中說明之製法，由55mg(0.140mmol)來自實例56A之化合物及18mg(0.180mmol)4-羥基六氫吡啶可得到64mg(理論值之97%)標的化合物。偏離上述過程，於第二部分步驟(醯胺形成法)之反應時間為約16h。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.85(d，1H)，4.16(t，2H)，4.02-3.88(m，3H)，3.76(廣域，1H)，3.45(m，1H)，3.32-3.22(br.m，1H)，3.15(m，1H)，2.88-2.76(m，2H)，1.83-1.64(廣域，2H)，1.43-1.25(廣域，2H)，1.13(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.87min，m/z=488[M+H]+。
實例26
5-甲基-6-[(3-酮基哌-1-基)羰基]-3-(2-苯基乙基)-1-(3,3,3-三氟丙 基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
醯基氯之製備：於室溫時，首先將77μl(0.880mmol)草醯氯且然後將一小滴DMF添加至一含有75mg(0.180mmol)來自實例43A之化合物於2ml二氯甲烷之溶液中。將反應混合物於室溫攪拌1h後，將其於一旋轉蒸發器中蒸發至乾。將剩餘之殘質於高度真空中乾燥且然後於下個步驟中進行反應。
醯胺之製備：將如上製得之醯基氯溶解於2ml無水THF，並將21mg(0.210mmol)哌-2-酮及61μl(0.350mmol)N,N-二異丙基乙基胺加入。然後將反應混合物於室溫攪拌約16h。將混合物於一旋轉蒸發器中蒸發至乾後，將粗產物藉由製備性HPLC(方法5)予以純化。如此得到，將產物餾份合併，蒸發並將殘質於高度真空中乾燥後，85mg(理論值之95%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.16(s，1H)，7.33-7.28(m，2H)，7.26-7.21(m，3H)，4.13(t，2H)，4.07(m，2H)，4.05(s，2H)，3.69(m，2H)，3.25(m，2H)，2.84(m，2H)，2.82-2.71(m，2H)，2.41(s，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.97min，m/z=509[M+H]+。
實例27
1-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-5-甲基-6-[(3-酮基哌-1-基)羰基]-3-(2-苯 基乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例26中說明之製法，由75mg(0.180mmol)來自實例44A之化合物及21mg(0.210mmol)哌-2-酮可得到88mg(理論值之93%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.16(s，1H)，7.34-7.29(m，2H)，7.26-7.20(m，3H)，4.62(二重峰之三重峰之二重峰，1H)，4.07(m，2H)，4.04(s，2H)，3.94(t，2H)，3.68(m，2H)，3.25(m，2H)，2.83(m，2H)，2.40(s，3H)，2.38(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.00min，m/z=503[M+H]+。
實例28
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(3-酮基哌-1-基)羰基]-3-(2-苯基乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例26中說明之製法，由75mg(0.190mmol)來自實例45A 之化合物及23mg(0.230mmol)哌-2-酮可得到82mg(理論值之90%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.15(s，1H)，7.34-7.29(m，2H)，7.26-7.20(m，3H)，4.09-4.03(m，4H)，4.04(s，2H)，3.68(m，2H)，3.62(t，2H)，3.26-3.22(m，2H)，3.25(s，3H)，2.84(m，2H)，2.39(s，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.86min，m/z=471[M+H]+。
實例29
3-[2-(2-氟苯基)乙基]-5-甲基-6-[(3-酮基哌-1-基)羰基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
醯基氯之製備：於室溫時，首先將74μl(0.840mmol)草醯氯且然後將一小滴DMF添加至一含有75mg(0.170mmol)來自實例46A之化合物於1.9ml二氯甲烷之溶液中。將反應混合物於室溫攪拌1h後，將其於一旋轉蒸發器中蒸發至乾。將剩餘之殘質於高度真空中乾燥且然後於下個步驟中進行反應。
醯胺之製備：將如上製得之醯基氯溶解於1.9ml無水THF中，並將20mg(0.20mmol)哌-2-酮及59μl(0.340mmol)N,N-二異丙基乙基胺加入。然後將反應混合物於室溫攪拌約16h。將混合物於一旋轉蒸發器中蒸發至乾後，將粗產物藉由製備性HPLC(方法5)予以 純化。如此得到，將產物餾份合併，蒸發並將殘質於高度真空中乾燥後，65mg(理論值之73%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.16(s，1H)，7.29-7.24(m，2H)，7.17-7.10(m，2H)，4.13-4.07(m，4H)，4.04(s，2H)，3.68(m，2H)，3.25(m，2H)，2.91(t，2H)，2.78-2.66(m，2H)，2.38(s，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.98min，m/z=527[M+H]+。
實例30
1-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-3-[2-(2-氟苯基)乙基]-5-甲基-6-[(3-酮基哌-1-基)羰基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例29中說明之製法，由75mg(0.170mmol)來自實例47A之化合物及21mg(0.210mmol)哌-2-酮可得到60mg(理論值之64%，純度95%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.16(s，1H)，7.29-7.24(m，2H)，7.16-7.10(m，2H)，4.60(二重峰之三重峰之二重峰，1H)，4.10(t，2H)，4.04(s，2H)，3.92(t，2H)，3.68(m，2H)，3.24(m，2H)，2.90(t，2H)，2.39-2.32(m，2H)，2.37(s，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.98min，m/z=521[M+H]+。
實例31
3-[2-(2-氯苯基)乙基]-5-甲基-6-[(3-酮基哌-1-基)羰基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
醯基氯之製備：於室溫時，首先將71μl(0.810mmol)草醯氯且然後將一小滴DMF添加至一含有75mg(0.160mmol)來自實例48A之化合物於2.5ml二氯甲烷之溶液中。將反應混合物於室溫攪拌2h後，將其於一旋轉蒸發器中蒸發至乾。將剩餘之殘質於高度真空中乾燥且然後於下個步驟中進行反應。
醯胺之製備：將如上製得之醯基氯溶解於2ml二氯甲烷中，並將此溶液逐滴添加至一含有24mg(0.240mmol)哌-2-酮及57μl(0.330mmol)N,N-二異丙基乙基胺於2.5ml無水THF之溶液中。然後將反應混合物於室溫攪拌約16h。將混合物於一旋轉蒸發器中蒸發至乾後，將粗產物藉由製備性HPLC(方法5)予以純化。如此得到，將產物餾份合併，蒸發並將殘質於高度真空中乾燥後，75mg(理論值之84%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.16(s，1H)，7.43-7.40(m，1H)，7.31-7.24(m，3H)，4.15-4.08(m，4H)，4.04(s，2H)，3.68(m，2H)，3.25(m，2H)，3.00(t，2H)，2.78-2.67(m，2H)，2.38(s，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.01min，m/z=543/545[M+H]+。
實例32
3-[2-(2-氯苯基)乙基]-1-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-5-甲基-6-[(3-酮基哌-1-基)羰基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例31中說明之製法，由75mg(0.170mmol)來自實例49A之化合物及25mg(0.250mmol)哌-2-酮可得到71mg(理論值之80%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.15(s，1H)，7.43-7.39(m，1H)，7.32-7.23(m，3H)，4.60(二重峰之三重峰之二重峰，1H)，4.13(t，2H)，4.04(s，2H)，3.91(t，2H)，3.68(m，2H)，3.25(m，2H)，2.99(t，2H)，2.39-2.32(m，2H)，2.37(s，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.03min，m/z=537/539[M+H]+。
實例33
5-甲基-6-[(3-酮基哌-1-基)羰基]-3-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
醯基氯之製備：於室溫時，首先將71μl(0.810mmol)草醯氯且然後將一小滴DMF添加至一含有75mg(0.160mmol)來自實例50A之化合物於2.5ml二氯甲烷之溶液中。將反應混合物於室溫攪拌2h後，將其於一旋轉蒸發器中蒸發至乾。將剩餘之殘質於高度真空中乾燥且然後於下個步驟中進行反應。
醯胺之製備：將如上製得之醯基氯溶解於4ml二氯甲烷中，並將此溶液逐滴添加至一含有24mg(0.240mmol)哌-2-酮及84μl(0.490mmol)N,N-二異丙基乙基胺於2.5ml無水THF之溶液中。然後將反應混合物於室溫攪拌約16h。將混合物於一旋轉蒸發器中蒸發至乾後，將粗產物藉由製備性HPLC(方法5)予以純化。將產物餾份合併且濃縮後，將殘質溶解於一點點甲醇中並將溶液通過碳酸氫鹽筒(Polymerlabs，Stratospheres SPE，PL-HCO3 MP SPE，容量0.9mmol)。隨即蒸發並於高度真空中乾燥得到86mg(理論值之100%)呈游離鹼之標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.44-8.42(m，2H)，8.16(s，1H)，7.66(m，1H)，7.32(m，1H)，4.13-4.08(m，4H)，4.05(s，2H)，3.68(m，2H)，3.24(m，2H)，2.89(t，2H)，2.81-2.69(m，2H)，2.38(s，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.57min，m/z=510[M+H]+。
實例34
1-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-5-甲基-6-[(3-酮基哌-1-基)羰基]-3-[2-(吡啶-3-基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例33中說明之製法，由75mg(0.160mmol)來自實例51A之化合物及25mg(0.250mmol)哌-2-酮可得到52mg(理論值之63%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.44-8.41(m，2H)，8.16(s，1H)，7.66(m，1H)，7.32(m，1H)，4.61(二重峰之三重峰之二重峰，1H)，4.11(t，2H)，4.04(s，2H)，3.92(t，2H)，3.68(m，2H)，3.24(m，2H)，2.88(t，2H)，2.40-2.33(m，2H)，2.38(s，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.59min，m/z=504[M+H]+。
實例35
3-乙基-5-甲基-6-[(3-酮基哌-1-基)羰基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例26中說明之製法，由100mg(0.290mmol)來自實例52A之化合物及34mg(0.340mmol)哌-2-酮可得到49mg(理論值之39%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.15(s，1H)，4.13(t，2H)，4.04(s，2H)，3.91(四重峰，2H)，3.68(m，2H)，3.24(m，2H)，2.85-2.73(m，2H)，2.40(s，3H)，1.13(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.76min，m/z=433[M+H]+。
實例36
1-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-3-乙基-5-甲基-6-[(3-酮基哌-1-基)羰基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例26中說明之製法，由75mg(0.220mmol)來自實例53A之化合物及26mg(0.260mmol)哌-2-酮可得到73mg(理論值之74%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.15(s，1H)，4.63(二重峰之三重峰之二重峰，1H)，4.04(s，2H)，3.96-3.88(m，4H)，3.68(m，2H)，3.23(m，2H)，2.43-2.37(m，2H)，2.40(s，3H)，1.12(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.81min，m/z=427[M+H]+。
實例37
3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(3-酮基哌-1-基)羰基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例26中說明之製法，由75mg(0.240mmol)來自實例54A之化合物及29mg(0.290mmol)哌-2-酮可得到84mg(理論值之88%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.15(s，1H)，4.05(t，2H)，4.04(s，2H)，3.91(四重峰，2H)，3.69-3.63(m，4H)，3.25(s，3H)，3.25-3.21(m，2H)，2.39(s，3H)，1.13(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.63min，m/z=395[M+H]+。
實例38
6-[(2,2-二甲基-3-酮基哌-1-基)羰基]-3-乙基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例23中說明之製法，由12.8mg(0.10mmol)3,3-二甲基哌-2-酮[A.Benjahad等，Tetrahedron Lett.1994，35(51)，9545-9548]及35mg(0.10mmol)來自實例52A之化合物可得到33mg(理論值之53%，純度75%)標的化合物。
LC/MS(方法3，ESIpos)：Rt=0.97min，m/z=461[M+H]+。
實例39
3-乙基-5-甲基-6-[(2-甲基-3-酮基哌-1-基)羰基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(消旋物)
類似於實例23中說明之製法，由11.4mg(0.10mmol)3-甲基哌-2-酮[K.M.Beck等，J.Amer.Chem.Soc.1952，74(3)，605-608]及35mg(0.10mmol)來自實例52A之化合物可得到20mg(理論值之46%)標的化合物。
LC/MS(方法3，ESIpos)：Rt=0.91min，m/z=447[M+H]+。
實例40
3-乙基-6-[(2-乙基-3-酮基哌-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(消旋物)
類似於實例23中說明之製法，由12.8mg(0.10mmol)3-乙基哌-2-酮[S.R.Aspinall，J.Amer.Chem.Soc.1940，62(5)，1202-1204]及35mg(0.10mmol)來自實例52A之化合物可得到15mg(理論值之32%)標的化合物。
LC/MS(方法3，ESIpos)：Rt=0.94min，m/z=461[M+H]+。
實例41
6-[(3-酮基哌-1-基)羰基]-3-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
醯基氯之製備：於室溫時，首先將66μl(0.760mmol)草醯氯且然後將一小滴DMF添加至一含有75mg(0.150mmol)來自實例55A之化合物於2.2ml二氯甲烷之溶液中。將反應混合物於室溫攪拌2h後， 將其於一旋轉蒸發器中蒸發至乾。將剩餘之殘質於高度真空中乾燥且然後於下個步驟中進行反應。
醯胺之製備：將如上製得之醯基氯溶解於2.2ml無水THF中，並將此溶液逐滴添加至一含有20mg(0.20mmol)哌-2-酮及53μl(0.310mmol)N,N-二異丙基乙基胺於1ml二氯甲烷之溶液中。然後將反應混合物於室溫攪拌約16h。將混合物於一旋轉蒸發器中蒸發至乾後，將粗產物藉由製備性HPLC(方法5)予以純化。如此得到，將產物餾份合併，蒸發並將殘質於高度真空中乾燥後，22mg(理論值之24%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.20(s，1H)，7.34-7.29(m，2H)，7.27-7.21(m，3H)，4.17(m，2H)，4.11-4.04(m，3H)，3.89-3.76(m，2H)，3.51(m，1H)，3.30-3.12(m，2H)，2.88-2.74(m，4H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.02min，m/z=563[M+H]+。
實例42
3-乙基-6-[(3-酮基哌-1-基)羰基]-5-(三氟甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例41中說明之製法，由55mg(0.140mmol)來自實例56A 之化合物及18mg(0.180mmol)哌-2-酮可得到56mg(理論值之85%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.19(s，1H)，4.17(m，2H)，4.09(廣域，1H)，3.92(四重峰，2H)，3.85(廣域，1H)，3.79(廣域，1H)，3.50(m，1H)，3.26(廣域，1H)，3.18(廣域，1H)，2.88-2.76(m，2H)，1.14(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.82min，m/z=487[M+H]+。
實例43
6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-(2-苯基丙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(消旋物)
將230mg(0.407mmol)來自實例71A之化合物溶解於8ml乙醇中，並將813μl(0.813mmol)1M氫氧化鋰水溶液加入。於室溫攪拌1h後，將反應混合物直接藉由製備性HPLC分離成其組成份(方法5)。將產物餾份合併且濃縮，並將殘質於高度真空中乾燥。得到176mg(理論值之82%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.31-7.24(m，4H)，7.22-7.18(m，1H)，4.82(d，1H)，4.12-4.05(m，3H)，3.95(dd，1H)，3.82-3.71(m，3H)，3.28-3.19(m，3H)，2.77-2.65(m，2H)，2.36(s，3H)，1.80-1.72(m，2H)，1.40-1.31(m，2H)，1.19(d， 3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.06min，m/z=524[M+H]+。
鏡像異構物之分離：
將168mg(0.321mmol)來自實例43之消旋化合物溶解於2ml乙醇且，以8部份，藉由製備性HPLC於對掌相(參見實例44及45)[管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm x 20mm；流動相：異己烷/乙醇1：1；流速：20ml/min，溫度：23℃；檢測：220nm]
分離為鏡像異構物：
實例44
6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-(2-苯基丙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(鏡像異構物1)
產量：54mg(理論值之64%)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.31-7.24(m，4H)，7.22-7.18(m，1H)，4.82(s，廣域，1H)，4.12-4.05(m，3H)，3.95(dd，1H)，3.82-3.71(m，3H)，3.28-3.19(m，3H)，2.77-2.65(m，2H)，2.36(s，3H)，1.80-1.72(m，2H)，1.40-1.31(m，2H)，1.19(d，3H)。
分析性HPLC[管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm x 4.6mm；流動相：異己烷/乙醇1：1；流速：1ml/min，溫度：30℃； 檢測：220nm]：Rt=4.39min，99.9% ee。
實例45
6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-(2-苯基丙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(鏡像異構物2)
產量：58mg(理論值之69%)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.31-7.24(m，4H)，7.22-7.18(m，1H)，4.82(s，廣域，1H)，4.12-4.05(m，3H)，3.95(dd，1H)，3.82-3.71(m，3H)，3.28-3.19(m，3H)，2.77-2.65(m，2H)，2.36(s，3H)，1.80-1.72(m，2H)，1.40-1.31(m，2H)，1.19(d，3H)。
分析性HPLC[管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm x 4.6mm；流動相：異己烷/乙醇1：1；流速：1ml/min，溫度：30℃；檢測：220nm]：Rt=6.76min，99.9% ee。
實例46
6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-3-(2-甲氧基-2-苯基乙基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(消旋物)
將249mg(0.428mmol)來自實例72A之化合物溶解於8ml乙醇，並將856μl(0.856mmol)1M氫氧化鋰水溶液加入。於室溫攪拌1h後，將反應混合物直接藉由製備性HPLC分離成其組成份(方法5)。將產物餾份合併且濃縮，並將殘質於高度真空中乾燥。得到172mg(理論值之74%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.41-7.37(m，2H)，7.34-7.30(m，3H)，4.82(d，1H)，4.58(dd，1H)，4.35(dd，1H)，4.18-4.04(m，2H)，3.84-3.71(m，4H)，3.28-3.20(m，2H)，3.07(s，3H)，2.79-2.67(m，2H)，2.37(s，3H)，1.80-1.73(m，2H)，1.41-1.31(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.00min，m/z=540[M+H]+。
鏡像異構物之分離：
將160mg(0.298mmol)來自實例46之消旋化合物溶解於6ml乙醇中並，以6部份，藉由製備性HPLC於對掌相(參見實例47及48)[管柱：Daicel Chiralcel OZ-H，5μm，250mm x 20mm；流動相：乙醇；流速：25ml/min，溫度：50℃；檢測：220nm]分離
為鏡像異構物：
實例47
6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-3-(2-甲氧基-2-苯基乙基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(鏡像異構物2)
產量：68mg(理論值之85%)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.41-7.37(m，2H)，7.34-7.30(m，3H)，4.82(d，1H)，4.57(dd，1H)，4.35(dd，1H)，4.18-4.04(m，2H)，3.84-3.71(m，4H)，3.28-3.20(m，2H)，3.07(s，3H)，2.79-2.67(m，2H)，2.37(s，3H)，1.80-1.73(m，2H)，1.41-1.31(m，2H)。
分析性HPLC[管柱：Daicel Chiralcel OZ-H，5μm，250mm x 4.6mm；流動相：乙醇；流速：1ml/min，溫度：50℃；檢測：220nm]：Rt=14.25min，99.9% ee。
實例48
6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-3-(2-甲氧基-2-苯基乙基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(鏡像異構物1)
產量：70mg(理論值之87%)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.41-7.37(m，2H)，7.34-7.30(m，3H)，4.82(d，1H)，4.58(dd，1H)，4.35(dd，1H)，4.18-4.04(m，2H)，3.84-3.71(m，4H)，3.28-3.20(m，2H)，3.07(s，3H)，2.79-2.67(m，2H)，2.37(s，3H)，1.80-1.73(m，2H)，1.41-1.31(m，2H)。
分析性HPLC[管柱：Daicel Chiralcel OZ-H，5μm，250mm x 4.6mm；流動相：乙醇；流速：1ml/min，溫度：50℃；檢測：220nm]：Rt=6.54min，99.9% ee。
實例49
6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-[(1-苯基環丙基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例43中說明之製法，由54mg(0.094mmol)來自實例73A 之化合物可得到38mg(理論值之75%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.26-7.19(m，4H)，7.17-7.12(m，1H)，4.82(d，1H)，4.16(s，2H)，3.99(t，2H)，3.81-3.71(m，3H)，3.26-3.20(m，2H)，2.63-2.52(m，2H，部份被DMSO訊號遮蔽)，2.31(s，3H)，1.80-1.73(m，2H)，1.40-1.31(m，2H)，0.95(m，2H)，0.72(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.08min，m/z=536[M+H]+。
實例50
6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-(2-甲基-2-苯基丙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例43中說明之製法，由96mg(0.166mmol)來自實例74A之化合物可得到68mg(理論值之76%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.43(d，2H)，7.32(t，2H)，7.21(t，1H)，4.82(d，1H)，4.11-4.04(m，4H)，3.82-3.71(m，3H)，3.28-3.21(m，2H)，2.77-2.65(m，2H)，2.34(s，3H)，1.80-1.73(m，2H)，1.40-1.31(m，2H)，1.28(s，6H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.08min，m/z=538[M+H]+。
實例51
3-(2,2-二氟-2-苯基乙基)-6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基 -1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將21mg(0.208mmol)4-羥基六氫吡啶，39μl(0.225mmol)N,N-二異丙基乙基胺及79mg(0.208mmol)HATU連續的添加至一含有80mg(0.173mmol)來自實例100A之化合物於2.5ml無水DMF之溶液中。於室溫時於約16小時反應時間後，將反應混合物直接藉由製備性HPLC分離成其組成份(方法5)。將產物餾份合併且濃縮，並將殘質於高度真空中乾燥。得到88mg(理論值之93%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.57-7.49(m，5H)，4.80(廣域，1H)，4.62(t，2H)，4.12(t，2H)，2.82-2.72(m，3H)，3.29-3.21(m，2H)，2.79-2.67(m，2H)，2.36(s，3H)，1.81-1.73(m，2H)，1.41-1.31(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.98min，m/z=546[M+H]+。
實例52
3-(2,2-二氟-2-苯基乙基)-6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例51中說明之製法，由80mg(0.188mmol)來自實例101A之化合物及23mg(0.226mmol)4-羥基六氫吡啶可得到90mg(理論值之94%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.57-7.50(m，5H)，4.80(d，1H)，4.62(t，2H)，4.04(t，2H)，3.82-3.71(m，3H)，3.59(t，2H)，3.27-3.21(m，2H)，3.25(s，3H)，2.35(s，3H)，1.81-1.73(m，2H)，1.40-1.32(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.90min，m/z=508[M+H]+。
實例53
6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-[2-(吡啶-2-基)乙基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例43中說明之製法，由110mg(0.199mmol)來自實例75A之化合物可得到35mg(理論值之33%，純度96%)標的化合物。除 了上述製法，於此將於製備性HPLC之後得到的產物再次溶解於一點點甲醇中，並將溶液通過碳酸氫鹽筒(來自Polymerlabs，Stratospheres SPE，PL-HCO3 MP SPE，容量0.9mmol)而將甲酸鹽轉化為游離鹼。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.47(d，1H)，7.71(dt，1H)，7.28(d，1H)，7.23(dd，1H)，4.82(d，1H)，4.22(t，1H)，4.11(t，1H)，3.82-3.72(m，3H)，3.28-3.21(m，2H)，2.99(t，2H)，2.81-2.69(m，2H)，2.38(s，3H)，1.80-1.73(m，2H)，1.40-1.31(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.63min，m/z=511[M+H]+。
實例54
6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基)乙基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例43中說明之製法，由54mg(0.098mmol)來自實例76A之化合物可得到24mg(理論值之43%，純度90%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.47(d，2H)，7.26(d，2H)，4.82(d，1H)，4.14-4.09(m，4H)，3.81-3.71(m，3H)，3.28-3.20(m，2H)，2.88(t，2H)，2.82-2.70(m，2H)，2.37(s，3H)，1.80-1.73(m，2H)，1.40-1.31(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.58min，m/z=511[M+H]+。
實例55
6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-3-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例43中說明之製法，由100mg(0.185mmol)來自實例77A之化合物可得到18mg(理論值之19%)標的化合物。除了上述製法，於此將於製備性HPLC之後得到的產物再次溶解於一點點甲醇中，並將溶液通過碳酸氫鹽筒(來自Polymerlabs，Stratospheres SPE，PL-HCO3 MP SPE，容量0.9mmol)而將甲酸鹽轉化為游離鹼。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.56(s，1H)，7.11(s，1H)，6.84(s，1H)，4.82(d，1H)，4.22-4.17(m，4H)，4.08(t，2H)，3.81-3.71(m，3H)，3.27-3.20(m，2H)，2.80-2.68(m，2H)，2.34(s，3H)，1.80-1.73(m，2H)，1.40-1.31(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.49min，m/z=500[M+H]+。
實例56
3-乙基-6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例43中說明之製法，由59mg(0.121mmol)來自實例83A之化合物可得到44mg(理論值之80%)標的化合物。於此情況，反應時間為2小時，且根據方法12進行製備性HPLC而純化。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.41(t，2H)，4.22(t，2H)，3.91(四重峰，2H)，3.80-3.71(m，3H)，3.26-3.19(m，2H)，2.37(s，3H)，1.79-1.71(m，2H)，1.39-1.29(m，2H)，1.12(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.83min，m/z=450[M+H]+。
實例57
3-乙基-6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-{2-[(三氟甲基)硫烷基]乙基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例43中說明之製法，由67mg(0.133mmol)來自實例84A之化合物可得到47mg(理論值之76%)標的化合物。於此情況，反 應時間為2h，且根據方法12進行製備性HPLC而純化。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.16(t，2H)，3.91(四重峰，2H)，3.81-3.71(m，3H)，3.37(t，2H)，3.26-3.20(m，2H)，2.38(s，3H)，1.79-1.72(m，2H)，1.39-1.30(m，2H)，1.12(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.90min，m/z=466[M+H]+。
實例58
3-乙基-6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-[2-(三氟甲基)丙-2-烯-1-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例43中說明之製法，由69mg(0.142mmol)來自實例85A之化合物可得到49mg(理論值之78%)標的化合物。於此情況，反應時間為2h，且根據方法14進行製備性HPLC而純化。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：6.02(s，1H)，5.83(s，1H)，4.78(s，2H)，3.93(四重峰，2H)，3.80-3.70(m，3H)，3.26-3.19(m，2H)，2.38(s，3H)，1.78-1.71(m，2H)，1.38-1.29(m，2H)，1.13(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.84min，m/z=446[M+H]+。
實例59
1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3-乙基-6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5- 甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(消旋物)
類似於實例43中說明之製法，由62mg(0.132mmol)來自實例86A之化合物可得到57mg(理論值之100%)標的化合物。於此情況，反應時間為2h，且根據方法14進行製備性HPLC而純化。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.15(m，1H)，4.00-3.88(m，4H)，3.81-3.70(m，3H)，3.27-3.20(m，2H)，2.38(s，3H)，2.28-2.17(m，1H)，1.79-1.67(m，3H)，1.53-1.44(m，1H)，1.39-1.30(m，2H)，1.13(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.80min，m/z=428[M+H]+。
實例60
6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-丙基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將32mg(0.316mmol)4-羥基六氫吡啶，60μl(0.342mmol)N,N-二異丙基乙基胺及120mg(0.316mmol)HATU連續的添加至一含有 100mg(0.263mmol)來自實例102A之化合物於3ml無水DMF之溶液中。於室溫時於約16小時反應時間後，將反應混合物直接藉由製備性HPLC分離成其組成份(方法5)。將產物餾份合併且濃縮，並將殘質於高度真空中乾燥。得到101mg(理論值之82%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.79(d，1H)，4.41(t，2H)，4.22(t，2H)，3.84(t，2H)，3.80-3.70(m，3H)，3.26-3.19(m，2H)，2.37(s，3H)，1.79-1.71(m，2H)，1.57(m，2H)，1.39-1.30(m，2H)，0.87(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.88min，m/z=464[M+H]+。
實例61
3-(丁-3-炔-1-基)-6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例43中說明之製法，由81mg(0.162mmol)來自實例79A之化合物可得到48mg(理論值之64%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.81(d，1H)，4.13(t，2H)，4.01(t，2H)，3.81-3.71(m，3H)，3.27-3.20(m，2H)，2.88(t，1H)，2.85-2.72(m，2H)，2.51-2.44(m，2H，部份被DMSO訊號遮蔽)，2.38(s，3H)，1.79-1.72(m，2H)，1.39-1.31(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.83min，m/z=458[M+H]+。
實例62
6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例43中說明之製法，由88mg(0.174mmol)來自實例79A之化合物可得到40mg(理論值之49%)標的化合物。在這裡，將製備性HPLC得到的產物再次用戊烷碾製。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.81(d，1H)，4.13(t，2H)，4.06(t，2H)，3.82-3.71(m，3H)，3.50(t，2H)，3.27-3.20(m，2H)，3.24(s，3H)，2.85-2.72(m，2H)，2.37(s，3H)，1.79-1.72(m，2H)，1.40-1.30(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.77min，m/z=464[M+H]+。
實例63
3-(2-環丙基乙基)-6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例43中說明之製法，由50mg(0.097mmol)來自實例80A之化合物可得到37mg(理論值之80%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.81(d，1H)，4.12(t，2H)，3.95(t，2H)，3.81-3.71(m，3H)，3.27-3.20(m，2H)，2.85-2.73(m，2H)，2.37(s，3H)，1.79-1.72(m，2H)，1.44(四重峰，2H)，1.39-1.30(m，2H)，0.72-0.65(m，1H)，0.41-0.37(m，2H)，0.01(m，2H，實質上被TMS訊號遮蔽)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.95min，m/z=474[M+H]+。
實例64
6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-3-異丁基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例43中說明之製法，由87mg(0.173mmol)來自實例81A之化合物可得到65mg(理論值之81%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.81(d，1H)，4.13(t，2H)，3.82-3.70(m，5H)，3.27-3.20(m，2H)，2.85-2.73(m，2H)，2.37(s，3H)，2.09-1.99(m，1H)，1.80-1.72(m，2H)，1.40-1.30(m，2H)，0.86(d，6H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.96min，m/z=462[M+H]+。
實例65
6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-3-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(消旋物)
類似於實例43中說明之製法，由50mg(0.096mmol)來自實例82A之化合物可得到26mg(理論值之51%，純度90%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.81(d，1H)，4.13(m，2H)，4.06(m，1H)，3.82-3.71(m，4H)，3.64(m，1H)，3.28-3.23(m，2H)，3.22(s，3H)，2.85-2.73(m，2H)，2.38(s，3H)，1.80-1.72(m，2H)，1.40-1.30(m，2H)，1.06(d，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.81min，m/z=478[M+H]+。
實例66
6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-(3,3,3-三氟-2-甲氧基丙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(消旋物)
類似於實例51中說明之製法，由140mg(0.312mmol)來自實例 103A之化合物及38mg(0.375mmol)4-羥基六氫吡啶可得到162mg(理論值之97%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.81(d，1H)，4.29-4.14(m，4H)，4.05(dd，1H)，3.82-3.71(m，3H)，3.43(s，3H)，3.28-3.21(m，2H)，2.87-2.75(m，2H)，2.38(s，3H)，1.80-1.73(m，2H)，1.41-1.32(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.92min，m/z=532[M+H]+。
實例67
6-[(4-羥基-4-甲基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-(2-苯基乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將26mg(0.225mmol)4-甲基六氫吡啶-4-醇[市售可得；lit.如：J.M.McManus等，J.Med.Chem.1965，8(6)，766-776]，43μl(0.244mmol)N,N-二異丙基乙基胺及86mg(0.225mmol)HATU連續的添加至一含有80mg(0.188mmol)來自實例43A之化合物於2ml無水DMF之溶液中。於室溫時於約16小時反應時間後，將反應混合物直接藉由製備性HPLC分離成其組成份(方法6)。將產物餾份合併且濃縮，並將殘質於高度真空中乾燥。得到79mg(理論值之80%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.33-7.29(m，2H)，7.26-7.20(m，3H)，4.47(廣域，1H)，4.12(t，2H)，4.06(m，2H)，3.79-3.65(m，廣域，2H)，3.37-3.29(m，廣域，2H，實質上被水訊號遮蔽)，2.83(m，2H)，2.82-2.70(m，2H)，2.38(s，3H)，1.54-1.41(m，4H)，1.16(s，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.07min，m/z=524[M+H]+。
實例68
6-{[4-羥基-4-(羥基甲基)六氫吡啶-1-基]羰基}-5-甲基-3-(2-苯基乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將38mg(0.225mmol)4-(羥基甲基)六氫吡啶-4-醇鹽酸鹽[市售可得；lit.如：WO 2005/103037-A2，實例A3b(游離鹼)；US 2011/288065-A1，實例105/步驟1(鹽酸鹽)]，43μl(0.244mmol)N,N-二異丙基乙基胺及86mg(0.225mmol)HATU連續的添加至一含有80mg(0.188mmol)來自實例43A之化合物於2ml無水DMF之溶液中。於室溫時於約16小時反應時間後，將反應混合物直接藉由製備性HPLC分離成其組成份(方法11)。將產物餾份合併且濃縮，並將殘質於高度真空中乾燥。得到84mg(理論值之83%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.32-7.21(m，5H，部份被CHCl3訊號遮蔽)，4.21(m，2H)，4.14(m，2H)，4.05(廣域，2H)，3.52(d，2H)，3.49-3.40(m，2H)，2.96-2.92(m，2H)，2.64-2.52(m，2H)，2.51(s，3H)，2.15(s，1H)，1.86(t，1H)，1.76-1.70(m，2H)，1.57-1.51(m，2H，部份被水訊號遮蔽)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.94min，m/z=540[M+H]+。
實例69
6-{[4-羥基-4-(三氟甲基)六氫吡啶-1-基]羰基}-5-甲基-3-(2-苯基乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例51中說明之製法，80mg(0.188mmol)來自實例43A之化合物及46mg(0.225mmol)4-(三氟甲基)六氫吡啶-4-醇[市售可得；lit.如：WO 2005/103002-A2，中間體1]得到90mg(理論值之83%)標的化合物。於此情況，製備性HPLC係根據方法6來進行。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.34-7.29(m，2H)，7.26-7.21(m，3H)，6.20(s，1H)，4.13(t，2H)，4.07(m，2H)，4.00(廣域，2H)，3.27-3.19(m，2H)，2.85-2.81(m，2H)，2.82-2.71(m，2H)，2.40(s，3H)，1.77-1.61(m，4H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.14min，m/z=577[M+H]+。
實例70
3-(2,2-二氟-2-苯基乙基)-6-{[4-羥基-4-(羥基甲基)六氫吡啶-1-基]羰基}-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將35mg(0.208mmol)4-(羥基甲基)六氫吡啶-4-醇鹽酸鹽[市售可得；lit.如：WO 2005/103037-A2，實例A3b(游離鹼)；US 2011/288065-A1，實例105/步驟1(鹽酸鹽)]，75μl(0.433mmol)N,N-二異丙基乙基胺及79mg(0.208mmol)HATU連續的添加至一含有80mg(0.173mmol)來自實例100A之化合物於2.5ml無水DMF之溶液中。於室溫時於約16小時反應時間後，將反應混合物直接藉由製備性HPLC分離成其組成份(方法5)。將產物餾份合併且濃縮，並將殘質於高度真空中乾燥。如此得到73mg(理論值之69%，純度95%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.57-7.50(m，5H)，4.62(t，2H)，4.39(廣域，1H)，4.12(t，2H)，3.92-3.78(m，廣域，2H)，3.34-3.24(m，2H，部份被水訊號遮蔽)，3.21(s，2H)，2.79-2.67(m，2H)，2.36(s，3H)，1.60-1.51(m，2H)，1.44-1.38(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.93min，m/z=576[M+H]+。
實例71
3-(2,2-二氟-2-苯基乙基)-6-{[4-羥基-4-(羥基甲基)六氫吡啶-1-基]羰基}-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例51中說明之製法，由80mg(0.188mmol)來自實例101A之化合物及38mg(0.226mmol)4-(羥基甲基)六氫吡啶-4-醇鹽酸鹽[市售可得；lit.如：WO 2005/103037-A2，實例A3b(游離鹼)；US 2011/288065-A1，實例105/步驟1(鹽酸鹽)]可得到75mg(理論值之74%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.56-7.51(m，5H)，4.62(t，2H)，4.36(廣域，1H)，4.04(t，2H)，3.91-3.77(m，廣域，2H)，3.31-3.25(m，2H，部份被水訊號遮蔽)，3.25(s，3H)，3.21(s，2H)，2.35(s，3H)，1.59-1.51(m，2H)，1.44-1.38(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.86min，m/z=538[M+H]+。
實例72
3-乙基-6-[(9-羥基-3-氮雜二環[3.3.1]壬-3-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(α-差向異構體)
將48mg(0.343mmol)3-氮雜二環[3.3.1]壬-9-醇[差向異構體混合物，市售可得；lit.如：A.I.Moskalenko，V.I.Boev，Russ.J.Org.Chem.2010，46(10)，1527-1533(呈鹽酸鹽)]，114μl(0.657mmol)N,N-二異丙基乙基胺及130mg(0.343mmol)HATU連續的添加至一含有100mg(0.285mmol)來自實例52A之化合物於3ml無水DMF之溶液中。於室溫時於約16小時反應時間後，將反應混合物直接藉由製備性HPLC分離成其組成份(方法5)。將兩個餾份合併：36mg(理論值之26%)標的化合物(α-差向異構體，如所示)及41mg(理論值之29%)相關之β-差向異構體。分配係類似於前文引述之文獻經由差向異構體之CHOH質子的化學位移來進行(α：3.81ppm，β：3.62ppm；於DMSO-d6)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.89(d，1H)，4.70-3.60(極廣域，2H)，4.13(t，2H)，3.91(四重峰，2H)，3.81(m，1H)，3.50-3.00(極廣域，2H，部份被水訊號遮蔽)，2.85-2.73(m，2H)，2.35(s，3H)，2.04-1.93(m，2H)，1.77-1.71(m，2H)，1.63-1.52(m，1H)，1.42-1.33(m，3H)，1.13(t，3H)。
LC/MS(方法9，ESIpos)：Rt=1.14min，m/z=474[M+H]+。
實例73
3-乙基-6-[(4-羥基-3-甲基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟 丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(鏡像異構物第1對)
將16mg(0.427mmol)氫硼化鈉添加至一含有190mg(0.427mmol)來自實例112A之消旋化合物於20ml甲醇之懸浮液中，並將混合物於室溫攪拌2h。然後將反應混合物於一旋轉蒸發器上濃縮至小體積殘質。然後將此殘質藉由製備性HPLC進行預純化過程(方法5)使得目標產物之全部四種立體異構物一起單離出來(185mg)。然後藉由製備性HPLC於一對掌相[管柱：Daicel Chiralpak IC 5μm 250mm x 20mm；流動相：異己烷/乙醇7：3；流速：15ml/min；溫度：25℃；檢測：220nm]將立體異構物分離。為此目的，將所得到的立體異構物混合物(185mg)溶解於3ml乙醇並以10部份通過管柱。依此方式，分離成兩個非對映體鏡像異構物對。將各別的產物餾份濃縮並於高度真空中乾燥得到37mg(理論值之18%)標的化合物(鏡像異構物第1對)及62mg(理論值之30%)非對映體鏡像異構物第2對。於分析HPLC管柱於對掌相之滯留時間(Rt)分別為8.11及8.48min(鏡像異構物第1對)及9.82及10.06min(鏡像異構物第2對)[管柱：Daicel Chiralpak IC 5μm 250mm x 4.6mm；流動相：異己烷/乙醇/二乙胺70：30：0.2；流速：1ml/min，溫度：25℃；檢測：235nm]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.72(廣域，1H)，4.12(t， 2H)，3.91(四重峰，2H)，3.74(m，1H)，3.62-3.48(m，廣域，2H)，3.43(m，1H，部份被水訊號遮蔽)，3.17(dd，1H)，2.85-2.73(m，2H)，2.37(s，3H)，1.76-1.68(m，1H)，1.65-1.54(m，2H)，1.13(t，3H)，0.83(d，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.87min，m/z=448[M+H]+。
實例74
3-乙基-6-{[4-羥基-4-(羥基甲基)六氫吡啶-1-基]羰基}-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例51中說明之製法，由100mg(0.285mmol)來自實例52A之化合物及57mg(0.343mmol)4-(羥基甲基)六氫吡啶-4-醇鹽酸鹽[市售可得；lit.如：WO 2005/103037-A2，實例A3b(游離鹼)；US 2011/288065-A1，實例105/步驟1(鹽酸鹽)]可得到88mg(理論值之66%)標的化合物。偏離上述過程，此處，第一製備性HPLC(根據方法5)係跟著第二HPLC純化(根據方法7)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.65(t，1H)，4.38(s，1H)，4.12(t，2H)，3.91(四重峰，2H)，3.84(廣域，2H)，3.27(廣域，2H，部份被水訊號遮蔽)，3.20(d，2H)，2.85-2.73(m，2H)，2.38(s，3H)，1.59-1.50(m，2H)，1.43-1.37(m，2H)，1.12(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.78min，m/z=464[M+H]+。
實例75
3-乙基-6-{[4-羥基-4-(羥基甲基)六氫吡啶-1-基]羰基}-5-甲基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將52mg(0.311mmol)4-(羥基甲基)六氫吡啶-4-醇鹽酸鹽[市售可得；lit.如：WO 2005/103037-A2，實例A3b(游離鹼)；US 2011/288065-A1，實例105/步驟1(鹽酸鹽)]，113μl(0.648mmol)N,N-二異丙基乙基胺及118mg(0.311mmol)HATU連續的添加至一含有100mg(0.259mmol，純度95%)來自實例104A之化合物於1.7ml無水DMF之溶液中。於室溫反應時間約16h後，將反應混合物直接藉由製備性HPLC分離成其組成份(方法7)。將產物餾份合併且濃縮，並將殘質於高度真空中乾燥。得到103mg(理論值之82%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.63(t，1H)，4.41(t，2H)，4.36(s，1H)，4.22(t，2H)，3.91(四重峰，2H)，3.82(廣域，2H)，3.25(廣域，2H，部份被水訊號遮蔽)，3.20(d，2H)，2.37(s，3H)，1.54(dt，2H)，1.43-1.37(m，2H)，1.13(t，3H)。
LC/MS(方法9，ESIpos)：Rt=0.98min，m/z=480[M+H]+。
實例76
6-[(4-羥基-4-甲基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-丙基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將38mg(0.329mmol)4-甲基六氫吡啶-4-醇[市售可得；lit.如：J.M.McManus等，J.Med.Chem.1965，8(6)，766-776]，62μl(0.357mmol)N,N-二異丙基乙基胺及125mg(0.329mmol)HATU連續的添加至一含有100mg(0.274mmol)來自實例105A之化合物於3ml無水DMF之溶液中。於室溫時於約16小時反應時間後，將反應混合物直接藉由製備性HPLC(方法5)分離成其組成份。將產物餾份合併且濃縮，並將殘質於高度真空中乾燥。得到95mg(理論值之75%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.46(s，1H)，4.12(t，2H)，3.83(t，2H)，3.72(廣域，2H)，3.34(m，廣域，2H，部份被水訊號遮蔽)，2.85-2.72(m，2H)，2.68(s，3H)，1.61-1.41(m，6H)，1.15(s，3H)，0.87(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.93min，m/z=462[M+H]+。
實例77
6-{[4-羥基-4-(羥基甲基)六氫吡啶-1-基]羰基}-5-甲基-3-丙基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例51中說明之製法，由100mg(0.274mmol)來自實例105A之化合物及55mg(0.329mmol)4-(羥基甲基)六氫吡啶-4-醇鹽酸鹽[市售可得；lit.如：WO 2005/103037-A2，實例A3b(游離鹼)；US 2011/288065-A1，實例105/步驟1(鹽酸鹽)]可得到116mg(理論值之88%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.63(t，1H)，4.36(s，1H)，4.12(t，2H)，3.85(廣域，2H)，3.83(t，2H)，3.28(廣域，2H，部份被水訊號遮蔽)，3.21(d，2H)，2.85-2.73(m，2H)，2.38(s，3H)，1.61-1.51(m，4H)，1.44-1.37(m，2H)，0.87(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.83min，m/z=478[M+H]+。
實例78
6-{[4-羥基-4-(羥基甲基)六氫吡啶-1-基]羰基}-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例51中說明之製法，由100mg(0.306mmol)來自實例 106A之化合物及62mg(0.368mmol)4-(羥基甲基)六氫吡啶-4-醇鹽酸鹽[市售可得；lit.如：WO 2005/103037-A2，實例A3b(游離鹼)；US 2011/288065-A1，實例105/步驟1(鹽酸鹽)]可得到76mg(理論值之56%)標的化合物。偏離上述過程，此處，第一製備性HPLC(根據方法5)係接著第二HPLC純化法(根據方法7)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.63(t，1H)，4.35(s，1H)，4.04(t，2H)，3.85(廣域，2H)，3.83(t，2H)，3.65(t，2H)，3.26(廣域，2H，部份被水訊號遮蔽)，3.24(s，3H)，3.20(d，2H)，2.36(s，3H)，1.61-1.50(m，4H)，1.43-1.37(m，2H)，0.87(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.70min，m/z=440[M+H]+。
實例79
6-[(4-羥基-4-甲基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-丙基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將36mg(0.316mmol)4-甲基六氫吡啶-4-醇[市售可得；lit.如：J.M.McManus等，J.Med.Chem.1965，8(6)，766-776]，59μl(0.342mmol)N,N-二異丙基乙基胺及120mg(0.316mmol)HATU連續的添加至一含有100mg(0.263mmol)來自實例102A之化合物於3ml無水DMF之溶液中。於室溫時於約16小時反應時間後，將反應混 合物直接藉由製備性HPLC(方法5)分離成其組成份。將產物餾份合併且濃縮，並將殘質於高度真空中乾燥。得到108mg(理論值之86%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.46(s，1H)，4.41(t，2H)，4.22(t，2H)，3.84(t，2H)，3.71(廣域，2H)，3.34(m，廣域，2H，部份被水訊號遮蔽)，2.37(s，3H)，1.62-1.40(m，6H)，1.15(s，3H)，0.87(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.94min，m/z=478[M+H]+。
實例80
6-{[4-羥基-4-(羥基甲基)六氫吡啶-1-基]羰基}-5-甲基-3-丙基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將53mg(0.316mmol)4-(羥基甲基)六氫吡啶-4-醇鹽酸鹽[市售可得；lit.如：WO 2005/103037-A2，實例A3b(游離鹼)；US 2011/288065-A1，實例105/步驟1(鹽酸鹽)]，114μl(0.657mmol)N,N-二異丙基乙基胺及120mg(0.316mmol)HATU連續的添加至一含有100mg(0.263mmol)來自實例102A之化合物於3ml無水DMF之溶液中。於室溫時於約16小時反應時間後，將反應混合物直接藉由製備性HPLC(方法5)分離成其組成份。將產物餾份合併且濃縮，並將殘質於高度真空中乾燥。得到78mg(理論值之60%)標 的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.63(t，1H)，4.41(t，2H)，4.36(s，1H)，4.22(t，2H)，3.84(t，2H)，3.82(廣域，2H)，3.27(廣域，2H，部份被水訊號遮蔽)，3.20(d，2H)，2.37(s，3H)，1.62-1.50(m，4H)，1.43-1.37(m，2H)，0.87(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.82min，m/z=494[M+H]+。
實例81
6-{[4-羥基-4-(羥基甲基)六氫吡啶-1-基]羰基}-5-甲基-3-(3,3,3-三氟-2-甲氧基丙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(消旋物)
類似於實例51中說明之製法，由140mg(0.312mmol)來自實例103A之化合物及63mg(0.375mmol)4-(羥基甲基)六氫吡啶-4-醇鹽酸鹽[市售可得；lit.如：WO 2005/103037-A2，實例A3b(游離鹼)；US 2011/288065-A1，實例105/步驟1(鹽酸鹽)]可得到140mg(理論值之79%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.64(t，1H)，4.37(s，1H)，4.29-4.14(m，4H)，4.05(dd，1H)，3.85(廣域，2H)，3.43(s，3H)，3.28(廣域，2H，部份被水訊號遮蔽)，3.21(d，2H)，2.87-2.75(m，2H)，2.38(s，3H)，1.56(dt，2H)，1.44-1.38(m， 2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.87min，m/z=562[M+H]+。
實例82
3-乙基-6-[(4-羥基-4-甲基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-(三氟甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將31mg(0.272mmol)4-甲基六氫吡啶-4-醇[市售可得；lit.如：J.M.McManus等，J.Med.Chem.1965，8(6)，766-776]，56μl(0.322mmol)N,N-二異丙基乙基胺及113mg(0.297mmol)HATU連續的添加至一含有100mg(0.247mmol)來自實例56A之化合物於2ml無水DMF之溶液中。於室溫時於約16小時反應時間後，將反應混合物直接藉由製備性HPLC(方法5)分離成其組成份。將產物餾份合併且濃縮，並將殘質於高度真空中乾燥。如此得到96mg(理論值之75%，純度97%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：4.38(m，廣域，1H)，4.24-4.06(m，2H)，4.09(四重峰，2H)，3.57-3.43(m，1H)，3.41-3.26(m，2H)，2.72-2.61(m，2H)，1.70-1.48(m，4H)，1.33(s，3H)，1.27(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.91min，m/z=502[M+H]+。
實例83
3-乙基-6-{[4-羥基-4-(羥基甲基)六氫吡啶-1-基]羰基}-5-(三氟甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例51中說明之製法，由100mg(0.247mmol)來自實例56A之化合物及46mg(0.272mmol)4-(羥基甲基)六氫吡啶-4-醇鹽酸鹽[市售可得；lit.如：WO 2005/103037-A2，實例A3b(游離鹼)；US 2011/288065-A1，實例105/步驟1(鹽酸鹽)]可得到79mg(理論值之61%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.23(d，2H)，4.16(t，2H)，3.92(m，2H)，3.20(s，2H)，3.10(t，2H)，2.87-2.75(m，2H)，1.60-1.32(m，4H)，1.13(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.79min，m/z=518[M+H]+。
實例84
5-(二氟甲基)-6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-3-(2-苯基乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將17mg(0.165mmol)4-羥基六氫吡啶，29μl(0.165mmol)N,N-二異丙基乙基胺與58mg(0.152mmol)HATU連續的添加至一含有60mg(0.127mmol，純度97%)來自實例57A之化合物於1.9ml無水DMF之溶液中。於室溫時於約16小時反應時間後，將反應混合物直接藉由製備性HPLC分離成其組成份(方法6)。將產物餾份合併且濃縮，並將殘質於高度真空中乾燥。得到60mg(理論值之88%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.34(t，1H)，7.33-7.29(m，2H)，7.27-7.23(m，3H)，4.84(d，1H)，4.15(t，2H)，4.07(m，2H)，3.96(廣域，1H)，3.79-3.71(m，1H)，3.49(廣域，1H)，3.22(廣域，2H)，2.87-2.72(m，4H)，1.74(廣域，2H)，1.41-1.31(m，2H)。
LC/MS(方法2，ESIpos)：Rt=2.27min，m/z=546[M+H]+。
實例85
5-(二氟甲基)-6-[(4-羥基-4-甲基六氫吡啶-1-基)羰基]-3-(2-苯基乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將33mg(0.274mmol)4-甲基六氫吡啶-4-醇[市售可得；lit.如：J.M.McManus等，J.Med.Chem.1965，8(6)，766-776]，48μl(0.274mmol)N,N-二異丙基乙基胺及96mg(0.253mmol)HATU連續的添加至一含有100mg(0.211mmol，純度97%)來自實例57A之化合物於3.2ml無水DMF之溶液中。於室溫時於約16小時反應時間後，將反應混合物直接藉由製備性HPLC分離成其組成份(方法6)。將產物餾份合併且濃縮，並將殘質於高度真空中乾燥。得到102mg(理論值之86%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.33(t，1H)，7.32-7.29(m，2H)，7.26-7.21(m，3H)，4.48(s，1H)，4.15(t，2H)，4.08(m，2H)，4.08(廣域，1H)，3.37-3.19(m，廣域，3H，部份被水訊號遮蔽)，2.89-2.72(m，4H)，1.56-1.40(m，廣域，4H)，1.15(s，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.06min，m/z=560[M+H]+。
實例86
5-(二氟甲基)-6-{[4-羥基-4-(羥基甲基)六氫吡啶-1-基]羰基}-3-(2-苯基乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將31mg(0.225mmol)4-(羥基甲基)六氫吡啶-4-醇鹽酸鹽[市售可得；lit.如：WO 2005/103037-A2，實例A3b(游離鹼)；US 2011/288065-A1，實例105/步驟1(鹽酸鹽)]，39μl(0.225mmol)N,N-二異丙基乙基胺及79mg(0.208mmol)HATU連續的添加至一含有80mg(0.173mmol)來自實例57A之化合物於2.5ml無水DMF之溶液中。於室溫時於約16小時反應時間後，將反應混合物直接藉由製備性HPLC分離成其組成份(方法6)。將產物餾份合併且濃縮，並將殘質於高度真空中乾燥。與含有10ml戊烷及1ml二異丙基醚之混合物一起攪拌20min。於室溫時，用空吸法過濾並再次於高度真空中乾燥得到55mg(理論值之55%，純度96%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.33(t，1H)，7.32-7.29(m，2H)，7.26-7.21(m，3H)，4.67(t，1H)，4.39(s，1H)，4.22(廣域，1H)，4.15(t，2H)，4.08(m，2H)，3.39(廣域，2H，部份被水訊號遮蔽)，3.20(d，2H)，3.10(廣域，1H)，2.88-2.73(m，4H)，1.54(dt，2H)，1.51-1.31(廣域，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.96min，m/z=576[M+H]+。
實例87
3,5-二乙基-6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩 并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例51中說明之製法，由80mg(0.220mmol)來自實例111A之化合物及24mg(0.242mmol)4-羥基六氫吡啶可得到96mg(理論值之97%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.80(d，1H)，4.12(t，2H)，3.92(四重峰，2H)，3.82-3.71(m，3H)，3.23(m，2H)，2.86-2.74(m，4H)，1.79-1.72(m，2H)，1.39-1.29(m，2H)，1.13(t，3H)，1.12(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.86min，m/z=448[M+H]+。
實例88
3,5-二乙基-6-[(4-羥基-4-甲基六氫吡啶-1-基)羰基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將28mg(0.242mmol)4-甲基六氫吡啶-4-醇[市售可得；lit.如：J.M.McManus等，J.Med.Chem.1965，8(6)，766-776]，96μl(0.549 mmol)N,N-二異丙基乙基胺及100mg(0.263mmol)HATU連續的添加至一含有80mg(0.220mmol)來自實例111A之化合物於2ml無水DMF之溶液中。於室溫時於約16小時反應時間後，將反應混合物直接藉由製備性HPLC分離成其組成份(方法5)。將產物餾份合併且濃縮，並將殘質於高度真空中乾燥。得到96mg(理論值之95%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.47(s，1H)，4.12(t，2H)，3.93(四重峰，2H)，3.72(廣域，2H)，3.37-3.28(m，廣域，2H，部份被水訊號遮蔽)，2.86-2.74(m，4H)，1.53-1.39(m，4H)，1.15(s，3H)，1.13(t，3H)，1.11(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.91min，m/z=462[M+H]+。
實例89
3,5-二乙基-6-{[4-羥基-4-(羥基甲基)六氫吡啶-1-基]羰基}-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將40mg(0.242mmol)4-(羥基甲基)六氫吡啶-4-醇鹽酸鹽[市售可得；lit.如：WO 2005/103037-A2，實例A3b(游離鹼)；US 2011/288065-A1，實例105/步驟1(鹽酸鹽)]，96μl(0.549mmol)N,N-二異丙基乙基胺及100mg(0.263mmol)HATU連續的添加至一含有80mg(0.220mmol)來自實例111A之化合物於2ml無水DMF之溶 液中。於室溫時於約16小時反應時間後，將反應混合物直接藉由製備性HPLC分離成其組成份(方法5)。將產物餾份合併且濃縮，並將殘質於高度真空中乾燥。得到89mg(理論值之85%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.64(t，1H)，4.37(s，1H)，4.12(t，2H)，3.92(四重峰，2H)，3.85(廣域，2H)，3.30-3.21(m，廣域，2H，部份被水訊號遮蔽)，3.21(d，2H)，2.86-2.74(m，4H)，1.54(dt，2H)，1.43-1.37(m，2H)，1.13(t，3H)，1.12(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.80min，m/z=478[M+H]+。
實例90
6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-3-(2-苯基乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例51中說明之製法，由85mg(0.196mmol，純度96%)來自實例58A之化合物及22mg(0.215mmol)4-羥基六氫吡啶可得到79mg(理論值之81%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.55(s，1H)，7.32-7.28(m，2H)，7.25-7.19(m，3H)，4.15(t，2H)，4.09(m，2H)，4.00-3.92(m，2H)，3.39(廣域，2H)，2.85(t，2H)，2.84-2.71(m， 2H)，1.84-1.77(m，2H)，1.45-1.36(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.99min，m/z=496[M+H]+。
實例91
6-[(4-羥基-4-甲基六氫吡啶-1-基)羰基]-3-(2-苯基乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例51中說明之製法，由85mg(0.196mmol，純度96%)來自實例58A之化合物及22mg(0.215mmol)4-甲基六氫吡啶-4-醇[市售可得；lit.如：J.M.McManus等，J.Med.Chem.1965，8(6)，766-776]可得到44mg(理論值之44%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.55(s，1H)，7.32-7.28(m，2H)，7.24-7.19(m，3H)，4.15(t，2H)，4.09(m，2H)，4.00-3.93(m，2H)，3.42(廣域，2H)，2.85(t，2H)，2.83-2.71(m，2H)，1.57-1.47(m，4H)，1.17(s，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.02min，m/z=510[M+H]+。
實例92
6-{[4-羥基-4-(羥基甲基)六氫吡啶-1-基]羰基}-3-(2-苯基乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例51中說明之製法，由85mg(0.196mmol，純度96%)來自實例58A之化合物及36mg(0.215mmol)4-(羥基甲基)六氫吡啶-4-醇鹽酸鹽[市售可得；lit.如：WO 2005/103037-A2，實例A3b(游離鹼)；US 2011/288065-A1，實例105/步驟1(鹽酸鹽)]可得到86mg(理論值之83%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.52(s，1H)，7.32-7.21(m，5H，部份被CHCl3訊號遮蔽)，4.29(廣域，2H)，4.24(m，2H)，4.17(t，2H)，3.53(d，2H)，3.50(廣域，2H)，2.95(t，2H)，2.65-2.54(m，2H)，2.21(廣域，1H)，1.94(廣域，1H)，1.80-1.74(m，2H)，1.61(m，2H，部份被水訊號遮蔽)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.92min，m/z=526[M+H]+。
實例93
3-(2,2-二氟-2-苯基乙基)-5-甲基-6-[(3-酮基哌-1-基)羰基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將21mg(0.208mmol)2-酮基哌，39μl(0.225mmol)N,N-二異丙基乙基胺及79mg(0.208mmol)HATU連續的添加至一含有80mg(0.173mmol)來自實例100A之化合物於2.5ml無水DMF之溶液中。於室溫時於約16小時反應時間後，將反應混合物直接藉由製備性HPLC分離成其組成份(方法5)。將產物餾份合併且濃縮，並將殘質於高度真空中乾燥。得到80mg(理論值之84%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.16(s，1H)，7.57-7.49(m，5H)，4.63(t，2H)，4.13(t，2H)，4.05(s，2H)，3.69(t，2H)，3.25(m，2H)，2.79-2.67(m，2H)，2.38(s，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.94min，m/z=545[M+H]+。
實例94
3-(2,2-二氟-2-苯基乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(3-酮基哌-1-基)羰基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例51中說明之製法，由80mg(0.188mmol)來自實例101A之化合物及23mg(0.226mmol)酮基哌可得到33mg(理論值之32%，純度95%)標的化合物。於此情況，產物藉由製備性HPLC(兩次，每次為方法5)且最後藉由與戊烷一起攪拌而予以純化。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.13(s，1H)，7.56-7.50 (m，5H)，4.63(t，2H)，4.05(s，2H)，4.04(t，2H)，3.69(t，2H)，3.59(t，2H)，3.24(s，3H)，3.24(m，2H)，2.37(s，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.83min，m/z=507[M+H]+。
實例95
5-甲基-6-[(3-酮基哌-1-基)羰基]-3-丙基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例51中說明之製法，由100mg(0.274mmol)來自實例105A之化合物及33mg(0.329mmol)2-酮基哌可得到106mg(理論值之86%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.13(s，1H)，4.13(t，2H)，4.05(s，2H)，3.83(t，2H)，3.69(t，2H)，3.24(m，2H)，2.84-2.74(m，2H)，2.40(s，3H)，1.57(sext，2H)，0.87(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.84min，m/z=447[M+H]+。
實例96
5-甲基-6-[(3-酮基哌-1-基)羰基]-3-丙基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例51中說明之製法，由100mg(0.263mmol)來自實例102A之化合物及32mg(0.316mmol)2-酮基哌可得到78mg(理論值之64%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.13(s，1H)，4.41(t，2H)，4.23(t，2H)，4.04(s，2H)，3.84(t，2H)，3.67(t，2H)，3.23(m，2H)，2.39(s，3H)，1.57(sext，2H)，0.87(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.83min，m/z=463[M+H]+。
實例97
5-(二氟甲基)-6-[(3-酮基哌-1-基)羰基]-3-(2-苯基乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將28mg(0.281mmol)2-酮基哌，49μl(0.281mmol)N,N-二異丙基乙基胺及99mg(0.260mmol)HATU連續的添加至一含有100mg(0.216mmol)來自實例57A之化合物於3.1ml無水DMF之溶液中。 於室溫時於約16小時反應時間後，將反應混合物直接藉由製備性HPLC分離成其組成份(方法6)。將產物餾份合併且濃縮，並將殘質於高度真空中乾燥。與一含有10ml戊烷及1ml二異丙基醚之混合物於室溫時攪拌20分鐘，用空吸法過濾並再次於高度真空中乾燥得到78mg(理論值之66%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.18(s，1H)，7.36(t，1H)，7.34-7.29(m，2H)，7.27-7.21(m，3H)，4.15(t，2H)，4.08(m，2H)，3.90(廣域，1H)，3.77(廣域，1H)，3.52(廣域，2H)，3.22(廣域，2H)，2.86-2.71(m，4H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.98min，m/z=545[M+H]+。
實例98
3,5-二乙基-6-[(3-酮基哌-1-基)羰基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例51中說明之製法，由80mg(0.220mmol)來自實例111A之化合物及24mg(0.242mmol)2-酮基哌可得到93mg(理論值之95%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.14(s，1H)，4.13(t，2H)，4.04(s，2H)，3.93(四重峰，2H)，3.67(t，2H)，3.23(m，2H)，2.86-2.74(m，4H)，1.13(t，3H)，1.11(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.79min，m/z=447[M+H]+。
實例99
6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-(2-苯基乙基)-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例51中說明之製法，由65mg(0.147mmol)來自實例118A之化合物及17mg(0.162mmol)4-羥基六氫吡啶可得到72mg(理論值之93%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.32-7.28(m，2H)，7.25-7.20(m，3H)，4.80(d，1H)，4.39(t，2H)，4.22(t，2H)，4.08(m，2H)，3.80-3.71(m，3H)，3.23(m，2H)，2.84(m，2H)，2.37(s，3H)，1.79-1.72(m，2H)，1.40-1.30(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.05min，m/z=526[M+H]+。
實例100
3-(2-羥基-2-苯基乙基)-6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(鏡像異構物1)
類似於實例43中說明之製法，由50mg(0.088mmol)來自實例125A之化合物可得到18mg(理論值之38%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.37-7.31(m，4H)，7.28-7.23(m，1H)，5.40(d，1H)，4.96-4.91(m，1H)，4.80(d，1H)，4.23(dd，1H)，4.11(t，2H)，3.85-3.72(m，4H)，3.31-3.21(m，2H，部份被水訊號遮蔽)，2.77-2.66(m，2H)，2.38(s，3H)，1.80-1.73(m，2H)，1.41-1.31(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.86min，m/z=526[M+H]+。
對掌性分析性HPLC[管柱：Daicel Chiralcel OD-H，5μm，250mm x 4.6mm；洗提液：異己烷/乙醇1：1；流速：1ml/min，溫度：30℃；檢測：220nm]：Rt=6.65min；98% ee。
實例101
3-(2-羥基-2-苯基乙基)-6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(鏡像異構物2)
類似於實例43中說明之製法，由50mg(0.088mmol)來自實例126A之化合物可得到13mg(理論值之29%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.38-7.32(m，4H)，7.28-7.23(m，1H)，5.40(d，1H)，4.96-4.91(m，1H)，4.80(d，1H)，4.23(dd，1H)，4.11(t，2H)，3.85-3.72(m，4H)，3.31-3.21(m，2H，部份被水訊號遮蔽)，2.77-2.66(m，2H)，2.38(s，3H)，1.80-1.73(m，2H)，1.40-1.31(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.86min，m/z=526[M+H]+。
對掌性分析性HPLC[管柱：Daicel Chiralcel OD-H，5μm，250mm x 4.6mm；洗提液：異己烷/乙醇1：1；流速：1ml/min，溫度：30℃；檢測：220nm]：Rt=4.98min；>99% ee。
實例102
3-(2-氟-2-苯基乙基)-6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(鏡像異構物1)
類似於實例43中說明之製法，由75mg(0.133mmol)來自實例127A之化合物可得到57mg(理論值之81%)標的化合物。於此情況，反應時間為30分鐘。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.49-7.40(m，5H)，5.77(ddd，1H)，4.80(d，1H)，4.63(m，1H)，4.15(t，2H)，4.00(ddd，1H)，3.83-3.72(m，3H)，3.29-3.22(m，2H)，2.86-2.74(m，2H)，2.40(s，3H)，1.81-1.73(m，2H)，1.41-1.32(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.98min，m/z=528[M+H]+。
實例103
3-(2-氟-2-苯基乙基)-6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(鏡像異構物2)
類似於實例43中說明之製法，由58mg(0.102mmol)來自實例128A 之化合物可得到41mg(理論值之76%)標的化合物。於此情況，反應時間為30分鐘。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.49-7.40(m，5H)，5.77(ddd，1H)，4.82(d，1H)，4.63(m，1H)，4.16(t，2H)，3.99(ddd，1H)，3.82-3.71(m，3H)，3.29-3.21(m，2H)，2.86-2.74(m，2H)，2.40(s，3H)，1.80-1.73(m，2H)，1.41-1.32(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.98min，m/z=528[M+H]+。
實例104
6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-(3,3,3-三氟-2-苯基丙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(消旋物)
類似於實例43中說明之製法，由25mg(0.040mmol)來自實例122A之化合物可得到20mg(理論值之81%，純度95%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.37-7.31(m，5H)，4.62-4.50(m，2H)，4.16-4.08(m，2H)，4.06-3.98(m，2H)，3.95-3.88(m，2H)，3.43-3.36(m，2H)，2.51-2.40(m，2H)，2.47(s，3H)，1.97-1.90(m，2H)，1.65-1.56(m，2H)，1.51(廣域，1H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.04min，m/z=578[M+H]+。
實例105
3-(2-羥基-2-苯基丙基)-6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(消旋物)
類似於實例43中說明之製法，由67mg(0.115mmol)來自實例129A之化合物可得到17mg(理論值之27%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.48(d，2H)，7.30(t，2H)，7.21(t，1H)，5.05(s，1H)，4.81(d，1H)，4.18(四重峰，2H)，4.12-4.03(m，2H)，3.81-3.72(m，3H)，3.28-3.21(m，2H)，2.75-2.63(m，2H)，2.34(s，3H)，1.80-1.74(m，2H)，1.42(s，3H)，1.41-1.32(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.93min，m/z=540[M+H]+。
實例106
3-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例43中說明之製法，由90mg(0.167mmol)來自實例123A之化合物可得到66mg(理論值之79%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.80(d，1H)，4.53(dtd，1H)，4.13(t，2H)，3.92(t，2H)，3.81-3.71(m，3H)，3.27-3.21(m，2H)，2.84-2.71(m，2H)，2.38(s，3H)，2.32-2.22(m，2H)，1.80-1.72(m，2H)，1.40-1.30(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.96min，m/z=496[M+H]+。
實例107
6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-(3,3,3-三氟-2-甲氧基丙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(鏡像異構物1)
將134mg(0.252mmol)來自實例66之消旋化合物溶解於4ml異丙醇中，以13部份，並藉由製備性HPLC於一對掌相[管柱：Daicel Chiralcel OX-H，5μm，250mm x 20mm；流動相：異己烷/異丙醇 65：35；流速：15ml/min，溫度：40℃；檢測：220nm]分離為鏡像異構物。如此得到，將產物餾份濃縮並將殘質於高度真空中乾燥後，32mg(理論值之47%)鏡像異構物1。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.81(d，1H)，4.29-4.14(m，4H)，4.05(dd，1H)，3.82-3.71(m，3H)，3.43(s，3H)，3.28-3.21(m，2H)，2.87-2.75(m，2H)，2.38(s，3H)，1.80-1.73(m，2H)，1.40-1.31(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.92min，m/z=532[M+H]+。
對掌性分析性HPLC[管柱：LUX Cellulose 4，5μm，250mm x 4.6mm；流動相：異己烷/異丙醇60：40；流速：1ml/min，溫度：40℃；檢測：220nm]：Rt=7.47min；99.9% ee。
實例108
6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-(3,3,3-三氟-2-甲氧基丙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(鏡像異構物2)
將134mg(0.252mmol)來自實例66之消旋化合物溶解於4ml異丙醇中，以13部份，藉由製備性HPLC於對掌相[管柱：Daicel Chiralcel OX-H，5μm，250mm x 20mm；流動相：異己烷/異丙醇65：35；流速：15ml/min，溫度：40℃；檢測：220nm]分離為鏡 像異構物。如此得到，將產物餾份濃縮並將殘質於高度真空中乾燥後，53mg(理論值之79%)鏡像異構物2。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.81(d，1H)，4.29-4.14(m，4H)，4.05(dd，1H)，3.82-3.71(m，3H)，3.43(s，3H)，3.28-3.21(m，2H)，2.87-2.75(m，2H)，2.38(s，3H)，1.80-1.73(m，2H)，1.40-1.31(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.92min，m/z=532[M+H]+。
對掌性分析性HPLC[管柱：LUX Cellulose 4，5μm，250mm x 4.6mm；流動相：異己烷/異丙醇60：40；流速：1ml/min，溫度：40℃；檢測：220nm]：Rt=9.67min；99.9% ee。
實例109
6-[(4-羥基-4-甲基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-(2-苯基乙基)-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例51中說明之製法，由65mg(0.147mmol)來自實例118A之化合物及19mg(0.162mmol)4-甲基六氫吡啶-4-醇[市售可得；lit.如：J.M.McManus等，J.Med.Chem.1965，8(6)，766-776]可得到65mg(理論值之79%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.33-7.28(m，2H)， 7.25-7.20(m，3H)，4.46(s，1H)，4.39(t，2H)，4.22(t，2H)，4.08(m，2H)，3.76-3.65(廣域，2H)，3.37-3.29(m，2H，部份被水訊號遮蔽)，2.84(m，2H)，2.37(s，3H)，1.54-1.40(m，4H)，1.15(s，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.10min，m/z=540[M+H]+。
實例110
6-{[4-羥基-4-(羥基甲基)六氫吡啶-1-基]羰基}-5-甲基-3-(2-苯基乙基)-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例51中說明之製法，由65mg(0.147mmol)來自實例118A之化合物及27mg(0.162mmol)4-(羥基甲基)六氫吡啶-4-醇鹽酸鹽[市售可得；lit.如：WO 2005/103037-A2，實例A3b(游離鹼)；US 2011/288065-A1，實例105/步驟1(鹽酸鹽)]可得到73mg(理論值之90%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.32-7.28(m，2H)，7.25-7.20(m，3H)，4.63(t，1H)，4.39(t，2H)，4.36(s，1H)，4.22(t，2H)，4.08(m，2H)，3.89-3.77(廣域，2H)，3.31-3.22(m，2H，部份被水訊號遮蔽)，3.21(d，2H)，2.84(m，2H)，2.38(s，3H)，1.59-1.51(m，2H)，1.43-1.37(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.99min，m/z=556[M+H]+。
實例111
3-乙基-6-[(4-羥基-4-甲基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例51中說明之製法，由100mg(0.273mmol)來自實例104A之化合物及38mg(0.328mmol)4-甲基六氫吡啶-4-醇[市售可得；lit.如：J.M.McManus等，J.Med.Chem.1965，8(6)，766-776]可得到98mg(理論值之77%)標的化合物。於此情況之反應時間1小時。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.45(s，1H)，4.41(t，2H)，4.22(t，2H)，3.91(四重峰，2H)，3.75-3.65(廣域，2H)，3.37-3.29(m，2H，部份被水訊號遮蔽)，2.37(s，3H)，1.53-1.40(m，4H)，1.15(s，3H)，1.13(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.88min，m/z=464[M+H]+。
實例112
3-乙基-6-[(4-乙基-4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例51中說明之製法，由80mg(0.218mmol)來自實例104A之化合物及44mg(0.262mmol)4-乙基六氫吡啶-4-醇鹽酸鹽[市售可得；lit.如：US 2004/0067931-A1，實例3.232(游離鹼)]可得到97mg(理論值之93%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.41(t，2H)，4.26(s，1H)，4.22(t，2H)，3.91(四重峰，2H)，3.82-3.72(廣域，2H)，3.33-3.25(m，2H，部份被水訊號遮蔽)，2.37(s，3H)，1.51-1.45(m，2H)，1.42-1.34(m，2H)，1.40(四重峰，2H)，1.13(t，3H)，0.83(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.94min，m/z=478[M+H]+。
實例113
3-乙基-6-[(4-乙基-4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例51中說明之製法，由80mg(0.228mmol)來自實例52A之化合物及45mg(0.274mmol)4-乙基六氫吡啶-4-醇鹽酸鹽[市售可得；lit.如：US 2004/0067931-A1，實例3.232(游離鹼)]可得到94mg(理論值之89%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.26(s，1H)，4.12(t，2H)，3.91(四重峰，2H)，3.84-3.73(廣域，2H)，3.33-3.25(m，2H，部份被水訊號遮蔽)，2.85-2.73(m，2H)，2.38(s，3H)，1.52-1.46(m，2H)，1.41(四重峰，2H)，1.41-1.35(m，2H)，1.13(t，3H)，0.84(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.90min，m/z=462[M+H]+。
實例114
6-{[4-羥基-4-(羥基甲基)六氫吡啶-1-基]羰基}-5-甲基-3-(3,3,3-三氟-2-甲氧基丙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(鏡像異構物1)
將120mg(0.214mmol)來自實例81之消旋化合物溶解於4ml異丙醇並，以13部份，藉由製備性HPLC於對掌相分離為鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralcel OX-H，5μm，250mm x 20mm；流動相：異己烷/異丙醇60：40；流速：15ml/min，溫度：30℃；檢測：220nm]。如此得到，將產物餾份濃縮並將殘質於高度真空中乾燥 後，54mg(理論值之86%，化學純度95%，>99% ee)鏡像異構物1。藉由製備性HPLC(方法5)再純化得到44mg(理論值之73%)純粹型式之標的化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：4.46(dd，1H)，4.21-3.97(m，6H)，3.51(s，5H)，3.45(br.t，2H)，2.71-2.60(m，2H)，2.50(s，3H)，2.21(廣域，1H)，1.95(廣域，1H)，1.76-1.70(m，2H)，1.58-1.51(m，2H，部份被水訊號遮蔽)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.88min，m/z=562[M+H]+。
對掌性分析性HPLC[管柱：LUX Cellulose 4，5μm，250mm x 4.6mm；流動相：異己烷/異丙醇60：40；流速：1ml/min，溫度：40℃；檢測：220nm]：Rt=8.11min。
實例115
6-{[4-羥基-4-(羥基甲基)六氫吡啶-1-基]羰基}-5-甲基-3-(3,3,3-三氟-2-甲氧基丙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(鏡像異構物2)
將120mg(0.214mmol)來自實例81之消旋化合物溶解於4ml異丙醇，以13部份，並藉由製備性HPLC於一對掌相[管柱：Daicel Chiralcel OX-H，5μm，250mm x 20mm；流動相：異己烷/異丙醇60：40；流速：15ml/min，溫度：30℃；檢測：220nm]分離為 鏡像異構物。如此得到，將產物餾份濃縮並將殘質於高度真空中乾燥後，58mg(理論值之92%，化學純度95%，>99% ee)鏡像異構物2。藉由製備性HPLC(方法5)再純化得到45mg(理論值之75%)純形式之標的化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：4.46(dd，1H)，4.21-3.97(m，6H)，3.51(s，5H)，3.45(br.t，2H)，2.71-2.60(m，2H)，2.50(s，3H)，2.20(廣域，1H)，1.94(廣域，1H)，1.76-1.70(m，2H)，1.57-1.51(m，2H，部份被水訊號遮蔽)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.88min，m/z=562[M+H]+。
對掌性分析性HPLC[管柱：LUX Cellulose 4，5μm，250mm x 4.6mm；流動相：異己烷/異丙醇60：40；流速：1ml/min，溫度：40℃；檢測：220nm]：Rt=10.96min。
實例116
6-[(3,4-二羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-3-乙基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(順式-消旋物)
類似於實例51中說明之製法，由200mg(0.571mmol)來自實例52A之化合物及105mg(0.685mmol)消旋順式-3,4-二羥基六氫吡啶鹽酸鹽[市售可得；lit.如：H.H.Jensen等，Chemistry Eur.J.2002，8(5)，1218-1226]可得到160mg(理論值之62%)標的化合物。純化 法係根據方法5藉由製備性HPLC(兩次)來進行。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：4.23-4.11(m，2H)，4.07(四重峰，2H)，3.97(dt，1H)，3.89-3.82(m，2H)，3.81(t，1H)，3.61-3.55(m，1H)，3.42-3.36(m，1H)，2.70-2.59(m，2H)，2.51(s，3H)，1.98-1.89(m，1H)，1.79-1.72(m，1H)，1.25(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.76min，m/z=450[M+H]+。
實例117
6-[(3,4-二羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-3-乙基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(順式-鏡像異構物1)
將149mg(0.332mmol)來自實例116之消旋化合物溶解於一含有1ml甲醇及0.5ml異丙醇之混合物中，以6部份，並藉由製備性HPLC於一對掌相[管柱：Daicel Chiralpak IC 5μm 250mm x 20mm；流動相：異己烷/乙醇50：50；流速：20ml/min，溫度：23℃；檢測：220nm]分離為鏡像異構物。如此得到，將產物餾份濃縮並將殘質於高度真空中乾燥後，49mg(理論值之63%，化學純度97%，95% ee)鏡像異構物1。隨即與戊烷一起攪拌得到38mg(理論值之51%)純形式之標的化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：4.23-4.11(m，2H)，4.07(四重峰，2H)，3.99-3.94(m，1H)，3.89-3.82(m，2H)，3.81(t，1H)， 3.61-3.55(m，1H)，3.42-3.36(m，1H)，2.70-2.59(m，2H)，2.51(s，3H)，2.26(d，1H)，2.11(d，1H)，1.98-1.89(m，1H)，1.79-1.72(m，1H)，1.25(t，3H)。
對掌性分析性HPLC[管柱：Daicel Chiralpak IE-3，3μm 50mm x 4.6mm；流動相：異己烷/乙醇50：50；流速：1ml/min，溫度：40℃；檢測：220nm]：Rt=1.96min。
實例118
6-[(3,4-二羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-3-乙基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(順式-鏡像異構物2)
將149mg(0.332mmol)來自實例116之消旋化合物溶解於一含有1ml甲醇及0.5ml異丙醇之混合物中，以6部份，並藉由製備性HPLC於一對掌相[管柱：Daicel Chiralpak IC 5μm 250mm x 20mm；流動相：異己烷/乙醇50：50；流速：20ml/min，溫度：23℃；檢測：220nm]分離為鏡像異構物。如此得到，將產物餾份濃縮並將殘質於高度真空中乾燥後，56mg(理論值之74%，化學純度97%，94% ee)鏡像異構物2。隨即與戊烷一起攪拌得到50mg(理論值之67%)純形式之標的化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：4.23-4.11(m，2H)，4.07(四重峰，2H)，3.99-3.94(m，1H)，3.89-3.82(m，2H)，3.81(t，1H)， 3.61-3.55(m，1H)，3.42-3.36(m，1H)，2.70-2.59(m，2H)，2.51(s，3H)，2.31(廣域，1H)，2.14(廣域，1H)，1.98-1.89(m，1H)，1.79-1.72(m，1H)，1.25(t，3H)。
對掌性分析性HPLC[管柱：Daicel Chiralpak IE-3，3μm 50mm x 4.6mm；流動相：異己烷/乙醇50：50；流速：1ml/min，溫度：40℃；檢測：220nm]：Rt=1.62min。
實例119
6-[(3,4-二羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-3-乙基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(順式-消旋物)
類似於實例51中說明之製法，由200mg(0.571mmol)來自實例52A之化合物及105mg(0.685mmol)消旋反式-3,4-二羥基六氫吡啶鹽酸鹽[市售可得；lit.如：H.H.Jensen等，Chemistry Eur.J.2002，8(5)，1218-1226]可得到161mg(理論值之62%)標的化合物。純化法係根據方法5藉由製備性HPLC(兩次)來進行。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：4.24-4.13(m，3H)，4.11-4.02(m，3H)，3.74-3.66(m，1H)，3.60-3.53(m，1H)，3.22-3.05(m，2H)，2.70-2.59(m，2H)，2.51(s，3H)，2.11-2.03(m，1H)，1.62-1.51(m，1H)，1.26(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.76min，m/z=450[M+H]+。
實例120
6-[(3,4-二羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-3-乙基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(反式-鏡像異構物1)
將146mg(0.325mmol)來自實例119之消旋化合物溶解於3ml異丙醇中，以4部份，並藉由製備性HPLC於一對掌相[管柱：Daicel Chiralpak IC 5μm 250mm x 20mm；流動相：異己烷/異丙醇40：60；流速：15ml/min，溫度：35℃；檢測：220nm]分離為鏡像異構物。如此得到，將產物餾份濃縮並將殘質於高度真空中乾燥後，62mg(理論值之84%)鏡像異構物1。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：4.20(廣域，1H)，4.17(m，2H)，4.08(廣域，1H)，4.07(四重峰，2H)，3.73-3.67(m，1H)，3.59-3.53(m，1H)，3.17(t，1H)，3.09(dd，1H)，2.70-2.59(m，2H)，2.51(s，3H)，2.48(廣域，1H)，2.25(廣域，1H)，2.10-2.04(m，1H)，1.61-1.51(m，1H，部份被水訊號遮蔽)，1.25(t，3H)。
對掌性分析性HPLC[管柱：Daicel Chiralpak IC 5μm 250mm x 4.6mm；流動相：40%異己烷/60%異丙醇含0.2% TFA及1%水；流速：1ml/min，溫度：40℃；檢測：220nm]：Rt=6.69min；>99% ee。
實例121
6-[(3,4-二羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-3-乙基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(反式-鏡像異構物2)
將146mg(0.325mmol)來自實例119之消旋化合物溶解於3ml異丙醇中，以4部份，並藉由製備性HPLC於一對掌相[管柱：Daicel Chiralpak IC 5μm 250mm x 20mm；流動相：異己烷/異丙醇40：60；流速：15ml/min，溫度：35℃；檢測：220nm]分離為鏡像異構物。如此得到，將產物餾份濃縮並將殘質於高度真空中乾燥後，62mg(理論值之84%)鏡像異構物2。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：4.20(廣域，1H)，4.17(m，2H)，4.08(廣域，1H)，4.07(四重峰，2H)，3.73-3.67(m，1H)，3.59-3.53(m，1H)，3.17(t，1H)，3.09(dd，1H)，2.70-2.59(m，2H)，2.51(br.s，4H)，2.27(廣域，1H)，2.10-2.04(m，1H)，1.61-1.51(m，1H，部份被水訊號遮蔽)，1.26(t，3H)。
對掌性分析性HPLC[管柱：Daicel Chiralpak IC 5μm 250mm x 4.6mm；流動相：40%異己烷/60%異丙醇含0.2% TFA及1%水；流速：1ml/min，溫度：40℃；檢測：220nm]：Rt=5.74min；>99% ee。
實例122
5-(二氟甲基)-3-乙基-6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-1-(3,3,3-三氟 丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將23mg(0.228mmol)4-羥基六氫吡啶，95mg(0.249mmol)HATU及54μl(0.311mmol)N,N-二異丙基乙基胺連續的添加至一含有80mg(0.207mmol)來自實例119A之化合物於3ml無水DMF之溶液中。於室溫時於約16小時反應時間後，將反應混合物直接藉由製備性HPLC(方法5)分離成其組成份。將產物餾份合併且濃縮，並將殘質於高度真空中乾燥。得到86mg(理論值之88%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.33(t，1H)，4.81(廣域，1H)，4.15(t，2H)，3.94(廣域，1H)，3.92(四重峰，2H)，3.75(m，1H)，3.50(廣域，1H)，3.21(廣域，2H)，2.89-2.73(m，2H)，1.73(廣域，2H)，1.36(廣域，2H)，1.14(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.83min，m/z=470[M+H]+。
實例123
5-(二氟甲基)-3-乙基-6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例122中說明之製法，由100mg(0.249mmol)來自實例120A之化合物及30mg(0.298mmol)4-羥基六氫吡啶可得到70mg(理論值之58%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.33(t，1H)，4.81(廣域，1H)，4.43(t，2H)，4.26(t，2H)，3.96(廣域，1H)，3.93(四重峰，2H)，3.74(m，1H)，3.46(廣域，1H)，3.20(廣域，2H)，1.72(廣域，2H)，1.35(廣域，2H)，1.14(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.84min，m/z=486[M+H]+。
實例124
5-(二氟甲基)-3-乙基-6-[(4-羥基-4-甲基六氫吡啶-1-基)羰基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例122中說明之製法，由80mg(0.207mmol)來自實例119A之化合物及26mg(0.228mmol)4-甲基六氫吡啶-4-醇[市售可 得；lit.如：J.M.McManus等，J.Med.Chem.1965，8(6)，766-776]可得到87mg(理論值之83%，純度96%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.33(t，1H)，4.47(廣域，1H)，4.15(t，2H)，4.06(廣域，1H)，3.92(四重峰，2H)，3.24(廣域，3H)，2.89-2.73(m，2H)，1.56-1.40(廣域，4H)，1.15(s，3H)，1.14(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.88min，m/z=484[M+H]+。
實例125
5-(二氟甲基)-3-乙基-6-[(4-乙基-4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例122中說明之製法，由80mg(0.207mmol)來自實例119A之化合物及41mg(0.249mmol)4-乙基六氫吡啶-4-醇鹽酸鹽[市售可得；lit.如：US 2004/0067931-A1，實例3.232(游離鹼)]可得到86mg(理論值之83%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.33(t，1H)，4.27(s，1H)，4.16(廣域，1H)，4.15(t，2H)，3.92(四重峰，2H)，3.36(廣域，2H)，3.13(廣域，1H)，2.87-2.75(m，2H)，1.50(廣域，2H)，1.40(四重峰，2H)，1.39(廣域，2H)，1.14(t，3H)，0.83(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.92min，m/z=498[M+H]+。
實例126
5-(二氟甲基)-3-乙基-6-{[4-羥基-4-(羥基甲基)六氫吡啶-1-基]羰基}-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例122中說明之製法，由80mg(0.207mmol)來自實例119A之化合物及38mg(0.228mmol)4-(羥基甲基)六氫吡啶-4-醇鹽酸鹽[市售可得；lit.如：WO 2005/103037-A2，實例A3b(游離鹼)；US 2011/288065-A1，實例105/步驟1(鹽酸鹽)]可得到88mg(理論值之85%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.32(t，1H)，4.63(廣域，1H)，4.36(廣域，1H)，4.21(廣域，1H)，4.15(t，2H)，3.92(四重峰，2H)，3.37(廣域，2H)，3.20(s，2H)，3.10(廣域，1H)，2.89-2.73(m，2H)，1.53(dt，2H)，1.40(廣域，2H)，1.14(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.77min，m/z=500[M+H]+。
實例127
5-(二氟甲基)-3-乙基-6-[(4-羥基-4-甲基六氫吡啶-1-基)羰基]-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例122中說明之製法，由100mg(0.249mmol)來自實例120A之化合物及34mg(0.298mmol)4-甲基六氫吡啶-4-醇[市售可得；lit.如：J.M.McManus等，J.Med.Chem.1965，8(6)，766-776]可得到82mg(理論值之66%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.32(t，1H)，4.47(s，1H)，4.42(t，2H)，4.25(t，2H)，4.05(廣域，1H)，3.92(四重峰，2H)，3.25(廣域，3H)，1.57-1.38(廣域，4H)，1.14(s，3H)，1.14(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.88min，m/z=500[M+H]+。
實例128
3,5-二乙基-6-[(4-乙基-4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例122中說明之製法，由80mg(0.220mmol)來自實例 111A之化合物及44mg(0.263mmol)4-乙基六氫吡啶-4-醇鹽酸鹽[市售可得；lit.如：US 2004/0067931-A1，實例3.232(游離鹼)]可得到100mg(理論值之95%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.27(s，1H)，4.12(t，2H)，3.92(四重峰，2H)，3.80(廣域，2H)，3.27(廣域，2H，部份被水訊號遮蔽)，2.86-2.74(m，2H)，2.79(四重峰，2H)，1.49(廣域，2H)，1.41(四重峰，2H)，1.38(廣域，2H)，1.13(t，3H)，1.11(t，3H)，0.83(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.96min，m/z=476[M+H]+。
實例129
5-甲基-6-[(3-酮基哌-1-基)羰基]-3-(2-苯基乙基)-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將16mg(0.162mmol)哌-2-酮，67mg(0.176mmol)HATU及64μl(0.367mmol)N,N-二異丙基乙基胺連續的添加至一含有65mg(0.147mmol)來自實例118A之化合物於2ml無水DMF之溶液中。於室溫時於約16小時反應時間後，將反應混合物直接藉由製備性HPLC(方法5)分離成其組成份。將產物餾份合併且濃縮，並將殘質於高度真空中乾燥。得到69mg(理論值之77%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.14(br.s，1H)，7.32-7.28(m，2H)，7.25-7.20(m，3H)，4.39(t，2H)，4.23(t，2H)，4.08(m，2H)，4.04(s，2H)，3.67(t，2H)，3.26-3.22(m，2H)，2.84(m，2H)，2.39(s，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.99min，m/z=525[M+H]+。
實例130
3-乙基-5-甲基-6-[(3-酮基哌-1-基)羰基]-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將33mg(0.328mmol)哌-2-酮，125mg(0.328mmol)HATU及62μl(0.355mmol)N,N-二異丙基乙基胺連續的添加至一含有100mg(0.273mmol)來自實例104A之化合物於3ml無水DMF之溶液中。於室溫時於約1小時反應時間後，將反應混合物直接藉由製備性HPLC(方法5)分離成其組成份。將產物餾份合併且濃縮，並將殘質於高度真空中乾燥。得到95mg(理論值之77%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.13(br.s，1H)，4.42(t，2H)，4.23(t，2H)，4.03(s，2H)，3.92(四重峰，2H)，3.67(t，2H)，3.25-3.21(m，2H)，2.40(s，3H)，1.13(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.74min，m/z=449[M+H]+。
實例131
5-(二氟甲基)-3-乙基-6-[(3-酮基哌-1-基)羰基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例122中說明之製法，由80mg(0.207mmol)來自實例119A之化合物及23mg(0.228mmol)哌-2-酮可得到49mg(理論值之50%)標的化合物。純化法係根據方法5藉由製備性HPLC(兩次)來進行。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.15(br.s，1H)，7.35(t，1H)，4.16(t，2H)，4.05(廣域，2H)，3.93(四重峰，2H)，3.75(廣域，1H)，3.53(廣域，1H)，3.21(廣域，2H)，2.88-2.76(m，2H)，1.14(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.77min，m/z=469[M+H]+。
實例132
3-(2-羥基-2-苯基丙基)-6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(鏡像異構物1)
將35mg(0.065mmol)來自實例105之消旋化合物溶解於6ml異己烷/乙醇(1：1)中並，分3部份，藉由製備性HPLC於對掌相[管柱：Daicel Chiralpak ID 5μm 250mm x 20mm；流動相：異己烷/乙醇50：50；流速：20ml/min，溫度：35℃；檢測：220nm]分離為鏡像異構物。如此得到，將產物餾份濃縮並將殘質於高度真空中乾燥後，11mg(理論值之62%)鏡像異構物1。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.48(d，2H)，7.30(t，2H)，7.21(t，1H)，5.05(s，1H)，4.81(d，1H)，4.18(四重峰，2H)，4.12-4.03(m，2H)，3.81-3.72(m，3H)，3.28-3.21(m，2H)，2.76-2.63(m，2H)，2.34(s，3H)，1.80-1.73(m，2H)，1.42(s，3H)，1.41-1.32(m，2H)。
對掌分析性HPLC[管柱：Daicel Chiralpak IB-3，3μm 50mm x 4.6mm；流動相：異己烷/乙醇50：50；流速：1ml/min，溫度：40℃；檢測：220nm]：Rt=1.23min；>99% ee。
實例133
3-(2-羥基-2-苯基丙基)-6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(鏡像異構物 2)
將35mg(0.065mmol)來自實例105之消旋化合物溶解於6ml異己烷/乙醇(1：1)中並以3部份藉由製備性HPLC於一對掌相[管柱：Daicel Chiralpak ID 5μm 250mm x 20mm；流動相：異己烷/乙醇50：50；流速：20ml/min，溫度：35℃；檢測：220nm]分離為鏡像異構物。如此得到，將產物餾份濃縮並將殘質於高度真空中乾燥後，10mg(理論值之57%)鏡像異構物2。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.48(d，2H)，7.30(t，2H)，7.21(t，1H)，5.05(s，1H)，4.81(d，1H)，4.18(四重峰，2H)，4.12-4.03(m，2H)，3.82-3.72(m，3H)，3.28-3.21(m，2H)，2.76-2.63(m，2H)，2.34(s，3H)，1.81-1.73(m，2H)，1.42(s，3H)，1.41-1.32(m，2H)。
對掌分析性HPLC[管柱：Daicel Chiralpak IB-3，3μm 50mm x 4.6mm；流動相：異己烷/乙醇50：50；流速：1ml/min，溫度：40℃；檢測：220nm]：Rt=1.10min；>99% ee。
實例134
3-乙基-6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3-甲基丁基)噻吩 并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將135mg(0.300mmol)來自實例130A之化合物溶解於5ml乙醇/THF(1：1)，並將360μl(0.360mmol)之1M氫氧化鋰水溶液加入。於室溫攪拌約16h後，將250μl冰醋酸加入並將反應混合物用約200ml醋酸乙酯稀釋。將混合物連續用水清洗兩次並用飽和氯化鈉溶液清洗一次。於無水硫酸鎂上乾燥後，將混合物過濾並濃縮至乾。得到115mg(理論值之94%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.79(d，1H)，3.92-3.88(m，2H)，3.91(四重峰，2H)，3.81-3.70(m，3H)，3.23(m，2H)，2.37(s，3H)，1.79-1.72(m，2H)，1.65(sept，1H)，1.59-1.54(m，2H)，1.39-1.31(m，2H)，1.12(t，3H)，0.94(d，6H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.91min，m/z=408[M+H]+。
實例135
3-乙基-6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(4,4,4-三氟丁基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例134中說明之製法，由150mg(0.306mmol)來自實例131A之化合物可得到127mg(理論值之92%)標的化合物。在這裡，將產物於室溫與一含有10ml戊烷及2ml二乙醚之混合物一起攪拌10分鐘。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.79(d，1H)，3.97(t，2H)，3.90(四重峰，2H)，3.81-3.71(m，3H)，3.23(m，2H)，2.46-2.40(m，2H)，2.38(s，3H)，1.91(五重峰，2H)，1.79-1.72(m，2H)，1.39-1.31(m，2H)，1.12(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.83min，m/z=448[M+H]+。
實例136
3-乙基-6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,4,4-三氟丁-3-烯-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將69mg(0.143mmol)來自實例132A之化合物溶解於2.5ml乙醇/THF(1：1)中，並將158μl(0.158mmol)之1M氫氧化鋰水溶液加入。於室溫攪拌2小時後，將反應混合物濃縮至乾。將殘質於3ml二氯甲烷及1ml水中提取並劇烈攪拌。然後將含水相經由一Extrelut®-NT3筒分離出來。將有機相濃縮並將殘質於高度真空中乾燥得到57mg(理論值之89%，純度98%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.80(d，1H)，4.10(t， 2H)，3.91(四重峰，2H)，3.80-3.71(m，3H)，3.23(m，2H)，2.81(m，2H)，2.38(s，3H)，1.79-1.72(m，2H)，1.39-1.31(m，2H)，1.12(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.81min，m/z=446[M+H]+。
實例137
5-(二氟甲基)-6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-3-異丁基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將28mg(0.279mmol)4-羥基六氫吡啶，106mg(0.279mmol)HATU及53μl(0.302mmol)N,N-二異丙基乙基胺連續的添加至一含有100mg(0.232mmol)來自實例138A之化合物於3ml無水DMF之溶液中。於室溫時於約16小時反應時間後，將反應混合物直接藉由製備性HPLC(方法5)分離成其組成份。將產物餾份合併且濃縮，並將殘質於高度真空中乾燥。得到102mg(理論值之85%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.32(t，1H)，4.81(d，1H)，4.42(t，2H)，4.26(t，2H)，3.95(廣域，1H)，3.75(m，1H)，3.73(d，2H)，3.48(廣域，1H)，3.20(廣域，2H)，2.04(m，1H)，1.72(廣域，2H)，1.35(廣域，2H)，0.86(d，6H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.96min，m/z=514[M+H]+。
實例138
5-(二氟甲基)-6-[(4-羥基-4-甲基六氫吡啶-1-基)羰基]-3-異丁基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例137中說明之製法，由100mg(0.232mmol)來自實例138A之化合物及32mg(0.279mmol)4-甲基六氫吡啶-4-醇[市售可得；lit.如：J.M.McManus等，J.Med.Chem.1965，8(6)，766-776]得到55mg(理論值之44%)標的化合物。偏離上述過程，此處之第一製備性HPLC純化法(根據方法5)係接著第二HPLC純化法於[管柱：Kinetix C18，5μm，100mm x 21.5mm；流動相：50%水，45%乙腈，5%甲酸(1%於水)；流速：25ml/min，溫度：25℃；檢測：210nm]來進行。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.31(t，1H)，4.47(s，1H)，4.42(t，2H)，4.25(t，2H)，4.06(廣域，1H)，3.73(d，2H)，3.22(廣域，3H)，2.04(m，1H)，1.52(廣域，1H)，1.43(廣域，3H)，1.14(s，3H)，0.86(d，6H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.01min，m/z=528[M+H]+。
實例139
5-(二氟甲基)-6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-3-異丁基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例137中說明之製法，由100mg(0.241mmol)來自實例139A之化合物及29mg(0.290mmol)4-羥基六氫吡啶可得到109mg(理論值之90%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.32(t，1H)，4.81(d，1H)，4.15(t，2H)，3.96(廣域，1H)，3.75(m，1H)，3.73(d，2H)，3.51(廣域，1H)，3.21(廣域，2H)，2.81(m，2H)，2.04(m，1H)，1.73(廣域，2H)，1.36(廣域，2H)，0.87(d，6H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.94min，m/z=498[M+H]+。
實例140
5-(二氟甲基)-6-[(4-羥基-4-甲基六氫吡啶-1-基)羰基]-3-異丁基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例138中說明之製法，由100mg(0.241mmol)來自實例139A之化合物及33mg(0.279mmol)4-甲基六氫吡啶-4-醇[市售可得；lit.如：J.M.McManus等，J.Med.Chem.1965，8(6)，766-776]可得到47mg(理論值之38%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.31(t，1H)，4.47(s，1H)，4.15(t，2H)，4.06(廣域，1H)，3.73(d，2H)，3.35(廣域，2H)，3.22(廣域，1H)，2.81(m，2H)，2.04(m，1H)，1.52(廣域，1H)，1.44(廣域，3H)，1.15(s，3H)，0.87(d，6H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=1.00min，m/z=512[M+H]+。
實例141
5-(二氟甲基)-6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-3-丙基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例137中說明之製法，由55mg(0.137mmol)來自實例148A之化合物及17mg(0.165mmol)4-羥基六氫吡啶可得到54mg(理論值之81%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.32(t，1H)，4.81(廣域，1H)，4.15(t，2H)，3.95(廣域，1H)，3.84(t，2H)，3.75(廣域，1H)，3.50(廣域，1H)，3.21(廣域，2H)，2.89-2.75(m，2H)，1.73(廣域，2H)，1.58(m，2H)，1.36(廣域，2H)，0.88(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.88min，m/z=484[M+H]+。
實例142
5-(二氟甲基)-6-[(4-羥基-4-甲基六氫吡啶-1-基)羰基]-3-丙基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例137中說明之製法，由55mg(0.137mmol)來自實例148A之化合物及19mg(0.165mmol)4-甲基六氫吡啶-4-醇[市售可得；lit.如：J.M.McManus等，J.Med.Chem.1965，8(6)，766-776]可得到56mg(理論值之78%，純度95%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.32(t，1H)，4.47(廣域，1H)，4.15(t，2H)，4.05(廣域，1H)，3.84(t，2H)，3.25(廣域，3H)，2.87-2.75(m，2H)，1.58(m，2H)，1.55(廣域，2H)，1.44(廣域，2H)，1.15(s，3H)，0.88(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.94min，m/z=498[M+H]+。
實例143
3-乙基-5-(氟甲基)-6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例137中說明之製法，由40mg(0.109mmol)來自實例149A之化合物及13mg(0.130mmol)4-羥基六氫吡啶可得到46mg(理論值之93%)標的化合物。於此情況，反應時間為1小時，且根據方法19進行製備性HPLC而純化。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：5.57(d，2H)，4.15(t，2H)，3.92(四重峰，2H)，3.87-3.58(廣域及m，一起4H)，3.28-3.20(m，2H)，2.87-2.75(m，2H)，1.78-1.71(m，2H)，1.41-1.31(m，2H)，1.14(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.81min，m/z=452[M+H]+。
實例144
3-乙基-5-(氟甲基)-6-[(4-羥基-4-甲基六氫吡啶-1-基)羰基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例137中說明之製法，由60mg(0.163mmol)來自實例149A之化合物及30mg(0.195mmol)4-甲基六氫吡啶-4-醇[市售可 得；lit.如：J.M.McManus等，J.Med.Chem.1965，8(6)，766-776]可得到53mg(理論值之69%)標的化合物。於此情況，反應時間為1小時，且根據方法19進行製備性HPLC而純化。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：5.57(d，2H)，4.15(t，2H)，3.92(四重峰，2H)，3.36-3.27(m，2H)，2.87-2.75(m，2H)，1.52-1.40(m，4H)，1.15(s，3H)，1.14(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.84min，m/z=466[M+H]+。
實例145
3-乙基-5-(1-氟乙基)-6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(消旋物)
類似於實例137中說明之製法，由11mg(0.029mmol)來自實例150A之化合物及3.5mg(0.035mmol)4-羥基六氫吡啶可得到13mg(理論值之97%)標的化合物。於此情況，反應時間為1小時，且根據方法19進行製備性HPLC而純化。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：6.20(四重峰之雙峰，1H)，4.19-4.06(m，4H)，3.91(四重峰，2H)，3.76-3.70(m，1H)，3.25-3.11(m，2H)，2.86-2.74(m，2H)，1.76-1.66(m，2H)，1.61(dd，3H)，1.39-1.29(m，2H)，1.13(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.81min，m/z=466[M+H]+。
實例146
3-乙基-5-(1-氟乙基)-6-[(4-羥基-4-甲基六氫吡啶-1-基)羰基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(消旋物)
類似於實例137中說明之製法，由80mg(0.178mmol，純度85%)來自實例150A之化合物及32mg(0.213mmol)4-甲基六氫吡啶-4-醇鹽酸鹽[市售可得；lit.如：J.M.McManus等，J.Med.Chem.1965，8(6)，766-776]可得到46mg(理論值之53%)標的化合物。於此情況，反應時間為1小時，且根據方法19進行製備性HPLC而純化。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：6.20(四重峰之二重峰，1H)，4.44(廣域，1H)，4.19-4.05(m，2H)，3.91(四重峰，2H)，3.24(廣域，2H)，2.86-2.74(m，2H)，1.61(dd，3H)，1.52-1.37(m，4H)，1.14(s，3H)，1.13(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.89min，m/z=480[M+H]+。
實例147
3-乙基-5-(1-氟乙基)-6-[(3-酮基哌-1-基)羰基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(消旋物)
類似於實例137中說明之製法，由100mg(0.222mmol，純度85%)來自實例150A之化合物及27mg(0.267mmol)2-酮基哌可得到72mg(理論值之66%，純度95%)標的化合物。於此情況，反應時間為1小時，且根據方法19進行製備性HPLC而純化。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.12(s，1H)，6.23(四重峰之二重峰，1H)，4.19-4.07(m，2H)，3.91(四重峰，2H)，3.60-3.48(廣域，4H)，3.22-3.18(廣域，2H)，2.87-2.75(m，2H)，1.61(dd，3H)，1.13(t，3H)。
LC/MS(方法17，ESIpos)：Rt=2.09min，m/z=465[M+H]+。
實例148
3-乙基-5-(1-氟乙基)-6-[(3-酮基哌-1-基)羰基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(鏡像異構物1)
將60mg(0.123mmol)來自實例147之消旋化合物溶解於7ml甲醇 /乙醇/乙腈(1：1：1)並以4部份，藉由製備性SFC-HPLC於一對掌相[管柱：Daicel Chiralpak IC 5μm 250mm x 20mm；流動相：二氧化碳/乙醇75：25；流速：60ml/min，溫度：40℃；檢測：210nm]分離為鏡像異構物。如此得到，將產物餾份濃縮並將殘質於高度真空中乾燥後，12mg(理論值之42%)鏡像異構物1。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.12(s，1H)，6.23(四重峰之二重峰，1H)，4.19-4.08(m，2H)，3.97(廣域，2H)，3.91(四重峰，2H)，3.56(廣域，2H)，3.20(廣域，2H)，2.86-2.76(m，2H)，1.61(dd，3H)，1.13(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.78min，m/z=465[M+H]+。
對掌分析性SFC[管柱：Daicel Chiralpak IC 3μm 250mm x 4.6mm；流動相：二氧化碳/甲醇95：5→50：50；流速：3ml/min，溫度：40℃；檢測：210nm]：Rt=2.91min；>99% ee。
實例149
3-乙基-5-(1-氟乙基)-6-[(3-酮基哌-1-基)羰基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(鏡像異構物2)
將60mg(0.123mmol)來自實例147消旋化合物溶解於7ml甲醇/乙醇/乙腈(1：1：1)並以4部份，藉由製備性SFC-HPLC於一對掌相[管柱：Daicel Chiralpak IC 5μm 250mm x 20mm；流動相：二 氧化碳/乙醇75：25；流速：60ml/min，溫度：40℃；檢測：210nm]分離為鏡像異構物。如此得到，將產物餾份濃縮並將殘質於高度真空中乾燥後，12mg(理論值之42%)鏡像異構物2。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.12(s，1H)，6.23(四重峰之二重峰，1H)，4.18-4.08(m，2H)，3.96(廣域，2H)，3.91(四重峰，2H)，3.57(廣域，2H)，3.20(廣域，2H)，2.86-2.76(m，2H)，1.61(dd，3H)，1.13(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.78min，m/z=465[M+H]+。
對掌分析性SFC[管柱：Daicel Chiralpak IC 3μm 250mm x 4.6mm；流動相：二氧化碳/甲醇95：5→50：50；流速：3ml/min，溫度：40℃；檢測：210nm]：Rt=3.48min；>99% ee。
實例150
5-(二氟甲基)-6-[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰基]-3-丙基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例137中說明之製法，由100mg(0.240mmol)來自實例154A之化合物及29mg(0.288mmol)4-羥基六氫吡啶可得到93mg(理論值之77%)標的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.32(t，1H)，4.81(d， 1H)，4.42(t，2H)，4.25(t，2H)，3.95(廣域，1H)，3.85(t，2H)，3.74(m，1H)，3.47(廣域，1H)，3.20(廣域，2H)，1.72(廣域，2H)，1.58(m，2H)，1.35(廣域，2H)，0.87(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.89min，m/z=500[M+H]+。
實例151
5-(二氟甲基)-6-[(4-羥基-4-甲基六氫吡啶-1-基)羰基]-3-丙基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例137中說明之製法，由100mg(0.240mmol)來自實例154A之化合物及33mg(0.165mmol)4-甲基六氫吡啶-4-醇[市售可得；lit.如：J.M.McManus等，J.Med.Chem.1965，8(6)，766-776]可得到65mg(理論值之52%)標的化合物。偏離上述過程，此處之第一製備性HPLC純化法(根據方法5)係接著第二HPLC純化法於[管柱：XBridge C18，5μm，100mm x 30mm；流動相：水/乙腈/1%含水氨55：40：5；流速：75ml/min，溫度：40℃；檢測：210nm]來進行。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.31(t，1H)，4.48(s，1H)，4.42(t，2H)，4.25(t，2H)，4.05(廣域，1H)，3.85(t，2H)，3.30(廣域，1H)，3.21(廣域，2H)，1.58(m，2H)，1.53(廣域， 2H)，1.43(廣域，2H)，1.14(s，3H)，0.87(t，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.94min，m/z=514[M+H]+。
實例152
6-{[4-羥基-4-(羥基甲基)六氫吡啶-1-基]羰基}-3-異丁基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例122中說明之製法，由100mg(0.264mmol)來自實例160A之化合物及53mg(0.317mmol)4-(羥基甲基)六氫吡啶-4-醇鹽酸鹽[市售可得；lit.如：WO 2005/103037-A2，實例A3b(游離鹼)；US 2011/288065-A1，實例105/步驟1(鹽酸鹽)]可得到106mg(理論值之81%)標的化合物。於此情況，反應時間為30分鐘。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.64(t，1H)，4.36(s，1H)，4.13(t，2H)，3.85(廣域，2H)，3.72(d，2H)，3.28(br.t，2H)，3.21(d，2H)，2.85-2.73(m，2H)，2.37(s，3H)，2.04(m，1H)，1.55(br.dt，2H)，1.40(br.d，2H)，0.86(d，6H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.82min，m/z=492[M+H]+。
實例153
3-(環丙基甲基)-6-{[4-羥基-4-(羥基甲基)六氫吡啶-1-基]羰基}-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例122中說明之製法，由100mg(0.266mmol)來自實例161A之化合物及53mg(0.319mmol)4-(羥基甲基)六氫吡啶-4-醇鹽酸鹽[市售可得；lit.如：WO 2005/103037-A2，實例A3b(游離鹼)；US 2011/288065-A1，實例105/步驟1(鹽酸鹽)]可得到45mg(理論值之34%)標的化合物。於此情況，反應時間為30min。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.64(廣域，1H)，4.36(br.s，1H)，4.14(t，2H)，3.85(廣域，2H)，3.77(d，2H)，3.27(br.t，2H)，3.21(廣域，2H)，2.86-2.74(m，2H)，2.38(s，3H)，1.55(br.dt，2H)，1.40(br.d，2H)，1.17(m，1H)，0.45-0.40(m，2H)，0.36-0.32(m，2H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.78min，m/z=490[M+H]+。
實例154
6-{[4-羥基-4-(羥基甲基)六氫吡啶-1-基]羰基}-3-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(消旋物)
類似於實例122中說明之製法，由99mg(0.166mmol，純度66%)來自實例162A之化合物及33mg(0.199mmol)4-(羥基甲基)六氫吡啶-4-醇鹽酸鹽[市售可得；lit.如：WO 2005/103037-A2，實例A3b(游離鹼)；US 2011/288065-A1，實例105/步驟1(鹽酸鹽)]可得到37mg(理論值之44%)標的化合物。在這裡，反應時間為30min。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：4.64(t，1H)，4.37(s，1H)，4.15-4.11(m，2H)，4.06(dd，1H)，3.85(廣域，2H)，3.77(dd，1H)，3.68-3.60(m，1H)，3.28(廣域，2H)，3.22(s，3H)，3.21(d，2H)，2.85-2.73(m，2H)，2.38(s，3H)，1.55(br.dt，2H)，1.40(br.d，2H)，1.06(d，3H)。
LC/MS(方法1，ESIpos)：Rt=0.75min，m/z=508[M+H]+。
B. 藥理效能評估
根據本發明化合物之藥理活性可藉由試管內及生體內研究而得證，如精於此方面技藝者所已知。下列應用實例係用來說明根據本發明化合物之生物作用，而非將本發明侷限至這些實例。
B-1. 檢測A2b受體活性及腺苷受體選擇性之體外細胞試驗
人類腺苷A2b受體之選擇性拮抗劑的確認及根據本發明化合物之功效的定量分析及選擇性係藉助於人類腺苷受體A1，A2a，A2b及A3之重組體細胞系。這些細胞系原本來自於倉鼠的卵巢上皮細胞(Chinese Hamster Ovary，CHO-K1，American Type Culture Collection，Manassas，VA 20108，USA)。除了各別的重組表現腺苷受體以測定於A1，A2a及A2b受體之功效，該細胞系含有一報導子基因構建體，其中之螢火蟲(Photinus pyralis)螢光素酶之表現 係在一促進子控制之下，其可經由細胞內信號級聯藉由用(非亞型-選擇性)腺苷受體激動劑NECA(5'-N-乙基羧醯胺腺苷)刺激受體而被激活[S.J.Hill，J.G.Baker，S.Rhees，Curr.Opin.Pharmacol.1，526-532(2001)]。
於A2a及A2b細胞系之情況時，此為具有多個cAMP-反應元件(CRE)的最小促進子。藉由NECA刺激GS-偶合A2b或A2a受體最終導致，經由形成cAMP，CRE-依賴感應螢光素酶表現，其係在開始用NECA培育後使用一檢測溶液於一適當的光度計監測3小時。為了測試拮抗劑，首先，於一預實驗中，確定NECA濃度，在所討論測試當天，其造成螢光素酶表現之半最大刺激(EC50濃度)。藉由此NECA之EC50濃度與將測試物質之聯合培育，有可能確定其等之拮抗活性。
測試Gi-偶合A1受體之細胞系含有不同的報導子基因構建體，其中螢火蟲螢光素酶之表現係在NFAT(激活之T細胞的核因子)促進子之控制下。此細胞系，除了A1受體及NFAT報導子基因，也穩定轉染其他基因編碼雜交Gα16蛋白質[T.T.Amatruda，D.A.Steele，V.Z.Slepak，M.I.Simon，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88，5587-5591(1991)]，或為獨立或作為融合基因。將產生的測試細胞作出反應以提高之細胞內鈣離子濃度刺激常見的Gi-偶合A1受體，然後造成NFAT-依賴的螢光素酶表現。測試於A1受體之拮抗劑的實驗過程相關於測試A2a及A2b細胞系之過程。
於產生A3受體細胞系期間，A3受體與雜交Gα16蛋白質之共轉染亦在此進行，因此，同樣的，受體之刺激造成細胞內鈣離子濃度提高。然而，於A3受體測試中，鈣的提高直接經由鈣 -敏感性發光蛋白Photina®來測量[S.Bovolenta，M.Foti，S.Lohmer，S.Corazza，J.Biomol.Screen.12，694-704(2007)]。確定NECA之EC50濃度後，物質之功效係於用此物質預培育5-10分鐘後藉由添加此EC50濃度至測量位置於能夠分配的合適發光計中而測量。
A2b受體分析之各實施例的IC50值係給定於下表1(於某些情況中，為多個獨立個體測定及四捨五入至兩個顯著數字之平均)：表1
B-2.測量由LL29纖維母細胞所釋放之NECA-誘發之IL-6
用腺苷或腺苷類似物5'-N-乙基羧醯胺腺苷(NECA)刺激纖維母細胞造成原發炎性與原纖維化細胞因子IL-6之釋放，其可藉由抑制A2b受體而避免。
因此，將人類纖維母細胞細胞系LL29之融合細胞用測試物質處理並用NECA(10μM)予以刺激。於培育24小時後，將細胞上層清液移除並將細胞上層清液中之人類IL-6藉由ELISA(Quantikine® IL6 ELISA，R&D Systems，Minneapolis，USA)來測定。
此試驗中各代表性實施例之IC50值係給定於下表2(於某些情況中，為多個獨立個體測定及四捨五入至兩個顯著數字之平均)：
B-3. 野百合鹼-誘發之肺高血壓的動物模式
於大鼠之野百合鹼-誘發之肺高血壓為一廣泛使用之肺高血壓的動物模式。該吡咯聯啶生物鹼野百合鹼，於皮下注射後，在肝臟中代謝成為毒性野百合鹼吡咯，且在數天內於肺循環造成內皮損傷，接著為小肺動脈重建(膜肥厚，初始肌型化)。一個單一的皮下注射足以於4週內在大鼠引起明顯的肺高血壓[Cowan等，Nature Med.6，698-702(2000)]。
使用雄性Sprague-Dawley大鼠作為模式。於第0天，動物接受60mg野百合鹼/kg之皮下注射。將動物用測試物質處理(藉由強飼法，藉由添加至飼料或飲用水，使用滲透性微型泵，藉由皮下注射或腹腔注射或藉由吸入)，其係於野百合鹼注射後14天開始在最早且延伸至少14天期間。於研究終了時，將動物予以血流動力學檢查。為了血流動力學測量，首先將大鼠用戊巴比妥(60mg/kg)麻醉。然後將動物氣管切開並人工呼吸(頻率：60次呼吸/分鐘；吸氣對呼氣的比率：50：50；正呼氣末正壓：1cm H2O；潮氣量：10ml/kg體重；FIO2：0.5)。麻醉係藉由吸入異氟醚麻醉劑而維持。全身血壓係使用Millar微尖導管於左頸動脈測量。建議以聚乙烯導管經由右頸靜脈至右心室以測定右心室壓。繼血流動力學測量，將心臟移除，測定右心室對於包括隔膜之左心室的比率並將組織急凍以供表現分析。同樣將肺移除，將肺之左半邊於福馬林中固定以供組織病理學檢查並將肺之右半邊急凍以供表現分析。再者，取得血漿樣品以確定生物標記(例如proBNP)及血漿物質濃度。
B-4. SU5416/缺氧-誘發之肺高血壓的動物模式
罹SU5416/缺氧-誘發之肺高血壓的大鼠是經常使用之肺高血壓動物模式。藉由注射VEGF受體拮抗劑SU5416合併缺氧，可以增強含氧量降低的效果，導致內皮細胞改變呈叢狀病變形式。單次皮下注射，通常為20mg/kg，合併缺氧，亦即藉由血管收縮增加血管的剪切力，足以誘發嚴重肺高血壓[Oka等，Circ.Res.100(8)，923-929(2007)]。
使用雄性Sprague-Dawley大鼠或Dahl-Salz大鼠作為模式。於第0天，動物接受皮下注射SU5416並圈於經控制之低氧氛圍(10%氧)。相關之控制大鼠接受注射載體並圈於含氧量正常條件。慢性缺氧至少14天且接著於含氧量正常條件至少28天造成肺高血壓之發展，其在功能及形態上可被證明。將動物用測試物質處理(藉由強飼法，藉由添加至飼料或飲用水，使用滲透性微型泵，藉由皮下注射或腹腔注射或藉由吸入)，其係於SU5416注射14天後開始及在動物開始圈於經控制之低氧氛圍時並延伸至少14-28天之期間。
於研究終了時，將動物予以血流動力學檢查。為了血流動力學測量，首先將大鼠用戊巴比妥(60mg/kg)麻醉。然後將動物氣管切開並人工呼吸(頻率：60呼吸/分鐘；吸氣對呼氣的比率：50：50；正呼氣末正壓：1cm H2O；潮氣量：10ml/kg體重；FIO2：0.5)。麻醉係藉由吸入異氟醚麻醉劑而維持。全身血壓係使用Millar微尖導管於左頸動脈測量。建議以聚乙烯導管經由右頸靜脈至右心室以測定右心室壓。繼血流動力學測量，將心臟移除，測定右心室對於包括隔膜之左心室的比率並將組織急凍以供表現分析。同樣將肺移除，將肺之左半邊於福馬林中固定以供組織病理學檢查並將肺 之右半邊急凍以供表現分析。再者，取得血漿樣品以確定生物標記(例如proBNP)及血漿物質濃度。
B-5. 博萊黴素誘導之肺纖維化的動物模式
博萊黴素誘導之肺纖維化的老鼠及大鼠係經常使用之肺纖維化動物模式。博萊黴素為一糖肽抗生素，其係使用於腫瘤以治療睾丸瘤及Hodgkin-及Non-Hodgkin瘤。其係經腎排除，其半生期為約3小時且，作為細胞生長抑制劑，影響分裂週期之各個階段[Lazo等，Cancer Chemother.Biol.Response Modif.15，44-50(1994)]。其抗腫瘤效果係根據對DNA之氧化損傷作用[Hay等，Arch.Toxicol.65，81-94(1991)]。當暴露至博萊黴素時，肺組織係處在一個特定的風險，此係因為其僅含有少數的半胱氨酸水解酶，於其他組織，其造成博萊黴素失活。於博萊黴素給藥後，該動物罹患急性呼吸道窘迫症候群(ARDS)且隨即發展成肺纖維化。
博萊黴素之給藥可為單一或重複氣管內，吸入性，經靜脈或腹膜內給藥。將動物用測試物質處理(藉由強飼法，藉由添加至飼料或飲用水，使用滲透性微型泵，藉由皮下注射或腹腔注射或藉由吸入)，其係於第一次博萊黴素給藥當天或治療3-14天後開始並延伸2-6週期間。於研究終了時，進行支氣管肺泡灌洗以確定細胞含量及促發炎及促纖維化標記及肺纖維化之組織學評估。
B-6. DQ12結晶-誘發之肺纖維化之動物模式
DQ12結晶-誘發之肺纖維化的老鼠及大鼠為經常使用之肺纖維化動物模式[Shimbori等，Exp.Lung Res.36，292-301(2010)]。DQ12結晶為一結晶，其乃高活性因為破壞或研磨。於老鼠及大鼠，氣管內或吸入給藥以DQ12結晶造成肺泡蛋白沉積症接著為間質性肺纖維化。該動物接受單一或重複性氣管內或吸入性灌注DQ12結晶。 將動物用測試物質處理(藉由強飼法，藉由添加至飼料或飲用水，使用滲透性微型泵，藉由皮下注射或腹腔注射或藉由吸入)，其係於第一次矽酸鹽灌注當天或治療3-14天後開始並延伸3-12週期間。於研究終了時，進行支氣管肺泡灌洗以確定細胞含量及促發炎及促纖維化標記及肺纖維化之組織學評估。
B-7. DQ12結晶或FITC-誘發之肺發炎動物模式
於老鼠及大鼠，氣管內給藥以DQ12結晶或異硫氰酸螢光素(FITC)造成肺部發炎[Shimbori等，Exp.Lung Res.36，292-301(2010)]。於灌注DQ12結晶或FITC當天或一天後，將動物用測試物質處理24小時多至7天期間(藉由強飼法，藉由添加至飼料或飲用水，使用滲透性微型泵，藉由皮下注射或腹腔注射或藉由吸入)。於研究終了時，進行支氣管肺泡灌洗以確定細胞含量及促發炎及促纖維化標記及肺纖維化之組織學評估。
B-8. 彈性蛋白酶-誘發之肺氣腫的動物模式
罹患彈性蛋白酶-誘發之肺氣腫的老鼠，大鼠或倉鼠係經常用作為肺氣腫動物模式[Sawada等，Exp.Lung Res.33，277-288(2007)]。該動物接受豬胰腺彈性蛋白酶之氣管灌注。動物之處理係於豬胰腺彈性蛋白酶灌注當天開始並延伸3週期間。於研究終了時，進行肺泡形態測量。
B-9. 於老鼠或大鼠之永久冠狀動脈結紮的動物模式
將老鼠或大鼠用5%異氟醚於一麻醉籠中麻醉，插管，連接至換氣泵並換氣以2%異氟醚/N2O/O2。體溫係用加熱墊維持於37-38℃。給予Temgesic®作為止痛劑。於第三和第四肋之間將胸部橫向打開，並露出心臟。左心室冠狀動脈(LAD)用阻斷線於僅略低於其起點處下方通過而永久性結紮(左心房下方)。再次將胸腔關閉，並縫合肌 肉層及表皮層。由手術當天開始或多至一星期後，將該動物用測試物質處理4-8週期間(藉由強飼法，藉由添加至飼料或飲用水，使用滲透性微型泵，藉由皮下注射或腹腔注射或藉由吸入)。另外的控制組包括一假手術組，其中，僅進行手術過程，但未進行LAD阻斷。
於實驗終了時，將該動物再次麻醉[1.5%異氟醚(老鼠)，2%異氟醚(大鼠)/N2O/空氣]，並將一壓力導管經由頸動脈引進至左心室。測量其心率，左心室壓力(LVP)，左心室舒張末期壓力(LVEDP)，收縮(dp/dt)及鬆弛率(tau)並藉助於Powerlab系統(AD Instruments，ADI-PWLB-4SP)及Chart5軟體(SN 425-0586)來分析。採取血樣以測定該物質及血漿生物標誌物之血中濃度，並將動物殺死。將心臟(心腔，左心室加室間隔，右心室)，肝臟，肺臟及腎臟移除並稱重。
C.製藥組成物之實施例
根據本發明化合物可如下轉化為製藥製劑：
錠劑：
組成物：
100mg根據本發明之化合物，50mg乳糖(一水合物)，50mg玉米澱粉(native)，10mg聚乙烯基吡咯烷酮(PVP 25)(BASF，Ludwigshafen，Germany)及2mg硬脂酸鎂。
錠劑重量212mg，直徑8mm，曲率半徑12mm。
製備：
根據本發明之化合物的混合物，乳糖及澱粉與PVP於水之溶液(w/w)一起顆粒化。將顆粒乾燥並與硬脂酸鎂掺合5分鐘。將此混合物於一傳統錠劑壓製機中壓製(參見前文錠劑之製作)。用來壓製之壓製力的指標值為15Kn。
供口服給藥之懸浮液：
組成物：
1000mg根據本發明之化合物，1000mg乙醇(96%)，400mg Rhodigel®(來自FMC，Pennsylvania，USA之黃原膠)及99g水。10ml口服懸浮液係相當於100mg根據本發明化合物的單一劑量。
製備：
將Rhodigel懸浮於乙醇中；將根據本發明之化合物添加至懸浮液中。將水於攪拌時加入。於Rhodigel完全膨脹之前，將混合物攪拌約6h。
供口服給藥之溶液：
組成物：
500mg根據本發明之化合物，2.5g聚山梨酸酯及97g聚乙二醇400。20g口服溶液相當於100mg根據本發明化合物的單一劑量。
製備：
將根據本發明之化合物藉由攪拌而懸浮於一含有聚乙二醇及聚山梨酸酯之混合物中。該攪拌步驟係持續直到根據本發明之化合物完全溶解。
經靜脈溶液：
將根據本發明之化合物以低於飽和溶解度的濃度溶解於生理上可接受的溶劑中(如等滲食鹽水溶液，葡萄糖溶液5%及/或PEG 400溶液30%)。將該溶液予以無菌過濾並分裝到無菌及無熱原的注射容器中。

Claims (12)

  1. 一種式(I)化合物， 其中，R1 代表氫，甲基或乙基，其中，甲基及乙基可被氟至多取代3次，R2 代表甲基，乙基，正丙基，異丙基，環丙基，環丙基甲基，2,2-二氟乙烯基，3,3-二氟烯丙基或炔丙基或代表下式基團 其中，*為連接至CH2基團的點，Ar 代表苯基或5-或6-員具有至多兩個環氮原子之雜芳基，其中，苯基及雜芳基可被相同或不同選自由氟，氯，甲基，三氟甲基，甲氧基及三氟甲氧基組成的群組之基團所單-或二取代，R4A 代表氫，氟或甲基，R4B 代表氫，氟，甲基，三氟甲基，羥基或甲氧基，或R4A及R4B 係互相連接且與其等所連接之碳原子一起形 成環丙基或環丁基環，R8 代表甲基或三氟甲基，且R9A及R9B 相互獨立代表氫，甲基或三氟甲基，R3 代表(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-烯基，(C3-C7)-環烷基或[(C3-C7)-環烷基]甲基，其中，烷基及烯基可被氟至多取代三次且環烷基可被氟至多取代二次，且其中，於烷基及環烷基中，至多兩個CH2基團可被-O-或-S-代替，其條件為其於此等包括脲嘧啶N1-原子之雜原子之間至少具有兩個碳原子，且環A代表下式之單-或二環氮雜雜環 其中，**為連接至羰基基團的點，R5 代表氫，甲基，三氟甲基，羥基甲基或乙基，R6A及R6B 各自相互獨立代表氫，甲基或乙基， R10A 代表甲基，乙基，羥基或甲氧基，且R10B 代表氫，甲基或乙基，及其鹽類，溶劑合物及該鹽類之溶劑合物。
  2. 根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中，R1 代表甲基，二氟甲基，三氟甲基，乙基或1-氟乙基，R2 代表甲基，乙基，正丙基，異丙基，3,3-二氟烯丙基或炔丙基或代表下式基團 其中，*為連接至CH2基團的點，Ar 代表苯基或吡啶基，其中，苯基及吡啶基可被氟，氯，甲基或甲氧基所取代，R4A 代表氫，氟或甲基，R4B 代表氫，氟，甲基，羥基或甲氧基，或R4A及R4B 係互相連接且與其等所連接之碳原子一起形成環丙基環，且R9A 代表氫，甲基或三氟甲基，R3 代表(C2-C4)-烷基，(C2-C4)-烯基，(C3-C6)-環烷基或[(C3-C6)-環烷基]甲基，其中，烷基及烯基可被氟至多取代三次且環烷基可被氟 至多取代兩次，且其中，於烷基及環烷基中，一個CH2基團可被-O-或-S-所代替，其條件為其於此等雜原子與脲嘧啶N1-原子之間至少具有兩個碳原子，且環A代表下式之氮雜雜環 其中，**為連接至羰基基團的點，R5 代表氫，甲基，三氟甲基，羥基甲基或乙基，R6A及R6B 相互獨立代表氫，甲基或乙基，且R10A 代表甲基或乙基，及其鹽類，溶劑合物及該鹽類之溶劑合物。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物，其中，R1 代表甲基，二氟甲基，三氟甲基或乙基，R2 代表甲基，乙基，異丙基或炔丙基或代表下式基團 其中，*為連接至CH2基團的點，Ar 代表苯基，3-吡啶基或4-吡啶基，其中，苯基可於間-或對-位被氟所取代或於鄰-位被氟，氯或甲基所取代，R4A 代表氫，氟或甲基，R4B 代表氫，氟，甲基，羥基或甲氧基，或R4A及R4B 係互相連接且與其等所連接之碳原子一起形成環丙基環，且R9A 代表甲基或三氟甲基，R3 代表2,2,2-三氟乙基，3,3-二氟丙-2-烯-1-基，甲氧基甲基，(三氟甲氧基)甲基或[(三氟甲基)硫烷基]甲基，且該環A代表下式之氮雜雜環 其中，**為連接至羰基基團的點，且R5 代表氫，甲基，三氟甲基，羥基甲基或乙基，及其鹽類，溶劑合物及該鹽類之溶劑合物。
  4. 一種製備如申請專利範圍第1至3項中任一項所定義之式(I)化合物的方法，其特點在於抑或 [A-1]將式(II)化合物 其中，R1及R2具有如申請專利範圍第1至3項中任一項所給定之定義，且T1 代表(C1-C4)-烷基或苄基，於一鹼存在之下用式(III)化合物予以烷基化， 其中，R3具有申請專利範圍第1至3項中任一項所給定之定義，且X1 代表一釋離基，例如氯，溴，碘，甲烷磺酸鹽，三氟甲烷磺酸鹽或甲苯磺酸鹽，而得到式(IV)化合物 其中，R1，R2，R3及T1具有上述定義，然後，將酯基基團T1裂解，且然後將依此方式得到的式(V)羧酸 其中，R1，R2及R3具有上述定義，與式(VI)胺偶合而將羧基官能基團激活， 其中，環A具有申請專利範圍第1至3項中任一項所給定之定義，或[A-2]首先將式(II)化合物 其中，R1，R2及T1具有上述定義，中之酯基基團T1裂解而轉化為式(VII)羧酸 其中，R1及R2具有上述定義，然後與式(VI)胺偶合而將羧基官能基團激活 其中，環A具有上述定義，而得到式(VIII)化合物 其中，R1，R2及環A具有上述定義，且然後將其於一鹼存在之下用式(III)化合物予以烷基化 其中，R3及X1具有上述定義，或[B]首先將N3經保護之式(IX)化合物 其中，R1及T1具有上述定義，且R7A及R7B 相互獨立代表氫或甲氧基，於一鹼存在之下用式(III)化合物予以烷基化 其中，R3及X1具有上述定義， 而得到式(X)化合物 其中，R1，R3，R7A，R7B及T1具有上述定義，然後，該N3-苄基基團及酯基基團T1係藉由用強路易士酸，如三氯化鋁處理而同時切掉，然後將依此方式得到之式(XI)羧酸 其中，R1及R3具有上述定義，與式(VI)胺偶合而將羧基官能基團激活 其中，環A具有上述定義，而得到式(XII)化合物 其中，R1，R3及環A具有上述定義，且然後將後者亦或(a)於一鹼存在之下與式(XIII)化合物進行反應 其中，R2具有上述定義，且X2 代表一釋離基，例如氯，溴，碘，甲烷磺酸鹽，三氟甲烷磺酸鹽或甲苯磺酸鹽，或(b)於一適當膦及一偶氮二羧酸化物存在之下與式(XIV)化合物進行反應 其中，R2具有上述定義，並將依此方式製得之式(I)化合物任意的用適當的(i)溶劑及/或(ii)酸類轉化為其等之溶劑合物，鹽類及/或該鹽之溶劑合物。
  5. 一種製備式(II-C)化合物的方法， 其中，R2具有申請專利範圍第1至3項中任一項所給定之定義，R1F 代表二氟甲基或三氟甲基，且T1 代表(C1-C4)-烷基或苄基，其特點在於將式(XIX)化合物 其中，R2具有上述定義，與磷醯氯一起轉化為式(XXIV)化合物 其中，R2具有上述定義，然後於過量吡啶存在之下與式(XXV)酐進行反應 其中，R1F具有上述定義，而得到式(XXVI)甜菜鹼化合物 其中，R1F及R2具有上述定義，且然後將其等於一鹼存在之下與下式(XXI)α-巰基乙酸酯進行縮合 其中，T1具有上述定義， 而得到化合物(II-C)。
  6. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其係用來治療及/或預防疾病。
  7. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其係用於治療及/或預防特發性肺纖維化，肺高血壓，細支氣管炎閉塞綜合症，慢性阻塞性肺病，氣喘，囊性纖維化，心肌梗塞，心衰竭及鐮型血球貧血之方法中。
  8. 一種如申請專利範圍第1至3項中任一項所定義之化合物的用途，其用於製備用來治療及/或預防特發性肺纖維化，肺高血壓，細支氣管炎閉塞綜合症，慢性阻塞性肺病，氣喘，囊性纖維化，心肌梗塞，心衰竭及鐮型血球貧血之醫藥品。
  9. 一種醫藥品，其係包含如申請專利範圍第1至3項中任一項所定義之化合物與一種或多種惰性，無毒性，製藥上適當之賦形劑合併。
  10. 一種醫藥品，其係包含如申請專利範圍第1至3項中任一項所定義之化合物與一種或多種抗纖維化試劑，抗發炎試劑，免疫調節劑，免疫抑制劑及/或細胞毒性劑及/或信號轉導級聯抑制化合物之其他活性化合物合併，其係選自下列群組：PDE 5抑制劑，sGC激活劑，sGC刺激劑，前列腺素類似物，內皮素拮抗劑。
  11. 根據申請專利範圍第9或10項之醫藥品，其係用來治療及/或預防特發性肺纖維化，肺高血壓，細支氣管炎閉塞綜合症，慢性阻塞性肺病，氣喘，囊性纖維化，心肌梗塞，心衰竭及鐮型血球貧血。
  12. 一種於人類及動物中治療及/或預防特發性肺纖維化，肺高血壓，細支氣管炎閉塞綜合症，慢性阻塞性肺病，氣喘，囊性纖維化，心肌梗塞，心衰竭及鐮型血球貧血的方法，其係藉由給藥有效量之至少一種如申請專利範圍第1至3項中任一項所定義之化合物，或如申請專利範圍第9至11項中任一項所定義之醫藥品。
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