CN103319367B - 己酰胺衍生物、其制备方法、中间体和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式A所示的己酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R1为H或卤素；R2为卤素、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、或C3～C7的杂环，杂环中的杂原子数为1～3个，杂原子为氮和/或氧；R0为苄基、取代苄基或C4的烷基，取代苄基中的取代基为C1～C3的烷基。本发明还公开了上述己酰胺衍生物的制备方法，中间体以及应用。本发明的己酰胺衍生物具有有效且较佳的抗菌作用，在医药领域有较高的应用价值。
Description
技术领域
本发明具体的涉及一种己酰胺衍生物、其制备方法、中间体和应用。
背景技术
随着抗生素的广泛使用甚至滥用，以及致病菌的耐药机制的不断演化，细菌耐药性已经成为临床面临的一大难题。其中，革兰阳性菌的耐药问题尤为严重，例如耐甲氧西林的金葡菌、耐万古霉素的肠球菌等。肽脱甲酰基酶是抗菌作用的新靶点，其抑制剂很有可能成为一类新型抗感染药物。如式E所示的候选药物(2R)-2-正丁基-N-甲酰基-N-羟基-β-丙氨酰-N-(5-氟-1-氧化-2-吡啶基)-L-脯酰胺(LBM-415)已经进入临床II/III期，用于治疗由革兰阳性菌引起的社区获得性肺炎(于慧杰，周伟澄，肽脱甲酰基酶抑制剂的构效关系研究进展，中国新药杂志，2005，14(9)：1102-1108)。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一种与现有技术完全不同的己酰胺衍生物、其制备方法、中间体和应用。本发明的己酰胺衍生物具有有效且较佳的抗菌作用。
本发明提供了一种如式A所示的己酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，
其中，R1为H或卤素；R2为卤素、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、或C3～C7的杂环，杂环中的杂原子数为1～3个，杂原子为氮和/或氧；R0为苄基、取代苄基或C4的烷基，取代苄基中的取代基为C1～C3的烷基。
本发明中，所述的卤素优选F、Cl、Br或I，进一步优选F。
本发明中，所述的C3～C7的杂环为C3～C7的饱和或不饱和杂环，其中，“C3～C7”较佳的为C3～C5，即C3、C4或C5。所述的杂环中的杂原子数较佳的为1或2个。所述的C3～C7的杂环更佳的为吡唑基(如1H-吡唑-1-基)、吡咯基(如吡咯-1-基)、吗啉基(如吗啉-4-基)、哌啶基(如哌啶-1-基)、或吡咯烷基(吡咯烷-1-基)。。
本发明中，C1～C4的烷基作为一种基团或基团的部分，意指含有至多4个碳原子的支链或直链烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，优选甲基。同样，C1～C4的烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基。所述的C4的烷基指丁基，或异丁基。
本发明中，所述的己酰胺衍生物A更佳的为如下任一化合物：
(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-苄基-N-(4-氟-苯基)-2-氧代-胺乙基]己酰胺(A1)，
(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-苄基-N-(4-甲基-苯基)-2-氧代-胺乙基]己酰胺(A2)，
(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-苄基-N-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-胺乙基]己酰胺(A3)，
(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-苄基-N-(4-吡咯-1-基-苯基)-2-氧代-胺乙基]己酰胺(A4)，
(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-苄基-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-2-氧代-胺乙基]己酰胺(A5)，
(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-苄基-N-(4-哌啶-1-基-苯基)-2-氧代-胺乙基]己酰胺(A6)，
(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-苄基-N-(3-氟-4-吡唑-1-基-苯基)-2-氧代-胺乙基]己酰胺(A7)，
(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-异丁基-N-(4-氟-苯基)-2-氧代-胺乙基]己酰胺(A8)，
(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-异丁基-N-(4-甲基-苯基)-2-氧代-胺乙基]己酰胺(A9)，
(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-异丁基-N-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-胺乙基]己酰胺(A10)，
(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-异丁基-N-(4-吡唑-1-基-苯基)-2-氧代-胺乙基]己酰胺(A11)，
(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-异丁基-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-2-氧代-胺乙基]己酰胺(A12)，
(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-异丁基-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-2-氧代-胺乙基]己酰胺(A13)，
(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-异丁基-N-(4-哌啶-1-基-苯基)-2-氧代-胺乙基]己酰胺(A14)，
(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-异丁基-N-(3-氟-4-吡唑-1-基-苯基)-2-氧代-胺乙基]己酰胺(A15)，
(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-(2R-2-丁基)-N-(4-氟-苯基)-2-氧代-胺乙基]己酰胺(A16)，
(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-(2R-2-丁基)-N-(4-甲基-苯基)-2-氧代-胺乙基]己酰胺(A17)，
(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-(2R-2-丁基)-N-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-胺乙基]己酰胺(A18)，
(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-(2R-2-丁基)-N-(4-吡唑-1-基-苯基)-2-氧代-胺乙基]己酰胺(A19)，
(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-(2R-2-丁基)-N-(4-吡咯-1-基-苯基)-2-氧代-胺乙基]己酰胺(A20)，
(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-(2R-2-丁基)-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-2-氧代-胺乙基]己酰胺(A21)，
(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-(2R-2-丁基)-N-(4-哌啶-1-基-苯基)-2-氧代-胺乙基]己酰胺(A22)，
或者(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-(2R-2-丁基)-N-(3-氟-4-吡唑-1-基-苯基)-2-氧代-胺乙基]己酰胺(A23)。
本发明进一步提供了上述己酰胺衍生物A的制备方法，其包含下列步骤：极性有机溶剂中，在氢源和催化剂的作用下，将通式D的化合物进行氢化脱苄反应，即可制得如A所示的己酰胺衍生物；
其中，R0、R1和R2的定义均同前所述。
其中，所述的氢化脱苄反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述条件：
所述的催化剂较佳的为5～15％wt的Pd/C，催化剂用量为本领域常规用量。所述的氢源较佳的为氢气或甲酸铵，更佳的为甲酸铵，氢源用量为本领域常规用量。所述的氢化脱苄反应的温度较佳的为0～100℃，更佳的为70℃，反应的时间为本领域常规反应时间。所述的极性有机溶剂较佳的为四氢呋喃、甲醇和乙醇中的一种或多种，更佳的为乙醇。
其中，所述的通式D的化合物可由下列方法制得：非质子性有机溶剂中，在缩合剂的作用下，将通式B与通式C的化合物进行缩合反应，即可制得通式D的化合物；
其中，所述的缩合反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述条件：
其中，所述的通式B的化合物与通式C的化合物的摩尔比较佳的为2∶1～0.5∶1，更佳的为1.2∶1。所述的缩合剂可选自一般的脱水剂，较佳的为O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、甲磺酰氯、N-甲基咪唑、二异丙基乙胺和N-甲基吗啉中的一种或多种，更佳的为HATU和二异丙基乙胺或甲磺酰氯和N-甲基咪唑。缩合剂的用量为本领域常规用量。所述的缩合反应的温度较佳的为-10～30℃。所述的非质子性有机溶剂较佳的为四氢呋喃、吡啶、乙腈、乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，更佳的为N，N-二甲基甲酰胺。反应的时间为本领域常规时间。本发明所制得的D可不经精制，直接用于下步反应。
本发明中，所述的通式C的化合物可由下列方法制得：将化合物F进行脱除氨基保护基Cbz的反应，即可；
其中，R1、R2和R0的定义同上。
其中，所述的脱除氨基保护基Cbz(苄氧羰基)的反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，如可参照文献Tetrahedron.198137.4111-4119中的方法进行。本发明特别优选下述方法和条件：
通式F的化合物可以在非极性有机溶剂中，在溴化氢，或者乙酸的作用下，脱去苄氧羰基(Cbz)保护基。所述的非极性有机溶剂可为四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷等，优选二氯甲烷。反应温度可为-10～50℃，优选为0～30℃。本发明所制得的C可不经精制，直接用于下步反应。
通式F的化合物也可以在极性溶剂中，氢气或甲酸铵作为供氢体，Pd/C催化下，脱去Cbz保护基。所述的极性有机溶剂可为水、甲醇、乙醇或异丙醇，优选甲醇。
本发明中，通式F的化合物可按文献Synlett，2011，1：129-133中的方法制备。
本发明中，通式B的化合物可按文献OrgProcResDevelop，2006，10：78中的方法制备。
本发明进一步提供了用于制备上述己酰胺衍生物A的中间体化合物C；
其中，R1、R2和R0的定义均同前所述，但化合物C不为(S)-2-氨基-N-(4-哌啶-1-基-苯基)苯丙酰胺、(S)-2-氨基-N-对氟苯基-4-甲基戊酰胺、(S)-2-氨基-N-对甲基苯基-4-甲基戊酰胺、(S)-2-氨基-N-对甲氧基苯基-4-甲基戊酰胺、(S)-2-氨基-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-4-甲基戊酰胺、或者(S)-2-氨基-N-(4-哌啶-1-基-苯基)-4-甲基戊酰胺。
本发明中，所述的化合物C较佳的为如下任一化合物：
(S)-2-氨基-N-对氟苯基苯丙酰胺，
(S)-2-氨基-N-对甲基苯基苯丙酰胺，
(S)-2-氨基-N-对甲氧基苯基苯丙酰胺，
(S)-2-氨基-N-(4-吡咯-1-基-苯基)苯丙酰胺，
(S)-2-氨基-N-(4-吗啉-4-基-苯基)苯丙酰胺，
(S)-2-氨基-N-(3-氟-4-吡唑-1-基-苯基)苯丙酰胺，
(S)-2-氨基-N-(4-吡唑-1-基苯基)-4-甲基戊酰胺，
(S)-2-氨基-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-4-甲基戊酰胺，
(S)-2-氨基-N-(3-氟-4-吡唑-1-基-苯基)-4-甲基戊酰胺，
(2S，3R)-2-氨基-N-(4-氟苯基)-3-甲基戊酰胺，
(2S，3R)-2-氨基-N-(4-甲基-苯基)-3-甲基戊酰胺，
(2S，3R)-2-氨基-N-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基戊酰胺，
(2S，3R)-2-氨基-N-(4-吡唑-1-基-苯基)-3-甲基戊酰胺，
(2S，3R)-2-氨基-N-(4-吡咯-1-基-苯基)-3-甲基戊酰胺，
(2S，3R)-2-氨基-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-3-甲基戊酰胺，
(2S，3R)-2-氨基-N-(4-哌啶-1-基-苯基)-3-甲基戊酰胺，
或者(2S，3R)-2-氨基-N-(3-氟-4-吡唑-1-基-苯基)-3-甲基戊酰胺。
本发明还提供了上述己酰胺衍生物A、其在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物在制备治疗细菌感染性疾病的药物，尤其是耐药菌引起的感染性疾病的药物中的应用。
其中，所述的细菌较佳的为革兰阳性菌或革兰阴性菌。
所述的革兰阳性菌可为金黄色葡萄球菌(如金黄色葡萄球菌26003)、肺炎链球菌(如肺炎链球菌31002)、白色葡萄球菌(如白色葡萄球菌260101)、肠球菌(如肠球菌32220)、丙型链球菌(如丙型链球菌32206)、表葡萄球菌(如表葡萄球菌26069)。
所述的革兰阴性菌可为金黄色葡萄球菌可为大肠杆菌(如大肠杆菌44102)、宋氏志贺氏菌(如宋氏志贺氏菌51081)、鲍氏志贺氏菌(如鲍氏志贺氏菌51313)、奇异变形杆菌(如奇异变形杆菌49005)、普通变形杆菌(如普通变形杆菌49085)、摩氏根变形杆菌(如摩氏根变形杆菌49086)、绿脓杆菌(如绿脓杆菌10124)；肺炎杆菌(如肺炎杆菌46101)、肠炎沙门氏菌(如肠炎沙门氏菌50041)、伤寒杆菌(如伤寒杆菌50097)、枸橼酸杆菌(如枸橼酸杆菌48017)、产气杆菌(如产气杆菌9221)、粘质沙雷氏菌(如粘质沙雷氏菌41002)、福氏志贺氏菌(如福氏志贺氏菌92475)。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述己酰胺衍生物A。
本发明的化合物可与药学上各种常用添加剂(如稀释剂和赋形剂等)制成药物组合物。根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。
为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明教溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油；吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。如果需要的话，还可以用通常的涂渍材料使片剂作为糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。
为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋性剂，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石等；粘合剂，如阿拉伯树胶粉，黄著胶粉，明胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和海带粉等。
为了使栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋性剂，例如，聚乙二醇，椰子油，高级醇，高级醇的酯，明胶和半合成的甘油酯等。
为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液和悬浮液消毒，并最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油等，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。根据需要，在治疗精神分裂症期间，也可加入着色剂、防腐剂、香料、调味剂、香化剂和其它药物等。
本发明的如式A所示的化合物或其药学上可接受的盐在药物组合物中的含量无特殊限制，可在很宽的范围内进行选择，通常可为质量百分比1～70％，较佳的为质量百分比1～30％。
本发明中，所述的药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂和胶囊是口服给药；针剂可以单独给药，或者和注射用输送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合进行静脉注射，如有必要可以单纯用针剂进行肌肉、皮内、皮下或腹内注射；栓剂为给药到直肠。
本发明中，可以根据服药方法、病人年龄、性别和其它条件以及症状适当地选择用药剂量。通常的给药剂量可为：约0.1～300mg药物活性成分/kg体重/天。一般来说，每个给药单位剂型可含1～200mg的药物活性成分。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
除特殊说明外，本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的己酰胺衍生物具有有效且较佳的抗菌作用。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述方法实施例中，化合物的熔点用毛细管熔点测定仪测定，温度计未校正；1HNMR由VarianAM-400型核磁共振仪测定，以TMS为内标，化学位移以δ(ppm)表示；质谱用Q-TOF型质谱仪测定；比旋光度由PerkinElmerP-341旋光仪测定。
柱层析所用硅胶为青岛海洋化工厂生产(薄层层析H型)，薄层层析板为烟台芝罘实验化工厂生产的HSGF254型。
实施例1(S)-2-氨基-N-对甲基苯基苯丙酰胺(C2)
1.38g(3.753mmol)(S)-2-苄氧甲酰氨基-N-对甲基苯基苯丙酰胺(F2)置于50ml三颈瓶中，加入28ml二氯甲烷溶液。搅拌得浑浊溶液，冰盐浴至10℃以下，1h内滴入40％的HBr/AcOH2.58ml(17.866mmol)。室温搅拌，反应2天。反应毕，将反应液转入100ml茄形瓶，蒸干溶液，加入少量甲醇再蒸干，如此3次以除去HBr，得白色固体1.20g，加入水中，乙酸乙酯洗3次，水层加入30mL二氯甲烷，搅拌，加Na2CO3调pH至8-9，分层，水层用二氯甲烷提取2次，合并二氯甲烷层，饱和食盐水洗3次，无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸出溶剂得浅色固体0.74g，收率82.1％，Mp：142-146℃，[α]D 20＝-17.4°，C＝0.2，CHCl3。
实施例2化合物C1-3、C8-10以及C16-18的合成，按照实施例1的方法，分别以化合物(S)-2-苄氧甲酰氨基-N-对氟苯基苯丙酰胺(F1)、(S)-2-苄氧甲酰氨基-N-对甲氧基苯基苯丙酰胺(F3)、(S)-2-苄氧甲酰氨基-4-甲基-N-对氟苯基戊酰胺(F8)、(S)-2-苄氧甲酰氨基-4-甲基-N-对甲基苯基戊酰胺(F9)、(S)-2-苄氧甲酰氨基-4-甲基-N-对甲氧基苯基戊酰胺(F10)、以及(S)-2-苄氧甲酰氨基-(R)-3-甲基-N-对氟苯基戊酰胺(F16)、(S)-2-苄氧甲酰氨基-(R)-3-甲基-N-对甲基苯基戊酰胺(F17)、(S)-2-苄氧甲酰氨基-(R)-3-甲基-N-对甲氧基苯基戊酰胺(F18)为原料制得，化合物对应结构和理化数据见表1、表2。
实施例3(S)-2-氨基-N-(4-吗啉-4-基-苯基)苯丙酰胺(C5)
1.52g(3.308mmol)(S)-2-苄氧甲酰氨基-N-(4-吗啉-4-基-苯基)苯丙酰胺(F5)、0.30g10％Pd/C和16mL甲醇置于25mL的三颈瓶中，室温搅拌，加入0.73g(11.577mmol)甲酸铵，升温至70℃，继续搅拌3h。反应完毕后过滤，减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷30mL和水20mL，室温搅拌0.5h，分层，水层二氯甲烷提取2次(20mL×2)，合并二氯甲烷层，饱和食盐水洗3次，无水MgSO4干燥，过滤，蒸除溶剂得白色固体0.92g，收率85.3％，Mp：176-178℃，，C＝0.2，CHCl3。
实施例4化合物D4-6、D11-14、D20-22的制备，按照实施例3的方法，分别以化合物(S)-2-苄氧甲酰氨基-N-(4-吡咯-1-基-苯基)苯丙酰胺(F4)、(S)-2-苄氧甲酰氨基-N-(4-哌啶-1-基-苯基)苯丙酰胺(F6)、(S)-2-苄氧甲酰氨基-4-甲基-N-(4-吡咯-1-基-苯基)戊酰胺(F11)、(S)-2-苄氧甲酰氨基-4-甲基-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)戊酰胺(F12)、(S)-2-苄氧甲酰氨基-4-甲基-N-(4-吗啉-4-基-苯基)戊酰胺(F13)、(S)-2-苄氧甲酰氨基-4-甲基-N-(4-哌啶-1-基-苯基)戊酰胺(F14)、(S)-2-苄氧甲酰氨基-(R)-3-甲基-N-(4-吡咯-1-基-苯基)戊酰胺(F20)、(S)-2-苄氧甲酰氨基-(R)-3-甲基-N-(4-吗啉-4-基-苯基)戊酰胺(F21)、(S)-2-苄氧甲酰氨基-(R)-3-甲基-N-(4-哌啶-1-基-苯基)戊酰胺(F22)为原料制得，化合物对应结构和理化数据见表1、表2。
实施例5(S)-2-氨基-N-(3-氟-4-吡唑-1-基-苯基)苯丙酰胺(C7)
1.74g(3.795mmol)(S)-2-苄氧甲酰氨基-N-(3-氟-4-吡唑-1-基-苯基)苯丙酰胺(F7)、0.35g10％Pd/C和17mL甲醇置于25mL的三颈瓶中，室温搅拌，升温至65℃，通入H2，继续搅拌45min。反应完毕后过滤，减压蒸除溶剂得白色固体1.12g，收率91.1％，Mp：123-125℃，，C＝0.2，CHCl3。
实施例6化合物D7、D15、D23的制备，按照实施例5的方法，分别以化合物(S)-2-苄氧甲酰氨基-4-甲基-N-(3-氟-4-吡唑-1-基-苯基)戊酰胺(F15)、(S)-2-苄氧甲酰氨基-(R)-3-甲基-N-(3-氟-4-吡唑-1-基-苯基)戊酰胺(F23)为原料制得，化合物对应结构和理化数据见表1、表2。
表1通式C所示的化合物的结构及理化数据
实施例7(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-苯基-2-氧代-(4-氟-苯基)胺乙基]己酰胺(D1)
2.88g(10.310mmol)(R)-2-[(N-苄氧基)甲酰氨基]甲基-己酸(B)和四氢呋喃(THF)10ml，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)10mL混合，冰水浴冷却，搅拌，30℃以下依次加入2.99g(23.122mmol)二异丙基乙胺(DIEA)、1.33g(5.155mmol)C1和2.93g(7.706mmol)O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，室温搅拌1h，反应完毕后将反应液倒入200ml冰水中，继续搅拌0.5h，二氯甲烷提取3次(50mL×3)，合并二氯甲烷层，饱和食盐水洗3次，无水MgSO4干燥，过滤，蒸除溶剂得类白色固体1.45g。粗品收率54.2％。
实施例8化合物D1-5、D16-18制备方法同实施例7。
实施例9(R)-2-[(N-苄氧基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-异丁基-2-氧代-(4-氟-苯基)胺乙基]己酰胺(D8)
0.97g(3.482mmol)(R)-2-[(N-苄氧基)甲酰氨基]甲基-己酸(B)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)15mL混合，冰水浴冷却，搅拌，5℃以下依次加入1.35g(10.446mmol)二异丙基乙胺(DIEA)、1.56g(6.964mmol)C8和1.32g(3.482mmol)O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，室温搅拌1h，反应完毕后将反应液倒入100ml冰水中，继续搅拌0.5h，二氯甲烷提取3次(30mL×3)，合并二氯甲烷层，饱和食盐水洗3次，无水MgSO4干燥，过滤，蒸除溶剂得类白色固体1.01g，粗品收率60.0％。
实施例10化合物D8-10制备方法同实施例9。
实施例11(R)-2-[(N-苄氧基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-异丁基-2-氧代-(4-吗啉-4-基-苯基)胺乙基]己酰胺(D13)
1.19g(4.254mmol)(R)-2-[(N-苄氧基)甲酰氨基]甲基-己酸(B)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)10mL混合，冰盐浴至-10℃下，加入0.53ml(6.670mmol)MeIm。保持-5℃以下缓慢加入0.14ml(1.811mmol)MsCl的1ml二氯甲烷溶液，保温搅拌20min后加入0.5g(1.716mmol)C13。升至室温反应1.5h，反应液倒入100ml冰水中，析出白色固体，过滤烘干得白色固体0.87g，粗品收率91.6％。
实施例12化合物D6、D7、D11-15、D19-23制备方法同实施例11。
实施例13(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-异丁基-2-氧代-(4-啉-4-基-苯基)胺乙基]己酰胺(A13)
向50ml三颈瓶中以此加入0.87g(1.572mmol)上步产物D13，26ml乙醇，0.09gPd/C，搅拌，加入0.25g(3.930mmol)甲酸铵，油浴加热至70℃，保温2h。反应完毕后趁热过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，蒸干溶剂得类白色固体，加水10mL，搅拌0.5h，滤出固体，乙醇重结晶，得白色固体0.433g，收率59.7％，Mp：211℃，同时分解，C＝0.2，CHCl3。
实施例14化合物A1-12、A14-23制备方法同实施例13，理化性质、质谱数据见表3，核磁数据见表4
表3目标化合物A的理化性质
应用实施例1
片剂：(重量份)
方法实施例13的化合物1份，聚乙烯吡咯烷酮1份，淀粉5份，碳酸钙0.5份，按照本领域常规的方法制备成为片剂。
应用实施例2
注射剂：(重量份)
方法实施例14的化合物1份，注射用水10份，按照本领域常规的方法制备成为注射剂。
效果实施例
本发明部分目标化合物的体外抗菌活性试验结果如下：
1.试验方法：用文献(刘庆，周伟澄，余爱珍等，7-[4-(2，4-二氨基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-基]-6-氟喹诺酮化合物的合成和抗菌活性，中国医药工业杂志，1996，27：104)报道的琼脂对倍稀释法对受试菌株的最低抑菌浓度(MIC)进行测定。受试化合物用二甲亚砜助溶后，用灭菌蒸馏水配成溶液使用。
2.试验菌株：共20种实验室标准菌：其中有6株革兰阳性菌(G+)(表4-1中的前6株)：金黄色葡萄球菌26003(Staphylococcusaureus，表中的缩写为S.aur)、肺炎链球菌31002(Streptococcuspneumoniae，表中的缩写为S.pne)、白色葡萄球菌260101(Staphylococcusalbus，表中的缩写为S.alb)、肠球菌32220(Enterococcusfaecium，表中的缩写为E.fae)、丙型链球菌32206(Gammastreptococcus，表中的缩写为S.gam)、表葡萄球菌26069(Streptococcusepidermidis，表中的缩写为S.epi)。14株革兰阴性菌(G-)(表中4-1的后14株)：大肠杆菌44102(Escherichiacoli，表中的缩写为E.col)、宋氏志贺氏菌51081(Shigellasonnei，表中的缩写为S.son)、鲍氏志贺氏菌51313(Shigellaboydii，表中的缩写为S.boy)、奇异变形杆菌49005(Proteusmirabilis，表中的缩写为P.mir)、普通变形杆菌49085(Proteusvulgaris，表中的缩写为P.vul)、摩氏根变形杆菌49086(Proteusmorganii，表中的缩写为P.mor)、绿脓杆菌10124(Pseudomonasaeruginosa，表中的缩写为P.aer)；肺炎杆菌46101(Klebsiellapneumoniae，表中的缩写为K.pne)、肠炎沙门氏菌50041(Salmonellaenteritidis，表中的缩写为S.ent)、伤寒杆菌50097(Salmonellatyphi，表中的缩写为S.typ)、枸橼酸杆菌48017(Salmonellacitrobacter，表中的缩写为S.cit)、产气杆菌9221(Enterobacteraerogenes，表中的缩写为E.aer)、粘质沙雷氏菌41002(Serratiamarcescens，表中的缩写为S.mar)、福氏志贺氏菌92475(ShigellaFlexneri，表中的缩写为S.fle)。
3.阳性对照药为LBM-415。
部分化合物对部分细菌的MIC值列于表5中。由表5可见，本发明的部分化合物具有明显的优于LBM-415的抗革兰阳性菌活性。
Claims (18)
1.一种如式A所示的己酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，
其中，R1为H或卤素；R2为卤素、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、或C3～C7的杂环，杂环中的杂原子数为1～3个，杂原子为氮和/或氧；R0为苄基、取代苄基或C4的烷基，取代苄基中的取代基为C1～C3的烷基。
2.如权利要求1所述的己酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1和/或R2的定义中，所述的卤素为F、Cl、Br或I。
3.如权利要求1所述的己酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的C3～C7的杂环为C3～C7的饱和或不饱和杂环，其中，“C3～C7”为C3～C5。
4.如权利要求1所述的己酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的C3～C7的杂环为吡唑基、吡咯基、吗啉基、哌啶基、或吡咯烷基。
5.如权利要求4所述的己酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的吡唑基为1H-吡唑-1-基；
和/或，所述的吡咯基为吡咯-1-基；
和/或，所述的吗啉基为吗啉-4-基；
和/或，所述的哌啶基为哌啶-1-基；
和/或，所述的吡咯烷基为吡咯烷-1-基。
6.如权利要求1所述的己酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R2和/或R0的定义中，所述的C1～C4的烷基为甲基；所述的C1～C4的烷氧基为甲氧基。
7.如权利要求1～6任一项所述的己酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的己酰胺衍生物A为如下任一化合物：
(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-苄基-2-氧代-(4-氟苯基)胺乙基]己酰胺，
(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-苄基-2-氧代-(4-甲基-苯基)胺乙基]己酰胺，
(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-苄基-2-氧代-(4-甲氧基-苯基)胺乙基]己酰胺，
(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-苄基-2-氧代-(4-吡咯-1-基-苯基)胺乙基]己酰胺，
(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-苄基-2-氧代-(4-吗啉-4-基-苯基)胺乙基]己酰胺，
(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-苄基-2-氧代-(4-哌啶-1-基-苯基)胺乙基]己酰胺，
(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-苄基-2-氧代-(3-氟-4-吡唑-1-基-苯基)胺乙基]己酰胺，
(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-异丁基-2-氧代-(4-氟-苯基)胺乙基]己酰胺，
(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-异丁基-2-氧代-(4-甲基-苯基)胺乙基]己酰胺，
(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-异丁基-2-氧代-(4-甲氧基-苯基)胺乙基]己酰胺，
(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-异丁基-2-氧代-(4-吡唑-1-基-苯基)胺乙基]己酰胺，
(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-异丁基-2-氧代-(4-吡咯烷-1-基-苯基)胺乙基]己酰胺，
(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-异丁基-2-氧代-(4-吗啉-4-基-苯基)胺乙基]己酰胺，
(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-异丁基-2-氧代-(4-哌啶-1-基-苯基)胺乙基]己酰胺，
(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-异丁基-2-氧代-(3-氟-4-吡唑-1-基-苯基)胺乙基]己酰胺，
(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-(2R-2-丁基)-2-氧代-(4-氟-苯基)胺乙基]己酰胺，
(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-(2R-2-丁基)-2-氧代-(4-甲基-苯基)胺乙基]己酰胺，
(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-(2R-2-丁基)-2-氧代-(4-甲氧基-苯基)胺乙基]己酰胺，
(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-(2R-2-丁基)-2-氧代-(4-吡唑-1-基-苯基)胺乙基]己酰胺，
(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-(2R-2-丁基)-N-(4-吡咯-1-基-苯基)-2-氧代-胺乙基]己酰胺，
(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-(2R-2-丁基)-2-氧代-(4-吗啉-4-基-苯基)胺乙基]己酰胺，
(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-(2R-2-丁基)-2-氧代-(4-哌啶-1-基-苯基)胺乙基]己酰胺，
或者(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-(2R-2-丁基)-2-氧代-(3-氟-4-吡唑-1-基-苯基)胺乙基]己酰胺。
8.如权利要求1～7任一项所述的己酰胺衍生物A的制备方法，其包含下列步骤：极性有机溶剂中，在氢源和催化剂的作用下，将通式D的化合物进行氢化脱苄反应，即可制得如A所示的己酰胺衍生物；
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的氢化脱苄反应中：所述的催化剂为5～15％wt的Pd/C；所述的氢源为氢气或甲酸铵。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的氢化脱苄反应中：所述的氢化脱苄反应的温度为0～100℃。
11.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的氢化脱苄反应中：所述的极性有机溶剂为四氢呋喃、甲醇和乙醇中的一种或多种。
12.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的通式D的化合物由下列方法制得：非质子性有机溶剂中，在缩合剂的作用下，将通式B与通式C的化合物进行缩合反应，即可制得通式D的化合物；所述的缩合剂为O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、甲磺酰氯、N-甲基咪唑、二异丙基乙胺和N-甲基吗啉中的一种或多种；
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于：所述的缩合反应中：所述的通式B的化合物与通式C的化合物的摩尔比为2：1～0.5：1。
14.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于：所述的缩合反应中：缩合反应的温度为-10～30℃。
15.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于：所述的非质子性有机溶剂为四氢呋喃、吡啶、乙腈、乙酸乙酯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
16.如权利要求1～7任一项所述的己酰胺衍生物A或其在药学上可接受的盐在制备治疗细菌感染性疾病的药物中的应用。
17.如权利要求16所述的应用，其特征在于：所述的细菌感染性疾病为耐药菌引起的感染性疾病。
18.一种药物组合物，其包含权利要求1～7任一项所述的己酰胺衍生物A。
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