KR20210032936A - Il-17 및 ror감마의 저해를 위한 피라졸 및 이미다졸 화합물 - Google Patents

Il-17 및 ror감마의 저해를 위한 피라졸 및 이미다졸 화합물 Download PDF

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KR20210032936A
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크리스토퍼 에프. 벤더
게리 볼턴
브래들리 카프라데
치타제 이
브라이언 코른버그
패트릭 오브라이언
마사 알. 호테마
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리아타 파마슈티컬즈, 아이엔씨.
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Abstract

본 명세서에서는 하기 화학식의 화합물뿐만 아니라 이의 유사체가 개시되어 있다:
Figure pct00223

식 중, 변수는 본 명세서에 기재되어 있다. 또한 이의 약제학적 조성물이 제공된다. 몇몇 양상에 있어서, 본 명세서에서 제공되는 화합물 및 조성물은 IL-17 및 RORγ의 활성도를 조절하는데 사용될 수 있다. 또한 예를 들어, 염증과 연관된 질환 또는 장애 또는 자가면역 장애의 치료 또는 예방을 위하여, 이를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에서 제공되는 화합물 및 조성물을 투여하는 방법이 제공된다.

Description

IL-17 및 ROR감마의 저해를 위한 피라졸 및 이미다졸 화합물
본 출원은 2018년 6월 15일자로 출원된 미국 가출원 제62/685,742호 및 2018년 6월 20일자로 출원된 미국 가출원 제62/687,602호의 유익을 주장하며, 이들 기초 출원의 전체 내용은 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
I. 본 발명의 기술분야
본 발명은 일반적으로 생물학 및 의학 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 질환, 예컨대, RAR-관련 고아 수용체 γ(RAR-related orphan receptor γ: RORγ) 및 IL-17의 과도한 생산과 관련된 것들의 치료 및 예방을 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.
II. 관련 기술의 설명
염증성 질환, 특히 자가면역 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선 및 다발성 경화증은 빈번하게 중증이고 신체적 행복 및 삶의 질에 대해 장기간 역효과를 미친다. 많은 환자에서 이들 질환은 상당한 장애를 야기하고, 그리고 몇몇 경우(예를 들어, 낭창 및 다발성 경화증)에, 이들은 생명을 위협할 수 있다. 치료적 선택권에서의 최근의 진전, 예컨대, 종양 괴사 인자(TNF)에 대한 치료용 항체의 발달은 많은 환자에 대해 개선된 결과 및 삶의 질을 가져왔다. 그러나, 상당한 수의 환자는 이들 요법으로부터 증상의 적절한 완화를 달성하지 못하거나 또는 이들을 용인할 수 없다. 반응하지 않는 환자조차도, 부작용은 상당할 수 있고 면역 억제 또는 다른 합병증에 기인하여 생명을 위협할 수 있다.
만성 염증 및 자가면역에 대한 최근의 연구는 Th17 세포로 알려진 T 림프구의 부분모집단에 의해 작용하는 중요한 역할을 드러냈다. 이들 세포는 염증성 사이토카인 인터류킨 17(IL-17)을 생성한다. 과도한 수준의 IL-17은 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장질환, 백반증, 쇼그렌 증후군, 및 강직성 척추염을 포함하는 다양한 자가면역 질환에서 보고되었다(Miossec and Kolls, 2012; Yang et al., 2014; Gaffen et al., 2014). 증거는 IL-17이 또한 혈관염, 죽상동맥경화증 및 염증성 폐질환, 예컨대, 낭성 섬유증 및 만성적 폐쇄성 폐질환(COPD)의 병리 학에서 상당한 역할을 수행한다는 것을 시사한다. IL-17은 또한 알츠하이머병, 파킨슨병 및 ALS를 포함하는 뇌전증 및 신경퇴행성 질환의 병리생리학에 연루된다. IL-17 또는 Th17 세포의 상승된 수준은 정신분열증, 강박 장애, 양극성 장애, 외상후 스트레스 장애, 주요 우울증 및 자폐증을 포함한 정신 및 신경정신 병태가 있는 환자에서 보고되었다. IL-17에서의 상승은 비만, 인슐린 저항성 및 지방간질환을 비롯한, 이상조절된 염증성 신호전달을 포함한 다른 병태에 연루된다
비록 Th17 세포가 IL-17의 유일한 공급원은 아니지만, 이들 세포는 자가면역 질환, 예컨대 관절염 관절로부터 손상을 당한 조직에서 이 사이토카인의 주요 공급원이라는 것이 보고되었다. 그리고 IL-17의 상승된 수준은, 예컨대, 기질 금속 단백분해효소(결합 조직 및 연골에 대한 손상의 공급원)의 생산을 자극하고 NF-κB 리간드(RANKL)의 수용체 활성제의 발현을 증가시킴으로써, 조직 열화를 촉진시켜, 파골세포 활성도를 자극하고 뼈 손상을 촉진시킨다고 보고되었다.
IL-17의 과잉 생산을 비롯한 Th17 세포의 부적절한 활성도는 또한 특정 바이러스성 및 기생충 감염과 연관된 병리학에 연루되었다. 예를 들어, IL-17은 톡소플라스마 곤디이 감염과 연관된 중증 신경염증 및 리슈마니아(Leishmania) 감염과 연관된 병변의 증가된 중증도의 전개와 연루된다. 이들 및 다른 사례에서, IL-17은 감염을 영속하게 하고, 과도한 염증반응을 촉진시키고, 그리고 감염원의 청소능을 저해하는데 역할을 수행하는 것으로 나타난다(Waite and Skokos, 2011). 따라서, IL-17의 과잉 생산을 방지 또는 저해하거나, 또는 다르게는 IL-17의 순환 수준을 저감시키는 요법은 염증성 및 자가면역-관련된 성분을 갖는 것들을 포함하여, 광범위한 질환 또는 장애에서 상당한 잠재력을 가질 것이다.
Th17 세포의 분화 및 이의 IL-17의 생산은 둘 다 핵 호르몬 수용체 계열의 구성원인, 레티노이드 고아 수용체 RORγt에 의해 상당한 정도로 조절된다. RORγt의 발현은 모든 유형의 Th17 세포에 공통되고 이들의 분화뿐만 아니라 이들의 활성도에 상당한 역할을 한다. RORγ는 또한 감마 델타 T 세포, 선천적인 림프양 세포, 및 림프조직 유도제 세포를 비롯한 다른 세포 유형에서 IL-17의 생산을 조절한다(Bronner et al., 2017). RORγt 활성도의 저해는 감소된 IL-17의 발현을 초래하는 것으로 밝혀졌다. 이와 같이, RORγt의 소분자 저해제의 확인 및 합성은 매우 흥미로운 것이다.
본 개시내용은 항-염증성 및/또는 항산화제 특성을 갖는 피라졸 및 이미다졸을 포함한 신규한 화합물, 이의 약제학적 조성물, 이의 제조 방법 및 이들의 사용 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 하기와 같이 더 정의된다:
Figure pct00001
식 중,
n은 0, 1 또는 2이고;
R1은 사이아노, 플루오로, -CF3, 또는 -C(O)Ra이되,
Ra는 하이드록시 또는 아미노; 또는
알콕시(C≤6), 알킬아미노(C≤6), 다이알킬아미노(C≤6), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이고;
R2 및 R2'은 각각 독립적으로 수소; 또는
알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 알켄일(C≤12), 알킨일(C≤12), 아릴(C≤18), 아르알킬(C≤18), 헤테로아릴(C≤18), 헤테로아르알킬(C≤18), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이거나; 또는
R2와 R2'은 합쳐져서, 알칸다이일(C≤8), 알켄다이일(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
R3은 알킬(C≤12), 알켄일(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 존재하지 않거나 또는 수소; 또는
알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-헤테로아릴(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-헤테로사이클로알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-사이클로-알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -헤테로-아렌다이일(C≤12)-헤테로아릴(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-헤테로-사이클로알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12), -헤테로사이클로-알칸다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -헤테로사이클로알칸다이일(C≤12)-헤테로-아릴(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전; 또는
화학식의 기:
Figure pct00002
(여기서 l 및 m은 각각 0, 1, 2 또는 3임)이고;
R6은 존재하지 않거나, 수소, 또는 아미노; 또는
알킬아미노(C≤12), 다이알킬아미노(C≤12), 사이클로알킬아미노(C≤12), 다이사이클로알킬아미노(C≤12), 알킬(사이클로알킬)아미노(C≤12), 아릴아미노(C≤12), 다이아릴아미노(C≤12), 알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), -알칸다이일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12), -알칸다이일(C≤18)-아르알콕시(C≤18), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤18), -아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), 아르알킬(C≤18), -아렌다이일(C≤18)-헤테로사이클로-알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤18), -헤테로아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤18), 아실(C≤12), 알콕시(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이고; 그리고
X1 및 X2는 각각 독립적으로 C 또는 N이되, 단, R6이 아미노, 알킬아미노(C≤12), 다이알킬아미노(C≤12), 사이클로알킬아미노(C≤12), 다이사이클로알킬아미노(C≤12), 알킬(사이클로알킬)-아미노(C≤12), 아릴아미노(C≤12), 또는 다이아릴아미노(C≤12)인 경우 X2는 C이며;
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 하기와 같이 더 정의된다:
Figure pct00003
식 중,
n은 0, 1 또는 2이고;
R1은 사이아노, 플루오로, -CF3, 또는 -C(O)Ra이되,
Ra는 하이드록시 또는 아미노; 또는
알콕시(C≤6), 알킬아미노(C≤6), 다이알킬아미노(C≤6), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이고;
R2 및 R2'은 각각 독립적으로 수소; 또는
알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 알켄일(C≤12), 알킨일(C≤12), 아릴(C≤18), 아르알킬(C≤18), 헤테로아릴(C≤18), 헤테로아르알킬(C≤18), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이거나; 또는
R2와 R2'은 합쳐져서, 알칸다이일(C≤8), 알켄다이일(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
R3은 알킬(C≤12), 알켄일(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 존재하지 않거나 또는 수소; 또는
알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-헤테로아릴(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-헤테로사이클로알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-사이클로-알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -헤테로-아렌다이일(C≤12)-헤테로아릴(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-헤테로-사이클로알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12), -헤테로사이클로-알칸다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -헤테로사이클로알칸다이일(C≤12)-헤테로-아릴(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전; 또는
화학식의 기:
Figure pct00004
(여기서 l 및 m은 각각 0, 1, 2 또는 3임)이고;
R6은 존재하지 않거나, 수소, 또는 아미노; 또는
알킬아미노(C≤12), 다이알킬아미노(C≤12), 사이클로알킬아미노(C≤12), 다이사이클로알킬아미노(C≤12), 알킬(사이클로알킬)아미노(C≤12), 아릴아미노(C≤12), 다이아릴아미노(C≤12), 알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), -알칸다이일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12), -알칸-다이일(C≤18)-아르알콕시(C≤18), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤18), -아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), 아르알킬(C≤18), -아렌다이일(C≤18)-헤테로사이클로알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤18), -헤테로아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤18), 아실(C≤12), 알콕시(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이고;
그리고
X1 및 X2는 각각 독립적으로 C 또는 N이되, 단, R6이 아미노, 알킬아미노(C≤12), 다이알킬아미노(C≤12), 사이클로알킬아미노(C≤12), 다이사이클로알킬아미노(C≤12), 알킬(사이클로알킬)-아미노(C≤12), 아릴아미노(C≤12), 또는 다이아릴아미노(C≤12)인 경우 X2는 C이며;
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 하기와 같이 더 정의된다:
Figure pct00005
식 중,
R1은 사이아노, 플루오로, -CF3, 또는 -C(O)Ra이되,
Ra는 하이드록시 또는 아미노; 또는
알콕시(C≤6), 알킬아미노(C≤6), 다이알킬아미노(C≤6), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이고;
R2 및 R2'은 각각 독립적으로 수소; 또는
알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 알켄일(C≤12), 알킨일(C≤12), 아릴(C≤18), 아르알킬(C≤18), 헤테로아릴(C≤18), 헤테로아르알킬(C≤18), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이거나; 또는
R2와 R2'은 합쳐져서, 알칸다이일(C≤8), 알켄다이일(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
R3은 알킬(C≤12), 알켄일(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 존재하지 않거나 또는 수소; 또는
알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-헤테로아릴(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-헤테로사이클로알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-사이클로-알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -헤테로-아렌다이일(C≤12)-헤테로아릴(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-헤테로-사이클로알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12), -헤테로사이클로-알칸다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -헤테로사이클로알칸다이일(C≤12)-헤테로-아릴(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전; 또는
화학식의 기:
Figure pct00006
(여기서 l 및 m은 각각 0, 1, 2 또는 3임)이고;
R6은 존재하지 않거나, 수소, 또는 아미노; 또는
알킬아미노(C≤12), 다이알킬아미노(C≤12), 사이클로알킬아미노(C≤12), 다이사이클로알킬아미노(C≤12), 알킬(사이클로알킬)아미노(C≤12), 아릴아미노(C≤12), 다이아릴아미노(C≤12), 알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), -알칸다이일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12), -알칸-다이일(C≤18)-아르알콕시(C≤18), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤18), -아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), 아르알킬(C≤18), -아렌다이일(C≤18)-헤테로사이클로알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤18), -헤테로아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤18), 아실(C≤12), 알콕시(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이고; 그리고
X1 및 X2는 각각 독립적으로 C 또는 N이되, 단, R6이 아미노, 알킬아미노(C≤12), 다이알킬아미노(C≤12), 사이클로알킬아미노(C≤12), 다이사이클로알킬아미노(C≤12), 알킬(사이클로알킬)-아미노(C≤12), 아릴아미노(C≤12), 또는 다이아릴아미노(C≤12)인 경우 X2는 C이며;
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 하기와 같이 더 정의된다:
Figure pct00007
식 중,
R1은 사이아노, 플루오로, -CF3, 또는 -C(O)Ra이되,
Ra는 하이드록시 또는 아미노; 또는
알콕시(C≤6), 알킬아미노(C≤6), 다이알킬아미노(C≤6), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이고;
R2 및 R2'은 각각 독립적으로 수소; 또는
알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 알켄일(C≤12), 알킨일(C≤12), 아릴(C≤18), 아르알킬(C≤18), 헤테로아릴(C≤18), 헤테로아르알킬(C≤18), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이거나; 또는
R2와 R2'은 합쳐져서, 알칸다이일(C≤8), 알켄다이일(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 존재하지 않거나 또는 수소; 또는
알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-헤테로아릴(C≤12), -아렌다이일(C≤18)-헤테로사이클로알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-사이클로-알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-헤테로아릴(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-헤테로-사이클로알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12), -헤테로사이클로알칸다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -헤테로사이클로알칸다이일(C≤12)-헤테로아릴(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전; 또는
화학식의 기:
Figure pct00008
(여기서 l 및 m은 각각 0, 1, 2 또는 3임)이고;
R6은 존재하지 않거나, 수소, 또는 아미노; 또는
알킬아미노(C≤12), 다이알킬아미노(C≤12), 사이클로알킬아미노(C≤12), 다이사이클로알킬아미노(C≤12), 알킬(사이클로알킬)아미노(C≤12), 아릴아미노(C≤12), 다이아릴아미노(C≤12), 알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), -알칸다이일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12), -알칸-다이일(C≤18)-아르알콕시(C≤18), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤18), -아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), 아르알킬(C≤18), -아렌다이일(C≤18)-헤테로사이클로알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤18), -헤테로아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤18), 아실(C≤12), 알콕시(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이고; 그리고
X1 및 X2는 각각 독립적으로 C 또는 N이되, 단, R6이 아미노, 알킬아미노(C≤12), 다이알킬아미노(C≤12), 사이클로알킬아미노(C≤12), 다이사이클로알킬아미노(C≤12), 알킬(사이클로알킬)-아미노(C≤12), 아릴아미노(C≤12), 또는 다이아릴아미노(C≤12)인 경우 X2는 C이며;
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 하기와 같이 더 정의된다:
Figure pct00009
식 중,
R2 및 R2'은 각각 독립적으로 수소; 또는
알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 알켄일(C≤12), 알킨일(C≤12), 아릴(C≤18), 아르알킬(C≤18), 헤테로아릴(C≤18), 헤테로아르알킬(C≤18), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이거나; 또는
R2와 R2'은 합쳐져서, 알칸다이일(C≤8), 알켄다이일(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 존재하지 않거나 또는 수소; 또는
알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-헤테로아릴(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-헤테로사이클로알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-사이클로-알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -헤테로-아렌다이일(C≤12)-헤테로아릴(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-헤테로-사이클로알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12), -헤테로사이클로-알칸다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -헤테로사이클로알칸다이일(C≤12)-헤테로-아릴(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전; 또는
화학식의 기:
Figure pct00010
(여기서 l 및 m은 각각 0, 1, 2 또는 3임)이고;
R6은 존재하지 않거나, 수소, 또는 아미노; 또는
알킬아미노(C≤12), 다이알킬아미노(C≤12), 사이클로알킬아미노(C≤12), 다이사이클로알킬아미노(C≤12), 알킬(사이클로알킬)아미노(C≤12), 아릴아미노(C≤12), 다이아릴아미노(C≤12), 알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), -알칸다이일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12), -알칸-다이일(C≤18)-아르알콕시(C≤18), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤18), -아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), 아르알킬(C≤18), -아렌다이일(C≤18)-헤테로사이클로알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤18), -헤테로아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤18), 아실(C≤12), 알콕시(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이고; 그리고
X1 및 X2는 각각 독립적으로 C 또는 N이되, 단, R6이 아미노, 알킬아미노(C≤12), 다이알킬아미노(C≤12), 사이클로알킬아미노(C≤12), 다이사이클로알킬아미노(C≤12), 알킬(사이클로알킬)-아미노(C≤12), 아릴아미노(C≤12), 또는 다이아릴아미노(C≤12)인 경우 X2는 C이며;
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 하기와 같이 더 정의된다:
Figure pct00011
식 중,
R2 및 R2'은 각각 독립적으로 수소; 또는
알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 알켄일(C≤12), 알킨일(C≤12), 아릴(C≤18), 아르알킬(C≤18), 헤테로아릴(C≤18), 헤테로아르알킬(C≤18), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이거나; 또는
R2와 R2'은 합쳐져서, 알칸다이일(C≤8), 알켄다이일(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 수소; 또는
알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-헤테로아릴(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-헤테로사이클로알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-사이클로-알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -헤테로-아렌다이일(C≤12)-헤테로아릴(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-헤테로-사이클로알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12), -헤테로사이클로-알칸다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -헤테로사이클로알칸다이일(C≤12)-헤테로-아릴(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전; 또는
화학식의 기:
Figure pct00012
(여기서 l 및 m은 각각 0, 1, 2 또는 3임)이고;
R6은 존재하지 않거나, 수소; 또는
알킬아미노(C≤12), 다이알킬아미노(C≤12), 사이클로알킬아미노(C≤12), 다이사이클로알킬아미노(C≤12), 알킬(사이클로알킬)아미노(C≤12), 아릴아미노(C≤12), 다이아릴아미노(C≤12), 알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), -알칸다이일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12), -알칸-다이일(C≤18)-아르알콕시(C≤18), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤18), -아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), 아르알킬(C≤18), -아렌다이일(C≤18)-헤테로사이클로-알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤18), -헤테로아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤18), 아실(C≤12), 알콕시(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이며;
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 하기와 같이 더 정의된다:
Figure pct00013
식 중,
R2 및 R2'은 각각 독립적으로 수소; 또는
알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 알켄일(C≤12), 알킨일(C≤12), 아릴(C≤18), 아르알킬(C≤18), 헤테로아릴(C≤18), 헤테로아르알킬(C≤18), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이거나; 또는
R2와 R2'은 합쳐져서, 알칸다이일(C≤8), 알켄다이일(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 수소; 또는
알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-헤테로아릴(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-헤테로사이클로알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-사이클로-알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -헤테로-아렌다이일(C≤12)-헤테로아릴(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-헤테로-사이클로알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12), -헤테로사이클로-알칸다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -헤테로사이클로알칸다이일(C≤12)-헤테로-아릴(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전; 또는
화학식의 기:
Figure pct00014
(여기서 l 및 m은 각각 0, 1, 2 또는 3임)이고; 그리고
R6은 존재하지 않거나, 수소; 또는
알킬아미노(C≤12), 다이알킬아미노(C≤12), 사이클로알킬아미노(C≤12), 다이사이클로알킬아미노(C≤12), 알킬(사이클로알킬)아미노(C≤12), 아릴아미노(C≤12), 다이아릴아미노(C≤12), 알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), -알칸다이일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12), -알칸-다이일(C≤18)-아르알콕시(C≤18), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤18), -아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), 아르알킬(C≤18), -아렌다이일(C≤18)-헤테로사이클로-알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤18), -헤테로아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤18), 아실(C≤12), 알콕시(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이며;
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 하기와 같이 더 정의된다:
Figure pct00015
식 중,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 수소; 또는
알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-헤테로아릴(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-헤테로사이클로알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-사이클로-알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -헤테로-아렌다이일(C≤12)-헤테로아릴(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-헤테로-사이클로알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12), -헤테로사이클로-알칸다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -헤테로사이클로알칸다이일(C≤12)-헤테로-아릴(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전; 또는
화학식의 기:
Figure pct00016
(여기서 l 및 m은 각각 0, 1, 2 또는 3임)이고;
R6은 존재하지 않거나, 수소; 또는
알킬아미노(C≤12), 다이알킬아미노(C≤12), 사이클로알킬아미노(C≤12), 다이사이클로알킬아미노(C≤12), 알킬(사이클로알킬)아미노(C≤12), 아릴아미노(C≤12), 다이아릴아미노(C≤12), 알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), -알칸다이일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12), -알칸-다이일(C≤18)-아르알콕시(C≤18), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤18), -아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), 아르알킬(C≤18), -아렌다이일(C≤18)-헤테로사이클로-알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤18), -헤테로아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤18), 아실(C≤12), 알콕시(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이고; 그리고
X1 및 X2는 각각 독립적으로 C 또는 N이되, 단, R6이 아미노, 알킬아미노(C≤12), 다이알킬아미노(C≤12), 사이클로알킬아미노(C≤12), 다이사이클로알킬아미노(C≤12), 알킬(사이클로알킬)-아미노(C≤12), 아릴아미노(C≤12), 또는 다이아릴아미노(C≤12)인 경우 X2는 C이며;
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
다른 실시형태에 있어서, 화합물은 하기와 같이 더 정의된다:
Figure pct00017
식 중,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 수소; 또는
알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-헤테로아릴(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-헤테로사이클로알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-사이클로-알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -헤테로-아렌다이일(C≤12)-헤테로아릴(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-헤테로-사이클로알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12), -헤테로사이클로-알칸다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -헤테로사이클로알칸다이일(C≤12)-헤테로-아릴(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전; 또는
화학식의 기:
Figure pct00018
(여기서 l 및 m은 각각 0, 1, 2 또는 3임)이고;
R6은 존재하지 않거나, 수소; 또는
알킬아미노(C≤12), 다이알킬아미노(C≤12), 사이클로알킬아미노(C≤12), 다이사이클로알킬아미노(C≤12), 알킬(사이클로알킬)아미노(C≤12), 아릴아미노(C≤12), 다이아릴아미노(C≤12), 알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), -알칸다이일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12), -알칸-다이일(C≤18)-아르알콕시(C≤18), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤18), -아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), 아르알킬(C≤18), -아렌다이일(C≤18)-헤테로사이클로-알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤18), -헤테로아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤18), 아실(C≤12), 알콕시(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이고;
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
다른 실시형태에 있어서, 화합물은 하기와 같이 더 정의된다:
Figure pct00019
식 중,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 수소; 또는
알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-헤테로아릴(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-헤테로사이클로알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-사이클로-알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -헤테로-아렌다이일(C≤12)-헤테로아릴(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-헤테로-사이클로알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12), -헤테로사이클로-알칸다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -헤테로사이클로알칸다이일(C≤12)-헤테로-아릴(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전; 또는
화학식의 기:
Figure pct00020
(여기서 l 및 m은 각각 0, 1, 2 또는 3임)이고;
R6은 존재하지 않거나, 수소; 또는
알킬아미노(C≤12), 다이알킬아미노(C≤12), 사이클로알킬아미노(C≤12), 다이사이클로알킬아미노(C≤12), 알킬(사이클로알킬)아미노(C≤12), 아릴아미노(C≤12), 다이아릴아미노(C≤12), 알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), -알칸다이일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12), -알칸-다이일(C≤18)-아르알콕시(C≤18), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤18), -아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), 아르알킬(C≤18), -아렌다이일(C≤18)-헤테로사이클로-알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤18), -헤테로아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤18), 아실(C≤12), 알콕시(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이며;
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
몇몇 실시형태에 있어서, X1 및 X2는 둘 다 N이다. 다른 실시형태에 있어서, X1 및 X2는 둘 다 N이 아니다. 다른 실시형태에 있어서, X1 또는 X2 중 어느 한쪽은 N이다. 몇몇 실시형태에 있어서, X1은 N이다. 몇몇 실시형태에 있어서, X2은 N이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R3은 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R3은 알킬(C≤12), 예컨대, 메틸이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1은 사이아노이다. 다른 실시형태에 있어서, R1은 -C(O)Ra이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Ra는 알콕시(C≤6), 예컨대, 메톡시이다. 다른 실시형태에 있어서, Ra는 아미노이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2'은 수소이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R2는 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, R2' 및 R2는 둘 다 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, R2는 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R2는 알킬(C≤12), 예컨대, 메틸이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 존재하지 않는다. 다른 실시형태에 있어서, R4는 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, R4는 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 치환된 알킬(C≤12), 예컨대, 2,2,2-트라이플루오로에틸이다. 다른 실시형태에 있어서, R4는 사이클로알킬(C≤12) 또는 치환된 사이클로알킬(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 사이클로알킬(C≤12) 예컨대, 사이클로헥실이다. 다른 실시형태에 있어서, R4는 헤테로사이클로알킬(C≤12) 또는 치환된 헤테로사이클로알킬(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 헤테로사이클로알킬(C≤12), 예컨대, 테트라하이드로-2H-피란-4-일 또는 1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일이다. 다른 실시형태에 있어서, R4는
Figure pct00021
이되,
여기서 l 및 m은 각각 0, 1, 2 또는 3이다. 몇몇 실시형태에 있어서, l은 1 또는 2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, m은 1 또는 2이다.
다른 실시형태에 있어서, R4는 아릴(C≤18) 또는 치환된 아릴(C≤18)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 아릴(C≤18), 예컨대, 페닐, o-톨릴, p-톨릴, [1,1'-바이페닐]-4-일, 4-아이소프로필페닐, 나프탈렌-1-일, 4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일 또는 2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일이다. 다른 실시형태에 있어서, R4는 치환된 아릴(C≤18), 예컨대, 4-(트라이플루오로메틸)페닐, 4-사이아노페닐, 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3,4-다이클로로페닐, 4-메톡시페닐, 4-(트라이플루오로메톡시)페닐, 4-카복시페닐, 4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일, 4'-(다이메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일, 2'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일, 3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일, 2'-(하이드록시메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일, 3'-(하이드록시메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일, 4'-(하이드록시메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일 또는 5-(3-(하이드록시메틸)페닐이다. 다른 실시형태에 있어서, R4는 아르알킬(C≤18) 또는 치환된 아르알킬(C≤18)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 아르알킬(C≤18), 예컨대, 벤질이다. 다른 실시형태에 있어서, R4는 -아렌다이일(C≤12)-헤테로사이클로알킬(C≤12) 또는 치환된-아렌다이일(C≤12)-헤테로사이클로알킬(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 -아렌다이일(C≤12)-헤테로사이클로알킬(C≤12), 예컨대, 4-몰폴리노페닐이다. 다른 실시형태에 있어서, R4는 헤테로아릴(C≤18) 또는 치환된 헤테로아릴(C≤18)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 헤테로아릴(C≤18), 예컨대, 피리딘-4-일, 퀴놀린-4-일, 5-메틸피린딘-2-일, 6-메틸피린딘-3-일, (피리딘-3-일)페닐, (피리딘-4-일)페닐, 4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)페닐, 4-(피리미딘-4-일)페닐, 4-(피리미딘-5-일)페닐, 4-(피리딘-3-일)페닐, 4-(피리딘-4-일)페닐, 5-페닐피리딘-2-일, [3,3'-바이피리딘]-6-일, 5-사이클로프로필피리딘-2-일, 6-페닐피리딘-3-일, 4-(6-메틸피리다진-4-일)페닐, 5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일, 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일, 4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일, 1-페닐피페리딘-4-일, 4-페닐옥사졸-2-일, 4-(6-메틸피리다진-4-일)페닐, 4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페닐, 4-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)페닐, 4-(1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페닐, 4-(피리다진-3-일)페닐, 4-(5-메틸피리다진-3-일)페닐, 1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일 또는 벤조[d]티아졸-2-일이다. 다른 실시형태에 있어서, R4는 치환된 헤테로아릴(C≤18), 예컨대, 2-플루오로-4-(피리딘-3-일)페닐, 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일, 5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일, 5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일, 4-(2-(하이드록시메틸)피리딘-4-일)페닐, 4-(2-(플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐, 5-(트라이플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일, 6-클로로벤조[d]티아졸-2-일 또는 4-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R5는 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, R5는 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5는 알킬(C≤12), 예컨대, 메틸이다. 다른 실시형태에 있어서, R5는 사이클로알킬(C≤12) 또는 치환된 사이클로알킬(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5는 사이클로알킬(C≤12) 예컨대, 사이클로헥실이다. 다른 실시형태에 있어서, R5는 헤테로사이클로알킬(C≤12) 또는 치환된 헤테로사이클로알킬(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5는 헤테로사이클로알킬(C≤12), 예컨대, 테트라하이드로-2H-피란-4-일이다. 다른 실시형태에 있어서, R5는 아릴(C≤18) 또는 치환된 아릴(C≤18)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5는 아릴(C≤18), 예컨대, 페닐, o-톨릴, p-톨릴, [1,1'-바이페닐]-4-일, 4-아이소프로필페닐, 나프탈렌-1-일, [1,1'-바이페닐]-3-일 또는 3-아이소프로필페닐이다. 다른 실시형태에 있어서, R5는 치환된 아릴(C≤18), 예컨대, 4-클로로페닐, 3,4-다이클로로페닐, 4-메톡시페닐, 4-(트라이플루오로메톡시)페닐, 3-브로모페닐, 3-클로로페닐, 4-(다이메틸아미노)페닐이다. 다른 실시형태에 있어서, R5는 아르알킬(C≤18) 또는 치환된 아르알킬(C≤18)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5는 아르알킬(C≤18), 예컨대, 벤질이다. 다른 실시형태에 있어서, R5는 -아렌다이일(C≤12)-헤테로사이클로알킬(C≤12) 또는 치환된-아렌다이일(C≤12)-헤테로사이클로알킬(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5는 -아렌다이일(C≤12)-헤테로사이클로알킬(C≤12), 예컨대, 3-몰폴리노페닐이다. 다른 실시형태에 있어서, R5는 헤테로아릴(C≤18) 또는 치환된 헤테로아릴(C≤18)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5는 헤테로아릴(C≤18), 예컨대, 피리딘-4-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-5-일, 3-(피리딘-4-일)페닐, 3-(피리미딘-5-일)페닐, 2-아이소프로필피리미딘-5-일, 6-사이클로프로필피리딘-3-일, 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 3-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)페닐, 3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐, 또는 2-사이클로프로필피리딘-4-일이다. 다른 실시형태에 있어서, R5는 치환된 헤테로아릴(C≤18), 예컨대, 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일 또는 3-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐이다. 다른 실시형태에 있어서, R5는 -헤테로아렌다이일(C≤12)-헤테로사이클로알킬(C≤12) 또는 치환된-헤테로아렌다이일(C≤12)-헤테로사이클로알킬(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5는 -헤테로아렌다이일(C≤12)-헤테로사이클로알킬(C≤12), 예컨대, 2-몰폴리노피리딘-4-일이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R6은 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, R6은 아미노이다. 다른 실시형태에 있어서, R6은 알킬아미노(C≤12) 또는 치환된 알킬아미노(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R6은 알킬아미노(C≤12), 예컨대, 메틸아미노이다. 다른 실시형태에 있어서, R6은 사이클로알킬아미노(C≤12) 또는 치환된 사이클로알킬아미노(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R6은 사이클로알킬아미노(C≤12) 예컨대, 사이클로부틸아미노이다. 다른 실시형태에 있어서, R6은 알킬(사이클로알킬)아미노(C≤12) 또는 치환된 알킬(사이클로알킬)아미노(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R6은 알킬(사이클로알킬)아미노(C≤12), 예컨대, 메틸(사이클로부탄일)아미노이다. 다른 실시형태에 있어서, R6은 아릴아미노(C≤12) 또는 치환된 아릴아미노(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R6은 아릴아미노(C≤12), 예컨대, 페닐아미노이다. 다른 실시형태에 있어서, R6은 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R6은 알킬(C≤12), 예컨대, 메틸이다. 다른 실시형태에 있어서, R6은 치환된 알킬(C≤12), 예컨대, 2-하이드록시에틸 또는 2-메톡시에틸이다. 다른 실시형태에 있어서, R6은 아실(C≤6) 또는 치환된 아실(C≤6)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R6은 아실(C≤6), 예컨대, -C(O)CH3이다. 다른 실시형태에 있어서, R6은 사이클로알킬(C≤12) 또는 치환된 사이클로알킬(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R6은 사이클로알킬(C≤12) 예컨대, 사이클로프로필 또는 사이클로헥실이다. 다른 실시형태에 있어서, R6은 -알칸다이일(C≤18)-사이클로알킬(C≤18) 또는 치환된-알칸다이일(C≤18)-사이클로알킬(C≤18)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R6은 -알칸다이일(C≤18)-사이클로알킬(C≤18) 예컨대, 사이클로부틸메틸이다. 다른 실시형태에 있어서, R6은 아릴(C≤18) 또는 치환된 아릴(C≤18)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R6은 아릴(C≤18), 예컨대, 페닐, o-톨릴, p-톨릴 또는 3-아이소프로필페닐. 다른 실시형태에 있어서, R6은 치환된 아릴(C≤18), 예컨대, 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-(하이드록시메틸)페닐, 3-플루오로페닐, 또는 4-(플루오로메틸)페닐이다. 다른 실시형태에 있어서, R6은 아르알킬(C≤18) 또는 치환된 아르알킬(C≤18)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R6은 아르알킬(C≤18), 예컨대, 벤질이다. 다른 실시형태에 있어서, R6은 치환된 아르알킬(C≤18), 예컨대, 2-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 또는 4-클로로벤질이다. 다른 실시형태에 있어서, R6은 -아렌다이일(C≤18)-헤테로사이클로알킬(C≤12) 또는 치환된-아렌다이일(C≤18)-헤테로사이클로알킬(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R6은 -아렌다이일(C≤18)-헤테로사이클로알킬(C≤12), 예컨대, 4-몰폴리노페닐이다. 다른 실시형태에 있어서, R6은 헤테로아릴(C≤18) 또는 치환된 헤테로아릴(C≤18)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R6은 헤테로아릴(C≤18), 예컨대, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸-2H-테트라졸-5-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)페닐, 피리딘-2-일메틸, 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일 또는 5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일이다. 다른 실시형태에 있어서, R6은 헤테로아르알킬(C≤18) 또는 헤테로아르알킬(C≤18)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R6은 헤테로아르알킬(C≤18), 예컨대, 2-피리딘일메틸 또는 4-피리딘일메틸이다. 다른 실시형태에 있어서, R6은 -알칸다이일(C≤18)-아르알콕시(C≤18) 또는 치환된-알칸다이일(C≤18)-아르알콕시(C≤18)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R6은 -알칸다이일(C≤18)-아르알콕시(C≤18), 예컨대, 2-(벤질옥시)에틸이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 하기와 같이 더 정의된다:
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
또는 상기 화학식 중 어느 하나의 약제학적으로 허용 가능한 염.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 하기와 같이 더 정의될 수 있다:
Figure pct00036
Figure pct00037
또는 상기 화학식 중 어느 하나의 약제학적으로 허용 가능한 염.
몇몇 양상에 있어서, 본 개시내용은 하기 화학식의 화합물을 제공한다:
(5aR,6R,9aS)-2-사이클로헥실-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-사이클로헥실-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-2-벤질-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-벤질-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-1-(피리딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-1-(퀴놀린-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-(2-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-(3,4-다이클로로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-1,3-다이페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-1-(p-톨릴)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-(4-클로로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-(4-메톡시페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,9aS)-1-(4-사이아노페닐)-9a-메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,9aS)-1-(4-플루오로페닐)-9a-메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-1-(o-톨릴)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-2-(o-톨릴)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-1-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-2-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-2-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-1-(나프탈렌-1-일)-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-2-(나프탈렌-1-일)-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-(4-아이소프로필페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-2-(4-아이소프로필페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-(1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-2-(1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-1-(5-메틸피리딘-2-일)-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-(3-브로모페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-1-(3-(피리딘-3-일)페닐)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-([1,1'-바이페닐]-3-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-(2'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-1-(4-(피리딘-3-일)페닐)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-(4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-1-(4-(피리딘-4-일)페닐)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-(3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-1-(4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-(4'-(하이드록시메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-(2'-(하이드록시메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-1-(2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-(3'-(하이드록시메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-(4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-(4'-(다이메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리미딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-(4-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리미딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리미딘-4-일)-1-(4-(피리미딘-5-일)페닐)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-1-(4-(피리딘-3-일)페닐)-3-(피리미딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
4-((5aR,6R,9aS)-8-사이아노-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-1-일)벤조산;
(5aR,6R,9aS)-1-(2-플루오로-4-(피리딘-3-일)페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리미딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-(4-(2-(플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리미딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-(4-(2-(하이드록시메틸)피리딘-4-일)페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리미딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-(5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리미딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-([3,3'-바이피리딘]-6-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리미딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리미딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-1-(5-페닐피리딘-2-일)-3-(피리미딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-(5-(3-(하이드록시메틸)페닐)피리딘-2-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리미딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-(5-(3-(플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리미딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-(5-사이클로프로필피리딘-2-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리미딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리미딘-4-일)-1-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-1-(6-페닐피리딘-3-일)-3-(피리미딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일)-3-(2-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리딘-3-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(p-톨릴)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리미딘-5-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일)-3-(3-아이소프로필페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(o-톨릴)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일)-3-(4-(하이드록시메틸)페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일)-3-(4-(플루오로메틸)페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일)-3-사이클로프로필-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일)-3-사이클로헥실-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-3-몰폴리노-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일)-3-(사이클로부틸아미노)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-3-(메틸아미노)-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일)-3-(사이클로부틸(메틸)아미노)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리딘-2-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-(2-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-1-(4-(피리미딘-5-일)페닐)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-(2-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-1-(4-(6-메틸피리다진-4-일)페닐)-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-(2-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-1-(4-(피리딘-4-일)페닐)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-(2-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-1-(4-몰폴리노페닐)-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-(2-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-1-(4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-(2-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-1-(4-페닐티아졸-2-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-(2-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-1-(5-(트라이플루오로메틸)벤조[d]티아졸-2-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-(6-클로로벤조[d]티아졸-2-일)-3-(2-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-(2-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-1-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(2-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-(벤조[d]티아졸-2-일)-3-(2-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-(2-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-1-(4-(피리미딘-4-일)페닐)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-(2-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-1-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페닐)-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴
(5aR,6R,9aS)-3-(2-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-1-(4-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)페닐)-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴
(5aR,6R,9aS)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴
(5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-1-(5-페닐피리딘-2-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-(벤조[d]티아졸-2-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리미딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-(벤조[d]티아졸-2-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리딘-3-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(페닐아미노)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-(4-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-1-(4-(6-메틸피리다진-4-일)페닐)-7-옥소-3-(피리딘-3-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-(4-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리딘-3-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-(3-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-1-(퀴놀린-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-(4-플루오로페닐)-1-(4-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-(4-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-1-(4-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)페닐)-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-1-(4-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)페닐)-7-옥소-3-(피리딘-3-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-1-(4-(6-메틸피리다진-4-일)페닐)-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-7-옥소-1-(4-(피리딘-3-일)페닐)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1-(4-(6-메틸피리다진-4-일)페닐)-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-7-옥소-2-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-2-(피리딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-2-사이클로헥실-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-2-(4-클로로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-2,3-다이페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-2-(4-메톡시페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-2-(3,4-다이클로로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-2-(p-톨릴)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-2-([1,1'-바이페닐]-4-일)-3-(사이클로부틸메틸)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-2-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리미딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-2-([1,1'-바이페닐]-3-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리미딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-(4-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-2-(피리딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-2-([1,1'-바이페닐]-4-일)-3-(2-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-2-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-2-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리딘-3-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-2-([1,1'-바이페닐]-3-일)-3-(3-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-2-([1,1'-바이페닐]-4-일)-3-(3-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-2-([1,1'-바이페닐]-3-일)-3-(3-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-(3-플루오로페닐)-2-(4-아이소프로필페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-(3-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-(3-플루오로페닐)-2-(2-아이소프로필피리미딘-5-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-2-(4-(다이메틸아미노)페닐)-3-(3-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-(3-플루오로페닐)-2,6,9a-트라이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-(3-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-2-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-(3-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-2-(퀴놀린-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-(3-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-2-(퀴놀린-5-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-(3-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-2-(퀴놀린-3-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-(3-플루오로페닐)-2-(3-아이소프로필페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-(3-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-2-(2-몰폴리노피리딘-4-일)-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-2-벤질-3-(3-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-(3-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-2-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-2-(6-사이클로프로필피리딘-3-일)-3-(3-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-(3-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-2-(3-몰폴리노페닐)-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-2-(2-사이클로프로필피리딘-4-일)-3-(3-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-2-(3-브로모페닐)-3-(3-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-(3-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-2-(3-(피리딘-4-일)페닐)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-(3-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-2-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-(3-플루오로페닐)-2-(3-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-(3-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-2-(3-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)페닐)-3-(3-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-(3-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-2-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리딘-3-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-2-(4-아이소프로필페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리딘-3-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리딘-3-일)-2-(퀴놀린-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-2-([1,1'-바이페닐]-3-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리딘-3-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-2-(4-아이소프로필페닐)-6,9a-다이메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-2-(3-클로로페닐)-6,9a-다이메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-2-(3,4-다이클로로페닐)-6,9a-다이메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-옥소-2-(3-(피리딘-4-일)페닐)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-몰폴리노피리딘-4-일)-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-사이클로프로필-2-(4-아이소프로필페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-아이소프로필-2-(4-아이소프로필페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-2-(4-아이소프로필페닐)-3,6,9a-트라이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-2-(4-아이소프로필페닐)-3-(2-메톡시에틸)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-(2-(벤질옥시)에틸)-2-(4-아이소프로필페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-벤질-2-(4-아이소프로필페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-(4-플루오로벤질)-2-(4-아이소프로필페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-(2-플루오로벤질)-2-(4-아이소프로필페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-(4-클로로벤질)-2-(4-아이소프로필페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-2-(4-아이소프로필페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리딘-2-일메틸)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-2-(4-아이소프로필페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리딘-4-일메틸)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-(2-하이드록시에틸)-2-(4-아이소프로필페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-2-(4-아이소프로필페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-아세틸-2-(4-아이소프로필페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-(2-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-1-(1-페닐피페리딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-(2-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-2-(1-페닐피페리딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴
(5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-1-(4-(6-메틸피리다진-4-일)페닐)-7-옥소-3-(피리미딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-(4-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-1-(4-(6-메틸피리다진-4-일)페닐)-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-(4-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-1-(4-(피리다진-3-일)페닐)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-(4-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-1-(4-(5-메틸피리다진-3-일)페닐)-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-(4-(2-(플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리딘-3-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-(4-(2-(플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-3-(4-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-1-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페닐)-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-(4-(1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-1-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페닐)-7-옥소-3-(피리딘-3-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
(5aR,6R,9aS)-1-(4-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리미딘-4-일)-4,5,5a,6,7,8,9,9a-옥타하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴; 또는
(5aR,6R,9aR)-3-(2-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-1-(4-(6-메틸피리다진-4-일)페닐)-7-옥소-4,5,5a,6,7,8,9,9a-옥타하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
(A) 본 명세서에 기재된 화합물; 및
(B) 부형제.
몇몇 실시형태에 있어서, 약제학적 조성물은 경구, 지방내(intraadiposally), 동맥내, 관절내, 두개내, 피부내, 병변내, 근육내, 비강내, 안구내, 심장주위내, 복강내, 흉강내, 전립선내, 직장내, 척수내, 기관내, 종양내, 배꼽내, 질내, 정맥내, 수포내, 유리체내, 리포솜내, 국부로, 점막내, 비경구, 직장으로, 결막하, 피하, 설하, 국소, 협측통과, 경피, 질, 크림내(
Figure pct00038
), 지질 조성물 내, 카테터를 통한, 세척을 통한, 연속 주입을 통한, 주입을 통한, 흡입을 통한, 주사를 통한, 국소 전달을 통한, 또는 국부화된 관류를 통한 투여용으로 제형화된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 약제학적 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 다른 실시형태에 있어서, 약제학적 조성물은 주사를 통한 투여용으로 제형화된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 약제학적 조성물은 동맥내 투여, 근육내 투여, 복강내 투여, 또는 정맥내 투여용으로 제형화된다. 다른 실시형태에 있어서, 약제학적 조성물은 국소 투여용으로 제형화된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 약제학적 조성물은 피부에 또는 눈에 국소 투여용으로 제형화된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 약제학적 조성물은 단위 용량으로서 제형화된다.
또 다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자의 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 환자에게 약제학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 환자는 포유류, 예컨대, 인간이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 질환 또는 장애는 사이토카인 IL-17의 증가된 생산과 연관된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 질환 또는 장애는 혈관신생 조절이상과 연관된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 질환 또는 장애는 자가면역 질환, 기관 거부반응, 천식, 암, 신경 장애, 정신 장애, 신경정신 장애, 만성 통증 증후군, 염증 병태, 망막 장애, 또는 심혈관 질환이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 질환 또는 장애는 암이다. 다른 실시형태에 있어서, 자가면역 질환은 건선, 다발성 경화증, 피부경화증, 류마티스 관절염, 낭창, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 쇼그렌 증후군, 백반증, 포도막염, 안구 건조 증후군, 전신 경화증, 제1형 당뇨병, 중증 근무력증 및 염증성 장질환이다. 다른 실시형태에 있어서, 심혈관 질환은 혈관염, 죽상동맥경화증, 심근경색증, 심근염, 심부전, 폐 고혈압, 또는 뇌졸중이다. 다른 실시형태에 있어서, 신경 장애는 뇌전증, 다발성 경화증, 척수 손상, 길랑-바레 증후군, 또는 염증 신호전달 조절이상 또는 산화 스트레스와 연루된 다른 신경 장애이다. 다른 실시형태에 있어서, 신경퇴행성 장애는 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 축삭 경화증, 또는 헌팅톤병이다. 다른 실시형태에 있어서, 염증 병태는 췌장염, 간염, 폐 섬유증, 낭성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 피부염, 위염, 식도염, 과민성 장 증후군, 염증성 장질환, 신장염, 근 소모, 또는 골관절염이다. 다른 실시형태에 있어서, 만성 통증 증후군은 섬유근육통 또는 신경병성 통증이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 질환 또는 장애는, 예컨대, 뇌염, 뇌수막염, 에이치. 파일로리(H. pylori), 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondii), 또는 리슈만편모충증(Leishmania spp)으로부터 유래되는, 병원체에 대한 심한 염증 반응이다. 다른 실시형태에 있어서, 질환 또는 장애는 비만 또는 비만과 연관된 병태이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 비만과 연관된 병태는 인슐린 저항성 또는 지방 간질환이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 망막 장애는 황반변성 또는 망막의 다른 장애이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 질환 또는 장애는 염증과 연관된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 염증과 연관된 질환 또는 장애는 비만, 제2형 당뇨병, 또는 제1형 또는 제2형 당뇨병의 합병증이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제1형 또는 제2형 당뇨병의 합병증은 신경병증, 감소된 신장 기능 또는 만성 신장 질환, 망막병증, 당뇨성 궤양, 또는 심혈관 질환이다. 다른 실시형태에 있어서, 염증과 연관된 질환 또는 장애는 만성 신장 질환이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 만성 신장 질환은 유전성(hereditary)이다. 다른 실시형태에 있어서, 만성 신장 질환은 비-유전성 원인에 기인한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은 화합물을 1회 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 방법은 화합물을 2회 이상 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 기타 목적, 특징 및 이점은 이하의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 본 발명의 정신 및 범위 내에서 각종 변화와 변경이 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이므로, 본 발명의 특정 실시형태를 나타내면서 상세한 설명 및 특정 예는 단지 예로서 부여된 것으로 이해되어야 한다. 단, 단순히 특정 화합물이 하나의 특정 일반식에 속하기 때문에 다른 일반식에 속할 수 없다는 것을 의미하는 것은 아니다.
본 명세서에서는 RORγ 핵 수용체 및/또는 IL-17의 활성도를 저해하는데 사용될 수 있고 따라서 광범위한 상이한 적응증, 예컨대, 자가면역 질환, 대사 질환, 암 및 감염의 치료에 유용한 신규한 화합물 및 조성물이 개시되어 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 화합물은 1종 이상의 하류 화합물, 예컨대, 인터류킨-17(IL-17)의 발현을 조절하는데 사용된다.
I. 화합물 및 합성 방법
본 발명의 화합물("본 개시내용의 화합물"이라고도 지칭됨)은, 예를 들어, 위에서, 발명의 내용 부문에 그리고 이하의 청구범위에 나타낸다. 이러한 화합물은 실시예 부문에 개요된 합성 방법을 이용해서 이루어질 수 있다. 이들 방법은 당업자에 의해 적용된 바와 같이 유기 화학의 원리 및 기술을 이용해서 더욱 변형되고 최적화될 수 있다. 이러한 원리 및 기술은, 예를 들어, 문헌[Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, (2013)](참조에 의해 본 명세서에 편입됨)에 교시되어 있다. 또한, 합성 방법은 당업자에 의해 적용되는 바와 같은 공정 화학의 원리 및 기술을 이용해서 회분식 또는 연속적으로 제조, 파일럿 규모 또는 대규모 생산을 위하여 더욱 변형되고 최적화될 수 있다. 이러한 원리 및 기술은, 예를 들어, 문헌[Anderson, Practical Process Research & Development - A Guide for Organic Chemists (2012)](참조에 의해 본 명세서에 편입됨)에 교시되어 있다.
본 발명의 화합물은 모두 몇몇 실시형태에 있어서 본 명세서에 또는 그 밖에 개시된 하나 이상의 질환 또는 장애의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 중간체, 대사산물 및/또는 전구약물로서 특성규명되거나 예시된 화합물 중 하나 이상은, 그럼에도 불구하고, 또한 하나 이상의 질환 또는 장애의 예방 및 치료에 유용할 수 있다. 그와 같이, 반대로 명백하게 기술되지 않는 한, 본 발명의 모든 화합물은 활성 약제학적 성분(API)으로서 사용하기 위하여 상정되는 "활성 화합물" 및 "치료용 화합물"인 것으로 간주된다. 인간 또는 가축 용도를 위한 실제 적합성은 전형적으로 임상 시험 프로토콜과 조절 절차의 조합, 예컨대, 미국 식품의약국(FDA)에 의해 관리되는 것들을 이용해서 결정된다. 미국에서, FDA는 인간 및 가축용 약물, 백신 및 기타 생물학적 제품 및 의료 디바이스의 안전, 유효성, 품질 및 보안을 보증함으로써 공중 건강을 보호하는 역할을 한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은, 본 명세서 또는 기타에 기재된 적응증에 사용하기 위한 것이든지 간에, 종래기술에 공지된 화합물보다 더 효과적일 수 있고, 덜 독성일 수 있고, 더 긴 작용성일 수 있고, 더 용이하게 흡수될 수 있고, 더 안정적일 수 있고, 더 대사적으로 안정적일 수 있고, 더 친지성일 수 있고 더 친수성일 수 있고, 그리고/또는 더 양호한 약동학 프로파일(예컨대, 더 높은 경구 생체이용률 및/또는 더 낮은 클리어런스(clearance))를 가질 수 있고, 그리고/또는 기타 유용한 약리학적, 물리적 또는 화학적 특성을 가질 수 있다는 이점을 갖는다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭적으로-치환된 탄소 또는 질소 원자를 함유할 수 있고 광학적으로 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 따라서, 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 나타내지 않는 한, 화학식의 모든 카이럴, 부분입체이성질체, 라세미 형태, 에피머 형태 및 모든 기하 이성질체 형태가 의도되지 않는다. 화합물은 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울성이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 및 개별적인 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 단일 부분입체이성질체가 얻어진다. 본 발명의 화합물의 카이럴 중심은 S 또는 R 입체배치를 가질 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 정의된 입체화학적 배향을 갖는 2개 이상의 원자를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물을 나타내는데 사용되는 화학식은 전형적으로 단지 가능하게 몇 가지 상이한 호변이성질체 중 하나만 나타낼 것이다. 예를 들어, 많은 유형의 케톤기는 대응하는 엔올기와 평형 상태로 존재하는 것으로 알려져 있다. 마찬가지로, 많은 유형의 이민기가 엔아민기와 평형 상태로 존재한다. 주어진 화합물에 대해서 어떤 호변이성질체가 묘사되든지 관계없이, 그리고 어떤 것이 가장 널리 보급되든지에 관계 없이, 주어진 화학식의 모든 호변이성질체가 의도된다.
또한, 본 발명의 화합물을 구성하는 원자는 이러한 원자의 모든 동위원소 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는, 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 동일한 원자번호이지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 그리고 제한 없이, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 이중수소를 포함하고, 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 전구약물로서 기능하거나 또는 전구약물로서 가능하도록 유도체화될 수 있다. 이러한 전구약물은 약제의 수많은 바람직한 특성(예컨대, 용해도, 생체이용률, 제조 등)을 향상시키는 것으로 알려져 있기 때문에, 본 발명의 몇몇 방법에서 이용되는 화합물은, 필요한 경우, 전구약물 형태로 전달될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물뿐만 아니라 전구약물을 전달하는 방법을 상정한다. 본 발명에 이용되는 화합물의 전구약물은, 변형이 모 화합물에 대해서 일상적인 조작으로 또는 생체내에서 절단되는 방식으로 화합물에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 따라서, 전구약물은, 예를 들어, 전구약물이 환자에게 투여될 경우, 하이드록시, 아미노, 또는 카복실산을 각각 형성하도록 절단되는 임의의의 기에 하이드록시, 아미노 또는 카복시기가 결합되는 본 명세서에 기재된 화합물을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 염 또는 비-염 형태로 존재한다. 염 형태(들)에 관하여, 몇몇 실시형태에서, 염이 전체로서 약제학적으로 허용 가능한 한, 본 명세서에 제공된 화합물의 임의의 염 형태의 일부를 형성하는 특정 음이온 또는 양이온이 임계적이지 않다. 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 및 사용 방법의 추가의 예는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (2002)](참조에 의해 본 명세서에 편입됨)에 제시되어 있다.
많은 유기 화합물이 그 속에서 이들이 반응하거나 또는 이들이 석출 또는 결정화되는 용매와 복합체를 형성할 수 있음이 이해될 것이다. 이들 복합체는 "용매화물"로 알려져 있다. 용매가 물인 경우, 복합체는 "수화물"로 알려져 있다. 또한 많은 유기 화합물이 결정질 형태 및 비정질 형태를 비롯하여 하나 초과의 고체 형태로 존재할 수 있음이 이해될 것이다. 임의의 용매화물을 비롯하여 본 명세서에서 제공되는 화합물의 모든 고체 형태는 본 발명의 범위 내이다.
II. 염증성 사이토카인 IL-17과 연관된 질환
다양한 보고는 류마티스 관절염, 건선 및 건선성 관절염, 염증성 장질환(비제한적으로 크론병을 포함함), 다발성 경화증, 자가면역 신장염, 자가면역 포도막염, 제1형 당뇨병 및 강직성 척추염을 비롯한 많은 자가면역 질환의 발병에 염증성 사이토카인 IL-17이 연루되었음을 나타내었다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 제공된 화합물은 이들 질환 또는 장애 중 하나 이상을 치료하거나 예방하기 위해 환자에게 투여될 수 있다. Th17 세포로 알려진 T 림프구의 유형은 IL-17의 일차 공급원이다. IL-17 계열의 다중 구성원이 있다. 처음 확인된 구성원인, IL-17A는 통상적으로 IL-17로 지칭된다. IL-17는 동종이량체를 형성하도록 다이설파이드 결합에 의해 연결된 2개의 단량체로 구성된다 (Miossec and Kolls, 2012). IL-17A 외에도, 다른 주요한 계열의 구성원은 IL-17F이다. 일부 증거는 IL-17F 및 IL-17A가, 비록 이들이 공통적인 많은 효과를 가지지만, 특정 설정, 예컨대, 폐 염증에서 상이한 효과를 가질 수 있다는 것을 시사한다. IL-17 사이토카인은 선택 세포 유형의 막에 위치된 IL-17 수용체(IL-17R)에 결합한다. 비록 다중 아형의 IL-17 수용체가 있지만, IL-17RA/IL-17RC 복합체가 IL-17A 및 IL-17F의 활성도에 필요하다. IL-17RA는 대부분의 인터류킨 수용체에 의해 이용된 야누스 키나제/신호변환체 및 활성제의 전사(JAK/STAT) 경로보다는 어댑터 단백질(ACT1)을 포함하는 경로를 통해 신호전달의 흔치않은 특성을 갖는다. IL-17RA에 IL-17A의 결합은 미토겐-활성화된 단백질 키나제(MAPK) 경로의 전-염증성 핵 인자-카파 B(NF-κB) 경로 및 전-염증성 요소, 예컨대, JUN N-말단 키나제(JNK), p38 및 세포외 신호-관련된 키나제(ERK)를 활성화시킨다. IL-17 활성도는 간엽 세포로부터 IL-6 및 IL-8의 분비를 자극하고 혈액 및 조직에서 중성구의 축적과 함께 열을 유발시킨다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 제공된 화합물은 간엽 세포로부터 IL-6 및 IL-8의 분비를 저해하기 위해 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 제공된 화합물은 환자에서 열을 방지하거나 저해하기 위해 환자에게 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 제공된 화합물은 환자의 혈액 또는 조직에서 중성구의 축적을 방지하기 위해 환자에게 투여될 수 있다.
급성 염증에 대한 이의 기여 외에도, IL-17은 또한 만성 염증에 기여할 수 있다(Miossec and Kolls, 2012). 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 제공된 화합물은 만성 염증을 예방하거나 치료하기 위해 환자에게 투여될 수 있다. IL-17은 다른 효과들 중에서도 관절에서 연골을 분해시킬 수 있는 기질 금속 단백분해효소(MMP)의 생산을 자극시킨다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 제공된 화합물은 환자의 연골의 열화를 예방하거나 치료하기 위해 환자에게 투여될 수 있다. IL-17은 또한 파골 세포의 분화 및 활성화와 뼈 열화를 초래하는 골아세포에서 NF-κB 리간드(RANKL)의 수용체 활성제의 발현을 증가시킨다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 제공된 화합물은 환자의 뼈의 열화를 예방하거나 치료하기 위해 환자에게 투여될 수 있다. 노출된 표적 세포에 의존하여, IL-17은 IL-6, IL-8, IL-1, 종양 괴사 인자(TNF), MMP, 산화질소, 또는 염증성 병태에 연루된 몇 가지 다른 단백질(예컨대, 조직 인자, CCL20, G-CSF 및 GM-CSF)의 생산을 자극할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 제공된 화합물은 IL-6, IL-8, IL-1, 종양 괴사 인자(TNF), MMP, 산화질소, 또는 염증성 병태에 연루된 몇 가지 다른 단백질(예컨대, 조직 인자, CCL20, G-CSF 및 GM-CSF)의 생산을 저해하기 위해 환자에게 투여될 수 있다.
비록 IL-17은 침입한 병원체에 대해 면역 반응에서 역할을 수행하지만, 과도한 IL-17 활성은 감염에 대한 과도한 면역반응과 연관된 병리학에 연루된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 제공된 화합물은 감염에 대한 과도한 면역반응을 예방하거나 치료하기 위해 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, IL-17은 톡소플라스마 곤디이 감염과 연관된 중증 신경염증 및 리슈마니아 감염과 연관된 병변의 증가된 중증도에 연루된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 제공된 화합물은 신경염증, 예를 들어, 톡소플라스마 곤디이 감염과 연관된 신경염증을 치료하거나 예방하기 위해 환자에게 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 제공된 화합물은 리슈마니아 감염과 연관된 병변을 치료하거나 예방하기 위해 환자에게 투여될 수 있다. 이들 및 다른 사례에서, IL-17은 감염을 영속시키고, 과도한 염증반응을 촉진시키고, 감염원의 청소능을 저해하는데 역할을 수행하는 것으로 나타난다(Waite and Skokos, 2012). 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 제공된 화합물은 과도한 염증 반응을 방지하고/하거나 감염원의 청소능을 촉진시키기 위해 환자에게 투여될 수 있다.
IL-17을 표적화하는 약물은 건선, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 포도막염, 베체트병, 건선성 관절염, 크론병, 류마티스성 다발근육통, 안구 건조 증후군, 다발성 경화증, 이식편대숙주 질환, 및 천식을 비롯한, 다양한 염증성 병태에 대해 임상시험에 들어갔다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 제공된 화합물은 이들 질환 또는 장애 중 하나 이상을 치료하거나 예방하기 위해 환자에게 투여될 수 있다. 전임상 증거는 또한 제1형 당뇨병의 병리학에 IL-17을 연루시키고, Th17 세포는 성인형 스틸 장애, 또 다른 자가면역 질환이 있는 환자에서 상승된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 제공된 화합물은 제1형 당뇨병을 치료하기 위해 환자에게 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 제공된 화합물은 성인형 스틸 장애를 치료하거나 예방하기 위해 환자에게 투여될 수 있다. Th17 세포의 활성은 동종이계 줄기세포(예를 들어, 골수) 이식에 따른 이식편대숙주 질환의 발달에 연루된다(Fujiwara, et al., 2014). 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 제공된 화합물은, 예를 들어, 동종이계 줄기세포(예를 들어, 골수) 이식에 따른 이식편대숙주 질환을 치료하거나 예방하기 위해 환자에게 투여될 수 있다. 현재까지 많은 증거가 제공되었기 때문에, IL-17의 발현을 감소시키거나 또는 다르게는 순환 또는 표적 조직(예를 들어, 항-IL17 단클론성 항체)에서 이의 수준을 감소시키는 요법은 자가면역 질환 및 다른 염증성 병태의 치료에서 넓은 적용을 가질 수 있었기 쉽다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 제공된 화합물은 IL-17의 발현 또는 순환이나 표적 조직(예를 들어, 항-IL17 단클론성 항체)에서 그의 수준을 감소시키기 위해 환자에게 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 제공된 화합물은 자가면역 질환 또는 다른 염증성 병태를 치료하기 위해 환자에게 투여될 수 있다.
IL-17의 과잉생산 또는 상승된 수의 Th17 세포는 자가면역 질환, 신경 장애, 심혈관 질환, 암, 정신 및 신경정신 장애, 급성 및 만성 염증성 병태, 만성 통증증후군, 장기거부반응 또는 이식편대숙주 질환, 또는 천식 및 다른 알러지성 병태를 비롯한 다수의 병태의 환자 연구 또는 동물 모델에서 보고되었다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 제공된 화합물은 이들 질환 또는 장애 중 하나 이상을 치료하거나 예방하기 위해 환자에게 투여될 수 있다.
Th17 세포의 분화 및 이의 IL-17의 생산은 둘 다 핵 호르몬 수용체 계열의 구성원인, 레티노이드 고아 수용체 RORγt에 의해 상당한 정도로 조절된다. RORγt의 발현은 모든 유형의 Th17 세포에 공통적이다. RORγ는 또한 γδ T 세포, 선천적인 림프양 세포, 및 림프조직 유도체 세포를 비롯한, 다른 세포 유형에서 IL-17의 생산을 조절한다(Bronner et al., 2017). RORγt 활성의 억제는 IL-17의 감소된 발현을 초래한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 제공된 화합물은 RORγt 활성을 저해하기 위해 환자에게 투여될 수 있다.
본 명세서에서 제공된 화합물 및 조성물은 Th17 세포로의 분화를 유도하는 것으로 알려진 사이토카인의 혼합물에 노출된 인간 T 세포의 배양물에서 IL-17 생산을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, RORγt의 역효능제로서 작용하는 능력이 또한 실증된다. 어떤 이론에 의해서도 얽매이기를 원치 않지만, 예를 들어, ROR γt-독립적인 기전은 IL-17 생산의 억제에 기여하는 것으로 보인다고 여겨진다. 따라서, 본 명세서에서 제공된 화합물 및 조성물은 Th17 세포로의 T 세포의 분화를 억제할뿐만 아니라 성숙한 Th17 세포에 의한 IL-17의 생산을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 이들 실시형태 중 몇몇에서, 최종 결과는 IL-17 수준에서의 감소이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 제공된 화합물은 환자의 조직 또는 기관 중 하나 이상에서 IL-17 생산을 억제하기 위해 환자에게 투여될 수 있다.
III. 약제학적 제형 및 투여 경로
다른 양상에 있어서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여를 위하여, 약제학적 제형(약제학적 제제, 약제학적 조성물, 약제학적 제품, 약효 제품, 의학품, 약물 또는 약제로도 지칭됨)은 표시된 투여 경로에 적합한 1종 이상의 부형제 및/또는 약물 담체와 함께 제형화된 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 화합물은 인간 및/또는 가축 환자의 치료를 받을 수 있는 방식으로 제형화된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제형은 1종 이상의 본 명세서에 개시된 화합물을 1종 이상의 하기 부형제와 혼합 또는 배합하는 단계를 포함한다: 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스터, 셀룰로스 알킬 에스터, 탤크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 이산화규소, 인산 및 황산의 나트륨염 및 칼슘염, 라우릴황산나트륨, 젤라틴, 아카시아, 나트륨 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐 알코올. 몇몇 실시형태에 있어서, 예컨대, 경구 투여를 위하여, 약제학적 제형은 정제화 또는 캡슐화될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 면실유, 땅콩 오일, 참깨유, 벤질 알코올, 염화나트륨, 및/또는 각종 완충제에 용해 또는 슬러리화될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 약제학적 제형은 약제학적 작동, 예컨대, 멸균화를 받을 수 있고/있거나, 약물 담체 및/또는 부형제, 예컨대, 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 캡슐화제, 예컨대, 지질, 덴드리머, 중합체, 단백질, 예컨대, 알부민, 핵산 및 완충제를 함유할 수 있다.
약제학적 제형은 각종 방법으로, 예컨대, 경구로 또는 주사로(예컨대, 피하, 정맥내 및 복강내) 투여될 수 있다. 투여 경로에 따라서, 본 명세서에 개시된 화합물은 해당 화합물을 비활성화시킬 수 있는 기타 자연 상태 및 산 작용으로부터 화합물을 보호하는 재료로 코팅될 수 있다. 비경구 투여 이외의 방식에 의해 활성 화합물을 투여하기 위하여, 해당 화합물을 비활성화를 방지하기 위한 재료로 코팅하거나 이 재료와 공동 투여하는 것이 필요할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 활성 화합물은 적절한 담체, 예를 들어, 리포솜 또는 희석제 중에 환자에게 투여될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 희석제는 식염수 및 수성 완충 용액을 포함한다. 리포솜은 수중유중수 CGF 에멀션뿐만 아니라 통상의 리포솜을 포함한다.
본 명세서에 개시된 화합물은 또한 비경구, 복강내, 척수내, 또는 대뇌내로 투여될 수 있다. 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물 중에 그리고 오일 중에 제조될 수 있다. 통상의 저장 및 사용 조건하에, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위하여 보존제를 함유할 수 있다.
주사 용도에 적합한 약제학적 조성물은 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제제용의 멸균 수성 용액(여기서 수용성) 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 분산액 매체 또는 용매일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 코팅, 예컨대, 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 필요로 하는 입자 크기의 유지에 의해 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 각종 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 조성물 중에 등장성 제제, 예를 들어, 당, 염화나트륨 또는 폴리알코올, 예컨대, 만니톨 및 소르비톨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 조성물에 포함함으로써 일어날 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물은, 예를 들어, 불활성 희석제 또는 동화 가능한 식용 담체와 함께 경구 투여될 수 있다. 화합물 및 기타 성분은 또한 경질 또는 연질-셸 젤라틴 캡슐에 동봉되거나, HPMC 캡슐로 캡슐화되거나, 정제로 압착되거나 또는 환자의 식이에 직접 혼입될 수 있다. 경구 치료적 투여를 위하여, 본 명세서에 개시된 화합물은 부형제와 함께 혼입되어, 삼킬 수 있는 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 조성물 및 제제 중 치료용 화합물의 백분율은, 물론 다양할 수 있다. 이러한 약제학적 제형 내 치료용 화합물의 양은 적합한 투여량이 얻어지게 하는 양이다.
치료용 화합물은 또한 피부, 눈, 귀 또는 점막으로 국소 투여될 수 있다. 치료용 화합물의 국소 투여는 국소 용액, 로션, 크림, 연고, 겔, 폼(foam), 경피 패치, 또는 팅크제(tincture)로서 화합물의 제형을 포함할 수 있다. 치료용 화합물이 국소 투여용으로 제형화되는 경우, 화합물은 투여되는 조직을 통한 화합물의 침투성을 증가시키는 1종 이상의 제제와 조합될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 국소 투여가 눈에 투여되는 것이 상정된다. 이러한 투여는 각막, 결막 또는 공막의 표면에 적용될 수 있다. 어떠한 이론에도 얽매이길 원치 않지만, 눈의 표면에의 투여는 치료용 화합물이 눈의 후방부에 도달하게 하는 것으로 여겨진다. 안과용 국소 투여는 용액, 현탁액, 연고, 겔 또는 에멀션으로서 제형화될 수 있다. 마지막으로, 국소 투여는 또한 점막, 예컨대, 구강의 내부에의 투여를 포함할 수 있다. 이러한 투여는 점막 내 특정 장소, 예컨대, 치아, 상처 또는 궤양에 직접 행해질 수 있다. 대안적으로, 폐로의 국부 전달이 요망된다면, 치료용 화합물은 건조-분말 또는 에어로졸 제현으로 흡입에 의해 투여될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위하여 투여 단위 형태로 비경구 조성물을 제형화하는 것이 유리할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 투여 단위 형태는 치료될 환자에 대해서 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며; 각 단위는 요구되는 약제학적 담체와 회합하여 목적하는 치료 효과를 내도록 계산된 미리 결정된 양의 치료용 화합물을 함유한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 투여 단위 형태에 대한 사양은 (a) 치료용 화합물의 고유한 특성 및 달성될 특정 치료 효과 및 (b) 환자에서 선택된 병태의 치료를 위하여 이러한 치료용 화합물을 배합하는 당업계에서의 고유한 제한에 의해 그리고 이에 의해 직접 좌우된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 활성 화합물은 환자의 병태와 연관된 병태를 치료하는데 충분한 치료적 유효 용량으로 투여된다. 예를 들어, 화합물의 효능은 인간 또는 다른 동물에서 질환을 치료함에 있어서 효능을 예측할 수 있는 동물 모델 시스템에서 평가될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 치료용 화합물을 위한 유효 용량 범위는 각종 상이한 동물에 대한 동물 연구에서 결정된 유효 용량으로부터 외삽될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 인간 등가 용량(HED)(㎎/㎏)은 이하의 식에 따라서 계산될 수 있다(예컨대, 문헌[Reagan-Shaw et al., FASEB J., 22(3):659-661, 2008] 참조, 이것은 참조에 의해 본 명세서에 편입됨):
HED(㎎/㎏) = 동물 용량(㎎/㎏)×(동물 Km/인간 Km)
환산된 Km 인자의 사용은 오로지 체질량에 기초한 것이라기보다 오히려 체표면적(body surface area: BSA)에 기초한 HED 값을 가져온다. 인간 및 각종 동물에 대한 Km값은 잘 알려져 있다. 예를 들어, 평균 60㎏ 인간(1.6㎡의 BSA를 가짐)에 대한 Km은 37인 반면, 20㎏ 소아(BSA 0.8㎡)는 25의 Km을 가질 것이다. 몇몇 관련 동물 모델에 대한 Km은 또한 하기를 포함하여 잘 알려져 있다: 3의 마우스 Km(0.02㎏의 체중 및 0.007의 BSA를 고려할 때); 5의 햄스터 Km(0.08㎏의 체중 및 0.02의 BSA를 고려할 때); 6의 래트 Km(0.15㎏의 체중 및 0.025의 BSA를 고려할 때) 및 12의 원숭이 Km(3㎏의 체중 및 0.24의 BSA를 고려할 때).
치료용 조성물의 정확한 양은 의사의 판단에 따라 좌우되고 각 개체에 특이적이다. 그럼에도 불구하고, 계산된 HED 용량은 일반적인 가이드를 제공한다. 용량에 영향을 미치는 기타 인자는 환자의 물리적 및 임상적 상태, 투여 경로, 의도된 치료 목적 및 역가, 특정 치료용 제형의 안정성 및 독성을 포함한다.
환자에게 투여되는 본 개시내용의 화합물 또는 본 개시내용의 화합물을 포함하는 조성물의 실제 투여량은 물리적 및 생리학적 인자, 예컨대, 치료되는 동물의 유형, 연령, 성별, 체중, 병태의 중증도, 치료 중인 질환의 유형, 이전의 또는 현행 치료적 개입, 환자의 특발증 및 투여 경로에 의해 결정될 수 있다. 이들 인자는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 투여를 담당하는 의사는 전형적으로 조성물 중의 활성 성분(들)의 농도 및 개별 환자에 대한 적절한 용량(들)을 결정할 것이다. 용량은 임의의 합병증의 이벤트에서 개별적인 의사에 의해 조절될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 치료적 유효량은 전형적으로 (위에서 논의된 인자 및 투여 모드의 과정에 따라서) 1일 또는 수일 동안 1일 1회 이상의 용량 투여로 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 약 1000 ㎎/㎏, 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 750 ㎎/㎏, 약 100 ㎎/㎏ 내지 약 500 ㎎/㎏, 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 250 ㎎/㎏, 약 10 ㎎/㎏ 내지 약 150 ㎎/㎏으로 다양할 것이다. 다른 적합한 용량 범위는 1㎎/일 내지 10,000㎎/일, 100㎎/일 내지 10,000㎎/일, 500㎎/일 내지 10,000㎎/일, 및 500㎎/일 내지 1,000㎎/일을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 그 양은 10,000㎎/일 미만, 750㎎/일 내지 9,000㎎/일의 범위이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 약제학적 제형 중 활성 화합물의 양은 약 1 내지 약 100 중량%이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 약제학적 제형 중 활성 화합물의 양은 약 10 내지 약 90, 약 25 내지 약 75, 또는 약 50 중량%이다.
단일 또는 다회 용량의 제제가 상정된다. 다회 용량의 전달을 위한 목적하는 시간 간격은 단지 일상적인 것에 지나지 않는 실험을 이용해서 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일례로서, 환자는 대략 12-시간 간격에서 1일 2회 용량 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제제는 하루 1일 투여된다.
제제(들)는 일상적인 스케줄로 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 일상적인 스케줄은 미리 결정된 지정된 시간 기간을 지칭한다. 일상적인 스케줄은, 그 스케줄이 미리 결정된 한, 동일하거나 또는 상이한 길이인 시간 기간을 포괄할 수 있다. 예를 들어, 일상적인 스케줄은 하루 2회, 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 주 1회 기준으로, 월 1회 기준으로 또는 이들 사이의 일 또는 주의 임의의 설정된 수로의 투여를 포함할 수 있다. 대안적으로, 미리 결정된 일상적인 스케줄은 처음 주 동안 매일 2회 기준으로, 이어서 수 개월 동안 하루 기준으로 등의 투여를 포함할 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 제제(들)가 경구로 섭취될 수 있고 식품 섭취 시에 의존하여 또는 이에 의존하지 않는 타이밍을 제공한다. 따라서, 예를 들어, 제제는 환자가 식사했을 때 또는 식사할 때와 무관하게 매일 아침 및/또는 매일 저녁에 취해질 수 있다.
IV. 병용 요법(combination therapy)
본 발명의 화합물은, 단일 요법으로서 사용하는데 부가해서, 또한 병용 요법에서의 용도를 발견할 수도 있다. 효과적인 병용 요법은, 두 제제를 포함하는 단일 조성물 또는 약리학적 제형으로 또는 동시에 투여되는 2가지 별도의 조성물 또는 제형으로 달성될 수 있되, 여기서 하나의 조성물이 본 발명의 화합물을 포함하고 다른 조성물이 제2 제제(들)를 포함한다. 대안적으로, 상기 요법은 수 분에서부터 수 개월까지의 범위의 간격으로 또 다른 제제 치료를 선행할 수 있거나 또는 후행할 수 있다.
이러한 병용 요법의 비제한적인 예는 또 다른 항-염증제, 화학요법제, 방사선 요법, 항우울제, 항정신병제, 항경련제, 기분안정화제, 항-감염제, 혈압강하제, 콜레스테롤-저하제 또는 혈중 지질의 다른 조절제, 체중 감소 촉진제, 항혈전제, 심혈관 사건, 예컨대, 심근경색증 또는 뇌졸중을 치료 또는 예방하기 위한 제제, 항당뇨제, 이식거부 또는 이식편대숙주 질환을 감소시키기 위한 제제, 항-관절염제, 진통제, 항-천식제 또는 호흡질환에 대한 다른 치료, 또는 피부 장애의 치료 또는 예방을 위한 제제와 본 발명의 1종 이상의 화합물의 조합을 포함한다. 본 발명의 화합물은 (비제한적으로) 암 백신을 비롯한, 암에 대한 환자의 면역반응을 개선하기 위해 설계된 제제와 조합될 수 있다. 문헌[Lu et al. (2011)](참조에 의해 본 명세서에 편입됨)을 참조한다.
V. 정의
화학기의 맥락에서 사용되는 경우: "수소"는 -H를 의미하고; "하이드록시"는 -OH를 의미하고; "옥소"는 =O를 의미하고; "카보닐"은 -C(=O)-를 의미하고; "카복시"는 -C(=O)OH(또한 -COOH 또는 -CO2H로도 기재됨)를 의미하고; "할로"는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미하고; "아미노"는 -NH2를 의미하고; "하이드록시아미노"는 -NHOH를 의미하고; "나이트로"는 -NO2를 의미하고; 이미노는 =NH를 의미하고; "사이아노"는 -CN을 의미하고; "아이소사이아닐"은 -N=C=O를 의미하고; "아지도"는 -N3를 의미하고; 1가의 맥락에서, "포스페이트"는 -OP(O)(OH)2 또는 이의 탈양성자화된 형태를 의미하고; 2가의 맥락에서, "포스페이트"는 -OP(O)(OH)O- 또는 이의 탈양성자화된 형태를 의미하고; "머캅토"는 -SH를 의미하고; "티오"는 =S를 의미하고; "설포닐"은 -S(O)2-를 의미하고; 그리고 "설피닐"은 -S(O)-를 의미한다.
화학식의 맥락에서, 기호 "-"는 단일 결합을 의미하고, "="는 이중 결합을 의미하고, "≡"는 삼중 결합을 의미한다. 기호 "
Figure pct00039
"는, 만약 존재한다면 단일 또는 이중인 선택적 결합을 나타낸다. 기호 "
Figure pct00040
"는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다. 따라서, 화학식
Figure pct00041
는, 예를 들어,
Figure pct00042
및
Figure pct00043
를 포괄한다. 그리고, 이러한 하나의 고리 원자가 하나 초과의 이중 결합의 일부를 형성하지 않는 것으로 이해된다. 또한, 공유 결합 기호 "-"는, 1 또는 2개의 입체생성 원자와 연결되는 경우, 임의의 바람직한 입체화학을 나타내지 않는 것에 유의한다. 대신에, 이것은 모든 입체이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물을 망라한다. 기호 "
Figure pct00044
"는, 결합을 가로질러 수직으로 그려진 경우(예컨대, 메틸에 대해서
Figure pct00045
), 그 기의 부착점을 나타낸다. 부착점은 전형적으로 단지 부착점을 애매하게 식별함에 있어서 독자를 돕기 위하여 보다 큰 기에 대해서 이 방법으로 식별되는 것에 유의한다. 기호 "
Figure pct00046
"는 쐐기의 두꺼운 말단에 부착된 기가 "그 페이지 밖으로" 나가는 단일 결합을 의미한다. 기호 "
Figure pct00047
"는 쐐기의 두꺼운 말단에 부착된 기가 "그 페이지 속으로" 들어가는 단일 결합을 의미한다. 기호 "
Figure pct00048
"는 이중 결합 주위의 기하형태(예컨대, E 또는 Z 중 어느 하나)가 한정되지 않은 단일 결합을 의미한다. 따라서, 두 옵션뿐만 아니라 이들의 조합이 의도된다. 본 출원에서 나타낸 구조의 원자에 대한 임의의 한정되지 않은 가전자는 그 원자에 결합된 수소 원자를 함축적으로 나타낸다. 탄소 원자에 대한 볼드체 점은 그 탄소에 부착된 수소가 지면의 평면으로부터 배향되는 것을 나타낸다.
변수가 고리계 상에 "부유기", 예를 들어, 화학식
Figure pct00049
중의 "R"기로서 묘사되는 경우, 변수는, 안정적인 구조가 형성되는 한, 묘사된, 함축된, 또는 분명히 정의된 수소를 비롯하여, 고리 원자 중 어느 것에 부착된 임의의 수소 원자를 대체할 수 있다. 변수가 접합된 고리계 상의 "부유기"로서, 예를 들어, 하기 화학식
Figure pct00050
중의 "R"기로서 묘사되는 경우, 변수는 달리 특정되지 않는 한 접합된 고리 중 어느 하나의 고리 원자 중 어느 하나에 부착된 임의의 수소를 대체할 수 있다. 교체 가능한 수소는, 안정적인 구조가 형성되는 한, 묘사된 수소(예컨대, 상기 화학식 중 질소에 부착된 수소), 함축된 수소(예컨대, 도시되지 않았지만 존재하는 것으로 이해되는 상기 화학식 중의 수소), 분명히 정의된 수소, 및 그 존재가 고리 원자의 동질성에 따라 좌우되는 선택적 수소(예컨대, X가 -CH-와 동일한 경우 X기에 부착된 수소)를 포함한다. 묘사된 예에서, R은 접합된 고리계의 5-원 또는 6-원 고리 상에 존재할 수 있다. 상기 화학식에서, 괄호 안에 포함된 R 바로 뒤의 아래첨자 문자 "y"는, 수치 변수를 나타낸다. 달리 특정되지 않는 한, 이 변수는 고리 또는 고리계의 교체 가능한 수소 원자의 최대수로만 제한되는, 0, 1, 2, 또는 2보다 큰 임의의 정수일 수 있다.
화학기 및 화합물 부류에 대해서, 그 기 또는 부류 내의 탄소 원자의 수는 다음과 같이 표시된 바와 같다: "Cn"은 그 기/부류 내 탄소 원자의 정확한 수(n)를 규정한다. "C≤n"은 그 기/부류 내일 수 있는 탄소 원자의 최대수(n)을 규정하고, 최소수는 당해 기/부류에 대해서 가능한 한 작은 것이다. 예를 들어, "알킬(C≤8)", "사이클로알칸다이일(C≤8)", "헤테로아릴(C≤8)" 및 "아실(C≤8)"기 내의 탄소 원자의 최소수가 1이고, "알켄일(C≤8)", "알킨일(C≤8)" 및 "헤테로사이클로알킬(C≤8)"기 내의 탄소 원자의 최소수가 2이며, "사이클로알킬(C≤8)"기 내의 탄소 원자의 최소수가 3이고, 그리고 "아릴(C≤8)" 및 "아렌다이일(C≤8)"기 내의 탄소 원자의 최소수가 6인 것으로 이해된다. "Cn-n'"은 그 기 내의 탄소 원자의 최소수(n)와 최대수(n') 둘 다를 규정한다. 따라서, "알킬(C2-10)"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 지칭한다. 이들 탄소수 표시자는 이것이 수식하는 화학기 또는 부류를 선행 또는 후행할 수 있고, 의미상 어떠한 변화도 의미하는 일 없이 괄호 안에 들어갈 수 있거나 또는 들어가지 않을 수 있다. 따라서, 용어 "C5 올레핀", "C5-올레핀", "올레핀(C5)", 및 "올레핀C5"는 모두 동의어이다. 본 명세서에서 정의된 화학기 또는 화합물 부류의 어느 하나가 용어 "치환된"으로 수식된 경우, 수소 원자를 대신하는 모이어티 내 임의의 탄소 원자는 계수되지 않는다. 따라서, 총 7개의 탄소 원자를 갖는 메톡시헥실은 치환된 알킬(C1-6)의 일례이다. 달리 특정되지 않는 한, 탄소 원자 제한 없이 청구항 세트에 열거된 임의의 화학기 또는 화합물 부류는 12 이하의 탄소 원자 제한을 갖는다.
용어 "포화된"은, 화합물 또는 화학기를 수식하는데 사용될 경우, 이하에 언급된 것을 제외하고, 화합물 또는 화학기가 탄소-탄소 이중 결합도 탄소-탄소 삼중 결합도 갖지 않는 것을 의미한다. 이 용어가 원자를 수식하는데 사용될 경우, 이것은 원자가 임의의 이중 또는 삼중 결합의 부분이 아닌 것을 의미한다. 포화된 기의 치환된 버전의 경우에, 1개 이상의 탄소 산소 이중 결합 또는 탄소 질소 이중 결합이 존재할 수 있다. 그리고 이러한 결합이 존재할 경우, 케토-엔올 호변이성질현상 또는 이민/엔아민 호변이성질현상의 일부로서 일어날 수 있는 탄소-탄소 이중 결합은 배제되지 않는다. 용어 "포화된"이 물질의 용액을 수식하는데 사용될 경우, 이것은 그 물질이 더이상 그 용액 용해될 수 없는 것을 의미한다.
용어 "지방족"은 그렇게 수식된 화합물 또는 화학기가 비환식 또는 환식, 그러나 비-방향족 화합물 또는 기인 것을 의미한다. 지방족 화합물/기에서, 탄소 원자는 직쇄, 분지쇄, 또는 비-방향족 고리(지환식)에 함께 접합될 수 있다. 지방족 화합물/기는 포화될 수 있고, 즉, 단일의 탄소-탄소 결합(알칸/알킬)에 의해 접합될 수 있거나, 또는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합(알켄/알켄일)으로 또는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합(알킨/알킨일)으로 불포화될 수 있다.
용어 "방향족"은, 그와 같이 변형된 화합물 또는 화학기가 완전 접합된 환식 π 시스템에서 4n+2개 원자를 갖는 원자의 평면형 불포화 고리를 갖는 것을 의미한다.
용어 "알킬"은, 부착점으로서 탄소 원자를 갖고, 선형 또는 분지형 비환식 구조를 가지며, 그리고 탄소 및 수소 이외의 원자를 갖지 않는 1가 포화 지방족 기를 지칭한다. -CH3(Me), -CH2CH3(Et), -CH2CH2CH3(n-Pr 또는 프로필), -CH(CH3)2(i-Pr, i Pr 또는 아이소프로필), -CH2CH2CH2CH3(n-Bu), -CH(CH3)CH2CH3(sec-부탄일), -CH2CH(CH3)2(아이소부탄일), -C(CH3)3(tert-부탄일, t-부탄일, t-Bu 또는 t Bu) 및 -CH2C(CH3)3(네오-펜틸)기는 알킬기의 비제한적인 예이다. 용어 "알칸다이일"은, 부착점(들)으로서 1 또는 2개의 포화 탄소 원자(들)와 함께, 선형 또는 분지형 비환식 구조를 갖고, 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 갖지 않고 그리고 탄소 및 수소 이외의 원자를 갖지 않는 2가 포화 지방족 기를 지칭한다. -CH2-(메틸렌), -CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2- 및 -CH2CH2CH2-기는 알칸다이일기의 비제한적인 예이다. 용어 "알킬리덴"은 2가기 =CRR'를 지칭하되, 여기서 R 및 R'은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 알킬리덴기의 비제한적인 예는 =CH2, =CH(CH2CH3) 및 =C(CH3)2를 포함한다. "알칸"은, R이 알킬기(이 용어는 위에서 정의됨)인 화학식 H-R을 갖는 화합물의 부류를 지칭한다.
용어 "사이클로알킬"은, 부착점으로서 탄소 원자를 갖고(상기 탄소 원자는 1개 이상의 비-방향족 고리 구조의 일부를 형성함), 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 갖지 않고 그리고 탄소 및 수소 이외의 원자를 갖지 않는 1가 포화 지방족 기를 지칭한다. 비제한적인 예는 -CH(CH2)2(사이클로프로필), 사이클로부탄일, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실(Cy)을 포함한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 상기 용어는 비-방향족 고리 구조의 탄소 원자에 부착된 1개 이상의 알킬기(허용되는 탄소수 제한)의 존재를 배제하지 않는다. 용어 "사이클로알칸다이일"은, 부착점으로서의 2개의 탄소 원자를 갖고, 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 갖지 않으며 그리고 탄소 및 수소 이외의 원자를 갖지 않는 2가 포화 지방족 기를 지칭한다.
Figure pct00051
기는 사이클로알칸다이일기의 비제한적인 예이다. "사이클로알칸"은, R이 사이클로알킬(이 용어는 위에서 정의됨)인 화학식 H-R을 갖는 화합물의 부류를 지칭한다.
용어 "알켄일"은, 탄소 원자 부착점으로서 탄소 원자를 갖고, 선형 또는 분지형, 비환식 구조를 갖고, 적어도 1개의 비방향족 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 탄소-탄소 삼중 결합이 없으며 탄소 및 수소 이외의 원자가 없는 1가의 불포화 지방족 기를 지칭한다. 비제한적인 예는 -CH=CH2(비닐), -CH=CHCH3, -CH=CHCH2CH3, -CH2CH=CH2(알릴), -CH2CH=CHCH3 및 -CH=CHCH=CH2를 포함한다. 용어 "알켄다이일"은, 부착점으로서의 2개의 탄소 원자, 선형 또는 분지형 비환식 구조, 적어도 1개의 비방향족 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 탄소-탄소 삼중 결합이 없으며 탄소 및 수소 이외의 원자가 없는 2가의 불포화 지방족 기를 지칭한다. -CH=CH-, -CH=C(CH3)CH2-, -CH=CHCH2- 및 -CH2CH=CHCH2-기는 알켄다이일기의 비제한적인 예이다. 단, 알켄다이일기가 지방족인 경우, 일단 두 단부에 접속되면, 이 기는 방향족 구조의 일부를 형성하는 것을 배제하지 않는 것에 유의한다. 용어 "알켄"과 "올레핀"은 동의어이고, R이 알켄일(이 용어는 위에서 정의됨)인 화학식 H-R을 갖는 화합물의 부류를 지칭한다. 마찬가지로, 용어 "말단 알켄" 및 "α-올레핀"은 동의어이고 단지 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알켄을 지칭하며, 그 결합은 분자의 말단에서의 비닐기의 일부이다.
용어 "알킨일"은 부착점으로서 탄소 원자를 갖고, 선형 또는 분지형 비환식 구조를 갖고, 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고, 그리고 탄소 및 수소 이외의 원자를 갖지 않는 1가의 불포화 지방족 기를 지칭한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 알킨일은 1개 이상의 비-방향족 탄소-탄소 이중 결합의 존재를 배제하지 않는다. -C≡CH, -C≡CCH3 및 -CH2C≡CCH3기는 알킨일기의 비제한적인 예이다. "알킨"은 R이 알킨일인 화학식 H-R을 갖는 화합물의 부류를 지칭한다. 이들 용어 중 어느 하나가 "치환된" 수식어와 사용되는 경우, 1개 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH 또는 -S(O)2NH2로 대체되어 있다.
용어 "아릴"은 "치환된" 수식어 없이 사용되는 경우, 부착점으로서 방향족 탄소 원자를 갖고, 상기 탄소 원자가 1개 이상의 방향족 고리 구조의 일부를 형성하고, 각각이 모두 탄소인 6개의 고리 원자를 갖고, 그 기가 탄소 및 수소 이외의 원자로 구성되지 않는 1가의 불포화 방향족 기를 지칭한다. 1개 초과의 고리가 존재하는 경우, 고리는 접합될 수 있거나 또는 미접합될 수 있다. 미접합 고리는 공유 결합과 연결된다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 아릴은 제1 방향족 고리 또는 존재하는 임의의 추가의 방향족 고리에 부착된 1개 이상의 알킬기(하용되는 탄소수 제한)의 존재를 배제하지 않는다. 아릴기의 비제한적인 예는 페닐(Ph), 메틸페닐, (다이메틸)페닐, -C6H4CH2CH3(에틸페닐), 나프틸 및 바이페닐로부터 유래된 1가 기(예컨대, 4-페닐페닐)를 포함한다. 용어 "아렌다이일"은, 부착점으로서 2개의 방향족 탄소 원자를 갖고, 상기 탄소 원자가 1개 이상의 6-원 방향족 고리 구조의 일부를 형성하되, 각각은 모두 탄소인 6개의 고리 원자를 갖고, 2가의 기가 탄소 및 수소 이외의 원로 구성되지 않는 2가의 방향족 기를 지칭한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 아렌다이일은 제1 방향족 고리 또는 존재하는 임의의 추가의 방향족 고리에 부착된 1개 이상의 알킬기(하용되는 탄소수 제한)의 존재를 배제하지 않는다. 하나 초과의 고리가 존재할 경우, 고리는 접합될 수 있거나 또는 미접합될 수 있다. 미접합 고리는 공유 결합과 연결된다. 아렌다이일기의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00052
및
Figure pct00053
.
"아렌"은 R이 아릴(이 용어는 위에서 정의됨)인 화학식 H-R을 갖는 화합물의 부류를 지칭한다. 벤젠 및 톨루엔은 아렌의 비제한적인 예이다.
용어 "아르알킬"은, 용어 알칸 다이일 및 아릴이 각각 위에서 제공된 정의와 일치하는 방식으로 사용되는 1가 기인 -알칸다이일-아릴을 지칭한다. 비제한적인 예는 페닐메틸(벤질, Bn) 및 2-페닐-에틸이다.
용어 "헤테로아릴"은 부착점으로서 방향족 탄소 원자 또는 질소 원자를 갖고, 상기 탄소 원자 또는 질소 원자가 1개 이상의 방향족 고리 구조의 일부를 형성하고, 각각은 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 1가의 방향족 기를 지칭하되, 여기서 방향족 고리 구조(들)의 고리 원자 중 적어도 1개가 질소, 산소 또는 황이고, 헤테로아릴기가 탄소, 수소, 방향족 질소, 방향족 산소 및 방향족 황 이외의 원자로 구성되지 않는다. 1개 초과의 고리가 존재할 경우, 고리는 접합된다. 용어 헤테로아릴은 1개 이상의 고리 원자에 부착된 1개 이상의 알킬 또는 아릴기(허용되는 탄소수 제한)의 존재를 배제하지 않는다. 헤테로아릴기의 비제한적인 예는 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸일, 퓨란일, 이미다졸릴(Im), 인돌릴, 인다졸릴(Im), 아이소옥사졸일, 메틸피리딘일, 옥사졸일, 옥사다이아졸일, 페닐피리딘일, 피리딘일(피리딜), 피롤릴, 피리미딘일, 피라진일, 퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살린일, 트라이아진일, 테트라졸일, 티아졸일, 티엔일 및 트라이아졸릴을 포함한다.
용어 "헤테로아렌다이일"은, 2개의 부착점으로서 2개의 방향족 탄소 원자, 2개의 방향족 질소 원자 또는 1개의 방향족 탄소 원자 및 1개의 방향족 질소 원자를 갖고, 상기 원자들은 하나 이상의 방향족 고리 구조(들)의 일부를 형성하고, 방향족 고리 구조(들)의 고리 원자 중 적어도 1개가 질소, 산소 또는 황인 3 내지 8개의 고리 원자를 각각 갖고, 2가의 기가 탄소, 수소, 방향족 질소, 방향족 산소 또는 황 이외의 원자로 이루어지지 않은 2가의 방향족 기를 지칭한다. 1개 초과의 고리가 존재할 경우, 고리는 접합되고; 그러나 용어 헤테로아렌다이일은 1개 이상의 고리 원자에 부착된 1개 이사의 알킬 또는 알킬기(허용되는 탄소수 제한)의 존재를 배제하지 않는다. 헤테로아렌다이일기의 비제한적인 예는
Figure pct00054
및
Figure pct00055
를 포함한다. 용어 "N-헤테로아릴"은 부착점으로서 질소 원자를 가진 헤테로아릴기를 지칭한다. "헤테로아렌"은, R이 헤테로아릴인 화학식 H-R을 갖는 화합물의 부류를 지칭한다. 피리딘 및 퀴놀린은 헤테로아렌의 비제한적인 예이다.
용어 "헤테로아르알킬"은, 용어 알칸다이알과 헤테로아릴이 각각 위에서 제공된 정의와 일치하는 방식으로 사용되는 1가 기인 -알칸다이일-헤테로아릴을 지칭한다. 비제한적인 예는 피리딘일메틸 및 2-퀴놀린일-에틸이다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은, 원자 부착점으로서 탄소 원자 또는 질소 원자를 갖는 1가의 비-방향족 기를 지칭하며, 상기 탄소 원자 또는 질소 원자는 1개 이상의 비-방향족 고리 구조의 일부를 형성하며, 각각은 3 내지 8개의 고리 원자를 갖고, 여기서 비-방향족 고리 구조(들)의 고리 원자 중 적어도 1개는 질소, 산소 또는 황이고 헤테로사이클로알킬기는 탄소, 수소, 질소, 산소 및 황 이외의 원자로 구성되지 않는다. 하나 초과의 고리가 존재할 경우, 고리는 접합된다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 상기 용어는 1개 이상의 고리 원자에 부착된 1개 이상의 알킬기(허용되는 탄소수 제한)를 배제하지 않는다. 또한, 상기 용어는 고리 또는 고리계에 1개 이상의 이중 결합의 존재를 배제하지 않으며, 단, 얻어지는 기는 비-방향족인 채이다. 헤테로사이클로알킬기의 비제한적인 예는 아지리딘일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 몰폴린일, 티오몰폴린일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오퓨란일, 테트라하이드로피란일, 피란일, 옥시란일 및 옥세탄일을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알칸다이일"은, 2개의 부착점으로서 2개의 탄소 원자, 2개의 질소 원자 또는 1개의 탄소 원자 및 1개의 질소 원자를 갖고, 상기 원자들은 비방향족 고리 구조(들)의 고리 원자 중 적어도 1개가 질소, 산소 또는 황인 1개 이상의 고리 구조(들)의 일부를 형성하고 2가의 기가 탄소, 수소, 질소, 산소 또는 황 이외의 원자로 이루어지지 않은 2가의 환식기를 지칭한다. 1개 초과의 고리가 존재할 경우, 고리는 접합된다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 헤테로사이클로알칸다이일은 1개 이상의 고리 원자에 부착된 1개 이상의 알킬기(허용되는 탄소수 제한)의 존재를 배제하지 않는다. 또한, 상기 용어는 고리 또는 고리계에 1개 이상의 이중 결합의 존재를 배제하지 않으며, 단, 얻어지는 기는 비-방향족인 채이다. 헤테로사이클로알칸다이일 그룹의 비제한적인 예는,
Figure pct00056
및
Figure pct00057
를 포함한다. 용어 "N-헤테로사이클로알킬"은 부착점으로서 질소 원자를 가진 헤테로사이클로알킬기를 지칭한다. N-피롤리딘일은 이러한 기의 일례이다.
용어 "아실"은, R이 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴(이들 용어는 위에서 정의됨)인 -C(O)R기를 지칭한다. -CHO, -C(O)CH3(아세틸, Ac), -C(O)CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH(CH2)2, -C(O)C6H5 및 -C(O)C6H4CH3기는 아실기의 비제한적인 예이다. "티오아실"은, -C(O)R기의 산소 원자가 황 원자로 대체된 것-C(S)R을 제외하고 유사한 방식으로 정의된다. 용어 "알데하이드"는, -CHO기에 부착된, 위에서 정의된 바와 같은 알킬기에 대응한다.
용어 "알콕시"는 R이 알킬(이 용어는 위에서 정의됨)인 -OR기를 지칭한다. 비제한적인 예는 -OCH3(메톡시), -OCH2CH3(에톡시), -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2(아이소프로폭시), 또는 -OC(CH3)3(tert-부톡시)를 포함한다. 용어 "사이클로알콕시", "알켄일옥시", "알킨일옥시", "아릴옥시", "아르알콕시", "헤테로아릴옥시", "헤테로사이클로알콕시" 및 "아실옥시"는, 각각, "치환된" 수식어 없이 사용되는 경우, R이 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 및 이미노인 -OR로 정의된 기를 지칭한다. 용어 "알킬티오" 및 "아실티오"는, 각각, R이 알킬 및 아실인 -SR로 정의된 기를 지칭한다. 용어 "알코올"은, 수소 원자의 적어도 1개가 하이드록시기로 대체된, 위에서 정의된 바와 같은 알칸에 대응한다. 용어 "에터"는, 수소 원자의 적어도 1개가 알콕시기로 대체된, 위에서 정의된 바와 같은 알칸에 대응한다.
용어 "알킬아미노"는, R이 알킬(이 용어는 위에서 정의됨)인 -NHR기를 지칭한다. 비제한적인 예는 -NHCH3 및 -NHCH2CH3를 포함한다. 용어 "다이알킬아미노"는, R 및 R'이 동일 또는 상이한 알킬기일 수 있는 -NRR'기를 지칭한다. 다이알킬아미노기의 비제한적인 예는 -N(CH3)2 및 -N(CH3)(CH2CH3)를 포함한다. 용어 "사이클로알킬아미노", "알켄일아미노", "알킨일아미노", "아릴아미노", "아르알킬아미노", "헤테로아릴아미노", "헤테로사이클로알킬아미노" 및 "알콕시아미노"는, 각각, "치환된" 수식어 없이 사용되는 경우, R이 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 알콕시인 -NHR로 정의된 기를 지칭한다. 아릴아미노기의 비제한적인 예는 -NHC6H5이다. 용어 "다이사이클로알킬아미노", "다이알켄일아미노", "다이알킨일아미노", "다이아릴아미노", "다이아르알킬아미노", "다이헤테로아릴아미노", "다이헤테로사이클로알킬아미노" 및 "다이알콕시아미노"는, 각각 R 및 R'이 둘 다 각각사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 알콕시인 -NRR'로 정의된 기를 지칭한다. 마찬가지로, 용어 알킬(사이클로알킬)아미노는 R이 알킬이고 R'이 사이클로알킬인 -NRR'로 정의된 기를 지칭한다. 용어 "아미도"(아실아미노)는, "치환된" 수식어 없이 사용되는 경우, R이 아실(여기서 이 용어는 위에서 정의됨)인 -NHR기를 지칭한다. 아미도기의 비제한적인 예는 -NHC(O)CH3이다.
화학기가 "치환된" 수식어와 사용되는 경우, 하나 이상의 수소 원자는, 독립적으로 각 경우에, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH 또는 -S(O)2NH2로 대체되었다. 예를 들어, 이하의 기는 치환된 알킬기의 비제한적인 예이다: -CH2OH, -CH2Cl, -CF3, -CH2CN, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)CH3, -CH2OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2 및 -CH2CH2Cl. 용어 "할로알킬"은, 수소 원자 대체가 탄소, 수소 및 할로겐 이외의 다른 원자가 존재하지 않도록 할로(즉, -F, -Cl, -Br 또는 -I)로 제한되는 치환된 알킬의 서브세트이다. -CH2Cl기는 할로알킬의 비제한적인 예이다. 용어 "플루오로알킬"은, 수소 원자 대체가 탄소, 수소 및 할로겐 이외의 다른 원자가 존재하지 않도록 플루오로로 제한되는 치환된 알킬의 서브세트이다. -CH2F, -CF3 및 -CH2CF3기는 플루오로알킬기의 비제한적인 예이다. 치환된 아르알킬의 비제한적인 예는 다음과 같다: (3-클로로페닐)-메틸 및 2-클로로-2-페닐-에트-1-일. -C(O)CH2CF3, -CO2H(카복실), -CO2CH3(메틸카복실), -CO2CH2CH3, -C(O)NH2(카바모일) 및 -CON(CH3)2기는 치환된 아실기의 비제한적인 예이다. -NHC(O)OCH3 및 -NHC(O)NHCH3기는 치환된 아미도기의 비제한적인 예이다.
단수 표현의 사용은, 청구범위 및/또는 명세서에서 용어 "포함하는"과 함께 사용될 경우, "하나"일 수 있지만, 또한 "1개 이상의", "적어도 하나" 및 "1개 초과"의 의미와 일치한다.
본 출원 전체를 통해서, 용어 "약"은 하나의 값이 디바이스에 대한 오류의 고유한 변동, 그 값을 결정하는데 사용되는 방법 또는 연구 대상체 간에 존재하는 변동을 포함하는 것을 나타내는데 사용된다.
"활성 성분"(AI) 또는 활성 약제학적 성분(API)(활성 화합물, 활성 물질, 활성제, 약제학적 제제, 작용제, 생물학적 활성 분자 또는 치료용 화합물이라고도 지칭됨)은 생물학적으로 활성인 약제학적 약물 중의 성분이다.
용어 "포함한다", "갖는다" 및 "포함하다"는 제약을 두지 않는 연결 동사이다. 1개 이상의 이들 동사의 임의의 형태 또는 시제, 예컨대, "포함한다", "포함하는", "갖는다", "갖는", "포함하다" 및 "포함하여"는 또한 제약을 두지 않는 것이다. 예를 들어, 1개 이상의 단계를 "포함하는", "갖는" 및 "함유하는" 임의의 방법은 단지 1개 이상의 단계를 포함하는 것으로 제한되지 않고 또한 다른 열거되지 않은 단계도 포괄한다.
용어 "유효한"(또는 효과적인)은, 그 용어가 명세서 및/또는 청구범위에서 사용될 경우, 목적하거나, 예상되거나 또는 의도된 결과를 달성하는데 적합한 것을 의미한다. "유효량", "치료적 유효량" 또는 "약제학적 유효량"은, 화합물로 환자 또는 대상체를 치료하는 맥락에서 사용될 경우, 질환을 치료 또는 예방하기 위하여 대상체 또는 환자에게 투여된 때에, 질환의 이러한 치료 또는 예방을 행하는데 충분한 양인 화합물의 양을 의미한다.
"부형제"는 약물, 약제학적 조성물, 제형 또는 약물 전달 시스템의 활성 성분(들)과 함께 제형화된 약제학적으로 허용 가능한 물질이다. 부형제는, 예를 들어, 조성물을 안정화시키거나, 조성물을 구축하거나(따라서 흔히 이 목적을 위하여 사용될 경우 "증량제", "충전제" 또는 "희석제"라 지칭됨), 또는 최종 투여 형태 중에 활성 성분에 치료적 증대를 부여하여, 예컨대, 약물 흡수를 용이하게 하거나, 점도를 저감시키거나 또는 용해도를 증강시키는데 사용될 수 있다. 부형제는, 부착방지제, 결합제, 코팅제, 착색제, 붕해제, 착향제, 활택제, 윤활제, 보존제, 수착제, 감미제 및 비히클의 약제학적으로 허용 가능한 버전을 포함한다. 활성 성분을 운송하기 위한 매체로서 역할하는 주된 부형제는 통상 비히클이라 불린다. 부형제는 또한 시험관내 안정성, 예컨대, 예상된 저장 수명에 걸쳐서 변성 또는 응집의 방지를 돕는 것에 부가해서, 분말 유동성 또는 비점착 특성을 용이하게 함으로써, 예를 들어, 활성 물질의 취급을 돕기 위하여 제조 과정에서 사용될 수 있다. 부형제의 적합성은 전형적으로 투여 경로, 투여 형태, 활성 성분뿐만 아니라 기타 인자에 따라서 달라질 것이다.
용어 "수화물"은, 화합물에 수식어로서 사용될 경우, 그 화합물이 각 화합물 분자와, 예컨대, 화합물의 고체 형태로, 회합된 하나 미만(예컨대, 반수화물), 하나(예컨대, 일수화물), 또는 하나 초과(예컨대, 이수화물)의 물 분자를 갖는 것을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "IC50"은 얻어진 최대 반응의 50%인 저해 용량을 지칭한다. 이 정량적 측정치는, 주어진 생물학적, 생화학적 또는 화학적 과정(또는 과정의 성분, 즉, 효소, 세포, 세포 수용체 또는 미생물)을 절반만큼 저해하는데 얼마나 많은 특정 약물 또는 기타 물질(저해제)이 필요한지를 나타낸다.
제1 화합물의 "이성질체"는, 각 분자가 제1 화합물과 같은 구성 원자를 함유하지만 이들 원자의 3차원적 입체배치가 상이한 별도의 화합물이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "환자" 또는 "대상체"는 살아있는 포유류 유기체, 예컨대, 인간, 원숭이, 소, 양, 염소, 개, 고양이, 마우스, 래트, 기니피그, 또는 이들의 트랜스제닉 종을 지칭한다. 소정의 실시형태에 있어서, 환자 또는 대상체는 영장류이다. 인간 환자의 비제한적인 예는 성인, 청소년, 유아 및 태아이다.
본 명세서에서 일반적으로 사용되는 바와 같이 "약제학적으로 허용 가능한"은, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 합리적인 유익/유해비에 걸맞는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직, 장기 및/또는 체액과 접촉하여 사용하기에 적합한, 건전한 의학적 판단의 범위 내의, 화합물, 재료, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 화합물의 일례는 일반적으로 안전하다고 간주되는(GRAS) 상태라고 미국 식품의약국(US FDA)에서 지정된 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 포함한다.
"약제학적으로 허용 가능한 염"은, 위에서 정의된 바와 같이 약제학적으로 허용 가능하고 목적하는 약리학적 활성도를 갖는 본 명세서에 개시된 화합물의 염을 의미한다. 이러한 염은, 무기산, 예컨대, 염산, 하이드로브로민산, 황산, 질산, 인산 등과; 또는 유기산, 예컨대, 1,2-에탄다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 3-페닐프로피온산, 4,4'-메틸렌비스(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 4-메틸바이사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 아세트산, 지방족 모노- 및 다이카복실산, 지방족 황산, 방향족 황산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄퍼설폰산, 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클로펜탄프로피온산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵탄산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 헵탄산, 헥산산, 하이드록시나프토산, 락트산, 라우릴황산, 만델산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤콘산, o-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 옥살산, p-클로로벤젠설폰산, 페닐-치환된 알칸산, 프로피온산, p-톨루엔설폰산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 타르타르산, 3차부틸아세트산, 트라이메틸아세트산 등과 형성된 산부가염을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 산성 양성자가 존재할 경우 무기 염기 또는 유기 염기와 반응 가능할 때 형성될 수 있는 염기 부가염을 포함한다. 허용 가능한 무기 염기는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화알루미늄 및 수산화칼슘을 포함한다. 허용 가능한 유기 염기는 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루타민 등을 포함한다. 염이 전체로서 약리학적으로 허용 가능한 한, 본 발명의 임의의 염의 일부를 형성하는 특정 음이온 또는 양이온이 임계적이 아닌 것임이 인지되어야 한다. 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 및 사용 방법의 부가적인 예는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (P. H. Stahl & C. G. Wermuth eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002)]에 제시되어 있다.
"약제학적으로 허용 가능한 담체", "약물 담체" 또는 단순히 "담체"는 화학적 제제를 보유, 전달 및/또는 전달함에 있어서 연루되는 활성 성분 약물과 함께 제형화되는 약제학적으로 허용 가능한 물질이다. 약물 담체는, 예를 들어, 약물 생체이용률을 조절하고, 약물 대사를 저감시키고 그리고/또는 약물 독성을 저감시키도록 제어된-방출 기술을 포함하는 약물의 전달 및 유효성을 개선시키는데 사용될 수 있다. 몇몇 약물 담체는 특정 표적 부위에 약물 전달의 유효성을 증가시킬 수 있다. 담체의 예는 리포솜, 미소구체(예컨대, 폴리(락트-코-글리콜)산으로 제조됨), 알부민 미소구체, 합성 중합체, 나노섬유, 단백질-DNA 복합체, 단백질 접합체, 적혈구, 비로솜(virosome) 및 덴드리머를 포함한다.
"약제학적 약물"(제약, 약제학적 제제, 약제학적 조성물, 약제학적 제형, 약제학적 제품, 의약 제품, 의료, 약물, 약제, 또는 단순히 약물, 작용제 또는 제제라고도 칭함)은, 활성 약제학적 성분(API)(위에서 정의됨)을 포함하고 선택적으로 부형제(위에서 정의됨)로도 지칭되는 1종 이상의 활성 성분을 함유하는, 질환을 진단, 치유, 치료 또는 예방하는데 사용되는 조성물이다.
"예방" 또는 "예방하는"은 (1) 질환의 병리 또는 증상의 임의의 것 또는 모두를 경험하거나 나타내지 않지만 질환의 위험이 있을 수 있고/있거나 걸릴 소지가 있을 수 있는 대상체 또는 환자에서 질환의 발병을 저해하는 것, 및/또는 (2) 질환의 병리 또는 증상의 임의의 것 또는 모두를 아직 경험하거나 나타내지 않지만 질환의 병리학 또는 증상의 위험이 있을 수 있고/있거나 걸릴 소지가 있을 수 있는 대상체 또는 환자에서 질환의 발병을 늦추는 것을 포함한다.
"전구약물"은 본 발명에 따른 저해제로 생체내 대사에 의해 전환 가능한 화합물을 의미한다. 전구약물 자체는 주어진 표적 단백질에 관하여 활성도를 가질 수 있거나 또는 가지질 않을 수도 있다. 예를 들어, 하이드록시기를 포함하는 화합물은 생체내에서 가수분해에 의해 하이드록시 화합물로 전환될 수 있는 에스터로서 투여될 수 있다. 생체내에서 하이드록시 화합물로 전환될 수 있는 적합한 에스터의 비제한적인 예는 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 포스페이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메틸렌-비스-β-하이드록시나프토에이트, 겐티세이트, 이세티오네이트, 다이-p-톨루일타르트레이트, 메탄-설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 사이클로헥실-설파메이트, 퀴네이트, 및 아미노산의 에스터를 포함한다. 마찬가지로, 아민기를 포함하는 화합물은, 생체내에서 가수분해에 의해 아민 화합물로 전환될 수 있는 아마이드로서 투여될 수 있다.
"입체이성질체" 또는 "광학 이성질체"는, 동일한 원자가 동일한 다른 원자에 결합되지만 3차원에서 이들 원자의 입체배치가 상이한 경우 주어진 화합물의 이성질체이다. "거울상이성질체"는 왼손 및 오른손과 같이 서로 거울상인 주어진 화합물의 입체이성질체이다. "부분입체이성질체"는 거울상이성질체가 아닌 주어진 화합물의 입체이성질체이다. 카이럴 분자는, 임의의 2개의 기의 상호변화가 입체이성질체를 초래하도록 하는 분자 보유기에서, 반드시 원자가 아니더라도 임의의 지점인 입체중심 또는 입체생성 중심으로도 지칭되는 카이럴 중심을 함유한다. 유기 화합물에서, 카이럴 중심이 전형적으로 탄소, 인 또는 황 원자이지만, 다른 원자가 유기 및 무기 화합물에서 입체중심인 것 또한 가능하다. 분자는 다수의 입체중심을 가질 수 있고 이것은 많은 입체이성질체를 부여한다. 입체이성질현상이 사면체 입체생성 중심(예컨대, 사면체 탄소)으로 인한 것이 화합물에서, 가설적으로 가능한 입체이성질체의 총수는 2n을 초과하지 않을 것이며, 여기서 n은 사면체 입체중심의 수이다. 대칭을 가진 분자는 빈번하게는 가능한 최대 수의 입체이성질체 미만을 갖는다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물이라 지칭된다. 대안적으로, 거울상이성질체의 혼합물은 하나의 거울상이성질체가 50%를 초과하는 양으로 존재하도록 거울상이성질체적으로 풍부할 수 있다. 전형적으로, 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체는 당업계에 공지된 기술을 이용해서 분해 또는 분리될 수 있다. 입체화학이 정의되지 않은 카이럴성의 임의의 입체중심 또는 축에 대해서, 그 카이럴성의 입체중심 또는 축이 이의 R 형태, S 형태로, 또는 라세미 및 비-라세미 혼합물을 비롯한 R 형태와 S 형태의 혼합물로서 존재할 수 있는 것이 상정된다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 어구 "다른 입체이성질체가 실질적으로 없는"은, 조성물이 15% 이하, 더 바람직하게는 10% 이하, 더욱더 바람직하게는　5% 이하, 또는 가장 바람직하게는　1% 이하의 또 다른 입체이성질체(들)를 함유하는 것을 의미한다.
"치료" 또는 "치료하는"은 (1) 질환의 병리 또는 증상을 경험하고 있거나 나타내는 대상체 또는 환자에서 질환을 저해(예컨대, 병리 및/또는 증상의 추가의 발달을 저지)하는 것, (2) 질환의 병리 또는 증상을 경험하고 있거나 나타내는 대상체 또는 환자에서 질환을 개선(예컨대, 병리 및/또는 증상을 역전)시키는 것, 및/또는 (3) 질환의 병리 또는 증상을 경험하고 있거나 나타내는 대상체 또는 환자에서 질환 또는 증상의 임의의 측정 가능한 감소를 일으키는 것을 포함한다.
용어 "단위 용량"은 단일 투여에서 환자에게 단일의 치료적 유효 용량의 활성 성분을 제공하는데 충분한 방식으로 제형이 제조되도록 하는 화합물 또는 조성물의 제형을 지칭한다. 사용될 수 있는 이러한 단위 용량 제형은, 단일 정제, 캡슐, 또는 기타 경구 제형, 또는 주사 가능한 액체 또는 기타 주사 가능한 제형을 가진 단일 바이알을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
상기 정의는 본 명세서에 참조에 의해 편입되는 모든 참고 문헌에서의 어떠한 상충되는 정의를 대체한다. 그러나, 소정의 용어가 정의된다는 사실은 정의되지 않은 어떠한 용어가 규정되지 않은 것을 나타내는 것으로 간주되어서는 안 된다. 오히려, 사용된 모든 용어는 당업자가 범위를 이해할 수 있고 본 발명을 실시할 수 있도록 하는 그러한 용어로 본 발명을 설명하는 것으로 여겨진다.
VI. 실시예
이하의 실시예는 본 발명의 바람직한 실시형태를 입증하기 위하여 포함된다. 후술하는 실시예에 개시된 기술은 본 발명의 실시에 잘 기능하도록 발명자에 의해 발견된 기술을 나타내므로 이의 실시에 있어서 바람직한 모드를 구성하는 것으로 고려될 수 있음은 당업자에 의해 이해되어야 한다. 그러나, 당업자라면, 본 개시내용을 감안하여, 개시된 특정 실시형태에서 많은 변화가 이루어질 수 있고 또한 본 발명의 정신 및 범위로부터 벗어나는 일 없이 유사한 또는 마찬가지 결과를 얻을 수 있음을 이해해야 한다.
실시예 1: 합성 및 특성규명
i. 화합물에 대한 합성 경로
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Figure pct00058
시약 및 조건: a) i) HCO2Et, NaOMe, MeOH, 0℃ 내지 실온; ii) NH2OH·HCl, EtOH, H2O, 55℃; b) 존스 시약(Jones' reagent), 아세톤, 0℃; c) MgBr2·Et2O, DIPEA, PhCOCl, CH2Cl2, 실온; d) 사이클로헥실하이드라진하이드로클로라이드, EtOH, 마이크로파, 110℃; e) NaOMe, MeOH, 55℃; f) DDQ, 톨루엔, 85℃(T1에 대해서); 또는 DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 55℃(T2에 대해서).
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Figure pct00059
시약 및 조건: a) (2,2,2-트라이플루오로에틸)하이드라진, 12N 수성 HCl, EtOH, 마이크로파, 120℃; b) NaOMe, MeOH, 55℃; c) DDQ, 톨루엔, 85℃.
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Figure pct00060
시약 및 조건: a) 벤질하이드라진다이하이드로클로라이드, EtOH, 마이크로파, 110℃; b) NaOMe, MeOH, 55℃; c) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 55℃.
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Figure pct00061
시약 및 조건: a) ArNHNH2 및 수성 HCl(15a 및 15c에 대해서) 또는 ArNHNH2·HCl(15B에 대해서), EtOH, 마이크로파; b) NaOMe, MeOH, 55℃; c) 조건 A(T6 및 T7에 대해서): DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 55℃; 또는 조건 B(T8에 대해서): DDQ, 벤젠, 환류.
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Figure pct00062
시약 및 조건: a) ArNHNH2·HCl, EtOH, 마이크로파; b) K2CO3, MeOH, 실온; c) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
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Figure pct00063
시약 및 조건: a) i) HCO2Et, NaOMe, MeOH, 0℃ 내지 실온; ii) NH2OH·HCl, EtOH, H2O, 55℃; b) MgBr2·Et2O, DIPEA, PhCOCl, CH2Cl2, 실온; c) ArNHNH2·HCl, 12N 수성 HCl, EtOH, 마이크로파; d) NaOMe, MeOH, 55℃; e) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 55℃.
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Figure pct00064
시약 및 조건: a) ArNHNH2·xHCl, EtOH, 마이크로파; b) 조건 A: K2CO3, MeOH, 실온; 또는 조건 B: NaOMe, MeOH, 55℃; c) 조건 A: DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 55℃; 또는 조건 B: DDQ, 톨루엔, 85℃.
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Figure pct00065
시약 및 조건: a) 3-하이드라진일테트라하이드로티오펜 1,1-다이옥사이드 다이하이드로클로라이드, EtOH, 마이크로파, 120℃; b) K2CO3, MeOH, THF, 실온; c) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 55℃.
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Figure pct00066
시약 및 조건: a) ArNHNH2·HCl, EtOH, 마이크로파; b) 조건 A(32a에 대해서): NaOMe, MeOH, 55℃; 또는 조건 B(32b에 대해서): K2CO3, MeOH, 실온; c) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 55℃.
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Figure pct00067
시약 및 조건: a) 3-BrPhNHNH2·HCl, EtOH, 마이크로파, 120℃; b) NaOMe, MeOH, 55℃; c) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 55℃; d) 3-피리딘일보론산, K3PO4, Pd(PPh3)4, 1,4-다이옥산, DMF, 90℃.
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Figure pct00068
시약 및 조건: a) PhB(OH)2, K3PO4, Pd(PPh3)4, 1,4-다이옥산, DMF, 90℃; b) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 55℃.
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Figure pct00069
시약 및 조건: a) 4-BrPhNHNH2·HCl, EtOH, 마이크로파, 120℃; b) NaOMe, MeOH, 55℃; c) ArB(OH)2, K3PO4, Pd(PPh3)4, 1,4-다이옥산, DMF, 90℃; d) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 55℃.
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Figure pct00070
시약 및 조건: a) DCC, 1,4-다이옥산, 실온.
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Figure pct00071
시약 및 조건: a) 39, MgBr2·OEt2, DIPEA, CH2Cl2, 실온; b) 바이페닐-4-일 하이드라진하이드로클로라이드, EtOH, 마이크로파, 120℃; c) K2CO3, MeOH, 실온; d) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
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Figure pct00072
시약 및 조건: a) (4-브로모페닐)하이드라진하이드로클로라이드, EtOH, 마이크로파, 100℃; b) K2CO3, MeOH, 실온; c) ArB(OH)2, K3PO4, Pd(PPh3)4, 1,4-다이옥산, DMF, 90℃; d) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
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Figure pct00073
시약 및 조건: a) 4-하이드라진일벤조산 하이드로클로라이드, EtOH, 마이크로파, 120℃; b) NaOMe, MeOH, 55℃; c) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 55℃.
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Figure pct00074
시약 및 조건: a) 4-Br-2-F-PhNHNH2·HCl, EtOH, 100℃; b) K2CO3, MeOH, 실온; c) 피리딘-3-보론산, K3PO4, Pd(PPh3)4, 1,4-다이옥산, DMF, 마이크로파, 90℃; d) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 55℃.
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Figure pct00075
시약 및 조건: a) 비스(피나콜라토)다이보론, KOAc, Pd(dppf)Cl2, 1,4-다이옥산, 100℃; b) ArBr, K3PO4, Pd(PPh3)4, 1,4-다이옥산, DMF, 100℃; c) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
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Figure pct00076
시약 및 조건: a) i) 5-브로모-2-하이드라진일피리딘 하이드로클로라이드, EtOH, 마이크로파, 100℃; b) K2CO3, MeOH, 실온; c) 아릴보론산, K3PO4, Pd(PPh3)4, 1,4-다이옥산, DMF, 90℃; d) CH2Cl2 중 Br2(T56 내지 T59에 대해서) 또는 DBDMH(T60에 대해서), DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
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Figure pct00077
시약 및 조건: a) DAST, CH2Cl2, -78℃.
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Figure pct00078
시약 및 조건: a) 칼륨 사이클로프로필트라이플루오로보레이트, K3PO4, RuPhos, 톨루엔, 물, Pd(OAc)2, 95℃; b) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
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Figure pct00079
시약 및 조건: a) 2-하이드라진일-5-(트라이플루오로메틸)피리딘, 1,4-다이옥산 중 4N HCl, EtOH, 마이크로파, 100℃; b) K2CO3, MeOH, 실온; c) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
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Figure pct00080
시약 및 조건: a) 5-하이드라지노-2-페닐피리딘 하이드로클로라이드, EtOH, 마이크로파, 100℃; b) K2CO3, MeOH, 실온; c) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
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Figure pct00081
시약 및 조건: a) HCO2Et, NaOMe, MeOH, 벤젠, 실온; b) 바이페닐-4-일하이드라진, AcOH, EtOH, 실온; c) Br2, Na2CO3, CH2Cl2, -10℃; d) 아릴보론산, K3PO4, Pd(PPh3)4, 1,4-다이옥산, DMF; e) 3N 수성 HCl, MeOH, 실온; f) HCO2Et, NaOMe, MeOH, 실온; g) NH2OH·HCl, AcOH, EtOH, 60℃; h) K2CO3, MeOH, 실온; i) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
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Figure pct00082
시약 및 조건: a) DAST, CH2Cl2, 0℃; b) K2CO3, MeOH, 실온; c) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
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Figure pct00083
시약 및 조건: a) 칼륨 사이클로프로필트라이플루오로보레이트, K3PO4, RuPhos, 톨루엔, 물, Pd(OAc)2, 125℃; b) 3N 수성 HCl, MeOH, 실온; c) HCO2Et, NaOMe, MeOH, 실온; d) NH2OH·HCl, AcOH, EtOH, 60℃; e) K2CO3, MeOH, 실온; f) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
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Figure pct00084
시약 및 조건: a) 1-사이클로헥센-1-일-보론산 피나콜 에스터, K3PO4, Pd(PPh3)4, 1,4-다이옥산, 100℃; b) 3N 수성 HCl, MeOH, 실온; c) H2, 10% Pd/C, EtOAc, 실온; d) HCO2Et, NaOMe, MeOH, 실온; e) NH2OH·HCl, AcOH, EtOH, 60℃; f) K2CO3, MeOH, 실온; g) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
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Figure pct00085
시약 및 조건: a) 몰폴린, t-BuXPhosPd-G3, XPhos, NaOBut, 1,4-다이옥산, 120℃; b) 3N 수성 HCl, THF, 실온 내지 50℃; c) HCO2Et, NaOMe, MeOH, 실온; 6N 수성 HCl, NH2OH·HCl, EtOH, 55℃; d) K2CO3, MeOH, 실온; e) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
반응식 29
Figure pct00086
시약 및 조건: a) 사이클로부틸아민(90a에 대해서) 또는 MeNH2·HCl(90b에 대해서), t-BuXPhosPd-G3, XPhos, NaOBut, 1,4-다이옥산, 120℃; b) 3N 수성 HCl, THF, 실온; c) HCO2Et, NaOMe, MeOH, 실온; d) NH2OH·HCl, 6N 수성 HCl, EtOH, 55℃; e) K2CO3, MeOH, 실온; f) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
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Figure pct00087
시약 및 조건: a) HCO2H, 37% 수성 HCHO, 1,4-다이옥산, 85℃; b) K2CO3, MeOH, 실온; c) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
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Figure pct00088
시약 및 조건: a) 2-트라이-n-부틸스타닐피리딘, t-BuXPhosPd-G3, XPhos, NaOBut, 1,4-다이옥산, 150℃; b) 3N 수성 HCl, THF, 실온; c) HCO2Et, NaOMe, MeOH, 실온; 6N 수성 HCl, NH2OH·HCl, EtOH, 55℃; d) K2CO3, MeOH, 실온; e) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
반응식 32
Figure pct00089
시약 및 조건: a) 2-플루오로벤조일 클로라이드, MgBr2 ·Et2O, DIPEA, CH2Cl2, 실온; b) 4-브로모-페닐하이드라진하이드로클로라이드, EtOH, 마이크로파, 120℃; c) K2CO3, MeOH, 실온; d) 아릴보론산(또는 아릴보론산 피나콜 에스터), K3PO4(또는 K2CO3), 팔라듐 촉매, 1,4-다이옥산/DMF, 90℃; e) Br2, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
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Figure pct00090
시약 및 조건: a) 몰폴린, t-BuXPhosPd-G3, XPhos, NaOBut, 1,4-다이옥산, 120℃; b) DDQ, 톨루엔, 실온.
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Figure pct00091
시약 및 조건: a) 12N 수성 HCl, EtOH, 마이크로파, 100℃; b) K2CO3, MeOH, 실온; c) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 55℃.
반응식 35
Figure pct00092
시약 및 조건: a) 비스(피나콜라토)다이보론, KOAc, Pd(dppf)Cl2, 1,4-다이옥산, 100℃; b) 4-클로로피리미딘, K3PO4, Pd(PPh3)4, 1,4-다이옥산, DMF, 100℃; c) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
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Figure pct00093
시약 및 조건: a) 4-사이아노페닐하이드라진하이드로클로라이드, EtOH, 마이크로파, 120℃; b) 수성 NH2OH, EtOH, 50℃; c) 다이메틸아세트아마이드 다이메틸아세탈, 1,4-다이옥산, 60℃; d) K2CO3, MeOH, 실온; e) Br2, CH2Cl2, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
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Figure pct00094
시약 및 조건: a) 50% 수성 H2SO4, 130℃; b) i) (COCl)2, CH2Cl2, 0℃ 내지 실온; ii) N-하이드록시아세트아미딘, Et3N, CH2Cl2, 0℃ 내지 실온; c) T3P, 1,4-다이옥산, 90℃; d) K2CO3, MeOH, 실온; e) Br2, CH2Cl2, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
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Figure pct00095
시약 및 조건: a) 다이에틸 옥살레이트, NaH, THF, 80℃; b) i) 바이페닐-4-일하이드라진하이드로클로라이드, EtOH, 마이크로파, 120℃; ii) 3N 수성 HCl, THF; c) i) HCO2Et, NaOMe, MeOH, 실온; ii) NH2OH·HCl, EtOH, 12N 수성 HCl, 55℃; d) 50% 수성 H2SO4, 130℃; e) i) (COCl)2, CH2Cl2, 0℃ 내지 실온; ii) N-하이드록시아세트아미딘, Et3N, CH2Cl2, 0℃ 내지 실온; f) T3P, 1,4-다이옥산, 90℃; g) K2CO3, MeOH, 실온; h) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
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Figure pct00096
시약 및 조건: a) 5-브로모-2-하이드라진일피리딘, 6N 수성 HCl, EtOH, 마이크로파, 120℃; b) NaOMe, MeOH, 55℃; c) PhB(OH)2, K3PO4, Pd(PPh3)4, 1,4-다이옥산, DMF, 90℃; d) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 55℃.
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Figure pct00097
시약 및 조건: a) 12N 수성 HCl, EtOH, 마이크로파, 100℃; b) K2CO3, MeOH, 실온; c) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 55℃.
반응식 41
Figure pct00098
시약 및 조건: a) MgBr2·OEt2, DIPEA, CH2Cl2, 실온; b) 129, 12N 수성 HCl, EtOH, 마이크로파, 100℃; c) K2CO3, MeOH, 실온; d) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 55℃.
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Figure pct00099
시약 및 조건: a) 6N 수성 HCl, THF, 실온; b) HCO2Et, NaOMe, MeOH, 0℃ 내지 실온; c) H2NOH-HCl, 6N 수성 HCl, EtOH, 60℃; d) K2CO3, MeOH, 실온; e) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃; f) 아닐린, t-BuXPhosPd-G3, XPhos, NaOBut, 1,4-다이옥산, 120℃.
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Figure pct00100
시약 및 조건: a) 아이소니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드, MgBr2·OEt2, DIPEA, CH2Cl2, 실온; b) (4-브로모페닐)하이드라진하이드로클로라이드, EtOH, 마이크로파, 120℃; c) K2CO3, MeOH, 실온; d) 5-플루오로피리딘-3-보론산, K3PO4, Pd(PPh3)4, 1,4-다이옥산, DMF, 90℃; e) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
반응식 44
Figure pct00101
시약 및 조건: a) (4-브로모페닐)하이드라진하이드로클로라이드, EtOH, 마이크로파, 100℃; b) K2CO3, MeOH, 실온; c) 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리다진, K3PO4, Pd(PPh3)4, 1,4-다이옥산, H2O, 120℃(147a에 대해서); 5-플루오로피리딘-3-보론산, K3PO4, Pd(PPh3)4, 1,4-다이옥산, DMF, 90℃(147b에 대해서); d) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
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Figure pct00102
시약 및 조건: a) 3-F-PhCOCl, MgBr2·OEt2, DIPEA, CH2Cl2, 실온; b) 4-하이드라지노퀴놀린 하이드로클로라이드, EtOH, 마이크로파, 100℃; c) K2CO3, MeOH, 실온; d) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
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Figure pct00103
시약 및 조건: a) MgBr2 ·Et2O, DIPEA, CH2Cl2, 실온; b) 4-브로모-페닐하이드라진하이드로클로라이드, EtOH, 마이크로파, 120℃; c) K2CO3, MeOH, 실온; d) 5-플루오로피리딘-3-보론산, K3PO4, Pd(PPh3)4, 1,4-다이옥산/DMF, 90℃; e) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
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Figure pct00104
시약 및 조건: a) 4-사이아노페닐하이드라진하이드로클로라이드, EtOH, 마이크로파, 120℃; b) 50% 수성 H2SO4, 130℃; c) i) (COCl)2, CH2Cl2, 0℃ 내지 실온; ii) N-하이드록시아세트아미딘, Et3N, CH2Cl2, 0℃ 내지 실온; d) T3P, 1,4-다이옥산, 90℃; e) K2CO3, MeOH, 실온; f) DBDMH(T106에 대해서) 또는 CH2Cl2 중 Br2(T107에 대해서), DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
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Figure pct00105
시약 및 조건: a) 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트, MgBr2·OEt2, DIPEA, CH2Cl2, 실온; b) 4-Br-PhNHNH2·HCl, EtOH, 마이크로파, 120℃; c) 50% 수성 H2SO4, 130℃; d) i) (COCl)2, CH2Cl2, 0℃ 내지 실온; ii) N-하이드록시아세트아미딘, Et3N, CH2Cl2, 0℃ 내지 실온; e) T3P, 1,4-다이옥산, 90℃; f) K2CO3, MeOH, 실온; g) 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리다진(167a에 대해서) 또는 피리딘-3-일보론산(167b에 대해서), K3PO4, Pd(PPh3)4, 1,4-다이옥산/DMF, 90℃; h) CH2Cl2 중 Br2, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
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Figure pct00106
시약 및 조건: a) i) (COCl)2, CH2Cl2, 0℃ 내지 실온; ii) 수성 암모니아, THF, 0℃ 내지 실온; b) TFAA, Et3N, CH2Cl2, 실온; c) i) 수성 NH2OH, EtOH, 50℃; ii) 다이메틸아세트아마이드 다이메틸아세탈, 1,4-다이옥산, 60℃; d) K2CO3, MeOH, 실온; e) 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리다진, K3PO4, Pd(dppf)Cl2, 1,4-다이옥산, DMF, 90℃; f) CH2Cl2 중 Br2, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
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Figure pct00107
시약 및 조건: a) 오존, CH2Cl2, -78℃; Me2S, 실온; b) 2-메틸-2H-테트라졸-5-아민, TsOH·H2O, 벤젠, 환류; c) 벤즈알데하이드, NH4OAc, EtOH, 80℃; d) 수성 HCl, MeOH, 실온; e) HCO2Et, NaOMe, MeOH, 벤젠, 실온; f) NH2OH·HCl, AcOH, EtOH, 60℃ 내지 실온; g) NaOMe, MeOH, 실온; h) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
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Figure pct00108
시약 및 조건: a) 아닐린, TsOH·H2O, 벤젠, 환류; b) 폼알데하이드, NH4OAc, EtOH, H2O, 실온; c) NBS, MeCN, 0℃ 내지 실온; d) 피리딘-4-일보론산, K2CO3, Pd(dppf))Cl2, 1,4-다이옥산, DMF, 100℃; e) 3N 수성 HCl, THF, 실온; f) HCO2Et, NaOMe, MeOH, 실온; g) NH2OH·HCl, EtOH, 50℃; h) NaOMe, MeOH, THF, 실온; i) CH2Cl2 중 Br2, DMF, 0℃; 피리딘, 50℃.
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Figure pct00109
시약 및 조건: a) 1-사이클로헥센-1-일-보론산 피나콜 에스터, K2CO3, Pd(dppf))Cl2, 1,4-다이옥산, DMF, 100℃; b) 3N 수성 HCl, THF, 실온; c) H2, 10% Pd/C, EtOAc, 실온; d) HCO2Et, NaOMe, MeOH, 실온; e) NH2OH·HCl, EtOH, 50℃; f) NaOMe, MeOH, THF, 실온; g) CH2Cl2 중 Br2, DMF, 0℃; 피리딘, 50℃.
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Figure pct00110
시약 및 조건: a) i) 아릴 하이드라진, EtOH, HOAc, 80℃(195a에 대해서) 또는 마이크로파 150℃(195b에 대해서); ii) MnO2, CH2Cl2; b) 3N 수성 HCl, THF, 실온 내지 50℃; c) HCO2Et, NaOMe, MeOH, 0℃ 내지 실온; 6N 수성 HCl, H2NOH·HCl, EtOH, 55℃; d) K2CO3, MeOH, 실온; e) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
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Figure pct00111
시약 및 조건: a) 하이드라진, EtOH, 60℃; b) 아릴보론산, 3Å 분자체, 아세트산구리(II), 피리딘, CH2Cl2, 실온; c) K2CO3, MeOH, 실온; d) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
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Figure pct00112
시약 및 조건: a) DCC, 1,4-다이옥산, 실온.
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Figure pct00113
시약 및 조건: a) 202, MgBr2 ·Et2O, DIPEA, CH2Cl2, 실온; b) 하이드라진 일수화물, EtOH, 60℃; c) 4-바이페닐보론산, 3Å 분자체, 아세트산구리(II), 피리딘, CH2Cl2, 실온; d) K2CO3, MeOH, 실온 내지 50℃; e) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
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Figure pct00114
시약 및 조건: a) 하이드라진 일수화물, EtOH, 60℃; b) 아릴보론산, 3Å 분자체, 아세트산구리(II), 피리딘, CH2Cl2, 실온; c) K2CO3, MeOH; d) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
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Figure pct00115
시약 및 조건: a) 하이드라진 일수화물, EtOH, 60℃; b) 피리딘-4-보론산, 3Å 분자체, 아세트산구리(II), 피리딘, DMF, 85℃; c) K2CO3, MeOH, 실온; d) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
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Figure pct00116
시약 및 조건: a) Br2, Na2CO3, CH2Cl2, -10℃; b) 아릴보론산, K3PO4, Pd(PPh3)4, 1,4-다이옥산, DMF, 90℃; c) 3N 수성 HCl, MeOH, 실온; d) HCO2Et, NaOMe, MeOH, 실온; e) NH2OH·HCl, AcOH, EtOH, 60℃ 내지 실온; f) K2CO3, MeOH, 실온; g) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
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Figure pct00117
시약 및 조건: a) 하이드라진 일수화물, EtOH, 60℃; b) 3-바이페닐보론산, 4Å 분자체, 아세트산구리(II), 피리딘, CH2Cl2, 실온; c) K2CO3, MeOH, 실온; d) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
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Figure pct00118
시약 및 조건: a) 3-플루오로아닐린, TsOH·H2O, 벤젠, 환류; b) RCHO, NH4OAc, EtOH; c) 수성 HCl, THF, 실온; d) HCO2Et, NaOMe, MeOH, 실온; e) NH2OH·HCl, EtOH, 50℃; f) K2CO3, MeOH, 실온; g) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 50℃ 내지 실온.
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Figure pct00119
시약 및 조건: a) RCHO, NH4OAc, EtOH, 60℃; b) 수성 HCl, MeOH, 실온; c) HCO2Et, NaOMe, MeOH, 실온; d) NH2OH·HCl, AcOH, EtOH, 60℃ 내지 실온; e) K2CO3, MeOH, 실온; f) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
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Figure pct00120
시약 및 조건: a) 37% 수성 폼알데하이드, NH4OAc, EtOH, 60℃; b) NBS, CH3CN, 0℃ 내지 실온; c) 아릴보론산, K2CO3, Pd(PPh3)4, DME, H2O, 90℃; d) 수성 HCl, THF, 실온; e) HCO2Et, NaOMe, MeOH, 실온; f) NH2OH·HCl, EtOH, 50℃; g) K2CO3, MeOH, 실온; h) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 50℃ 내지 실온.
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Figure pct00121
시약 및 조건: a) 칼륨 벤질트라이플루오로보레이트, Cs2CO3, Pd(dppf)Cl2, THF, H2O, 80℃; b) 수성 HCl, MeOH, 실온; c) HCO2Et, NaOMe, MeOH, 실온; d) NH2OH·HCl, AcOH, EtOH, 60℃ 내지 실온; e) K2CO3, MeOH, 실온; f) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
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Figure pct00122
시약 및 조건: a) 아릴보론산 피나콜 에스터(240a에 대해서) 또는 아릴보론산(240b 내지 240d에 대해서), K3PO4, Pd(PPh3)4, 1,4-다이옥산, 물, 110℃; b) 수성 HCl, THF, 실온; c) i) HCO2Et, NaOMe, MeOH, 실온; ii) NH2OH·HCl, 6N 수성 HCl, EtOH; d) K2CO3, MeOH; e) 방법 A(T141, T142 및 T144에 대해서): DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃; 또는 방법 B(T143에 대해서): DDQ, 톨루엔, 실온.
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Figure pct00123
시약 및 조건: a) 3-Br-PhCHO, NH4OAc, EtOH, 실온 내지 환류; b) 3N 수성 HCl, THF, 실온; c) HCO2Et, NaOMe, MeOH, 실온; 6N 수성 HCl, NH2OH·HCl, EtOH, 55℃; d) NaOMe, MeOH, 55℃; e) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 55℃.
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Figure pct00124
시약 및 조건: a) 아릴보론산, K3PO4, Pd(PPh3)4, 1,4-다이옥산, DMF, 90℃; b) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 55℃.
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Figure pct00125
시약 및 조건: a) 3-아미노피리딘, TsOH·H2O, 벤젠, 환류; b) 수성 폼알데하이드, NH4OAc, EtOH, 60℃; c) NBS, MeCN, 0℃ 내지 실온; d) 아릴보론산, K3PO4, Pd(PPh3)4, 1,4-다이옥산, H2O; e) 3N 수성 HCl, THF, 실온; f) i) HCO2Et, NaOMe, MeOH, 실온; ii) NH2OH·HCl, EtOH, 60℃; g) K2CO3, MeOH, 실온 내지 55℃; h) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
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Figure pct00126
시약 및 조건: a) 1-메틸-1H-피라졸-4-아민, TsOH·H2O, 벤젠, 환류; b) RCHO, NH4OAc, EtOH, 60℃; c) 3N 수성 HCl, THF, 실온; d) HCO2Et, NaOMe, MeOH, 실온; e) NH2OH·HCl, EtOH, 50℃; f) K2CO3, MeOH, 실온; g) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 50℃ 내지 실온.
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Figure pct00127
시약 및 조건: a) 수성 폼알데하이드, NH4OAc, EtOH, 60℃; b) NBS, MeCN, 0℃ 내지 실온; c) (2-몰폴리노피리딘-4-일)보론산, K2CO3, Pd(PPh3)4, DME, H2O, 90℃; d) 3N 수성 HCl, THF, 실온; e) HCO2Et, NaOMe, MeOH, 실온; f) NH2OH·HCl, EtOH, 50℃; g) K2CO3, MeOH, 실온; h) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 50℃ 내지 실온.
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Figure pct00128
시약 및 조건: a) 사이클로프로필아민, 톨루엔, 45℃(269a에 대해서); 아이소프로필아민, 톨루엔, 100℃(269b에 대해서); b) 4-아이소프로필벤즈알데하이드, NH4OAc, EtOH; c) 3N 수성 HCl, THF, 실온; d) i) HCO2Et, NaOMe, MeOH, 실온; ii) NH2OH·HCl, EtOH, 60℃; e) K2CO3, MeOH, 실온 내지 50℃; f) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
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Figure pct00129
시약 및 조건: a) RNH2, 벤젠, 80℃; b) 4-아이소프로필벤즈알데하이드, NH4OAc, EtOH; c) 3N 수성 HCl, MeOH, 실온; d) HCO2Et, NaOMe, MeOH, 실온; e) NH2OH·HCl, AcOH, EtOH, 60℃ 내지 실온; f) K2CO3, MeOH, 실온; g) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
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Figure pct00130
시약 및 조건: a) RNH2, p-TsOH·H2O, 톨루엔, 마이크로파, 150℃; b) 4-아이소프로필벤즈알데하이드, NH4OAc, EtOH; c) 3N 수성 HCl, THF, 실온; d) HCO2Et, NaOMe, MeOH, 실온; e) NH2OH·HCl, AcOH, EtOH, 60℃ 내지 실온; f) K2CO3, MeOH, 실온 내지 50℃; g) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
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Figure pct00131
시약 및 조건: a) H2, 10% Pd/C, EtOH, 실온; b) HCO2Et, NaOMe, MeOH, 실온; c) NH2OH·HCl, AcOH, EtOH, 60℃ 내지 실온; d) K2CO3, MeOH, 실온; e) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
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Figure pct00132
시약 및 조건: a) H2, 10% Pd/C, EtOAc, 실온; b) 3N 수성 HCl, MeOH, 실온; c) HCO2Et, NaOMe, MeOH, 실온; d) NH2OH·HCl, AcOH, EtOH, 60℃ 내지 실온; e) K2CO3, MeOH, 실온; f) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
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Figure pct00133
시약 및 조건: a) NaOAc, Ac2O, 100℃.
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Figure pct00134
시약 및 조건: a) Boc-하이드라자이드, HOAc, MeOH, 실온; NaBH3CN, 실온; b) HCl, i-PrOH, 45℃.
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Figure pct00135
시약 및 조건: a) 286, n-BuOH, 110℃; b) K2CO3, MeOH, 실온 내지 50℃; c) DDQ, 톨루엔, 실온.
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Figure pct00136
시약 및 조건: a) 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리다진, K2CO3, Pd(dppf)Cl2, 1,4-다이옥산, DMF, 100℃; b) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
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Figure pct00137
시약 및 조건: a) 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리다진, K2CO3, Pd(dppf)Cl2, 1,4-다이옥산, DMF, 100℃; b) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.반응식 81
Figure pct00138
시약 및 조건: a) 비스(피나콜라토)다이보론, KOAc, Pd(dppf)Cl2, 1,4-다이옥산, 100℃; b) 아릴 할라이드, K3PO4, Pd(PPh3)4, 1,4-다이옥산, DMF; c) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
반응식 82
Figure pct00139
시약 및 조건: a) DIBAL-H, 톨루엔, CH2Cl2, -10℃; b) NaBH4, MeOH, 0℃ 내지 실온; c) MsCl, Et3N, CH2Cl2, 0℃; d) Bu4NF, THF, CH3CN, 실온 내지 60℃.
반응식 83
Figure pct00140
시약 및 조건: a) 298, Pd(PPh3)4, 1,4-다이옥산, 120℃; b) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
반응식 84
Figure pct00141
시약 및 조건: a) 298, Pd(PPh3)4, 1,4-다이옥산, 120℃; b) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
반응식 85
Figure pct00142
시약 및 조건: a) 수성 NH2OH, EtOH, 80℃; b) 다이메틸아세트아마이드 다이메틸아세탈, 1,4-다이옥산, 60℃; c) K2CO3, MeOH, 실온; d) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
반응식 86
Figure pct00143
시약 및 조건: a) K2CO3, MeOH, 실온; b) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃; c) 트라이메틸 오쏘폼에이트, 60℃.
반응식 87
Figure pct00144
시약 및 조건: a) 수성 NH2OH, EtOH, 50℃; b) 다이메틸아세트아마이드 다이메틸아세탈, 1,4-다이옥산, 60℃; c) K2CO3, MeOH, 실온; d) DBDMH, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃.
예언적 반응식 1
Figure pct00145
시약 및 조건: a) 하이브리도(다이메틸포스피노us acid-kP)[수소 비스(다이메틸포스피니토-kP)]플래티넘(II), H2O.
예언적 반응식 2
Figure pct00146
시약 및 조건: a) i) HCO2Et, NaOMe; ii) NH2OH·HCl; iii) 수성 HCl; b) 퍼플루오로페닐 피리미딘-4-카복실레이트, MgBr2·OEt2, DIPEA; c) (4-브로모페닐)하이드라진하이드로클로라이드; d) K2CO3; e) (5-플루오로피리딘-3-일)보론산, 스즈키 커플링 반응; f) DBDMH; Py.
예언적 반응식 3
Figure pct00147
시약 및 조건: a) 퍼플루오로페닐 4-플루오로벤조에이트, MgBr2·OEt2, DIPEA; b) (4-브로모페닐)하이드라진하이드로클로라이드; c) K2CO3; d) 6-메틸피리다진-4-일보론산 피나콜 에스터, 스즈키 커플링 반응; e) DBDMH; Py.
예언적 반응식 4
Figure pct00148
시약 및 조건: a) MOMCl, DIPEA; b) HCO2Et, NaOMe; c) 오존; Me2S; d) 3-플루오로아닐린; e) 3-피리딘-4-일-벤즈알데하이드, NH4OAc; f) i) 수성 HCl; ii) 산화; g) i) HCO2Et, NaOMe; ii) NH2OH·HCl; h) K2CO3; i) DBDMH; Py.
i. 합성 절차 및 특성규명 데이터
일반적 정보
달리 언급되지 않는 한, 상업적 시약은 입수한 대로 사용되었고 모든 반응은 질소 분위기 하에서 수행되었다. 모든 용매는 HPLC 또는 ACS 등급의 것이었다. 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼은 400 MHz(1H NMR) 또는 100 MHz(13C NMR)의 작동 주파수에서 Varian Inova-400 분광기 상에서 기록하였다. 화학적 이동(δ)은 잔류 용매(통상 1H NMR을 위하여 클로로폼 δ 7.26 ppm)에 대해서 ppm으로 부여되고, 결합 상수(J)는 ㎐로 부여된다. 다중도는 단일항에 대해서 s, 이중항에 대해서 d, 삼중항에 대해서 t, 사중항에 대해서 q, 그리고 다중항에 대해서 m으로서 표로 작성된다. 질량 스펙트럼은 Waters Micromass ZQ 또는 Agilent 6120 질량 분석기 상에서 기록되었다.
화합물 2: 에틸 폼에이트(62㎖, 0.76 ㏖) 중 화합물 1(5.0g, 25.47 m㏖)의 교반된 용액에 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 25 중량% 용액, 43.7㎖, 190.97 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 수성 HCl(6N, 31.84㎖, 191.04 m㏖)을 첨가하여 pH < 7을 조절하였다. 이 혼합물을 0℃에서 20분 동안교반하고, 이어서, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 EtOH(250㎖) 및 물(25㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.6g, 37.42 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 농축 후, 잔사를 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 2(4.0㎎, 71% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 222 (M+1).
화합물 3: 아세톤(90㎖) 중 화합물 2(4.0g, 18.08 m㏖)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 오렌지색이 지속될 때까지 존스 시약으로 적가 처리하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 이 반응 혼합물이 녹색으로 변할 때까지 i-PrOH를 첨가하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 이 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 화합물 3(3.78g, 95% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 220 (M+1).
화합물 4: 화합물 3(246㎎, 1.12 m㏖)을 CH2Cl2(12㎖)에 용해시켰다. 마그네슘 브로마이드 에틸 에터레이트(738㎎, 2.86 m㏖) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.597㎖, 3.42 m㏖)을 실온에서 순차 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 염화벤조일(0.173㎖, 1.49 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaH2PO4(5㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고; Na2SO4 위에서 건조시키고; 여과시키고; 농축시켜 조질의 화합물 4(400㎎, 정량적 수율)를 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. m/z = 324 (M+1).
화합물 5 및 화합물 6: 반응 A: EtOH(1㎖) 중 화합물 4(100㎎, 0.31 m㏖) 및 사이클로헥실하이드라진하이드로클로라이드(100㎎, 0.66 m㏖)를 Biotage 마이크로파에서 110℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 B: EtOH(0.5㎖) 중 화합물 4(16㎎, 0.049 m㏖) 및 사이클로헥실하이드라진하이드로클로라이드(15㎎, 0.10 m㏖)를 Biotage 마이크로파에서 110℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 A 및 B로부터의 반응 혼합물을 합하여 농축시켰다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 1N 수성 HCl 및 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 15% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 5(50㎎, 35% 수율) 및 화합물 6(15㎎, 10% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 화합물 5: m/z = 402 (M+1); 화합물 6: m/z = 402 (M+1).
화합물 7: 화합물 5(48㎎, 0.12 m㏖)를 MeOH(1.2㎖)에 용해시켰다. 나트륨 메톡사이드(메탄올 중 25 중량%, 42㎕, 0.18 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. EtOAc를 첨가하고 나서, 10% 수성 NaH2PO4를 첨가하여 pH < 7로 조절하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 15% 아세톤으로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 7(38㎎, 79% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 402 (M+1).
T1: 화합물 7(38㎎, 0.095 m㏖)을 톨루엔(1㎖)에 용해시켰다. DDQ(24㎎, 0.11 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 CH2Cl2 및 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고, 5분 동안 교반하였다. 유기상을 분리시키고, 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 20% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 부분적으로 정제된 생성물을 제공하였으며, 이것을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 15% 아세톤으로 용리)에 의해 재차 정제시켜 화합물 T1(15㎎, 31% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 400 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.27 (m, 2H), 3.98 (tt, J = 3.9, 11.5 Hz, 1H), 2.55 (m, 3H), 2.13 (dt, J = 2.3, 12.8 Hz, 1H), 1.84 (m, 9H), 1.46 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.26 (m, 3H).
화합물 8: 화합물 8(백색 고체, 10㎎, 67% 수율)은 화합물 7의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 6(15㎎, 0.037 m㏖)으로부터 합성하였다. m/z = 402 (M+1).
T2: 화합물 8(10㎎, 0.025 m㏖)을 무수 DMF(0.25㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃까지 냉각시켰다. DMF(0.1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(3.6㎎, 0.013 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 피리딘(10㎕, 0.12 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 55℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 이 혼합물을 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 20% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 부분적으로 정제된 생성물을 제공하였으며, 이것을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 15% 아세톤으로 용리)에 의해 재차 정제시켜 화합물 T2(5㎎, 50% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 400 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 4.00 (tt, J = 3.8, 11.4 Hz, 1H), 2.81 (ddd, J = 2.0, 6.0, 16.0 Hz, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.65 (qd, J = 6.8, 13.6 Hz, 1H), 2.24 (m, 3H), 2.00 (m, 5H), 1.79 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.45 (m, 3H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 9: EtOH(2.5㎖) 중 화합물 4(100㎎, 0.25 m㏖), (2,2,2-트라이플루오로에틸)하이드라진(H2O 중 70 중량%, 62㎕, 0.49 m㏖) 및 12N 수성 HCl(40㎕, 0.048 m㏖)의 혼합물을 Biotage 마이크로파에서 120℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 20% 아세톤으로 용리)에 의해 정제시켜 부분적으로 정제된 생성물을 제공하였으며, 이것을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 0% 내지 10% EtOAc로 용리)에 의해 재차 정제시켜 화합물 9(48㎎, 48% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 402 (M+1).
화합물 10: 화합물 10(백색 고체)은, 화합물 7의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 9(45㎎, 0.11 m㏖)로부터 합성하였다. m/z = 402 (M+1).
T3: 화합물 T3(연황색 고체, 6㎎, 화합물 9로부터 13% 수율)은 화합물 T1의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 10(최종 단계로부터 전부, ≤0.11 m㏖)으로부터 합성하였다. m/z = 400 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 4.84 (dq, J = 2.2, 7.7 Hz, 2H), 2.84 (ddd, J = 1.9, 6.0, 16.0 Hz, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.64 (td, J = 6.7, 13.5 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 2.0, 12.6 Hz, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 11 및 화합물 12: 반응 A: EtOH(2.7㎖) 중 화합물 4(108㎎, 0.33 m㏖) 및 벤질하이드라진다이하이드로클로라이드(130㎎, 0.67 m㏖)를 Biotage 마이크로파에서 110℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 B: EtOH(2㎖) 중 화합물 4(80㎎, 0.25 m㏖) 및 벤질하이드라진다이하이드로클로라이드(97㎎, 0.50 m㏖)를 Biotage 마이크로파에서 110℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 A 및 B로부터의 반응 혼합물을 합하여, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 1N 수성 HCl 및 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 11(68㎎, 29% 수율) 및 화합물 12(65㎎, 27% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 화합물 11: m/z = 410 (M+1); 화합물 12: m/z = 410 (M+1).
화합물 13: 화합물 11(68㎎, 0.17 m㏖)을 MeOH(2㎖)에 용해시켰다. 나트륨 메톡사이드(메탄올 중 25 중량%, 57㎕, 0.25 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOA와 10% 수성 NaH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 13(65㎎, 96% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 410 (M+1).
T4: 화합물 13(68㎎, 0.17 m㏖)을 무수 DMF(2㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃까지 냉각시켰다. DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(24㎎, 0.084 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 피리딘(60㎕, 0.74 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 55℃에서 2시간 동안 그리고 40℃ 하룻밤 가열하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고; EtOAc로 희석시키고; 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T4(35㎎, 52% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 408 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.27 (m, 3H), 7.21 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 5.27 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.60 (m, 3H), 2.17 (dt, J = 2.3, 12.8 Hz, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 14: 화합물 14(65㎎, 정량적 수율)는 화합물 13의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 12(65㎎, 0.16 m㏖)로부터 합성하였다. m/z = 410 (M+1).
T5: 화합물 T5(31㎎, 48% 수율)는 화합물 T4의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 14(65㎎, 0.16 m㏖)로부터 합성하였다. m/z = 408 (M+1); 8.05 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.09 (m, 2H), 5.73 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.57 (qd, J = 6.8, 13.5 Hz, 1H), 2.25 (dt, J = 2.0, 12.7 Hz, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 15a: EtOH(1.2㎖) 중 화합물 4(43㎎, 0.13 m㏖), (4-(트라이플루오로메틸)페닐)하이드라진(47㎎, 0.27 m㏖) 및 12N 수성 HCl(22㎕, 0.26 m㏖)의 혼합물을 Biotage 마이크로파에서 100℃에서 2시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 1N 수성 HCl과 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 20% EtOAc)에 의해 정제시켜 화합물 15a(37㎎, 60% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 464 (M+1).
화합물 16a: 화합물 15a(35㎎, 0.076 m㏖)를 MeOH(1.5㎖)에 용해시켰다. 나트륨 메톡사이드(메탄올 중 25 중량%, 26㎕, 0.11 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. EtOAc를 첨가하고 나서, 10% 수성 NaH2PO4를 첨가하여 pH < 7로 조절하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 25% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 16a(26㎎, 74% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 464 (M+1).
T6: 화합물 16a(26㎎, 0.056 m㏖)를 무수 DMF(0.36㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃까지 냉각시켰다. DMF(0.2㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(8㎎, 0.028 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 피리딘(14㎕, 0.17 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 55℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 이 혼합물을 1N 수성 HCl과 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T6(12㎎, 46% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 462 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.70 (m, 4H), 7.50 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.88 (ddd, J = 6.5, 11.4, 16.3 Hz, 1H), 2.56 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.27 (dt, J = 2.0, 12.7 Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 6.5, 13.8 Hz, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 15b: EtOH(2㎖) 중 화합물 4(82㎎, 0.25 m㏖) 및 4-하이드라진일피리딘 하이드로클로라이드(74㎎, 0.51 m㏖)를 Biotage 마이크로파 100℃에서 1시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 40% 아세톤)에 의해 정제시켜 화합물 15b(51㎎, 51% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 397 (M+1).
화합물 16b: 화합물 15b(48㎎, 0.12 ㏖)를 MeOH(1.2㎖)에 용해시켰다. 나트륨 메톡사이드(메탄올 중 25 중량%, 42㎕, 0.18 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. EtOAc를 첨가하고 나서, 10% 수성 NaH2PO4를 첨가하여 pH < 7로 조절하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 조질의 화합물 16b를 연황색 고체로서 제공하였으며, 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다 m/z = 397 (M+1).
T7: 화합물 T7은 T6의 합성에 대해서 보고된 동일한 절차를 이용해서 화합물 16b(56㎎, 0.14 m㏖)로부터 합성하였다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0 내지 60% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 부분적으로 정제된 생성물을 제공하였으며, 이것을 칼럼 크로마토그래피(C18, 수중 10% 내지 80% 아세토나이트릴로 용리)에 의해 재차 정제시켜 화합물 T7(10㎎, 18% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 395 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 2.98 (ddd, J = 1.5, 6.4, 16.4 Hz, 1H), 2.88 (ddd, J = 6.7, 11.5, 16.3 Hz, 1H), 2.58 (qd, J = 6.8, 13.5 Hz, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
화합물 15c: 반응 A: EtOH(7㎖) 중 화합물 4(230㎎, 0.71 m㏖), 4-하이드라진일퀴놀린(191㎎, 1.20 m㏖) 및 12N 수성 HCl(0.12㎖, 0.26 m㏖)의 혼합물을 Biotage 마이크로파에서 110℃에서 2시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 반응 B: EtOH(1.6㎖) 중 화합물 4(53㎎, 0.16 m㏖), 4-하이드라진일퀴놀린(52㎎, 0.33 m㏖) 및 12N 수성 HCl(27㎕, 0.32 m㏖)의 혼합물을 Biotage 마이크로파에서 110℃에서 2시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 두 반응물을 합하여, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 70% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 15c(38㎎, 10% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 464 (M+1).
화합물 16c: 화합물 16c는 화합물 16b의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 15c(65㎎, m㏖)로부터 합성하였다. m/z = 447 (M+1).
T8: 화합물 16c(35㎎, 0.078 m㏖)를 벤젠(0.8㎖)에 용해시켰다. DDQ(21㎎, 0.093 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 CH2Cl2 및 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고, 5분 동안 교반하였다. 유기상을 분리시키고, 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 20% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T8(30㎎, 86% 수율)을 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 445 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (br s, 1H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.53 (td, J = 6.8, 13.1 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 11.7, 13.7 Hz, 1H), 2.20 (dd, J = 6.1, 13.7 Hz, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 15d: EtOH(4㎖) 중 화합물 4(129㎎, 0.40 m㏖) 및 (2-플루오로페닐)하이드라진하이드로클로라이드(130㎎, 0.80 m㏖)을 Biotage 마이크로파에서 100℃에서 2시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 CH2Cl2로 희석시켰다. 이 혼합물을 1N 수성 HCl로 세척하였다. 유기상을 분리시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 15d(155㎎, 94% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 414 (M+1).
화합물 16d: MeOH(3.6㎖) 중 화합물 15d(153㎎, 0.37 m㏖)와 K2CO3(153㎎, 0.37 m㏖)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 10% 수성 NaH2PO4(20㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 EtOAc(2×15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 환류 중인 MTBE로 배산처리하고(triturated), 실온까지 냉각시켰다. 석출된 고체를 여과에 의해 수집하고, MTBE로 세척하고, 공기 중 건조시켜 화합물 16d(87㎎, 57% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 414 (M+1).
T9: 화합물 16d(85㎎, 0.21 m㏖)를 무수 DMF(1.42㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃까지 냉각시켰다. DMF(0.58㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(29㎎, 0.10 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 피리딘(50㎕, 0.62 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 55℃에서 5.5시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 이 혼합물을 1N 수성 HCl과 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T9(59㎎, 70% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 412 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (m, 2H), 7.60 (m, 3H), 7.38 (m, 5H), 2.96 (ddd, J = 1.7, 6.3, 16.1 Hz, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.55 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.32 (br t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 6.1, 13.8 Hz, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
화합물 15e: EtOH(2㎖) 중 화합물 4(100㎎, 0.309 m㏖), 페닐하이드라진(61㎕, 0.618 m㏖) 및 10.1N 수성 HCl(61㎕, 0.618 m㏖)의 혼합물을 마이크로파 합성기에서 100℃에서 2시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 1N 수성 HCl로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 조질의 화합물 15e(130㎎, 정량적 수율)를 유리로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. m/z = 396 (M + 1).
화합물 16e: MeOH(10㎖) 중 화합물 15e(125㎎, 0.316 m㏖)와 탄산칼륨(87㎎, 0.632 m㏖)의 혼합물을 질소하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고; Na2SO4로 건조시키고; 여과시키고; 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 16e(69㎎, 55% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 396 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
T11: 무수 DMF(3.0㎖) 중 화합물 16e(63㎎, 0.159 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1.0㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(25㎎, 0.087 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 무수 피리딘(0.128㎖, 1.59 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기상을 분리시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고; Na2SO4로 건조시키고; 여과시키고; 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 핵산 중 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T11(33㎎, 53% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 394 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (m, 2H), 7.59 (m, 3H), 7.51 (m, 3H), 7.41 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 2.98 (ddd, J = 1.6, 6.3, 16.2 Hz, 1H), 2.88 (ddd, J = 6.5, 11.4, 16.1 Hz, 1H), 2.54 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.27 (dt, J = 2.1, 12.7 Hz, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 15f: 화합물 15f(오렌지색 유리, 133㎎, 정량적 수율)는 화합물 15d의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 4(100㎎, 0.309 m㏖) 및 4-클로로페닐하이드라진하이드로클로라이드(111㎎, 0.618 m㏖)로부터 합성하였다. 이 반응물을 마이크로파 합성기에서 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 화합물 15f를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 20% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 430 및 432 (M + 1).
화합물 16f: 화합물 16f(오렌지색 유리, 67㎎, 52% 수율)는 화합물 16e의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 15f(130㎎, 0.302 m㏖)로부터 합성하였다. 이 반응물을 실온에서 27시간 동안 교반하였다. 화합물 16f을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 430 및 432 (M + 1).
T13: 화합물 T13(황색 고체, 44㎎, 68% 수율)은 화합물 T11의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 16f(65㎎, 0.151 m㏖)로부터 합성하였다. T13을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 428 및 430 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (m, 2H), 7.57 (m, 3H), 7.44 (m, 4H), 7.35 (m, 1H), 2.96 (ddd, J = 1.6, 6.3, 16.2 Hz, 1H), 2.87 (ddd, J = 6.4, 11.4, 16.2 Hz, 1H), 2.55 (qd, J = 6.8, 13.4 Hz, 1H), 2.27 (dt, J = 2.1, 12.8 Hz, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 15g: 화합물 15g(유리, 139㎎, 80% 수율)는 화합물 15d의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 4(121㎎, 0.374 m㏖) 및 3,4-다이클로로페닐하이드라진하이드로클로라이드(159㎎, 0.748 m㏖)로부터 합성하였다. 이 반응물을 마이크로파 합성기에서 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 화합물 15g를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 10% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 464 및 466 (M + 1).
화합물 16g: 화합물 16g(유리, 105㎎, 76% 수율)는 화합물 16e의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 15g(138㎎, 0.297 m㏖)로부터 합성하였다. 이 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 화합물 16g를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 464 및 466 (M + 1).
T10: 화합물 T10은 화합물 T11의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 16g(104㎎, 0.223 m㏖)로부터 합성하였다. 조질의 생성물을 MeOH로 배산처리함으로써 정제시켰다. 얻어진 고체를 환류 중인 50% 수성 MeOH로 배산처리하였다. 석출된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜 화합물 T10(37㎎, 36% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 462 및 464 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (m, 3H), 7.66 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40 (m, 4H), 2.96 (ddd, J = 1.5, 6.3, 16.1 Hz, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.57 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.26 (dt, J = 2.1, 12.7 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 6.4, 13.8 Hz, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 15h: 화합물 15h(유리, 120㎎, 95% 수율)는 화합물 15d의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 4(100㎎, 0.309 m㏖) 및 4-메틸페닐하이드라진하이드로클로라이드(98㎎, 0.618 m㏖)로부터 합성하였다. 이 반응물을 마이크로파 합성기에서 100℃에서 3시간 동안 가열하였다 화합물 15h를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 20% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 410 (M + 1).
화합물 16h: 화합물 16h(유리, 94㎎, 79% 수율)는 화합물 16e의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 15h(119㎎, 0.290 m㏖)로부터 합성하였다. 이 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 화합물 16h를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 410 (M + 1).
T12: 화합물 T12(황색 고체, 24㎎, 26% 수율)는 화합물 T11의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 16h(94㎎, 0.229 m㏖)로부터 합성하였다. T12를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 408 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.39 (m, 7H), 2.96 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.54 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.27 (td, J = 2.1, 12.7 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 6.3, 13.8 Hz, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 15i: EtOH(2.0㎖) 중 화합물 4(100㎎, 0.309 m㏖) 및 4-메톡시페닐하이드라진하이드로클로라이드(108㎎, 0.618 m㏖)의 혼합물을 마이크로파 합성기에서 100℃ 3시간 동안 가열하고, 이어서, 130℃에서 추가로 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 잔사를 EtOA와 1.0N 수성 HCl 간에 분배시켰다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고; 여과시키고; 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 핵산 중 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 부분적으로 정제된 화합물 15i(40㎎, 30% 수율)를 황색 유리로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. m/z = 426 (M + 1).
화합물 16i: 화합물 16i(황색 유리, 60㎎, 61% 수율)는 화합물 16e의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 15i(98㎎, 0.230 m㏖)로부터 합성하였다. 이 반응물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 화합물 16i를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 426 (M + 1).
T14: 화합물 T14는 화합물 T11의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 16i(59㎎, 0.138 m㏖)로부터 합성하였다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제시키고 나서, MeOH로 배산처리하여 화합물 T14(14㎎, 24% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 424 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.41 (m, 4H), 7.33 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.54 (qd, J = 6.8, 13.4 Hz, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.14 (dd, J = 6.4, 13.9 Hz, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 19: 에틸 폼에이트(23㎖, 285.95 m㏖) 중 화합물 17(Coltart and Danishefsky, 2003, 2.19g, 9.77 m㏖)의 교반된 용액에 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 25 중량% 용액, 35㎖, 152.95 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 수성 HCl(6N, 20㎖, 120 m㏖)을 첨가하여 pH < 7을 조절하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 하이드록실아민 하이드로클로라이드(910㎎, 13.10 m㏖), EtOH(80㎖) 및 물(8㎖)과 혼합하였다. 이 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 농축 후, 잔사를 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 30% 아세톤으로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 18(453㎎, 19% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 250 (M+1). 칼럼으로부터, 화합물 19(736㎎, 37% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. m/z = 206 (M+1).
화합물 20: 화합물 19(520㎎, 2.53 m㏖)를 CH2Cl2(25㎖)에 용해시켰다. 마그네슘 브로마이드 에틸 에터레이트(1.60g, 6.20 m㏖) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.32㎖, 7.56 m㏖)을 실온에서 순차 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 염화벤조일(0.382㎖, 3.29 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고; 하룻밤 환류시키고; 실온까지 냉각시켰다. 포화 수성 NaHCO3를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 가열하였다. 유기상을 분리시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 20(560㎎, 71% 수율)을 오렌지색 오일로서 제공하였다. m/z = 310 (M+1).
화합물 21a: EtOH(3㎖) 중 화합물 20(200㎎, 0.65 m㏖), (4-사이아노페닐)하이드라진하이드로클로라이드(219㎎, 1.29 m㏖) 및 12N HCl(60㎕, 0.72 m㏖)의 혼합물을 Biotage 마이크로파에서 100℃에서 2시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 이 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc로 용리)에 의해 2회 정제시켜 부분적으로 정제된 화합물 21a(110㎎, 42% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 407 (M+1).
화합물 22a: 화합물 21a(110㎎, 0.27 m㏖)를 MeOH(4㎖)에 용해시켰다. 나트륨 메톡사이드(메탄올 중 25 중량%, 93㎕, 0.41 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 EtOA와 10% 수성 NaH2PO4 간에 분배시켜 pH < 7로 조절하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 65% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 22a(55㎎, 50% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 407 (M+1).
T15: 무수 DMF(2㎖) 중 화합물 22a(55㎎, 0.14 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(19.3㎎, 0.067 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 무수 피리딘(60㎕, 0.74 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T15(21㎎, 38% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 405 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (m, 2H), 7.69 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (m, 3H), 2.92 (m, 2H), 2.65 (m, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.59 (s, 3H).
화합물 21b: EtOH(2.5㎖) 중화합물 20(117㎎, 0.38 m㏖), (4-플루오로페닐)하이드라진하이드로클로라이드(123㎎, 0.76 m㏖) 및 12N HCl(40㎕, 0.48 m㏖)의 혼합물을 Biotage 마이크로파에서 120℃에서 3시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 부분적으로 정제된 생성물을 제공하였으며, 이것을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 40% EtOAc로 용리)에 의해 재차 정제시켜 부분적으로 정제된 화합물 21b(35㎎, 23% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 400 (M+1).
화합물 22b: 화합물 21b(35㎎, 0.088 ㏖)를 MeOH(2㎖)에 용해시켰다. 나트륨 메톡사이드(메탄올 중 25 중량%, 30㎕, 0.13 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 실온까지 냉각시켰다. EtOAc를 첨가하고 나서 10% 수성 NaH2PO4를 첨가하여 pH < 7를 조절하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 40% EtOAc로 용리)에 의해 2회 정제시켜 화합물 22b(12㎎, 34% 수율)를 제공하였다. m/z = 400 (M+1).
T16: 무수 DMF(1㎖) 중 화합물 22b(12㎎, 0.030 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(4.4㎎, 0.015 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 무수 피리딘(10㎕, 0.12 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T16(11%의 1,2-에폭사이드 함유, 4.9㎎, 41% 수율)을 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 398 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.36 (m, 5H), 2.91 (m, 2H), 2.64 (m, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.53 (s, 3H).
화합물 23a 및 24a: EtOH(4㎖) 중 화합물 4(180㎎, 0.56 m㏖) 및 o-톨릴하이드라진하이드로클로라이드(180㎎, 1.13 m㏖)를 Biotage 마이크로파에서 120℃에서 1시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 MTBE로 희석시켰다. 이 혼합물을 1N 수성 HCl, 1N 수성 NaOH 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 23a(199㎎, 87% 수율)를 베이지색 고체로서 제공하였다. m/z = 410 (M+1). 칼럼으로부터, 또한 화합물 24a(13㎎, 6% 수율)를 제공하였다. m/z = 410 (M+1).
화합물 25a: MeOH(2.8㎖) 중 화합물 23a(111㎎, 0.27 m㏖)와 K2CO3(112㎎, 0.81 m㏖)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 10% 수성 NaH2PO4(20㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 EtOAc(2×15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 환류 중인 MTBE로 배산처리하고, 실온까지 냉각시키고, 실온에서 2시간 동안 유지하였다. 석출된 고체를 여과에 의해 수집하고, 공기 중 건조시켜 화합물 25a(80㎎, 72% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 410 (M+1).
T17: 화합물 25a(77㎎, 0.19 m㏖) 무수 DMF(0.5㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃까지 냉각시켰다. DMF(0.5㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(27㎎, 0.094 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 피리딘(45㎕, 0.56 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 55℃에서 5.5시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 이 혼합물을 1N 수성 HCl과 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T17(48㎎, 63% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 408 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 회전장애이성질체의 대략 3/1 혼합물. 주된 이성질체: 7.73 (m, 2H), 7.31-7.51 (m, 7H), 7.22 (s, 1H), 2.86-3.01 (m, 2H), 2.51 (qd, 1H, J = 6.4, 13.2 Hz), 2.30 (dt, 1H, J = 1.6, 12.8 Hz), 2.15 (dd, 1H, J = 6.4, 14.0 Hz), 2.03 (s, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.32 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
화합물 26a: 화합물 24a(28㎎, 0.068 m㏖)를 MeOH(0.7㎖)에 용해시켰다. 나트륨 메톡사이드(메탄올 중 25 중량%, 31㎕, 0.14 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 10% 수성 NaH2PO4(10㎖)를 첨가하여 pH < 7을 조절하였다. 이 혼합물을 EtOAc(2×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 30% 아세톤으로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 26a(24㎎, 86% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 410 (M+1).
T18: 화합물 26a(24㎎, 0.059 m㏖)를 톨루엔(0.6㎖)에 용해시켰다. DDQ(15㎎, 0.066 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 85℃에서 2.5시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 CH2Cl2(10㎖) 및 포화 수성 NaHCO3(10㎖)로 희석시키고, 5분 동안 교반하였다. 유기상을 분리시키고, 수성상을 CH2Cl2(3×10㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T18(10.8㎎, 45% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 408 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 7.23 (m, 7H), 7.08 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.10 (dd, J = 6.3, 13.2 Hz, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.81 (qd, J = 6.6, 12.6 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.34 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 3H).
화합물 23b 및 24b: 화합물 23b 및 24b(131㎎, 67% 수율)는 화합물 23a 및 24a의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 4(129㎎, 0.40 m㏖) 및 4-(트라이플루오로메톡시)페닐하이드라진하이드로클로라이드(100㎎, 0.44 m㏖)로부터 합성하였다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 23b와 24b의 혼합물을 제공하였다. m/z = 480 (M+1).
화합물 25b 및 26b: MeOH(2.8㎖) 중 화합물 23b 및 24b(129㎎, 0.27m㏖) 및 K2CO3(111㎎, 0.80 m㏖)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 10% 수성 NaH2PO4를 첨가하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 30% 아세톤으로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 25b(100㎎, 78% 수율) 및 26b(14㎎, 11% 수율)를 제공하였다. 화합물 25b: 백색 고체; m/z = 480 (M + 1); 화합물 26b: 백색 고체; m/z = 480 (M + 1).
T19: 화합물 T19는 화합물 T17의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 25b(98㎎, 0.20 m㏖)로부터 합성하였다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 2회 정제시켜 화합물 T19(78㎎, 80% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 478 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (m, 4H), 7.36 (m, 1H), 2.97 (ddd, J = 1.6, 6.3, 16.1 Hz, 1H), 2.88 (ddd, J = 6.4, 11.4, 16.2 Hz, 1H), 2.56 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.27 (dt, J = 2.1, 12.7 Hz, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.80 (tdd, J = 6.3, 12.1, 18.9 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
T20: 화합물 26b(14㎎, 0.029 m㏖)를 무수 DMF(0.1㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃까지 냉각시켰다. DMF(0.21㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(4.2㎎, 0.015 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 피리딘(10㎕, 0.12 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 55℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. EtOAc(20㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 1N 수성 HCl(10㎖) 및 물(3×10㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 35% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T20(10.1㎎, 72% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 478 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 7.16 (m, 4H), 2.77 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.18 (dt, J = 2.3, 12.7 Hz, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 23c 및 24c: 화합물 23c 및 24c는 화합물 23a 및 24a의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 4(129㎎, 0.40 m㏖) 및 바이페닐-4-일-하이드라진하이드로클로라이드(176㎎, 0.80 m㏖)로부터 합성하였다. 이 반응물을 마이크로파 합성기에서 100℃에서 2시간 동안 가열하고, 이어서, 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 23c와 24c의 대략 9/1 혼합물(97㎎, 52% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 화합물 23c: m/z = 472 (M + 1); 화합물 24c: m/z = 472 (M + 1).
화합물 25c 및 26c: MeOH(3㎖) 중 화합물 23c 및 24c(95㎎, 0.20 m㏖)와 K2CO3(84㎎, 0.61 m㏖)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 10% 수성 NaH2PO4를 첨가하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 30% 아세톤으로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 25c(56㎎, 59% 수율) 및 화합물 26c(10㎎, 11% 수율)를 제공하였다. 화합물 25c: 백색 고체; m/z = 472 (M + 1); 화합물 26c: 백색 고체; m/z = 472 (M + 1).
T21: 화합물 25c(54㎎, 0.11 m㏖)를 무수 DMF(0.57㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃까지 냉각시켰다. DMF(0.57㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(16㎎, 0.056 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 피리딘(28㎕, 0.35 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 55℃에서 5.5시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 이 혼합물을 1N 수성 HCl과 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. 얻어진 생성물을 EtOAc 및 헥산으로부터 재결정화시켜 화합물 T21(34㎎, 63% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 470 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.67 (m, 3H), 7.58 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 2.99 (ddd, J = 1.6, 6.3, 16.4 Hz, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.56 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.29 (dt, J = 2.0, 12.9 Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 6.4, 13.8 Hz, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
T22: 화합물 26c(10㎎, 0.021 m㏖)를 무수 DMF(0.1㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃까지 냉각시켰다. DMF(0.1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(3.0㎎, 0.010 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 피리딘(10㎕, 0.12 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 55℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 이 혼합물을 1N 수성 HCl과 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 18% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T22(8.4㎎, 84% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 470 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 7.56 (m, 4H), 7.43 (m, 2H), 7.34 (m, 6H), 7.21 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.20 (dt, J = 2.3, 12.8 Hz, 1H), 2.09 (dd, J = 7.1, 13.7 Hz, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 23d 및 24d: EtOH(4㎖) 중 화합물 4(200㎎, 0.62 m㏖) 및 1-나프틸하이드라진하이드로클로라이드(240㎎, 1.23 m㏖)를 Biotage 마이크로파에서 120℃에서 2시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(20㎖)로 희석시켰다. 이 혼합물을 1N 수성 HCl(10㎖) 및 물(2×10㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 23d와 24d의 혼합물(270㎎, 98% 수율)을 분홍색 고체로서 제공하였다. 화합물 23d 및 24d: m/z = 446 (M+1).
화합물 25d 및 26d: MeOH(6㎖) 중 화합물 23d 및 24d(270㎎, 0.61 m㏖) 및 K2CO3(418㎎, 3.02 m㏖)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 10% 수성 NaH2PO4(15㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 5분 동안 교반하고, EtOAc(20㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 35% 아세톤으로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 25d(110㎎, 41% 수율)를 분홍색 고체로서 제공하였다. 혼합된 분획을 합하여, 재차 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 35% 아세톤으로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 26d(15㎎, 6% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 화합물 25d: m/z = 446 (M+1); 화합물 26d: m/z = 446 (M+1).
T23: T23(백색 고체, 80㎎, 73% 수율)은 T21의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 25d(109㎎, 0.25 m㏖)로부터 합성하였다. 화합물 T23을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 35% 아세톤으로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 444 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 회전장애이성질체의 2:1 혼합물) δ [8.28 (d, J = 8.4 Hz), 8.27 (d, J = 8.4 Hz); 2:1; 1H], [8.17 (d, J = 8.4 Hz), 8.14 (d, J = 8.4 Hz); 2:1; 1H], [8.02 (d, J = 7.2 Hz), 7.92 (d, J = 7.3 Hz); 1:2; 1H], 5.70 (m, 5H), 7.44 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), [7.02 (d, J = 8.5 Hz), 6.99 (d, J = 8.4 Hz); 1:2; 1H], 6.66 (s, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.67 (tt, J = 6.8, 13.9 Hz, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), [1.56 (s), 1.10 (s); 2:1; 3H], [1.18 (d, J = 7.2 Hz), 1.16 (d, J = 6.8 Hz); 1:2; 3H].
T24: T24(백색 고체, 9㎎, 65% 수율)는 T21의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 26d(14㎎, 0.31 m㏖)로부터 합성하였다. 화합물 T24를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 35% 아세톤으로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 444 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.04 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.64 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 2.2, 12.7 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 6.0, 13.7 Hz, 1H), 1.87 (dq, J = 6.9, 12.6 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 23e 및 24e: 화합물 23e 및 24e(~6/1 혼합물, 갈색 고체, 256㎎, 95% 수율)는 화합물 23d 및 24d의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 4(200㎎, 0.62 m㏖) 및 4-아이소프로필페닐하이드라진하이드로클로라이드(230㎎, 1.18 m㏖)로부터 합성하였다. 화합물 23e 및 24e를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 35% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. 화합물 23e m/z = 438 (M+1); 화합물 24e: m/z = 438 (M+1).
화합물 25e 및 26e: 화합물 23e 및 24e(256㎎, 0.59 m㏖)를 MeOH(2.9㎖)에 용해시켰다. 나트륨 메톡사이드(메탄올 중 25 중량%, 267㎕, 1.17 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 10% 수성 NaH2PO4를 첨가하여 pH < 7을 조절하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 40% 아세톤으로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 25e(176㎎, 69% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 혼합된 분획을 합하여, 재차 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 40% 아세톤으로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 26e(31㎎, 12% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 화합물 25e: m/z = 438 (M+1); 화합물 26e: m/z = 438 (M+1).
T25: 화합물 25e(176㎎, 0.40 m㏖)를 무수 DMF(1㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃까지 냉각시켰다. DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(57㎎, 0.20 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 피리딘(162㎕, 2.01 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 55℃에서 3시간 동안 가열시키고, 실온까지 냉각시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 이 혼합물을 1N 수성 HCl과 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 CH2Cl2(1㎖)에 용해시켰다. EtOAc(3㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 가열 환류시켜 용매를 증발시켰다. 용적이 대략 1㎖로 저감된 경우, 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 2시간 동안 유지하였다. 석출된 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 세척하고, 진공하에 건조시켜 화합물 T25(110㎎, 63% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 436 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (m, 6H), 7.34 (m, 1H), 3.05 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.97 (ddd, J = 1.6, 6.4, 16.1 Hz, 1H), 2.88 (ddd, J = 6.4, 11.4, 16.1 Hz, 1H), 2.53 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.27 (dt, J = 2.1, 12.7 Hz, 1H), 2.13 (ddd, J = 3.3, 5.3, 10.3 Hz, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.57 (m, 3H), 1.32 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.31 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
T26: 화합물 26e(31㎎, 0.071 m㏖)를 무수 DMF(0.5㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃까지 냉각시켰다. DMF(0.2㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(10㎎, 0.035 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 피리딘(29㎕, 0.36 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 55℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 이 혼합물을 1N 수성 HCl과 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 35% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T26(25㎎, 81% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 436 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.17 (m, 6H), 2.89 (hept, J = 6.9, 1H), 2.78 (ddd, J = 1.4, 6.6, 16.4 Hz, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.19 (dt, J = 2.3, 12.8 Hz, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
화합물 23f 및 24f: 반응 A: EtOH(2㎖) 중 화합물 4(100㎎, 0.31 m㏖) 및 옥산-4-일하이드라진다이하이드로클로라이드(117㎎, 0.63 m㏖)를 Biotage 마이크로파에서 120℃에서 2.5시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 반응 B: EtOH(2㎖) 중 화합물 4(100㎎, 0.31 m㏖) 및 옥산-4-일하이드라진다이하이드로클로라이드(117㎎, 1.13 m㏖)를 Biotage 마이크로파에서 120℃에서 5시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 두 반응물을 합하여, CH2Cl2(20㎖)와 물(20㎖) 간에 분배시켰다. 유기상을 분리시켰다. 수성상을 CH2Cl2(2×15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 23f(78㎎, 31% 수율) 및 화합물 24f(81㎎, 32% 수율)를 제공하였다. 화합물 23f: 백색 고체; m/z = 404 (M+1); 화합물 24f: 백색 고체; m/z = 404 (M+1).
화합물 25f: MeOH(2㎖) 중 화합물 23f(76㎎, 0.19 m㏖) 및 K2CO3(78㎎, 0.56 m㏖)를 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 10% 수성 NaH2PO4(20㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 EtOAc(2×15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(1㎖)로 환류 하에 배산처리하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 석출된 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 세척하고, 진공하에 건조시켜 합물 25f(52㎎, 68% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 404 (M+1).
T27: 화합물 25f(51㎎, 0.13 m㏖)를 무수 DMF(0.6㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃까지 냉각시켰다. DMF(0.6㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(18㎎, 0.063 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 피리딘(51㎕, 0.62 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 55℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 이 혼합물을 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T27(46㎎, 91% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 402 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 4.23 (m, 3H), 3.63 (dt, J = 2.2, 12.2 Hz, 1H), 3.56 (dt, J = 2.2, 12.2 Hz, 1H), 2.73 (m, 5H), 2.26 (dt, J = 1.9, 12.6 Hz, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.83 (ddd, J = 2.2, 4.3, 13.3 Hz, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 26f: 화합물 26f(백색 고체, 72㎎, 91% 수율)는 화합물 25f의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 24f(79㎎, 0.20 m㏖)로부터 합성하였다. 화합물 26f를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 404 (M+1).
T28: 화합물 T28(백색 고체, 42㎎, 53% 수율)은 화합물 T27의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 26f(79㎎, 0.20 m㏖)로부터 합성하였다. 화합물 T28을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 402 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.27 (m, 2H), 4.21 (tt, J = 4.2, 11.4 Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.37 (dtd, J = 2.2, 12.0, 14.1 Hz, 2H), 2.53 (m, 3H), 2.36 (pd, J = 4.7, 12.0 Hz, 2H), 2.12 (dt, J = 2.2, 12.8 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 6.5, 13.6 Hz, 1H), 1.75 (m, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
화합물 27 및 28: 반응 A: EtOH(2㎖) 중 화합물 4(100㎎, 0.31 m㏖) 및 3-하이드라진일테트라하이드로티오펜 1,1-다이옥사이드 다이하이드로클로라이드(115㎎, 1.62 m㏖)를 Biotage 마이크로파에서 120℃에서 3시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 반응 B: EtOH(2㎖) 중 화합물 4(100㎎, 0.31 m㏖) 및 3-하이드라진일테트라하이드로티오펜 1,1-다이옥사이드 다이하이드로클로라이드(115㎎, 1.62 m㏖)를 Biotage 마이크로파에서 120℃에서 5시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 두 반응물을 합하여, CH2Cl2(20㎖)와 물(20㎖) 간에 분배시켰다. 유기상을 분리시켰다. 수성상을 CH2Cl2(2×15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜, 화합물 27(94㎎, 35% 수율) 및 화합물 28(89㎎, 33% 수율)을 제공하였다. 화합물 27: 백색 고체; m/z = 438 (M+1); 화합물 28: 백색 고체; m/z = 438 (M+1).
화합물 29: MeOH(2㎖) 및 THF(1㎖) 중 화합물 27(92㎎, 0.21 m㏖)과 K2CO3(78㎎, 0.63 m㏖)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 10% 수성 NaH2PO4(15㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 EtOAc(20㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 29(69㎎, 75% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 438 (M+1).
T29: 화합물 29(69㎎, 0.16 m㏖)를 무수 DMF(0.4㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃까지 냉각시켰다. DMF(0.4㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(23㎎, 0.080 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 피리딘(64㎕, 0.79 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 55℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 이 혼합물을 1N 수성 HCl과 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0 내지 60% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T29(34㎎, 50% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 436 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCN) δ 8.33 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 5.38 (qd, J = 6.6, 8.9 Hz, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.19 (dddd, J = 0.9, 7.0, 7.9, 13.0 Hz, 1H), 2.75 (m, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.28 (dt, J = 2.0, 12.6 Hz, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 30: MeOH(2㎖) 중 화합물 28(80㎎, 0.18 m㏖) 및 K2CO3(80㎎, 0.58 m㏖)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 10% 수성 NaH2PO4(20㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 EtOAc(2×15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0 내지 60% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 30(65㎎, 81% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 438 (M+1).
T30: 화합물 30(65㎎, 0.15 m㏖)을 무수 DMF(0.75㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃까지 냉각시켰다. DMF(0.75㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(22㎎, 0.077 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 피리딘(60㎕, 0.74 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 55℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 이 혼합물을 1N 수성 HCl과 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0 내지 60% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T30(31㎎, 48% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 436 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 5.15 (pent, J = 7.3 Hz, 1H), 3.79 (dt, J = 7.8, 14.0 Hz, 2H), 3.50 (dd, J = 7.7, 13.5 Hz, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.83 (m, 5H), 2.27 (dt, J = 1.9, 12.6 Hz, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 31a: EtOH(4㎖) 중 화합물 4(200㎎, 0.62 m㏖) 및 2-하이드라지노-5-메틸-피리딘 하이드로클로라이드(198㎎, 1.24 m㏖)를 Biotage 마이크로파에서 120℃에서 2시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 31a(215㎎, 85% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 411 (M+1).
화합물 32a: 화합물 31a(215㎎, 0.52 m㏖)를 MeOH(2.6㎖)에 용해시켰다. 나트륨 메톡사이드(메탄올 중 25 중량%, 239㎕, 1.04 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 10% 수성 NaH2PO4(10㎖)와 EtOAc(20㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 32a(187㎎, 87% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 411 (M+1).
T31: 화합물 32a(187㎎, 0.46 m㏖)를 무수 DMF(1㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃까지 냉각시켰다. DMF(1.3㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(65㎎, 0.23 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 피리딘(183㎕, 2.27 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 55℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. EtOAc(20㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 물(3×15㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 톨루엔으로 희석시키고, 농축시켜 잔류 피리딘을 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T31(145㎎, 78% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 409 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 8.27 (td, J = 0.8, 2.5, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.70 (ddd, J = 0.7, 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 2.93 (ddd, J = 1.7, 6.0, 16.1 Hz, 1H), 2.83 (ddd, J = 6.2, 11.5, 16.2, 1H), 2.65 (td, J = 6.8, 13.6 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.21 (dt, J = 2.1, 12.6 Hz, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 31b: EtOH(4㎖) 중 화합물 4(200㎎, 0.62 m㏖) 및 5-하이드라진일-2-메틸피리딘 하이드로클로라이드(198㎎, 1.24 m㏖)를 Biotage 마이크로파에서 120℃에서 2시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(20㎖)로 희석시키고, 물(3×10㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 35% 아세톤으로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 31b(205㎎, 81% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 411 (M+1).
화합물 32b: MeOH(5㎖) 중 화합물 31b(205㎎, 0.50 m㏖) 및 K2CO3(345㎎, 2.50 m㏖)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 10% 수성 NaH2PO4(15㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 5분 동안 교반하고, EtOAc(20㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 35% 아세톤으로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 32b(185㎎, 90% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 411 (M+1).
T32: 화합물 T32(회백색 고체, 150㎎, 82% 수율)는 T31의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 32b(184㎎, 0.45 m㏖)로부터 합성하였다. 화합물 T32를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 35% 아세톤으로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 409 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 회전장애이성질체의 1:1 혼합물) δ [8.69 (s), 8.69 (s); 1:1; 1H], 7.74 (dd, J = 2.6, 8.2 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 2.96 (ddd, J = 1.6, 6.3, 16.2 Hz, 1H), 2.87 (ddd, J = 6.4, 11.4, 16.1 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.56 (qd, J = 6.7, 13.5 Hz, 1H), 2.28 (dt, J = 2.1, 12.7 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 6.0, 14.4 Hz, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 33: EtOH(4㎖) 중 화합물 4(200㎎, 0.62 m㏖) 및 (3-브로모페닐)하이드라진하이드로클로라이드(276㎎, 1.23 m㏖)의 용액에 Biotage 마이크로파에서 120℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 35% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 33(250㎎, 85% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 474 및 476 (M+1).
화합물 34: 화합물 33(247㎎, 0.52 m㏖)을 MeOH(2.6㎖)에 용해시켰다. 나트륨 메톡사이드(메탄올 중 25 중량%, 240㎕, 1.05 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 10% 수성 NaH2PO4(10㎖)로 처리하여 pH < 7로 조절하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 34(257㎎, 정량적 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 474 및 476 (M+1).
T33: 화합물 34(157㎎, 0.33 m㏖)를 무수 DMF(0.8㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃까지 냉각시켰다. DMF(0.8㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(47㎎, 0.16 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 피리딘(134㎕, 1.66 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 55℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. EtOAc(20㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 1N 수성 HCl(10㎖) 및 물(3×15㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T33(123㎎, 78% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 472 및 474 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (m, 4H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 2.96 (ddd, J = 1.5, 6.3, 16.2 Hz, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.56 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.26 (dt, J = 2.1, 12.7 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 6.5, 13.8 Hz, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
T34: 바이알 내 1,4-다이옥산(0.72㎖) 및 DMF(0.36㎖) 중 화합물 T33(73㎎, 0.15 m㏖), 3-피리딘일보론산(29㎎, 0.24 m㏖) 및 K3PO4(99㎎, 0.47 m㏖)의 혼합물을 N2 로 5분 동안 살포하였다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(9㎎, 0.008 m㏖)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc(20㎖)로 희석시켰다. 이 혼합물을 물(4×10㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 50% 아세톤으로 용리)에 의해 정제시켜 부분적으로 정제된 생성물을 제공하였으며, 이것을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 0% 내지 30% 아세톤으로 용리)에 의해 재차 정제시켜 화합물 T34(22㎎, 30% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 471 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (dd, J = 0.8, 2.5 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 1.6, 2.4, 7.9 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 1.1, 1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.73 (m, 4H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (ddd, J = 1.1, 2.1, 7.8 Hz, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.90 (ddd, J = 6.5, 11.4, 16.2 Hz, 1H), 2.55 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.29 (dt, J = 2.1, 12.7 Hz, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.82 (tdd, J = 6.2, 12.2, 18.6 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 35: 바이알 내 1,4-다이옥산(0.5㎖) 및 DMF(0.25㎖) 중 화합물 34(50㎎, 0.11 m㏖), 페닐보론산(19㎎, 0.16 m㏖) 및 K3PO4(67㎎, 0.32 m㏖)의 혼합물을 N2 로 3분 동안 살포하였다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(6㎎, 0.005 m㏖)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 90℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc(20㎖)와 10% 수성 NaH2PO4(15㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 분리시키고, 물(3×15㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 35(39㎎, 78% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 472 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
T35: 화합물 35(39㎎, 0.083 m㏖)를 무수 DMF(0.4㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃까지 냉각시켰다. DMF(0.4㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(12㎎, 0.041 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 피리딘(34㎕, 0.42 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 55℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. EtOAc(20㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 1N 수성 HCl(10㎖) 및 물(3×10㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T35(28㎎, 72% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 470 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (m, 1H), 7.73 (m, 3H), 7.64 (m, 4H), 7.45 (m, 7H), 2.98 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.55 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.29 (dt, J = 2.1, 12.7 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 6.4, 13.7 Hz, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 36: EtOH(17㎖) 중 화합물 4(1.00g, 3.09 m㏖) 및 (4-브로모페닐)하이드라진하이드로클로라이드(1.38g, 6.17 m㏖)를 Biotage 마이크로파에서 120℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(80㎖)로 희석시키고, 1N 수성 HCl(2×30㎖) 및 물(30㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 35% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 36(1.367g, 93% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 화합물 36은 HPLC에 의해 측정된 11%의 피라졸 위치이성질체를 함유한다. m/z = 474/476 (M+1).
화합물 37: 화합물 36(1.365g, 2.88 m㏖)을 MeOH(14㎖)에 용해시켰다. 나트륨 메톡사이드(메탄올 중 25 중량%, 1.32㎖, 5.77 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 10% 수성 NaH2PO4(50㎖)로 처리하여pH < 7로 조절하고, EtOAc(2×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 35% 아세톤으로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 37(1.120g, 82% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 474/476 (M+1).
화합물 38a: 바이알 내 화합물 37(90㎎, 0.19 m㏖), 2-플루오로페닐보론산(40㎎, 0.29 m㏖), K3PO4(121㎎, 0.57 m㏖) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(11㎎, 0.010 m㏖)의 혼합물을 N2로 퍼지시켰다. 1,4-다이옥산(1㎖) 및 DMF(0.5㎖)를 N2로 탈기시키고 바이알에 첨가하였다. 바이알을 N2로 채우고 밀봉하였다. 이 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. EtOAc(10㎖) 및 10% 수성 NaH2PO4(6㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 EtOAc(15㎖)로 용리된 Celite®의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 물(3×15㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 38a(78㎎, 87% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 490 (M+1).
T36: 화합물 38a(78㎎, 0.16 m㏖)를 무수 DMF(0.6㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃까지 냉각시켰다. DMF(0.2㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(23㎎, 0.080 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 피리딘(64㎕, 0.79 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 55℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. EtOAc(20㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 1N 수성 HCl(10㎖) 및 물(3×10㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T36(57㎎, 73% 수율)을 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 488 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.97 (td, J = 2.1, 8.0 Hz, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.65 (m, 3H), 7.43 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.57 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.30 (dt, J = 2.0, 12.8 Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 6.2, 14.0 Hz, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 38b: 화합물 38b(백색 고체, 66㎎, 74% 수율)는 화합물 38a의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 37(90㎎, 0.19 m㏖) 및 3-피리딘일보론산(35㎎, 0.28 m㏖)로부터 합성하였다. 화합물 38b를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 40% 아세톤으로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 473 (M+1).
T37: 화합물 38b(66㎎, 0.14 m㏖)를 무수 DMF(0.5㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃까지 냉각시켰다. DMF(0.2㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(20㎎, 0.070 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 피리딘(56㎕, 0.69 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 55℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. EtOAc(20㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 물(4×10㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 0% 내지 20% 아세톤으로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T37(52㎎, 79% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 471 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.97 (td, J = 2.1, 8.0 Hz, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.65 (m, 3H), 7.43 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.57 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.30 (dt, J = 2.0, 12.8 Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 6.2, 14.0 Hz, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 38c: 화합물 38c(백색 고체, 58㎎, 62% 수율)는 화합물 38a의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 37(90㎎, 0.19 m㏖) 및 3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-보론산(40㎎, 0.28 m㏖)로부터 합성하였다. 화합물 38c를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 0% 내지 25% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 491 (M+1).
T38: 화합물 T38(백색 고체, 49㎎, 85% 수율)은 화합물 T36의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 38c(58㎎, 0.12 m㏖)로부터 합성하였다. 화합물 T38을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 489 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.56 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (dt, J = 2.2, 12.8 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 6.7, 13.7 Hz, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.61 s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 38d: 화합물 38d(연황색 고체, 65㎎, 72% 수율)는 화합물 38a의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 37(90㎎, 0.19 m㏖) 및 4-피리딘일보론산(35㎎, 0.28 m㏖)으로부터 합성하였다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 화합물 38d를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 30% 아세톤으로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 473 (M+1).
T39: 화합물 38d(65㎎, 0.14 m㏖)를 무수 DMF(0.5㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃까지 냉각시켰다. DMF(0.2㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(20㎎, 0.070 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 피리딘(55㎕, 0.68 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 55℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. EtOAc(20㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 물(4×10㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 55% 아세톤으로 용리)에 의해 정제시켜 부분적으로 정제된 생성물을 제공하였다. 생성물을 CH2Cl2(1㎖) 및 EtOAc(2㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물을 가열 환류시켜 용매를 증발시켰다. 용적이 대략 0.5㎖로 저감된 경우, 이 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 석출된 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 세척하고, 진공하에 건조시켜 화합물 T39(40㎎, 62% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 471 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (m, 2H), 7.86 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.65 (m, 3H), 7.58 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 2.99 (ddd, J = 1.6, 6.3, 16.2 Hz, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.57 (qd, J = 6.7, 13.3 Hz, 1H), 2.29 (dt, J = 2.1, 12.8 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 6.8, 13.3 Hz, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 38e: 화합물 38e(백색 고체, 73㎎, 79% 수율)는 화합물 38a의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 37(90㎎, 0.19 m㏖) 및 (3-플루오로페닐)보론산(40㎎, 0.29 m㏖)로부터 합성하였다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 화합물 38e를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 35% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 490 (M+1).
화합물 T40: 화합물 T40(백색 고체, 57㎎, 79% 수율)은 화합물 T36의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 38e(72㎎, 0.15 m㏖)로부터 합성하였다. 화합물 T40을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 488 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.41 (m, 6H), 7.12 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.56 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.29 (dt, J = 2.0, 12.7 Hz, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 38f: 화합물 38f(백색 고체, 79㎎, 86% 수율)는 화합물 38a의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 37(90㎎, 0.19 m㏖) 및 p-톨릴보론산(39㎎, 0.29 m㏖)으로부터 합성하였다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 화합물 38f를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 486 (M+1).
화합물 T41: 화합물 T41(백색 고체, 59㎎, 76% 수율)은 화합물 T36의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 38f(78㎎, 0.16 m㏖)로부터 합성하였다. 화합물 T41을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 484 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (m, 4H), 7.70 (s, 1H), 7.56 (m, 4H), 7.42 (m, 2H), 7.33 (m, 3H), 2.98 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.56 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.29 (dt, J = 2.0, 12.7 Hz, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 38g: 화합물 38g(백색 고체, 78㎎, 82% 수율)는 화합물 38a의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 37(90㎎, 0.19 m㏖) 및 4-하이드록시메틸페닐보론산(43㎎, 0.28 m㏖)으로부터 합성하였다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 부분적으로 정제된 화합물 38g를 제공하였다. 생성물을 CH2Cl2(1㎖) 및 EtOAc(2㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물을 가열 환류시켜 용매를 증발시켰다. 용적이 대략 0.5㎖로 저감된 경우, 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 2시간 동안 유지하였다. 석출된 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 세척하고, 진공하에 건조시켜 화합물 38g를 제공하였다. m/z = 502 (M+1).
화합물 T42: 화합물 T42(황색 고체, 24㎎, 31% 수율)는 화합물 T36의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 38g(78㎎, 0.16 m㏖)로부터 합성하였다. 화합물 T42를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 0% 내지 30% 아세톤으로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 500 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 4.79 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.99 (ddd, J = 1.6, 6.5, 16.6 Hz, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.56 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.29 (dt, J = 2.0, 12.6 Hz, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.82 (tt, J = 6.3, 12.6 Hz, 1H), 1.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 38h: 화합물 38h(백색 고체, 67㎎, 70% 수율)는 화합물 38a의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 37(90㎎, 0.19 m㏖) 및 2-(하이드록시메틸)페닐보론산(43㎎, 0.28 m㏖)으로부터 합성하였다. 화합물 38h를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 90% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 502 (M+1).
화합물 T43: 화합물 T43(회백색 고체, 56㎎, 84% 수율)은 화합물 T36의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 38h(67㎎, 0.13 m㏖)로부터 합성하였다. 화합물 T43을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 500 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (m, 2H), 7.62 (m, 3H), 7.57 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (m, 4H), 7.36 (m, 2H), 4.65 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.01 (ddd, J = 1.5, 6.7, 16.5 Hz, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.55 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.30 (dt, J = 2.1, 12.7 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 6.7, 13.8 Hz, 1H), 1.91 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 38i: 화합물 38i(백색 고체, 82㎎, 89% 수율)는 화합물 38a의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 37(90㎎, 0.19 m㏖) 및 o-톨릴보론산(39㎎, 0.29 m㏖)으로부터 합성하였다. 화합물 38i를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 25% 아세톤으로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 486 (M+1).
화합물 T44: 화합물 T44(회백색 고체, 48㎎, 59% 수율)는 화합물 T36의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 38i(82㎎, 0.17 m㏖)로부터 합성하였다. 화합물 T44를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 484 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.43 (m, 2H), 7.32 (m, 5H), 3.00 (ddd, J = 1.3, 6.2, 16.1 Hz, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.56 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (dt, J = 2.1, 12.7 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 6.5, 13.9 Hz, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 38j: 화합물 38j(백색 고체, 62㎎, 65% 수율)는 화합물 38a의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 37(90㎎, 0.19 m㏖) 및 3-하이드록시메틸페닐보론산(43㎎, 0.28 m㏖)으로부터 합성하였다. 화합물 38j를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 70% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 502 (M+1).
T45: 화합물 38j(62㎎, 0.12 m㏖)를 무수 DMF(0.6㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃까지 냉각시켰다. DMF(0.6㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(18㎎, 0.063 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 피리딘(50㎕, 0.62 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 55℃에서 4시간 동안 가열하고 실온까지 냉각시켰다. EtOAc(20㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 1N 수성 HCl 및 물(3×10㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 35% 아세톤으로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T45(52㎎, 84% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 500 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.58 (m, 3H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 4.81 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.56 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.29 (dt, J = 2.0, 12.7 Hz, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.79 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 38k: 화합물 38k(백색 반고체, 51㎎, 75% 수율)는 화합물 38a의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 37(64㎎, 0.13 m㏖) 및 (4-메톡시페닐)보론산(31㎎, 0.20 m㏖)으로부터 합성하였다. 이 반응물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 화합물 38k를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 502 (M+1).
T46: 화합물 T46(회백색 고체, 39㎎, 76% 수율)은 화합물 T45의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 38k(51㎎, 0.10 m㏖)로부터 합성하였다. 화합물 T46을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 35% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 500 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (m, 4H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.98 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.56 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.29 (dt, J = 2.0, 12.7 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 6.5, 13.9 Hz, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 38l: 화합물 38l(백색 고체, 27㎎, 78% 수율)은 화합물 38a의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 37(32㎎, 0.067 m㏖) 및 (4-(다이메틸아미노)페닐)보론산(17㎎, 0.10 m㏖)으로부터 합성하였다. 화합물 38l을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 35% 아세톤으로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 515 (M+1).
T47: 화합물 38l(26㎎, 0.051 m㏖)을 무수 DMF(0.25㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃까지 냉각시켰다. DMF(0.25㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(7.2㎎, 0.025 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 피리딘(20㎕, 0.25 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 55℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. EtOAc(20㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 1N 수성 NaOH(10㎖), 물(3×10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 부분적으로 정제된 생성물을 제공하고, 재차 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 30% 아세톤으로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T47(6㎎, 23% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 513 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (m, 5H), 7.57 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 6.83 (m, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.98 (dd, J = 5.6, 16.0 Hz, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.55 (qd, J = 6.7, 13.3 Hz, 1H), 2.29 (dt, J = 2.0, 12.7 Hz, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 39: N2 하에 1,4-다이옥산(20㎖) 중 피리미딘-4-카복실산(500㎎, 4.02 m㏖) 및 펜타플루오로페놀(815㎎, 4.43 m㏖)의 교반된 용액에 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(914㎎, 4.43 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 석출된 유레아를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 핵산 중 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 39(880㎎, 69% 수율)를 황색 오일로서 제공하였으며, 이것은 정치 시 결정화되었다. m/z = 291 (M+1).
화합물 40: CH2Cl2(12㎖) 중 화합물 3(200㎎, 0.912 m㏖) 및 마그네슘 브로마이드 에터레이트(588㎎, 2.28 m㏖)의 교반 중인 현탁액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.45㎖, 2.58 m㏖)을 실온에서 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2분 동안 교반하고, CH2Cl2(6㎖) 중 39(396㎎, 1.36 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 수성 KH2PO4(30㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 40(145㎎, 49% 수율)을 황색 점성 오일로서 제공하였다. m/z = 326 (M+1).
화합물 41: 화합물 40(145㎎, 0.445 m㏖), 바이페닐-4-일 하이드라진하이드로클로라이드(196㎎, 0.897 m㏖) 및 EtOH(3㎖)의 혼합물을 Biotage 마이크로파에서 120℃에서 2시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 EtOAc에 장입하였다. 이 혼합물을 포화 수성 KH2PO4, 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 41(142㎎, 67% 수율)을 오렌지색 유리로서 제공하였다. m/z = 474 (M+1).
화합물 42: MeOH(10㎖) 중 41(138㎎, 0.291 m㏖)의 용액을 탄산칼륨(80㎎, 0.582 m㏖)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 42(113㎎, 82% 수율)를 황색 유리로서 제공하였다. m/z = 474 (M+1).
T48: 무수 DMF(3㎖) 중 42(112㎎, 0.236 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(37㎎, 0.129 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.19㎖, 2.36 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기상을 분리시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CHCl3 중 3% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 부분적으로 정제된 생성물을 제공하고, 재차 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 30% EtOAc 로 용리)에 의해 정제시키고, 이어서, 세 번째 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)를 이용해서 재차 정제시켜 화합물 T48(74㎎, 66% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 472 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 1.4, 5.4 Hz, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 5.3, 18.0 Hz, 1H), 2.99 (ddd, J = 6.9, 11.8, 17.3 Hz, 1H), 2.56 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.27 (dt, J = 2.1, 12.7 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 6.8, 14.0 Hz, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 43: 40(200㎎, 0.614 m㏖), (4-브로모페닐)하이드라진하이드로클로라이드(274㎎, 1.23 m㏖) 및 EtOH(3㎖)의 혼합물을 Biotage 마이크로파에서 100℃에서 2시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 EtOAc에 장입하였다. 이 혼합물을 포화 수성 KH2PO4 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 43(261㎎, 89% 수율)을 황색 유리로서 제공하였다. m/z = 476 및 478 (M+1).
화합물 44: MeOH(15㎖) 중 43(257㎎, 0.539 m㏖)의 용액을 탄산칼륨(149㎎, 1.07 m㏖)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 44(205㎎, 80% 수율)를 백색 유리로서 제공하였다. m/z = 476 및 478 (M+1).
화합물 45a(T185): 두꺼운 벽 유리 용기에 44(204㎎, 0.428 m㏖), 인산칼륨 삼염기성(272㎎, 1.28 m㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(25㎎, 0.021 m㏖), 5-플루오로피리딘-3-보론산(91㎎, 0.642 m㏖), 무수 1,4-다이옥산(2㎖) 및 무수 DMF(1㎖)를 주입하였다. 이 혼합물에 N2를 살포하였다. 용기를 밀봉하였다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 21시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, Celite®의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 포화 수성 KH2PO4 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 20% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 45a(149㎎, 71% 수율)를 제공하였다. 화합물 45a를 트라이페닐포스핀옥사이드로 오염시키고, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. m/z = 493 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (m, 1H), 8.75 (br s, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.54 (m, 1H), 7.92 (dd, J = 1.4, 5.4 Hz, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 5.7, 13.5 Hz, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.93 (ddd, J = 6.7, 12.0, 17.7 Hz, 1H), 2.53 (qd, J = 6.4, 12.8 Hz, 1H), 1.98 (m, 5H), 1.59 (s, 3H), 1.26 (m, 3H).
T49: 무수 DMF(3㎖) 중 45a(148㎎, 0.300 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(47㎎, 0.165 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 60분 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.24㎖, 2.97 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기상을 분리시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 부분적으로 정제된 생성물을 제공하였으며, 최소량의 1,4-다이옥산에 용해시키고, 5℃에서 1시간 동안 유지하였다. 석출된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 중 건조시켜 화합물 T49(38㎎, 26% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 491 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.77 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 1.5, 5.4 Hz, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.67 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.99 (ddd, J = 6.9, 11.8, 18.1 Hz, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.27 (dt, J = 2.1, 12.7 Hz, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.83 (tdd, J = 6.2, 12.6, 18.7 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 45b: 화합물 44(200㎎, 0.42 m㏖)를 1,4-다이옥산(2㎖) 및 DMF(1㎖)에 장입하였다. K3PO4(270㎎, 1.27 m㏖), Pd(PPh3)4(25㎎, 0.021 m㏖) 및 피리미딘-5-일보론산(80㎎, 0.65 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물에 N2를 10분 동안 살포하고, 이어서, 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 45b(150㎎, 75% 수율)를 고체로서 제공하였다. m/z = 476 (M+1).
T50: 건조 DMF(2㎖) 중 화합물 45b(150㎎, 0.32 m㏖)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(47㎎, 0.16 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 피리딘(2㎖, 24.73 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 T50(90㎎, 60% 수율)을 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 474 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 9.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.07 (m, 2H), 8.71 (dd, J = 0.7, 5.3 Hz, 1H), 7.93 (td, J = 1.1, 5.4 Hz, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.99 (ddd, J = 6.9, 11.8, 18.0 Hz, 1H), 2.57 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.27 (dt, J = 2.1, 12.8 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 6.9, 13.9 Hz, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 45c: 화합물 45c(고체, 110㎎, 55 % 수율)는 화합물 45b의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 44(200㎎, 0.42 m㏖) 및 피리딘-3-일보론산(80㎎, 0.65 m㏖)으로부터 합성하였다. 이 반응물을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 화합물 45c를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 475 (M+1).
T51: 건조 DMF(2㎖) 중 화합물 45c(110㎎, 0.23 m㏖)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(35㎎, 0.12 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 피리딘(2㎖, 24.73 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 60℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 T51(75㎎, 68% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 473 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.94 (dd, J = 0.8, 2.5 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.69 (m, 1H), 7.98 (ddd, J = 1.7, 2.4, 7.9 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 1.5, 5.4 Hz, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.45 (ddd, J = 0.8, 4.8, 7.9 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 5.9, 17.6 Hz, 1H), 2.99 (ddd, J = 6.9, 11.8, 18.0 Hz, 1H), 2.56 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.27 (dt, J = 2.1, 12.8 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 6.9, 14.0 Hz, 1H), 1.83 (tt, J = 6.4, 12.7 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 46: EtOH(4㎖) 중 화합물 4(82㎎, 0.62 m㏖) 및 4-하이드라진일벤조산 하이드로클로라이드(232㎎, 1.23 m㏖)를 Biotage 마이크로파에서 120℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(20㎖)로 희석시키고, 물(2×15㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 100% 아세톤)에 의해 정제시켜 화합물 46(82㎎, 30% 수율) 및 화합물 47(192㎎, 66% 수율)을 제공하였다. 화합물 46: 연황색 고체; m/z = 440 (M+1); 화합물 47: 연황색 고체; m/z = 468 (M+1).
화합물 48: 화합물 47(80㎎, 0.18 ㏖)을 MeOH(1.8㎖)에 용해시켰다. 나트륨 메톡사이드(메탄올 중 25 중량%, 104㎕, 0.45 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 10% 수성 NaH2PO4(15㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 EtOAc(2×20㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 100% 아세톤)에 의해 정제시켜 화합물 48(49㎎, 61% 수율)을 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 440 (M+1).
T52: 화합물 T52(갈색 고체, 41㎎, 85% 수율)는 화합물 T45의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 48(48㎎, 0.11 m㏖)로부터 합성하였다. 화합물 T52를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 50% 아세톤으로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 438 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 2.99 (dd, J = 5.6, 16.6 Hz, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.57 (qd, J = 6.6, 13.4 Hz, 1H), 2.27 (dt, J = 2.0, 12.7 Hz, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 49: 두꺼운 벽 유리 용기에 화합물 40(100㎎, 0.307 m㏖), 4-브로모-2-플루오로페닐하이드라진하이드로클로라이드(148㎎, 0.614 m㏖) 및 EtOH(3㎖)를 주입하였다. 용기를 밀봉하고, 이 반응 혼합물을 100℃에서 21시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 40% EtOAc)에 의해 정제시켜 화합물 49(161㎎, 정량적 수율)를 황색 유리로서 제공하였다. m/z = 494/496 (M+1).
화합물 50: MeOH(10㎖) 중 49(155㎎, 0.313 m㏖) 및 탄산칼륨(87㎎, 0.626 m㏖)의 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 40% EtOAc)에 의해 정제시켜 화합물 50(103㎎, 66% 수율)을 백색 유리로서 제공하였다. m/z = 494/496 (M+1).
화합물 51: 무수 1,4-다이옥산(2㎖) 및 무수 DMF(1㎖) 중 화합물 50(102㎎, 0.206 m㏖), 인산칼륨 삼염기성(131㎎, 0.618 m㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(12㎎, 0.0103 m㏖) 및 피리딘-3-보론산(38㎎, 0.309 m㏖)의 혼합물 N2로 퍼지시켰다. 반응 용기를 밀봉하고, 이 혼합물을 Biotage 마이크로파로 90℃에서 4시간 동안 조사하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, Celite®의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 포화 수성 KH2PO4 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 60% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제시켜 화합물 51(69.5㎎, 68% 수율)을 백색 유리로서 제공하였다. m/z = 493 (M+1).
T53: 무수 DMF(3㎖) 중 51(69㎎, 0.140 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(22㎎, 0.077 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.11㎖, 1.36 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기상을 분리시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 40% EtOAc)에 의해 정제시켜 화합물 T53(52㎎, 76% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 491 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.72 (m, 2H), 7.97 (td, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 1.4, 5.3 Hz, 1H), 7.63 (m, 4H), 7.47 (dd, J = 4.8, 7.9 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 5.8, 17.5 Hz, 1H), 2.98 (ddd, J = 6.8, 11.8, 18.0 Hz, 1H), 2.57 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.32 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 6.8, 13.8 Hz, 1H), 1.81 (qd, J = 6.0, 12.5 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 52: 밀봉된 바이알에서, 1,4-다이옥산(11㎖) 중 화합물 44(0.51g, 1.07 m㏖), 비스(피나콜라토)다이보론(0.41g, 1.61 m㏖) 및 칼륨 아세테이트(0.32g, 3.26 m㏖)의 혼합물을 탈기시키고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]-다이클로로팔라듐(II)(78㎎, 0.11 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 탈기시키고, 밀봉시키고, 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 포화 수성 KH2PO4로 세척하였다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc)에 의해 정제시켜 화합물 52(0.41g, 73% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 524 (M+1).
화합물 53a: 밀봉된 바이알에서, 1,4-다이옥산(4.8㎖) 및 DMF(1.2㎖) 중 화합물 52(0.30g, 0.57 m㏖), 4-브로모-2-(플루오로메틸)피리딘(0.11g, 0.58 m㏖) 및 K3PO4(0.36g, 1.70 m㏖)의 혼합물을 탈기시켰다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(66㎎, 0.057 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 재차 탈기시켰다. 바이알을 밀봉하였다. 이 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고, EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 포화 수성 KH2PO4(50㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고; MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CHCl3 중 5% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 53a(0.17g, 59% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 507 (M+1).
T54: 0℃에서 N2 하에 탈기된 DMF(4㎖) 중 화합물 53a(0.17g, 0.34 m㏖)의 교반된 용액에 탈기된 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(47㎎, 0.16 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(0.27㎖, 3.34 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CHCl3 중 5% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T54(90㎎, 53% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 505 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8.71 (m, 2H), 7.93 (m, 3H), 7.77 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 1.8, 5.1 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 46.8 Hz, 2H), 3.42 (dd, J = 5.9, 17.6 Hz, 1H), 3.00 (ddd, J = 6.9, 11.8, 18.1 Hz, 1H), 2.57 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.27 (dt, J = 2.1, 12.7 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 7.2, 14.2 Hz, 1H), 1.83 (tdd, J = 6.4, 13.2, 19.3 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 53b: 밀봉된 바이알에서, 1,4-다이옥산(4㎖) 및 DMF(1㎖) 중 화합물 52(0.22g, 0.42 m㏖), (4-브로모피리딘-2-일)메탄올(59㎎, 0.31 m㏖) 및 K3PO4(0.20g, 0.94 m㏖)의 혼합물을 탈기시켰다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(36㎎, 0.031 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 재차 탈기시켰다. 바이알을 밀봉하였다. 이 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 CHCl3 중 10% MeOH(25㎖)로 희석시키고, 포화 수성 KH2PO4(25㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CHCl3 중 5% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 53b(0.10g, 63% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 505 (M+1).
T55: 0℃에서 N2 하에 탈기된 DMF(3㎖) 중 화합물 53b(0.10g, 0.20 m㏖)의 교반된 용액에 탈기된 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(31㎎, 0.11 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(0.16㎖, 1.98 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 CHCl3 중 10% MeOH(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CHCl3 중 5% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T55(26㎎, 26% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 503 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.71 (m, 2H), 7.93 (dd, J = 1.5, 5.3 Hz, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 1.7, 5.2 Hz, 1H), 4.89 (br s, 2H), 3.64 (br s, 1H), 3.42 (dd, J = 5.7, 17.7 Hz, 1H), 2.99 (ddd, J = 6.9, 11.8, 18.1 Hz, 1H), 2.57 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.27 (dt, J = 2.0, 12.7 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 6.9, 13.8 Hz, 1H), 1.84 (ddd, J = 6.4, 12.6, 19.8 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 54: EtOH(10㎖) 중 화합물 40(1.31g, 4.05 m㏖) 및 5-브로모-2-하이드라진일피리딘 하이드로클로라이드(1.52g, 6.77 m㏖)를 100℃에서 Biotage 마이크로파 합성기에서 2시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3 로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 54(1.4g, 73% 수율)를 고체로서 제공하였다. m/z = 477/479 (M+1).
화합물 55: 화합물 54(1.4g, 2.93 m㏖)를 MeOH(30㎖)에 장입시키고, K2CO3(2.05g, 14.8 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4의 첨가에 의해 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 55(1.29g, 92% 수율)를 고체로서 제공하였다. m/z = 477/479 (M+1).
화합물 56a: 화합물 55(260㎎, 0.55 m㏖)를 1,4-다이옥산(2㎖) 및 DMF(1㎖)에 용해시켰다. K3PO4(350㎎, 1.65 m㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(50㎎, 0.043 m㏖) 및 4-플루오로페닐보론산(115㎎, 0.82 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물에 N2를 10분 동안 살포하고, 이어서, 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 56a(265㎎, 98% 수율)를 고체로서 제공하였다. m/z = 493 (M+1).
T56: 화합물 56a(265㎎, 0.54 m㏖)를 건조 DMF(3㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. CH2Cl2(1㎖) 중 브로민(95㎎, 0.59 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 피리딘(2㎖, 24.73 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T56(30㎎, 11% 수율)을 연한 오렌지색 고체로서 제공하였다. m/z = 491 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 0.8, 2.4 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 0.8, 8.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 1.4, 5.3 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 3.41 (dd, J = 5.6, 17.6 Hz, 1H), 2.96 (ddd, J = 6.6, 11.9, 17.9 Hz, 1H), 2.68 (td, J = 6.7, 13.5 Hz, 1H), 2.20 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 56b: 화합물 55(250㎎, 0.52 m㏖)를 1,4-다이옥산(2㎖) 및 DMF(1㎖)에 용해시켰다. K3PO4(350㎎, 1.65 m㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(50㎎, 0.043 m㏖) 및 피리딘-3-일보론산(115㎎, 0.94 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물에 N2를 10분 동안 살포시키고, 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 56b(170㎎, 68% 수율)를 고체로서 제공하였다. m/z = 476 (M+1).
T57: 화합물 56b(170㎎, 0.36 m㏖)를 건조 DMF(3㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. CH2Cl2(1㎖) 중 브로민(60㎎, 0.38 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 피리딘(2㎖, 24.73 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T57(60㎎, 35% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 474 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.94 (dd, J = 0.8, 2.5 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.72 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 0.8, 8.5 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 1.4, 5.3 Hz, 1H), 7.99 (ddd, J = 1.6, 2.4, 7.9 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 0.9, 4.8, 7.8 Hz, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.97 (ddd, J = 6.6, 11.9, 17.3 Hz, 1H), 2.70 (qd, J = 6.8, 13.6 Hz, 1H), 2.22 (dt, J = 2.1, 12.6 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 6.6, 13.7 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.85 (qt, J = 5.8, 12.7 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 56c: 화합물 55(250㎎, 0.52 m㏖)를 1,4-다이옥산(2㎖) 및 DMF(1㎖)에 용해시켰다. K3PO4(350㎎, 1.65 m㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(50㎎, 0.043 m㏖) 및 3-플루오로페닐보론산(115㎎, 0.82 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물에 N2를 10분 동안 살포하고, 이어서, 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 56c(126㎎, 49% 수율)를 고체로서 제공하였다. m/z = 493 (M+1).
T58: 화합물 56c(125㎎, 0.25 m㏖)를 건조 DMF(3㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. CH2Cl2(1㎖) 중 브로민(41㎎, 0.26 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 피리딘(2㎖, 24.73 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T58(80㎎, 64% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 491 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 0.8, 2.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 0.8, 8.6 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 1.5, 5.3 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.37 (td, J = 2.1, 9.6 Hz, 1H), 7.16 (ddt, J = 1.1, 2.6, 8.2 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 5.5, 17.6 Hz, 1H), 2.96 (ddd, J = 6.6, 11.9, 17.9 Hz, 1H), 2.68 (td, J = 6.7, 13.5 Hz, 1H), 2.22 (td, J = 2.0, 12.6 Hz, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.84 (qd, J = 5.9, 13.0 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 56d: 화합물 55(260㎎, 0.55 m㏖)를 1,4-다이옥산(2㎖) 및 DMF(1㎖)에 용해시켰다. K3PO4(350㎎, 1.65 m㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(50㎎, 0.043 m㏖) 및 페닐보론산(100㎎, 0.82 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물에 N2를 10분 동안 살포하고, 이어서, 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 56d(250㎎, 97% 수율)를 고체로서 제공하였다. m/z = 475 (M+1).
T59: 화합물 56d(250㎎, 0.53 m㏖)를 건조 DMF(3㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. CH2Cl2(1㎖) 중 브로민(90㎎, 0.56 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 피리딘(2㎖, 24.73 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T59(27㎎, 11% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 473 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.72 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.07 (dd, J = 1.5, 5.3 Hz, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 5.5, 17.5 Hz, 1H), 2.96 (ddd, J = 6.6, 12.0, 18.0 Hz, 1H), 2.69 (qd, J = 6.8, 13.5 Hz, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 56e: 밀봉된 바이알에서, 1,4-다이옥산(4㎖) 및 DMF(1㎖) 중 화합물 55(0.20g, 0.42 m㏖), 3-(하이드록시메틸)페닐보론산(0.13g, 0.86 m㏖) 및 K3PO4(0.27g, 1.27 m㏖)의 혼합물을 탈기시켰다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(48㎎, 0.042 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 재차 탈기시켰다. 바이알을 밀봉하였다. 이 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 이어서, 실온에서 하룻밤 가열하였다. 이 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 수성 KH2PO4(50㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CHCl3 중 5% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 56e(0.14g, 66%)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 505 (M+1).
T60: 0℃에서 N2 하에 탈기된 DMF(4㎖) 중 화합물 56e(0.14g, 0.28 m㏖)의 교반된 용액에 탈기된 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(44㎎, 0.15 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(0.23㎖, 2.84 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 CHCl3 중 5% MeOH(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CHCl3 중 5% MeOH로 용리)에 의해 정제시켰다. 얻어진 생성물을 Et2O로 배산처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜 화합물 T60(34㎎, 24% 수율)을 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 503 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.26 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 2.5, 8.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (td, J = 1.5, 7.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.31 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.28 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.04 (dd, J = 6.5, 13.3 Hz, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.80 (dq, J = 5.7, 12.7 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
T61: -78℃ N2 하에 CH2Cl2(2㎖) 중 화합물 T60(30㎎, 0.059 m㏖)의 교반된 용액에 CH2Cl2(1㎖) 중 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(14㎎, 0.087 m㏖)의 용액을 적가하였다. 2시간 동안 교반 후, 이 차가운 용액을 차가운 포화 수성 NaHCO3(25㎖)에 부었다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고, CH2Cl2(25㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T61(12㎎, 40% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 505 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 1.3, 2.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.16 (m, 2H), 8.07 (dd, J = 1.4, 5.3 Hz, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.6, 7.7 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 47.6 Hz, 2H), 3.42 (dd, J = 5.5, 17.5 Hz, 1H), 2.96 (ddd, J = 6.6, 11.9, 18.0 Hz, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.22 (dt, J = 2.1, 12.6 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 6.5, 13.6 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 57: 밀봉된 바이알에서, 톨루엔(3.2㎖) 및 물(0.8㎖) 중 화합물 55(0.25g, 0.52 m㏖), 칼륨 사이클로프로필트라이플루오로보레이트(0.23g, 1.55 m㏖), K3PO4(0.33g, 1.55 m㏖) 및 RuPhos(24㎎, 0.051 m㏖)의 혼합물을 탈기시켰다. 팔라듐(II) 아세테이트(6㎎, 0.027 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 재차 탈기시켰다. 바이알을 밀봉하였다. 이 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 CHCl3 중 5% MeOH(25㎖)와 포화 수성 KH2PO4(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 70% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 57(82㎎, 36% 수율)을 연청색 고체로서 제공하였다. m/z = 439 (M+1).
T62: 0℃에서 N2 하에 탈기된 DMF(4㎖) 중 화합물 57(82㎎, 0.19 m㏖)의 교반된 용액에 탈기된 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(30㎎, 0.10 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(0.15㎖, 1.85 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 70% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T62(52㎎, 63% 수율)를 황갈색 고체로서 제공하였다. m/z = 437 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.4, 5.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 5.8, 17.6 Hz, 1H), 2.94 (ddd, J = 6.6, 12.0, 18.0 Hz, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.14 (m, 2H), 0.83 (m, 2H).
화합물 58: EtOH(2㎖) 중 화합물 40(0.25g, 0.77 m㏖) 및 2-하이드라진일-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(275㎎, 1.55 m㏖) 및 1,4-다이옥산 중 4N HCl(0.4㎖)을 100℃에서 Biotage 마이크로파 합성기에서 2시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 수성 NaHCO3로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 35% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 58(350㎎, 97% 수율)을 고체로서 제공하였다. m/z = 467 (M+1).
화합물 59: MeOH(10㎖) 중 화합물 58(0.34g, 0.73 m㏖)을 K2CO3(0.5g, 3.62 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4의 첨가에 의해 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 35% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 59(175㎎, 51% 수율)를 고체로서 제공하였다. m/z = 467 (M+1).
T63: 화합물 59(175㎎, 0.37 m㏖)를 건조 DMF(2㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(58㎎, 0.20 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(2㎖, 24.73 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 35% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T63(150㎎, 86% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 465 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 1.5, 5.3 Hz, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.95 (ddd, J = 6.6, 12.0, 18.1 Hz, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.21 (dt, J = 2.1, 12.5 Hz, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 61: EtOH(3㎖) 중 화합물 40(55㎎, 0.169 m㏖) 및 5-하이드라지노-2-페닐피리딘 하이드로클로라이드(75㎎, 0.338 m㏖)의 혼합물을 Biotage 마이크로파 합성기에서 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 61(64㎎, 80% 수율)을 황색 유리로서 제공하였다. m/z = 475 (M + 1).
화합물 62: MeOH(7㎖) 중 61(63㎎, 0.132 m㏖) 및 탄산칼륨(36㎎, 0.265 m㏖)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 MeOH로 배산처리하여 화합물 62(35㎎, 56% 수율)를 오렌지색 고체로서 제공하였다. m/z = 475 (M + 1).
T64: 무수 DMF(3㎖) 중 62(35㎎, 0.074 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(11.5㎎, 0.040 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 무수 피리딘(0.06㎖, 0.742 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기상을 분리시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 MeOH로 배산처리하여 화합물 T64(21㎎, 60% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 473 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.54 (m, 4H), 3.42 (dd, J = 5.9, 17.6 Hz, 1H), 2.99 (ddd, J = 6.8, 11.6, 17.9 Hz, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.27 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 6.8, 14.1 Hz, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 64: 에틸 폼에이트(50㎖, 0.61 ㏖) 및 벤젠(50㎖) 중 화합물 63(4.31g, 18.08 m㏖)의 용액을 나트륨 메톡사이드(30 중량% MeOH, 17㎖, 91 m㏖)로 실온에서 N2 하에 적가 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(100㎖)와 Et2O(100㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(100㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 64(4.69g, 97% 수율)를 연분홍색 고체로서 제공하였다. m/z = 267 (M+1, 100%).
화합물 65 및 66: EtOH(25㎖) 중 화합물 64(0.66g, 2.48 m㏖) 및 아세트산(1.4㎖, 24.4 m㏖)의 용액을 탈기시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 바이페닐-4-일하이드라진(0.55g, 2.99 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온까지 N2 하에 하룻밤 가온시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3(50㎖)와 EtOAc(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 25% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 65(0.49g, 47% 수율) 및 화합물 66(0.46g, 45% 수율)을 제공하였다. 화합물 65: 등황색 고체; m/z = 415 (M+1). 화합물 66: 황색 고체; m/z = 415 (M+1).
화합물 67: CH2Cl2(30㎖) 중 화합물 66(1.31g, 3.16 m㏖) 및 탄산나트륨(1.67g, 15.76 m㏖)의 교반 중인 현탁액에 CH2Cl2(10㎖) 중 브로민(1.5g, 9.4 m㏖)의 용액을 -10℃에서 N2 하에 적가하였다. 4시간 동안 교반 후, 이 차가운 반응 혼합물은 포화 수성 티오황산나트륨(50㎖)의 적가에 의해 반응 중지시켰다. 빙욕을 제거하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(50㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 25% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 67(1.32g, 85% 수율) 연한 오렌지색 고체로서 제공하였다. m/z = 493 및 495 (M+1).
화합물 68a: 밀봉된 바이알에서, 1,4-다이옥산(4㎖) 및 DMF(1㎖) 중 화합물 67(0.25g, 0.51 m㏖), 4-플루오로페닐보론산(0.14g, 1.00 m㏖) 및 인산칼륨(0.32g, 1.51 m㏖)의 혼합물을 탈기시키고, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(58㎎, 0.050 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 재차 탈기시켰다. 바이알을 밀봉시키고, 이 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 1N 수성 NaOH(50㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 1/5/5 EtOAc/CH2Cl2/헥산으로 용리)에 의해 정제시켜, 화합물 68a(0.22g, 85% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. m/z = 509 (M+1).
화합물 69a: MeOH(10㎖) 중 화합물 68a(0.22g, 0.43 m㏖) 및 3N 수성 HCl(1.4㎖, 4.2 m㏖)의 용액을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 냉각시키고, 10% 수성 NH4OH를 이용해서 pH 9 내지 10으로 염기성화시켰다. 이 혼합물을 CHCl3(25㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 69a(0.22g, 정량적 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. m/z = 465 (M+1).
화합물 70a: 에틸 폼에이트(10㎖, 0.12 ㏖) 중 화합물 69a(0.22g, ≤0.43 m㏖)의 용액을 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량%, 0.40㎖, 2.13 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(50㎖)와 포화 수성 KH2PO4(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 70a(0.17g, 80% 수율)를 오렌지색 고체로서 제공하였다. m/z = 493 (M+1).
화합물 71a: EtOH(10㎖) 중 화합물 70a(0.17g, 0.34 m㏖), 아세트산(0.20㎖, 3.50 m㏖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(35㎎, 0.50 m㏖)의 용액을 60℃에서 2시간 동안, 이어서, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 71a(0.17g, 정량적 수율)를 황갈색 고체로서 제공하였다. m/z = 490 (M+1).
화합물 72a: MeOH(10㎖) 중 화합물 71a(0.17g, ≤0.34 m㏖) 및 탄산칼륨(0.24g, 1.74 m㏖)의 혼합물을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 72a(0.10g, 60% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 490 (M+1).
T65: 0℃에서 N2 하에 탈기된 DMF(4㎖) 중 화합물 72a(93㎎, 0.19 m㏖)의 교반된 용액에 탈기된 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(30㎎, 0.10 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(0.15㎖, 1.86 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 25% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T65(48㎎, 52% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 488 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.66 (m, 3H), 7.57 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.56 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.28 (dt, J = 2.0, 12.7 Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 6.3, 13.9 Hz, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 68b: 화합물 68b(황색 고무질 고체, 0.20g, 78% 수율)는 화합물 68a와 동일한 절차를 이용해서 화합물 67(0.25g, 0.51 m㏖) 및 2-플루오로페닐보론산(0.14g, 1.00 m㏖)으로부터 합성하였다. 화합물 68b를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 25% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 509 (M+1).
화합물 69b: MeOH(10㎖) 중 화합물 69b(0.20g, 0.39 m㏖) 및 3N 수성 HCl(1.4㎖, 4.2 m㏖)의 용액을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 냉각시키고, 10% 수성 NH4OH를 이용해서 pH 9 내지 10으로 염기성화시켰다. 이 혼합물을 CHCl3(25㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 69b(0.17g, 94% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 465 (M+1).
화합물 70b: 에틸 폼에이트(10㎖, 0.12 ㏖) 중 화합물 69b(0.17g, 0.37 m㏖)의 용액을 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량%, 0.34㎖, 1.81 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(50㎖)와 포화 수성 KH2PO4(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 70b(0.17g, 94% 수율)를 암황색 고체로서 제공하였다. m/z = 493 (M+1).
화합물 71b: EtOH(10㎖) 중 화합물 70b(0.17g, 0.34 m㏖), 아세트산(0.20㎖, 3.50 m㏖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(35㎎, 0.50 m㏖)의 용액을 60℃에서 2시간 동안, 이어서, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 71b(0.16g, 94% 수율)를 암황색 고체로서 제공하였다. m/z = 490 (M+1).
화합물 72b: MeOH(10㎖) 중 화합물 71b(0.16g, 0.33 m㏖) 및 탄산칼륨(0.23g, 1.66 m㏖)의 혼합물을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 72b(0.15g, 94% 수율)를 황갈색 발포성 고체로서 제공하였다. m/z = 490 (M+1).
T66: 0℃에서 N2 하에 탈기된 DMF(4㎖) 중 화합물 72b(0.15g, 0.31 m㏖)의 교반된 용액에 탈기된 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(44㎎, 0.15 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(0.25㎖, 3.10 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 25% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T66(87㎎, 58% 수율)을 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 488 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.59 (m, 3H), 7.50 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.56 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 2.1, 12.7 Hz, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 68c: 화합물 68c(황색 고체, 0.18g, 72% 수율)는 화합물 68a와 동일한 절차를 이용해서 화합물 67(0.25g, 0.51 m㏖) 및 피리딘-4-보론산(0.12g, 0.98 m㏖)으로부터 합성하였다. 이 반응물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 화합물 68c를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 100% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 492 (M+1).
화합물 69c: MeOH(10㎖) 중 화합물 68c(0.18g, 0.37 m㏖)와 3N 수성 HCl(1.3㎖, 3.9 m㏖)의 용액을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 냉각시키고, 10% 수성 NH4OH를 이용해서 pH 9 내지 10으로 염기성화시켰다. 이 혼합물을 CHCl3(25㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 69c(0.19g, 정량적 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. m/z = 448 (M+1).
화합물 70c: 에틸 폼에이트(10㎖, 0.12 ㏖) 중 화합물 69c(0.19g, ≤0.37 m㏖)의 용액을 나트륨 메톡사이드(30 중량% MeOH, 0.35㎖, 1.86 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(50㎖)와 포화 수성 KH2PO4(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 70c(0.16g, 91% 수율)를 암황색 고체로서 제공하였다. m/z = 476 (M+1).
화합물 71c: EtOH(10㎖) 중 화합물 70c(0.16g, 0.34 m㏖), 아세트산(0.20㎖, 3.50 m㏖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(35㎎, 0.50 m㏖)의 용액을 60℃에서 2시간 동안, 이어서, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 75% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 71c(90㎎, 56% 수율)를 연황색 발포성 고체로서 제공하였다. m/z = 473 (M+1).
화합물 72c: MeOH(10㎖) 중 화합물 71c(90㎎, 0.19 m㏖)과 탄산칼륨(0.13g, 0.94 m㏖)의 혼합물을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 72c(70㎎, 78% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 473 (M+1).
T67: 0℃에서 N2 하에 탈기된 DMF(4㎖) 중 화합물 72c(70㎎, 0.15 m㏖)의 교반된 용액에 탈기된 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(23㎎, 0.080 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(0.12㎖, 1.48 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 100% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T67(40㎎, 57% 수율)을 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 471 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (br s, 2H), 7.83 (m, 2H), 7.67 (m, 5H), 7.57 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.57 (qd, J = 6.7, 13.3 Hz, 1H), 2.29 (dt, J = 2.1, 12.7 Hz, 1H), 2.20 (dd, J = 6.5, 13.7 Hz, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 68d: 화합물 68d(연황색 고체, 0.19g, 76% 수율)는 화합물 68a와 동일한 절차를 이용해서 화합물 67(0.25g, 0.51 m㏖) 및 피리딘-3-보론산(0.13g, 1.06 m㏖)으로부터 합성하였다. 이 반응물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 화합물 68d를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 75% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 492 (M+1).
화합물 69d: MeOH(10㎖) 중 화합물 68d(0.19g, 0.39 m㏖)와 3N 수성 HCl(1.3㎖, 3.9 m㏖)의 용액을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 냉각시키고, 10% 수성 NH4OH를 이용해서 pH 9 내지 10으로 염기성화시켰다. 이 혼합물을 CHCl3(25㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 69d(0.23g, 정량적 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. m/z = 448 (M+1).
화합물 70d: 에틸 폼에이트(10㎖, 0.12 ㏖) 중 화합물 69d(0.23g, ≤0.39 m㏖)의 용액을 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량%, 0.37㎖, 1.97 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(50㎖)와 포화 수성 KH2PO4(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 70d(0.17g, 92% 수율)를 황갈색 발포성 고체로서 제공하였다. m/z = 476 (M+1).
화합물 71d: EtOH(10㎖) 중 화합물 70d(0.17g, 0.36 m㏖), 아세트산(0.21㎖, 3.67 m㏖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(38㎎, 0.55 m㏖)의 용액을 60℃에서 2시간 동안, 이어서, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 71d(0.15g, 88% 수율)를 황갈색 발포성 고체로서 제공하였다. m/z = 473 (M+1).
화합물 72d: MeOH(10㎖) 중 화합물 71d(0.15g, 0.32 m㏖) 및 탄산칼륨(0.22g, 1.59 m㏖)의 혼합물을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 75% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 72d(99㎎, 66% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 473 (M+1).
T68: 0℃에서 N2 하에 탈기된 DMF(4㎖) 중 화합물 72d(99㎎, 0.21 m㏖)의 교반된 용액에 탈기된 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(33㎎, 0.12 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(0.17㎖, 2.11 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CHCl3 중 5% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T68(57㎎, 58% 수율)을 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 471 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.08 (td, J = 1.9, 8.0 Hz, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.67 (m, 3H), 7.58 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 4.5, 7.8 Hz, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.57 (qd, J = 6.7, 13.3 Hz, 1H), 2.30 (dt, J = 2.0, 12.7 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 6.4, 13.8 Hz, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 68e: 밀봉된 바이알에서, 1,4-다이옥산(2.6㎖) 및 DMF(1.3㎖) 중 화합물 67(0.21g, 0.42 m㏖), 4-메틸페닐보론산(0.11g, 0.81 m㏖) 및 인산칼륨(0.27g, 1.27 m㏖)의 혼합물을 탈기시키고 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(59㎎, 0.051 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 재차 탈기시켰다. 바이알을 밀봉시키고, 이 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 1N 수성 NaOH(50㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 1/10/10 EtOAc/CH2Cl2/헥산으로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 68e(0.13g, 61% 수율)를 황갈색 고체로서 제공하였다. m/z = 505 (M+1).
화합물 69e: MeOH(10㎖) 중 화합물 68e(0.13g, 0.26 m㏖) 및 3N 수성 HCl(1.0㎖, 3.0 m㏖)의 용액을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 냉각시키고, 10% 수성 NH4OH를 이용해서 pH 9 내지 10으로 염기성화시켰다. 이 혼합물을 CHCl3(25㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 69e(0.11g, 93%)를 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 461 (M+1).
화합물 70e: 에틸 폼에이트(10㎖, 0.12 ㏖) 중 화합물 69e(0.11g, 0.24 m㏖)의 용액을 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량%, 0.22㎖, 1.17 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(50㎖)와 포화 수성 KH2PO4(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 70e(0.15g, 정량적 수율)를 황갈색 고체로서 제공하였다. m/z = 489 (M+1).
화합물 71e: EtOH(10㎖) 중 화합물 70e(0.15g, ≤0.24 m㏖), 아세트산(0.14㎖, 2.44 m㏖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(25㎎, 0.36 m㏖)의 용액을 60℃에서 2시간 동안, 이어서, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 71e(0.12g, 정량적 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 486 (M+1).
화합물 72e: MeOH(10㎖) 중 화합물 71e(0.12g, ≤0.24 m㏖) 및 탄산칼륨(0.17g, 1.23 m㏖)의 혼합물을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 72e(0.11g, 94% 수율)를 황갈색 고체로서 제공하였다. m/z = 486 (M+1).
T69: 0℃에서 N2 하에 탈기된 DMF(4㎖) 중 화합물 72e(0.11g, 0.23 m㏖)의 교반된 용액에 탈기된 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(32㎎, 0.11 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(0.19㎖, 2.35 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 25% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T69(40㎎, 37% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 484 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.65 (m, 4H), 7.58 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.56 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (dt, J = 2.0, 12.7 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 6.4, 13.8 Hz, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 68f: 밀봉된 바이알에서, 1,4-다이옥산(4㎖) 및 DMF(2㎖) 중 화합물 67(0.30g, 0.61 m㏖), 피리미딘-5-보론산(0.15g, 1.21 m㏖) 및 인산칼륨(0.39g, 1.84 m㏖)의 혼합물을 탈기시키고, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(70㎎, 0.060 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 재차 탈기시켰다. 바이알을 밀봉시키고, 이 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 1N 수성 NaOH(50㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 68f(0.11g, 37% 수율)를 황갈색 고체로서 제공하였다. m/z = 493 (M+1).
화합물 69f: MeOH(10㎖) 중 화합물 68f(0.11g, 0.22 m㏖) 및 3N 수성 HCl(0.75㎖, 2.25 m㏖)의 용액을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 냉각시키고, 10% 수성 NH4OH를 이용해서 pH 9 내지 10으로 염기성화시켰다. 이 혼합물을 CHCl3(25㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 69f(94㎎, 94% 수율)를 황갈색 고체로서 제공하였다. m/z = 449 (M+1).
화합물 70f: 에틸 폼에이트(10㎖, 0.12 ㏖) 중 화합물 69f(94㎎, 0.21 m㏖)의 용액에 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량%, 0.20㎖, 1.07 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(50㎖)와 포화 수성 KH2PO4(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 70f(96㎎, 96% 수율)를 황갈색 고체로서 제공하였다. m/z = 477 (M+1).
화합물 71f: EtOH(10㎖) 중 화합물 70f(96㎎, 0.20 m㏖), 아세트산(0.15㎖, 2.62 m㏖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(21㎎, 0.30 m㏖)의 용액을 60℃에서 2시간 동안, 이어서, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 71f(86㎎, 90% 수율)를 암황색 고체로서 제공하였다. m/z = 474 (M+1).
화합물 72f: MeOH(10㎖) 중 화합물 71f(86㎎, 0.18 m㏖) 및 탄산칼륨(0.13g, 0.94 m㏖)의 혼합물을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 72f(77㎎, 90% 수율)를 황갈색 고체로서 제공하였다. m/z = 474 (M+1).
T70: 0℃에서 N2 하에 탈기된 DMF(4㎖) 중 화합물 72f(77㎎, 0.16 m㏖)의 교반된 용액에 탈기된 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(23㎎, 0.080 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(0.13㎖, 1.61 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CHCl3 중 5% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 부분적으로 정제된 생성물을 제공하고, 재차 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 75% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T70(35㎎, 46% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 472 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 9.12 (s, 2H), 7.83 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.57 (qd, J = 6.7, 13.3 Hz, 1H), 2.29 (dt, J = 2.1, 12.7 Hz, 1H), 2.21 (dd, J = 6.3, 14.0 Hz, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 68g: 밀봉된 바이알에서, 1,4-다이옥산(4㎖) 및 DMF(2㎖) 중 화합물 67(0.25g, 0.51 m㏖), 3-아이소프로필페닐보론산(0.17g, 1.04 m㏖) 및 인산칼륨(0.32g, 1.51 m㏖)의 혼합물을 탈기시키고, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(59㎎, 0.051 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 재차 탈기시켰다. 바이알을 밀봉시키고, 이 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 1N 수성 NaOH(50㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 1/20/20 EtOAc/CH2Cl2/헥산으로 용리)에 이해 정제시켜 화합물 68g(0.10g, 37% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 533 (M+1).
화합물 69g: MeOH(10㎖) 중 화합물 68g(0.10g, 0.19 m㏖)와 3N 수성 HCl(0.60㎖, 1.80 m㏖)의 용액을 실온에서 N2 하에 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 냉각시키고, 10% 수성 NH4OH를 이용해서 pH 9 내지 10으로 염기성화시켰다. 이 혼합물을 CHCl3(25㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 69g(90㎎, 98% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 489 (M+1).
화합물 70g: 에틸 폼에이트(10㎖, 0.12 ㏖) 중 화합물 69g(90㎎, 0.18 m㏖)의 용액을 나트륨 메톡사이드(30 중량% MeOH, 0.17㎖, 0.91 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(50㎖)와 포화 수성 KH2PO4(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 70g(90㎎, 95% 수율)를 황갈색 발포성 고체로서 제공하였다. m/z = 517 (M+1).
화합물 71g: EtOH(10㎖) 중 화합물 70g(90㎎, 0.17 m㏖), 아세트산(0.10㎖, 1.75 m㏖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(18㎎, 0.26 m㏖)의 용액을 60℃에서 2시간 동안, 이어서, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 71g(89㎎, 정량적 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 514 (M+1).
화합물 72g: MeOH(10㎖) 중 화합물 71g(89㎎, 0.17 m㏖) 및 탄산칼륨(0.12g, 0.87 m㏖)의 혼합물을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 72g(91㎎, 정량적 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 514 (M+1).
T71: 0℃에서 N2 하에 탈기된 DMF(4㎖) 중 화합물 72g(91㎎, ≤0.17 m㏖)의 교반된 용액에 탈기된 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(24㎎, 0.084 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(0.14㎖, 1.73 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 25% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T71(54㎎, 62% 수율)을 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 512 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (m, 2H), 7.67 (m, 3H), 7.60 (m, 3H), 7.51 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 2.95 (m, 3H), 2.56 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.29 (dt, J = 2.0, 12.7 Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 6.2, 13.8 Hz, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz 6H).
화합물 68h: 화합물 68h(연황색 고체, 0.15g, 67% 수율)는 화합물 68g와 같은 절차를 이용해서 화합물 67(0.22g, 0.44 m㏖), 2-메틸페닐보론산(0.12g, 0.88 m㏖)로부터 합성하였다. 화합물 68h를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 1/20/20 EtOAc/CH2Cl2/헥산으로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 505 (M+1).
화합물 69h: MeOH(10㎖) 중 화합물 68h(0.15g, 0.30 m㏖) 및 3N 수성 HCl(1.0㎖, 3.0 m㏖)의 용액을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 냉각시키고, 10% 수성 NH4OH를 이용해서 pH 9 내지 10으로 염기성화시켰다. 이 혼합물을 CHCl3(25㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 69h(0.15g, 정량적 수율)를 암황색 오일로서 제공하였다. m/z = 461 (M+1).
화합물 70h: 에틸 폼에이트(10㎖, 0.12 ㏖) 중 화합물 69h(0.15g, ≤0.30 m㏖)의 용액을 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량%, 0.28㎖, 1.49 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(50㎖)와 포화 수성 KH2PO4(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 70h(0.15g, 정량적 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 489 (M+1).
화합물 71h: EtOH(10㎖) 중 화합물 70h(0.15g, ≤0.30 m㏖), 아세트산(0.17㎖, 2.97 m㏖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(31㎎, 0.45 m㏖)의 용액을 60℃에서 2시간 동안, 이어서, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 71h(0.15g, 정량적 수율)를 연황색 발포성 고체로서 제공하였다. m/a = 486 (M+1).
화합물 72h: MeOH(10㎖) 중 화합물 11h(0.15g, ≤0.30 m㏖) 및 탄산칼륨(0.21g, 1.52 m㏖)의 혼합물을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 72h(0.14g, 96% 수율)를 황갈색 고체로서 제공하였다. m/z = 486 (M+1).
T72: 0℃에서 N2 하에 탈기된 DMF(4㎖) 중 화합물 72h(0.14g, 0.29 m㏖)의 교반된 용액에 탈기된 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(43㎎, 0.15 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(0.25㎖, 3.09 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 25% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T72(91㎎, 65% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 484 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 2.59 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (dt, J = 2.1, 12.7 Hz, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 68i: 화합물 68i(연황색 고체, 0.28g, 78% 수율)는 화합물 68g와 동일한 절차를 이용해서 화합물 67(0.34g, 0.69 m㏖), 4-(하이드록시메틸)페닐보론산(0.21g, 1.38 m㏖)으로부터 합성하였다. 화합물 68i를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 521 (M+1).
화합물 69i: MeOH(10㎖) 중 화합물 68i(0.28g, 0.54 m㏖) 및 3N 수성 HCl(1.8㎖, 5.4 m㏖)의 용액을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 냉각시키고, 10% 수성 NH4OH를 이용해서 pH 9 내지 10으로 염기성화시켰다. 이 혼합물을 CHCl3(25㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 69i(0.27g, 정량적 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 477 (M+1).
화합물 70i: 에틸 폼에이트(10㎖, 0.12 ㏖) 중 화합물 69i(0.27g, ≤0.54 m㏖)의 용액을 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량%, 0.53㎖, 2.82 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(50㎖)와 포화 수성 KH2PO4(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 70i(0.28g, 정량적 수율)를 황갈색-등색 고체로서 제공하였다. m/z = 505 (M+1).
화합물 71i: EtOH(10㎖) 중 화합물 70i(0.28g, ≤0.54 m㏖), 아세트산(0.33㎖, 5.76 m㏖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.10g, 1.44 m㏖)의 용액을 60℃에서 2시간 동안, 이어서, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 71i(0.29g, 정량적 수율)를 황갈색 발포성 고체로서 제공하였다. m/z = 502 (M+1).
화합물 72i: MeOH(10㎖) 중 화합물 71i(70㎎, 0.14 m㏖) 및 탄산칼륨(0.10g, 0.72 m㏖)의 혼합물을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 72i (59㎎, 84% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 502 (M+1).
T73: 0℃에서 N2 하에 탈기된 DMF(4㎖) 중 화합물 72i(59㎎, 0.12 m㏖)의 교반된 용액에 탈기된 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(21㎎, 0.073 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(0.10㎖, 1.24 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T73(25㎎, 43% 수율)을 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 500 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (m, 3H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.43 (m, 3H), 4.74 (s, 2H), 2.98 (dd, J = 5.9, 16.4 Hz, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.56 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.16 (dd, J = 6.1, 13.7 Hz, 1H), 1.83 (tt, J = 6.2, 12.6 Hz, 1H), 1.69 (br s, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 73: 0℃에서 N2 하에 CH2Cl2(6㎖) 중 화합물 71i(0.28g, 0.56 m㏖)의 교반된 용액에 CH2Cl2(2㎖) 중 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(0.11g, 0.68 m㏖)의 용액을 적가하였다. 30분 후, 차가운 반응 혼합물을 차가운 포화 수성 NaHCO3(25㎖)에 부었다. 이 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 유기 층을 분리시키고, 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 25% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 73(0.13g, 46% 수율)을 연황색-백색 고체로서 제공하였다. m/z = 504 (M+1, 100%).
화합물 74: MeOH(10㎖) 중 화합물 73(0.16g, 0.32 m㏖) 및 탄산칼륨(0.22g, 1.59 m㏖)의 혼합물을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 25% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 74(82㎎, 51% 수율)를 황갈색 고체로서 제공하였다. m/z = 504 (M+1).
T74: 0℃에서 N2 하에 탈기된 DMF(4㎖) 중 화합물 74(79㎎, 0.16 m㏖)의 교반된 용액에 탈기된 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(25㎎, 0.087 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(0.13㎖, 1.61 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 25% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T74(37㎎, 47% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 502 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (m, 4H), 7.67 (m, 3H), 7.58 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.44 (m, 3H), 5.41 (d, J F-H = 47.8 Hz, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.56 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.29 (dt, J = 2.1, 12.8 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 6.3, 13.8 Hz, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 75: 밀봉된 바이알에서, 톨루엔:물(10:1, 10㎖) 중 화합물 67(0.50g, 1.01 m㏖), 칼륨 사이클로프로필트라이플루오로보레이트(0.45g, 3.04 m㏖), 인산칼륨(0.64g, 3.01 m㏖) 및 RuPhos(47㎎, 0.10 m㏖)의 혼합물을 탈기시켰다. 팔라듐(II) 아세테이트(11㎎, 0.049 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 재차 탈기시켰다. 바이알을 밀봉하였다. 이 혼합물을 125℃에서 48시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 1N 수성 NaOH(50㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 1/10/10 EtOAc/CH2Cl2/헥산으로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 75(0.16g, 35% 수율)를 황갈색 고체로서 제공하였다. m/z = 455 (M+1).
화합물 76: MeOH(10㎖) 중 화합물 75(0.14g, 0.31 m㏖)와 3N 수성 HCl(1.0㎖, 3.0 m㏖)의 용액을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 냉각시키고, 10% 수성 NH4OH 용액으로 pH 9 내지 10으로 염기성화시켰다. 이 혼합물을 CHCl3(25㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 76(0.16g, 정량적 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. m/z = 411 (M+1).
화합물 77: 에틸 폼에이트(10㎖, 0.12 ㏖) 중 화합물 76(0.16g, ≤0.31 m㏖)의 용액을 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량%, 0.30㎖, 1.60 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(50㎖)와 포화 수성 KH2PO4(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 77(0.14g, 정량적 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 439 (M+1).
화합물 78: EtOH(10㎖) 중 화합물 78(0.14g, ≤0.31 m㏖), 아세트산(0.20㎖, 3.50 m㏖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(43㎎, 0.62 m㏖)의 용액을 60℃에서 2시간 동안, 이어서, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 포화 수성 NaHCO3(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 78(0.13g, 96% 수율)을 황갈색 고체로서 제공하였다. m/z = 436 (M+1).
화합물 79: MeOH(10㎖) 중 화합물 78(0.13g, 0.30 m㏖) 및 탄산칼륨(0.22g, 1.59 m㏖)의 혼합물을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 79(0.13g, 정량적 수율)를 황갈색 고체로서 제공하였다. m/z = 436 (M+1).
T75: 0℃에서 N2 하에 탈기된 DMF(4㎖) 중 화합물 79(0.13g, 0.30 m㏖)의 교반된 용액에 탈기된 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(44㎎, 0.15 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(0.25㎖, 3.09 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T75(57㎎, 44% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 434 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.48 (m, 4H), 7.41 (m, 1H), 2.80 (ddd, J = 1.3, 6.3, 16.1 Hz, 1H), 2.62 (ddd, J = 6.7, 11.7, 16.1 Hz, 1H), 2.52 (qd, J = 6.8, 13.4 Hz, 1H), 2.18 (dt, J = 2.1, 12.7 Hz, 1H), 2.10 (dd, J = 6.8, 13.8 Hz, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (m, 4H).
화합물 80: 밀봉된 바이알에서, 1,4-다이옥산(9㎖) 중 화합물 67(0.46g, 0.93 m㏖), 1-사이클로헥센-1-일-보론산 피나콜 에스터(0.39g, 1.87 m㏖) 및 인산칼륨(0.59g, 2.78 m㏖)의 혼합물을 탈기시키고, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.11g, 0.095 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 재차 탈기시켰다. 바이알을 밀봉시키고, 이 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 1N 수성 NaOH(50㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 10% EtOAc로 용리)에 의해 화합물 80(0.16g, 35% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 495 (M+1).
화합물 81: MeOH(10㎖) 중 화합물 80(0.16g, 0.32 m㏖) 및 3N 수성 HCl(1.1㎖, 3.3 m㏖)의 용액을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 냉각시키고, 10% 수성 NH4OH 용액으로 pH 9 내지 10으로 염기성화시켰다. 이 혼합물을 CHCl3(25㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 81(0.14g, 96% 수율)을 황갈색 고체로서 제공하였다. m/z = 451 (M+1).
화합물 82: EtOAc(20㎖) 중 화합물 81(0.14g, 0.31 m㏖)과 탄소상 10% 팔라듐(50mg)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 수소화하였다(풍선 압력). 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 농축시켜 화합물 82(0.16g, 정량적 수율)를 연황색 오일로서 제공하였다. m/z = 453 (M+1).
화합물 83: 에틸 폼에이트(10㎖, 0.12 ㏖) 중 화합물 82(0.16g, ≤0.31 m㏖)의 용액을 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량%, 0.29㎖, 1.54 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(50㎖)와 포화 수성 KH2PO4(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 83(0.15g, 정량적 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. m/z = 481 (M+1).
화합물 84: EtOH(10㎖) 중 화합물 83(0.15g, ≤0.31 m㏖), 아세트산(0.18㎖, 3.14 m㏖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(33㎎, 0.47 m㏖)의 용액을 60℃에서 2시간 동안, 이어서, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 포화 수성 NaHCO3(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 84(0.13g, 88% 수율)를 황갈색 발포성 고체로서 제공하였다. m/z = 478 (M+1).
화합물 85: MeOH(10㎖) 중 화합물 84(0.13g, 0.27 m㏖) 및 탄산칼륨(0.19g, 1.37 m㏖)의 혼합물을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 85(0.12g, 92% 수율)를 황갈색 발포성 고체로서 제공하였다. m/z = 478 (M+1).
T76: 0℃에서 N2 하에 탈기된 DMF(4㎖) 중 화합물 85(0.12g, 0.25 m㏖)의 교반된 용액에 탈기된 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(36㎎, 0.13 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(0.20㎖, 2.47 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 25% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T76(73㎎, 61% 수율)을 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 476 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (m, 2H), 7.64 (m, 3H), 7.49 (m, 4H), 7.41 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.58 (m, 2H), 2.19 (dt, J = 2.1, 12.7 Hz, 1H), 2.08 (dd, J = 6.5, 13.7 Hz, 1H), 1.65 (m, 10H), 1.57 (s, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 86: 두꺼운 벽 유리 용기에 화합물 67(130㎎, 0.263 m㏖), t-BuXPhosPd-G3(20.8㎎, 0.0263 m㏖), XPhos(25㎎, 0.052 m㏖), 몰폴린(0.034㎖, 0.390 m㏖), 나트륨-t-부톡사이드(75.8㎎, 0.789 m㏖) 및 1,4-다이옥산(3㎖)을 주입하였다. 용기를 밀봉하였다. 이 반응 혼합물을 22시간 동안 교반하면서 120℃에서 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 Celite®의 플러그를 통해서 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 86(75㎎, 57% 수율)을 회백색 비정질 고체로서 제공하였다. m/z = 500 (M+1).
화합물 87: THF(10㎖) 중 화합물 86(147㎎, 0.294 m㏖)의 용액을 3.0N 수성 HCl(0.98㎖, 2.94 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 추가량의 3.0N 수성 HCl(0.49㎖, 1.47 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 포화 수성 NaHCO3로 중화시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 87(147㎎, 정량적 수율)을 유리로서 제공하였다. m/z = 456 (M+1).
화합물 88: 에틸 폼에이트(10㎖, 0.12 ㏖) 중 화합물 87(134㎎, 0.294 m㏖)의 혼합물을 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 5.4M, 0.54㎖, 2.92 m㏖)로 0℃에서 적가 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 0℃로 냉각시켰다. 6.0N 수성 HCl(0.55㎖, 3.30 m㏖)을 첨가하여 pH를 대략 2로 조절하였다. EtOH(25㎖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(30.6㎎, 0.441 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 55℃에서 15시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 간에 분배시켰다. 유기상을 분리시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 88(42㎎, 30% 수율)을 황색 유리로서 제공하였다. m/z = 481 (M+1).
화합물 89: MeOH(10㎖) 중 화합물 88(42㎎, 0.0873 m㏖) 및 탄산칼륨(24㎎, 0.174 m㏖)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 89(15㎎, 36% 수율)를 백색 유리로서 제공하였다. m/z = 481 (M+1).
T77: 무수 DMF(2㎖) 중 화합물 89(14㎎, 0.029 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(0.5㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(4.5㎎, 0.016 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.024㎖, 0.30 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기상을 분리시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T77(6㎎, 43% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 479 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.48 (m, 4H), 7.41 (m, 1H), 3.83 (m, 4H), 3.23 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.72 (dd, J = 4.8, 12.6 Hz, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.20 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.08 (dd, J = 5.3, 11.0 Hz, 1H), 1.76 (qd, J = 5.0, 10.0 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
화합물 90a: 두꺼운 벽 유리 용기에 화합물 67(200㎎, 0.405 m㏖), t-BuXPhosPd-G3(32㎎, 0.040 m㏖), XPhos(38㎎, 0.080 m㏖), 사이클로부틸아민(0.052㎖, 0.609 m㏖), 나트륨 t-부톡사이드(116㎎, 1.21 m㏖) 및 1,4-다이옥산(3㎖)을 주입하였다. 용기를 밀봉하였다. 이 반응 혼합물을 120℃에서 23시간 동안 교반하면서 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 Celite®의 플러그를 통해서 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 25% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 90a(207㎎, 정량적 수율)를 오렌지색 유리로서 제공하였다. m/z = 484 (M+1).
화합물 91a: THF(30㎖) 중 90a(207㎎, ≤0.427 m㏖)의 용액을 3.0N 수성 HCl(1.43㎖, 4.27 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 포화 수성 NaHCO3로 중화시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고; Na2SO4로 건조시키고; 여과시키고; 농축시켜 화합물 91a(151㎎, 80% 수율)를 유리로서 제공하였다. m/z = 440 (M+1).
화합물 92a: 에틸 폼에이트(15㎖, 0.18 m㏖) 중 화합물 91a(150㎎, 0.341 m㏖)의 혼합물을 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 5.4M, 0.32㎖, 1.73 m㏖)로 적가 처리하였다. 첨가가 완료된 후에, 이 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 92a(113㎎, 67% 수율)를 투명한 유리로서 제공하였다.m/z = 496 (M+1).
화합물 93a: EtOH(5㎖) 중 화합물 92a(112㎎, 0.226 m㏖)의 용액을 6.0N 수성 HCl(0.38㎖, 2.28 m㏖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(23㎎, 0.331 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 간에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 93a(83㎎, 79% 수율)를 황색 점성 오일로서 제공하였다. m/z = 465 (M+1).
화합물 94a: MeOH(10㎖) 중 화합물 93a(82㎎, 0.176 m㏖) 및 탄산칼륨(49㎎, 0.355 m㏖)의 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 94a(61㎎, 75% 수율)를 유리로서 제공하였다. m/z = 465 (M+1).
T78: 무수 DMF(3㎖) 중 화합물 94a(60㎎, 0.129 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(20㎎, 0.070 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.104㎖, 1.29 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기상을 분리시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 60% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 부분적으로 정제된 생성물을 제공하고, 재차 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 80% MTBE로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T78(28㎎, 47% 수율)을 황색 유리로서 제공하였다. m/z = 463 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (m, 2H), 7.63 (m, 3H), 7.48 (m, 4H), 7.40 (m, 1H), 4.18 (pent, J = 7.8 Hz, 1H), 2.47 (m, 4H), 2.12 (m, 2H), 1.69 (m, 6H), 1.54 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 90b: 두꺼운 벽 유리 용기에 화합물 67(200㎎, 0.405 m㏖), t-BuXPhosPd-G3(32㎎, 0.040 m㏖), XPhos(38㎎, 0.080 m㏖), 메틸아민 하이드로클로라이드(41㎎, 0.608 m㏖), 나트륨 t-부톡사이드(183㎎, 1.90 m㏖) 및 1,4-다이옥산(3㎖)을 주입하였다. 용기를 밀봉하였다. 이 반응 혼합물을 21시간 동안 교반하면서 120℃에서 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 Celite®의 플러그를 통해서 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 90b(119㎎, 66% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 444 (M + 1).
화합물 91b: THF(10㎖) 중 화합물 90b(140㎎, 0.315 m㏖)의 용액을 3.0N 수성 HCl(1.05㎖, 3.15 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 포화 수성 NaHCO3로 중화시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 91b(126㎎, 정량적 수율)를 황색 점성 오일로서 제공하였다. m/z = 400 (M + 1).
화합물 92b: 에틸 폼에이트(15㎖, 0.18 m㏖) 중 화합물 91b(125㎎, 0.312 m㏖)의 혼합물을 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 5.4M, 0.29㎖, 1.56 m㏖)로 적가 처리하였다. 첨가 완료 후, 이 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 92b(126㎎, 86% 수율)를 황색 유리로서 제공하였다. m/z = 456 (M+1).
화합물 93b: EtOH(6㎖) 중 화합물 92b(125㎎, 0.274 m㏖)의 용액을 6.0N 수성 HCl(0.45㎖, 2.70 m㏖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(28㎎, 0.403 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 55℃에서 17시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 간에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 93b(109㎎, 94% 수율)를 황색 유리로서 제공하였다. m/z = 425 (M+1).
화합물 94b: 메탄올(10㎖) 중 93b(108㎎, 0.254 m㏖) 및 탄산칼륨(70㎎, 0.508 m㏖)의 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% 내지 60% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 94b(74㎎, 69% 수율)를 백색 유리로서 제공하였다. m/z = 425 (M+1).
T79: 무수 DMF(3㎖) 중 화합물 94b(73㎎, 0.172 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(27㎎, 0.098 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.139㎖, 1.72 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기상을 분리시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, MTBE로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T79(41㎎, 56% 수율)를 황색 유리로서 제공하였다. m/z = 423 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (m, 2H), 7.63 (m, 3H), 7.49 (m, 4H), 7.40 (m, 1H), 3.33 (br s, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.47 (m, 3H), 2.16 (dt, J = 2.1, 12.6 Hz, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 95: 1,4-다이옥산(5㎖) 중 화합물 93a(77㎎, 0.17 m㏖)의 용액을 37% 수성 포르말린 용액(0.067㎖, 0.90 m㏖) 및 폼산(88%, 0.021㎖, 0.49 m㏖)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 핵산 중 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 95(31㎎, 39% 수율)를 오렌지색 유리로서 제공하였다. m/z = 479 (M+1).
화합물 96: MeOH(7㎖) 중 95(30㎎, 0.063 m㏖) 및 탄산칼륨(17㎎, 0.12 m㏖)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 96(18㎎, 60% 수율)을 유리로서 제공하였다. m/z = 479 (M+1).
T80: 무수 DMF(3㎖) 중 96(18㎎, 0.038 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(0.5㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(5.9㎎, 0.021 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.030㎖, 0.37 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, MTBE로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T80(11㎎, 61% 수율)을 황색 유리로서 제공하였다. m/z = 477 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (m, 3H), 7.63 (m, 2H), 7.48 (m, 4H), 7.41 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.51 (qd, J = 6.8, 13.4 Hz, 1H), 2.13 (m, 5H), 1.68 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.28 (m, 2H).
화합물 97: 두꺼운 벽 유리 용기에 화합물 67(500㎎, 1.01 m㏖), 2-트라이-n-부틸스타닐피리딘(559㎎, 1.52 m㏖), t-BuXPhosPd-G3(80㎎, 0.10 m㏖), XPhos(96㎎, 0.20 m㏖), 나트륨-t-부톡사이드(291㎎, 3.02 m㏖) 및 1,4-다이옥산(10㎖)을 주입하였다. 용기를 밀봉하고, 이 반응 혼합물을 150℃에서 23시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, Celite®의 플러그를 통해서 여과시켰다. 여과액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 25% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 부분적으로 정제된 화합물 97(184㎎, 37% 수율)을 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. m/z = 492 (M+1).
화합물 98: THF(20㎖) 중 화합물 97(199㎎, 0.41 ㏖)의 용액을 3.0N 수성 HCl(3㎖, 9 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 소량의 EtOAc와 혼합하였다. 불용성 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 농축시켜 부분적으로 정제된 화합물 98(64㎎, 35% 수율)을 제공하고 추가의 정제 없이 사용하였다. m/z = 448 (M+1).
화합물 99: 에틸 폼에이트(5㎖, 61 m㏖) 중 화합물 98(63㎎, 0.14 m㏖)의 혼합물을 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 5.4M, 0.26㎖, 1.40 m㏖)로 적가 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 0℃로 냉각시켰다. 6.0N 수성 HCl(0.26㎖, 1.56 m㏖)을 첨가하여 pH를 대략 2로 조절하였다. EtOH(15㎖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(15㎎, 0.22 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 55℃에서 2.5시간 동안 가열하고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 간에 분배시켰다. 유기상을 분리시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 부분적으로 정제된 화합물 99(67㎎, 정량적 수율)를 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. m/z = 473 (M+1).
화합물 100: MeOH(10㎖) 중 화합물 99(67㎎, ≤0.14 m㏖) 및 탄산칼륨(39㎎, 0.28 m㏖)의 용액을 실온에서 28시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고; Na2SO4로 건조시키고; 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 핵산 중 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 100(17㎎, 25% 수율)을 백색 유리로서 제공하였다. m/z = 473 (M+1).
T81: 무수 DMF(2㎖) 중 화합물 100(16㎎, 0.034 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(0.5㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(5.3㎎, 0.019 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.027㎖, 0.34 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기상을 분리시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 핵산 중 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T81(11㎎, 69% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 471 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (td, J = 1.4, 4.9 Hz, 1H), 7.96 (td, J = 1.1, 8.0 Hz, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.68 (m, 4H), 7.59 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.21 (ddd, J = 1.2, 4.9, 7.5 Hz 1H), 3.36 (dd, J = 5.9, 17.2 Hz, 1H), 2.97 (ddd, J = 6.8, 11.8, 17.8 Hz, 1H), 2.55 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.27 (dt, J = 2.1, 12.7 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 6.7, 13.8 Hz, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 101: CH2Cl2(15㎖) 중 화합물 3(1g, 4.56 m㏖)의 용액에 마그네슘 브로마이드 에틸 에터레이트(2.96g, 11.46 m㏖) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.8g, 13.93 m㏖)을 순차 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 2-플루오로염화벤조일(0.9g, 5.68 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 수성 KH2PO4를 첨가하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 35% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 101(675㎎, 43% 수율)을 고체로서 제공하였다. m/z = 342 (M+1).
화합물 102: EtOH(10㎖) 중 화합물 101(0.78g, 2.28 m㏖) 및 4-브로모-페닐하이드라진 HCl 염(1.2g, 5.37 m㏖)을 120℃에서 Biotage 마이크로파 합성기에서 10시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 수성 NaHCO3와 EtOAc 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 35% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 102(845㎎, 75% 수율)를 고체로서 제공하였다. m/z = 492/494 (M+1).
화합물 103: 화합물 102(0.25g, 0.51 m㏖)를 MeOH(10㎖)에 장입시켰다. K2CO3(0.35g, 2.54 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4의 첨가에 의해 중화시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 35% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 103(225㎎, 90% 수율)을 고체로서 제공하였다. m/z = 492/494 (M+1).
화합물 104a: 화합물 103(240㎎, 0.49 m㏖)을 1,4-다이옥산(2㎖) 및 DMF(1㎖)에 장입시켰다. K3PO4(320㎎, 1.51 m㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(50㎎, 0.043 m㏖) 및 피리미딘-5-일보론산(95㎎, 0.77 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물에 N2를 10분 동안 살포하고, 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 70% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 104a(110㎎, 46 % 수율)를 고체로서 제공하였다. m/z = 492 (M+1).
T82: 화합물 104a(110㎎, 0.22 m㏖)를 건조 DMF(2㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. CH2Cl2(1㎖) 중 브로민(37㎎, 0.23 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(2㎖, 24.7 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 70% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T82(30㎎, 27% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 490 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 7.82 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (dt, J = 1.9, 7.5 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.58 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 2.0, 12.6 Hz, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 104b (T186): 화합물 103(200㎎, 0.41 m㏖)을 1,4-다이옥산(2㎖) 및 DMF(1㎖)에 장입시켰다. K2CO3(170㎎, 1.23 m㏖), Pd(dppf)Cl2(30㎎, 0.041 m㏖) 및 6-메틸피리다진-4-일보론산 피나콜 에스터(125㎎, 0.57 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물에 N2를 10분 동안 살포하고, 이어서, 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 104b(150㎎, 73% 수율)를 고체로서 제공하였다. m/z = 506 (M+1).
T83: 화합물 104b(150㎎, 0.30 m㏖)를 건조 DMF(3㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. CH2Cl2(1㎖) 중 브로민(47㎎, 0.29 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(2㎖, 24.7 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T83(68㎎, 46% 수율)을 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 504 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.57 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 2.0, 12.7 Hz, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 104c: 화합물 103(250㎎, 0.51 m㏖)을 1,4-다이옥산(2㎖) 및 DMF(1㎖)에 장입시켰다. K2CO3(205㎎, 1.49 m㏖), Pd(dppf)Cl2(50㎎, 0.068 m㏖) 및 피리딘-4-일보론산(95㎎, 0.77 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물에 N2를 10분 동안 살포하고, 이어서, 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 70% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 104c(105㎎, 42% 수율)를 고체로서 제공하였다. m/z = 491 (M+1).
T84: 화합물 104c(105㎎, 0.21 m㏖)를 건조 DMF(3㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. CH2Cl2(1㎖) 중 브로민(35㎎, 0.22 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(2㎖, 24.7 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T84(44㎎, 42% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 489 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.66 (m, 3H), 7.58 (m, 3H), 7.37 (dddd, J = 1.9, 5.2, 7.2, 8.2 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.57 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 2.1, 12.7 Hz, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 105: 두꺼운 벽 유리 용기에 화합물 103(225㎎, 0.456 m㏖), t-BuXPhosPd-G3(36㎎, 0.045 m㏖), XPhos(43㎎, 0.090 m㏖), 몰폴린(0.059㎖, 0.67 m㏖), 나트륨 t-부톡사이드(131㎎, 1.36 m㏖) 및 1,4-다이옥산(4㎖)을 주입하였다. 용기를 밀봉하고, 이 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하면서 120℃에서 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, Celite®의 플러그를 통해서 여과시켰다. 여과액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 105(139㎎, 61% 수율)를 백색 유리로서 제공하였다. m/z = 499 (M+1).
T85: 질소하에 무수 톨루엔(15㎖) 중 105(138㎎, 0.277 m㏖)의 용액을 DDQ(81㎎, 0.358 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T85(30㎎, 22% 수율)를 갈색을 띤 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 497 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.59 (dt, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 3.90 (m, 4H), 3.27 (m, 4H), 2.70 (m, 2H), 2.54 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.28 (dt, J = 2.0, 12.7 Hz, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 107a: EtOH(4㎖) 중 화합물 101(150㎎, 0.44 m㏖), 화합물 106a(166㎎, 0.88 m㏖) 및 12N 수성 HCl(73㎕, 0.88 m㏖)의 혼합물을 Biotage 마이크로파에서 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 1N 수성 HCl로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 107a(64㎎, 29% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 495 (M+1).
화합물 108a: MeOH(1.2㎖) 중 화합물 107a(60㎎, 0.12 m㏖)의 혼합물을 탄산칼륨(25㎎, 0.18 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 EtOAc로 희석시켰다. 이 혼합물을 1N 수성 HCl로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 108a(59㎎, 98% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 495 (M+1).
T86: 무수 DMF(0.8㎖) 중 화합물 108a(59㎎, 0.12 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(0.4㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(17㎎, 0.059 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(29㎕, 0.36 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 55℃에서 하룻밤 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 1N 수성 HCl과 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 15% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T86(40㎎, 68% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 493 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.57 (m, 4H), 7.44 (dddd, J = 1.8, 5.2, 7.2, 8.2 Hz, 1H), 7.25 (dt, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 1.1, 8.3, 10.5 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.68 (m, 3H), 2.30 (dt, J = 2.1, 12.7 Hz, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.81 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 107b: 화합물 107a(오렌지 고체, 65㎎, 30% 수율)는 화합물 107a의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 101(150㎎, 0.44 m㏖) 및 화합물 106b(168㎎, 0.88 m㏖)로부터 합성하였다. 화합물 107b를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 10% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 497 (M+1).
화합물 108b: 화합물 108b(orange 고체, 59㎎, 98% 수율)는 화합물 108a의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 107b(60㎎, 0.12 m㏖)로부터 합성하였다. 워크업 후, 조질의 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. m/z = 497 (M+1).
T87: 화합물 T87(백색 고체, 25㎎, 42% 수율)은 화합물 T86의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 108b(59㎎, 0.12 m㏖) 및 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(17㎎, 0.059 m㏖)으로부터 합성하였다. 화합물 T87을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 495 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.54 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.64 (dt, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H), 7.37 (m, 6H), 7.19 (m, 1H), 2.67 (m, 3H), 2.34 (dt, J = 2.0, 12.5 Hz, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.71 (dq, J = 5.4, 12.6 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 107c: EtOH(4㎖) 중 화합물 101(150㎎, 0.44 m㏖), 화합물 106c(154㎎, 0.66 m㏖) 및 12N 수성 HCl(73㎕, 0.88 m㏖)의 혼합물을 Biotage 마이크로파에서 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 1N 수성 HCl과 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 107c(94㎎, 40% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 539 (M+1).
화합물 108c: 화합물 108c(담황색 고체, 85㎎, 94% 수율)는 화합물 108a의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 107c(90㎎, 0.17 m㏖)로부터 합성하였다. 워크업 후, 조질의 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. m/z = 539 (M+1).
T88: 화합물 T88(담황색 고체, 60㎎, 71% 수율)은 화합물 T86의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 108c(85㎎, 0.16 m㏖) 및 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(23㎎, 0.080 m㏖)으로부터 합성하였다. 화합물 T88을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 537 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.47 (dddd, J = 1.8, 5.2, 7.2, 8.3 Hz, 1H), 7.29 (dt, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 1.1, 8.3, 10.5 Hz, 1H), 2.68 (m, 3H), 2.30 (dt, J = 1.9, 12.6 Hz, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.72 (dq, J = 5.3, 12.2 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 107d: EtOH(2㎖) 중 화합물 101(55㎎, 0.16 m㏖), 화합물 106d(48㎎, 0.24 m㏖) 및 12N 수성 HCl(20㎕, 0.24 m㏖)의 혼합물을 Biotage 마이크로파에서 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 1N 수성 HCl과 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔)에 의해 정제시켜 화합물 107d(40㎎, 49% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 505 (M+1).
화합물 108d: MeOH(1㎖) 중 화합물 107d(40㎎, 0.079 m㏖)의 혼합물을 탄산칼륨(16㎎, 0.12 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 EtOAc로 희석시켰다. 이 혼합물을 1N 수성 HCl로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 108d(31㎎, 78% 수율)를 오렌지색 고체로서 제공하였다. m/z = 505 (M+1).
T89: 무수 DMF(0.6㎖) 중 화합물 108d(30㎎, 0.059 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(0.4㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(8.5㎎, 0.030 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(14㎕, 0.17 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 55℃에서 하룻밤 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 1N 수성 HCl과 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T89(17㎎, 57% 수율)를 담황색 고체로서 제공하였다. m/z = 503 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.63 (dt, J = 1.7, 7.4 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 2.67 (m, 3H), 2.30 (dt, J = 1.9, 12.6 Hz, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.70 (dq, J = 5.5, 12.5 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 107e: EtOH(3㎖) 중 화합물 101(100㎎, 0.29 m㏖), 화합물 106e(71㎎, 0.44 m㏖) 및 12N 수성 HCl(50㎕, 0.60 m㏖)의 혼합물을 Biotage 마이크로파에서 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 1N 수성 HCl로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 70% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 107e(45㎎, 33% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 468 (M+1).
화합물 108e: MeOH(1㎖) 중 화합물 107e(40㎎, 0.096 m㏖)의 혼합물을 탄산칼륨(20㎎, 0.14 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 EtOAc로 희석시켰다. 이 혼합물을 1N 수성 HCl로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 108e(42㎎, 정량적 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 468 (M+1).
T90: 무수 DMF(0.5㎖) 중 화합물 108e(42㎎, 0.090 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(0.5㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(12.8㎎, 0.045 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(22㎕, 0.27 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 55℃에서 하룻밤 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 1N 수성 HCl과 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 부분적으로 정제된 생성물을 제공하고, 재차 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 0% 내지 20% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T90(10㎎, 24% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 466 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.57 (dt, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H), 7.41 (m, 4H), 7.21 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.63 (qd, J = 6.8, 13.4 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 2.0, 12.7 Hz, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.79 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 107f: 화합물 107f(백색 고체, 100㎎, 75% 수율)는 화합물 107e의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 101(100㎎, 0.29 m㏖), 화합물 106f(65㎎, 0.44 m㏖)로부터 합성하였다. 이 반응물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 화합물 107f를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 454 (M+1).
화합물 108f: MeOH(2.2㎖) 중 화합물 107f(100㎎, 0.22 m㏖)의 혼합물을 탄산칼륨(45㎎, 0.33 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 EtOAc로 희석시켰다. 이 혼합물을 1N 수성 HCl로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 108f(100㎎, 정량적 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 454 (M+1).
T91: 무수 DMF(1.2㎖) 중 화합물 108f(100㎎, 0.22 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(31㎎, 0.11 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(54㎕, 0.67 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 55℃에서 하룻밤 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 1N 수성 HCl과 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 부분적으로 정제된 생성물을 제공하였으며, 이것을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 0% 내지 10% EtOAc로 용리)에 의해 재차 정제시켜 화합물 T91(30㎎, 30% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 452 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (br s, 1H), 9.64 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.61 (dt, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.21 (ddd, J = 1.1, 8.3, 10.5 Hz, 1H), 2.69 (m, 3H), 2.30 (dt, J = 1.9, 12.6 Hz, 1H), 2.08 (dd, J = 5.6, 13.5 Hz, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.73 (dq, J = 5.7, 12.4 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 107g: 화합물 107g(황색 고체, 93㎎, 67% 수율)는 화합물 107e의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 101(100㎎, 0.29 m㏖), 화합물 106g(72㎎, 0.44 m㏖)로부터 합성하였다. 화합물 107g를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 15% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 471 (M+1).
화합물 108g: MeOH(2㎖) 중 화합물 107g(60㎎, 0.13 m㏖)의 혼합물을 탄산칼륨(35㎎, 0.25 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 EtOAc로 희석시켰다. 이 혼합물을 1N 수성 HCl로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 108g(55㎎, 92% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 471 (M+1).
T92: 무수 DMF(0.6㎖) 중 화합물 108g(55㎎, 0.12 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(0.5㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(17㎎, 0.059 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(28㎕, 0.35 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 55℃에서 하룻밤 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 1N 수성 HCl과 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 0% 내지 10% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 부분적으로 정제된 생성물을 제공하였으며, 이것을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 20% EtOAc로 용리)에 의해 재차 정제시켜 화합물 T92(30㎎, 55% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 469 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.41 (s, 1H), 7.90 (ddd, J = 0.6, 1.2, 8.2 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 0.6, 1.3, 7.9 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 1.0, 8.3, 10.5 Hz, 1H), 2.68 (m, 3H), 2.32 (dt, J = 1.9, 12.5 Hz, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.71 (dq, J = 5.5, 12.4 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 109: 밀봉된 바이알에서, 1,4-다이옥산(11㎖) 중 화합물 103(0.52g, 1.06 m㏖), 비스(피나콜라토)다이보론(0.40g, 1.58 m㏖) 및 칼륨 아세테이트(0.32g, 3.26 m㏖)의 혼합물을 탈기시켰다. 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 클로라이드(78㎎, 0.11 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 재차 탈기시켰다. 바이알을 밀봉하였다. 이 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, Celite®의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 포화 수성 KH2PO4(50㎖) 및 포화 수성 NaCl(50㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 109(0.29g, 51% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 540 (M+1).
화합물 110: 밀봉된 바이알에서, 1,4-다이옥산(4.8㎖) 및 DMF(1.2㎖) 중 화합물 109(0.29g, 0.54 m㏖), 4-클로로피리미딘(77㎎, 0.67 m㏖) 및 인산칼륨(0.34g, 1.60 m㏖)의 혼합물을 탈기시켰다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(62㎎, 0.054 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 재차 탈기시켰다. 바이알을 밀봉하였다. 이 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 포화 수성 KH2PO4(50㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 포화 수성 NaCl 용액(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% 내지 100% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜, 화합물 110(0.16g, 61% 수율)을 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 492 (M+1).
T93: 0℃에서 N2 하에 탈기된 DMF(4㎖) 중 화합물 110(0.16g, 0.33 m㏖)의 교반 중인 용액에 탈기된 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(46㎎, 0.16 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(0.26㎖, 3.22 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 포화 수성 NaCl 용액(25㎖)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CHCl3 중 5% MeOH로 용리)에 의해 정제시켰다. 얻어진 불순한 생성물을 EtOAc로 배산처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜 T93(29㎎, 18% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 490 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.35 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 1.5, 5.4 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.38 (dddd, J = 1.9, 5.2, 7.1, 8.3 Hz, 1H), 7.18 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.56 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.30 (dt, J = 2.0, 12.7 Hz, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 111: EtOH(2㎖) 중 화합물 101(0.18g, 0.53 m㏖) 및 4-사이아노페닐하이드라진하이드로클로라이드(220㎎, 1.30 m㏖)를 120℃에서 Biotage 마이크로파 합성기에서 10시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 수성 NaHCO3와 EtOAc 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 111(180㎎, 78% 수율)을 고체로서 제공하였다. m/z = 439 (M+1).
화합물 112: 화합물 111(172㎎, 0.39 m㏖)을 EtOH(5㎖)에 장입시켰다. 하이드록실아민(수중 50%, 85㎎, 1.29 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 하룻밤 교반하고, 이어서, 농축시켜 화합물 112(180㎎, 97% 수율)를 고체로서 제공하였다. m/z = 472 (M+1).
화합물 113: 화합물 112(0.18g, 0.38 m㏖)를 1,4-다이옥산(10㎖)에 장입시켰다. 다이메틸아세트아마이드 다이메틸아세탈(0.2g, 1.50 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 35% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 113(120㎎, 63% 수율)을 고체로서 제공하였다. m/z = 496 (M+1).
화합물 114: 화합물 113(0.12g, 0.24 m㏖)을 MeOH(10㎖)에 장입시키고, K2CO3(0.17g, 1.23 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4의 첨가에 의해 중화시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 35% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 114(85㎎, 71% 수율)를 고체로서 제공하였다. m/z = 496 (M+1).
T94: 화합물 114(85㎎, 0.17 m㏖)를 건조 DMF(2㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. CH2Cl2(1㎖) 중 브로민(30㎎, 0.19 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 피리딘(2㎖, 24.7 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 35% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T94(50㎎, 59% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 494 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.56 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.29 (dt, J = 2.0, 12.7 Hz, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 115: 화합물 111(0.56g, 1.28 m㏖)을 50% 수성 H2SO4(10㎖)에 혼합하고, 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물(20㎖)로 희석시키고, NaHCO3(고체)로 pH 5로 중화시켰다. 석출된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 중 건조시켜 화합물 115(0.57g, 98% 수율)를 제공하였다. m/z = 458 (M+1).
화합물 116: CH2Cl2(15㎖) 중 화합물 115(0.56g, 1.22 m㏖)를 0℃로 냉각시켰다. 염화옥살릴(0.8g, 6.30 m㏖) 및 1점적의 DMF를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켜 산 클로라이드를 제공하였다. 산 클로라이드를 CH2Cl2(5㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 CH2Cl2(10㎖) 중 N-하이드록시아세트아미딘(145㎎, 1.96 m㏖) 및 Et3N(1g, 9.90 m㏖)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 116(0.4g, 64% 수율)을 고체로서 제공하였다. m/z = 514 (M+1).
화합물 117: 1,4-다이옥산(10㎖) 중 화합물 116(0.4g, 0.78 m㏖)을 프로필포스핀산 무수물(EtOAc 중 50 중량%, 1.5g, 2.36 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하고, 이어서, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 수성 NaHCO3로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 35% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 117(0.26g, 67% 수율)을 고체로서 제공하였다. m/z = 496 (M+1).
화합물 118: MeOH(10㎖) 중 화합물 117(0.26g, 0.53 m㏖)을 K2CO3(365㎎, 2.64 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4의 첨가에 의해 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 35% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 118(0.25g, 96% 수율)을 고체로서 제공하였다. m/z = 496 (M+1).
T95: 화합물 118(0.25g, 0.50 m㏖)을 건조 DMF(3㎖)에 장입시키고, 0℃로 냉각시켰다. 브로민(81㎎, 0.51 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(2㎖, 24.7 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 35% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T95(0.17g, 68% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 494 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.57 (dt, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (dddd, J = 1.8, 5.2, 7.2, 8.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.29 (dt, J = 2.1, 12.7 Hz, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 119: THF(25㎖) 중 화합물 63(0.8g, 3.36 m㏖), 다이에틸 옥살레이트(5g, 34.21 m㏖) 및 수소화나트륨(광유중 60%, 0.55g, 13.75 m㏖)의 혼합물을 80℃에서 하룻밤 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 수성 KH2PO4로 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 35% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 119(0.78g, 69% 수율)를 오일로서 제공하였다. m/z 339 (M+1).
화합물 120: EtOH(10㎖) 중 화합물 119(365㎎, 1.08 m㏖) 및 바이페닐-4-일하이드라진하이드로클로라이드(0.3g, 1.36 m㏖)를 Biotage 마이크로파 합성기에서 120℃에서 75분 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 수성 NaHCO3로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 농축시켰다. 잔사를 THF(5㎖) 및 3N 수성 HCl(3㎖, 9 m㏖)과 혼합하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 35% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 120(0.32g, 67% 수율)을 오일로서 제공하였다. m/z = 443 (M+1).
화합물 121: 화합물 120(0.31g, 0.70 m㏖)을 에틸 폼에이트(10㎖, 0.12 ㏖)에 장입하였다. 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량%, 1.27g, 7.05 m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 수성 KH2PO4로 중화시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 EtOH(15㎖)에 용해시켰다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드(70㎎, 1.01 m㏖) 및 12N 수성 HCl(3 점적)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 55℃에서 하룻밤 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 121(125㎎, 38% 수율)을 고체로서 제공하였다. m/z = 468 (M+1).
화합물 122: 화합물 121(125㎎, 0.27 m㏖)과 50% 수성 H2SO4(3㎖)의 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물(10㎖)로 희석시키고, NaHCO3(고체)로 pH 5로 중화시켰다. 석출된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 중 건조시켜 화합물 122(0.12g, 정량적 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 440 (M+1).
화합물 123: CH2Cl2(5㎖) 중 화합물 122(0.12g, 0.27 m㏖)를 0℃로 냉각시켰다. 염화옥살릴(175㎎, 1.38 m㏖) 및 1점적의 DMF를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 농축시켜 산 클로라이드를 제공하였다. 산 클로라이드를 CH2Cl2(5㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 CH2Cl2(5㎖) 중 N-하이드록시아세트아미딘(30㎎, 0.40 m㏖) 및 Et3N(250㎎, 2.47 m㏖)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 123(75㎎, 55% 수율)을 고체로서 제공하였다. m/z = 496 (M+1).
화합물 124: 1,4-다이옥산(5㎖) 중 화합물 123(72㎎, 0.15 m㏖)을 프로필포스핀산 무수물(EtOAc 중 50 중량%, 0.25g, 0.39 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하고, 이어서, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 수성 NaHCO3로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 35% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 124(40㎎, 56% 수율)를 고체로서 제공하였다. m/z = 478 (M+1).
화합물 125: MeOH(10㎖) 중 화합물 124(80㎎, 0.17 m㏖)의 혼합물을 K2CO3(115㎎, 0.83 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4의 첨가에 의해 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 125(80㎎, 정량적 수율)를 고체로서 제공하였다. m/z = 478 (M+1).
T96: 건조 DMF(3㎖) 중 화합물 125(80㎎, 0.17 m㏖)의 용액을 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(26㎎, 0.091 m㏖)으로 0℃에서 처리하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(2㎖, 24.73 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 T96(45㎎, 56% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 476 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 6.0, 18.0 Hz, 1H), 2.90 (ddd, J = 6.9, 11.8, 17.9 Hz, 1H), 2.56 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.27 (dt, J = 2.1, 12.7 Hz, 1H), 2.20 (dd, J = 7.0, 14.1 Hz, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 126: EtOH(4㎖) 중 화합물 4(200㎎, 0.62 m㏖), 5-브로모-2-하이드라진일피리딘(232㎎, 1.23 m㏖) 및 6N 수성 HCl(0.21㎖, 1.26 m㏖)의 혼합물을 Biotage 마이크로파에서 120℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(20㎖)로 희석시키고, 물(2×15㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 126(264㎎, 90% 수율)을 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 475/477 (M+1).
화합물 127: 화합물 126(164㎎, 0.35 m㏖)을 MeOH(3.4㎖)에 용해시켰다. 나트륨 메톡사이드(메탄올 중 25 중량%, 0.15㎖, 0.66 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 10% 수성 NaH2PO4(15㎖)로 처리하고, EtOAc(2×15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 127(159㎎, 97% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 475/477 (M+1).
화합물 128: 바이알 내 화합물 127(47㎎, 0.099 m㏖), 페닐보론산(18㎎, 0.15 m㏖), K3PO4(63㎎, 0.30 m㏖) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(6㎎, 0.0052 m㏖)의 혼합물을 N2로 퍼지시켰다 1,4-다이옥산(0.5㎖) 및 DMF(0.25㎖)를 N2로 탈기시키고 바이알에 첨가하였다. 바이알을 N2로 채우고 밀봉하였다. 이 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. EtOAc(20㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 물(3×15㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 128(34㎎, 73% 수율)을 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 473 (M+1).
T97: 화합물 128(33㎎, 0.070 m㏖)을 무수 DMF(0.6㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃까지 냉각시켰다. DMF(0.1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(10㎎, 0.035 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 피리딘(28㎕, 0.35 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 55℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. EtOAc(20㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 물(3×10㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 톨루엔(10㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 농축시켜 잔류 피리딘을 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T97(20㎎, 61% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 471 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.10 (dd, J = 2.5, 8.6 Hz, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.47 (m, 6H), 2.94 (dd, J = 5.8, 16.0 Hz, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.69 (qd, J = 6.8, 13.6 Hz, 1H), 2.25 (dt, J = 2.0, 12.5 Hz, 1H), 2.12 (dd, J = 6.1, 13.7 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.82 (tdd, J = 6.0, 12.6, 18.7 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 130: EtOH(3㎖) 중 화합물 40(120㎎, 0.37 m㏖), 화합물 129(91㎎, 0.55 m㏖) 및 12N 수성 HCl(0.05㎖, 0.60 m㏖)의 혼합물을 Biotage 마이크로파에서 100℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 130(70㎎, 42% 수율)을 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 455 (M+1).
화합물 131: MeOH(2㎖) 중 화합물 130(70㎎, 0.15 m㏖)의 혼합물을 K2CO3(43㎎, 0.31 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 1N 수성 HCl과 물로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 131(63㎎, 90% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 455 (M+1).
T98: 화합물 131(63㎎, 0.14 m㏖)을 무수 DMF(1㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃까지 냉각시켰다. DMF(0.4㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(20㎎, 0.069 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 피리딘(34㎕, 0.42 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 55℃에서 하룻밤 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 1N 수성 HCl과 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 0% 내지 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T98(26㎎, 41% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 453 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 9.27 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 1.5, 5.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 1.3, 7.2, 8.3 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 1.2, 7.7 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 5.2, 17.6 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 6.3, 12.0, 17.9 Hz, 1H), 2.72 (qd, J = 6.8, 13.5 Hz, 1H), 2.27 (dt, J = 1.7, 12.5 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 6.1, 13.9 Hz, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.77 (dq, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 133: CH2Cl2(100㎖) 중 화합물 3(2.45g, 11.17 m㏖)의 교반 중인 현탁액에 마그네슘 브로마이드 에터레이트(7.21g, 27.92 m㏖) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(8.12㎖, 46.42 m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드 132(2.58g, 14.52 m㏖)를 30분에 걸쳐서 나누어서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 21시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서, 포화 수성 KH2PO4로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고; 여과시키고; 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 133(2.10g, 58% 수율)을 제공하였다. m/z = 325 (M+1).
화합물 134: EtOH(3㎖) 중 화합물 133(100㎎, 0.31 m㏖), 화합물 129(76㎎, 0.46 m㏖) 및 12N 수성 HCl(0.051㎖, 0.62 m㏖)의 혼합물을 Biotage 마이크로파에서 100℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 134(90㎎, 64% 수율)를 오렌지색 고체로서 제공하였다. m/z = 454 (M+1).
화합물 135: MeOH(2㎖) 중 화합물 134(90㎎, 0.20 m㏖)의 혼합물을 K2CO3(55㎎, 0.40 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 1N 수성 HCl과 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 135(57㎎, 63% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 454 (M+1).
T99: 화합물 135(57㎎, 0.13 m㏖)를 무수 DMF(1㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃까지 냉각시켰다. DMF(0.4㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(18㎎, 0.063 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 피리딘(34㎕, 0.42 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 55℃에서 하룻밤 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 1N 수성 HCl과 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 50% 아세톤으로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T99(19㎎, 33% 수율)를 연분홍색 고체로서 제공하였다. m/z = 452 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (s, 1H), 9.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 1.7, 4.9 Hz, 1H), 8.13 (td, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 1.3, 7.3, 8.2 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.72 (td, J = 6.7, 13.5 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 1.7, 12.4 Hz, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.78 (tdd, J = 6.4, 13.2, 19.5 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 136: THF(50㎖) 중 화합물 67(847㎎, 1.72 m㏖)의 용액을 6.0N 수성 HCl(2.86㎖, 17.16 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 136(862㎎, 정량적 수율)을 점성 오일로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. m/z = 449/451 (M+1).
화합물 137: 에틸 폼에이트(120㎖, 1.49 ㏖) 중 화합물 136(862㎎, ≤ 1.72 m㏖)의 용액을 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 5.4M, 3.53㎖, 19.06 m㏖)로 0℃에서 적가 처리하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 간에 분배시켰다. 유기상을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 핵산 중 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 137(753㎎, 92% 수율)을 제공하였다. m/z = 477/479 (M+1).
화합물 138: EtOH(15㎖) 중 화합물 137(753㎎, 1.58 m㏖)의 용액을 6.0N 수성 HCl(2.61㎖, 15.66 m㏖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(164㎎, 2.36 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 질소하에 22시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 138(706㎎, 94% 수율)을 연갈색 점성 오일로서 제공하였으며, 이것은 정치시 점차로 고형화되었다. 화합물 138은 추가의 정제 없이 사용되었다. m/z = 474/476 (M+1).
화합물 139: MeOH(20㎖) 중 화합물 138(706㎎, 1.49 m㏖)의 용액을 탄산칼륨(411㎎, 2.97 m㏖)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 139(380㎎, 54% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 474/476 (M+1).
화합물 140: 무수 DMF(3㎖) 중 화합물 139(150㎎, 0.316 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(49.6㎎, 0.173 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.25㎖, 3.10 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기상을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 140(133㎎, 89% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 472/474 (M+1).
T100: 두꺼운 벽 유리 용기에 화합물 140(133㎎, 0.281 m㏖), 아닐린(0.038㎖, 0.421 m㏖), t-BuXPhosPd-G3(22.3㎎, 0.028 m㏖), XPhos(26.7㎎, 0.056 m㏖), 나트륨 t-부톡사이드(81㎎, 0.843 m㏖) 및 1,4-다이옥산(4㎖)을 주입하였다. 용기를 밀봉하고, 이 반응 혼합물을 22시간 동안 교반하면서 120℃에서 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, Celite®의 플러그를 통해서 여과시켰다. 여과액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 부분적으로 정제된 생성물을 제공하였으며, 이것을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 2% EtOAc로 용리)에 의해 재차 정제시켜 화합물 T100을 오렌지색 유리로서 제공하였다(33㎎, 24% 수율). m/z = 485 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (m, 2H), 7.66 (m, 3H), 7.55 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.25 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 7.24 (s, 2H), 6.87 (m, 1H), 5.66 (br s, 1H), 2.54 (m, 3H), 2.22 (dt, J = 2.1, 12.7 Hz, 1H), 2.11 (dd, J = 6.5, 13.9 Hz, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 141: CH2Cl2(30㎖) 중 화합물 3(600㎎, 2.74 m㏖)의 용액에 마그네슘 브로마이드 에터레이트(1.77g, 6.85 m㏖) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.99㎖, 11.42 m㏖)을 순차 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 5분 동안 교반하고, 및 아이소니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드(633㎎, 3.56 m㏖)를 나누어서 첨가하였다. 실온에서 22시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 포화 수성 KH2PO4, 물, 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 141(428㎎, 48% 수율)을 제공하였다. m/z = 325 (M+1).
화합물 142: EtOH(10㎖) 중 화합물 141(428㎎, 1.32 m㏖), (4-브로모페닐)하이드라진하이드로클로라이드(590㎎, 2.64 m㏖)의 혼합물을 Biotage 마이크로파 합성기에서 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 142(465㎎, 74% 수율)를 오렌지색 유리로서 제공하였다. m/z = 475/477 (M+1).
화합물 143: MeOH(15㎖) 중 화합물 142(459㎎, 0.965 m㏖)의 용액을 탄산칼륨(267㎎, 1.93 m㏖)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 불용성 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜 화합물 143(290㎎, 63% 수율)을 오렌지색 고체로서 제공하였다. 여과액을 포화 수성 KH2PO4 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc 중 2% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 143의 제2 수확물(56㎎, 12% 수율)을 오렌지색 유리로서 제공하였다. m/z = 475/477 (M+1).
화합물 144: 두꺼운 벽 유리 용기에 화합물 143(345㎎, 0.725 m㏖), 5-플루오로피리딘-3-보론산(153㎎, 1.09 m㏖), 인산칼륨 삼염기성(462㎎, 2.17 m㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(42㎎, 0.036 m㏖), 1,4-다이옥산(4㎖) 및 DMF(2㎖)를 주입하였다. 용기를 N2로 퍼지시키고 밀봉하였다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 22시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, Celite®의 플러그를 통해서 여과시켰다. 여과액을 포화 수성 KH2PO4 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc 중 5% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 144(175㎎, 49% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 492 (M+1).
T101: 무수 DMF(3㎖) 중 화합물 144(137㎎, 0.278 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(44㎎, 0.153 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃ 1시간 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.22㎖, 2.73 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기상을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc 중 5% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T101(115㎎, 84% 수율)을 황색 유리로서 제공하였다. m/z = 490 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.66 (br d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.70 (ddd, J = 1.9, 2.7, 9.2 Hz, 1H), 7.65 (m, 4H), 7.60 (s, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.57 (td, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.29 (dt, J = 2.1, 12.8 Hz, 1H), 2.21 (dd, J = 6.5, 13.9 Hz, 1H), 1.85 (tdd, J = 6.4, 12.8, 19.1 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 145: EtOH(10㎖) 중 화합물 133(284㎎, 0.875 m㏖), (4-브로모페닐)하이드라진하이드로클로라이드(391㎎, 1.75 m㏖)의 혼합물을 Biotage 마이크로파 합성기에서 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 145(349㎎, 84% 수율)를 오렌지색 유리로서 제공하였다. m/z = 475/477 (M+1).
화합물 146: MeOH(15㎖) 중 145(448㎎, 0.942 m㏖)의 용액을 탄산칼륨(260㎎, 1.88 m㏖)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. 얻어진 생성물을 헥산으로 배산처리하였다. 석출된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜 화합물 146(350㎎, 78% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 475/477 (M+1).
화합물 147a: 마이크로파 용기에 화합물 146(150㎎, 0.315 m㏖), 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리다진(104㎎, 0.473 m㏖), 인산칼륨 삼염기성(200㎎, 0.945 m㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(18㎎, 0.016 m㏖), 1,4-다이옥산(2㎖) 및 물(1㎖)을 주입하였다. 용기를 밀봉하고, 이 반응 혼합물을 Biotage 마이크로파 합성기에서 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc 중 10% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 147a(34㎎, 22% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 489 (M+1).
T102: 무수 DMF(3㎖) 중 화합물 147a(34㎎, 0.070 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(10.9㎎, 0.038 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃ 1시간 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.056㎖, 0.695 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기상을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc 중 10% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T102(29㎎, 85% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 487 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.97 (m, 1H), 8.60 (dd, J = 1.7, 4.9 Hz, 1H), 8.06 (ddd, J = 1.7, 2.3, 8.0 Hz, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (ddd, J = 0.9, 4.8, 8.0 Hz, 1H), 3.00 (ddd, J = 1.3, 6.3, 15.9 Hz, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.58 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.30 (dt, J = 2.0, 12.7 Hz, 1H), 2.20 (dd, J = 6.4, 13.8 Hz, 1H), 1.85 (tdd, J = 6.3, 12.6 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 147b: 두꺼운 벽 유리 용기에 화합물 146(150㎎, 0.315 m㏖), 5-플루오로피리딘-3-보론산(67㎎, 0.48 m㏖), 인산칼륨 삼염기성(200㎎, 0.945 m㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(18㎎, 0.0157 m㏖), 1,4-다이옥산(2㎖) 및 DMF(1㎖)를 주입하였다. 용기를 밀봉하고, 이 반응 혼합물을 90℃에서 22시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, Celite®의 플러그를 통해서 여과시켰다. 여과액을 포화 수성 KH2PO4 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc 중 3% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 147b(86㎎, 56% 수율)를 유리로서 제공하였다. m/z = 492 (M+1).
T103: 무수 DMF(3㎖) 중 화합물 147b(86㎎, 0.174 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(27.3㎎, 0.095 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.14㎖, 1.74 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기상을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T103(82㎎, 96% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 490 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.60 (dd, J = 1.7, 4.8 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 0.4, 2.7 Hz, 1H), 8.07 (ddd, J = 1.7, 2.3, 8.0 Hz, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.36 (ddd, J = 0.9, 4.8, 7.9 Hz, 1H), 3.00 (ddd, J = 1.3, 6.2, 16.0 Hz, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.30 (dt, J = 2.1, 12.6 Hz, 1H), 2.20 (dd, J = 6.3, 13.8 Hz, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 148: CH2Cl2(100㎖) 중 화합물 3(1.0g, 4.56 m㏖)의 용액에 마그네슘 브로마이드 에터레이트(2.94g, 11.39 m㏖) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.34㎖, 13.40 m㏖)을 실온에서 순차로 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서, 3-플루오로염화벤조일(0.72㎖, 5.93 m㏖)을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하고, 이어서, 포화 수성 KH2PO4, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 148(1.96g, 정량적 수율)을 암적색 오일로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. m/z = 342 (M+1).
화합물 149: EtOH(10㎖) 중 화합물 148(716㎎, 2.11 m㏖), 4-하이드라지노퀴놀린 하이드로클로라이드(871㎎, 4.47 m㏖)의 혼합물을 Biotage 마이크로파에서 100℃에서 2시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 NaH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 149(540㎎, 55%)를 황색 유리로서 제공하였다. m/z = 465 (M+1).
화합물 150: MeOH(20㎖) 중 145(534㎎, 1.15 m㏖)의 용액을 탄산칼륨(318㎎, 2.30 m㏖)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 150(488㎎, 91% 수율)을 황색 유리로서 제공하였다. m/z = 465 (M+1).
T104: 무수 DMF(6㎖) 중 화합물 150(487㎎, 1.04 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(2㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(164㎎, 0.572 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.84㎖, 10.39 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 KH2PO4, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T104(326㎎, 68% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 463 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (br s, 1H), 8.30 (td, J = 0.9, 8.4 Hz, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.53 (td, J = 1.3, 7.8 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 1.7, 2.7, 10.2 Hz, 1H), 7.39 (dt, J = 5.9, 8.0 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.06 (ddt, J = 1.0, 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.34 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.21 (dd, J = 6.1, 14.1 Hz, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 152: CH2Cl2(20㎖) 중 화합물 3(500㎎, 2.28 m㏖)과 마그네슘 브로마이드 에터레이트(1.47g, 5.70 m㏖)의 교반 중인 용액에 실온에서 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.13㎖, 6.49 m㏖)을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서, CH2Cl2(20㎖) 중 화합물 151(1.05g, 3.42 m㏖)의 용액을 적가하였다. 실온에서 23시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 포화 수성 KH2PO4로 세척하였다. 유기층을 분리시켰다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 18% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 부분적으로 정제된 화합물 152(412㎎, 53% 수율)를 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. m/z = 342 (M+1).
화합물 153: 밀봉 가능한 마이크로파 바이알에서, EtOH(15㎖) 중 화합물 152(1.29g, 3.78 m㏖)와 (4-브로모페닐)하이드라진하이드로클로라이드(1.69g, 7.56 m㏖)의 혼합물을 N2로 플러싱하였다. 바이알을 밀봉하고 Biotage 마이크로파 합성기에서 120℃에서 10시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3(50㎖)와 EtOAc(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 25% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 부분적으로 정제된 생성물을 제공하고, 재차 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 1/20/20 EtOAc/CH2Cl2/헥산으로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 153(0.62g, 33% 수율)을 황갈색 고체로서 제공하였다. m/z = 492 및 494 (M+1).
화합물 154: MeOH(20㎖) 중 화합물 153(0.62g, 1.26 m㏖)과 K2CO3(0.87g, 6.29 m㏖)의 혼합물을 실온에서 N2 하에 16시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(50㎖)와 EtOAc(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성물을 Et2O 로 배산처리하고, 여과시키고, 진공하에 건조시켜 화합물 154(0.35g, 56% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 492 및 494 (M+1).
화합물 155: 두꺼운 벽 유리 용기에 화합물 154(200㎎, 0.406 m㏖), 인산칼륨 삼염기성(258㎎, 1.21 m㏖), 테트라키스(트라이페닐-포스핀)팔라듐(0)(23㎎, 0.020 m㏖), 5-플루오로피리딘-3-보론산(85㎎, 0.60 m㏖), 1,4-다이옥산(2㎖) 및 DMF(1㎖)를 주입하였다. 용기를 밀봉하고, 이 반응 혼합물을 90℃에서 23시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, Celite®의 플러그를 통해서 여과시켰다. 여과액을 포화 수성 KH2PO4 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 60% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 155(77㎎, 37% 수율)를 황색 유리로서 제공하였다. m/z = 509 (M+1).
T105: 무수 DMF(3㎖) 중 화합물 155(77㎎, 0.15 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(23.7㎎, 0.083 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃ 1시간 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.12㎖, 1.48 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기상을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 부분적으로 정제된 생성물을 제공하고, 재차 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 20% EtOAc 로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T105(39㎎, 51% 수율)를 오렌지색 고체로서 제공하였다. m/z = 507 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.67 (m, 6H), 7.11 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.57 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.28 (dt, J = 2.0, 12.7 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 6.3, 13.9 Hz, 1H), 1.83 (tdd, J = 6.3, 12.7, 19.1 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 156a: 밀봉 가능한 마이크로파 바이알에서, EtOH(15㎖) 중 화합물 152(1.32g, 3.87 m㏖)와 (4-사이아노페닐)하이드라진하이드로클로라이드(1.34g, 7.90 m㏖)의 혼합물을 N2로 플러싱하였다. 바이알을 밀봉하고 Biotage 마이크로파 합성기에서 120℃에서 10시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3(50㎖)와 EtOAc(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 포화 수성 NaCl(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 25% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 156a(0.98g, 58% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 439 (M+1).
화합물 157a: 화합물 156a(0.58g, 1.32 m㏖)를 50% 수성 H2SO4(10㎖)에 혼합하고, 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물(20㎖)로 희석시키고, NaHCO3(고체)로 pH 5로 중화시켰다. 석출된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜 화합물 157a(0.59g, 98% 수율)를 제공하였다. m/z = 458 (M+1).
화합물 158a: CH2Cl2(10㎖) 중 화합물 157a(0.25g, 0.55 m㏖)를 0℃로 냉각시켰다. 염화옥살릴(0.35g, 2.76 m㏖) 및 1점적의 DMF를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켜 산 클로라이드를 제공하였다. 산 클로라이드를 CH2Cl2(5㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 CH2Cl2(10㎖) 중 N-하이드록시아세트아미딘(65㎎, 0.88 m㏖) 및 Et3N(0.7g, 6.93 m㏖)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 158a(0.19g, 68% 수율)를 고체로서 제공하였다. m/z = 514 (M+1).
화합물 159a: 1,4-다이옥산(5㎖) 중 화합물 158a(0.19g, 0.37 m㏖)를 프로필포스핀산 무수물(EtOAc 중 50 중량%, 0.5g, 0.78 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하고, 이어서, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 수성 NaHCO3로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 35% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 159a(0.17g, 92% 수율)를 고체로서 제공하였다. m/z = 496 (M+1).
화합물 160a: MeOH(10㎖) 중 화합물 159a(0.17g, 0.34 m㏖)를 K2CO3(240㎎, 1.74 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4의 첨가에 의해 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 35% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 160a(90㎎, 53% 수율)를 고체로서 제공하였다. m/z = 496 (M+1).
T106: 화합물 160a(90㎎, 0.18 m㏖)를 건조 DMF(2㎖)에 장입시키고, 0℃로 냉각시켰다. DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(30㎎, 0.10 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(2㎖, 24.7 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 35% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T106(28㎎, 31% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 494 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (m, 2H), 7.70 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.12 (m, 2H), 2.95 (dd, J = 6.1, 16.3 Hz, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.26 (dt, J = 2.0, 12.7 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 6.6, 14.0 Hz, 1H), 1.83 (tdd, J = 6.5, 12.8, 19.2 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 156b: 밀봉 가능한 마이크로파 바이알에서, EtOH(10㎖) 중 화합물 133(1.17g, 3.61 m㏖)과 (4-사이아노페닐)하이드라진하이드로클로라이드(1.22g, 7.19 m㏖)의 혼합물을 N2로 플러싱하였다. 바이알을 밀봉하고 Biotage 마이크로파 합성기에서 120℃에서 10시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3(50㎖)와 EtOAc(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 포화 수성 NaCl(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CHCl3 중 2% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 156b(1.24g, 82% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 422 (M+1).
화합물 157b: 화합물 156b(0.56g, 1.33 m㏖)를 50% 수성 H2SO4(10㎖)에 혼합하고, 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물(20㎖)로 희석시키고, NaHCO3(고체)로 pH 5로 중화시켰다. 석출된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 중 건조시켜 화합물 157b(0.57g, 97% 수율)를 제공하였다. m/z = 441 (M+1).
화합물 158b: CH2Cl2(15㎖) 중 화합물 157a(0.31g, 0.70 m㏖)를 0℃로 냉각시켰다. 염화옥살릴(0.45g, 3.54 m㏖) 및 1점적의 DMF를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켜 산 클로라이드를 제공하였다. 산 클로라이드를 CH2Cl2(5㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 CH2Cl2(10㎖) 중 N-하이드록시아세트아미딘(80㎎, 1.08 m㏖) 및 Et3N(0.85g, 8.42 m㏖)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 158b(0.2g, 57% 수율)를 고체로서 제공하였다. m/z = 497 (M+1).
화합물 159b: 1,4-다이옥산(5㎖) 중 화합물 158b(0.2g, 0.40 m㏖)를 프로필포스핀산 무수물(EtOAc 중 50 중량%, 515㎎, 0.81 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하고, 이어서, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 수성 NaHCO3로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 159b(0.1g, 52% 수율)를 고체로서 제공하였다. m/z = 479 (M+1).
화합물 160b: MeOH(10㎖) 중 화합물 159b(0.1g, 0.21 m㏖)를 K2CO3(145㎎, 1.05 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4의 첨가에 의해 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 160b(95㎎, 95% 수율)를 고체로서 제공하였다. m/z = 479 (M+1).
T107: 화합물 160b(95㎎, 0.20 m㏖)를 건조 DMF(2㎖)에 장입시키고, 0℃로 냉각시켰다. CH2Cl2(1㎖) 중 브로민(35㎎, 0.22 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(2㎖, 24.7 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T107(68㎎, 72% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 477 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (m, 1H), 8.60 (dd, J = 1.7, 4.9 Hz, 1H), 8.38 (m, 2H), 8.06 (td, J = 2.0, 7.9 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.36 (ddd, J = 0.9, 4.8, 8.0 Hz, 1H), 3.00 (ddd, J = 1.2, 6.2, 16.1 Hz, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.28 (dt, J = 2.1, 12.7 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 6.5, 13.9 Hz, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 161: 화합물 3(1g, 4.56 m㏖)을 CH2Cl2(75㎖)에 용해시켰다. 마그네슘 브로마이드 에터레이트(3g, 11.62 m㏖) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.5㎖, 14.35 m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서, 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트(0.8g, 5.86 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고, 이어서, 포화 수성 KH2PO4(75㎖)로 반응 중지시켰다. 유기상을 분리시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Mg2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 161(1.12g, 77% 수율)을 오일로서 제공하였다. m/z = 320 (M+1).
화합물 162: EtOH(20㎖) 중 화합물 161(1.12g, 3.53 m㏖) 및 4-브로모페닐하이드라진하이드로클로라이드(1.1g, 4.96 m㏖)를 120℃에서 Biotage 마이크로파 합성기에서 90분 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 수성 NaHCO3와 EtOAc 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 35% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 162(0.85g, 52% 수율)를 오일로서 제공하였다. m/z = 470 및 472 (M+1).
화합물 163: 화합물 162(1.2g, 2.55 m㏖)를 50% 수성 H2SO4(10㎖)에 혼합하고, 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물(10㎖)로 희석시키고, NaHCO3(고체)로 pH 5로 중화시켰다. 석출된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜 화합물 163(0.92g, 82% 수율)을 제공하였다. m/z = 442 및 444 (M+1).
화합물 164: CH2Cl2(15㎖) 중 화합물 163(0.92g, 2.08 m㏖)을 0℃로 냉각시켰다. 염화옥살릴(1.3g, 10.23 m㏖) 및 3 점적의 DMF를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 농축시켜 산 클로라이드를 제공하였다. 산 클로라이드를 CH2Cl2(5㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 CH2Cl2(15㎖) 중 N-하이드록시아세트아미딘(230㎎, 3.1 m㏖) 및 Et3N(1.5g, 14.85 m㏖)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 164(0.67g, 64% 수율)를 고체로서 제공하였다. m/z = 498/500 (M+1).
화합물 165: 1,4-다이옥산(10㎖) 중 화합물 164(0.67g, 1.34 m㏖)를 프로필포스핀산 무수물(EtOAc 중 50 중량%, 1.8g, 2.82 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하고, 이어서, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 수성 NaHCO3로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 35% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 165(0.52g, 80% 수율)를 고체로서 제공하였다. m/z = 480/482 (M+1).
화합물 166: MeOH(15㎖) 중 화합물 165(0.52g, 1.08 m㏖)를 K2CO3(0.75g, 5.43 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4의 첨가에 의해 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 35% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 166(0.5g, 96% 수율)을 고체로서 제공하였다. m/z = 480/482 (M+1).
화합물 167a: 화합물 166(250㎎, 0.52 m㏖)을 1,4-다이옥산(3㎖) 및 DMF(1㎖)에 용해시켰다. K3PO4(350㎎, 1.65 m㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(50㎎, 0.043 m㏖) 및 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리다진(175㎎, 0.79 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물에 N2를 10분 동안 살포하고, 이어서, 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CHCl3 중 0% 내지 5% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 167a(40㎎, 16 % 수율)를 고체로서 제공하였다. m/z = 494 (M+1).
T108: 화합물 167a(40㎎, 0.081 m㏖)를 건조 DMF(2㎖)에 장입시키고, 0℃로 냉각시켰다. CH2Cl2(1㎖) 중 브로민(15㎎, 0.094 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(2㎖, 24.7 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CHCl3 중 0% 내지 5% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T108(18㎎, 45% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 492 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.25 (dd, J = 5.9, 17.4 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J = 6.9, 11.8, 17.9 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 1.86 (tdd, J = 6.3, 12.9, 18.9 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 167b: 화합물 166(250㎎, 0.52 m㏖)을 1,4-다이옥산(2.7㎖) 및 DMF(1.3㎖)에 용해시켰다. K3PO4(350㎎, 1.65 m㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(50㎎, 0.043 m㏖) 및 피리딘-3-일보론산(115㎎, 0.93 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물에 N2를 10분 동안 살포하고, 이어서, 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 167b(105㎎, 42 % 수율)를 고체로서 제공하였다. m/z = 479 (M+1)
T109: 화합물 167b(105㎎, 0.22 m㏖)를 건조 DMF(2㎖)에 장입시키고, 0℃로 냉각시켰다. CH2Cl2(1㎖) 중 브로민(38㎎, 0.24 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(2㎖, 24.7 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T109(35㎎, 33% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 477 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (dd, J = 0.9, 2.4 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 1.6, 2.4, 7.9 Hz, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (ddd, J = 0.9, 4.8, 7.9 Hz, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.91 (ddd, J = 6.9, 11.8, 17.9 Hz, 1H), 2.57 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.28 (dt, J = 2.1, 12.7 Hz, 1H), 2.20 (dd, J = 7.2, 13.9 Hz, 1H), 1.85 (tdd, J = 6.2, 12.7, 18.8 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 168: 화합물 163(0.46g, 1.04 m㏖)을 CH2Cl2(15㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 염화옥살릴(0.66g, 5.20 m㏖) 및 3점적의 DMF를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켜 조질의 산 클로라이드를 제공하였다. 조질의 산 클로라이드를 CH2Cl2(5㎖)에 용해시키고, THF(25㎖) 중 암모니아(수중 30%, 625㎎, 11.03 m㏖)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 168(0.46g, 정량적 수율)을 고체로서 제공하였다. m/z = 441 및 443 (M+1).
화합물 169: 화합물 168(0.21g, 0.48 m㏖)을 CH2Cl2(5㎖)에 용해시켰다. Et3N(250㎎, 2.48 m㏖) 및 트라이플루오로아세트산 무수물(350㎎, 1.67 m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 수성 NaHCO3로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 35% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 169(0.1g, 50% 수율)를 고체로서 제공하였다. m/z = 423 및 425 (M+1).
화합물 170: 화합물 169(0.82g, 1.94 m㏖)를 EtOH(15㎖)에 장입시켰다. 하이드록실아민(수중 50%, 0.4g, 6.06 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 하룻밤 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 조질의 생성물을 1,4-다이옥산(25㎖)에 용해시켰다. 다이메틸아세트아마이드 다이메틸아세탈(1.2g, 9.01 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 170(450㎎, 48% 수율)을 고체로서 제공하였다. m/z = 480/482 (M+1).
화합물 171: MeOH(10㎖) 중 화합물 170(0.45g, 0.93 m㏖)을 K2CO3(0.65g, 4.71 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4의 첨가에 의해 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 171(330㎎, 73% 수율)을 고체로서 제공하였다. m/z = 480/482 (M+1).
화합물 172: 화합물 171(330㎎, 0.68 m㏖)을 1,4-다이옥산(3.3㎖) 및 DMF(1.7㎖)에 용해시켰다. K3PO4(350㎎, 1.65 m㏖), Pd(dppf)Cl2(50㎎, 0.068 m㏖), 및 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리다진(230㎎, 1.04 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물에 N2를 10분 동안 살포하고, 이어서, 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CHCl3 중 0% 내지 5% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 172(135㎎, 40% 수율)를 발포물로서 제공하였다. m/z = 494 (M+1).
T110: 화합물 172(135㎎, 0.27 m㏖)를 건조 DMF(2㎖)에 장입시키고, 0℃로 냉각시켰다. CH2Cl2(1㎖) 중 브로민(45㎎, 0.28 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(2㎖, 24.7 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CHCl3 중 0% 내지 5% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T110(45㎎, 33% 수율)을 황갈색 고체로서 제공하였다. m/z = 492 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.17 (dd, J = 6.0, 17.3 Hz, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.57 (qd, J = 6.7, 13.2 Hz, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.19 (dd, J = 6.9, 13.8 Hz, 1H), 1.86 (tdd, J = 6.0, 12.8, 19.6 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 173: 화합물 64(2.841g, 10.67 m㏖)를 CH2Cl2(140㎖)에 용해시키고, -78℃까지 냉각시켰다. 화합물 64가 완전히 소비될 때까지 이 반응 혼합물을 통해서 오존을 버블링시켰다. 이 반응물을 통해서 산소를 10분 동안 버블링시키고, 이어서, 다이메틸 설파이드(3.92㎖, 53.33 m㏖)를 첨가하였다. 냉욕을 제거하고 이 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 173(2.32g, 86% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 253 (M+1).
화합물 174: 벤젠(50㎖) 중 화합물 173(1.52g, 6.03 m㏖), 5-아미노-2-메틸-2H-테트라졸(0.76g, 7.67 m㏖) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.11g, 0.58 m㏖)의 용액을 단-스타크 장치에서 N2 하에 하룻밤 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3, 포화 수성 KH2PO4 및 염수로 순차 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 핵산 중 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 174(1.15g, 57% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 334 (M+1).
화합물 175: 화합물 174(1.54g, 4.62 m㏖)를 EtOH(50㎖)에 용해시켰다. 아세트산암모늄(2.7g, 35.03 m㏖) 및 벤즈알데하이드(0.70㎖, 6.89 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 N2 하에 24시간 동안 가열하였다. 추가량의 벤즈알데하이드(0.70㎖, 6.89 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 더욱 48시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 10% 수성 NH4OH 용액(100㎖)과 CHCl3(100㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 175(1.40g, 72% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 421 (M+1).
화합물 176: MeOH(25㎖) 중 화합물 175(1.40g, 3.34 m㏖) 및 3N 수성 HCl(12㎖, 36 m㏖)의 용액을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 냉각시키고, 10% 수성 NH4OH를 이용해서 pH 9 내지 10으로 염기성화시켰다. 이 혼합물을 CHCl3(2×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 176(1.38g, 정량적 수율)을 연황색 고체로서 제공하였으며 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. m/z = 377 (M+1).
화합물 177: 벤젠(25㎖) 중 화합물 176(1.38g, ≤ 3.34 m㏖) 및 에틸 폼에이트(26㎖, 319 m㏖)의 교반된 용액에 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량%, 3.1㎖, 16.5 m㏖)를 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(100㎖)와 EtOAc(100㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 177(1.51g, 정량적 수율)을 황색 오일로서 제공하고 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다. m/z = 405 (M+1).
화합물 178: EtOH(50㎖) 중 화합물 177(1.51g, ≤ 3.34 m㏖), 아세트산(1.9㎖, 33.2 m㏖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.35g, 5.04 m㏖)의 교반된 용액을 60℃에서 N2 하에 4시간 동안, 이어서, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3(100㎖)으로 염기성화시켰다. 이 혼합물을 CHCl3(100㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 178(1.46g, 정량적 수율)을 황색 고체로서 제공하고 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다. m/z = 402 (M+1).
화합물 179: MeOH(50㎖) 중 화합물 178(1.46g, ≤ 3.34 m㏖)의 교반된 용액에 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량%, 3.1㎖, 16.5 m㏖)를 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(100㎖)와 CHCl3(100㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 100% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 179(1.08g, 81% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 402 (M+1).
T111: DMF(10㎖) 중 화합물 179(1.08g, 2.69 m㏖)의 교반 중인 용액에 DMF(5㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(0.38g, 1.33 m㏖)의 용액을 0℃에서 N2 하에 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(2.2㎖, 27.2 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3(50㎖)와 CHCl3(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T111(0.45g, 42% 수율)을 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 400 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.34 (m, 3H), 4.36 (s, 3H), 2.62 (m, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 180: 화합물 173(2.4g, 9.51 m㏖)의 혼합물을 벤젠(125㎖)에 용해시켰다. 아닐린(1.1g, 11.81 m㏖) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(300㎎, 1.58 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 2일 동안 환류시키고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 35% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 180(2.35g, 75% 수율)을 오일로서 제공하였다. m/z = 328 (M+1).
화합물 181: 화합물 180(2.35g, 7.18 m㏖)을 EtOH(15㎖)에 용해시켰다. 폼알데하이드(수중 37 중량%, 3g, 36.99 m㏖)와 아세트산암모늄(5.5g, 71.38 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc 중 0% 내지 10% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 181(2.3g, 95% 수율)을 오일로서 제공하였다. m/z = 339 (M+1).
화합물 182: 화합물 181(1.94g, 5.75 m㏖)을 건조 MeCN(10㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. N-브로모석신이미드(1.2g, 6.74 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 그리고 실온에서 16시간 동안 교반항ㅆ다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 35% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 182(1.7g, 71% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 417/419 (M+1).
화합물 183: 1,4-다이옥산(8㎖) 및 DMF(2㎖) 중 화합물 182(730㎎, 1.75 m㏖), 피리딘-4-일보론산(430㎎, 3.50 m㏖), K2CO3(730㎎, 5.29 m㏖) 및 Pd(dppf))Cl2(130㎎, 0.18 m㏖)의 혼합물에 N2를 10분 동안 살포하였다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc 중 0% 내지 10% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 183(560㎎, 77% 수율)을 고체로서 제공하였다. m/z = 416 (M+1).
화합물 184: 화합물 183(560㎎, 1.35 m㏖)을 THF(10㎖)에 용해시키고, 3N 수성 HCl(5㎖, 15 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3로 중화시키고, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 184(500㎎, 정량적 수율)를 고체로서 제공하였다. m/z = 372 (M+1).
화합물 185: 에틸 폼에이트(15㎖, 186.5 m㏖) 중 화합물 184(500㎎, 1.35 m㏖)의 혼합물을 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량%, 950㎎, 5.28 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 수성 KH2PO4로 중화시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 185(525㎎, 98% 수율)를 고체로서 제공하였다. m/z = 400 (M+1).
화합물 186: 화합물 185(525㎎, 1.32 m㏖)를 EtOH(10㎖)에 용해시켰다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드(190㎎, 2.73 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 하룻밤 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 186(485㎎, 93% 수율)을 제공하였다. m/z = 397 (M+1).
화합물 187: 화합물 186(485㎎, 1.22 m㏖)를 THF(5㎖)에 용해시키고, 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량%, 1g, 5.55 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 포화 수성 KH2PO4의 첨가에 의해 중화시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 187(400㎎, 82% 수율)을 오일로서 제공하였다. m/z = 397 (M+1).
T112: 화합물 187(400㎎, 1.01 m㏖)을 건조 DMF(4㎖)에 장입시키고, 0℃로 냉각시켰다. CH2Cl2(1㎖) 중 브로민(180㎎, 1.13 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(2㎖, 24.7 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하고 이어서, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc 중 0% 내지 5% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T112(95㎎, 24% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 395 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.46 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 7.22 (m, 4H), 2.59 (td, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 188: 1,4-다이옥산(8㎖) 및 DMF(2㎖) 중 화합물 182(530㎎, 1.27 m㏖), 1-사이클로헥센-1-일-보론산 피나콜 에스터(400㎎, 1.92 m㏖), K2CO3(525㎎, 3.80 m㏖) 및 Pd(dppf))Cl2(95㎎, 0.13 m㏖)의 혼합물에 N2를 10분 동안 살포하였다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 188(300㎎, 57% 수율)을 오일로서 제공하였다. m/z = 419 (M+1).
화합물 189: 화합물 188(300㎎, 0.72 m㏖)을 THF(4㎖)에 용해시키고, 3N 수성 HCl(2㎖, 6 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3로 중화시키고, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 189(260㎎, 97% 수율)를 고체로서 제공하였다. m/z = 375 (M+1).
화합물 190: EtOAc(15㎖) 중 화합물 189(260㎎, 0.69 m㏖) 및 10% Pd/C(35mg)의 혼합물을 수소 풍선하에 실온에서 16시간 동안 수소화하였다. 이 반응 혼합물을 Celite®의 플러그를 통해서 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 화합물 190(230㎎, 88% 수율). m/z = 377 (M+1).
화합물 191: 에틸 폼에이트(15㎖, 186.5 m㏖) 중 화합물 190(230㎎, 0.61 m㏖)의 혼합물을 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량%, 500㎎, 2.78 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 수성 KH2PO4로 중화시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 191(220㎎, 89% 수율)을 고체로서 제공하였다. m/z = 405 (M+1).
화합물 192: 화합물 191(220㎎, 0.54 m㏖)을 EtOH(10㎖)에 용해시켰다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드(80㎎, 1.15 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 하룻밤 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 192(200㎎, 92% 수율)를 고체로서 제공하였다. m/z = 402 (M+1).
화합물 193: 화합물 192(200㎎, 0.50 m㏖)를 THF(5㎖)에 용해시키고, 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량%, 360㎎, 2.00 m㏖)를 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 포화 수성 KH2PO4의 첨가에 의해 중화시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 193(195㎎, 97% 수율)을 고체로서 제공하였다. m/z = 402 (M+1).
T113: 화합물 193(195㎎, 0.48 m㏖)을 건조 DMF(2㎖)에 장입시키고, 0℃로 냉각시켰다. CH2Cl2(1㎖) 중 브로민(86㎎, 0.54 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(2㎖, 24.7 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하고 이어서, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T113(40㎎, 21% 수율)을 고체로서 제공하였다. m/z = 400 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.20 (m, 2H), 2.54 (qd, J = 6.8, 13.5 Hz, 1H), 2.44 (tt, J = 3.6, 11.5 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 6.4, 11.0 Hz, 1H), 2.29 (ddd, J = 1.5, 6.4, 16.4 Hz, 1H), 2.09 (dt, J = 2.2, 12.8 Hz, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.69 (m, 7H), 1.45 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.25 (m, 4H).
화합물 195a: EtOH(20㎖) 중 화합물 194(400㎎, 1.23 m㏖), 4-클로로페닐하이드라진(347㎎, 2.43 m㏖) 및 빙초산(2 점적)의 용액을 80℃에서 43시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 3% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. 얻어진 생성물을 CH2Cl2(10㎖)로 용리시키고, 산화망간(IV)(88%, 940㎎, 9.52 m㏖)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 15시간 동안 교반하고, Celite®의 플러그를 통해서 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 화합물 195a(108㎎, 20% 수율)를 갈색 유리로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. m/z = 449 (M+1).
화합물 196a: THF(10㎖) 중 화합물 195a(107㎎, 0.238 m㏖)의 용액을 3.0N 수성 HCl(0.79㎖, 2.37 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 이어서, 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 196a(94㎎, 98% 수율)를 오렌지 유리로서 제공하고, 추가의 정제 없이 사용하였다. m/z = 405 (M+1).
화합물 197a: 에틸 폼에이트(5㎖, 62 m㏖) 중 화합물 196a(93㎎, 0.230 m㏖)의 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 5.4M, 0.42㎖, 2.27 m㏖)를 적가 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 0℃로 냉각시켰다. 이 혼합물을 6.0N 수성 HCl(0.43㎖, 2.58 m㏖)로 처리하여 pH를 대략 2로 조절하였다. EtOH(15㎖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(24㎎, 0.345 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 55℃에서 5.5시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 간에 분배시켰다. 유기층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 197a(129㎎, 정량적 수율)를 오렌지색 유리로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. m/z = 430 (M+1).
화합물 198a: MeOH(10㎖) 중 화합물 197a(98㎎, 0.228 m㏖) 및 탄산칼륨(83㎎, 0.60 m㏖)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 핵산 중 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 198a(29㎎, 30% 수율)를 황색 유리로서 제공하였다. m/z = 430 (M+1).
T114: 무수 DMF(2㎖) 중 화합물 198a(29㎎, 0.067 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(10.6㎎, 0.037 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 50분 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.054㎖, 0.67 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 20% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T114(25㎎, 86% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 428 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 7.17 (m, 4H), 2.77 (ddd, J = 1.3, 6.5, 16.4 Hz, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.07 (dd, J = 7.0, 13.9 Hz, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 195b: EtOH(3㎖) 중 화합물 194(200㎎, 0.612 m㏖), 페닐하이드라진(0.12㎖, 1.22 m㏖) 및 빙초산(2 점적)의 용액을 Biotage 마이크로파 합성기에서 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 10% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. 얻어진 생성물을 CH2Cl2(10㎖)에 용해시키고, 산화망간(IV)(88%, 471㎎, 4.77 m㏖)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 40시간 동안 교반하고, 이어서, Celite®의 플러그를 통해서 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 핵산 중 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 195b(85㎎, 34% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 415 (M+1).
화합물 196b: THF(10㎖) 중 화합물 195b(85㎎, 0.205 m㏖)의 용액을 3.0N 수성 HCl(0.68㎖, 2.05 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 이어서, 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 196b(76㎎, 정량적 수율)를 황색 유리로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. m/z = 371 (M+1).
화합물 197b: 에틸 폼에이트(10㎖, 124 m㏖) 중 화합물 196b(76㎎, 0.205 m㏖)의 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 5.4M, 0.38㎖, 2.05 m㏖)로 적가 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 0℃로 냉각시켰다. 이 혼합물을 6.0N 수성 HCl(0.38㎖, 2.28 m㏖)로 처리하여 pH를 대략 2로 조절하였다. EtOH(13㎖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(21㎎, 0.302 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 55℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 간에 분배시켰다. 유기층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 197b(81㎎, 정량적 수율)를 황색 유리로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. m/z = 396 (M+1).
화합물 198b: MeOH(10㎖) 중 화합물 197b(81㎎, 0.205 m㏖) 및 탄산칼륨(57㎎, 0.41 m㏖)의 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 핵산 중 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 198b(58㎎, 72% 수율)를 황색 유리로서 제공하였다. m/z = 396 (M+1).
T115: 무수 DMF(2㎖) 중 화합물 198b(58㎎, 0.146 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(23㎎, 0.080 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.12㎖, 1.48 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 20% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T115(44㎎, 76% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 394 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.29 (m, 8H), 7.16 (m, 2H), 2.78 (ddd, J = 1.5, 6.6, 16.5 Hz, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.20 (dt, J = 2.3, 12.8 Hz, 1H), 2.08 (dd, J = 6.3, 13.1 Hz, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 199: EtOH(10㎖) 중 화합물 4(100㎎, 0.309 m㏖)의 용액을 무수 하이드라진(0.065㎖, 2.07 m㏖)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 35분 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 정량적 수율의 화합물 199를 투명한 유리로서 제공하였다. m/z = 320 (M+1).
화합물 200a: CH2Cl2(10㎖) 중 화합물 199(58㎎, 0.181 m㏖)의 용액에 3Å 분자체(250mg), 4-메톡시페닐보론산(55㎎, 0.362 m㏖), 아세트산구리(II)(49㎎, 0.271 m㏖) 및 무수 피리딘(0.022㎖, 0.271 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 10% 수산화암모늄 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 200a(66㎎, 86% 수율)를 투명한 유리로서 제공하였다. m/z = 426 (M+1).
화합물 201a: MeOH(4㎖) 및 아세톤(1㎖) 중 화합물 200a(63㎎, 0.148 m㏖) 및 탄산칼륨(41㎎, 0.296 m㏖)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 201a(49㎎, 78% 수율)를 황색 유리로서 제공하였다. m/z = 426 (M+1).
T116: 무수 DMF(2㎖) 중 화합물 201a(48㎎, 0.112 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(17.6㎎, 0.061 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.09㎖, 1.11 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 핵산 중 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T116(30㎎, 63% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 424 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.15 (m, 4H), 6.83 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.77 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.19 (dt, J = 2.3, 12.8 Hz, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 200b: CH2Cl2(15㎖) 중 화합물 199(100㎎, 0.313 m㏖)의 용액에 3Å 분자체(500mg), 3,4-다이클로로페닐보론산(119㎎, 0.623 m㏖), 아세트산구리(II)(85㎎, 0.47 m㏖) 및 무수 피리딘(0.037㎖, 0.46 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 10% 수산화암모늄 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 20% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 200b(116㎎, 80% 수율)를 투명한 유리로서 제공하였다. m/z = 464 (M+1).
화합물 201b: MeOH(10㎖) 중 화합물 200b(110㎎, 0.236 m㏖) 및 탄산칼륨(65㎎, 0.47 m㏖)의 혼합물을 실온에서 41시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 핵산 중 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 201b(93㎎, 85% 수율)를 투명한 유리로서 제공하였다. m/z = 464 (M+1).
T117: 무수 DMF(3㎖) 중 화합물 201b(91㎎, 0.195 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(30.6㎎, 0.107 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.16㎖, 1.98 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 20% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T117(71㎎, 78% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 462 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 2.5, 8.7 Hz, 1H), 2.76 (ddd, J = 1.4, 6.7, 16.6 Hz, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.17 (dt, J = 2.3, 12.8 Hz, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 200c: CH2Cl2(15㎖) 중 화합물 199(117㎎, 0.366 m㏖)의 용액에 3Å 분자체(500mg), 4-메틸페닐보론산(99㎎, 0.732 m㏖), 아세트산구리(II)(100㎎, 0.549 m㏖), 및 무수 피리딘(0.044㎖, 0.544 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 10% 수산화암모늄 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 20% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 200c(112㎎, 75% 수율)를 투명한 유리로서 제공하였다. m/z = 410 (M+1).
화합물 201c: MeOH(10㎖) 중 화합물 200c(108㎎, 0.263 m㏖)와 탄산칼륨(72㎎, 0.52 m㏖)의 혼합물을 실온에서 41시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 핵산 중 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 201c(87㎎, 81% 수율)를 투명한 유리로서 제공하였다. m/z = 410 (M+1).
T118: 무수 DMF(3㎖) 중 화합물 201c(85㎎, 0.207 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(32.5㎎, 0.113 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.17㎖, 2.10 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 20% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T118(66㎎, 78% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 408 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.13 (m, 5H), 2.77 (ddd, J = 1.5, 6.6, 16.5 Hz, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.19 (dt, J = 2.3, 12.8 Hz, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 202: 2-사이클로부틸아세트산(367㎎, 3.22 m㏖) 및 펜타플루오로페놀(652㎎, 3.54 m㏖)을 1,4-다이옥산(15㎖)에 질소하에 용해시켰다. N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(730㎎, 3.54 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 석출된 유레아를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 20% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 202(948㎎, 정량적 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.74-2.87 (m,-3-H), 2.20 (m, 2H), 1.70-2.00 (m, 4H).
화합물 203: CH2Cl2(20㎖) 중 화합물 3(226㎎, 1.03 m㏖) 및 마그네슘 브로마이드 에터레이트(665㎎, 2.57 m㏖)의 교반 중인 혼합물에 실온에서 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.51㎖, 2.93 m㏖)을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2분 동안 교반하고, 이어서, CH2Cl2(5㎖) 중 화합물 202(433㎎, 1.54 m㏖)의 용액을 적가하였다. 실온에서 26시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 포화 수성 KH2PO4로 세척하였다. 유기층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 10% EtOAc로 용리)에 의해 부분적으로 정제된 화합물 203(99㎎, 30% 수율)을 투명한 유리로서 제공하였다. m/z = 316 (M+1).
화합물 204: EtOH(5㎖) 중 화합물 203(98㎎, 0.31 m㏖)의 용액을 하이드라진 일수화물(0.038㎖, 0.78 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 21시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 30% EtOAc, 이어서, EtOAc 중 5% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 204(47㎎, 49% 수율)를 투명한 유리로서 제공하였다. m/z = 312 (M + 1).
화합물 205: CH2Cl2(10㎖) 중 화합물 204(44㎎, 0.14 m㏖)의 용액에 3Å 분자체(190mg), 4-바이페닐보론산(56㎎, 0.28 m㏖), 아세트산구리(II)(38㎎, 0.21 m㏖) 및 피리딘(0.017㎖, 0.21 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 32시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화 수성 KH2PO4로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 핵산 중 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 205(42㎎, 64% 수율)를 투명한 유리로서 제공하였다. m/z = 464 (M+1).
화합물 206: MeOH(5㎖) 중 화합물 205(39㎎, 0.084 m㏖) 및 탄산칼륨(23㎎, 0.17 m㏖)의 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 50℃에서 8시간 동안 가열하고, 실온에서 추가로 23시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 206(35㎎, 90% 수율)을 투명한 유리로서 제공하였다. m/z = 464 (M+1).
T119: 무수 DMF(3㎖) 중 화합물 206(34㎎, 0.073 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(11.5㎎, 0.0402 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.059㎖, 0.73 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 핵산 중 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T119(29㎎, 86% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 462 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.47 (m, 4H), 7.40 (m, 1H), 2.75 (m, 3H), 2.58 (tt, J = 6.6, 13.3 Hz, 1H), 2.44 (pent, J = 7.9 Hz, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.75 (m, 3H), 1.55 (m, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 207: EtOH(5㎖) 중 화합물 40(120㎎, 0.368 m㏖)의 용액을 하이드라진 일수화물(0.045㎖, 0.93 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 15시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 207(127㎎, 정량적 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 322 (M + 1).
화합물 208a: CH2Cl2(15㎖) 중 화합물 207(125㎎, 0.388 m㏖)의 용액에 3Å 분자체(500mg), 4-바이페닐보론산(153㎎, 0.773 m㏖), 아세트산구리(II)(106㎎, 0.584 m㏖) 및 피리딘(0.047㎖, 0.58 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 10% 수성 NH4OH 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 핵산 중 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 208a(88㎎, 48% 수율)를 백색 유리로서 제공하였다. m/z = 474 (M+1).
화합물 209a: MeOH(10㎖) 중 화합물 208a(85㎎, 0.179 m㏖) 및 탄산칼륨(49㎎, 0.36 m㏖)의 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 209a(77㎎, 91% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 474 (M+1).
T120: 무수 DMF(3㎖) 중 화합물 209a(76㎎, 0.16 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(25㎎, 0.087 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.13㎖, 1.61 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T120(59㎎, 78% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 472 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.63 (m, 4H), 7.47 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.00 (dd, J = 1.4, 5.3 Hz, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.83 (ddd, J = 7.1, 11.6, 17.9 Hz, 1H), 2.61 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 208b: CH2Cl2(40㎖) 중 화합물 207(400㎎, 1.24 m㏖)의 용액에 3Å 분자체(1.72g), 3-바이페닐보론산(493㎎, 2.49 m㏖), 아세트산구리(II)(338㎎, 1.86 m㏖) 및 피리딘(0.15㎖, 1.86 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 공기 중 개방 상태로 실온에서 23시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 208b(165㎎, 28% 수율)를 백색 유리로서 제공하였다. m/z = 474 (M+1).
화합물 209b: MeOH(10㎖) 중 화합물 208b(162㎎, 0.342 m㏖)의 혼합물에 탄산칼륨(95㎎, 0.688 m㏖)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하고, 이어서, 50℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 60% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 209b(119㎎, 73% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 474 (M+1).
T121: 무수 DMF(3㎖) 중 화합물 209b(118㎎, 0.249 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(39㎎, 0.136 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.20㎖, 2.47 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, MTBE로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T121(66㎎, 56% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 472 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.63 (ddd, J = 1.1, 1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.48 (m, 7H), 7.22 (ddd, J = 1.1, 2.2, 7.9 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 1.5, 5.4 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 6.3, 17.4 Hz, 1H), 2.83 (ddd, J = 7.2, 11.6, 17.9 Hz, 1H), 2.61 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 210: EtOH(20㎖) 중 화합물 152(412㎎, 1.21 m㏖)의 용액을 하이드라진 일수화물(0.15㎖, 3.09 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 60% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 210(211㎎, 52% 수율)을 투명한 유리로서 제공하였다. m/z = 338 (M + 1).
화합물 211: DMF(7㎖) 중 화합물 210 (210㎎, 0.622 m㏖)의 용액에 3Å 분자체(1.5g), 피리딘-4-보론산(382㎎, 3.11 m㏖), 아세트산구리(II)(565㎎, 3.11 m㏖) 및 피리딘(0.25㎖, 3.09 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 공기 개방 상태에서 85℃에서 21시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, Celite®의 플러그를 통해서 여과시켰다. 여과액을 10% 수성 NH4OH 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 90% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 211(49㎎, 19% 수율)을 유리로서 제공하였다. m/z = 415 (M+1).
화합물 212: MeOH(10㎖) 중 화합물 211(48㎎, 0.12 m㏖)의 혼합물을 탄산칼륨(32㎎, 0.23 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 80% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 212(30㎎, 63% 수율)를 고체로서 제공하였다. m/z = 415 (M+1).
T122: 무수 DMF(2㎖) 중 화합물 212(29㎎, 0.070 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(0.5㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(11㎎, 0.038 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.056㎖, 0.69 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 60% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T122(24㎎, 83% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 413 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (m, 3H), 7.16 (m, 6H), 2.72 (ddd, J = 1.4, 6.6, 16.7 Hz, 1H), 2.58 (m, 2H), 2.16 (dt, J = 2.3, 12.7 Hz, 1H), 2.08 (dd, J = 7.1, 14.5 Hz, 1H), 1.79 (tdd, J = 6.6, 12.6, 19.1 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 213: -10℃에서 N2 하에 CH2Cl2(14㎖) 중 화합물 65(0.58g, 1.40 m㏖) 및 탄산나트륨(0.74g, 6.98 m㏖)의 교반 중인 현탁액에 CH2Cl2(5㎖) 중 브로민(0.67g, 4.19 m㏖)의 용액을 적가하였다. 30분 동안 교반 후, 차가운 반응 혼합물을 포화 수성 티오황산나트륨(50㎖)으로 처리하였다. 냉욕을 제거하고 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc(50㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 213(0.62g, 90% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 493/495 (M+1).
화합물 214a: 밀봉된 바이알에서, 1,4-다이옥산(4.8㎖) 및 DMF(1.2㎖) 중 화합물 213(0.29g, 0.59 m㏖), 2-플루오로페닐보론산(0.16g, 1.14 m㏖), 및 인산칼륨(0.38g, 1.79 m㏖)의 혼합물을 탈기시켰다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)(69㎎, 0.060 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 재차 탈기시켰다. 바이알을 밀봉시키고, 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 1N 수성 NaOH(50㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 1/10/10 EtOAc/CH2Cl2/헥산으로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 214a(92㎎, 31% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 509 (M+1).
화합물 215a: MeOH(10㎖) 중 화합물 214a(92㎎, 0.18 m㏖) 및 3N 수성 HCl(0.6㎖, 1.8 m㏖)의 용액을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 냉각시키고, 10% 수성 NH4OH(25㎖)를 이용해서 pH 9 내지 10으로 염기성화시켰다. 이 혼합물을 CHCl3(25㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 215a(83㎎, 99% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 465 (M+1).
화합물 216a: 에틸 폼에이트(10㎖, 124 m㏖) 중 화합물 215a(83㎎, 0.18 m㏖)의 용액을 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량%, 0.17㎖, 0.91 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(50㎖)와 포화 수성 KH2PO4(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜e 화합물 216a(97㎎, 정량적 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 493 (M+1).
화합물 217a: EtOH(10㎖) 중 화합물 216a(97㎎, ≤0.18 m㏖), 아세트산(0.10㎖, 1.75 m㏖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(19㎎, 0.27 m㏖)의 용액을 60℃에서 2시간 동안, 이어서, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 217a(84㎎, 95% 수율)를 황갈색 고체로서 제공하였다. m/z = 490 (M+1).
화합물 218a: MeOH(10㎖) 중 화합물 217a(84㎎, 0.17 m㏖)와 탄산칼륨(0.12g, 0.87 m㏖)의 혼합물을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 218a(82㎎, 98% 수율)를 암황색 고체로서 제공하였다. m/z = 490 (M+1).
T123: 0℃에서 N2 하에 탈기된 DMF(4㎖) 중 화합물 218a(82㎎, 0.17 m㏖)의 교반 중인 용액에 탈기된 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(24㎎, 0.084 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(0.13㎖, 1.61 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 25% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T123(31㎎, 38% 수율)을 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 488 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.37 (m, 6H), 7.14 (m, 3H), 2.64 (m, 3H), 2.22 (dt, J = 2.3, 12.9 Hz, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 214b: 밀봉된 바이알에서, 1,4-다이옥산(4.8㎖) 및 DMF(1.2㎖) 중 화합물 213(0.30g, 0.61 m㏖), 피리딘-4-보론산(0.15g, 1.22 m㏖) 및 인산칼륨(0.39g, 1.84 m㏖)의 혼합물을 탈기시켰다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(70㎎, 0.060 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 재차 탈기시켰다. 바이알을 밀봉하고 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 1N 수성 NaOH(50㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 214b(0.19g, 63% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 492 (M+1).
화합물 215b: MeOH(10㎖) 중 화합물 214b(0.19g, 0.39 m㏖) 및 3N 수성 HCl(1.3㎖, 3.9 m㏖)의 용액을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 냉각시키고, 10% 수성 NH4OH(25㎖)를 이용해서 pH 9 내지 10으로 염기성화시켰다. 이 혼합물을 CHCl3(25㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 215b(0.23g, 정량적 수율)를 연황색 오일로서 제공하였다. m/z = 448 (M+1).
화합물 216b: 에틸 폼에이트(10㎖, 124 m㏖) 중 화합물 215b(0.23g, ≤0.39 m㏖)의 용액에 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량%, 0.40㎖, 2.13 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(50㎖)와 포화 수성 KH2PO4(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 216b(0.20g, 정량적 수율)를 암황색 고체로서 제공하였다. m/z = 476 (M+1).
화합물 217b: EtOH(10㎖) 중 화합물 216b(0.20g, ≤0.39 m㏖), 아세트산(0.23㎖, 4.02 m㏖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(41㎎, 0.59 m㏖)의 용액을 60℃에서 2시간 동안, 이어서, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 217b(0.20g, 정량적 수율)를 암황색 고체로서 제공하였다. m/z = 473 (M+1).
화합물 218b: MeOH(10㎖) 중 화합물 217b(0.20g, ≤0.39 m㏖) 및 탄산칼륨(0.27g, 1.95 m㏖)의 혼합물을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CHCl3 중 2% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 218b(0.13g, 71% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 473 (M+1).
T124: 0℃에서 N2 하에 탈기된 DMF(4㎖) 중 화합물 218b(0.13g, 0.28 m㏖)의 교반 중인 용액에 탈기된 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(39㎎, 0.14 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(0.22㎖, 2.72 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CHCl3 중 2% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T124(90㎎, 69% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 471 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.58 (s, 1H), 7.59 (m, 4H), 7.46 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.73 (ddd, J = 6.8, 11.3, 16.7 Hz, 1H), 2.62 (qd, J = 6.7, 3.4 Hz, 1H), 2.20 (dt, J = 2.3, 12.8 Hz, 1H), 2.13 (dd, J = 7.0, 14.0 Hz, 1H), 1.83 (tdd, J = 6.6, 12.6, 19.3 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 214c: 밀봉된 바이알에서, 1,4-다이옥산(4.8㎖) 및 DMF(1.2㎖) 중 화합물 213(0.32g, 0.65 m㏖), 피리딘-3-보론산(0.16g, 1.30 m㏖) 및 인산칼륨(0.41g, 1.93 m㏖)의 혼합물을 탈기시켰다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(76㎎, 0.066 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 재차 탈기시켰다. 바이알을 밀봉하고 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 1N 수성 NaOH(50㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 214c(0.20g, 62% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 492 (M+1).
화합물 215c: MeOH(10㎖) 중 화합물 214c(0.20g, 0.41 m㏖)와 3N 수성 HCl(1.4㎖, 4.2 m㏖)의 용액을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 냉각시키고, 10% 수성 NH4OH(25㎖)를 이용해서 pH 9 내지 10으로 염기성화시켰다. 이 혼합물을 CHCl3(25㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 215c(0.18g, 99% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 448 (M+1).
화합물 216c: 에틸 폼에이트(10㎖, 124 m㏖) 중 화합물 215c(0.18g, 0.40 m㏖)의 용액을 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량%, 0.40㎖, 2.13 m㏖)로처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(50㎖)와 포화 수성 KH2PO4(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 216c(0.19g, 99% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 476 (M+1).
화합물 217c: EtOH(10㎖) 중 화합물 216c(0.19g, 0.40 m㏖), 아세트산(0.25㎖, 4.37 m㏖), 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(43㎎, 0.62 m㏖)의 용액을 60℃에서 2시간 동안, 이어서, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 217c(0.29g, 정량적 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. m/z = 473 (M+1).
화합물 218c: MeOH(10㎖) 중 화합물 217c(0.29g, ≤0.40 m㏖) 및 탄산칼륨(0.28g, 2.03 m㏖)의 혼합물을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 218c(0.14g, 74% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 473 (M+1).
T125: 0℃에서 N2 하에 탈기된 DMF(4㎖) 중 화합물 218c(0.14g, 0.30 m㏖)의 교반 중인 용액에 탈기된 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(42㎎, 0.15 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(0.25㎖, 3.09 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CHCl3 중 2% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T125(95㎎, 68% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 471 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (m, 2H), 8.55 (dd, J = 0.8, 2.3 Hz, 1H), 7.57 (m, 4H), 7.46 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 2.82 (ddd, J = 1.4, 6.6, 16.4 Hz, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.62 (qd, J = 6.8, 13.4 Hz, 1H), 2.21 (dt, J = 2.3, 12.8 Hz, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.83 (tdd, J = 6.6, 12.7, 19.4 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 219: EtOH(25㎖) 중 화합물 148(1.95g, 5.71 m㏖)의 용액을 하이드라진 일수화물(0.69㎖, 14.22 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 22시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 219(1.34g, 70% 수율)를 유리로서 제공하였다. m/z = 338 (M + 1).
화합물 220: CH2Cl2(50㎖) 중 화합물 219(500㎎, 1.48 m㏖)의 용액에 4Å 분자체(2.15g), 3-바이페닐보론산(586㎎, 2.96 m㏖), 아세트산구리(II)(403㎎, 2.22 m㏖) 및 피리딘(0.18㎖, 2.23 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고; 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 20% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 220(503㎎, 69% 수율)을 백색 유리로서 제공하였다. m/z = 490 (M+1).
화합물 221: MeOH(15㎖) 중 화합물 220(500㎎, 1.02 m㏖)의 혼합물을 탄산칼륨(282㎎, 2.04 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 221(481㎎, 96% 수율)을 투명한 유리로서 제공하였다. m/z = 490 (M+1).
T126: 무수 DMF(6㎖) 중 화합물 221(480㎎, 0.980 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(3㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(154㎎, 0.539 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.79㎖, 9.77 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 핵산 중 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T126(420㎎, 88% 수율)을 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 488 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.42 (m, 9H), 7.20 (ddd, J = 1.1, 2.2, 7.9 Hz, 1H), 7.05 (ddt, J = 1.0, 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.96 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.20 (dt, J = 2.3, 12.8 Hz, 1H), 2.10 (dd, J = 7.0, 13.9 Hz, 1H), 1.82 (tdd, J = 6.6, 12.8, 19.2 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 222: 화합물 173(1.73g, 6.86 m㏖)을 벤젠(50㎖)에 장입시켰다. 3-플루오로아닐린(0.94g, 8.46 m㏖) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.13g, 0.68 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을, 물의 제거를 위하여 딘 스타크 트랩을 이용해서 4일 동안 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 10% EtOAc로 용리)에 의해 화합물 222(1.53g, 65% 수율)를 갈색 오일로서 제공하였다. m/z = 346 (M+1).
화합물 223a: 화합물 222(0.23g, 0.67 m㏖)를 무수 EtOH(4㎖)에 장입하고, 4-페닐벤즈알데하이드(0.25g, 1.37 m㏖) 및 아세트산암모늄(0.53g, 6.87 m㏖)으로 순차 처리하였다. 이 혼합물을 60℃에서 하룻밤 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 배산처리하고 여과시켰다. 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 합한 여과액 및 세척액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 223a(205㎎, 61% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 509 (M+1).
화합물 224a: 화합물 223a(0.205g, 0.403 m㏖)를 THF(8㎖)에 장입시켰다. 3N 수성 HCl(5㎖, 15 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 pH 7로 중화시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 224a(0.195g, 정량적 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 465 (M+1).
화합물 225a: 화합물 224a(0.195g, ≤0.403 m㏖)를 에틸 폼에이트(12㎖, 149 m㏖)와 혼합하고, 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량%, 0.25g, 1.39 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서, 포화 수성 KH2PO4로 처리하여 pH를 5로 조절하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 225a(0.14g, 71% 수율)를 베이지색 고체로서 제공하였다. m/z = 493 (M+1).
화합물 226a: EtOH(10㎖) 중 화합물 225a(0.14g, 0.28 m㏖)의 혼합물을 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.038g, 0.55 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 50℃에서 하룻밤 가열하고; 실온까지 냉각시키고; 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고; 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 226a(0.104g, 75% 수율)를 황색 점성 오일로서 제공하였다. m/z = 490 (M+1).
화합물 227a: MeOH(4㎖) 중 화합물 226a(0.104g, 0.21 m㏖)의 혼합물을 탄산칼륨(0.117g, 0.85 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 227a(0.091g, 88% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 490 (M+1).
T127: 무수 DMF(3㎖) 중 화합물 227a(88㎎, 0.18 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(26㎎, 0.091 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.15㎖, 1.86 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 그리고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 20% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T127(44㎎, 50% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 488 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.42 (m, 5H), 7.35 (m, 1H), 7.17 (ddt, J = 0.9, 2.6, 8.4 Hz, 1H), 7.01 (m, 2H), 2.57 (m, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.83 (tt, J = 9.1, 13.1 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 223b: 화합물 222(0.278g, 0.80 m㏖)를 무수 EtOH(4㎖)에 장입하고, 3-페닐벤즈알데하이드(0.29g, 1.59 m㏖) 및 아세트산암모늄(0.61g, 7.91 m㏖)으로 순차 처리하였다. 이 혼합물을 50℃에서 하룻밤 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 배산처리하고 여과시켰다. 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 합한 여과액 및 세척액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 223b(283㎎, 69% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 509 (M+1).
화합물 224b: 화합물 223b(0.280g, 0.55 m㏖)를 THF(10㎖)에 장입시켰다. 3N 수성 HCl(6㎖, 18 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 pH 7로 중화시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 224b(0.262g, 정량적 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 465 (M+1).
화합물 225b: 화합물 224b(0.26g, < 0.55 m㏖)를 에틸 폼에이트(15㎖, 186 m㏖)와 혼합하고, 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량%, 0.43g, 2.39 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 포화 수성 KH2PO4로 처리하여 pH를 5로 조절하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 225b(0.27g, 정량적 수율)를 베이지색 고체로서 제공하였다. m/z = 493 (M+1).
화합물 226b: EtOH(20㎖) 중 화합물 225b(0.27g, 0.55 m㏖)의 혼합물을 하이드록실아민 하이드로클로라이드(75㎎, 1.08 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 50℃에서 하룻밤 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 226b(0.151g, 56% 수율)를 황색 점성 오일로서 제공하였다. m/z = 490 (M+1).
화합물 227b: MeOH(10㎖) 중 화합물 226b(0.15g, 0.31 m㏖)의 혼합물을 탄산칼륨(0.17g, 1.23 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 227b(0.130g, 87% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 490 (M+1).
T128: 무수 DMF(3㎖) 중 화합물 227b(0.13g, 0.27 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(37㎎, 0.13 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.21㎖, 2.60 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 그리고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 20% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T128(0.11g, 85% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 488 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.51 (td, J = 1.9, 7.0, 1H), 7.44 (dt, J = 6.1, 8.2 Hz, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.32 (m, 3H), 7.19 (ddt, J = 0.9, 2.5, 8.4 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 0.9, 2.1, 7.9 Hz, 1H), 6.99 (td, J = 2.2, 9.1 Hz, 1H), 2.57 (m, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 223c: 화합물 223c(백색 고체, 263㎎, 69% 수율)는 화합물 223b의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 222(0.278g, 0.80 m㏖), 4-아이소프로필벤즈알데하이드(0.24g, 1.62 m㏖) 및 아세트산암모늄(0.61g, 7.91 m㏖)으로부터 합성하였다. 이 반응물을 60℃에서 하룻밤 가열하였다. 화합물 223c 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 475 (M+1)
화합물 224c: 화합물 224c(황색 고체, 0.211g, 89% 수율)는 화합물 224b의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 223c 0.262g, 0.55 m㏖) 및 3N 수성 HCl(6㎖, 18 m㏖)로부터 합성하였다. m/z = 431 (M+1).
화합물 225c: 화합물 225c(베이지색 고체, 0.21g, 94% 수율)는 화합물 225b의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 224c(0.211g, 0.49 m㏖), 에틸 폼에이트(14㎖, 174 m㏖) 및 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량%, 0.35g, 1.94 m㏖)로부터 합성하였다. m/z = 459 (M+1).
화합물 226c: 화합물 226c(yellow 점성 오일, 0.134g, 64% 수율)는 화합물 226b의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 EtOH(15㎖) 중 화합물 225c(0.21g, 0.46 m㏖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(64㎎, 0.92 m㏖)로부터 합성하였다. 화합물 226c를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 456 (M+1).
화합물 227c: 화합물 227c(황색 고체, 0.145g, 정량적 수율)는 화합물 227b의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 MeOH(10㎖) 중 화합물 226c (0.134g, 0.29 m㏖) 및 탄산칼륨(0.162g, 1.17 m㏖)으로부터 합성하였다. m/z = 456 (M+1).
T129: 무수 DMF(3㎖) 중 화합물 227c(0.14g, 0.31 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(44㎎, 0.15 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.25㎖, 3.09 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 5% EtOAc 로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T129(82㎎, 59% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 454 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 7.41 (dt, J = 6.1, 8.2 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.15 (ddd, J = 0.9, 2.6, 8.3 Hz, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.99 (ddd, J = 1.0, 2.1, 7.9 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 2.2, 9.0 Hz, 1H), 2.85 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.59 (qd, J = 6.8, 13.5 Hz, 1H), 2.51 (m, 2H), 2.15 (dt, J = 2.3, 12.9 Hz, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
화합물 223d: 화합물 223d(무색 오일, 217㎎, 55% 수율)는 화합물 223b의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 무수 EtOH(6㎖) 중 화합물 222(0.31g, 0.90 m㏖), 테트라하이드로-2H-피란-4-carb알데하이드(0.20g, 1.75 m㏖) 및 아세트산암모늄(0.69g, 8.95 m㏖)로부터 합성하였다. 이 반응물을 60℃에서 하룻밤 가열하였다. 화합물 223d를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc 중 5% MeOH로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 441 (M+1)
화합물 224d: 화합물 224d(점성 오일, 0.167g, 86% 수율)는 화합물 224b의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 THF(8㎖) 중 화합물 223d(0.215g, 0.49 m㏖)와 3N 수성 HCl(5㎖, 15 m㏖)로부터 합성하였다. m/z = 397 (M+1).
화합물 225d: 화합물 225d(베이지색 고체, 0.156g, 88% 수율)는 화합물 225b의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 224d(0.165g, 0.42 m㏖), 에틸 폼에이트(12㎖, 149 m㏖) 및 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량%, 0.30g, 1.67 m㏖)로부터 합성하였다. m/z = 425 (M+1).
화합물 226d: 화합물 226d(갈색 점성 오일, 0.168g, 정량적 수율)는 화합물 226b의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 EtOH(15㎖) 중 화합물 225d(0.156g, 0.37 m㏖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(51㎎, 0.73 m㏖)로부터 합성하였다. 화합물 226d를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 422 (M+1).
화합물 227d: 화합물 227d(갈색 고체, 0.151g, 97% 수율)는 화합물 227b의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 MeOH(10㎖) 중 화합물 226d(0.165g, < 0.37 m㏖) 및 탄산칼륨(0.20g, 1.45 m㏖)으로부터 합성하였다. m/z = 422 (M+1).
T130: 무수 DMF(3㎖) 중 화합물 227d(0.148g, 0.35 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(50㎎, 0.17 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.30㎖, 3.71 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 그리고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 20% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T130(68㎎, 46% 수율)을 베이지색 고체로서 제공하였다. m/z = 420 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.50 (dt, J = 6.1, 8.2 Hz, 1H), 7.22 (ddt, J = 0.9, 2.5, 8.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 2.4, 9.3 Hz, 1H), 3.98 (ddt, J = 2.2, 4.4, 11.2 Hz, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.73 (t, J = 3.9, 11.5 Hz, 1H), 2.55 (qd, J = 6.8, 13.5 Hz, 1H), 2.41 (ddd, J = 6.3, 11.0, 17.1 Hz, 1H), 2.33 (ddd, J = 1.4, 6.4, 16.3 Hz, 1H), 2.00 (m, 4H), 1.75 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 223e: 화합물 223e(무색 오일, 105㎎, 23% 수율)는 화합물 223b의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 무수 EtOH(10㎖) 중 화합물 222(0.33g, 0.96 m㏖), 2-아이소프로필피리미딘-5-carb알데하이드 (0.25g, 1.66 m㏖) 및 아세트산암모늄(0.73g, 9.47 m㏖)으로부터 합성하였다. 이 반응물을 60℃에서 하룻밤 가열하였다. 화합물 223e를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 477 (M+1)
화합물 224e: 화합물 224e(황색 고체, 93㎎, 98% 수율)는 화합물 224b의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 THF(4㎖) 중 화합물 223e(0.105g, 0.22 m㏖) 및 3N 수성 HCl(2.5㎖, 7.5 m㏖)로부터 합성하였다. m/z = 433 (M+1).
화합물 225e: 화합물 225e(베이지색 오일, 0.117g, 정량적 수율)는 화합물 225b의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 224e(93㎎, 0.22 m㏖), 에틸 폼에이트(7㎖, 87 m㏖) 및 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량%, 0.16g, 0.89 m㏖)로부터 합성하였다. m/z = 461 (M+1).
화합물 226e: 화합물 226e(황색 고체, 64㎎, 64% 수율)는 화합물 226b의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 EtOH(5㎖) 중 화합물 225e(0.117g, ≤0.22 m㏖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(35㎎, 0.50 m㏖)로부터 합성하였다. 화합물 226e를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 458 (M+1).
화합물 227e: 화합물 227e(황색 고체, 63㎎, 정량적 수율)는 화합물 227b의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 MeOH(4㎖) 중 화합물 226e(63㎎, 0.14 m㏖) 및 탄산칼륨(76㎎, 0.55 m㏖)으로부터 합성하였다. m/z = 458 (M+1).
T131: 무수 DMF(3㎖) 중 화합물 227e(63㎎, 0.14 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(20㎎, 0.070 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.30㎖, 3.71 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 그리고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 20% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T131(30㎎, 48% 수율)을 베이지색 고체로서 제공하였다. m/z = 456 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 7.49 (dt, J = 6.0, 8.2 Hz, 1H), 7.22 (ddt, J = 1.0, 2.5, 8.3 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 0.9, 2.1, 7.8 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 2.2, 8.7 Hz, 1H), 3.19 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.60 (qd, J = 6.7, 13.5 Hz, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 223f: 화합물 223f(황갈색 고체, 173㎎, 43% 수율)는 화합물 223b의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 무수 EtOH(8㎖) 중 화합물 222 (0.289g, 0.84 m㏖), 4-다이메틸아미노벤즈알데하이드(0.25g, 1.68 m㏖) 및 아세트산암모늄(0.65g, 8.43 m㏖)으로부터 합성하였다. 이 반응물을 60℃에서 하룻밤 가열하였다. 화합물 223f를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 476 (M+1)
화합물 224f: 화합물 224f(황갈색 고체, 0.165g, 정량적 수율)는 화합물 224b의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 THF(8㎖) 중 화합물 223f(0.173g, 0.36 m㏖) 및 3N 수성 HCl(5㎖, 15 m㏖)로부터 합성하였다. m/z = 432 (M+1).
화합물 225f: 화합물 225f(베이지색 고체, 0.177g, 정량적 수율)는 화합물 225b의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 224f(0.165g, ≤0.36 m㏖), 에틸 폼에이트(10㎖, 124 m㏖) 및 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량%, 0.29g, 1.61 m㏖)로부터 합성하였다. m/z = 460 (M+1).
화합물 226f: 화합물 226f(베이지색 고체, 0.104g, 63% 수율)는 화합물 226b의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 EtOH(10㎖) 중 화합물 225f(0.177g, ≤0.36 m㏖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(54㎎, 0.78 m㏖)로부터 합성하였다. 화합물 226f를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 457 (M+1).
화합물 227f: 화합물 227f(베이지색 고체, 96㎎, 92% 수율)는 화합물 227b의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 MeOH(10㎖) 중 화합물 226f (0.104g, 0.23 m㏖) 및 탄산칼륨(0.133g, 0.96 m㏖)으로부터 합성하였다. m/z = 457 (M+1).
T132: 무수 DMF(3㎖) 중 화합물 227f(92㎎, 0.20 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(29㎎, 0.10 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.30㎖, 3.71 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 그리고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc 중 5% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T132(16㎎, 17% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 455 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 7.39 (dt, J = 6.1, 8.2 Hz, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.12 (ddt, J = 0.9, 2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J = 0.9, 2.0, 7.9 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 2.3, 9.1 Hz, 1H), 6.56 (m, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.57 (td, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.49 (m, 2H), 2.14 (dt, J = 2.2, 12.8 Hz, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 223g: 밀봉 가능한 바이알에 화합물 222(0.40g, 1.16 m㏖) 아세트알데하이드(0.52g, 11.80 m㏖) 및 EtOH(5㎖)를 주입하였다. 아세트산암모늄(1.79g, 23.22 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 N2로 플러싱하였다. 바이알을 밀봉하고 60℃에서 4일 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 실온에서 N2 하에 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 Celite®의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc 중 10% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 223g(0.15g, 35% 수율)를 황갈색 발포성 고체로서 제공하였다. m/z = 371 (M+1).
화합물 224g: MeOH(25㎖) 중 화합물 223g(0.15g, 0.40 m㏖) 및 3N 수성 HCl(1.35㎖, 4.05 m㏖)의 용액을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 10% 수성 NH4OH(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 224g(0.12g, 91% 수율)를 황갈색 고체로서 제공하였다. m/z = 327 (M+1).
화합물 225g: 에틸 폼에이트(10㎖, 124 m㏖) 중 화합물 224g(0.12g, 0.37 m㏖)의 용액을 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량%, 0.35㎖, 1.86 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 225g(0.12g, 92% 수율)를 암황색 고체로서 제공하였다. m/z = 355 (M+1).
화합물 226g: EtOH(5㎖) 중 화합물 225g(0.12g, 0.34 m㏖)와 아세트산(0.20㎖, 3.49 m㏖)의 용액을 하이드록실아민 하이드로클로라이드(35㎎, 0.50 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 60℃에서 N2 하에 2시간 동안, 이어서 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 포화 수성 NaHCO3(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 226g(0.10g, 84% 수율)를 황등색 고체로서 제공하였다. m/z = 352 (M+1).
화합물 227g: MeOH(10㎖) 중 화합물 226g(0.10g, 0.28 m㏖)의 용액을 탄산칼륨(0.20g, 1.45 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 N2 하에 16시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CHCl3 중 5% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 227g(51㎎, 51% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 352 (M+1).
T133: 탈기된 DMF(4㎖) 중 화합물 227g(51㎎, 0.15 m㏖)를 0℃까지 N2 하에 냉각시켰다. 탈기된 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(20㎎, 0.070 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(0.12㎖, 1.48 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 75% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T133(14㎎, 28% 수율)을 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 350 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 7.49 (dt, J = 6.1, 8.2 Hz, 1H), 7.19 (ddt, J = 0.9, 2.5, 8.4 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 0.9, 2.1, 7.9 Hz, 1H), 6.96 (td, J = 2.2, 9.0 Hz, 1H), 2.46 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 223h: 밀봉 가능한 바이알에 화합물 222(0.44g, 1.27 m㏖) 벤즈알데하이드(0.27g, 2.54 m㏖) 및 EtOH(5㎖)를 주입하였다. 아세트산암모늄(1.0g, 13.0 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 N2로 플러싱하였다. 바이알을 밀봉하고 60℃에서 48시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 실온에서 N2 하에 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 Celite®의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 223h(0.44g, 80% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 433 (M+1).
화합물 224h: MeOH(25㎖) 중 화합물 223h(0.44g, 1.02 m㏖) 및 3N 수성 HCl(3.4㎖, 10.2 m㏖)의 용액을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 10% 수성 NH4OH(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 224h(0.46g, 정량적 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 389 (M+1).
화합물 225h: 에틸 폼에이트(10㎖, 124 m㏖) 중 화합물 224h(0.46g, ≤ 1.02 m㏖)의 용액을 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량%, 1.0㎖, 5.3 m㏖, m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 225h(0.42g, 99% 수율)를 황등색 고체로서 제공하였다. m/z = 417 (M+1).
화합물 226h: EtOH(5㎖) 중 화합물 225h(0.41g, 0.98 m㏖)와 아세트산(0.60㎖, 10.48 m㏖)의 용액을 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.10g, 1.44 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 60℃에서 N2 하에 2시간 동안, 이어서 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 포화 수성 NaHCO3(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 226h(0.42g, 정량적 수율)를 황갈색 고체로서 제공하였다. m/z = 414 (M+1).
화합물 227h: MeOH(20㎖) 중 화합물 226h(0.42g, ≤0.98 m㏖)의 용액을 탄산칼륨(0.68g, 4.93 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 N2 하에 16시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(50㎖)와 CHCl3(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 227h(0.26g, 64% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 414 (M+1).
T134: 탈기된 DMF(4㎖) 중 화합물 227h(0.26g, 0.63 m㏖)를 0℃까지 N2 하에 냉각시켰다. 탈기된 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(90㎎, 0.31 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(0.51㎖, 6.31 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T134(0.19g, 73% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 412 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 7.40 (dt, J = 6.1, 8.1 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.14 (ddt, J = 0.9, 2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J = 0.9, 2.0, 7.9 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 2.55 (m, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 228: 무수 EtOH(10㎖) 중 화합물 222(0.66g, 1.91 m㏖)의 혼합물을 폼알데하이드(수중 37 중량%, 0.32g, 3.94 m㏖) 및 아세트산암모늄(1.47g, 19.07 m㏖)으로 순차 처리하였다. 이 용액을 60℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 배산처리하고 여과시켰다. 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 합한 여과액 및 세척액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc 중 5% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 228(546㎎, 80% 수율)을 점성 오일로서 제공하였다. m/z = 357 (M+1).
화합물 229: 화합물 228(545㎎, 1.53 m㏖)을 아세토나이트릴(20㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 아세토나이트릴(5㎖) 중 N-브로모석신이미드(0.38g, 2.14 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 점차로 실온까지 가온시키고, 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 229(0.45g, 68% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 435/437 (M+1).
화합물 230a: 반응 용기에 화합물 229(0.31g, 0.71 m㏖), 4-퀴놀린 보론산(0.23g, 1.33 m㏖), 탄산칼륨(0.29g, 2.10 m㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.17g, 0.15 m㏖), 다이메톡시에탄(20㎖) 및 물(5㎖)을 주입하였다 이 반응 혼합물을 10분 동안 질소로 퍼지시켰다. 반응 용기를 밀봉시키고, 90℃에서 하룻밤 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 염수 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 5% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 230a(0.32g, 93% 수율) as an off 백색 고체. m/z = 484 (M+1).
화합물 231a: 화합물 230a(0.325g, 0.67 m㏖)를 THF(15㎖)에 장입시켰다. 3N 수성 HCl(9㎖, 27 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 pH 7로 중화시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 231a(0.283g, 96% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 440 (M+1).
화합물 232a: 화합물 231a(0.28g, 0.64 m㏖)를 에틸 폼에이트(15㎖, 186 m㏖)와 혼합하고, 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량%, 0.46g, 2.55 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 포화 수성 KH2PO4로 처리하여 pH를 5로 조절하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 232a(0.277g, 93% 수율)를 베이지색 고체로서 제공하였다. m/z = 468 (M+1).
화합물 233a: EtOH(20㎖) 중 화합물 232a(0.277g, 0.59 m㏖)의 혼합물을 하이드록실아민 하이드로클로라이드(82㎎, 1.18 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 50℃에서 하룻밤 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 233a(0.17g, 62% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 465 (M+1).
화합물 234a: MeOH(10㎖) 중 화합물 233a(0.168g, 0.36 m㏖)의 혼합물을 탄산칼륨(0.20g, 1.45 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 234a(0.173g, 정량적 수율)를 갈색 고체로서 제공하였다. m/z = 465 (M+1).
T135: 무수 DMF(3㎖) 중 화합물 234a(0.17g, ≤0.36 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(52㎎, 0.18 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.30㎖, 3.71 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 그리고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 20% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T135(84㎎, 51% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 463 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.77 (ddd, J = 1.5, 6.9, 8.5 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 1.3, 6.9, 8.3 Hz, 1H), 7.28 (dt, J = 5.9, 8.1 Hz, 1H), 7.06 (ddt, J = 0.9, 2.5, 8.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.85 (m, 2H), 2.65 (m, 3H), 2.25 (dt, J = 2.2, 12.8 Hz, 1H), 2.17 (dtd, J = 2.4, 5.1, 9.7 Hz, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 230b: 화합물 230b(off 백색 고체, 0.217g, 63% 수율)는 화합물 230a의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 다이메톡시에탄(20㎖) 및 물(5㎖) 중 화합물 229(0.31g, 0.71 m㏖), 5-퀴놀린 보론산(0.23g, 1.33 m㏖), 탄산칼륨(0.29g, 2.10 m㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.17g, 0.15 m㏖)으로부터 합성하였다. 화합물 230b를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 5% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 484 (M+1).
화합물 231b: 화합물 231b(백색 고체, 0.177g, 91% 수율)는 화합물 231a의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 THF(8㎖) 중 화합물 230b(0.215g, 0.44 m㏖) 및 3N 수성 HCl(5㎖, 15 m㏖)로부터 합성하였다. m/z = 440 (M+1).
화합물 232b: 화합물 232b(베이지색 고체, 0.186g, 정량적 수율)는 화합물 232a의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 231b(0.175g, 0.40 m㏖), 에틸 폼에이트(12㎖, 149 m㏖) 및 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량%, 0.29g, 1.61 m㏖)로부터 합성하였다. m/z = 468 (M+1).
화합물 233b: 화합물 233b(황색 고체, 0.17g, 92% 수율)는 화합물 233a의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 EtOH(15㎖) 중 화합물 232b(0.186g, 0.40 m㏖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(55㎎, 0.79 m㏖)로부터 합성하였다. m/z = 465 (M+1).
화합물 234b: 화합물 234b(갈색 고체, 0.120g, 69% 수율)는 화합물 234a의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 MeOH(12㎖) 중 화합물 233b(0.173g, 0.37 m㏖) 및 탄산칼륨(0.20g, 1.45 m㏖)으로부터 합성하였다. m/z = 465 (M+1).
T136: 무수 DMF(3㎖) 중 화합물 234b(0.12g, 0.26 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(37㎎, 0.13 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.30㎖, 3.71 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 4시간 동안, 그리고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 물로 세척하고; Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 20% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T136(65㎎, 54% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 463 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (dd, J = 1.7, 4.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.58 (ddd, J = 0.9, 1.8, 8.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.2, 8.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.02 (ddt, J = 0.9, 2.5, 8.3 Hz, 1H), 6.81 (m, 2H), 2.64 (m, 3H), 2.25 (dt, J = 2.2, 12.8 Hz, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.89 (ddt, J = 7.1, 10.3, 13.2 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 230c: 화합물 230c(백색 고체, 0.32g, 93% 수율)는 화합물 230a의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 다이메톡시에탄(20㎖) 및 물(5㎖) 중 화합물 229(0.31g, 0.71 m㏖), 3-퀴놀린 보론산(0.23g, 1.33 m㏖), 탄산칼륨(0.29g, 2.10 m㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.17g, 0.15 m㏖)으로부터 합성하였다. 화합물 230c를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 5% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 484 (M+1).
화합물 231c: 화합물 231c(백색 고체, 0.278g, 97% 수율)는 화합물 231a의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 THF(15㎖) 중 화합물 230c (0.316g, 0.65 m㏖) 및 3N 수성 HCl(9㎖, 27 m㏖)로부터 합성하였다. m/z = 440 (M+1).
화합물 232c: 화합물 232c(베이지색 고체, 0.219g, 정량적 수율)는 화합물 232a의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 231c(0.19g, 0.44 m㏖), 에틸 폼에이트(13㎖, 161 m㏖) 및 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량%, 0.32g, 1.78 m㏖)로부터 합성하였다. m/z = 468 (M+1).
화합물 233c: 화합물 233c(백색 고체, 0.14g, 69% 수율)는 화합물 233a의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 EtOH(15㎖) 중 화합물 232c(0.219g, ≤0.44 m㏖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(64㎎, 0.92 m㏖)로부터 합성하였다. 화합물 233c를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% 내지 100% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 465 (M+1).
화합물 234c: 화합물 234c(황색 고체, 0.15g, 정량적 수율)는 화합물 234a의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 MeOH(12㎖) 중 화합물 233c(0.14g, 0.30 m㏖) 및 탄산칼륨(0.17g, 1.23 m㏖)으로부터 합성하였다. m/z = 465 (M+1).
T137: 무수 DMF(3㎖) 중 화합물 234c(0.15g, ≤0.30 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(46㎎, 0.16 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.30㎖, 3.71 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 그리고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T137(84㎎, 60% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 463 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 0.8, 2.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 1.0, 8.3 Hz, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.55 (ddd, J = 1.2, 6.9, 8.2 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 6.2, 8.3 Hz, 1H), 7.20 (ddt, J = 1.0, 2.5, 8.3 Hz, 1H), 7.03 (m, 2H), 2.60 (m, 3H), 2.18 (m, 2H), 1.86 (tt, J = 8.9, 13.3 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 230d: 화합물 230d(회백색 고체, 0.14g, 64% 수율)는 화합물 230a의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 다이메톡시에탄(20㎖) 및 물(5㎖) 중 화합물 229(0.20g, 0.46 m㏖), 3-아이소프로필페닐보론산(98㎎, 0.60 m㏖), 탄산칼륨(0.20g, 1.45 m㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.12g, 0.10 m㏖)으로부터 합성하였다. 화합물 230d를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 475 (M+1).
화합물 231d: 화합물 231d(백색 고체, 0.126g, 정량적 수율)는 화합물 231a의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 THF(5㎖) 중 화합물 230d(0.132g, 0.28 m㏖) 및 3N 수성 HCl(3㎖, 9 m㏖)로부터 합성하였다. m/z = 431 (M+1).
화합물 232d: 화합물 232d(황색 고체, 0.135g, 정량적 수율)는 화합물 232a의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 231d(0.126g, ≤0.28 m㏖), 에틸 폼에이트(8㎖, 99 m㏖) 및 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량%, 0.21g, 1.17 m㏖)로부터 합성하였다. m/z = 459 (M+1).
화합물 233d: 화합물 233d(백색 고체, 86㎎, 68% 수율)는 화합물 233a의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 EtOH(5㎖) 중 화합물 232d(0.135g, ≤0.28 m㏖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(41㎎, 0.59 m㏖)로부터 합성하였다. 화합물 233d를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 20% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 456 (M+1).
화합물 234d: 화합물 234d(백색 고체, 90㎎, 정량적 수율)는 화합물 234a의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 MeOH(5㎖) 중 화합물 233d(85㎎, 0.19 m㏖) 및 탄산칼륨(0.103g, 0.75 m㏖)으로부터 합성하였다. m/z = 456 (M+1).
T138: 무수 DMF(3㎖) 중 화합물 234d(89㎎, 0.20 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(28㎎, 0.098 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.25㎖, 3.09 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 그리고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 5% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T138(48㎎, 54% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 454 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 7.40 (dt, J = 6.1, 8.2 Hz, 1H), 7.16 (m, 5H), 6.98 (ddd, J = 1.0, 2.0, 7.9 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 2.78 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.56 (m, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
화합물 230e: 화합물 230e(베이지색 고체, 0.25g, 68% 수율)는 화합물 230a의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 다이메톡시에탄(20㎖) 및 물(5㎖) 중 화합물 229(0.31g, 0.71 m㏖), 2-몰폴리노피리딘 4-보론산(0.19g, 0.91 m㏖), 탄산칼륨(0.29g, 2.10 m㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.17g, 0.15 m㏖)으로부터 합성하였다. 화합물 230e를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 5% EtOH로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 519 (M+1).
화합물 231e: 화합물 231e(황색 고체, 0.245g, 정량적 수율)는 화합물 231a의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 THF(8㎖) 중 화합물 230e(0.25g, 0.48 m㏖) 및 3N 수성 HCl(5㎖, 15 m㏖)로부터 합성하였다. m/z = 475 (M+1).
화합물 232e: 화합물 232e(황색 고체, 0.25g, 정량적 수율)는 화합물 232a의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 231e(0.242g, ≤0.48 m㏖), 에틸 폼에이트(15㎖, 186 m㏖) 및 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량%, 0.40g, 2.22 m㏖)로부터 합성하였다. m/z = 503 (M+1).
화합물 233e: 화합물 233e(백색 고체, 0.167g, 69% 수율)는 화합물 233a의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 EtOH(15㎖) 중 화합물 232e(0.25g, ≤0.48 m㏖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(69㎎, 0.99 m㏖)로부터 합성하였다. 화합물 233e를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 500 (M+1).
화합물 234e: 화합물 234e(백색 고체, 0.164g, 98% 수율)는 화합물 234a의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 MeOH(15㎖) 중 화합물 233e(0.167g, 0.33 m㏖) 및 탄산칼륨(0.184g, 1.33 m㏖)으로부터 합성하였다. m/z = 500 (M+1).
T139: 무수 DMF(3㎖) 중 화합물 234e(0.162g, 0.32 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(46㎎, 0.16 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.25㎖, 3.09 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 그리고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T139(80㎎, 50% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 498 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 0.6, 5.2 Hz, 1H), 7.46 (dt, J = 6.1, 8.2 Hz, 1H), 7.20 (ddt, J = 0.9, 2.5, 8.4 Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.97 (td, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.36 (dd, J = 1.3, 5.3 Hz, 1H), 3.79 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 2.54 (m, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 235: 밀봉 가능한 바이알에 화합물 229(0.41g, 0.94 m㏖), 칼륨 벤질트라이플루오로보레이트(0.28g, 1.41 m㏖), 탄산세슘(0.92g, 2.83 m㏖), THF(9㎖) 및 물(1㎖)를 주입하였다. 이 혼합물을 탈기시켰다. [1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]다이클로로팔라듐(II)(69㎎, 0.094 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 재차 탈기시켰다. 바이알을 밀봉하고 80℃에서 하룻밤 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 Celite®의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 포화 수성 KH2PO4 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 75% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 235(83㎎, 20% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 447 (M+1).
화합물 236: MeOH(10㎖) 중 화합물 235(83㎎, 0.19 m㏖) 및 3N 수성 HCl(0.62㎖, 1.86 m㏖)의 용액을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 10% 수성 NH4OH(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 236(94㎎, 정량적 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 403 (M+1).
화합물 237: 에틸 폼에이트(10㎖, 124 m㏖) 중 화합물 236(94㎎, ≤0.19 m㏖)의 용액을 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량%, 0.17㎖, 0.91 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 237(95㎎, 정량적 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 431 (M+1).
화합물 238: EtOH(5㎖) 중 화합물 237(95㎎, ≤0.19 m㏖) 및 아세트산(0.11㎖, 1.92 m㏖)의 용액을 하이드록실아민 하이드로클로라이드(19㎎, 0.27 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 60℃에서 N2 하에 2시간 동안, 이어서 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 포화 수성 NaHCO3(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 238(85㎎, 정량적 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 428 (M+1).
화합물 239: MeOH(10㎖) 중 화합물 238(85㎎, ≤0.19 m㏖)의 용액을 탄산칼륨(0.14g, 1.01 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 N2 하에 16시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 239(70㎎, 88% 수율)를 암황색 고체로서 제공하였다. m/z = 428 (M+1).
T140: 탈기된 DMF(4㎖) 중 화합물 239(70㎎, 0.16 m㏖)를 0℃까지 N2 하에 냉각시켰다. 탈기된 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(23㎎, 0.080 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(0.13㎖, 1.61 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T140(21㎎, 30% 수율)을 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 426 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.36 (dt, J = 6.1, 8.2 Hz, 1H), 7.16 (m, 4H), 6.94 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 6.72 (td, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.56 (qd, J = 6.8, 13.5 Hz, 1H), 2.41 (ddd, J = 6.4, 11.0, 17.2 Hz, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.12 (dt, J = 2.2, 12.8 Hz, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.74 (tdd, J = 6.5, 13.0, 19.1 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 240a: 두꺼운 벽 유리 용기에 화합물 229(200㎎, 0.459 m㏖), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2-(트라이플루오로메틸)피리딘(188㎎, 0.688 m㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(53㎎, 0.046 m㏖), 인산칼륨 삼염기성(292㎎, 1.38 m㏖), 1,4-다이옥산(6㎖), 및 물(2㎖)을 주입하였다. 이 혼합물을 N2로 퍼지시켰다. 반응 용기를 밀봉시키고, 110℃에서 22시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, Celite®의 플러그를 통해서 여과시켰다. 여과액을 포화 수성 KH2PO4 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 240a(211㎎, 92% 수율)를 백색 유리로서 제공하였다. m/z = 502 (M+1).
화합물 241a: THF(25㎖) 중 화합물 240a(210㎎, 0.418 m㏖)의 용액을 3.0N 수성 HCl(1.39㎖, 4.17 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 241a(187㎎, 98% 수율)를 백색 유리로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. m/z = 458 (M+1).
화합물 242a: 에틸 폼에이트(25㎖, 311 m㏖) 중 화합물 241a(185㎎, 0.404 m㏖)를 0℃로 냉각시켰다. 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 5.4M, 0.75㎖, 4.05 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 얻어진 생성물을 EtOH(16㎖)에 용해시켰다. 6.0N 수성 HCl(0.67㎖, 4.02 m㏖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(42㎎, 0.604 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 55℃에서 19시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 242a(184㎎, 94% 수율)를 황색 유리로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. m/z = 483 (M+1).
화합물 243a: MeOH(10㎖) 중 화합물 242a(183㎎, 0.379 m㏖)의 용액에 탄산칼륨(105㎎, 0.758 m㏖)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 이어서, 55℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 60% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 243a(136㎎, 74% 수율)를 황색 유리로서 제공하였다. m/z = 483 (M+1).
T141: 무수 DMF(4㎖) 중 화합물 243a(135㎎, 0.279 m㏖)를 0℃까지 N2 하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(44㎎, 0.15 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(0.23㎖, 2.84 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 KH2PO4로 세척하였다. 유기층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T141(94㎎, 70% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 481 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.53 (dt, J = 6.0, 8.2 Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 2.60 (qd, J = 6.8, 13.6 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 3.9, 8.7 Hz, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.83 (tt, J = 9.1, 13.5 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 240b: 두꺼운 벽 유리 용기에 화합물 229(200㎎, 0.459 m㏖), (6-사이클로프로필피리딘-3-일)보론산(112㎎, 0.687 m㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(53㎎, 0.046 m㏖), 인산칼륨 삼염기성(292㎎, 1.38 m㏖), 1,4-다이옥산(6㎖), 및 물(2㎖)을 주입하였다. 이 혼합물을 N2로 퍼지시켰다. 반응 용기를 밀봉시키고, 110℃에서 23시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 KH2PO4 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 240b(93㎎, 43% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 474 (M+1).
화합물 241b: THF(10㎖) 중 화합물 240b(93㎎, 0.196 m㏖)의 용액을 3.0N 수성 HCl(0.65㎖, 1.95 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 241b(88㎎, 정량적 수율)를 황색 유리로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. m/z = 430 (M+1).
화합물 242b: 에틸 폼에이트(10㎖, 124 m㏖) 중 화합물 241b(88㎎, ≤0.196 m㏖)를 0℃로 냉각시켰다. 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 5.4M, 0.38㎖, 2.05 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 얻어진 생성물을 EtOH(10㎖)에 용해시켰다. 6.0N 수성 HCl(0.34㎖, 2.04 m㏖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(21㎎, 0.302 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 21시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 242b(90㎎, 정량적 수율)를 황색 유리로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. m/z = 455 (M+1).
화합물 243b: MeOH(10㎖) 중 화합물 242b(90㎎, ≤0.196 m㏖)의 용액을 탄산칼륨(55㎎, 0.40 m㏖)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서, 50℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 60% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 243b(58㎎, 65% 수율)를 황색 유리로서 제공하였다. m/z = 455 (M+1).
T142: 무수 DMF(3㎖) 중 화합물 243b(57㎎, 0.125 m㏖)를 0℃까지 N2 하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(19.6㎎, 0.069 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(0.10㎖, 1.24 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 KH2PO4로 세척하였다. 유기층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T142(45㎎, 79% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 453 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 0.8, 2.3 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 0.7, 2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 6.0, 8.1 Hz, 1H), 7.17 (ddt, J = 0.9, 2.5, 8.4 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 0.7, 8.1 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J = 0.9, 2.1, 7.9 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 2.2, 8.9 Hz, 1H), 2.59 (qd, J = 6.8, 13.5 Hz, 1H), 2.51 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.99 (m, 4H).
화합물 240c: 두꺼운 벽 유리 용기에 화합물 229(183㎎, 0.420 m㏖), (3-몰폴리노페닐)보론산(131㎎, 0.633 m㏖), 인산칼륨 삼염기성(268㎎, 1.26 m㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(48.5㎎, 0.042 m㏖), 1,4-다이옥산(3㎖), 및 물(1㎖)을 주입하였다. 이 혼합물을 N2로 퍼지시켰다. 반응 용기를 밀봉시키고, 110℃에서 17시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 생성물이 석출되었다. 이 혼합물을 Celite®의 플러그를 통해서 여과시키고, EtOAc로 세척하였다. 여과액 및 EtOAc 세척액을 폐기하였다. 필터 케이크를 CH2Cl2로 철저하게 세척하였다. CH2Cl2 여과액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 240c(151㎎, 69% 수율)를 백색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. m/z = 518 (M+1).
화합물 241c: THF(20㎖) 중 화합물 240c(151㎎, 0.292 m㏖)의 용액을 3.0N 수성 HCl(0.97㎖, 2.91 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2와 포화 수성 NaHCO3 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 241c(121㎎, 87% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. m/z = 474 (M+1).
화합물 242c: 에틸 폼에이트(15㎖, 186 m㏖) 중 화합물 241c(120㎎, 0.253 m㏖)를 0℃로 냉각시켰다. 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 5.4M, 0.47㎖, 2.54 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 얻어진 생성물을 EtOH(15㎖)에 용해시켰다. 6.0N 수성 HCl(0.42㎖, 2.52 m㏖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(26㎎, 0.37 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 242c(126㎎, 정량적 수율)를 유리로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. m/z = 499 (M+1).
화합물 243c: MeOH(15㎖) 중 화합물 242c(125㎎, 0.251 m㏖)의 용액을 탄산칼륨(69㎎, 0.50 m㏖)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 243c(84㎎, 67% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 499 (M+1).
T143: 질소하에 무수 톨루엔(15㎖) 중 화합물 243c(83㎎, 0.17 m㏖)의 용액을 DDQ(49㎎, 0.22 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. 얻어진 생성물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 T143(30㎎, 36% 수율)을 오렌지색 고체로서 제공하였다. m/z = 497 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 7.40 (dt, J = 6.1, 8.2 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.94 (td, J = 2.2, 9.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.73 (td, J = 1.2, 7.7 Hz, 1H), 3.82 (m, 4H), 3.05 (m, 4H), 2.55 (m, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.82 (tt, J = 8.3, 13.2 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 240d: 두꺼운 벽 유리 용기에 화합물 229(170㎎, 0.390 m㏖), 2-(사이클로프로필피리딘-4-일)보론산(95㎎, 0.58 m㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(45㎎, 0.039 m㏖), 인산칼륨 삼염기성(248㎎, 1.17 m㏖), 1,4-다이옥산(3㎖) 및 물(1㎖)을 주입하였다. 이 혼합물을 N2로 퍼지시켰다. 반응 용기를 밀봉시키고, 110℃에서 19시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 240d(79㎎, 43% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 474 (M+1).
화합물 241d: THF(20㎖) 중 화합물 240d(114㎎, 0.241 m㏖)의 용액을 3.0N 수성 HCl(0.80㎖, 2.40 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 241d(121㎎, 정량적 수율)를 황색 유리로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. m/z = 430 (M+1).
화합물 242d: 에틸 폼에이트(15㎖, 186 m㏖) 중 화합물 241d(120㎎, ≤0.241 m㏖)를 0℃로 냉각시켰다. 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 5.4M, 0.52㎖, 2.81 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 26시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 얻어진 생성물을 EtOH(15㎖)에 용해시켰다. 6.0N 수성 HCl(0.47㎖, 2.82 m㏖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(29㎎, 0.42 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 242d(152㎎, 정량적 수율)를 갈색 점성 오일로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. m/z = 455 (M+1).
화합물 243d: MeOH(20㎖) 중 화합물 242d(150㎎, < 0.241 m㏖)의 용액을 탄산칼륨(91㎎, 0.66 m㏖)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 이어서, 50℃에서 5.5시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 243d(50㎎, 46% 수율)를 황색 유리로서 제공하였다. m/z = 455 (M+1).
T144: 무수 DMF(3㎖) 중 화합물 243d(50㎎, 0.11 m㏖)를 0℃까지 N2 하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(17㎎, 0.059 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(0.09㎖, 1.11 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 KH2PO4로 세척하였다. 유기층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T144(34㎎, 68% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 453 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 6.0, 8.1 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 1.7, 5.2 Hz, 1H), 2.59 (qd, J = 6.8, 13.5 Hz, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.82 (tt, J = 8.8, 13.3 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93 (m, 4H).
화합물 244: EtOH(33㎖) 중 화합물 222(1.665g, 4.82 m㏖)의 혼합물에 아세트산암모늄(3.716g, 48.20 m㏖) 및 3-브로모벤즈알데하이드(1.784g, 9.64 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 N2 하에 실온에서 60시간 동안 교반하고, 이어서, 24시간 동안 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(60㎖)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3(2×30㎖) 및 물(30㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 244(1.815g, 74% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 511/513 (M+1).
화합물 245: THF(90㎖) 중 화합물 244(1.815g, 3.55 m㏖)의 용액을 3N 수성 HCl(11.5㎖, 34.5 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 N2 하에 20시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 0℃로 냉각시켰다. 1N 수성 NaOH(35㎖, 35 m㏖) 및 포화 수성 NaHCO3(30㎖)를 순차 첨가하였다. 유기층을 분리시켰다. 수성층을 CH2Cl2(2×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 245(1.538g, 93% 수율)를 적색 고체로서 제공하였다. m/z = 467/469 (M+1).
화합물 246: 에틸 폼에이트(1.6㎖, 19.89 m㏖) 중 화합물 245(300㎎, 0.64 m㏖)의 용액을 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 25 중량%, 1.47㎖, 6.42 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 0℃로 냉각시켰다. 6N 수성 HCl(1.07㎖, 6.42 m㏖),　EtOH(6.5㎖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(67㎎, 0.96 m㏖)를 순차 첨가하였다. 이 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(2×20㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 246(170㎎, 54% 수율)을 연갈색 고체로서 제공하였다. m/z = 492/494 (M+1).
화합물 247: MeOH(3.5㎖) 중 화합물 246(170㎎, 0.35 m㏖)의 용액에 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 25 중량%, 0.158㎖, 0.69 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 N2 하에 55℃에서 3시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 10% 수성 NaH2PO4(10㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 EtOAc(2×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 247(158㎎, 93% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 492/494 (M+1).
T145: 화합물 247(80㎎, 0.16 m㏖) 및 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(23㎎, 0.081 m㏖)을 플라스크에 칭량해넣고, 0℃까지 N2 하에 냉각시켰다. DMF(1.6㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 피리딘(39㎕, 0.49 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 55℃에서 4시간 동안 그리고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 EtOAc(20㎖)로 희석시키고, 물(3×15㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 80% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T145(19㎎, 24% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 490/492 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 7.63 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.18 (ddt, J = 0.9, 2.6, 8.4 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 1.4, 7.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J = 0.9, 2.0, 7.9 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 2.55 (m, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.82 (tt, J = 9.2, 13.1 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 248a: 화합물 247(74.6㎎, 0.152 m㏖), 피리딘-4-일보론산(27.9㎎, 0.227 m㏖), K3PO4(96.5㎎, 0.455 m㏖) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(8.8㎎, 0.0076 m㏖)을 마이크로파 바이알에 칭량해 넣었다. 1,4-다이옥산(1㎖) 및 DMF(0.5㎖)의 혼합물에 N2를 5분 동안 살포하고, 이를 첨가하였다. 이 혼합물에 N2를 5분 동안 살포하고, 이어서, Biotage 마이크로파 합성기에서 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 혼합물을 EtOAc(20㎖)와 10% NaH2PO4(10㎖) 간에 분배시켰다. 유기층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc(2×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 100% 아세톤으로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 248a(59㎎, 79% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 491 (M+1).
T146: 화합물 248a(56㎎, 0.11 m㏖) 및 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(16㎎, 0.056 m㏖)을 플라스크에 칭량해 넣고 0℃까지 N2 하에 냉각시켰다. DMF(1.1㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 피리딘(28㎕, 0.35 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 55℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 EtOAc(20㎖)로 희석시키고, 물(3×15㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고; 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 80% 아세톤으로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T146(43㎎, 77% 수율)을 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 489 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.64 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.47 (dt, J = 6.1, 8.2 Hz, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.21 (ddt, J = 0.9, 2.5, 8.3 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.99 (td, J = 2.2, 8.9 Hz, 1H), 2.58 (m, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.84 (tt, J = 9.0, 13.2 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 248b: 화합물 247(85㎎, 0.17 m㏖), 피리미딘-5-일보론산(32㎎, 0.26 m㏖), K3PO4(110㎎, 0.52 m㏖) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(10㎎, 0.0086 m㏖)을 마이크로파 바이알에 칭량하였다. 1,4-다이옥산(1㎖)과 DMF(0.5㎖)의 혼합물에 N2를 5분 동안 살포하고 첨가하였다. 이 혼합물에 N2를 더욱 5분 동안 살포하고, 이어서, Biotage 마이크로파 합성기에서 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 혼합물을 EtOAc(20㎖)와 10% NaH2PO4(10㎖) 간에 분배시켰다. 유기층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc(2×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 100% 아세톤으로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 248b(73㎎, 86% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 492 (M+1).
T147: DMF(2㎖) 중 화합물 248b(70㎎, 0.14 m㏖)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(20㎎, 0.071 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 피리딘(34㎕, 0.43 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 55℃에서 하룻밤 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 부분적으로 정제된 생성물을 제공하고, 재차 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 0% 내지 30% 아세톤으로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T147(25㎎, 36% 수율)을 연분홍색 고체로서 제공하였다. m/z = 490 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.46 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.98 (td, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 2.57 (m, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 248c: 화합물 248c(회백색 고체, 75㎎, 85% 수율)는 화합물 248b의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 247(85㎎, 0.17 m㏖), (5-플루오로피리딘-3-일)보론산(36㎎, 0.26 m㏖), K3PO4(110㎎, 0.52 m㏖) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(10㎎, 0.0086 m㏖)으로부터 합성하였다. 화합물 248c를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 100% 아세톤으로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 509 (M+1).
T148: DMF(2㎖) 중 화합물 248c(75㎎, 0.15 m㏖)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(21㎎, 0.074 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 피리딘(35㎕, 0.44 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 55℃에서 하룻밤 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 0% 내지 50% 아세톤으로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T148(30㎎, 40% 수율)를 연분홍색 고체로서 제공하였다. m/z = 507 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.44 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.44 (m, 5H), 7.22 (ddt, J = 0.9, 2.5, 8.4 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 0.9, 2.0, 7.9 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H), 2.58 (m, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 248d: 화합물 248d(회백색 고체, 46㎎, 54% 수율)는 화합물 248b의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 247(85㎎, 0.17 m㏖), (1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산(33㎎, 0.26 m㏖), K3PO4(110㎎, 0.52 m㏖) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(10㎎, 0.0086 m㏖)으로부터 합성하였다. 화합물 248d를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 0% 내지 50% 아세톤으로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 494 (M+1).
T149: DMF(2㎖) 중 화합물 248d(46㎎, 0.093 m㏖)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(13㎎, 0.047 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 피리딘(22㎎, 0.28 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 55℃에서 하룻밤 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 0% 내지 50% 아세톤으로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T149(18㎎, 39% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 492 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (ddt, J = 0.9, 2.6, 8.3 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.01 (ddd, J = 1.0, 2.0, 7.9 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 2.3, 8.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.56 (m, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 248e: 화합물 248e(회백색 고체, 60㎎, 77% 수율)는 화합물 248a의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 247(75㎎, 0.15 m㏖), (3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)보론산(32㎎, 0.23 m㏖), K3PO4(97㎎, 0.46 m㏖), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(8.8㎎, 0.0076 m㏖)으로부터 합성하였다. 이 반응 혼합물을 Biotage 마이크로파 합성기에서 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 화합물 248e를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 0% 내지 50% 아세톤으로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 509 (M+1).
T150: DMF(2㎖) 중 화합물 248e(60㎎, 0.12 m㏖)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(17㎎, 0.059 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 피리딘(28㎎, 0.35 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 55℃에서 하룻밤 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 0% 내지 50% 아세톤으로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T150(27㎎, 45% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 507 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 7.53 (ddd, J = 1.2, 1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.10 (t, J = 0.6, 1.8 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 0.9, 2.0, 7.9 Hz, 1H), 6.96 (td, J = 2.3, 8.9 Hz, 1H), 2.55 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 248f: 화합물 248f(회백색 고체, 51㎎, 60% 수율)는 화합물 248b의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 화합물 247(85㎎, 0.17 m㏖), (1-메틸-1H-피라졸-5-일)보론산(33㎎, 0.26 m㏖), K3PO4(110㎎, 0.52 m㏖) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(10㎎, 0.0086 m㏖)으로부터 합성하였다. 화합물 248f를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 0% 내지 50% 아세톤으로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 494 (M+1).
T151: DMF(2㎖) 중 화합물 248f(51㎎, 0.10 m㏖)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(15㎎, 0.052 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 피리딘(25㎎, 0.31 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 55℃에서 하룻밤 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 0% 내지 50% 아세톤으로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T151(34㎎, 67% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 492 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 7.7, 8.2 Hz, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.18 (ddt, J = 0.9, 2.5, 8.4 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 0.9, 2.1, 7.9 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.56 (m, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 249: 벤젠 중 화합물 173(0.33g, 1.31 m㏖), 3-아미노피리딘(0.18g, 1.91 m㏖) 및 촉매량의 p-톨루엔설폰산 일수화물의 혼합물을 물의 제거를 위하여 딘 스타크 트랩을 이용해서 하룻밤 환류시켰다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc(50㎖)와 포화 수성 KH2PO4(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3(50㎖) 및 포화 수성 NaCl(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% 내지 100% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 249(0.14g, 33% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 329 (M+1).
화합물 250: 두꺼운 벽 유리 용기에 화합물 249(600㎎, 1.82 m㏖) 및 EtOH(22㎖). 아세트산암모늄(1.44g, 18.68 m㏖) 및 37% 수성 포르말린 용액(0.74㎖, 9.10 m㏖)을 주입하였다. 용기를 밀봉하고, 이 반응 혼합물을 60℃에서 17시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc 중 8% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 250(529㎎, 86% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. m/z 340 (M+1).
화합물 251: 0℃에서 질소하에 무수 아세토나이트릴(25㎖) 중 화합물 250(528㎎, 1.56 m㏖)의 용액에 N-브로모석신이미드(333㎎, 1.87 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 유지시키고, 이어서, 실온까지 가온시켰다. 2.5시간 후에, 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 251(669㎎, 정량적 수율)을 황갈색 고체로서 제공하였다. m/z = 418/420 (M+1).
화합물 252a: 두꺼운 벽 유리 용기에 화합물 251(250㎎, 0.597 m㏖), 4-바이페닐보론산(177㎎, 0.894 m㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)(69㎎, 0.060 m㏖), 인산칼륨 삼염기성(380㎎, 1.79 m㏖), 1,4-다이옥산(6㎖) 및 물(2㎖)을 주입하였다. 용기를 N2로 퍼지시키고, 이어서, 밀봉하였다. 이 반응 혼합물을 110℃에서 21시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, Celite®의 플러그를 통해서 여과시켰다. 여과액을 포화 수성 KH2PO4 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 60% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 252a(208㎎, 71% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 492 (M+1).
화합물 253a: THF(15㎖) 중 화합물 252a(205㎎, 0.416 m㏖)의 용액을 3.0N 수성 HCl(1.38㎖, 4.14 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 26시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 253a(178㎎, 96% 수율)를 백색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. m/z = 448 (M+1).
화합물 254a: 에틸 폼에이트(24㎖, 298 m㏖) 중 화합물 253a(178㎎, 0.398 m㏖)를 0℃로 냉각시켰다. 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 5.4M, 0.74㎖, 4.00 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 얻어진 생성물을 EtOH(15㎖)에 용해시켰다. 6.0N 수성 HCl(0.66㎖, 3.96 m㏖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(41㎎, 0.59 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 254a(191㎎, 정량적)를 유리로서 제공하였으며, 이것 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. m/z = 473 (M+1).
화합물 255a: MeOH(10㎖) 중 254a(190㎎, < 0.398 m㏖)의 용액을 탄산칼륨(111㎎, 0.804 m㏖)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서, 55℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 255a(157㎎, 83% 수율)를 유리로서 제공하였다. m/z = 473 (M+1).
T152: 무수 DMF(3㎖) 중 화합물 255a(155㎎, 0.328 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(52㎎, 0.182 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.27㎖, 3.34 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 KH2PO4로 세척하였다. 유기층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T152(117㎎, 76% 수율)를 오렌지색 고체로서 제공하였다. m/z = 471 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 0.8, 2.5 Hz, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.50 (m, 2H), 7.40 (m, 6H), 2.57 (m, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 252b: 화합물 252b(백색 고체, 187㎎, 68% 수율)는 화합물 252a의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 1,4-다이옥산(6㎖) 및 물(2㎖) 중 화합물 251(250㎎, 0.597 m㏖), 4-아이소프로필페닐보론산(147㎎, 0.896 m㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(69㎎, 0.060 m㏖), 인산칼륨 삼염기성(380㎎, 1.79 m㏖)으로부터 합성하였다. 이 반응 혼합물을 110℃에서 23시간 동안 가열하였다. 화합물 252b를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 60% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 458 (M+1).
화합물 253b: THF(15㎖) 중 화합물 252b(184㎎, 0.402 m㏖)의 용액을 3.0N 수성 HCl(1.34㎖, 4.02 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 27시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 253b(160㎎, 96% 수율)를 투명한 유리로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. m/z = 414 (M+1).
화합물 254b: 에틸 폼에이트(22㎖, 273 m㏖) 중 화합물 253b(160㎎, 0.386 m㏖)를 0℃로 냉각시켰다. 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 5.4M, 0.71㎖, 3.83 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 얻어진 생성물을 EtOH(15㎖)에 용해시켰다. 6.0N 수성 HCl(0.64㎖, 3.84 m㏖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(40㎎, 0.58 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 254b(175㎎, 정량적)를 유리로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. m/z = 439 (M+1).
화합물 255b: MeOH(10㎖) 중 254b(174㎎, ≤0.386 m㏖)의 용액을 탄산칼륨(109㎎, 0.790 m㏖)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서, 55℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 255b(147㎎, 87% 수율)를 유리로서 제공하였다. m/z = 439 (M+1).
T153: 무수 DMF(3㎖) 중 화합물 255b(145㎎, 0.331 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(52㎎, 0.182 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.27㎖, 3.34 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 KH2PO4로 세척하였다. 유기층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T153(110㎎, 76% 수율)을 오렌지색 고체로서 제공하였다. m/z = 437 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (m, 2H), 8.51 (dd, J = 0.7, 2.6 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 1.6, 2.5, 8.1 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 0.8, 4.8, 8.1 Hz, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 2.85 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.56 (m, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
화합물 252c: 화합물 252c(백색 고체, 246㎎, 74% 수율)는 화합물 252a의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 1,4-다이옥산(6㎖) 및 물(2㎖) 중 화합물 251(300㎎, 0.717 m㏖), 퀴놀린-4-보론산(186㎎, 1.075 m㏖), 테트라키스(트라이페닐-포스핀)팔라듐(0)(83㎎, 0.072 m㏖), 인산칼륨 삼염기성(456㎎, 2.15 m㏖)으로부터 합성하였다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 가열하였다. 화합물 252c를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc 중 10% MeOH로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 467 (M+1).
화합물 253c: THF(25㎖) 중 화합물 252c(245㎎, 0.525 m㏖)의 용액을 3.0N 수성 HCl(1.75㎖, 5.25 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 253c(210㎎, 95% 수율)를 유리로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. m/z = 423 (M+1).
화합물 254c: 에틸 폼에이트(28㎖, 348 m㏖) 중 화합물 253c(210㎎, 0.497 m㏖)를 0℃로 냉각시켰다. 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 5.4M, 0.92㎖, 4.97 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 얻어진 생성물을 EtOH(18㎖)에 용해시켰다. 6.0N 수성 HCl(0.83㎖, 4.98 m㏖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(52㎎, 0.75 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 254c(213㎎, 96% 수율)를 황색 유리로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. m/z = 448 (M+1).
화합물 255c: MeOH(10㎖) 중 254c(212㎎, 0.474 m㏖)의 용액을 탄산칼륨(131㎎, 0.949 m㏖)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서, 55℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc 중 11% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 255c(182㎎, 86% 수율)를 황색 유리로서 제공하였다. m/z = 448 (M+1).
T154: 무수 DMF(3㎖) 중 화합물 255c(180㎎, 0.402 m㏖)의 용액에 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(63㎎, 0.220 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.33㎖, 4.08 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 KH2PO4로 세척하였다. 유기층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc 중 10% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T154(104㎎, 58% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 446 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 0.8, 2.6 Hz, 1H), 8.23 (ddd, J = 0.7, 1.5, 8.4 Hz, 1H), 8.13 (ddd, J = 0.6, 1.3, 8.4 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 1.5, 6.9, 8.4 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 1.3, 6.9, 8.3 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 1.6, 2.6, 8.1 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.00 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.65 (m, 3H), 2.27 (dt, J = 2.2, 12.9 Hz, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.91 (ddt, J = 6.8, 10.6, 13.2 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 252d: 화합물 252d(백색 고체, 253㎎, 67% 수율)는 화합물 252a의 합성에 대해서 기재된 것과 동일한 절차를 이용해서 1,4-다이옥산(6㎖) 및 물(2㎖) 중 화합물 251(320㎎, 0.764 m㏖), 3-바이페닐보론산(227㎎, 1.14 m㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(88㎎, 0.076 m㏖), 인산칼륨 삼염기성(486㎎, 2.29 m㏖)으로부터 합성하였다. 이 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 화합물 252d를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 60% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켰다. m/z = 492 (M+1).
화합물 253d: THF(25㎖) 중 화합물 252d(253㎎, 0.514 m㏖)의 용액을 3.0N 수성 HCl(1.71㎖, 5.13 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 253d(230㎎, 정량적 수율)를 유리로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. m/z = 448 (M+1).
화합물 254d: 에틸 폼에이트(32㎖, 398 m㏖) 중 화합물 253d(230㎎, 0.514 m㏖)를 0℃로 냉각시켰다. 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 5.4M, 0.95㎖, 5.13 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고; Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 얻어진 생성물을 EtOH(32㎖)에 용해시켰다. 6.0N 수성 HCl(0.86㎖, 5.16 m㏖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(54㎎, 0.78 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 17시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 254d(254㎎, 정량적 수율)를 황색 유리로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. m/z = 473 (M+1).
화합물 255d: MeOH(20㎖) 중 254d(252㎎, < 0.514 m㏖)의 용액을 탄산칼륨(147㎎, 1.06 m㏖)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 55℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 255d(185㎎, 76% 수율)를 유리로서 제공하였다. m/z = 473 (M+1).
T155: 무수 DMF(3㎖) 중 화합물 255d(147㎎, 0.311 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(49㎎, 0.171 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.25㎖, 3.09 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 KH2PO4로 세척하였다. 유기층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 80% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T155(117㎎, 80% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 471 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 0.8, 2.6 Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 0.5, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.33 (m, 2H), 7.23 (ddd, J = 1.2, 1.8, 7.8 Hz, 1H), 2.58 (m, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 256: 벤젠(50㎖) 중 화합물 173(1.5g, 5.94 m㏖)의 용액에 1-메틸-1H-피라졸-4-아민(0.72g, 7.41 m㏖) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.11g, 0.59 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을, 물의 제거를 위하여 딘스타크 트랩을 이용해서 4일 동안 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 20% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 256(1.0g, 51% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다. m/z = 332 (M+1).
화합물 257a: 무수 EtOH(5㎖) 중 화합물 256(0.23g, 0.69 m㏖)의 혼합물을 4-아이소프로필벤즈알데하이드(0.21g, 1.42 m㏖) 및 아세트산암모늄(0.54g, 7.01 m㏖)으로 순차 처리하였다. 이 용액을 60℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 배산처리하고 여과시켰다. 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 합한 여과액 및 세척액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 257a(283㎎, 88% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 461 (M+1).
화합물 258a: 화합물 257a(0.278g, 0.60 m㏖)를 THF(15㎖)에 장입시켰다. 3N 수성 HCl(9㎖, 27 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 pH 7로 중화시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 258a(0.27g, 정량적 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 417 (M+1).
화합물 259a: 화합물 258a(0.269g, ≤0.60 m㏖)를 에틸 폼에이트(15㎖, 186 m㏖)와 혼합하고, 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량%, 0.46g, 2.55 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 포화 수성 KH2PO4로 처리하여 pH를 5로 조절하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 259a(0.295g, 정량적 수율)를 오렌지색 고체로서 제공하였다. m/z = 445 (M+1).
화합물 260a: EtOH(15㎖) 중 화합물 259a(0.295g, ≤0.60 m㏖)의 혼합물을 하이드록실아민 하이드로클로라이드(91㎎, 1.31 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 50℃에서 하룻밤 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 20% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 260a(0.223g, 84% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 442 (M+1).
화합물 261a: MeOH(10㎖) 중 화합물 260a(0.223g, 0.50 m㏖)의 혼합물을 탄산칼륨(0.279g, 2.02 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 261a(0.168g, 75%)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 442 (M+1).
T156: 무수 DMF(3㎖) 중 화합물 261a(0.166g, 0.38 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(54㎎, 0.19 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.30㎖, 3.71 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 20% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T156(85㎎, 51% 수율)을 오렌지색 고체로서 제공하였다. m/z = 440 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 7.44 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.88 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.53 (m, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.80 (ddt, J = 7.4, 10.2, 13.3 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
화합물 257b: 무수 EtOH(10㎖) 중 화합물 256(0.25g, 0.75 m㏖)의 혼합물을 3-클로로벤즈알데하이드(0.21g, 1.49 m㏖) 및 아세트산암모늄(0.58g, 7.52 m㏖)으로 순차 처리하였다. 이 용액을 60℃에서 하룻밤 동안 교반하고; 실온까지 냉각시키고; 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 배산처리하고 여과시켰다. 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 합한 여과액 및 세척액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 20% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 257b(330㎎, 97% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 453 (M+1).
화합물 258b: 화합물 257b(0.33g, 0.73 m㏖)를 THF(15㎖)에 장입시켰다. 3N 수성 HCl(9㎖, 27 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 pH 7로 중화시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 화합물 258b(0.29g, 97% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 409 (M+1).
화합물 259b: 화합물 258b(0.291g, 0.71 m㏖)를 에틸 폼에이트(15㎖, 186 m㏖)와 혼합하고, 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량%, 0.51g, 2.83 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서, 포화 수성 KH2PO4로 처리하여 pH를 5로 조절하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고; 여과시키고 농축시켜 화합물 259b(0.291g, 94% 수율)를 오렌지색 고체로서 제공하였다. m/z = 437 (M+1).
화합물 260b: EtOH(15㎖) 중 화합물 259b(0.291g, 0.67 m㏖)의 혼합물을 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.102g, 1.47 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 50℃에서 하룻밤 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 20% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 260b(0.171g, 59% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 434 (M+1).
화합물 261b: MeOH(10㎖) 중 화합물 260b(0.171g, 0.39 m㏖)의 혼합물을 탄산칼륨(0.22g, 1.59 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 261b(0.183g, 정량적 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 434 (M+1).
T157: 무수 DMF(4㎖) 중 화합물 261b(0.182g, 0.42 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(60㎎, 0.21 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.40㎖, 4.95 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 20% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T157(120㎎, 66% 수율)을 베이지색 고체로서 제공하였다. m/z = 432 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.45 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.53 (m, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 257c: 무수 EtOH(10㎖) 중 화합물 256(0.25g, 0.75 m㏖)의 혼합물을 3,4-다이클로로벤즈알데하이드(0.26g, 1.49 m㏖) 및 아세트산암모늄(0.58g, 7.52 m㏖)으로 순차 처리하였다. 이 용액을 60℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 배산처리하고 여과시켰다. 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 합한 여과액 및 세척액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 20% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 257c(283㎎, 77% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 487 (M+1).
화합물 258c: 화합물 257c(0.282g, 0.58 m㏖)를 THF(10㎖)에 장입시켰다. 3N 수성 HCl(6㎖, 18 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 pH 7로 중화시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 258c(0.25g, 97% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 443 (M+1).
화합물 259c: 화합물 258c(0.22g, 0.50 m㏖)를 에틸 폼에이트(15㎖, 186 m㏖)와 혼합하고, 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량%, 0.35g, 1.94 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 포화 수성 KH2PO4로 처리하여 pH를 5로 조절하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 259c(0.229g, 98% 수율)를 베이지색 고체로서 제공하였다. m/z = 471 (M+1).
화합물 260c: EtOH(15㎖) 중 화합물 259c(0.229g, 0.49 m㏖)의 혼합물을 하이드록실아민 하이드로클로라이드(75㎎, 1.08 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 50℃에서 하룻밤 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 260c(0.192g, 84% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 468 (M+1).
화합물 261c: MeOH(10㎖) 중 화합물 260c(0.192g, 0.41 m㏖)의 혼합물을 탄산칼륨(0.23g, 1.67 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 20% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 261c(0.182g, 95% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 468 (M+1).
T158: 무수 DMF(4㎖) 중 화합물 261c(0.182g, 0.39 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(60㎎, 0.21 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.40㎖, 4.95 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 그리고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 20% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T158(0.118g, 65% 수율)을 베이지색 고체로서 제공하였다. m/z = 466 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.53 (m, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.80 (ddt, J = 7.3, 10.2, 13.4 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 257d: 무수 EtOH(10㎖) 중 화합물 256(0.225g, 0.68 m㏖)의 혼합물을 3-(피리딘-4-일)벤즈알데하이드(0.25g, 1.36 m㏖) 및 아세트산암모늄(0.52g, 6.75 m㏖)으로 순차 처리하였다. 이 용액을 60℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 배산처리하고 여과시켰다. 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 합한 여과액 및 세척액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 20% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 257d(300㎎, 89% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 496 (M+1).
화합물 258d: 화합물 257d(0.30g, 0.61 m㏖)를 THF(15㎖)에 장입시켰다. 3N 수성 HCl(9㎖, 27 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 pH 7로 중화시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 258d(0.30g, 정량적 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 452 (M+1).
화합물 259d: 화합물 258d(0.30g, ≤0.61 m㏖)를 에틸 폼에이트(15㎖, 186 m㏖)와 혼합하고, 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량%, 0.55g, 3.05 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 포화 수성 KH2PO4로 처리하여 pH를 5로 조절하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 259d(0.32g, 정량적 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 480 (M+1).
화합물 260d: EtOH(15㎖) 중 화합물 259d(0.32g, ≤0.61 m㏖)의 혼합물을 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.12g, 1.72 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 50℃에서 하룻밤 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc 중 5% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 260d(0.148g, 51% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 477 (M+1).
화합물 261d: MeOH(10㎖) 중 화합물 260d(0.148g, 0.31 m㏖)의 혼합물을 탄산칼륨(0.17g, 1.23 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 20% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 261d(0.148g, 100% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 477 (M+1).
T159: 무수 DMF(3㎖) 중 화합물 261d(0.148g, 0.31 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(44㎎, 0.15 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.40㎖, 4.95 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc 중 10% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T159(48㎎, 33% 수율)를 오렌지색 고체로서 제공하였다. m/z = 475 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (m, 3H), 7.81 (m, 1H), 7.48 (m, 6H), 7.35 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.55 (m, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 262: 무수 EtOH(5㎖) 중 화합물 256(0.25g, 0.75 m㏖)의 용액을 폼알데하이드(수중 37 중량%, 0.122g, 1.50 m㏖) 및 아세트산암모늄(0.58g, 7.52 m㏖)으로 순차 처리하였다. 이 용액을 60℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 배산처리하고 여과시켰다. 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 합한 여과액 및 세척액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc 중 10% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 262(200㎎, 78% 수율)를 점성 오일로서 제공하였다. m/z = 343 (M+1).
화합물 263: 화합물 262(200㎎, 0.58 m㏖)를 아세토나이트릴(18㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 아세토나이트릴(5㎖) 중 N-브로모석신이미드(0.108g, 0.61 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 점차로 실온까지 가온시키고, 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 20% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 263(0.26g, 정량적 수율)을 황갈색 고체로서 제공하였다. m/z = 421/423 (M+1).
화합물 264: 반응 용기에 화합물 263(0.26g, ≤0.58 m㏖) 및 다이메톡시에탄(20㎖)을 주입하였다. (2-몰폴리노피리딘-4-일)보론산(0.16g, 0.77 m㏖), 탄산칼륨(0.25g, 1.81 m㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.15g, 0.13 m㏖) 및 물(5㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 퍼지시켰다. 반응 용기를 밀봉시키고, 90℃에서 하룻밤 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 염수 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc 중 10% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 264(0.196g, 67% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 505 (M+1).
화합물 265: 화합물 264(0.194g, 0.38 m㏖)를 THF(8㎖)에 장입시켰다. 3N 수성 HCl(5㎖, 15 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 pH 7로 중화시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 265(0.179g, 정량적 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 461 (M+1).
화합물 266: 화합물 265(0.177g, 0.38 m㏖)를 에틸 폼에이트(12㎖, 149 m㏖)와 혼합하고, 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량%, 0.28g, 1.55 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 포화 수성 KH2PO4로 처리하여 pH를 5로 조절하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 266(0.185g, 99% 수율)을 오렌지색 고체로서 제공하였다. m/z = 489 (M+1).
화합물 267: EtOH(10㎖) 중 화합물 266 (0.185g, 0.38 m㏖)의 혼합물을 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.12g, 1.73 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 50℃에서 하룻밤 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc 중 5% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 267(0.140g, 76% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 486 (M+1).
화합물 268: MeOH(10㎖) 중 화합물 267(0.138g, 0.28 m㏖)의 혼합물을 탄산칼륨(0.16g, 1.16 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 268(0.135g, 98% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 486 (M+1).
T160: 무수 DMF(3㎖) 중 화합물 268(0.132g, 0.27 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(39㎎, 0.14 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.30㎖, 3.71 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 그리고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T160(58㎎, 45% 수율)을 베이지색 고체로서 제공하였다. m/z = 484 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 0.8, 5.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 1.3, 5.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (m, 4H), 3.50 (m, 4H), 2.52 (m, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 269a: 톨루엔(5㎖) 중 화합물 173(100㎎, 0.396 m㏖)의 혼합물을 45℃까지 가열하고, 사이클로프로필아민(45㎎, 0.79 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 45℃에서 19시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 269a(96㎎, 83% 수율)를 점성 황색 오일로서 제공하였다. m/z = 292 (M+1).
화합물 270a: EtOH(10㎖) 중 화합물 269a(93㎎, 0.319 m㏖)의 용액을 4-아이소프로필벤즈알데하이드(95㎎, 0.641 m㏖) 및 아세트산암모늄(246㎎, 3.19 m㏖)으로 순차 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 10% 내지 100% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 270a(147㎎, 정량적 수율)를 백색 유리로서 제공하였다. m/z = 421 (M+1).
화합물 271a: THF(10㎖) 중 화합물 270a(143㎎, < 0.319 m㏖)의 용액을 3.0N 수성 HCl(1.13㎖, 3.39 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 271a(123㎎, 정량적 수율)를 투명한 유리로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. m/z = 377 (M+1).
화합물 272a: 0℃에서 에틸 폼에이트(15㎖, 186 m㏖) 중 화합물 271a(122㎎, < 0.319 m㏖)의 용액을 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 5.4M, 0.60㎖, 3.24 m㏖). 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 EtOH(15㎖)에 용해시키고, 6.0N 수성 HCl(0.54㎖, 3.24 m㏖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(34㎎, 0.49 m㏖)로 순차 처리하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 272a(118㎎, 92% 수율)를 유리로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. m/z = 402 (M+1).
화합물 273a: MeOH(10㎖) 중 화합물 272a(117㎎, 0.291 m㏖)의 용액을 탄산칼륨(81㎎, 0.59 m㏖)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반하고, 이어서, 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 273a(78㎎, 67% 수율)를 투명한 유리로서 제공하였다.m/z = 402 (M+1).
T161: 무수 DMF(3㎖) 중 273a(77㎎, 0.19 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(30㎎, 0.10 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.15㎖, 1.86 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 KH2PO4로 세척하였다. 유기층을 분리시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T161(60㎎, 79% 수율)을 오렌지색 고체로서 제공하였다. m/z = 400 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 3.21 (tt, J = 3.9, 7.0 Hz, 1H), 2.95 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.86 (ddd, J = 1.2, 6.2, 16.5 Hz, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.56 (qd, J = 6.8, 13.5 Hz, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.82 (tdd, J = 6.3, 12.8, 19.1 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.96 (m, 2H), 0.68 (m, 1H), 0.58 (m, 1H).
화합물 269b: 압력 용기에 화합물 173(500㎎, 1.98 m㏖), 아이소프로필아민(0.32㎖, 3.72 m㏖) 및 톨루엔(10㎖)을 주입하였다. 용기를 밀봉하고, 이 반응 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 핵산 중 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 269b(464㎎, 80% 수율)를 황색 점성 오일로서 제공하였으며, 이것은 정치시 고형화되었다. m/z = 294 (M+1).
화합물 270b: EtOH(30㎖) 중 화합물 269b(342㎎, 1.16 m㏖)의 용액을 4-아이소프로필벤즈알데하이드(345㎎, 2.33 m㏖) 및 아세트산암모늄(894㎎, 11.60 m㏖)으로 순차 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하고, 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 270b(142㎎, 29% 수율)를 연황색 유리로서 제공하였다. m/z = 423 (M+1).
화합물 271b: THF(20㎖) 중 화합물 270b(214㎎, 0.506 m㏖)의 용액을 3.0N 수성 HCl(1.69㎖, 5.07 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 271b(176㎎, 92%)를 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. m/z = 379 (M+1).
화합물 272b: 0℃에서 에틸 폼에이트(20㎖, 249 m㏖) 중 화합물 271b(176㎎, 0.465 m㏖)의 용액을 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 5.4M, 0.86㎖, 4.64 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 EtOH(20㎖)에 용해시키고, 6.0N 수성 HCl(0.78㎖, 4.68 m㏖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(48㎎, 0.69 m㏖)로 순차 처리하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고; Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 272b(192㎎, 정량적 수율)를 황색 유리로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. m/z = 404 (M+1).
화합물 273b: MeOH(20㎖) 중 화합물 272b(191㎎, 0.473 m㏖)의 용액을 탄산칼륨(131㎎, 0.946 m㏖)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 273b(113㎎, 59% 수율)를 백색 유리로서 제공하였다. m/z = 404 (M+1).
T162: 무수 DMF(3㎖) 중 화합물 273b(112㎎, 0.277 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(43.6㎎, 0.153 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.22㎖, 2.72 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 KH2PO4로 세척하였다. 유기층을 분리시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 핵산 중 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T162(86㎎, 77% 수율)를 오렌지색 고체로서 제공하였다. m/z = 402 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 4.57 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.82 (ddd, J = 6.4, 11.1, 15.9 Hz, 1H), 2.56 (qd, J = 6.8, 13.5 Hz, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.84 (ddt, J = 6.2, 11.1, 13.1 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
화합물 269c: 밀봉된 바이알에서, 벤젠(10㎖) 중 화합물 173(0.36g, 1.43 m㏖) 및 메틸아민(수중 40 중량%, 0.23g, 2.96 m㏖)의 용액을 N2로 플러싱하였다. 바이알을 밀봉하고 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 포화 수성 KH2PO4(50㎖)와 EtOAc(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 269c(0.29g, 76% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. m/z = 266 (M+1).
화합물 270c: 밀봉된 바이알에서, EtOH(5㎖) 중 화합물 269c(0.29g, 1.09 m㏖) 및 4-아이소프로필벤즈알데하이드(0.33g, 2.23 m㏖)의 용액을 아세트산암모늄(0.84g, 10.90 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 N2로 플러싱하였다. 바이알을 밀봉하고 60℃에서 하룻밤 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 실온에서 N2 하에 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 Celite®의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 270c(0.40g, 93% 수율)를 연황색 왁스질 고체로서 제공하였다. m/z = 395 (M+1).
화합물 271c: MeOH(25㎖) 중 화합물 270c(0.40g, 1.01 m㏖) 및 3N 수성 HCl(3.4㎖, 10.2 m㏖)의 용액을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 10% 수성 NH4OH(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 271c(0.33g, 93% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 351 (M+1).
화합물 272c: 에틸 폼에이트(10㎖, 124 m㏖) 중 화합물 271c(0.33g, 0.94 m㏖)의 용액을 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량% 용액, 0.90㎖, 4.80 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 272c(0.35g, 98% 수율)를 황갈색 고체로서 제공하였다. m/z = 379 (M+1).
화합물 273c: EtOH(5㎖) 중 화합물 272c(0.35g, 0.92 m㏖) 및 아세트산(0.53㎖, 9.26 m㏖)의 용액을 하이드록실아민 하이드로클로라이드(96㎎, 1.38 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 60℃에서 N2 하에 2시간 동안 가열하고, 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 273c(0.33g, 95% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 376 (M+1).
화합물 274c: MeOH(20㎖) 중 화합물 273c(0.33g, 0.88 m㏖)의 용액을 탄산칼륨(0.61g, 4.42 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 N2 하에 16시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고; MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 274c(0.23g, 70% 수율)를 연황색 발포성 고체로서 제공하였다. m/z = 376 (M+1).
T163: 0℃에서 N2 하에 탈기된 DMF(4㎖) 중 화합물 274c(0.23g, 0.61 m㏖)의 교반 중인 용액에 탈기된 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(96㎎, 0.34 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(0.50㎖, 6.18 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T163(130㎎, 57% 수율)을 황등색 고체로서 제공하였다. m/z = 374 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.96 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.65 (m, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
화합물 269d: 밀봉된 바이알에서, 벤젠(10㎖) 중 화합물 173(0.35g, 1.39 m㏖) 및 2-메톡시에틸아민(0.21g, 2.80 m㏖)의 용액을 N2로 플러싱하였다. 바이알을 밀봉하고 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 포화 수성 KH2PO4(50㎖)와 EtOAc(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 25% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 269d(0.30g, 70% 수율)를 연황색 오일로서 제공하였다. m/z = 310 (M+1).
화합물 270d: 밀봉된 바이알에서, EtOH(5㎖) 중 화합물 269d(0.30g, 0.97 m㏖) 및 4-아이소프로필벤즈알데하이드(0.29g, 1.96 m㏖)의 용액을 아세트산암모늄(0.75g, 9.73 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 N2로 플러싱하였다. 바이알을 밀봉하고 60℃에서 하룻밤 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 실온에서 N2 하에 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 Celite®의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 75% 내지 100% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 270d(0.32g, 75% 수율)를 연황색 왁스질 고체로서 제공하였다. m/z = 439 (M+1).
화합물 271d: MeOH(25㎖) 중 화합물 270d(0.32g, 0.73 m㏖) 및 3N 수성 HCl(2.4㎖, 7.2 m㏖)의 용액을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 10% 수성 NH4OH(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 271d(0.27g, 94% 수율)를 황갈색 고체로서 제공하였다. m/z = 395 (M+1).
화합물 272d: 에틸 폼에이트(10㎖, 124 m㏖) 중 화합물 271d(0.27g, 0.68 m㏖)의 용액을 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량% 용액, 0.64㎖, 3.41 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 272d(0.31g, 정량적 수율)를 암황갈색 오일로서 제공하였다. m/z = 423 (M+1).
화합물 273d: EtOH(5㎖) 중 화합물 272d(0.31g, ≤0.68 m㏖) 및 아세트산(0.40㎖, 6.99 m㏖)의 용액을 하이드록실아민 하이드로클로라이드(71㎎, 1.02 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 60℃에서 N2 하에 2시간 동안 가열하고, 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 273d(0.23g, 80% 수율)를 황갈색 고체로서 제공하였다. m/z = 420 (M+1).
화합물 274d: MeOH(20㎖) 중 화합물 273d(0.23g, 0.55 m㏖)의 용액을 탄산칼륨(0.38g, 2.75 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 N2 하에 16시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 274d(0.13g, 57% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 420 (M+1).
T164: 0℃에서 N2 하에 탈기된 DMF(4㎖) 중 화합물 274d(0.13g, 0.31 m㏖)의 교반 중인 용액에 탈기된 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(53㎎, 0.18 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(0.25㎖, 3.09 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T164(100㎎, 77% 수율)를 오렌지색 고체로서 제공하였다. m/z = 418 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 4.11 (td, J = 5.8, 14.8 Hz, 1H), 3.98 (td, J = 5.8, 14.8 Hz, 1H), 3.53 (dt, J = 2.5, 5.7 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.95 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.57 (qd, J = 6.8, 13.4 Hz, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
화합물 269e: 밀봉된 바이알에서, 벤젠(20㎖) 중 화합물 173(0.71g, 2.81 m㏖) 및 2-(벤질옥시)-1-에탄아민(0.85g, 5.62 m㏖)의 용액을 N2로 플러싱하였다. 바이알을 밀봉하고 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 포화 수성 KH2PO4(50㎖)와 EtOAc(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 25% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 269e(0.91g, 84% 수율)를 연황색 오일로서 제공하였다. m/z = 386 (M+1).
화합물 270e: 밀봉된 바이알에서, EtOH(10㎖) 중 화합물 269e(0.91g, 2.36 m㏖) 및 4-아이소프로필벤즈알데하이드(0.70g, 4.72 m㏖)의 용액을 아세트산암모늄(1.82g, 23.61 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 N2로 플러싱하였다. 바이알을 밀봉하고 60℃에서 하룻밤 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 실온에서 N2 하에 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 Celite®의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 270e(1.10g, 91% 수율)를 연황색 오일로서 제공하였다. m/z = 515 (M+1).
화합물 271e: MeOH(100㎖) 중 화합물 270e(1.10g, 2.14 m㏖) 및 3N 수성 HCl(7.1㎖, 21.3 m㏖)의 용액을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 10% 수성 NH4OH(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 271e(0.93g, 92% 수율)를 황갈색 오일로서 제공하였다. m/z = 471(M+1).
화합물 272e: 에틸 폼에이트(10㎖, 124 m㏖) 중 화합물 271e(0.34g, 0.72 m㏖)의 용액을 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량% 용액, 0.68㎖, 3.62 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 272e(0.34g, 94% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 499 (M+1).
화합물 273e: EtOH(5㎖) 중 화합물 272e(0.34g, 0.68 m㏖)와 아세트산(0.40㎖, 6.99 m㏖)의 용액을 하이드록실아민 하이드로클로라이드(71㎎, 1.02 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 60℃에서 N2 하에 2시간 동안 가열하고, 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 273e(0.32g, 95% 수율)를 황갈색 고체로서 제공하였다. m/z = 496 (M+1).
화합물 274e: MeOH(20㎖) 중 화합물 273e(0.32g, 0.64 m㏖)의 용액을 탄산칼륨(0.45g, 3.26 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 N2 하에 16시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 274e(0.21g, 65% 수율)를 황갈색 고체로서 제공하였다. m/z = 496 (M+1).
T165: 0℃에서 N2 하에 탈기된 DMF(4㎖) 중 화합물 274e(0.21g, 0.42 m㏖)의 교반 중인 용액에 탈기된 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(73㎎, 0.26 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(0.34㎖, 4.20 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T165(120㎎, 57% 수율)를 오렌지색 고체로서 제공하였다. m/z = 494 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.28 (m, 5H), 7.13 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.14 (td, J = 5.8, 14.8 Hz, 1H), 4.01 (td, J = 5.6, 14.7 Hz, 1H), 3.59 (m, 2H), 2.94 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.59 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.78 (qd, J = 6.5, 12.9 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
화합물 269f: 밀봉된 바이알에서, 벤젠(20㎖) 중 화합물 173(1.01g, 4.00 m㏖) 및 벤질아민(0.86g, 8.02 m㏖)의 용액을 N2로 플러싱하였다. 바이알을 밀봉하고 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 포화 수성 KH2PO4(50㎖)와 EtOAc(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 25% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 269f(1.10g, 80% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 342 (M+1).
화합물 270f: EtOH(10㎖) 중 화합물 269f(1.10g, 3.22 m㏖) 및 4-아이소프로필벤즈알데하이드(0.95g, 6.41 m㏖)의 용액을 아세트산암모늄(2.48g, 32.17 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 실온에서 N2 하에 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 Celite®의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 270f(1.54g, 정량적 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 471 (M+1).
화합물 271f: MeOH(25㎖) 중 화합물 270f(1.54g, ≤3.22 m㏖)와 3N 수성 HCl(5.5㎖, 16.5 m㏖)의 용액을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 10% 수성 NH4OH(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 271f(1.23g, 90% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 427 (M+1).
화합물 272f: 에틸 폼에이트(10㎖, 124 m㏖) 중 화합물 271f(0.50g, 1.17 m㏖)의 용액을 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량% 용액, 1.10㎖, 5.86 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 272f(0.61g, 정량적 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. m/z = 455 (M+1).
화합물 273f: EtOH(5㎖) 중 화합물 272f(0.61g, ≤1.17 m㏖) 및 아세트산(0.70㎖, 12.23 m㏖)의 용액을 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.13g, 1.87 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 60℃에서 N2 하에 2시간 동안 가열하고, 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 273f(0.51g, 96% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 452 (M+1).
화합물 274f: MeOH(20㎖) 중 화합물 273f(0.51g, 1.13 m㏖)의 용액을 탄산칼륨(0.78g, 5.64 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 N2 하에 16시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 274f(0.53g, 정량적 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 452 (M+1).
T166: 0℃에서 N2 하에 탈기된 DMF(4㎖) 중 화합물 274f(0.15g, 0.33 m㏖)의 교반 중인 용액에 탈기된 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(57㎎, 0.20 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(0.27㎖, 3.33 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T166(69㎎, 46% 수율)을 오렌지색 고체로서 제공하였다. m/z = 450 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 5.19 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.91 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.38 (ddd, J = 6.6, 11.0, 16.2 Hz, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.77 (ddt, J = 6.5, 11.0, 12.9 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
화합물 269g: 벤젠(10㎖) 중 화합물 173(0.31g, 1.23 m㏖) 및 4-플루오로벤질아민(0.31g, 2.48 m㏖)의 용액을 N2 하에 하룻밤 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 포화 수성 KH2PO4(50㎖)와 EtOAc(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 25% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 269g(0.36g, 82% 수율)를 점성 황색 오일로서 제공하였다. m/z = 360 (M+1).
화합물 270g: EtOH(10㎖) 중 화합물 269g(0.36g, 1.00 m㏖) 및 4-아이소프로필벤즈알데하이드(0.30g, 2.02 m㏖)의 용액을 아세트산암모늄(0.78g, 10.12 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 N2 하에 16시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 실온에서 N2 하에 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 Celite®의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 70% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 270g(0.45g, 92% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 489 (M+1).
화합물 271g: MeOH(20㎖) 중 화합물 270g(0.45g, 0.92 m㏖)와 3N 수성 HCl(3.1㎖, 9.3 m㏖)의 용액을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 10% 수성 NH4OH(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 271g(0.37g, 90% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 445 (M+1).
화합물 272g: 에틸 폼에이트(10㎖, 124 m㏖) 중 화합물 271g(0.37g, 0.83 m㏖)의 용액에 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량% 용액, 0.80㎖, 4.26 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 272g(0.37g, 94% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 473 (M+1).
화합물 273g: EtOH(5㎖) 중 화합물 272g(0.37g, 0.78 m㏖) 및 아세트산(0.45㎖, 7.86 m㏖)의 용액을 하이드록실아민 하이드로클로라이드(81㎎, 1.16 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 60℃에서 N2 하에 2시간 동안 가열하고, 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 273g(0.35g, 95% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 470 (M+1).
화합물 274g: MeOH(10㎖) 중 화합물 273g(0.35g, 0.74 m㏖)의 용액을 탄산칼륨(0.52g, 3.76 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 N2 하에 16시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 274g(0.27g, 77% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 470 (M+1).
T167: 0℃에서 N2 하에 탈기된 DMF(4㎖) 중 화합물 274g(0.27g, 0.57 m㏖)의 교반 중인 용액에 탈기된 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(90㎎, 0.31 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(0.46㎖, 5.69 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T167(0.14g, 52% 수율)을 오렌지색 고체로서 제공하였다. m/z = 468 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 5.16 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.92 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.38 (ddd, J = 6.6, 11.0, 16.2 Hz, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.78 (tdd, J = 6.3, 12.9, 19.2 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
화합물 269h: 벤젠(10㎖) 중 화합물 173(0.30g, 1.19 m㏖) 및 2-플루오로벤질아민(0.30g, 2.40 m㏖)의 용액을 N2 하에 하룻밤 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 포화 수성 KH2PO4(50㎖)와 EtOAc(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 25% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 269h(0.31g, 72% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 360 (M+1).
화합물 270h: EtOH(10㎖) 중 화합물 269h(0.31g, 0.86 m㏖) 및 4-아이소프로필벤즈알데하이드(0.26g, 1.75 m㏖)의 용액을 아세트산암모늄(0.67g, 8.69 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 N2 하에 16시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 실온에서 N2 하에 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 Celite®의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 70% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 270h(0.42g, 100% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 489 (M+1).
화합물 271h: MeOH(20㎖) 중 화합물 270h(0.42g, 0.86 m㏖) 및 3N 수성 HCl(2.9㎖, 8.7 m㏖)의 용액을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 10% 수성 NH4OH(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 271h(0.36g, 94% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 445 (M+1).
화합물 272h: 에틸 폼에이트(10㎖, 124 m㏖) 중 화합물 271h(0.36g, 0.81 m㏖)의 용액을 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량% 용액, 0.76㎖, 4.05 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 272h(0.37g, 97% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 473 (M+1).
화합물 273h: EtOH(5㎖) 중 화합물 272h(0.37g, 0.78 m㏖) 및 아세트산(0.45㎖, 7.86 m㏖)의 용액을 하이드록실아민 하이드로클로라이드(81㎎, 1.16 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 60℃에서 N2 하에 2시간 동안 가열하고, 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 273h(0.35g, 95% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 470 (M+1).
화합물 274h: MeOH(10㎖) 중 화합물 273h(0.35g, 0.74 m㏖)의 용액을 탄산칼륨(0.51g, 3.69 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 N2 하에 16시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 274h(0.22g, 63% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 470 (M+1).
T168: 0℃에서 N2 하에 탈기된 DMF(4㎖) 중 화합물 274h(0.22g, 0.47 m㏖)의 교반 중인 용액에탈기된 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(74㎎, 0.26 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(0.38㎖, 4.70 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T168(85㎎, 39% 수율)을 오렌지색 고체로서 제공하였다. m/z = 468 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.71 (dt, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.92 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.39 (ddd, J = 6.7, 11.0, 16.8 Hz, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
화합물 269i: 벤젠(10㎖) 중 화합물 173(0.30g, 1.19 m㏖) 및 4-클로로벤질아민(0.34g, 2.40 m㏖)의 용액을 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 포화 수성 KH2PO4(50㎖)와 EtOAc(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 25% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 269i(0.36g, 80% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. m/z = 376 (M+1).
화합물 270i: EtOH(10㎖) 중 화합물 269i(0.36g, 0.96 m㏖) 및 4-아이소프로필벤즈알데하이드(0.28g, 1.89 m㏖)의 용액을 아세트산암모늄(0.74g, 9.60 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 N2 하에 16시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 실온에서 N2 하에 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 Celite®의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 70% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 270i(0.43g, 89% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 505 (M+1).
화합물 271i: MeOH(20㎖) 중화합물 270i(0.43g, 0.85 m㏖) 및 3N 수성 HCl(2.9㎖, 8.7 m㏖)의 용액을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 10% 수성 NH4OH(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 271i(0.36g, 92% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 461 (M+1).
화합물 272i: 에틸 폼에이트(10㎖, 124 m㏖) 중 화합물 271i(0.36g, 0.78 m㏖)의 용액을 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량% 용액, 0.73㎖, 3.89 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 272i(0.37g, 97% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 489 (M+1).
화합물 273i: EtOH(5㎖) 중 화합물 272i(0.37g, 0.76 m㏖) 및 아세트산(0.45㎖, 7.86 m㏖)의 용액을 하이드록실아민 하이드로클로라이드(80㎎, 1.16 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 60℃에서 N2 하에 2시간 동안 가열하고, 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 273i(0.37g, 정량적 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 486 (M+1).
화합물 274i: MeOH(10㎖) 중 화합물 273i(0.37g, 0.76 m㏖)의 용액을 탄산칼륨(0.53g, 3.84 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 N2 하에 16시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 274i(0.26g, 70% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 486 (M+1).
T169: 0℃에서 N2 하에 탈기된 DMF(4㎖) 중 화합물 274i(0.26g, 0.53 m㏖)의 교반 중인 용액에 탈기된 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(84㎎, 0.29 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(0.43㎖, 5.32 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 핵산 중 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T169(0.12g, 46% 수율)를 오렌지색 고체로서 제공하였다. m/z = 484 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 5.16 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.92 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.37 (ddd, J = 6.6, 10.9, 16.5 Hz, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
화합물 269j: 무수 톨루엔(3㎖) 중 화합물 173(225㎎, 0.892 m㏖), 2-(아미노메틸)피리딘(0.18㎖, 1.75 m㏖) 및 촉매량의 p-톨루엔설폰산 일수화물의 혼합물을 Biotage 마이크로파 합성기에서 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 269j(222㎎, 73% 수율)를 황색 점성 오일로서 제공하였다. m/z = 343 (M+1).
화합물 270j: EtOH(10㎖) 중 화합물 269j(221㎎, 0.645 m㏖)의 용액을 4-아이소프로필벤즈알데하이드(191㎎, 1.29 m㏖) 및 아세트산암모늄(497㎎, 6.45 m㏖)으로 순차 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 270j(273㎎, 90% 수율)를 황색 유리로서 제공하였다. m/z = 472 (M+1).
화합물 271j: THF(30㎖) 중 화합물 270j(321㎎, 0.681 m㏖)의 용액을 3.0N 수성 HCl(2.27㎖, 6.81 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 271j(310㎎, 정량적 수율)를 황색 유리로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. m/z = 428 (M+1).
화합물 273j: 0℃에서 에틸 폼에이트(30㎖, 373 m㏖) 중 화합물 271j(309㎎, ≤0.681 m㏖)의 용액을 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 5.4M, 1.33㎖, 7.18 m㏖)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 272j를 제공하였다. 화합물 272j를 EtOH(30㎖)에 용해시키고, 6.0N 수성 HCl(1.20㎖, 7.20 m㏖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(75㎎, 1.08 m㏖)로 순차 처리하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 273j(374㎎, 정량적 수율)를 갈색 점성 오일로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. m/z = 453 (M+1).
화합물 274j: MeOH(30㎖) 중 화합물 273j(373㎎, 0.824 m㏖)의 용액을 탄산칼륨(228㎎, 1.65 m㏖)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 274j(200㎎, 54% 수율)를 연황색 유리로서 제공하였다. m/z = 453 (M+1).
T170: 무수 DMF(3㎖) 중 274j(200㎎, 0.441 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(65㎎, 0.23 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.36㎖, 4.45 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 KH2PO4로 세척하였다. 유기층을 분리시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc로 용리)에 의해 정제시키고 나서, 두 번째 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 0% 내지 2% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 부분적으로 정제된 생성물을 제공하였으며, 이것을 분취 TLC(실리카겔, CH2Cl2 중 5% MeOH로 용리)에 의해 재차 정제시켜 화합물 T170(26㎎, 13% 수율)을 오렌지색 고체로서 제공하였다. m/z = 451 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.60 (ddd, J = 0.9, 1.8, 4.9 Hz, 1H), 7.68 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 6.80 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.91 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
화합물 269k: 무수 톨루엔(3㎖) 중 화합물 173(225㎎, 0.892 m㏖), 4-(아미노메틸)피리딘(0.18㎖, 1.75 m㏖), 및 촉매량의 p-톨루엔설폰산 일수화물의 혼합물을 Biotage 마이크로파 합성기에서 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 269k(311㎎, 정량적 수율)를 황색 점성 오일로서 제공하였다. m/z = 343 (M+1).
화합물 270k: EtOH(15㎖) 중 화합물 269k(311㎎, ≤0.892 m㏖)의 용액을 4-아이소프로필벤즈알데하이드(269㎎, 1.82 m㏖) 및 아세트산암모늄(700㎎, 9.08 m㏖)으로 순차 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하고, 이어서, 50℃에서 22시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc 중 2% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 270k(171㎎, 41% 수율)를 투명한 유리로서 제공하였다. m/z = 472 (M+1).
화합물 271k: THF(20㎖) 중 화합물 270k(221㎎, 0.468 m㏖)의 용액에 3.0N 수성 HCl(1.56㎖, 4.68 m㏖)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 271k(215㎎, 정량적 수율)를 황색 유리로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. m/z = 428 (M+1).
화합물 273k: 0℃에서 에틸 폼에이트(25㎖, 311 m㏖) 중 화합물 271k(215㎎, ≤0.468 m㏖)의 용액을 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 5.4M, 0.93㎖, 5.02 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 272k를 제공하였다. 화합물 272k를 EtOH(20㎖)에 용해시키고, 6.0N 수성 HCl(1.19㎖, 7.14 m㏖), 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(52㎎, 0.75 m㏖)로 순차 처리하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 22시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 273k(142㎎, 67% 수율)를 황색 유리로서 제공하였다. m/z = 453 (M+1).
화합물 274k: MeOH(20㎖) 중 화합물 273k(141㎎, 0.311 m㏖)의 용액을 탄산칼륨(86㎎, 0.623 m㏖)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서, 50℃에서 6시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 상기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 274k(102㎎, 72% 수율)를 황색 유리로서 제공하였다. m/z = 453 (M+1).
T171: 무수 DMF(3㎖) 중 274k(101㎎, 0.223 m㏖)의 용액을 0℃까지 질소하에 냉각시켰다. 무수 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(35㎎, 0.122 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 무수 피리딘(0.18㎖, 2.23 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 KH2PO4로 세척하였다. 유기층을 분리시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 5% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T171(57㎎, 57% 수율)을 오렌지색 고체로서 제공하였다. m/z = 451 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 8.61 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 5.17 (d, 1H, J = 17.5 Hz), 5.07 (d, 1H, J = 17.5 Hz), 2.91 (m, 1H), 2.57 (dq, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 2.44 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
화합물 275: EtOH(25㎖) 중 화합물 271e(0.59g, 1.25 m㏖) 및 10% Pd/C(0.5g)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 수소화시켰다(풍선 압력). 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 화합물 275(0.38g, 80% 수율)를 황갈색 고체로서 제공하였다. m/z = 381 (M+1).
화합물 276: 에틸 폼에이트(10㎖, 124 m㏖) 중 화합물 275(0.38g, 1.00 m㏖)의 용액을 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량% 용액, 0.94㎖, 5.01 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 276(0.37g, 90% 수율)을 암황색 고체로서 제공하였다. m/z = 409 (M+1).
화합물 277: EtOH(5㎖) 중 화합물 276(0.37g, 0.91 m㏖) 및 아세트산(0.52㎖, 9.08 m㏖)의 용액을 하이드록실아민 하이드로클로라이드(94㎎, 1.35 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 60℃에서 N2 하에 2시간 동안 가열하고, 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 277(0.34g, 93% 수율)을 황갈색 고체로서 제공하였다. m/z = 406 (M+1).
화합물 278: MeOH(10㎖) 중 화합물 277 (0.34g, 0.83 m㏖)의 용액을 탄산칼륨(0.54g, 3.91 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 N2 하에 16시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 75% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 278(0.16g, 47% 수율)을 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 406 (M+1).
T172: 0℃에서 N2 하에 탈기된 DMF(4㎖) 중 화합물 278(0.16g, 0.39 m㏖)의 교반 중인 용액에 용액 탈기된 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(68㎎, 0.24 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(0.32㎖, 3.96 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 75% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T172(85㎎, 53% 수율)를 오렌지색 고체로서 제공하였다. m/z = 404 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 4.13 (td, J = 5.9, 14.7 Hz, 1H), 3.99 (td, J = 5.7, 14.6 Hz, 1H), 3.79 (m, 2H), 2.95 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.57 (qd, J = 6.8, 13.5 Hz, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.84 (qd, J = 6.3, 17.3 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
화합물 279: EtOAc(20㎖) 중 화합물 270f(0.22g, 0.47 m㏖)의 용액을 10% Pd/C (0.20g)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 수소화시키고(풍선 압력), 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 화합물 279(0.18g, 정량적 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 381 (M+1).
화합물 280: MeOH(20㎖) 중 화합물 279(0.44g, 1.16 m㏖) 및 3N 수성 HCl(3.9㎖, 11.7 m㏖)의 용액을 실온에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 10% 수성 NH4OH(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 280(0.39g, 100% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 337 (M+1).
화합물 281: 에틸 폼에이트(10㎖, 124 m㏖) 중 화합물 280 (0.43g, 1.28 m㏖)의 용액을 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30 중량% 용액, 1.20㎖, 6.46 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 281(0.36g, 77% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 365 (M+1).
화합물 282: EtOH(5㎖) 중 화합물 281(0.36g, 0.99 m㏖) 및 아세트산(0.57㎖, 9.96 m㏖)의 용액을 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.14g, 2.01 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 60℃에서 N2 하에 2시간 동안 가열하고, 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 282(0.31g, 86% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 362 (M+1).
화합물 283: MeOH(20㎖) 중 화합물 282(0.31g, 0.86 m㏖)의 용액을 탄산칼륨(0.60g, 4.34 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 N2 하에 16시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CHCl3 중 5% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 283(0.19g, 61% 수율)을 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 362 (M+1).
T173: 0℃에서 N2 하에 탈기된 DMF(4㎖) 중 화합물 283(0.19g, 0.52 m㏖)의 교반 중인 용액에 탈기된 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(83㎎, 0.29 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(0.42㎖, 5.19 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CHCl3 중 2.5% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T173(79㎎, 42% 수율)을 오렌지색 고체로서 제공하였다. m/z = 360 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (bs, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.57 (dq, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
T174: 아세트산 무수물(2㎖, 21.16 m㏖) 중 화합물 T173(48㎎, 0.13 m㏖)와 아세트산나트륨(55㎎, 0.67 m㏖)의 혼합물을 100℃에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T174(26㎎, 48% 수율)를 오렌지색 고체로서 제공하였다. m/z = 402 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.84 (ddd, J = 6.7, 11.1, 17.9 Hz, 1H), 2.56 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
화합물 285: MeOH(100㎖) 중 화합물 284(3.0g, 17.12 m㏖), Boc-하이드라자이드(2.26g, 17.10 m㏖) 및 빙초산(1.95㎖, 34.06 m㏖)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 가열하였다. 나트륨 사이아노보로하이드라이드 (2.15g, 34.21 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 21시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 물(250㎖)로 희석시키고, EtOAc(2×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 285(4.94g, 99% 수율)를 투명한 점성 오일로서 제공하였으며, 이것은 정치시 고형화되었다. m/z = 292 (M+1).
화합물 286: 수소 클로라이드 용액(아이소프로판올 중 5 내지 6N, 100㎖) 중 화합물 285(4.94g, 16.95 m㏖)의 혼합물을 45℃에서 20시간 동안 교반하였다. 냉각 시, 석출된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 세척하고, 진공 중 40℃에서 건조시켜 화합물 286(3.58g. 80% 수율)을 제공하였다. m/z = 192 (M+1).
화합물 287a 및 287b: n-부탄올(5㎖) 중 화합물 101(114㎎, 0.333 m㏖) 및 286(152㎎, 0.667 m㏖)의 용액을 110℃에서 43시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 20% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 287a 및 287b(대략 1/1 혼합물, 96㎎, 58% 수율)를 제공하였다. m/z = 497 (M+1).
화합물 288a 및 288b: MeOH(20㎖) 중 287a 및 287b(93㎎, 0.187 m㏖)의 용액을 탄산칼륨(52㎎, 0.377 m㏖)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고 나서 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 EtOAc와 포화 수성 KH2PO4 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 288a 및 288b(83㎎, 89% 수율)를 황색 유리로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. m/z = 497 (M+1).
T175(화합물 289a와 289b의 혼합물): 질소하에 톨루엔(10㎖) 중 화합물 288a 및 288b(83㎎, 0.167 m㏖)의 용액을 DDQ(49㎎, 0.217 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T175(화합물 289a와 289b의 혼합물, 19㎎, 23% 수율)를 오렌지색 고체로서 제공하였다. 289a/289b: m/z = 495 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3/1 비의 위치이성질체의 혼합물. 주된 이성질체: δ 8.15 (s, 1H), 7.57 (dt, J = 1.9, 7.6 Hz, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.11 (ddd, J = 1.2, 8.2, 10.6 Hz, 1H), 6.89 (m, 4H), 4.19 (tdd, J = 4.1, 7.4, 11.4 Hz, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.77 (br d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.63 (m, 5H), 2.29 (dt, J = 1.9, 12.5 Hz, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 290: 밀봉된 바이알에서, 1,4-다이옥산(4㎖) 및 DMF(1㎖) 중 화합물 44(0.22g, 0.46 m㏖), 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리다진(0.10g, 0.45 m㏖), 및 탄산칼륨(0.19g, 1.37 m㏖)의 혼합물을 탈기시켰다. [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(34㎎, 0.046 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 재차 탈기시켰다. 바이알을 밀봉하고 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 포화 수성 KH2PO4(50㎖)으로 세척하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CHCl3 중 5% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 290(0.21g, 93%)을 연갈색 고체로서 제공하였다. m/z = 490 (M+1).
T176: 0℃에서 N2 하에 탈기된 DMF(4㎖) 중 화합물 290(0.21g, 0.43 m㏖)의 교반 중인 용액에 탈기된 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(61㎎, 0.21 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(0.35㎖, 4.33 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CHCl3 중 5% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T176(0.12g, 57% 수율)을 황갈색 고체로서 제공하였다. m/z = 488 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.92 (m, 3H), 7.70 (m, 2H), 7.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.42 (dd, J = 5.6, 17.3 Hz, 1H), 3.00 (ddd, J = 6.9, 11.7, 18.1 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.56 (td, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.27 (dt, J = 2.1, 12.7 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 6.9, 13.8 Hz, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 291: 밀봉된 바이알에서, 1,4-다이옥산(4㎖) 및 DMF(1㎖) 중 화합물 154(0.21g, 0.44 m㏖), 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리다진(0.14g, 0.64 m㏖) 및 탄산칼륨(0.18g, 1.30 m㏖)의 혼합물을 탈기시켰다. [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(31㎎, 0.042 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 재차 탈기시켰다. 바이알을 밀봉하고 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 포화 수성 KH2PO4(50㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CHCl3 중 10% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 291(0.13g, 59% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다. m/z = 506 (M+1).
T177: 0℃에서 N2 하에 탈기된 DMF(4㎖) 중 화합물 291(0.13g, 0.26 m㏖)의 교반 중인 용액에 탈기된 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(37㎎, 0.13 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(0.21㎖, 2.60 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 CHCl3(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CHCl3 중 5% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T177(78㎎, 60% 수율)을 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 504 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.70 (m, 4H), 7.59 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.57 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.28 (dt, J = 2.1, 12.7 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 6.4, 13.9 Hz, 1H), 1.84 (ddd, J = 6.1, 12.2, 18.8 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 292: 밀봉된 바이알에서, 1,4-다이옥산(17㎖) 중 화합물 154(0.85g, 1.73 m㏖), 비스(피나콜라토)다이보론(0.66g, 2.60 m㏖) 및 칼륨 아세테이트(0.51g, 5.20 m㏖)의 혼합물을 탈기시켰다. 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 클로라이드(0.13g, 0.18 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 재차 탈기시켰다. 바이알을 밀봉하였다. 이 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 여과시켰다. 여과액을 포화 수성 KH2PO4(50㎖) 및 포화 수성 NaCl(50㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 부분적으로 정제된 화합물 292(0.98g, 정량적 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 540 (M+1).
화합물 293a: 밀봉된 바이알에서, 1,4-다이옥산(4㎖) 및 DMF(1㎖) 중 화합물 292(0.30g, 0.56 m㏖), 3-브로모피리다진(0.11g, 0.69 m㏖) 및 K3PO4(0.35g, 1.65 m㏖)의 혼합물을 탈기시켰다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0)(65㎎, 0.056 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 재차 탈기시켰다. 바이알을 밀봉하였다. 이 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 포화 수성 KH2PO4(50㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 포화 수성 NaCl 용액(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CHCl3 중 10% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 293a(0.13g, 48% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 492 (M+1).
T178: 0℃에서 N2 하에 탈기된 DMF(4㎖) 중 화합물 293a(0.13g, 0.26 m㏖)의 교반 중인 용액에 탈기된 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(38㎎, 0.13 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(0.21㎖, 2.60 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 포화 수성 NaCl 용액(25㎖)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CHCl3 중 5% MeOH로 용리)에 의해 정제시켰다. 얻어진 불순한 생성물을 Et2O로 배산처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜 T178(41㎎, 32% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 490 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (dd, J = 1.6, 4.9 Hz, 1H), 8.36 (m, 2H), 7.99 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 7.70 (m, 4H), 7.64 (dd, J = 4.9, 8.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.56 (td, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.28 (dt, J = 2.0, 12.8 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 6.3, 13.9 Hz, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 293b: 밀봉된 바이알에서, 1,4-다이옥산(4㎖) 및 DMF(1㎖) 중 화합물 292(0.28g, 0.52 m㏖), 3-클로로-5-메틸피리다진(83㎎, 0.64 m㏖), 및 K3PO4(0.33g, 1.55 m㏖)의 혼합물을 탈기시켰다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(60㎎, 0.052 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 재차 탈기시켰다. 바이알을 밀봉하였다. 이 혼합물을 90℃에서 2일 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 포화 수성 KH2PO4(50㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 포화 수성 NaCl 용액(50㎖)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CHCl3 중 5% MeOH로 용리)에 의해 2회 정제시켜 화합물 293b(0.12g, 46% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 506 (M+1).
T179: 0℃에서 N2 하에 탈기된 DMF(4㎖) 중 화합물 293b(0.12g, 0.24 m㏖)의 교반 중인 용액에 탈기된 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(34㎎, 0.12 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(0.19㎖, 2.35 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 포화 수성 NaCl 용액(25㎖)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CHCl3 중 2% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 부분적으로 정제된 생성물을 제공하였다. 얻어진 생성물을 Et2O로 배산처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜 T179(51㎎, 43% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 504 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.34 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.69 (m, 4H), 7.61 (s, 1H), 7.12 (m, 2H), 2.95 (ddd, J = 1.6, 6.4, 16.0 Hz, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.57 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.27 (dt, J = 2.0, 12.8 Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 6.4, 13.8 Hz, 1H), 1.83 (tdd, J = 6.3, 12.7, 19.1 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 295: -10℃에서 N2 하에 CH2Cl2(25㎖) 중 화합물 294(1.00g, 2.35 m㏖)의 교반 중인 용액에 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드(톨루엔 중 1.2M, 4.9㎖, 5.9 m㏖)를 적가하였다. 1시간 동안 교반 후, 이 반응물을 포화 수성 타르타르산나트륨칼륨(25㎖)의 적가에 의해 반응 중지시켰다. 더욱 1시간 동안 교반 후, 이 차가운 혼합물을 포화 수성 KH2PO4(25㎖)로 처리하였다. 냉욕을 제거하고 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 가열하였다. 유기 층을 분리시키고, 포화 수성 NaCl(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 295(0.99g, 정량적 수율)를 연황색 액체로서 제공하였다.
화합물 296: 0℃에서 N2 하에 MeOH(25㎖) 중 화합물 295(0.99g, ≤2.35 m㏖)의 교반 중인 용액에 나트륨 보로하이드라이드(89㎎, 2.35 m㏖)로 나누어서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 포화 수성 NaCl 용액(25㎖)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 296(0.99g, 정량적 수율)을 황색 액체로서 제공하였다. m/z = 400 (M+1).
화합물 297: 0℃에서 N2 하에 CH2Cl2(20㎖) 중 화합물 296(0.99g, ≤2.35 m㏖) 및 트라이에틸아민(0.41㎖, 2.94 m㏖)의 용액을 메탄설포닐 클로라이드(0.33g, 2.88 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 포화 수성 KH2PO4(25㎖)로 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 가열하였다. 유기 층을 분리시키고, 포화 수성 NaCl(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 297(1.03g, 92% 수율)을 황적색 액체로서 제공하였다. m/z = 478 (M+1).
화합물 298: 실온에서 N2 하에 CH3CN(20㎖) 중 화합물 297(1.03g, 2.16 m㏖)의 용액을 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1.0M 용액, 2.7㎖, 2.7 m㏖)의 적가에 의해 처리하였다. 첨가가 완료된 후, 이 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하고, 이어서, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3(50㎖)와 EtOAc(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 포화 수성 NaCl(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 20% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 298(0.20g, 23% 수율)을 연황색 액체로서 제공하였다. m/z = 402 (M+1).
화합물 299: 밀봉된 바이알에서, 1,4-다이옥산(5㎖) 중 화합물 146(0.22g, 0.46 m㏖) 및 화합물 298(0.23g, 0.57 m㏖)의 용액을 탈기시켰다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(53㎎, 0.046 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 재차 탈기시켰다. 바이알을 밀봉하고 120℃에서 48시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 혼합물을 포화 수성 KH2PO4(50㎖)와 EtOAc(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 포화 수성 NaCl(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CHCl3 중 5% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 부분적으로 정제된 생성물을 제공하였으며, 이것을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc 중 5% MeOH로 용리)에 의해 재차 정제시켜 화합물 299(55㎎, 24% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 506 (M+1).
T180: 0℃에서 N2 하에 탈기된 DMF(4㎖) 중 화합물 299(55㎎, 0.11 m㏖)의 교반 중인 용액에 탈기된 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(16㎎, 0.056 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(0.10㎖, 1.24 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 포화 수성 NaCl 용액(25㎖)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CHCl3 중 5% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T180(22㎎, 40% 수율)을 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 504 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.97 (br s, 1H), 8.71 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.07 (td, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.77 (br s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 46.8 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 5.9, 16.2 Hz, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.58 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.20 (dd, J = 6.3, 13.9 Hz, 1H), 1.85 (tdd, J = 6.3, 12.7, 19.0 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 300: 밀봉된 바이알에서, 1,4-다이옥산(5㎖) 중 화합물 154(0.24g, 0.49 m㏖) 및 화합물 298(0.20g, 0.50 m㏖)의 용액을 탈기시켰다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(56㎎, 0.048 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 재차 탈기시켰다. 바이알을 밀봉하고 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 혼합물을 포화 수성 KH2PO4(50㎖)와 EtOAc(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 포화 수성 NaCl(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CHCl3 중 5% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 부분적으로 정제된 생성물을 제공하였으며, 이것을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc로 용리)에 의해 재차 정제시켜 화합물 300(71㎎, 28% 수율)을 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 523 (M+1).
T181: 0℃에서 N2 하에 탈기된 DMF(4㎖) 중 화합물 300(71㎎, 0.14 m㏖)의 교반 중인 용액에 탈기된 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(20㎎, 0.070 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(0.11㎖, 1.36 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 포화 수성 NaCl(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CHCl3 중 2% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T181(24㎎, 34% 수율)을 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 521 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.65 (m, 3H), 7.54 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 5.60 (d, J = 46.8 Hz, 2H), 2.95 (dd, J = 6.1, 15.9 Hz, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.57 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.28 (dt, J = 2.0, 12.7 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 6.4, 13.8 Hz, 1H), 1.83 (ddd, J = 6.4, 12.6, 19.2 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 301: 밀봉 가능한 바이알에, EtOH(20㎖) 중 화합물 156a(0.25g, 0.57 m㏖)의 용액을 하이드록실아민(50 중량% 수성 용액, 0.24g, 3.63 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 N2로 플러싱하였다. 바이알을 밀봉하고 80℃에서 N2 하에 16시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 진공하에 건조시켜 화합물 301(0.24g, 89% 수율)을 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 472 (M+1).
화합물 302: 1,4-다이옥산(5㎖) 중 화합물 301(0.24g, 0.51 m㏖)의 현탁액을 N,N-다이메틸아세트아마이드 다이메틸아세탈(90%; 0.23g, 1.55 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 60℃에서 N2 하에 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 302(0.20g, 79% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 496 (M+1).
화합물 303: MeOH(10㎖) 중 화합물 302(0.20g, 0.40 m㏖) 및 K2CO3(0.28g, 2.02 m㏖)의 혼합물을 실온에서 N2 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(50㎖)와 EtOAc(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 포화 수성 NaCl(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 303(0.14g, 70% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 496 (M+1).
T182: 0℃에서 N2 하에 탈기된 DMF(4㎖) 중 화합물 303(0.14g, 0.28 m㏖)의 교반 중인 용액에 탈기된 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(40㎎, 0.14 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(0.23㎖, 2.84 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 포화 수성 NaCl(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 T182(96㎎, 69% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 494 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 2.95 (ddd, J = 1.2, 6.0, 15.6 Hz, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.56 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.26 (dt, J = 2.0, 12.6 Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 6.4, 13.8 Hz, 1H), 1.82 (ddd, J = 6.4, 12.6, 19.0 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 304: MeOH(10㎖) 중 화합물 301(0.14g, 0.30 m㏖) 및 K2CO3(0.21g, 1.52 m㏖)의 혼합물을 실온에서 N2 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 포화 KH2PO4 용액(25㎖)으로 처리하였다. 석출된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 화합물 304(0.12g, 86% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 472 (M+1).
화합물 305: 0℃에서 N2 하에 탈기된 DMF(4㎖) 중 화합물 304(0.12g, 0.25 m㏖)의 교반 중인 용액에 탈기된 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(36㎎, 0.13 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(0.20㎖, 2.47 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖ 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 포화 수성 NaCl(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 70% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 305(64㎎, 53% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 470 (M+1).
T183: 트라이메틸 오쏘폼에이트(3㎖, 27.42 m㏖) 중 화합물 305(64㎎, 0.14 m㏖)의 용액을 60℃에서 N2 하에 16시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 포화 수성 NaHCO3(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 포화 수성 NaCl(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 연황색 고체를 제공하였다. 조질의 생성물을 Et2O로 배산처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜 화합물 T183(31㎎, 46% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 480 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.38 (m, 2H), 7.68 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 2.95 (ddd, J = 1.6, 6.4, 16.2 Hz, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.56 (td, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.27 (dt, J = 2.1, 12.7 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 6.5, 13.8 Hz, 1H), 1.82 (tdd, J = 6.3, 12.6, 19.0 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 306: 밀봉 가능한 바이알에, EtOH(20㎖) 중 화합물 156b(0.25g, 0.59 m㏖)의 용액을 하이드록실아민(50 중량% 수성 용액, 0.12g, 1.82 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 N2로 플러싱하였다. 바이알을 밀봉하고 50℃에서 N2 하에 16시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 진공하에 건조시켜 화합물 306(0.28g, 정량적 수율)을 황색 고무질 고체로서 제공하였다. m/z = 455 (M+1).
화합물 307: 1,4-다이옥산(5㎖) 중 화합물 306(0.28g, ≤0.59 m㏖)의 현탁액을 N,N-다이메틸아세트아마이드 다이메틸아세탈(90%; 0.26g, 1.76 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 60℃에서 N2 하에 2시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CHCl3 중 5% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 307(0.28g, 99% 수율)을 오렌지색 고체로서 제공하였다. m/z = 479 (M+1).
화합물 308: MeOH(10㎖) 중 화합물 307(0.28g, 0.58 m㏖)과 K2CO3(0.41g, 2.97 m㏖)의 혼합물을 실온에서 N2 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(50㎖)와 EtOAc(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 포화 수성 NaCl(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CHCl3 중 5% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 308(0.18g, 64% 수율)을 연황색 고체로서 제공하였다. m/z = 479 (M+1).
T184: 0℃에서 N2 하에 탈기된 DMF(4㎖) 중 화합물 308(0.18g, 0.37 m㏖)의 교반된 용액에 탈기된 DMF(1㎖) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(54㎎, 0.19 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 피리딘(0.30㎖, 3.71 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 포화 수성 NaCl 용액(25㎖)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CHCl3 중 5% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 부분적으로 정제된 생성물을 제공하였다. 생성물을 Et2O로 배산처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜 화합물 T184(77㎎, 43% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 477 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.33 (m, 2H), 8.07 (td, J = 1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 2.99 (ddd, J = 1.4, 6.3, 15.9 Hz, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.56 (td, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.28 (dt, J = 2.1, 12.7 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 6.4, 13.9 Hz, 1H), 1.84 (tdd, J = 6.4, 12.7 Hz, 18.9 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 2: 생물학적 데이터
A. AREc32 루세퍼라제 리포터 검정법
AREc32 루세페라제 리포터 검정법은 배양된 포유동물 세포에서 Nrf2 전사 인자의 내인성 활성도의 정량적 평가를 허용한다. AREc32 세포는 래트 GSTA2 산화방지제 반응 인자(ARE) 서열의 8개 카피의 하류에 위치한 개똥벌레 루시퍼라제 유전자를 함유하는 리포터 작제물로 안정적으로 형질감염된 MCF-7 인간 유방 암종 세포로부터 유래된다(Wang et al., 2006; Concept Life Sciences Integrated Discovery and Development Services Ltd (CLSIDDS)). 활성 Nrf2는 ARE 서열에 결합하고 개똥벌레 루시퍼라제 유전자의 발현을 증가시킨다. 시험 화합물의 Nrf2-활성화 잠재성을 평가하기 위해, AREc32 세포가 DMEM + 10% FBS + 0.8 ㎎/㎖ Geneticin에서 세 벌로 20,000 세포/웰의 밀도로 흑색 96-웰 플레이트에 플레이팅하고 가습된 분위기에서 5% CO2로 37℃에서 인큐베이션하였다. 다음날, 세포를 DMSO(비히클) 또는 시험 화합물(0.4 내지 200nM 또는 3.9 내지 2000nM의 넝도 범위)로 19시간 동안 처리하였다. 루시퍼라제 활성도는 ONE-Glo 루시퍼라제 검정(Promega)을 이용해서 결정하였다. 발광 신호는 BMG Pherastar 마이크로플레이트 리터 상에서 측정되었다. 시험 화합물-처리된 웰로부터의 평균 발광값은 DMSO-처리된 웰의 것으로부터 정규화되었고, 유도 배수로 표시되었다. 데이터는 미국 캘리포니아주 라졸라 소재의 GraphPad Software로부터의 윈도우용 GraphPad Prism 버전 6.00을 사용하여 분석되었다. 가변성 기울기를 사용한 로그(효능제) 대 반응으로 비-선형 회귀 곡선을 데이터를 적합화시키기 위하여 사용하였다. 적용 가능한 경우, DMSO에 비해서 50-배의 최대 역치값이 설정되었다. EC2Х값은 곡선으로부터 보간되었다. EC2Х는 GST ARE 루시퍼라제 리포터 활성도를 2-배로 증가시키기 위해 요구된 시험 화합물의 농도에 대응한다.
B. RORγ 검정 및 세포 생존력
RORγ 검정 시스템은 Indigo Biosciences로부터 구입하였다. 이 핵 수용체 검정은 인간 RAR-관련된 고아 수용체 감마(RORγ)의 하이브리드 형태를 높은 수준으로 발현하도록 조작된 인간 세포주를 이용한다. 천연 RORγ 수 용체의 N-말단 DNA 결합 도메인(DBD)은 효모 GAL4-DBD로 치환되어 GAL4-RORγ 하이브리드 핵 수용체를 생성하였다. 리포터 세포주는 GAL4 상류 활성화 서열(UAS)의 제어 하에 투구벌레 루시퍼라제 유전자를 인코딩하는 플라스미드로 형질감염된다. GAL4는 UAS에 결합하고 하류 표적 유전자의 전사를 증가시킨다. GAL4-RORγ 하이브리드는 구성적으로 활성이고; 따라서, 이 리포터 검정 시스템의 원리 적용은 인간 RORγ에 대한 역-효능제 활성도를 정량하기 위해 시험 화합물을 선별하는 것이다. RORγ의 리간드 결합 도메인(LBD)이 RORγt의 LBD와 동일하기 때문에, 이 검정은 RORγt에 대해서 실험적 리간드의 활성도를 평가하기 위한 정확한 대용물이다. 시험 화합물의 RORγ 역-효능제 활성도를 평가하기 위하여, 리포터 세포를 백색 96-웰 플레이트에 세 벌로 플레이팅하고 가습된 분위기에서 23시간 동안 5% CO2로 37℃에서 DMSO(비히클) 또는 시험 화합물(7.8 내지 2000nM의 농도 범위)로 처리하였다. 이 인큐베이션 후에, 루시페린을 웰에 첨가하고 BMG Pherastar 마이크로플레이트 리더를 사용하여 발광 신호를 측정함으로써 루시퍼라제 활성도를 결정하였다. 생존력은 Live Cell Multiplex Assay(Indigo Biosciences)를 사용하여 결정하였다. 시험 화합물 샘플로부터의 값은 DMSO-처리된 샘플로부터의 값로 정규화되었다. 데이터는 윈도우용 GraphPad Prism 버전 6.00(GraphPad Software, 미국 캘리포니아주 라졸라 소재)을 사용하여 분석되었다. 가변성 기울기를 사용한 로그(효능제) 대 정규화된 반응으로 비-선형 회귀 분석을 적용하여 데이터를 적합화시키고 RORγ의 저해 및 세포 생존력에 대한 IC50값을 결정하였다. 저감된 생존력과 밀접하게 상관 관계가 있는 저해는 비-특이적인 것으로 간주된다.
C. 분화된 1차 인간 T-세포로부터의 IL-17 방출 및 세포 생존력
1차 인간 동결보존된 CD4+ T 세포(Lonza)를 제조사의 권고에 따라 해동시키고, 웰당 대략 2×105개 세포의 밀도로 96-웰 조직 배양 플레이트에서 림프구 성장 배지-3(LGM-3, Lonza) 또는 X-VIVO 20 배지(Lonza)에 플레이팅하고, 가습된 분위기에서 5% CO2로 37℃에서 대략 4시간 동안 회수하였다. 회수 단계 후, 세포에 3배 계열 희석으로 2 내지 500nM 또는 4 내지 1000nM의 범위의 용량으로 DMSO(비히클) 또는 시험 화합물을 첨가하였다. 세 벌의 웰을 각 처리 조건에 대해서 시험하였다. 각 웰 내 최종 DMSO 농도는 0.1%였다. 처리 직후에, Dynabeads Human T-Activator CD3/CD28(Life Technologies; 1:2.5의 비드-대-세포비)를 첨가함으로써 CD4+ T 세포를 활성화시키고, 이하의 사이토카인들의 혼합물을 첨가함으로써 Th17 세포에 분화시켰다: 형질전환 성장 인자-β(TGF-β, 5 ng/㎖), IL-6(20 ng/㎖), IL-23(20 ng/㎖) 및 IL-1β(10 ng/㎖). 미분화된 대조군 세포는 사이토카인 IL-2(50 ng/㎖)만 수용하였다. 모든 인간 재조합 사이토카인은 R&D Systems로부터 구입하였다. 가습된 분위기에서 37℃에서 5% CO2로 45시간 인큐베이션 후에, 플레이트를 250×g에서 3분 동안 원심분리하고, 상청액 중 절반을 IL-17A 검정(하기 참조)에서 사용할 새로운 플레이트에 옮겼다. 세포 생존력은 CyQuant Direct Assay (Life Technologies)를 사용하여 원래의 플레이트에서 평가하였다. CyQuant 시약(나머지 배지 용적의 10%와 동일한 양)을 웰에 첨가하고, 이어서 플레이트를 37℃에서 75분 동안 인큐베이션하였다. 형광은 480㎚(여기) 및 535㎚(발광) 파장에서 SpectraMax M2e 분광광도계 상에서 판독하였다. 시험 화합물 샘플로부터의 CyQuant값은 DMSO-처리된 샘플로부터의 것으로 정규화시켰다. 상청액 중의 IL-17A의 농도는 제조사의 프로??ㄹ에 따라서 Homogeneous Time-Resolved Fluorescence(HTRF) assay(Cisbio Bioassays)를 사용해서 측정하였다. 검정은 실온에서 낮은 용적, 고체 백색 384-웰 플레이트(Greiner Bio-One)에서 수행하였다. 샘플 및 표준품(연속으로-희석된 인간 재조합IL-17A(0 내지 5,000 pg/㎖ 농도 범위; Cisbio Bioassays)을 항-인간 IL-17A 항체 접합체(HTRF 공여체 및 수용체 쌍)으로 16시간 동안 인큐베이션하고, HTRF 모드(337㎚의 여기 및 665㎚ 및 620㎚에서의 방출)에서 Pherastar FS 마이크로플레이트 리더(BMG Labtech)를 사용해서 평광을 측정하였다. IL-17A 수준은 각 웰로부터의 상청액의 분취액을 두 벌로 평가하여, 시험 조건당 총 6회 판독물을 얻었다. 665㎚/620㎚ 신호비를 계산하고, 각 샘플에서의 IL-17A의 농도를 표준 곡선으로부터의 보간에 의해 결정하였다. 시험 화합물 처리된 샘플로부터의 IL-17A의 값은 100%로 설정된, 비히클-처리된 샘플의 것으로 정규화시켰다. 데이터는 윈도우용 GraphPad Prism(GraphPad Software, 미국 캘리포니아주 라졸라 소재)을 사용하여 분석되었다. 시험 화합물의 농도는 사용된 각 농도의 대수를 취함으로써 변환하였다. IL-17A 수준에서의 화합물-매기 저감에 대한 IC50 값 및 세포 생존력은, 가변성 기울기를 사용한 로그(저해제) 대 정규화된 반응을 이용해서 비선형 회귀 분석에 의해 결정하였다. 저감된 생존력과 밀접하게 상관 관계가 있는 저해는 비-특이적인 것으로 간주된다.
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
* * * * * * * * * * * * * * * *
본 명세서에 개시되고 청구된 화합물, 조성물 및 방법은 모두 본 개시내용에 비추어 과도한 실험 없이 이루어지고 실행될 수 있다. 본 개시내용은 수 개의 실시형태에 초점이 맞추어져 있을 수 있거나 바람직한 실시형태의 관점에서 기재되어 있을 수 있지만, 본 발명의 정신, 범위 및 개념으로부터 벗어나는 일 없이 변화와 수정이 화합물, 조성물 및 방법에 적용될 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 당업자에게 명백한 모든 변화와 수정은 첨부된 청구범위에 의해 규정된 바와 같이 본 발명의 정신, 범위 및 개념 이내인 것으로 간주된다.
참고 문헌
본 명세서에 제시된 것들에 보충적인 예시적인 절차 또는 기타 세부사항을 제공하는 범위의 이하의 참고 문헌은 구체적으로 참조에 의해 본 명세서에 편입된다.
Figure pct00186

Claims (175)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00187

    식 중,
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R1은 사이아노, 플루오로, -CF3, 또는 -C(O)Ra이되,
    Ra는 하이드록시 또는 아미노; 또는
    알콕시(C≤6), 알킬아미노(C≤6), 다이알킬아미노(C≤6), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이고;
    R2 및 R2'은 각각 독립적으로 수소; 또는
    알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 알켄일(C≤12), 알킨일(C≤12), 아릴(C≤18), 아르알킬(C≤18), 헤테로아릴(C≤18), 헤테로아르알킬(C≤18), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이거나; 또는
    R2와 R2'은 합쳐져서, 알칸다이일(C≤8), 알켄다이일(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
    R3은 알킬(C≤12), 알켄일(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 존재하지 않거나 또는 수소; 또는
    알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-헤테로아릴(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-헤테로사이클로알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-사이클로-알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -헤테로-아렌다이일(C≤12)-헤테로아릴(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-헤테로-사이클로알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12), -헤테로사이클로-알칸다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -헤테로사이클로알칸다이일(C≤12)-헤테로-아릴(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전; 또는
    화학식의 기:
    Figure pct00188
    (l 및 m은 각각 0, 1, 2 또는 3임)이고;
    R6은 존재하지 않거나, 수소, 또는 아미노; 또는
    알킬아미노(C≤12), 다이알킬아미노(C≤12), 사이클로알킬아미노(C≤12), 다이사이클로알킬아미노(C≤12), 알킬(사이클로알킬)아미노(C≤12), 아릴아미노(C≤12), 다이아릴아미노(C≤12), 알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), -알칸다이일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12), -알칸다이일(C≤18)-아르알콕시(C≤18), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤18), -아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), 아르알킬(C≤18), -아렌다이일(C≤18)-헤테로사이클로-알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤18), -헤테로아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤18), 아실(C≤12), 알콕시(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이고; 그리고
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 C 또는 N이되, 단, R6이 아미노, 알킬아미노(C≤12), 다이알킬아미노(C≤12), 사이클로알킬아미노(C≤12), 다이사이클로알킬아미노(C≤12), 알킬(사이클로알킬)-아미노(C≤12), 아릴아미노(C≤12), 또는 다이아릴아미노(C≤12)인 경우 X2는 C이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기로 더 정의되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00189

    n은 0, 1 또는 2이고;
    R1은 사이아노, 플루오로, -CF3, 또는 -C(O)Ra이되,
    Ra는 하이드록시 또는 아미노; 또는
    알콕시(C≤6), 알킬아미노(C≤6), 다이알킬아미노(C≤6), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이고;
    R2 및 R2'은 각각 독립적으로 수소; 또는
    알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 알켄일(C≤12), 알킨일(C≤12), 아릴(C≤18), 아르알킬(C≤18), 헤테로아릴(C≤18), 헤테로아르알킬(C≤18), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이거나; 또는
    R2와 R2'은 합쳐져서, 알칸다이일(C≤8), 알켄다이일(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
    R3은 알킬(C≤12), 알켄일(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 존재하지 않거나 또는 수소; 또는
    알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-헤테로아릴(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-헤테로사이클로알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-사이클로-알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -헤테로-아렌다이일(C≤12)-헤테로아릴(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-헤테로-사이클로알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12), -헤테로사이클로-알칸다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -헤테로사이클로알칸다이일(C≤12)-헤테로-아릴(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전; 또는
    화학식의 기:
    Figure pct00190
    (l 및 m은 각각 0, 1, 2 또는 3임)이고;
    R6은 존재하지 않거나, 수소, 또는 아미노; 또는
    알킬아미노(C≤12), 다이알킬아미노(C≤12), 사이클로알킬아미노(C≤12), 다이사이클로알킬아미노(C≤12), 알킬(사이클로알킬)아미노(C≤12), 아릴아미노(C≤12), 다이아릴아미노(C≤12), 알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), -알칸다이일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12), -알칸-다이일(C≤18)-아르알콕시(C≤18), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤18), -아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), 아르알킬(C≤18), -아렌다이일(C≤18)-헤테로사이클로알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤18), -헤테로아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤18), 아실(C≤12), 알콕시(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이고; 그리고
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 C 또는 N이되, 단, R6이 아미노, 알킬아미노(C≤12), 다이알킬아미노(C≤12), 사이클로알킬아미노(C≤12), 다이사이클로알킬아미노(C≤12), 알킬(사이클로알킬)-아미노(C≤12), 아릴아미노(C≤12), 또는 다이아릴아미노(C≤12)인 경우 X2는 C이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기로 더 정의되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00191

    식 중,
    R1은 사이아노, 플루오로, -CF3, 또는 -C(O)Ra이되,
    Ra는 하이드록시 또는 아미노; 또는
    알콕시(C≤6), 알킬아미노(C≤6), 다이알킬아미노(C≤6), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이고;
    R2 및 R2'은 각각 독립적으로 수소; 또는
    알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 알켄일(C≤12), 알킨일(C≤12), 아릴(C≤18), 아르알킬(C≤18), 헤테로아릴(C≤18), 헤테로아르알킬(C≤18), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이거나; 또는
    R2와 R2'은 합쳐져서, 알칸다이일(C≤8), 알켄다이일(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
    R3은 알킬(C≤12), 알켄일(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 존재하지 않거나 또는 수소; 또는
    알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-헤테로아릴(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-헤테로사이클로알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-사이클로-알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -헤테로-아렌다이일(C≤12)-헤테로아릴(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-헤테로-사이클로알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12), -헤테로사이클로-알칸다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -헤테로사이클로알칸다이일(C≤12)-헤테로-아릴(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전; 또는
    화학식의 기:
    Figure pct00192
    (l 및 m은 각각 0, 1, 2 또는 3임)이고;
    R6은 존재하지 않거나, 수소, 또는 아미노; 또는
    알킬아미노(C≤12), 다이알킬아미노(C≤12), 사이클로알킬아미노(C≤12), 다이사이클로알킬아미노(C≤12), 알킬(사이클로알킬)아미노(C≤12), 아릴아미노(C≤12), 다이아릴아미노(C≤12), 알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), -알칸다이일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12), -알칸-다이일(C≤18)-아르알콕시(C≤18), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤18), -아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), 아르알킬(C≤18), -아렌다이일(C≤18)-헤테로사이클로알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤18), -헤테로아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤18), 아실(C≤12), 알콕시(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이고; 그리고
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 C 또는 N이되, 단, R6이 아미노, 알킬아미노(C≤12), 다이알킬아미노(C≤12), 사이클로알킬아미노(C≤12), 다이사이클로알킬아미노(C≤12), 알킬(사이클로알킬)-아미노(C≤12), 아릴아미노(C≤12), 또는 다이아릴아미노(C≤12)인 경우 X2는 C이다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 더 정의되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00193

    식 중,
    R1은 사이아노, 플루오로, -CF3, 또는 -C(O)Ra이되,
    Ra는 하이드록시 또는 아미노; 또는
    알콕시(C≤6), 알킬아미노(C≤6), 다이알킬아미노(C≤6), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이고;
    R2 및 R2'은 각각 독립적으로 수소; 또는
    알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 알켄일(C≤12), 알킨일(C≤12), 아릴(C≤18), 아르알킬(C≤18), 헤테로아릴(C≤18), 헤테로아르알킬(C≤18), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이거나; 또는
    R2와 R2'은 합쳐져서, 알칸다이일(C≤8), 알켄다이일(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 존재하지 않거나 또는 수소; 또는
    알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-헤테로아릴(C≤12), -아렌다이일(C≤18)-헤테로사이클로알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-사이클로-알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-헤테로아릴(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-헤테로-사이클로알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12), -헤테로사이클로알칸다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -헤테로사이클로알칸다이일(C≤12)-헤테로아릴(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전; 또는
    화학식의 기:
    Figure pct00194
    (l 및 m은 각각 0, 1, 2 또는 3임)이고;
    R6은 존재하지 않거나, 수소, 또는 아미노; 또는
    알킬아미노(C≤12), 다이알킬아미노(C≤12), 사이클로알킬아미노(C≤12), 다이사이클로알킬아미노(C≤12), 알킬(사이클로알킬)아미노(C≤12), 아릴아미노(C≤12), 다이아릴아미노(C≤12), 알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), -알칸다이일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12), -알칸-다이일(C≤18)-아르알콕시(C≤18), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤18), -아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), 아르알킬(C≤18), -아렌다이일(C≤18)-헤테로사이클로알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤18), -헤테로아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤18), 아실(C≤12), 알콕시(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이고; 그리고
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 C 또는 N이되, 단, R6이 아미노, 알킬아미노(C≤12), 다이알킬아미노(C≤12), 사이클로알킬아미노(C≤12), 다이사이클로알킬아미노(C≤12), 알킬(사이클로알킬)-아미노(C≤12), 아릴아미노(C≤12), 또는 다이아릴아미노(C≤12)인 경우 X2는 C이다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 더 정의되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00195

    식 중,
    R2 및 R2'은 각각 독립적으로 수소; 또는
    알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 알켄일(C≤12), 알킨일(C≤12), 아릴(C≤18), 아르알킬(C≤18), 헤테로아릴(C≤18), 헤테로아르알킬(C≤18), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이거나; 또는
    R2와 R2'은 합쳐져서, 알칸다이일(C≤8), 알켄다이일(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 존재하지 않거나 또는 수소; 또는
    알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-헤테로아릴(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-헤테로사이클로알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-사이클로-알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -헤테로-아렌다이일(C≤12)-헤테로아릴(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-헤테로-사이클로알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12), -헤테로사이클로-알칸다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -헤테로사이클로알칸다이일(C≤12)-헤테로-아릴(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전; 또는
    화학식의 기:
    Figure pct00196
    (l 및 m은 각각 0, 1, 2 또는 3임)이고;
    R6은 존재하지 않거나, 수소, 또는 아미노; 또는
    알킬아미노(C≤12), 다이알킬아미노(C≤12), 사이클로알킬아미노(C≤12), 다이사이클로알킬아미노(C≤12), 알킬(사이클로알킬)아미노(C≤12), 아릴아미노(C≤12), 다이아릴아미노(C≤12), 알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), -알칸다이일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12), -알칸-다이일(C≤18)-아르알콕시(C≤18), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤18), -아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), 아르알킬(C≤18), -아렌다이일(C≤18)-헤테로사이클로알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤18), -헤테로아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤18), 아실(C≤12), 알콕시(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이고; 그리고
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 C 또는 N이되, 단, R6이 아미노, 알킬아미노(C≤12), 다이알킬아미노(C≤12), 사이클로알킬아미노(C≤12), 다이사이클로알킬아미노(C≤12), 알킬(사이클로알킬)-아미노(C≤12), 아릴아미노(C≤12), 또는 다이아릴아미노(C≤12)인 경우 X2는 C이다.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 더 정의되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00197

    식 중,
    R2 및 R2'은 각각 독립적으로 수소; 또는
    알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 알켄일(C≤12), 알킨일(C≤12), 아릴(C≤18), 아르알킬(C≤18), 헤테로아릴(C≤18), 헤테로아르알킬(C≤18), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이거나; 또는
    R2와 R2'은 합쳐져서, 알칸다이일(C≤8), 알켄다이일(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 수소; 또는
    알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-헤테로아릴(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-헤테로사이클로알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-사이클로-알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -헤테로-아렌다이일(C≤12)-헤테로아릴(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-헤테로-사이클로알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12), -헤테로사이클로-알칸다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -헤테로사이클로알칸다이일(C≤12)-헤테로-아릴(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전; 또는
    화학식의 기:
    Figure pct00198
    (식 중, l 및 m은 각각 0, 1, 2 또는 3임)이고; 그리고
    R6은 존재하지 않거나, 수소; 또는
    알킬아미노(C≤12), 다이알킬아미노(C≤12), 사이클로알킬아미노(C≤12), 다이사이클로알킬아미노(C≤12), 알킬(사이클로알킬)아미노(C≤12), 아릴아미노(C≤12), 다이아릴아미노(C≤12), 알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), -알칸다이일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12), -알칸-다이일(C≤18)-아르알콕시(C≤18), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤18), -아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), 아르알킬(C≤18), -아렌다이일(C≤18)-헤테로사이클로-알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤18), -헤테로아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤18), 아실(C≤12), 알콕시(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이다.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 더 정의되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00199

    식 중,
    R2 및 R2'은 각각 독립적으로 수소; 또는
    알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 알켄일(C≤12), 알킨일(C≤12), 아릴(C≤18), 아르알킬(C≤18), 헤테로아릴(C≤18), 헤테로아르알킬(C≤18), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이거나; 또는
    R2와 R2'은 합쳐져서, 알칸다이일(C≤8), 알켄다이일(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 수소; 또는
    알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-헤테로아릴(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-헤테로사이클로알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-사이클로-알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -헤테로-아렌다이일(C≤12)-헤테로아릴(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-헤테로-사이클로알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12), -헤테로사이클로-알칸다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -헤테로사이클로알칸다이일(C≤12)-헤테로-아릴(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전; 또는
    화학식의 기:
    Figure pct00200
    (식 중, l 및 m은 각각 0, 1, 2 또는 3임)이고; 그리고
    R6은 존재하지 않거나, 수소; 또는
    알킬아미노(C≤12), 다이알킬아미노(C≤12), 사이클로알킬아미노(C≤12), 다이사이클로알킬아미노(C≤12), 알킬(사이클로알킬)아미노(C≤12), 아릴아미노(C≤12), 다이아릴아미노(C≤12), 알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), -알칸다이일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12), -알칸-다이일(C≤18)-아르알콕시(C≤18), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤18), -아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), 아르알킬(C≤18), -아렌다이일(C≤18)-헤테로사이클로-알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤18), -헤테로아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤18), 아실(C≤12), 알콕시(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이다.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 더 정의되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00201

    식 중,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 수소; 또는
    알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-헤테로아릴(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-헤테로사이클로알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-사이클로-알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -헤테로-아렌다이일(C≤12)-헤테로아릴(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-헤테로-사이클로알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12), -헤테로사이클로-알칸다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -헤테로사이클로알칸다이일(C≤12)-헤테로-아릴(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전; 또는
    화학식의 기:
    Figure pct00202
    (식 중, l 및 m은 각각 0, 1, 2 또는 3임)이고; 그리고
    R6은 존재하지 않거나, 수소; 또는
    알킬아미노(C≤12), 다이알킬아미노(C≤12), 사이클로알킬아미노(C≤12), 다이사이클로알킬아미노(C≤12), 알킬(사이클로알킬)아미노(C≤12), 아릴아미노(C≤12), 다이아릴아미노(C≤12), 알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), -알칸다이일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12), -알칸-다이일(C≤18)-아르알콕시(C≤18), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤18), -아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), 아르알킬(C≤18), -아렌다이일(C≤18)-헤테로사이클로-알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤18), -헤테로아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤18), 아실(C≤12), 알콕시(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이고; 그리고
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 C 또는 N이되, 단, R6이 아미노, 알킬아미노(C≤12), 다이알킬아미노(C≤12), 사이클로알킬아미노(C≤12), 다이사이클로알킬아미노(C≤12), 알킬(사이클로알킬)-아미노(C≤12), 아릴아미노(C≤12), 또는 다이아릴아미노(C≤12)인 경우 X2는 C이다.
  9. 제1항 내지 제4항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 더 정의되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00203

    식 중,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 수소; 또는
    알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-헤테로아릴(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-헤테로사이클로알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-사이클로-알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -헤테로-아렌다이일(C≤12)-헤테로아릴(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-헤테로-사이클로알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12), -헤테로사이클로-알칸다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -헤테로사이클로알칸다이일(C≤12)-헤테로-아릴(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전; 또는
    화학식의 기:
    Figure pct00204
    (식 중, l 및 m은 각각 0, 1, 2 또는 3임)이고; 그리고
    R6은 존재하지 않거나, 수소; 또는
    알킬아미노(C≤12), 다이알킬아미노(C≤12), 사이클로알킬아미노(C≤12), 다이사이클로알킬아미노(C≤12), 알킬(사이클로알킬)아미노(C≤12), 아릴아미노(C≤12), 다이아릴아미노(C≤12), 알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), -알칸다이일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12), -알칸-다이일(C≤18)-아르알콕시(C≤18), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤18), -아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), 아르알킬(C≤18), -아렌다이일(C≤18)-헤테로사이클로-알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤18), -헤테로아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤18), 아실(C≤12), 알콕시(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이다.
  10. 제1항 내지 제4항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 더 정의되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00205

    식 중,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 수소; 또는
    알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-헤테로아릴(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-헤테로사이클로알킬(C≤12), -아렌다이일(C≤12)-사이클로-알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -헤테로-아렌다이일(C≤12)-헤테로아릴(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-헤테로-사이클로알킬(C≤12), -헤테로아렌다이일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12), -헤테로사이클로-알칸다이일(C≤12)-아릴(C≤12), -헤테로사이클로알칸다이일(C≤12)-헤테로-아릴(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전; 또는
    화학식의 기:
    Figure pct00206
    (식 중, l 및 m은 각각 0, 1, 2 또는 3임)이고; 그리고
    R6은 존재하지 않거나, 수소; 또는
    알킬아미노(C≤12), 다이알킬아미노(C≤12), 사이클로알킬아미노(C≤12), 다이사이클로알킬아미노(C≤12), 알킬(사이클로알킬)아미노(C≤12), 아릴아미노(C≤12), 다이아릴아미노(C≤12), 알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), -알칸다이일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12), -알칸-다이일(C≤18)-아르알콕시(C≤18), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤18), -아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), 아르알킬(C≤18), -아렌다이일(C≤18)-헤테로사이클로-알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤18), -헤테로아렌다이일(C≤12)-알킬(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤18), 아실(C≤12), 알콕시(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 것인가의 치환된 버전이다.
  11. 제1항 내지 제4항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X2는 둘 다 N인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제4항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X2는 둘 다 N이 아닌, 화합물.
  13. 제1항 내지 제4항, 제8항, 제11항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, X1 또는 X2 중 한쪽이 N인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제4항, 제8항, 및 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 N인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제4항, 제8항 및 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 N인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)인, 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R3은 알킬(C≤12)인, 화합물.
  18. 제18항에 있어서, R3은 메틸인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제4항 및 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 사이아노인, 화합물.
  20. 제1항 내지 제4항 및 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -C(O)Ra인, 화합물.
  21. 제20항에 있어서, Ra는 알콕시(C≤6)인, 화합물.
  22. 제21항에 있어서, Ra는 메톡시인, 화합물.
  23. 제20항에 있어서, Ra는 아미노인, 화합물.
  24. 제1항 내지 제7항 및 제11항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R2'은 수소인, 화합물.
  25. 제1항 내지 제7항 및 제11항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인, 화합물.
  26. 제1항 내지 제7항 및 제11항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R2' 및 R2는 둘 다 수소인, 화합물.
  27. 제1항 내지 제7항 및 제11항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)인, 화합물.
  28. 제27항에 있어서, R2는 알킬(C≤12)인, 화합물.
  29. 제28항에 있어서, R2는 메틸인, 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 존재하지 않는, 화합물.
  31. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소인, 화합물.
  32. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)인, 화합물.
  33. 제32항에 있어서, R4는 치환된 알킬(C≤12)인, 화합물.
  34. 제33항에 있어서, R4는 2,2,2-트라이플루오로에틸인, 화합물.
  35. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 사이클로알킬(C≤12) 또는 치환된 사이클로알킬(C≤12)인, 화합물.
  36. 제35항에 있어서, R4는 사이클로알킬(C≤12)인, 화합물.
  37. 제36항에 있어서, R4는 사이클로헥실인, 화합물.
  38. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 헤테로사이클로알킬(C≤12) 또는 치환된 헤테로사이클로알킬(C≤12)인, 화합물.
  39. 제38항에 있어서, R4는 헤테로사이클로알킬(C≤12)인, 화합물.
  40. 제39항에 있어서, R4는 테트라하이드로-2H-피란-4-일 또는 1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일인, 화합물.
  41. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R4는
    Figure pct00207
    이되,
    l 및 m은 각각 0, 1, 2, 또는 3인, 화합물.
  42. 제41항에 있어서, l은 1 또는 2인, 화합물.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서, m은 1 또는 2인, 화합물.
  44. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 아릴(C≤18) 또는 치환된 아릴(C≤18)인, 화합물.
  45. 제44항에 있어서, R4는 아릴(C≤18)인, 화합물.
  46. 제45항에 있어서, R4는 페닐, o-톨릴, p-톨릴, [1,1'-바이페닐]-4-일, 4-아이소프로필페닐, 나프탈렌-1-일, 4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일 또는 2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일인, 화합물.
  47. 제44항에 있어서, R4는 치환된 아릴(C≤18)인, 화합물.
  48. 제47항에 있어서, R4는 4-(트라이플루오로메틸)페닐, 4-사이아노페닐, 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3,4-다이클로로페닐, 4-메톡시페닐, 4-(트라이플루오로메톡시)페닐, 4-카복시페닐, 4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일, 4'-(다이메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일, 2'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일, 3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일, 2'-(하이드록시메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일, 3'-(하이드록시메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일, 4'-(하이드록시메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일 또는 5-(3-(하이드록시메틸)페닐인, 화합물.
  49. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 아르알킬(C≤18) 또는 치환된 아르알킬(C≤18)인, 화합물.
  50. 제49항에 있어서, R4는 아르알킬(C≤18)인, 화합물.
  51. 제50항에 있어서, R4는 벤질인, 화합물.
  52. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -아렌다이일(C≤12)-헤테로사이클로알킬(C≤12) 또는 치환된-아렌다이일(C≤12)-헤테로사이클로알킬(C≤12)인, 화합물.
  53. 제52항에 있어서, R4는 -아렌다이일(C≤12)-헤테로사이클로알킬(C≤12)인, 화합물.
  54. 제53항에 있어서, R4는 4-몰폴리노페닐인, 화합물.
  55. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 헤테로아릴(C≤18) 또는 치환된 헤테로아릴(C≤18)인, 화합물.
  56. 제55항에 있어서, R4는 헤테로아릴(C≤18)인, 화합물.
  57. 제56항에 있어서, R4는 피리딘-4-일, 퀴놀린-4-일, 5-메틸피린딘-2-일, 6-메틸피린딘-3-일, (피리딘-3-일)페닐, (피리딘-4-일)페닐, 4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)페닐, 4-(피리미딘-4-일)페닐, 4-(피리미딘-5-일)페닐, 4-(피리딘-3-일)페닐, 4-(피리딘-4-일)페닐, 5-페닐피리딘-2-일, [3,3'-바이피리딘]-6-일, 5-사이클로프로필피리딘-2-일, 6-페닐피리딘-3-일, 4-(6-메틸피리다진-4-일)페닐, 5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일, 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일, 4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일, 1-페닐피페리딘-4-일, 4-페닐옥사졸-2-일, 4-(6-메틸피리다진-4-일)페닐, 4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페닐, 4-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)페닐, 4-(1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페닐, 4-(피리다진-3-일)페닐, 4-(5-메틸피리다진-3-일)페닐, 1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일 또는 벤조[d]티아졸-2-일인, 화합물.
  58. 제55항에 있어서, R4는 치환된 헤테로아릴(C≤18)인, 화합물.
  59. 제58항에 있어서, R4는 2-플루오로-4-(피리딘-3-일)페닐, 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일, 5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일, 5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일, 4-(2-(하이드록시메틸)피리딘-4-일)페닐, 4-(2-(플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐, 5-(트라이플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일, 6-클로로벤조[d]티아졸-2-일 또는 4-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐인, 화합물.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소인, 화합물.
  61. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)인, 화합물.
  62. 제61항에 있어서, R5는 알킬(C≤12)인, 화합물.
  63. 제62항에 있어서, R5는 메틸인, 화합물.
  64. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 사이클로알킬(C≤12) 또는 치환된 사이클로알킬(C≤12)인, 화합물.
  65. 제64항에 있어서, R5는 사이클로알킬(C≤12)인, 화합물.
  66. 제65항에 있어서, R5는 사이클로헥실인, 화합물.
  67. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 헤테로사이클로알킬(C≤12) 또는 치환된 헤테로사이클로알킬(C≤12)인, 화합물.
  68. 제67항에 있어서, R5는 헤테로사이클로알킬(C≤12)인, 화합물.
  69. 제68항에 있어서, R5는 테트라하이드로-2H-피란-4-일인, 화합물.
  70. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 아릴(C≤18) 또는 치환된 아릴(C≤18)인, 화합물.
  71. 제70항에 있어서, R5는 아릴(C≤18)인, 화합물.
  72. 제71항에 있어서, R5는 페닐, o-톨릴, p-톨릴, [1,1'-바이페닐]-4-일, 4-아이소프로필페닐, 나프탈렌-1-일, [1,1'-바이페닐]-3-일 또는 3-아이소프로필페닐인, 화합물.
  73. 제72항에 있어서, R5는 치환된 아릴(C≤18)인, 화합물.
  74. 제73항에 있어서, R5는 4-클로로페닐, 3,4-다이클로로페닐, 4-메톡시페닐, 4-(트라이플루오로메톡시)페닐, 3-브로모페닐, 3-클로로페닐, 4-(다이메틸아미노)페닐인, 화합물.
  75. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 아르알킬(C≤18) 또는 치환된 아르알킬(C≤18)인, 화합물.
  76. 제75항에 있어서, R5는 아르알킬(C≤18)인, 화합물.
  77. 제76항에 있어서, R5는 벤질인, 화합물.
  78. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -아렌다이일(C≤12)-헤테로사이클로알킬(C≤12) 또는 치환된-아렌다이일(C≤12)-헤테로사이클로알킬(C≤12)인, 화합물.
  79. 제78항에 있어서, R5는 -아렌다이일(C≤12)-헤테로사이클로알킬(C≤12)인, 화합물.
  80. 제79항에 있어서, R5는 3-몰폴리노페닐인, 화합물.
  81. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 헤테로아릴(C≤18) 또는 치환된 헤테로아릴(C≤18)인, 화합물.
  82. 제81항에 있어서, R5는 헤테로아릴(C≤18)인, 화합물.
  83. 제82항에 있어서, R5는 피리딘-4-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-5-일, 3-(피리딘-4-일)페닐, 3-(피리미딘-5-일)페닐, 2-아이소프로필피리미딘-5-일, 6-사이클로프로필피리딘-3-일, 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 3-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)페닐, 3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐, 또는 2-사이클로프로필피리딘-4-일인, 화합물.
  84. 제81항에 있어서, R5는 치환된 헤테로아릴(C≤18)인, 화합물.
  85. 제84항에 있어서, R5는 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일 또는 3-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐인, 화합물.
  86. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -헤테로아렌다이일(C≤12)-헤테로사이클로알킬(C≤12) 또는 치환된-헤테로아렌다이일(C≤12)-헤테로사이클로알킬(C≤12)인, 화합물.
  87. 제86항에 있어서, R5는 -헤테로아렌다이일(C≤12)-헤테로사이클로알킬(C≤12)인, 화합물.
  88. 제87항에 있어서, R5는 2-몰폴리노피리딘-4-일인, 화합물.
  89. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 수소인, 화합물.
  90. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 아미노인, 화합물.
  91. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 알킬아미노(C≤12) 또는 치환된 알킬아미노(C≤12)인, 화합물.
  92. 제91항에 있어서, R6은 알킬아미노(C≤12)인, 화합물.
  93. 제92항에 있어서, R6은 메틸아미노인, 화합물.
  94. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 사이클로알킬아미노(C≤12) 또는 치환된 사이클로알킬아미노(C≤12)인, 화합물.
  95. 제94항에 있어서, R6은 사이클로알킬아미노(C≤12)인, 화합물.
  96. 제95항에 있어서, R6은 사이클로부틸아미노인, 화합물.
  97. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 알킬(사이클로알킬)아미노(C≤12) 또는 치환된 알킬(사이클로알킬)아미노(C≤12)인, 화합물.
  98. 제97항에 있어서, R6은 알킬(사이클로알킬)아미노(C≤12)인, 화합물.
  99. 제98항에 있어서, R6은 메틸(사이클로부탄일)아미노인, 화합물.
  100. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 아릴아미노(C≤12) 또는 치환된 아릴아미노(C≤12)인, 화합물.
  101. 제100항에 있어서, R6은 아릴아미노(C≤12), 화합물.
  102. 제101항에 있어서, R6은 페닐아미노인, 화합물.
  103. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)인, 화합물.
  104. 제103항에 있어서, R6은 알킬(C≤12)인, 화합물.
  105. 제104항에 있어서, R6은 메틸인, 화합물.
  106. 제103항에 있어서, R6은 치환된 알킬(C≤12)인, 화합물.
  107. 제106항에 있어서, R6은 2-하이드록시에틸 또는 2-메톡시에틸, 화합물.
  108. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 아실(C≤6) 또는 치환된 아실(C≤6)인, 화합물.
  109. 제108항에 있어서, R6은 아실(C≤6)인, 화합물.
  110. 제109항에 있어서, R6은 -C(O)CH3인, 화합물.
  111. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 사이클로알킬(C≤12) 또는 치환된 사이클로알킬(C≤12)인, 화합물.
  112. 제111항에 있어서, R6은 사이클로알킬(C≤12)인, 화합물.
  113. 제112항에 있어서, R6은 사이클로프로필 또는 사이클로헥실인, 화합물.
  114. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 -알칸다이일(C≤18)-사이클로알킬(C≤18) 또는 치환된-알칸다이일(C≤18)-사이클로알킬(C≤18)인, 화합물.
  115. 제114항에 있어서, R6은 -알칸다이일(C≤18)-사이클로알킬(C≤18)인, 화합물.
  116. 제115항에 있어서, R6은 사이클로부틸메틸인, 화합물.
  117. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 아릴(C≤18) 또는 치환된 아릴(C≤18)인, 화합물.
  118. 제117항에 있어서, R6은 아릴(C≤18)인, 화합물.
  119. 제118항에 있어서, R6은 페닐, o-톨릴, p-톨릴 또는 3-아이소프로필페닐인, 화합물.
  120. 제117항에 있어서, R6은 치환된 아릴(C≤18)인, 화합물.
  121. 제120항에 있어서, R6은 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-(하이드록시메틸)페닐, 3-플루오로페닐 또는 4-(플루오로메틸)페닐인, 화합물.
  122. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 아르알킬(C≤18) 또는 치환된 아르알킬(C≤18)인, 화합물.
  123. 제122항에 있어서, R6은 아르알킬(C≤18)인, 화합물.
  124. 제123항에 있어서, R6은 벤질인, 화합물.
  125. 제122항에 있어서, R6은 치환된 아르알킬(C≤18)인, 화합물.
  126. 제125항에 있어서, R6은 2-플루오로벤질, 4-플루오로벤질 또는 4-클로로벤질인, 화합물.
  127. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 -아렌다이일(C≤18)-헤테로사이클로알킬(C≤12) 또는 치환된-아렌다이일(C≤18)-헤테로사이클로알킬(C≤12)인, 화합물.
  128. 제127항에 있어서, R6은 -아렌다이일(C≤18)-헤테로사이클로알킬(C≤12)인, 화합물.
  129. 제128항에 있어서, R6은 4-몰폴리노페닐인, 화합물.
  130. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 헤테로아릴(C≤18) 또는 치환된 헤테로아릴(C≤18)인, 화합물.
  131. 제130항에 있어서, R6은 헤테로아릴(C≤18)인, 화합물.
  132. 제131항에 있어서, R6은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸-2H-테트라졸-5-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)페닐, 피리딘-2-일메틸, 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일 또는 5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일인, 화합물.
  133. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 헤테로아르알킬(C≤18) 또는 헤테로아르알킬(C≤18)인, 화합물.
  134. 제133항에 있어서, R6은 헤테로아르알킬(C≤18)인, 화합물.
  135. 제134항에 있어서, R6은 2-피리딘일메틸 또는 4-피리딘일메틸인, 화합물.
  136. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 -알칸다이일(C≤18)-아르알콕시(C≤18) 또는 치환된-알칸다이일(C≤18)-아르알콕시(C≤18)인, 화합물.
  137. 제136항에 있어서, R6은 -알칸다이일(C≤18)-아르알콕시(C≤18)인, 화합물.
  138. 제137항에 있어서, R6은 2-(벤질옥시)에틸인, 화합물.
  139. 제1항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같이 정의되는, 화합물:
    Figure pct00208

    Figure pct00209

    Figure pct00210

    Figure pct00211

    Figure pct00212

    Figure pct00213

    Figure pct00214

    Figure pct00215

    Figure pct00216

    Figure pct00217

    Figure pct00218

    Figure pct00219

    Figure pct00220

    또는 상기 화학식 중 어느 하나의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  140. 제1항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같이 정의되는, 화합물:
    Figure pct00221

    또는 상기 화학식 중 어느 하나의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  141. 하기 화학식의 화합물:
    (5aR,6R,9aS)-2-사이클로헥실-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-사이클로헥실-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-2-벤질-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-벤질-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-1-(피리딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-1-(퀴놀린-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-(2-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-(3,4-다이클로로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-1,3-다이페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-1-(p-톨릴)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-(4-클로로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-(4-메톡시페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,9aS)-1-(4-사이아노페닐)-9a-메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,9aS)-1-(4-플루오로페닐)-9a-메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-1-(o-톨릴)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-2-(o-톨릴)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-1-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-2-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-2-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-1-(나프탈렌-1-일)-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-2-(나프탈렌-1-일)-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-(4-아이소프로필페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-2-(4-아이소프로필페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-(1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-2-(1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-1-(5-메틸피리딘-2-일)-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-(3-브로모페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-1-(3-(피리딘-3-일)페닐)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-([1,1'-바이페닐]-3-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-(2'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-1-(4-(피리딘-3-일)페닐)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-(4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-1-(4-(피리딘-4-일)페닐)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-(3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-1-(4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-(4'-(하이드록시메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-(2'-(하이드록시메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-1-(2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-(3'-(하이드록시메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-(4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-(4'-(다이메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리미딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-(4-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리미딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리미딘-4-일)-1-(4-(피리미딘-5-일)페닐)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-1-(4-(피리딘-3-일)페닐)-3-(피리미딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    4-((5aR,6R,9aS)-8-사이아노-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-1-일)벤조산;
    (5aR,6R,9aS)-1-(2-플루오로-4-(피리딘-3-일)페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리미딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-(4-(2-(플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리미딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-(4-(2-(하이드록시메틸)피리딘-4-일)페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리미딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-(5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리미딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-([3,3'-바이피리딘]-6-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리미딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리미딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-1-(5-페닐피리딘-2-일)-3-(피리미딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-(5-(3-(하이드록시메틸)페닐)피리딘-2-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리미딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-(5-(3-(플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리미딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-(5-사이클로프로필피리딘-2-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리미딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리미딘-4-일)-1-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-1-(6-페닐피리딘-3-일)-3-(피리미딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일)-3-(2-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리딘-3-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(p-톨릴)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리미딘-5-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일)-3-(3-아이소프로필페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(o-톨릴)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일)-3-(4-(하이드록시메틸)페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일)-3-(4-(플루오로메틸)페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일)-3-사이클로프로필-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일)-3-사이클로헥실-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-3-몰폴리노-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일)-3-(사이클로부틸아미노)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-3-(메틸아미노)-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일)-3-(사이클로부틸(메틸)아미노)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리딘-2-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-(2-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-1-(4-(피리미딘-5-일)페닐)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-(2-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-1-(4-(6-메틸피리다진-4-일)페닐)-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-(2-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-1-(4-(피리딘-4-일)페닐)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-(2-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-1-(4-몰폴리노페닐)-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-(2-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-1-(4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-(2-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-1-(4-페닐티아졸-2-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-(2-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-1-(5-(트라이플루오로메틸)벤조[d]티아졸-2-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-(6-클로로벤조[d]티아졸-2-일)-3-(2-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-(2-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-1-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(2-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-(벤조[d]티아졸-2-일)-3-(2-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-(2-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-1-(4-(피리미딘-4-일)페닐)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-(2-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-1-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페닐)-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴
    (5aR,6R,9aS)-3-(2-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-1-(4-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)페닐)-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴
    (5aR,6R,9aS)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴
    (5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-1-(5-페닐피리딘-2-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-(벤조[d]티아졸-2-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리미딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-(벤조[d]티아졸-2-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리딘-3-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(페닐아미노)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-(4-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-1-(4-(6-메틸피리다진-4-일)페닐)-7-옥소-3-(피리딘-3-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-(4-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리딘-3-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-(3-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-1-(퀴놀린-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-(4-플루오로페닐)-1-(4-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-(4-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-1-(4-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)페닐)-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-1-(4-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)페닐)-7-옥소-3-(피리딘-3-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-1-(4-(6-메틸피리다진-4-일)페닐)-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-7-옥소-1-(4-(피리딘-3-일)페닐)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1-(4-(6-메틸피리다진-4-일)페닐)-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-7-옥소-2-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-2-(피리딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-2-사이클로헥실-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-2-(4-클로로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-2,3-다이페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-2-(4-메톡시페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-2-(3,4-다이클로로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-페닐-2-(p-톨릴)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-2-([1,1'-바이페닐]-4-일)-3-(사이클로부틸메틸)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-2-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리미딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-2-([1,1'-바이페닐]-3-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리미딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-(4-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-2-(피리딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-2-([1,1'-바이페닐]-4-일)-3-(2-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-2-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-2-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리딘-3-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-2-([1,1'-바이페닐]-3-일)-3-(3-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-2-([1,1'-바이페닐]-4-일)-3-(3-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-2-([1,1'-바이페닐]-3-일)-3-(3-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-(3-플루오로페닐)-2-(4-아이소프로필페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-(3-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-(3-플루오로페닐)-2-(2-아이소프로필피리미딘-5-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-2-(4-(다이메틸아미노)페닐)-3-(3-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-(3-플루오로페닐)-2,6,9a-트라이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-(3-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-2-페닐-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-(3-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-2-(퀴놀린-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-(3-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-2-(퀴놀린-5-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-(3-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-2-(퀴놀린-3-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-(3-플루오로페닐)-2-(3-아이소프로필페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-(3-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-2-(2-몰폴리노피리딘-4-일)-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-2-벤질-3-(3-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-(3-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-2-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-2-(6-사이클로프로필피리딘-3-일)-3-(3-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-(3-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-2-(3-몰폴리노페닐)-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-2-(2-사이클로프로필피리딘-4-일)-3-(3-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-2-(3-브로모페닐)-3-(3-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-(3-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-2-(3-(피리딘-4-일)페닐)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-(3-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-2-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-(3-플루오로페닐)-2-(3-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-(3-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-2-(3-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)페닐)-3-(3-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-(3-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-2-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리딘-3-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-2-(4-아이소프로필페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리딘-3-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리딘-3-일)-2-(퀴놀린-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-2-([1,1'-바이페닐]-3-일)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리딘-3-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-2-(4-아이소프로필페닐)-6,9a-다이메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-2-(3-클로로페닐)-6,9a-다이메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-2-(3,4-다이클로로페닐)-6,9a-다이메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-옥소-2-(3-(피리딘-4-일)페닐)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-몰폴리노피리딘-4-일)-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-사이클로프로필-2-(4-아이소프로필페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-아이소프로필-2-(4-아이소프로필페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-2-(4-아이소프로필페닐)-3,6,9a-트라이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-2-(4-아이소프로필페닐)-3-(2-메톡시에틸)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-(2-(벤질옥시)에틸)-2-(4-아이소프로필페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-벤질-2-(4-아이소프로필페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-(4-플루오로벤질)-2-(4-아이소프로필페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-(2-플루오로벤질)-2-(4-아이소프로필페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-(4-클로로벤질)-2-(4-아이소프로필페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-2-(4-아이소프로필페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리딘-2-일메틸)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-2-(4-아이소프로필페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리딘-4-일메틸)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-(2-하이드록시에틸)-2-(4-아이소프로필페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-2-(4-아이소프로필페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-아세틸-2-(4-아이소프로필페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-(2-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-1-(1-페닐피페리딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-(2-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-2-(1-페닐피페리딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴
    (5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-1-(4-(6-메틸피리다진-4-일)페닐)-7-옥소-3-(피리미딘-4-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-(4-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-1-(4-(6-메틸피리다진-4-일)페닐)-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-(4-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-1-(4-(피리다진-3-일)페닐)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-(4-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-1-(4-(5-메틸피리다진-3-일)페닐)-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-(4-(2-(플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리딘-3-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-(4-(2-(플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-3-(4-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-1-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페닐)-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-(4-(1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-6,9a-다이메틸-1-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페닐)-7-옥소-3-(피리딘-3-일)-4,5,5a,6,7,9a-헥사하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    (5aR,6R,9aS)-1-(4-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐)-6,9a-다이메틸-7-옥소-3-(피리미딘-4-일)-4,5,5a,6,7,8,9,9a-옥타하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴; 또는
    (5aR,6R,9aR)-3-(2-플루오로페닐)-6,9a-다이메틸-1-(4-(6-메틸피리다진-4-일)페닐)-7-옥소-4,5,5a,6,7,8,9,9a-옥타하이드로-1H-벤조[g]인다졸-8-카보나이트릴;
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  142. 약제학적 조성물로서,
    (a) 제1항 내지 제141항 중 어느 한 항의 화합물; 및
    (b) 부형제
    를 포함하는, 약제학적 조성물.
  143. 제142항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구, 지방내(intraadiposally), 동맥내, 관절내, 두개내, 피부내, 병변내, 근육내, 비강내, 안구내, 심장주위내, 복강내, 흉강내, 전립선내, 직장내, 척수내, 기관내, 종양내, 배꼽내, 질내, 정맥내, 수포내, 유리체내, 리포솜내, 국부로, 점막내, 비경구, 직장, 결막하, 피하, 설하, 국소, 협측통과, 경피, 질, 크림내(
    Figure pct00222
    ), 지질 조성물 내, 카테터를 통한, 세척을 통한, 연속 주입을 통한, 주입을 통한, 흡입을 통한, 주사를 통한, 국소 전달을 통한, 또는 국부화된 관류를 통한 투여용으로 제형화되는, 약제학적 조성물.
  144. 제143항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여용으로 제형화되는, 약제학적 조성물.
  145. 제143항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 주사를 통한 투여용으로 제형화되는, 약제학적 조성물.
  146. 제145항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 약제학적 조성물은 동맥내 투여, 근육내 투여, 복강내 투여, 또는 정맥내 투여용으로 제형화되는, 약제학적 조성물.
  147. 제143항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 국소 투여용으로 제형화되는, 약제학적 조성물.
  148. 제147항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 피부에 또는 눈에 국소 투여용으로 제형화되는, 약제학적 조성물.
  149. 제142항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 단위 용량으로서 제형화되는, 약제학적 조성물.
  150. 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자의 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 환자에게 약제학적 유효량의 제1항 내지 제149항 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  151. 제150항에 있어서, 상기 환자는 포유류인, 방법.
  152. 제151항에 있어서, 상기 환자는 인간인, 방법.
  153. 제150항 내지 제152항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 사이토카인 IL-17의 증가된 생산과 연관되는, 방법.
  154. 제150항 내지 제153항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 혈관신생 조절이상과 연관되는, 방법.
  155. 제150항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 자가면역 질환, 기관 거부반응, 천식, 암, 신경 장애, 정신 장애, 신경정신 장애, 만성 통증 증후군, 염증 병태, 망막 장애, 또는 심혈관 질환인, 방법.
  156. 제155항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 암인, 방법.
  157. 제155항에 있어서, 상기 자가면역 질환은 건선, 다발성 경화증, 피부경화증, 류마티스 관절염, 낭창, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 쇼그렌 증후군, 백반증, 포도막염, 안구 건조 증후군, 전신 경화증, 제1형 당뇨병, 중증 근무력증 및 염증성 장질환인, 방법.
  158. 제155항에 있어서, 상기 심혈관 질환은 혈관염, 죽상동맥경화증, 심근경색증, 심근염, 심부전, 폐 고혈압, 또는 뇌졸중인, 방법.
  159. 제155항에 있어서, 상기 신경 장애는 뇌전증, 다발성 경화증, 척수 손상, 길랑-바레 증후군, 또는 염증 신호전달 조절이상 또는 산화 스트레스와 연루된 다른 신경 장애인, 방법.
  160. 제159항에 있어서, 상기 신경퇴행성 장애는 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 축삭 경화증 또는 헌팅톤병인, 방법.
  161. 제155항에 있어서, 상기 염증 병태는 췌장염, 간염, 폐 섬유증, 낭성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 피부염, 위염, 식도염, 과민성 장 증후군, 염증성 장질환, 신장염, 근 소모 또는 골관절염인, 방법.
  162. 제155항에 있어서, 상기 만성 통증 증후군은 섬유근육통 또는 신경병성 통증인, 방법.
  163. 제155항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 병원체에 대한 심한 염증 반응인, 방법.
  164. 제163항에 있어서, 상기 병원체에 대한 심한 염증 반응은 뇌염, 뇌수막염, 파일로리(H. pylori), 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondii), 또는 리슈만편모충증(Leishmania spp)로부터 유래되는, 방법.
  165. 제155항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 비만, 또는 비만과 연관된 병태인, 방법.
  166. 제165항에 있어서, 상기 비만과 연관된 병태는 인슐린 저항성(insulin resistance) 또는 지방 간질환인, 방법.
  167. 제155항에 있어서, 상기 망막 장애는 황반변성 또는 망막의 다른 장애인, 방법.
  168. 제150항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 염증과 연관되는, 방법.
  169. 제168항에 있어서, 상기 염증과 연관된 질환 또는 장애는 비만, 제2형 당뇨병, 또는 제1형 또는 제2형 당뇨병의 합병증인, 방법.
  170. 제169항에 있어서, 상기 제1형 또는 제2형 당뇨병의 합병증은 신경병증, 감소된 신장 기능 또는 만성 신장 질환, 망막병증, 당뇨성 궤양, 또는 심혈관 질환인, 방법.
  171. 제168항에 있어서, 상기 염증과 연관된 질환 또는 장애는 만성 신장 질환인, 방법.
  172. 제171항에 있어서, 상기 만성 신장 질환은 유전성(hereditary)인, 방법.
  173. 제171항에 있어서, 상기 만성 신장 질환은 비-유전성 원인에 기인하는, 방법.
  174. 제150항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 화합물을 1회 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  175. 제150항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 화합물을 2회 이상 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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