KR20230058399A - 융합된 바이사이클릭 raf 억제제 및 이의 사용 방법 - Google Patents

융합된 바이사이클릭 raf 억제제 및 이의 사용 방법 Download PDF

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KR20230058399A
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앤드류 벨필드
클리포드 데이비드 존스
장-프랑수와 마르가테
키아라 콜레토
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재즈 파마슈티칼즈 아일랜드 리미티드
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Abstract

본 개시내용은 일반적으로 화학식 (I), (I-A), (I-B), (II), 또는 (III), 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체의 융합된 바이사이클릭 Raf 억제제의 개선된 합성에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 결장직장암을 포함하는 암과 같은 질환을 치료하기 위해 화학식 (I), (I-A), (I-B), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체를 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

융합된 바이사이클릭 RAF 억제제 및 이의 사용 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 7월 28일에 출원된 미국 가출원 제63/057,536호의 이익을 주장하며, 그 개시내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용은 일반적으로 결장직장암 및 흑색종을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 질환의 치료를 위한 신규 RAF 억제제 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
RAS-RAF-MAPK 경로를 통해 제어되지 않는 신호전달을 유도하는 돌연변이는 모든 암의 1/3 이상에서 나타난다. RAF 키나제 (A-RAF, B-RAF 및 C-RAF)는 임상에서 흔히 볼 수 있는 B-RAF 돌연변이와 함께 이 경로의 필수적인 부분이다. 대부분의 B-RAF V600E 돌연변이 피부암은 승인된 B-RAF 선택적 약물에 민감하지만, B-RAF V600E 돌연변이 결장직장암은 다른 RAF 패밀리 구성원의 기능으로 인해 단독 요법으로서 이들 제제에 놀라울 정도로 둔감해 병용 요법이 필요하다. B-RAF 선택적 요법은 비정형 B-RAF (비-V600E), 다른 RAF 및 RAS 유발 종양에 대한 임상적 이점을 보여주지 못한다.
미국 특허 제10,183,939호는 B-RAF V600E 및 C-RAF에 대한 결합 친화도를 입증한 라세미 Raf 억제제를 개시하고 있으며, 이들 개시내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 이러한 범-RAF 억제제는 임상적으로 승인된 B-RAF 선택적 약물과 관련된 내성 메커니즘을 극복하기 위한 유망한 후보로 확인된다.
본 개시내용은 Raf 억제제인 화합물에 관한 것이다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 범-Raf 억제제이다.
본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체에 관한 것이고,
Figure pct00001
여기서:
고리 A는 고리 구성원으로서 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5-원 헤테로사이클이고;
R1 또는 R2 중 하나는 치환된 C1-8 알킬, 비치환된 C5-8 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-8 할로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고, 다른 R1 또는 R2는 H이고;
또는 대안적으로, R1 및 R2는, 이들이 부착된 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 0, 1, 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 포화, 부분 불포화, 또는 불포화 고리를 형성하고, 여기서 고리는 치환 또는 비치환되고;
여기서 고리 A가 이미다졸인 경우, 치환된 아릴은
Figure pct00002
,
Figure pct00003
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
가 아니고;
여기서 고리 A가 이미다졸인 경우, R1 및 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 비치환된 페닐 고리를 형성하지 않는다.
화학식 (I)의 화합물의 실시양태에서, 고리 A는 이미다졸, 피라졸, 또는 트리아졸이다. 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
이다.
실시양태에서, R1은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 치환 또는 비치환된 아릴이다. 실시양태에서, 바이사이클릭 아릴은 융합된 바이사이클릭 아릴이다.
본 개시내용은 또한 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체에 관한 것이고,
Figure pct00008
여기서:
R1 또는 R2 중 하나는 치환 또는 비치환된 C5-8 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-8 할로알킬, 치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환 헤테로아릴로부터 선택되고, 다른 R1 또는 R2는 H이고;
또는 대안적으로, R1 및 R2는, 이들이 부착된 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 0, 1, 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 포화, 부분 불포화, 또는 불포화 고리를 형성하고, 여기서 고리는 치환 또는 비치환되고;
여기서 치환된 아릴은
Figure pct00009
또는
Figure pct00010
이 아니고;
여기서 R1 및 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 비치환된 페닐을 형성하지 않는다.
화학식 (I) 또는 (I-A)의 화합물의 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착된 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 0, 1, 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 부분 불포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 여기서 고리는 치환되거나 비치환된다. 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착된 원자와 함께, 고리 내에 0 또는 1개의 질소 원자를 함유하는 6-원 부분 불포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 여기서 고리는 치환되거나 비치환된다. 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 페닐 고리 또는 치환 또는 비치환된 피리딜 고리를 형성한다. 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 테트라하이드로피리딜 고리를 형성한다.
본 개시내용은 또한 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체에 관한 것이고,
Figure pct00011
여기서:
R1 또는 R2 중 하나는 치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
여기서 치환된 아릴은
Figure pct00012
또는
Figure pct00013
가 아니다.
화학식 (I), (I-A), 또는 (I-B)의 실시양태에서, R1은 치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로아릴이다. 실시양태에서, R1은 치환된 페닐 또는 치환된 5- 또는 6-원 N-헤테로아릴이다. 실시양태에서, R1은 치환된 페닐, 치환된 피리딜, 치환된 피라졸, 치환된 피리미디닐, 또는 치환된 티오페닐이다. 실시양태에서, R1은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 치환된 아릴 또는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 치환된 헤테로아릴이다. 실시양태에서, 바이사이클릭 아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 융합된 바이사이클릭 아릴 또는 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 실시양태에서, R1은 치환된 인다졸 또는 치환된 벤조이미다졸이다. 실시양태에서,
화학식 (I), (I-A), 또는 (I-B)의 실시양태에서, R1은 N, O, 또는 S로부터 선택된 0, 1, 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 헤테로사이클릴이다. 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 테트라하이드로피란이다.
화학식 (I), (I-A), 또는 (I-B)의 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 C5-6 알킬이다.
화학식 (I), (I-A), 또는 (I-B)의 실시양태에서, R1은 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
화학식 (I), (I-A), 또는 (I-B)의 실시양태에서, 치환기는 할로겐, -ORA, -NRARB, -SO2RC, -SORC, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 또는 -C(O)C1-6 알킬로부터 선택되고; 여기서:
RA 및 RB는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
RC는 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
여기서, 알킬, 할로알킬 및 사이클로알킬 기는 -ORA, -CN, -SORC, -NRARB, 또는 -NRDRE로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
RD 및 RE는 이들이 부착된 N 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 고리를 형성하고; 여기서 포화 또는 부분 불포화 고리는 C1-6 알킬로 임의로 치환된다.
화학식 (I), (I-A), 또는 (I-B)의 실시양태에서, 치환기는 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -C(O)CH3, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -CH2NH2, -CH2NH(C1-3 알킬), 또는 -CH2N(C1-3 알킬)2로부터 선택된다.
화학식 (I), (I-A), 또는 (I-B)의 실시양태에서, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴 상의 치환기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -C(O)CH3, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -CH2NH2, -CH2NH(C1-3 알킬), 또는 -CH2N(C1-3 알킬)2로부터 선택된다.
화학식 (I), (I-A), 또는 (I-B)의 실시양태에서, 화합물은 *로 표시된 탄소에서 (R) 또는 (S) 입체화학을 갖는다.
본 개시내용은 또한 표 A-1, 표 A-2, 또는 표 A-3으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체에 관한 것이고,
Figure pct00014
여기서:
X1 및 X2는 각각 N 또는 CH이고;
R1은 치환된 C1-8 알킬, 비치환된 C5-8 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-8 할로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R4는 -NRFC(O)R5, -NRFC(O)CH2R5, -NRFC(O)CH(CH3)R5, 또는 -NRFR5이고;
R5는 알킬, 카르보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택된 치환 또는 비치환된 기이고;
RF는 H 또는 C1-3 알킬로부터 선택된다.
화학식 (II)의 실시양태에서, X1 및 X2 중 하나는 N이다. 실시양태에서, X1 및 X2는 모두 CH이다.
화학식 (II)의 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 피리딜, 치환 또는 비치환된 피라졸, 치환 또는 비치환된 피리미디닐, 또는 치환 또는 비치환된 티오페닐이다.
화학식 (II)의 실시양태에서, R4는 -NHC(O)R5, -NHC(O)CH2R5, -NHC(O)CH(CH3)R5, 또는 -NHR5이다.
화학식 (II)의 실시양태에서, R5는 알킬, 3 내지 6원 카르보사이클릴, 페닐, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 또는 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택된 치환 또는 비치환된 기이다. 실시양태에서, R5는 메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 피리딘, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 또는 트리아졸로부터 선택된 치환 또는 비치환된 기이다.
화학식 (II)의 실시양태에서, RF는 H 또는 메틸이다
화학식 (II)의 실시양태에서, 치환기는 할로겐, -ORA, -NRARB, -SO2RC, -SORC, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 또는 -C(O)C1-6 알킬로부터 선택되고;
여기서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
RC는 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 여기서, 알킬, 할로알킬 및 사이클로알킬 기는 -ORA, -CN, -SORC, 또는 -NRARB로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 (II)의 실시양태에서, 치환기는 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -C(O)CH3, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -CH2NH2, -CH2NH(C1-3 알킬) 또는 -CH2N(C1-3 알킬)2로부터 선택된다.
화학식 (II)의 실시양태에서, R5는 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -CN, -OH, 또는 -NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
화학식 (II)의 실시양태에서, 화합물은 *로 표시된 탄소에서 (R) 또는 (S) 입체화학을 갖는다.
본 개시내용은 또한 표 B로부터 선택된 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체에 관한 것이고,
Figure pct00015
여기서:
R6은 -C(O)NRFR5, -C(O)NRFCH2R5, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R5는 카르보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택된 치환 또는 비치환된 기이고;
RF는 H 또는 C1-3 알킬로부터 선택된다
화학식 (III)의 실시양태에서, R6은 -C(O)NHR5 또는 -C(O)NHCH2R5이다.
화학식 (III)의 실시양태에서, R5는 치환 또는 비치환된 아릴이다. 실시양태에서, R5는 치환 또는 비치환된 페닐이다.
화학식 (III)의 실시양태에서, R6은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시양태에서, R6은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 치환된 아릴 또는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 치환된 헤테로아릴이다. 실시양태에서, 바이사이클릭 아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 융합된 바이사이클릭 아릴 또는 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 실시양태에서, R6은 치환 또는 비치환된 인다졸 또는 치환 또는 비치환된 벤조이미다졸이다.
화학식 (III)의 실시양태에서, 치환기는 할로겐, -ORA, -NRARB, -SO2RC, -SORC, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 또는 -C(O)C1-6 알킬로부터 선택되고;
여기서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
RC는 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 여기서, 알킬, 할로알킬 및 사이클로알킬 기는 -ORA, -CN, -SORC, 또는 -NRARB로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 (III)의 실시양태에서, 치환기는 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -C(O)CH3, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -CH2NH2, -CH2NH(C1-3 알킬), 또는 -CH2N(C1-3 알킬)2로부터 선택된다.
화학식 (III)의 실시양태에서, R6은 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고; 여기서 치환기는 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -C(O)CH3, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -CH2NH2, -CH2NH(C1-3 알킬), -CH2N(C1-3 알킬)2, 임의로 치환된 페닐, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다. 실시양태에서, R6은 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 치환기는 1개 또는 2개의 C1-3 알킬기로 치환된 페닐 또는 피라졸이다.
본 개시내용은 또한 표 C로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 표 D로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체에 관한 것이다.
본 개시내용은 본원에 개시된 화합물 중 어느 하나 및 약제학상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
제약 조성물의 실시양태에서, 조성물은 추가의 치료제를 추가로 포함한다. 실시양태에서, 추가 치료제는 항증식성 또는 항신생물성 약물, 세포증식억제제, 항침습제, 성장인자 기능 억제제, 항혈관형성제, 스테로이드, 표적 치료제, 또는 면역치료제로부터 선택된다.
본 개시내용은 본원에 개시된 화합물 중 임의의 하나의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, RAF 키나제에 의해 조절되는 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
치료 방법의 실시양태에서, 병태는 하나 이상의 Raf 키나제의 억제에 의해 치료가능하다. 실시양태에서, 병태는 암, 육종, 흑색종, 피부암, 혈액학적 종양, 림프종, 암종 또는 백혈병으로부터 선택된다. 실시양태에서, 병태는 바렛 선암종; 담도암종; 유방암; 자궁 경부암; 담관암종; 중추 신경계 종양; 원발성 CNS 종양; 교모세포종, 성상세포종; 다형성 교모세포종; 상의세포종; 2차 CNS 종양 (중추 신경계 외부에서 기원하는 종양의 중추 신경계로의 전이); 뇌종양; 뇌 전이; 결장직장암; 대장 결장암종; 위암; 두경부의 암종; 두경부의 편평 세포 암종; 급성 림프모구성 백혈병; 급성 골수성 백혈병 (AML); 골수이형성 증후군; 만성 골수성 백혈병; 호지킨 림프종; 비호지킨 림프종; 거대 핵구성 백혈병; 다발성 골수종; 적혈구; 간세포 암종; 폐암; 소세포 폐암; 비-소세포 폐암; 난소암; 자궁내막암; 췌장암; 뇌하수체 선종; 전립선암; 신장암; 전이성 흑색종 또는 갑상선암으로부터 선택된다.
본 개시내용은 본원에 개시된 화합물 중 어느 하나의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
암을 치료하는 방법의 실시양태에서, 암은 BRAF 키나제의 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다. 실시양태에서, 암은 BRAFV600E 돌연변이를 포함한다.
실시양태에서, 암은 흑색종, 갑상선암, 바렛 선암종, 담도암종, 유방암, 자궁경부암, 담관암, 중추신경계 종양, 교모세포종, 성상세포종, 상의세포종, 결장직장암, 대장 결장암, 위암, 두경부의 암종, 혈액암, 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 골수이형성 증후군, 만성 골수성 백혈병, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 거대 핵구성 백혈병, 다발성 골수종, 간세포 암종, 폐암, 난소암, 췌장암, 뇌하수체 선종, 전립선암, 신장암, 육종, 포도막 흑색종 또는 피부암으로부터 선택된다. 실시양태에서, 암은 BRAFV600E 흑색종, BRAFV600E 결장직장암, BRAFV600E 유두 갑상선암, BRAFV600E 저등급 장액성 난소암, BRAFV600E 신경교종, BRAFV600E 간담도암, BRAFV600E 털세포 백혈병, BRAFV600E 비-소세포암, 또는 BRAFV600E 털모양 성상세포종이다. 실시양태에서, 암은 결장직장암이다.
임의의 도면 및 부록을 포함한 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원, 도면 또는 부록이 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 통합되는 것으로, 구체적으로 그리고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 포함된다.
정의
이하의 용어들은 당업자에 의해 잘 이해될 것으로 여겨지지만, 다음의 정의들이 현재 개시된 주제의 설명을 용이하게 하기 위해 제시된다.
본 명세서 전체에 걸쳐, 용어 "약" 및/또는 "대략"은 수치 값 및/또는 범위와 함께 사용될 수 있다. 용어 "약"은 인용된 값에 가까운 값을 의미하는 것으로 이해된다. 더욱이, 문구 "약 [값] 미만" 또는 "약 [값] 초과"는 본원에 제공된 용어 "약"의 정의에 비추어 이해되어야 한다. 용어 "약" 및 "대략"은 상호 교환적으로 사용될 수 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐, 수치 범위가 특정 수량에 대해 제공된다. 이들 범위는 그 안의 모든 하위범위를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, "50 내지 80" 범위는 그 안에서 가능한 모든 범위 (예를 들어, 51 내지 79, 52 내지 78, 53 내지 77, 54 내지 76, 55 내지 75, 60 내지 70 등)를 포함한다. 더욱이, 주어진 범위 내의 모든 값들은 그에 의해 포함된 범위에 대한 종점일 수 있다 (예를 들어, 범위 50 내지 80은 55 내지 80, 50 내지 75 등과 같은 종점들을 갖는 범위를 포함한다).
용어 "a" 또는 "an"은 그 실체 중 하나 이상을 지칭하고; 예를 들어, "RAF 억제제"는 하나 이상의 RAF 억제제 또는 적어도 하나의 RAF 억제제를 지칭한다. 이와 같이, 용어 "a" (또는 "an"), "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다. 또한, 부정관사 "a" 또는 "an"에 의한 "억제제"에 대한 언급은 문맥상 억제제 중 하나만 존재한다는 것을 명백히 요구하지 않는 한, 하나 이상의 억제제가 존재할 가능성을 배제하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 동사 "포함하다"는 본 명세서 및 청구범위 및 그 활용에서 사용되는 바와 같이 단어 뒤에 오는 항목이 포함되지만 특별히 언급되지 않은 항목을 제외하지 않는다는 의미를 갖는 것으로 그의 비제한적인 의미로 사용된다. 본 발명은 적합하게는 청구항에 기재된 단계, 요소, 및/또는 시약을 "포함", "구성", 또는 "본질적으로 구성"할 수 있다.
또한, 청구항들은 임의의 선택적 요소를 배제하도록 작성되어 있을 수 있음에 유의한다. 따라서 이 진술은 청구항 요소의 언급 또는 "부정적" 제한의 사용과 관련하여 "단독으로", "오직" 등과 같은 배타적 용어를 사용하기 위한 선행 근거로 사용된다.
용어 "약제학상 허용되는 염"은 산 및 염기 부가염을 모두 포함한다. 약제학상 허용되는 염은 염기로서 기능하는 활성 화합물을 무기 또는 유기산과 반응시켜 염을 형성함으로써 얻어지는 것을 포함하며, 예를 들어, 염산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 캄포설폰산, 옥살산, 말레산, 석신산, 시트르산, 포름산, 브롬화수소산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 살리실산, 만델산, 탄산 등의 염을 포함한다. 당업자는 산 부가염이 임의의 다수의 공지된 방법을 통해 화합물과 적절한 무기 또는 유기 산의 반응에 의해 제조될 수 있음을 추가로 인식할 것이다.
용어 "치료하는"은 대상체에서 병태의 적어도 하나의 증상을 완화(relieving), 완화(alleviating), 지연, 감소, 개선, 또는 관리하는 것 중 하나 이상을 의미한다. 용어 "치료하는"은 또한 발병(onset) (즉, 병태의 임상적 발현 이전의 기간)을 정지, 지연시키거나 또는 병태의 발병(developing) 또는 악화의 위험을 감소시키는 것 중 하나 이상을 의미할 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염은 적어도 하나의 비대칭 중심을 함유한다. 하나의 비대칭 중심을 갖는 본 발명의 화합물은 거울상 이성질체를 발생시키고, 여기서 절대 입체 화학은 (R)- 및 (S)-, 또는 (+) 및 (-)로 표현될 수 있다. 본 발명의 화합물이 2개 초과의 비대칭 중심을 가질 때, 화합물은 부분입체이성질체 또는 다른 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 개시내용은 이들이 본원에 구체적으로 묘사되어 있는지 여부에 관계없이 이러한 모든 가능한 이성질체, 뿐만 아니라 이들의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것을 의미한다. 광학 활성 (+) 및 (-) 또는 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 분해할 수 있다. 개별 거울상 이성질체의 제조/단리를 위한 종래의 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용한 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 함유하는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태도 포함되는 것으로 의도된다.
"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합되지만 상호 교환할 수 없는 상이한 3 차원 구조를 갖는 동일한 원자로 구성된 화합물을 지칭한다. 본 개시는 다양한 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 고려하고, 분자가 서로의 비중첩가능한 거울상인 2개의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상 이성질체"를 포함한다.
"호변이성질체"는 분자의 한 원자로부터 동일한 분자의 다른 원자로 양성자가 이동하는 것을 지칭한다. 본 개시는 임의의 상기 화합물의 호변이성질체를 포함한다.
"유효량"은 상태, 장애 또는 병태를 치료하기 위해 환자에게 투여했을 때 이러한 치료에 효과를 주기에 충분한 본 발명에 따른 제형의 양을 의미한다. "유효량"은 활성 성분, 치료될 상태, 장애, 또는 병태 및 그의 중증도, 및 치료될 포유동물의 연령, 체중, 신체 상태 및 반응성에 따라 달라질 것이다.
용량 또는 양에 적용되는 용어 "치료적으로 유효한"은 이를 필요로 하는 환자에게 투여한 후 원하는 임상적 이점을 초래하기에 충분한 화합물 또는 제약 제형의 양을 지칭한다.
본 발명에서 "대상체"는 인간, 비인간 영장류, 포유동물, 래트, 마우스, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 개, 고양이 등일 수 있다. 대상체는 결장직장암 및 흑색종을 포함하나 이에 제한되지 않는 암을 갖고 있거나 가질 위험이 있는 것으로 의심될 수 있다.
"포유동물"은 인간 및 실험 동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 원숭이, 개 등) 및 가정용 애완동물 (예를 들어, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼), 및 비-가축 예컨대 야생 동물 등을 포함한다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에 언급된 모든 중량 백분율 (즉, "중량%" 및 "wt.%" 및 w/w)은 제약 조성물의 총 중량 대비로 측정된다.
본원에 사용된 바와 같이, "실질적으로" 또는 "실질적인"은 행위, 특성, 성질, 상태, 구조, 항목, 또는 결과의 완전한 또는 거의 완전한 범위 또는 정도를 지칭한다. 예를 들어, "실질적으로" 둘러싸인 객체는 객체가 완전히 둘러싸이거나 거의 완전히 둘러싸여 있음을 의미한다. 절대적 완전성으로부터의 정확한 허용 편차 정도는 경우에 따라 특정 상황에 따라 달라질 수 있다. 그러나 일반적으로 완료의 근접성은 절대적 및 전체 완료가 얻어진 것과 동일한 전체 결과를 갖도록 할 것이다. "실질적으로"의 사용은 행동, 특성, 성질, 상태, 구조, 항목 또는 결과의 완전하거나 거의 완전한 부족을 지칭하기 위해 부정적인 의미로 사용될 때도 동일하게 적용된다. 예를 들어, 다른 활성제가 "실질적으로 없는" 조성물은 다른 활성제가 완전히 결여되거나, 또는 다른 활성제가 완전히 결여된 경우와 동일한 효과를 갖게 다른 활성제가 거의 완전히 결여되어 있는 것이다. 즉, 성분 또는 요소 또는 다른 활성제가 "실질적으로 없는" 조성물은 이의 측정가능한 효과가 없는 한 여전히 그러한 항목을 함유할 수 있다.
용어 "할로"는 할로겐을 지칭한다. 특히 이 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
"알킬" 또는 "알킬기"는 완전히 포화된, 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬 기를 지칭하고, 이는 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 1 내지 12를 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 수의 탄소 원자를 포함하는 알킬이 포함된다. 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C12 알킬이고, 10개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C10 알킬이고, 6개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C6 알킬이고, 5개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C5 알킬이다. C1-C5 알킬은 C5 알킬, C4 알킬, C3 알킬, C2 알킬 및 C1 알킬 (즉, 메틸)을 포함한다. C1-C6 알킬은 C1-C5 알킬에 대해 전술한 모든 모이어티를 포함하지만, C6 알킬도 포함한다. C1-C10 알킬은 C1-C5 알킬 및 C1-C6 알킬에 대해 전술한 모든 모이어티를 포함하지만, C7, C8, C9 및 C10 알킬도 포함한다. 유사하게, C1-C12 알킬은 전술한 모든 모이어티를 포함하지만, C11 및 C12 알킬도 포함한다. C1-C12 알킬의 비제한적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, sec-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, t-아밀, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실 및 n-도데실을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 안정한 비방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 완전 포화 탄화수소 기를 지칭하고, 이는 융합 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있고, 3 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자를 가지며, 이는 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 모노사이클릭 사이클로알킬기는 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 폴리사이클로알킬기는 예를 들어, 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸바이사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 사이클로알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같이, 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 기에 의해 치환된 알킬기, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등을 지칭한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 할로알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
"아릴"은 수소, 6 내지 18개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 아릴기는 융합 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 시스템일 수 있다. 아릴기는 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌, 및 트리페닐렌으로부터 유도된 아릴기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 용어 "아릴"은 임의로 치환된 아릴기를 포함하는 것을 의미한다.
"헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭 고리" 또는 "헤테로사이클"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자로 구성된 안정한 3- 내지 20-원 고리 기를 지칭한다. 헤테로사이클리클 또는 헤테로사이클릭 고리는 하기에 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로사이클릴기는 융합 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 시스템일 수 있고; 헤테로사이클릴기 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있고; 헤테로사이클릴기는 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다. 이러한 헤테로사이클릴기의 예는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로사이클릴기는 임의로 치환될 수 있다. 실시양태에서, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릭 고리 또는 헤테로사이클은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자로 구성된 안정한 3- 내지 20-원 비방향족 고리 기이다.
"N-헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼을 지칭하며, 여기서 분자의 나머지에 대한 헤테로사이클릴 라디칼의 부착 지점은 헤테로사이클릴 라디칼 내의 질소 원자를 통한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, N-헤테로사이클릴기는 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 수소 원자, 1 내지 13개의 탄소 원자, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자, 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 5- 내지 20-원 고리 시스템 기를 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로아릴기는 융합 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 시스템일 수 있고; 헤테로아릴기 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있다. 그 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 및 티오페닐 (즉, 티에닐)을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴기는 임의로 치환될 수 있다.
"N-헤테로아릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭하며, 여기서 분자의 나머지에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 헤테로아릴 라디칼 내의 질소 원자를 통한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, N-헤테로아릴기는 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 상기 기들 중 임의의 것 (즉, 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 알키닐, 알키닐렌, 알콕시, 알킬아미노, 알킬카르보닐, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 카르보사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬)에서 적어도 하나의 수소 원자가 비-수소 원자, 예컨대 이에 한정되는 것은 아니지만, F, Cl, Br, 및 I와 같은 할로겐 원자; 하이드록실기, 알콕시기, 및 에스테르기와 같은 기에서의 산소 원자; 티올기, 티오알킬기, 설폰기, 설포닐기, 및 설폭사이드기와 같은 기에서의 황 원자; 아민, 아미드, 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 디아릴아민, N-옥사이드, 이미드, 및 엔아민과 같은 기에서의 질소 원자; 트리알킬실릴 기, 디알킬아릴실릴 기, 알킬디아릴실릴 기, 및 트리아릴실릴 기와 같은 기에서의 규소 원자; 및 다양한 다른 기에서의 다른 헤테로 원자와의 결합에 의해 대체되는 것을 의미한다. "치환된"은 또한 상기 기 중 임의의 것에서 하나 이상의 수소 원자가 옥소, 카르보닐, 카르복실 및 에스테르에서의 산소 및 이민, 옥심, 히드라존 및 니트릴과 같은 기에서의 질소와 같은 헤테로원자와의 고차 결합 (예를 들어, 이중 또는 삼중 결합)에 의해 대체되는 것을 의미한다. 예를 들어, "치환된"은 상기 기 중 임의의 것에서 하나 이상의 수소 원자가 -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg, 및 -SO2NRgRh로 대체되는 것을 포함한다 "치환된은 또한 상기 기 중 임의의 것에서 하나 이상의 수소 원자가 -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, -CH2SO2NRgRh로 대체되는 것을 의미한다. 전술한 내용에서, Rg 및 Rh는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬이다. "치환된"은 또한 상기 기 중 임의의 것에서 하나 이상의 수소 원자가 아미노, 시아노, 하이드록실, 이미노, 니트로, 옥소, 티옥소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬 기에 대한 결합에 의해 대체되는 것을 의미한다. 또한, 전술한 기 각각은 상기 기들 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수도 있다
본 발명의 화합물
본 개시내용은 화학식 (I)의 구조를 갖는 범-RAF 억제제, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체에 관한 것이고,
Figure pct00016
여기서 고리 A는 고리 구성원으로서 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5-원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고;
상기 R1 또는 R2 중 하나는 치환된 C1-8 알킬, 비치환된 C5-8 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-8 할로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고, 다른 R1 또는 R2는 H이고;
또는 대안적으로, R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 포화, 부분 불포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 치환되거나 비치환되고;
여기서 고리 A가 이미다졸인 경우, 치환된 아릴 (예를 들어, R1 또는 R2)은
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
, 또는
Figure pct00021
가 아니고;
여기서 고리 A가 이미다졸인 경우, R1 및 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 비치환된 페닐 고리를 형성하지 않는다
화학식 (I)의 실시양태에서, 고리 A는 이미다졸, 피라졸, 또는 트리아졸이다. 화학식 (I)의 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00022
,
Figure pct00023
, 또는
Figure pct00024
이다
실시양태에서, 본 개시는 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체에 관한 것이고
Figure pct00025
여기서 R1 또는 R2 중 하나는 치환 또는 비치환된 C5-8 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-8 할로알킬, 치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고, 나머지 R1 또는 R2는 H이고;
또는 대안적으로, R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 포화, 부분 불포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 치환되거나 비치환되고;
여기서 치환된 아릴 (예를 들어, R1 또는 R2)은
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
, 또는
Figure pct00029
가 아니고;
여기서 R1 및 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 비치환된 페닐을 형성하지 않는다.
화학식 (I) 또는 (I-A)의 실시양태에서, 치환기는 할로겐, -ORA, -NRARB, -SO2RC, -SORC, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 또는 -C(O)C1-6 알킬로부터 선택되고; 여기서:
RA 및 RB는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
RC는 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
여기서, 알킬, 할로알킬 및 사이클로알킬 기는 -ORA, -CN, -SORC, -NRARB, 또는 -NRDRE로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
RD 및 RE는 이들이 부착된 N 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 고리를 형성하고; 여기서 포화 또는 부분 불포화 고리는 C1-6 알킬로 임의로 치환된다.
실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체에 관한 것이고,
Figure pct00030
여기서 R1 또는 R2 중 하나는 치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
여기서 치환된 아릴은
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
, 또는
Figure pct00034
가 아니다.
화학식 (I), (I-A), 또는 (I-B)의 실시양태에서, 치환기는 할로겐, -ORA, -NRARB, -SO2RC, -SORC, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 또는 -C(O)C1-6 알킬로부터 선택되고; 여기서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; RC는 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 여기서 알킬, 할로알킬 및 사이클로알킬 기는 -ORA, -CN, -SORC, 또는 -NRARB로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 (I), (I-A), 또는 (I-B)의 실시양태에서, 치환기는 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -C(O)CH3, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -CH2NH2, -CH2NH(C1-3 알킬), 또는 -CH2N(C1-3 알킬)2로부터 선택된다.
화학식 (I), (I-A), 또는 (I-B)의 실시양태에서, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 할로겐, -ORA, -NRARB, -SO2RC, -SORC, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 또는 -C(O)C1-6 알킬로부터 선택되고; 여기서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; RC는 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택된다. 실시양태에서, 치환기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -C(O)CH3, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -CH2NH2, -CH2NH(C1-3 알킬), 또는 -CH2N(C1-3 알킬)2로부터 선택된다.
화학식 (I), (I-A), 또는 (I-B)의 실시양태에서, 치환된 아릴은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, -ORA, -NRARB, -CN, -또는 -C(O)C1-6 알킬로부터 선택된다.
화학식 (I) 또는 (I-A)의 실시양태에서, R1은 치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로아릴이다. 실시양태에서, 치환된 아릴은 치환된 페닐이다. 실시양태에서, 치환된 헤테로아릴은 치환된 N-헤테로아릴이다. 실시양태에서, 치환된 헤테로아릴은 치환된 5- 또는 6-원 N-헤테로아릴이다.
화학식 (I), (I-A), 또는 (I-B)의 실시양태에서, R1은 치환된 페닐, 치환된 피리딜, 치환된 피라졸, 치환된 피리미디닐, 또는 치환된 티오페닐이다. 화학식 (I), (I-A), 또는 (I-B)의 실시양태에서, R1은 치환된 페닐, 치환된 피리딜, 또는 치환된 피라졸이다.
화학식 (I), (I-A), 또는 (I-B)의 실시양태에서, R1은 N, O, 또는 S로부터 선택된 0, 1, 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이다. 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 테트라하이드로피란이다. 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된
Figure pct00035
이다.
화학식 (I-B)의 실시양태에서, R1은 N, O, 또는 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이다. 실시양태에서, R1은 N, O, 또는 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴이다. 실시양태에서, R1은 N, O, 또는 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 포화 헤테로사이클릴이다. 실시양태에서, R1은 N, O 또는 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 포화 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴이다. 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 테트라하이드로피란이다.
화학식 (I) 또는 (I-A)의 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 C5-6 알킬이다. 실시양태에서, C5-6 알킬은 선형 또는 분지형이다.
화학식 (I), (I-A), 또는 (I-B)의 실시양태에서, R1은 모노사이클릭 치환된 아릴 또는 모노사이클릭 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (I)의 실시양태에서, R1은 바이사이클릭 치환 또는 비치환된 아릴 또는 바이사이클릭 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (I), (I-A), 또는 (I-B)의 실시양태에서, R1은 바이사이클릭 치환된 아릴 또는 바이사이클릭 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (I), (I-A), 또는 (I-B)의 실시양태에서, R1은 융합된 바이사이클릭 치환된 아릴 또는 융합된 바이사이클릭 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (I)의 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 인다졸 또는 치환 또는 비치환된 벤조이미다졸이다. 화학식 (I), (I-A), 또는 (I-B)의 실시양태에서, R1은 치환된 인다졸 또는 치환된 벤조이미다졸이다.
화학식 (I) 또는 (I-A)의 실시양태에서, R1 또는 R2는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된다. 화학식 (I) 또는 (I-A)의 실시양태에서, R1 또는 R2는 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
화학식 (I-B)의 실시양태에서, R1은 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된다. 화학식 (I-B)의 실시양태에서, R1은 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
화학식 (I) 또는 (I-A)의 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 부분 불포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 여기서 고리는 치환되거나 비치환된다. 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착된 원자와 함께, 고리 내에 0 또는 1개의 질소 원자를 함유하는 6-원 부분 불포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 여기서 고리는 치환되거나 비치환된다.
화학식 (I-A)의 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 페닐 고리를 형성한다. 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 페닐 고리를 형성하고, 이에 따라 치환 또는 비치환된 화학식 (I-A)에 도시된 이미다졸 고리와 함께 벤조이미다졸 고리를 형성한다.
화학식 (I-A)의 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 피리딜 고리를 형성한다. 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 피리딜 고리를 형성하고, 이에 따라 치환 또는 비치환된 화학식 (I-A)에 도시된 이미다졸 고리를 갖는 이미다조피리딘 고리를 형성한다.
화학식 (I-A)의 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 테트라하이드로피리딜 고리를 형성한다. 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 테트라하이드로피리딜 고리를 형성하고, 이에 따라 치환 또는 비치환된 화학식 (I-A)에 도시된 이미다졸 고리를 갖는 테트라하이드로이미다조피리딘 고리를 형성한다.
화학식 (I) 또는 (I-A)의 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 포화, 부분 불포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 여기서 고리는 비치환된다.
화학식 (I) 또는 (I-A)의 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 포화, 부분 불포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 여기서 고리는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환된다. 실시양태에서, 고리는 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
실시양태에서, 화학식 (I), (I-A), 또는 (I-B)의 실시양태에 열거된 임의의 치환기는 화학식 (II) 또는 (III)의 실시양태에 적용될 수 있다.
화학식 (I), (I-A), 또는 (I-B)의 실시양태에서, 화합물은 라세미체이다. 실시양태에서, 화합물은 (R) 입체이성질체이다. 실시양태에서, 화합물은 (S) 입체이성질체이다.
실시양태에서, 화학식 (I), (I-A), 또는 (I-B)의 화합물은 표 A-1, A-2, 또는 A-3로부터 선택되거나, 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이다.
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체에 관한 것이고,
Figure pct00046
여기서: X1 및 X2는 각각 N 또는 CH이고;
R1은 치환된 C1-8 알킬, 비치환된 C5-8 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-8 할로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R4는 -NRFC(O)R5, -NRFC(O)CH2R5, -NRFC(O)CH(CH3)R5, 또는 -NRFR5이고;
R5는 카르보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택된 치환 또는 비치환된 기이고;
RF는 H 또는 C1-3 알킬로부터 선택된다.
화학식 (II)의 화합물의 실시양태에서, X1 및 X2 중 하나는 N이다. 실시양태에서, X1은 N이고 X2는 CH이다. 실시양태에서, X2는 N이고 X1은 CH이다. 실시양태에서, X1 및 X2는 모두 CH이다.
화학식 (II)의 화합물의 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 피리딜, 치환 또는 비치환된 피라졸, 치환 또는 비치환된 피리미디닐, 또는 치환 또는 비치환된 티오페닐이다. 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 페닐이다. 실시양태에서, R1은 치환된 페닐이다.
화학식 (II)의 화합물의 실시양태에서, R4는 -NHC(O)R5, -NHC(O)CH2R5, -NHC(O)CH(CH3)R5, 또는 -NHR5이다. 실시양태에서, R4는 -NHC(O)R5, -NHC(O)CH2R5, 또는 -NHR5이다.
화학식 (II)의 화합물의 실시양태에서, R5는 알킬, 3 내지 6원 카르보사이클릴, 페닐, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 또는 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택된 치환 또는 비치환된 기이다. 실시양태에서, R5는 3 내지 6원 카르보사이클릴, 페닐, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 또는 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택된 치환 또는 비치환된 기이다. 실시양태에서, R5는 치환 또는 비치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다. 실시양태에서, R5는 N, O, 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이다. 실시양태에서, R5는 N, O, 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴이다. 실시양태에서, R5는 N, O, 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 포화 헤테로사이클릴이다. 실시양태에서, R5는 N, O, 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 포화 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴이다. 실시양태에서, R5는 치환 또는 비치환된 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 또는 모르폴린 모이어티이다. 실시양태에서, R5는 메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 또는 모르폴린, 피리딘, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 또는 트리아졸로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 기이다.
화학식 (II)의 화합물의 실시양태에서, R5는 치환 또는 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 실시양태에서, R5는 고리 구성원으로서 적어도 1개의 질소 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 5내지 6원 헤테로아릴이다. 실시양태에서, R5는 치환 또는 비치환된 피리딘, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 또는 트리아졸이다.
화학식 (II)의 화합물의 실시양태에서, RF는 H 또는 메틸이다. 실시양태에서, RF는 H이다.
화학식 (II)의 실시양태에서, 치환기는 할로겐, ORA, -NRARB, -SO2RC, -SORC, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 또는 -C(O)C1-6 알킬로부터 선택되고; 여기서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; RC는 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 여기서 알킬, 할로알킬 및 사이클로알킬 기는 -ORA, -CN, -SORC, 또는 -NRARB로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 (II)의 실시양태에서, 치환기는 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -C(O)CH3, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -CH2NH2, -CH2NH(C1-3 알킬), 또는 -CH2N(C1-3 알킬)2로부터 선택된다.
화학식 (II)의 실시양태에서, R5는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -C(O)CH3, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -CH2NH2, -CH2NH(C1-3 알킬), 또는 -CH2N(C1-3 알킬)2로부터 선택된 치환기로 치환된다. 실시양태에서, R5는 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -CN, -OH, 또는 -NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
화학식 (II)의 실시양태에서, R1은 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된다. 화학식 (II)의 실시양태에서, R1은 1 또는 2개의 치환기로 치환된다. 화학식 (II)의 실시양태에서, R1은 비치환된다.
화학식 (II)의 실시양태에서, R5는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된다. 화학식 (II)의 실시양태에서, R5는 1 또는 2개의 치환기로 치환된다. 화학식 (II)의 실시양태에서, R5는 비치환된다.
실시양태에서, 화학식 (II)의 실시양태에 열거된 임의의 치환기는 화학식 (I), (I-A), (I-B) 또는 (III)의 실시양태에 적용될 수 있다.
화학식 (II)의 실시양태에서, 화합물은 라세미체이다. 실시양태에서, 화합물은 (R) 입체이성질체이다. 실시양태에서, 화합물은 (S) 입체이성질체이다.
실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 표 B로부터 선택되거나, 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이다.
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체에 관한 것이고,
Figure pct00050
여기서: R6은 -C(O)NRFR5, -C(O)NRFCH2R5, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R5는 카르보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택된 치환 또는 비치환된 기이고;
RF는 H 또는 C1-3 알킬로부터 선택된다,
화학식 (III)의 화합물의 실시양태에서, R6은 -C(O)NRFR5 또는 -C(O)NRFCH2R5이다. 실시양태에서, R6은 -C(O)NHR5 또는 -C(O)NHCH2R5이다.
화학식 (III)의 화합물의 실시양태에서, R5는 치환 또는 비치환된 아릴이다. 실시양태에서, R5는 치환 또는 비치환된 페닐이다.
화학식 (III)의 화합물의 실시양태에서, R6은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시양태에서, 모노사이클릭 치환된 아릴 또는 모노사이클릭 치환된 헤테로아릴이다. 실시양태에서, R6은 바이사이클릭 치환된 아릴 또는 모노사이클릭 치환된 헤테로아릴이다. 실시양태에서, R6은 융합된 바이사이클릭 치환된 아릴 또는 융합된 바이사이클릭 치환된 헤테로아릴이다. 실시양태에서, R6은 치환 또는 비치환된 인다졸 또는 치환 또는 비치환된 벤조이미다졸이다.
화학식 (III)의 화합물의 실시양태에서, R6은 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 치환기는 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -C(O)CH3, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -CH2NH2, -CH2NH(C1-3 알킬), -CH2N(C1-3 알킬)2, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로 아릴로부터 선택된다. 화학식 (III)의 화합물의 실시양태에서, R6은 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 치환기는 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다. 실시양태에서, R6은 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 치환기는 페닐 또는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 N-헤테로아릴로부터 선택된다. 실시양태에서, R6은 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 치환기는 페닐 또는 임의로 치환된 5-원 N-헤테로아릴로부터 선택된다. 실시양태에서, R6은 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 치환기는 1개 또는 2개의 C1-3 알킬기로 치환된 페닐 또는 피라졸로부터 선택된다.
화학식 (III)의 실시양태에서, 치환기는 할로겐, -ORA, -NRARB, -SO2RC, -SORC, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, -C(O)C1-6 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; RC는 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 여기서, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴기는 C1-6 알킬, -ORA, -CN, -SORC, 또는 -NRARB로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 (II)의 실시양태에서, 치환기는 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -C(O)CH3, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -CH2NH2, -CH2NH(C1-3 알킬), -CH2N(C1-3 알킬)2, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다.
화학식 (III)의 실시양태에서, R5는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된다. 화학식 (III)의 실시양태에서, R5는 1 또는 2개의 치환기로 치환된다. 화학식 (III)의 실시양태에서, R5는 비치환된다.
실시양태에서, 화학식 (III)의 실시양태에 열거된 임의의 치환기는 화학식 (I), (I-A), (I-B) 또는 (II)의 실시양태에 적용될 수 있다.
실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 표 C로부터 선택되거나, 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이다.
Figure pct00051
실시양태에서, 본 개시내용은 표 D의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체에 관한 것이다.
Figure pct00052
실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 pERK A375 (1hr) pIC50이 약 4 내지 약 9의 범위이고, 그 사이의 임의의 값 및 하위범위를 포함한다. 실시양태에서, 본 개시내용은의 화합물은 pERK A375 (1hr) pIC50이 약 5 내지 약 8의 범위이고, 그 사이의 임의의 값 및 하위범위를 포함한다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 pERK A375 (1hr)p IC50 값이 약 5.0, 약 5.1, 약 5.2, 약 5.3, 약 5.4, 약 5.5, 약 5.6, 약 5.7, 약 5.8, 약 5.9, 약 6.0, 약 6.1, 약 6.2, 약 6.3, 약 6.4, 약 6.5, 약 6.6, 약 6.7, 약 6.8, 약 6.9, 약 7.0, 약 7.1, 약 7.2, 약 7.3, 약 7.4, 약 7.5, 약 7.6, 약 7.7, 약 7.8, 약 7.9, 또는 약 8.0이고, 그 사이의 임의의 값을 포함한다.
실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 pERK HCT116 이량체 (1hr) pIC50이 약 4 내지 약 9의 범위이고, 그 사이의 임의의 값 및 하위범위를 포함한다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 pERK HCT116 이량체 (1hr) pIC50이 약 5 내지 약 8의 범위이고, 그 사이의 임의의 값 및 하위범위를 포함한다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 pERK HCT116 이량체 (1hr) pIC50이 약 5.0, 약 5.1, 약 5.2, 약 5.3, 약 5.4, 약 5.5, 약 5.6, 약 5.7, 약 5.8, 약 5.9, 약 6.0, 약 6.1, 약 6.2, 약 6.3, 약 6.4, 약 6.5, 약 6.6, 약 6.7, 약 6.8, 약 6.9, 약 7.0, 약 7.1, 약 7.2, 약 7.3, 약 7.4, 약 7.5, 약 7.6, 약 7.7, 약 7.8, 약 7.9, 또는 약 8.0이고, 그 사이의 임의의 값을 포함한다.
실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 pERK A375 단량체/pERK HCT116 이량체 비가 약 0.01 내지 약 2.5 범위이고, 그 사이의 임의의 값 및 이들의 하위범위를 포함한다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 pERK A375 단량체/pERK HCT116 이량체 비가 약 0.03 내지 약 2.0 범위이고, 그 사이의 임의의 값 및 이의 하위범위를 포함한다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 pERK 단량체/이량체 비가 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 또는 약 2.0이고, 그 사이의 임의의 값을 포함한다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 pERK A375 단량체/pERK HCT116 이량체 비가 2 이하이다. pERK A375 단량체/pERK HCT116 이량체 비는 nM 단위의 효능을 사용하여 계산된다.
실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 pERK HCT116 (2hr) 절대 pIC50이 약 6 내지 약 9의 범위이고, 그 사이의 임의의 값 및 하위범위를 포함한다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 pERK HCT116 (2hr) 절대 pIC50이 약 6.5 내지 약 8의 범위이고, 그 사이의 임의의 값 및 하위범위를 포함한다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 pERK HCT116 (2hr) 절대 pIC50이 약 6.5, 약 6.6, 약 6.7, 약 6.8, 약 6.9, 약 7.0, 약 7.1, 약 7.2, 약 7.3, 약 7.4, 약 7.5, 약 7.6, 약 7.7, 약 7.8, 약 7.9, 또는 약 8.0이고, 그 사이의 임의의 값을 포함한다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 pERK HCT116 (2hr) 절대 pIC50이 약 6.5 이상이다.
실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 pERK WiDr (2hr) 절대 pIC50이 약 6 내지 약 9의 범위이고, 그 사이의 임의의 값 및 하위범위를 포함한다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 pERK WiDr (2hr) 절대 pIC50이 약 6.5 내지 약 8의 범위이고, 그 사이의 임의의 값 및 하위범위를 포함한다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 pERK WiDr (2hr) 절대 pIC50이 약 6.5, 약 6.6, 약 6.7, 약 6.8, 약 6.9, 약 7.0, 약 7.1, 약 7.2, 약 7.3, 약 7.4, 약 7.5, 약 7.6, 약 7.7, 약 7.8, 약 7.9, 또는 약 8.0이고, 그 사이의 임의의 값을 포함한다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 pERK WiDr (2hr) 절대 pIC50이 약 6.5 이상이다.
실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 pGI50 3D HCT116이 약 6 내지 약 9의 범위이고, 그 사이의 임의의 값 및 하위범위를 포함한다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 pGI50 3D HCT116이 약 6.5 내지 약 8의 범위이고, 그 사이의 임의의 값 및 하위범위를 포함한다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 pGI50 3D HCT116이 약 6.5, 약 6.6, 약 6.7, 약 6.8, 약 6.9, 약 7.0, 약 7.1, 약 7.2, 약 7.3, 약 7.4, 약 7.5, 약 7.6, 약 7.7, 약 7.8, 약 7.9, 또는 약 8.0이고, 그 사이의 임의의 값을 포함한다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 pGI50 3D HCT116이 약 6.5 이상이다.
실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 pGI50 3D WiDr이 약 6 내지 약 9의 범위이고, 그 사이의 임의의 값 및 하위범위를 포함한다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 pGI50 3D WiDr이 약 6.5 내지 약 8의 범위이고, 그 사이의 임의의 값 및 하위범위를 포함한다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 pGI50 3D WiDr이 약 6.5, 약 6.6, 약 6.7, 약 6.8, 약 6.9, 약 7.0, 약 7.1, 약 7.2, 약 7.3, 약 7.4, 약 7.5, 약 7.6, 약 7.7, 약 7.8, 약 7.9, 또는 약 8.0이고, 그 사이의 임의의 값을 포함한다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 pGI50 3D WiDr이 약 6.5 이상이다.
실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 인간 간 마이크로솜 (HLM) 내인성 클리어런스 (CLint)가 약 1 μL/분/mg 내지 약 25μL/분/mg의 범위이고, 그 사이의 임의의 값 및 하위범위를 포함한다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 HLM CLint가 약 1 μL/분/mg 내지 약 20 μL/분/mg의 범위이고, 그 사이의 임의의 값 및 하위범위를 포함한다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 HLM CLint가 약 1 μL/분/mg 내지 약 15 μL/분/mg의 범위이고, 그 사이의 임의의 값 및 하위범위를 포함한다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 HLM CLint가 약 1 μL/분/mg 내지 약 10 μL/분/mg의 범위이고, 그 사이의 임의의 값 및 하위범위를 포함한다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 HLM CLint가 약 1 μL/분/mg, 약 2 μL/분/mg, 약 3 μL/분/mg, 약 4 μL/분/mg, 약 5 μL/분/mg, 약 6 μL/분/mg, 약 7 μL/분/mg, 약 8 μL/분/mg, 약 9 μL/분/mg, 약 10 μL/분/mg, 약 11 μL/분/mg, 약 12 μL/분/mg, 약 13 μL/분/mg, 약 14 μL/분/mg, 또는 약 15 μL/분/mg이고, 그 사이의 값을 포함한다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 약 15 μL/분/mg 미만의 HLM CLint를 갖는다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 약 20 μL/분/mg 미만의 HLM CLint를 갖는다.
실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 마우스 간 마이크로솜 (MLM) 내인성 클리어런스 (CLint)가 약 1 μL/분/mg 내지 약 130 μL/분/mg의 범위이고, 그 사이의 임의의 값 및 하위범위를 포함한다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 MLM CLint가 약 1 μL/분/mg 내지 약 50 μL/분/mg의 범위이고, 그 사이의 임의의 값 및 하위범위를 포함한다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 MLM CLint가 약 1 μL/분/mg 내지 약 30 μL/분/mg의 범위이고, 그 사이의 임의의 값 및 하위범위를 포함한다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 MLM CLint가 약 1 μL/분/mg 내지 약 20 μL/분/mg의 범위이고, 그 사이의 임의의 값 및 하위범위를 포함한다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 MLM CLint가 약 1 μL/분/mg, 약 2 μL/분/mg, 약 3 μL/분/mg, 약 4 μL/분/mg, 약 5 μL/분/mg, 약 6 μL/분/mg, 약 7 μL/분/mg, 약 8 μL/분/mg, 약 9 μL/분/mg, 약 10 μL/분/mg, 약 11 μL/분/mg, 약 12 μL/분/mg, 약 13 μL/분/mg, 약 14 μL/분/mg, 약 15 μL/분/mg, 약 16 μL/분/mg, 약 17 μL/분/mg, 약 18 μL/분/mg, 약 19 μL/분/mg, 또는 약 20 μL/분/mg이고, 그 사이의 모든 값을 포함한다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 약 30 μL/분/mg 미만의 MLM CLint를 갖는다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 약 25 μL/분/mg 미만의 MLM CLint를 갖는다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 약 20 μL/분/mg 미만의 MLM CLint를 갖는다.
실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 인간 혈장 단백질 결합 (hPPB) 백분율 유리 값이 약 0.01% 내지 약 15%의 범위이고, 그 사이의 임의의 값 및 하위범위를 포함한다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 hPPB 백분율 유리 값이 약 0.05% 내지 약 10%의 범위이고, 그 사이의 임의의 값 및 하위범위를 포함한다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 hPPB 백분율 유리 값이 약 0.1% 내지 약 8%의 범위이고, 그 사이의 임의의 값 및 하위범위를 포함한다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 hPPB 백분율 유리 값이 약 0.1% 내지 약 5%의 범위이고, 그 사이의 임의의 값 및 하위범위를 포함한다.
실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 마우스 혈장 단백질 결합 (mPPB) 백분율 유리 값이 약 0.01% 내지 약 15%의 범위이고, 그 사이의 임의의 값 및 하위범위를 포함한다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 mPPB 백분율 유리 값이 약 0.05% 내지 약 10%의 범위이고, 그 사이의 임의의 값 및 하위범위를 포함한다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 mPPB 백분율 유리 값이 약 0.1% 내지 약 8%의 범위이고, 그 사이의 임의의 값 및 하위범위를 포함한다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 mPPB 백분율 유리 값이 약 0.1% 내지 약 5%의 범위이고, 그 사이의 임의의 값 및 하위범위를 포함한다.
실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 공급 상태 모의 장액 (FESSIF) 용해도가 약 10 mg/L 내지 약 1000 mg/L의 범위이고, 그 사이의 임의의 값 및 하위범위를 포함한다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 FESSIF 용해도가 약 20 mg/L 내지 약 750 mg/L의 범위이고, 그 사이의 임의의 값 및 하위범위를 포함한다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 FESSIF 용해도가 약 25 mg/L 내지 약 600 mg/L의 범위이고, 그 사이의 임의의 값 및 하위범위를 포함한다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 FESSIF 용해도가 약 10 mg/L 이상이다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 FESSIF 용해도가 약 20 mg/L 이상이다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 FESSIF 용해도가 약 25 mg/L 이상이다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 FESSIF 용해도가 약 30 mg/L 이상이다.
치료적 용도
본 개시내용은 또한 다양한 질환 및 병태를 치료하기 위해 화학식 (I), (I-A), (I-B), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체를 사용하는 방법에 관한 것이다. 실시양태에서, 화학식 (I), (I-A), (I-B), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체는 하나 이상의 Raf 키나제의 비정상적인 활성에 의해 연루된 질환 또는 병태를 치료하는데 유용하다. 실시양태에서, 화학식 (I), (I-A), (I-B), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체는 하나 이상의 Raf 키나제의 억제에 의해 치료가능한 질환 또는 병태를 치료하는데 유용하다. RAF 키나제 억제는 MAPK 경로의 비정상적인 활성과 관련된 많은 상이한 질환의 치료에 관련된다. 실시양태에서 병태는 RAF 키나제, 예컨대 B-RAF 또는 C-RAF의 억제에 의해 치료가능하다.
본 개시내용은 또한 다양한 질환 및 병태를 치료하기 위해 표 A1 내지 A3 및 B 내지 D의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체를 사용하는 방법에 관한 것이다. 실시양태에서, 표 A1 내지 A3 및 B 내지 D의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체는 하나 이상의 Raf 키나제의 비정상적인 활성에 의해 연루된 질환 또는 병태를 치료하는데 유용하다. 실시양태에서, 표 A1 내지 A3 및 B 내지 D의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체는 하나 이상의 Raf 키나제의 억제에 의해 치료가능한 질환 또는 병태를 치료하는데 유용하다. RAF 키나제 억제는 MAPK 경로의 비정상적인 활성과 관련된 많은 상이한 질환의 치료에 관련된다. 실시양태에서 병태는 RAF 키나제, 예컨대 B-RAF 또는 C-RAF의 억제에 의해 치료가능하다.
실시양태에서, 질환 또는 병태는 암이다. 실시양태에서, 질환 또는 병태는 바렛 선암종; 담도암종; 유방암; 자궁 경부암; 담관암종; 중추 신경계 종양; 원발성 CNS 종양; 교모세포종, 성상세포종; 다형성 교모세포종; 상의세포종; 2차 CNS 종양 (중추 신경계 외부에서 기원하는 종양의 중추 신경계로의 전이); 뇌종양; 뇌전이; 결장직장암; 대장 결장암종; 위암; 두경부의 암종; 두경부의 편평 세포 암종; 급성 림프모구성 백혈병; 급성 골수성 백혈병 (AML); 골수이형성 증후군; 만성 골수성 백혈병; 호지킨 림프종; 비호지킨 림프종; 거대 핵구성 백혈병; 다발성 골수종; 적혈구; 간세포 암종; 폐암; 소세포 폐암; 비-소세포 폐암; 난소암; 자궁내막암; 췌장암; 뇌하수체 선종; 전립선암; 신장암; 전이성 흑색종 또는 갑상선암으로부터 선택된다.
실시양태에서, 질환 또는 병태는 흑색종, 비-소세포암, 결장직장암, 난소암, 갑상선암, 유방암 또는 담관암종이다. 실시양태에서, 질환 또는 병태는 결장직장암이다. 실시양태에서, 질환 또는 병태는 흑색종이다.
실시양태에서, 질환 또는 병태는 BRAFV600E 돌연변이를 포함하는 암이다. 실시양태에서, 질환 또는 병태는 BRAFV600E에 의해 조절된다. 실시양태에서, 질환 또는 병태는 BRAFV600E 흑색종, BRAFV600E 결장직장암, BRAFV600E 유두 갑상선암, BRAFV600E 저등급 장액성 난소암, BRAFV600E 신경교종, BRAFV600E 간담도암, BRAFV600E 털세포 백혈병, BRAFV600E 비소세포암, 또는 BRAFV600E 털모양 성상세포종이다.
실시양태에서, 질환 또는 병태는 심안면 피부 증후군 및 다낭성 신장 질환이다.
제약 조성물
본 개시내용은 또한 화학식 (I), (I-A), (I-B), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 및 약제학상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 표 A1 내지 A3 및 B 내지 D의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 및 약제학상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
실시양태에서, 제약 조성물은 추가의 약제학적 활성제를 추가로 포함할 수 있다. 추가의 약제학적 활성제는 항종양제일 수 있다.
실시양태에서, 추가의 약제학적 활성제는 항증식성/항신생물성 약물이다. 실시양태에서, 항증식성/항신생물성 약물은 알킬화제 (예를 들어 시스-플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 사이클로포스파미드, 질소 머스타드, 벤다무스틴, 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 테모졸아미드 및 니트로소우레아); 항대사산물 (예를 들어 젬시타빈 및 항폴리산, 예컨대 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 사이토신 아라비노시드 및 하이드록시우레아); 항생제 (예를 들어 안트라사이클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 항유사분열제 (예를 들어 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 및 탁소이드, 예컨대 TAXOL® (파클리탁셀) 및 탁소테레 및 폴로키나제 억제제); 프로테아좀 억제제, 예를 들어 카르필조밉 및 보르테조밉; 인터페론 요법; 또는 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸, 미톡산트론 및 캄프토테신)이다.
실시양태에서, 추가의 약제학적 활성제는 세포증식억제제이다. 실시양태에서, 세포증식억제제는 항에스트로겐 (예를 들어 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요독시펜), 항안드로겐 (예를 들어 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제 (예를 들어 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스테론 (예를 들어 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들어 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 또는 5α-환원효소의 억제제, 예컨대 피나스테라이드이다.
실시양태에서, 추가의 약제학적 활성제는 항침습제이다. 실시양태에서, 항침습제는 다사티닙 및 보수티닙 (SKI-606), 메탈로프로테이나제 억제제, 또는 우로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능 억제제 또는 헤파라나제에 대한 항체이다.
실시양태에서, 추가의 약제학적 활성제는 성장인자 기능 억제제이다. 실시양태에서, 성장인자 기능 억제제는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체, 예를 들어 항-erbB2 항체 트라스투주맙 [HerceptinTM], 항-EGFR 항체 파니투무맙, 항-erbB1 항체 세툭시맙, 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 표피 성장 인자 패밀리의 억제제 (예를 들어 EGFR 패밀리 티로신 키나제 억제제, 예컨대 게피티닙, 에를로티닙 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민 (CI 1033), erbB2 티로신 키나제 억제제, 예컨대 라파티닙); 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제; 인슐린 성장 인자 패밀리의 억제제; 세포 사멸의 단백질 조절제(regulator) (예를 들어 Bcl-2 억제제)의 조절제(modulator); 혈소판 유래 성장 인자 패밀리의 억제제, 예컨대 이마티닙 및/또는 닐로티닙 (AMN107); 세린/트레오닌 키나제의 억제제 (예를 들어 Ras/RAF 신호전달 억제제, 예를 들어 파네실 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어 소라페닙, 티피파르닙 및 로나파르닙), MEK 및/또는 AKT 키나제를 통한 세포 신호전달의 억제제, c-키트 억제제, abl 키나제 억제제, PI3 키나제 억제제, Plt3 키나제 억제제, CSF-1R 키나제 억제제, IGF 수용체, 키나제 억제제; 오로라 키나제 억제제 또는 사이클린 의존성 키나제 억제제, 예컨대 CDK2 및/또는 CDK4 억제제이다.
실시양태에서, 추가의 약제학적 활성제는 항혈관형성제이다. 실시양태에서, 항혈관형성제는 혈관 내피 성장 인자, 예를 들어 항혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙 (AvastinTM); 탈리도마이드; 레날리도마이드; 및 예를 들어, VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예컨대 반데타닙, 바탈라닙, 수니티닙, 악시티닙 및 파조파닙의 효과를 억제한다.
실시양태에서, 추가의 약제학적 활성제는 c실시양태에서, 세포독성제는 플루다리빈 (fludara), 클라드리빈, 또는 펜토스타틴 (NipentTM)이다.
실시양태에서, 추가의 약제학적 활성제는 스테로이드이다. 실시양태에서, 스테로이드는 글루코코르티코이드 및 미네랄코르티코이드를 포함하는 코르티코스테로이드, 예를 들어 아클로메타손, 아클로메타손 디프로피오네이트, 알도스테론, 암시노나이드, 베클로메타손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 인산나트륨, 베타메타손 발레레이트, 부데소나이드, 클로베타손, 클로베타손 부티레이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로프레드놀, 코르티손, 코르티손 아세테이트, 코르티바졸, 데옥시코르톤, 데소나이드, 데속시메타손, 덱사메타손, 덱사메타손 인산나트륨, 덱사메타손 이소니코티네이트, 디플루오로코르톨론, 플루클로롤론, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르티손, 플루오코르톨론, 플루오코르톨론 카프로에이트, 플루오코르톨론 피발레이트, 플루오메톨론, 플루프레드니덴, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루란드레놀론, 플루티카손, 플루티카손 프로피오네이트, 할시노나이드, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 부티레이트, 하이드로코르티손 아세포네이트, 하이드로코르티손 부테프레이트, 하이드로코르티손 발레레이트, 이코메타손, 이코메타손 엔부테이트, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모메타손 파라메타손, 모메타손 푸로에이트 일수화물, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니손, 틱소코르톨, 틱소코르톨 피발레이트, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 트리암시놀론 알코올 및 이들의 각각의 약제학상 허용되는 유도체이다. 스테로이드의 조합, 예를 들어 본원에 기재된 2개 이상의 스테로이드의 조합이 사용될 수 있다.
실시양태에서, 추가의 약제학적 활성제는 표적 치료제이다. 실시양태에서, 표적 치료제는 PI3Kd 억제제, 예를 들어 이델라리시브 및 페리포신이다.
실시양태에서, 추가의 약제학적 활성제는 면역치료제이다. 실시양태에서, 면역치료제는 항체치료제, 예컨대 알렘투주맙, 리툭시맙, 이브리투모맙 티욱세탄 (Zevalin®) 및 오파투무맙; 인터페론, 예컨대 인터페론 α; 인터류킨, 예컨대 IL-2 (알데스류킨); 인터류킨 억제제 예컨대 IRAK4 억제제; HPV 백신과 같은 예방 및 치료 백신을 포함하는 암 백신, 예를 들어 가다실, 서바릭스, 온코파지 및 시풀류셀-T (Provenge); 톨-유사 수용체 조절제, 예컨대 TLR-7 또는 TLR-9 작용제; 및 PD-1 길항제, PDL-1 길항제, 및 IDO-1 길항제이다.
실시양태에서, 제약 조성물은 다른 요법과 조합하여 사용될 수 있다. 실시양태에서, 다른 요법은 예를 들어 비정상적인 p53 또는 비정상적인 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 비정상적인 유전자를 대체하는 접근법을 포함하는 유전자 요법이다.
실시양태에서, 다른 요법은 예를 들어 항체 요법, 예컨대 알렘투주맙, 리툭시맙, 이브리투모맙 티욱세탄 (Zevalin®) 및 오파투무맙; 인터페론, 예컨대 인터페론 α; 인터류킨, 예컨대 IL-2 (알데스류킨); 인터류킨 억제제 예를 들어 IRAK4 억제제; HPV 백신과 같은 예방 및 치료 백신을 포함하는 암 백신, 예를 들어 가다실, 서바릭스, 온코파지 및 시풀류셀-T (Provenge); 톨-유사 수용체 조절제, 예컨대 TLR-7 또는 TLR-9 작용제; 및 PD-1 길항제, PDL-1 길항제, 및 IDO-1 길항제를 포함하는 면역요법 접근법이다.
본 발명의 화합물은 단결정 형태 또는 결정 형태의 혼합물로 존재할 수 있거나 또는 이들은 무정형일 수 있다. 따라서, 약학적 용도로 의도된 본 발명의 화합물은 결정질 또는 무정형 제품으로서 투여될 수 있다. 이들은 예를 들어 침전, 결정화, 동결 건조, 분무 건조, 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 고체 플러그, 분말 또는 필름으로서 수득될 수 있다. 마이크로파 또는 무선 주파수 건조가 이러한 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 언급된 화합물에 대해 투여량은 물론, 사용되는 화합물, 투여 방식, 목적하는 치료 및 표시된 장애에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 경구 투여되는 경우, 본 발명의 화합물의 일일 투여량은 체중 킬로그램당 0.01 마이크로그램 (μg/kg) 내지 체중 킬로그램당 100 밀리그램 (mg/kg)의 범위일 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염은 그 자체로 사용될 수 있으나 일반적으로 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염이 약제학상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 회합되어 있는 제약 조성물의 형태로 투여될 것이다. 적합한 약제학적 제형의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어 문헌 "Pharmaceuticals―The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물의 투여 방식에 따라, 본 발명의 화합물을 투여하기 위해 사용되는 제약 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99% w (중량 백분율)의 본 발명의 화합물, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 80% w의 본 발명의 화합물, 더욱 더 바람직하게는 0.10 내지 70% w의 본 발명의 화합물, 더욱 더 바람직하게는 0.10 내지 50% w의 본 발명의 화합물을 포함할 것이고, 모든 중량 백분율은 총 조성물을 기준으로 한다.
제약 조성물은 국소적으로 (예를 들어 피부에) 크림, 겔, 로션, 용액, 현탁액의 형태로, 또는 전신적으로, 예를 들어 정제, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립의 형태로 경구 투여에 의해; 또는 주사 (정맥 내, 피하, 근육 내, 혈관 내 또는 주입 포함)용 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼의 형태로 비경구 투여에 의해; 좌약의 형태로 직장 투여에 의해; 또는 에어로졸 형태의 흡입에 의해 투여할 수 있다.
경구 투여를 위해 본 발명의 화합물은 보조제 또는 담체와 혼합될 수 있으며, 예를 들어, 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨; 전분, 예를 들어, 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴; 셀룰로오스 유도체; 결합제, 예를 들어, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈; 및/또는 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀 등을 포함하고, 이어서 정제로 압축된다. 코팅된 정제가 요구되는 경우, 상기 기재된 바와 같이 제조된 코어를 예를 들어 아라비아 고무, 젤라틴, 활석 및 이산화티타늄을 함유할 수 있는 농축한 당 용액으로 코팅할 수 있다. 대안적으로, 정제는 쉽게 휘발되는 유기 용매에 용해된 적합한 중합체로 코팅될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해, 본 발명의 화합물은 예를 들어 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 정제용으로 상기 언급된 부형제 중 어느 하나를 사용하여 화합물의 과립을 함유할 수 있다. 또한 본 발명의 화합물의 액체 또는 반고체 제형은 경질 젤라틴 캡슐 내에 충전될 수 있다. 경구 적용을 위한 액체 제제는 시럽 또는 현탁액, 예를 들어 본 발명의 화합물을 함유하는 용액의 형태일 수 있으며, 잔부는 당과 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물이다. 임의로 이러한 액체 제제는 착색제, 향미제, 감미제 (예컨대 사카린), 보존제 및/또는 카르복시메틸셀룰로오스를 당업자에게 공지된 증점제 또는 다른 부형제로서 함유할 수 있다.
정맥내 (비경구) 투여를 위해 본 발명의 화합물은 멸균 수성 또는 유성 용액으로서 투여될 수 있다.
제약 조성물은 리포좀 및 캡슐화 치료제로서 제조될 수 있다. 리포좀을 제조하고 치료제를 캡슐화하는 다양한 방법에 대해서는 예를 들어 미국 특허 제3,932,657호, 제4,311,712호, 제4,743,449호, 제4,452,747호, 제4,830,858호, 제4,921,757호, 및 제5,013,556호를 참조한다. 공지된 방법은 미국 특허 제4,235,871호에서 기술된 바와 같은 역상 증발법을 포함한다. 또한, 미국 제4,744,989호는 치료 화합물, 약물 및 다른 제제의 효율성 또는 전달을 개선하기 위한 리포좀의 용도 및 제조 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물은 리포좀에 수동적으로 또는 능동적으로 로딩될 수 있다. 활성 로딩은 전형적으로 pH (이온) 구배를 사용하거나 캡슐화된 금속 이온을 사용하여 수행되며, 예를 들어 pH 구배 로딩은 미국 특허 제5,616,341호, 제5,736,155호, 제5,785,987호, 및 제5,939,096호에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다. 또한, 금속 이온을 이용한 리포좀 로딩은 미국 특허 제7,238,367호 및 제7,744,921호에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
리포좀 막에 콜레스테롤을 포함하면 정맥 투여 후 약물 방출을 감소시키고/거나 안정성을 증가시키는 것으로 나타났다 (예를 들어 미국 특허 제4,756,910호, 제5,077,056호 및 제5,225,212호 참조). 저콜레스테롤 리포좀 막을 계속 하전된 지질에 포함하면 정맥 투여 후 동결 안정성을 제공할 뿐만 아니라 순환을 증가시키는 것으로 나타났다 (참조: 미국 특허 제8,518,437호).
제약 조성물은 나노입자를 포함할 수 있다. 나노입자의 형성은 다양한 방법에 의해 달성되었다. 나노입자는 수 혼화성 용매에 분자를 침전시킨 다음 침전물을 건조 및 분쇄하여 나노입자를 형성함으로써 제조될 수있다. (미국 특허 제4,726,955호). 약제학적 제제용 나노입자를 제조하기 위한 유사한 기술은 습식 그라인딩 또는 밀링을 포함한다. 다른 방법은 통상적인 혼합 기술을 통해 수혼화성 용액에 용해된 저농도의 중합체를 수성상과 혼합하여 용매의 국부적 전하를 변경하고 침전물을 형성하는 것을 포함한다. (미국 특허 제5,766,635호). 다른 방법은 표면 장력을 감소시키기 위해 콜로이드 보호제 또는 계면활성제를 함유하는 수성상과 유기 용액 중의 공중합체의 혼합을 포함한다. 약물 전달을 위해 추가적 치료제를 나노입자에 혼입시키는 다른 방법은 약물 투여 전에 나노입자를 리포좀 또는 계면활성제로 처리하는 것이 필요하다 (미국 특허 제6,117,454호). 나노입자는 또한 플래시 나노 침전에 의해 이루어질 수 있다 (미국 특허 제8,137,699호).
미국 특허 제7,850,990호는 제제의 조합을 스크리닝하고 리포좀 또는 나노입자와 같은 전달 비히클에 조합을 캡슐화하는 방법을 다룬다.
본 발명의 화합물의 치료 목적을 위한 투여량의 크기는 의약의 공지된 원칙에 따라 병태의 특성 및 중증도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별 및 투여 경로에 따라 자연적으로 달라질 것이다.
본 발명의 화합물의 투여량 수준, 투여 빈도 및 치료 기간은 제형 및 환자의 임상 적응증, 연령, 및 병적 의학적 상태에 따라 상이할 것으로 예상된다. 본 발명의 화합물을 사용한 치료의 표준 기간은 대부분의 임상 적응증에 대해 1일 내지 7일 사이에서 달라질 것으로 예상된다. 재발성 감염 또는 뼈/관절, 호흡기, 심내막 및 치과 조직을 포함하여 혈액 공급이 불량한 조직 또는 이식된 재료와 관련된 감염의 경우 치료 기간을 7일 이상으로 연장해야 할 수 있다.
실시예
본 개시내용은 일반적으로 설명되었지만, 하기 실시예를 참조함으로써 보다 쉽게 이해될 것이며, 이는 본 발명의 특정 측면 및 실시양태를 예시하기 위한 목적으로만 포함되고 본 발명을 제한하려는 의도는 아니다.
본원에서 사용되는 바와 같이 다음의 용어들은 주어진 의미를 갖는다: "Boc"는 tert-부틸옥시카르보닐을 지칭하고; "Cbz"는 카르복시벤질을 지칭하고; "dba"는 디벤질리덴아세톤을 지칭하고; "DCM"은 디클로로메탄을 지칭하고; "DIPEA"는 N,N-디이소프로필에틸아민을 지칭하고; "DMA"는 디메틸아세트아미드를 지칭하고; "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 지칭하고; "DMSO"는 디메틸 설폭시드를 지칭하고; "dppf"는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센을 지칭하고; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 지칭하고; "EtOH"는 에탄올을 지칭하고; "Et2O"는 디에틸 에테르를 지칭하고; "IPA"는 이소프로필 알코올을 지칭하고; "LiHMDS"는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 지칭하고; "mCPBA"는 메타-클로로퍼옥시벤조산을 지칭하고; "MeCN"은 아세토니트릴을 지칭하고; "MeOH"는 메탄올을 지칭하고; "min"은 분을 지칭하고. "NMR"은 핵 자기 공명을 지칭하고; "PhMe"는 톨루엔을 지칭하고; "pTsOH"는 p-톨루엔설폰산을 지칭하고; "py"는 피리딘을 지칭하고; "r.t."는 실온을 지칭하고; "SCX"는 강한 양이온 교환을 지칭하고; "T3P"는 프로필포스폰산 무수물을 지칭하고; "Tf2O"는 트리플루오로메탄설폰산 무수물을 지칭하고; "THF"는 테트라하이드로푸란을 지칭하고; "THP"는 2-테트라하이드로피라닐을 지칭하고; "(UP)LC-MS"는 (초성능) 액체 크로마토그래피/질량분석법을 지칭한다. 용매, 시약 및 출발 물질은 상업적 공급 업체로부터 구입하고 달리 기재하지 않는 한 수령한 그대로 사용했다. 모든 반응은 달리 언급되지 않는 한 실온에서 수행하였다. 화합물 정체 및 순도 확인은 Waters Acquity SQ 검출기 2 (ACQ-SQD2#LCA081)를 사용하여 LC-MS UV에 의해 수행하였다. 다이오드 어레이 검출기 파장은 254nM이었고 MS는 포지티브 및 네거티브 전기분무 모드 (m/z: 150-800)였다. 2μL 분취량을 40℃에서 유지되는 가드 컬럼 (0.2μm x 2 mm 필터) 및 UPLC 컬럼 (C18, 50 x 2.1 mm, < 2μm)에 순차적으로 주입하였다. 샘플은 아래에 개략된 구배에 따라 A (물 중 0.1% (v/v) 포름산) 및 B (MeCN 중 0.1% (v/v) 포름산)로 구성된 이동상 시스템을 사용하여 0.6 mL/분의 유속으로 용리하였다. 체류 시간 RT는 분 단위로 보고된다.
Figure pct00053
NMR은 또한 최종 화합물을 특성화하는 데 사용되었다. NMR 스펙트럼은 5mm BBFO 프로브를 갖는 Bruker AVIII 400 Nanobay 상에서 수득하였다. 임의로, 실리카 박층 크로마토그래피 (TLC) 플레이트 상의 화합물 Rf 값을 측정하였다.
화합물 정제는 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 분취용 LC-MS로 수행하였다. LC-MS 정제는 Waters 3100 질량 검출기를 사용하여 포지티브 및 네거티브 전기분무 모드 (m/z: 150-800)에서 Waters 2489 UV/Vis 검출기로 수행하였다. 샘플은 아래에 개략된 구배에 따라 A (물 중 0.1% (v/v) 포름산) 및 B (MeCN 중 0.1% (v/v) 포름산)로 구성된 이동상 시스템을 사용하여 XbridgeTM prep C18 5μM OBD 19x100mm 컬럼에서 20 mL/분의 유속으로 용리하였다.
Figure pct00054
이 문서의 화학물질 명칭은 mol2nam - OpenEye Scientific Software의 구조에서 명칭으로의 변환을 사용하여 생성되었다. 출발 물질은 상업적 출처에서 구입하거나 문헌 절차에 따라 합성되었다.
공통 중간체의 합성
실시예 1. 5-플루오로-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온의 합성
Figure pct00055
단계 1 - tert-부틸 N-(4-플루오로-2-피리딜)카르바메이트
2-아미노-4-플루오로피리딘 (400g, 3.57mol)을 10L 고정 반응기 용기에 충전한 다음, 질소 분위기 하에 DCM (4L)에서 흡수하였다. DMAP (43.6g, 357 mmol)을 첨가하고, 반응물을 10℃로 냉각시켰다. Boc2O (934g, 4.2mol)를 1.5시간에 걸쳐 DCM (1L) 중의 용액으로서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 N,N-디메틸에틸렌디아민 (390mL, 3.57mmol)으로 처리하고, 밤새 40℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, DCM (2L)으로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성층을 추가의 DCM (2L)으로 추출하고, 유기물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키는 동안, 고체를 부수고, 여과하고, 석유 에테르로 세척하여 tert-부틸 N-(4-플루오로-2-피리딜)카르바메이트 (505g, 2.38mol, 67% 수율)를 크림 고체 생성물로 수득했다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.64분, m/z 213.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 10.13 (1H, d, J = 1.7Hz), 8.26 (1H, dd, J = 9.4Hz, 5.7Hz), 7.60 (1H, dd, J = 12.3Hz, 2.4Hz), 6.94 (1H, ddd, J = 8.2Hz, 5.7Hz, 2.4Hz), 1.47 (9H, s).
단계 2 - tert-부틸 N-(4-플루오로-3-요오도-2-피리딜)카르바메이트
Tert-부틸 N-(4-플루오로-2-피리딜)카르바메이트 (126g, 593.7mmol) 및 N,N,N,N-테트라메틸에틸렌디아민 (223mL, 1.48mol)을 건조 THF (1.7L)에서 취한 다음 질소 분위기 하에서 -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5M - 285mL, 712.5mmol)를 첨가한 다음, 10분 동안 추가로 교반하도록 하였다. sec-BuLi (사이클로헥산 중 1.2M - 509mL, 712.5mmol)를 첨가한 후 반응 온도를 -70℃ 이하로 유지하고 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, THF (300mL) 중 요오드 (226g, 890.6mmol)를 30분에 걸쳐 적가하고 온도를 -65℃ 이하로 유지시켰다. 반응물을 -70℃에서 10분 더 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl (400mL)에 이어 물 (600mL)에 용해시킨 나트륨 티오설페이트 (134.1g, 848.2mmol)의 용액을 첨가하여 켄칭한 후 온도를 -25℃로 올렸다. 반응물을 실온으로 가온하고, 5L 분리기로 옮기고, EtOAc (2x1.5L)로 추출한 다음, 염수 (500ml)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (500mL)에서 취하고, 2Kg 실리카 패드를 통과시키고, DCM (10x1L)으로 세척한 다음, 생성물을 용리액으로서 석유 에테르 중 10-100% EtOAc 구배 (각각 10% 증가시켜 1L)를 사용하여 컬럼으로부터 용리시키고 tert-부틸 N-(4-플루오로-3-요오도-2-피리딜)카르바메이트 (154.6g, 457.1mmol, 77% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.60분, m/z 339.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 9.47 (1H, s), 8.33 (1H, dd, J = 8.7Hz, 5.5Hz), 7.19 (1H, dd, J = 7.3Hz, 5.5Hz), 1.46 (9H, s).
단계 3 - 5-플루오로-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온
tert-부틸 N-(4-플루오로-3-요오도-2-피리딜)카르바메이트 (263.3g, 778.72mmol) 및 3,3-디메톡시프로프-1-엔 (120mL, 1.01mol) 및 DIPEA (285mL, 1.64mol)를 DMF (2.2L) 및 물 (440mL) 중에 취하여 질소 분위기 하에서 20분 동안 탈기시켰다. 이 혼합물에, 팔라듐(II) 아세테이트 (17.5g, 77.9mmol)를 첨가하고, 반응물을 15분 동안 탈기시킨 다음, 18시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 물에 녹이고, 2N HCl 용액으로 pH ~1 내지 2로 산성화시켰다. 그런 다음 고체 NaHCO3 용액으로 pH ~9로 염기화한 후 DCM (2x2L)으로 추출했다. 유기상을 합하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. EtOAc (2L)를 용액에 첨가하고, 유기물을 DCM 중 40% EtOAc로 용리하는 실리카 플러그를 통과시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 진공하에 제거하여 고체를 수득하고, 차가운 Et2O (300mL)에서 슬러리화시키고 여과하였다. 고체를 Et2O에 이어 석유 에테르로 세척하고, 건조시켜 5-플루오로-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (5.7mg, 343.1mmol, 44% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.04분, m/z 167.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 10.69 (1H, s), 8.29-7.90 (1H, m), 6.92 (1H, dd, J = 8.8Hz, 5.7Hz, 1H), 2.88 (2H, dd, J = 8.3Hz, 7.1Hz), 2.57-2.47 (2H, m).
실시예 2. 6-하이드록시크로만-3-카르복실산의 합성
Figure pct00056
단계 1 - 2-하이드록시-5-테트라하이드로피란-2-일옥시-벤즈알데하이드
DCM (7.5L) 중 2,5-디하이드록시벤즈알데하이드 (400g, 2.90mol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (36.4g, 144.8mmol)의 용액에 3,4-디하이드로-2H-피란 (396.3mL, 4.34mol)을 10분에 걸쳐 적가하고, 반응물을 30℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (1.5L)로 세척하고, 유기층을 분리하고, 1.5Kg 실리카 패드를 통과시키고, DCM (2.5L), 석유 에테르 중 25% EtOAc (2.5L) 및 최종적으로 석유 에테르 중 50% EtOAc (2.5L)로 세척하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르 (1.75L)로 천천히 희석하고 10℃로 냉각하여 두꺼운 슬러리를 생성하였다. 생성물을 여과하고, 석유 에테르 (2x150mL)로 세척하고, 건조시켜 2-하이드록시-5-테트라하이드로피란-2-일옥시-벤즈알데하이드 (570.7g, 2.57mol, 89% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.64분, m/z 223.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 10.35 (1H, s), 10.23 (1H, s), 7.32-7.19 (2H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.9Hz), 5.36 (1H, t, J = 3.3Hz), 3.77 (1H, ddd, J = 11.2Hz, 8.8Hz, 3.6Hz), 3.59-3.49 (1H, m), 1.94-1.45 (6H, m).
단계 2 - tert-부틸 6-테트라하이드로피란-2-일옥시-2H-크로멘-3-카르복실레이트
2-하이드록시-5-테트라하이드로피란-2-일옥시-벤즈알데하이드 (107g, 481.5mmol)를 디글라임 (750mL)에 용해시킨 후 K2CO3 (133g, 962.9mmol)를 첨가하였다. 그런 다음 반응물을 140℃로 가열하고 DMF (75mL) 중 tert-부틸 아크릴레이트 (155mL, 1059.2mmol)를 ~110℃에서 10분에 걸쳐 첨가하고; 반응물을 140℃에서 5시간 동안 추가로 교반하였다. 반응물을 밤새 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 반응물을 EtOAc (2.5L) 및 물 (2.5L)에 현탁시키고 상을 분리하였다. 수성상을 EtOAc (2.5L)로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (50%)로 세척하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조물질을 DCM에 용해시키고, 2Kg 실리카 패드 상에 로딩하고, 석유 에테르 중 10-25% EtOAc의 구배로 플러싱하여 tert-부틸 6-테트라하이드로피란-2-일옥시-2H-크로멘-3-카르복실레이트 (122.5g, 368.5mmol, 77% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 2.18분, m/z nd. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 7.38 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 8.8, 0.7 Hz), 5.35 (1H, t, J = 3.3 Hz), 4.82 (2H, d, J = 1.4 Hz), 3.78 (1H, ddd, J = 11.8, 8.6, 3.6 Hz), 3.58-3.49 (1H, m), 1.92-1.66 (3H, m), 1.66-1.52 (3H, m), 1.49 (s, 9H).
단계 3 - tert-부틸 6-하이드록시-2H-크로멘-3-카르복실레이트
tert-부틸 6-테트라하이드로피란-2-일옥시-2H-크로멘-3-카르복실레이트 (110.4g, 332.1mmol)를 실온에서 MeOH (1.2L)에 현탁시키고 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (8.35g, 33.2mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 34℃로 가온하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조물질을 EtOAc(1L)에 용해시키고, 물 (750mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 황색 고체를 수득하였다. 이 고체를 석유 에테르에 현탁시키고 용매를 진공하에 제거하여 tert-부틸 6-하이드록시-2H-크로멘-3-카르복실레이트 (82g, 330.3mmol, 99% 수율)를 노란색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES-, 짧은 산성): 1.71분, m/z 247.2 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 9.17 (1H, s), 7.33 (1H, s), 6.76-6.64 (3H, m), 4.77 (2H, d, J = 1.4Hz), 1.49 (9H, s).
단계 4 - tert-부틸 6-하이드록시크로만-3-카르복실레이트
tert-부틸 6-하이드록시-2H-크로멘-3-카르복실레이트 (177.3g, 714.1mmol)를 실온에서 및 MeOH (2.5L)에 현탁시키고 팔라듐, 탄소상 10 중량% 분말, 50% 습윤 (15.2g, 142.8mmol)을 첨가하였다. 반응물을 H2 풍선을 장착하고, 여분의 H2를 첨가하고, 3회의 진공/H2 사이클을 실시한 다음, H2 분위기 하에서 5시간 동안 교반하도록 방치하였다. 조물질을 셀라이트 상에서 여과하고, MeOH로 세척하고, 여액을 진공하에 농축시켜 tert-부틸 6-하이드록시크로만-3-카르복실레이트 (171g, 683.2mmol, 96% 수율)를 옅은 크림 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.64분, m/z nd. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8.81 (1H, s), 6.60-6.52 (1H, m), 6.47 (2H, d, J = 7.7Hz), 4.19 (1H, dd, J = 10.6Hz, 3.0Hz), 3.96 (1H, dd, J = 10.6Hz, 7.4Hz), 2.96-2.73 (3H, m), 1.40 (9H, s).
단계 5 - 6-하이드록시크로만-3-카르복실산
tert-부틸 6-하이드록시크로만-3-카르복실레이트 (23g, 91.9mmol)를 DCM (250mL)에 용해시키고 TFA (48.3mL, 630.35mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 톨루엔 (100mL)으로 공비시키고; 잔류물을 Et2O로 슬러리화하고 여과하여 6-하이드록시크로만-3-카르복실산 (16.8g, 86.5mmol, 94% 수율)을 분홍색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.08분, m/z 194.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12.60 (1H, s), 8.81 (1H, s), 6.60-6.53 (1H, m), 6.52-6.45 (2H, m), 4.22 (1H, dd, J = 10.7Hz, 3.0Hz), 4.06-3.96 (1H, m), 2.97-2.77 (3H, m).
실시예 3. 6-[(7-옥소-6,8-디하이드로-5H-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]크로만-3-카르복실산의 합성
Figure pct00057
6-하이드록시크로만-3-카르복실산 (45.3g, 233.3mmol), 5-플루오로-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (38.8g, 233.3mmol)을 DMSO (230mL)에 현탁시키고 K2CO3 (119.7g, 865.8mmol)를 분할 첨가하였다. 반응물을 48시간 동안 98℃로 가열하였다. 이어서, 60℃로 냉각시키고, 물 (2L)로 희석하고, EtOAc (750mL)로 추출하였다. 수층을 분리하고, 물 (400mL) 중 시트르산 (179.3g, 933.2mmol)의 용액에 천천히 첨가하여 크림 고체를 수득하고, 이를 여과하고, 물/아세톤 (1:1) 및 Et2O로 세척하고, 건조시켜 6-[(7-옥소-6,8-디하이드로-5H-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]크로만-3-카르복실산 (74.7g, 219.5mmol, 수율 94%)을 크림 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.26분, m/z 341.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12.69 (1H, s), 10.46 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 5.8Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.8Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.8Hz, 2.8Hz), 6.84 (1H, t, J = 8.8Hz), 6.24 (1H, d, J = 5.8Hz), 4.33 (1H, dd, J = 10.9Hz, 3.1Hz), 4.20-4.10 (1H, m), 3.06-2.95 (3H, m), 2.92 (2H, t, J = 8.4Hz, 7.0Hz), 2.59-2.51 (2H, m).
실시예 4. 3-[4-브로모-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-올 및 5-[3-[4-브로모-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온의 합성
Figure pct00058
단계 1 - 메틸 6-하이드록시-2H-크로멘-3-카르복실레이트
MeOH (200mL) 중의 6-하이드록시-2H-크로멘-3-카르복실산 (16g, 83.3mmol)에 황산 (0.44mL, 8.33mmol)을 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 70℃로 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, DCM (500mL)에 이어 석유 에테르 중 50% EtOAc (2x500mL)로 용리하는 실리카 패드 100g을 통과시켰다. 얻은 고체를 석유 에테르로 슬러리화시키고, 여과하고, 건조시켜 메틸 6-하이드록시-2H-크로멘-3-카르복실레이트 (14.1g, 68.4mmol, 82% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.38분, m/z 207.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 9.19 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 1.4Hz), 6.79-6.65 (2H, m), 6.70 (1H, s), 4.82 (2H, d, J = 1.4Hz), 3.75 (3H, s).
단계 2 - 메틸 6-하이드록시크로만-3-카르복실레이트
메틸 6-하이드록시-2H-크로멘-3-카르복실레이트 (53.3g, 258.3mmol)를 실온에서 MeOH (600mL)에 현탁시키고, 팔라듐, 탄소상 10 중량% 분말, 50% 습윤 (2.75g, 25.8mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응물에 H2 풍선을 장착시키고, 여분의 H2를 첨가하고, 3회 진공/H2 사이클을 실시한 다음, H2 분위기 하에서 3시간 동안 교반하도록 방치하였다. 조물질을 셀라이트 상에서 여과하고, MeOH로 세척하고, 용매를 진공하에 제거하여 메틸 6-하이드록시크로만-3-카르복실레이트 (50.1g, 233.9mmol, 91% 수율)를 크림 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.27분, m/z 209.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8.83 (1H, s), 6.56 (1H, dd, J = 8.1, 1.0 Hz), 6.48 (2H, dd, J = 9.7Hz, 1.8 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 10.8Hz, 3.2Hz), 4.04 (1H, dd, J = 10.7Hz, 7.6 Hz), 3.64 (3H, s), 3.10-2.98 (1H, m), 2.89 (2H, d, J = 6.9 Hz).
단계 3 - 메틸 6-벤질옥시크로만-3-카르복실레이트
벤질 브로마이드 (2.85mL, 23.97mmol)를 질소 분위기 하에서 실온에서 메틸 6-하이드록시크로만-3-카르복실레이트 (4.16g, 19.98mmol), K2CO3 (8.28g, 59.93mmol) 및 DMF (100mL)의 교반한 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응물을 50℃로 가열하고 1.5시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 물 (300mL)과 DCM (300mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성부를 DCM (300mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-50% EtOAc의 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-벤질옥시크로만-3-카르복실레이트 (5.9g, 19.78mmol, 99% 수율)를 무색 오일로서 제공하였고, 이는 세워두자 백색 고체로 응고되었다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.92분, m/z 299.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 7.46-7.32 (5H, m), 6.79-6.77 (2H, m), 6.73 (1H, d, J = 7.2Hz), 5.02 (2H, s), 4.44-4.39 (1H, m), 4,14-4.08 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.14-2.97 (3H, m).
단계 4 - 6-벤질옥시크로만-3-카르복실산
메틸 6-벤질옥시크로만-3-카르복실레이트 (5.9g, 19.78mmol)를 수성 NaOH (100mL, 100mmol) 및 THF (100mL)의 용액 중에 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 혼합물을 교반하고, 얼음에서 냉각시킨 다음, 진한 HCl을 사용하여 ~pH 5로 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과하고 건조시켜 6-벤질옥시크로만-3-카르복실산 (5.1g, 17.94mmol, 91% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES-, 짧은 산성): 1.71분, m/z 283.2 [M-H]-. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 12.64 (1H, br s), 7.46-7.37 (4H, m), 7.35-7.30 (1H, m), 6.80 (1H, d, J = 2.8Hz), 6.74 (1H, dd, J = 9.2Hz, 2.8Hz), 6.67 (1H, d, J = 9.2Hz), 5.02 (2H, s), 4.27-4.22 (1H, m), 4.09-4.04 (1H, m), 2.99-2.91 (3H, m).
단계 5 - 6-벤질옥시크로만-3-일)메탄올
디-메틸설파이드 보란 (13.45mL, 26.91mmol)을 질소 분위기 하에 0℃에서 6-벤질옥시크로만-3-카르복실산 (5.1g, 17.94mmol) 및 THF (200mL)의 교반 용액에 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고 물 (500mL)로 조심스럽게 켄칭하였다. 이를 EtOAc (2x500mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-10% EtOAc의 구배를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-벤질옥시크로만-3-일)메탄올 (4.5g, 16.65mmol, 93% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.69분, m/z 271.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 7.46-7.31 (5H, m), 6.78-6.75 (2H, m), 6.72-6.69 (1H, m), 5.01 (2H, s), 4.27 (1H, ddd, J = 10.8Hz, 2.8Hz, 1.2Hz), 3.99 (1H, dd, J = 10.8Hz, 2.8Hz), 3.77-3.65 (2H, m), 2.92-2.85 (1H, m), 2.59 (1H, dd, J = 16.8Hz, 7.6Hz), 2.33-2.23 (1H, m). 교환 가능한 양성자 보이지 않음
단계 6 - 6-벤질옥시크로만-3-카르브알데하이드
DCM (200mL) 중 DMSO (1.77mL, 24.97mmol)의 용액을 -78℃에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 이어서, 옥살릴 클로라이드 (2.11mL, 24.97mmol)를 첨가하고 20분 동안 교반 방치하고; 온도를 -70℃ 이하로 유지하면서 DCM (50mL) 중 (6-벤질옥시크로만-3-일)메탄올 용액을 적가했다. 첨가가 완료되면, 반응물을 30분 동안 교반하고 트리에틸아민 (5.8mL, 41.62mmol)을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 20분 동안 교반 방치한 후 실온으로 가온되도록 했다. 반응물을 물 (200mL)로 희석하여 유기층을 분리하고, 상 분리기를 통과시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-50% EtOAc의 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-벤질옥시크로만-3-카르브알데하이드 (4.4g, 16.4mmol, 99% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.82분, m/z 268.2 [M]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 9.86 (1H, s), 7.47-7.32 (5H, m), 6.81-6.74 (3H, m), 5.02 (2H, s), 4.42-4.32 (2H, m), 3.17-3.09 (1H, m), 3.04-2.93 (2H, m).
단계 7 - 2-(6-벤질옥시크로만-3-일)-1H-이미다졸
수산화암모늄 (25mL, 750mmol)을 실온에서 6-벤질옥시크로만-3-카르브알데하이드 (3.9g, 14.54mmol), 글리옥살 (9.96mL, 87.21mmol) 및 MeOH (25mL)의 교반 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 물 (200mL)로 희석하고, DCM (2x200mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 2-(6-벤질옥시크로만-3-일)-1H-이미다졸 (2.4g, 7.83mmol, 54% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성), 1.28분, m/z 307.3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 7.46-7.30 (6H, m), 7.08 (1H, d, J = 9.2Hz), 6.83-6.80 (1H, d), 6.79-6.75 (1H, d), 6.71 (1H, d, J = 8.8Hz), 5.03 (2H, s), 4.40-4.35 (1H, m), 3.97 (1H, t, J = 10.0Hz), 3.31-3.26 (1H, m), 3.15-3.10 (1H, m), 3.05-2.97 (1H, m). 교환 가능한 양성자 보이지 않음
단계 8 - 2-[[2-(6-벤질옥시크로만-3-일)이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
수소화나트륨 (미네랄 오일에 60% 분산 - 895.6mg, 22.39mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 DMF (5mL) 중 2-(6-벤질옥시크로만-3-일)-1H-이미다졸 (3.43g, 11.2mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 20분 후, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (2.97mL, 16.79mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 다음, 물 (1mL)로 켄칭하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물 (20mL)과 DCM (20mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성부를 DCM (20mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM 중 0-5% MeOH의 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-[[2-(6-벤질옥시크로만-3-일)이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (4.3g, 9.85mmol, 88% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.67분, m/z 437.7 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 7.45-7.29 (5H, m), 7.03-7.01 (1H, m), 6.99-6.97 (1H, m), 6.80-6.78 (2H, m), 6.73-6.71 (1H, m), 5.31-5.28 (2H, m), 5.01 (2H, s), 4.44-4.38 (1H, m), 4.12 (1H, t, J = 10.4Hz), 3.55-3.50 (2H, m), 3.48-3.33 (2H, m), 2.99-2.92 (1H, m), 0.96-0.87 (2H, m), 0.00 (9H, s).
단계 9 - 3-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-올
팔라듐, 탄소상 10 중량% 분말, 건조 (400mgl)를 실온에서 MeOH (50mL) 중 2-[[2-(6-벤질옥시크로만-3-일)이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (4.3g, 9.85mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물에 H2 풍선을 장착하고 3회 진공/H2 사이클을 실시한 다음, H2 분위기 하에서 2시간 동안 교반하도록 방치하였다. 조물질을 셀라이트 상에서 여과하고, MeOH로 세척하고, 여액을 진공하에 농축시켜 3-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-올 (3.32g, 9.58mmol, 97% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 화합물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.36분, m/z 347.7 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 6.98 (1H, d, J = 1.6Hz), 6.99 (1H, d, J = 1.6Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.63 (1H, dd, J = 8.8Hz, 3.2Hz), 6.56 (1H, d, J = 3.2Hz), 5.32 (1H, d, J = 10.8Hz), 5.28 (1H, d, J = 10.8Hz), 4.33 (1H, ddd, J = 10.8Hz, 3.2Hz, 2.4Hz), 4.10 (1H, t, J = 10.4Hz), 3.55-3.50 (3H, m), 3.33-3.24 (1H, m), 2.94-2.87 (1H, m), 0.91-0.95 (2H, m), 0.10 (9H, s). 교환 가능한 양성자 보이지 않음
단계 10 - [3-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일] 아세테이트
아세틸 클로라이드 (0.94mL, 13.29mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 2-(1-벤질이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-7-올 (3.07g, 8.86mmol), Et3N (1.85mL, 13.29mmol) 및 DCM (100mL)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 후, 물 (100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM (2x100mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-100% EtOAc의 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 [3-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]아세테이트 (2.93g, 7.53mmol, 85% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.48분, m/z 389.5 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 7.07-6.99 (2H, m), 6.88-6.81 (3H, m), 5.33-5.27 (2H, m), 4.46-4.41 (1H, m), 4.25-4.18 (1H, m), 3.57-3.50 (2H, m), 3.48-3.38 (2H, m), 3.03-2.95 (1H, m), 2.25 (3H, s), 0.96-0.89 (2H, m), 0.00 (9H, s).
단계 11 - [3-[4-브로모-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일] 아세테이트
N-브로모석신이미드 (0.46g, 2.57mmol)를 질소 분위기 하에 0℃에서 [3-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일] 아세테이트 (1g, 2.57mmol) 및 DCM (100mL)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 후 물 (100mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-50% EtOAc의 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 [3-[4-브로모-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일] 아세테이트 (684mg, 1.46mmol, 57% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 2.07분, m/z 467.2, 469.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 6.98 (1H, s), 6.85-6.80 (3H, m), 5.33 (2H, s), 4.46-4.41 (1H, m), 4.15-4.07 (2H, m), 3.62-3.56 (1H, m), 3.51-3.41 (1H, m), 3.38-3.30 (1H, m), 3.00-2.94 (1H, m), 2.27 (3H, s), 0.96-0.89 (2H, m), 0.00 (9H, s).
단계 12 - 3-[4-브로모-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-올
[3-[4-브로모-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일] 아세테이트(800mg, 1.71mmol)의 혼합물을 수성 1M NaOH (10mL, 10mmol) 및 THF (10mL)에서 실온에서 교반하였다. 30분 후, 반응물을 수성 1M HCl을 사용하여 ~pH 5로 취한 다음, 물 (50ml)로 희석하고 DCM (2x50mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 3-[4-브로모-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-올 (728mg, 1.71mmol, 100% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성(acidi)): 1.87분, m/z 425.1, 427.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 6.99 (1H, s), 6.75-6.73 (1H, m), 6.64-6.60 (1H, m), 6.58-6.56 (1H, m), 5.34 (2H, s), 4.80-4.71 (1H, m), 4.42-4.36 (1H, m), 4.06 (1H, t, J = 10.4Hz), 3.61-3.57 (2H, m), 3.51-3.40 (1H, m), 3.37-3.28 (1H, m), 2.95-2.88 (1H, m), 0.96-0.89 (2H, m), 0.00 (9H, s).
단계 13 - 5-[3-[4-브로모-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온
3-[4-브로모-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-올 (2g, 4.7mmol), 5-플루오로-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (781.2mg, 4.7mmol), K2CO3 (2.6g, 18.81mmol) 및 DMSO (5mL)를 합하고 질소 분위기 하에서 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100mL)과 시트르산 일수화물 (3.95g, 18.81mmol)의 용액에 부었다. 얻어진 혼합물을 DCM (2x100mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM 중 0-10% MeOH의 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-[3-[4-브로모-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (230mg, 0.40mmol, 9% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성), 1.96분, m/z 571.2, 573.2 [M+H]+.
실시예 5. 6-[(2-클로로-4-피리딜)옥시]크로만-3-카르복실산 및 6-[[2-(사이클로프로판카르보닐아미노)-4-피리딜]옥시]크로만-3-카르복실산의 합성
Figure pct00059
단계 1 - 6-[(2-클로로-4-피리딜)옥시]크로만-3-카르복실산
DMSO (7.6mL) 중의 6-하이드록시크로만-3-카르복실산 하이드로클로라이드 (1.4g, 6.07mmol), 2-클로로-4-플루오로피리딘 (550μL, 6.09mmol) 및 K2CO3 (3.36g, 24.28mmol)의 용액을 질소 분위기 하에서 1.5시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100mL) 중의 시트르산 (4.67g, 24.28mmol)의 용액에 부었다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 6-[(2-클로로-4-피리딜)옥시]크로만-3-카르복실산 (1.74g, 5.69mmol, 94% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.55분, m/z 306.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12.69 (1H, br s), 8.27 (1H, d, J = 5.7Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.9Hz), 6.97-6.89 (3H, m), 6.86 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.34 (1H, dd, J = 10.9, 3.2Hz), 4.19-4.13 (1H, m), 3.05-2.95 (3H, m).
단계 2 - 6-[[2-(사이클로프로판카르보닐아미노)-4-피리딜]옥시]크로만-3-카르복실산
1,4-디옥산 (16mL) 중 6-[(2-클로로-4-피리딜)옥시]크로만-3-카르복실산 (500.mg, 1.64mmol), 사이클로프로판카르복스아미드 (278.4mg, 3.27mmol) 및 Cs2CO3 (1.07g, 3.27mmol)의 용액에 (+/-)-BINAP (203.7mg 0.33mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (149.7mg, 0.16mmol)을 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 메탄올로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM 중의 0-20% MeOH 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 DCM에 현탁시키고, 여과하였다. 침전물을 DCM으로 세척하고 건조시켜 6-[[2-(사이클로프로판카르보닐아미노)-4-피리딜]옥시]크로만-3-카르복실산 (272.3mg, 0.77mmol, 47% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.23분, m/z 355.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12.69 (1H, br s), 10.81 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 5.7Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.4Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.7Hz), 6.88 (1H, dd, J = 8.8Hz, 2.7Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.59 (1H, dd, J = 5.7Hz, 2.4Hz), 4.34 (1H, dd, J = 10.7Hz, 2.8Hz), 4.14 (1H, dd, J = 10.7Hz, 6.7Hz), 3.04-2.92 (3H, m), 1.97 (1H, quint, J = 6.2Hz), 0.77 (4H, d, J = 6.2Hz).
실시예 6. 7-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00060
단계 1 - 아세트산; 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-올
산화백금(IV) (아담스 촉매) (500mg, 2.2mmol)을 실온에서 아세트산 (20mL) 중 7-하이드록시이소퀴놀린 (5.g, 34.45mmol)에 첨가하였다. 반응물에 H2 풍선을 장착하고, 3회 진공/H2 사이클을 실시한 다음, H2 분위기 하에서 18시간 동안 교반하도록 방치하였다. 조물질을 셀라이트 상에서 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 아세톤/석유 에테르 혼합물 (1:2, 15mL)에서 1 시간 동안 교반하여 고체를 부수고 이를 여과하고 진공 건조시켜 아세트산; 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-올 (6.53g, 31.2mmol, 91% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 0.36분, m/z 150.2 [M+H]+.
단계 2 - 벤질 7-하이드록시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트
벤질 클로로포르메이트 (2.05mL, 14.34mmol)를 실온에서 THF (15mL), 아세트산; 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-올 (2.5g, 11.95mmol) 및 NaOH (35.84mL, 35.84mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 후 물 (200mL) 및 EtOAc (200mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-100% EtOAc의 용리액을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 벤질 7-하이드록시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트 (3.3g, 11.65mmol, 97% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.65분, m/z 284.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 7.40-7.29 (5H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.70-6.54 (2H, m), 5.18 (2H, s), 4.61-4.56 (2H, m), 3.75-3.66 (2H, m), 2.81-2.73 (2H, m). 교환 가능한 양성자 보이지 않음.
단계 3 - 벤질 7-벤질옥시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트
벤질 7-하이드록시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트 (569mg, 1.45mmol)를 DMF (8mL)에 용해시킨 후 벤질 브로마이드 (0.21mL, 1.74mmol) 및 K2CO3 (600mg, 4.34mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 물을 첨가하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 (2x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조물질을 석유 에테르 중 0-25% EtOAc 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 벤질 7-벤질옥시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트 (428mg, 1.15mmol, 79% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 2.12분, m/z 374.2 [M+H]+. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 7.50-7.28 (10H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.4Hz), 6.72 (1H, br d, J = 12.0Hz), 5.18 (2H, s), 5.04 (2H, s), 4.61 (2H, s), 3.71 (2H, br s), 2.78 (2H, br s).
단계 4 - 7-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드
벤질 7-벤질옥시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트 (196mg, 0.52mmol)에 HCl (1,4-디옥산 중 4N - 6mL, 24mmol)을 첨가하고, 반응물을 72시간 동안 80℃로 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 7-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드 (144.7mg, 0.52mmol, 100% 수율)를 크림 고체로서 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.27분, m/z 240.2 [M+H]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 9.18 (1H, br s), 7.52-7.37 (4H, m), 7.36-7.27 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.96-6.89 (2H, m), 5.10 (2H, s), 4.21 (2H, br s), 3.35-3.28 (2H, t, (수 중)), 2.92 (2H, t, J = 6.0Hz).
실시예 7. 3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민의 합성
Figure pct00061
3-브로모-4,5-디아미노벤조트리플루오라이드 (500mg, 1.96mmol), K2CO3 (542mg, 3.92mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (227mg, 0.20mmol)을 N2 하에서 혼합한 후, 2,4,6-트리메틸보록신 (0.27mL, 1.96mmol)을 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 72시간 동안 교반한 후, 2,4,6-트리메틸보록신 (0.14mL, 0.98mmol), K2CO3 (271mg, 1.96mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (113mg, 0.10mmol)의 제2 부분을 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 밤새 교반한 후, 물 (20mL)을 첨가한 다음 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조물질을 DCM 중 0-5% MeOH 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민 (82mg, 0.43mmol, 22% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.37분, m/z 191.1 [M+H]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 6.70-6.67 (1H, m), 6.63-6.59 (1H, m), 4.81 (2H, s), 4.79 (2H, s), 2.07 (3H, s).
실시예 8. 6- (트리플루오로메틸)피리딘-3,4-디아민의 합성
Figure pct00062
단계 1 - 5-니트로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-올
황산 (2.46mL, 46.15mmol) 중 2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-올 (1000mg, 6.13mmol)의 0℃에서 냉각된 용액에 질산, 발연, 90% (6.12mL, 144.04mmol)를 15분에 걸쳐 적가하고, 그 후 반응물을 밤새 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음물에 부었다. 혼합물을 32% NaOH 수용액을 첨가하여 중성 pH로 만들고 EtOAc (3x) 및 n-BuOH로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 5-니트로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-올 (1.27g, 6.10mmol, 100% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 화합물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. UPLC-MS (ES-, 짧은 산성): 1.17분, m/z 207.1 [M-H]-. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 9.00 (1H, s), 7.30 (1H, s).
단계 2 - 4-클로로-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)피리딘
5-니트로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-올 (1.28g, 6.13mmol), 오염화인 (1.91g, 9.19mmol) 및 옥시염화인 (0.86mL, 9.19mmol)을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 물, 포화 수성 Na2CO3 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 화합물을 DCM에 재용해시키고 물-얼음에 부은 후, 수성 1M NaOH를 첨가하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 4-클로로-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (804mg, 3.55mmol, 58% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. UPLC-MS (ES-, 짧은 산성): 1.68분, m/z nd. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 9.43 (1H, s), 8.58 (1H, s).
단계 3 - 5-니트로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민
4-클로로-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (752mg, 3.32mmol)을 MeOH (30.08mL, 69.19mmol)에 암모니아와 함께 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하도록 두었다. 용매를 진공하에 제거하여 5-니트로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민 (687mg, 3.32mmol, 100% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 생성물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.36분, m/z 208.1 [M+H]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 9.07 (1H, s), 7.44 (1H, s).
단계 4 - 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3,4-디아민
5-니트로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민 (734mg, 3.54mmol)을 EtOAc (15mL) 및 에탄올 (25mL)에 용해시킨 후, 질소 분위기 하에서 팔라듐, 탄소상 10 중량% 분말 (238mg)를 첨가하였다. 반응물에 H2 풍선을 장착하고, 3회 진공/H2 사이클을 실시한 다음, H2 분위기 하에서 72시간 동안 교반하도록 방치하였다. 팔라듐, 탄소상 10 중량% 분말, 건조 (238mg)의 제2 부분을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 조물질을 셀라이트 상에서 여과하고, EtOAc로 세척하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3,4-디아민 (571mg, 3.22mmol, 수율 91%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 7.69 (1H, s), 6.83 (1H, s), 5.79 (2H, br s), 5.21 (2H, br s).
실시예 9. 5-[(디메틸아미노)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민의 합성
Figure pct00063
단계 1 - 4-클로로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤조산
4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (1.5g, 6.68mmol)에 황산 (5.34mL, 100.20mmol) 및 질산, 발연, 90% (0.85mL, 20.04mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 조물질을 빙냉수 (150mL)에 붓고, 여과하고, 진공하에 건조시켜 4-클로로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (1.66g, 6.15mmol, 92% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES-, 짧은 산성): 1.66분, m/z 268.1 [M-H]-. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 14.22 (1H, br s), 8.78 (1H, d, J = 2.0Hz), 8.44 (1H, d, J = 1.6Hz).
단계 2 - [4-클로로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올
4-클로로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (1.66g, 6.15mmol)을 THF (20mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 후, 디-메틸설파이드보란 (9.24mL, 18.46mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반하였고, 그 후 포화 수성 NaHCO3를 천천히 첨가하여 켄칭하고 EtOAc (x2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 4-클로로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올 (1.31g, 5.11mmol, 83% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 7.94 (1H, s), 7.91 (1H, s), 4.84 (2H, s). 교환 가능한 양성자 누락.
단계 3 - 5-(브로모메틸)-2-클로로-1-니트로-3-(트리플루오로메틸)벤젠
DCM (15mL) 중 [4-클로로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올 (1.31g, 5.11mmol)의 용액을 0℃로 냉각한 후 트리페닐포스핀 (1.61g, 6.13mmol) 및 테트라브로모메탄 (1864.1mg, 5.62mmol)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 밤새 교반 방치하였고, 그 후 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 5-(브로모메틸)-2-클로로-1-니트로-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (3.94g, 5.07mmol, 99% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 7.97 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.0Hz), 4.52 (2H, s).
단계 4 - 1-[4-클로로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N,N-디메틸메탄아민
5-(브로모메틸)-2-클로로-1-니트로-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (500.mg, 0.6300mmol)에 디메틸아민 (THF 중 2M - 3.14mL, 62.8mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조물질을 석유 에테르 중 0-100% EtOAc의 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 SCX-2 컬럼에 로딩하고, 먼저 MeOH (20mL)로 플러싱한 다음, MeOH (20mL) 중 NH3로 플러싱하여 1-[4-클로로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N,N-디메틸-메탄아민 (101mg, 0.36mmol, 57% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.19분, m/z 283.1 [M+H]+. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 7.91-7.90 (1H, m), 7.89-7.87 (1H, m), 3.50 (2H, s), 2.27 (6H, s).
단계 5 - 4-[(디메틸아미노)메틸]-2-니트로-6-(트리플루오로메틸)아닐린
1-[4-클로로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N,N-디메틸메탄아민 (101mg, 0.36mmol)을 밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (1mL)에 용해시킨 후, NH3 (H2O 중 28% - 0.99mL, 7.15mmol)를 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 밤새 교반한 후, NH3 (H2O 중 28% - 0.99mL, 7.15mmol)의 제2 부분을 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 조물질을 상 분리기 상에서 여과하여 4-[(디메틸아미노)메틸]-2-니트로-6-(트리플루오로메틸)아닐린 (94mg, 0.36mmol, 100% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 0.90분, m/z 264.2 [M+H]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8.36 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.42 (2H, s), 3.78 (2H, s), 2.40 (6H, s).
단계 6 - 5-[(디메틸아미노)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민
4-[(디메틸아미노)메틸]-2-니트로-6-(트리플루오로메틸)아닐린 (94mg, 0.36mmol)을 EtOAc (10mL) 및 EtOH (17mL)에 용해시킨 후, 질소 분위기 하에서 팔라듐, 탄소상 10 중량% 분말 (12.1mg)을 첨가하였다. 반응물에 H2 풍선을 장착하고, 3회 진공/H2 사이클을 실시한 다음, H2 분위기 하에서 밤새 교반하도록 방치하였다. 조물질을 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 5-[(디메틸아미노)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민 (77mg, 0.33mmol, 92% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 6.81 (1H, s), 6.77 (1H, s), 5.15-5.00 (4H, m), 3.83 (2H, br s), 2.50 (6H, s, (DMSO 하에)). UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 0.76분, m/z 234.2 [M+H]+.
아래 표의 중간체는 단계 4에서 디메틸아민 대신 1-메틸피페라진을 사용하여 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00064
실시예 10. 3-[(디메틸아미노)메틸]-5-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민의 합성
Figure pct00065
단계 1 - 2-클로로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤조산
2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-올 (1g, 6.13mmol)을 황산 (10.68mL, 200.39mmol)에 용해시킨 다음, 질산, 발연, 90% (1.7mL, 40.08mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 45분 동안 90℃로 가열하고, 그 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙냉수 (250mL)에 부었다. 생성물을 여과하고, 빙냉수 (40 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 2-클로로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (3.36g, 12.48mmol, 93% 수율)을 백색 고체로서 93% 수율로 수득하였다. UPLC-MS (ES-, 짧은 산성): 1.46분, m/z 268.1 [M-H]-. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8.73-8.70 (1H, m), 8.43-8.39 (1H, m). 교환 가능한 양성자 보이지 않음.
단계 2 - [2-클로로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올
이소부틸 클로로포르메이트 (3.41mL, 26.31mmol)를 질소 분위기 하에 0℃에서 DCM (70mL) 중 4-메틸모르폴린 (4.82mL, 43.85mmol), 2-클로로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (2.36g, 8.77mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 조질을 THF (50mL)에 용해시키고, 0℃에서 H2O (50mL) 중 NaBH4 (497.64mg, 13.16mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl (100mL)을 조심스럽게 첨가하여 켄칭한 후, DCM (2x100mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하였다. 조물질을 석유 에테르 중 0-50% EtOAc의 용리액을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 [2-클로로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올 (1.21g, 1.51mmol, 17%)의 수율을 황색 오일로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+/-, 짧은 산성): 1.63분, m/z nd. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8.13 (1H, s), 8.00 (1H, s), 4.93 (2H, s).
단계 3 - 1-(브로모메틸)-2-클로로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤젠
DCM (10mL) 중 [2-클로로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올 (1.21g, 1.51mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후 트리페닐포스핀 (475mg, 1.81mmol) 및 테트라브로모메탄 (551mg, 1.66mmol)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 밤새 교반 방치하였고, 그 후 트리페닐포스핀 (475mg, 1.81mmol) 및 테트라브로모메탄 (551mg, 1.66mmol)의 제2 부분을 첨가하고 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고; 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 1-(브로모메틸)-2-클로로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (2.71g, 1.49mmol, 99% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+/-, 짧은 산성): 1.26분, m/z nd.
단계 4 - 1-[2-클로로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N,N-디메틸-메탄아민
1-(브로모메틸)-2-클로로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (1g, 0.55mmol)에 디메틸아민 (THF 중 2M - 2.74mL, 54.95mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5분 동안 교반 방치하였고, 그 후 용매를 진공하에 제거하고, 조물질을 석유 에테르 중 0-20% EtOAc 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 SCX-2 컬럼에 로딩하고, 먼저 MeOH (10mL)로 플러싱하고, 이어서 MeOH (10mL) 중 NH3로 플러싱하여 1-[2-클로로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N,N-디메틸-메탄아민 (82mg, 0.29mmol, 53% 수율)을 오렌지색 오일로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.07분, m/z 283.1 [M+H]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8.08-8.05 (1H, m), 7.94-7.90 (1H, m), 3.65 (2H, s), 2.34 (6H, s).
단계 5 - 2-[(디메틸아미노)메틸]-6-니트로-4-(트리플루오로메틸)아닐린
1-[2-클로로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N,N-디메틸메탄아민 (82mg, 0.29mmol)을 밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.8100mL)에 용해시킨 후, NH3 (H2O 중 28% - 0.81mL, 5.8mmol)를 첨가하고, 반응물을 120℃에서 밤새 교반 방치하였다. 조물질을 상 분리기 상에서 여과하여 2-[(디메틸아미노)메틸]-6-니트로-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (76mg, 0.29mmol, 100% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.11분, m/z 264.2 [M+H]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8.24 (1H, s), 8.12 (2H, s), 7.70 (1H, s), 3.66 (2H, br s), 2.23 (6H, s).
단계 6 - 3-[(디메틸아미노)메틸]-5-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민
2-[(디메틸아미노)메틸]-6-니트로-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (75mg, 0.28mmol)을 EtOAc (5mL) 및 EtOH (9mL)에 용해시킨 후, 질소 분위기 하에서 팔라듐, 탄소상 10 중량% 분말 (10mg)을 첨가하였다. 반응물에 H2 풍선을 장착하고, 3회 진공/H2 사이클을 실시한 다음, H2 분위기 하에서 4시간 동안 교반하도록 방치하였다. 조물질을 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 3-[(디메틸아미노)메틸]-5-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민 (66mg, 0.28mmol, 수율 99%)을 황색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 0.91분, m/z 234.2 [M+H]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 6.78 (2H, s), 6.70 (2H, br s), 4.98 (4H, br s), 2.28 (6H, br s).
실시예 11. N-[[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]프로판-2-아민의 합성
Figure pct00066
단계 1 - N-[[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]프로판-2-아민
2-아미노프로판 (0.34mL, 3.95mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드 (0.6mL, 3.95mmol) 및 MeOH (10mL)의 교반된 용액에 18시간 동안 첨가하였다. 이어서, NaBH4 (224.3mg 5.93mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하고, 물 (5mL)로 켄칭하였다. 이어서, 유기 용매를 진공하에 제거하고, 나머지 혼합물을 물 (50mL)과 EtOAc (50mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 EtOAc (50mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM 중 0-10% MeOH의 용리액을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-[[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]프로판-2-아민 (665mg, 2.25mmol, 57% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.13분, m/z 295.9, 297.9 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 7.72 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.56 (1H, s), 3.84 (2H, s), 2.86 (1H, 7중항, J = 6.4Hz), 1.12 (6H, d, J = 6.4Hz). 교환 가능한 양성자 보이지 않음.
단계 2 - N-[[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]프로판-2-아민
N-[[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]프로판-2-아민 (300mg, 1.01mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (283mg, 1.11mmol), KOAc (298.3mg, 3.04mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물 (82.7mg, 0.10mmol) 및 1,4-디옥산 (10mL)을 질소 분위기 하에 90℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM (10mL)에 용해시키고, 셀라이트 상에서 여과하고, DCM (10mL)으로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 DCM 중 0-5% MeOH의 용리액을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-[[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]프로판-2-아민 (185mg, 0.54mmol, 53% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.02분, m/z 262.1 [M-피나콜+H]+; 1.41분, m/z 344.3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 7.96-7.93 (2H, m), 7.71 (1H, s), 3.85 (2H, s), 2.88 (1H, 7중항, J = 6.4Hz), 1.38 (12H, s), 1.13 (6H, d, J = 6.4Hz). 교환 가능한 양성자 보이지 않음
실시예 12. [3-[(디메틸아미노)메틸]-5-(트리플루오로메틸)페닐]보론산의 합성
Figure pct00067
단계 1 - [3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올
나트륨 보로하이드라이드 (149.5mg, 3.95mmol)를 실온에서 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드 (500mg, 1.98mmol) 및 MeOH (10mL)의 교반 용액에 1시간 동안 첨가하였다. 반응물을 물 (50mL)에 붓고, 생성된 혼합물을 EtOAc (2x50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 [3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올 (444mg, 1.74mmol, 88% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.68분, m/z nd. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 7.74 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.59 (1H, s), 4.79 (2H, s). 교환 가능한 양성자 보이지 않음.
단계 2 - 1-브로모-3-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤젠
[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올 (444mg, 1.74mmol)을 질소 분위기 하에 -10℃에서 트리페닐포스핀 (685mg, 2.61mmol), 테트라브로모메탄 (866mg, 2.61mmol) 및 THF (20mL)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 진공하에 농축시키고, 물 (100mL)과 DCM (100mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-50% EtOAc의 용리액을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-브로모-3-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (469mg, 1.48mmol, 85% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 2.06분, m/z nd. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 7.76-7.72 (2H, m), 7.60 (1H, s), 4.47 (2H, s).
단계 3 - 1-[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N,N-디메틸-메탄아민
1-브로모-3-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (469mg, 1.48mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 디메틸아민 (THF 중 2M - 3mL, 6mmol)의 교반 용액에 첨가하고 10분 동안 교반 방치하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 물 (20mL)과 DCM (20mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM 중 0-10% MeOH의 용리액을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N,N-디메틸-메탄아민 (337mg, 1.19mmol, 81% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.13분, m/z 281.9, 283.9 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 7.70-7.67 (2H, m), 7.54 (1H, s), 3.46 (2H, s), 2.27 (6H, s).
단계 4 - [3-[(디메틸아미노)메틸]-5-(트리플루오로메틸)페닐]보론산
1-[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N,N-디메틸-메탄아민 (337mg, 1.19mmol), 비스 (피나콜라토)디보론 (334mg, 1.31mmol), KOAc (352mg, 3.58mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물 (98mg, 0.1200mmol) 및 1,4-디옥산 (10mL)을 질소 분위기 하에 90℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (10mL)에 현탁시키고, 셀라이트 상에서 여과하고, DCM (10mL)으로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 DCM 중 0-5% MeOH의 용리액을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 [3-[(디메틸아미노)메틸]-5-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 (109mg, 0.44mmol, 37% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 0.93분, m/z 248.1 [M+H]+.
실시예 13. 2-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 합성
Figure pct00068
단계 1 - 2-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘
[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.09g, 0.11mmol)을 질소 분위기 하에서 비스(피나콜라토)디보론 (0.3g, 1.18mmol), 4-브로모-2-에틸피리딘 (0.2g, 1.07mmol), KOAc (0.16g, 1.61mmol) 및 1,4-디옥산 (20mL)의 교반 용액에 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (50mL)에 취하고, 셀라이트 상에서 여과하고, DCM (10mL)으로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 2-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (250mg, 1.0725mmol, 99.765% 수율)을 흑색 오일로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. UPLCMS (ES+, 짧은 산성): 0.83분, m/z 151.9 [M-피나콜]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 8.57 (1H, d, J = 9.2Hz), 7.54 (1H, d, J = 6.4Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.2Hz), 2.85 (2H, q, J = 8.0Hz), 1.39 (12H, s), 1.33 (3H, t, J = 8.0Hz).
아래 표의 중간체는 4-브로모-2-에틸피리딘 대신 적절한 (헤테로)아릴 브로마이드를 사용하여 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00069
실시예 14. 1-에틸-3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸의 합성
Figure pct00070
n-부틸리튬 용액 (0.4mL, 1mmol)을 질소 분위기 하에 0℃에서 1-에틸-3-메틸피라졸 (0.1mL, 0.91mmol) 및 THF (5mL)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 25℃로 가온한 다음 다시 -78℃로 냉각시켰다. 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.22mL, 1.09mmol)을 첨가하고; -78℃에서 10분 후, 반응물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 진공하에 감소시켰다. 잔류물을 톨루엔으로 공비시켜 1-에틸-3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 (214mg, 0.91mmol, 100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 0.83분, m/z 154.6 [M+H]+.
실시예 15. 1-사이클로프로필-3-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸의 합성
Figure pct00071
단계 1 - 5-브로모-1-사이클로프로필-3-에틸-피라졸
2-사이클로프로필-5-에틸-피라졸-3-올(730mg, 4.8mmol)을 밀봉가능한 바이알에서 PBr3 (3.05mL, 16.79mmol)에 MeCN (3mL)과 함께 현탁시켰다. 바이알을 밀봉하고 반응물을 1.5시간 동안 150℃로 열적으로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 두 개의 층으로 분리하고; 최상층 (MeCN)을 얼음 포화 수성 NaHCO3로 pH ~7-8로 켄칭시켰다. 수성층을 분리하고, EtOAc (3x)로 추출하고; 유기물을 합하고, 상 분리기를 통해 건조시키고, 진공에서 감소시켜 5-브로모-1-사이클로프로필-3-에틸-피라졸 (340mg, 1.58mmol, 33% 수율)을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.75분, m/z 214.9, 216.9 [M+H]+.
단계 2 - 1-사이클로프로필-3-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸
[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물 (129.1mg, 0.16mmol)을 불활성 분위기 하에 실온에서 비스(피나콜라토)디보론 (401.4mg, 1.58mmol), 5-브로모-1-사이클로프로필-3-에틸-피라졸 (340mg, 1.58mmol), 아세트산칼륨 (310.3mg, 3.16mmol) 및 1,4-디옥산 (10mL)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 85℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM (20mL)에서 취하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 DCM (10mL)으로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 1-사이클로프로필-3-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 (414mg, 1.58mmol, 100% 수율)을 흑색 오일로서 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. UPLCMS (ES+, 짧은 산성): 1.05분, m/z 180.7 [M-피나콜]+.
아래 표의 중간체는 단계 1에서 적절한 출발 물질을 사용하여 유사한 방식으로 제조되었다:
Figure pct00072
본 개시내용의 화합물의 합성
실시예 16. 5-[3-[4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (화합물 12)의 합성
Figure pct00073
단계 1 - [2-옥소-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸] 6-[(7-옥소-6,8-디하이드로-5H-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]크로만-3-카르복실레이트
6-[(7-옥소-6,8-디하이드로-5H-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]크로만-3-카르복실산 (200mg, 0.59mmol) 및 K2CO3 (244mg, 1.76mmol)를 건조 DMF (5mL)에 용해시키고, 3-(트리플루오로메틸)페나실 브로마이드 (173mg, 0.65mmol)로 분할 처리하였다. 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였고, 그 후, 3-(트리플루오로메틸)페나실 브로마이드 (172mg, 0.65mmol)의 제2 부분을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 물 (15 mL)을 첨가하고, 생성물을 DCM (x3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성물을 석유 중 0-100% EtOAc의 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-옥소-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸] 6-[(7-옥소-6,8-디하이드로-5H-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]크로만-3-카르복실레이트 (55mg, 0.10mmol, 18% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.78분, m/z 527.4 [M+H]+.
단계 2 - 5-[3-[4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온
[2-옥소-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸] 6-[(7-옥소-6,8-디하이드로-5H-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]크로만-3-카르복실레이트 (55mg, 0.10mmol) 및 암모늄 아세테이트 (1.21g, 15.67mmol)를 밀봉된 바이알에서 혼합하고, 반응물을 8시간 동안 130℃로 가열하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성물을 석유 에테르 중 0-100% EtOAc에 이어 DCM 중 0-5% MeOH 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-[3-[4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (화합물 12)을 백색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 최종 순도) 3.17분, m/z 507.3 [M+H]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12.51 (0.10H, br s), 12.26 (0.90H, br s), 10.46 (1H, s), 8.10-7.99 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 6.0Hz), 7.82 (1H, s), 7.60-7.48 (2H, m), 7.02 (1H, s), 6.94-6.87 (2H, m), 6.26 (1H, d, J = 5.6Hz), 4.55-4.45 (1H, m), 4.19-4.09 (1H, m), 3.46-3.38 (1H, m), 3.30-3.20 (1H, m), 3.17-3.08 (1H, m), 2.93 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.56-2.53 (m, 2H).
실시예 17. 5-[3-[4-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (화합물 13)의 합성
Figure pct00074
단계 1 - [2-(3-메톡시페닐)-2-옥소-에틸] 6-[(7-옥소-6,8-디하이드로-5H-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]크로만-3-카르복실레이트
6-[(7-옥소-6,8-디하이드로-5H-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]크로만-3-카르복실산 (200mg, 0.59mmol) 및 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)에타논 (135mg, 0.59mmol)을 건조 MeCN (10mL)에 용해시키고 0℃로 냉각한 후 DIPEA (0.15mL, 0.88mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 얼음물을 첨가한 후 EtOAc (x3) 및 DCM (x2)으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 생성물을 석유 에테르 중 0-100% EtOAc 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 [2-(3-메톡시페닐)-2-옥소-에틸] 6-[(7-옥소-6,8-디하이드로-5H-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]크로만-3-카르복실레이트 (217mg, 0.44mmol, 76% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS　(ES+, 짧은 산성):　1.69 min, m/z　489.3 [M+H]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)　δ/ppm: 10.46 (1H, s), 7.95 (1H, d, J　= 6.0Hz), 7.59-7.55 (1H, m), 7.51-7.43 (2H, m), 7.27 (1H, ddd, J =　8.2Hz, 2.6Hz, 0.8Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.8Hz), 6.93-6.85 (2H, m), 6.25 (1H, d, J = 5.6Hz),　5.57 (2H, s), 4.44 (1H, dd, J = 10.8Hz, 3.2Hz), 4.24 (1H, dd, J = 10.8 Hz, 8.0Hz), 3.83 (3H, s), 3.31-3.25 (1H, m),　3.10-3.05 (2H, m), 2.92 (2H, t, J =　8.0Hz), 2.53 (2H, t, J = 8.0Hz, (일부 DMSO 아래)).
단계 2 - 5-[3-[4-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온
[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소-에틸] 6-[(7-옥소-6,8-디하이드로-5H-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]크로만-3-카르복실레이트 (98mg, 0.20mmol) 및 암모늄 아세테이트 (309mg, 4.01mmol)를 밀봉된 바이알에서 혼합한 후, 자일렌 (1mL)을 첨가하고 30분 동안 150℃로 가열하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 SCX-2 컬럼에 로딩하고, 먼저 MeOH (10mL)로 플러싱한 다음, MeOH (10mL) 중 NH3로 플러싱하여 생성물을 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 DCM 중의 0-5% MeOH 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 물+0.1% 포름산 중 5-100% 아세토니트릴+0.1% 포름산의 구배를 용리액으로 사용하는 역컬럼 크로마토그래피로 재정제하여 5-[3-[4-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (화합물 13) (8mg, 0.017mmol, 9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 최종 순도) 2.76분, m/z 469.3 [M+H]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)　δ/ppm: 12.29 (br s, 0.2H), 12.09 (br s, 0.8H), 10.46 (s, 1H). 7.95 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.0Hz, 0.8H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 1.2H), 7.01 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.94-6.85 (m, 2H), 6.84-6.78 (m, 0.2H), 6.74 (ddd, J = 8.4Hz, 2.8Hz, 1.2Hz, 0.8H), 6.27 (d, J = 5.6Hz, 1H), 4.53-4.47 (m, 1H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.80 (s, 0.6H), 3.77 (s, 2.4H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.30-3.19 (m, 1H), 3.16-3.06 (m, 1H), 2.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54-2.52 (m, 2H).
아래 표의 화합물은 단계 1에서 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)에타논 대신 적절한 2-브로모-1-아릴에타논을 사용하여 실시예 17과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
아래 표의 화합물은 단계 1에서 6-[(7-옥소-6,8-디하이드로-5H-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]크로만-3-카르복실산 대신 적절한 6-[[2-(사이클로프로판카르보닐아미노)-4-피리딜]옥시]크로만-3-카르복실산 (실시예 5)을 사용하고 단계 2에서 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)에타논 대신 2-브로모-1-페닐에타논을 사용하여 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00081
실시예 18. 5-[3-[4-(2-메톡시-4-피리딜)-1H-이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (화합물 19)의 합성
Figure pct00082
단계 1 - 5-[3-[4-(2-메톡시-4-피리딜)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온
5-[3-[4-브로모-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (100mg, 0.18mmol), 2-메톡시피리딘-4-보론산 (32.1mg, 0.21mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물 (14.3mg, 0.020mmol), K2CO3 (72.6mg, 0.52mmol), 1,4-디옥산 (5mL) 및 물 (1mL)을 질소 분위기 하에서 합하고 90℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 DCM 중 0-10% MeOH의 용리액을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-[3-[4-(2-메톡시-4-피리딜)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (96mg, 0.16mmol, 91% 수율)을 오렌지색 오일로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.82분, m/z 600.5 [M+H]+.
단계 2 - 5-[3-[4-(2-메톡시-4-피리딜)-1H-이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온
트리플루오로아세트산 (1mL, 13.06mmol)을 DCM (4mL) 및 EtOH (0.1mL) 중 5-[3-[4-(2-메톡시-4-피리딜)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (97mg, 0.16mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하고 48시간 동안 교반하고, 그 후 용매 및 TFA를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 SCX-2 컬럼에 로딩하고, 먼저 MeOH (20mL)로 플러싱한 다음, MeOH (20mL) 중 NH3로 플러싱하여 생성물을 용리시켰다. 분획을 함유하는 생성물을 합하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 0-10% MeOH의 용리액을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-[3-[4-(2-메톡시-4-피리딜)-1H-이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (21mg, 0.045mmol, 28% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 2.66분, m/z 470.3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12.34 (1H, s), 10.47 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 5.2Hz), 7.96 (1H, d, J = 5.6Hz), 7.87 (1H, d, J = 6.4Hz), 7.34-7.31 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.03-7.00 (1H, m), 6.95-6.87 (2H, m), 6.27 (1H, d, J = 6.0Hz), 4.54-4.48 (1H, m), 4.14 (1H, t, J = 10.0Hz), 3.88-3.83 (3H, m), 3.46-3.39 (1H, m), 3.28-3.09 (2H, m), 2.94 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.62-2.57 (2H, m, (DMSO 피크 아래).
아래 표의 화합물은 단계 1에서 2-메톡시피리딘-4-보론산 대신 적절한 보론산/피나콜 에스테르를 사용하여 실시예 18과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
실시예 19. 5-[3-[4-(2,5-디메틸피라졸-3-일)-1H-이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (화합물 106)의 합성
Figure pct00090
단계 1 - 3-[4-(2,5-디메틸피라졸-3-일)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-올
3-[4-브로모-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-올 (200mg, 0.47mmol), K2CO3 (195mg, 1.41mmol), 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (104.4mg, 0.47mmol), 1,4-디옥산 (4mL) 및 물 (1mL)을 합하고 질소 분위기 하에서 실온에서 교반하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물 (38.4mg, 0.050mmol)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 25-100% EtOAc의 용리액을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-[4-(2,5-디메틸피라졸-3-일)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-올 (143mg, 0.32mmol, 69% 수율)을 오렌지색 오일로서 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.74분, m/z 441.8 [M+H]+.
단계 2 - 5-[3-[4-(2,5-디메틸피라졸-3-일)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온
칼륨 tert-부톡사이드 (40mg, 0.36mmol)를 DMF (2mL) 중 5-플루오로-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (53.9mg, 0.32mmol) 및 3-[4-(2,5-디메틸피라졸-3-일)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-올 (143mg, 0.32mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 감소시키고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 포화염수로 세척하고, 분리하고, 상 분리기 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 감소시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 25-100% EtOAc 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-[3-[4-(2,5-디메틸피라졸-3-일)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (83mg, 0.14mmol, 44% 수율)을 무색 검으로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.83분, m/z 587.5 [M+H]+.
단계 3 - 5-[3-[4-(2,5-디메틸피라졸-3-일)-1H-이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온
트리플루오로아세트산 (0.54mL, 7.08mmol)을 밀봉된 바이알에서 5-[3-[4-(2,5-디메틸피라졸-3-일)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (83mg, 0.14mmol) 및 DCM (2mL)의 교반 용액에 첨가하고, 18시간 동안 40℃로 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 SCX-2 컬럼에 로딩하고, 먼저 MeOH (10mL)로 플러싱한 다음, MeOH (10mL) 중 NH3로 플러싱하여 생성물을 용리시켰다. 잔류물을 DCM 중 1-8% MeOH 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 MeCN/Et2O에서 분쇄하여 백색 고체를 수득하고, 이를 여과 및 건조시켜 5-[3-[4-(2,5-디메틸피라졸-3-일)-1H-이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (33.5mg, 0.073mmol, 52% 수율)을 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 최종 순도): 2.62분, m/z 457.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12.30 (0.13H, s), 12.26 (0.87H, s), 10.46 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 6.0Hz), 7.42 (0.87H, d, J = 1.6Hz), 7.13 (0.13H, d, J = 1.6Hz), 7.01-6.98 (1H, m), 6.94-6.81 (2H, m), 6.26-6.25 (1.13H, m), 6.14 (0.87H, s), 4.53-4.44 (1H, m), 4.13 (1H, t, J = 10.4Hz), 3.91 (2.61H, s), 3.80 (0.39H, s), 3.45-3.35 (1H, m), 3.27-3.06 (2H, m), 2.93 (2H, t, J = 8.0Hz), 2.53 (2H, t, J = 8.0Hz, (일부(party) DMSO 아래), 2.15 (2.61H, s), 2.11 (0.39H, s).
아래 표의 화합물은 단계 1에서 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 적절한 보론산/피나콜 에스테르를 사용하여 실시예 19와 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
실시예 20. 5-[3-(4-테트라하이드로피란-4-일-1H-이미다졸-2-일)크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (화합물 132)의 합성
Figure pct00099
단계 1 - 3-[4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-올
3,6-디하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르 (108.7mg, 0.52mmol), 3-[4-브로모-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-올 (220mg, 0.52mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물 (42.2mg, 0.050mmol), 탄산칼륨 (214.4mg, 1.55mmol), 1,4-디옥산 (4mL) 및 물 (1mL)을 밀봉가능한 바이알에서 질소 분위기 하에 실온에서 합하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응물을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하도록 하였다. 이어서, 실온으로 냉각시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 DCM (20mL)에서 취하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 DCM (10mL)으로 세척하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-100% EtOAc의 용리액을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-[4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-올 (149mg, 0.35mmol, 67% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. UPLCMS (ES+, 짧은 산성): 1.53분, m/z 429.7 [M+H]+.
단계 2 - 3-[4-테트라하이드로피란-4-일-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-올
3-[4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-올 (149.mg, 0.35mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 EtOAc (10mL) 중에서 교반하였다. 팔라듐, 탄소상 10 중량% 분말, 건조 (20 mg)를 첨가하고, 반응물에 수소 풍선을 장착하고, 3회 진공/수소 사이클을 실시한 다음, 수소 분위기 하에서 18시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 플러그를 MeOH (10mL)로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 3-[4-테트라하이드로피란-4-일-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-올 (95mg, 0.22mmol, 63% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 화합물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.49분, m/z 431.7 [M+H]+.
단계 3 - 5-[3-(4-테트라하이드로피란-4-일-1H-이미다졸-2-일)크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온
칼륨 tert-부톡사이드 (75.4mg, 0.67mmol)를 DMF (2mL) 중 5-플루오로-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (36.7mg, 0.22mmol) 및 3-[4-테트라하이드로피란-4-일-일-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-올 (95mg, 0.22mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응물을 튜브에서 밀봉하고, 90℃에서 60시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 반응물을 진공하에 감소시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기물을 포화 염수로 세척하고, 분리하고, 상 분리기 상에서 건조시키고, 진공에서 감소시켰다. 잔류물을 1-10% MeOH/DCM 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 분취용 HPLC (초기 방법)에 의해 재정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에서 제거하고, SCX 컬럼 상에 로딩하고, 이를 먼저 MeOH로 플러싱한 다음, 1.0M MeOH/NH3로 플러싱하여 5-[3-(4-테트라하이드로피란-4-일-1H-이미다졸-2-일)크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (5mg, 0.011mmol, 5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 최종 순도): 2.36분, m/z 447.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+CF3CO2D) δ/ppm:14.11 (1H, s), 10.65 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 6.0Hz), 7.46 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 2.8Hz), 7.00-6.91 (2H, m), 6.30 (1H, d, J = 6.0Hz), 4.51 (1H, dd, J = 10.9Hz, 3.1Hz), 4.34 (1H, dd, J = 11.0Hz, 8.1Hz, 1H), 3.93 (2H, ddd, J = 11.5Hz, 4.5Hz, 2.0Hz), 3.83-3.73 (1H, m), 3.44 (2H, td, J = 11.7Hz, 2.1Hz), 3.30-3.23 (2H, m), 3.01-2.89 (3H, m), 2.56 (2H, dd, J = 8.4Hz, 7.0Hz), 1.92-1.82 (2H, m), 1.63 (2H, qd, J = 12.1Hz, 4.4Hz).
실시예 21. 5-[3-[5-(3-메톡시-2-티에닐)-1H-이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (화합물 122)의 합성
Figure pct00100
단계 1 - tert-부틸 N-[2-(4-메톡시-2-티에닐)-2-옥소-에틸]카르바메이트 및 tert-부틸 N-[2-(3-메톡시-2-티에닐)-2-옥소-에틸]카르바메이트
n-부틸리튬 용액 (3.5mL, 8.76mmol)을 질소 분위기 하에 -78℃에서 3-메톡시티오펜 (0.87mL, 8.76mmol) 및 THF (20mL)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하고, 20분 동안 0℃로 가온한 다음, -78℃로 다시 냉각시키고, tert-부틸 N-[2-[메톡시(메틸)아미노]-2-옥소-에틸]카르바메이트 (477.9mg, 2.19mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 1시간 후, 반응물을 실온으로 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (100mL)에 붓고, 생성된 혼합물을 EtOAc (2x100mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-100% EtOAc의 용리액을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 N-[2-(4-메톡시-2-티에닐)-2-옥소-에틸]카르바메이트 (93mg, 0.34mmol, 16% 수율) 및 tert-부틸 N-[2-(3-메톡시-2-티에닐)-2-옥소-에틸]카르바메이트 (170mg, 0.63mmol, 29% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
N-[2-(4-메톡시-2-티에닐)-2-옥소-에틸]카르바메이트: UPLCMS (ES+, 짧은 산성): 1.62분, m/z 294.0 [M+Na]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 7.37 (1H, d, J = 1.6Hz), 6.67 (1H, d, J = 1.6Hz), 5.39 (1H, br s), 4.53-4.52 (2H, m), 3.83 (3H, s), 1.45 (9H, s).
N-[2-(3-메톡시-2-티에닐)-2-옥소-에틸]카르바메이트: UPLCMS (ES+, 짧은 산성): 1.60분, m/z 272.0 [M+H]+, 294.0 [M+Na]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 7.59 (1H, d, J = 5.6Hz), 6.86 (1H, d, J = 5.6Hz), 5.56 (1H, br s), 4.52-4.50 (2H, m), 4.00 (3H, s), 1.47 (9H, s).
단계 2 - 2-아미노-1-(4-메톡시-2-티에닐)에타논 하이드로클로라이드
염화수소 (0.26mL, 1.03mmol - 디옥산 중 4M)를 실온에서 tert-부틸 N-[2-(4-메톡시-2-티에닐)-2-옥소-에틸]카르바메이트 (93mg, 0.34mmol) 및 DCM (5mL)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반한 후 용매를 진공하에 제거하여 2-아미노-1-(4-메톡시-2-티에닐)에타논 하이드로클로라이드 (71mg, 0.34mmol, 100% 수율)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. UPLCMS (ES+, 짧은 산성), 0.47분, m/z 171.9 [M+H]+.
단계 3 - N-[2-(4-메톡시-2-티에닐)-2-옥소-에틸]-6-[(7-옥소-6,8-디하이드로-5H-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]크로만-3-카르복스아미드
프로필포스폰산 무수물 (0.31mL, 0.51mmol)을 6-[(7-옥소-6,8-디하이드로-5H-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]크로만-3-카르복실산 (116.4mg, 0.34mmol), 2-아미노-1-(4-메톡시-2-티에닐)에타논 하이드로클로라이드 (71mg, 0.34mmol), 트리에틸아민 (0.1mL, 0.68mmol) 및 THF (5mL)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 65℃로 가열하고 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물 (50mL)과 DCM (50mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM 중 0-5% MeOH의 용리액을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-[2-(4-메톡시-2-티에닐)-2-옥소-에틸]-6-[(7-옥소-6,8-디하이드로-5H-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]크로만-3-카르복스아미드 (52mg, 0.11mmol, 31% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. UPLCMS (ES+, 짧은 산성): 1.47분, m/z 494.1 [M+H]+.
단계 4 - 5-[3-[5-(3-메톡시-2-티에닐)-1H-이미다졸-2-일]크로만6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온
N-[2-(4-메톡시-2-티에닐)-2-옥소-에틸]-6-[(7-옥소-6,8-디하이드로-5H-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]크로만-3-카르복스아미드 (52mg, 0.11mmol) 및 암모늄 아세테이트 (243.7mg, 3.16mmol)를 밀봉 가능한 바이알 내 부티르산 (2mL, 21.88mmol)에 취하고, 밀봉하고, 175℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시킨 다음, K2CO3 수용액으로 처리하고 DCM (15ml)으로 추출하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시킨 다음, 증발 건조시켰다. 잔류물을 분취용 LCMS를 통해 크로마토그래피하여 5-[3-[5-(4-메톡시-2-티에닐)-1H-이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (8mg, 0.016mmol, 15% 수율)을 백색 고체 생성물로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 최종 순도): 2.80분, m/z 475.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 10.67 (1H, s), 8.05-7.91 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.25 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.02-6.88 (2H, m), 6.76 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.32 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 10.9Hz, 3.2Hz), 4.35 (1H, dd, J = 11.0Hz, 8.6Hz), 3.79 (3H, s), 3.87-3.69 (1H, m), 3.35-3.23 (2H, m), 2.95 (2H, t, J = 7.7Hz), 2.60-2.53 (2H, m).
아래 표의 화합물은 단계 2에서 tert-부틸 N-[2-(4-메톡시-2-티에닐)-2-옥소-에틸]카르바메이트 대신 적절한 시약을 사용하여 실시예 21과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00101
실시예 22. 5-[3-[4-(3,3-디메틸부틸)-1H-이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (화합물 115)의 합성
Figure pct00102
단계 1 - 3-[4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-올
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (54.3mg, 0.05mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 밀봉 가능한 바이알에서 3-[4-브로모-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-올 (200mg, 0.47mmol), 3,3-디메틸-1-부틴 (0.17mL, 1.41mmol), 요오드화구리(I) (9.0mg, 0.05mmol), K2CO3 (130mg, 0.94mmol), 모노글라임 (2mL) 및 물 (0.5mL)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응물을 90℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 DCM에서 취하고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 필터 케이크를 DCM (10mL)으로 세척하였다. 여액을 DCM (50mL)으로 희석하고, 용액을 포화 수성 NaHCO3 (10mL), 염수 (50mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-10% EtOAc 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-[4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-올 (156.5mg, 0.37mmol, 78% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 2.04분, m/z 427.6 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 7.13 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 9.2Hz), 6.64-6.60 (1H, m), 6.59-6.56 (1H, m), 5.37 (2H, s), 4.69 (1H, s), 4.43-4.37 (1H, m), 4.07 (1H, t, J = 10.0Hz), 3.60-3.55 (2H, m), 3.46-3.27 (2H, m), 2.95-2.88 (1H, m), 1.32 (9H, s), 0.95-0.88 (2H, m), 0.00 (9H, s).
단계 2 - 3-[4-(3,3-디메틸부틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-올
3-[4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-올 (233.mg, 0.55mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 MeOH (10mL) 중에서 교반한 후, 팔라듐, 탄소상 10 중량% 분말, 건조 (30mg)를 첨가하였다. 반응물에 H2 풍선을 장착하고, 3회 진공/H2 사이클을 실시한 다음, H2 분위기 하에서 18시간 동안 교반하도록 방치하였다. 조물질을 셀라이트 상에서 여과하고, MeOH (10mL)로 세척하고, 여액을 진공 하에 농축시켜 3-[4-(3,3-디메틸부틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-올 (170mg, 0.39mmol, 72% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.76분, m/z 431.9 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 6.77 (1H, s), 6.67 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.61 (1H, dd, J = 8.8Hz, 2.4Hz), 6.56 (1H, d, J = 2.4Hz), 5.24-5.18 (2H, m), 4.33-4.27 (1H, m), 4.05 (1H, t, J = 10.8Hz), 3.57-3.52 (2H, m), 3.43-3.36 (1H, m), 3.30-3.21 (1H, m), 2.86-2.79 (1H, m), 2.57-2.51 (2H, m), 1.59-1.53 (2H, m), 0.97 (9H, s), 0.96-0.91 (2H, m), 0.00 (9H, s). 교환 가능한 양성자 보이지 않음.
단계 3 - 5-[3-[4-(3,3-디메틸부틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온
칼륨 tert-부톡사이드 (132.9mg, 1.18mmol)를 밀봉가능한 바이알에서 질소 분위기 하에 실온에서 5-플루오로-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (65.6mg, 0.39mmol), 3-[4-(3,3-디메틸부틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-올 (170mg, 0.39mmol) 및 DMF (2mL)의 교반 용액에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응물을 80℃로 가열하고, 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물 (20mL)과 DCM (20mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 상 분리기를 통과시키고, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM 중 0-5% MeOH 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-[3-[4-(3,3-디메틸부틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (116mg, 0.20mmol, 51% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. UPLCMS (ES+, 짧은 산성): 1.76분, m/z 577.5 [M+H]+.
단계 4 - 5-[3-[4-(3,3-디메틸부틸)-1H-이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온
트리플루오로아세트산 (0.5mL, 6.53mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 밀봉가능한 바이알에 5-[3-[4-(3,3-디메틸부틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (116mg, 0.20mmol) 및 DCM (2mL)의 교반 용액에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응물을 40℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 최소량의 MeOH를 사용하여 SCX-2 컬럼에 로딩하였다. MeOH (10mL)를 컬럼에 통과시킨 후 MeOH (10 mL) 중 NH3를 통과시켜 생성물을 용리시켰다. 분획물을 함유하는 생성물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 DCM 중 0-5% MeOH 용리액을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-[3-[4-(3,3-디메틸부틸)-1H-이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (10mg, 0.022mmol, 11% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 최종 순도): 2.94분, m/z 447.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 11.67 (0.5H, s), 11.58 (0.5H, s), 10.45 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 5.6Hz), 6.99-6.97 (1H, m), 6.93-6.85 (2H, m), 6.76 (0.5H, s), 6.49 (0.5H, s), 6.26 (1H, d, J = 5.6Hz), 4.46-4.40 (1H, m), 4.02 (1H, t, J = 10.8Hz), 3.29-3.23 (1H, m), 3.18-3.10 (1H, m), 3.06-2.99 (1H, m), 2.93 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.55-2.50 (2H, m, (DMSO 아래)), 2.44-2.36 (2H, m), 1.50-1.43 (2H, m), 0.93-0.91 (9H, m).
실시예 23. 5-[3-[3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-5-일]크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (화합물 35)의 합성
Figure pct00103
단계 1 - N-메톡시-N-메틸-6-[(7-옥소-6,8-디하이드로-5H-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]크로만-3-카르복스아미드
프로필포스폰산 무수물 (EtOAc 중 50% - 1.31mL, 2.2mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 6-[(7-옥소-6,8-디하이드로-5H-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]크로만-3-카르복실산 (500mg, 1.47mmol), N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (158mg, 1.62mmol), 트리에틸아민 (0.31mL, 2.2mmol) 및 THF (100mL)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 65℃로 가열하고 18시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각하고 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 물 (100mL)과 DCM (100mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하였다. 조물질을 석유 에테르 중 0-100% EtOAc의 용리액을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-메톡시-N-메틸-6-[(7-옥소-6,8-디하이드로-5H-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]크로만-3-카르복스아미드 (337mg, 0.88mmol, 60% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.39분, m/z 384.3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 8.13 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 6.0Hz), 6.92-6.89 (1H, m), 6.87-6.83 (2H, m), 6.32 (1H, d, J = 6.0Hz), 4.48-4.43 (1H, m), 4.06 (1H, t, J = 10.4Hz), 3.79 (3H, s), 3.45-3.35 (1H, m), 3.26 (3H, s), 3.23-3.14 (1H, m), 3.08 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.93-2.86 (1H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.2Hz).
단계 2 - 5-[3-[3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로프-2-이노일]크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온
n-부틸리튬 용액 (헥산 중 2.5M - 0.35mL, 0.88mmol)을 질소 분위기 하에 -78℃에서 THF (20mL) 중 2-에티닐-α,α,α-트리플루오로톨루엔 (0.12mL, 0.88mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 30분 동안 교반한 후 THF (10mL) 중 N-메톡시-N-메틸-6-[(7-옥소-6,8-디하이드로-5H-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]크로만-3-카르복스아미드 (168mg, 0.44mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 생성된 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온하고 포화 수성 NH4Cl (100mL)로 켄칭했다. 이 혼합물을 EtOAc (2x50mL)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM 중 0-5% MeOH의 용리액을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-[3-[3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로프-2-이노일]크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (163mg, 0.33mmol, 76% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.85분, m/z 493.3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 8.00 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 6.0Hz), 7.81-7.77 (2H, m), 7.65-7.62 (2H, m), 6.92-6.83 (3H, m), 6.32 (1H, d, J = 5.6Hz), 4.62-4.57 (1H, m), 4.46-4.40 (1H, m), 3.33-3.24 (2H, m), 3.16-3.11 (1H, m), 3.08 (2H, t, J = 8.0Hz), 2.72 (2H, t, J = 8.0Hz).
단계 3 - 5-[3-[3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-5-일]크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온
히드라진 수화물 (0.03mL, 0.66mmol)을 실온에서 5-[3-[3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로프-2-이노일]크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (163.mg, 0.3300mmol) 및 t-BuOH (2mL)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 85℃로 가열한 후 포화 수성 NH4Cl (100mL)에 붓고 DCM (2x50mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM 중 0-5% MeOH의 용리액을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-[3-[3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-5-일]크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (112mg, 0.22mmol, 67% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 최종 순도): 3.94분, m/z 507.3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 13.05 (0.6H, s), 13.00 (0.4H, s), 10.46 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 5.6Hz), 7.90-7.54 (4H, br m), 7.01-6.98 (1H, m), 6.95-6.86 (2H, m), 6.39-6.33 (1H, m), 6.28-6.23 (1H, m), 4.50-4.41 (1H, m), 4.19-4.04 (1H, m), 3.52-3.42 (1H, m), 3.21-3.01 (2H, m), 2.93 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.54 (2H, t, J = 7.6Hz).
아래 표의 화합물은 단계 2에서 2-에티닐-α,α,α-트리플루오로톨루엔 대신 적절한 아릴아세틸렌을 사용하여 실시예 23과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
실시예 24. 5-[3-[6-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (화합물 22)의 합성
Figure pct00108
2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (246mg, 0.65mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 6-[(7-옥소-6,8-디하이드로-5H-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]크로만-3-카르복실산 (200mg, 0.59mmol), 3,4-디아미노벤조트리플루오라이드 (114mg, 0.65mmol), DIPEA (0.31mL, 1.76mmol) 및 DMF (3mL)의 교반 용액에 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 물 (50mL)과 DCM (50mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하였다. 이어서, 잔류물을 아세트산 (3mL) 중에 80℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 (100mL)와 DCM (100mL) 사이에 분배하고 유기층으로 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 0-5% MeOH의 용리액을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-[3-[6-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (75mg, 0.16mmol, 26% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 최종 순도): 3.41분, m/z 481.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)　δ/ppm: 12.92 (1H, br s), 10.48 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 9.2Hz), 7.89-7.76 (1H, m), 7.76-7.70 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.06-7.03 (1H, m), 6.93 (1H, dd, J = 9.2Hz, 2.8Hz), 6.89 (1H, d, 8.8Hz), 6.27 (1H, d, J = 6.0Hz), 4.65 (1H, m), 4.33 (1H, t, J = 9.2Hz), 3.71-3.62 (1H, m), 3.38-3.22 (2H, m), 2.93 (2H, t, J = 8.4Hz), 2.53 (2H, t, J = 8.4Hz, (일부 DMSO 아래)).
아래 표의 화합물은 3,4-디아미노벤조트리플루오라이드 대신 적절한 디아민 (상업적으로 이용 가능하거나 합성)을 사용하여 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
실시예 25. 5-[3-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (화합물 134)의 합성
Figure pct00115
단계 1 - N-(4-아미노-3-피리딜)-6-[(7-옥소-6,8-디하이드로-5H-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]크로만-3-카르복스아미드
2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (307.2mg, 0.81mmol)를 질소 분위기 하에서 6-[(7-옥소-6,8-디하이드로-5H-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]크로만-3-카르복실산 (250mg, 0.73mmol), DIPEA (0.38mL, 2.2mmol), 3,4-디아미노피리딘 (88.2mg, 0.81mmol) 및 DMF (10mL)의 교반 용액에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 물 (20mL)과 DCM+몇 방울의 MeOH (20mL)의 사이에 분배하고, 이어서 EtOAc (20mL)로 수성상을 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 따라서 조물질을 DCM 중 0-5% MeOH 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-아미노-3-피리딜)-6-[(7-옥소-6,8-디하이드로-5H-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]크로만-3-카르복스아미드 (195mg, 0.45mmol, 62% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.13분, m/z 432.2 [M+H]+.
단계 2 - 5-[3-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온
1,4-디옥산 (3mL) 중 N-(4-아미노-3-피리딜)-6-[(7-옥소-6,8-디하이드로-5H-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]크로만-3-카르복스아미드 (144mg, 0.33mmol)에 HCl (디옥산 중 4M - 0.67mL, 2.68mmol)을 밀봉된 바이알에서 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 2시간 동안 조사한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 반응은 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하고 DCM+MeOH로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조물질을 DCM 중 0-12% MeOH 구배를 용리액으로 사용하는 자동화된 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-[3-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (42.5mg, 0.10mmol, 31% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 최종 순도): 2.30분, m/z 414.2 [M+H]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 13.00-12.79 (1H, m), 10.47 (1H, s), 8.87 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 5.2Hz), 7.96 (1H, d, J = 5.6Hz), 7.61-7.50 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 2.4Hz), 6.95-6.87 (2H, m), 6.27 (1H, d, J = 5.6Hz), 4.64-4.58 (1H, m), 4.31 (1H, t, J = 10.0Hz), 3.70-3.60 (1H, m), 3.36-3.19 (2H, m, (일부 물 아래)), 2.93 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.53 (2H, t, 8.0Hz, (일부 DMSO 아래)).
실시예 26. 5-[[2-(3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-7-일]옥시]-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 하이드로클로라이드 (화합물 44)의 합성
Figure pct00116
단계 1 - 2-(5-브로모-2-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-7-올
3,5-디브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸 (1.042g, 3.35mmol), 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-올 (500mg, 3.35mmol), L-프롤린 (38.6mg, 0.34mmol), 요오드화구리(I) (63.8mg, 0.34mmol), K2CO3 (1.39g, 10.05mmol) 및 DMF (3mL)를 밀봉에서 합하고 18시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 물 (100mL)과 DCM (100mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-100% EtOAc의 용리액을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(5-브로모-2-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-7-올 (508mg, 1.34mmol, 40% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.64분, m/z 379.1, 381.1 [M+H]+.
단계 2 - 2-(5-페닐-2-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-7-올
[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물 (173.6mg, 0.21mmol)을 실온에서 불활성 분위기 하에 2-(5-브로모-2-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-7-올 (806mg, 2.13mmol), 페닐보론산 (311mg, 2.55mmol), K2CO3 (881mg, 6.38mmol), 1,4-디옥산 (9mL) 및 물 (1mL)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 80℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시키고 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM (10mL)에 현탁시키고, 셀라이트 상에서 여과하고, DCM (10mL)으로 세척하였다. 잔류물을 진공하에 농축시키고, 석유 에테르 중 0-100% EtOAc의 용리액을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(5-페닐-2-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-7-올 (510mg, 1.35mmol, 64% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.85분, m/z 399.3 [M+Na]+, 293.2 [M-THP]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 9.23 (1H, s), 7.98-7.93 (2H, m), 7.48-7.37 (3H, m), 6.98 (1H, d, 8.4Hz), 6.61 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.8Hz), 6.57 (1H, d, J = 2.8Hz), 5.31 (1H, dd, J = 10.0Hz, 2.0Hz), 4.50-4.46 (1H, m), 4.35-4.31 (1H, m), 4.10-4.03 (1H, m), 3.72-3.64 (2H, m), 3.45-3.35 (1H, m), 3.10-3.01 (1H, m), 2.85-2.76 (1H, m), 2.06-1.95 (2H, m), 1.90-1.53 (4H, m).
단계 3 - 5-[[2-(5-페닐-2-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-7-일]옥시]-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온
2-(5-페닐-2-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-7-올 (510mg, 1.35mmol), 5-플루오로-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (225.1mg, 1.35mmol), K2CO3 (936mg, 6.77mmol) 및 DMSO (10mL)를 밀봉된 바이알에서 합하고, 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-100% EtOAc의 용리액을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-[[2-(5-페닐-2-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-7-일]옥시]-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (192mg, 0.37mmol, 27% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.92분, m/z 523.3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 10.56 (1H, s), 8.00-7.93 (2H, m), 7.48-7.39 (3H, m), 7.31-7.28 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 2.8Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.8Hz), 6.34 (1H, d, = 5.6Hz), 5.34 (1H, dd, J = 10.0Hz, 2.4Hz), 4.56 (1H, d, J = 16.0Hz), 4.44 (1H, d, J = 16.0Hz), 4.08-4.00 (1H, m), 3.81-3.65 (2H, m), 3.50-3.42 (1H, m), 3.25-3.14 (1H, m), 3.00-2.88 (3H, m), 2.55-2.50 (3H, m), 1.90-1.54 (6H, m).
단계 4 - 5-[[2-(3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-7-일]옥시]-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 하이드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 4M - 0.37mL, 1.47mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 DCM (10mL) 중 5-[[2-(5-페닐-2-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-7-일]옥시]-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (192.mg, 0.37mmol)에 첨가하고 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 DCM 중 0-10% MeOH의 용리액을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-[[2-(3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-7-일]옥시]-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 하이드로클로라이드 (50mg, 0.11mmol, 29% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 최종 순도): 3.39분, m/z 439.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 10.63 (1H, s), 8.04-7.95 (3H, m), 7.52-7.44 (3H, m), 7.30 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.05-6.99 (2H, m), 6.39 (1H, d, J = 6.0Hz), 4.72-4.67 (2H, m), 3.83-3.77 (2H, m), 2.99-2.91 (3H, m), 2.59-2.54 (3H, m). 5.4ppm에서의 넓은 피크는 1개의 교환가능성 및 HCl 염을 포함할 것이다.
실시예 27. 7-[(7-옥소-6,8-디하이드로-5H-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]-N-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복스아미드 (화합물 46)의 합성
Figure pct00117
단계 1 - 벤질 7-[(7-옥소-6,8-디하이드로-5H-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트
벤질 7-하이드록시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트 (500mg, 1.76mmol), 5-플루오로-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (0.29g, 1.76mmol) 및 K2CO3 (0.91g, 6.55mmol)를 DMSO (50mL)에 현탁시키고, 110℃로 18시간 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 시트르산 (1.36g, H2O 50mL 중 7.06mmol) 수용액을 조심스럽게 붓자 거품이 발생하고, 이를 1시간 동안 교반 방치하였다. 물 (200mL)을 가하고, 생성된 혼합물을 DCM (2x100mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-75% EtOAc의 용리액을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 벤질 7-[(7-옥소-6,8-디하이드로-5H-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트 (510mg, 1.19mmol, 67% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.69분, m/z 430.3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 10.50 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 5.6Hz), 7.41-7.35 (5H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.03 (1H, d, J = 6.8Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.0Hz, 2.4Hz), 6.31 (1H, d, J = 5.5Hz), 5.13 (2H, s), 4.66-4.55 (2H, m), 3.70-3.62 (2H, m), 2.90 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.82 (2H, J = 5.6Hz), 2.55-2.53 (2H, m (일부 DMSO 아래)).
단계 2 - 5-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일옥시)-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온
팔라듐, 탄소상 10 중량% 분말, 건조 (50mg)를 질소 분위기 하에 실온에서 EtOAc (20mL) 및 MeOH (5mL) 중 벤질 7-[(7-옥소-6,8-디하이드로-5H-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트 (510.mg, 1.19mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물에 H2 풍선을 장착하고, 3회 진공/H2 사이클을 실시한 다음, H2 분위기 하에서 24시간 동안 교반하도록 방치하였다. 조물질을 셀라이트 상에서 여과하고, MeOH (10mL)로 세척하고, 여액을 진공하에 농축시켜 5-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일옥시)-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (222mg, 0.75mmol, 63% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 0.91분, m/z 296.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 8.17 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 6.0Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.8Hz), 6.76 (1H, d, J = 2.8Hz), 6.34 (1H, d, J = 6.0Hz), 4.03 (2H, s), 3.18 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.08 (2H, t, J = 8.0Hz), 2.83 (2H, t, J = 6.0Hz), 2.72 (2H, t, J = 8.0Hz). 교환 가능한 양성자 보이지 않음.
단계 3 - 7-[(7-옥소-6,8-디하이드로-5H-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]-N-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복스아미드
페닐 이소시아네이트 (0.02mL, 0.19mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 DCM (5mL) 중 5-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일옥시)-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (50mg, 0.17mmol) 및 DIPEA (0.06mL, 0.34mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 그 후 물 (20mL) 및 DCM (15mL)으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 상 분리기를 통과시키고, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-100% EtOAc의 용리액을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7-[(7-옥소-6,8-디하이드로-5H-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]-N-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복스아미드 (29mg, 0.07mmol, 41% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 최종 순도): 3.35분, m/z 415.3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 10.51 (1H, s), 8.58 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 5.6Hz), 7.50-7.46 (2H, m), 7.30-7.22 (3H, m), 7.00-6.92 (3H, m), 6.34 (1H, d, J = 5.6Hz), 4.64 (2H, s), 3.73 (2H, t, J = 6.0Hz), 2.94-2.85 (4H, m), 2.55-2.53 (2H, m, (일부 DMSO 피크 아래)).
아래 표의 화합물은 단계 3에서 페닐 이소시아네이트 대신 적절한 아릴 이소시아네이트를 사용하여 유사한 방식으로 제조되었다:
Figure pct00118
Figure pct00119
실시예 28. 5-[[2-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-7-일]옥시]-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (화합물 159)의 합성
Figure pct00120
단계 1 - 2-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-7-벤질옥시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린
7-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (158mg, 0.66mmol), 2-클로로벤즈이미다졸 (101mg, 0.66mmol) 및 1,4-디옥산 (1.2mL)을 밀봉된 바이알에서 혼합하고 1시간 동안 180℃로 조사하였다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하고 상 분리기를 통해 건조하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 석유 에테르 중 0-50% EtOAc 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-7-벤질옥시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린 (175mg, 0.49mmol, 75% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.50분, m/z 356.5 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 11.45 (1H, s), 7.49-7.27 (5H, m), 7.20 (2H, dd, J = 14.1Hz, 7.6Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.3Hz), 6.99-6.81 (4H, m), 5.10 (2H, s), 4.68 (2H, s), 3.78 (2H, t, J = 5.9Hz), 2.84 (2H, t, J = 5.9Hz).
단계 2 - 2-[[2-(7-벤질옥시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
수소화나트륨 (미네랄 오일에 60% 분산 - 38.3mg, 0.96mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 2-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-7-벤질옥시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린 (170mg, 0.48mmol) 및 DMF (100mL)의 교반 용액에 첨가하였다. 20분 후, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (0.13mL, 0.72mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (1mL)로 켄칭하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 물 (20mL)을 첨가하고 DCM (2x20mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-40% EtOAc 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-[[2-(7-벤질옥시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (200mg, 0.41mmol, 86% 수율)을 무색 검으로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.93분, m/z 486.9 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 7.64-7.55 (1H, m), 7.45-7.28 (6H, m), 7.24-7.15 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.85 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.7Hz), 6.76 (1H, d, J = 2.6 Hz), 5.34 (2H, s), 5.05 (2H, s), 4.60 (2H, s), 3.78-3.66 (4H, m), 3.02 (2H, t, J = 5.9 Hz), 1.01-0.96 (2H, m), 0.00 (9H, s).
단계 3 - 2-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-2-일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-7-올
2-[[2-(7-벤질옥시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (195mg, 0.40mmol)을 MeOH (4mL)에 용해시키고 Pd(OH)2 (56mg, 0.40mmol)를 불활성 분위기 하에서 첨가하였다. 반응물에 H2 풍선을 장착하고, 3회 진공/H2 사이클을 실시한 다음, H2 분위기 하에서 밤새 교반하도록 방치하였다. 조물질을 셀라이트 상에서 여과하고, MeOH로 플러싱하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-50% EtOAc 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-2-일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-7-올 (120mg, 0.30mmol, 76% 수율)을 무색 검으로서 수득하고, 이는 세워두자 결정화되었다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.58분, m/z 396.6 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 8.45 (1H, s), 7.61-7.55 (1H, m), 7.33-7.28 (1H, m), 7.21-7.14 (2H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.3Hz), 6.68 (1H, dd, J = 8.3Hz, 2.6Hz), 6.63 (1H, d, J = 2.5Hz), 5.35 (2H, s), 4.57 (2H, s), 3.81-3.69 (4H, m), 2.92 (2H, t, J = 5.8 Hz), 1.03-0.96 (2H, m), 0.00 (9H, s).
단계 4 - 5-[[2-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-2-일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-7-일]옥시]-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온
칼륨 tert-부톡사이드 (37.4mg, 0.33mmol)를 DMF (2mL) 중 5-플루오로-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (50.4mg, 0.30mmol) 및 2-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-2-일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-7-올 (120mg, 0.30mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기물을 포화 염수로 세척하고, 상 분리기 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 25-100% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-[[2-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-2-일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-7-일]옥시]-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (94mg, 0.17mmol, 57% 수율)을 무색 검으로 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.65분, m/z 542.5 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 8.69 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 5.9Hz), 7.63-7.58 (1H, m), 7.34-7.30 (1H, m), 7.25-7.16 (3H, m), 6.93-6.85 (2H, m), 6.35 (1H, d, J = 5.9Hz), 5.36 (2H, s), 4.65 (2H, s), 3.82-3.72 (4H, m), 3.13-3.02 (4H, m), 2.70 (2H, dd, J = 8.4Hz, 7.0 Hz), 1.03-0.96 (2H, m), 0.00 (9H, s).
단계 5 - 5-[[2-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-7-일]옥시]-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온
트리플루오로아세트산 (0.64mL, 8.31mmol)을 밀봉된 바이알에서 DCM (2mL) 중 5-[[2-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-2-일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-7-일]옥시]-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (90mg, 0.17mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 18시간 동안 40℃로 가열하고, 그 후 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 SCX-2 컬럼에 로딩하고, 먼저 MeOH (2x10mL)로 플러싱한 다음, MeOH (10mL) 중 NH3로 플러싱하여 생성물을 용리시켰다. 이어서, 잔류물(reside)을 DCM 중 1-8% MeOH 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 검을 수득하고, 이를 MeCN/Et2O에서 분쇄하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 여과하고, Et2O로 세척하고, 건조시켜 5-[[2-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-7-일]옥시]-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (29mg, 0.070mmol, 42% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 최종 순도): 2.52분, m/z 412.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12.21 (1H, s), 10.52 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.33-7.25 3H, m), 7.07-6.97 (4H, m), 6.35 (1H, d, J = 5.8 Hz), 4.76 (2H, s), 3.85 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.98 (2H, t, J = 5.9Hz), 2.92 (2H, t, J = 7.9Hz), 2.57-2.52 (2H, t, J = 7.9Hz, (일부 DMSO 아래)).
아래 표의 화합물은 단계 1에서 2-클로로벤즈이미다졸 대신 적절한 헤테로아릴 클로라이드를 사용하여 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00121
실시예 29. 5-[[2-(5-페닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-7-일]옥시]-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (화합물 162)의 합성
Figure pct00122
단계 1 - 5-브로모-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온
1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.73g, 10.69mmol)을 질소 분위기 하에 25℃에서 DMF (10mL) 중 4-브로모-1,2-디아미노벤젠 (1g, 5.35mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 감소시키고 잔류물을 물과 EtOAc로 희석하여 고체를 부수었다. 고체를 여과하고, 물에서 슬러리화하고, 초음파 처리하고, 여과하고, 추가로 물로 세척하고, 건조시켜 5-브로모-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온 (912mg, 4.28mmol, 80% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.28분, m/z 212.9, 214.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 10.79-10.73 (2H, m), 7.08 (1H, dd, J = 8.2Hz, 2.0Hz), 7.05 (1H, d, J = 1.9Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.2Hz).
단계 2 - 6-브로모-2-클로로-1H-벤즈이미다졸
5-브로모-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온 (912mg, 4.28mmol)을 POCl3 (7.98mL, 85.62mmol)에 용해시키고, 반응물을 4시간 동안 95℃로 가열한 후, 반응물을 진공하에 감소시키고, 잔류물을 톨루엔으로 공비시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하여 고체가 부서지게 하고, 초음파 처리하고, 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 6-브로모-2-클로로-1H-벤즈이미다졸 (855mg, 3.69mmol, 86% 수율)을 옅은 갈색 고체로 수득하였다. 화합물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.44분, m/z 230.8, 232.8, 234.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 7.74 (1H, d, J = 1.9Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.6Hz, 2.0Hz). 교환 가능한 양성자 누락.
단계 3 - 7-벤질옥시-2-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린
각각 7-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드 (50 mg, 0.18mmol) 및 6-브로모-2-클로로-1H-벤즈이미다졸 (46mg, 0.2mmol) 및 1,4-디옥산 (2.5mL)을 넣은 8개의 개별 마이크로파 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 60분 동안 180℃로 가열하였다. 각각의 바이알은 고체를 침전시키고, 모든 반응 혼합물을 여과하고, 합한 고체를 추가로 디옥산으로 세척하고, 건조시켜 7-벤질옥시-2-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린 (626 mg, 1.4mmol, 99% 수율)을 녹색/갈색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.59분, m/z 434.1;436.0 [M+H]+ (67%)
단계 4 - 2-[[2-(7-벤질옥시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-5-브로모-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
수소화나트륨 (미네랄 오일에 60% 분산 - 168.9mg, 4.22mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 7-벤질옥시-2-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린 (692mg, 1.12mmol) 및 DMF (10mL)의 교반 용액에 첨가하였다. 20분 후 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (0.3mL, 1.67mmol)를 첨가하고 반응물을 2시간 동안 교반하도록 하였다. 반응물을 물 (1mL)로 켄칭하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 이어서, 잔류물을 물 (20mL)과 EtOAc (20mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성부를 DCM (20mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-40% EtOAc의 용리액을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-[[2-(7-벤질옥시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-5-브로모-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (442mg, 0.78mmol, 70% 수율)을 담황색 검으로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 2.27 및 2.29분, m/z 564.3, 566.2 [M+H]+. 두 개의 SEM 이성질체의 존재.
단계 5 (방법 A) - 2-[[2-(7-벤질옥시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-5-페닐-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
탄산칼륨 (151.3mg, 1.09mmol), 2-[[2-(7-벤질옥시-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-5-브로모벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (206mg, 0.36mmol), 페닐보론산 (48.9mg, 0.40mmol), 1,4-디옥산 (4mL) 및 물 (1mL)을 합하고 질소 분위기 하에 실온에서 교반한 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물 (29.8mg, 0.04mmol)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 90℃로 가열한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-35% EtOAc의 용리액을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-[[2-(7-벤질옥시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-5-페닐-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (150mg, 0.27mmol, 73% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 2.11분, m/z 562.8 [M+H]+.
단계 6 - 2-[5-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-2-일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-7-올
2-[[2-(7-벤질옥시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-5-페닐-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (150mg, 0.27mmol)을 MeOH (4mL)에 용해시키고 수산화팔라듐 (3.04mg, 0.02mmol)을 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 반응물에 H2 풍선을 장착하고, 3회 진공/H2 사이클을 실시한 다음, H2 분위기 하에서 밤새 교반하도록 방치하였다. 조물질을 셀라이트 상에서 여과하고, MeOH로 세척하고, 용매를 진공하에 제거하여 2-[5-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-2-일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-7-올 (117mg, 0.25mmol, 93% 수율)을 무색 검으로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성):1.81분, m/z 472.6 [M+H]+.
단계 7 - 5-[[2-[5-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-2-일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-7-일]옥시]-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 올
칼륨 tert-부톡사이드 (83.5mg, 0.74mmol)를 밀봉가능한 바이알에서 DMF (2mL) 중 5-플루오로-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (41.2mg, 0.25mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공하에 감소시켰다. 조물질을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 상 분리기 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 25-100% EtOAc 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-[[2-[5-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-2-일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-7-일]옥시]-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (90mg, 0.15mmol, 59% 수율)을 무색 검으로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.87분, m/z 618.5 [M+H]+.
단계 8 - 5-[[2-(5-페닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-7-일]옥시]-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온
트리플루오로아세트산 (0.56mL, 7.29mmol)을 DCM (2mL) 중 5-[[2-[5-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-2-일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-7-일]옥시]-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (90mg, 0.15mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 18시간 동안 40℃로 가열하였다. 반응물을 진공 하에 감소시키고 SCX-2 컬럼에 로딩하고, 메탄올 (2x)로 먼저 플러싱한 다음, MeOH 중 NH3 에 이어 MeOH/NH3 중 20% DCM으로 플러싱하여 생성물을 용리시켰다. 조물질을 DCM 중 1-8% MeOH 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 검을 수득하고, 이를 MeCN/Et2O에서 분쇄하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 여과하고, Et2O로 세척하고 MeOH에서 초음파 처리하여 백색 고체를 침전시켰다. 전체 현탁액을 증발시키고 건조시켜 5-[[2-(5-페닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-7-일]옥시]-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (27mg, 0.053mmol, 36% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 최종 순도): 3.04분, m/z 488.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 11.57 (1H, s), 10.51 (1H, s), 7.99 (1H, dd, J = 5.7Hz, 0.7Hz), 7.66-7.59 (2H, m), 7.52-7.38 (3H, m), 7.33-7.18 (3H, m), 7.05 (1H, d, J = 2.5Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.3Hz, 2.6Hz), 6.35 (1H, d, J = 5.8Hz), 4.76 (2H, s), 3.85 (2H, t, J = 5.9Hz), 3.00-2.89 (4H, m), 2.58-2.52 (3H, m, (일부 DMSO 아래)).
대안으로 방법 B를 사용하여 단계 5를 수행할 수 있다.
2-[[2-(7-벤질옥시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-5-브로모-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (255mg, 0.45mmol), 제3인산칼륨 (0.29g, 1.35mmol) 및 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (150.5mg, 0.68mmol)을 톨루엔 (2mL) 및 물 (1mL)에 현탁시키고, 밀봉가능한 바이알에서 질소 분위기 하에서 탈기시켰다. 이어서 트리사이클로헥실포스핀 (0.03g, 0.09mmol) 및 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.01g, 0.03mmol)를 첨가한 후, 추가 탈기하고, 바이알을 밀봉하고 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 물을 제거하였다. 유기물을 실리카 상에 진공 감소시키고, 생성물을 석유 에테르 중 0-80% EtOAc 구배를 용리액으로 사용하는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-[[[2-(7-벤질옥시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-5-(2,5-디메틸피라졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (110mg, 0.19mmol, 42% 수율)을 무색 검으로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 2.02 및 2.05분, m/z 580.5 [M+H]+ (2 SEM-보호된 이성질체).
아래 표의 화합물은 적절한 보론산/에스테르를 사용하고 적절한 방법을 적용하여 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00123
실시예 30. 5-[[2-(5-프로필-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-7-일]옥시]-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (화합물 161)의 합성
Figure pct00124
단계 1 - 2-[[2-(7-벤질옥시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-5-사이클로프로필-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
2-[[2-(7-벤질옥시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-5-브로모-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (205mg, 0.36mmol), 사이클로프로필보론산 (0.08g, 0.91mmol) 및 제3인산칼륨 (0.23g, 1.09mmol)을 실온에서 톨루엔 (2mL) 및 물 (1mL)에 현탁시키고, 밀봉가능한 바이알에서 질소 분위기 하에서 탈기시켰다. 이어서, 트리사이클로헥실포스핀 (0.02g, 0.07mmol) 및 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.01g, 0.03mmol)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 물을 제거하였다. 유기물을 실리카 상에 진공하에 감소시키고, 생성물을 석유 에테르 중 0-35% EtOAc 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-[[2-(7-벤질옥시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-5-사이클로프로필-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (155mg, 0.29mmol, 81% 수율)을 무색 검으로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.98분, m/z 526.9 [M+H]+.
단계 2 - 2-[5-프로필-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-2-일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-7-올
2-[[2-(7-벤질옥시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-5-사이클로프로필-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (155mg, 0.29mmol)을 메탄올 (4mL)에 용해시키고 수산화팔라듐 (3.36mg, 0.02mmol)을 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 반응물에 H2 풍선을 장착하고, 3회 진공/H2 사이클을 실시한 다음, H2 분위기 하에서 밤새 교반하도록 방치하였다. 조물질을 셀라이트 상에서 여과하고, MeOH로 세척하고, 용매를 진공하에 제거하여 2-[5-프로필-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-2-일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-7-올 (107mg, 0.24mmol, 83% 수율)을 무색 검으로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.78분, m/z 438.6 [M+H]+.
단계 3 - 5-[[2-[5-프로필-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-2-일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-7-일]옥시]-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온
칼륨 tert-부톡사이드 (83.5mg, 0.74mmol)를 밀봉가능한 바이알에서 DMF (2mL) 중 5-플루오로-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (40.6mg, 0.24mmol) 및 2-[5-프로필-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-2-일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-7-올 (107mg, 0.24mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 밀봉하고, 100℃에서 72시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공하에 감소시켰다. 조물질을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 상 분리기 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 25-100% EtOAc 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-[[2-[5-프로필-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-2-일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-7-일]옥시]-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (41mg, 0.07mmol, 29% 수율)을 무색 검으로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.81분, m/z 584.5 [M+H]+.
단계 3 - 5-[[2-(5-프로필-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-7-일]옥시]-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온
트리플루오로아세트산 (0.27mL, 3.51mmol)을 밀봉가능한 바이알에서 DCM (2mL) 중 5-[[2-[5-프로필-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-2-일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-7-일]옥시]-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (41.mg, 0.07mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고 18시간 동안 40℃로 가열하였다. 반응물을 진공하에 감소시키고 SCX 카트리지에 로딩하고, 먼저 MeOH로 플러싱한 후 MeOH/NH3에 이어 20% DCM:MeOH/NH3로 플러싱하여 생성물을 용리시켰다. 이어서, 생성물을 1-8% MeOH/DCM 구배를 용리액으로 사용하는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 검을 수득하였다. 화합물은 (물+0.1% 포름산) 중 0-30% (아세토니트릴+0.1% 포름산) 구배를 용리액으로 사용하는 역 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 재정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 분취용 LCMS (초기 방법)를 사용하여 재정제하였다. 화합물을 함유하는 분획을 SCX 컬럼에 로딩하고, 이를 먼저 MeOH로 플러싱한 다음, MeOH/NH3로 플러싱하여 생성물을 용리시켜 5-[[[2-(5-프로필-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-7-일]옥시]-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (8mg, 0.018mmol, 25% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 최종 순도): 3.03분, m/z 454.3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 11.80 (1H, s), 10.50 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 5.8Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.07-6.94 (3H, m), 6.81 (1H, dd, J = 8.0Hz, 1.6Hz), 6.34 (1H, d, J = 5.8Hz), 4.72 (2H, s), 3.81 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.98-2.87 (4H, m), 2.62-2.51 (4H, m), 1.65-1.51 (2H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.3Hz).
실시예 31. N-[4-[3-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-2-피리딜]사이클로프로판카르복스아미드 (화합물 155)의 합성
Figure pct00125
단계 1 - 6-[[2-(사이클로프로판카르보닐아미노)-4-피리딜]옥시]-N-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-에틸]크로만-3-카르복스아미드
THF (1.8mL) 중 6-[[2-(사이클로프로판카르보닐아미노)-4-피리딜]옥시]크로만-3-카르복실산 (65mg, 0.18mmol) 및 2-아미노-1-(4-플루오로페닐)에타논 하이드로클로라이드 (54.7mg, 0.20mmol)의 용액에 T3P (164μL, 0.28mmol) 및 DIPEA (99μL, 0.57mmol)를 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (25mL)에 용해시켰다. 유기층을 물 (2x10mL) 및 염수 (10mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 6-[[2-(사이클로프로판카르보닐아미노)-4-피리딜]옥시]-N-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]크로만-3-카르복스아미드 (86mg, 0.17mmol, 95% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.46분, m/z 490.6 [M+H]+.
단계 2 - N-[4-[3-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-2-피리딜]사이클로프로판카르복스아미드
n-BuOH (1mL) 중 6-[[2-(사이클로프로판카르보닐아미노)-4-피리딜]옥시]-N-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]크로만-3-카르복스아미드 (85.5mg, 0.17mmol)의 현탁액에 NH4OAc (134.6mg, 1.75mmol) 및 Et3N (26μL, 0.18mmol)을 첨가하고, 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (25mL)에 용해시켰다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3 (10mL), 물 (2x10mL) 및 염수 (10mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 DCM 중 0-10% MeOH 구배를 용리액으로 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 분취용 LC-MS로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 건조시키고, SCX-2 컬럼에 로딩하고, 먼저 MeOH (10mL)로 플러싱하고, 이어서 MeOH 중 NH3 (10mL)로 플러싱하여 생성물을 용리시켰다. 여액을 농축시켜 N-[4-[3-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-2-피리딜]사이클로프로판카르복스아미드 (10mg, 0.022mmol, 13% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 최종 순도): 2.73분, m/z 471.3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12.33 & 12.10 (0.2 & 0.8H, 2 s, 호변이성질체의 혼합물), 10.80 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 5.7Hz), 7.80-7.42 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 2.5Hz), 7.57 (1H, br s), 7.25-7.10 (2H, m), 7.02 (1H, d, J = 2.5Hz), 6.94-6.86 (2H, m*), 6.62 (1H, dd, J = 5.7Hz, 2.4Hz), 4.54-4.48 (1H, m), 4.16-4.08 (1H, m), 3.44-3.34 (1H, m), 3.28-3.18 (1H, m), 3.15-3.07 (1H, m), 1.97 (1H, quint, J = 6.2Hz), 0.77 (4H, d, J = 6.2Hz).
실시예 32. 4-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)크로만-6-일]옥시-N-(2-피리딜)피리딘-2-아민 (화합물 140)의 합성
Figure pct00126
단계 1 - 6-[(2-클로로-4-피리딜)옥시]-N-페나실-크로만-3-카르복스아미드
THF (14mL) 중 6-[(2-클로로-4-피리딜)옥시]크로만-3-카르복실산 (437mg, 1.43mmol) 및 2-아미노아세토페논 하이드로클로라이드 (270mg, 1.57mmol)의 용액에 T3P (1.28mL, 2.14mmol) 및 DIPEA (0.8mL, 4.58mmol)를 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (60mL)에 용해시켰다. 유기층을 물 (2x20mL) 및 염수 (20mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 6-[(2-클로로-4-피리딜)옥시]-N-페나실-크로만-3-카르복스아미드 (604.5mg, 1.43mmol, 100% 수율)를 밝은 베이지색 고체로서 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.72분, m/z 423.3 [M+H]+.
단계 2 - 2-클로로-4-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)크로만-6-일]옥시-피리딘
n-BuOH (10mL) 중 6-[(2-클로로-4-피리딜)옥시]-N-페나실-크로만-3-카르복스아미드 (513mg, 1.21mmol)의 현탁액에 NH4OAc (935.2mg, 12.13mmol) 및 Et3N (169μL, 1.21mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (60mL)에 용해시켰다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3 (20mL), 물 (2x20mL) 및 염수 (20mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-100% EtOAc 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)크로만-6-일]옥시-피리딘 (314.9mg, 0.78mmol, 64% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.43분, m/z 404.3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8.27 (1H, dd, J = 5.6, 0.3Hz), 7.77-7.73 (2H, m), 7.69 (1H, br s), 7.43-7.36 (2H, m), 7.28-7.22 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 2.8Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.8, 2.8Hz), 6.96-6.92 (3H, m), 4.57-4.51 (1H, m), 4.25-4.18 (1H, m), 3.53 (1H, br s), 3.32-3.25 (2H, m), 3.18 (1H, dd, J = 16.6, 5.3Hz), 0.89-0.79 (1H, m).
단계 3 - 4-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)크로만-6-일]옥시-N-(2-피리딜)피리딘-2-아민
tert-부탄올 (0.6mL) 중 2-클로로-4-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)크로만-6-일]옥시-피리딘 (50mg, 0.12mmol), 2-아미노피리딘 (17.5mg, 0.19mmol),XPhos Pd G2 (9.8mg, 0.01mmol), XPhos (5.9mg, 0.01mmol) 및 K2CO3 (51.3mg, 0.3700mmol)의 용액을 질소 분위기 하에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 이 시간 후, 추가의 2-아미노피리딘 (17.5mg, 0.1900mmol), K2CO3 (51.3mg, 0.37mmol), XPhos Pd G2 (9.8mg, 0.01mmol) 및 XPhos (5.9mg, 0.01mmol)를 첨가하고, 혼합물을 160℃에서 1시간 동안 조사하였고, 그 후 셀라이트의 플러그를 통과시키고 EtOAc로 세척하였다. 여액을 농축하고, DCM 중 0-10% MeOH 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 분취용 LC-MS에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 건조시키고, SCX-2 컬럼에 로딩하고, 먼저 MeOH (10mL)로 플러싱하고, 이어서 MeOH (10mL) 중 NH3로 플러싱하여 생성물을 용리시켰다. 여액을 농축시켜 4-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)크로만-6-일]옥시-N-(2-피리딜)피리딘-2-아민 (11.5mg, 0.025mmol, 20% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 최종 순도): 2.47분, m/z 462.3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12.37 (1H, br s), 9.66 (1H, br s), 8.17-8.14 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 5.8Hz), 7.76-7.70 (2H, m), 7.69-7.60 (2H, m), 7.55 (1H, br s), 7.40-7.31 (3H, m), 7.21-7.15 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 2.7Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.8Hz, 2.7Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.87-6.82 (1H, m), 6.41 (1H, dd, J = 5.8Hz, 2.1Hz), 4.56-4.49 (1H, m), 4.17-4.10 (1H, m), 3.45-3.36 (1H, m), 3.26 (1H, dd, J = 16.7Hz, 10.6Hz), 3.18-3.09 (1H, m).
아래 표의 화합물은 단계 3에서 적절한 아민을 사용하여 유사한 방식으로 제조되었다:
Figure pct00127
실시예 33. 2,2-디플루오로-N-[4-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)크로만-6-일]옥시-2-피리딜]사이클로프로판카르복스아미드 (화합물 137)의 합성
Figure pct00128
단계 1 - 2-[[2-[6-[(2-클로로-4-피리딜)옥시]크로만-3-일]-4-페닐-이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 및 - 2-[[2-[6-[(2-클로로-4-피리딜)옥시]크로만-3-일]-5-페닐-이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
질소 분위기 하에 0℃에서 무수 THF (13.7mL) 중 2-클로로-4-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)크로만-6-일]옥시 피리딘 (553mg, 1.37mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% - 82.1mg, 2.05mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (300μL, 1.7mmol)를 적가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15mL)로 켄칭하고, EtOAc (3x10mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-50% EtOAc 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-[[2-[6-[(2-클로로-4-피리딜)옥시]크로만-3-일]-4-페닐-이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (444mg, 0.83mmol, 61% 수율) 및 2-[[2-[6-[(2-클로로-4-피리딜)옥시]크로만-3-일]-5-페닐-이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (120.4mg, 0.23mmol, 16% 수율)을 모두 황색 검으로서 수득하였다.
2-[[2-[6-[(2-클로로-4-피리딜)옥시]크로만-3-일]-4-페닐-이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란: UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 2.23분, m/z 535.3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8.29-8.26 (1H, m), 7.77 (1H, s), 7.76-7.72 (2H, m), 7.37-7.32 (2H, m), 7.22-7.16 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 2.8Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.8Hz, 2.8Hz), 6.97-6.92 (3H, m), 5.48 (1H, d, J = 11.1Hz), 5.42 (1H, d, J = 11.1Hz), 4.50-4.44 (1H, m), 4.11-4.04 (1H, m), 3.61-3.52 (3H, m), 3.32-3.25 (1H, m), 3.08-2.99 (1H, m), 0.93-0.86 (2H, m), -0.02 (9H, s).
2-[[2-[6-[(2-클로로-4-피리딜)옥시]크로만-3-일]-5-페닐-이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란: UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 2.00분, m/z 535.5 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8.29-8.26 (1H, m), 7.51-7.38 (5H, m), 7.07 (1H, d, J = 2.8Hz), 7.02 (1H, s), 7.00 (1H, dd, J = 8.8Hz, 2.8Hz), 6.97-6.92 (3H, m), 5.39 (1H, d, J = 11.1Hz), 5.33 (1H, d, J = 11.1Hz), 4.51-4.45 (1H, m), 4.12-4.05 (1H, m), 3.65-3.55 (1H, m), 3.44-3.38 (2H, m), 3.30-3.20 (1H, m), 3.09-3.01 (1H, m), 0.88-0.77 (2H, m), -0.08 (9H, s).
단계 2 - 1,1-디페닐-N-[4-[3-[4-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-2-피리딜]메탄이민
질소 분위기 하의 건조 1,4-디옥산 (4mL) 중 2-[[2-[6-[(2-클로로-4-피리딜)옥시]크로만-3-일]-4-페닐이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (444mg, 0.83mmol), 벤조페논이민 (210μL, 1.25mmol) 및 Cs2CO3 (677.1mg, 2.08mmol)의 용액에 (+/-)-BINAP (103.5mg 0.17mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (76.1mg, 0.08mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 석유 에테르 중 0-100% EtOAc 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1,1-디페닐-N-[4-[3-[4-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-2-피리딜]메탄이민 (564.3mg, 0.83mmol, 100% 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 2.12분, m/z 679.5 [M+H]+.
단계 3 - 아세트산; 4-[3-[4-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시피리딘-2-아민
MeOH (8.3mL) 중 1,1-디페닐-N-[4-[3-[4-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-2-피리딜]메탄이민 (564.3mg, 0.83mmol)의 용액에 NaOH (204.6mg, 2.49mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (127.1mg, 1.83mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, DCM 중 0-10% MeOH 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 아세트산; 4-[3-[4-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시피리딘-2-아민 (366.4mg, 0.64mmol, 77 % 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.70분, m/z 515.4 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 7.79-7.72 (4H, m), 7.38-7.32 (2H, m), 7.22-7.17 (1H, m), 7.00-6.97 (1H, m), 6.92-6.89 (2H, m), 6.13 (1H, dd, J = 5.9Hz, 2.3Hz), 5.96 (2H, br s), 5.82 (1H, d, J = 2.3Hz), 5.48 (1H, d, J = 11.1Hz), 5.42 (1H, d, J = 11.1Hz), 4.49-4.43 (1H, m), 4.07-4.00 (1H, m), 3.60-3.48 (3H, m), 3.35-3.28 (1H, m, (일부 물 피크 하에서)), 3.07-2.99 (1H, m), 1.91 (3H, s, AcOH), 0.94-0.83 (2H, m), -0.02 (9H, s).
단계 4 - 2,2-디플루오로-N-[4-[3-[4-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-2-피리딜]사이클로프로판카르복스아미드
질소 분위기 하에 0℃에서 무수 THF (0.7mL) 중 2,2-디플루오로사이클로프로판카르복실산 (63.7mg, 0.52mmol)의 용액에 DMF (2μL, 0.0300mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (44.6μL, 0.53mmol)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 무수 피리딘 (0.70mL) 중 아세트산; 4-[3-[4-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시피리딘-2-아민 (60mg, 0.10mmol)의 용액에 첨가하고 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 EtOAc (30mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (10mL), 물 (10mL) 및 염수 (10mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-100% EtOAc 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2,2-디플루오로-N-[4-[3-[4-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-2-피리딜]사이클로프로판카르복스아미드 (47.3mg, 0.076mmol, 73% 수율)를 유리질 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 2.06분, m/z 619.5 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 11.03 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 5.7Hz), 7.77 (1H, s), 7.76-7.72 (2H, m), 7.62 (1H, br s), 7.37-7.32 (2H, m), 7.22-7.16 (1H, m), 7.05 (1H, d, J = 2.6Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.8Hz, 2.6Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.67 (1H, ddd, J = 5.7Hz, 4.1Hz, 2.3Hz), 5.48 (1H, d, J = 11.1Hz), 5.42 (1H, d, J = 11.1Hz), 5.50-5.44 (1H, m), 4.05 (1H, td, J = 10.7Hz, 1.7Hz), 3.60-3.54 (3H, m), 3.32-3.25 (1H, m), 3.07-2.90 (2H, m), 2.04-1.93 (2H, m), 0.93-0.85 (2H, m), -0.03 (9H, s).
단계 5 - 2,2-디플루오로-N-[4-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)크로만-6-일]옥시-2-피리딜]사이클로프로판카르복스아미드
DCM (1mL) 중 2,2-디플루오로-N-[4-[3-[4-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-2-피리딜]사이클로프로판카르복스아미드 (47.3mg, 0.08mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5mL, 6.53mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 SCX-2 컬럼에 로딩하고, 먼저 MeOH (10mL)로 플러싱한 다음, MeOH 중 NH3 (10mL)로 플러싱하여 생성물을 용리시켰다. 잔류물을 DCM 중 0-6% MeOH 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2,2-디플루오로-N-[4-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)크로만-6-일]옥시-2-피리딜]사이클로프로판카르복스아미드 (28.8mg, 0.059mmol, 77% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 최종 순도): 2.94분, m/z 489.3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12.32 (0.2H, br s), 12.10 (0.8H, br s), 11.03 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 5.7Hz), 7.79-7.56 (3.78H, m), 7.44-7.12 (3.22, m), 7.06-7.03 (1H, m), 6.94 (1H, dd, J = 8.8Hz, 2.8Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.67 (1H, ddd, J = 5.7Hz, 2.3Hz, 0.7Hz), 4.55-4.49 (1H, m), 4.17-4.09 (1H, m), 3.45-3.36 (1H, m), 3.29-3.19 (1H, m), 3.18-3.07 (1H, m), 3.01-2.90 (1H, m), 2.05-1.91 (2H, m).
아래 표의 화합물은 단계 4에서 적절한 산을 사용하여 유사한 방식으로 제조되었다:
Figure pct00129
Figure pct00130
실시예 34. N-[4-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)크로만-6-일]옥시-2-피리딜]아세트아미드 (화합물 156)의 합성
Figure pct00131
단계 1 - N-[4-[3-[4-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-2-피리딜]아세트아미드
피리딘 (0.6mL) 중 아세트산; 4-[3-[4-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시피리딘-2-아민 (69.5mg, 0.12mmol)의 용액에 THF (0.6mL) 중 무수 아세트산 (23μL, 0.24mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (30mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (10mL), 물 (10mL) 및 염수 (10mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-100% EtOAc 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-[4-[3-[4-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-2-피리딜]아세트아미드 (47.5mg, 0.085mmol, 71% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.90분, m/z 557.5 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 10.50 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 5.7Hz), 7.77 (1H, s), 7.76-7.72 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.38-7.32 (2H, m), 7.22-7.17 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 2.4Hz), 6.97-6.90 (2H, m), 6.60 (1H, dd, J = 5.7Hz, 2.4Hz), 5.49 (1H, d, J = 11.1Hz), 5.42 (1H, d, J = 11.1Hz), 4.50-4.43 (1H, m), 4.09-4.01 (1H, m), 3.61-3.50 (3H, m), 3.31-3.25 (1H, m), 3.07-2.98 (1H, m), 2.05 (3H, s), 0.93-0.86 (2H, m), -0.02 (9H, s).
단계 2 - N-[4-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)크로만-6-일]옥시-2-피리딜]아세트아미드
DCM (1mL) 중 N-[4-[3-[4-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-2-피리딜]아세트아미드 (39.4mg, 0.07mmol)의 용액에 TFA (0.5mL, 6.53mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 SCX-2 컬럼에 로딩하고, 먼저 MeOH (10mL)로 플러싱한 다음, MeOH (10mL) 중 NH3로 플러싱하여 생성물을 용리시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 DCM 중 0-8% MeOH 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-[4-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)크로만-6-일]옥시-2-피리딜]아세트아미드 (20.2mg, 0.047mmol, 70% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 최종 순도): 2.45분, m/z 427.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12.32 (0.2, br s), 12.10 (0.8H, br s), 10.50 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 5.7Hz), 7.78-7.73 (1.6H, m), 7.68-7.57 (2.2H, m), 7.43-7.37 (0.4H, m), 7.36-7.29 (1.6H, m), 7.29-7.20 (0.4H, m), 7.18-7.13 (0.8H, m), 7.05-7.01 (1H, m), 6.93 (1H, dd, J = 8.8Hz, 2.7Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.7Hz, 2.4Hz), 4.55-4.49 (1H, m), 4.16-4.08 (1H, m), 3.45-3.35 (1H, m), 3.29-3.19 (1H, m), 3.16-3.07 (1H, m), 2.05 (3H, s).
실시예 35. N-사이클로프로필-4-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)크로만-6-일]옥시-피리딘-2-카르복스아미드 (화합물 158)의 합성
Figure pct00132
단계 1 - 4-클로로-N-사이클로프로필-피리딘-2-카르복스아미드
THF (32mL) 중 4-클로로-2-피리딘카르복실산 (500mg, 3.17mmol) 및 사이클로프로필아민 (242μL, 3.49mmol)의 현탁액에 T3P (2.8mL, 4.7mmol) 및 DIPEA (1.1mL, 6.32mmol)를 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 EtOAc (100mL)에 용해시켰다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3 (25mL), 물 (2 x 25mL) 및 염수 (25mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 4-클로로-N-사이클로프로필-피리딘-2-카르복스아미드 (499.8mg, 2.54mmol, 80% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. 화합물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.35분, m/z 197.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8.82 (1H, d, J = 4.4Hz), 8.59 (1H, dd, J = 5.3, 0.6Hz), 8.01 (1H, dd, J = 2.2Hz, 0.6Hz), 7.75 (1H, dd, J = 5.3Hz, 2.2Hz), 2.95-2.87 (1H, m), 0.72-0.65 (4H, m).
단계 2 - 6-[[2-(사이클로프로필카르바모일)-4-피리딜]옥시]크로만-3-카르복실산
질소 분위기 하의 DMF (10mL) 중 4-클로로-N-사이클로프로필-피리딘-2-카르복스아미드 (200mg, 1.02mmol)의 용액에 Cs2CO3 (994.3mg, 3.05mmol) 및 6-하이드록시크로만-3-카르복실산 (197.8mg, 1.02mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 추가의 6-하이드록시크로만-3-카르복실산 (49.4mg, 0.25mmol) 및 Cs2CO3 (165.7mg, 0.51mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 냉수에 붓고, 수성부를 1N 수성 HCl에 이어 EtOAc (4x50mL)를 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 DCM 중 0-10% MeOH 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-[[2-(사이클로프로필카르바모일)-4-피리딜]옥시]크로만-3-카르복실산 (192.9mg, 0.54mmol, 54% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.47분, m/z 355.4 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12.69 (1H, s), 8.71 (1H, d, J = 5.0Hz), 8.47 (1H, dd, J = 5.6Hz, 0.4Hz), 7.34 (1H, dd, J = 2.7Hz, 0.4Hz), 7.12 (1H, dd, J = 5.6Hz, 2.7Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.8Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.8Hz, 2.8Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.36 (1H, dd, J = 10.8Hz, 3.1Hz), 4.17 (1H, dd, J = 10.8Hz, 7.7Hz), 3.06-2.95 (3H, m), 2.89-2.82 (1H, m), 0.69-0.63 (4H, m).
단계 3 - N-사이클로프로필-4-[3-(페나실카르바모일)크로만-6-일]옥시-피리딘-2-카르복스아미드
THF (5.3mL) 중 6-[[2-(사이클로프로필카르바모일)-4-피리딜]옥시]크로만-3-카르복실산 (190.6mg, 0.54mmol) 및 2-아미노아세토페논 하이드로클로라이드 (101.6mg, 0.59mmol)의 용액에 T3P (480μL, 0.81mmol) 및 DIPEA (290μL, 1.66mmol)를 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (50mL)에 용해시켰다. 유기층을 물 (2x15mL) 및 염수 (15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르에 현탁시키고, 여과하고, 건조시켜 N-사이클로프로필-4-[3-(페나실카르바모일)크로만-6-일]옥시-피리딘-2-카르복스아미드 (228mg, 0.48mmol, 90% 수율)를 크림 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.64분, m/z 472.5 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8.72 (1H, d, J = 5.0Hz), 8.58-8.53 (1H, m), 8.47 (1H, dd, J = 5.6Hz, 0.3Hz), 8.02-7.97 (2H, m), 7.70-7.65 (1H, m), 7.58-7.52 (2H, m), 7.35 (1H, dd, J = 2.6Hz, 0.3Hz), 7.13 (1H, dd, J = 5.6Hz, 2.6Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.8Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.8Hz, 2.8Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.67 (2H, d, J = 5.6Hz), 4.43-4.37 (1H, m), 4.03-3.95 (1H, m), 3.07-2.82 (4H, m), 0.69-0.62 (4H, m).
단계 4 - N-사이클로프로필-4-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)크로만-6-일]옥시-피리딘-2-카르복스아미드
1-부탄올 (4.8mL) 중 N-사이클로프로필-4-[3-(페나실카르바모일)크로만-6-일]옥시-피리딘-2-카르복스아미드 (227.6mg, 0.48mmol)의 현탁액에 암모늄 아세테이트 (372.1mg, 4.82mmol) 및 트리에틸아민 (67μL, 0.48mmol)을 첨가하고 혼합물을 150℃에서 45분 동안 조사하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 DCM 중 0-4% MeOH 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음 (물+0.1% 포름산) 중 0-50% (MeCN+0.1% 포름산) 구배를 용리액으로 사용하는 역컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 SCX-2에 로딩하고, 이를 먼저 MeOH로 플러싱한 다음, MeOH+NH3로 플러싱하여 생성물을 용리시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 N-사이클로프로필-4-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)크로만-6-일]옥시-피리딘-2-카르복스아미드 (75.7mg, 0.17mmol, 67% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 최종 순도): 3.12분, m/z 453.4 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12.24 (1H, br s), 8.72 (1H, d, J = 5.0Hz), 8.47 (1H, dd, J = 5.6Hz, 0.3Hz), 7.76-7.70 (2H, m), 7.55 (1H, br s), 7.39-7.32 (3H, m), 7.22-7.16 (1H, m), 7.15 (1H, dd, J = 5.6Hz, 2.6Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.8Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.8Hz, 2.8Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.57-4.51 (1H, m), 4.20-4.13 (1H, m), 3.49-3.39 (1H, m), 3.30-3.22 (1H, m), 3.19-3.10 (1H, m), 2.91-2.82 (1H, m), 0.71-0.62 (4H, m).
실시예 36. N-사이클로부틸-4-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)크로만-6-일]옥시-피리딘-2-아민 (화합물 142)의 합성
Figure pct00133
단계 1 - N-사이클로부틸-4-[3-[5-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-피리딘-2-아민
1,4-디옥산 (2.2mL) 중 2-[[2-[6-[(2-클로로-4-피리딜)옥시]크로만-3-일]-5-페닐-이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (125mg, 0.23mmol; 실시예 33, 단계 1), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (21.5mg, 0.02mmol), (+/-)-BINAP (29.2mg, 0.05mmol) 및 Cs2CO3 (152.5mg, 0.47mmol)의 용액을 질소 분위기 하에서 10분 동안 탈기시킨 다음, 사이클로부탄아민 (40μL, 0.47mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 DCM 중 0-10% MeOH 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-사이클로부틸-4-[3-[5-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-피리딘-2-아민 (133.1mg, 0.23mmol, 100% 수율)을 주황색 발포체로서 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.83분, m/z 569.3 [M+H]+.
단계 2 - N-사이클로부틸-4-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)크로만-6-일]옥시-피리딘-2-아민
DCM (3.6mL) 중 N-사이클로부틸-4-[3-[4-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-피리딘-2-아민 (133.1mg, 0.23mmol)의 용액에 TFA (1.8mL, 23.51mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 SCX-2 컬럼에 로딩하고, 먼저 MeOH (10mL)로 플러싱한 다음, MeOH (10mL) 중 NH3로 플러싱하여 생성물을 용리시켰다. 잔류물을 DCM 중 0-6% MeOH 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음, (물+0.1% 포름산) 중 0-50% (MeCN+0.1% 포름산) 구배를 용리액으로 사용하는 역컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 SCX-2 컬럼에 로딩하고, 먼저 MeOH (10mL)로 플러싱한 다음, MeOH (10mL) 중 NH3로 플러싱하여 N-사이클로부틸-4-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)크로만-6-일]옥시-피리딘-2-아민 (30mg, 0.068mmol, 29% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 최종 순도): 2.45분, m/z 439.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12.12 (1H, br s), 7.82 (1H, d, J = 5.8Hz), 7.73 (2H, m), 7.55 (1H, br s), 7.38-7.30 (2H, m), 7.21-7.14 (1H, m), 6.99-6.96 (1H, m), 6.91-6.85 (2H, m), 6.77 (1H, d, J = 6.6Hz, 넓은), 6.10 (1H, dd, J = 5.8, 2.2Hz), 5.76 (1H, d, J = 2.2Hz), 4.54-4.48 (1H, m), 4.27-4.15 (1H, m), 4.15-4.06 (1H, m), 3.43-3.34 (1H, m), 3.28-3.19 (1H, m), 3.15-3.07 (1H, m), 2.25-2.16 (2H, m), 1.85-1.73 (2H, m), 1.69-1.53 (2H, m).
실시예 37. 1-메틸-N-[4-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)크로만-6-일]옥시-2-피리딜]피페리딘-4-카르복스아미드 (화합물 147)의 합성
Figure pct00134
단계 1 - 1-메틸-N-[4-[3-[4-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-2-피리딜]피페리딘-4-카르복스아미드
THF (1.2mL) 중 4-[3-[4-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시피리딘-2-아민 (60mg, 0.12mmol), 1-메틸피페리딘-4-카르복실산 (18.4mg, 0.13mmol), 프로필포스폰산 무수물 (104μL, 0.17mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (41μL, 0.23mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에서 밤새 65℃에서 가열하였다. 추가의 1-메틸피페리딘-4-카르복실산 (18.4mg, 0.13mmol), 프로필포스폰산 무수물 (104μL, 0.17mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (41μL, 0.23mmol)을 밀봉가능한 바이알에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM 중 0-20% MeOH 구배에 이어, DCM 중 20% MeOH 중 NH3 2N를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-메틸-N-[4-[3-[4-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-2-피리딜]피페리딘-4-카르복스아미드 (38.4mg, 0.060mmol, 51% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.71분, m/z 640.3 [M+H]+.
단계 2 - 1-메틸-N-[4-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)크로만-6-일]옥시-2-피리딜]피페리딘-4-카르복스아미드
DCM (1mL) 중 1-메틸-N-[4-[3-[4-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-2-피리딜]피페리딘-4-카르복스아미드 (38.4mg, 0.060mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5mL, 6.53mmol)을 밀봉가능한 바이알에서 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 물+0.1% 포름산 중 0-50%의 아세토니트릴+0.1% 포름산 구배를 용리액으로 사용하는 역컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 진공하에 제거하고, SCX-2 컬럼에 로딩하였다. 컬럼을 먼저 MeOH로 세척한 다음 MeOH+NH3로 세척하여 1-메틸-N-[4-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)크로만-6-일]옥시-2-피리딜]피페리딘-4-카르복스아미드 (16mg, 0.031mmol, 52% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 최종 순도): 2.26분, m/z 510.3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12.31 (0.2H, br s), 12.09 (0.8H, br s), 10.45 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 5.7Hz), 7.77-7.73 (1.6H, m), 7.67 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.66-7.61 (0.4H, m), 7.61-7.57 (0.8H, m), 7.43-7.37 (0.4H, m), 7.36-7.29 (1.6H, m), 7.29-7.20 (0.4H, m), 7.19-7.13 (0.8H, m), 7.04-7.01 (1H, m), 6.93 (1H, dd, J = 8.8, 2.6Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.62 (1H, dd, J = 5.7, 2.4Hz), 4.56-4.49 (1H, m), 4.17-4.09 (1H, m), 3.46-3.36 (1H, m), 3.29-3.20 (1H, m), 3.17-3.07 (1H, m), 2.85-2.75 (2H, m), 2.43-2.36 (1H, m), 2.16 (3H, s), 1.92-1.69 (2H, m), 1.74-1.65 (2H, m), 1.64-1.51 (2H, m).
아래 표의 화합물은 단계 1에서 적절한 산을 사용하여 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00135
Figure pct00136
실시예 38. 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[4-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)크로만-6-일]옥시-2-피리딜]아세트아미드 (화합물 146)의 합성
Figure pct00137
단계 1 - 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[4-[3-[4-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-2-피리딜]아세트아미드
질소 분위기 하에 0℃에서 무수 THF (2mL) 중 4-[3-[4-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시피리딘-2-아민 (100mg, 0.19mmol) 및 Et3N (68μL, 0.49mmol)의 용액에 THF (0.5mL) 중 클로로아세틸 클로라이드 (16μL, 0.20mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 무수 THF (0.5mL) 중 1-메틸피페라진 (26μL, 0.23mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가의 1-메틸피페라진 (26μL, 0.23mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, DCM 중 0-20% MeOH 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[4-[3-[4-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-2-피리딜]아세트아미드 (50.5mg, 0.077mmol, 40% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.68분, m/z 655.4 [M+H]+.
단계 2 - 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[4-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)크로만-6-일]옥시-2-피리딜]아세트아미드
DCM (1.2mL) 중 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[4-[3-[4-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-2-피리딜]아세트아미드 (49.3mg, 0.0800mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.6mL, 7.84mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 튜브에서 25℃에서 22시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (C18, 12g 컬럼, H2O + 0.1% HCO2H 중 0-50% MeCN 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 메탄올로 사전 평형화된 SCX-2 컬럼에 로딩하였다. 컬럼을 메탄올로 세척하고 여액은 폐기하였다. 이어서, 생성물을 메탄올 중 NH3 2N으로 용리시키고, 여액을 농축시켜 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[4-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)크로만-6-일]옥시-2-피리딜]아세트아미드 (26mg, 0.050mmol, 66% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 최종 순도): 2.29분, m/z 525.3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12.31 (0.2H, br s), 12.09 (0.8H, br s), 9.89 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 5.8Hz), 7.77-7.73 (1.6H, m), 7.66 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.65-7.61 (0.4H, m), 7.61-7.57 (0.8H, m), 7.43-7.37 (0.4H, m), 7.36-7.29 (1.6H, m), 7.29-7.20 (0.4H, m), 7.19-7.13 (0.8H, m), 7.06-7.02 (1H, m), 6.94 (1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.66 (1H, dd, J = 5.8, 2.4Hz), 4.55-4.49 (1H, m), 4.17-4.09 (1H, m), 3.45-3.35 (1H, m), 3.26-3.19 (1H, m), 3.16-3.07 (3H, m), 2.37 (4H, m, br s로 보임), 2.18 (3H, s). 4H 누락 (DMSO / 물 피크 아래).
아래 표의 화합물은 단계 1에서 적절한 아민을 사용하여 유사한 방식으로 제조되었다:
Figure pct00138
Figure pct00139
실시예 39. 2-모르폴리노-N-[4-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)크로만-6-일]옥시-2-피리딜]프로판 아미드 (화합물 150)의 합성
Figure pct00140
단계 1 - 2-모르폴리노-N-[4-[3-[4-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-2-피리딜]프로판아미드
질소 분위기 하에 0℃에서 무수 THF (1.3mL) 중 4-[3-[4-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시피리딘-2-아민 (68mg, 0.13mmol) 및 트리에틸아민 (55μL, 0.40mmol)의 용액에 무수 THF (0.5mL) 중 클로로프로피오닐 클로라이드 (16μL, 0.16mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 모르폴린 (23μL, 0.26mmol) 및 요오드화나트륨 (40mg, 0.26mmol)을 첨가하고 반응물을 60℃에서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM 중 0-4% MeOH 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-모르폴리노-N-[4-[3-[4-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-2-피리딜]프로판아미드 (43mg, 0.065mmol, 49% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.82분, m/z 656.5 [M+H]+.
단계 2 - 2-모르폴리노-N-[4-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)크로만-6-일]옥시-2-피리딜]프로펜아미드
DCM (1mL) 중 2-모르폴리노-N-[4-[3-[4-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-2-피리딜]프로판아미드 (42mg, 0.06mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (490μL, 6.4mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 튜브에서 25℃에서 22시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 0-50% (아세토니트릴+0.1% 포름산):(물+0.1%포름산) 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 SCX-2 컬럼에 로딩하고, MeOH로 플러싱한 다음, MeOH+NH3로 플러싱하여 2-모르폴리노-N-[4-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)크로만-6-일]옥시-2-피리딜]프로판아미드 (23mg, 0.043mmol, 68% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 최종 순도): 2.46분, m/z 526.3　[M+H]+.　 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12.16 (1H, br s), 10.13 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 5.7Hz), 7.76-7.70 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.3Hz), 7.54 (1H, br s), 7.38-7.31 (2H, m), 7.21-7.15 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 2.7Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.8Hz, 2.7Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.66 (1H, dd, J = 5.7Hz, 2.3Hz), 4.56-4.50 (1H, m), 4.18-4.10 (1H, m), 3.65-3.56 (4H, m), 3.46-3.35 (2H, m), 3.30-3.08 (2H, m), 1.15 (3H, d, J = 6.7Hz).　 4H 누락 (DMSO 또는 물 피크 아래).
실시예 40. N-[4-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)크로만-6-일]옥시피리미딘-2-일]사이클로프로판카르복스아미드 (화합물 148)의 합성
Figure pct00141
단계 1 - 4-클로로-6-[3-[4-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-피리미딘-2-아민
DMF (1.5mL) 중 4,6-디클로로피리미딘-2-아민 (51.2mg, 0.31mmol), 3-[4-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-올 (132mg, 0.31mmol) 및 Cs2CO3 (152.6mg, 0.47mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (30mL)에 붓고, 수성부를 EtOAc (5x20mL)로 추출한 다음, EtOAc:MeOH (10:1, 5x20mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 DCM 중 0-4% MeOH 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-6-[3-[4-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-피리미딘-2-아민 (120mg, 0.22mmol, 70% 수율)을 백색 발포체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 2.10분, m/z 550.5 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 7.77 (1H, s), 7.76-7.72 (2H, m), 7.38-7.32 (2H, m), 7.22-7.17 (1H, m), 7.13 (2H, br s), 7.01 (1H, d, J = 2.8Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.8, 2.8Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.13 (1H, s), 5.45 (2H, m), 4.49-4.42 (1H, m), 4.08-4.00 (1H, m), 3.63-3.46 (3H, m), 3.31-3.23 (1H, m), 3.07-2.97 (1H, m), 0.94-0.85 (2H, m), -0.02 (9H, s).
단계 2 - 4-[3-[4-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시피리미딘-2-아민
THF (7mL) 중 4-클로로-6-[3-[4-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시피리미딘-2-아민 (119mg, 0.22mmol) 및 트리에틸아민 (33μL, 0.24mmol)의 혼합물에 팔라듐, 탄소상 10 중량% 분말, 습윤 (57.5mg, 0.05mmol)을 첨가하였다. 반응물에 H2 풍선을 장착하고, 여분의 H2를 첨가하고, 3회 진공/H2 사이클을 실시한 후, H2 분위기 하에서 72시간 동안 교반하도록 방치하였다. 혼합물을 규조토의 플러그를 통해 여과하고, 필터 케이크를 THF 및 MeOH로 세척하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 EtOAc (10mL)와 물 (10mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성부를 EtOAc (3x10mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 4-[3-[4-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시피리미딘-2-아민 (111.5mg, 0.22mmol, 100% 수율)을 백색 발포체로서 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.75분 m/z 516.5 [M+H]+.
단계 3 - N-(사이클로프로판카르보닐)-N-[4-[3-[4-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시피리미딘-2-일]사이클로프로판카르복스아미드
피리딘 (1.6mL) 및 DCM (1.1mL) 중 4-[3-[4-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시피리미딘-2-아민 (111.5mg, 0.22mmol)의 용액에 DCM (0.1mL) 중 사이클로프로판카르보닐 클로라이드 (25μL, 0.27mmol)를 적가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. DCM (0.1mL) 중 사이클로프로판카르보닐 클로라이드 (98μL, 1.08mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 조물질을 DCM (30mL)으로 희석하고, 물 (15mL) 및 염수 (15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-40% EtOAc 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(사이클로프로판카르보닐)-N-[4-[3-[4-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시피리미딘-2-일]사이클로프로판카르복스아미드 (101mg, 0.16mmol, 72% 수율)를 무색 오일로서 수득하고, 이는 세워두어 응고시켰다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 2.14분, m/z 652.9 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8.76 (1H, d, J = 5.8Hz), 7.77 (1H, s), 7.77-7.72 (2H, m), 7.38-7.32 (2H, m), 7.23-7.16 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 5.8Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.8Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.8, 2.8Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.8Hz), 5.47 (1H, d, J = 11.1Hz), 5.43 (1H, d, J = 11.1Hz), 4.50-4.44 (1H, m), 4.09-4.02 (1H, m), 3.61-3.51 (3H, m), 3.31-3.25 (1H, m), 3.06-2.97 (1H, m), 1.95-1.87 (2H, m), 0.97-0.88 (10H, m), -0.02 (9H, s).
단계 4 - N-[4-[3-[4-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시피리미딘-2-일]사이클로프로판카르복스아미드
N-(사이클로프로판카르보닐)-N-[4-[3-[4-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시피리미딘-2-일]사이클로프로판카르복스아미드 (96mg, 0.15mmol)를 NH3 (MeOH 중 7M - 3mL, 21mmol)에 용해시키고, 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반 하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 석유 에테르 중 0-80% EtOAc 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-[4-[3-[4-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시피리미딘-2-일]사이클로프로판카르복스아미드 (70mg, 0.12mmol, 82% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.97분, m/z 584.4 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 10.62 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 5.7Hz), 7.77 (1H, s), 7.77-7.72 (2H, m), 7.38-7.32 (2H, m), 7.22-7.17 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 2.8Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.8, 2.8Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.63 (1H, d, J = 5.7Hz), 5.47 (1H, d, J = 11.1Hz), 5.42 (1H, d, J = 11.1Hz), 4.50-4.43 (1H, m), 4.09-4.02 (1H, m), 3.61-3.54 (2H, m), 3.54-3.47 (1H, m), 3.31-3.24 (1H, m), 3.07-2.98 (1H, m), 2.24-2.16 (1H, m), 0.93-0.86 (2H, m), 0.80-0.68 (4H, m), -0.02 (9H, s).
단계 5 - N-[4-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)크로만-6-일]옥시피리미딘-2-일]사이클로프로판카르복스아미드
DCM (1.8mL) 중 N-[4-[3-[4-페닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시피리미딘-2-일]사이클로프로판카르복스아미드 (69mg, 0.12mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.9mL, 11.75mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 SCX-2 컬럼에 로딩하고, 먼저 MeOH에 이어서 MeOH 중 NH3로 세척하여 생성물을 용리시켰다. 잔류물을 DCM 중 0-8% MeOH 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 유사 분획을 풀링하고 농축하여 N-[4-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)크로만-6-일]옥시피리미딘-2-일]사이클로프로판카르복스아미드 (44mg, 0.096mmol, 82% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 최종 순도): 2.65분, m/z 454.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12.32 (0.2H, br s), 12.10 (0.8H, br s), 10.62 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 5.7Hz), 7.79-7.72 (1.6H, m), 7.67-7.56 (1.2H, m), 7.45-7.36 (0.4H, m), 7.36-7.29 (1.6H, m), 7.29-7.20 (0.4H, m), 7.20-7.12 (0.8H, m), 7.10 (1H, d, J = 2.8Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.8, 2.8Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.63 (1H, d, J = 5.7Hz), 4.54-4.48 (1H, m), 4.15-4.06 (1H, m), 3.43-3.33 (1H, m), 3.29-3.18 (1H, m), 3.16-3.06 (1H, m), 2.23-2.15 (1H, m), 0.80-0.66 (4H, m).
실시예 41. 2-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)크로만6-일]옥시-피리딘 (화합물 143)의 합성
Figure pct00142
단계 1 - tert-부틸 6-[[2-[4-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]-4-피리딜]옥시]크로만-3-카르복실레이트
무수 톨루엔 (3.8mL) 중 2-[[2-(4-브로모-2-피리딜)-4-메틸-이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (285mg, 0.77mmol), tert-부틸 6-하이드록시크로만-3-카르복실레이트 (213mg, 0.85mmol) 및 제3인산칼륨 (328.5mg, 1.55mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 10분 동안 탈기시키고; 이어서 팔라듐 (II) 아세테이트 (10.4mg, 0.05mmol) 및 2-(디-tert-부틸포스피노)바이페닐 (27.7mg, 0.09mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 규조토의 플러그를 통해 여과하고, 필터 케이크를 DCM으로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 석유 에테르 중 0-100% EtOAc 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 6-[[2-[4-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]-4-피리딜]옥시]크로만-3-카르복실레이트 (330mg, 0.61mmol, 79% 수율)를 진한 오렌지색 오일로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.92 & 1.98분, m/z 538.8 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)은 위치이성질체의 ~2.5/1 비와 일치한다.
단계 2 - 포름산; 6-[[2-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-피리딜]옥시]크로만-3-카르복실산 (0.4; 1)
DCM (4.6mL) 중 tert-부틸 6-[[2-[4-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]-4-피리딜]옥시]크로만-3-카르복실레이트 (328mg, 0.61mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2.3mL, 30.04mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서, 밀봉된 바이알에서, 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 톨루엔으로 공비시켰다. 잔류물을 물+0.1% 포름산 중 0-50% 아세토니트릴+0.1% 포름산 구배를 용리액으로 사용하는 역컬럼 크로마토그래피로 정제하여 포름산; 6-[2-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-피리딜]옥시]크로만-3-카르복실산 (0.4; 1) (148mg, 0.40mmol, 66% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.14분, m/z 352.4 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 13.26 (1H, br s), 12.72 (1H, br s), 8.47 (1H, d, J = 5.7Hz), 8.13 (0.4H, s, 포르메이트), 7.37 (1H, d, J = 2.3Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.8Hz), 6.98-6.93 (3H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.36 (1H, dd, J = 10.8Hz, 3.1Hz), 4.17 (1H, dd, J = 10.8Hz, 7.7Hz), 3.07-2.95 (3H, m), 2.19 (3H, s).
단계 3 - 6-[[2-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-피리딜]옥시]-N-페나실-크로만-3-카르복스아미드
THF (4mL) 중 포름산; 6-[2-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-피리딜]옥시]크로만-3-카르복실산 (0.4; 1) (148mg, 0.40mmol), 2-아미노아세토페논 하이드로클로라이드 (75.7mg, 0.44mmol), 프로필포스폰산 무수물 (358μL, 0.60mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (245μL, 1.41mmol)의 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (30mL)에 취하였다. 유기층을 물 (2x10mL) 및 염수 (10mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 6-[[2-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-피리딜]옥시]-N-페나실-크로만-3-카르복스아미드 (188mg, 0.40mmol, 100% 수율)를 오렌지색 고체로서 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.33분, m/z 469.5 [M+H]+.
단계 4 - 2-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)크로만-6-일]옥시-피리딘
1-부탄올 (4mL) 중 6-[[2-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-피리딜]옥시]-N-페나실-크로만-3-카르복스아미드 (188mg, 0.40mmol)의 현탁액에 암모늄 아세테이트 (309mg, 4.01mmol) 및 Et3N (56μL, 0.40mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 혼합물을 150℃에서 45분 동안 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 0-20% MeOH 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합치고 아세토니트릴+0.1% 포름산 구배를 용리액으로 사용하는 역컬럼 크로마토그래피로 재정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 SCX-2 컬럼에 로딩하고, MeOH에 이어 MeOH+NH3로 플러싱하여 2-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)크로만-6-일]옥시피리딘 (42mg, 0.093mmol, 23% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 최종 순도): 2.35분, m/z 450.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 + 약간 μL의 CF3CO2D) δ/ppm: 8.65 (1H, d, J = 5.7Hz), 8.14 (1H, s), 7.84-7.80 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 2.3Hz), 7.58-7.51 (3H, m), 7.49-7.43 (1H, m), 7.15-7.10 (2H, m), 7.07 (1H, dd, J = 8.8Hz, 2.8Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.65-4.58 (1H, m), 4.40 (1H, dd, J = 10.7Hz, 9.0Hz), 3.91-3.82 (1H, m), 3.44-3.27 (2H, m), 2.33 (3H, d, J = 0.9Hz).
실시예 42. 6-[6-(사이클로프로판카르보닐아미노)피리미딘-4-일]옥시-N-페나실-크로만-3-카르복스아미드 (화합물 151)의 합성
Figure pct00143
단계 1 - N-(6-클로로피리미딘-4-일)사이클로프로판카르복스아미드
질소 분위기 하에 0℃에서 THF (25mL) 중 6-클로로피리미딘-4-일아민 (800mg, 6.18mmol) 및 피리딘 (1.25mL, 15.46mmol)의 용액에 사이클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.7mL, 7.71mmol)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 17시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (50mL)과 EtOAc (50mL) 사이에 분배하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성부를 EtOAc (2x50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 0-4% MeOH 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(6-클로로피리미딘-4-일)사이클로프로판카르복스아미드 (917mg, 4.64mmol, 75% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.35분, m/z 197.9 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 11.54 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 1.0Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.0Hz), 2.08-2.00 (1H, m), 0.93-0.86 (4H, m).
단계 2 - 6-[6-(사이클로프로판카르보닐아미노)피리미딘-4-일]옥시크로만-3-카르복실산
DMSO (1.25mL) 중 6-하이드록시크로만-3-카르복실산 (198mg, 1.02mmol), N-(6-클로로피리미딘-4-일)사이클로프로판카르복스아미드 (200mg, 1.01mmol) 및 탄산칼륨 (560mg, 4.05mmol)의 용액을 밤새 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (15mL) 중 시트르산 (777.8mg, 4.05mmol)의 용액에 부었다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 6-[6-(사이클로프로판카르보닐아미노)피리미딘-4-일]옥시크로만-3-카르복실산 (316mg, 0.89mmol, 88% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 화합물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.44분, m/z 356.2 [M+H]+ (94%). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12.67 (1H, br s), 11.22 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 0.9Hz), 7.50 (1H, d, J = 0.9Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.8Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.8, 2.8Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.32 (1H, dd, J = 10.8, 3.1Hz), 4.15 (1H, dd, J = 10.8, 7.5Hz), 3.04-2.92 (3H, m), 2.06-1.98 (1H, m), 0.89-0.80 (4H, m).
단계 3 - 6-[6-(사이클로프로판카르보닐아미노)피리미딘-4-일]옥시-N-페나실-크로만-3-카르복스아미드
THF (2.8mL) 중 6-[6-(사이클로프로판카르보닐아미노)피리미딘-4-일]옥시크로만-3-카르복실산 (100mg, 0.28mmol), 2-아미노아세토페논 하이드로클로라이드 (53mg, 0.31mmol), 프로필포스폰산 무수물 (250μL, 0.42mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (152μL, 0.87mmol)의 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (30mL)에 용해시켰다. 유기층을 물 (2x10mL) 및 염수 (10mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 6-[6-(사이클로프로판카르보닐아미노)피리미딘-4-일]옥시-N-페나실-크로만-3-카르복스아미드 (131mg, 0.28mmol, 98% 수율)를 베이지색 고체로서 수득하였다. 화합물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.61분, m/z 473.2 [M+H]+.
단계 4 - 6-[6-(사이클로프로판카르보닐아미노)피리미딘-4-일]옥시-N-페나실-크로만-3-카르복스아미드
1-부탄올 (2.7mL) 중 6-[6-(사이클로프로판카르보닐아미노)피리미딘-4-일]옥시-N-페나실-크로만-3-카르복스아미드 (131mg, 0.28mmol)의 현탁액에 암모늄 아세테이트 (213mg, 2.77mmol) 및 트리에틸아민 (39μL, 0.28mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 혼합물을 150℃에서 45분 동안 조사하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM 중 0-20% MeOH 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 물+0.1% 포름산 중 0-40% 아세토니트릴+0.1% 포름산의 구배를 용리액으로 사용하는 역컬럼 크로마토그래피로 재정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 SCX-2 컬럼에 로딩하고, 먼저 MeOH로 플러싱한 후 MeOH/NH3로 플러싱하여 N-[6-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)크로만-6-일]옥시피리미딘-4-일]사이클로프로판카르복스아미드 (28mg, 0.062mmol, 22 % 수율)를 백색 고체로 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 최종 순도): 2.94분, m/z 454.3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12.30 (1H, br s), 11.23 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 1.0Hz), 7.76-7.70 (2H, m), 7.56 (1H, br s), 7.52 (1H, d, J = 1.0Hz), 7.38-7.32 (2H, m), 7.22-7.16 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 2.8Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.8Hz, 2.8Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.55-4.49 (1H, m), 4.18-4.10 (1H, m), 3.47-3.38 (1H, m), 3.29-3.19 (1H, m), 3.16-3.08 (1H, m), 2.07-1.99 (1H, m), 0.89-0.82 (4H, m).
실시예 43. 5-[3-(5-이소프로필-3,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)크로만6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (화합물 133)의 합성
Figure pct00144
단계 1 - tert-부틸 4-하이드록시이미노피페리딘-1-카르복실레이트
EtOH (20mL) 중 1-Boc-4-피페리돈 (2g, 10.04mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.4g, 20.08mmol) 및 아세트산칼륨 (1.97g, 20.07mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 (20mL)에 취하였다. 수성층을 EtOAc (3x20mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaHCO3 (25mL) 및 염수 (25mL)로 세척하고 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 4-하이드록시이미노피페리딘-1-카르복실레이트 (2.067g, 9.64mmol, 96% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.36분, m/z 215.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 10.44 (1H, s), 3.44-3.35 (4H, m), 2.46-2.41 (2H, m), 2.24-2.19 (2H, m), 1.40 (9H, s).
단계 2 - tert-부틸 3-아미노-4,4-디에톡시-피페리딘-1-카르복실레이트
THF (50mL) 중 tert-부틸 4-하이드록시이미노피페리딘-1-카르복실레이트 (2.06g, 9.63mmol), 탄산칼륨 (2.66g, 19.28mmol) 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (1.84g, 9.64mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후 40℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOH (20mL)에 용해시키고, 질소 분위기 하에 0℃에서 EtOH (20mL) 중 칼륨 에톡사이드 (1.62g, 19.27mmol) 및 Na2SO4 무수물 (5.47g, 38.54mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOH로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 DCM 중 0-8% MeOH 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-아미노-4,4-디에톡시-피페리딘-1-카르복실레이트 (1.181g, 4.10mmol, 43% 수율)를 진한 황색 오일로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.25분, m/z 289.1 [M+H]+.
단계 3 - tert-부틸 4,4-디에톡시-3-[[6-[(7-옥소-6,8-디하이드로-5H-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]크로만-3-카르보닐]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
THF (17.2mL) 중 6-[(7-옥소-6,8-디하이드로-5H-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]크로만-3-카르복실산 (585mg, 1.72mmol), tert-부틸 3-아미노-4,4-디에톡시-피페리딘-1-카르복실레이트 (741mg, 2.57mmol), 프로필포스폰산 무수물 (2.05mL, 3.44mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.9mL, 5.17mmol)의 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (100mL)에 용해시켰다. 유기층을 물 (2x30mL) 및 염수 (30mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 4,4-디에톡시-3-[[6-[(7-옥소-6,8-디하이드로-5H-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]크로만-3-카르보닐]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (1049.7mg, 1.72mmol, 100% 수율)를 밝은 오렌지색 발포체로서 수득하였다. 화합물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.79분, m/z 611.7 [M+H]+.
단계 4 - tert-부틸 2-[6-[(7-옥소-6,8-디하이드로-5H-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]크로만-3-일]-3,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트
1-부탄올 (11.5mL) 중 tert-부틸 4,4-디에톡시-3-[[6-[(7-옥소-6,8-디하이드로-5H-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]크로만-3-카르보닐]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.05g, 1.72mmol), 암모늄 아세테이트 (2.65g, 34.38mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물 (65.4mg, 0.34mmol)의 혼합물을 150℃에서 1.5시간 동안 조사하였다. 암모늄 아세테이트 (2.65g, 34.38mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물 (65.4mg, 0.34mmol)을 추가로 첨가하고, 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 추가로 조사하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (100mL)에 용해시켰다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3 (30mL), 물 (30mL) 및 염수 (30mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 DCM 중 0-10% MeOH 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-[6-[(7-옥소-6,8-디하이드로-5H-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]크로만-3-일]-3,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (214mg, 0.41mmol, 24% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.27분, m/z 518.4 [M+H]+.
단계 5 - 5-[3-(4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온
DCM (2.5mL) 중 tert-부틸 2-[6-[(7-옥소-6,8-디하이드로-5H-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]크로만-3-일]-3,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (214mg, 0.41mmol)의 혼합물에 TFA (0.5mL, 6.53mmol)를 첨가하고, 밀봉된 바이알에서 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 톨루엔으로 공비시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 SCX-2 컬럼에 로딩하였다. 컬럼을 생성물을 MeOH에 이어서 메탄올 중 2N NH3로 세척하여 생성물을 용리시켰다. 여액을 농축 및 건조시켜 5-[3-(4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (84mg, 0.20mmol, 49% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 0.97분, m/z 418.1 [M+H]+.
단계 6 - 5-[3-(5-이소프로필-3,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온
DMF (1.5mL) 중 5-[3-(4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (65mg, 0.16mmol), 아세톤 (22.9μL, 0.31mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (66.1mg, 0.31mmol) 및 아세트산 (17.9μL, 0.31mmol)의 혼합물을 25℃에서 교반하였다. 23시간 및 30시간 후에 아세톤 (22.9μL, 0.31mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (66.1mg, 0.31mmol)를 추가로 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 더 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 (H2O+0.1% 포름산) 중 0-40% (MeCN+0.1% 포름산) 구배를 용리액으로 사용하는 역컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 건조시키고, SCX-2 컬럼에 로딩하고, 이를 먼저 MeOH에 이어서 MeOH 중 2N NH3로 플러싱하여 5-[3-(5-이소프로필-3,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (20.9mg, 0.046mmol, 29% 수율)을 백색 고체로서 용리시켰다. UPLC-MS (ES+,　최종 순도): 2.05분, m/z 460.2　[M+H]+.　 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 + 3방울의 CF3CO2D) δ/ppm:　8.03 (1H, d, J = 6.1Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.7Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.8Hz, 2.7Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.36 (1H, d, J = 6.1Hz), 4.50-4.44 (2H, m), 4.44-4.37 (2H, m), 3.92-3.84 (1H, m), 3.83-3.68 (2H, m), 3.45-3.20 (3H, m), 3.07-2.91 (4H, m), 2.61-2.55 (2H, m), 1.33 (6H, d, J = 6.6Hz). 교환 가능한 양성자 보이지 않음
실시예 44. 5-[3-(5-아세틸-3,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (화합물 135)의 합성
Figure pct00145
화합물 135는 단계 6을 제외하고 실시예 43과 유사하게 다음과 같이 합성하였다: DMF (0.8mL) 중 5-[3-(4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (36mg, 0.09mmol) 및 트리에틸아민 (12μL, 0.09mmol)의 용액에 0℃에서 무수 아세트산 (8.2μL, 0.09mmol)을 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 (H2O+0.1% 포름산) 중 0-40% (MeCN+0.1% 포름산) 구배를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시키고, SCX-2 컬럼에 로딩하고, 이를 먼저 MeOH에 이어, MeOH 중 NH3 2N으로 플러싱하여 5-[3-(5-아세틸-3,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (15.5mg, 0.034mmol, 39% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 최종 순도): 2.22　및 2.25분, m/z 460.2　[M+H]+.　 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ/ppm: 12.08 (1H, br s), 10.45 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 5.8Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.6Hz), 6.90 (1H, dd, J = 8.8Hz, 2.6Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.25 (1H, d, J = 5.8Hz), 4.46-4.31 (3H, m), 4.11-4.01 (1H, m), 3.75-3.63 (2H, m), 3.18-3.09 (1H, m), 3.09-3.00 (1H, m), 2.95-2.89 (2H, m), 2.66-2.61 (1H, m), 2.56-2.51 (3H, m), 2.08 & 2.05　(3H, 2s, 아세트아미드 회전이성질체).　 1H 누락 (물 / DMSO 피크 아래).
실시예 45. 선택된 화합물의 키랄 분리
아래 표에 개시된 조건을 사용하여 나타낸 바와 같이 라세미 화합물의 입체이성질체를 분리할 수 있다:
Figure pct00146
실시예 46. 생물학적 검정
HCT-116 AlphaLISA SureFire pERK1/2 세포 검정
인간 HCT-116 결장직장 암종 세포주 (ATCC CCL-247)는 KRASG13D 돌연변이를 내인성으로 발현하여 MAP 키나제 경로의 구성 활성화 및 ERK의 인산화를 유도한다. 화합물이 HCT-116 세포에서 구성적 ERK 인산화를 억제하는지 여부를 결정하기 위해 AlphaLISA® SureFire® 기술 (Perkin Elmer p-ERK1/2 p-T202/Y204 검정 키트 ALSU-PERK-A10K)을 사용하여 테스트했다. 검정 판독은 화합물 투여 후 2시간 또는 24시간 후에 이루어졌다. 1일 째에, HCT-116 세포를 수확하고, 성장 배지 (글루타맥스 (Life Technologies 36600021) 및 10% 열 불활성화된 태아 소 혈청 (Sigma F9665)을 갖는 McCoys5A)에 재현탁시키고, 계수하였다. 세포를 96-웰 배양 접시 (Sigma CLS3598)의 각 웰에 최종 밀도가 웰당 30,000 (2시간 판독) 또는 15,000 (24시간 판독)이 되도록 웰당 100 μl로 플레이팅하고 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다. 2일 째에, 성장 배지를 투여 배지 (글루타맥스 (Life Technologies 36600021) 및 1% 열 불활성화된 태아 소 혈청 (Sigma F9665)을 갖는 McCoys5A)로 교환하고, 세포에 화합물을 투약하여 10-점 용량 반응을 생성하고, 여기서 최고 농도는 1 μM이고 후속 농도는 1/3 로그 희석 간격이었다. 일치하는 DMSO 대조군이 포함되었다. 세포를 후속적으로 37℃ 및 5% CO2에서 2시간 또는 24시간 동안 배양하였다. 인큐베이션 후, 배지를 제거하고, 세포를 실온에서 15분 동안 포스파타제 억제제를 함유하는 용해 완충액과 함께 인큐베이션하였다. 세포 용해물을 1/2 영역 96웰 백색 OptiplateTM (Perkin Elmer 6005569)으로 옮기고, 항-마우스 IgG 수용체 비드, 인산화 및 비-인산화된 ERK1/2 모두를 인식하는 비오틴화된 항-ERK1/2 토끼 항체, Thr202/Tyr204 에피토프를 표적으로 하고 인산화된 ERK 단백질만을 인식하는 마우스 항체, 및 스트렙타비딘-코팅된 공여체 비드와 함께 인큐베이션하였다. 비오틴화된 항체는 스트렙타비딘으로 코팅된 공여체 비드에 결합하고 폽쇼(phopsho)-ERK1/2 항체는 수용체 비드에 결합한다. 플레이트를 EnVision 판독기 (Perkin Elmer)에서 판독하고 레이저로 680nm에서 비드를 여기시켜 가까운 거리에서 수용체 비드로의 에너지 전달을 촉발하는 공여체 비드로부터 일중항 산소 분자의 방출을 유도하여 570 nm에서 측정할 수 있는 신호를 생성했다. 두 항체 모두 인산화된 ERK 단백질에 결합하여 공여체와 수용체 비드를 근접하게 한다. 모든 데이터는 Dotmatics 또는 GraphPad Prism 소프트웨어 패키지를 사용하여 분석되었다. ERK 인산화의 억제는 절대 IC50 값의 결정으로 평가되었으며, 이는 DMSO 대조군과 비교할 때 인산화된 ERK 단백질의 수준을 50%까지 감소시키는데 필요한 화합물의 농도로서 정의된다.
WiDr AlphaLISA SureFire pERK1/2 세포 검정
인간 WiDr 결장직장 선암 세포주 (ATCC CCL-218)는 BRAFV600E 돌연변이를 내인성으로 발현하여 MAP 키나제 경로의 구성 활성화 및 ERK의 인산화를 유도한다. 화합물이 WiDr 세포에서 구성적 ERK 인산화를 억제하는지 여부를 결정하기 위해 AlphaLISA® SureFire® 기술 (Perkin Elmer p-ERK1/2 p-T202/Y204 검정 키트 ALSU-PERK-A10K)을 사용하여 테스트했다. 주요 절차는 HCT-116 세포 (위)와 본질적으로 동일하지만, 성장 배지 (이글 최소 필수 배지 (Sigma M2279)를 1x 글루타맥스 (Life Technologies 35050038), 1x 나트륨-피루베이트 (Sigma S8636) 및 10% 열 불활성화된 태아 소 혈청 (Sigma F9665))으로, 투여 배지 (이글 최소 필수 배지 (Sigma M2279)를 1x 글루타맥스 (Life Technologies 35050038), 1x 나트륨-피루베이트 (Sigma S8636) 및 1% 열 불활성화된 소 태아 혈청 (Sigma F9665))으로, 또한 시딩 밀도 (2시간: 웰당 50,000개의 세포; 24시간: 웰당 35,000개의 세포)로 조정하였다. 또한, 화합물은 10 μM를 최고 농도로 하여 1/2 로그 희석 간격으로 투여되었다.
HCT-116 AlphaLISA SureFire pERK1/2 세포 검정 (이량체)
인간 HCT-116 결장직장 암종 세포주 (ATCC CCL-247)는 KRASG13D 돌연변이를 내인성으로 발현하여 MAP 키나제 경로의 구성 활성화 및 ERK의 인산화를 유도한다. 1세대 RAF 억제제는 KRAS 돌연변이 종양에서 RAF 이량체 형성을 촉진하여 경로의 역설적 활성화를 유도할 수 있다. 화합물이 HCT-116 세포에서 이 문제를 우회하고 RAF 이량체를 억제할 수 있는지 여부를 결정하기 위해 AlphaLISA® SureFire® 기술 (Perkin Elmer p-ERK1/2 p-T202/Y204 검정 키트 ALSU-PERK-A10K)을 사용하여 테스트했다. 주요 절차는 위에서 설명한 것과 본질적으로 동일하며 다음과 같이 조정된다: 세포를 웰당 30,000 세포의 시딩 밀도로 시딩하였다. 2일 째 (투여 당일)에는 배지 변화를 수행하지 않았으며 세포에 1 μM의 엔코라페닙을 1시간 (37℃ 및 5% CO2에서) 동안 투여하여 RAF 이량체를 유도하고 역설적인 이량체 의존성 pERK 신호 전달을 촉진했다. 인큐베이션 후, 세포를 세척하고, 100 μl의 새로운 성장 배지를 첨가하고, 관심있는 화합물을 세포에 투여하여 10-점 용량 반응을 생성하고, 여기서 최고 농도는 10 μM이고 후속 농도는 1/2 로그 희석 간격이다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 또 다른 시간 동안 배양한 후 용해시키고 상기 기재된 바와 같이 pERK AlphaLISA® SureFire® 키트로 처리하였다.
A375 AlphaLISA SureFire pERK1/2 세포 검정 (단량체)
인간 A375 흑색종 세포주 (ATCC CRL-1619)는 BRAFV600E 돌연변이를 내인성으로 발현하여 MAP 키나제 경로의 구성적 활성화 및 ERK의 인산화를 유도한다. BRAFV600E 돌연변이 종양에서, BRAF는 ERK를 활성화하는 단량체로서 신호를 보낸다. 화합물이 A375 세포에서 BRAF 단량체를 억제할 수 있는지 여부를 결정하기 위해 AlphaLISA® SureFire® 기술 (Perkin Elmer p-ERK1/2 p-T202/Y204 검정 키트 ALSU-PERK-A10K)을 사용하여 테스트했다. 주요 절차는 HCT-116 세포에 대해 위에서 설명한 것과 본질적으로 동일하며 다음과 같이 조정된다: A375 세포를 4.5 g/L D-글루코오스 (Sigma D6546), 10% 열 불활성화된 태아 소 혈청 (Sigma F9665) 및 1% 나트륨-피루베이트 (Sigma S8636)를 함유하는 둘베코의 변형된 이글 배지에서 배양 및 투여하고 웰당 30,000개 세포의 시딩 밀도로 시딩했다. 10-점 용량 반응을 생성하기 위해 화합물을 투여하기 전에 배지 교환을 수행하지 않았으며, 여기서 최고 농도는 10 μM이고 후속 농도는 1/2 로그 희석 간격이었다. 이어서, 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 1시간 동안 인큐베이션한 후 용해시켰다.
HCT-116 CellTiter-Glo 3D 세포 증식 검정
인간 HCT-116 결장직장 암종 세포주 (ATCC CCL-247)는 KRASG13D 돌연변이를 내인성으로 발현하여 생존 및 증식 신호 전달을 향상시킨다. 화합물이 HCT-116 세포의 증식을 억제하는지 여부를 결정하기 위해 CellTiter-Glo® 3D 세포 생존 검정 키트 (Promega G9683)를 사용하여 테스트한다. 1일 째에, HCT-116 세포를 수확하고, 성장 배지 (글루타맥스 (Life Technologies 36600021) 및 10% 열 불활성화된 태아 소 혈청 (Sigma F9665)을 갖는 McCoys5A)에 재현탁시키고, 계수하였다. 세포를 코닝 7007 96-웰 투명 둥근 바닥 초저 부착 플레이트 (VWR 444-1020)의 각 웰에서 웰당 100 μl로 최종 밀도가 웰당 1000 세포가 되도록 플레이팅하였다. 세포는 전처리 및 후처리 판독을 위해 시딩되었다. 그런 다음 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 3일 (72 시간) 동안 배양하여 스페로이드를 형성하도록 했다. 72시간 후, 전처리를 위해 시딩된 플레이트를 30분 동안 실온으로 평형화되도록 인큐베이터로부터 제거한 후, CellTitre-Glo® 시약을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 300 rpm에서 진탕하고 5분 동안 실온에서 인큐베이션하고, 이어서 후술하는 바와 같이 Envision 판독기 (Perkin Elmer) 상에서 판독하기 전에 벤치탑 상에서 25분 동안 인큐베이션하였다. 같은 날, 후처리 판독을 위해 플레이팅된 세포에 화합물을 투여하여 9-점 용량 반응을 생성했으며, 여기서 최고 농도는 15 μM이고 다음 농도는 1/2 로그 희석 간격이었다. 이들 세포를 후속적으로 37℃ 및 5% CO2에서 추가 4일 (96시간) 동안 배양하였다. 4일 후, 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고 30분 동안 실온으로 평형을 이루도록 하고, 상기 언급된 바와 같이 CellTitre Glo® 시약으로 처리하였다. 이 방법은 웰에 존재하는 ATP의 정량화를 허용하며, 이는 3D 세포 배양에서 생존 가능한 - 따라서 대사적으로 활성인- 세포의 양에 정비례한다. CellTitre Glo® 시약은 세포를 용해시키고 루시페린과 루시퍼라제 (Ultra-GloTM 재조합 루시퍼라제)를 함유하고 있으며, 이는 ATP와 산소가 있는 상태에서 루시페린으로부터 생물발광을 낼 수 있다. 따라서 EnVision 판독기 (Perkin Elmer)에서 플레이트를 판독하고 발광 신호를 기록했다. 세포 증식은 투여 후 4일째에 전처리 판독을 기준으로 결정하였다. 모든 데이터는 Dotmatics 또는 GraphPad Prism 소프트웨어 패키지를 사용하여 분석되었다. 증식의 억제는 GI50값의 결정에 의해 평가되었고, 이는 DMSO 대조군과 비교할 때 세포 증식 수준을 50%까지 감소시키는데 필요한 화합물의 농도로서 정의된다.
WiDr CellTiter-Glo 3D 세포 증식 검정
인간 WiDr 결장직장 선암 세포주 (ATCC CCL-218)는 BRAFV600E 돌연변이를 내인성으로 발현하여 생존 및 증식 신호 전달을 향상시킨다. 화합물이 WiDr 세포의 증식을 억제하는지 여부를 결정하기 위해 HCT-116 세포에 대해 명시된 대로 CellTiter-Glo® 3D 세포 생존 검정 키트 (Promega G9683)를 사용하여 성장 배지를 다음과 같이 조정하여 테스트했다: 1x 글루타맥스 (Life Technologies 35050038), 1x 나트륨-피루베이트 (Sigma S8636) 및 10% 열 불활성화 태아 소 혈청 (Sigma F9665)을 갖는 이글 최소 필수 배지 (Sigma M2279).
마이크로솜 안정성 검정
안정성 연구는 기질 고갈 접근법을 사용하여 수동으로 수행되었다.　테스트 화합물은 0.5 mg.mL-1의 단백질 농도 및 1 μM의 최종 기질 농도에서 냉동 보존된 마우스 또는 인간 간 마이크로솜 (Corning)과 함께 37℃에서 인큐베이션되었다.　분취량을 정의된 시점에 인큐베이션으로부터 제거하고, 빙냉 유기 용매에 첨가하여 반응을 종결시켰다. 　화합물 농도는 LC-MS/MS 분석에 의해 결정하였다. 남아있는 화합물의 백분율의 자연 로그는 각 시점 및 결정된 기울기에 대해 플롯되었다. 반감기(t1/2) 및 CLint는 각각 수학식 1 및 수학식 2를 이용하여 계산하였다. 　데이터 분석은 엑셀 (마이크로소프트, 미국)을 이용하여 수행하였다.
t1/2 (분) = 0.693 /-기울기 (1)
CLint (μL/분/mg) = (LN (2) / t1/2 (분))*1000/마이크로솜 단백질 (mg/mL) (2)
HLM (인간 간 마이크로솜) 및 MLM (마우스 간 마이크로솜) 안정성 검정 결과는 표 1 내지 2에 기재되어 있다.
혈장 단백질 결합 검정
혈장 단백질 결합은 평형 투석법에 의해 결정하였. 미리 동결된 인간 또는 마우스 혈장 (Sera Labs) 중의 공지된 농도의 화합물 (5 μM)을 37℃에서 4시간 동안 RED 장치 (Life Technologies)를 사용하여 인산염 완충액에 대해 투석하였다. 투석막의 단백질 함유 (PC) 및 단백질 무함유 (PF) 측의 화합물 농도는 LC-MS/MS에 의해 결정되었고, %유리 화합물은 방정식 4에 의해 결정되었다. 　데이터 분석은 엑셀 (마이크로소프트, 미국)을 이용하여 수행하였다.
%유리 = (1-((PC-PF)/PC)) x 100　　 (4)
hPPB (인간 혈장 단백질 결합) 및 mPPB (마우스 혈장 단백질 결합) 결과는 표 1 내지 2에 기재되어 있다
FeSSIF 용해도 검정
FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF 분말 (Biorelevant.com) 및 pH 5 아세테이트 완충액을 사용하여 제조된 1mL의 공급 상태 모의 장액 (FeSSIF)을 화합물 1.0 mg에 첨가한 후 24시간 동안 인큐베이션했다 (Bioshake iQ, 650 rpm, 37℃). 　양압 하에서 여과한 후, 용액 중 화합물의 농도를 공지된 농도 (250μM)의 교정 표준에 대한 반응과 비교하여 LC-UV에 의해 평가하였다.　FeSSIF 용해도 결과는 표 1 내지 2에 기재되어 있다.
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
본원에서 논의된 간행물은 본 출원의 출원일 이전에 개시를 위해서만 제공된 것이다. 본원의 어떠한 내용도 본 발명이 선행 발명에 의해 그러한 공보에 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 발명은 이의 제안된 특정 실시양태와 관련하여 설명되었지만, 추가의 변형이 가능하다는 것이 이해될 것이며, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 공지된 또는 관례적인 관행 내에 있고 전술한 본질적인 특징 및 이하 첨부된 특허청구범위에 적용될 수 있는 바와 같이, 본 출원은 일반적으로 본 발명의 원리에 따르고 본 개시내용으로부터의 그러한 출발을 포함하는 본 발명의 임의의 변형, 용도 또는 적응을 포괄하기 위한 것으로 이해될 것이다.

Claims (66)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체로서,
    Figure pct00155

    여기서:
    고리 A는 고리 구성원으로서 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5-원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고;
    R1 또는 R2 중 하나는 치환된 C1-8 알킬, 비치환된 C5-8 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-8 할로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고, 다른 R1 또는 R2는 H이고;
    또는 대안적으로, R1 및 R2는, 이들이 부착된 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 0, 1, 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 포화, 부분 불포화, 또는 불포화 고리를 형성하고, 여기서 고리는 치환 또는 비치환되고;
    여기서 고리 A가 이미다졸인 경우, 치환된 아릴은
    Figure pct00156
    ,
    Figure pct00157
    ,
    Figure pct00158
    ,
    Figure pct00159
    , 또는
    Figure pct00160
    가 아니고;
    여기서 고리 A가 이미다졸인 경우, R1 및 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 비치환된 페닐 고리를 형성하지 않는, 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 고리 A가 이미다졸, 피라졸, 또는 트리아졸인, 화합물
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 A가
    Figure pct00161
    ,
    Figure pct00162
    , 또는
    Figure pct00163
    인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (I-A)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성질체로서,
    Figure pct00164

    여기서:
    R1 또는 R2 중 하나는 치환 또는 비치환된 C5-8 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-8 할로알킬, 치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고, 다른 R1 또는 R2는 H이고;
    또는 대안적으로, R1 및 R2는, 이들이 부착된 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 0, 1, 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 포화, 부분 불포화, 또는 불포화 고리를 형성하고, 여기서 고리는 치환 또는 비치환되고;
    상기 치환된 아릴은
    Figure pct00165
    ,
    Figure pct00166
    ,
    Figure pct00167
    , 또는
    Figure pct00168
    가 아니고;
    여기서 R1 및 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 비치환된 페닐을 형성하지 않는, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 치환기가 할로겐, -ORA, -NRARB, -SO2RC, -SORC, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 또는 -C(O)C1-6 알킬로부터 선택되고; 여기서:
    RA 및 RB는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    RC는 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    여기서, 알킬, 할로알킬 및 사이클로알킬 기는 -ORA, -CN, -SORC, -NRARB, 또는 -NRDRE로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    여기서 RD 및 RE는 이들이 부착된 N 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 고리를 형성하고; 여기서 포화 또는 부분 불포화 고리는 C1-6 알킬로 임의로 치환된, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 부착된 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 0, 1, 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 부분 불포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 여기서 고리는 치환되거나 비치환되는, 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 부착된 원자와 함께, 고리 내에 0 또는 1개의 질소 원자를 함유하는 6-원 부분 불포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 여기서 고리는 치환되거나 비치환되는, 화합물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 부착된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 페닐 고리 또는 치환 또는 비치환된 피리딜 고리를 형성하는, 화합물.
  9. 제6항 또는 제7항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 부착된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 테트라하이드로피리딜 고리를 형성하는, 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (I-B)의 구조를 갖거나, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성질체이고,
    Figure pct00169

    여기서 R1 또는 R2 중 하나는 치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
    여기서 치환된 아릴은
    Figure pct00170
    ,
    Figure pct00171
    ,
    Figure pct00172
    , 또는
    Figure pct00173
    가 아닌, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로아릴인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 치환된 페닐 또는 치환된 5- 또는 6-원 N-헤테로아릴인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 치환된 페닐, 치환된 피리딜, 치환된 피라졸, 치환된 피리미디닐, 또는 치환된 티오페닐인, 화합물.
  14. 제11항에 있어서, R1이 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 치환된 아릴 또는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 치환된 헤테로아릴인, 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R1이 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 치환 또는 비치환된 아릴인, 화합물.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 바이사이클릭 아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이 융합된 바이사이클릭 아릴 또는 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴인, 화합물.
  17. 제11항에 있어서, R1이 치환된 인다졸 또는 치환된 벤조이미다졸인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 N, O, 또는 S로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 헤테로사이클릴인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 치환 또는 비치환된 테트라하이드로피란인, 화합물.
  20. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 치환 또는 비치환된 C5-6 알킬인, 화합물.
  21. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 1 또는 2개의 치환기로 치환된, 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 치환기가 할로겐, -ORA, -NRARB, -SO2RC, -SORC, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 또는 -C(O)C1-6 알킬로부터 선택되고;
    여기서:
    RA 및 RB는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    RC는 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    여기서, 알킬, 할로알킬 및 사이클로알킬 기는 -ORA, -CN, -SORC, 또는 -NRARB로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되는, 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 치환기가 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -C(O)CH3, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -CH2NH2, -CH2NH(C1-3 알킬), 또는 -CH2N(C1-3 알킬)2로부터 선택되는, 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴 상의 치환기가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -C(O)CH3, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -CH2NH2, -CH2NH(C1-3 알킬), 또는 -CH2N(C1-3 알킬)2로부터 선택되는, 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 *로 표시된 탄소에서 (R) 또는 (S) 입체화학을 갖는, 화합물.
  26. 제1항에 있어서, 화합물이 표 A-1, 표 A-2, 또는 표 A-3으로부터 선택되거나, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체인, 화합물.
  27. 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체로서,
    Figure pct00174

    여기서:
    X1 및 X2는 각각 N 또는 CH이고;
    R1은 치환된 C1-8 알킬, 비치환된 C5-8 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-8 할로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R4는 -NRFC(O)R5, -NRFC(O)CH2R5, -NRFC(O)CH(CH3)R5, 또는 -NRFR5이고;
    R5는 알킬, 카르보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택된 치환 또는 비치환된 기이고;
    RF는 H 또는 C1-3 알킬인, 화합물.
  28. 제27항에 있어서, X1 및 X2 중 하나가 N인, 화합물.
  29. 제27항에 있어서, X1 및 X2는 둘 다 CH인, 화합물.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인, 화합물.
  31. 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 피리딜, 치환 또는 비치환된 피라졸, 치환 또는 비치환된 피리미디닐, 또는 치환 또는 비치환된 티오페닐인, 화합물.
  32. 제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -NHC(O)R5, -NHC(O)CH2R5, -NHC(O)CH(CH3)R5, 또는 -NHR5인, 화합물.
  33. 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 알킬, 3 내지 6원 카르보사이클릴, 페닐, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 또는 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택된 치환 또는 비치환된 기인, 화합물.
  34. 제27 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 피리딘, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 또는 트리아졸로부터 선택된 치환 또는 비치환된 기인, 화합물.
  35. 제27항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, RF가 H 또는 메틸인, 화합물.
  36. 제27항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 치환기가 할로겐, -ORA, -NRARB, -SO2RC, -SORC, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 또는 -C(O)C1-6 알킬로부터 선택되고;
    여기서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    RC는 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고; 여기서, 알킬, 할로알킬 및 사이클로알킬 기는 -ORA, -CN, -SORC, 또는 -NRARB로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되는, 화합물.
  37. 제27항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 치환기가 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -C(O)CH3, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -CH2NH2, -CH2NH(C1-3 알킬), 또는 -CH2N(C1-3 알킬)2로부터 선택되는, 화합물.
  38. 제27항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -CN, -OH, 또는 -NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물.
  39. 제27항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 *로 표시된 탄소에서 (R) 또는 (S) 입체화학을 갖는, 화합물.
  40. 제27항에 있어서, 화합물이 표 B로부터 선택되거나, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체인, 화합물.
  41. 하기 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체로서,
    Figure pct00175

    여기서:
    R6은 -C(O)NRFR5, -C(O)NRFCH2R5, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R5는 카르보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택된 치환 또는 비치환된 기이고;
    RF는 H 또는 C1-3 알킬인, 화합물.
  42. 제41항에 있어서, R6이 -C(O)NHR5 또는 -C(O)NHCH2R5인, 화합물.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서, R5가 치환 또는 비치환된 아릴인, 화합물.
  44. 제41항에 있어서, R6이 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인, 화합물.
  45. 제44항에 있어서, R6이 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 치환된 아릴 또는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 치환된 헤테로아릴인, 화합물.
  46. 제45항에 있어서, 바이사이클릭 아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이 융합된 바이사이클릭 아릴 또는 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴인, 화합물.
  47. 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 치환 또는 비치환된 인다졸 또는 치환 또는 비치환된 벤조이미다졸인, 화합물.
  48. 제41항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 치환기가 할로겐, -ORA, -NRARB, -SO2RC, -SORC, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 또는 -C(O)C1-6 알킬로부터 선택되고;
    여기서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    RC는 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고; 여기서, 알킬, 할로알킬 및 사이클로알킬 기는 -ORA, -CN, -SORC, 또는 -NRARB로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되는, 화합물.
  49. 제41항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 치환기가 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -C(O)CH3, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -CH2NH2, -CH2NH(C1-3 알킬), 또는 -CH2N(C1-3 알킬)2로부터 선택되는, 화합물.
  50. 제41항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
    여기서 치환기는 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -C(O)CH3, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -CH2NH2, -CH2NH(C1-3 알킬), -CH2N(C1-3 알킬)2, 임의로 치환된 페닐, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는, 화합물.
  51. 제41항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 치환기는 1개 또는 2개의 C1-3 알킬기로 치환된 페닐 또는 피라졸인, 화합물.
  52. 제41항에 있어서, 화합물이 표 C로부터 선택되거나, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체인, 화합물.
  53. 하기 구조를 갖는 화합물
    Figure pct00176
    또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  55. 제54항에 있어서, 추가의 치료제를 추가로 포함하는, 제약 조성물.
  56. 제55항에 있어서, 추가 치료제가 항증식성 또는 항신생물성 약물, 세포증식억제제, 항침습제, 성장인자 기능 억제제, 항혈관형성제, 스테로이드, 표적 치료제, 또는 면역치료제로부터 선택되는, 제약 조성물.
  57. 유효량의 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, RAF 키나제에 의해 조절되는 병태를 치료하는 방법.
  58. 제57항에 있어서, 병태가 하나 이상의 Raf 키나제의 억제에 의해 치료가능한 것인, 방법.
  59. 제57항 또는 제58항에 있어서, 병태가 암, 육종, 흑색종, 피부암, 혈액학적 종양, 림프종, 암종 또는 백혈병인, 방법.
  60. 제57항 또는 제58항에 있어서, 병태가 바렛 선암종; 담도암종; 유방암; 자궁 경부암; 담관암종; 중추 신경계 종양; 원발성 CNS 종양; 교모세포종, 성상세포종; 다형성 교모세포종; 상의세포종; 2차 CNS 종양 (중추 신경계 외부에서 기원하는 종양의 중추 신경계로의 전이); 뇌종양; 뇌 전이; 결장직장암; 대장 결장암종; 위암; 두경부의 암종; 두경부의 편평 세포 암종; 급성 림프모구성 백혈병; 급성 골수성 백혈병 (AML); 골수이형성 증후군; 만성 골수성 백혈병; 호지킨 림프종; 비호지킨 림프종; 거대 핵구성 백혈병; 다발성 골수종; 적혈구; 간세포 암종; 폐암; 소세포 폐암; 비-소세포 폐암; 난소암; 자궁내막암; 췌장암; 뇌하수체 선종; 전립선암; 신장암; 전이성 흑색종 또는 갑상선암인, 방법.
  61. 유효량의 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  62. 제61항에 있어서, 암이 BRAF 키나제의 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 것인, 방법.
  63. 제62항에 있어서, 암이 BRAFV600E 돌연변이를 포함하는 것인, 방법.
  64. 제62항에 있어서, 암이 흑색종, 갑상선암, 바렛 선암종, 담도암종, 유방암, 자궁경부암, 담관암, 중추신경계 종양, 교모세포종, 성상세포종, 상의세포종, 결장직장암, 대장 결장암, 위암, 두경부의 암종, 혈액암, 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 골수이형성 증후군, 만성 골수성 백혈병, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 거대 핵구성 백혈병, 다발성 골수종, 간세포 암종, 폐암, 난소암, 췌장암, 뇌하수체 선종, 전립선암, 신장암, 육종, 포도막 흑색종 또는 피부암인, 방법.
  65. 제63항에 있어서, 암이 BRAFV600E 흑색종, BRAFV600E 결장직장암, BRAFV600E 유두 갑상선암, BRAFV600E 저등급 장액성 난소암, BRAFV600E 신경교종, BRAFV600E 간담도암, BRAFV600E 털세포 백혈병, BRAFV600E 비소세포암, 또는 BRAFV600E 털모양 성상세포종인, 방법.
  66. 제61항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 결장직장암인, 방법.
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