CN116348465A - 稠合双环raf抑制剂的手性合成 - Google Patents

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CN116348465A CN202180064843.6A CN202180064843A CN116348465A CN 116348465 A CN116348465 A CN 116348465A CN 202180064843 A CN202180064843 A CN 202180064843A CN 116348465 A CN116348465 A CN 116348465A
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Abstract

本公开总体上涉及具有高对映体过量(％ee)的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的稠合双环Raf抑制剂对映异构体或药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体的改进的合成。本公开还涉及使用式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体治疗诸如包括结肠直肠癌在内的癌症的疾病的方法。

Description

稠合双环RAF抑制剂的手性合成
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年7月28日提交的美国临时申请号63/057,531的权益，所述临时申请的公开内容以引用的方式整体并入本文。
技术领域
本公开总体上涉及具有高对映体过量(％ee)的稠合双环Raf抑制剂对映异构体的改进合成。
背景技术
在超过三分之一的所有癌症中发现了通过RAS-RAF-MAPK途径导致不受控制的信号传导的突变。RAF激酶(A-RAF、B-RAF和C-RAF)是这种途径的组成部分，具有临床上常见的B-RAF突变。虽然大多数B-RAF V600E突变型皮肤癌对批准的B-RAF选择性药物敏感，但B-RAF V600E突变型结肠直肠癌由于其它RAF家族成员的功能而对作为单一疗法的这些剂出人意料地不敏感并且需要组合疗法。B-RAF选择性疗法未能显示针对非典型B-RAF(非V600E)、其它RAF和RAS驱动的肿瘤的临床益处。
美国专利号10,183,939公开了展示对B-RAF V600E和C-RAF的结合亲和力的外消旋Raf抑制剂，所述专利的公开内容以引用的方式整体并入本文。这些泛RAF抑制剂被鉴定为克服与临床上批准的B-RAF选择性药物相关的耐药性机制的有前景的候选物。然而，美国专利号10,183,939中没有描述选择性地合成Raf抑制剂的对映异构体的方法。
发明内容
本公开涉及一种合成式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体的方法，
Figure BDA0004138733410000021
其中：
R1选自取代的或未取代的：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
R2是H；
X1是N或CR8；
X2是N或CR9；
R6是氢、卤素、烷基、烷氧基、-NH2、-NRFC(O)R5、-NRFC(O)CH2R5、-NRFC(O)CH(CH3)R5或-NRFR5；
R7、R8和R9各自独立地是氢、卤素或烷基；
或者可替代地，R6和R8或R7和R9与它们所连接的原子一起形成含有0、1或2个选自N、O或S的杂原子的5或6元部分不饱和或不饱和环，其中所述环是取代的或未取代的；
R5是选自烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基的取代的或未取代的基团；并且
RF选自H或C1-3烷基。
所述方法包括：
a)使式1A化合物与(R)-6-羟基色满-3-甲酸或(S)-6-羟基色满-3-甲酸反应以提供化合物2A；
其中式2A化合物在由*指示的碳处具有(R)或(S)立体化学；
Figure BDA0004138733410000031
b)使化合物2A与式3A化合物或其盐反应，以提供式4A化合物；
其中式4A化合物在由*指示的碳处具有(R)或(S)立体化学；以及
Figure BDA0004138733410000032
c)在氨或铵盐存在下使步骤b)的式4A化合物环化以提供式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体。
Figure BDA0004138733410000033
本公开涉及一种合成式(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体的方法，
Figure BDA0004138733410000041
其中：
R3是卤素、-ORA、-NRARB、-SO2RC、-SORC、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基，其中所述烷基、卤代烷基和环烷基任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代：-ORA、-CN、-SORC或-NRARB；
RA和RB各自独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
RC选自C1-4烷基和C1-4卤代烷基；并且
n是0、1、2、3或4；
所述方法包括：
a)使5-氟-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1H)-酮与(R)-6-羟基色满-3-甲酸或(S)-6-羟基色满-3-甲酸反应，以提供(R)-6-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)色满-3-甲酸或(S)-6-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)色满-3-甲酸；
Figure BDA0004138733410000042
b)使(R)-6-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)色满-3-甲酸或(S)-6-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)色满-3-甲酸与2-氨基-1-苯基乙-1-酮或其药学上可接受的盐反应，以提供式4B化合物，
其中2-氨基-1-苯基乙-1-酮任选地被R3取代；并且
其中式4B化合物在由*指示的碳处具有(R)或(S)立体化学；以及
Figure BDA0004138733410000051
c)在氨或铵盐存在下使步骤b)的式4B化合物环化以提供式(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体。
Figure BDA0004138733410000052
在本文公开的合成方法的实施方案中，(R)-6-羟基色满-3-甲酸或(S)-6-羟基色满-3-甲酸通过6-羟基-2H-色烯-3-甲酸的手性氢化来制备。
Figure BDA0004138733410000053
在本文公开的合成方法的实施方案中，所述手性氢化在Ru或Rh催化剂和手性配体存在下进行。在实施方案中，Ru或Rh催化剂选自Ru(OAc)2、[RuCl2(p-cym)]2、Ru(COD)(Me-烯丙基)2、Ru(COD)(TF A)2、[Rh(COD)2]OTf或[Rh(COD)2]BF4。在实施方案中，所述Ru催化剂选自[RuCl2(p-cym)]2、Ru(COD)(Me-烯丙基)2或Ru(COD)(TFA)2。在实施方案中，所述手性配体选自(S)-或(R)-BINAP、(S)-或(R)-H8-BI NAP、(S)-或(R)-PPhos、(S)-或(R)-Xyl-PPhos、(S)-或(R)-PhanePhos、(S)-或(R)-Xyl-PhanePhos、(S,S)-Me-DuPhos、(R,R)-Me-DuPhos、(S,S)-iPr-DuPhos、(R,R)-iPr-DuPhos、(S,S)-NorPhos、(R,R)-NorPhos、(S,S)-BPPM或(R,R)-BPPM或Josiphos SL-J002-1。在实施方案中，所述手性配体选自(S)-或(R)-PhanePhos或(S)-或(R)-An-PhanePhos。
在本文公开的合成方法的实施方案中，所述手性氢化在手性Ru-络合物或手性-Rh络合物存在下进行。在实施方案中，所述手性Ru-络合物或所述手性Rh-络合物选自[(R)-Phanephos-RuCl2(p-cym)]、[(S)-Phanephos-RuCl2(p-cym)]、[(R)-An-Phanephos-RuCl2(p-cym)]、[(S)-An-Phanephos-RuCl2(p-cym)]、[(R)-BINAP-RuCl(p-cym)]Cl、[(S)-BINAP-RuCl(p-cym)]Cl、(R)-BINAP-Ru(OAc)2、(S)-BINAP-Ru(OAc)2、[(R)-Phanephos-Rh(COD)]BF4、[(S)-Phanephos-Rh(COD)]BF4、[(R)-Phane phos-Rh(COD)]OTf或[(S)-Phanephos-Rh(COD)]OTf。在实施方案中，所述手性Ru-络合物选自[(R)-Phanephos-RuCl2(p-cym)]、[(S)-Phaneph os-RuCl2(p-cym)]、[(R)-An-Phanephos-RuCl2(p-cym)]或[(S)-An-Phanephos-RuCl2(p-cym)]。
在本文公开的合成方法的实施方案中，所述手性氢化用在约25/1至约1,000/1范围内的底物/催化剂负载量进行。在实施方案中，所述底物/催化剂负载量在约200/1至约1,000/1的范围内。
在本文公开的合成方法的实施方案中，所述手性氢化在碱存在下进行。在实施方案中，所述碱是三乙胺、NaOMe或Na2CO3。在实施方案中，所述碱相对于6-羟基-2H-色烯-3-甲酸以约2.0、约1.9、约1.8、约1.7、约1.6、约1.5、约1.4、约1.3、约1.2、约1.1、约1.0、约0.9、约0.8、约0.7、约0.6、约0.5、约0.4、约0.3、约0.2或约0.1当量使用。
在本文公开的合成方法的实施方案中，所述手性氢化在约30℃至约50℃范围内的温度下进行。
在本文公开的合成方法的实施方案中，所述手性氢化在约0.2M至约0.8M范围内的6-羟基-2H-色烯-3-甲酸浓度下进行。
在本文公开的合成方法的实施方案中，所述手性氢化在约2巴至约30巴范围内的氢气压力下进行。在实施方案中，所述氢气压力在约3巴至约10巴的范围内。
在本文公开的合成方法的实施方案中，所述手性氢化在醇溶剂中进行。在实施方案中，所述溶剂是甲醇、乙醇或异丙醇。
在本文公开的合成方法的实施方案中，(R)-6-羟基色满-3-甲酸和(S)-6-羟基色满-3-甲酸具有至少90％的对映体过量。
在本文公开的合成方法的实施方案中，(R)-6-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)色满-3-甲酸和(S)-6-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)色满-3-甲酸具有至少90％的对映体过量。
在本文公开的合成方法的实施方案中，步骤b)的式4A化合物具有至少90％的对映体过量。
在本文公开的合成方法的实施方案中，步骤b)的式4B化合物具有至少90％的对映体过量。
在本文公开的合成方法的实施方案中，式(IIa)和(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体具有至少90％的对映体过量。
在本文公开的合成方法的实施方案中，式(Ia)和(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体具有至少90％的对映体过量。
在本文公开的合成方法的实施方案中，式(IIa)或(IIb)中的R3是卤素、C1-4烷基、-SO2(C1-4烷基)。在实施方案中，R3是F、Cl、Br或I。在实施方案中，n是0、1或2。
在本文公开的合成方法的实施方案中，式(Ia)或(Ib)中的R1是取代的或未取代的杂芳基。
在本文公开的合成方法的实施方案中，所述化合物选自
Figure BDA0004138733410000071
Figure BDA0004138733410000081
或其药学上可接受的盐或互变异构体。在本文公开的合成方法的实施方案中，所述化合物选自通过如本文公开的任何方法制备的化合物A-1-N-1或A-2-N-2或其药学上可接受的盐或互变异构体。
本公开涉及一种通过如本文公开的任何方法制备的式(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体。
本公开涉及一种通过如本文公开的任何方法制备的式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体。
本公开涉及通过如本文公开的任何方法制备的化合物A-1-N-1或A-2-N-2或其药学上可接受的盐或互变异构体。
本公开涉及化合物A-1-N-1或A-2-N-2，或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在本公开的化合物的实施方案中，所述化合物具有至少90％的对映体过量。在实施方案中，所述化合物具有至少95％的对映体过量。在实施方案中，所述化合物具有85％或更高的化学纯度。在实施方案中，所述化合物具有90％或更高的化学纯度。在实施方案中，所述化合物具有95％或更高的化学纯度。
本公开涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所公开的化合物中的任一种和药学上可接受的赋形剂或载体。
在所述药物组合物的实施方案中，所述组合物还包含另外的治疗剂。在实施方案中，所述另外的治疗剂选自抗增殖药物或抗肿瘤药物、细胞生长抑制剂、抗侵袭剂、生长因子功能抑制剂、抗血管生成剂、类固醇、靶向治疗剂或免疫治疗剂。
本公开涉及一种治疗由RAF激酶调节的疾患的方法，所述方法包括施用有效量的本文公开的任一种化合物。
在治疗方法的实施方案中，所述疾患可通过抑制一种或多种Raf激酶来治疗。在实施方案中，所述疾患选自癌症、肉瘤、黑素瘤、皮肤癌、血液肿瘤、淋巴瘤、癌或白血病。在实施方案中，所述疾患选自巴雷特腺癌(Barret's adenocarcinoma)；胆道癌；乳腺癌；宫颈癌；胆管癌；中枢神经系统肿瘤；原发性CNS肿瘤；成胶质细胞瘤、星形细胞瘤；多形性成胶质细胞瘤；室管膜瘤；继发性CNS肿瘤(起源于中枢神经系统以外的肿瘤转移至中枢神经系统)；脑肿瘤；脑转移；结肠直肠癌；大肠结肠癌；胃癌；头颈癌；头颈部鳞状细胞癌；急性成淋巴细胞性白血病；急性髓细胞性白血病(AML)；骨髓增生异常综合征；慢性髓细胞性白血病；霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤；成巨核细胞性白血病；多发性骨髓瘤；红白血病；肝细胞癌；肺癌；小细胞肺癌；非小细胞肺癌；卵巢癌；子宫内膜癌；胰腺癌；垂体腺瘤；前列腺癌；肾癌；转移性黑素瘤或甲状腺癌。
本公开涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括施用有效量的本文公开的任一种化合物。
在治疗癌症的方法的实施方案中，所述癌症包括BRAF激酶的至少一种突变。在实施方案中，所述癌症包括BRAFV600E突变。
在实施方案中，所述癌症选自黑素瘤、甲状腺癌、巴雷特腺癌、胆道癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管癌、中枢神经系统肿瘤、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、室管膜瘤、结肠直肠癌、大肠结肠癌、胃癌、头颈癌、血液癌症、白血病、急性成淋巴细胞性白血病、骨髓增生异常综合征、慢性髓细胞性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成巨核细胞性白血病、多发性骨髓瘤、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、垂体腺瘤、前列腺癌、肾癌、肉瘤、葡萄膜黑素瘤或皮肤癌。在实施方案中，所述癌症是BRAFV600E黑素瘤、BRAFV600E结肠直肠癌、BRAFV600E乳头状甲状腺癌、BRAFV600E低级别浆液性卵巢癌、BRAFV600E神经胶质瘤、BRAFV600E肝胆管癌、BRAFV600E毛细胞白血病、BRAFV600E非小细胞癌或BRAFV600E毛细胞型星形细胞瘤。在实施方案中，所述癌症是结肠直肠癌。
附图说明
图1示出对于化合物1与P1和/或P2的反应，在不同温度和底物浓度下[(S)-BINAP-RuCl(p-cym)]Cl催化剂的结果。(实施例1，部分C)。
图2示出对于表10中公开的反应，来自Endeavor软件的氢吸收记录。
图3A示出对于如表11条目1-2中公开的使用不同底物浓度的氢化反应，来自Endeavor软件的氢吸收记录的叠加。图3B示出图3A氢吸收记录，其中较低底物浓度的线(表11，条目2)在时间上(向右)迁移，使得第一个数据点与较高底物浓度反应对齐。
图3C示出来自表11条目1-3中公开的反应的氢吸收记录的叠加，其中对应于条目1和2的线在时间上迁移，使得第一个数据点与较高底物浓度反应对齐。
图3D示出来自表11条目1和4中公开的反应的氢吸收记录的叠加，其中对应于条目4的线在时间上迁移，使得第一个数据点与较高底物浓度反应对齐。
图4示出基于氢吸收记录，在Parr容器(较大规模)中进行的反应与Endeavor(小规模)中的反应的反应速率的比较。
图5示出基于氢吸收记录，在Parr容器(较大规模)中进行的反应与Endeavor(小规模)中的反应的反应速率的比较。
图6示出基于氢吸收记录，使用不同催化剂负载量(S/C 1,000/1对比S/C 200/1)的反应速率的比较。
图7示出化合物A-1和化合物A-2的手性LCMS色谱图。
图8A示出通过缓慢蒸发在乙腈中获得的化合物P2单晶的Ortep图像。图8B示出通过缓慢蒸发在THF/水中获得的化合物P2单晶的Ortep图像。
具体实施方式
所有出版物、专利和专利申请(包括其中的任何附图和附录)出于所有目的以全文引用的方式并入，其程度如同明确且单独指出每个单独的出版物、专利或专利申请、附图或附录出于所有目的以全文引用的方式并入一般。
定义
虽然认为本领域普通技术人员对以下术语是充分理解的，但阐述以下定义是为了便于解释本文公开的主题内容。
贯穿本说明书，术语“约”和/或“大约”可与数值和/或范围结合使用。术语“约”被理解为意指接近所述值的那些值。此外，应基于本文提供的术语“约”的定义来理解短语“小于约[一个值]”或“大于约[一个值]”。术语“约”和“大约”可互换使用。
贯穿本说明书，对于某些量提供数值范围。要理解的是，这些范围包括其中的所有子范围。因此，范围“50至80”包括其中所有可能的范围(例如，51-79、52-78、53-77、54-76、55-75、60-70等)。此外，给定范围内的所有值可以是由此涵盖的范围的端点(例如，范围50-80包括具有诸如55-80、50-75等的端点的范围)。
术语“一个/种(a/an)”是指一种或多种所述实体；例如，“一种Raf抑制剂”是指一种或多种Raf抑制剂或至少一种Raf抑制剂。因此，术语“一个/种(a/an)”、“一个/种或多个/种”和“至少一个/种”在本文中可互换使用。此外，由不定冠词“一个/种(a/an)”所指的“一种抑制剂”并不排除存在一种以上抑制剂的可能性，除非上下文明确要求存在一种且仅存在一种抑制剂。
如本文所用，如本说明书和权利要求书中所用的动词“包含”及其变化形式以其非限制性含义使用，意指包括所述词之后的物质，但不排除未具体提到的物质。本发明可合适地“包含”权利要求中描述的步骤、要素和/或试剂、“由权利要求中描述的步骤、要素和/或试剂组成”或“基本上由权利要求中描述的步骤、要素和/或试剂组成”。
进一步要注意的是，权利要求书可以被撰写为排除任何任选的要素。如此，这种陈述旨在用作结合权利要求要素的叙述使用诸如“单独”、“仅”等排他性术语或使用“负面”限制的前提基础。
术语“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐两者。药学上可接受的盐包括通过使充当碱的活性化合物与无机或有机酸反应以形成盐而得到的那些，例如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、甲酸、氢溴酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、水杨酸、扁桃酸、碳酸等的盐。本领域技术人员将进一步认识到，可通过使化合物与适当的无机或有机酸经由许多已知方法中的任何一种进行反应来制备酸加成盐。
术语“治疗”意指缓解、减弱、延迟、减轻、改善或控制受试者的疾患的至少一种症状中的一者或多者。术语“治疗”还可意指遏制、延迟发作(即在疾患的临床表现之前的时段)或降低疾患发展或恶化的风险中的一者或多者。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐含有至少一个不对称中心。具有一个不对称中心的本发明化合物产生对映异构体，其中绝对立体化学可表示为(R)-和(S)-，或(+)和(-)。当本发明的化合物具有多于两个不对称中心时，则所述化合物可以非对映异构体或其它立体异构形式存在。本公开旨在包括所有此类可能的异构体以及它们的外消旋和光学纯形式，无论它们是否在本文中有具体描述。光学活性的(+)和(-)、或(R)-和(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术例如色谱法和分步结晶拆分。用于制备/分离单独对映异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体进行手性合成或采用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。当本文所述的化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心时，并且除另有说明外，化合物旨在包括E和Z几何异构体两者。同样，也旨在包括所有互变异构形式。
“立体异构体”是指由通过相同的键键合的相同原子组成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本公开涵盖各种立体异构体及其混合物，并且包括“对映异构体”，其是指分子彼此为不可重叠的镜像的两种立体异构体。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移到同一分子的另一个原子上。本公开包括任何所述化合物的互变异构体。
“有效量”意指根据本发明的制剂的量，其在施用于患者以治疗状态、病症或疾患时足以实现这种治疗。“有效量”将根据活性成分、待治疗的状态、病症或疾患及其严重程度以及待治疗的哺乳动物的年龄、体重、身体状况和反应性而变化。
应用于剂量或量的术语“治疗有效的”是指化合物或药物制剂的量，其在对有需要的患者施用后足以导致所需的临床益处。
如本文所用，“受试者”可以是人、非人灵长类动物、哺乳动物、大鼠、小鼠、母牛、马、猪、绵羊、山羊、狗、猫等。受试者可疑似患有癌症或有患癌症的风险，所述癌症包括但不限于结肠直肠癌和黑素瘤。
“哺乳动物”包括人和家养动物如实验室动物(例如，小鼠、大鼠、猴、狗等)和家庭宠物(例如，猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔)以及非家养动物如野生动物等。
除另指出外，本文提到的所有重量百分比(即，“按重量计％”和“wt.％”和w/w)是相对于药物组合物的总重量测量的。
如本文所用，“基本上”或“基本”是指作用、特征、特性、状态、结构、物质或结果的完全或几乎完全的范围或程度。例如，“基本上”封闭的对象将意味着所述对象是完全封闭的或几乎完全封闭的。在一些情况下，偏离绝对完全性的确切允许程度可取决于具体的背景。然而，一般来说，完全的接近度将是具有如同与获得绝对和全部完成相同的总体结果。当用于否定性含义时，“基本上”的使用同样适用，是指完全或几乎完全缺乏作用、特征、特性、状态、结构、物质或结果。例如，“基本上不含”其它活性剂的组合物或者完全没有其它活性剂，或者几乎是完全没有其它活性剂，而效果与如同其完全没有其它活性剂相同。换言之，“基本上不含”某种成分或要素或另一种活性剂的组合物可仍然含有这种物质，只要其没有可测量的效果即可。
术语“卤基”是指卤素。特别地，所述术语是指氟、氯、溴和碘。
“烷基”或“烷基基团”是指完全饱和的直链或支链烃链基团，并且其通过单键与分子的其余部分连接。包括包含任意数目的碳原子(包括但不限于1至12)的烷基。包含至多12个碳原子的烷基是C1-C12烷基，包含至多10个碳原子的烷基是C1-C10烷基，包含至多6个碳原子的烷基是C1-C6烷基，并且包含至多5个碳原子的烷基是C1-C5烷基。C1-C5烷基包括C5烷基、C4烷基、C3烷基、C2烷基和C1烷基(即，甲基)。C1-C6烷基包括以上针对C1-C5烷基描述的所有部分，但还包括C6烷基。C1-C10烷基包括以上针对C1-C5烷基和C1-C6烷基描述的所有部分，但还包括C7、C8、C9和C10烷基。类似地，C1-C12烷基包括所有前述部分，但还包括C11和C12烷基。C1-C12烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。除非在说明书中另外具体说明，否则烷基可任选地被取代。
“环烷基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环完全饱和的烃基，其可包括具有三至二十个碳原子、优选具有三至十个碳原子的稠合或桥连的环体系，并且其通过单键与分子的其余部分连接。单环环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基包括例如金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除非在说明书中另外具体说明，否则环烷基可任选地被取代。
“卤代烷基”是指被一个或多个如上所定义的卤代基团取代的如上所定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。除非在说明书中另外具体说明，否则卤代烷基可任选地被取代。
“芳基”是指包含氢、6至18个碳原子和至少一个芳族环的烃环体系基团。出于本发明的目的，芳基可以是单环、双环、三环或四环环体系，其可包括稠合或桥连的环体系。芳基包括但不限于衍生自醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、
Figure BDA0004138733410000151
荧蒽、芴、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯(pleiadene)、芘和三亚苯的芳基。除非在说明书中另外具体说明，否则术语“芳基”旨在包括任选取代的芳基。
“杂环基”、“杂环状环”或“杂环”是指由二至十二个碳原子和一至六个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子组成的稳定的3至20元环基团。杂环基或杂环状环包括如下所定义的杂芳基。除非在说明书中另外具体说明，否则杂环基可以是单环、双环、三环或四环环体系，其可包括稠合或桥连的环体系；并且杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；并且杂环基可以是部分或完全饱和的。此类杂环基的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在说明书中另外具体说明，否则杂环基可任选地被取代。在实施方案中，杂环基、杂环状环或杂环是由二至十二个碳原子和一至六个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子组成的稳定的3至20元非芳族环基团。
“杂芳基”是指包含氢原子、一至十三个碳原子、一至六个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子和至少一个芳族环的5至20元环体系基团。出于本发明的目的，杂芳基可以是单环、双环、三环或四环环体系，其可包括稠合或桥连的环体系；并且杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。实例包括但不限于氮杂环庚三烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚三烯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂环庚三烯基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和苯硫基(即噻吩基)。除非在说明书中另外具体说明，否则杂芳基可任选地被取代。
本文所用的术语“取代的”意指任何上述基团(即，烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基羰基、硫代烷基、芳基、芳烷基、碳环基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基)，其中至少一个氢原子被与诸如但不限于以下的非氢原子的键置换：卤素原子，如F、Cl、Br和I；诸如羟基、烷氧基和酯基的基团中的氧原子；诸如硫醇基、硫代烷基、砜基、磺酰基和亚砜基的基团中的硫原子；诸如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺和烯胺的基团中的氮原子；诸如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基的基团中的硅原子；以及各种其它基团中的其它杂原子。“取代的”还意指任何上述基团，其中一个或多个氢原子被与杂原子的更高级的键(例如，双键或三键)置换，所述杂原子如氧代基、羰基、羧基和酯基中的氧；以及诸如亚胺、肟、腙和腈的基团中的氮。例如，“取代的”包括任何上述基团，其中一个或多个氢原子被-NRgRh、-NRgC(＝O)Rh、-NRgC(＝O)NRgRh、-NRgC(＝O)ORh、-NRgSO2Rh、-OC(＝O)NRgRh、-ORg、-SRg、-SORg、-SO2Rg、-OSO2Rg、-SO2ORg、＝NSO2Rg和-SO2NRgRh置换。“取代的还意指任何上述基团，其中一个或多个氢原子被-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORg、-C(＝O)NRgRh、-CH2SO2Rg、-CH2SO2NRgRh置换。在前述内容中，Rg和Rh是相同或不同的，并且独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基。“取代的”进一步意指任何上述基团，其中一个或多个氢原子被与氨基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、氧代基、硫代、卤基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基的键置换。此外，上述基团中的每一个也可任选地被上述基团中的一个或多个取代。
本发明化合物
本公开涉及具有式(I)的结构的泛RAF抑制剂或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，
Figure BDA0004138733410000181
其中R1或R2中的一个选自取代的或未取代的：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、杂环基或杂芳基，并且另一个R1或R2是H；
或者可替代地，R1和R2与它们所连接的原子一起形成含有0、1或2个选自N、O或S的杂原子的5或6元部分不饱和或不饱和环；
X1是N或CRAA；
X2是N或CRBB；
R6是氢、卤素、烷基、烷氧基、-NH2、-NRFC(O)R5、-NRFC(O)CH2R5、-NRFC(O)CH(CH3)R5或-NRFR5；
R7、R8和R9各自独立地是氢、卤素或烷基；
或者可替代地，R6和R8或R7和R9与它们所连接的原子一起形成含有0、1或2个选自N、O或S的杂原子的5或6元部分不饱和或不饱和环，其中所述环是取代的或未取代的；
R5是选自烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基的取代的或未取代的基团；并且
RF选自H或C1-3烷基。
在实施方案中，式(I)化合物具有以下立体化学：
Figure BDA0004138733410000191
在实施方案中，式(I)化合物具有如式(Ib)中所示的立体化学。
在式(I)化合物的实施方案中，R1和R2被卤基、-ORA、-NRARB、-SO2RC、-SORC、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基取代，其中所述烷基、卤代烷基和环烷基任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代：-ORA、-CN、-SORC或-NRARB；
其中RA和RB各自独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；并且
其中RC选自C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的实施方案中，R1或R2中的一个选自取代的或未取代的：苯基，含有1或2个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基，或具有8、9或10个环成员的稠合双环。在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的实施方案中，R1或R2中的一个是苯基或含有1或2个杂原子的5,6-元杂芳基。在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的实施方案中，R1或R2中的一个是苯基、吡啶基、咪唑、吡唑、噻吩，
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的实施方案中，R1或R2中的一个是具有8、9或10个环成员的稠合双环，其中0、1、2或3个环原子是选自N、O或S的杂原子。在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的实施方案中，R1或R2中的一个是具有8、9或10个环成员的稠合双环，其中0、1、2或3个环原子是选自N、O或S的杂原子，并且其中两个稠环都是芳族环，或者一个环是芳族环并且另一个环是非芳族环。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的实施方案中，R1和R2一起形成苯环(与式(I)中绘制的咪唑环形成苯并咪唑)，所述苯环任选地被取代。在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的实施方案中，R1和R2一起形成含有一个选自N、S或O的杂原子的5或6元环，其任选地被取代。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的实施方案中，R6和R8与它们所连接的原子一起形成含有0、1或2个选自N、O或S的杂原子的5或6元部分不饱和或不饱和环，其中所述环是取代的或未取代的。在实施方案中，R7和R9与它们所连接的原子一起形成含有0、1或2个选自N、O或S的杂原子的5或6元部分不饱和或不饱和环，其中所述环是取代的或未取代的。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的实施方案中，R6和R8与它们所连接的原子一起形成含有1或2个选自N、O或S的杂原子的5或6元部分不饱和或不饱和环，其中所述环是取代的或未取代的。在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的实施方案中，R6和R8与它们所连接的原子一起形成含有氮原子作为环成员的5或6元部分不饱和或不饱和环，其中所述环是取代的或未取代的。在实施方案中，环被氧代基取代。在实施方案中，R7和R9两者均是氢。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的实施方案中，R6和R8与它们所连接的环一起形成
Figure BDA0004138733410000201
在实施方案中，X2是CH；R7是H；并且R6和R8与它们所连接的环一起形成
Figure BDA0004138733410000211
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的实施方案中，R6是卤素或C1-C3烷基。在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的实施方案中，R6是-NHC(O)R5、-NHC(O)CH2R5、-NHC(O)CH(CH3)R5或-NHR5。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的实施方案中，R7、R8和R9各自独立地为氢或甲基。在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的实施方案中，R7、R8和R9各自独立地为氢。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的实施方案中，R5是选自烷基、3-6元碳环基、苯基、3-6元杂环基或5-6元杂芳基的取代的或未取代的基团。在实施方案中，R5是选自甲基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、吡啶、噻唑、咪唑、吡唑或三唑的取代的或未取代的基团。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的实施方案中，RF是H或甲基。在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的实施方案中，RF是H。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的实施方案中，X1和X2中的一个是N。在实施方案中，X1是N并且X2是CH。在实施方案中，X2是N并且X1是CH。在实施方案中，X1和X2两者均是CH。
在实施方案中，式(I)化合物具有式(II)的结构或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体：
Figure BDA0004138733410000212
其中，R3是卤素、-ORA、-NRARB、-SO2RC、-SORC、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基，其中所述烷基、卤代烷基和环烷基任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代：-ORA、-CN、-SORC或-NRARB；
其中RA和RB各自独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
其中RC选自C1-4烷基和C1-4卤代烷基；并且
n是0、1、2、3或4。
在实施方案中，式(II)化合物具有以下立体化学：
Figure BDA0004138733410000221
在实施方案中，式(II)化合物具有如式(IIb)中所示的立体化学。
在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物的实施方案中，n是0、1、2或3。在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物的实施方案中，n是0、1或2。在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物的实施方案中，n是0或1。在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物的实施方案中，n是1。
在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物的实施方案中，R3是卤素、C1-4烷基、-SO2(C1-4烷基)。在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物的实施方案中，R3是卤素。在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物的实施方案中，R3是F。
在实施方案中，式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体在用*标记的碳处具有(S)-立体化学。在实施方案中，在用*标记的碳处具有(S)-立体化学的式(I)或(II)化合物具有大于80％对映体过量(ee或e.e.)、大于85％ee、大于90％ee或大于95％ee。在实施方案中，在用*标记的碳处具有(S)-立体化学的式(I)或(II)化合物具有大于80％ee、81％ee、82％ee、83％ee、84％ee、85％ee、86％ee、87％ee、88％ee、89％ee、90％ee、91％ee、92％ee、93％ee、94％ee或95％ee，包括其间的所有值。
在实施方案中，式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体在用*标记的碳处具有(R)-立体化学。在实施方案中，在用*标记的碳处具有(R)-立体化学的式(I)或(II)化合物具有大于80％对映体过量(ee)、大于85％ee、大于90％ee或大于95％ee。在实施方案中，在用*标记的碳处具有(R)-立体化学的式(I)或(II)化合物具有大于80％ee、81％ee、82％ee、83％ee、84％ee、85％ee、86％ee、87％ee、88％ee、89％ee、90％ee、91％ee、92％ee、93％ee、94％ee或95％ee，包括其间的所有值。
在实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐具有大于80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的化学纯度，包括其间的所有值。
在一个实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)化合物选自表A，或其药学上可接受的盐或互变异构体。在一个实施方案中，式(Ia)或(Ib)化合物选自化合物A-1、A-2、B-1或B-2，或其药学上可接受的盐或互变异构体。
表A
Figure BDA0004138733410000241
/>
Figure BDA0004138733410000251
/>
Figure BDA0004138733410000261
/>
Figure BDA0004138733410000271
/>
Figure BDA0004138733410000281
/>
Figure BDA0004138733410000291
本发明化合物的手性合成
本公开涉及式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体的手性合成。
在实施方案中，手性合成使用(S)-6-羟基色满-3-甲酸或(R)-6-羟基色满-3-甲酸。在实施方案中，手性合成中使用的(S)-6-羟基色满-3-甲酸或(R)-6-羟基色满-3-甲酸具有至少85％、至少90％或至少95％的对映体过量。在实施方案中，手性合成中使用的(S)-6-羟基色满-3-甲酸或(R)-6-羟基色满-3-甲酸具有约80％ee、81％ee、82％ee、83％ee、84％ee、85％ee、86％ee、87％ee、88％ee、89％ee、90％ee、91％ee、92％ee、93％ee、94％ee或95％ee的对映体过量，包括其间的所有值。
Figure BDA0004138733410000301
在实施方案中，(S)-6-羟基色满-3-甲酸或(R)-6-羟基色满-3-甲酸如方案1中所示通过手性氢化由6-羟基-2H-色烯-3-甲酸制备。在实施方案中，手性氢化使用过渡金属催化剂。在实施方案中，手性氢化使用Ru或Rh催化剂。在实施方案中，手性氢化使用选自Ru(OAc)2、[RuCl2(p-cym)]2、Ru(COD)(Me-烯丙基)2或Ru(COD)(TFA)2的Ru催化剂。在实施方案中，Ru催化剂选自[RuCl2(p-cym)]2、Ru(COD)(Me-烯丙基)2或Ru(COD)(TFA)2。在n个实施方案中，手性氢化使用选自[Rh(COD)2]OTf或[Rh(COD)2]BF4的Rh催化剂。
方案1.
Figure BDA0004138733410000302
在实施方案中，手性氢化使用手性配体。在实施方案中，手性膦配体。在实施方案中，手性配体选自表B或其相反的手性配体(即，当表B列出(S)-PhanePhos时，公开内容明确包括相反的手性配体(R)-PhanePhos)。在实施方案中，手性配体选自表4A或表5，或其相反的手性配体。
在实施方案中，方案1的手性氢化使用(R)-PhanePhos与催化剂的组合。在实施方案中，方案1的手性氢化使用(R)-PhanePhos与Ru催化剂的组合。在实施方案中，方案1的手性氢化使用(R)-PhanePhos与[RuCl2(p-cym)]2。
表B.手性配体
Figure BDA0004138733410000311
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Figure BDA0004138733410000321
在手性氢化的实施方案中，手性配体选自(S)-或(R)-BINAP、(S)-或(R)-H8-BINAP、(S)-或(R)-PPhos、(S)-或(R)-Xyl-PPhos、(S)-或(R)-PhanePhos、(S)-或(R)-Xyl-PhanePhos、(S,S)-Me-DuPhos、(R,R)-Me-DuPhos、(S,S)-iPr-DuPhos、(R,R)-iPr-DuPhos、(S,S)-NorPhos、(R,R)-NorPhos、(S,S)-BPPM或(R,R)-BPPM、Josiphos SL-J002-1。在实施方案中，手性配体是(S)-或(R)-PhanePhos或(S)-或(R)-An-PhanePhos。在实施方案中，手性配体是(S)-或(R)-PhanePhos。在实施方案中，手性配体是(R)-PhanePhos。
在手性氢化的实施方案中，使用金属催化剂前体和手性配体来原位形成手性金属络合物。在实施方案中，金属催化剂前体选自本文公开的Rh或Ru催化剂中的任一种，并且手性配体选自本文公开的手性配体中的任一种。在实施方案中，金属催化剂前体是Ru(OAc)2、[RuCl2(p-cym)]2、Ru(COD)(Me-烯丙基)2或Ru(COD)(TFA)2，并且手性配体是(S)-或(R)-PhanePhos或(S)-或(R)-An-PhanePhos。在实施方案中，金属催化剂前体是[RuCl2(p-cym)]2、Ru(COD)(Me-烯丙基)2或Ru(COD)(TFA)2，并且手性配体是(S)-或(R)-PhanePhos。在实施方案中，金属催化剂前体和手性配体以在约1:2至约1:1范围内的比率使用，包括其间的所有值和范围。在实施方案中，金属催化剂前体和手性配体以在约1:1至约1:1.5范围内的比率使用，包括其间的所有值和范围。在实施方案中，金属催化剂前体和手性配体以约1:1、约1:1.1、约1:1.2、约1:1.3、约1:1.4或约1:1.5的比率使用。
在实施方案中，金属催化剂前体是[RuCl2(p-cym)]2，并且手性配体是(R)-PhanePhos。在实施方案中，金属催化剂前体和手性配体以在约1:2至约1:1范围内的比率使用，包括其间的所有值和范围。在实施方案中，金属催化剂前体和手性配体以约1:2的比率使用。
在实施方案中，金属催化剂前体和手性配体预混合以在开始氢化反应之前预先形成手性金属络合物。在实施方案中，预先形成的手性金属络合物选自[(R)-Phanephos-RuCl2(p-cym)]、[(S)-Phanephos-RuCl2(p-cym)]、[(R)-An-Phanephos-RuCl2(p-cym)]、[(S)-An-Phanephos-RuC l2(p-cym)]、[(R)-BINAP-RuCl(p-cym)]Cl、[(S)-BINAP-RuCl(p-cym)]Cl、(R)-BINAP-Ru(OAc)2、(S)-BINAP-Ru(OAc)2、[(R)-Phanephos-Rh(CO D)]BF4、[(S)-Phanephos-Rh(COD)]BF4、[(R)-Phanephos-Rh(COD)]OTf或[(S)-Phanephos-Rh(COD)]OTf。在实施方案中，预形成的手性金属络合物是[(R)-Phanephos-RuCl2(p-cym)]、[(S)-Phanephos-RuCl2(p-cy m)]、[(R)-An-Phanephos-RuCl2(p-cym)]或[(S)-An-Phanephos-RuCl2(p-cym)]。在实施方案中，预形成的手性金属络合物是[(R)-Phanephos-Ru Cl2(p-cym)]或[(S)-Phanephos-RuCl2(p-cym)]。
在实施方案中，金属催化剂前体和手性配体不需要预混合来在开始氢化反应之前预先形成手性金属络合物。
在手性氢化的实施方案中，使用在约20/1(底物/催化剂＝S/C)至约2,000/1范围内的催化剂负载量，包括其间的所有值和范围。在实施方案中，催化剂负载量(S/C)在约25/1至约1,000/1的范围内，包括其间的所有值和范围。在实施方案中，催化剂负载量(S/C)在约200/1至约1,000/1的范围内，包括其间的所有值和范围。在实施方案中，催化剂负载量(S/C)是约25/1、约50/1、约100/1、约150/1、约200/1、约250/1、约300/1、约350/1、约400/1、约450/1、约500/1、约550/1、约600/1、约650/1、约700/1、约750/1、约800/1、约850/1、约900/1、约950/1、约1,000/1、约1,100/1、约1,200/1、约1,300/1、约1,400/1、约1,500/1、约1,600/1、约1,700/1、约1,800/1、约1,900/1或约2,000/1，包括其间的所有值。在实施方案中，催化剂负载量(S/C)在约200/1至约500/1的范围内，包括其间的所有值和范围。在实施方案中，催化剂负载量(S/C)在约300/1至约350/1的范围内，包括其间的所有值和范围。在实施方案中，催化剂负载量(S/C)在约320/1至约330/1的范围内，包括其间的所有值和范围。
在手性氢化的实施方案中，使用碱。在实施方案中，碱选自胺。在实施方案中，碱选自三乙胺、NaOMe或Na2CO3。在实施方案中，碱是三乙胺。在实施方案中，碱以相对于6-羟基-2H-色烯-3-甲酸≤2当量使用。在实施方案中，碱以相对于6-羟基-2H-色烯-3-甲酸≤2当量使用。在实施方案中，碱以相对于6-羟基-2H-色烯-3-甲酸约1.5当量使用。
在手性氢化的实施方案中，碱以相对于6-羟基-2H-色烯-3-甲酸亚化学计量的量使用。在一个实施方案中，碱以相对于6-羟基-2H-色烯-3-甲酸约0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2或0.1当量使用，包括其间的所有值。在一个实施方案中，碱以相对于6-羟基-2H-色烯-3-甲酸约0.1当量使用。
在手性氢化的实施方案中，反应在约25℃至约70℃范围内的温度下进行，包括其间的所有值和范围。在实施方案中，手性氢化，反应在约25℃至约70℃范围内的温度下进行，包括其间的所有值和范围。在实施方案中，手性氢化，反应在约30℃至约40℃范围内的温度下进行，包括其间的所有值和范围。在实施方案中，手性氢化，反应在约30℃至约40℃下进行。在实施方案中，手性氢化，反应在约40℃下进行。
在手性氢化的实施方案中，底物浓度([S]，即，6-羟基-2H-色烯-3-甲酸的浓度)在约0.01M至约5M的范围内，包括其间的所有值和范围。在实施方案中，[S]在约0.1M至约1M的范围内，包括其间的所有值和范围。在实施方案中，[S]在约0.2M至约0.8M的范围内，包括其间的所有值和范围。在实施方案中，[S]是约0.2M、0.3M、0.4M、0.5M、0.6M、0.7M或0.8M，包括其间的所有值。在实施方案中，[S]是约0.5M。
在手性氢化的实施方案中，H2的压力在约1巴至约50巴的范围内，包括其间的所有值和范围。在实施方案中，H2的压力在约2巴至约30巴的范围内，包括其间的所有值和范围。在实施方案中，H2的压力在约3巴至约10巴的范围内，包括其间的所有值和范围。在实施方案中，H2的压力在约5巴至约6巴的范围内。在实施方案中，H2的压力是约5巴。
在手性氢化的实施方案中，溶剂是质子溶剂。在手性氢化的实施方案中，溶剂是醇溶剂。在手性氢化的实施方案中，溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇或其氟化变体(如三氟乙醇)。在手性氢化的实施方案中，溶剂是甲醇。在手性氢化的实施方案中，溶剂是乙醇。
在手性氢化的实施方案中，为了实现(S)-6-羟基色满-3-甲酸或(R)-6-羟基色满-3-甲酸的高％ee，需要没有污染物的惰性容器。在实施方案中，为了实现产物的高％ee，容器应不含金属沉积物污染物。
在方案1的手性氢化的实施方案中，(S)-6-羟基色满-3-甲酸或(R)-6-羟基色满-3-甲酸的手性纯度大于约90％。在实施方案中，(S)-6-羟基色满-3-甲酸或(R)-6-羟基色满-3-甲酸的手性纯度大于约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％或约96％。在实施方案中，(S)-6-羟基色满-3-甲酸或(R)-6-羟基色满-3-甲酸的手性纯度大于约95％。
在实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体的手性合成包括标记为方案2A的反应步骤，其中X1、X2、R6和R7如本文所描述。
方案2A
Figure BDA0004138733410000361
在实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体的手性合成包括标记为方案2B的反应步骤。
方案2B.
Figure BDA0004138733410000371
在方案2A或2B的实施方案中，(S)-6-羟基色满-3-甲酸或(R)-6-羟基色满-3-甲酸具有至少85％、至少90％、至少95％或至少98％的对映体过量。
在方案2A或2B的实施方案中，当使用(R)-6-羟基色满-3-甲酸时，(R)-6-羟基色满-3-甲酸的立体化学保留在产物(例如，(3R)-6-[(7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸)中。在方案2A或2B的实施方案中，当使用(S)-6-羟基色满-3-甲酸时，(S)-6-羟基色满-3-甲酸的立体化学保留在产物(例如，(3S)-6-[(7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸)中。
在方案2A或2B的实施方案中，使用(R)-6-羟基色满-3-甲酸提供作为(R)异构体的产物。在方案2B的实施方案中，使用(R)-6-羟基色满-3-甲酸提供(3R)-6-[(7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸。在实施方案中，通过方案B反应制备的(3R)-6-[(7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸的手性纯度在所述反应中使用的(R)-6-羟基色满-3-甲酸的手性纯度的10％以内。在实施方案中，通过方案B反应制备的(3R)-6-[(7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸的手性纯度在所述反应中使用的(R)-6-羟基色满-3-甲酸的手性纯度的5％以内。在实施方案中，当由手性纯度大于90％的(R)-6-羟基色满-3-甲酸制备时，通过方案B反应制备的(3R)-6-[(7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸的手性纯度大于90％。在实施方案中，当由手性纯度大于95％的(R)-6-羟基色满-3-甲酸制备时，通过方案B反应制备的(3R)-6-[(7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸的手性纯度大于95％。在实施方案中，当由手性纯度大于约98％的(R)-6-羟基色满-3-甲酸制备时，通过方案B反应制备的(3R)-6-[(7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸的手性纯度大于约98％。
在方案2A或2B的实施方案中，使用(S)-6-羟基色满-3-甲酸提供作为(S)异构体的产物。在方案2B的实施方案中，使用(S)-6-羟基色满-3-甲酸提供(3S)-6-[(7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸。在实施方案中，通过方案B反应制备的(3S)-6-[(7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸的手性纯度在所述反应中使用的(S)-6-羟基色满-3-甲酸的手性纯度的10％以内。在实施方案中，通过方案B反应制备的(3S)-6-[(7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸的手性纯度在所述反应中使用的(S)-6-羟基色满-3-甲酸的手性纯度的5％以内。在实施方案中，当由手性纯度大于90％的(S)-6-羟基色满-3-甲酸制备时，通过方案B反应制备的(3S)-6-[(7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸的手性纯度大于90％。在实施方案中，当由手性纯度大于95％的(S)-6-羟基色满-3-甲酸制备时，通过方案B反应制备的(3S)-6-[(7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸的手性纯度大于95％。在实施方案中，当由手性纯度大于约98％的(S)-6-羟基色满-3-甲酸制备时，通过方案B反应制备的(3S)-6-[(7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸的手性纯度大于约98％。
在方案2A或2B的实施方案中，使用碱。在实施方案中，碱是碳酸钾。在实施方案中，碱是磷酸三钾(K3PO4)。
在方案2A或2B的实施方案中，将反应物加热至约30℃至约150℃范围内的温度，包括其间的所有值和范围。在实施方案中，将方案2A或2B的反应物加热至约75℃至约150℃范围内的温度，包括其间的所有值和范围。在实施方案中，将方案2A或2B的反应物加热至约80℃至约120℃范围内的温度，包括其间的所有值和范围。在实施方案中，将方案2A或2B的反应物加热至约90℃至约110℃范围内的温度，包括其间的所有值和范围。
在实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体的手性合成包括标记为方案3A的反应步骤。
方案3A
Figure BDA0004138733410000391
在方案3A的实施方案中，式2A化合物在用*标记的位置处具有(R)或(S)立体化学。在方案3A的实施方案中，式2A化合物具有至少85％、至少90％、至少95％或至少98％的对映体过量。
在实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体的手性合成包括标记为方案3B的反应步骤。
方案3B.
Figure BDA0004138733410000392
在实施方案中，式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体的手性合成包括标记为方案3C的反应步骤。
方案3C.
Figure BDA0004138733410000401
在方案3B或方案3C的实施方案中，化合物3在用*标记的位置处具有(R)或(S)立体化学。在方案3A或方案3B的实施方案中，化合物3具有至少85％、至少90％、至少95％或至少98％的对映体过量。
在方案3A、方案3B或方案3C的实施方案中，反应在丙基膦酸酐(T3P)和N,N-二异丙基乙胺存在下进行。在方案3A或方案3B的实施方案中，化合物3A可呈盐形式，如盐酸盐。在方案3C的实施方案中，化合物3B可呈盐形式，如盐酸盐。
在方案3C的实施方案中，化合物3B是2-(4-氟苯基)-2-氧代乙烷-1-氯化铵。
在实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体的手性合成包括标记为方案4A的反应步骤。
方案4A
Figure BDA0004138733410000402
在实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体的手性合成包括标记为方案4B的反应步骤。
方案4B
Figure BDA0004138733410000411
在方案4A或4B的实施方案中，式4A化合物在用*标记的位置处具有(R)或(S)立体化学。在方案4A或4B的实施方案中，式4A化合物具有至少85％、至少90％、至少95％或至少98％的对映体过量。
在方案4A或4B的实施方案中，当化合物4A的立体化学保留在产物中时。在方案4A或4B的实施方案中，当使用化合物4A的(S)对映异构体时，获得式(Ia)化合物。在方案4A或4B的实施方案中，当使用化合物4A的(R)对映异构体时，获得式(Ib)化合物。
在实施方案中，通过方案4A或4B反应制备的式(Ia)化合物的手性纯度在所述反应中使用的化合物4A的(S)对映异构体的手性纯度的10％以内。在实施方案中，通过方案4A或4B反应制备的式(Ia)化合物的手性纯度在所述反应中使用的化合物4A的(S)对映异构体的手性纯度的5％以内。在实施方案中，当由手性纯度大于90％的化合物4A的(S)对映异构体制备时，通过方案4A或4B反应制备的式(Ia)化合物的手性纯度大于90％。在实施方案中，当由手性纯度大于95％的化合物4A的(S)对映异构体制备时，通过方案4A或4B反应制备的式(Ia)化合物的手性纯度大于95％。在实施方案中，当由手性纯度大于98％的化合物4A的(S)对映异构体制备时，通过方案4A或4B反应制备的式(Ia)化合物的手性纯度大于98％。
在实施方案中，通过方案4A或4B反应制备的式(Ib)化合物的手性纯度在所述反应中使用的化合物4A的(R)对映异构体的手性纯度的10％以内。在实施方案中，通过方案4A或4B反应制备的式(Ib)化合物的手性纯度在所述反应中使用的化合物4A的(R)对映异构体的手性纯度的5％以内。在实施方案中，当由手性纯度大于90％的化合物4A的(R)对映异构体制备时，通过方案4A或4B反应制备的式(Ib)化合物的手性纯度大于90％。在实施方案中，当由手性纯度大于95％的化合物4A的(R)对映异构体制备时，通过方案4A或4B反应制备的式(Ib)化合物的手性纯度大于95％。在实施方案中，当由手性纯度大于98％的化合物4A的(R)对映异构体制备时，通过方案4A或4B反应制备的式(Ib)化合物的手性纯度大于98％。
在方案4A或4B的实施方案中，反应在氨或铵盐存在下进行。在实施方案中，铵盐是乙酸铵、三氟乙酸铵、碳酸铵、碳酸氢铵或氯化铵。在一些实施方案中，铵盐是乙酸铵。在方案4A或4B的实施方案中，反应在NH4OAc存在下进行。在方案4A或4B的实施方案中，反应在乙酸中进行。在方案4A或4B的实施方案中，反应在约30℃至约150℃范围内的温度下进行，包括其间的所有值和范围。在方案4A或4B的实施方案中，反应在约60℃至约120℃范围内的温度下进行，包括其间的所有值和范围。在方案4A或4B的实施方案中，反应在约80℃至约100℃范围内的温度下进行，包括其间的所有值和范围。在方案4A或4B的实施方案中，反应在约90℃的温度下进行。
在实施方案中，式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体的手性合成包括标记为方案4C的反应步骤。
方案4C.
Figure BDA0004138733410000421
在方案4C的实施方案中，式4B化合物在用*标记的位置处具有(R)或(S)立体化学。在方案4C的实施方案中，式4B化合物具有至少85％、至少90％或至少95％的对映体过量。
在方案4C的实施方案中，当化合物4B的立体化学保留在产物中时。在方案4C的实施方案中，当使用化合物4B的(S)对映异构体时，获得式(IIa)化合物。在方案4C的实施方案中，当使用化合物4B的(R)对映异构体时，获得式(IIb)化合物。
在实施方案中，通过方案4C反应制备的式(IIa)化合物的手性纯度在所述反应中使用的化合物4B的(S)对映异构体的手性纯度的10％以内。在实施方案中，通过方案4C反应制备的式(IIa)化合物的手性纯度在所述反应中使用的化合物4B的(S)对映异构体的手性纯度的5％以内。在实施方案中，当由手性纯度大于90％的化合物4B的(S)对映异构体制备时，通过方案4C反应制备的式(IIa)化合物的手性纯度大于90％。在实施方案中，当由手性纯度大于95％的化合物4B的(S)对映异构体制备时，通过方案4C反应制备的式(IIa)化合物的手性纯度大于95％。在实施方案中，当由手性纯度大于98％的化合物4B的(S)对映异构体制备时，通过方案4C反应制备的式(IIa)化合物的手性纯度大于98％。
在实施方案中，通过方案4C反应制备的式(IIb)化合物的手性纯度在所述反应中使用的化合物4B的(R)对映异构体的手性纯度的10％以内。在实施方案中，通过方案4C反应制备的式(IIb)化合物的手性纯度在所述反应中使用的化合物4B的(R)对映异构体的手性纯度的5％以内。在实施方案中，当由手性纯度大于90％的化合物4B的(R)对映异构体制备时，通过方案4C反应制备的式(IIb)化合物的手性纯度大于90％。在实施方案中，当由手性纯度大于95％的化合物4B的(R)对映异构体制备时，通过方案4C反应制备的式(IIb)化合物的手性纯度大于95％。在实施方案中，当由手性纯度大于98％的化合物4B的(R)对映异构体制备时，通过方案4C反应制备的式(IIb)化合物的手性纯度大于98％。
在方案4C的实施方案中，反应在氨或铵盐存在下进行。在实施方案中，铵盐是乙酸铵、三氟乙酸铵、碳酸铵、碳酸氢铵或氯化铵。在方案4C的实施方案中，反应在NH4OAc存在下进行。在方案4C的实施方案中，反应在乙酸中进行。在方案4C的实施方案中，反应在约30℃至约150℃范围内的温度下进行，包括其间的所有值和范围。
在实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体的手性合成包括进行方案1的反应和进行方案2A的反应。在实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体的手性合成包括进行方案1、方案2A和方案3A的反应。在实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体的手性合成包括进行方案1、方案2A、方案3A和方案4A的反应。
在实施方案中，不排除包括进行方案1、方案2A、方案3A或方案4A反应中的一个或多个，在之前、之后和/或之间进行额外反应的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体的手性合成。例如，在方案2A与方案3A的反应之间，可发生另一个反应以进一步官能化N-芳基环，如下文在方案5中所示的反应。方案5举例说明其中在R6的定义内，取代基R6被进一步官能化的反应。
方案5
Figure BDA0004138733410000441
在实施方案中，方案2A中式2A化合物中的R6、R7、R8和/或R9不同于方案3A中式2A化合物中的R6、R7、R8和/或R9。在实施方案中，方案3A中式4A化合物中的R6、R7、R8和/或R9不同于方案4A中式4A化合物中的R6、R7、R8和/或R9。在实施方案中，方案3B中式4A化合物中的R1不同于方案4B中式4A化合物中的R1。在实施方案中，方案3C中式4A化合物中的R3不同于方案4C中式4A化合物中的R3。
在实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体的手性合成包括进行方案1的反应和进行方案2B的反应。在实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体的手性合成包括进行方案1、方案2B和方案3B的反应。在实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体的手性合成包括进行方案1、方案2B、方案3B和方案4B的反应。
在实施方案中，式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体的手性合成包括进行方案1的反应和进行方案2B的反应。在实施方案中，式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体的手性合成包括进行方案1、方案2B和方案3C的反应。在实施方案中，式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体的手性合成包括进行方案1、方案2B、方案3C和方案4C的反应。
在实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)化合物的手性合成提供具有至少85％、至少90％、至少95％或至少98％的对映体过量的化合物。
在实施方案中，式(I)或(II)化合物的手性合成提供在用*标记的碳处具有(R)或(S)立体化学的化合物，所述化合物具有大于：80％ee、81％ee、82％ee、83％ee、84％ee、85％ee、86％ee、87％ee、88％ee、89％ee、90％ee、91％ee、92％ee、93％ee、94％ee、95％ee、96％ee、97％ee或98％ee，包括其间的所有值。
在实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)化合物的手性合成提供化合物，所述化合物具有大于：80％ee、81％ee、82％ee、83％ee、84％ee、85％ee、86％ee、87％ee、88％ee、89％ee、90％ee、91％ee、92％ee、93％ee、94％ee、95％ee、96％ee、97％ee或98％ee，包括其间的所有值。
在实施方案中，如本文公开的手性合成可用于制备美国专利号10,183,939中公开的化合物的立体异构体，所述专利特此以引用的方式并入。在实施方案中，美国专利号10,183,939中公开的化合物可用如本文公开的手性合成制备为(S)或(R)立体异构体。在实施方案中，美国专利号10,183,939中公开的化合物可用如本文公开的手性合成制备为具有至少85％ee的(S)或(R)立体异构体。
本公开还涉及根据如本文公开的任一种方法制备的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。
治疗用途
本公开还涉及使用式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体治疗各种疾病和疾患的方法。在实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体可用于治疗与一种或多种Raf激酶的异常活性有关的疾病或疾患。在实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体可用于治疗可通过抑制一种或多种Raf激酶治疗的疾病或疾患。RAF激酶抑制与治疗与MAPK途径的异常活性相关的许多不同疾病有关。在实施方案中，可通过抑制RAF激酶如B-RAF或C-RAF治疗疾患。
在实施方案中，疾病或疾患是癌症。在实施方案中，疾病或疾患选自巴雷特腺癌；胆道癌；乳腺癌；宫颈癌；胆管癌；中枢神经系统肿瘤；原发性CNS肿瘤；成胶质细胞瘤、星形细胞瘤；多形性成胶质细胞瘤；室管膜瘤；继发性CNS肿瘤(起源于中枢神经系统以外的肿瘤转移至中枢神经系统)；脑肿瘤；脑转移；结肠直肠癌；大肠结肠癌；胃癌；头颈癌；头颈部鳞状细胞癌；急性成淋巴细胞性白血病；急性髓细胞性白血病(AML)；骨髓增生异常综合征；慢性髓细胞性白血病；霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤；成巨核细胞性白血病；多发性骨髓瘤；红白血病；肝细胞癌；肺癌；小细胞肺癌；非小细胞肺癌；卵巢癌；子宫内膜癌；胰腺癌；垂体腺瘤；前列腺癌；肾癌；转移性黑素瘤或甲状腺癌。
在实施方案中，疾病或疾患是黑素瘤、非小细胞癌、结肠直肠癌、卵巢癌、甲状腺癌、乳腺癌或胆管癌。在实施方案中，疾病或疾患是结肠直肠癌。在实施方案中，疾病或疾患是黑素瘤。
在实施方案中，疾病或疾患是包括BRAFV600E突变的癌症。在实施方案中，疾病或疾患通过BRAFV600E调节。在实施方案中，疾病或疾患是BRAFV600E黑素瘤、BRAFV600E结肠直肠癌、BRAFV600E乳头状甲状腺癌、BRAFV600E低级别浆液性卵巢癌、BRAFV600E神经胶质瘤、BRAFV600E肝胆管癌、BRAFV600E毛细胞白血病、BRAFV600E非小细胞癌或BRAFV600E毛细胞型星形细胞瘤。
在实施方案中，疾病或疾患是心脏-面部皮肤综合征和多囊性肾病。
药物组合物
本公开还涉及药物组合物，所述药物组合物包含式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体和药学上可接受的载体或赋形剂。本公开还涉及药物组合物，所述药物组合物包含式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体和药学上可接受的载体或赋形剂。
在实施方案中，所述药物组合物还可包含另外的药物活性剂。另外的药物活性剂可以是抗肿瘤剂。
在实施方案中，另外的药物活性剂是抗增殖/抗肿瘤药物。在实施方案中，抗增殖/抗肿瘤药物是烷化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、苯达莫司汀、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和亚硝基脲)；抗代谢物(例如吉西他宾和抗叶酸剂如氟嘧啶，如5-氟尿嘧啶和喃氟啶、雷替曲赛、甲氨蝶呤、培美曲塞、胞嘧啶阿糖胞苷和羟基脲)；抗生素(例如蒽环类如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光神霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞宾和紫杉烷类如泰素(taxol)和泰素帝以及保罗样激酶抑制剂)；蛋白酶体抑制剂，例如卡非佐米和硼替佐米；干扰素疗法；或拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康、米托蒽醌和喜树碱)。
在实施方案中，另外的药物活性剂是细胞生长抑制剂。在实施方案中，细胞生长抑制剂是抗雌激素(例如他莫西芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和爱多昔芬(iodoxyfene))、抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和环丙孕酮乙酸酯)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如乙酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)或5α-还原酶的抑制剂如非那雄胺。
在实施方案中，另外的药物活性剂是抗侵袭剂。在实施方案中，抗侵袭剂是达沙替尼和博舒替尼(SKI-606)、金属蛋白酶抑制剂或尿激酶纤溶酶原激活物受体功能抑制剂或针对乙酰肝素酶的抗体。
在实施方案中，另外的药物活性剂是生长因子功能抑制剂。在实施方案中，生长因子功能抑制剂是生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗erbB2抗体曲妥珠单抗[HerceptinTM]、抗EGFR抗体帕木单抗、抗erbB1抗体西妥昔单抗)；酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼、埃罗替尼和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)、erbB2酪氨酸激酶抑制剂如拉帕替尼)；肝细胞生长因子家族的抑制剂；胰岛素生长因子家族的抑制剂；细胞凋亡的蛋白质调控因子的调节剂(例如Bcl-2抑制剂)；血小板源性生长因子家族的抑制剂如伊马替尼和/或尼罗替尼(AMN107)；丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如Ras/RAF信号传导抑制剂如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼、替吡法尼和洛那法尼)；通过MEK和/或AKT激酶细胞信号传导的抑制剂；c-kit抑制剂；abl激酶抑制剂；PI3激酶抑制剂；Plt3激酶抑制剂；CSF-1R激酶抑制剂；IGF受体激酶抑制剂；极光激酶抑制剂或细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂如CDK2和/或CDK4抑制剂。
在实施方案中，另外的药物活性剂是抗血管生成剂。在实施方案中，抗血管生成剂抑制血管内皮生长因子的作用，例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(AvastinTM)；沙利度胺；来那度胺；以及例如，VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，如凡德他尼、瓦他拉尼、舒尼替尼、阿昔替尼和帕唑帕尼。
在实施方案中，另外的药物活性剂是cIn实施方案，细胞毒性剂是氟达拉滨(fludara)、克拉屈滨或喷司他丁(NipentTM)。
在实施方案中，另外的药物活性剂是类固醇。在实施方案中，类固醇是皮质类固醇，包括糖皮质激素和盐皮质激素，例如阿氯米松(aclometasone)、二丙酸阿氯米松、醛固酮、安西奈德、倍氯米松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、二丙酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、戊酸倍他米松、布地奈德、氯倍他松、丁酸氯倍他松、丙酸氯倍他松、氯泼尼醇(cloprednol)、可的松、醋酸可的松、可的伐唑(cortivazol)、脱氧皮质酮、地奈德、去羟米松、地塞米松、地塞米松磷酸钠、异烟酸地塞米松、二氟可龙、氟氯洛龙、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松(fluocinolone acetonide)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、福可定丁酯、氟可的松(fluorocortisone)、氟可龙(fluorocortolone)、己酸氟可龙、新戊酸氟可龙、氟米龙、氟泼尼定、醋酸氟泼尼定、氟氢缩松、氟替卡松、丙酸氟替卡松、哈西奈德、氢化可的松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、醋丙氢化可的松、丙丁氢化可的松、戊酸氢化可的松、艾可米松、醋丁艾可米松、甲泼尼松、甲基泼尼松龙、帕拉米松莫米松、糠酸莫米松一水合物、泼尼卡酯、泼尼松龙、泼尼松、替可的松、新戊酸替可的松、去炎松、曲安奈德、去炎松醇以及其各自的药学上可接受的衍生物。可使用类固醇的组合，例如，如本文所述的两种或更多种类固醇的组合。
在实施方案中，另外的药物活性剂是靶向治疗剂。在实施方案中，靶向治疗剂是PI3Kd抑制剂，例如艾代拉里斯(idelalisib)和哌立福辛。
在实施方案中，另外的药物活性剂是免疫治疗剂。在实施方案中，免疫治疗剂是抗体治疗剂，如阿仑单抗、利妥昔单抗、替伊莫单抗
Figure BDA0004138733410000501
和奥法木单抗；干扰素，如干扰素α；白细胞介素，如IL-2(阿地白介素)；白细胞介素抑制剂，例如IRAK4抑制剂；癌症疫苗，包括预防性疫苗和治疗疫苗，如HPV疫苗，例如Gardasil、Cervarix、Oncophage和Sipuleucel-T(Provenge)；toll样受体调节剂，例如TLR-7或TLR-9激动剂；和PD-1拮抗剂、PDL-1拮抗剂和IDO-1拮抗剂。
在实施方案中，药物组合物可与另一种疗法组合使用。在实施方案中，其它疗法是基因疗法，包括例如替代异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法。
在实施方案中，其它疗法是免疫治疗方法，包括例如抗体疗法，如阿仑单抗、利妥昔单抗、替伊莫单抗
Figure BDA0004138733410000502
和奥法木单抗；干扰素，如干扰素α；白细胞介素，如IL-2(阿地白介素)；白细胞介素抑制剂，例如IRAK4抑制剂；癌症疫苗，包括预防性疫苗和治疗疫苗，如HPV疫苗，例如Gardasil、Cervarix、Oncophage和Sipuleucel-T(Provenge)；toll样受体调节剂，例如TLR-7或TLR-9激动剂；和PD-1拮抗剂、PDL-1拮抗剂和IDO-1拮抗剂。
本发明的化合物可以单一晶型或以多种晶型的混合物存在，或者它们可以是非晶形的。因此，旨在用于药物用途的本发明化合物可以结晶或非晶形产品施用。所述化合物可通过诸如沉淀、结晶、冷冻干燥、或喷雾干燥或蒸发干燥的方法例如以固体塞、粉末或膜形式获得。微波或射频干燥可用于此目的。
对于本发明的上述化合物，所施用的剂量当然将随着所采用的化合物、施用方式、所需的治疗以及所指示的病症而变化。例如，如果口服施用本发明化合物，则本发明化合物的每日剂量可在0.01微克/千克体重(μg/kg)至100毫克/千克体重(mg/kg)的范围内。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可单独使用，但通常将以药物组合物的形式施用，其中本发明化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体缔合。用于选择和制备合适药物制剂的常规程序描述于例如“Pharmaceuticals—TheScience of Dosage Form Designs”，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988中。
根据本发明化合物的施用方式，用于施用本发明化合物的药物组合物将优选包含0.05％w至99％w(重量百分比)的本发明化合物，更优选0.05％w至80％w(重量百分比)的本发明化合物，仍然更优选0.10％w至70％w的本发明化合物，且甚至更优选0.10％w至50％w的本发明化合物，所有重量百分比均是基于总组合物。
药物组合物可以例如乳膏、凝胶、洗剂、溶液、悬浮液的形式局部施用(例如于皮肤)，或全身施用，例如以片剂、胶囊、糖浆、粉末或颗粒的形式口服施用；或以注射用无菌溶液、悬浮液或乳液的形式肠胃外施用(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)；以栓剂的形式直肠施用；或以气雾剂的形式吸入。
对于口服施用，本发明化合物可与佐剂或载体混合，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇；淀粉，例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂，例如明胶或聚乙烯吡咯烷酮；和/或润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等，然后压制成片剂。如果需要包衣片剂，则如上所述制备的核心可用浓缩糖溶液包衣，所述糖溶液可含有例如阿拉伯树胶、明胶、滑石和二氧化钛。可替代地，片剂可用溶解于易挥发有机溶剂中的合适聚合物包衣。
为了制备软明胶胶囊，本发明化合物可与例如植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可含有使用上述用于片剂的赋形剂的化合物的颗粒。本发明化合物的液体或半固体制剂还可填充到硬明胶胶囊中。用于口服应用的液体制剂可呈糖浆或悬浮液形式，例如含有本发明化合物的溶液，余量为糖以及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。任选地，此类液体制剂可含有着色剂、调味剂、甜味剂(如糖精)、防腐剂和/或羧甲基纤维素作为本领域技术人员已知的增稠剂或其它赋形剂。
对于静脉内(肠胃外)施用，本发明化合物可以无菌水溶液或油性溶液施用。
药物组合物可制备为脂质体和胶囊化治疗剂。对于制备治疗剂的脂质体和胶囊化的各种方法：参见例如，美国专利号3,932,657、4,311,712、4,743,449、4,452,747、4,830,858、4,921,757和5,013,556。已知的方法包括如美国专利号4,235,871中描述的反相蒸发方法。此外，U.S.4,744,989涵盖脂质体的用途和制备方法，所述脂质体用于提高治疗性化合物、药物和其它剂的效率或递送。
本发明化合物可被动或主动负载到脂质体中。主动负载通常使用pH(离子)梯度或使用包封的金属离子来完成，例如，pH梯度负载可根据美国专利号5,616,341、5,736,155、5,785,987和5,939,096中描述的方法进行。此外，使用金属离子的脂质体负载可根据美国专利号7,238,367和7,744,921中描述的方法进行。
脂质体膜中包含胆固醇已显示减少药物的释放和/或增加静脉内施用后的稳定性(例如，参见：美国专利号4,756,910、5,077,056和5,225,212)。包含持续带电脂质的低胆固醇脂质体膜已显示提供低温稳定性以及增加静脉内施用后的循环(参见：美国专利号8,518,437)。
药物组合物可包含纳米颗粒。已经通过各种方法实现了纳米颗粒的形成。可通过在水混溶性溶剂中沉淀分子，然后干燥并粉碎沉淀物以形成纳米颗粒来制备纳米颗粒。(美国专利号4,726,955)。制备用于药物制剂的纳米颗粒的类似技术包括湿磨或碾磨。其它方法包括将溶解于水混溶性溶液中的低浓度聚合物与水相混合，以改变溶剂的局部电荷并通过常规混合技术形成沉淀物。(美国专利号5,766,635)。其它方法包括将有机溶液中的共聚物与含有胶体保护剂或用于降低表面张力的表面活性剂的水相混合。将添加剂治疗剂掺入纳米颗粒中以进行药物递送的其它方法需要在药物施用前用脂质体或表面活性剂处理纳米颗粒(美国专利号6,117,454)。纳米颗粒也可通过快速纳米沉淀制备(美国专利号8,137,699)。
美国专利号7,850,990涵盖筛选剂的组合并将组合包封在诸如脂质体或纳米颗粒的递送媒介物中的方法。
根据众所周知的医学原理，本发明化合物用于治疗目的的剂量大小自然将根据疾患的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及施用途径而变化。
预期本发明化合物的剂量水平、剂量频率和治疗持续时间取决于制剂以及患者的临床适应症、年龄和共病性医学疾患而不同。对于大多数临床适应症，本发明化合物的标准治疗持续时间预期在1与7天之间变化。在反复感染或存在与血液供应不足的组织或植入材料(包括骨/关节、呼吸道、心内膜和牙齿组织)相关的感染的情况下，可能需要将治疗的持续时间延长超过七天。
实施例
S
如本文所用，以下术语具有给定的含义：“Boc”是指叔丁氧基羰基；“Cbz”是指羧基苄基；“dba”是指二亚苄基丙酮；“DCM”是指二氯甲烷；“DIPEA”是指N,N-二异丙基乙胺；“DMA”是指二甲基乙酰胺；“DMF”是指N,N-二甲基甲酰胺；“DMSO”是指二甲基亚砜；“dppf”是指1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁；“EtOAc”是指乙酸乙酯；“EtOH”是指乙醇；“Et2O”是指乙醚；“IPA”是指异丙醇；“LiHMDS”是指双(三甲基甲硅烷基)氨基锂；“mCPBA”是指间氯过氧苯甲酸；“MeCN”是指乙腈；“MeOH”是指甲醇；“min”是指分钟；“NMR”是指核磁共振；“PhMe”是指甲苯；“pTsOH”是指对甲苯磺酸；“py”是指吡啶；“r.t.”是指室温；“SCX”是指强阳离子交换；“T3P”是指丙基膦酸酐；“Tf2O”是指三氟甲磺酸酐；“THF”是指四氢呋喃；“THP”是指2-四氢吡喃基；“(UP)LC-MS”是指(超高效)液相色谱/质谱。除非另有说明，否则溶剂、试剂和起始材料购自商业供应商并按原样使用。除非另有说明，否则所有反应均在室温下进行。
在实施例3、6和7中，使用Waters Acquity SQ检测器2(ACQ-SQD2#LCA081)通过LC-MS UV进行化合物身份和纯度确认。二极管阵列检测器波长是254nM，并且MS呈正负电喷雾模式(m/z：150-800)。将2μL等分试样依次注射到保持在40℃的保护柱(0.2μm x2mm过滤器)和UPLC柱(C18，50x 2.1mm，<2μm)中。将样品根据下文概述的梯度以0.6mL/min的流速洗脱，其中流动相体系由A(0.1％(v/v)甲酸水溶液)和B(0.1％(v/v)甲酸的MeCN溶液)。保留时间RT以分钟报告。
Figure BDA0004138733410000541
Figure BDA0004138733410000551
NMR也用于表征最终化合物。NMR谱是在具有5mm BBFO探针的Bruker AVIII400Nanobay上获得的。任选地，测量二氧化硅薄层色谱(TLC)板上的化合物Rf值。其余实施例的化合物身份和纯度确认在实施例中进行了描述。
通过二氧化硅上快速柱色谱或通过制备型LC-MS进行化合物纯化。使用Waters3100质量检测器以正负电喷雾模式(m/z：150-800)与Waters 2489UV/Vis探测器进行LC-MS纯化。将样品在XbridgeTM prep C18 5μM OBD 19x100mm柱上根据下文概述的梯度以20mL/min的流速洗脱，其中流动相体系由A(0.1％(v/v)甲酸水溶液)和B(0.1％(v/v)甲酸的MeCN溶液)组成：
时间(min) ％A ％B
0 90 10
1.5 90 10
11.7 5 95
13.7 5 95
14 90 90
15 90 90
本文献中的化学名称是使用OpenEye Scientific Software的mol 2nam–结构至名称转换生成的。起始材料购自商业来源，或根据文献程序合成。
现已大体上描述公开，参考以下实施例将更容易理解本发明，所述实施例被包括仅出于说明本发明的某些方面和实施方案的目的并且不意图限制本发明。
实施例1.对映选择性烯烃还原的优化
Figure BDA0004138733410000561
一般程序：
将预先形成的催化剂(4μmol，底物/催化剂25/1)或金属前体(4μmol金属，S/C 25/1)和配体(4.8μmol，金属:配体，1:1.2)称入Endeavour小瓶中。将底物(19.2mg，0.1mmol)作为指定溶剂中的溶液(2mL，[S]＝0.05M)添加至每个小瓶中。如果使用，则将三乙胺(14μL，0.1mmol，1当量)添加至相关小瓶中。将小瓶转移至Endeavor，将Endeavor密封并设置为以650rpm搅拌，用氮气吹扫5次，氢气吹扫5次并在30巴H2下加热至指定温度。16小时后，将Endeavour排气并用氮气吹扫。将每个反应的约0.1mL样品用MeOH稀释至约1mL以用于超临界流体色谱(SFC)分析。通过对所有SFC色谱峰进行积分并报告如通过比较参考样品的保留时间而鉴定的每种组分所占的百分比来测量每种反应组分的百分比。剩余未鉴定峰占总峰面积的百分比汇总为“其它”。主要产物峰的对映体过量通过SFC色谱图中产物峰的峰面积比率确定。
SFC方法
柱：Chiralpak IC-3，4.6x 250mm，3μM
流动相：A：CO2；B：100％甲醇
注入体积：3μL
总时间：10分钟
检测器：203nm
柱温40℃
样品稀释剂：甲醇
流量：2.0mL/min
Figure BDA0004138733410000571
起始材料(S.M.)的保留时间＝5.6min
第一洗脱产物(P2)的保留时间＝5.8min
第二洗脱产物(P1)的保留时间＝6.1min
A.催化剂筛选
将在对映选择性烯烃还原方面具有文献优先权的选定催化剂在常用溶剂：MeOH和THF中并且在有或没有1当量三乙胺的情况下进行了测试，三乙胺已显示有助于在此类反应中成功氢化其它酸底物(表1)。
表1.在70℃下的催化剂筛选–S/C 25/1，[S]＝0.05M，70℃，30巴H2，16小时
Figure BDA0004138733410000572
Figure BDA0004138733410000581
表1中的条目1和6导致≥90％ee。特别是条目6，使用(S)-Phanephos和[RuCl2(p-cym.)]2(形成原位手性催化剂)在三乙胺和甲醇溶剂存在下提供高转化率(93％ P1，5％P2；总转化率98％)和高％ee(90％)。
在MeOH和THF中，对于所有催化剂都观察到三乙胺促进完全转化的作用。然而，在一些情况下，它也被认为减少％ee。MeOH中的结果通常优于THF中的结果。
B.溶剂和温度筛选
在1当量三乙胺存在下测试了改变溶剂和温度对催化剂体系的影响：(S)-Phanephos与[RuCl2(p-cym)]2，发现其在初始催化剂筛选中给出90％的e.e.和98％的产物转化率(表1)。在配体不存在的情况下进行背景反应研究(表2，条目1)。这表明在无配体条件下发生了大量氢化(70％产物)，但对映选择性非常低。这表明形成手性配体-金属络合物对于实现高对映选择性至关重要。使用略微过量的配体(表1，条目6)、从而允许配体和金属前体的预混合物或使用预先形成的络合物可确保形成手性配体-金属络合物。
溶剂EtOH和IPA似乎并未提供相对于MeOH的任何优点，因为结果显示按顺序递减的％ee值：MeOH、EtOH、IPA(表2，比较条目2-4或5-7)。
将温度从70℃降低至50℃得到对映选择性的略微改善，同时保持完全转化。最佳结果是在50℃下在MeOH中获得的93％e.e.(条目5)。将温度进一步降低至30℃显示没有进一步改善(条目8)。
表2.使用1当量三乙胺的溶剂和温度筛选–S/C 25/1，[S]＝0.05M，1当量NEt3，30巴H2，16小时
Figure BDA0004138733410000591
C.预先形成的催化剂筛选
测试了两种不同的含有Phanephos配体的预先形成的催化剂，以了解当使用预先形成催化剂而不是原位使用配体和金属前体时是否能够获得对映选择性的进一步改善(表3)。Ru-BINAP预先形成的催化剂也在与初始催化剂筛选中使用0.05M的之前测试更高的底物浓度下进行测试。
预先形成的[(R)-Phanephos RuCl2(p-cym)]催化剂给出与从原位进行的反应获得的结果相似的结果(表3，条目1可与表1，条目6比较：90％e.e.)。因此，在这些反应条件下使用这种配体-金属组合的预先形成的型式没有明显的改善。
替代性预先形成的催化剂[(S)-Phanephos Ru(CO)Cl2(dmf)]已被发现改善类似反应类型的结果；然而，这种反应并非如此(条目2和6)。
来自使用[(S)-BINAP-RuCl(p-cym)]Cl的测试的结果表明不存在关于底物浓度和转化率以及对映选择性的线性趋势，因此在这些条件下在实现高转化率或高e.e.之间似乎存在权衡(图1)。例如，实现了97％的非常高的e.e.，但转化率低，63％的起始材料剩余(条目4)。然而，由于与杂质重叠，所以此e.e.值的准确性存在不确定性。通常，在这些条件下，与在50℃下相比，70℃产生更好的转化率和更高e.e.。
表3.测试预先形成的催化剂–S/C 25/1，[S]＝0.05-0.2M，MeOH，30巴H2，16小时)
Figure BDA0004138733410000601
Figure BDA0004138733410000611
D.使用钌催化剂的配体筛选
使用[RuCl2(p-cym)]2作为前体以小规模测试了一系列具有不同空间和电子性质的手性配体(表4A)。将配体(1μmol)称入CAT-24小瓶中。制备[RuCl2(p-cym)]2(0.83μmol的金属，S/C 25/1)、底物(21μmol)和三乙胺(21μmol，1当量)的储备溶液并将0.25mL添加至每个小瓶([S]＝0.084M)。将搅拌棒添加至每个小瓶中。将CAT-24密封并用氮气吹扫5次，氢气吹扫5次(在每个循环之间搅拌)并设置为以800rpm搅拌，并在20巴H2下加热至75℃(内部温度估计低5℃)。18小时后，将CAT-24排气并用氮气吹扫。将每个反应的约0.1mL样品用MeOH稀释至约1mL以用于SFC分析。
所有反应都显示接近或完全转化，因此可容易地比较配体。具有最大对映选择性的配体家族是Phanephos(条目5和7)。更富含电子的变体An-Phanephos给出e.e.值的轻微改善(条目7)。之前使用Phanephos和相同Ru前体获得的e.e.更高(表1和2)；然而，此筛选是在不同规模和不同底物浓度下进行的。提供Phanephos的类似高e.e.的另一种配体是Josiphos配体SL-J002-1(条目10)。
表4A.[RuCl2(p-cym)]2的配体筛选–S/C 25/1，[S]＝0.08M，MeOH，1当量NEt3，70℃，20巴H2，18小时
Figure BDA0004138733410000612
Figure BDA0004138733410000621
此外，两种不同的预先形成的Ru-BINAP催化剂在MeOH或2,2,2-三氟乙醇(TFE)中并且在添加与之前测试的例如三乙胺相比对空间要求更高的替代碱的情况下进行了测试(表4B)。将适量的催化剂(8μmol，S/C 50/1)和底物(76.8mg，0.4mmol，0.2M)称入Endeavor小瓶中。对于适当的小瓶，添加溶剂(2mL)，然后添加N,N-二异丙基乙胺(69μL，0.4mmol，1当量)。将小瓶转移至Endeavor，将Endeavor密封并设置为以650rpm搅拌，用氮气吹扫5次，氢气吹扫5次并在30巴H2下加热至70℃。16小时后，将Endeavour排气并用氮气吹扫。将每个反应的约0.1mL样品用MeOH稀释至约1mL以用于SFC分析。
TFE给出与MeOH相比显著更低的转化率和更低的e.e.值(条目5-6与条目1-2相比)。添加N(iPr)2Et(胡宁氏碱)在[(S)-BINAP-RuCl(p-cym)]Cl催化剂情况下得到转化率的提高，但获得了较低e.e.(条目3与条目1相比)。之前在测试三乙胺作为添加剂时观察到相同的效果(表1)。
表4B.预先形成的Ru-BINAP催化剂的筛选-S/C 50/1，[S]＝0.2M，MeOH，70℃，30巴H2，16小时
Figure BDA0004138733410000631
E.使用铑催化剂的配体筛选
如针对使用钌催化剂的配体筛选所论述，使用[Rh(COD)2]OTf作为前体以小规模测试了一系列具有不同空间和电子性质的手性配体(表5)。相对于底物，在不存在和存在1当量三乙胺的情况下测试了每种配体。
大多数反应显示起始材料完全消耗，从而表明配体与金属络合已经发生。在三乙胺存在下的反应通常得到与在三乙胺不存在下获得相比更低的e.e.值。然而，与没有三乙胺的反应相比，三乙胺也给出显著更低量的副产物的结果。在一些反应中大量出现的一种未鉴定的副产物根据SFC具有6.4分钟的保留时间。
(R)-Phanephos和(S)-Xyl-Phanephos被发现在不存在三乙胺的情况下提供非常高的e.e.值。然而，未知副产物的量(在6.4min)在这些反应中也非常高(条目4-5)。这些配体的相反对映异构体似乎也不太可能优先形成相同的产物对映异构体，因为它似乎在条目4-5中已经完成，因此副产物的存在可能影响色谱图中观察到的峰的比率。
表5.使用[Rh(COD)2]OTf筛选配体-S/C 25/1，[S]＝0.08M，MeOH，70℃，20巴H2，16小时
Figure BDA0004138733410000641
/>
Figure BDA0004138733410000651
为了评估未知的副产物(在6.4min)是源自底物(化合物1)还是产物(P1和P2)，研究了底物和产物的稳定性(表6)。将化合物1或外消旋产物(0.4mmol)称入Endeavour小瓶中。将MeOH(2mL)添加至每个小瓶中。将小瓶转移至Endeavor，将Endeavor密封并设置为以650rpm搅拌，用氮气吹扫5次，氢气吹扫5次并在30巴H2下加热至50℃或90℃。在16或56小时后，将Endeavour排气并用氮气吹扫。将每个反应的约0.1mL样品用MeOH稀释至约1mL以用于SFC分析。
在90℃下加热底物16小时不会导致SFC色谱图的任何变化(条目1和3)。然而，加热外消旋产物样品显示第二洗脱产物峰(P1)减少以及SFC色谱图中在6.4分钟出现副产物的显著增加，从2％增加至16％(条目2和4)。将产物在90℃下加热更长时间表明此副产物的量进一步增加(条目6)。在50℃下加热提供较少量的这种副产物(条目5)。因此，似乎较高的温度和酸的存在促进这种副产物形成(较低的温度和碱的存在可抑制它，正如在之前的反应中所发现的那样)。
表6.化合物1和外消旋产物(P1/P2)的稳定性–[S]＝0.2M，Me OH，50℃-90℃，30巴H2，16-56小时
Figure BDA0004138733410000661
因为使用[Rh(COD)2]OTf的配体筛选的结果显示Phanephos提供97％e.e.，尽管在SFC色谱图中有65％的“其它”(表5)，两种不同的预先形成的Rh-Phanephos催化剂在不同溶剂和温度下进行了测试(表7)。将适量的催化剂(8μmol，S/C 50/1)和底物(76.8mg，0.4mmol，0.2M)称入Endeavor小瓶中。将溶剂(2mL)添加至每个小瓶中。将小瓶转移至Endeavor，将Endeavor密封并设置为以650rpm搅拌，用氮气吹扫5次，氢气吹扫5次并在30巴H2下加热至50℃或70℃。16小时后，将Endeavour排气并用氮气吹扫。将每个反应的约0.1mL样品用MeOH稀释至约1mL以用于SFC分析。
结果表明，“其它”的数量似乎主要取决于温度以及还有所使用的催化剂。在所有测试的条件下与[(S)-Phanephos Rh(COD)]OTf相比，使用[(S)-Phanephos Rh(COD)]BF4催化剂获得最少量的“其它”。所获得的e.e.值(表7)低于在较小规模的配体筛选中获得的那些值(表5)。因为在两种情况下主要产物似乎是第一洗脱峰(P2)，当使用相反的配体对映异构体时，这表明可能存在与第一洗脱产物峰(5.8min)共洗脱的副产物，其因此干扰所计算的e.e.值。因此，表7中的结果可能具有与通过使用5.8min(P2)和6.1min(P1)处的峰的相对积分计算的相比更低的e.e.值。乙醇中的反应更有可能具有更准确的e.e.值，因为副产物与产物峰的分离更好。来自乙醇中的反应的副产物似乎在与甲醇中的反应相比稍微不同的保留时间出现(参见表8A和8B)。NMR分析表明，对于甲醇或乙醇中的反应，副产物分别是(产物的两种对映异构体)的甲酯或乙酯。
表7.在不同条件下Rh-Phanephos催化剂的筛选–S/C 50/1，[S]＝0.2M，MeOH，50℃-70℃，30巴H2，16小时
Figure BDA0004138733410000671
表8A.表7的SFC读出，条目2(MeOH)
峰名称 RT 面积 面积％ 高度
1 5.453 74133 2.52 17977
2 SM 5.600
3 5.734 95521 3.25 25732
4 P2 5.842 1373483 46.76 268748
5 P1 6.151 716744 24.40 110218
6 6.398 677709 23.07 186998
表8B.表7的SFC读出，条目6(EtOH)
峰名称 RT 面积 面积％ 高度
1 5.341 81971 2.15 27880
2 SM 5.600
3 5.729 1589281 41.76 526310
4 P2 5.860 241850 6.35 40341
5 P1 6.164 172907 4.54 35584
6 6.294 1720143 45.19 410417
F.催化剂负载量筛选
(S)-Panephos和[RuCl2(p-cym)]2组合在较低催化剂负载量和较高底物浓度下进行测试(表9)。对于条目1-8：将适量的底物(19.2mg，0.1mmol，0.05M；38.4mg，0.2mmol，0.1M或76.8mg，0.4mmol，0.2M)称入Endeavor小瓶中。(S)-Phanephos和[RuCl2(p-cym)]2(1.2：1当量)的储备溶液在MeOH中制成，并将适当的体积添加至每个小瓶中。将更多的MeOH添加至每个小瓶中，以使MeOH的总体积等于2mL。将三乙胺(1当量)添加至每个小瓶中。将小瓶转移至Endeavor，将Endeavor密封并设置为以650rpm搅拌，用氮气吹扫5次，氢气吹扫5次并在30巴H2下加热至50℃。16小时后，将Endeavour排气并用氮气吹扫。将每个反应的约0.1mL样品用MeOH稀释至约1mL以用于SFC分析。对于条目9-11：与上述相同的程序，但使用更大量的试剂：(S)-Phanephos和[RuCl2(p-cym)]2(1.2：1当量，2.9mg，1.2mg)、底物(192mg，1mmol)、NEt3(140μL，1mmol，1当量)和5mL MeOH。
所有反应(条目1-8)均产生完全转化和91-92％e.e.值。这表明将催化剂负载量降低至S/C 200/1(0.5mol％)并将底物浓度增加至0.2M对反应没有影响。
在稍大规模上进行了一些反应(仍在Endeavor中)，以在S/C 200/1下验证这些良好结果。两次重复得到相同的结果，完全转化率和90％e.e.(条目9-10)。在200/1金属/底物负载量下测试了金属前体和底物的背景反应。氢化产物的转化率显著低于之前使用25/1负载量测试(其提供70％产物)时的转化率，相比之下在这种情况下转化率为17％(条目11)。这证明当Phanephos与金属键合以形成手性络合物时，存在配体加速的催化。它还表明较低负载量可能有助于消除由任何未反应的金属前体络合物进行的非选择性氢化的可能性。
表9.催化剂负载量和底物浓度筛选–S/C 50/1-200/1，[S]＝0.05-0.2M，MeOH，1当量NEt3，50℃，20巴H2，16小时
Figure BDA0004138733410000691
*条目4具有2当量的NEt3。
总之，筛选实验发现MeOH在转化率和对映选择性方面提供最佳结果。发现添加1当量的三乙胺可改善某些催化剂体系的结果，如使得有可能实现≥90％e.e.和≥98％产物。这是用(S)-Phanephos和[RuCl2(pcym)]2获得的。
使用Ru的配体筛选鉴定了(S)-Phanephos和(S)-An-Phanephos提供最佳结果。使用预先形成的Ru-Phanephos催化剂进行的一些测试并未改善原位使用配体和金属前体获得的结果。将(S)-Phanephos和[RuCl2(p-cym)]2催化剂体系的负载量减少至S/C 200/1并显示仍提供完全转化率和90％e.e.的产物。将浓度增加至0.2M也证明对结果的结果没有影响。
通常发现使用基于铑的催化剂的反应产生非常大量的副产物。在三乙胺存在下，主要副产物减少。然而，在那些条件下也获得了低e.e.值。来自这些反应的主要副产物已通过NMR分析暂时指定为在甲醇中进行反应时饱和产物的甲酯或在乙醇中进行反应时的乙酯。
此外，将温度从70℃降低至50℃促使e.e.从90％略微提高至93％。降低至30℃没有提供进一步改善。
实施例2.对映选择性烯烃还原的进一步优化
Figure BDA0004138733410000701
材料和方法：使用实施例1中描述的SFC方法。
实施例1将Phanephos和[RuCl2(p-cym)]2催化剂体系鉴定为获得产物的高转化率和高％ee的最佳之一。本研究旨在进一步优化Phanephos和[RuCl2(p-cym)]2催化剂体系的反应条件。
A.催化剂负载量和底物浓度
在实施例1中，发现催化剂载量可从S/C 25/1减少至S/C 200/1并且底物浓度可从0.05M增加至0.2M。在实施例1中测试的那些范围内，转化率或对映选择性没有降低，在S/C200/1和0.2M底物浓度下获得了完全转化率和≥90％e.e.。
进行了进一步催化剂负载量和底物浓度研究。对于使用S/C1,000/1或10,000/1的反应，(R)-Phanephos和[RuCl2(p-cym)]2(1.2：1当量)的储备溶液在DCM中制备，并将适当体积的溶液添加至那些小瓶中，之后将DCM用N2吹出。将(R)-Phanephos和[RuCl2(p-cym)]2(1.2：1当量)称入小瓶中，获得催化剂负载量200/1至500/1。将适量的底物(即192mg，1mmol)称入Endeavour小瓶中。将甲醇(对于条目1-6为2mL，并且对于条目7-8为5mL；表10)添加至每个小瓶中，然后添加三乙胺(1当量)。将小瓶转移至Endeavor，将Endeavor密封并设置为以650rpm搅拌，用氮气吹扫5次，氢气吹扫5次并在30巴H2下加热至50℃。16小时后，将Endeavour排气并用氮气吹扫。将每个反应的约0.1mL样品用MeOH稀释至约1mL以用于SFC分析(表10)。氢吸收时间是根据由Endeavor记录的数据估算的，所述数据显示吸收停止的时间，因此假设此时反应≥90％完成。对于条目4-6，Endeavor中存在泄漏，因此未准确记录吸收量。
进一步降低催化剂负载量表明S/C 1,000/1得到完全转换(条目3)，而S/C 10,000/1在16小时反应(条目5-6)后仅提供≤15％的氢化产物。还发现较低催化剂负载量产生略微更低的e.e.值。然而，增加底物浓度显示对降低对映选择性具有更大影响(条目1-2)。
通过查看由Endeavor软件记录的氢吸收量，可推断出反应可能≥90％完成的大概时间(图2)。因此，底物浓度从0.5M增加至1M显示显著影响反应速率，使得在S/C 200/1下，0.5M浓度的反应需要大约2小时来停止H2消耗，而1M需要大约5小时(图2，比较条目1和2，其对应于表10的条目1和2)。如所预期，降低催化剂负载量也降低了反应速率，因此S/C 1,000/1在大约10小时内达到完成(图2，条目3)。
表10.(R)-Phanephos和[RuCl2(p-cym)]2的催化剂负载量筛选和底物浓度研究–S/C 200/1-10,000/1，[S]＝0.5-1.0M，MeOH，1当量NEt3，50℃，30巴H2，16小时
Figure BDA0004138733410000721
B.氢化反应的动力学分析
为了研究在能够最小化催化剂负载量方面的任何困难背后的原因，进行了一些动力学分析。由Endeavor记录的氢吸收数据能够转化为起始材料的消耗率。对使用相同催化剂浓度但不同初始其实材料浓度的反应进行了动力学分析。这遵循用于区分是否存在任何产物抑制或催化剂失活的方法，在Nielsen等人Chem.Sci.，2019，10，348中称为可变时间归一化分析(VTNA)。
将(R)-Panephos和[RuCl2(p-cym)]2(1.2：1当量，分别7mg和3.1mg)称入Endeavor小瓶中。将不同量的底物(即480mg，2.5mmol)称入Endeavor小瓶中，以达到所需的底物浓度。将甲醇(5mL)添加至每个小瓶中，然后添加三乙胺(1当量)。将小瓶转移至Endeavor，将Endeavor密封并设置为以650rpm搅拌，用氮气吹扫5次，氢气吹扫5次并在30巴H2下加热至50℃。16小时后，将Endeavour排气并用氮气吹扫。将每个反应的约0.1mL样品用MeOH稀释至约1mL以用于SFC分析。氢吸收时间是根据由Endeavor记录的数据估算的，所述数据显示吸收停止的时间，因此假设此时反应≥90％完成。
使用1.0或0.5M底物浓度的前两个反应(表11，条目1-2)的反应曲线叠加在同一张图上(图3A)。底物起始浓度较低的反应(条目2)然后在时间上(向右)迁移，使得第一个数据点与底物浓度较高的反应对齐(图3B)。一旦通过将较低浓度的反应在时间上迁移2.9小时来使它们叠加，反应曲线看起来就非常相似(图3B)。根据VTNA的逻辑，这表明缺乏产物抑制或催化剂失活。
然后使用甚至更高的底物浓度进行第三实验(表11，条目3)。值得注意的是，此反应并未在16小时的反应时间范围内完成。通过将较低浓度的反应迁移至这一较高浓度的反应上，这三个反应的反应曲线叠加在同一张图上(图3C)。如图3C所示，反应曲线没有重叠。因此，这表明在这种增加的浓度(表11，条目3)下的一些差异，所述差异影响催化。
为了区分催化剂失活或产物抑制是否是底物浓度和催化剂负载量增加的影响的最可能原因，进行了最终实验，其中将0.5M的外消旋产物添加至起始混合物中(表11，条目4)。图3D(表11条目1和4)中曲线叠加的存在表明在不同底物浓度下的反应之间的任何差异可能是由于一些产物抑制而不是催化剂失活。值得注意的是，在使用不同底物浓度的这些反应中，虽然三乙胺的量相对于底物保持为1摩尔当量，但在每个反应中pH将不同，这可能会影响催化并且因此影响反应动力学的分析。然而，这不太可能影响此分析的主要发现：高达1.0M的底物浓度，任何产物抑制或催化剂失活都应该是微不足道的。这意味着应该有可能使用低催化剂负载量并获得良好结果。
表11.动力学分析研究–S/C 250/1-750/1，[S]＝0.5-1.5M，MeOH，1当量NEt3，50℃，30巴H2，16小时
Figure BDA0004138733410000731
*在此实验中添加了外消旋产物，因此不预期高e.e.。
C.催化剂负载量和底物浓度的进一步优化
进行了对在S/C 500/1和1,000/1的催化剂负载量下底物浓度的影响的进一步研究(表12)。(R)-Phanephos和[RuCl2(p-cym)]2(1.2：1当量)的储备溶液在DCM中制备，并将适当体积的溶液添加至每个Endeavor小瓶，之后将DCM用N2吹出。将底物(192mg，1mmol)称入Endeavor小瓶中。将甲醇(2mL、4mL或5mL，以达到所需[S])添加至每个小瓶中，然后添加三乙胺(1当量)。将小瓶转移至Endeavor，将Endeavor密封并设置为以650rpm搅拌，用氮气吹扫5次，氢气吹扫5次并在30巴H2下加热至50℃。16小时后，将Endeavour排气并用氮气吹扫。将每个反应的约0.1mL样品用MeOH稀释至约1mL以用于SFC分析。
这些实验证实，在所测试的条件下，增加底物浓度超过0.2M降低了e.e.值。在所测试的两个负载量下获得了类似的结果，除了使用最低负载量和最高底物浓度的实验(条目4)，其中仍然存在少量底物剩余并且产物e.e.明显低于其它结果。
表12.(R)-Phanephos和[RuCl2(p-cym)]2的较低催化剂负载量筛选和底物浓度筛选–S/C 500/1-1,000/1，[S]＝0.2-0.5M，MeOH，1当量NEt3，50℃，30巴H2，16小时
Figure BDA0004138733410000741
D.较短反应时间的筛选
直到此时，反应时间保持在16小时，因此使用3小时的反应时间来研究如果反应提前停止，获得的e.e.值是否存在任何差异。还在不同底物浓度下测试了不同量的三乙胺(相对于底物为1或2当量)(表13)。(R)-Phanephos和[RuCl2(p-cym)]2(1.2：1当量)的储备溶液在DCM中制备，并将适当体积的溶液添加至每个Endeavor小瓶，之后将DCM用N2吹出。将底物(192mg，1mmol)称入Endeavor小瓶中。将甲醇(2mL或5mL，以达到所需[S])添加至每个小瓶中，然后添加三乙胺(1或2当量，140或280μL)。将小瓶转移至Endeavor，将Endeavor密封并设置为以650rpm搅拌，用氮气吹扫5次，氢气吹扫5次并在30巴H2下加热至50℃。3小时后，将Endeavour排气并用氮气吹扫。将每个反应的约0.1mL样品用MeOH稀释至约1mL以用于SFC分析。
在较高催化剂负载量S/C 500/1下的反应在使用1当量的三乙胺时在3小时反应时间后≥95％完成。与使用1当量时相比，2当量三乙胺显示减慢氢化反应。三乙胺的量增加不会提高e.e.值。
关于在所有测试的条件下获得的更高e.e.和更高转化率，有更多证据表明在较低底物浓度下结果有所改善。通过将这些结果(表13)与表12中使用16小时反应时间的先前结果进行比较，在3小时反应时间情况下e.e.值略有提高(增加至多2％)。然而，反应在此更短时间内并未完全完成，因此无法从这些结果中提取反应达到完成时的e.e.值和延长的反应时间的比较。
表13.3小时下反应的筛选–S/C 500/1-1,000/1，[S]＝0.2-0.5M，MeOH，1-2当量NEt3，50℃，30巴H2，3小时
Figure BDA0004138733410000761
E.温度和NEt3量的筛选
使用S/C 1000/1的催化剂负载量的较低三乙胺当量(0.5当量)在两种底物浓度和三种温度设置下进行了测试(表14)。(R)-Phanephos和[RuCl2(p-cym)]2(1.2：1当量)的储备溶液在DCM中制备，并将适当体积的溶液添加至那些小瓶，之后将DCM用N2吹出。将底物(192mg，1mmol)称入Endeavor小瓶中。将甲醇(对于0.5或0.2M底物浓度分别为2或5mL)添加至每个小瓶中，然后添加三乙胺(1或0.5当量，140或70μL)。将小瓶转移至Endeavor，将Endeavor密封并设置为以650rpm搅拌，用氮气吹扫5次，氢气吹扫5次并在30巴H2下加热至40℃-60℃。16小时后，将Endeavour排气并用氮气吹扫。将每个反应的约0.1mL样品用MeOH稀释至约1mL以用于SFC分析。
对于在50℃下测试的条件，使用0.5当量的NEt3而不是1当量表明，对于两种底物浓度，获得了e.e.的提高，以及对于较高底物浓度获得了的转化率的略微提高(表14，条目3-6)。温度的影响不太明显，但是对于每个底物浓度最佳e.e.值是在40℃下获得的(条目1-2)。
表14.温度和NEt3当量筛选–S/C 1,000/1，[S]＝0.2-0.5M，MeOH，0.5-1当量NEt3，40℃-60℃，30巴H2，16小时
Figure BDA0004138733410000771
F.氢化压力的筛选
到目前为止，所用压力一直保持在30巴。因此，研究了使用较低压力对结果的影响(表15)。(R)-Phanephos和[RuCl2(p-cym)]2(1.2：1当量)的储备溶液在DCM中制备，并将适当体积的溶液添加至那些小瓶，之后将DCM用N2吹出。将底物(192mg，1mmol)称入Endeavor小瓶中。将甲醇(对于0.5或0.2M底物浓度分别为2或5mL)添加至每个小瓶中，然后添加三乙胺(0.5当量，70μL)。将小瓶转移至Endeavor，将Endeavor密封并设置为以650rpm搅拌，用氮气吹扫5次，氢气吹扫5次并在5-30巴H2下加热至40℃-50℃。16小时后，将Endeavour排气并用氮气吹扫。将每个反应的约0.1mL样品用MeOH稀释至约1mL以用于SFC分析。氢吸收时间是根据由Endeavor记录的数据估算的，所述数据显示吸收停止的时间，因此假设此时反应≥90％完成。没有获得条目1-2的H2吸收时间数据，因为Endeavour氢吸收曲线表明存在泄漏。
非常令人鼓舞的是，压力可降低至5巴并且在S/C 1,000/1下仍然获得完全转化。在此压力和负载量下也保持高e.e.(表15，条目6)。观察到降低压力导致反应速率降低，例如使用S/C 1,000/1在5巴而不是10巴下需要7小时而不是3小时来达到完全转化(比较条目3和6)。使用更高的催化剂负载量减少了所需的反应时间(比较条目6-8)。
表15.不同压力条件的筛选–S/C 200/1-1,000/1，[S]＝0.2-0.5M，MeOH，0.5当量NEt3，40℃-50℃，5-30巴H2，16小时
Figure BDA0004138733410000781
G.实验设计(DoE)
到目前为止，结果表明反应在5巴和S/C 1,000/1的催化剂负载量下是成功的。这些条件用于进一步探索以下因素的影响：底物浓度、三乙胺的量和温度。使用实验设计(DoE)方法以便提取由这些因素中的每一个引起的趋势，并尝试找到优化转化率和选择性的条件。通过DoE模型生成的实验在1mmol底物规模上进行。实验结果显示在表16中。(R)-Phanephos和[RuCl2(p-cym)]2(1.2：1当量)的储备溶液在DCM中制备，并将适当体积的溶液添加至那些小瓶，之后将DCM用N2吹出。将底物(192mg，1mmol)称入Endeavor小瓶中。将甲醇(对于1.0、0.6或0.2M底物浓度分别为1、1.7或5mL)添加至每个小瓶中，然后添加三乙胺(对于0.3、0.65或1当量分别为42、91或140μL)。将小瓶转移至Endeavor，将Endeavor密封并设置为以650rpm搅拌，用氮气吹扫5次，氢气吹扫5次并在5巴H2下加热至40℃-50℃。16小时后，将Endeavour排气并用氮气吹扫。将每个反应的约0.1mL样品用MeOH稀释至约1mL以用于SFC分析。氢吸收时间是根据由Endeavor记录的数据估算的，所述数据显示吸收停止的时间，因此假设此时反应≥90％完成。由于泄漏，没有获得条目3的H2吸收时间数据。
表16.DoE变量研究–S/C 1,000/1，[S]＝0.2-1.0M，MeOH，0.3-1.0当量NEt3，40℃-50℃，5巴H2，16小时
Figure BDA0004138733410000791
*真实的e.e值可能较低，因为存在一些甲酯杂质与P2的峰重叠。
将结果(表16)输入DoE软件JMP。所述模型显示底物浓度在这些因素中具有最大影响(如效应汇总表中P值非常低所见)，而其它因素对结果的影响显著较低(表17)。预测刻画器预测，随着底物浓度在0.2至1.0M范围内增加，“可取性(desirability)”(即同时最大化转化率和e.e.)急剧下降。通过预测刻画器模型，三乙胺的量和温度对可取性的影响要小得多。
DoE软件预测，最佳结果将在所测试范围内的最低浓度与最低量的三乙胺和最低温度下获得：0.2M，0.3当量的NEt3和40℃。实验获得的最佳结果反映了这一点：>99％转化率和93％e.e.。(表16，条目3)。
表17.DoE预测概况-变量的影响总结
Figure BDA0004138733410000801
('^'表示带有|的效应包括其上方的效应)
预测刻画器还可用于计算在所需的底物浓度下哪些条件将提供最佳结果。这些生成的结果显示在表18中。这些结果表明在这些组条件下使用浓度大于0.2M不太可能能够实现转化>99％和高e.e.。然而，必须注意的是，从氢吸收可以看出，较高浓度下的反应较慢，并且因此在这些中测试的16小时时间范围内尚未达到完成。
表18.不同底物浓度的DoE优化结果
Figure BDA0004138733410000802
*可取性值介于0与1之间。可取性设置为最大化转化率和e.e.值，具有同等重要性并且对于两个响应高、中和低值设置为100、90和80。
H.反应时间的筛选
来自DoE研究的结果发现，当使用所探索范围内的条件时(S/C 1,000/1，[S]＝0.2-1.0M，MeOH，0.3-1.0当量NEt3，40℃-50℃，5巴H2，16小时)，在大于0.5M的底物浓度下将不可能同时获得高转化率(≥95％)和对映选择性(≥90％)。因此测试了更长的反应时间是否将允许在0.6-1.0M底物浓度下更高的转化率(表19)。(R)-Phanephos和[RuCl2(p-cym)]2(1.2：1当量)的储备溶液在DCM中制备，并将适当体积的溶液添加至那些小瓶，之后将DCM用N2吹出。将底物(192mg，1mmol)称入Endeavor小瓶中。将甲醇(对于1.0、0.8或0.6M底物浓度分别为1、1.3或1.7mL)添加至每个小瓶中，然后添加三乙胺(对于0.65、0.8或1当量分别为91、112或140μL)。将小瓶转移至Endeavor，将Endeavor密封并设置为以650rpm搅拌，用氮气吹扫5次，氢气吹扫5次并在5巴H2下加热至45℃-50℃。在16或24小时后，将Endeavour排气并用氮气吹扫。将每个反应的约0.1mL样品用MeOH稀释至约1mL以用于SFC分析。由于泄漏，没有获得条目1的H2吸收时间数据。
使用0.8M或1.0M底物浓度的反应在24小时内未完成(条目1-2)。
表19.24小时后反应停止–S/C 1,000/1，[S]＝0.6-1.0M，MeOH，0.65-1.0当量NEt3，45℃-50℃，5巴H2，24小时
Figure BDA0004138733410000811
I.碱的类型和量的筛选
对几种其它碱进行了测试，观察它们是否会提供任何益处(表20)。温度筛选(H部分)遵循相同的程序，不同之处在于三乙胺或碱的添加如表20所示进行调整，并且反应在16小时停止。由于泄漏，没有获得条目1和5的H2吸收时间数据。
当使用0.3当量的碱与底物时，NaOMe和Na2CO3均提供了与NEt3相似的结果(条目1-3、5)。使用0.6当量的NaOMe或Na2CO3提供的转化率略低于使用0.3当量时的转化率(条目3-6)。因此，对于使用NaOMe/Na2CO3代替NEt3，没有观察到优势。在相同条件下测试了两个不同的底物批次并且得到相似结果(条目1-2)。底物批次具有相似的纯度，如通过1H NMR所测定(对于第1和第2批次，96％、95％)。然而，必须注意的是，底物批次2的SFC分析显示出现具有<1％积分的晚期洗脱峰(8.6分钟)，这在第一批次中未观察到。使用此底物批次的反应的1％“其它”因此主要与SFC色谱图中此峰的存在有关。
表20.碱的筛选-S/C 1,000/1，[S]＝0.4M，MeOH，0.3-0.6当量碱，40℃，5巴H2，16小时
Figure BDA0004138733410000821
因为之前的反应在0.4M底物浓度下是成功的，所以使用0.6M测试了另外的条件。这包括测试较低量的NaOMe和Na2CO3以及测试不同的Ru前体(表21)。A＝[RuCl2(p-cym)]2，B＝Ru(COD)(Me-烯丙基)2，C＝Ru(COD)(TFA)2。由于泄漏，没有获得条目7的H2吸收时间数据。
Figure BDA0004138733410000831
发现反应在0.6M的这种较高底物浓度下是成功的(即完全转化和≥90％e.e.)。因此表明获得这些结果的要求是使用较低量的碱(0.1-0.3当量)和较低的温度(40℃)。替代性碱NaOMe和Na2CO3再次显示出与NEt3相似的结果，并且量可减少至0.1当量(条目1-6)。
不同的Ru前体B和C得到与[RuCl2(p-cym)]2(A)非常相似的结果，e.e.差异为±1％。因此，这可确保不是活性络合物中存在的Cl配体影响此反应能够获得的最大e.e.。
表21.0.6M底物下的碱和催化剂前体筛选–S/C 1,000/1，[S]＝0.6M，MeOH，0.1-0.3当量碱，40℃，5巴H2，16小时
Figure BDA0004138733410000832
J.Parr容器(25mL)中的反应筛选
从之前的结果中，发现0.6M可提供完全转化与90％-93％e.e.值。这些条件用于使用1.6g底物和14mL MeOH放大到25mL Parr容器中(表22)。将(R)-Phanephos和[RuCl2(p-cym)]2(1.2：1当量，分别5.8mg、2.6mg)称入25mL Parr容器中，之后称入底物(1.614g，8.4mmol)。向所述容器中添加甲醇(14mL，0.6M底物浓度)，然后添加三乙胺(118μL，0.84mmol，0.1当量)。将容器密封并用氮气吹扫5次(在约2巴下)并搅拌5次(约500rpm)。然后将容器用氢气吹扫5次(在约10巴下)并搅拌5次(约500rpm)。然后将容器加压至5巴氢气压力并加热至40℃(搅拌设定为500rpm)。压力保持恒定，但在取样后排气并重新填充至5巴。在0.5、1.5、2.5、3.5、4.5、5.5和70小时对反应进行取样。70小时后，将容器冷却，排气并用氮气吹扫。将每个约0.1mL样品用MeOH稀释至约1mL以用于SFC分析。
比较在Parr容器中进行的反应与在Endeavor中进行的反应的反应速率表明，更大规模反应的反应速率较慢(图4)。这种差异可能是由于Endeavor对比Parr的混合效率的差异。使用低搅拌速度(500rpm)和延长的反应时间进行反应，以测试催化剂体系的稳健性和放大过程。与在Endeavor中获得的相比，这显示出更慢的速率和更低的e.e.值。还有提高Parr容器中的搅拌速度的空间。
在5.5-70小时之间没有进行反应取样，因此不知道在达到完全转化的时间之后是否存在加热导致的e.e.降解。通过推断前6小时后的速率曲线，似乎反应可能已在约15-20小时内完成。
表22.Parr容器中的氢化–S/C 1,000/1，[S]＝0.6M，114g/L，MeOH，0.1当量的NEt3，40℃，5巴H2，70小时，500rpm
Figure BDA0004138733410000841
*此样品在容器的内部温度达到40℃时取得。
接下来，将Parr中的搅拌速度提高至最大速度(>1500rpm)，以观察这是否将实现与Endeavor更相似的结果(表23)。使用最大搅拌速度的这种Parr反应与较慢的搅拌速度反应相比显示出更快的速率，反应似乎在大约10小时而不是大约18小时(500rpm)时完成(如通过氢气吸收所评估)。
较高的搅拌速度并未对Parr与Endeavor之间的结果产生任何影响，因为Endeavor反应完成得更快，大约7小时。值得注意的是，提高搅拌速度并没有提高对映体选择性。与在Endeavor中使用相同组条件获得的90％-93％e.e.相比，两个Parr反应(表22和23)在反应结束时获得了87％e.e.的相同结果。
表23.25mL Parr容器(1.6g S.M.)中的氢化–S/C 1,000/1，[S]＝0.6M，114g/L，MeOH(14mL)，0.1当量的NEt3，40℃，5巴H2，20.5小时，>1500rpm
Figure BDA0004138733410000851
*后处理程序：通过真空浓缩除去MeOH，然后添加EtOAc(10mL)和1M HCl(10mL)。在分离之前混合各层。在除去水层以留下EtOAc有机相之前，用另一份1M HCl(4mL)洗涤EtOAc层。然后将水层用另一份EtOAc(4mL)洗涤并合并有机层。然后在真空下除去EtOAc以留下呈浅灰色固体的产物。
在具有较低底物浓度的25mL Parr中重复表23中所示的反应设置，以探究这是否能够实现更大的对映选择性，如在底物浓度的小规模筛选(在Endeavor中)所见。此反应在0.4M下进行，并且仅在反应结束时进行取样；然而，氢吸收可用于提供有关反应速率的信息(表24，图5)。
表24.25mL Parr容器(1.1g S.M.)中的氢化–S/C 1,000/1，[S]＝0.4M，77g/L，MeOH(14mL)，0.1当量的NEt3，40℃，5巴H2，20.5小时，>1500rpm
Figure BDA0004138733410000861
*如表23中的相同后处理程序。
结果表明，底物浓度的这种降低并没有获得更高的对映选择性，两种浓度下均获得87％e.e.。从记录的氢吸收来看，与似乎在约11小时内完成的更高浓度反应相比，较低浓度的反应似乎具有更快的初始速率并在更短的时间(约9小时)内完成(图5)。这更类似于Endeavor中(使用0.3当量NEt3)进行的反应的反应时间。然而，在Endeavor中，尚未进行使用0.1当量的0.4M三乙胺的反应(已知较高量的三乙胺会减慢反应)。
用于在Endeavor和Parr容器中建立反应的程序之间的区别在于，对于Endeavor反应，由于规模小，所以金属前体和配体的储备溶液在DCM中制备并将小体积添加至小瓶中以提供正确的催化剂负载量(在蒸发DCM之前)，而在Parr中，前体和配体均作为固体直接称入容器中。因此，Parr反应可被描述为在存在底物的情况下“原位”形成金属-配体络合物，而对于Endeavor反应，金属和配体在添加底物之前已经预先络合。因此，为了研究由此造成的差异，在Endeavor中测试了程序变化(表25)。将所有质量的[RuCl2(p-cym)]2和(R)-Phanephos称重以得到S/C 1,000/1和1.2摩尔当量的配体。对于“原位”程序，将[RuCl2(pcym)]2于DCM中的储备溶液添加至Endeavor小瓶的一侧，之后将DCM用N2吹出，并且将(R)-Phanephos于DCM中的储备溶液添加至小瓶的相对侧，之后除去DCM(因此金属和配体在添加其它试剂之前没有接触)。对于预先混合程序，(R)-Phanephos和[RuCl2(p-cym)]2(1.2：1当量)的储备溶液在DCM或MeOH中制备，并将适当体积的溶液添加至小瓶，之后将溶剂用N2吹出。将底物(192mg，1mmol)称入Endeavor小瓶中。将甲醇(1.7mL，0.6M底物浓度)添加至每个小瓶中，然后添加三乙胺(14μL，0.1当量)。将小瓶转移至Endeavor，将Endeavor密封并设置为以650rpm搅拌，用氮气吹扫5次，氢气吹扫5次并在5巴H2下加热至40℃。16小时后，将Endeavour用氮气吹扫。将每个反应的约0.1mL样品用MeOH稀释至约1mL以用于SFC分析。
结果都非常相似，在所有情况下都获得了91％-92％e.e.。这表明在Parr容器中获得的较低e.e.不是由于不存在金属前体和配体的预混合物。这留下了以下作为e.e.值较低的潜在原因：Parr容器中的污染导致外消旋背景反应，由于反应器中的顶部空间不够理想而导致氢气不足，内部温度精度的差异意味着Endeavor反应实际上在低于40℃下。
值得注意的是，在10或16小时排气的“原位”反应得到了相同的结果，因此在反应完成后的这6小时内没有e.e.降解。
表25.添加金属前体和配体的不同程序的比较–S/C 1,000/1，[S]＝0.6M，MeOH，0.1当量NEt3，40℃，5巴H2，16小时
Figure BDA0004138733410000871
Figure BDA0004138733410000881
*将此容器设置为在10小时后排气并停止加热(从10-16小时测得的温度为30℃)。
K.背景反应的研究
使用25mL Parr容器在S/C 1,000/1下的三次运行(测试两种搅拌速度和两种底物浓度)已发现与基于Endeavor结果所预期相比提供更低结果。因此，测试了容器中是否存在导致较低对映选择性的背景反应。因此，除了不添加配体或金属前体之外，条件保持相同，并且压力保持恒定，但在取样后排气并重新填充至所需压力。在20巴下5小时后，压力降至5巴(表26)。
通过最初使用20巴作为氢气压力，5小时后从采样中测量到11％的低e.e.产物(表26，条目2)。5小时后，压力降至5巴。再加热15.5小时并保持5巴压力后，产生另外3％产物(表26，条目3)。
因此，背景反应的速率在较低压力下较低，并且对反应中获得的e.e.的影响较小(表27)。此实验是存在背景反应的证据，并解释了在先前使用此特定Parr容器进行的实验中获得的较低e.e.。
表26.25mL Parr容器中的背景反应测试–[S]＝0.6M，MeOH，0.1当量的NEt3，40℃，5-20巴H2，>1500rpm，23小时
Figure BDA0004138733410000891
/>
表27.特定Parr容器的背景反应速率的分析及其对e.e.的影响
Figure BDA0004138733410000892
a根据在5巴或20巴条件下背景反应的产物速率计算，并使用10小时作为反应完成时间和93％e.e.作为对映选择性氢化产物的最大e.e.。*在这种情况下，已发现背景反应提供所需产物对映异构体(P2)的较低水平的对映选择性。
为了验证背景反应是由容器而不是底物中的污染物引起的，在Endeavor中进行了进一步的背景反应研究-其中获得了先前的≥91％e.e.结果。已经进行了一项研究来检查此项目早期是否存在任何背景反应(实施例1)，但是在所述阶段使用0.2M作为浓度并使用不同的底物批次。因此，并行测试两个不同的底物批次，并且在不存在催化剂的情况下测试现在发现对于对映选择性氢化反应而言的最佳条件(表28)。除了表28中注明的以外，与表25的反应设置相同。
发现两个底物批次和一些不同的条件都可在50℃下提供<1％的产物(条目2-5)。这表明在Parr容器中观察到的背景反应很可能是由于在容器中发现而不是在底物中发现的污染物。将含有底物、三乙胺和甲醇的小瓶重新置于Endeavor下，但温度升高至90℃。在这种情况下，16小时后观察到少量产物(条目6-8)。这很可能是由于Endeavor中的微量污染物造成的，所述污染物需要在更严苛的条件下才能与底物发生反应。
表28.Endeavor中的背景反应–[S]＝0.2-0.6M，MeOH，0.1当量NEt3，50℃-90℃，5-30巴H2，250rpm，16小时
Figure BDA0004138733410000901
为了证明在不存在背景反应的情况下，可在Parr容器中在更大规模下获得与Endeavor类似的结果，使用玻璃衬里和PTFE搅拌棒以及覆盖热电偶的PTFE胶带(表29)。反应设置在其它方面与表22相同，但如所指出使用(1.845g，9.6mmol)的底物量和不同的反应时间。对于条目1，用于加热此反应过夜的加热板出现错误，温度从40℃降至22℃，但在16小时后，反应再次加热至40℃
使用这种设置在完全转化时获得91％e.e.，这表明之前使用的不锈钢容器中的污染物导致较低的e.e.并且因此在不存在任何背景反应的情况下，在S/C 1,000/1的催化剂负载量下可获得高e.e.。除去甲醇后和进行后处理后反应产物的1H NMR谱显示后处理成功除去了所有三乙胺。存在后处理后测量的1％e.e.损失，但这可能是SFC分析积分错误的产物。
表29.带有PTFE搅拌棒和热电偶上的PTFE胶带的Parr容器反应-S/C 1,000/1，[S]＝0.6M，114g/L，MeOH，0.1当量NEt3，40℃，5巴H2，1500rpm，20.5小时
Figure BDA0004138733410000911
*如表23中的相同后处理程序
L.放大至300mL Parr容器
一旦确定25mL Parr容器中存在污染物，其导致获得<90％e.e.，就使用S/C 200/1在300mL Parr容器中进行首次放大以防所述容器引起背景反应(表30)。据预测，由高负载量引起的快速反应速率将能够通过使来自任何背景反应的影响最小化而提供>90％e.e.，所述背景反应将具有慢得多的速率。将(R)-Phanephos和[RuCl2(p-cym)]2(1.2：1当量，分别322mg、142mg)称入300mL Parr容器中，之后称入底物(17.87g，93mmol)。向所述容器中添加甲醇(155mL，0.6M底物浓度)，然后添加三乙胺(1.3mL，9.3mmol，0.1当量)。将容器密封并用氮气吹扫5次(在约2巴下)并搅拌5次(约500rpm)。然后将容器用氢气吹扫5次(在约10巴下)并搅拌5次(约500rpm)。然后将容器加压至5巴氢气压力并最初加热至30℃，然后升至35℃(最大搅拌，>1500rpm)。压力保持恒定，但在取样后排气并重新填充至5巴。5小时后，将容器冷却。6小时后，将容器排气并用氮气吹扫。将每个约0.1mL样品用MeOH稀释至约1mL以用于SFC分析。
反应在4-6小时内完成，具有91％e.e.的产物。在最初的1.7小时内，温度≤30℃，在此期间记录了氢气的消耗，因此表明反应可在<30℃下发生。然而，将温度升高并且高于30℃下，反应速率显著增加，因此温度升高至35℃并保持直到反应完成。进行后处理后，获得了产物的高产率和高纯度(根据1H NMR)。
表30.300mL Parr容器放大-S/C 200/1，[S]＝0.6M，114g/L，MeOH，0.1当量NEt3，30℃-35℃，5巴H2，>1500rpm，6小时
Figure BDA0004138733410000921
*后处理程序：将Parr容器的内容物转移至圆底烧瓶中，使用MeOH(10mL)洗涤容器并将洗液转移至烧瓶中。通过真空浓缩除去MeOH，然后添加EtOAc(40mL)和1M HCl(40mL)。使用更多份的EtOAc(2x 10mL)和1M HCl(10mL)洗涤圆底烧瓶并转移至分液漏斗。在允许各层分离之前剧烈振荡漏斗以混合各层。将EtOAc有机层用更多份的1M HCl(2x 20mL)洗涤，并将水层用更多份的EtOAc(2x 20mL)洗涤，然后合并有机层。然后在真空下除去EtOAc以留下呈浅灰色固体的产物(17.5g，97％产率)。
在300mL Parr中进行的第二放大反应在S/C 1,000/1下进行(表31)。此时尚不清楚容器中是否存在任何会导致较低e.e.值的污染物。除了催化剂负载量((R)-Phanephos和[RuCl2(p-cym)]2(1.2：1当量，分别64mg、28mg))外，实验设置在与之前300mL反应相同的底物规模上。
结果显示大量的背景反应，如通过<90％e.e.值所证明。从氢气吸收看出，反应在S/C 1,000/1下在约14小时内完成，而不是使用S/C200/1时观察到的4-6小时(图6)。这种反应速率的差异意味着允许背景反应对e.e.值产生更大的影响，并且因此表明根据催化剂负载量选择和所需的e.e.结果评估每个特定容器的重要性。
表31.300mL Parr容器放大-S/C 1,000/1，[S]＝0.6M，114g/L，MeOH，0.1当量NEt3，30℃-35℃，5巴H2，>1500rpm，19小时
Figure BDA0004138733410000931
*后处理程序与表30相同。
M.优化的总结
如表32所示，来自此实施例的一个重要发现是，反应容器中金属沉积物污染物的存在和量对降低e.e.产生影响，使其远离在相同条件下在完全惰性容器中能够获得的最大e.e.。增加观察到背景反应的容器的催化剂负载量被证明是克服对e.e.的这种影响的方法(条目4-5)。
表32.不同容器中最佳条件的总结–(R)-Phanephos+[RuCl2(p-cym)]2(1.2：1当量的金属)，[S]＝0.6M，MeOH，0.1当量NEt3，5巴H2，30℃-40℃
Figure BDA0004138733410000941
此实施例着重于优化使用S/C 1,000/1的(R)-Phanephos+[RuCl2(p-cym)]2来提供>90％的P2(所需的产物对映异构体)的条件。令人鼓舞的是，发现反应条件在5巴H2压力下是成功的。因此，优化是使用S/C 1,000/1和5巴压力进行的。这包括DoE研究以研究参数的影响：底物浓度、三乙胺的量和温度。
增加底物浓度对降低所获得的转化率和e.e.值具有最大影响。将所使用的三乙胺的量减少至0.1当量(相对于底物)被发现对于0.6M底物浓度成功地允许完全转换和>90％e.e.。还发现使用30℃-40℃的温度有助于实现最大e.e.值。
然后将在小规模上发现的优化条件转移到独立的Parr容器中，以展示在更大规模上的氢化反应。在这项工作中使用了四种不同的容器(Endeavor、25mL不锈钢Parr、50mL玻璃衬里的Parr和300mL不锈钢Parr)并且发现在不同容器中获得的e.e.值可能存在由存在或不存在非对映选择性背景反应引起的变化。为了克服这一实现<90％e.e.的问题，已经显示S/C 200/1是足以补偿任何背景反应的存在的负载量。可替代地，惰性容器(即玻璃衬里)证明>90％e.e.可使用S/C 1,000/1实现。
实施例3.化合物A-1和A-2的手性合成
A.P2的合成
Figure BDA0004138733410000951
步骤1：在10分钟内向2,5-二羟基苯甲醛(200g，1448mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(18.2g，72.4mmol)于DCM(3.75L)中的溶液逐滴添加3,4-二氢-2H-吡喃(165mL，1810mmol)并将反应温度升至30℃。将反应搅拌2小时并通过UPLC-MS检查，其指示反应92％完成(约5％起始材料和约3％稍后运行未知)。使反应终止。用水(1.5L)洗涤反应，并使DCM溶液通过750g二氧化硅垫，然后通过DCM(2.5L)。真空浓缩DCM溶液，且然后用石油醚将粗产物缓慢稀释至约1L总体积，搅拌并冷却至约10℃得到粘稠黄色浆液。将产物过滤并用石油醚(2x150mL)洗涤并压干3小时，得到呈亮黄色固体的2-羟基-5-四氢吡喃-2-基氧基-苯甲醛(265g，1192mmol，82％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ/ppm：10.35(s，1H)，10.23(s，1H)，7.32–7.19(m，2H)，6.94(d，J＝8.9Hz，1H)，5.36(t，J＝3.3Hz，1H)，3.77(ddd，J＝11.2，8.8，3.6Hz，1H)，3.59–3.49(m，1H)，1.94–1.45(m，6H)。UPLC-MS(ES+，短酸性)：1.64min，m/z223.0[M+H]+(100％)。
步骤2：将2-羟基-5-四氢吡喃-2-基氧基-苯甲醛(107g，481mmol)溶解于二甘醇二甲醚(750mL)中，并在搅拌下一次性添加K2CO3(133g，963mmol)，得到亮黄色悬浮液。然后将反应物加热至140℃并在10分钟内添加DMF(75mL)中的丙烯酸叔丁酯(155mL，1059mmol)，在约110℃下开始且直至130℃。将此温度再保持1小时。UPLC-MS指示反应已经进行75％。再过一小时后，这表明完全转化为85％的产品并且副产物很少或没有。再过3小时后，UPLC-MS显示88％的产物(之前的反应显示进一步加热不会提供更高的转化率)。将深褐色反应物冷却至室温过夜并过滤以除去无机物。将反应物悬浮于EtOAc(2.5L)和水(2.5L)中并分离各相。将水层用EtOAc(2.5L)再萃取，并将合并的有机物用盐水(2x 1.5L)洗涤，并真空浓缩有机物。然后将粗产物在载有最小体积DCM的二氧化硅(2Kg)上纯化。运行石油醚中EtOAc的梯度(10％-25％)并合并干净的产物级分并在真空中浓缩以提供呈黄色固体的6-四氢吡喃-2-基氧基-2H-色烯-3-甲酸叔丁酯(93.5g，281mmol，58％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ/ppm：7.37(q，J＝1.2Hz，1H)，7.05(d，J＝2.9Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.7，0.7Hz，1H)，5.35(t，J＝3.3Hz，1H)，4.82(d，J＝1.4Hz，2H)，3.77(ddt，J＝13.3，8.3，4.2Hz，1H)，3.59–3.48(m，1H)，1.93–1.49(m，6H)，1.49(s，9H)。UPLC-MS(ES+，短酸性)：2.18min，m/z([M+H]+)未检测到(100％)。
步骤3：将6-四氢吡喃-2-基氧基-2H-色烯-3-甲酸叔丁酯(215g，647mmol)在室温下悬浮于MeOH(1.6L)中(未立即溶解)并添加对甲苯磺酸吡啶鎓(16.3g，64.7mmol)。用热水浴将反应升温至40℃，并在1小时后通过UPLC-MS检查进程，其指示反应完成并且为澄清的橙色溶液。将反应物真空浓缩，并将粗产物溶解于DCM(2L)中，并用水(1L)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体的粗产物。将此粗产物悬浮于石油醚中并在过滤前在冰浴中搅拌，得到亮黄色固体。将所述固体在高真空下在50℃下干燥2小时，得到6-羟基-2H-色烯-3-甲酸叔丁酯(144.4g，582mmol，90％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ/ppm：9.17(s，1H)，7.33(s，1H)，6.76–6.64(m，3H)，4.77(d，J＝1.4Hz，2H)，1.49(s，9H)。UPLC-MS(ES+，短酸性)：1.71min，m/z 247.2[M-H]-(100％)。
步骤4：将6-羟基-2H-色烯-3-甲酸叔丁酯(84.g，338.34mmol)溶解于DCM(500mL)中，并在室温下添加三氟乙酸(177.72mL，2320.9mmol)，并搅拌反应，得到褐色溶液。最初注意到气体逸出，并将反应在室温下搅拌数天。真空除去DCM和TFA，且最后与200ml甲苯共沸，然后用二乙醚浆化并过滤，得到呈奶油色固体的粗产物6-羟基-2H-色烯-3-甲酸(53.15g，276.58mmol，81.745％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ/ppm：12.77(s，1H)，9.14(s，1H)，7.37(t，J＝1.4Hz，1H)，6.72(dd，J＝2.4，0.9Hz，1H)，6.70–6.64(m，2H)，4.78(d，J＝1.4Hz，2H)。
步骤5：将(R)-Phanephos和[RuCl2(p-cym)]2(1.2：1当量，分别6.6mg、3.0mg)称入50mL玻璃衬里的Parr容器中，之后称入底物(1.845g，9.6mmol)。向所述容器中添加甲醇(16mL，0.6M底物浓度)，然后添加三乙胺(135μL，0.96mmol，0.1当量)。添加PTFE搅拌棒，并用PTFE胶带覆盖热电偶。将容器密封并用氮气吹扫5次(在约2巴下)并搅拌5次(约500rpm)。然后将容器用氢气吹扫5次(在约10巴下)并搅拌5次(约500rpm)。然后将容器加压至5巴氢气压力并加热至40℃(使用1500rpm搅拌速度)。压力保持恒定，但在取样后排气并重新填充至5巴。21.5小时后，将容器冷却。22.5小时后，将容器排气并用氮气吹扫。将每个约0.1mL样品用MeOH稀释至约1mL以用于SFC分析。后处理程序：通过真空浓缩除去MeOH，然后添加EtOAc(10mL)和1M HCl(10mL)。在分离之前混合各层。在除去水层以留下EtOAc有机相之前，用另一份1M HCl(4mL)洗涤EtOAc层。然后将水层用另一份EtOAc(4mL)洗涤并合并有机层。然后在真空下除去EtOAc以留下呈浅灰色固体的产物(参见表29)。P2是第一洗脱产物，保留时间为5.8min，并且P1是第二洗脱产物，保留时间为6.1min，使用如实施例1中所述的SFC方法。
B.5-氟-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1H)-酮的合成
Figure BDA0004138733410000981
步骤1：将2-氨基-4-氟吡啶(400g，3568mmol)装入10L固定反应器容器中，然后在氮气气氛下作为浆料溶于DCM(4L)中。向其中添加DMAP(43.6g，357mmol)并冷却至10℃。在1.5小时内添加二碳酸二叔丁酯(934g，4282mmol)，作为在DCM(1L)中的溶液。将反应物在室温下搅拌2小时，之后通过NMR证实起始材料的完全消耗。向反应物中添加N,N-二甲基乙二胺(390mL，3568mmol)并将反应物升温至40℃过夜(将任何二-BOC材料转化回单-BOC所需产物)。使其冷却至室温，然后用另外的DCM(2L)稀释并用水(2L)洗涤。用另外的DCM(2L)萃取，用水(1L)、盐水(1.2L)洗涤并在过滤前干燥(MgSO4)。真空除去溶剂并将所得产物在DCM/石油醚(1:1)(500mL)中浆化。过滤，用另外的石油醚洗涤并压干，得到呈奶油色固体产物的N-(4-氟-2-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(505g，2380mmol，67％产率)。在通过一小段二氧化硅垫、随后用DCM/石油醚(1:1)(约200mL)研磨后，从母液中分离出第二批材料，得到N-(4-氟-2-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(46.7g，220mmol，6％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ/ppm：10.13(d，J＝1.7Hz，1H)，8.26(dd，J＝9.4，5.7Hz，1H)，7.60(dd，J＝12.3，2.4Hz，1H)，6.94(ddd，J＝8.2，5.7，2.4Hz，1H)，1.47(s，9H)。UPLC-MS(ES+，短酸性)：1.64min，m/z 213.1[M+H]+(98％)。
步骤2：将N-(4-氟-2-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(126g，594mmol)和TMEDA(223mL，1484mmol)溶于无水THF(1.7L)中，然后在氮气气氛下冷却至-78℃。向此溶液中添加正丁基锂溶液(2.5M于己烷中的溶液)(285mL，713mmol)，然后再搅拌10分钟。添加仲丁基锂溶液(1.2M于环己烷中)(509mL，713mmol)，保持反应温度低于-70℃，同时搅拌1小时。此后，在30分钟内缓慢且逐滴添加THF(300mL)中的碘(226g，891mmol)，以保持温度低于-65℃。在-70℃下再搅拌10分钟，然后通过添加饱和NH4Cl水溶液(400mL)淬灭，然后添加硫代硫酸钠(134g，848mmol)溶解于水(600mL)中的溶液。这种添加使温度升高至约-25℃。将反应物升温至室温，然后转移至5L分离器，并用EtOAc(2x 1.5L)萃取，然后用盐水(500mL)洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空蒸发，得到粗物质(约200g)。将其溶于热DCM(500mL)中(将浆液添加至二氧化硅垫)，然后通过2Kg二氧化硅垫。用DCM(10x 1L级分)充分洗涤，然后用石油醚中的EtOAc(10％至100％)从柱洗脱产物(每10％增加下1L，具有1L级分)。这得到2个混合级分和含有干净产物的级分，将其合并且真空蒸发，得到呈白色固体的N-(4-氟-3-碘-2-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(113.4g，335.4mmol，57％产率)。通过UPLC-MS和NMR进行清洁。将混合级分与之前的粗物质合并，得到总计190g的奶油色固体，所述固体由约50％的所需产物组成。如上所述将其重新上柱，得到来自所有4个批次的合并的第二批产物，呈奶油色固体N-(4-氟-3-碘-2-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(107.5g，318mmol，54％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ/ppm：9.47(s，1H)，8.33(dd，J＝8.7，5.5Hz，1H)，7.19(dd，J＝7.3，5.5Hz，1H)，1.46(s，9H)。UPLC-MS(ES+，短酸性)：1.60min，m/z 339.1[M+H]+(100％)。
步骤3：将N-(4-氟-3-碘-2-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(300g，887mmol)、3,3-二甲氧基丙-1-烯(137mL，1153mmol)和DIPEA(325mL，1863mmol)悬浮于DMF(2L)和水(440mL)中，得到黄色浆液。将其在30℃下脱气20分钟。然后向此混合物中一次性添加乙酸钯(II)(19.92g，89mmol)并再次脱气15min。将反应物缓慢且小心地加热至100℃。在85℃左右气体逸出(大量放气，可能是由于作为CO2的Boc基团和异丁烯的损失)。一旦放气完成并且达到完全溶解，反应物就变得更暗。然后将反应物在100℃下加热3小时，并通过UPLC-MS进行检查(70％所需产物，18％未环化中间体和7％脱碘BOC)。将反应物再加热2小时，并且这显示81％所需产物、12％未环化中间体和8％脱碘BOC。7小时后，反应显示89％所需产物、4％未环化中间体和7％脱碘BOC。将反应物加热过夜。将反应溶液冷却并通过硅藻土过滤并在真空中蒸发成稠的深橙色浆液，然后将其悬浮于水(1L)中并用HCl(4N)水溶液酸化至pH约1-2。然后将其用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH约9。用DCM(2x 2L)萃取并用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。将EtOAc(2L)添加至溶液中，然后将有机物通过500g二氧化硅塞。随后是DCM/EtOAc(1:1)(2L)且最后是EtOAc(2L)(最后一次洗涤仅包括基线)。合并含有产物的级分并真空浓缩，得到橙色浆液，然后悬浮于热乙醚(300mL)中，在冰浴中在搅拌下冷却回至约10℃，然后过滤并用150mL冰冷乙醚洗涤。压干得到呈奶油色蓬松固体的5-氟-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮(58.4g，351.5mmol，39.6％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ/ppm：10.69(s，1H)，8.29–7.90(m，1H)，6.92(dd，J＝8.8，5.7Hz，1H)，2.88(dd，J＝8.3，7.1Hz，2H)，2.57–2.47(m，2H)。UPLC-MS(ES+，短酸性)：1.04min，m/z 167.0[M+H]+(100％)。
C.化合物A-1和A-2的合成
Figure BDA0004138733410001001
步骤1：在室温下将碳酸钾(832mg，6.02mmol)添加至5-氟-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮(250mg，1.5mmol)、P2(参见步骤A，292mg，1.5mmol；85％ee)和DMSO(2mL)的搅拌溶液。将反应脱气并用氮气冲洗3次，然后在氮气气氛下在100℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温并用水(20mL)稀释并用EtOAc(20mL)萃取所得混合物。然后将柠檬酸(1156.3mg，6.02mmol)于水(10mL)中的溶液添加至水层，得到固体沉淀物，将所述沉淀物过滤并在真空中干燥，得到呈白色固体的(S)-或(R)-6-[(7-氧代-6,8-二氢-5H-1,8-萘啶-4-基)氧基]色满-3-甲酸(345mg，1.01mmol，67％产率)。UPLC-MS(ES+，短酸性)：1.29min，m/z341.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ/ppm：12.71(1H，br s)，10.47(1H，s)，7.95(1H，d，J＝6.0Hz)，6.97(1H，d，J＝2.4Hz)，6.89(1H，dd，J＝8.4Hz，2.4Hz)，6.83(1H，d，J＝8.4Hz)，6.24(1H，d，J＝6.0Hz)，4.33(1H，dd，J＝11.2Hz，3.2Hz)，4.15(1H，dd，J＝11.2Hz，7.2Hz)，3.05-2.89(5H，m)，2.53(2H，t，J＝7.6Hz)。
步骤2：在室温下将丙基膦酸酐(0.91mL，1.52mmol)添加至(S)-6-[(7-氧代-6,8-二氢-5H-1,8-萘啶-4-基)氧基]色满-3-甲酸(345mg，1.01mmol)、2-氨基-1-(4-氟苯基)乙酮盐酸盐(288mg，1.52mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.88mL，5.07mmol)和DCM(10mL)的搅拌溶液。搅拌2小时后，LCMS显示反应完成。添加水(50mL)和DCM(50mL)，并且分离有机层并用饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并真空除去溶剂。使用0％-5％于DCM中的MeOH的洗脱剂通过柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体的(S)-或(R)-N-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙基]-6-[(7-氧代-6,8-二氢-5H-1,8-萘啶-4-基)氧基]色满-3-甲酰胺(300mg，0.63mmol，62％产率)。UPLC-MS(ES+，短酸性)：1.52min，m/z 476.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ/ppm：10.47(1H，s)，8.60-8.54(1H，m)，8.08(1H，dd，J＝8.8Hz，5.6Hz)，7.95(1H，d，J＝5.6Hz)，7.41-7.37(2H，m)，7.01-6.97(1H，m)，6.90(1H，dd，J＝8.8Hz，3.2Hz)，6.86(1H，d，J＝8.8Hz)，6.25(1H，d，J＝5.6Hz)，4.65(2H，d，J＝6.0Hz)，4.42-4.35(1H，m)，3.96(1H，t，J＝9.6Hz)，3.03-2.87(5H，m)，2.55-2.52(2H，m)，未观察到1个可交换质子。
步骤3：将(S)-或(R)-N-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙基]-6-[(7-氧代-6,8-二氢-5H-1,8-萘啶-4-基)氧基]色满-3-甲酰胺(300mg，0.63mmol)、乙酸铵(1216mg，15.77mmol)和乙酸(5mL)合并在可密封小瓶中，密封小瓶并将反应物搅拌并加热至130℃持续18小时，之后通过LCMS显示反应完成。将反应物冷却至室温并用在真空中除去AcOH。将DCM(50mL)添加至残余物中并添加饱和NaHCO3水溶液(50mL)。分离有机层，并且用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中除去溶剂。使用0％-10％于DCM中的MeOH的洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体的(R)-或(S)-5-[3-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]色满-6-基]氧基-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮(141mg，0.31mmol，49％产率)。
产物的手性LCMS以及化合物A-1和A-2的手性LCMS表明此产物主要是化合物A-1(图7)，其具有与起始酸(85％ee)相似的ee，但是由于峰重叠而无法进行准确分析。UPLC-MS(ES+，短酸性)：1.36min，m/z 457.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ/ppm：12.31(0.2H，s)，12.10(0.8H，s)，10.47(1H，s)，7.96(1H，d，J＝6.0Hz)，7.80-7.75(1.8H，m)，7.69-7.65(0.2H，m)，7.59-7.78(0.8H，m)，7.29-7.23(0.4H，m)，7.19-7.13(1.8H，m)，7.03-7.00(1H，m)，6.92(1H，dd，J＝8.8Hz，2.8Hz)，6.89(1H，d，J＝8.8Hz)，6.27(1H，d，J＝6.0Hz)，4.55-4.48(1H，m)，4.16-4.09(1H，m)，3.44-3.36(1H，m)，3.30-3.21(1H，m)，3.16-3.09(1H，m)，2.94(2H，t，J＝7.2Hz)，2.54(2H，t，J＝7.2Hz)。
手性LCMS：
Chiracel OZ-RH
150mm x 4.6mm，5um
流动相A：20mM碳酸氢铵
流动相B：乙腈
等度1.2ml/min
50％ A；50％ B
在甲醇中稀释的样品(1mg/ml)
可使用P1代替P2进行主要制备化合物A-2的合成(参见步骤A)。
产物的对映异构体可使用以下条件分离：
仪器：Thar 200制备型SFC(SFC-7)
柱：ChiralPak AS，300×50mm I.D.，10μm
流动相：A代表CO2，并且B代表乙醇
梯度：B 50％
流动速率：200mL/min
背压：100巴
柱温：38℃
波长：220nm
循环时间：约5min
实施例4.化合物A-1和A-2的大规模手性合成
液相色谱-质谱法：除非另有说明，否则使用以下超高效LCMS方法和参数来表征本实施例中描述的每个步骤的产物。
Figure BDA0004138733410001041
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Figure BDA0004138733410001042
A.P2的合成
Figure BDA0004138733410001043
步骤1：在最高35℃下使用2x共沸浓度与2x 125-130kg的THF干燥2,5-二羟基苯甲醛(13.6kg，98.18mol)，每次在真空下浓缩至27-41kg。然后在最高35℃下使用4x共沸浓度与4x 179-187kg的DCM除去THF，每次在真空下浓缩至27-41kg。将浓缩物用DCM(284kg)稀释并添加对甲苯磺酸吡啶(PPTS；1.25kg，4.97mol)。在25℃-35℃之间缓慢添加3,4-二氢-2H-吡喃(10.4kg，123.63mol)，并将反应物在30℃下搅拌90分钟。在-15℃下将混合物添加至Na2CO3(7.1kg)于水(138kg)中的溶液中并使其升温至25℃，然后搅拌6小时。将混合物通过
Figure BDA0004138733410001052
(33kg)过滤，用DCM(92.5kg)洗涤。将滤液静置1小时，然后分离有机相，并浓缩至27-41kg。然后在最高35℃下使用3x共沸浓度与3x 105kg正庚烷除去DCM，每次在真空下浓缩至27-41kg。将浓缩物用正庚烷(210kg)稀释并加热至30℃-40℃并搅拌6小时。然后经4小时将溶液冷却至-5℃至-15℃，搅拌9小时并过滤，用正庚烷(39.5kg)洗涤滤饼。将湿滤饼在30℃-40℃下真空干燥24小时，得到2-羟基-5-(噁烷-2-基氧基)苯甲醛(9.38kg，40.6％)。通过用42kg DCM溶解附着至反应容器的壁上的固体并在真空中浓缩所得溶液回收另外的产物(8.00kg，34.3％)，得到另外8.00kg(34.3％产率)的产物，总产率为74.9％(17.38kg)。LCMS(ES-)：15.18min，m/z 221.12[M-H]-。
步骤2：向2-羟基-5-(噁烷-2-基氧基)苯甲醛(16.95kg，76.27mo l)于二甘醇二甲醚(113.4kg)中的搅拌溶液添加K2CO3(21.4kg，154.83mol)，并将混合物加热至80℃-90℃之间。添加丙-2-烯酸叔丁酯(20.0kg，156.04mol)，并将混合物加热至120℃-130℃之间并搅拌18小时。将混合物冷却并过滤，并且用EtOAc(80.0kg)洗涤滤饼。将滤液用EtOAc(238.0kg)和水(338.0kg)稀释并在20℃-30℃下搅拌1小时，然后静置2小时。将混合物通过
Figure BDA0004138733410001051
(40.0kg)过滤并且用EtOAc(84.0kg)洗涤滤饼。将滤液静置2小时，并用EtOAc(312.0kg)萃取水层，在0℃-30℃下搅拌1小时并静置2小时。合并有机层并用2x 345kg水洗涤，在20℃-30℃之间搅拌1小时并且每次洗涤静置2小时。然后将合并的有机物浓缩至182.4kg，在真空下保持温度低于50℃。这得到作为二甘醇二甲醚/EtOAc中的9.3％溶液的产物6-(噁烷-2-基氧基)-2H-色烯-3-甲酸叔丁酯(66.9％产率)，并且无需进一步分离即可用于下一阶段。LCMS(ES-)：20.26min，m/z 247.12[M-THP]-。
步骤3：将作为181.8kg二甘醇二甲醚/EtOAc中的溶液的6-(噁烷-2-基氧基)-2H-色烯-3-甲酸叔丁酯(16.9kg，50.84mol)在50℃真空下浓缩至68kg。添加TFA(110.3kg，1002.46mol)并将反应物在氮气流下升温至40℃，然后搅拌8小时。然后将混合物用DCM(222.0kg)稀释并冷却至-5℃与-15℃之间，然后搅拌7小时。过滤固体并用DCM(67.0kg)洗涤滤饼。将湿滤饼在30℃-40℃之间真空干燥24小时，得到6-羟基-2H-色烯-3-甲酸(8.75kg，78.5％产率)。LCMS(ES-)：0.85min，m/z 191.11[M-H]-。
步骤4：向6-羟基-2H-色烯-3-甲酸(7.19kg，37.4mol)于N2-脱气的EtOH(60kg)中的搅拌溶液中添加(R)-Phanephos(131g，0.227mol)、[RuCl2(p-cym)]2(70g，0.114mol)和Et3N(5.6kg，55.3mol)。将反应气氛用3x N2替代，然后用3x H2替代，从而将H2压力调节至0.5-0.6MPa之间，然后在40℃下搅拌18小时。然后将气氛用3xN2替代，然后用3x H2替代，从而再次将H2压力调节至0.5-0.6MPa之间并将混合物再搅拌18小时。
将混合物在不超过40℃下真空浓缩至约30kg。将反应物用MTBE(53kg)稀释并冷却至15℃-25℃之间。逐滴添加5％ Na2CO3(80kg)并将混合物搅拌2小时，并且在15℃-25℃之间静置2小时。收集水层并将5％ Na2CO3(48kg)添加至有机层，然后在15℃-25℃下搅拌2小时并通过
Figure BDA0004138733410001061
(10.0kg)过滤。将湿滤饼用水(20kg)洗涤，并将合并的水性滤液和水层用IPAc(129.0kg)稀释。在15℃-25℃下通过逐滴添加6N HCl(29kg)将混合物的pH调节至1-3并搅拌2小时。将混合物通过/>
Figure BDA0004138733410001062
(10kg)过滤，用IPAc(34kg)洗涤滤饼，并将滤液在15℃-25℃下静置2小时。然后用IPAc(34kg)萃取水层并在不超过40℃的真空下将合并的有机层浓缩至约35kg。在15℃-25℃下逐滴添加Me-环己烷(21kg)并在不超过40℃的真空下浓缩至约35kg。在15℃-25℃下逐滴添加另外的Me-环己烷(20kg)并搅拌3小时。然后将混合物在40℃-50℃下搅拌4小时并在3小时内冷却至15℃-25℃，然后再搅拌2小时。
然后过滤混合物，用16.4kg的IPAc/Me-环己烷(1/4，v/v)洗涤滤饼。将湿滤饼在35℃-45℃下真空干燥24小时，得到(3R)-6-羟基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(5.2kg，68.6％产率，手性纯度95.5％)。通过用EtOH(42kg)从反应容器壁冲洗固体并浓缩至干来分离另外的产物。将所得固体悬浮于IPAc(875mL)和Me-环己烷(2625mL)中并在40℃下搅拌5小时，然后在2小时内冷却至20℃并搅拌16小时并过滤。然后将滤饼分成2个相等批次，并且将每个批次悬浮于IPAc(912mL)和Me-环己烷(2737mL)中。将所得混合物在45℃下搅拌18小时，然后过滤，并将滤饼在45℃下干燥，得到(3R)-6-羟基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(1.27kg，17％收率，手性纯度96.2％)。LCMS(ES-)：1.74min，m/z 193.03[M-H]-。
手性拆分以提高手性纯度：
将(3R)-6-羟基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(P2；5.94kg，30.59mol)(手性纯度＝95.5％)溶解于IPAc(138.2kg)中并在20℃-30℃下搅拌2小时。将获得的溶液通过
Figure BDA0004138733410001071
(12kg)过滤，用IPAc(25kg)充分洗涤。在单独容器中，将(S)-(+)-2-苯基甘氨醇(4.4kg，32.07mol)溶解于IPAc(56kg)中，在40℃-50℃下搅拌1小时。在40℃-50℃下经4小时将滤液添加至此溶液中，并搅拌1小时。然后将混合物在15℃-25℃下搅拌1小时，并在不超过40℃的真空下浓缩至约120kg。将浓缩物在15℃-25℃下搅拌3小时并过滤，用IPAc(12kg)充分洗涤。(手性纯度＝96.2％)。
将湿滤饼重新溶解于EtOH(29kg)中，加热至40℃-50℃并用IPAc(64kg)稀释。添加30g干燥产物并在15℃-25℃下搅拌30min。将混合物在不超过40℃下真空浓缩至约42kg，并用IPAc(64kg)重新稀释。此步骤再重复两次，然后在40℃-50℃下搅拌8小时。将混合物过滤，用IPAc(13kg)充分洗涤(手性纯度＝97.7％)。此重结晶过程再重复两次，总共进行3轮重结晶，得到手性纯度为98.9％的材料。
然后将湿滤饼(10.7kg)溶解于1N HCl(45.4kg)中并在20℃-30℃下搅拌1小时。将混合物通过
Figure BDA0004138733410001081
(11.5kg)过滤，用IPAc(28kg)充分洗涤。将水层用IPAc(28.8kg)萃取，并将合并的有机层用水(30kg)洗涤，然后在40℃下真空浓缩至约24kg。在20℃下添加Me-环己烷(19kg)，并将混合物在40℃下真空浓缩至约24kg。此步骤再重复两次。将浓缩物用Me-环己烷(29kg)稀释并在15℃-25℃下搅拌1小时。将混合物过滤，并将湿滤饼用Me-环己烷(59kg)冲洗。将湿滤饼在35℃-45℃下真空干燥16小时，得到(3R)-6-羟基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(3.02kg，50.2％产率)。
化合物P2的手性纯度通过超临界流体色谱(SFC)确定：
Figure BDA0004138733410001082
/>
Figure BDA0004138733410001091
B.5-氟-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1H)-酮的合成
Figure BDA0004138733410001092
步骤1：向4-氟-2-吡啶胺(10.6kg，94.55mol)于THF(104.0kg)中的搅拌溶液中添加DMAP(0.59kg，4.82mol)，将温度保持在8℃-12℃之间。在单独的反应容器中，将Boc2O(24.9kg，114.09mol)在搅拌下溶解于THF(19kg)中，将温度保持在20℃-30℃之间并搅拌30分钟。然后在10℃下将此溶液缓慢转移至含有4-氟-2-吡啶胺的容器中，并将混合物搅拌7小时。
然后将N',N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(10.05kg，114.01mol)在10℃下缓慢添加至反应混合物中，并搅拌所得混合物，将温度保持在38℃-42℃之间持续22小时。然后在25℃下经2小时添加水(42kg)，将混合物在20℃-30℃之间搅拌2小时。然后经6小时添加水(202kg)，将温度保持在25℃，并将混合物在20℃-30℃之间搅拌1小时。然后经2小时将容器冷却至10℃并搅拌5小时。将混合物在10℃下过滤，并将湿滤饼用38.6kg的水/THF 1/3(v/v)洗涤。将湿滤饼在45℃-55℃下干燥23小时，得到(4-氟-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(15.98kg，78.4％产率)。LCMS(ES+)：16.59min，m/z 156.97[M-tBu]+。
步骤2：在-40℃下将(4-氟-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(12.6kg，59.36mol)和TMEDA(17.78kg，153.0mol)于THF(130kg，12体积)中的溶液以111.4mL min-1并将n-BuLi(1.6M于正己烷中)(45.25kg，168.8mol)以40mL min-1各自进料至流动反应器中。在此流动反应器中的停留时间是14min，然后溶液在-55℃至-40℃下进入另一个流动反应器。同时，将THF(105.3kg)中的I2(26.7kg，95.3mol)以70mL min-1进料至此流动反应器中。碘化的停留时间是在-55℃至-40℃下14min，然后调整至0℃-10℃并用5.0当量AcOH于水中的进料淬灭10min，然后转移至分离容器中。
分离有机层并用2.0当量的Na2S2O3(16.7％于水中)处理，并分离有机层且用EtOAc(88.2L)和水(37.8L)稀释。收集有机物并用水(3x38.2kg)洗涤并在低于30℃下真空浓缩至50L。添加IPAc(58kg)并将所得混合物真空浓缩至约4体积。重复此过程以将残余THF去除至1％以下，并将所得混合物在10℃至25℃下搅拌3小时，过滤并用IPAc(37kg)洗涤滤饼。将湿滤饼在30℃-40℃下真空干燥，得到产物(4-氟-3-碘-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(15.1kg，75.2％产率)。LCMS(方法A，ES+)：14.49min，m/z 282.73[M-tBu]+。
步骤3a：机械搅拌N,N-二甲基乙酰胺(132kg)并将N2鼓泡通过反应容器12小时。添加Et3N(10.8kg，106.73mol)、丙-2-烯酸丁酯(10.4kg，81.149mol)、(4-氟-3-碘-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(14.4kg，42.59mol)和10％湿Pd/C(1.45kg)，并将反应容器气氛抽空并用N2替代三次。在N2下，将混合物加热至95℃-105℃并搅拌16小时。然后将混合物冷却并通过
Figure BDA0004138733410001101
(19.95kg)过滤，用EtOAc(63.6kg)充分洗涤。
将滤液用EtOAc(33kg)和水(106kg)稀释，并将混合物搅拌2小时，静置2小时，然后分离各层。将水层用3x 65kg的EtOAc萃取，每次萃取在20℃-30℃下搅拌1小时并静置2小时。将合并的有机物在20℃-30℃下用3x 71kg的水洗涤，对于每次洗涤搅拌1小时并在20℃-30℃下静置2小时。将有机层浓缩至30-45kg，用THF(75kg)稀释，然后添加THF(80kg)，并将溶液浓缩至约六分之一体积。再将此重复3次以将EtOAc含量降低至约1％。这得到作为THF中的溶液的(2E)-3-(2-氨基-4-氟吡啶-3-基)丙-2-烯酸丁酯(总计50.4kg，8.52kg，84％产物产率)。LCMS(ES+)：17.69min，m/z 239.08[M+H]+。
步骤3b：进行了两个相同的反应。向(2E)-3-(2-氨基-4-氟吡啶-3-基)丙-2-烯酸丁酯(4.19kg，17.58mol)于THF(20.61kg)中的搅拌溶液中添加10％湿Pd/C(0.80kg)。将反应气氛抽空并用氩气替代3次，然后抽空并用H2替代三次。将H2压力调节至30-40psi之间并将反应物加热至35℃-45℃之间，搅拌18小时。将混合物通过
Figure BDA0004138733410001111
(8.2kg)过滤，用THF(21kg)充分洗涤，得到作为THF中的溶液的3-(2-氨基-4-氟吡啶-3-基)丙酸丁酯。
步骤3c：将THF中的两种3-(2-氨基-4-氟吡啶-3-基)丙酸丁酯溶液合并且浓缩至约五分之一体积。添加EtOH(51Kg)并将所得溶液浓缩至约五分之一体积。此过程再重复4次以将残余THF减少至约0.5％。添加EtOH(11kg)和t-BuOK(0.20kg，1.8mol)，然后在35℃下搅拌8小时。在25℃下用1M HCl(1.6kg)中和混合物并用水(42kg)稀释。将混合物冷却至5℃-15℃之间并搅拌3小时。过滤沉淀物，并将滤饼用2x 27kg的1/3(v/v)EtOH/水洗涤。将湿滤饼在40℃-50℃下真空干燥24小时，得到5-氟-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-2-酮(4.9kg，在2个步骤内79％产率)。LCMS(ES+)：7.83min，m/z 166.99[M+H]+。
C.化合物A-1的合成
Figure BDA0004138733410001121
步骤1：向(3R)-6-羟基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(1.73kg，8.91mol，98.9％手性纯度)于N2-脱气的NMP(54kg)中的搅拌悬浮液添加5-氟-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-2-酮(1.54kg，9.27mol)和K3PO4(7.7kg，36.27mol)，并将反应混合物在95℃-105℃下搅拌24小时。
然后将反应物冷却至20℃-30℃并用THF(15.8kg)稀释，然后在-15℃至-5℃下搅拌4小时。将反应混合物过滤并用THF(19.8kg)洗涤滤饼。将湿滤饼在水(79kg)中在15℃-25℃下搅拌2小时，然后通过逐滴添加2N HCl(40kg)使其达到pH1。将所得悬浮液在15℃-25℃下搅拌3小时并过滤，并用水(44kg)洗涤滤饼。将湿滤饼在50℃-60℃下真空干燥36小时，然后在55℃-65℃下再干燥30小时，得到(3R)-6-[(7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(2.80kg，87.5％产率，99.2％手性纯度)。LCMS(ES+)：8.79min，m/z 341.08[M+H]+。
(3R)-6-[(7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸的手性纯度由SFC测定：
Figure BDA0004138733410001122
/>
Figure BDA0004138733410001131
步骤2：向(3R)-6-[(7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(2.758kg，8.10mol，99.2％手性纯度)于N2-脱气的DCM(73kg)中的搅拌混合物中添加2-(4-氟苯基)2-氧代乙烷-1-氯化铵(2.32kg，12.24mol)和T3P(8.50kg，13.36mol)，用DCM(10kg)冲洗到反应混合物中。在3小时内逐滴添加DIPEA(5.80kg，44.88mol)，并将反应物在20℃-30℃下搅拌8小时。
然后将反应物用MTBE(42kg)稀释并在不超过40℃下真空浓缩至38L。将浓缩物用MTBE(16kg)和DCM(7.5kg)稀释，然后在不超过40℃下真空重新浓缩至41L。将浓缩物在15℃-25℃下搅拌1.5小时并过滤，用12kg的MTBE/DCM(2/1，v/v)洗涤湿滤饼。将湿滤饼重悬于38kg的MTBE/DCM(2/1，v/v)中并在15℃-25℃下搅拌7小时。然后过滤混合物，并用13kg的MTBE/DCM(2/1，v/v)洗涤滤饼。然后将湿滤饼在55℃-65℃下真空干燥24小时，得到(3R)-N-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-6-[(7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酰胺(3.40kg，87.1％，99.1％手性纯度)。LCMS(ES+)：15.01min，m/z 476.01[M+H]+。
(3R)-N-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-6-[(7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酰胺的手性纯度由SFC测定：
Figure BDA0004138733410001141
步骤3：在氮气气氛下在40℃下经30分钟将CF3SO2NH2(1570g，25当量)添加至AcOH(1900g，9.5vol.)溶液中。然后在35℃-40℃下在氮气氛下经1小时将NH4OAc(811g，25当量)添加至反应容器中。然后在35℃-40℃下在氮气气氛下经30分钟将P2O5(106g，1.78当量)添加至反应容器中，随后添加另外的AcOH(150g，0.75体积)。然后将混合物在35℃-40℃下搅拌2小时。
然后在氮气气氛下将P2O5(13.5g，0.23当量)添加至混合物中，然后在氮气气氛下添加AcOH(50g，0.25体积)。然后将混合物在35℃-40℃下搅拌18小时。
然后在35℃-40℃下在氮气气氛下经30分钟将(3R)-N-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-6-[(7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酰胺(200.05g，1当量)添加至反应混合物中。将反应温度升高至90℃-95℃并在温度降低至40℃-50℃之前在氮气气氛下搅拌24小时。在氮气氛下将NH4OAc(486.5g，15当量)添加至反应混合物中并将反应温度升高至90℃-95℃并搅拌24小时。
将温度再次降低至40℃-50℃。在氮气氛下将NH4OAc(486.5g，15当量)添加至反应混合物中并将反应温度升高至90℃-95℃并搅拌24小时。此后，将温度再次降低至40℃-50℃。在氮气氛下将NH4OA c(486.5g，15当量)添加至反应混合物中并将反应温度升高至90℃-95℃并搅拌24小时。
然后使反应温度至20℃-30℃并将NaOH水溶液(50体积，5wt.％)装入单独反应容器中并将0.7g的5-{[(3S)-3-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基]氧基}-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-2-酮作为种子添加至冷却的反应混合物中。然后将反应混合物缓慢转移至含有NaOH溶液的容器中，并将所得混合物在20℃-30℃下搅拌12小时。然后将反应混合物过滤，并将滤饼用水(20体积)洗涤。
然后将滤饼溶解于TFA(0.25体积)、水(12.5体积)、MeCN(7.5体积)和THF(2.5体积)中，并使用以下条件通过制备型HPLC纯化所得溶液：
柱：YMC Triart 250x 50mm，7μm
流动相：A代表H2O(0.1％ TFA)，并且B代表MeCN
流动速率：80mL/min
柱温：室温
波长：220nm，254nm
循环时间：约31min
注入：每次注入40mL
将NH3.H2O添加至合并的级分中，导致固体析出。过滤所得混合物，并真空浓缩滤液，得到呈灰白色固体的5-{[(3S)-3-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基]氧基}-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-2-酮(146.4g，75％产率，98.6％手性纯度)。LCMS(ES+)：23.00min，m/z 457.40[M+H]+。
5-{[(3S)-3-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基]氧基}-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-2-酮的手性纯度由SFC测定：
Figure BDA0004138733410001161
Figure BDA0004138733410001171
5-{[(3S)-3-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基]氧基}-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-2-酮的LCMS方法和参数：
Figure BDA0004138733410001172
MS参数
Figure BDA0004138733410001173
Figure BDA0004138733410001181
实施例5.(3R)-6-羟基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(P2)的单晶分析
Figure BDA0004138733410001182
/>
具有90％ee的化合物P2用于单晶培养。通过使用多种溶剂，通过缓慢蒸发、蒸气扩散和缓慢冷却方法进行单晶生长实验。在乙腈或四氢呋喃(THF)/水溶剂体系中缓慢蒸发时获得适合结构分析的单晶。用在乙腈和四氢呋喃/水溶剂体系中获得的单晶确定晶体结构。
在乙腈中缓慢蒸发：将大约5-10mg的化合物P2添加至含有10mL乙腈的40mL玻璃小瓶中。超声处理约30秒后，将小瓶离心，然后在环境条件下蒸发溶剂。
在四氢呋喃(THF)/水(v:v＝2:1)溶剂体系中缓慢蒸发：将大约5-10mg的化合物P2添加至含有0.4mL THF/水(v:v＝2:1)溶剂的1mL玻璃小瓶中。超声处理约30秒后，将获得的溶液或悬浮液通过0.45μm膜过滤器过滤。将滤液转移至1mL玻璃小瓶中。然后用带针孔的塑料盖盖住小瓶。将小瓶置于通风橱中以在环境条件下缓慢蒸发。
化合物P2的单晶结构在170(2)K下测定。对于从两种溶剂体系获得的单晶，手性C原子的绝对构型被确定为“R”。在乙腈中缓慢蒸发期间，还收集了小瓶上的晶体以及单晶用于手性纯度测试。样品的手性纯度是97％。并且主峰的保留时间与所需对映异构体的保留时间一致，这意味着化合物P2的所需对映异构体的绝对构型是R。
单晶X射线衍射仪
Figure BDA0004138733410001191
由乙腈获得的晶型是以单斜晶系结晶的，P21空间群，Rint＝3.4％，绝对结构参数＝0.05和最终R1＝在170(2)K下[I>2σ(I)]＝3.6％(表33A)。不对称单元中不含溶剂分子。从乙腈获得的化合物P2的单晶Or tep图像显示在图8A中。
表33A：从乙腈获得的晶型的晶体数据
Figure BDA0004138733410001192
由THF/水溶剂体系获得的晶型是以单斜晶系结晶的，P21空间群，Rint＝4.9％，绝对结构参数＝-0.04和最终R1＝在170(2)K下[I>2σ(I)]＝3.9％(表33B)。不对称单元中不含溶剂分子。从THF/水溶剂体系获得的化合物P2的单晶Ortep图像显示在图8B中。
表33B：从THF/水获得的晶型的晶体数据
Figure BDA0004138733410001201
实施例6.5-氟-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1H)-酮的替代合成
Figure BDA0004138733410001202
步骤1：将N-(4-氟-3-碘-2-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(6.4g，18.9mmol)、K2CO3(7.9g，57mmol)和[(E)-2-(乙氧基羰基)乙烯基]硼酸-频哪醇酯(4.92g，21.8mmol)溶于1,4-二噁烷(120mL)和水(25mL)中，然后脱气15分钟。然后向此混合物中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)氯化物DCM络合物(1.55g，1.9mmol)，然后将反应物加热至90℃过夜。初始2-Boc位置脱保护首先观察到并干净地进行；此后，铃木产品转化生效。将反应物蒸发至干并溶解于DCM(150mL)中并用饱和NH4Cl水溶液(50mL)处理。用另外的DCM(2x 150mL)萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤，然后在真空中蒸发至干。将残余物进行快速柱色谱(二氧化硅120g)，用石油醚中的EtOAc(25％至75％)洗脱。将所需化合物在约60％于石油醚中的EtOAc干净洗脱，得到呈蜡状黄色固体的(E)-3-(2-氨基-4-氟-3-吡啶基)丙-2-烯酸乙酯(3.10g，14.8mmol，78％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ/ppm：7.98(dd，J＝8.9，5.6Hz，1H)，7.57(d，J＝16.1Hz，1H)，6.72(s，2H)，6.56–6.48(m，1H)，6.45(dd，J＝16.2，1.2Hz，1H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)。UPLC-MS(ES+，短酸性)：1.1min，m/z211.1[M+H]+(100％)。
步骤2：将(E)-3-(2-氨基-4-氟-3-吡啶基)丙-2-烯酸乙酯(1.0g，4.8mmol)溶于EtOH(10mL)中并用氮气充分吹扫。添加钯(10wt.％于碳粉上，50％湿)(225mg，0.21mmol)并将反应物置于氢气气氛中并在室温下搅拌过夜。反应物看起来主要是减少的侧链(约90％)以及所需的最终环化铰链材料的外观(8％)。将反应物过滤以除去Pd催化剂并蒸发至干，得到含有所需产物3-(2-氨基-4-氟-3-吡啶基)丙酸乙酯(900mg，4.09mmol，86％产率)和5-氟-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮(64mg，0.46mmol，10％产率)作为组分的粗混合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ/ppm：7.79(dd，J＝9.1，5.6Hz，1H)，6.38(dd，J＝9.2，5.7Hz，1H)，6.11(s，2H)，4.04(q，J＝7.1Hz，2H)，2.73(ddd，J＝8.1，6.8，1.3Hz，2H)，2.45(dd，J＝8.4，7.0Hz，2H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤3：将3-(2-氨基-4-氟-3-吡啶基)丙酸乙酯(950mg，4.5mmol)溶于THF(10mL)中，然后用KOtBu(754mg，6.7mmol)处理并在室温下搅拌30min。将反应通过添加饱和NH4Cl水溶液(2mL)淬灭，真空蒸发至干，然后溶于水中并充分超声处理。将沉淀物在水中浆化1小时并过滤固体，用水洗涤并在真空烘箱中干燥，得到呈蓬松白色固体产物的5-氟-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮(691mg，4.2mmol，93％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ/ppm：10.69(s，1H)，8.23–7.96(m，1H)，6.91(dd，J＝8.8，5.7Hz，1H)，2.88(dd，J＝8.3，7.1Hz，2H)，2.50(s，2H)。UPLC-MS(ES+，短酸性)：1.07min，m/z 166.9[M+H]+(100％)。
实施例7.5-氟-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1H)-酮的替代合成
Figure BDA0004138733410001221
步骤1：将N-(4-氟-3-碘-2-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(150g，444mmol)悬浮于含有丙烯酸丁酯(159mL，1109mmol)的1,4-二噁烷(1.25L)中并添加TEA(155mL，1109mmol)。添加钯(10wt.％于碳粉上，50％湿)(10.6g，99.8mmol)并将反应物搅拌并加热至回流过夜，然后冷却。UPLC-MS指示94％的所需产物。将反应物用水(750mL)和EtOAc(500mL)稀释并通过硅藻土过滤以除去催化剂。用EtOAc(500mL)充分洗涤。分离各层，并用EtOAc(500mL)重新萃取水层。将合并的有机层用水(500mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状物的(E)-3-(2-氨基-4-氟-3-吡啶基)丙-2-烯酸丁酯(117.5g，439mmol，99％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ/ppm：7.98(dd，J＝8.9，5.5Hz，1H)，7.56(d，J＝16.1Hz，1H)，6.71(s，2H)，6.56–6.40(m，2H)，4.15(t，J＝6.6Hz，2H)，1.63(dq，J＝8.4，6.7Hz，2H)，1.45–1.29(m，2H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)。UPLC-MS(ES+，短酸性)：1.47min，m/z 239.3[M+H]+(100％)。
步骤2：将(E)-3-(2-氨基-4-氟-3-吡啶基)丙-2-烯酸乙酯(1.0g，4.8mmol)溶于EtOH(10mL)中并用氮气充分吹扫。添加钯(10wt.％于碳粉上，50％湿)(225mg，0.21mmol)并将反应物置于氢气气氛中并在室温下搅拌过夜。反应物看起来主要是减少的侧链(约90％)以及所需的最终环化材料的外观(8％)。将反应物过滤以除去Pd催化剂并蒸发至干，得到含有所需产物3-(2-氨基-4-氟-3-吡啶基)丙酸乙酯(900mg，4.09mmol，86％产率)和5-氟-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮(64mg，0.46mmol，10％产率)作为组分的粗混合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ/ppm：7.79(dd，J＝9.1，5.6Hz，1H)，6.38(dd，J＝9.2，5.7Hz，1H)，6.11(s，2H)，4.04(q，J＝7.1Hz，2H)，2.73(ddd，J＝8.1，6.8，1.3Hz，2H)，2.45(dd，J＝8.4，7.0Hz，2H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤3：将3-(2-氨基-4-氟-3-吡啶基)丙酸乙酯(950mg，4.5mmol)溶于THF(10mL)中，然后用KOtBu(754mg，6.7mmol)处理并在室温下搅拌30min。将反应通过添加饱和NH4Cl水溶液(2mL)淬灭，真空蒸发至干，然后溶于水中并充分超声处理。将沉淀物在水中浆化1小时并过滤固体，用水洗涤并在真空烘箱中干燥，得到呈蓬松白色固体产物的5-氟-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮(691mg，4.2mmol，93％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ/ppm：10.69(s，1H)，8.23–7.96(m，1H)，6.91(dd，J＝8.8，5.7Hz，1H)，2.88(dd，J＝8.3，7.1Hz，2H)，2.50(s，2H)。UPLC-MS(ES+，短酸性)：1.07min，m/z 166.9[M+H]+(100％)。
实施例8.生物学测定
HCT-116AlphaLISA SureFire pERK1/2细胞测定
人HCT-116结肠直肠癌细胞系(ATCC CCL-247)内源性表达KR ASG13D突变，其导致MAP激酶途径的组成型激活和ERK的磷酸化。为了确定化合物是否抑制HCT-116细胞中的组成型ERK磷酸化，使用
Figure BDA0004138733410001231
技术(Perkin Elmer p-ERK1/2p-T202/Y204测定试剂盒ALSU-PERK-A10K)对它们进行了测试。在用化合物给药后2或24小时进行测定读出。在第一天，收获HCT-116细胞，重悬于生长培养基(含Glutamax(Life Technologies36600021)和10％热灭活胎牛血清(Sigma F9665)的McCoys5A)并计数。在96孔培养皿(Sigma CLS3598)的每个孔中，将细胞以每孔100μl涂铺至每孔30,000个(2小时读数)或15,000个(24小时读数)细胞的最终密度，并在37℃和5％ CO2下孵育过夜。在第2天，将生长培养基交换为给药培养基(含Glutamax(Life Technologies 36600021)和1％热灭活胎牛血清(Sigma F9665)的McCoys5A)，并用化合物向细胞给药以产生10点剂量反应，其中最高浓度是1μM，并且随后浓度是1/3对数稀释间隔。包括匹配的DMSO对照。随后将细胞在37℃和5％ CO2下孵育2或24小时。孵育后，除去培养基并将细胞与含有磷酸酶抑制剂的裂解缓冲液一起在室温下孵育15分钟。将细胞裂解物转移至1/2面积的96孔白色OptiplateTM(PerkinElmer 6005569)中，并与抗小鼠IgG受体珠(一种识别磷酸化和非磷酸化ERK1/2的生物素化抗ERK1/2兔抗体)、靶向Thr202/Tyr204表位并且仅识别磷酸化ERK蛋白的小鼠抗体以及链霉亲和素包被的供体珠一起孵育。生物素化抗体结合至链霉亲和素包被的供体珠并且磷酸-ERK1/2抗体结合至受体珠。在EnVision阅读器(Perkin Elmer)上读取板并用激光在680nm激发珠诱导了单线态氧分子从供体珠中释放，其触发能量转移至附近的受体珠，从而产生信号，所述信号可在570nm处测量。两种抗体均与磷酸化ERK蛋白结合，从而使供体和受体珠非常接近。使用Dotmatics或GraphPad Prism软件包分析所有数据。通过测定绝对IC50值来评估对ERK磷酸化的抑制，所述绝对IC50值被定义为与DMSO对照相比将磷酸化ERK蛋白水平降低50％所需的化合物浓度。
WiDr AlphaLISA SureFire pERK1/2细胞测定
人WiDr结肠直肠腺癌细胞系(ATCC CCL-218)内源性表达BRAFV600E突变，其导致MAP激酶途径的组成型激活和ERK的磷酸化。为了确定化合物是否抑制WiDr细胞中的组成型ERK磷酸化，使用A
Figure BDA0004138733410001251
技术(Perkin Elmer p-ERK1/2p-T202/Y204测定试剂盒ALSU-PERK-A10K)对它们进行了测试。主要程序与用于HCT-116细胞(上述)的基本相同，对生长培养基(含1x Glutamax(Life Technologies 35050038)、1x丙酮酸钠(SigmaS8636)和10％热灭活胎牛血清(Sigma F9665)伊格尔最低必需培养基(Sigma M2279))、给药培养基(含1x Glutamax(Life Technologies 35050038)、1x丙酮酸钠(Sigma S8636)和1％热灭活胎牛血清(Sigma F9665)的伊格尔最低必需培养基(Sigma M2279))和接种密度(2小时：每孔50,000个细胞；24小时：每孔35,000个细胞)进行了以下调整。此外，将化合物以1/2对数稀释间隔给药，最高浓度为10μM。
HCT-116AlphaLISA SureFire pERK1/2细胞测定(二聚体)
人HCT-116结肠直肠癌细胞系(ATCC CCL-247)内源性表达KRASG13D突变，其导致MAP激酶途径的组成型激活和ERK的磷酸化。第一代RAF抑制剂可促进KRAS突变型肿瘤中RAF二聚体形成，从而导致所述途径的矛盾性激活。为了确定化合物是否能够解决这个问题并抑制HCT-116细胞中的RAF二聚体，使用
Figure BDA0004138733410001253
Figure BDA0004138733410001254
技术(Perkin Elmer p-ERK1/2p-T202/Y204测定试剂盒ALSU-PERK-A10K)对它们进行了测试。主要程序与如上所述基本相同，并进行了以下调整：以每孔30,000个细胞的接种密度接种细胞。在第二天(给药当天)没有进行培养基更换，并将细胞用1μM的依那可尼给药1小时(在37℃和5％ CO2下)以诱导RAF二聚体并促进矛盾性二聚体依赖性pERK信号传导。孵育后，洗涤细胞，添加100μl新鲜生长培养基，并向细胞给予目标化合物以产生10点剂量反应，其中最高浓度为10μM且随后的浓度为1/2对数稀释间隔。将细胞在裂解之前在37℃和5％ CO2下再孵育1小时，并如上所述使用pERK/>
Figure BDA0004138733410001252
试剂盒进行加工。
A375 AlphaLISA SureFire pERK1/2细胞测定(单体)
人A375黑素瘤细胞系(ATCC CRL-1619)内源性表达BRAFV600E突变，其导致MAP激酶途径的组成型激活和ERK的磷酸化。在BR AFV600E突变型肿瘤中，BRAF作为单体发出信号以激活ERK。为了确定化合物是否能够抑制A375细胞中的BRAF单体，使用AlphaLI
Figure BDA0004138733410001261
技术(Perkin Elmer p-ERK1/2p-T202/Y204测定试剂盒ALSU-PERK-A10K)对它们进行了测试。主要程序与如上文针对HCT-116细胞所述基本相同，有以下调整：A375细胞在含有4.5g/LD-葡萄糖(Sigma D6546)、10％热灭活胎牛血清(Sigma F9665)和1％丙酮酸钠(Sigma S8636)的杜氏改良的伊格尔氏培养基中培养和给药，并以每孔30,000个细胞的接种密度接种。在用化合物给药以产生10点剂量反应之前不进行培养基交换，其中最高浓度为10μM且随后的浓度为1/2对数稀释间隔。随后，在裂解之前将细胞在37℃和5％CO2下孵育1小时。
HCT-116CellTiter-Glo 3D细胞增殖测定
人HCT-116结肠直肠癌细胞系(ATCC CCL-247)内源性表达KRASG13D突变，其导致增强的存活和增殖信号传导。为了确定化合物是否抑制HCT-116细胞的增殖，使用
Figure BDA0004138733410001262
3D细胞活力测定试剂盒(Promega G9683)对它们进行了测试。在第一天，收获HCT-116细胞，重悬于生长培养基(含Glutamax(Life Technologies36600021)和10％热灭活胎牛血清(Sigma F9665)的McCoys5A)并计数。在Corning 7007 96孔透明圆底超低附着板(VWR 444-1020)的每个孔中，将细胞以每孔100μl涂铺至每孔1000个细胞的最终密度。接种细胞用于处理前和处理后读出。然后将细胞在37℃和5％ CO2下孵育3天(72小时)以形成球状体。72小时后，将针对处理前读出接种的板从孵育箱中取出，使其在室温下平衡30分钟，然后将/>
Figure BDA0004138733410001263
试剂添加至每个孔中。将板在室温下以300rpm振荡孵育5分钟，然后在工作台上孵育25分钟，之后如下所述在Envision阅读器(Perkin Elmer)上阅读。在同一天，向针对处理后读出而涂铺的细胞给予化合物以产生9点剂量反应，其中最高浓度为15μM且随后的浓度为1/2对数稀释间隔。随后将这些细胞在37℃和5％ CO2下再孵育4天(96小时)。4天后，将板从孵育箱中取出以允许平衡至室温30分钟，并如上所述用
Figure BDA0004138733410001271
试剂处理。所述方法允许对孔中存在的ATP进行定量，其与3D细胞培养物中的活细胞数量成正比，并且因此具有代谢活性。/>
Figure BDA0004138733410001272
试剂裂解细胞并含有荧光素和荧光素酶(Ultra-GloTM重组荧光素酶)，其在ATP和氧气存在下可从荧光素产生生物发光。因此，在EnVision阅读器(Perkin Elmer)上读取板并记录发光信号。相对于处理前读数，在给药后4天确定细胞增殖。使用Dotmatics或GraphPad Prism软件包分析所有数据。通过测定GI50值来评估对增殖的抑制，所述值被定义为与DMSO对照相比将细胞增殖水平降低50％所需的化合物浓度。
WiDr CellTiter-Glo 3D细胞增殖测定
人WiDr结肠直肠腺癌细胞系(ATCC CCL-218)内源性表达BRA FV600E突变，其导致增强的存活和增殖信号传导。为确定化合物是否抑制WiDr细胞的增殖，使用
Figure BDA0004138733410001273
3D细胞活力测定试剂盒(Promega G9683)如针对HCT-116细胞所述对它们进行了测试，对生长培养基进行了以下调整：含1x Glutamax(Life Technologies 35050038)、1x丙酮酸钠(Sigma S8636)和10％热灭活胎牛血清(Sigma F9665)的伊格尔最低必需培养基(SigmaM2279)。
表34A.细胞测定结果
Figure BDA0004138733410001274
Figure BDA0004138733410001281
表34B.细胞测定结果
Figure BDA0004138733410001282
微粒体稳定性测定
稳定性研究是使用底物消减方法手动进行的。在37℃下将测试化合物与冷冻保存的小鼠或人肝脏微粒体(Corning)一起以0.5mg.mL-1的蛋白质浓度和1μM的最终底物浓度孵育。在限定的时间点从孵育中取出等分试样，并通过添加至冰冷的有机溶剂来终止反应。通过LC-MS/MS分析测定化合物浓度。针对每个时间点绘制剩余化合物的百分比的自然对数，并确定斜率。半衰期(t1/2)和CLint分别使用等式1和2计算。使用Excel(Microsoft，USA)进行数据分析。
t1/2(min)＝0.693/-斜率 (1)
CLint(μL/min/mg)＝(LN(2)/t1/2(min))*1000/微粒体蛋白(mg/mL) (2)
HLM(人肝脏微粒体)和MLM(小鼠肝脏微粒体)稳定性测定结果描述于表34C中。
肝细胞稳定性测定
肝细胞稳定性研究是使用底物消减方法手动进行的。在37℃下将化合物与冷冻保存的小鼠(Bioreclamation)或人(Corning)肝细胞一起以0.5x 106个细胞/mL的细胞密度和1μM的最终化合物浓度孵育。在限定的时间点进行取样，并通过添加至冰冷的有机溶剂来终止反应。通过LC-MS/MS分析测定化合物浓度。针对每个时间点绘制剩余化合物百分比的自然对数，并确定斜率。半衰期(t1/2)和CLint分别使用等式1和3计算。使用Excel(Microsoft，USA)进行数据分析。
CLint(μL/min/106个细胞)＝(LN(2)/t1/2(min))*1000/细胞密度(106个细胞/mL)(3)
HLH(人肝细胞)和MLH(小鼠肝细胞)稳定性测定结果描述于表34C中。
表34C.稳定性
Figure BDA0004138733410001291
Figure BDA0004138733410001301
血浆蛋白结合测定
通过平衡透析法测定血浆蛋白结合。使用RED装置(Life Technologies)将先前的冷冻人或小鼠血浆(Sera Labs)中已知浓度的化合物(5μM)在37℃下用磷酸盐缓冲液透析4小时。透析膜的含蛋白(PC)侧和不含蛋白(PF)侧的化合物浓度通过LC-MS/MS测定，并且游离化合物％由等式4确定。使用Excel(Microsoft，USA)进行数据分析。
游离％＝(1-((PC-PF)/PC))x 100 (4)
hPPB(人血浆蛋白结合)和mPPB(小鼠血浆蛋白结合)结果描述于表34D中。
FeSSIF溶解度测定
将1mL使用FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF粉末(Biorelevant.com)和pH 5乙酸盐缓冲液制备的进食状态模拟肠液(FeSSIF)添加至1.0mg化合物中，然后孵育24小时(Bioshake iQ，650rpm，37℃)。在正压下过滤后，通过LC-UV评估溶液中化合物的浓度，与已知浓度(250μM)的校准标准品的响应进行比较。FeSSIF溶解度结果描述于表34D中。
表34D.血浆蛋白结合和溶解度
Figure BDA0004138733410001311
本文所论述的出版物仅仅出于其在本申请的提交日期之前公开而提供。本文中的任何内容都不应被解释为承认本发明由于在先发明的原因而无权先于这种公开。
虽然已经结合本发明提出的具体实施方案描述了本发明，但要理解的是，能够对本发明进行进一步的修改，并且本申请旨在涵盖通常根据本发明原理的任何变化、用途或改动，并且包括与本发明所属领域内已知或常规的实践以及可适用于上文阐述的基本特征和如下所附权利要求范围的偏离。
编号的实施方案
实施方案1.一种合成式(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体的方法，
Figure BDA0004138733410001312
其中：
R3是卤素、-ORA、-NRARB、-SO2RC、-SORC、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基，其中所述烷基、卤代烷基和环烷基任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代：-ORA、-CN、-SORC或-NRARB；
RA和RB各自独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
RC选自C1-4烷基和C1-4卤代烷基；并且
n是0、1、2、3或4；
所述方法包括：
a)使5-氟-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1H)-酮与(R)-6-羟基色满-3-甲酸反应，以提供(R)-6-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)色满-3-甲酸；
Figure BDA0004138733410001321
b)使(R)-6-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)色满-3-甲酸与2-氨基-1-苯基乙-1-酮或其盐反应，以提供式4B-(R)化合物，
其中2-氨基-1-苯基乙-1-酮任选地被R3取代；并且
Figure BDA0004138733410001322
c)在氨或铵盐存在下使步骤b)的式4B-(R)化合物环化以提供式(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体。
Figure BDA0004138733410001331
实施方案2.如实施方案1所述的方法，其中(R)-6-羟基色满-3-甲酸由6-羟基-2H-色烯-3-甲酸的手性氢化制备。
Figure BDA0004138733410001332
实施方案3.如实施方案2所述的方法，其中所述手性氢化在Ru或Rh催化剂和手性配体存在下进行。
实施方案4.如实施方案3所述的方法，其中所述Ru或Rh催化剂选自Ru(OAc)2、[RuCl2(p-cym)]2、Ru(COD)(Me-烯丙基)2、Ru(COD)(TFA)2、[Rh(COD)2]OTf或[Rh(COD)2]BF4。
实施方案5.如实施方案3或4所述的方法，其中所述Ru催化剂选自[RuCl2(p-cym)]2、Ru(COD)(Me-烯丙基)2或Ru(COD)(TFA)2。
实施方案6.如实施方案3-5中任一项所述的方法，其中所述手性配体选自(R)-PhanePhos或(R)-An-PhanePhos。
实施方案7.如实施方案3所述的方法，其中所述手性氢化在手性Ru-络合物或手性-Rh络合物存在下进行。
实施方案8.如实施方案7所述的方法，其中所述手性Ru-络合物或所述手性Rh-络合物选自[(R)-Phanephos-RuCl2(p-cym)]或[(R)-An-Phanephos-RuCl2(p-cym)]。
实施方案9.如实施方案2-8中任一项所述的方法，其中所述手性氢化是用约25/1至约1,000/1范围内的底物/催化剂负载量进行。
实施方案10.如实施方案2-8中任一项所述的方法，其中所述手性氢化是用约200/1至约1,000/1范围内的底物/催化剂负载量进行。
实施方案11.如实施方案2-10中任一项所述的方法，其中所述手性氢化在碱存在下进行。
实施方案12.如实施方案11所述的方法，其中所述碱是三乙胺、NaOMe或Na2CO3。
实施方案13.如实施方案11或12所述的方法，其中所述碱相对于6-羟基-2H-色烯-3-甲酸以约2.0、约1.9、约1.8、约1.7、约1.6、约1.5、约1.4、约1.3、约1.2、约1.1、约1.0、约0.9、约0.8、约0.7、约0.6、约0.5、约0.4、约0.3、约0.2或约0.1当量使用。
实施方案14.如实施方案2-13中任一项所述的方法，其中所述手性氢化在约30℃至约50℃范围内的温度下进行。
实施方案15.如实施方案2-14中任一项所述的方法，其中所述手性氢化在约0.2M至约0.8M范围内的6-羟基-2H-色烯-3-甲酸浓度下进行。
实施方案16.如实施方案2-15中任一项所述的方法，其中所述手性氢化在约2巴至约30巴范围内的氢气压力下进行。
实施方案17.如实施方案2-15中任一项所述的方法，其中所述手性氢化在约3巴至约10巴范围内的氢气压力下进行。
实施方案18.如实施方案2-17中任一项所述的方法，其中所述手性氢化在醇溶剂中进行。
实施方案19.如实施方案18所述的方法，其中所述溶剂是甲醇、乙醇或异丙醇。
实施方案20.如实施方案1-19中任一项所述的方法，其中(R)-6-羟基色满-3-甲酸具有至少90％的对映体过量。
实施方案21.如实施方案1-19中任一项所述的方法，其中(R)-6-羟基色满-3-甲酸具有至少95％的对映体过量。
实施方案22.如实施方案1-21中任一项所述的方法，其中(R)-6-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)色满-3-甲酸具有至少90％的对映体过量。
实施方案23.如实施方案1-21中任一项所述的方法，其中(R)-6-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)色满-3-甲酸具有至少95％的对映体过量。
实施方案24.如实施方案1-23中任一项所述的方法，其中步骤b)的式4B-(R)化合物具有至少90％的对映体过量。
实施方案25.如实施方案1-23中任一项所述的方法，其中步骤b)的式4B-(R)化合物具有至少95％的对映体过量。
实施方案26.如实施方案1-25中任一项所述的方法，其中式(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体具有至少90％的对映体过量。
实施方案27.如实施方案1-25中任一项所述的方法，其中式(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体具有至少95％的对映体过量。
实施方案28.如实施方案1-25中任一项所述的方法，其中式(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体具有至少98％的对映体过量。
实施方案29.如实施方案1-28中任一项所述的方法，其中R3是卤素、C1-4烷基、-SO2(C1-4烷基)。
实施方案30.如实施方案1-28中任一项所述的方法，其中R3是F、Cl、Br或I。
实施方案31.如实施方案1-30中任一项所述的方法，其中n是0、1或2。
实施方案32.如实施方案1-31中任一项所述的方法，其中所述化合物是
Figure BDA0004138733410001361
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
实施方案33.一种式(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其通过如实施方案1-32中任一项所述的方法制备。
实施方案34.一种具有结构
Figure BDA0004138733410001362
的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其通过如实施方案1-32中任一项所述的方法制备。
实施方案35.如实施方案33或34所述的化合物，其中所述化合物具有至少90％的对映体过量。
实施方案36.如实施方案33-35中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有至少95％的对映体过量。
实施方案37.如实施方案33-36中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有至少98％的对映体过量。
实施方案38.如实施方案33-37中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有85％或更高的化学纯度。
实施方案39.如实施方案33-38中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有90％或更高的化学纯度。
实施方案40.如实施方案33-39中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有95％或更高的化学纯度。
实施方案41.一种药物组合物，所述药物组合物包含如实施方案33-40中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂或载体。
实施方案42.如实施方案41所述的药物组合物，所述药物组合物还包含另外的治疗剂。
实施方案43.如实施方案42所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自抗增殖药物或抗肿瘤药物、细胞生长抑制剂、抗侵袭剂、生长因子功能抑制剂、抗血管生成剂、类固醇、靶向治疗剂或免疫治疗剂。
实施方案44.一种治疗通过RAF激酶调节的疾患的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如实施方案33-40中任一项所述的化合物。
实施方案45.如实施方案44所述的方法，其中所述疾患可通过抑制一种或多种Raf激酶来治疗。
实施方案46.如实施方案44或45所述的方法，其中所述疾患选自癌症、肉瘤、黑素瘤、皮肤癌、血液肿瘤、淋巴瘤、癌或白血病。
实施方案47.如实施方案44或45所述的方法，其中所述疾患选自巴雷特腺癌；胆道癌；乳腺癌；宫颈癌；胆管癌；中枢神经系统肿瘤；原发性CNS肿瘤；成胶质细胞瘤、星形细胞瘤；多形性成胶质细胞瘤；室管膜瘤；继发性CNS肿瘤(起源于中枢神经系统以外的肿瘤转移至中枢神经系统)；脑肿瘤；脑转移；结肠直肠癌；大肠结肠癌；胃癌；头颈癌；头颈部鳞状细胞癌；急性成淋巴细胞性白血病；急性髓细胞性白血病(AML)；骨髓增生异常综合征；慢性髓细胞性白血病；霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤；成巨核细胞性白血病；多发性骨髓瘤；红白血病；肝细胞癌；肺癌；小细胞肺癌；非小细胞肺癌；卵巢癌；子宫内膜癌；胰腺癌；垂体腺瘤；前列腺癌；肾癌；转移性黑素瘤或甲状腺癌。
实施方案48.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如实施方案33-40中任一项所述的化合物。
实施方案49.如实施方案48所述的方法，其中所述癌症包括BRAF激酶的至少一种突变。
实施方案50.如实施方案49所述的方法，其中所述癌症包括BRAFV600E突变。
实施方案51.如实施方案49所述的方法，其中所述癌症选自黑素瘤、甲状腺癌、巴雷特腺癌、胆道癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管癌、中枢神经系统肿瘤、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、室管膜瘤、结肠直肠癌、大肠结肠癌、胃癌、头颈癌、血液癌症、白血病、急性成淋巴细胞性白血病、骨髓增生异常综合征、慢性髓细胞性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成巨核细胞性白血病、多发性骨髓瘤、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、垂体腺瘤、前列腺癌、肾癌、肉瘤、葡萄膜黑素瘤或皮肤癌。
实施方案52.如实施方案50所述的方法，其中所述癌症是BRAFV600E黑素瘤、BRAFV600E结肠直肠癌、BRAFV600E乳头状甲状腺癌、BRAFV600E低级别浆液性卵巢癌、BRAFV600E神经胶质瘤、BRAFV600E肝胆管癌、BRAFV600E毛细胞白血病、BRAFV600E非小细胞癌或BRAFV600E毛细胞型星形细胞瘤。
实施方案53.如实施方案2 46-52中任一项所述的方法，其中所述癌症是结肠直肠癌。

Claims (56)

1.一种合成式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体的方法，
Figure FDA0004138733400000011
其中：
R1选自取代的或未取代的：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、杂环基或杂芳基；并且
R2是H；
X1是N或CR8；
X2是N或CR9；
R6是氢、卤素、烷基、烷氧基、-NH2、-NRFC(O)R5、-NRFC(O)CH2R5、-NRFC(O)CH(CH3)R5或-NRFR5；
R7、R8和R9各自独立地是氢、卤素或烷基；
或者可替代地，R6和R8或R7和R9与它们所连接的原子一起形成含有0、1或2个选自N、O或S的杂原子的5或6元部分不饱和或不饱和环，其中所述环是取代的或未取代的；
R5是选自烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基的取代的或未取代的基团；并且
RF选自H或C1-3烷基；
所述方法包括：
a)使式1A化合物与(R)-6-羟基色满-3-甲酸或(S)-6-羟基色满-3-甲酸反应以提供化合物2A；
其中式2A化合物在由*指示的碳处具有(R)或(S)立体化学；
Figure FDA0004138733400000021
b)使化合物2A与式3A化合物或其盐反应，以提供式4A化合物；
其中式4A化合物在由*指示的碳处具有(R)或(S)立体化学；以及
Figure FDA0004138733400000022
c)在氨或铵盐存在下使步骤b)的所述式4A化合物环化以提供所述式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体
Figure FDA0004138733400000023
2.如权利要求1所述的方法，其中所述方法合成式(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，
Figure FDA0004138733400000031
其中：
R3是卤素、-ORA、-NRARB、-SO2RC、-SORC、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基，其中所述烷基、卤代烷基和环烷基任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代：-ORA、-CN、-SORC或-NRARB；
RA和RB各自独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
RC选自C1-4烷基和C1-4卤代烷基；并且
n是0、1、2、3或4；
所述方法包括：
a)使5-氟-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1H)-酮与(R)-6-羟基色满-3-甲酸或(S)-6-羟基色满-3-甲酸反应，以提供(R)-6-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)色满-3-甲酸或(S)-6-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)色满-3-甲酸；
Figure FDA0004138733400000032
b)使(R)-6-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)色满-3-甲酸或(S)-6-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)色满-3-甲酸与2-氨基-1-苯基乙-1-酮或其盐反应，以提供式4B化合物，
其中所述2-氨基-1-苯基乙-1-酮任选地被R3取代；并且
其中所述式4B化合物在由*指示的碳处具有(R)或(S)立体化学；以及
Figure FDA0004138733400000041
c)在氨或铵盐存在下使步骤b)的所述式4B化合物环化以提供所述式(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体
Figure FDA0004138733400000042
3.如权利要求1或2所述的方法，其中(R)-6-羟基色满-3-甲酸或(S)-6-羟基色满-3-甲酸通过6-羟基-2H-色烯-3-甲酸的手性氢化来制备
Figure FDA0004138733400000043
4.如权利要求3所述的方法，其中所述手性氢化在Ru或Rh催化剂和手性配体存在下进行。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述Ru或Rh催化剂选自Ru(OAc)2、[RuCl2(p-cym)]2、Ru(COD)(Me-烯丙基)2、Ru(COD)(TFA)2、[Rh(COD)2]OTf或[Rh(COD)2]BF4。
6.如权利要求4或5所述的方法，其中所述Ru催化剂选自[Ru Cl2(p-cym)]2、Ru(COD)(Me-烯丙基)2或Ru(COD)(TFA)2。
7.如权利要求4-6中任一项所述的方法，其中所述手性配体选自(S)-或(R)-BINAP、(S)-或(R)-H8-BINAP、(S)-或(R)-PPhos、(S)-或(R)-Xyl-PPhos、(S)-或(R)-PhanePhos、(S)-或(R)-Xyl-PhanePhos、(S,S)-Me-DuPhos、(R,R)-Me-DuPhos、(S,S)-iPr-DuPhos、(R,R)-iPr-DuPhos、(S,S)-NorPhos、(R,R)-NorPhos、(S,S)-BPPM或(R,R)-BPPM或Josiph osSL-J002-1。
8.如权利要求4-6中任一项所述的方法，其中所述手性配体选自(S)-或(R)-PhanePhos或(S)-或(R)-An-PhanePhos。
9.如权利要求4所述的方法，其中所述手性氢化在手性Ru-络合物或手性-Rh络合物存在下进行。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述手性Ru-络合物或所述手性Rh-络合物选自[(R)-Phanephos-RuCl2(p-cym)]、[(S)-Phanephos-RuCl2(p-cym)]、[(R)-An-Phanephos-RuCl2(p-cym)]、[(S)-An-Phanephos-RuCl2(p-cym)]、[(R)-BINAP-RuCl(p-cym)]Cl、[(S)-BINAP-RuCl(p-cy m)]Cl、(R)-BINAP-Ru(OAc)2、(S)-BINAP-Ru(OAc)2、[(R)-Phanephos-Rh(COD)]BF4、[(S)-Phanephos-Rh(COD)]BF4、[(R)-Phanephos-Rh(COD)]OTf或[(S)-Phanephos-Rh(COD)]OTf。
11.如权利要求9所述的方法，其中所述手性Ru-络合物选自[(R)-Phanephos-RuCl2(p-cym)]、[(S)-Phanephos-RuCl2(p-cym)]、[(R)-An-Phanephos-RuCl2(p-cym)]或[(S)-An-Phanephos-RuCl2(p-cym)]。
12.如权利要求3-11中任一项所述的方法，其中所述手性氢化是用约25/1至约1,000/1范围内的底物/催化剂负载量进行。
13.如权利要求3-11中任一项所述的方法，其中所述手性氢化是用约200/1至约1,000/1范围内的底物/催化剂负载量进行。
14.如权利要求3-13中任一项所述的方法，其中所述手性氢化在碱存在下进行。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述碱是三乙胺、NaOMe或Na2CO3。
16.如权利要求14或15所述的方法，其中所述碱相对于6-羟基-2H-色烯-3-甲酸以约2.0、约1.9、约1.8、约1.7、约1.6、约1.5、约1.4、约1.3、约1.2、约1.1、约1.0、约0.9、约0.8、约0.7、约0.6、约0.5、约0.4、约0.3、约0.2或约0.1当量使用。
17.如权利要求3-16中任一项所述的方法，其中所述手性氢化在约30℃至约50℃范围内的温度下进行。
18.如权利要求3-17中任一项所述的方法，其中所述手性氢化在约0.2M至约0.8M范围内的6-羟基-2H-色烯-3-甲酸浓度下进行。
19.如权利要求3-18中任一项所述的方法，其中所述手性氢化在约2巴至约30巴范围内的氢气压力下进行。
20.如权利要求3-18中任一项所述的方法，其中所述手性氢化在约3巴至约10巴范围内的氢气压力下进行。
21.如权利要求3-20中任一项所述的方法，其中所述手性氢化在醇溶剂中进行。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述溶剂是甲醇、乙醇或异丙醇。
23.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其中(R)-6-羟基色满-3-甲酸和(S)-6-羟基色满-3-甲酸具有至少90％的对映体过量。
24.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中(R)-6-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)色满-3-甲酸和(S)-6-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)色满-3-甲酸具有至少90％的对映体过量。
25.如权利要求2-24中任一项所述的方法，其中步骤b)的所述式4B化合物具有至少90％的对映体过量。
26.如权利要求2-25中任一项所述的方法，其中所述式(IIa)和(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体具有至少90％的对映体过量。
27.如权利要求2-26中任一项所述的方法，其中R3是卤素、C1-4烷基、-SO2(C1-4烷基)。
28.如权利要求2-27中任一项所述的方法，其中R3是F、Cl、Br或I。
29.如权利要求2-28中任一项所述的方法，其中n是0、1或2。
30.如权利要求1所述的方法，其中步骤b)的所述式4A化合物具有至少90％的对映体过量。
31.如权利要求1所述的方法，其中R1是取代的或未取代的杂芳基。
32.如权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述化合物选自
Figure FDA0004138733400000071
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
33.如权利要求1和3-22中任一项所述的方法，其中所述化合物选自
Figure FDA0004138733400000072
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
34.一种式(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其通过如权利要求1-29中任一项所述的方法制备；
Figure FDA0004138733400000081
其中：
R3是卤素、-ORA、-NRARB、-SO2RC、-SORC、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基，其中所述烷基、卤代烷基和环烷基任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代：-ORA、-CN、-SORC或-NRARB；
RA和RB各自独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
RC选自C1-4烷基和C1-4卤代烷基；并且
n是0、1、2、3或4。
35.一种式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其通过如权利要求1和3-22中任一项所述的方法制备；
Figure FDA0004138733400000082
其中：
R1选自取代的或未取代的：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、杂环基或杂芳基；并且
R2是H。
36.一种具有以下结构的化合物
Figure FDA0004138733400000091
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其通过如权利要求1-29中任一项所述的方法制备。
37.一种具有以下结构的化合物
Figure FDA0004138733400000092
Figure FDA0004138733400000101
Figure FDA0004138733400000111
Figure FDA0004138733400000112
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其通过如权利要求1和3-22中任一项所述的方法制备。
38.一种具有以下结构的化合物
Figure FDA0004138733400000113
Figure FDA0004138733400000121
Figure FDA0004138733400000131
Figure FDA0004138733400000132
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
39.如权利要求34-38中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有至少90％的对映体过量。
40.如权利要求34-38中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有至少95％的对映体过量。
41.如权利要求34-40中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有85％或更高的化学纯度。
42.如权利要求34-40中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有90％或更高的化学纯度。
43.如权利要求34-40中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有95％或更高的化学纯度。
44.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求34-43中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂或载体。
45.如权利要求44所述的药物组合物，所述药物组合物还包含另外的治疗剂。
46.如权利要求45所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自抗增殖药物或抗肿瘤药物、细胞生长抑制剂、抗侵袭剂、生长因子功能抑制剂、抗血管生成剂、类固醇、靶向治疗剂或免疫治疗剂。
47.一种治疗通过RAF激酶调节的疾患的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如权利要求34-43中任一项所述的化合物。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述疾患可通过抑制一种或多种Raf激酶来治疗。
49.如权利要求47或48所述的方法，其中所述疾患选自癌症、肉瘤、黑素瘤、皮肤癌、血液肿瘤、淋巴瘤、癌或白血病。
50.如权利要求47或48所述的方法，其中所述疾患选自巴雷特腺癌；胆道癌；乳腺癌；宫颈癌；胆管癌；中枢神经系统肿瘤；原发性CNS肿瘤；成胶质细胞瘤、星形细胞瘤；多形性成胶质细胞瘤；室管膜瘤；继发性CNS肿瘤(起源于中枢神经系统以外的肿瘤转移至中枢神经系统)；脑肿瘤；脑转移；结肠直肠癌；大肠结肠癌；胃癌；头颈癌；头颈部鳞状细胞癌；急性成淋巴细胞性白血病；急性髓细胞性白血病(AML)；骨髓增生异常综合征；慢性髓细胞性白血病；霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤；成巨核细胞性白血病；多发性骨髓瘤；红白血病；肝细胞癌；肺癌；小细胞肺癌；非小细胞肺癌；卵巢癌；子宫内膜癌；胰腺癌；垂体腺瘤；前列腺癌；肾癌；转移性黑素瘤或甲状腺癌。
51.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如权利要求34-43中任一项所述的化合物。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述癌症包括所述BRAF激酶的至少一种突变。
53.如权利要求52所述的方法，其中所述癌症包括BRAFV600E突变。
54.如权利要求52所述的方法，其中所述癌症选自黑素瘤、甲状腺癌、巴雷特腺癌、胆道癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管癌、中枢神经系统肿瘤、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、室管膜瘤、结肠直肠癌、大肠结肠癌、胃癌、头颈癌、血液癌症、白血病、急性成淋巴细胞性白血病、骨髓增生异常综合征、慢性髓细胞性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成巨核细胞性白血病、多发性骨髓瘤、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、垂体腺瘤、前列腺癌、肾癌、肉瘤、葡萄膜黑素瘤或皮肤癌。
55.如权利要求53所述的方法，其中所述癌症是BRAFV600E黑素瘤、BRAFV600E结肠直肠癌、BRAFV600E乳头状甲状腺癌、BRAFV600E低级别浆液性卵巢癌、BRAFV600E神经胶质瘤、BRAFV600E肝胆管癌、BRAFV600E毛细胞白血病、BRAFV600E非小细胞癌或BRAFV600E毛细胞型星形细胞瘤。
56.如权利要求48-52中任一项所述的方法，其中所述癌症是结肠直肠癌。
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