BRPI0710531A2 - composto oxadiazolidinodiona. - Google Patents

Abstract

COMPOSTO OXADIAZOLIDINODIONA. é proporcionado um composto o qual pode ser usado como um agente farmacêutico, particularmente um promoter da secreção de insulina ou um agente para prevenção/tratamento de doenças em que GPR4O está envolvido, tal como diabetes ou semelhante.Descobriu-se que, um composto oxadiazolidinodiona caracterizado por possuir um substituinte benzila ou semelhante ligado ao grupo cíclico via um ligante na posição -2 do anel oxadiazolidinodiona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, possui excelente ação agonista para GPR4O. Além disso, visto o composto oxadiazolidinodiona da presente invenção ter demonstrado excelente ação promotora da secreção de insulina, bem como ação redutora dos níveis de glicose sanguínea, ele também é útil como um promotor da secreção de insulina ou um agente para prevenção/tratamento do diabetes.

Description

"COMPOSTO OXADIAZOLIDINODIONA"

CAMPO TÉCNICO

A presente invenção refere-se a um composto farmacêutico, particularmente, um novo composto oxadiazolidinodiona ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, útil como um promotor da secreção de insulina ou um agente para prevenção/tratamento do diabetes.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

O diabetes é um doença com um nível de glicose sangüínea cronicamente alto, como o sintoma principal, que é gerado por insuficiência absoluta ou relativa de ação insulínica.

Clinicamente, ele é grosseiramente dividido em diabetes melito dependente de insulina (IDDM) e diabetes melito não dependente de insulina (NIDDM). No diabetes melito não dependente de insulina (NIDDM), a redução da secreção insulínica das células β pancreáticas é uma das principais causas da arremetida da doença, e, particularmente um alto nível de glicose sangüínea após a refeição é reconhecido devido a um distúrbio da secreção de insulina no estágio inicial.

Recentemente, confirmou-se por testes clínicos em grande escala que, a correção do alto nível de glicose sangüínea após as refeições é importante para o início e supressão de complicações diabéticas. Além disso, relatou-se que, a arteriosclerose é gerada a um estágio de apenas glicose sangüínea alta após refeição e que, a continuação do nível de glicose sangüínea ligeiramente alto após a refeição aumenta a taxa de mortalidade ocasionada por uma doença vascular e similar. Demonstrou-se que, o alto nível de glicose sangüínea após refeições é um fator de risco independente de morte cardiovascular, mesmo quando ele é ligeiro. Com base na informação acima, foi reconhecida a necessidade de uma farmacoterapia dirigida a um alto nível de glicose sangüínea após uma refeição.

Atualmente, preparações de sulfoniluréia (SU) são a fonte principal como promotor da secreção insulínica porém sabe-se que, ela está apta a ocasionar hipoglicemia e induzir invalidade secundária, devido à exaustão do pâncreas, no caso de administração a longo prazo. Além disso, preparações de SU são eficazes no controle do nível de glicose sangüínea durante a refeição, porém é difícil suprimir o nível extremo de glicose sangüínea após a refeição.

GPR40 é um receptor acoplado à proteína G que foi identificado como um receptor de ácido graxo e é altamente expressado em células β do pâncreas, sendo que foi relatado seu envolvimento na ação secretora de insulina de ácidos graxos (Referência 1 não-patente)

Portanto, visto ser esperada a correção do alto nível de glicose sangüínea após refeição, com base em sua ação promotora de secreção insulínica do agonista do receptor GPR40 é útil como um agente para prevenção/tratamento do diabetes melito dependente de insulina (IDDM), diabetes melito não dependente de insulina (NIDDM) e um tipo limítrofe de diabetes branda (tolerancia à glicose anormal e nível de glicose sangüínea em jejum).

A Referência 1 de Patente descreve que, o composto representado pela fórmula (A) incluindo uma ampla faixa de compostos tem ação de controle sobre o receptor GPR4- e é útil como um promotor da secreção insulínica ou um agente para prevenção/tratamento do diabetes. Contudo não há uma descrição ilustrativa de um composto com estrutura oxadiazolidinodiona

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(Na fórmula, o anel P representa um anel aromático que pode ter um substituinte, e o anel Q um anel aromático que pode ainda te rum substituinte diferente de

<formula>formula see original document page 3</formula>

um grupo capaz de liberar um cátion.

A Referência 2 de Patente declara que o composto representado pela fórmula (B) possui ação de controle sobre o receptor GPR40 e é útil como um promotor da secreção insulínica ou um agente para prevenção/tratamento do diabetes. Contudo, não há uma apresentação ilustrativa de um composto com estrutura oxadiazolidinodiona.

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(veja a gazeta oficial para os símbolos na fórmula).

A Referência 3 de Patente declara que o composto representado pela fórmula (C) possui ação de controle sobre o receptor GPR40 e é útil como um promotor da secreção insulínica ou um agente para prevenção/tratamento do diabetes. Contudo, não há uma apresentação ilustrativa de um composto com estrutura oxadiazolidinodiona.

<formula>formula see original document page 4</formula>

(veja a gazeta oficial para os símbolos na fórmula).

A Referência 4 de Patente declara que o composto oxadiazolidinodiona representado pela fórmula (D) possui ação inibidora do inibidor da ativação de plasminogênio (PAI)-1 sendo útil no tratamento de trombos, fibrilação atrial, isquemia do miocárdio, diabetes e similar. Contudo, não há uma descrição de sua ação para o receptor GPR40.

<formula>formula see original document page 4</formula>

(Na fórmula, X representa

<formula>formula see original document page 4</formula>

(veja a gazeta oficial para outros símbolos).

A Referência 5 de Patente relata que, o composto com duas estruturas oxadiazolidinodiona, representado pela fórmula (E) possui uma ação de modo a intensificar a sensibilidade à insulina sendo útil no tratamento do diabetes. Contudo, não há descrição de sua ação sobre o receptor GPR40 <formula>formula see original document page 5</formula>

(veja a gazeta oficial para símbolos na fórmula ).

A Referência 6 de Patente descreve que, o composto oxazolidinodiona representado pela fórmula (F) possui ação redutora do nível de glicose sangüínea e ação redutora de lipídios no sangue sendo útil no tratamento do diabetes. Contudo, o anel que corresponde ao oxadiazolidinodiona da presente invenção é oxazolidinodiona. Além disso, não há descrição de sua ação para o receptor GPR40.

<formula>formula see original document page 5</formula>

(veja a gazeta oficial para símbolos na fórmula)

A Referência 7 de Patente declara que, o composto oxadiazolidinodiona representado pela fórmula (G) possui ação redutora do nível de glicose sangüínea sendo útil no tratamento do diabetes. Contudo, o anel que corresponde ao anel A da presente invenção é o anel oxadiazol. Além disso, não há descrição sobre sua ação sobre o receptor GPR40.

<formula>formula see original document page 5</formula>

(veja a gazeta oficial para símbolos na fórmula)

A Referência 8 de Patente declara que, o composto representado pela fórmula (H) possui ação redutora do nível de glicose sangüínea sendo útil no tratamento do diabetes. Contudo, não há descrição de sua ação sobre o receptor GPR40. <formula>formula see original document page 6</formula>

(veja gazeta oficial para símbolos na fórmula)

A Referência 9 de Patente declara que, o composto oxadiazolidinodiona representado pela fórmula (J) possui ação redutora do nível de glicose sangüínea, sendo útil no tratamento do diabetes. Contudo, o anel que corresponde ao anel A no composto da presente invenção é oxazol ou tiazol. Além disso não há descrição de sua ação sobre o receptor GPR40.

<formula>formula see original document page 6</formula>

(X na fórmula representa átomo de oxigênio ou átomo de enxofre. Veja a gazeta oficial para outros símbolos).

A Referência 10 de Patente declara que o composto representado pela fórmula (K) é útil para hiperlipidemia, hiperglicemia, obesidade e similar. Contudo, o anel que corresponde ao anel A do composto da presente invenção é morfolina ou tiomorfolina. Além disso, não há descrição de sua ação sobre o receptor GPR40.

<formula>formula see original document page 6</formula> (A na fórmula representa átomo de oxigênio ou átomo de enxofre. Veja a gazeta oficial para outros símbolos).

A Referência 2 que não de patente, declara que, o composto oxadiazolidinodiona representado pela fórmula (L) possui ação redutora do nível de glicose sangüínea e é útil no tratamento do diabetes. Contudo, o anel que corresponde ao anel A do composto da presente invenção é o anel (di)azol. Além disso, não há descrição sobre sua ação sobre o receptor GPR40.

<formula>formula see original document page 7</formula>

(Na fórmula, X representa O, S ou Ν, Y representa C ou N, e η é 1 ou 2. Veja a referência para outros símbolos).

Referência 1 (que não de patente): Natural: (Inglaterra), 2003, vol. 422, pág. 173-176

Referência 2 (que não de patente) Jornal Europeu de Química Medicinal (França) 2001. vol. 36, pág. 31-42

Referência 1 de Patente: Publicação Internacional n" 2004/041266

Referência 2 de Patente: Publicação Internacional n° 2005/063729

Referência 3 de Patente: Publicação Internacional n° 2005/063725

Referência 4 de Patente: Publicação Internacional n° 2005/030203

Referência 5 de Patente: Publicação Internacional n° 94/25448

Referência 6 de Patente: JP-A-2000-212174

Referência 7 de Patente: Publicação Internacional n° 95/30664

Referência 8 de Patente: Publicação Internacional n° 97/41097

Referência 9 de Patente: Patente US n° 5480896

Referência 10 de Patente: JP-A-7-2848

APRESENTAÇÃO DA INVENÇÃO

PROBLEMAS SOLUCIONADOS PELA INVENÇÃO

A presente invenção almeja proporcionar um novo composto dotado de ação agonística para o receptor GPR40 sendo útil como um promotor da secreção insulínica ou como um agente para prevenção/tratamento do diabetes.

MEIOS PARA SOLUCIONAR OS PROBLEMAS

A presente invenção realizou testes extensivos em compostos com ação agonística ao receptor GPR40 e descobriu que novos compostos oxadiazolidinodiona ou os sais destes têm uma excelente ação agonística para o receptor GPR40. Conseqüentemente, a presente invenção descobriu que esses compostos oxadiazolidinodiona possuem excelente ação promotora de secreção insulínica e impedem, fortemente, o aumento do nível de glicose sangüínea após uma carga de glicose.

Ou seja, a presente invenção refere-se a um composto oxadiazolidinodiona representado pela seguinte fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

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(os símbolos na fórmula têm os seguintes significados,

R1: -H, halogênio, -R0, halogênio-alquila inferior, -ORz1 -S-R0 ou -O-halogênio-alquila inferior

R0: alquila inferior

Rz: igual ou diferente entre si e cada qual representa -H ou alquila inferior,

L: *-alquileno inferior-O-, *-alquileno inferior-N(Rz)- ou *-CON(Rz)-, onde o * em L representa ligação ao anel A,

anel A: benzeno, piridina, tiofeno, piperidina, diidropiridina, pirimidina ou tetraidroquinolina

anel B: benzeno ou piridina

R2: respectivamente iguais ou diferentes entre si e cada qual representa -halogênio, -R0, halogênio-alquila inferior, -O-Rz, -S-R0, -O-halogênio -alquila inferior, -O-alquileno inferior-arila ou oxo,

n: O, 1 ou 2,

R3: -halogênio, -R0, -halogênio-alquila inferior, -OR0, -S-R0, -O-halogênio -alquila inferior,

-X-(fenila, que pode ser substituído) ou -X-(heteroarila, que pode ser substituído),

X: ligação simples O, S ou N(Rz),

R4: -H ou alquila inferior,

ou R1 e R4 podem formar, juntos, um alquileno inferior,

com a condição de que

2-{4-[2-(4-metil-6-oxo-2-propilpirimidin-1(6H)-il)etóxi]benzil}-1,2,4-oxadiazolidina- 3,5-diona, e

2-{4-[2-(2-etil-4-metil-6-oxopirimidin-1(6H)-il)etóxi]benzil}-1,2,4-oxadiazolidina-3,5- diona sejam excluídos. O mesmo deverá aplicar-se a seguir)

Além disso, este pedido de patente também se refere a um farmacêutico, particularmente um agonista de GPR40, que utiliza o composto oxadiazolidinodiona representado pela fórmula geral (I) ou um sal deste como o ingrediente ativo.

Além disso, este pedido de patente também se refere ao emprego do composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para manufatura do agonista de GPR40, promotor da secreção insulínica ou um agente para prevenção e/ou tratamento do diabetes e um método para prevenção e/ou tratamento do diabetes, que compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste a um paciente.

ou seja,

(1) uma composição farmacêutica, compreendendo o composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um veículo farmaceuticamente aceitável,

(2) a composição farmacêutica descrita em (1) que é um agonista de GPR40,

(3) a composição farmacêutica descrita em (1) que é um promotor da secreção insulínica,

(4) a composição farmacêutica descrita em (1) que se trata de um agente para prevenção e/ou tratamento do diabetes,

(54) uso do composto descrito na fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para manufatura de um agonista de GPR40, um promotor da secreção insulínica ou um agente para prevenção e/ou tratamento do diabetes,

(6) um método para prevenção e/ou tratamento do diabetes que compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do composto descrito na fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste a um paciente.

EFEITOS DA INVENÇÃO

A atividade farmacológica do composto da presente invenção foi confirmada pelos métodos de teste mostrados a seguir.

Método de Teste 1: Medição da ação agonística de gPR40

i) Clonagem de GPR40 humano

A seqüência de comprimento completa de GPR40 foi obtida realizando-se um método PCR de acordo com o procedimento mostrado abaixo usando um DNA genômico humano (Clontech) como a matriz.

Um oligonucleotídeo consistindo da seqüência de nucleotídeo representada por SEQ ID NO: 1 foi usado como o iniciador dianteiro e um oligonucleotídeo consistindo da seqüência de nucleotídeo representada por SEQ ID NO: 2 como o iniciador inverso. A PCR foi realizada na presença de sulfóxido de dimetila a 5% (DMSO) usando um Taq DNA polimerase (Εχ. Taq Dna polimerase; Takara Bio) repetindo-se 30 vezes um ciclo consistindo de 94°C (15 segundos)/55°C (30 segundos)/72°C (1 minuto). Como resultado, um fragmento de DNA de cerca de 0,9 kbp foi amplificado. Este fragmento de DNA foi digerido com Xbal e a seguir inserido ao sítio Xbal de um plasmídeo pEF-BOS-dhfr (Nucleic Acids Research, 18, 5322 1990) obtendo-se assim, um plasmídeo pEF-BOS-dhfr-GPR40.

A seqüência de nucleotídeo do gene GPR40 no plasmídeo pEF-BOS-dhfr-GPR40 foi determinada pelo método terminador dideóxi usando um seqüenciador de DNA (ABI 377 DNA Sequencer, Applied Biosystems). A seqüência de nucleotídeo do gene GPR40 era como a seqüência de nucleotídeo representada pela SEQ ID NO: 3. A seqüência de nucleotídeo representada por SEQ ID NO: 3 possui um quadro de leitura aberto (ORF) de 903 bases e a seqüência de aminoácido deduzida deste ORF (300 aminoácidos) era como a seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 4.

II) Preparação de célula de expressão estável a GPR40

Como a célula para expressão de proteína GPR, foi empregada a célula dhfr de CHO (uma célula CHO deficiente de diidrofolato redutase (dhfr). Ainda, como o plasmídeo para expressão da proteína GPR40, foi empregado o plasmídeo pEF-BOS-dhfr-GPR40 obtido em i) supra. A célula dhfr cHO foi inoculada em um meio αMEM contendo 10% de soro bovino fetal (FCS) usando uma placa de 6 poços (Asahi Techno Glass) e cultivada durante a noite em uma confluência de 80-90%, e a seguir 2 μg por poço do plasmídeo pEF- BOS-dhfr-GPR40 foi transferida geneticamente usando um reagente de transfecção (Lipofectamine 2000, da Invitrogen). Após 24 horas de cultura da transferência genética, as células foram diluídas e inoculadas novamente. Neste caso, o meio αMEM contendo 10% de FCS foi aliterado para um meio αMEM contendo 10% de FCS porém sem conter ácido nucléico. Após 20 dias de cultura, as colônias assim formadas de células foram recuperadas, individualmente, e cultivada para se obter células CHO expressando estavelmente GPR40. Dessas células, tendo alta reatividade para Iigantes intrínsecos, selecionou-se ácido oléico e ácido linoleico.

iii) Medição da ação aqonista de GPR40

Este teste foi medido por FLIPR (marca registrada, Molecular Device) usando uma mudança na concentração de cálcio intracelular como o índice. O método de teste é mostrado a seguir.

Uma linhagem de célula CHO em que GPR40 humano foi expressão foi inoculada numa placa preta de 384 poços (Becton Dickinson) em 6 χ 103 células por partes de poço e cultivadas durante a noite numa incubadora de CO2.

Usando o kit de teste Calcium-3 (Molecular Device) um recipiente do pigmento fosforescente foi dissolvido em 10 mL de tampão HBSS-HEPES (pH 7,4 1 χ HBSS, 20 mM de HEPES, Invitrogen). 35,68 mg de probenecida (Sigma) foram dissolvidos em 250 μl de NaOH 1Μ e ajustado por adição de 250 μL do tampão HBSS-HEPES. Uma solução de pigmento fosforescente foi preparada misturando-se 16 mL de tampão HBSS-HEPES, 640 μL do pigmento fosforescente e 32 μL. de probenecida por placa. O meio foi descartado da placa, e a solução de pigmento fosforescente foi distribuída em 40 μL por partes de poço e a seguir incubadas a temperatura ambiente por 2 horas. Cada composto para análise foi dissolvido em DMSO e a seguir diluído com tampão HBSS-HEPES sendo dispensado em partes de 10 μL para a placa, iniciando assim, a reação, e as alterações na concentração de cálcio intracelular foram medidas por FLIPR. O valor EC50 de cada composto para teste foi calculado por uma curva de dose-resposta de alterações na intensidade fluorescente após 1 minuto de medição.

Os resultados do teste demonstram-se na Tabela 1. Ex representa o número do composto exemplar, que é descrito mais tarde.

Tabela 1

<table>table see original document page 11</column></row><table> <table>table see original document page 12</column></row><table>

Método de Teste 2: ação promotora de secreção insulínica usando célula MIN6

Este teste examinou ação de aceleração da insulina dos compostos para teste usando uma cepa de célula β de pâncreas de camundongo, célula MIN6. O método de teste é mostrado no que segue:

A célula MIN6 foi distribuída em partes de 5 x 10^4 células/poço (200 μl) em uma placa de 96 poços. DMEM (glicose a 25mM) contendo 10% de FBS, 55 μΜ 2- mercaptoetanol, 010 U/mL de penicilina e 100 μg/mL de estreptomicina foi usado como o meio. O meio foi descartado 2 dias mais tarde usando um aspirador, seguido por lavagem uma vez com 200 μl de KRB-HEPES (116 mM NaCl, 4,7 mM KCl, 1,2 mM KH2PO4, 1,2 mM MgSO4, 0,25 mM CaCl2, 25 mM, NaHCO3, 0,005% BSA isento de FFA, 24 mM HEPES (pH 7,4) contendo 2,8 mM de glicose, que foi aquecido até 37°C e a seguir incubado novamente a 37°C por 1 hora adicionando-se 200 μl do mesmo tampão.

Após descartar o tampão supracitado, usando um aspirador e novamente lavando- se com o tampão (200 μl) uma concentração predeterminada de um composto para teste foi adicionado ao KRB-HEPES contendo 2,8 mM ou 22,4 mM de glicose e adicionado para os respectivos poços em porções de 100 μl e incubados a 37°C por 2 horas. As amostras supracitadas foram fracionadas e diluías 100 vezes, determinando-se a concentração de insulina usando um kit RIA de insulina (Amersham RI). O valor d atividade foi mostrado por um valor de atividade relativa (%) por ocasião de 1 μΜ de cada composto, com base num controle de 100% (DMSO).

Os resultados do testes são dados na tabela 2. Como resultado, confirmou-se que, o composto da presente invenção possui excelente ação promotora de secreção de insulina.

Tabela 2

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Método de Teste 3: Teste de Tolerância à glicose oral individual em camundongos normais

Este teste examinou a ação de supressão de glicose sangüínea dos compostos para teste após uma carga de glicose, usando camundongos normais. O método de teste é mostrado a seguir.

Camundongos ICR machos (6 semanas de idade) após 1 semana de cultivo preliminar foram submetidos a um jejum durante a noite e usados como animais de teste.

Cada composto para teste foi feito em uma suspensão de metil celulose a 0,5% e administrado oralmente a uma dosagem de 10 mg/kg, 30 minutos antes da carga de glicose (2 g/kg). A administração de metil celulose a 0,5% foi usada no grupo de controle. O coeficiente de redução de glicose sangüínea (%) após 30 minutos de carga de glicose foi calculado com base no grupo de controle.

Os resultados do teste são dados na Tabela 3. Como resultado, confirmou-se que, o composto da presente invenção possui excelente ação redutora de glicose sangüínea.

<table>table see original document page 13</column></row><table>

Como resultado dos respectivos testes supra, ficou evidente que o composto da presente invenção possui excelente ação agonística de GPR40 sendo, portanto útil como um promotor de secreção insulínica ou um agente para prevenção/tratamento de uma doença relacionada a GPR40, tal como diabetes (diabetes melito dependente de insulina (IDDM), diabetes melito não dependente de insulina (NIDDM), um tipo limítrofe (tolerância à glicose anormal e nível de glicose sangüínea em jejum) )diabetes branda) e similar.

MELHOR MODO DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO

A seguir descreve-se a presente invenção em detalhes.

Nesta descrição, "alquila" e "alquileno" significam cadeias de hidrocarboneto lineares ou ramificadas. O "alquila inferior" é preferivelmente um grupo alquila com 1-6 átomos de carbono (referindo-se como C1-C6 a seguir) mais preferivelmente um C1-4 alquila e ainda de preferência, metila e etila.

O "alquinila inferior" é preferivelmente um C2-6 alquinila linear ou ramificado e de modo ilustrativo é; etinila, propinila, butinila, pentinila, 1-metil-2-propinila, 1,3-butadinila, 1,3- pentadinila ou similar. Mais preferidos é um C2-4 alquinila e particularmente preferido, é etinila ou propinila.

O "alquileno inferior" significa um grupo divalente (C2-6 alquileno) em que um hidrogênio opcional é removido do "alquila inferior" supracitado e é preferivelmente um C1-4 alquileno, mais preferivelmente metileno, etileno, trimetileno, propileno ou dimetilmetileno, e ainda preferivelmente metileno ou etileno.

O "halogênio" significa F, Cl, Br e I.

O "halogeno-alquila inferior" é preferivelmente um C1-C6 alquila substituído com pelo menos um halogênio, mais preferivelmente um halogeno C1-3 alquila, ainda preferivelmente fluormetila, difluormeitla, trifluormetila, 1,1-difluoretila, 2,2,2-trifluoretila, ou 3,3,3- trifluorpropila, mais preferivelmente ainda, trifluormetila, 1,1-difluoretila ou 2,2,2-trifluoretila.

O "cicloalquila" é um grupo de anel hidrocarboneto saturado que pode ter uma ponte. Ilustrativamente é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, adamantila ou similar. É preferido um C3-6 cicloalquil ciclopropila, e ainda mais preferido é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila.

O "cicloalquenila" é um C3-15 cicloalquenila que pode ter um aponte, e um grupo no anel condensado com anel benzeno na região da dupla ligação está aí incluído. Ele é ilustrativamente, ciclopentenila, ciclopentadienila, cicloexenila, cicloexadienila, 1- tetraidronaftila, 1-indenila, 9-fluorenila ou similar. Preferido é um C5-10 cicloalquenila e mais preferivelmente, ciclopentenila, cicloexenila, 1-indenila ou 1-tetraidornaftila.

"Arila" é um radical hidrocarboneto aromático C6-14 preferivelmente, fenila, naftila, ou tetraidronaftila, sendo mais preferivelmente fenila.

"Heteroarila"significa um grupo com um anel selecionado dentre i) um anel hetero- aromático monocíclico de 5-6 membros com desde 1-4 heteroátomos selecionados dentre O, S e N, ii) um anel hetero-bicíclico cujos anéis hetero mostrados em i) supra são condensados no anel, onde os anéis de condensação podem ser iguais ou diferentes entre si, e iii) um anel hetero-bicíclico em que um anel hetero mostrado em i_ supra é condensado com um anel benzeno ou um cicloalcano de 5-7 membros. Como o anel que constitui esse grupo, por exemplo, i) piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, imidazol, pirrol, tiofeno, furano, triazina, triazol, tiazol, tiadiazol, oxadiazol, pirazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, ii) naftiridina, imidazopiridina, pirrolpirimidina, naftiridina, tienopiridina, tienopirrolina, iii) quinolina, benzimidazol, benzofurano, benzotiofeno, benzotiadiazol, benzotiazol, benzoisotiazol

O "anel hetero"ou "grupo de anel hetero" significa um grupo com um anel selecionado de i) um monocíciico de 4-8 membros, preferivelmente de 5-7 membros, saturado ou insaturado ou anel hetero parcialmente insaturado tendo de 1-4 heteroátomos selecionados de O, S e N, ii) um anel hetero-bicíclico em que os anéis hetero mostrados em i) supra, são condensados no anel, onde os anéis de condensação pode ser iguais ou diferentes entre si, e iii) um anel hetero-bicíclico em que um anel hetero mostrado em i) supra é condensado com o anel benzeno ou um cicloalcano de 5-7 membros. Como o anel que constitui esse grupo, por exemplo, i) azetidina, piperidina, pirrolidina, piperazina, azepan, diazepan, morfolina, tiomorfolina, dioxano, dioxolan, pirazolina, piperidina, piperazina, oxetano, tetraidrofurano, tetraidrofurano, diidropiridina, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, imidazol, pirrol, tiofeno, furano, triazina, triazol, tiazol, tiadiazol, oxadiazol, pirazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, ii) quinuclidina, naftiridina, imidazopiridina, pirrolpirimidina, naftiridina, tienopiridina, tienopirrolina, iii) diidrobenzofuran, 1, 2, 3, 4,- tetraidroquinolina, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina, diidrobenzofuran benzodioxolan, indolina, indazolina, quinolina, benzimidazol, benzofuran, benzotiofeno, benzotiadiazo, benzotiazol, benzoisotiazol, benzoxazol, benzoisoxazol, quinolina, isoquinolina, 5,6,7,8-tetraidroquinolina, 5,6,7,8-tetraidroisoquinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, indol, isoindol, tetraidrobenzimidazol, cromano e indazol podem ser tidos como exemplo. Além disso, óxido ou dióxido podem ser formados através da oxidação de S ou N do anel. Prefere-se o anel hetero monocíciico supracitado em i).

O termo "pode ser substituído" quer dizer "não substituído" ou "substituído com os 1-5 substituintes iguais ou diferentes".

São preferidos como o substituinte aceitável do "fenila que pode ser substituído"e "heteroarila que pode ser substituído" em R3, um grupo do grupo G mostrado a seguir;

Grupo G; halogênio, -CN, -R01 halogeno-alquila inferior, -ORz, -O-halogeno-alquila inferior, -N(Rz)CO-Rz, -CO2Rz, -CON(Rz)2, -CO-grupo de anel hetero, -CON(Rz)-alquinila inferior, -CON(Rz)-cicloalquila, -CON(Rz)-cicloalquenila, -CON(cicloalquila)(grupo anel hetero), -CON(Rz)-grupo anel hetero, -S-R0, -SO2-R0, -O-S(O)2-R0, -0-S(0)2-halogeno-alquila inferior, alquileno inferior-ORz, alquileno inferior-O-COR2, alquileno inferior-N(Rz)2, alquileno inferior-N(Rz)CO-Rz, alquileno inferior-CORz, alquileno inferior-C02Rz, alquileno inferior- CON(Rz)2, -O-alquileno inferior-ORz, -O-alquileno inferior-O-COR2, -O-alquileno inferior- N(Rz)2, -O-alquileno inferior-N(Rz)CO-Rz, -O-alquileno inferior-N(Rz)CO2-R0, -O-alquileno inferior -CO-Rz, -O-alquileno inferior-C02-Rz, -O-alquileno inferior-CON(Rz)2, -O-alquileno inferior-CON(Rz)-(alquila inferior que pode ser substituído com -ORz), -O-alquileno inferior- SR0, -O-alquileno inferior-cicloalquila, -O-alquileno inferior-CON(Rz)-cicloalquila, -O-grupo anel hetero, -O-alquileno inferior-grupo anel hetero, -O-alquileno inferior-CO-grupo anel hetero, -O-alquileno inferior-CON(Rz)-grupo anel hetero, -N(Rz)CO-alquileno inferior-ORz, - CON(Rz)-halogeno-alquila inferior, -CON(Rz)-(alquila inferior substituído com -ORz), - CON(Rz)-alquileno inferior-CN, -CON(Rz)-alquileno inferior-O-alquileno inferior-ORz, - CON(alquileno inferior-ORz)2, -CON(Rz)-alquileno inferior-0-CORz, -CON(Rz)-alquileno inferior-N(Rz)2, -CON(Rz)-alquileno inferior-N(Rz)CO-Rz, -CON(Rz)-alquileno inferior-CORz, - CON(Rz)-alquileno inferior-C02Rz, -CON(Rz)-alquileno inferior-CON(Rz)2, -CON(Rz)-alquileno Inferior-SO2Rz1 -CON(Rz)-alquileno inferior-cicloalquila, -CON(Rz)-alquileno inferior-O- cicloalquila, -CON(Rz)-alquileno inferior-arila, -CON(Rz)-(alquileno inferior substituído com -N(Rz)2)-arila, -CON(Rz)-alquileno inferior -O-arila, -CON(Rz)-alquileno inferior-N(Rz)-arila, - CON(Rz)-alquileno inferior-CO-arila, -CON(alquileno inferior-ORz)-alquileno inferior-arila, - CON(Rz)-alquileno inferior-grupo anel hetero, -CON(Rz)-alquileno inferior-O-grupo anel hetero, -CON(Rz)-alquileno inferior-N(Rz)-grupo anel hetero, -CON(Rz)-alquileno inferior-CO- grupo anel hetero, -CON(alquileno inferior-ORz)-alquileno inferior-grupo anel hetero, - CON(alquileno inferior-CN)-alquileno inferior -grupo anel hetero e -CON(alquileno inferior- grupo anel hetero)2.

Neste sentido, no grupo G, alquileno inferior pode ser substituído com halogênio ou ORz e cicloalquila, cicloalquenila, arila e grupo do anel hetero pode ser substituído com um grupo selecionado do seguinte grupo G1.

O grupo G1 halogênio, ciano, -R0, halogeno-alquila inferior, -ORz, -O-halogeno- alquila inferior, -N(Rz)2, -S-R0, -SO2-R01-SO2N(Rz)2, -CO-Rz, -CON(Rz)2, -CON(Rz)-alquileno inferior-ORz, -N(Rz)CO-Rz, oxo, alquileno inferior-CN, alquileno inferior-ORz, -arila, - (alquileno inferior que pode ser substituído com -ORz)-arila, alquileno inferior -O-arila, grupo anel hetero e grupo anel hetero-alquileno inferior.

Neste sentido, o grupo arila e anel hetero no grupo G1 podem ser substituídos com um grupo selecionado do seguinte grupo G2.

Grupo G2: halogênio, ciano, halogeno/alquila inferior, ORz, -O-halogeno-alquila inferior e oxo.

Preferido como o substituinte aceitável para "fenila que pode ser substituído" e "heteroarila que pode ser substituído" em R3, é mais preferivelmente um grupo do seguinte grupo G3:

Grupo G3: halogênio: halogênio, -R0, halogeno-alquila inferior, -ORz, -CON(Rz)2, - CON(Rz)-grupo de anel hetero, -O-S(O)2-R0, -O-alquileno inferior-ORz, -O-alquileno inferior- O-CORz1 -O-alquileno ínferior-N(Rz)2, -O-alquileno inferior-N(Rz)CO-Rz, -O-alquileno inferior- CO2R01 -O-alquileno inferior-CON(Rz)2l -O-alquileno inferior -CON(Rz)-(alquila inferior substituído com -ORz), -O-alquileno inferior SR0, -O-alquileno inferior-cicloalquila, -O- alquileno inferior-CON(Rz)-cicloalquila, -O-alquileno inferior-grupo anel hetero e -O-alquileno inferior-CON(Rz)-grupo hetero-anel. Neste sentido, o alquileno inferior no grupo G3 pode ser substituído com halogênio ou -ORz e cicloalquila e grupo hetero-anel pode ser substituído com um grupo selecionado do grupo G1 supracitado.

São preferidos como substituintes aceitáveis do "fenila que pode ser substituído" e "heteroarila que pode ser substituído" em R31 mais preferivelmente, um grupo selecionado dentre halogênio, - R0 -ORz, -O-halogeno-alquila inferior, -O-alquileno inferior-ORz, -O- alquileno inferior-CON(Rz)2 e -O-alquileno inferior-(cicloalquila que pode ser substituído com -ORz).

Preferido como o substituinte aceitável par o "fenila que pode ser substituído" e " heteroarila que pode ser substituído" em R3 mais preferivelmente, -O-alquileno inferior-ORz, O-alquileno Inferior-CON(Rz)2 ou -O-alquileno inferior-(cicloalquila que pode ser substituído com -ORz).

Uma modalidade preferida da presente invenção demonstra-se a seguir:

a) Preferido como R1 é -H, halogênio, ou -R0, mais preferivelmente -H.

b) Preferido como R2 é -halogênio, -O-R0, ou -R0, mais preferivelmente -halogênio ou -R0.

c) Preferido como η é O ou 1.

d) Preferido como R3 é -X-(fenila que pode ser substituído) ou X-(heteroarila que pode ser substituído), mais preferivelmente fenila ou piridila que pode ser substituído, respectivamente, ainda preferivelmente fenila que pode ser substituído, ainda mais preferivelmente fenila que pode ser substituído com um grupo selecionado do grupo supracitado G3, particularmente e preferivelmente fenila que é substituído com um grupo selecionado da classe constituída por -O-alquileno inferior-ORz, -O-alquileno inferior- CON(Rz)2 e -O-alquileno inferior-(cícloalquila que pode ser substituído com -ORz), e pode ser ainda substituído com R0, halogênio ou -OR0.

(e) Preferido como R4 é -H.

(f) Preferido como anel A é anel benzeno, anel piridina ou anel tiofeno, mais preferivelmente, anel benzeno.

(g) Preferido como anel B é anel benzeno.

(h) Preferido como as L é *-alquileno inferior -O- ou *-alquileno inferior-NH-, mais preferivelmente, *-CH2-0- ou *-CH2-NH- (onde * representa ligação ao anel A). Adicionalmente, como a posição substituinte de L no anel B, é preferível a posição 4 para - CH(R4)-(3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolin-2-il).

Como uma outra modalidade preferida, um composto consistindo da combinação dos grupos preferidos descritos em (a) a (h) supracitados é preferível.

Ainda, uma outra modalidade preferida do composto da presente invenção representado pela fórmula geral (I) é mostrada a seguir. 1) O composto descrito na fórmula geral (I) onde a posição substituinte de L no anel B é a posição 4.

2) O composto descrito em (1), onde o anel A é anel benzeno.

3) O composto de (2), onde R3 é fenila ou piridila que podem ser respectivamente substituídos.

4) O composto descrito em (3), onde L é *-CH2-0- ou *-CH2-NH- (onde * representa ligação ao anel A).

(5) O composto de (4), onde R4 é -H.

(6) O composto descrito em (5), onde R1 é -H1 halogênio ou R0.

(7) O composto descrito em (6), onde η é 0, ou R2 é halogênio ou R0.

(8) O composto de (7), onde R3 é fenila que é substituído com um grupo selecionado da classe consistindo de -O-alquileno inferior-ORz, -O-alquileno inferior- CON(Rz)2 e -O-alquileno inferior-(cicloalquila que pode ser substituído com -ORz), e pode ainda ser substituído com 1 ou 2 alquila inferior, halogênio ou -OR0.

(9) Composto descrito na Fórmula (I), selecionado do grupo consistindo de : 2-{[3'-({4-[(3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-il)metil]fenóxi}metil)-2,6-dimetilbifenil-4- il]oxi}-N-metilacetamida,

2-(4-{[4'-2-hidroxietóxi)-2'-metilbifenil-3-il]metóxi}benzil)-1,2,4-oxadiazolidina-3,5- diona,

2-(4-{[4'-3-hidróxi-3-metilbutóxi)-2',6'-dimetilbifenil-3-il]metóxi}benzil)-1,2,4- oxadiazolidina-3,5-diona,

2-(4-{[4'-3-hidróxi-3-metilbutóxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il]metóxi}benzil)-1,2,4 oxadiazolidina-3,5-diona,

2-(4-{[4'-3-hidróxi-3-metilbutóxi)-2,2',6'-trimetilbifenil-3-il]metoxi}benzil)-1,2,4- oxadiazolidina-3,5-diona,

2-{4-[(4'-{[(3R)-3-hidroxibutil]oxi}-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metóxi]benzil}-1,2,4- oxadiazolidina-3,5-diona,

2-{4-[(4'-{[(3S)-3-hidroxibutil]oxi}-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metóxi]benzil}-1I2,4- oxadiazolidina-3,5-diona,

2-[4-({[4X3-hidróxi-3-metilbutóxi)-2,2'-dimetito oxadiazolidina-3,5-diona

2-(4-{[4'-(3-hidróxi-3-metilbutóxi)-2'-metóxi-2-metilbifenil-3-il]metóxi}benzil)-1,2,4- oxadiazolidina-3,5-diona

2-{4-[(4'-{[(3R)-3-hidroxibutil]oxi}-2,2'6'-trimetilbifenil-3-il)metóxi]benzil}-1,2,4- oxadiazolidina-3,5-diona,

2-{4-[(4'-{[(3S)-3-hidroxibutil]oxi}-2,2'6'-trimetilbifenil-3-il)metóxi]benzil}-1,2,4- oxadiazolidina-3,5-diona, 2-[(6-{[4'-(3-hidróxi-3-metilbutóxi)-2,2',6'-trimetilbifenil-3-il]metoxi}piridin-3-il)metoxi]- 1,2,4-oxadiazolidina-3,5-diona, e

2-[4-({4'-[2-(1-hidroxiciclopropil)etóxi]-2,2',6'-trimetilbifenil-3-iil}metóxi)benzil]-1,2,4- oxadiazolidina-3,5-diona,

ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Existe um caso em que o composto da presente invenção representado pela fórmula (I) forma um sal, e esse sal está incluído no composto da presente invenção, desde que este seja um sal farmaceuticamente aceitável. Ilustrativamente, sais de adição de ácido com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares, ou ácidos orgânicos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico ácido etanossulfônico, ácido para-toluenossulfônico, ácido aspártico, ácido glutâmico e similar, sis com bases inorgânicas, contendo meais (por exemplo, sódio, potássio, cálcio, magnésio e similar ) ou com bases orgânicas tais como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina e similar, sais de amônio e similar, pode-se ter como exemplos.

Além disso, o composto da presente invenção pode ter um átomo de carbono assimétrico em alguns casos, dependendo da espécie de substituintes e de isômeros ópticos baseados nestes. A presente invenção inclui todas as misturas e formas isoladas destes isômeros ópticos. Ainda, tautômeros estão presentes no composto da presente invenção em alguns casos, e a presente invenção inclui formas separadas desses isômeros ou misturas destes. Além disso, uma substância rotulada, ou seja, um composto em que pelo menos um átomo do composto da presente invenção seja substituído por um radioisótopo ou isótopo não radioativo, também está incluído na presente invenção.

Além disso, vários tipos de hidrato e solvato e polimorfismo do composto da presente invenção também estão incluídos na presente invenção. Nesta conexão, como uma questão natural, o composto da presente invenção não está limitado a compostos descritos nos Exemplos descritos a seguir, e todos os compostos representados pela fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitável destes aí incluídos.

Nesta conexão, todos os compostos que são convertidos nos compostos da presente invenção no corpo vivo, denominados prodrogas, também estão incluídos no composto da presente invenção. Como grupos que formam prodrogas dos compostos da presente invenção, os grupos descritos em "Progress in Medicine", Lifescience Medica, 1985, vol, 5,pág 2157-2161 e os grupos descritos em "Iyakuhin no Kaihatsu (Developement of Medicines)" vol. 7 Bunshi Sekkey ( Molecular Desigh), pagas, 163 - 198, publicado por Hirokawa Shoten em 1990 podem ser tidos como exemplo. Métodos de Produção

O composto da presente invenção e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser produzido por emprego de vários métodos de síntese convencionalmente conhecidos, fazendo uso das características baseadas em sua estrutura básica ou espécie de substituintes. Métodos de produção típicos são exemplificados a seguir: Nesta conexão, dependendo das espécies do grupo funcional, há um caso eficaz do ponto de vista da tecnologia de produção para substituir esse grupo funcional com um grupo de proteção apropriado, ou seja, um grupo que pode ser facilmente convertido no grupo funcional no estado de material de partida a intermediário. A seguir, o composto desejado pode ser obtido por remoção do grupo de proteção conforme a ocasião pedir. Como um grupo funcional, grupo hidroxila, grupo carboxila, grupo amino e similar podem, ser citados como exemplo, a seus grupos de proteção, os grupos de proteção descritos por exemplo, em "Protective Groups in Organic Synthesis" (USA) 3a. edição, editado por Greene and Wuts, John Wiley & Sons, 1999, podem ser exemplificados, os quais podem ser usados, opcionalmente em resposta às condições de reação.

Método de Produção 1: Reação de Ciclização

<formula>formula see original document page 20</formula>

(Na fórmula, Lv representa um grupo de partida. O mesmo deverá aplicar-se a seguir) Este método de produção é um método em que o composto (I) da presente invenção é produzido por uma reação de ciclização de um composto (1) e um composto (2). Como o grupo de partida de Lv, é preferido halogênio (por exemplo, cloro, bromo ou similar) ou grupo alcóxi (por exemplo metóxi, etóxi ou similar).

A reação pode ser realizada usando o composto (1) e o composto (2) em quantidades equivalentes ou um deles em excesso, sob resfriamento, sob temperatura ambiente, ou sob aquecimento em um solvente tal como éteres (por exemplo, éter dietílico, tetraidrofurano (THF), dioxano, dimetoxietano (DME) ou similar, hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, ou similar), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno, similares,) ou outros.

Quando o composto (1) for um grupo hidroxila diferente do grupo hidroxiamino, o grupo hidroxila é carbamoilado em alguns casos. A remoção do grupo carbamoíla pode ser feita por um método em geral empregado para a descarbamoilação pelos versados na técnica. Por exemplo, pode ser feita num solvente tal como álcoois (por exemplo, metanol, etanol, ou similar.), água ou outros, sob resfriamento, sob temperatura ambiente ou sob aquecimento, usando uma base como metóxido de sódio, etóxido de sódio, hidróxido de sódio ou similar.

Método de Produção 2 : Reação de Acoplamento

<formula>formula see original document page 21</formula>

(na fórmula, qualquer um de Lv1 e Lv2 representa grupo halogênio ou trifluormetilsulfonilóxi, e o outro -B(OH)2 -B(OR00)2 ou SnR03, Ar representa fenila ou heteroarila que pode ser respectivamente substituído e R00 representa alquila inferior ou dois R juntos, formam alquileno inferior. O mesmo deverá aplicar-se a seguir.

Este método de produção é um método em que um composto (l-a) da presente invenção é produzido por uma reação de acoplamento de um composto (3) e um composto (4).

A reação pode ser realizada usando complexo de paládio tal como tetraquistrifenilfosfina paládio, acetato de paládio ou similar como o catalisador, usando o composto (3) e o composto (4) em quantidades equivalentes, ou um deles numa quantidade em excesso sob resfriamento, sob temperatura ambiente, ou sob aquecimento num solvente tal como éteres, álcoois, hidrocarbonetos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos, água ou similar. Alem disso, é algumas vezes vantajoso avançar uniformemente a reação para fazer a reação na presença de uma base como carbonato de sódio, carbonato de césio, terc-butóxido de sódio ou similar ou um sal de lítio como cloreto de lítio, brometo de lítio ou similar.

Método de Produção 3: Aminação Redutiva <formula>formula see original document page 22</formula>

(na Fórmula Alq representa alquileno inferior e R10 ou C1-5alquileno e R11 H ou C1-5 alquila. Contudo, o número de carbonos de R10 e R11 é de O a 5 no total. O mesmo deverá aplicar-se a seguir).

Este método de produção é um método em que um composto (I-b) da presente invenção é produzido submetendo-se um composto (R) e um composto (6) a uma aminação red utiva.

A reação é feita usando o composto (5) e o composto (6) em quantidades equivalentes, ou um deles em um excesso quantitativo, agitando-se na presença de um agente redutor e num solvente de reação inerte, desde -45°C sob aquecimento ao refluxo, preferivelmente desde 0°C a temperatura ambiente, geralmente de 0,1 hora a 5 dias.. Como o solvente neste caso, por exemplo, álcoois, éteres ou misturas destes podem ser exemplificados. É preferível em alguns casos realizar a reação na presença de um agente de desidratação como peneira molecular ou similar ou um ácido como ácido acético , ácido clorídrico complexo isopropóxido de titânio(IV) ou semelhante. Dependendo da reação, quando o composto imina formado no sistema de reação como um intermediário pode ser estavelmente isolado, uma reação de redução pode ser feita em separado ou após obter o referido composto imina.

Método de Produção 4: Amidação <formula>formula see original document page 23</formula>

Este método de produção é um método em que um composto (I-c) da presente invenção é produzido submetendo-se um composto (7) e o composto (6) à reação de amidação.

No lugar do composto ácido carboxílico (7) pode ser também empregado um derivado reativo do mesmo. A reação pode ser realizada usando o composto ácido carboxílico (7) ou um derivado reativo deste e o composto amino (6) em quantidades equivalente, ou um deles em uma quantidade em excesso, sob resfriamento, sob temperatura ambiente ou sob aquecimento num solvente tal como hidrocarboneto aromático, hidrocarbonetos halogenados, éteres, Ν,Ν-dimetilformamida (DMF), N,N- dimetilacetamida (DMA), 1-metilpirrolidin-2-ona (NMP), sulfóxido de dimetila (DMSO), acetato de etila, piridina, acetonitrila ou similar.

Quando o composto ácido carboxílico (7) é empregado, é preferível usar N'N'- dicicloexilcarbodiimida (DCC), PS-carbodiimida (Argonaut, USA), 1-[3-dimetilamino)propil]-3- etilcarbodiimida (WSC), 1,1'-carbonilbis-imidazol (CDl), carbonato de Ν,Ν'-dissuccinimidila, reagente Bop (Aldrich, USA), tetrafluorborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametilurônio (TBTU), hexafluorfosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-íl)-1,1,3,3-tetrametilurônio (HBTU), azida do ácido difenilfosfórico (DPPA), cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)- 4-metilmorfolinio (DMT-MM) ou similar como o agente de condensação e, em alguns casos ainda 1-hidroxibenzotriazol ((HOBt), N-hidroxissuccinimida (HONSu), 1-hidróxi-7- azabenzotriazol ((HOAt) ou similar como um agente aditivo.

Como o derivado reativo do composto ácido carboxílico (y) um halogeneto de ácido (cloreto de ácido, brometo de ácido ou similar) um anidrido de ácido ( um anidrido de ácido misto obtido por reação com clorocarbonato de etila, clorocarbonato de benzila, clorocarbonato de fenila, ácido para-toluenossulfônico, ácido isovalérico e similar ou um anidrido de ácido simétrico) um éster ativo (um éster preparado usando fenol, HOBt, HONS ou similar, que pode ser substituído com um grupo atraente de elétron tal como um grupo nitro, um átomo de flúor ou similar) um éster alquílico inferior, uma azida de ácido e similar podem ser exemplificado. Esses derivados reativos podem ser produzidos por métodos genéricos.

Dependendo da espécie de reação, é algumas vezes vantajoso empreender a reação uniformemente para realizá-la na presença de uma base como trietilamina, diisopropiletilamina, N_metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina (DMAP) ou similar.

Método de Produção 5: Outros métodos de produção.

Além disso, vários compostos representados pela fórmula (I) podem ser também produzidos a partir de compostos da presente invenção obtidos pelo modo supra, por combinação opcional de amidação, oxidação, hidrólise convencionalmente conhecida e processos que tais, que podem ser genericamente empregados pelos versados na técnica. Por exemplo, podem ser empregadas as seguintes reações.

5-1: Amidação

A amidação pode ser feita do mesmo modo como no método de produção 4.

5-2: Oxidação

Um composto sulfóxido ou composto sulfona pode ser produzido por oxidação do átomo de enxofre de um composto sulfeto com vários agentes de oxidação. A reação pode ser realizada sob resfriamento, sob temperatura ambiente ou sob aquecimento usando uma quantidade equivalente ou quantidade excessiva de ácido m-cloroperbenzóico, ácido peracético, uma solução aquosa de peróxido de hidrogênio, reagente de Dess-Martin (1,1,1-triacetóxi-1,1-diidro-1,2-benzoiodoxol-3(1H0-ona) ou similar como o agente oxidante, num solvente tal como hidrocarbonetos halogenados, ácido acético água ou similar

5-3: Hidrólise

Pode-se produzir um composto com grupo carboxila por hidrólise de um composto com um grupo éster. Por exemplo, a reação pode ser feita sob resfriamento, sob aquecimento num solvente de reação inerte tal como hidrocarboneto aromático, éteres, hidrocarbonetos halogenados, álcoois, DMF, DMA, NNP, DMSO, piridina, água ou similar, na presença de um ácido mineral como ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ou similar ou um ácido orgânico como ácido fórmico, ácido acético, ou similar, na presença de uma base como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, amônia ou semelhante.

(Métodos de Produção dos compostos de partida)

Os materiais de partida para emprego na produção dos compostos da presente invenção podem ser produzidos, por exemplo, por emprego dos métodos a seguir, dos métodos descritos nos Exemplos de Produção que serão descritos mais tarde, os métodos convencionalmente conhecidos ou os métodos que serão evidentes aos versados na técnica, ou os métodos modificados destes.

Síntese do material de Partida

Síntese do Material de Partida 1: O-alquilação

<formula>formula see original document page 25</formula>

(Na fórmula, LV3 representa -OH, ou um grupo de partida tal como halogênio, metanosulfonilóxi, para-toluenossulfonilóxi, ou similar. O mesmo deverá aplicar-se a seguir).

Este método de produção é um método em que um composto (10) é obtido por O- alquilação de um composto (8) com um composto (9).

Quando o composto (8) em que Lv3 é -OH é empregado, ele pode ser feito usando o método geral de reação de Mitsunobu geralmente empregado pelos versados na técnica. Por exemplo, ele pode ser feito usando um agente de ativação preparado de um composto de fósforo (por exemplo, tributilfosfina, trifenilfosfina ou similar) e um composto azodicarbonila (por exemplo, azodicarboxilato de dietila 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina ou similar) ou usando cianometilenotributil fosforano ou um reagente similar, num solvente como hidrocarbonetos halogenados, éteres, hidrocarbonetos aromáticos, ou similar sob resfriamento, sob temperatura ambiente ou sob aquecimento.

Quando o composto (8) em que Lv3 é um grupo de partida tal como halogênio, metanossulfonilóxi, para-toluenossulfonilóxi ou similar é empregado, por exemplo, ele pode ser feito usando o composto (8) e o composto (9) em quantidades equivalentes ou um deles num excesso molar na presença de uma base como carbonato de potássio, carbonato de césio, metóxido doe sódio, hidreto de sódio ou similar, num solvente tal como hidrocarbonetos halogenados, éteres, hidrocarbonetos aromáticos ou similar. DMF ou similar, sob resfriamento, sob temperatura ambiente ou sob aquecimento.

Síntese do Material de Partida 2 <formula>formula see original document page 26</formula>

Primeira etapa: Formação de Oxima

Esta etapa é uma etapa em que se obtém um composto (12) submetendo-se um composto (11) à formação da oxima.

Com relação à formação de oxima, emprega-se um método de formação de oxima geralmente usado pelo versado na técnica.

Por exemplo, ele pode ser feito usando o composto (11) e hidroxilamina ou um sal deste em quantidades equivalentes, ou um deles em excesso, num solvente como álcoois, ácido acético, piridina, água ou similar, sob resfriamento, sob temperatura ambiente ou sob aquecimento. Dependendo da espécie de composto, é algumas vezes vantajoso para o progresso da reação adicionar acetato de sódio, ácido para-toluenossulfônico ou semelhante.

Segunda etapa: Redução

Esta etapa é uma etapa em que o composto (1) é obtido por redução do composto (12).

Com relação à reação de redução da oxima, usa-se um método de redução de oxima empregado genericamente pelo versado na técnica. Por exemplo, ele pode ser realizado usando o composto (12) e um agente redutor tal como complexo borano-piridina cianoboroidreto de sódio ou similar, em quantidades equivalentes, ou um deles em quantidade excessiva, num solvente como éteres, álcoois, hidrocarboneto aromático, ácido acético, ou similar, sob resfriamento, sob temperatura ambiente ou sob aquecimento.

O composto da presente invenção produzido deste modo é isolado e purificado diretamente como tal ou como um sal deste, aplicando-se um tratamento de formação de sal no modo costumeiro. O isolamento e a purificação são realizados pelo emprego de operações de química geral, tais como extração, concentração, evaporação, cristalização, filtração, recristalização, vários tipos de cromatografia e semelhante.

Vários tipos de isômeros podem ser isolados no modo costumeiro fazendo uso da diferença nas propriedades físico-químicas entre os isômeros. Por exemplo, uma mistura racêmica pode ser convertida num isômero opticamente puro por uma resolução racêmica geral tal como por exemplo, um método em que estes são convertidos em sais diastereoisoméricos com ácido opticamente ativo tal como ácido tartárico ou similar e a seguir submetido à resolução óptica. Ainda, uma mistura distereoisomérica pode ser separada, por exemplo, por uma cristalização fracionada ou vários tipos de cromatografia.

Alem disso, um composto opticamente ativo pode ser produzido também usando um composto opticamente ativo apropriado como o material de partida.

A composição farmacêutica que contém um ou mais compostos da presente invenção ou os sais farmaceuticamente aceitáveis desta como o ingrediente ativo é preparada em comprimidos, pós, refinados, grânulos, cápsulas, pílulas, soluções, injeções, supositórios, ungüentos, adesivos e similares, usando veículos cargas e outros agentes aditivos, em geral empregados para preparar composições farmacêuticas em administração oral ou parenteral.

A dose clínica do composto da presente invenção para seres humanos é opcionalmente verificada levando-se em consideração os sintomas, idade, sexo e similar de cada paciente, porém no caso da administração oral, sua dose diária fica em geral, de cerca de 0,0001 a 50 mg/kg, preferivelmente de cerca de 0,001 a 10 mg/kg, ainda mais preferivelmente, de 0,01 sendo esta administrada de uma vez ou dividindo-se em ou 4 porções. No caso da administração intravenosa, sua dosagem diária por peso corporal fica em cerca de 0,0001 a 1 mg/kg, preferivelmente de cerca de 0,0001 a 0,1 , sendo administrada uma vez ao dia ou dividindo-se em duas ou mais vezes ao dia. Visto a dose variar sob as condições variadas, existe o caso em que o efeito suficiente é obtido em uma quantidade menor do que a faixa supracitada de dose.

Como a composição sólida para administração oral pela presente invenção, comprimidos pós, grânulos e similar são empregados. Em uma composição sólida como essa, uma ou mais substâncias ativas são misturadas com pelo menos um diluente inerte tal como lactose, manitol, glicose, hidroxipropilcelulose, celulose microcristalina, amido, polivinilpirrolidona, silicato de alumino magnésio ou similar. De acordo com o modo comum, a composição pode conter outros agentes aditivos, do diluente inerente, tais como lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio ou similar), agentes desintegrantes (como glicolato celulose de cálcio ou similar ), um agente estabilizante, agente solubilizante e similar.

Quando necessário, comprimidos ou pílulas podem ser revestidos com um revestimento de açúcar ou filme de uma substância entérica ou gástrica, como sacarose, gelatina hidroxipropilcelulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose ou semelhante.

A composição líquida para administração oral inclui emulsões soluções, suspensões xaropes elixires e similares farmaceuticamente aceitáveis contendo um diluente inerte geralmente empregado tal como água purificada ou etanol (EtOH). Alem do diluente inerte, esta composição pode ter um agente umectante, um agente de suspensão e outros agentes auxiliares, bem como adoçantes, aromatizantes, aromáticos e antissépticos.

Como injeções para administração parenteral, soluções, suspensões e emulsões assépticas aquosa ou não aquosas estão incluídas. Como soluções aquosas, e suspensões, por exemplo, água destilada para injeção e solução salina fisiológica estão incluídos, como soluções e suspensões não aquosas, por exemplo, têm-se propileno glicol, polietileno glicol, óleo vegetal (por exemplo, óleo de oliva e outros), álcoois (por exemplo, EtOH e outros), polisorbato 80 e similar. Essa composição pode ainda conter agentes auxiliares como um agente antisséptico, um agente umectante, um agente emulsificante um agente de dispersão, um agente estabilizante, um agente solubilizante ou similar. Estes serão esterilizados, por exemplo, por filtração através de um filtro retentor de bactéria, combinação de um germicida ou irradiação. Estes também podem ser empregados na produção de composições sólidas estéreis e dissolução das mesmas em água estéril ou num solvente estéril para injeção logo antes do uso.

Como preparações externas, ungüentos preparações em creme espesso, cremes, geléias, cataplasmas, sprays, loções, colírios, ungüentos oculares, e outros estão incluídos. Em geral, emprega-se soluções aquosas ou não aquosas a base de loção, a base de linimento, suspensões, emulsões e similares. Por exemplo, polietileno glicol, propileno glicol, vaselina, cera de abelha, polioxietileno, óleo de rícino hidrogenado, monoestearato de glicerol, álcool estearílico, álcool cetílico, lauromacrogol, sesquioleato de sorbitan e similar, podem ser exemplificados como o ungüento ou a base de loção.

Inalações, preparações transmucosais tais como preparações trans-nasais são empregadas numa forma sólida, líquida ou semi-sólida podendo ser produzida de acordo com métodos convencionais. Por exemplo, uma carga convencionalmente conhecida e ainda um agente de ajuste do pH, um antisséptico, um tensoativo, um lubrificante, um estabilizante, um espessante e similar, podem ser opcionalmente adicionados à mesma. Um dispositivo adequado para inalação ou sopro podem ser empregados para administração. Por exemplo, usando um dispositivo de inalação para administração medida ou dispositivo convencionalmente conhecido similar, ou um pulverizados, um composto pode ser administrado sozinho ou como um pó de uma mistura formulada, ou como uma solução ou suspensão por meio de um veículo farmacologicamente aceitável. O inalador de pó seco ou similar pode ser para administração única ou múltipla e um pó seco ou uma cápsula contendo o pó podem ser empregados. Alternativamente, ele pode ser um spray em aerossol pressurizado ou similar, utilizando clorofluoralcano, hidrofluoralcano ou dióxido de carbono ou um gás similar adequado.

EXEMPLOS

A seguir, descreve-se ilustrativamente a presente invenção com base nos exemplos , porém a presente invenção não está restrita a esses exemplos. Nesta conexão, visto novas substâncias estarem incluídas nos compostos de material de partida, para emprego nos exemplos os métodos de produção desses compostos de material de partida estão descrito como exemplos de produção.

Nesta conexão as abreviações a seguir são usadas nos exemplos e tabelas. REx: Número do exemplo de produção, Ex: número do Exemplo, No: Número do composto, Str/ Fórmula estrutural (Quando HCl está presenta na fórmula estrutural, significa que o composto é cloridrato), Syn: Método de produção (No caso de um número sozinho, ele demonstra o número do Exemplo em que ele é produzido do mesmo modo, e quando R está presente antes do numerai, um número de exemplo de produção em que ele é produzido do mesmo modo, respectivamente). Dat: Dados físico-químicos (NMR1: δ (ppm) de RMN H1 em DMSOd6, RMN2: δ (ppm) de RMN H1 em CDCl3, FAB: FAB-EM (cátion), FAB-N; FAB- EM (anion), ESI: ESI-EM (cátion), ESI-N: ESI-EM (Anion), El: EI-EM (cátion), Cl: CI-EM (cátion)), Me: metila, Et: etila, Ac: acetila, TBS: terc-butildimetilsilila, Boc: terc- butoxicarbonila, Ts: para-toluenosulfonila.

Exemplo de Produção 1

Adicionando-se cloreto de tionila e DMF a ácido 1-(2,6-dimetilfenil)-6-oxo-1,6- diidropirrolidina-3-carboxílico e agitando-se a mistura de reação a 60°C por 2 horas, obtém- se cloreto de 1-(2,6-dimetilfenil)-6-oxo-1,6-diidropirrolidino-3-carbonila. O cloreto de 1-(2,6- dimetilfenil)-6-oxo-1,6-diidropirrolidino-3-carbonila resultante foi dissolvido em DMF, adicionando-se boroidreto de sódio sob resfriamento, seguido por agitação por 0,5 hora obtendo-se 1-(2,6-dimetilfenil)-5-(hidroximetil)piridina-2(1H)ona.

Exemplo de Produção 2

Numa atmosfera de nitrogênio, foi adicionada uma solução de hidreto de diisobutilalumínio 1,0 M em tetraidrofurano gota a gota a -78°C a uma solução de THF de 1- (2,6-dimetilfenil)-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxilato de metila. Após agitar a -78° por 2 horas, a temperatura foi elevada para 0°C seguido por agitação a O°C em 1,5 horas. A mistura de reação foi aquecida até temperatura ambiente, seguido por agitação a temperatura ambiente, por 2 horas. Uma solução em THF de hidreto de diisobutilalumínio 1,0M foi adicionada gota a gota para a mistura de reação a 0°C, seguido por aquecimento a temperatura ambiente e agitação por 1 horas obtendo-se 1-(2,6-dimetilfenil)-6-oxo-1,4,5,6- tetraidropiridino-3-carboxilato de metila. Numa atmosfera de nitrogênio, adicionou-se hidreto de alumínio e lítio para a 1-(2,6-dimetilfenil)-6-oxo-1,4,5,6-tetraidropiridino-3-carboxilato de metila resultante, enquanto resfriando num banho de gelo-metanol. A seguir, com agitação da mistura de reação por 2 horas, enquanto aquecendo-se sob refluxo, foi obtido [1-(2,6- dimetilfenil)piperidin-3-il]metanol.

Exemplo de Produção 3 Adicionando-se cloreto de terc-butil(dimetil)silila a uma solução em DMF de 4'- hidróxi-2',6'-dimetilbifenil-3-carbaldeído e imidazol, e agitando-se a temperatura ambiente por 10 horas, obteve-se 4'-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2',6,dimetilbifenil-3-carbaldeído.

Exemplo de Produção 4

Numa atmosfera de nitrogênio, adicionou-se n-butil lítio (uma solução em hexano) a -75°C para uma solução em THF de (4-bromo-3-metoxifenóxi)(terc-butil)dimetilsilano, seguido por agitação a -75°C por 1 hora. Adicionou-se triisopropil borato para a mistura de reação seguido por agitação a temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi tratada com ácido clorídrico obtendo-se ácido (4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-2- metoxifenil)borônico

Exemplo de Produção 5

Numa atmosfera de nitrogênio, uma mistura de 3-bromo-2-metilbenzoato de metila, bís(pinacolato)diboro, dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll), trifenil fosfina, fosfato tripotássio e dioxano foram agitados a 100°C por 3 dias, obtendo-se 2-metil-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metila.

Exemplo de Produção 6

Numa atmosfera de nitrogênio, uma mistura de ácido 2,6-dimetilfenil)borônico, 3- bromobenzoato de etila, tetraquis(trifenilfosfina)paládio, uma solução aquosa de carbonato de sódio 1 M, tolueno e etanol foram agitados com aquecimento a 80°C, obtendo-se por esse meio 2',6'-dimetilbifenil-3-carboxilato de etila. Uma mistura de 2'-6'-dimetilbifenil-3- carboxilato de etila, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M e etanol foram agitados com aquecimento a 60°C, obtendo-se ácido 2',6'-dimetilbifenil-3-carboxílico.

Exemplo de Produção 7

Numa atmosfera de nitrogênio, adicionou-se tetraquis(trifenilfosfina / paládio a uma mistura de 2-bromo-1,3-dimetilbenzeno, ácido 5-formil-2-metoxifenil-boronico uma solução aquosa de carbonato de sódio 1 M, etanol e dimetoxietano, seguido por agitação a 80°C por 25 horas obtendo-se 6-metóxi-2',6,-dimetilbifenil-3-carbaldeído.

Exemplo de Produção 8

Anidrido trifluormetanossulfônico foi adicionado gota a gota sob resfriamento em gelo para uma mistura de 4-hidróxi-3,5-dimetilbenzonitrila, piridina e diclorometano, seguido por agitação a temperatura ambiente por 2 horas obtendo-se trifluormetanossulfonato de 4- ciano-2,6-dimetilfenila. Numa atmosfera de nitrogênio uma mistura de trifluormetanossulfonato de 4-ciano-2,6-dimetilfenila, ácido 3-formilfenil-borônico, acetato de paládio, dicicloexil(2',6'-dimetioxibifenil-2-il)fosfina, tripotássio de fosfato, tolueno e água foram agitados a temperatura ambiente por 6 horas obtendo-se 3'-formil-2,6-dimetilbifenil-4- carbonitrila.

Exemplo de Produção 9 Numa atmosfera de nitrogênio uma mistura de 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzoato de metila, 4-bromo-3,5-dimetilfenol, acetato de paládio, dicicloexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina, tripotássio de fosfato, tolueno e água foram agitados por 14,5 horas com aquecimento a 60°C obtendo-se 4'-hidróxi-2,2',6,-trimetilbifenil- 3-carboxilato de metila.

Exemplo de Produção 10

Numa atmosfera de nitrogênio, uma mistura de ácido 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}- 2,6-dimetilfenil)borônico, 6-bromopiridino-2-carbaldeído, acetato de paládio, 2'- (dicicloexilfosfino)-N,N-dimetilbifenil-2-amina, tripotássio fosfato , tolueno e água foram agitados por 20 horas com aquecimento a 60°C, obtendo-se 6-(4-{[tec-butil(dimetil)silil]oxi}- 2,6-dimetilfenil)piridino-2-carbaldeído.

Exemplo de Produção 11

Numa atmosfera de nitrogênio sob resfriamento com gelo, adicionou-se boroidreto de sódio a uma solução em etanol de 4'-cloro-2'-metilbifenil-3-carbaldeído, seguido por agitação por 1 hora obtendo-se 4'-cloro-2'-metilbifenil-3-il)metanol.

Exemplo de Produção 12

Numa atmosfera de nitrogênio, sob resfriamento com gelo, adicionou-se 4'- metilsulfonil)bifenil-3-carboxilato de metila a uma suspensão em THF de hidreto de alumínio e lítio seguido por agitação por 20 minutos obtendo-se [4'-(metilsulfonil)bifenil-3-il]metanol.

Exemplo de Produção 13

Numa atmosfera de nitrogênio uma mistura de 3-bromo-4-clorobenzoato de metila, ácido 2,6-dimetilfenil-borônico, cloreto de lítio, carbonato de sódio, água, etanol, dimetoxietano e tetraquis(trifenilfosfina)paládio foi agitada a 90°C por 15 horas, obtendo-se assim, 6-cloro-2',6'-dimetilbifenil-3-carboxilato de metila. Adicionou-se hidreto de alumínio e lítio sob resfriamento com gelo a uma solução em THF do 6-cloro~2',6'-dimetilbifenil-3- carboxilato de metila resultante, seguido por aquecimento até temperatura ambiente e agitação por 2 horas obtendo-se (6-cloro-2',6'-dimetilbifenil-3-il)metanol.

Exemplo de Produção 14

Numa atmosfera de nitrogênio, adicionou-se tetraquistrifenilfosfina paládio a uma mistura de 2-bromo-1,3-dimetilbenzeno, ácido 2-flúor-5-formilfenil borônico uma solução aquosa de carbonato de sódio 1M, etanol e tolueno, seguido por agitação a 80°C por 8 horas obtendo-se 6-flúor-2',6'-dimetilbifenil-3-carbaldeído. Sob resfriamento em um banho de gelo-metanol, adicionou-se boroidreto de sódio em pequenas partes para uma solução de etanol do 6-flúor-2',6'-dimetilbifenil-3-carbaldeído resultante e a mistura de reação foi agitada à mesma temperatura por 1 horas obtendo-se (6-flúor-2',6'-dimetilbifenil-3-il)metanol.

Exemplo de Produção 15

Cloreto de tionila foi adicionado para (4'-cloro-2'-metilbifenil-3-il)metanol sob resfriamento com gelo-metanol, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora, obtendo-se 4-cloro-3'-(clorometil)-2-metilbifenila.

Exemplo de Produção 16

Adicionou-se carbonato de potássio a uma solução em DMF de 4-cloro-3'- (clorometil)-2-metilbifenil e 4-hidroxibenzaldeído, seguido por agitação a temperatura ambiente por 20 horas obtendo-se 4-[(4'-cloro-2'-metilbifenil-3-il)metóxi]benzaldeído.

Exemplo de Produção 17

Adicionou-se tributilfosfina e 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina a uma solução em THF de (4-{[terc-butil(dimetil)sili]oxi}-2,,6'-dimetilbifenil-3-il)metanol e 4-hidroxibenzaldeído, seguido pr agitação a temperatura ambiente por 14 horas obtendo-se 4-[(4-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}-2',6]-dimetilbifenil-3-il)metoxibenzaldeído.

Exemplo de Produção 18

Numa atmosfera de nitrogênio, adicionou-se hidreto de sódio sob resfriamento com gelo a uma solução em THF de (2',6'-dimetilbifenil-3-il)metanol, seguido por agitação naquela temperatura por 154 minutos. A seguir adicionou-se 6-cloro-nicotinonitrila para a mistura de reação sob resfriamento com gelo, seguido por aquecimento até temperatura ambiente e agitação por 3 horas obtendo-se 6-[(2',6'-dimetilbifenil-3-il)metoxi]nicotinotrila.

Exemplo de Produção 19

Sob uma atmosfera de nitrogênio, uma solução em tolueno de hidreto de diisopropil alumínio 1,0 M foi adicionada gota a gota para uma solução em tolueno a -78°C de 6-[(2',6'- dimetilbifenil-3-il)metoxi]nicotinotrila, seguido por agitação a -78°C por 1,5 horas obtendo-se 6-[(2',6'-dimetilbifenil-3-il)metoxi]nicotinaldeído.

Exemplo de Produção 20

Numa atmosfera de nitrogênio, uma solução em THF de 4-[(4'-cloro-2'-metilbifenil-3- il)metóxi]-2-fluorbenzoato de metila foi adicionada gota a gota para uma suspensão em THF de hidreto de alumínio e lítio sob refrigeração em um banho de gelo-metanol, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 horas obtendo-se álcool 4-[(4'-cloro-2'-metilbifenil-3- il)metóxi]-2-fluorbenzílico. Adicionando-se dióxido de manganês para uma solução em THF do álcool 4-[(4'-cloro-2'-metilbifenil-3-il)metóxi]-2-fluorbenzílico resultante e agitando-se a 40°C por 17 horas, obteve-se 4-[(4'-cloro-2'-metilbifenil-3-il)metóxi]-2-fluorbenzaldeído.

Exemplo de Produção 21

Numa atmosfera de nitrogênio adicionou-se boroidreto de sódio para uma solução em metanol de 4-{[2',6'-dimetil-4,-(2-oxopropóxi)bifenil-3-il]metóxi}benzaldeído sob resfriamento com gelo, seguido por agitação a temperatura ambiente por 2 horas obtendo- se 1 -[(-3-{[4-(hidroximetil)fenóxi]metil}-2,6-dimetilbifenil-4-il)oxi]propan-2-ol. Adicionando-se clorofórmio e dióxido de manganês para o composto resultante com agitação a 60°C por 5 horas obteve-se 4-{[4-(2-hidroxipropóxi)-2',6'dimetilbifenil-3-il]metóxi}benzaldeído. Exemplo de Produção 22

Cloreto de metanossulfonila foi adicionado gota a gota sob resfriamento com gelo para uma mistura de 4-[(4'-hidróxi-2',6'-dimetilbifenil-3-il)metóxi]benzaldeído, trietilamina e acetato de etila, seguido por agitação a 0°C por 2 horas obtendo-se metanossulfonato de 3'- [(4-formilfenóxi)metil]-2,6-dimetilbifenil-4-ila.

Exemplo de Produção 23

Uma mistura 4-[(4'-hidróxi-2',6'-dimetilbifenil-3-il)metóxi]benzaldeído, acetato de 2- bromoetila, carbonato de césio e DMF foi agitada a 60°C por 21 horas obtendo-se acetato de 2-({3'-[(4-formilfenóxi)metil]-2,6-dimetilbifenil-4-il}oxi)etila.

Exemplo de Produção 24

Numa atmosfera de nitrogênio uma mistura de acetato de 2-hidroxietila, hidreto de sódio e DMF foi agitada a temperatura ambiente por 15 minutos e a seguir adicionou-se 1- bromo-4-flúor-2-(trifluormetil)benzeno, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1,5 horas obtendo-se 2-[4-bromo-3-(trifluormetil)fenoxi]etanol.

Exemplo de Produção 25

Cloreto de metanossulfonila foi adicionado gota a gota para uma mistura de 1-(3- hidroxipropil)pirrolidin-2-ona, trietilamina e acetato de etila sob resfriamento com gelo, seguido por agitação a 0°C por 2 horas obtendo-se um óleo incolor. 4-[(4'-hidróxi-2',6'- dimetilbifenil-3-il)metoxi]benzaldeído, carbonato de césio e DMF foram adicionados para o óleo resultante, seguido por agitação com aquecimento a 60°C por 19 horas obtendo-se 4- ({2',6'-dimetil-4'-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propóxi]bifenil-3-il}metoxi)benzaldeído.

Exemplo de Produção 26

Numa atmosfera de nitrogênio uma solução em THF de iodeto de metilmagnésio foi adicionada gota a gota sob resfriamento com gelo para uma solução em THF de 1-[(3'- {[4-(hidroximetil)fenóxi]metil}-2,6-dimetilbifenil-4-il)oxi]acetona, seguido por agitação a temperatura ambiente por 30 minutos obtendo-se 1-[(3'-{[4-(hidroximetil)fenóxi]metil}-2,6- dimetilbifenil-4-il)oxi]-2-metilpropan-2-ol.

Exemplo de Produção 27

Uma mistura de 1-[(3'-{[4-(hidroximetil)fenóxi]metil}-2,6-dimetilbifenil-4-il)oxi]-2- metilpropan-2-ol, dióxido de manganês e clorofórmio foi agitada com aquecimento a 50°C por 20 horas obtendo-se 4-[(4'-hidroxi-2,-metilpropóxi)-2',6'-dimetilbifenil-3- il) metoxi]benzaldeído.

Exemplo de Produção 28

Uma mistura de 4-[(4'-(3-hidroxipropóxi-2',6'-dimetilbifenil-3-il)metoxi]benzaldeído, cloreto de acetila, trietilamina e diclorometano foi agitada a temperatura ambiente por 3,5 horas obtendo-se acetato de 3-({3'-[(4-formilfenóxi)metil]-2,6-dimetilbifenil-4-il}oxi)propila.

Exemplo de Produção 29 Uma mistura de 4-[(4,-(3-hidroxi-3-metilbutóxi)-2',6'-dimetilbifenil-3- il)metoxi]benzaldeído, anidrido acético, piridina, DMAP e clorofórmio foi agitada a temperatura ambiente por 2 dias obtendo-se acetato de 3-({3'-[(4-formilfenóxi)metil]-2,6- dimetilbifenil-4-il}oxi)-1,1-dimetilpropila.

Exemplo de Produção 30

Uma solução de acetato de etila em cloreto de hidrogênio 4M foi adicionada gota a gota sob resfriamento com gelo para uma solução em acetato de etila de 2-({3--[(4- formilfenóxi)metil-2,6-dimetilbifenil-4-il}oxi)etil]carbamato de terc-butila, seguido por agitação a 0°C por 2 horas. Adicionou-se diclorometano, cloreto de acetila e trietilamina para o composto resultante, seguido por agitação a temperatura ambiente por 12 horas obtendo-se N-[2-({3'-[(4-formilfenóxi)metil]-2,6-dimetilbifenil-4-il}oxi)etil]acetamida.

Exemplo de Produção 31

Anidrido trifluormetanossulfônico fio adicionado gota a gota sob resfriamento com gelo para uma mistura de 4-[(4'-(3-hidroxi-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi]benzaldeído, piridina e diclorometano, seguido por agitação a 0°C por 1 hora obtendo-se trifluormetanossulfonato de 3'-[(4-formilfenóxi)metil]-2,2'-dimetilbifenil-4-ila.

Exemplo de Produção 32

Cloridrato de hidroxilamina e uma solução aquosa de acetato de sódio foram adicionados para uma solução em etanol de 4-[(4,-cloro-2'-metilbifenil-3- il)metoxi]benzaldeído seguido por agitação a temperatura ambiente por 18 horas obtendo-se 4-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil)oxi}-2',6'-dimetilbifenil-3-il)metoxi]benzaldeído oxima. Adicionou- se cianoboroidreto de sódio para uma solução mista de metanol-THF do 4-[(4-{[terc- butil(dimetil)silil)oxi}-2',6'-dimetilbifenil-3-il)metoxi]benzaldeído oxima resultante e, em seguida uma solução de cloreto de hidrogênio dioxano 4M foi adicionada gota a gota para a mesma, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora obtendo-se N-{4-[(4-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}-2',6'-dimetilbifenil-3-il)metoxi]benzil)hidroxilamina.

Exemplo de Produção 33

Numa atmosfera de nitrogênio foi adicionado gota a gota um complexo de trifluoreto de enxofre-dietilamina a -75°C para uma solução em diclorometano de 4-(4-bromo-3- metilfenóxi)-2-metilbutan-2-ol, e a temperatura por elevada par temperatura ambiente obtendo-se 1 -bromo-4-(3-flúor-3-metilbutóxi)-2-metilbenzeno.

Exemplo de Produção 34

Numa atmosfera de nitrogênio uma mistura de 1-bromo-4-(3-flúor-3-metilbutóxi)-2- metilbenzeno, 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metila, acetato doe paládio, dicicloexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina, fosfato tripotássio, tolueno e água foi agitada a 80°C por 12 horas obtendo-se 4'-(3-flúor-3-metilbutóxi)-2,2'-dimetilbifenil- 3-carboxilato de metila. Adicionou-se hidreto de alumínio e lítio para uma solução em THF do 4'-(3-flúor-3-metilbutóxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-carboxilato de metila resultante sob resfriamento com gelo, seguido por aquecimento a temperatura ambiente e agitação por 1 hora obtendo-se 4'-(3-flúor-3-metilbutóxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il]metanol.

Exemplo de Produção 35

Numa atmosfera de nitrogênio adicionou-se hidreto de sódio sob resfriamento com gelo para uma mistura de 5-bromo-4-metilpiridin-2-ol e DMF seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. A seguir, adicionou-se a ela 4-metibenzenossulfonato de 3-hidróxi-3-metilbutila seguido por agitação a 40°C por 14 horas obtendo-se 4-[(5-bromo-4- metilpiridin-2-il)oxi]2-metilbutan-2-ol e 5-bromo-1-(3-hidróxi-3-metilbutil)-4-metilpiridin-2- (1H)-ona.

Exemplo de Produção 36

Numa atmosfera de nitrogênio uma mistura de ácido (4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2- metilfenil)borônico, 6-[(3-bromo-2-metilbifenil)oxi]nicotinaldeído, acetato de paládio, dicicloexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina, fosfato tripotássio, tolueno e água foi agitada com aquecimento a 60°C por 2 dias obtendo-se 6-[(4'-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2,2'- dimetilbifenil-3-il)metóxi]nicotinaldeído.

Exemplo de Produção 37

Numa atmosfera de nitrogênio, uma mistura de terc-butil [3,5-dimetil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi]dimetilsilano, 6-[(3-bromo-2- metilbenzil)oxi]nicotinaldeído, acetato de paládio, dicicloexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina, fosfato tripotássio, tolueno e água foi agitada com aquecimento a 60°C por 3 dias obtendo- se 6-[(4'-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2,2',6'-trimetilbifenil-3-il)metóxi]nicoti

Exemplo de Produção 38

Numa atmosfera de nitrogênio adicionou-se terc-butóxido de potássio sob resfriamento com gelo para uma mistura de ciclobutanona cloroacetato de etila e THF, no tempo de 40 minutos, seguido por agitação a 0°C por 2 horas, elevando a temperatura para temperatura ambiente e agitando-se a temperatura ambiente por 1 dias, obtendo-se assim, 1-oxaespiro[2,3]hexano-2-carboxilato de etila. Uma solução em éter dietílico do 1- oxaespiro[2,3]hexano-2-carboxilato de etila resultante foi adicionada para uma suspensão em THF de hidreto de alumínio e lítio sob resfriamento com gelo numa atmosfera de nitrogênio seguido por agitação a temperatura ambiente por 7 horas obtendo-se 1-(2- hidroxietil)ciclobutanol. Uma mistura do 1-(2-hidroxietilciclobutanol resultante, cloreto de 4- metilbenzenossulfonila, trietilamina e THF foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas obtendo-se 4-metilbenzenossulfonato de 2-(1-hidroxiciclobutil)etila.

Do mesmo modo como nos métodos supracitados dos Exemplos de Produção 1 a 38, os Compostos do Exemplo de Produção 39 a 299 foram produzidos usando respectivamente, os materiais de partida correspondentes. As estruturas dos compostos dos Exemplos de Produção são mostradas nas Tabelas 4 a 44, e os métodos de produção e os dados físico-químicos nas Tabelas 45 a 52.

Exemplo 1

Isocianato de clorocarbonila (0,10 ml) foi adicionado gota a gota, sob resfriamento num banho de gelo-metanol para uma solução em THF (10 mL) de N-{4-[(4'-cloro-2'- metilbifenil-3-il)metoxi]benzil}hidroxílamina (430 mg) e a temperatura foi elevada para temperatura ambiente, seguido por agitação por 1 hora. Ácido clorídrico 1 M (30 ml) foi adicionado para a mistura de reação , seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro evaporando-se o solvente, em seguida, sob uma pressão reduzida. Pela purificação do resíduo resultante por cromatografia de coluna em gel de sílica (clorofórmio - metanol) obteve-se uma substância espumosa incolor.

A substância espumosa resultante foi dissolvida em etanol (5 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1M (1,06 mL) foi adicionada a esta, seguido por concentração sob uma pressão reduzida. Por recristalização do resíduo resultante a partir de água- isopropanol, obteve-se 2-{4-[(4'-cloro-2'-metilbifenil-3-il)metoxi]benzil}-3,5-dioxo-1,2,4- oxadiazolidin-4-ida (347 mg) como cristais incolores.

Exemplo 2

Isocianato de clorocarbonila (0,14 mL) foi adicionado gota a gota sob resfriamento num banho de gelo - metanol para uma solução em THF (15 mL) de 4-({3'-({4- [(hidroxiamino)metil]fenóxi}metil)-2,6-dimetilbifenil-4-il]oxi}metil)tetraidro-2H-tiopi (792 mg) seguido por elevação da temperatura para temperatura ambiente e subseqüente agitação de 1 hora. Ácido clorídrico 1M (40 mL) foi adicionado para a mistura de reação, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro evaporando-se o solvente usando pressão reduzida. Pela purificação do resíduo resultante por cromatografia de coluna em gel de sílica (clorofórmio-metanol( obteve-se uma substância espumosa incolor (777 mg). Metóxido de sódio (50 mg) foi adicionado para uma solução de metanol (10 mL) da substância espumosa resultante (116 mg) seguido por agitação a temperatura ambiente por 30 minutos. A seguir metóxido de sódio (200 mg) foi adicionado para a mistura de reação, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi aquecida até 60°C, agitada por 2 horas e a seguir resfriada espontaneamente para temperatura ambiente. Adicionou-se ácido clorídrico 1M (10 mL) e água (20 ml) para a mistura de reação, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro sendo o solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol (5 mL)-THF (10 mL) adicionando-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1M (0,20 mL), seguido por concentração sob pressão reduzida. Pela lavagem do resíduo resultante com isopropanol - éter dietílico, obteve-se 2-[4-({4,-[(4-hdiroxitetraidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi[2',6'-dimetilbifenil- 3-il}metoxi)benzil]3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-4-ida de sódio (80 mg) como um sólido amarelo pálido.

Exemplo 3

Isocianato de clorocarbonila (0,14 mL) foi adicionado gota a gota sob resfriamento em um banho de gelo - metanol para uma solução em THF (15 ml) de 4-({[3'-({4- [(hidroxiamino)metil]fenóxi}metil)-2,6-dimetilbifenil-4-il]oxi}metil)tetraidro-2H-tio (792 mg) seguido por elevação da temperatura para temperatura ambiente e subseqüente agitação por 1 horas. Ácido clorídrico 1M (40 mL) foi adicionado para a mistura de reação seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, evaporando-se o solvente sob pressão reduzida. Por purificação do resíduo resultante por cromatografia de coluna em gel de sílica (clorofórmio-metanol), obteve-se uma espuma incolor espumosa (777 mg). Sob resfriamento num banho de gelo- metanol, adicionou-se ácido meta-cloroperbenzóico (630 mg) a uma solução de clorofórmio (20 ml) da substância espumosa resultante (600 mg) seguido por agitação por 30 minutos. Adicionou-se água (20 ml) para a mistura de reação, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica oi seca sobre sulfato de magnésio anidro e a seguir o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. Por purificação do resíduo resultante por cromatografia de coluna em gel de sílica (clorofórmio-metanol) obteve-se uma substância espumosa incolor (510 mg). A substância espumosa resultante (510 mg) foi lavada com éter diisopropílico / acetato de etila-hexano e seca sob pressão reduzida obtendo-se um sólido ligeiramente amarelo (432 mg). Adicionou-se metóxido de sódio (800 mg) a uma solução de metanol (30 ml) do sólido ligeiramente amarelo resultante (387 mg), seguido por agitação a 60°C por 2 horas e a seguir resfriamento espontâneo a temperatura ambiente. Ácido clorídrico 1M (30 ml) e água (50ml) foram adicionados para a mistura de reação, seguindo-se extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, evaporando-se o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol (5 ml)-THF (15 ml), adicionando-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1M (0,63 mL), seguindo-se concentração sob pressão reduzida. Pela lavagem do resíduo resultante com isopropanol / éter dietílico, obteve-se 2-[4-({4'-[(4-hidróxi-1,1- dioxotetraidro-2H-tiopiran-4-il)metóxi]-2',6'-dimetilbifenil-3-il}metoxi)benzil]-3,5-dioxo-1,2,4- oxadiazoldidin-4-ida de sódio (252 mg) como um sólido incolor.

Exemplo 4

Uma mistura de ácido 2-{4-[(3-bromobenzil)oxi]benzil}-1,2,4-oxadiazolidina-3,5- diona (500 mg), 2,6-diflúor-4-metoxifenil borônico (325 mg), tetraquistrifenilfosfina paládio (80 mg), cloreto de lítio (6 mg), uma solução aquosa de carbonato de sódio (562 mg/5mL) e 1,2-dimetoxietano (25 mL) foi agitada a 90°C por 5 horas numa atmosfera de nitrogênio. Ácido 2,6-diflúor-4-metoxifenil borônico (325 mg) foi ainda adicionado à mistura seguido por agitação a 90°C por 13 horas. Adicionalmente ácido 2,6-diflúor-4-metoxifenil borônico (325 mg) foi adicionado também seguido por agitação a 90°C por 2 horas. Adicionalmente ácido 2,6-diflúor-4-metoxifenil borônico (325 mg) foi adicionado também, seguido por agitação a 90°C por 3 horas e resfriamento espontâneo a temperatura ambiente. Ácido clorídrico 1M (50 mL) foi adicionado para a mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, sendo seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. Adicionou-se sílica gel (3 g) ao filtrado, seguido por concentração sob pressão reduzida. O produto assim obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (clorofórmio-metanol) obtendo-se uma substância espumosa amarelo claro (614 mg). A substância espumosa resultante (614 mg) foi dissolvida em THF (5 ml) e etanol (5 mL), uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1M (1,32 mL) foi adicionada, seguido por concentração sob pressão reduzida. Por recristalização do resíduo resultante de isopropanol-água, obteve-se 2-{4-[2',6'-diflúor-4'- metoxibifenil-3-il)metoxi)benzil}-3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazoldidin-4-ida de sódio (366 mg) como um sólido incolor.

Exemplo 5

Uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1M (5 mL) foi adicionada para uma mistura de 3'-({4-[(3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-il)metil]fenóxi}metil)-4-bifenilcarboxilato de metila (196 mg), metanol (5 ml) e THF (5 mL), seguido por agitação por 1 hora com aquecimento a 60°C. Adicionou-se ácido clorídrico 1M (7 mL) para a mistura de reação seguido por agitação a temperatura ambiente. O precipitado sólido foi coletado por filtração e seco por aquecimento sob pressão reduzida obtendo-se ácido 3'-({4-[(3,5-dioxo-1,2,4- oxadiazolidin-2-il)metil]fenóxi}metil)-4-bifenilcarboxílico (176) mg) como um sólido branco.

Exemplo 6

Cloridrato de WSC (163 mg) foi adicionado para uma mistura de ácido 3'-({4-[(3,5- dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-il)metil]fenóxi}metil)-4-bifenilcarboxílico (293 mg), (2- etoxietil)amina (0,11 mL), HOBt (142 mg) e DMF (10 mL) seguido por agitação a temperatura ambiente por 27 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida adicionando-se ao resíduo clorofórmio/metanol (4/1), seguido por lavagem com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio. Evaporação do solvente sob pressão reduzida e purificação do resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica (clorofórmio/metanol) obtendo-se uma substância espumosa que foi ainda cristalizada por adição de éter dietílico sendo que os cristais resultantes foram recristalizados de metanol obtendo-se 3'-({4-[(3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-il)metil]fenóxi}metil)-N-(2-etoxietil)-4- bifenilcarboxamida (135) mg como cristais brancos.

Exemplo 7

DMT-MM (653 mg) foi adicionado para uma mistura resfriada em gelo de ácido 3'- ({4-[(3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-il)metil]fenóxi}metil)-4-bifenilcarboxílico (329 mg), 2- aminoetanol (0,14 ml), THF (20 mL) e metanol (4 mL), seguido por agitação a temperatura ambiente por 25 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, adicionando-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio ao resíduo seguido pr extração com clorofórmio/metanol (4/1). Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida sendo o resíduo purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (clorofórmio-metanol) O sólido amarelo claro resultante (276 mg) foi dissolvido em THF (5 mL) e metanol (5 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1M (0,79 ml) foi adicionada seguido por agitação a temperatura ambiente por 10 minutos. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco por aquecimento sob pressão reduzida obtendo-se 2-{4-[(4'-{[2- hidroxietil)amino]carbonil}bifenil-3-il)metoxi]benzil}-3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-4-ida de sódio (188 mg) como um sólido branco.

Exemplo 8

Uma solução em tHF de fluoreto de tetrabutilamônio 1,0 M (TBAF) (1,94 ml) foi adicionada gota a gota para uma mistura resfriada em gelo de 2-{4-[(4'-(2-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}etóxi)bifenil-3-il]metoxi}benzil}-1,2,4-oxadiazolidin-3,5-diona (535 mg) e THF (10 mL) seguido por elevação gradual da temperatura para temperatura ambiente e agitação subseqüente por 13 horas. A mistura de reação foi diluída com clorofórmio/metanol (4/1) e lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A seguir evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (clorofórmio-metanol) sendo o sólido resultante recristalizado a partir de acetato de etila/hexano/éter dietílico obtendo-se 2-{4-[(4'-(2-hidroxietóxi)-3-bifenil]il]metoxi}benzil}-1,2,4- oxadiazolidino-3,5-diona (171 mg) como cristais brancos.

Exemplo 9

Cloridrato de hidroxilamina (12,85 g) e uma solução aquosa de acetato de sódio (19,22 g/ 110 mL) foram adicionados a uma suspensão de etanol (800 mL) de 4-[(3- bromobenzil)oxi]benzaldeído (17,94 g) seguido por agitação a temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida adicionando-se água (100 ml) ao resíduo, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro sendo o solvente evaporado sob pressão reduzida obtendo-se um sólido incolor (19,94 g) Para uma solução de metanol (350 ml) e THF (350 mL) do sólido incolor resultante (19,94 g) adicionou-se cianoboroidreto de sódio (19,36 g). A seguir uma solução de dioxano cloreto de hidrogênio 4M (160 mL) foi lentamente adicionada sob resfriamento com gelo. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1M (700 ml) foi adicionada para a mistura de reação sob resfriamento com gelo, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio sendo a seguir seca sobre sulfato de magnésio anidro. Evaporação do solvente sob pressão reduzida obteve-se um sólido amarelo claro (25,53 g). Isocianato de clorocarbonila (5,00 mL) foi adicionado gota a gota para uma solução de THF (380 ml) do sólido amarelo claro resultante (25,53 g) sob resfriamento num banho de gelo-metanol, seguido por agitação a temperatura ambiente por 2 horas. Ácido clorídrico 1M (400 mL) foi adicionado para a mistura de reação, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi lavado com acetato de etila sendo seco a 50°C sob pressão reduzida obtendo-se 2-{4-[(3- bromobenzil)oxi]benzil}{-1,2,4-oxadiazolidino-3,5-diona (6,08 g) oco um sólido incolor.

Exemplo 10

Uma mistura de 2-(4-aminobenzil)-,2,4-oxadiazolidino-3,5-diona (500 mg), 4'-cloro- 2'-metilbifenil-3-carbaldeído (668 mg), ácido acético (0,33 ml) e THF (40 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 24 horas. Adicionou-se triacetoxi-boroidreto de sódio (767 mg) para a mistura de reação seguido por agitação a temperatura ambiente por 15 minutos. A evaporação do solvente sob pressão reduzida com adição de água ao resíduo foi seguida por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio sendo o solvente evaporado sob pressão reduzida, adicionando-se tolueno ao resíduo, e o solvente novamente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano / acetato de etila) e THF (5 mL), metanol (5 ml) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1M (1,47 mL) foi adicionado para a substância espumosa amarelo clara resultante (620 mg) seguido por agitação a temperatura ambiente por 5 minutos.

O solvente foi evaporado sob pressão reduzida sendo o resíduo purificado por uma cromatografia de coluna ODS (água / acetonitrila) e composto num sólido por adição de éter dietílico. O sólido foi coletado porfiltração sendo seco a seguir por aquecimento sob pressão reduzida obtendo-se 2-(4-{[(4'-cloro-2'-metilbifenil-3-il)metil]amino}benzil}-3,5-dioxo-1,2,4- oxadiazolidin-4-ida de sódio (160 mg) como um sólido branco.

Exemplo 11

Uma mistura de 2-(4-aminobenzil)-1,2,4-oxadiazolidina-3,5-diona (365 mg), acetato de 2-[(3'-formil-2,6-dimetilbifenil-4-il)oxi]etila (660 mg) ácido acético (0,3 mL), THF (20 ml) e Peneiras Moleculares 4 A (1g) foi agitada a temperatura ambiente por 22 horas. Adicionou- se triacetoxi-boroidreto de sódio (560 mg) para a mistura de reação, seguido por agitação a temperatura ambiente por 22 horas. Adicionou-se água para a mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e a seguir seca sobre sulfato de magnésio anidro. Seguiu-se evaporação do solvente sob pressão reduzida e adição de tolueno ao resíduo e nova evaporação do solvente sob pressão reduzida e a seguir purificação do resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano/acetato de etila) Adicionou-se metanol (10 ml) e metóxido de sódio (52 mg) para a substância espumosa amarelo clara resultante (406 mg) seguido por agitação por 2 horas enquanto se aquecia a 60°C. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida adicionando-se clorofórmio ao resíduo, seguido por lavagem com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secagem sobre sulfato de magnésio anidro. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e THF (5 mL), metanol (5 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1M (0,81) foi adicionado para a substância espumosa amarelo pálido resultante (373 mg), seguido por agitação a temperatura ambiente por 5 minutos. A evaporação do solvente sob pressão reduzida e purificação do resíduo por uma cromatografia de coluna ODS (água / acetonitrila), resultou na substância espumosa amarelo claro produzida em um sólido por adição de éter dietílico. O sólido foi coletado por filtração sendo seco por aquecimento sob pressão reduzida obtendo-se 2-(4-{[(4'-2-hidroxietóxi)-2,,6,-dimetilbifenil-3-il)metil]amino}benzil}-3,5-dioxo- 1,2,4-oxadiazolidin-4-ida de sódio (226 mg) como um sólido amarelo pálido.

Exemplo 12

Uma mistura de acetato de S-^S^formil^^-dimetilbifenil^-iOoxiJ-l.l-dimetilpropila (479 mg), 2-(4-aminobenzil)-1,2,4-oxadiazolidina-3,5-diona (340 mg) e ácido acético (6 mL) foi agitada temperatura ambiente por 20 horas. Adicionou-se triacetoxi-boroidreto de sódio (573 mg) para a solução de reação seguido por agitação a temperatura ambiente por 2 horas. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida adicionou-se água ao resíduo seguido por extração com clorofórmio . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro sendo o solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano / acetato de etila) e uma mistura da substância espumosa amarelo claro resultante (719 mg), THF (5 mL), metanol (5 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1M (4 mL) foi agitada a 50°C por 4 horas. O pH quantificou 4 a 5 por adição de ácido clorídrico 1M, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro sendo o solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano-acetato de etila) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1M (0,89 mL) foi adicionada para a mistura do óleo amarelo pálido resultante (448 mg), THF (3 ml) e metanol (3 mL) seguido por agitação por 10 minutos. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi lavado com éter dietílico obtendo- se 2-(4-{[(4'-2-hidroxi-3-metilbutóxi)-2,2,-dimetilbifenil-3-il)metil]amino}benzi oxadiazolidin-4-ida de sódio como um sólido branco.

Exemplo 13

Uma mistura de acetato de 3-({3'-[(4-formilfenóxi)metil]2,6-dimetilbifenil-1,4- il}oxi)propila (675 mg) cloridrato de hidroxilamina (217 mg), acetato de sódio (307 mg), etanol (15 ml) e água (4 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 18 horas. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida adicionando-se água ao resíduo seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida adicionando-se ácido acético (5 mL) e cianoboroidreto de sódio (196 mg) ao resíduo, seguido por agitação a temperatura ambiente por 7 horas. O sistema de reação foi alcalinizado por adição de uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (clorofórmio / metanol) e tHF (10 mL) foi adicionado para o óleo incolor resultante (256 mg) seguido por resfriamento com gelo. Isocianato de clorocarbonila (0,05 mL) foi adicionado gota a gota para o mesmo, seguido por 15,5 horas de agitação a temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida adicionando-se clorofórmio ao resíduo seguido por lavagem com ácido clorídrico 1M e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano / acetato de etila) e metanol (10 mL) e metóxido de sódio (92 mg) foram adicionados para o óleo incolor resultante (242 mg), seguido por agitação com aquecimento a 60°C por 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida adicionando-se água ao resíduo seguido por extração com clorofórmio e lavagem com uma solução aquosa de cloreto de sódio. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano / acetato de etila ) e THF (5 mL), metanol (5 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1M (0,33 m) foi adicionada para o óleo incolor resultante (152 mg), seguido por agitação a temperatura ambiente por 5 minutos. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida sendo o resíduo purificado por cromatografia de coluna ODS (água acetonitrila) sendo o óleo incolor resultante produzido em um sólido por adição de éter dietílico, e o sólido coleado por filtração sendo seco por aquecimento sob pressão reduzida obtendo-se 2-(4-{[(4'-(3-hidroxipropóxi)-2,,6,-dimetilbifenil-3- il)metoxi}benzil)-3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-4-ida de sódio (126 mg) como um sólido branco.

Exemplo 14

Uma mistura de acetato de 2-({3'-[(4-formilfenóxi)metil]-2-metilbifenil-2-il}oxi)etila (935 mg) cloridrato de hidroxilamina (4890 mg) uma solução aquosa de acetato de sódio (760 mg /3 mL) e etanol (15 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 1,5 horas. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida,m adicionando-se água (20 ml) ao resíduo, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro sendo o solvente evaporado sob uma pressão reduzida obtendo-se um óleo incolor (1,07 g), Cianoboroidreto de sódio(430 mg) e ácido acético (1 mL) foram adicionado nessa ordem sob resfriamento com gelo para uma mistura do óleo resultante, metanol (10 mL) e THF (10 mL), seguido por agitação por 5 minutos. Enquanto se aquecia a reação liquida gradualemente para temperatura ambiente, uma solução de dioxano cloreto de hidrogênio 4M foi adequadamente adicionada para a mesma (1 mL no total), seguido por agitação por 5 hora. Uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) foi adicionada para o líquido de reação seguido por extração com clorofórmio. A seguir a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano / acetato de etila) obtendo-se um óleo incolor (0,50 g), Isocianato de clorocarbonila (190 mg) foi adicionado para uma mistura do óleo resultante e THF (5 ml) seguido por agitação a temperatura ambiente por 15 minutos sendo deixada repousar durante a noite. Adicionou- se água (10 mL) para o líquido de reação, seguido pr extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Através da evaporação do solvente sob pressão reduzida obtendo-se um óleo incolor (413 mg). Uma mistura deste com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1M (3 mL), metanol (3 mL) e tetraidrofurano (6 ml) foi agitada a 60°C por 3 horas. Ácido clorídrico 1M (3,5 ml) foi adicionado para o liquido de reação seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e a seguir seca sobre sulfato de magnésio anidro, sendo o solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano / acetato de etila) obtendo-se um óleo incolor (331 mg). Tetraidrofurano (10 ml) metanol (1 ml) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1M (0,7 ml) foram adicionado para o óleo resultante sendo o solvente evaporado sob pressão reduzida. Adicionou-se então éter dietílico ao resíduo resultante e o sólido foi coleado por filtração e seco a 60°C sob pressão reduzida obtendo-se 2-(4-{[(4'-(3- hidroxietóxi)-2'-metilbifenil-3-il)metoxi}benzil)-3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-4-ida de sódio (243 mg) como um sólido incolor.

Exemplo 15

Uma mistura de ácido {[3'-({4-[(3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-il)metil]fenóxi}metil)- 2,6-dimetilbifenil-4-il]oxi}acético (482 mg), cloridrato de dimetilamina (165 mg), cloridrato de WSC (388 mg), trietilamina (0,56 mL e DMF (10 mL) foi agitado a temperatura ambiente por 22,5 horas. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida, adicionando-se ácido clorídrico 1 M ao resíduo seguido por extração com clorofórmio/ metanol (4/1). A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e a seguir seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, sendo o resíduo purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano-acetato de etila e clorofórmio/metanol). Metanol (5 mL) THF (5 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1M (0,36 mL) foram adicionados para o óleo amarelo pálido resultante (178 mg), seguido por agitação a temperatura ambiente por 5 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida sendo o resíduo purificado por uma cromatografia de coluna ODS (água- acetonitrila). A substância espumosa incolor resultante foi solidificada por adição de éter dietílico sendo o sólido coletado por filtração e a seguir seco por aquecimento sob pressão reduzida obtendo-se 2-(4-{[(4'-(2-dimetilamino)-2-oxoetoxi]-2',6'-dimetilbifenil-3- il)metoxi}benzil)-3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-4-ida de sódio (52 mg) como um sólido branco.

Exemplo 16

Dicloreto de oxalila (0,15 mL) foi adicionado para uma solução de tetraidrofurano (10 mL) de ácido 2',6'-dimetilbifenil-3-carboxílico (277 mg) seguido por agitação a temperatura ambiente por 5 minutos. A seguir adicionou-se DMF (1 gota), seguido por agitação na mesma temperatura por 1 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e uma solução de tetraidrofurano (10 ml) do resíduo resultante foi adicionada gota a gota para uma mistura de 2-(4-aminobenzil-1,2,4-oxadiazolidino-3,5-diona (380 mg) e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) seguido por agitação a temperatura ambiente por 2 horas. Adicionou-se ácido clorídrico 1M (20 mL) ao líquido de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio sendo seca sobre sulfato de magnésio anidro, evaporando-se o solvente sob pressão reduzida. Metanol (5 mL, Tetraidrofurano (5 ml) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1M (1,2 mL) foi adicionado para o resíduo resultante, sendo o solvente evaporado sob pressão reduzida. Adicionou-se tetraidrofurano/hexano ao resíduo resultante sendo o solvente evaporado sob pressão reduzida, seguido por secagem a 50°C sob pressão reduzida obtendo-se 2-(4-{[(2',6'- dimetilbifenil-3-il)carbonil]amino}benzil)-3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-4-ida de sódio (530 mg) como um sólido amarelo.

Exemplo 17

Uma mistura de ácido {[3'-({4-[(3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-il)meti]fenóxi}metil)- 2,6-dimetilbifenil-4-il]oxi}acético (500 mg) uma solução aquosa de etilamina 12M (0,175 ml), cloridrato de WSC (302 mg), HOAt (214 mg) e dimetilformamida (10 ml) foi agitada a temperatura ambiente por 21,5 horas. Adicionou-se ácido clorídrico 1M e água para a mistura de reação , seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e a seguir seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, sendo o resíduo purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (clorofórmio/metanol e hexano/acetato de etila). Metanol (3 ml), tetraidrofurano (3 ml) e uma solução aquosa de hidróxido de potássio 1M (0,611 mL) foi adicionado para a substância espumosa incolor resultante (308 mg), seguido por agitação a temperatura ambiente por 10 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, sendo adicionado acetato de etila para o resíduo e o solvente novamente evaporado sob pressão reduzida. O sólido precipitado foi coletado por filtração sendo seco por aquecimento sob pressão reduzida obtendo-se 2-(4- {[(4'-[2-(etilamino)-2-oxoetóxi]-2,,6'-dimetilbifenil-3-il}metoxi)benzil]-3,5-dioxo-1,2,4- oxadiazolidin-4-ida de potássio (300 mg) como um sólido branco.

Exemplo 18

Uma mistura de acetato de 2,2,2-triflúor-1-[{3'[(4-formilfenóxi)metil]-2,6- dimetilbifenil-4-il}oxi)metil]etila (590 mg), cloridrato de hidroxilamina (253 mg), acetato de sódio (378 mg), etanol (15 ml) e água (4 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 21 horas. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e adicionou-se água ao resíduo, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e a seguir seca sobre sulfato de magnésio anidro. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida sendo o resíduo purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano / acetato de etila) e ácido acético (8 ml) e cianoboroidreto de sódio (127 mg) foram adicionados para o óleo incolor resultante (310 mg), seguido por agitação a temperatura ambiente por 4 horas. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida sendo o resíduo alcalinizado por adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1M, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e a seguir seca sobre sulfato de magnésio anidro. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (clorofórmio/metanol) Tetraidrofurano (10 ml) foi adicionado para a substância espumosa incolor (266 mg) seguido por resfriamento com gelo. A seguir, isocianato de etoxicarbonila (0,065 ml) foi adicionado gota a gota para a reação, seguido por agitação a 0°C por um instante e a seguir agitação a temperatura ambiente por 4 dias. Adicionou-se água para a mistura de reação seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e o solvente evaporado sob pressão reduzida. Purificou-se o resido por cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano/acetato de etila) e tetraidrofurano (5 ml) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1M (0,36 mL) foi adicionado para a substância espumosa incolor resultante, seguido por agitação a temperatura ambiente por 6 horas. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida adicionando-se ácido clorídrico 1M para o resido seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio sendo seco sobre sulfato de magnésio anidro. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano / acetato de etila) Adicionou-se metanol (4 ml), tetraidrofurano (4 ml) e uma solução aquosa de hidróxido de potássio 1M (0,31 mL) para a substância espumosa incolor resultante (164 mg), seguido por agitação a temperatura ambiente por 10 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, adicionando-se acetato de etila ao resíduo sendo o solvente novamente evaporado sob pressão reduzida. Adicionou-se éter dietílico ao resíduo seguido por agitação a temperatura ambiente. O sólido precipitado foi coletado por filtração e a seguir seco por aquecimento sob pressão reduzida obtendo-se 2-(4-{[2',6,-dimetil-4,-(3,3,3-triflúor-2-hidroxipropóxi)bifenil-3- il)metoxi}benzil)-3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-4-ida de potássio (163 mg) como um sólido branco.

Exemplo 19

Uma mistura de 2-(4-{[4'-(2-hidroxipropóxi)-2',6'-dimetilbifenil-3-il)metoxi}benzil)- 1,2,4-oxadiazolidin-3,5-diona (240 mg), 1,1,1-triacetóxi-1,1-diidro-1,2-benzoiodoxol-3-(1H)- ona (320 mg) e diclorometano (10 ml) foi agitada a temperatura ambiente pro 1,5 horas. Adicionou-se água para a mistura de reação , seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio sendo seca em seguida sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (clorofórmio- metanol e hexano-acetato de etila) e metanol (3 mL), THF (3 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1M (0,41 mL) foi adicionada para a substância espumosa incolor resultante (196) mg) seguido por agitação a temperatura ambiente por 10 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, sendo o resíduo purificado por uma cromatografia de coluna ODS (água-acetonitrila). A substância espumosa incolor resultante foi solidificada por adição de éter dietílico, sendo o sólido coletado por filtração e seco por aquecimento sob uma pressão reduzida obtendo-se 2-(4-{[2',6'-dimetil-4,-(2- oxopropóxi)bifenil-3-il)metoxi}benzil)-3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-4-ida de sódio (70 mg) como um sólido branco.

Exemplo 20

Uma mistura de [2-({3'-[(4-formilfenóxi)metil]-2,6-dimetilbifenil-4-il}oxi)etil]carbamato (505 mg) cloridrato de hidroxilamina (221 mg), acetato de sódio (331 mg), etanol (15 mL e água (4 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 24 horas. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida, adicionando-se água ao resíduo seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio sendo seca a seguir sobre sulfato de magnésio anidro. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida sendo adicionado ácido acético (10 mL) e cianoboroidreto de sódio (167 mg) ao resíduo, seguido por agitação a temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi alcalinizada por adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1M, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio sendo seca sobre sulfato de magnésio anidro. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida adicionando-se tetraidrofurano (8 ml) para a substância espumosa incolor resultante (528 mg) seguido por resfriamento com gelo. Isocianato de clorocarbonila (0,094 ml) foi adicionado gota a gota para a mistura seguido por agitação a temperatura ambiente por 14,5 horas. Evaporou-se o sob pressão reduzida, sendo adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio para o resíduo seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio sendo seca a seguir sobre sulfato de magnésio anidro. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida sendo o resíduo purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano - acetato de etila). Acetato de etila (3 mL) foi adicionado para a substância espumosa incolor resultante, seguido por resfriamento com gelo. Adicionou-se uma solução de acetato de etil cloreto de hidrogênio 4M (12 mL) gota a gota para a solução, seguido por agitação a 0°C por 2 horas. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida, adicionando-se éter dietílico/hexano para a substância espumosa amarelo pálido resultante, seguido por agitação a temperatura ambiente. Coletou-se o sólido por filtração sendo seco a seguir por aquecimento sob pressão reduzida obtendo-se cloridrato de 2-(4-{[4'-2-aminoetóxi)-2',6'- dimetilbifenil-3-il]metoxi}benzil)-1,2,4-oxadiazolidin-3,5-diona (200 mg ) como um sólido amarelo pálido

Exemplo 21

Uma mistura de 2-({3'-[(4-formilfenóxi)metil]-2,2'-dimetilbifenil-4-il}oxi)-2- metilpropanoato de etila (1,87 g), cloridrato de hidroxilamina (378 mg), acetato de sódio (515 mg), etanol (36 mL e água (9 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, adicionou-se água ao resíduo seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro sendo o solvente evaporado sob pressão reduzida. Adicionou-se cianoboroidreto de sódio (790 mg) para uma solução de ácido acético (20 mL) da substância espumosa amarelo pálido resultante (1,95 g), seguido por agitação a temperatura ambiente por 3 horas. A solução de reação foi alcalinizada pro adição de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e carbonato de sódio, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, sendo o solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (clorofórmio / metanol) e isocianato de clorocarbonila (0,234 mL) foi adicionado apara uma solução de tetraidrofurano (15 mL) da substância espumosa incolor resultante (1,17 g) sob resfriamento com gelo, seguido pro agitação a temperatura ambiente por 24 horas. Adicionou-se ácido clorídrico 1M para a mistura de reação seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobres sulfato de magnésio anidro, sendo o solvente evaporado sob pressão reduzida. Uma mistura da substância espumosa incolor resultante (1,43 g), tetraidrofurano (15 mL), metanol (15 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1M (15 mL) foi agitada a 60°C por 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida adicionando-se ácido clorídrico 1M para o resíduo resultante, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro sendo o solvente evaporado sob pressão reduzida obtendo-se ácido 2-{[3'-({4-[(3,5-dioxo- 1,2,4-oxadiazolidin-2-il)metil]fenóxi}metil)-2,2-dimeti (1,29 g) como uma substância espumosa incolor. Para uma mistura do ácido 2-{[3'-({4-[(3,5- dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-il)metil]fenóxi}metil)-2,2'-dimetilbifenil-4-il]oxi}-2-metilpropanoico resultante (291 mg), adicionou-se THF (3 mL) e metanol (3 mL) para uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1M (1,15 mL), seguido por agitação por 10 minutos. A seguir evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Por recristalização do resíduo resultante a partir de etanol-água, obteve-se 2-{[3'-({4-[(3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2- il)metil]fenóxi}metil)-2,2'-dimetilbifenil-4-il]oxi}-2-propanoato de metila dissódico (149 g) como cristais brancos.

Exemplo 22

Sob resfriamento com gelo, uma solução aquosa de dioxano cloreto de hidrogênio 4M (15 mL) foi adicionada gota a gota para uma mistura de 3-{[3'-({4-[(3,5-dioxo-1,2,4- oxadiazolidin-2-il)metil]fenóxi}metil)-2,2'-dimetilbifenil-4-il]oxi}-propil)-carbamato de terc-butila (1,95 g) e acetato de etila (5 mL), seguido por agitação a 0°C por um tempo e em seguida agitação a temperatura ambiente por 1,5 horas. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida sendo o sólido precipitado foi coletado por filtração e seco por aquecimento sob pressão reduzida obtendo-se cloridrato de 2-(4-{[4'-(3-aminopropóxi)-2,2'-dimetilbifenil-3- il]metoxi}benzil)-1,2,4-oxadiazolidin-3,5-diona (1,53 g ) como um sólido branco.

Exemplo 23

Uma mistura de 2-{4-[(4'-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metóxi}-2,2'- dimetilbifenil-3-il)metóxi]benzil}-3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-4-ida de sódio, (467 mg) ácido clorídrico 1M (5 mL e tetraidrofurano (5 mL) foi agitada a 50°C por 2 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, adicionando-se água (10 mL) para a mistura de reação seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, e a seguir o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Adicionando-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1M (0,977 para uma solução em tetraidrofurano (5 mL) do resíduo resultante, seguido por concentração sob pressão reduzida. Por lavagem do resíduo resultante com éter dietílico, obteve-se 2-{4-[(4'-{[(2S)-2,2-diidroxipropil]oxi}-2,2'- dimetilbifenil-3-il)metóxi]benzil}-3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-4-ida de sódio (392 mg) como um sólido branco. Exemplo 24

Uma mistura de 2,2-diflúor-2-({3'-[(4-formilfenóxi)metil]-2,2,-dimetilbifenil-4-il}oxi)-N- metilacetamida, cloridrato de hidroxilamina (12 mg), acetato de sódio (167 mg), etanol (12 mL) e água (3 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas. Adicionou-se água pra a mistura de reação seguido por extração com clorofórmio. Após secagem da camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Adicionou-se cianoboroidreto de sódio (257 mg) para uma solução de metanol (5 mL) e tetraidrofurano (5 mL) da substância espumosa incolor resultante (594 mg) e a seguir uma solução de dioxano cloreto de hidrogênio 4 M (2 mL) foi lentamente adicionada para a mistura sob resfriamento com gelo. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 hora. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1M (7 mL) foi adicionada para a mistura de reação sob resfriamento com gelo, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro sendo o solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (clorofórmio / metanol), tetraidrofurano (6 mL foi adicionado para o óleo incolor resultante (559 mg), seguido por resfriamento com gelo. Adicionou-se gota a gota isocianato de etoxicarbonila (0,152 ml), seguido por agitação a 0°C por 30 minutos agitando- se a temperatura ambiente por 1 horas. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1M (3 mL) foi adicionada para a mistura de reação , seguido por agitação a temperatura ambiente por 12 horas. Ácido clorídrico 1 M (4 mL) foi adicionado para a mistura de reação seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro sendo o solvente evaporado sob pressão reduzida. Pela purificação do resíduo resultante por cromatografia de coluna em gel de sílica (clorofórmio / metanol) obteve-se 2-{[3'-({4- [(3,5-dioxo-1,2,3-oxadiazolidin-2-il)metil]fenóxi}metil)-2,2'-dimetilbifenil-4-il)oxi}-2,2-difluor-N- metilacetamida (76 mg) foi obtido como uma substância espumosa incolor e ácido {[3'-({4- [(3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-il)metil]fenóxi}metil)-2,2'-dimetilbifenil-4-il) (217 mg) como uma substância espumosa incolor. Para uma solução em tetraidrofurano do ácido {[3X{4-[(3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-il)metil]fenóxi}metil)-2,2'-dimetilbifenil-4- il)oxi}(diflúor)acético adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1M (0,847 mL), seguido por concentração sob pressão reduzida. Pela lavagem do resíduo resultante com éter dietílico, obteve-se diflúor-acetato de {[3'-({4-[(3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-4-id- 2-il)il)metil]fenóxi}metil)-2,2'-dimetilbifenil-4-il)oxi}dissódico (203 mg) como um sólido branco.

Exemplo 25

Ácido {[3'-({4-[(3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-il)metil]fenóxi}metil)-2-metilbifenil-4- carboxílico (10,8 mg) foi dissolvido numa solução mista de THF-metanol (1 mL, 4:1 v/v) e a solução foi adicionada para pirrolidina (3,2 mg). Adicionou-se DMT-MM (12 mg) seguido por agitação durante a noite a temperatura ambiente. Em seguida, adicionou-se clorofórmio para o líquido de reação, sendo a camada orgânica lavada com ácido clorídrico 1M. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo purificado por HPLC fracionada (Waters, nome do produto: Water SunFire ™ Preparação C18OBDtm (19 χ 100 mm, 5 μm) obtendo-se 2-(4- {[2'-metil-4'-(pirrolidin-1-ilcarbonil]bifenil-3-il]metoxi}benzil)-1,2,4-oxadiazolidino (8,2 mg).

Exemplo 26

Ácido 3,-({4-[(3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-il)metil]fenóxi}metil)-2-metilbifenil-4- carboxílico (10,8 mg) foi dissolvido em uma solução mista de THF-metanol [1 mL, 4:1 (v/v) e a solução foi adicionada para cloridrato de 4-(metoximetil)piperidina (7,5 mg). Adicionou-se DMT-MM (12 mg)e trietilamina (20 μL) seguido por agitação durante a noite a temperatura ambiente. Em seguida, adicionou-se clorofórmio para o líquido de reação, sendo a camada orgânica lavada com ácido clorídrico 1 Μ. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo purificado por HPLC fracionada (Waters, nome do produto: Water SunFire ™ Prep C18OBD™ (19 χ 100 mm, 5 μm) obtendo-se 2-{4-{[4,-(metoximetil)piperidin-1-il]carbonil}-2'- metilbifenil-3-il]metoxi}benzil)-1,2,4-oxadiazolidino-3,5-diona (9,0 mg).

Exemplo 27

Ácido 3'-({4-[(3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-il)metil]fenóxi}metil)-2-metilbifenil-4- carboxílico (10,8 mg) foi dissolvido em uma solução mista de THF-metanol [1 mL, 4:1 (v/v) e a solução foi adicionada para 1-etilpiperidino-3-amina (5,8 mg). Adicionou-se DMT-MM (12 mg) seguido por agitação durante a noite a temperatura ambiente. Em seguida, adicionou- se clorofórmio para o líquido de reação, sendo a camada orgânica lavada com água. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo purificado por HPLC fracionada (Waters, nome do produto: Water SunFire ™ Prep Ci8OBD™ (19 χ 100 mm, 5 μm) obtendo-se 3'-({4-[(3,5- dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-il)metil]fenóxi}metil)-N-(1-etilpiperidin-3-il)-2-metilbifenil-4- carboxamida. (3,4 mg).

Do mesmo modo como descrito nos métodos dos Exemplos 1 a 27, os compostos do Exemplo 28 a 407 mostrados nas tabelas a seguir foram produzidos, usando, respectivamente, materiais de partida correspondentes. As estruturas dos compostos do Exemplo demonstram-se nas Tabelas 53 a 113 e os métodos de produção e dados físico- químicos nas Tabelas 114 a 135.

Além disso, as estruturas de outros compostos da presente invenção estão ilustradas nas Tabelas 136 a 138. Estas podem ser facilmente sintetizadas mediante emprego dos métodos de produção supracitados, os métodos descritos nos Exemplos e os métodos que serão evidentes aos versados na técnica, ou métodos modificados destes.

Tabela 4 <table>table see original document page 51</column></row><table>

Tabela 5 <table>table see original document page 52</column></row><table> Tabela 6

<table>table see original document page 53</column></row><table> Tabela 7

<table>table see original document page 54</column></row><table> Tabela 8

<table>table see original document page 55</column></row><table>

Tabela 9 <table>table see original document page 56</column></row><table>

Tabela 10 <table>table see original document page 57</column></row><table>

Tabela 11 <table>table see original document page 58</column></row><table>

Tabela 12 <table>table see original document page 59</column></row><table>

Tabela 13 <table>table see original document page 60</column></row><table>

Tabela 14 <table>table see original document page 61</column></row><table>

Tabela 15 <table>table see original document page 62</column></row><table>

Tabela 16 <table>table see original document page 63</column></row><table>

Tabela 17 <table>table see original document page 64</column></row><table>

Tabela 18 <table>table see original document page 65</column></row><table>

Tabela 19 <table>table see original document page 66</column></row><table>

Tabela 20 <table>table see original document page 67</column></row><table>

Tabela 21 <table>table see original document page 68</column></row><table>

Tabela 22 <table>table see original document page 69</column></row><table>

Tabela 23 <table>table see original document page 70</column></row><table>

Tabela 24 <table>table see original document page 71</column></row><table>

Tabela 25 <table>table see original document page 72</column></row><table>

Tabela 26 <table>table see original document page 73</column></row><table>

Tabela 27 <table>table see original document page 74</column></row><table>

Tabela 28 <table>table see original document page 75</column></row><table>

Tabela 29 <table>table see original document page 76</column></row><table>

Tabela 30 <table>table see original document page 77</column></row><table>

Tabela 31 <table>table see original document page 78</column></row><table>

Tabela 32 <table>table see original document page 79</column></row><table>

Tabela 33 <table>table see original document page 80</column></row><table>

Tabela 34 <table>table see original document page 81</column></row><table>

Tabela 35 <table>table see original document page 82</column></row><table>

Tabela 36 <table>table see original document page 83</column></row><table>

Tabela 37 <table>table see original document page 84</column></row><table>

Tabela 38 <table>table see original document page 85</column></row><table>

Tabela 39 <table>table see original document page 86</column></row><table>

Tabela 40 <table>table see original document page 87</column></row><table>

Tabela 41 <table>table see original document page 88</column></row><table>

Tabela 42 <table>table see original document page 89</column></row><table> Tabela 43

<table>table see original document page 90</column></row><table>

Tabela 44 <table>table see original document page 91</column></row><table>

Tabela 45

<table>table see original document page 91</column></row><table> <table>table see original document page 92</column></row><table>

Tabela 46

<table>table see original document page 92</column></row><table> <table>table see original document page 93</column></row><table>

Tabela 47 <table>table see original document page 94</column></row><table> <table>table see original document page 95</column></row><table>

Tabela 48

<table>table see original document page 95</column></row><table> <table>table see original document page 96</column></row><table>

Tabela 49

<table>table see original document page 96</column></row><table> <table>table see original document page 97</column></row><table>

Tabela 50

<table>table see original document page 97</column></row><table> <table>table see original document page 98</column></row><table>

Tabela 51 <table>table see original document page 98</column></row><table> <table>table see original document page 99</column></row><table> <table>table see original document page 100</column></row><table>

Tabela 52

<table>table see original document page 100</column></row><table>

Tabela 53

<table>table see original document page 100</column></row><table> <table>table see original document page 101</column></row><table>

Tabela 54 <table>table see original document page 102</column></row><table> Tabela 55

<table>table see original document page 103</column></row><table> Tabela 56

<table>table see original document page 104</column></row><table> Tabela 57

<table>table see original document page 105</column></row><table> Tabela 58

<table>table see original document page 106</column></row><table> Tabela 59

<table>table see original document page 107</column></row><table> Tabela 60

<table>table see original document page 108</column></row><table> Tabela 61

<table>table see original document page 109</column></row><table> Tabela 62

<table>table see original document page 110</column></row><table> Tabela 63

<table>table see original document page 111</column></row><table> Tabela 64

<table>table see original document page 112</column></row><table> Tabela 65

<table>table see original document page 113</column></row><table> Tabela 66

<table>table see original document page 114</column></row><table> <table>table see original document page 115</column></row><table>

Tabela 67

<table>table see original document page 115</column></row><table> <table>table see original document page 116</column></row><table>

Tabela 68

<table>table see original document page 116</column></row><table> <table>table see original document page 117</column></row><table>

Tabela 69

<table>table see original document page 117</column></row><table> <table>table see original document page 118</column></row><table>

Tabela 70

<table>table see original document page 118</column></row><table> <table>table see original document page 119</column></row><table>

Tabela 71

<table>table see original document page 119</column></row><table> <table>table see original document page 120</column></row><table>

Tabela 72

<table>table see original document page 120</column></row><table> <table>table see original document page 121</column></row><table>

Tabela 73

<table>table see original document page 121</column></row><table> <table>table see original document page 122</column></row><table>

Tabela 74

<table>table see original document page 122</column></row><table> <table>table see original document page 123</column></row><table>

Tabela 75

<table>table see original document page 123</column></row><table> <table>table see original document page 124</column></row><table>

Tabela 76

<table>table see original document page 124</column></row><table> <table>table see original document page 125</column></row><table>

Tabela 77

<table>table see original document page 125</column></row><table> <table>table see original document page 126</column></row><table>

Tabela 78

<table>table see original document page 126</column></row><table> <table>table see original document page 127</column></row><table>

Tabela 79

<table>table see original document page 127</column></row><table> <table>table see original document page 128</column></row><table>

Tabela 80 <table>table see original document page 129</column></row><table> Tabela 81

<formula>formula see original document page 130</formula> Tabela 82

<table>table see original document page 131</column></row><table> Tabela 83

<table>table see original document page 132</column></row><table> <table>table see original document page 133</column></row><table>

Tabela 84

<table>table see original document page 133</column></row><table> <table>table see original document page 134</column></row><table>

Tabela 85

<table>table see original document page 134</column></row><table> <table>table see original document page 135</column></row><table>

Tabela 86

<table>table see original document page 135</column></row><table> <table>table see original document page 136</column></row><table>

Tabela 87

<table>table see original document page 136</column></row><table> <table>table see original document page 137</column></row><table>

Tabela 88

<table>table see original document page 137</column></row><table> <table>table see original document page 138</column></row><table>

Tabela 89

<table>table see original document page 138</column></row><table> <table>table see original document page 139</column></row><table>

Tabela 90

<table>table see original document page 139</column></row><table> <formula>formula see original document page 140</formula>

Tabela 91 <table>table see original document page 141</column></row><table> Tabela 92

<formula>formula see original document page 142</formula> Tabela 93

<table>table see original document page 143</column></row><table> Tabela 94

<table>table see original document page 144</column></row><table> Tabela 95

<formula>formula see original document page 145</formula> Tabela 96

<table>table see original document page 146</column></row><table> <table>table see original document page 147</column></row><table>

Tabela 97

<table>table see original document page 147</column></row><table> <table>table see original document page 148</column></row><table>

Tabela 98

<table>table see original document page 148</column></row><table> <table>table see original document page 149</column></row><table>

Tabela 99

<table>table see original document page 149</column></row><table> <table>table see original document page 150</column></row><table>

Tabela 100

<table>table see original document page 150</column></row><table> <table>table see original document page 151</column></row><table>

Tabela 101

<table>table see original document page 151</column></row><table> <table>table see original document page 152</column></row><table>

Tabela 102

<table>table see original document page 152</column></row><table> <table>table see original document page 153</column></row><table>

Tabela 103

<table>table see original document page 153</column></row><table> <table>table see original document page 154</column></row><table> Tabela 104

<table>table see original document page 155</column></row><table> <table>table see original document page 156</column></row><table>

Tabela 105

<table>table see original document page 156</column></row><table> <table>table see original document page 157</column></row><table>

Tabela 106

<table>table see original document page 157</column></row><table> <table>table see original document page 158</column></row><table>

Tabela 107

<table>table see original document page 158</column></row><table> <table>table see original document page 159</column></row><table>

Tabela 108

<table>table see original document page 159</column></row><table> <table>table see original document page 160</column></row><table>

Tabela 109

<table>table see original document page 160</column></row><table> <table>table see original document page 161</column></row><table>

Tabela 110

<table>table see original document page 161</column></row><table> <table>table see original document page 162</column></row><table>

Tabela 111

<table>table see original document page 162</column></row><table> <table>table see original document page 163</column></row><table>

Tabela 112

<table>table see original document page 163</column></row><table> <table>table see original document page 164</column></row><table>

Tabela 113

<table>table see original document page 164</column></row><table> <table>table see original document page 165</column></row><table>

Tabela 114

<table>table see original document page 165</column></row><table> <table>table see original document page 166</column></row><table>

Tabela 115

<table>table see original document page 166</column></row><table> <table>table see original document page 167</column></row><table> <table>table see original document page 168</column></row><table> Tabela 117

<table>table see original document page 169</column></row><table> <table>table see original document page 170</column></row><table>

Tabela 118

<table>table see original document page 170</column></row><table> <table>table see original document page 171</column></row><table>

Tabela 119

<table>table see original document page 171</column></row><table> <table>table see original document page 172</column></row><table>

Tabela 120

<table>table see original document page 172</column></row><table> <table>table see original document page 173</column></row><table>

Tabela 121

<table>table see original document page 173</column></row><table> <table>table see original document page 174</column></row><table> <table>table see original document page 175</column></row><table>

Tabela 122

<table>table see original document page 175</column></row><table> <table>table see original document page 176</column></row><table>

Tabela 123

<table>table see original document page 176</column></row><table> <table>table see original document page 177</column></row><table>

Tabela 124

<table>table see original document page 177</column></row><table> <table>table see original document page 178</column></row><table>

Tabela 125

<table>table see original document page 178</column></row><table> <table>table see original document page 179</column></row><table>

Tabela 126 <table>table see original document page 180</column></row><table> <table>table see original document page 181</column></row><table>

Tabela 127

<table>table see original document page 181</column></row><table> <table>table see original document page 182</column></row><table>

Tabela 128

<table>table see original document page 182</column></row><table> <table>table see original document page 183</column></row><table>

Tabela 129

<table>table see original document page 183</column></row><table> <table>table see original document page 184</column></row><table>

Tabela 130

<table>table see original document page 184</column></row><table> <table>table see original document page 185</column></row><table>

Tabela 131

<table>table see original document page 185</column></row><table> <table>table see original document page 186</column></row><table>

Tabela 132

<table>table see original document page 186</column></row><table> <table>table see original document page 187</column></row><table>

Tabela 133

<table>table see original document page 187</column></row><table> <table>table see original document page 188</column></row><table> <table>table see original document page 189</column></row><table>

Tabela 134

<table>table see original document page 189</column></row><table> <table>table see original document page 190</column></row><table>

Tabela 135

<table>table see original document page 190</column></row><table> <table>table see original document page 191</column></row><table>

Tabela 136

<table>table see original document page 191</column></row><table> <table>table see original document page 192</column></row><table>

Tabela 137

<table>table see original document page 192</column></row><table> <table>table see original document page 193</column></row><table>

Tabela 138

<table>table see original document page 193</column></row><table>

APLICAÇÃO NA INDÚSTRIA

Visto o composto da presente invenção ser dotado de excelente ação agonística para GPR40 ele é útil como um promotor da secreção da insulina ou um agente para prevenção tratamento de uma doença que GPR40 está envolvido, tal como diabetes (diabetes melito dependente de insulina (IDDM), diabetes melito não dependente de insulina (NIDDM), um tipo limítrofe (tolerância à glicose anormal e nível de glicose sangüínea em jejum) casos brandos de diabetes) e similar.

TEXTO ISENTO DE LISTAGEM DA SEQÜÊNCIA Uma explicação da "Seqüência Artificial" está descrita no índice numérico <223> da LISTAGEM DA SEQÜÊNCIA a seguir. De modo ilustrativo, a seqüência de nucleotídeo representada pela SEQ ID NO: 1 da LISTAGEM DA SEQÜÊNCIA é uma seqüência de nucleotídeo de um iniciador artificialmente sintetizado. Ainda, a seqüência de nucleotídeo representada pela SEQ ID NO: 2 da LISTAGEM DA SEQÜÊNCIA é uma seqüência de nucleotídeo de um iniciador artificialmente sintetizado. LISTAGEM DE SEQÜÊNCIA

<110> Astellas Pharma Inc,

<120> COMPOSTO OXADIAZOLIDINODIONA

<130> A07004

<150> JP2006/118630

<151> 2006-04-24

<160> 4

<170> Patentln version 3,1

<210> 1

<211> 25

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Description of Artifical Sequence:an artificailly synthesized pri mer seqence

<220>

<223> Inventor: Negoro, Kenji; Iwasaki, Fumiyoshi; Ohnuki, Kei; Inventor: Kurosaki, Toshio; Yonetoku, Yasuhiro; Inventor: Asai, Norio; Yoshida, Shigeru; Soga, Takatoshi

<400> 1

ggtctagaat ggacctgccc ccgca 25

<210> 2

<211> 27

<212> DNA

<213> Artificial <220>

<223> Description of Artifical Sequence:an artificailiy synthesized pri mer seqence

<400> 2

ggtctagatt acttctggga cttgccc 27

<210> 3

<211> 903

<212> DNA

<213> Homosapiens

<400> 3

atggacctgc ccccgcagct ctccttcggc ctctatgtgg ccgcctttgc gctgggcttc 60

ccgctcaacg tcctggccat ccgaggcgcg acggcccacg cccggctccg tctcacccct 120

agcctggtct acgccctgaa cctgggctgc tccgacctgc tgctgacagt ctctctgccc 180

ctgaaggcgg tggaggcgct agcctccggg gcctggcctc tgccggcctc gctgtgcccc 240

gtcttcgcgg tggcccactt cttcccactc tatgccggcg ggggcttcct ggccgccctg 300

agtgcaggcc gctacctggg agcagccttc cccttgggct accaagcctt ccggaggccg 360

tgctattcct ggggggtgtg cgcggccatc tgggccctcg tcctgtgtca cctgggtctg 420

gtctttgggt tggaggctcc aggaggctgg ctggaccaca gcaacacctc cctgggcatc 480

aacacaccgg tcaacggctc tccggtctgc ctggaggcct gggacccggc ctctgccggc 540

ccggcccgct tcagcctctc tctcctgctc ttttttctgc ccttggccat cacagccttc 600

tgctacgtgg gctgcctccg ggcactggcc cactccggcc tgacgcacag gcggaagctg 660

cgggccgcct gggtggccgg cggggccctc ctcacgctgc tgctctgcgt aggaccctac 720 aacgcctcca acgtggccag cttcctgtac cccaatctag gaggctcctg gcggaagctg 780 gggctcatca cgggtgcctg gagtgtggtg cttaatccgc tggtgaccgg ttacttggga 840 aggggtcctg gcctgaagac agtgtgtgcg gcaagaacgc aagggggcaa gtcccagaag 900 taa 903

<210> 4

<211> 300

<212> PRT

<213> Homosapiens

<400> 4

Met Asp Leu Pro Pro Gln Leu Ser Phe Gly Leu Tyr Val Ala Ala Phe 1 5 10 15

Ala Leu Gly Phe Pro Leu Asn Val Leu Ala Ile Arg Gly Ala Thr Ala 20 25 30

His Ala Arg Leu Arg Leu Thr Pro Ser Leu Val Tyr Ala Leu Asn Leu 35 40 45

Gly Cys Ser Asp Leu Leu Leu Thr Val Ser Leu Pro Leu Lys Ala Val 50 55 60

Glu Ala Leu Ala Ser Gly Ala Trp Pro Leu Pro Ala Ser Leu Cys Pro 65 70 75 80 Val Phe Ala Val Ala His Phe Phe Pro Leu Tyr Ala Gly Gly Gly Phe 85 90 95

Leu Ala Ala Leu Ser Ala Gly Arg Tyr Leu Gly Ala Ala Phe Pro Leu 100 105 110

Gly Tyr Gln Ala Phe Arg Arg Pro Cys Tyr Ser Trp Gly Val Cys Ala 115 120 125

Ala Ile Trp Ala Leu Val Leu Cys His Leu Gly Leu Val Phe Gly Leu 130 135 140

Glu Ala Pro Gly Gly Trp Leu Asp His Ser Asn Thr Ser Leu Gly Ile 145 150 155 160

Asn Thr Pro Val Asn Gly Ser Pro Val Cys Leu Glu Ala Trp Asp Pro 165 170 175

Ala Ser Ala Gly Pro Ala Arg Phe Ser Leu Ser Leu Leu Leu Phe Phe 180 185 190

Leu Pro Leu Ala Ile Thr Ala Phe Cys Tyr Val Gly Cys Leu Arg Ala 195 200 205

Leu Ala His Ser Gly Leu Thr His Arg Arg Lys Leu Arg Ala Ala Trp 210 215 220

Val Ala Gly Gly Ala Leu Leu Thr Leu Leu Leu Cys Val Gly Pro Tyr 225 230 235 240

Asn Ala Ser Asn Val Ala Ser Phe Leu Tyr Pro Asn Leu Gly Gly Ser 245 250 255

Trp Arg Lys Leu Gly Leu Ile Thr Gly Ala Trp Ser Val Val Leu Asn 260 265 270

Pro Leu Val Thr Gly Tyr Leu Gly Arg Gly Pro Gly Leu Lys Thr Val 275 280 285

Cys Ala Ala Arg Thr Gln Gly Gly Lys Ser Gln Lys 290 295 300

Claims (16)

1. Composto oxadiazolidinodiona CARACTERIZADO por ser representado pela se- guinte fórmula (i) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo <formula>formula see original document page 200</formula> (os símbolos na fórmula têm os seguintes significados, R1: -H, halogênio, -R0, halogênio- alquila inferior, -ORz, -S-R0 ou -O-halogênio- alquila inferior R0: alquila inferior Rz: igual ou diferente entre si e cada qual representa -H ou alquila inferior, L: *-alquileno inferior-O-, *-alquileno inferior-N(Rz)- ou *-CON(Rz)-, onde o * em L representa ligação ao anel A, anel A: benzeno, piridina, tiofeno, piperidina, diidropiridina, pirimidina ou tetraidro- quinolina anel B: benzeno ou piridina R2: respectivamente iguais ou diferentes entre si e cada qual representa -halogênio, -R0, halogênio-alquila inferior, -O-Rz, -S-R0, -O-halogênio -alquila inferior, -O-alquileno inferi- or-arila ou oxo, n: O, 1 ou 2, R3: -halogênio, -R0, -halogênio-alquila inferior, -OR0, -S-R0, -O-halogênio -alquila in- ferior, -X-(fenila, que pode ser substituído) ou -X-(heteroarila, que pode ser substituído), X: ligação simples O, S ou N(Rz), R4: -H ou alquila inferior, ou R1 e R4 podem formar, juntos, um alquileno inferior, com a condição de que - 2-{4-[2-(4-metil-6-oxo-2-propilpirimidin-1(6H)-il)etóxi]benzil}-1,2,4-oxadiazolidina- - 3,5-diona, e - 2-{4-[2-(2-etil-4-metil-6-oxopirimidin-1(6H)-il)etóxi]benzil}-1,2,4-oxadiazolidina-3,5- diona sejam excluídos.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pela posição de substituição de L no anel fica na posição -4.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo anel A ser anel benzeno.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO por R3 ser fenila ou piridila que podem ser respectivamente substituídos.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO por L ser *-CH2- O- ou "-CH2-NH- (onde * representa ligação ao anel A).

6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO por R4 ser -H.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO por R1 ser -H, halogênio ou R0.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO por η ser O, ou R2 ser halogênio ou R0.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO por R3 ser feni- la, o qual é substituído com um grupo selecionado da classe consistindo de -O-alquileno inferior-ORz, -O-alquileno inferior-CON(Rz)2 e -O-alquileno inferior-(cicloalquila que pode ser substituído com -ORz), e pode ser ainda substituído com 1 ou 2 alquila inferior, halogênio ou -OR0.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por ser sele- cionado do grupo consistindo de: - 2-{[3H{4-[(3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-il)metil]fenóxi}metili)-2,6-dimetilbifenil-4- il]oxi}-N-metilacetamida, - 2-(4-{[4'-(2-hidroxietóxi)-2'-metilbifenil-3-il]metóxi}benzil)-1,2,4-oxadiazolidina-3,5- diona, - 2-(4-{[4X3-hidróxi-3-metilbutóxi)-2',6'-dimetilbifenil-3-il]metóxi}benzil)-1,2,4- oxadiazolidina-3,5-diona, - 2-(4-{[4X3-hidróxi-3-metilbutóxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il]metóxi}benzil)-1,2,4 oxadiazolidina-3,5-diona, - 2-(4-{[4'-(3-hidróxi-3-metilbutóxi)-2,2',6'-trimetilbifenil-3-il]metoxi}benzil)-1,2,4- oxadiazolidina-3,5-diona, - 2-{4-[(4'-{[(3R)-3-hidroxibutil]oxi}-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metóxi]benzil}-1,2,4- oxadiazolidina-3,5-diona, - 2-{4-[(4'-{[(3S)-3-hidroxibutil]oxi}-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metóxi]benzil}-1,2,4- oxadiazolidina-3,5-diona, - 2-[4-({[4'-3-hidróxi-3-metilbutóxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il]metil}amino)benzil]-1,2,4- oxadiazolidina-3,5-diona - 2-(4-{[4'-(3-hidróxi-3-metilbutóxi)-2'-metóxi-2-metilbifenil-3-il]metóxi}benzil)-1,2,4- oxadiazolidina-3,5-diona - 2-{4-[(4'-{[(3R)-3-hidroxibutil]oxi}-2,2',6'-trimetilbifenil-3-il)metoxi]benzil}-1,2,4- oxadiazolidina-3,5-diona, - 2-{4-[(4'-{[(3S)-3-hidroxibutil]oxi}-2,2'6'-trimetilbifeníl-3-il)metóxi]benzil}-1,2,4- oxadiazolidina-3,5-diona, - 2-[(6-{[4X3-hidróxi-3-metilbutóxi)-2,2',6'-trimetilbifenil-3-iil}metóxi]- - 1,2,4-oxadiazolidina-3,5-diona, e - 2-[4-({4'-[2-(1-hidroxiciclopropil)etóxi]-2,2',6'-trimetilbifenil-3-iil}metóxi)benzil]-1,2,4- oxadiazolidina-3,5-diona, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

11. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA por compreender o composto descrito na reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável.

12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADA por ser um agonista de GPR40.

13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADA por ser um promotor de secreção de insulina.

14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADA por se tratar de um agente para prevenção e/ou tratamento do diabetes.

15. Uso do composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, CARACTERIZADO por ser para manufatura de um agonista de GPR40, um promotor da secreção de insulina ou um agente para prevenção e/ou tratamento do diabetes.

16. Método, para prevenção e/ou tratamento do diabetes, CARACTERIZADO por compreender a administração, a um paciente, de uma quantidade eficaz do composto des- crito na reivindicação 1 ou um sal deste.